SK285618B6 - N-Substituované indol-3-glyoxylamidy s antiastmatickým, antialergickým a imunosupresívnym/imunomodulujúcim účinkom, použitie týchto zlúčenín na výrobu liečivého prípravku, liečivý prípravok obsahujúci N-substituované indol-3-glyoxylamidy, spôsob výroby liečivého prípravku a spôsob výroby N-substituovaných indol-3-glyoxylamidov - Google Patents

N-Substituované indol-3-glyoxylamidy s antiastmatickým, antialergickým a imunosupresívnym/imunomodulujúcim účinkom, použitie týchto zlúčenín na výrobu liečivého prípravku, liečivý prípravok obsahujúci N-substituované indol-3-glyoxylamidy, spôsob výroby liečivého prípravku a spôsob výroby N-substituovaných indol-3-glyoxylamidov Download PDF

Info

Publication number
SK285618B6
SK285618B6 SK271-99A SK27199A SK285618B6 SK 285618 B6 SK285618 B6 SK 285618B6 SK 27199 A SK27199 A SK 27199A SK 285618 B6 SK285618 B6 SK 285618B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
glyoxylamide
pyridin
alkyl
indol
fluorobenzyl
Prior art date
Application number
SK271-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK27199A3 (en
Inventor
Guillaume Lebaut
C�Cilia Menciu
Bernhard Kutscher
Peter Emig
Stefan Szelenyi
Kay Brune
Original Assignee
Asta Medica Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Aktiengesellschaft filed Critical Asta Medica Aktiengesellschaft
Publication of SK27199A3 publication Critical patent/SK27199A3/sk
Publication of SK285618B6 publication Critical patent/SK285618B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

Opísané sú N-substituované indol-3-glyoxylamidy všeobecného vzorca (I), spôsob ich výroby a ich farmaceutické použitie. Zlúčeniny majú antiastmatické, antialergické a imunosupresívne/imunomodulujúce účinky.

Description

Oblasť techniky
Indol 3-glyoxylamidy nachádzajú ako farmakodynamické aktívne zlúčeniny a ako stavebné kamene vo farmaceutickej chémii mnohostranné využitie.
V patentovej prihláške NL 6502481 sú opísané zlúčeniny, ktoré majú antiinflamatorický a antipyretický účinok a analgetickú aktivitu.
V britskej prihláške vynálezu GB-PS 1 028 812 je zmienka o derivátoch kyseliny indol-3-glyoxylovej a jej amidoch ako analgeticky, antikonvulzivne a adrenergicky účinných zlúčeninách.
G. Domsche et al. (Ber. 94, 2353 (1961) opisujú 3-indolylglyoxylamidy, ktoré nie sú farmakologicky charakterizované.
E. Walton et al. podávajú správu v J. Med. Chem. 11, 1252 (1968) o derivátoch kyseliny indolyl-3-glyoxylovej, ktoré pôsobia inhibitoricky na giycerofosfátdehydrogenázy a laktátdehydrogenázy.
V euroópskom patentovom spise EP 0 675 110 Al sú opísané amidy kyseliny lH-indol-3-glyoxylovej, ktoré sú profilované ako inhibitory sPLA2 a používajú sa pri liečení septického šoku, pri pankreatitíde, pri liečení alergickej nádchy a reumatickej artritídy.
FR-A-689 888 opisuje perhydroisoindol, ktorý vykazuje špecifický riadený antagonistický účinok. DE-A-1 595 924 opisuje zlúčeniny α-hydroxy-, α-alkoxy- a a-acyloxy-3-indolyloctovej kyseliny, ktoré obsahujú na atóme dusíka indolového kruhu acylový zostatok odvodený z aromatickej karboxylovej kyseliny (aroylový alebo heteroaroylový zostatok) s menej ako tromi pripojenými kruhmi, a rovnako ich protizápalový účinok.
Cieľom predloženého vynálezu je dať k dispozícii nové zlúčeniny z radu indolyl-3-glyoxylovej kyseliny, ktoré majú antiastmatický a imunomodulujúci účinok.
Ďalej sa opisuje chemický spôsob výroby týchto zlúčenín, rovnako ako aj galenický spôsob vyhotovenie nových zlúčenín na liečivá a ich formy prípravkov.
Podstata vynálezu
Predmet vynálezu zahrnuje zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I)
pričom zvyšky R, R,, R2, R,, R4 a Z majú nasledujúci význam:
R vodík, (Cj-C6)-alkyl, pričom alkylová skupina môže byť raz alebo viackrát substituovaná fenylovým kruhom. Tento fenylový kruh môže byť substituovaný raz alebo viackrát halogénom, (CrC6)-alkylom, (C3-C7)-cykloalkylom, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami zesterifikovanými Cj-Cô-alkanolmi, trifluórmetylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupinami, benzyloxyskupinami, ako aj vo fenylovej časti raz alebo viackrát (C^CJ-alkylskupinami, atómami halogénu alebo trifluórmetylovými skupinami substituovanou benzylovou skupinou,
R, môže znamenať fenylový kruh, ktorý je raz alebo viackrát substituovaný (CrC6)-alkylom, (C!-C6)-alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, (Cj-Csj-alkylaminoskupinou, (C|-Csj-alkoxykarbonylaminoskupinou a karboxylovou skupinou zesterifikovanou karboxylovou skupinou pripadne C|-Cs-alkano!mi, alebo pyridínovú kostru so všeobecným vzorcom (II),
(II) pričom pyridínová kostra môže byť voliteľne viazaná na uhlíkové atómy kruhu, 2, 3 a 4 a môže byť substituovaná substituentmi R5 a R6. Zvyšky R5 a IL, môžu byť rovnaké alebo rozdielne a môžu znamenať (CrC6)-alkyl, rovnako ako aj (C3-C7)-cykloalkyl, (C!-C6)-alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, halogén a trífluórmety a ďalej môže predstavovať etoxykarbonylaminozvyšok, ako aj skupinu karboxyalkoxy, kde alkylová skupina môže mat 1 až 4 atómy C.
R] môže byť ďalej 2- pripadne 4-pyrimidinylový heterocyklus alebo pyridylmetylový zvyšok, kde CH2, môže stať v polohe 2, 3, 4, pričom 2-pyrimidinylový kruh môže byť raz alebo viackrát substituovaný metylovou skupinou, ďalej 2-, 3- a 4-chinolylovú kostru substituovanú (C|-C6)-alkylom. halogénom, nitroskupinou, aminoskupinou a (C|-C6)-alkylaminozvyškom, 2-, 3- a 4-chinolylmetylovú skupinu, pričom uhlíky kruhu pyridylmetylového a chinolylmetylového zvyšku môžu byť substituované (CrC6)-alkyiom, (C1-C6)-alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou a (CrC6)-alkoxykarbonylaminovou skupinou
Ri môže ďalej znamenať v prípade, ak R znamená vodík alebo benzylovú skupinu, zvyšok kyseliny prírodnej alebo syntetickej aminokyseliny, napríklad α-glycylový, a-sarkozylový, a-alanylový, α-leucylový, a-izoleucylový, a-serylový, a-fenylalanylový, α-histidylový, a-prolylový, a-arginylový, a-lyzylový, a-asparagylový a a-glutamylový zvyšok, pričom aminoskupiny práve jestvujúcich aminokyselín môžu byť chránené alebo nechránené. Ako chrániaca skupina prichádza do úvahy karbobenzoxyzvyšok (Z zvyšok) a terciámy butoxykarbonylový zvyšok (BOC zvyšok), rovnako ako aj acetylová skupina. V prípade, že sa pre R, nárokuje asparagylový alebo glutamylový zvyšok, je druhá, neviazaná karboxylová skupina prítomná ako voľná karboxylová skupina alebo je prítomná vo forme esteru s C|-C6-alkanolmi, napríklad ako metylester, etylester pripadne ako terciámy butylester. Ďalej môže R] znamenať alylaminokarbonyl-2-prop-l-ylovú skupinu. R a R, môžu ďalej spolu s atómom N, na ktorý sú viazané, tvoriť piperazínový kruh s všeobecným vzorcom (III),
alebo homopiperazínový kruh, ak R] predstavuje aminoalkylénovú skupinu, v ktorom R7 predstavuje alkylový zvyšok, fenylový zvyšok, ktorý môže byť raz alebo viackrát substituovaný (C|-C6)-alkylom, (Ci-C6)-alkoxyskupinou, halogénom, nitroskupinou, aminofunkciou, (CrC6)-alkylaminoskupinou, benzhydrylovou skupinou a bis-p-fluórbenzylhydrylovou skupinou.
