JP3296437B2 - 抗喘息、抗アレルギー及び免疫抑制／免疫調節作用を有するｎ―置換インドール―３―グリオキシルアミド - Google Patents
抗喘息、抗アレルギー及び免疫抑制／免疫調節作用を有するｎ―置換インドール―３―グリオキシルアミドInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 インドール−３−グリオキシルアミドは、薬物力学的
活性の化合物として、かつ薬物化学における合成構成要
素として多様に使用されている。
活性の化合物として、かつ薬物化学における合成構成要
素として多様に使用されている。
オランダ特許出願NL6502481には、抗炎症及び解熱作
用プロフィル及び鎮痛作用を有する化合物が記載されて
いる。
用プロフィル及び鎮痛作用を有する化合物が記載されて
いる。
英国特許出願GB−PS 1028812には、インドリル−３
−グリオキシル酸の誘導体及びそのアミドが鎮痛、鎮痙
及びβ−アドレナリン作用を有する化合物として記載さ
れている。
−グリオキシル酸の誘導体及びそのアミドが鎮痛、鎮痙
及びβ−アドレナリン作用を有する化合物として記載さ
れている。
G.ドムシュケ（Domschke）等（Ber.94,2353（196
1））は、３−インドリル−グリオキシルアミドを記載
しているが、それらは薬物学的に特徴付けられていな
い。
1））は、３−インドリル−グリオキシルアミドを記載
しているが、それらは薬物学的に特徴付けられていな
い。
E.ワルトン（Walton）等はJ.Med.Chem.11,1252（196
8）に、インドリル−３−グリオキシル酸−誘導体を報
告し、それらがグリセロホスフェート−デヒドロゲナー
ゼ及びラクテート−デヒドロゲナーゼに抑制的に作用す
ることを報告している。
8）に、インドリル−３−グリオキシル酸−誘導体を報
告し、それらがグリセロホスフェート−デヒドロゲナー
ゼ及びラクテート−デヒドロゲナーゼに抑制的に作用す
ることを報告している。
欧州特許明細書EP 0675110 A1には、1H−インドー
ル−３−グリオキシル酸アミドが記載されており、これ
らはsPLA2−抑制剤として記載されており、敗血症ショ
ックの治療、膵臓炎、アレルギー性鼻炎及びリウマチ性
関節炎の治療の際に使用される。
ル−３−グリオキシル酸アミドが記載されており、これ
らはsPLA2−抑制剤として記載されており、敗血症ショ
ックの治療、膵臓炎、アレルギー性鼻炎及びリウマチ性
関節炎の治療の際に使用される。
本発明の目的は、抗喘息及び免疫調節作用を有するイ
ンドリル−３−グリオキシル酸系からの新規化合物を提
供することである。
ンドリル−３−グリオキシル酸系からの新規化合物を提
供することである。
更に、これらの化合物の化学的製法及びこの新規化合
物の医薬品及びその適用形に変じるための製剤学的方法
を記載する。
物の医薬品及びその適用形に変じるための製剤学的方法
を記載する。
本発明の目的物は、一般式Ｉの化合物である： 式中、基Ｒ、R1、R2、R3、R4及びＺは次の意味を有す
る： Ｒは、水素、C1〜C6−アルキルを表し、ここで、アル
キル基はフェニル環１個以上により置換されていてよ
い。このフェニル環そのものも、１個以上のハロゲン、
C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキルにより、カ
ルボキシル基により、C1〜C6−アルカノールでエステル
化されたカルボキシル基、トリフルオロメチル基、ヒド
ロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ
基により及びフェニル部分中で１個以上のC1〜C6−アル
キル基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基で置換
されたベンジル基により置換されていてよい。
る： Ｒは、水素、C1〜C6−アルキルを表し、ここで、アル
キル基はフェニル環１個以上により置換されていてよ
い。このフェニル環そのものも、１個以上のハロゲン、
C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキルにより、カ
ルボキシル基により、C1〜C6−アルカノールでエステル
化されたカルボキシル基、トリフルオロメチル基、ヒド
ロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ
基により及びフェニル部分中で１個以上のC1〜C6−アル
キル基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基で置換
されたベンジル基により置換されていてよい。
R1は１個以上のC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキ
シ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、C1
〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−アルコキシカルボニル
アミノ及びカルボキシル基により又はC1〜C6−アルカノ
ールでエステル化されたカルボキシル基により置換され
ているフェニル環又は式II: のピリジン骨格を表してよく、ここで、このピリジン−
骨格は、選択的に環炭素原子２、３及び４で結合してお
り、置換基R5及びR6により置換されていてよい。R5及び
R6は、同一又は異なるものであってよく、C1〜C6−アル
キル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、
ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオ
ロメチルを表し、更に、エトキシカルボニルアミノ基及
びカルボキシアルコキシ基を表し、ここで、アルキル基
はＣ−原子１〜４個を有していてよい。
シ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、C1
〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−アルコキシカルボニル
アミノ及びカルボキシル基により又はC1〜C6−アルカノ
ールでエステル化されたカルボキシル基により置換され
ているフェニル環又は式II: のピリジン骨格を表してよく、ここで、このピリジン−
骨格は、選択的に環炭素原子２、３及び４で結合してお
り、置換基R5及びR6により置換されていてよい。R5及び
R6は、同一又は異なるものであってよく、C1〜C6−アル
キル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、
ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオ
ロメチルを表し、更に、エトキシカルボニルアミノ基及
びカルボキシアルコキシ基を表し、ここで、アルキル基
はＣ−原子１〜４個を有していてよい。
R1は、更に、２−又は４−ピリミジニル−ヘテロ環又
はピリジルメチル−基であってよく、ここで、CH2は２
−、３−、４−位に存在していてよく、この２−ピリミ
ジニル−環は１個以上のメチル基で置換されていてよ
く、更に、C1〜C6−アルキル、ハロゲン、ニトロ基、ア
ミノ基及びC1〜C6−アルキルアミノ基で置換された２
−、３−及び４−キノリル骨格を表し、２−、３−及び
４−キノリルメチル基を表し、この際、ピリジルメチル
−及びキノリルメチル−基の環炭素はC1〜C6−アルキ
ル、C1〜C6−アルコキシ、ニトロ、アミノ及びC1〜C6−
アルコキシカルボニルアミノで置換されていてよい。
はピリジルメチル−基であってよく、ここで、CH2は２
−、３−、４−位に存在していてよく、この２−ピリミ
ジニル−環は１個以上のメチル基で置換されていてよ
く、更に、C1〜C6−アルキル、ハロゲン、ニトロ基、ア
ミノ基及びC1〜C6−アルキルアミノ基で置換された２
−、３−及び４−キノリル骨格を表し、２−、３−及び
４−キノリルメチル基を表し、この際、ピリジルメチル
−及びキノリルメチル−基の環炭素はC1〜C6−アルキ
ル、C1〜C6−アルコキシ、ニトロ、アミノ及びC1〜C6−
アルコキシカルボニルアミノで置換されていてよい。
Ｒが水素又はベンジル基を表す場合には、R1は、更に、
天然又は非天然のアミノ酸の酸残基、例えばα−グリシ
ル−、α−サルコシル−、α−アラニル−、α−ロイシ
ル−、α−イソ−ロイシル−、α−セリル−、α−フェ
ニルアラニル−、α−ヒスチジル−、α−プロリル−、
α−アルギニル−、α−リシル−、α−アスパラギル−
及びα−グルタミル基を表してよく、この際、それぞれ