R2 môže znamenať vodík, (C[-C6)-alkylovú skupinu, pričom alkylová skupina je raz alebo viackrát substituovaná halogénom a fenylom, ktorý sám osebe môže byť raz alebo niekoľkokrát substituovaný halogénom, (CrC6)-alkylom, (C3-C7)-cykloalkylom, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami zesterifikovanými C -C6-alkanolmi, trifluórmetylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami, (C|-C6j-alkylová skupina, platná pre R2, môže byť ďalej substituovaná 2-chinolylovou skupinou a 2-, 3- a 4-pyridylovou kostrou, tieto obidve skupiny môžu byť raz alebo viackrát substituované halogénom, (Ci-C4)-alkylovými skupinami alebo (C1-C4)-alkoxyskupinami.
R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú hydroxyskupinu, (CrC6)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (Cr -C6)-alkanoyl, (CrC6)-alkoxyskupinu, halogén a benzyloxyskupinu.
R3 a R4 môžu ďalej znamenať nitroskupinu, aminoskupinu, (CpC^-mono- alebo dialkylom substituovanú aminoskupinu a (Cj-Qj-alkoxykarbonylaminovú funkciu alebo (Cr -C3)-alkoxykarbonylamino-(Ci-C3)-alkylovú funkciu. Zje O a S.
Pod označením alkylová skupina, alkanolová skupina, alkoxyskupina alebo alkylaminoskupina sa rozumejú zvyšky R, Rb R2, R3, R,, Rs, Rf,, R7, zvyčajne vo vzťahu k lineárnej, tak aj rozvetvenej alkylovej skupiny, pričom lineárne alkylové skupiny môžu znamenať napríklad zvyšky, ako je metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl a rozvetvené alkylové skupiny sú napríklad zvyšky, ako je izopropyl alebo terciámy butyl. Pod pojmom cykloalkyl sa rozumejú zvyšky ako napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl,
Označenie halogén platí pre fluór, chlór, bróm alebo jód. Označenie alkoxyskupina predstavuje zvyšky ako napríklad metoxy, etoxy, propoxy, butoxy, izopropoxy, izobutoxy alebo pentoxy.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež vyskytovať ako adičné soli s kyselinami, napríklad ako soli minerálnych kyselín, ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, soli organických kyselín, ako napríklad kyseliny octovej, kyseliny mliečnej, kyseliny malónovej, kyseliny maleínovej, kyseliny fumárovej, kyseliny glukónovej, kyseliny glukorónovej, kyseliny citrónovej, kyseliny embonovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny trifluóroctovej a kyseliny jantárovej.
Tak zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ako aj ich soli sú biologicky aktívne. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sa môžu užívať vo voľnej forme alebo ako soli s fyziologicky znesiteľnými kyselinami.
Aplikácia môže byť perorálna, parenterálna, intravenózna, transdermálna alebo pomocou inhalácie.
Ďalej sa vynález týka farmaceutických prípravkov s obsahom aspoň jednej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) alebo jej soli s fyziologicky znesiteľnými anorganickými alebo organickými kyselinami a prípadne farmaceutický použiteľnými nosičmi a/alebo zrieďovadlami, prípadne pomocnými látkami.
Ako aplikačné formy sa hodia napríklad tablety, dražé, kapsulky, roztoky, prípadne ampulky, čapíky, náplasti, inhalačné použiteľné práškové prípravky, suspenzie, krémy a masti.
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú dobrý antiastmatický, antialergický a imunosupresívny/imunomodulujúci účinok, napríklad pri transplantáciách a chorobách, ako je psoriasis, reumatická choroba a chronické polyerytritídy, v nasledujúcich farmakologických modeloch:
Inhibícia „neskorej fázy“ eozinofílie v BAL po 24 hodinách po aplikácii alergénu morčatám
Samčie morčatá (200 až 250 g, Dunkin Hartley Shoe) boli aktívne subkutánne senzibilizované ovalbumínom (10 pg ovalbumínu + 1 mg A1(OH)3) a po dvoch týždňoch sa postup opakoval. Týždeň po zopakovaní senzibilizácie ovalbumínom sa zvieratá vystavili na 20 až 30 sekúnd inhalačnému ataku ovalbumínu (0,5 % roztok). Po 24 hodinách boli zvieratá usmrtené pomocou predávkovania uretánom, vykrvené a pomocou 2 x 5 ml 0,9 % fyziologického roztoku kuchynskej soli bola uskutočnená laváž (BAL).
Kvapalina laváže bola zhromaždená 10 minút odstreďovaná pri 400 g, peleta sa suspendovala v 1 ml 0,9 % fyziologického roztoku kuchynskej soli. Eozinofily sa počítali po ofarbení pomocou Becton Dickinson Tcstkit č. 5877 mikroskopicky v Neubauerovej komôrke. Tento testkit obsahuje ako selektívne farbivo pre eozinofily Phioxin 3. Pritom boli eozinofily počítané pre každé zviera v BAL a vyjadrené ako eozinofily (milióny/zviera). Pre každú skupinu bola stanovená stredná hodnota a štandardná odchýlka. Percentná inhibícia eozinofílie bola pre každú skupinu, v ktorej bola aplikovaná testovacia látka, vypočítaná podľa tohto vzorca:
(A-B)-(B-C)/(A-C) x 100 = % inhibicie, pritom zodpovedajú A eozinofily skupine, ktorá nebola ošetrená, B eozinofily ošetrenej skupine a C eozinofily kontrolnej skupine bez aplikácie testovacej látky.
Zvieratá boli s cieľom zabrániť exitu 2 hodiny pred aplikáciou alergénu ošetrené Hrantagonistami histamínu (azelastín, 0,01 mg/kg p.o.). Aplikácia testovacích látok alebo vehikula sa uskutočňovala po 24 hodinách po aplikácii alergénu. Percentní inhibícia eozinofílie v BAL bola vypočítaná pre skupiny 8 až 10 zvierat.
Tabuľka: inhibícia „neskorej fázy“ eozinofílie 24 hodín po aplikácii alergénu morčatám
Aplikácia dávka (mg/kg) aplikácia n % inhibície
cyklosporín A 5 i. p. + 4h 17 50,0
10 i.p. + 4h 11 47,0
30 p.o. + 4h 10 68,8
podľa príkladu 1 5 i.p. + 4h 10 27,8
10 i.p. + 4h 10 55,4
30 p.o. + 4h 9 56,1
Skúšky na stanovenie aktivity peptidylprolylizomerázy (PPlase) a inhibicie
Aktivita PPlase cyklofilínu bola meraná enzymaticky podľa Fischer et al. (1984). Po izomerizácii substrátu pepti3
dylprolyl-izomerázou Je tá prístupná pre chymotrypsín, ktorý štiepi chromofor p-nitroanilínu. Na stanovenie inhibície aktivity PPlase látkou bol použitý rekombinantný humánny Cyp B. Interakcia Cyp B bola uskutočnená potenciálnym inhibitorom takto:
Určitá koncentrácia vyčisteného Cyp B bola inkubovaná 15 minút 1 μΜ substancie. Reakcia PPlase bola odštartovaná prídavkom roztoku substrátu k reakčnej zmesi, ktorá obsahuje pufer HEPES, chymotrypsín a buď testované alebo kontrolné vzorky. Pri týchto podmienkach boli získané kinetiky prvého stupňa s konštantami KP0ZOT0Vma = Ko + + Kenz, pričom Kóje spontánna izomerizácia a Kenz rýchlosť izomerizácie aktivity PPlase. Extinkčné hodnoty, ktoré zodpovedajú množstvu rozštiepeného chromoforu, boli merané Beckmannovým DU 70 spektroforometrom pri konštantnej reakčnej teplote 10 °C. Pozorovaná reaktivita v prítomnosti rôznych látok sa porovnávala s cyklofilínmi spracovanými len s roztokom. Výsledky boli uvedené v % zvyškovej aktivity. Cyklosporín A (CsA) bol použitý ako referenčná zlúčenina. Dodatočne bola kontrolovaná inhibícia PPlase aktivity pomocou SDS-PAGE.
Kolorimetrické skúšanie (založené na MTT-testu) s cieľom nerádioaktívnej kvantifikácie proliferácie buniek a schopnosti prežitia
MTT sa používa na kvantitatívne stanovenie proliferácic buniek a aktiváciu, napríklad pri reakcii na rastové faktory a cytokíny tak IL-2 a IL-4, ako aj na kvantifikáciu antiproliferačných a toxických účinkov.
Skúška je založená na štiepení žltej tetrazoliovej soli MTT na purpurovočervené formazánové kryštály pomocou metabolický aktívnych buniek.
Bunky, kultivované v kultivačnej doske pre tkanivá s 96 dierami, sa inkubujú so žltým roztokom MTT asi 4 hodiny. Po inkubačnom čase sa vytvoria purpurovočervené kryštály. Tieto kryštály soli sú nerozpustné vo vodných roztokoch, ale môže sa rozpustiť pomocou prídavku prostriedku napomáhajúceho rozpusteniu a pomocou inkubácie dosiek cez noc.
Rozpustený formazánový produkt sa kvantifikuje spektrofotometricky pri použití ELISA odpočítavacicho zaRast počtu živých buniek rezultuje v zvýšení celkovej metabolickej aktivity vo vzorke. Tento vzostup koreluje priamo s množstvom vytvorených purpurovočervených formazánových kryštálov, ktoré boli merané pomocou absorpcie.
Látka inhibicia ak- inhibicia CD3-in- inhibicia ti vitý dukovanej IL 2- lymfoproliferácie -------------------EElass________-produkcie__________________________ kone. (μΜ) 0,1 1 10 0,1 110 podľa prikl. 1 80-100 34 72 95 18 3910 cyklosporín A 80-100 56 82 94 8 711
Spôsoby výroby zlúčenín podľa vynálezu sú opísané v nasledujúcej reakčnej schéme 1 a 2, ako aj vo všeobecných predpisoch. Všetky zlúčeniny sa dajú vyrobiť, ako je to opísané alebo analogicky.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sa dajú získať podľa nasledujúcej schémy 1, čo je znázornené na výstavbe zlúčeniny podľa príkladu 1.
Schéma 1
1. stupeň NaH/DMSO
2. stupeň
1. /coci/2
Všeobecný predpis na výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) podľa schémy 1
1. stupeň
Derivát indolu, ktorý môže byť nesubstitouvaný alebo raz alebo viackrát substituovaný na C 2 alebo na fenylovej kostre, sa rozpustí v protickom, dipolámom aprotickom alebo nepolámem organickom rozpúšťadle, ako napríklad izopropanole, tetrahydrofuráne, dimetylsulfoxide, dimetylformamide, dimetylacetamide, N-metylpyrolidóne, dioxáne, toluéne alebo metylénchloride a po kvapkách sa pridá v trojhrdlovej banke pod atmosférou N2 k pripravenej molárnej báze v suspenzii alebo v prebytku bázy k suspenzii, ako napríklad nátriumhydridu, práškovému hydroxidu draselnému, terciámemu butylátu draselnému, dimetylaminopyridínu alebo nátriumamidu vo vhodnom rozpúšťadle. Potom sa pridá požadovaný alkylhalogenid, aralkylhalogenid prípadne heteroaralkylhalogenid prípadne za prídavku katalyzátora, ako napríklad medi a nechá sa nejaký čas, napríklad 30 minút až 12 hodín, doreagovať a teplota sa udržiava v rozmedzí 0 °C až 120 °C, výhodne medzi 30 °C až 80 °C, najvýhodnejšie medzi 50 °C až 65 °C. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes dá do vody, roztok sa extrahuje napríklad dietyléterom, dichlórmetánom, chloroformom, metyl-terc.butyléterom alebo tetrahydrofuránom a získaná organická fáza sa suší bezvodým síranom sodným. Organická fáza sa zahustí vo vákuu, zvyšný zvyšok sa nechá rozotTením vykryštalizovať alebo sa olejovitý zvyšok čistí prekryštalizovaním, destiláciou alebo pomocou stĺpcovej, prípadne elučnej, chromatografie na silikagéli alebo oxide hlinitom. Ako elučné činidlo slúži napríklad zmes zložená z dichlórmetánu a dietyléteri v pomere 8 : 2 (obj./obj.) alebo zmes zložená z dichlérmetánu a etanolu v pomere 9:1.
2. stupeň
N-Substituovaný indol, získaný podľa predpisu stupňa 1, sa rozpustí pod atmosférou dusíka v aprotickom alebo nepolámom organickom rozpúšťadle, ako napríklad dietyléteri, metyl-terc.butyléteri, tetrahydrofuráne, dioxáne, toluéne, xyléne, metylénchloride alebo chloroforme a pridá sa k roztoku jednomolámeho až 60 % prebytočného množstva oxalylchloridu v aprotickom alebo nepolámom rozpúšťadle, ako napríklad v dietyléteri, metyl-terc.butyléteri, tetrahydrofuráne, dioxáne, toluéne, xyléne, mctylénchloride: alebo chloroforme, pripravenému pod atmosférou dusíka, pričom sa teplota udržiava medzi -5 °C až 20 °C. Potom sa reakčný roztok zahrieva pri teplote medzi 10 °C až 130 °C, výhodne medzi 20 °C až 80 °C, najvýhodnejšie medzi 30 °C až 50 °C počas 30 minút až 5 hodín a nakoniec sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšný zvyšok „chloridu indolyl-3-glyoxylovej kyseliny“ sa rozpusti v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrofuráne, dioxáne, dietyléteri, toluéne alebo aj v dipolámom aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylformamide, dimetylacetamide alebo dimetylsulfoxide, ochladí sa na teplotu medzi 10 °C až -15 °C, výhodne medzi 5 °C až 0 °C a v prítomnosti lapača kyseliny sa doplní roztokom primárneho alebo sekundárneho amínu v zried’ovadle.