のアミノ酸のアミノ基は保護されずに又は保護されて存
在していてよい。アミノ官能基の保護基としては、カル
ボベンゾキシ基（Ｚ−基）及びｔ−ブトキシカルボニル
基（BOC−基）並びにアセチル基がこれに該当する。R1
として請求されているアスパラギル−及びグルタミル基
の場合には、第２の結合していないカルボキシル基は、
遊離のカルボキシル基として又はC1〜C6−アルカノール
とのエステルの形で、例えばメチル−、エチル−又はｔ
−ブチルエステルとして存在する。更にR1は、アリルア
ミノカルボニル−２−メチル−プロピ−１−イル基を表
してもよい。更に、R1がアミノアルキレン基を表す場合
には、Ｒ及びR1は、更に、それらに結合している窒素原
子と一緒になって式IIIのピペラジン環又はホモピペラ
ジン環を形成していてよく、 において、 R7はアルキル基、１個以上のC1〜C6−アルキル、C1〜C6
−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ基、アミノ官能基によ
り、C1〜C6−アルキルアミノ、ベンズヒドリル基及びビ
ス−ｐ−フルオロベンジルヒドリル基により置換されて
いてよいフェニル環を表す。R2は、水素又はC1〜C6−ア
ルキル−基を表してよく、ここで、アルキル基は、１個
以上のハロゲン及びフェニルにより置換されており、フ
ェニルそれ自体も１個以上のハロゲン、C1〜C6−アルキ
ル、C3〜C7−シクロアルキル、カルボキシル基、C1〜C6
−アルカノールでエステル化されたカルボキシル基、ト
リフルオロメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エ
トキシ基又はベンジルオキシ基により置換されていてよ
い。R2に該当するC1〜C6−アルキル基は、更に、２−キ
ノリル基及び２−、３−及び４−ピリジル−骨格により
置換されていてよく、これら双方は、それぞれ１個以上
のハロゲン、C1〜C4−アルキル基又はC1〜C4−アルコキ
シ基により置換されていてよい。更に、R2はアロイル基
を表し、この際、この基の基礎になっているアリール部
分は、１個以上のハロゲン、C1〜C6−アルキル、C3〜C7
−シクロアルキル、カルボキシル基、C1〜C6−アルカノ
ールでエステル化されたカルボキシル基、トリフルオロ
メチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基又
はベンジルオキシ基により置換されていてよいフェニル
環を表す。
天然又は非天然のアミノ酸の酸残基、例えばα−グリシ
ル−、α−サルコシル−、α−アラニル−、α−ロイシ
ル−、α−イソ−ロイシル−、α−セリル−、α−フェ
ニルアラニル−、α−ヒスチジル−、α−プロリル−、
α−アルギニル−、α−リシル−、α−アスパラギル−
及びα−グルタミル基を表してよく、この際、それぞれ
のアミノ酸のアミノ基は保護されずに又は保護されて存
在していてよい。アミノ官能基の保護基としては、カル
ボベンゾキシ基（Ｚ−基）及びｔ−ブトキシカルボニル
基（BOC−基）並びにアセチル基がこれに該当する。R1
として請求されているアスパラギル−及びグルタミル基
の場合には、第２の結合していないカルボキシル基は、
遊離のカルボキシル基として又はC1〜C6−アルカノール
とのエステルの形で、例えばメチル−、エチル−又はｔ
−ブチルエステルとして存在する。更にR1は、アリルア
ミノカルボニル−２−メチル−プロピ−１−イル基を表
してもよい。更に、R1がアミノアルキレン基を表す場合
には、Ｒ及びR1は、更に、それらに結合している窒素原
子と一緒になって式IIIのピペラジン環又はホモピペラ
ジン環を形成していてよく、 において、 R7はアルキル基、１個以上のC1〜C6−アルキル、C1〜C6
−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ基、アミノ官能基によ
り、C1〜C6−アルキルアミノ、ベンズヒドリル基及びビ
ス−ｐ−フルオロベンジルヒドリル基により置換されて
いてよいフェニル環を表す。R2は、水素又はC1〜C6−ア
ルキル−基を表してよく、ここで、アルキル基は、１個
以上のハロゲン及びフェニルにより置換されており、フ
ェニルそれ自体も１個以上のハロゲン、C1〜C6−アルキ
ル、C3〜C7−シクロアルキル、カルボキシル基、C1〜C6