Ako zried’ovadlá prichádzajú do úvahy rozpúšťadlá, ktoré boli uvedené na rozpúšťanie chloridu indolyl-3-glyoxylovej kyseliny. Ako lapače kyseliny sa používajú trietylamín, pyridín, dimetylaminopyridín, zásadité ionexy, uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškový hydroxid draselný, rovnako ako aj prebytočný primárny alebo sekundárny amín použitý na reakciu. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 °C až 120 °C, výhodne pri 20 až 80 °C, najvýhodnejšie medzi 40 °0 až 60 °C. Po čase reakcie 1 až 3 hodín a 24 hodinovom státí pri teplote miestnosti sa hydrochlorid lapača kyselín odfiltruje, filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prekryštalizuje v organickom rozpúšťadle alebo sa čisti stĺpcovou chromatografiou cez silikagél a oxid hlinitý. Ako elučné činidlo sa používa napríklad zmes zložená z dichlórmetánu a etanolu (95 : 5, obj/obj).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Podľa tohto všeobecného predpisu pre stupeň 1 a 2, ktorých základom je schéma syntézy 1, boli syntetizované nasledujúce príklady, ktoré vyplývajú z údaja chemického názvu z nasledujúceho prehľadu, z pripojenej tabuľky 1, sú zrejmé zo vzorca (1) a substituentov R1-R4 a Z štruktúry zlúčenín a ich teploty topenia.
Príklad 1
N-(Pyridin-4-yl)-[ 1 -(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Stupeň 1
-(4-Fluórbenzyl)-indol
Do zmesi 2,64 g nátriumhydridu (0,11 mol, suspenzia minerálneho oleja) v 100 ml dimetylsulfoxidu sa pridá roztok 11,72 g (0,1 mol) indolu v 50 ml dimetylsulfoxidu. Zahrieva sa 1,5 hodiny na 60 °C, potom sa nechá vychladnúť a prikvapká sa 15,9 (0,11 mol) 4-fluórbenzylchloridu. Roztok sa zahreje na 60 °C, nechá sa stáť cez noc a potom sa pri miešaní naleje do 400 ml vody. Extrahuje sa viackrát celkovo 150 ml metylénchloridu, organická fáza sa usuší bezvodým síranom sodným, prefiltruje sa a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa destiluje vo vysokom vákuu; 21,0 g (96 % teor.). Tepl. varu (0,5 mm) 140 °C
Stupeň 2 N-(Pyridín-4-yl)-[ 1 -(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
K roztoku 2,25 ml oxalylchloridu v 25 ml éteru sa pridá pri 0 °C pod atmosférou dusíka po kvapkách roztok 4,75 g (21,1 mmol) 1 -(4-fluérbenzyl)-indolu v 25 ml éteru. Zahrieva sa 2 hodiny až do spätného toku a potom sa rozpúšťadlo odparí. Potom sa k zvyšku pridá 50 ml tetrahydrofuránu, roztok sa ochladí na -5 °C a po kvapkách sa doplní roztokom 4,66 g (49,5 mmol) 4-aminopyridínu v 200 ml tetrahydrofuránu. Zahrieva sa 3 hodiny až do spätného toku a nechá sa stáť cez noc pri teplote miestnosti. Hydrochlorid 4-aminopyridínu sa odsaje, zrazenina sa premyje tetrahydrofuránom, filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prekryštalizuje z octanu. Výťažok: 7,09 g (90 % teor.) Teplota topenia: 225 až 226 °C Elementárna analýza vypočítané: C 70,77 H 4,32 N 11,25 zistené: C 71,09 H 4,36 N 11,26
Príklad 2 N-(Pyridin-4-yl)-(l-metylindol-3-yl)-glyoxylamid Príklad 3 N-(Pyridin-3-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 4 N-(Pyridin-3-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid
Príklad 5 N-(Pyridin-3-yl)-[l-(2-chlórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 6 N-(4-Fluórfenyl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-ylj-glyoxylamid
Príklad 7 N-(4-Nitrofenyl)-[l-(fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glykoloxylamid
Príklad 8 N-(2-Chlórpyridin-3-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3 -yl]-glyoxylamid
Príklad 9 N-(Pyridin-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid
Príklad 10 N-(Pyridin-4-yl)-[l-(3-pyridylmetyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 11 N-(4-Fluórfenyl)-[l-(2-pyridylmetyl)-indol-3-ylj-glyoxylamid
Príklad 12 N-(4-Fluórfenyl)-[l-(3-pyridylmetyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 13 N-(Pyridin-4-yl)-[l-(4-chlórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 14 N-(Pyridin-4-yl)-[l-(2-chlórbenzyl)-indol-3-ylj-glyoxylamid
Príklad 15 N-(Pyridin-2-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-ylj-glyoxylamid
Príklad 16 N-(Pyridin-4-yl)-[l-(2-pyridylmetyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 17 (4-Fenylpiperazin-l-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 18 N-(Pyridin-2-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid
Príklad 19 N-(Pyridin-4-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-6-etoxykarbonylaminoindol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 20 N-(Pyridin-4-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-5-etoxykarbonylamino-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 21 N-(Pyridin-4-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-6-cyklopentyloxykarbonylaminoindol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 22 4-(Pyridin-4-yl)-piperazin-l-yl-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 23 N-(3,4,5-Trimetoxybenzyl)-N-(alylaminokarbonyl-2-metylprop-1 -yl)-[ 1 -(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 24 N-(Pyridin-4-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-5-metoxyindol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 25 N-(Pyridin-4-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-glyoxylamid
Príklad 26 N-(Pyridin-4-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-5-etoxykarbonylaminometylindol-3 -yl]-glyoxylamid
Pre syntézne stupne príkladov 1 až 22 a 24 až 26 je možné zobrať do úvahy všetky predstupne.
Ďalej sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) dajú tiež vyrobiť cestou syntézy podľa schémy 2, čo je znázornené na výstavbe zlúčeniny 27.
príklad R R, A z j;
príJd.l K OO -O· H x Q 225-6‘G
prikl.2 x x x O in«c
príkl. } OO x O 173C
príkJ.4 OO -OD x O t40‘C
pníkt, 5 -o x x O IB5‘C
tabuľka íi nouit irtdoly] gLvcxylamidv podl» reakčnej ischňmy 1
príklad1 R Rt Rj Ri R- z T,
príkl. 6 H O> —F x x 0 199’C
príkl. 7 H oo —F H 0 >250*C
príkl. t v x H ° 1O*C
príkl. 9 H -O H » l7t.U0‘C
príkl. 10 H oo H 0
príkl. U x OO- -«O N =+ x 0 132’C
tabuXke li nové l_ndolylglytixylamidy podie reakCne-j schémy 1
piillwí K Rr r 2 M.p.
x -o- x H O
x OD- -OD-“ WC
x OO -“p « 0 IK'C
... H o —chO '\-f 'V·./ H H c u„
..... x ~OD x 2orc
o--o -O> x x » t I5’C
....., H n~' O δ x x
tabuľka li novA lndolvlglvaxvlarajdv podľa reakCne i echény 1
príklad Rt Rt R» Rt 2 T,
príkl. 19 x OD- MtHCOOEt 0 >250*C
príkl. 2í) - S-NHCOPEl »
príkl. 21 w -0,0 l-HHeCO—/Oj ô Ďňo
príkl. 22 -OO- 0 1tt42*C
príkl. 23 -O- Γι 0H,3^ť OD— 0 «».<*<·€
príkl). U x OD- -O- <3
príkl. 25 OD O >IWG
príkl 2í OD- -OD>- t^MKooa 0 rí'J-l-S’C
tabuľka L· nov·* índoíytgľvoxvjtemrídy podľa reokčnej schŕmy 1
Východiskové stupne pre zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I), vyrobené podľa syntéznej schémy 1, ktoré vyplývajú z tabuľky 1.
Všeobecný predpis výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) podľa schémy 2
1. stupeň
K roztoku jednomolámeho a 60 % prebytočného množstva roztoku oxalylchloridu v aprotickom alebo nepolámom rozpúšťadle, ako napríklad dietyléteri, metyl-terc.butyléteri, tetrahydrofuráne, dioxáne alebo aj dichlórmetáne, pripraveného pod atmosférou dusíka pri teplote medzi -5 °C až 5 °C sa po kvapkách pridá derivát indolu, rozpustený v rozpúšťadle, aké bolo napríklad použité pre oxalylchlorid, pričom derivát indolu môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný na C 2 vo fenylovom kruhu. Potom sa reakčný roztok zahrieva 1 až 5 hodín na teplotu medzi 10 °C až 120 °C, výhodne medzi 20 °C až 80 °C, najvýhodnejšie medzi 30 °C až 60 °C a nakoniec sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšný zvyšok chloridu (indol-3-yl)-glyoxylovej kyseliny sa rozpustí alebo suspenduje v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrofuráne, dioxáne, dietyléteri, toluéne, ale aj v dipolámom aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylformamide, dimetylacetamide alebo dimetylsulfoxide, ochladí sa na teplotu medzi -10 °C až + 10 °C, výhodne na -5 °C až 0 °C a v prítomnosti lapača kyselín sa doplní roztokom primárneho alebo sekundárneho amínu v zried’ovadle. Ako zried’ovadlo sa používajú rozpúšťadlá použité na rozpustenie „chloridu indolyl-3-glyoxylovej kyseliny“. Ako lapače kyselín sa používajú trimetylamín, pyridín, dimetylaminopyridin, zásadité ionexy, uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškový hydroxid draselný, rovnako ako aj prebytočný primárny alebo sekundárny amín. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 °C až 120 °C, výhodne pri 20 až 80 °C, najvýhodnejšie medzi 40 °C až 60 °C. Po 1 až 4 hodinovom čase reakcie a 24 hodinovom státí pri teplote miestnosti sa reakčný roztok prefiltruje, zrazenina sa digeruje vodou, odsaje a usuší vo vákuu. Požadovaná zlúčenina sa čistí prekryštalizovaním v organickom rozpúšťadle alebo stĺpcovou chromatografiou na silikagéli alebo oxide hlinitom. Ako elučné činidlo sa používa napríklad zmes zložená z dichlórmetánu a etanolu (10 : 1, obj/obj).
2. stupeň „Indol-3-yl-glyoxylamiď‘, získaný podľa uvedeného predpisu pre stupeň 1, sa rozpustí v protickom, dipolámom aprotickom alebo nepolámom organickom rozpúšťadle, ako napríklad v izopropanole, tetrahydrofuráne, dimetylsulfoxide, dimetylform-amide, dimetylacetamide, N-metylpyrolidóne, dioxáne, toluéne alebo metylénchloride a po kvap6 kách sa pridá v trojhrdlovej banke pod atmosférou dusíka k pripravenej molámej bázy v suspenzii alebo v prebytku bázy k suspenzii, ako napríklad nátriumhydridu, práškovému hydroxidu draselnému, kálium-terc.butylátu, dimetylaminopyridínu alebo nátriumamidu vo vhodnom rozpúšťadle. Potom sa pridá požadovaný alkylhalogenid, aralkylhalogenid prípadne heteroaralkylhalogenid, a to buď zriedený alebo v zrieďovadle, napríklad takom, ktoré bolo napríklad použité na rozpustenie „indol-3-glyoxylamidu“, prípadne za prídavku katalyzátora, ako napríklad medi a nechá sa nejaký čas, napríklad 30 minút až 12 hodín, reagovať a teplota sa udržiava v rozmedzí 0 °C až 120 °C, výhodne medzi 30 °C až 80 °C, najvýhodnejšie medzi 50 °C až 70 °C. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes dá do vody, roztok sa extrahuje napríklad dietyléterom, dichlórmetánom, chloroformom, metyl-terc.butyléterom, tetrahydrofuránom prípadne n-butanolom a získaná organická fáza sa usuší bezvodým síranom sodným.
Organická fáza sa zahustí vo vákuu, zvyšný zvyšok sa nechá kryštalizovať pomocou rozotrenia, prípadne sa olejový zvyšok čistí destiláciou alebo pomocou stĺpcovej chromatografie, prípadne flash chromatografiou na silikagéli alebo oxide hlinitom. Ako elučné činidlo slúži napríklad zmes zložená z metylénchloridu a dietyléteru v pomere 8 : : 2 (obj./obj.) alebo zmes zložená z metylénchloridu a etanolu v pomere 9 : 1 (obi./obi.).
Podľa tohto všeobecného predpisu pre stupeň 1 a 2, ktorých základom je reakčná schéma 2, boli syntetizovanie zlúčeniny, ktoré boli už vyrobené podľa priebehu syntézy znázornenej reakčnou schémou 1 a ktoré vyplývajú z tabuľky 1. Zodpovedajúce predstupne týchto zlúčenín sú zrejmé z tabuľky 2.
Príklad 27 N-(Pyridin-4-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid (konečný stupeň, identický s príkladom 1)
1. stupeň
N-(Pyridin-4-yl)-(indol-3-yl)-glyoxylamid
K roztoku 9 ml oxalylchloridu v 100 ml bezvodého éteru sa po kvapkách pridá pri 0 °C roztok 10 g (85,3 mmol) indolu v 100 ml éteru. Zmes sa udržiava 3 hodiny pod spätným tokom. Potom sa prikvapká pri -5 °C suspenzia 12 g (127,9 mmol) 4-aminopyridínu v 500 ml tetrahydrofuránu, reakčná zmes sa zahrieva pri miešaní 3 hodiny na teplotu spätného toku a nechá sa stať cez noc pri teplote miestnosti. Prefiltruje sa, zrazenina sa spracuje vodou a usušená zlúčenina sa suší cez stĺpec silikagélu (silikagcl 60, firma Merck AG, Darmstadt) pri použití elučného činidla metylénchloridu/etanolu (10 : 1, obj/obj). Výťažok: 9,8 g (43,3 % teor.) T.t.= od 250 °C
2. stupeň
N-(Pyridin-4-yl)-[ 1 -(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
N-(Pyridin-4-yl)-(indol-3-yl]-glyoxylamid, získaný podľa stupňa 1, sa nechá reagovať podľa „benzylačného predpisu“ (strana 17) so 4-fluórbenzylchloridom a získaná zlúčenina sa izoluje.
Výťažok: 41 % teor. T.t.: 224-225 °C elementárna analýza vypoč. C 70,77 H 4,32 N 11,25 zist. C 70,98 H 4,40 N 11,49
Príklad 28 N-(4-Nitrofenyl)-[l-(fluorbenzyl)-indol-3-yl]-glykoloxylamid (konečný stupeň, identický s príkladom 7)
Príklad 29
N-(4-Fluórfenyl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid (konečný stupeň, identický s príkladom 6)
Príklad 30
N-(Pyridin-3-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yljglyoxylamid (konečný stupeň, identický s príkladom 3)
Podľa predloženej schémy 2 boli získané nasledujúce predstupne (1. stupeň reakčnej schémy 2):
Príklad 31
N-(Pyridin-4-yl)-(indol-3-yl)-glyoxylamid
Príklad 32
N-(4-Nitrofenyl)-(indol-3-yl)-glyoxylamid
Príklad 33
N-(4-Fluórfenyl)-(indol-3-yl)-glyoxylamid
Príklad 34
N-(Pyridin-3 -yl)-(indol-3 -yl)-glyoxylamid
R, ataxný vnxix(tl
príklad R R, R, Ra Ra Z T,
prikl. 31 H H H H 0 vase’C
prikl. 32 NO, H O >2S0*C
priW.33 H -O' H O 233-5’C
prikl. J4 O} H O 235*C

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-Substituované indol-3-glyoxylamidy so všeobecným vzorcom (I) ako aj ich adičné soli, pričom zvyšky R, Rb R2, R3, R» a Z majú nasledujúci význam:
    R vodík, (CrC6)-alkyl, pričom alkylová skupina môže byť raz alebo viackrát substituovaná fenylovým kruhom, pričom tento fenylový kruh môže byť sám substituovaný raz alebo viackrát halogénom, (C|-C6)-alkylom, (C3-C7)-cykloalkylom, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami zesterifikovanými C|-C6-alkanolmi, trifluórmetylskupinami, hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupinami, benzyloxyskupinami, ako aj benzylo vou skupinou, substituovanou vo fenylovej časti raz alebo viackrát (C]-C6)-alkylskupinami, atómami halogénu alebo trifluórmetylovými skupinami,
    R, môže znamenať fenylový kruh, ktorý je raz alebo viackrát substituovaný (C|-Cs)-alkyIom, (CrC6)-alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, (Ci-Qjj-alkylaminoskupinou, (CrC6)-alkoxykarbonylaminoskupinou a karboxylovou skupinou prípadne karboxylovou skupinou zesterlfikovanou CrC6-alkanolmi, alebo pyridínovú kostru sa všeobecným vzorcom (II), pričom pyridínová kostra je voliteľne viazaná na uhlíkové atómy kruhu, 2, 3 a 4 a môže byť substituovaná substituentmi R5 a Rs, pričom zvyšky R5 a Rs, môžu byť rovnaká alebo rozdielne a znamenajú (C,-C6)-alkyl, rovnako ako aj (C3-C7)-cykloalkyl, (Ci-C6)-alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, halogén a trifluórmetyl a ďalej zvyšok etoxykarbonylamino, ako aj skupinu karboxyalkyloxyskupinu, kde alkylová skupina môže mať 1 až 4 atómy C.