−アルカノールでエステル化されたカルボキシル基、ト
リフルオロメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エ
トキシ基又はベンジルオキシ基により置換されていてよ
い。R2に該当するC1〜C6−アルキル基は、更に、２−キ
ノリル基及び２−、３−及び４−ピリジル−骨格により
置換されていてよく、これら双方は、それぞれ１個以上
のハロゲン、C1〜C4−アルキル基又はC1〜C4−アルコキ
シ基により置換されていてよい。更に、R2はアロイル基
を表し、この際、この基の基礎になっているアリール部
分は、１個以上のハロゲン、C1〜C6−アルキル、C3〜C7
−シクロアルキル、カルボキシル基、C1〜C6−アルカノ
ールでエステル化されたカルボキシル基、トリフルオロ
メチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基又
はベンジルオキシ基により置換されていてよいフェニル
環を表す。
R3及びR4は、同一又は異なるものであってよく、水
素、ヒドロキシ、C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロア
ルキル、C1〜C6−アルカノイル、C1〜C6−アルコキシ、
ハロゲン及びベンジルオキシを表す。R3及びR4は更にニ
トロ基、アミノ基、C1〜C4−モノ−又はジアルキル置換
アミノ基及びC1〜C3−アルコキシ−カルボニルアミノ−
官能基又はC1〜C3−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜
C3−アルキル−官能基を表してよい。
素、ヒドロキシ、C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロア
ルキル、C1〜C6−アルカノイル、C1〜C6−アルコキシ、
ハロゲン及びベンジルオキシを表す。R3及びR4は更にニ
トロ基、アミノ基、C1〜C4−モノ−又はジアルキル置換
アミノ基及びC1〜C3−アルコキシ−カルボニルアミノ−
官能基又はC1〜C3−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜
C3−アルキル−官能基を表してよい。
Ｚは、Ｏ又はＳを表す。
基Ｒ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7に関する記載アル
キル−、アルカノール−、アルコキシ−又はアルキルア
ミノ基は、通常、「直鎖」又は「分枝」のアルキル基を
有すると理解すべきであり、ここで、「直鎖アルキル
基」とは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルを意味することが
でき、「分枝アルキル基」とは、例えばイソプロピ又は
ｔ−ブチルのような基を意味する。「シクロアルキル」
とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルと理解すべ
きである。
キル−、アルカノール−、アルコキシ−又はアルキルア
ミノ基は、通常、「直鎖」又は「分枝」のアルキル基を
有すると理解すべきであり、ここで、「直鎖アルキル
基」とは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルを意味することが
でき、「分枝アルキル基」とは、例えばイソプロピ又は
ｔ−ブチルのような基を意味する。「シクロアルキル」
とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルと理解すべ
きである。
「ハロゲン」は、弗素、塩素、臭素又は沃素である。
「アルコキシ基」は、例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ又は
ペントキシを意味する。
「アルコキシ基」は、例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ又は
ペントキシを意味する。
本発明の化合物は、酸付加塩として、例えば無機酸、
例えば塩酸、硫酸、燐酸の塩、有機酸、例えば酢酸、乳
酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、グ