    R, môže byť ďalej 2- prípadne 4-pyrimidinylový heterocyklus alebo pyridylmetylovy zvyšok, kde CH2 môže byť v polohe 2, 3, 4, pričom 2-pyrimidinylovy kruh môže byť raz alebo viackrát substituovaný metylovou skupinou, ďalej môže znamenať 2-, 3- a 4-chinolylovú kostru, substituovanú (CpCsl-alkvIom. halogénom, nitroskupinou, aminoskupinou a (C|-C6)-alkylamino-zvyškom, 2-, 3- a 4-chinolylmetylskupinu, pričom uhlíky kruhu pyridylmetylového a chinolylmetylového zvyšku môžu byť substituované (Cr -C6)-alkylom, (C]-Có)-alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou a (Ci-C6)-alkoxykarbonylaminoskupinou,
    R, môže ďalej znamenať v prípade, ak R znamená vodík alebo benzylovú skupinu, kyselinový zvyšok prírodnej alebo syntetickej aminokyseliny, napríklad α-glycylový, a-sarkozylový, ct-alanylový, α-leucylový, a-izoleucylový, a-serylový, a-fenylalanylový, α-histidylový, a-prolylový, a-arginyloý, a-lyzylový, a-asparagylový a a-glutamylový zvyšok, pričom aminoskupiny práve prítomných aminokyselín môžu byť chránené alebo nechránené a ako chrániaca skupina aminofunkcie prichádza do úvahy karbobenzoxyzvyšok (Z zvyšok) a terciámy butoxykarbonylový zvyšok (BOC zvyšok), rovnako ako aj acetylová skupina a v prípade asparagylového a glutamylového zvyšku, nárokovaného pre Rb znamená druhú neviazanú karboxylovú skupinu ako voľnú karboxylovú skupinu alebo vo forme esteru s CrC6-alkanolmi, napríklad ako metylester, etylester prípadne ako terciárny butylester, ďalej môže R] znamenať alylaminokarbonyl-2-metylprop-l -ylovú skupinu.
    R a R|, môžu ďalej spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoriť piperazinový kruh so všeobecným vzorcom (III), alebo homopiperazínový kruh, ak R, predstavuje aminoalkylénovú skupinu, kde R7 znamená alkylový zvyšok, fenylový zvyšok, ktorý môže byť raz alebo viackrát substituovaný (C|-C6)-alkylom, (C|-C6)-alkoxyskupinou, halogénom, nitroskupinou, aminofunkciou, (C|-Cs)-alkylaminoskupinou, benzhydrylovou skupinou a bis-p-fluórbenzylhydrylovou skupinou,
    R2 môže znamenať vodík, (CrC6)-alkylovú skupinu, pričom alkylová skupina môže byť raz alebo viackrát substituovaná halogénom a fenylom a fenyl sám môže byť raz alebo niekoľkokrát substituovaný halogénom, (Ci-C6)-alkylom, (C3-C7)-cykloalkylom, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami zesterifíkovanými C)-C6-alkanolmi, trifluórmetylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami, ďalej môže byť (C|-Cň)-alkylová skupina, platná pre R2, substituovaná 2-chinolylovou skupinou a 2-,
    3-a 4-pyridylovou kostrou, tieto obidve skupiny môžu byť raz alebo viackrát substituované halogénom, (CrC4)-alkylovými skupinami alebo (Ci-C4)-alkoxyskupinami,
    R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodík, hydroxyskupinu, (CrC6)-alkyl, (C3-C7)-cykloaIkyl, (CrC6)-alkanoyl, ÍC(-C6)-alkoxyskupinu, halogén abenzyloxyskupinu,
    R3 a R4 môžu ďalej znamenať nitroskupinu, aminoskupinu, (Cj-C4)-monoalkylsubstituovanú alebo dialkylsubstituovanú aminoskupinu, (C1-C3)-alkoxykarbonylaminofunkciu alebo (Ci-C3)-alkoxykarbonylamino-(C|-C3)-alkylovú funkciu,
    Z môže byť O a S a pričom pod označením alkylová skupina, alkanolová skupina, alkoxyskupina alebo alkylaminoskupina pre zvyšky R, Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7 sa zvyčajne rozumejú ako lineárne, tak aj rozvetvené alkylové skupiny, pričom lineárne alkylové skupiny predstavujú napríklad zvyšky ako je metyl, etyl, n-propyl, n butyl, n-pentyl, n-hexyl a rozvetvené alkylové skupiny môžu byť napríklad zvyšky, ako je izopropyl alebo terciámy butyl s pod. pojmom cykloalkylové zvyšky sa rozumie napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl, okrem toho označenie halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód a označenie alkoxyskupina predstavuje zvyšky, ako je napríklad metoxy, etoxy, propoxy, butoxy, izopropoxy, izobutoxy alebo pentoxy.
  2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, ktorými sú: N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
    N-(pyridin-4-yl)-(l-metylindol-3-yl)-glyoxylamid N-(pyridin-3-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
    N-(pyridin-3-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid N-(pyridin-3-yl)-[ 1 -(2-chlórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
    N-(4-fluórfenyl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
    N-(4-nitrofenyl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
    N-(2-chlórpyridin-3-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
    N-(pyridin-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoxy1amid N-(pyridin-4-yl)-[l-(3-pyridylmetyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
    N-(4-fluórfenyl)-[l-(2-pyridylmetyl)-indol-3yl]-glyoxylamid
    N-(4-fluórfenyl)-[l-(3-pyridylmetyl)-indol-3-yl]-glyoxyIamid
    N-(pyridin-4-yl)- [ 1 -(4-chlórbenzyl)-indol-3 -yl] -glyoxylamid
    N-(pyridin-4-yl)-[l-(2-cblórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
    N-(pyridin-2-yl)-[ 1 -(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid
    N-(pyridin-4-yl)-[l -(2-pyridylmetyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid (4-fenylpiperazin-1 -yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl] - glyoxylamid
    N-(pyridin-2-yl)-( 1 -benzylindol-3-yl)-glyoxylamid
    4-(pyridin-4-yl)-piperazin-1 -yl-[4-fluórbenzyl)-indol-3-yl] -glyoxylamid
    N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-6-etoxykarbonylaminoindol-3-yl]-glyoxylamid
    N-(pyridin-4-yl)-[ 1 -(4-fluórbenzyl)-5-etoxykarbonylaminoindol-3 -yl]-glyoxylamid
    N-(pyridin-4-yl)-[ 1 -(4-fluórbenzyl)-6-cyklopentylkarbonylaminoindol-3-yl]-glyoxylamid
    N-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-N-(alylaminokarbonyl-2-metylprop-1 -yl)-[ 1 -(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid N-(pyridin-4-yl)-[ 1 -(4-fluórbenzyl)-5-metoxyindol-3-yl]-glyoxylamid
    N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-5-hydroxyindol-3-yl]-glyoxylamid
    N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-fluórbenzyl)-5-etoxykarbonylaminometylindol-3-yl]-glyoxylamid.
  3. 3. Použitie zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 1 a 2 na výrobu liečivého prípravku
  4. 4. Použitie zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 1 až 2 samotných alebo vo vzájomnej kombinácii na výrobu liečivého prípravku s antiastmatickým, antialergickým a imunosupresívnym/imunomodulujúcim účinkom na transplantácie a choroby, ako je psoriasis, reumatoidné choroby a chronická polyartritída.
  5. 5. Liečivý prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje najmenej jednu zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 a 2 a vhodný nosič a/alebo zrieďovadlo, a prípadne pomocné látky.
  6. 6. Spôsob výroby liečivého prípravku, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (I) podľa jedného z nárokov 1 a 2 spracuje s obvyklými farmaceutickými nosičmi a/alebo zried’ovadlami, pripadne inými pomocnými látkami na farmaceutické prípravky, pripadne sa prevedie na terapeuticky použiteľné formu.
  7. 7. Liečivý prípravok podľa nároku 5 vo forme tabliet, dražé, kapsuliek, roztokov, prípadne ampuliek, čapíkov, náplastí, práškových prípravkov použiteľných na inhaláciu, suspenzií, krémov a masti.
  8. 8. Spôsob výroby N-substituovaných indol-3-glyoxylamidov so všeobecným vzorcom (I) podľa nárokov 1 a 2, kde R, R)( R2, R3, R4 a Z majú význam uvedený v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa a) derivát indolu so všeobecným vzorcom (IV) civ> ( kde R3 a R4 majú uvedený význam, pridá v protickom, dipolámom aprotickom alebo nepolámom organickom rozpúšťadle k suspendovanej báze, nechá sa zreagovať s reaktívnou zlúčeninou, ktorá nesie zvyšok R2, pričom tento zvyšok má uvedený význam, za vzniku derivátu 1-indolu vzorca (V) kde R2, R3 a K, majú uvedený význam, ktorý sa nechá zreagovať v aprotickom alebo nepolámom organickom rozpúšťadle s reaktívnou zlúčeninou so všeobecným vzorcom (VI) (C(Z)-Hal)2 (VI), kde Z znamená kyslík a Hal halogén fluór, chlór, bróm alebo jód a potom s primárnym alebo sekundárnym amínom s všeobecným vzorcom (VII)
    HNRR, (VII), kde R a R[ majú uvedený význam, v aprotickom alebo dipolámom aprotickom rozpúšťadlo a cielená zlúčenina so všeobecným vzorcom (I) sa izoluje alebo sa b) derivát so všeobecným vzorcom (IV) kde R3 a R4 majú uvedený význam, nechá zreagovať v aprotickom alebo nepolámom rozpúšťadle s reaktívnou zlúčeninou so všeobecným vzorcom (VI) (C(Z)-Hal)2 (VI), kde Z znamená kyslík a Hal halogén fluór, chlór, bróm alebo jód a potom v aprotickom alebo dipolámom aprotickom rozpúšťadle s primárnym alebo sekundárnym amínom so všeobecným vzorcom (VII)
    HNRRj (Vil), kde R a R[ majú uvedený význam a potom sa derivát 3-indolu so všeobecným vzorcom (VIII) kde R, Rb Rb R4 a Z majú uvedený význam, nechá zreagovať v protickom, aprotickom alebo nepolámom organickom rozpúšťadle v prítomnosti suspendovanej bázy s reaktívnou zlúčeninou, ktorá nesie zvyšok R2 a pričom R2 má uvedený význam a izoluje sa cielená zlúčenina so všeobecným vzorcom (I).
SK271-99A 1996-09-06 1997-08-16 N-Substituované indol-3-glyoxylamidy s antiastmatickým, antialergickým a imunosupresívnym/imunomodulujúcim účinkom, použitie týchto zlúčenín na výrobu liečivého prípravku, liečivý prípravok obsahujúci N-substituované indol-3-glyoxylamidy, spôsob výroby liečivého prípravku a spôsob výroby N-substituovaných indol-3-glyoxylamidov SK285618B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19636150A DE19636150A1 (de) 1996-09-06 1996-09-06 N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
PCT/EP1997/004474 WO1998009946A1 (de) 1996-09-06 1997-08-16 N-substituierte indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender wirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK27199A3 SK27199A3 (en) 1999-08-06
SK285618B6 true SK285618B6 (sk) 2007-05-03

Family

ID=7804772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK271-99A SK285618B6 (sk) 1996-09-06 1997-08-16 N-Substituované indol-3-glyoxylamidy s antiastmatickým, antialergickým a imunosupresívnym/imunomodulujúcim účinkom, použitie týchto zlúčenín na výrobu liečivého prípravku, liečivý prípravok obsahujúci N-substituované indol-3-glyoxylamidy, spôsob výroby liečivého prípravku a spôsob výroby N-substituovaných indol-3-glyoxylamidov

Country Status (27)

Country Link
US (4) US6008231A (sk)
EP (1) EP0931063B3 (sk)
JP (1) JP3296437B2 (sk)
KR (1) KR100516321B1 (sk)
CN (3) CN100376554C (sk)
AR (1) AR008630A1 (sk)
AT (1) ATE342889T1 (sk)
AU (1) AU726521B2 (sk)
BR (1) BR9712808B1 (sk)
CA (1) CA2215013C (sk)
CZ (1) CZ302301B6 (sk)
DE (2) DE19636150A1 (sk)
DK (1) DK0931063T5 (sk)
ES (1) ES2276433T7 (sk)
HK (3) HK1021641A1 (sk)
HU (1) HU227797B1 (sk)
IL (1) IL127798A (sk)
NO (2) NO314725B3 (sk)
NZ (1) NZ334476A (sk)
PT (1) PT931063E (sk)
RU (1) RU2237661C2 (sk)
SK (1) SK285618B6 (sk)
TR (1) TR199900469T2 (sk)
TW (1) TW550256B (sk)
UA (1) UA60312C2 (sk)
WO (1) WO1998009946A1 (sk)
ZA (1) ZA977475B (sk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
AP2000001929A0 (en) * 1998-03-31 2000-09-30 Inst For Pharm Discovery Inc Substituted indolealkanoic acids.
CZ302588B6 (cs) * 1998-04-02 2011-07-27 Ziopharm Oncology, Inc. Použití N-substituovaného indol-3-glyoxylamidu pro výrobu léciva
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE59913617D1 (de) 1998-04-28 2006-08-03 Elbion Ag Indolderivate und deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4.
DE19818964A1 (de) * 1998-04-28 1999-11-04 Dresden Arzneimittel Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE19917504A1 (de) * 1999-04-17 2000-10-19 Dresden Arzneimittel Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen
IL147688A0 (en) 1999-08-21 2002-08-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Synergistic combination
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE10022925A1 (de) * 2000-05-11 2001-11-15 Basf Ag Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren
DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2002323474B2 (en) * 2001-09-13 2006-10-05 Synta Pharmaceuticals Corp 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer
US6903104B2 (en) * 2001-12-06 2005-06-07 National Health Research Institutes Indol-3-YL-2-oxoacetamide compounds and methods of use thereof
EP1539175A4 (en) * 2002-07-26 2007-09-26 Inst For Pharm Discovery Inc SUBSTITUTED INDOLALCANIC ACID DERIVATIVES AND FORMULATIONS CONTAINING THEREOF FOR USE IN THE TREATMENT OF DIABETIC COMPLICATIONS
NZ537947A (en) * 2002-08-01 2006-11-30 Elbion Ag Method for producing highly pure hydroxy indolyl glyoxylic acid amides
DE10253426B4 (de) * 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10318609A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318610A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318611A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
CN102060806A (zh) 2003-09-11 2011-05-18 iTherX药品公司 细胞因子抑制剂
CA2571710A1 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
BRPI0517652A (pt) * 2004-11-08 2008-10-14 Baxter Healthcare Sa composições farmacêuticas nanoparticuladas de inibidores de tubulina, métodos para as suas preparações e respectivos usos
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US9040558B2 (en) 2004-12-31 2015-05-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
JP2006247963A (ja) * 2005-03-09 2006-09-21 Oji Paper Co Ltd インクジェット記録用シート
WO2006099256A2 (en) * 2005-03-11 2006-09-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
CA2607069A1 (en) 2005-04-29 2006-11-09 Tendix Development, Llc Radial impulse engine, pump, and compressor systems, and associated methods of operation
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
US7598380B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
ITMI20051999A1 (it) * 2005-10-21 2007-04-22 Eratech S R L Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita'
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
ES2443342T3 (es) 2006-07-05 2014-02-19 Takeda Gmbh Combinación de inhibidor de la HMG-CoA reductasa rosuvastatina con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, tal como roflumilast, roflumilast-N-óxido para el tratamiento de enfermedades pulmonares inflamatorias
CA2660704A1 (en) 2006-08-07 2008-02-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
JP2010509237A (ja) * 2006-11-02 2010-03-25 アレテ セラピューティクス， インコーポレイテッド 可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤
CA2670778A1 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Ziopharm Oncology, Inc. Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer
MY198422A (en) 2009-04-29 2023-08-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2013024358A2 (en) 2011-08-18 2013-02-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
EP2760864B1 (en) 2011-09-27 2018-01-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. 5-BENZYLAMINOMETHYL-6-AMINOPYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINE DERIVATIVES AS CHOLESTERYL ESTER-TRANSFER PROTEIN (CETP) INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
CN109000634B (zh) * 2018-06-04 2022-06-03 上海智蕙林医疗科技有限公司 一种导航对象行进路线的提醒方法和系统

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB797258A (en) * 1955-04-11 1958-06-25 Upjohn Co 3-substituted indoles
GB944443A (sk) * 1959-09-25 1900-01-01
GB1028812A (en) * 1962-08-28 1966-05-11 Ici Ltd Indole derivatives
GB1089071A (en) * 1964-02-28 1967-11-01 Merck & Co Inc Indole derivatives
US3686213A (en) * 1970-08-28 1972-08-22 American Cyanamid Co Substituted aminoethyl indoles
FR2689888B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
PE18696A1 (es) * 1994-04-01 1996-05-30 Lilly Co Eli 1H-INDOL-3-GLIOXILAMIDA INHIBIDORA DE sPLA2
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect

Also Published As

Publication number Publication date
ATE342889T1 (de) 2006-11-15
DE19636150A1 (de) 1998-03-12
HUP9903741A3 (en) 2001-01-29
HK1021641A1 (en) 2000-06-23
NO20030481D0 (no) 2003-01-30
AR008630A1 (es) 2000-02-09
IL127798A0 (en) 1999-10-28
UA60312C2 (uk) 2003-10-15
HU227797B1 (en) 2012-03-28
BR9712808A (pt) 1999-11-23
WO1998009946A1 (de) 1998-03-12
JP3296437B2 (ja) 2002-07-02
IL127798A (en) 2003-07-31
CN1227542A (zh) 1999-09-01
US6008231A (en) 1999-12-28
US20020161025A1 (en) 2002-10-31
CA2215013A1 (en) 1998-03-06
CA2215013C (en) 2002-03-05
US6919344B2 (en) 2005-07-19
KR20000068495A (ko) 2000-11-25
SK27199A3 (en) 1999-08-06
DK0931063T3 (da) 2007-02-19
NO991071L (no) 1999-03-04
NO991071D0 (no) 1999-03-04
HK1123280A1 (en) 2009-06-12
ZA977475B (en) 1998-02-19
EP0931063B3 (de) 2009-04-08
NZ334476A (en) 2000-05-26
HK1064379A1 (en) 2005-01-28
KR100516321B1 (ko) 2005-09-23
DE59712752D1 (de) 2006-11-30
EP0931063B1 (de) 2006-10-18
CN100488948C (zh) 2009-05-20
CN101219985A (zh) 2008-07-16
EP0931063A1 (de) 1999-07-28
CN100376554C (zh) 2008-03-26
US6344467B1 (en) 2002-02-05
AU726521B2 (en) 2000-11-09
NO20030481L (no) 1999-03-04
DK0931063T5 (da) 2010-01-11
PT931063E (pt) 2007-02-28
BR9712808B1 (pt) 2009-05-05
TW550256B (en) 2003-09-01
AU4015897A (en) 1998-03-26
CZ302301B6 (cs) 2011-02-09
CZ61699A3 (cs) 1999-06-16
JP2000505098A (ja) 2000-04-25
AU726521C (en) 1998-03-26
ES2276433T3 (es) 2007-06-16
RU2237661C2 (ru) 2004-10-10
NO314725B1 (no) 2003-05-12
NO314725B3 (no) 2009-03-09
TR199900469T2 (xx) 1999-05-21
CN1496980A (zh) 2004-05-19
HUP9903741A2 (hu) 2000-04-28
US20030207892A1 (en) 2003-11-06
CN101219985B (zh) 2011-04-27
ES2276433T7 (es) 2009-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285618B6 (sk) N-Substituované indol-3-glyoxylamidy s antiastmatickým, antialergickým a imunosupresívnym/imunomodulujúcim účinkom, použitie týchto zlúčenín na výrobu liečivého prípravku, liečivý prípravok obsahujúci N-substituované indol-3-glyoxylamidy, spôsob výroby liečivého prípravku a spôsob výroby N-substituovaných indol-3-glyoxylamidov
JP5253696B2 (ja) 抗腫瘍作用を有するインドリル−３−グリオキシル酸誘導体
WO1996032383A1 (fr) Derives de l&#39;acetamide, procede de fabrication et composition medicamenteuse a base de ces derives
JP2006505552A (ja) ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのアザインドール系誘導体
RU2266280C2 (ru) Замещенные производные n-бензилиндол-3-ил-глиоксиловой кислоты, обладающие противоопухолевым действием (варианты), их кислотно-аддитивные соли (варианты), фармацевтический препарат, фармацевтическая форма
US5919811A (en) 3-Substituted-indole-2-carboxylic acid derivatives as excitatory amino acid antagonists
MXPA97006605A (en) Indol derivatives as antagonists of amino acids exited
JP6441830B2 (ja) カテプシンｃの置換２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（シアノ−メチル）−アミド阻害剤
AU8545091A (en) Antiproliferative substituted naphthalene compounds
UA82227C2 (uk) 7-азаіндоли та їх застосування як терапевтичних засобів, спосіб їх одержання, лікарський засіб на їх основі
MXPA05011437A (es) 4-, 6- o 7-hidroxiindoles comprendiendo grupos de n-oxidos y su uso como terapeuticos.
MXPA99002195A (en) N-substituted indol-3-glyoxylamid with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect
CZ20003483A3 (cs) Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s protinádorovým účinkem
MXPA00009646A (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20140816