ルクロン酸、クエン酸、エンボン酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸及びコハク酸の塩としても存在し
うる。
例えば塩酸、硫酸、燐酸の塩、有機酸、例えば酢酸、乳
酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、グ
ルクロン酸、クエン酸、エンボン酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸及びコハク酸の塩としても存在し
うる。
式Ｉの化合物もその塩も、生物学的に活性である。式
Ｉの化合物は、遊離の形で又は生理学的に認容性の酸と
の塩として適用することができる。
Ｉの化合物は、遊離の形で又は生理学的に認容性の酸と
の塩として適用することができる。
適用は、経口、腸管外、静脈、経皮的に又は吸入によ
り行うことができる。
り行うことができる。
更に、本発明は、式Ｉの化合物又は生理学的に認容性
の無機又は有機の酸とのその塩少なくとも１種及び場合
により薬物学的に使用可能な担持剤及び／又は希釈剤又
は助剤を含有する薬剤学的組成物に関する。
の無機又は有機の酸とのその塩少なくとも１種及び場合
により薬物学的に使用可能な担持剤及び／又は希釈剤又
は助剤を含有する薬剤学的組成物に関する。
適用形としては、例えば、錠剤、糖衣丸、カプセル、
溶液又はアンプル、座薬、硬膏、吸入使用可能な粉末適
用剤、懸濁液、クリーム及び軟膏が好適である。
溶液又はアンプル、座薬、硬膏、吸入使用可能な粉末適
用剤、懸濁液、クリーム及び軟膏が好適である。
本発明の化合物は、次の薬物学的モデルにおいて、例
えば移植時及び疾病、例えば乾癬、リウマチ性疾病及び
慢性多発性関節炎において、良好な抗喘息、抗アレルギ
ー及び免疫抑制／免疫調節作用を示す： モルモットでのアレルゲン攻撃後の24時間のBAL中の
“遅相（late−phase）”−好酸球増加症の抑制 雄モルモット（200〜250g、Dunkin Hartley Shoe）に
腹腔内でオバルブミン（オバルブミン10μｇ＋Al（OH）
３ 1mg）により活性に感作させ、２週間後にブースタ
ー投与した。オバルブミンのブースター投与１週間後
に、動物にオバルブミン（0.5％溶液）で20〜30秒間吸
入攻撃を行った。24時間後に、これらの動物をウレタン
過剰投与により殺し、血液除去し、0.9％生理食塩水２
×5mlで気管支細胞潅注（BAL）を実施した。
えば移植時及び疾病、例えば乾癬、リウマチ性疾病及び
慢性多発性関節炎において、良好な抗喘息、抗アレルギ
ー及び免疫抑制／免疫調節作用を示す： モルモットでのアレルゲン攻撃後の24時間のBAL中の
“遅相（late−phase）”−好酸球増加症の抑制 雄モルモット（200〜250g、Dunkin Hartley Shoe）に
腹腔内でオバルブミン（オバルブミン10μｇ＋Al（OH）
３ 1mg）により活性に感作させ、２週間後にブースタ
ー投与した。オバルブミンのブースター投与１週間後
に、動物にオバルブミン（0.5％溶液）で20〜30秒間吸
入攻撃を行った。24時間後に、これらの動物をウレタン
過剰投与により殺し、血液除去し、0.9％生理食塩水２
×5mlで気管支細胞潅注（BAL）を実施した。
潅注液を集め、400gで10分間遠心分離し、ペレットを
0.9％生理食塩水1ml中に懸濁させた。ベクトン デイッ
キンソン テストキット（Becton Dickinson Testkit）
No.5877を用いる染色の後にノイバウエル室中で顕微鏡
により好酸球を計測した。このテストキットは好酸球に
対する選択的色素としてフロキシン（phloxin）Ｂを含
有する。この際、各動物に関してBAL中の好酸球を測定
し、好酸球（百万／動物）として表現した。各群に関
し、平均値及び標準偏差を測定した。試験物質で処理さ
れた群の好酸球増加の抑制率（％）は、次の式に従って
計算した： （Ａ−Ｂ）−（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）×100＝抑制率
（％） この際、Ａは非処置攻撃群の好酸球、Ｂは処置群の好酸
球、かつＣは非攻撃対照群の好酸球に相当する。
0.9％生理食塩水1ml中に懸濁させた。ベクトン デイッ
キンソン テストキット（Becton Dickinson Testkit）
No.5877を用いる染色の後にノイバウエル室中で顕微鏡
により好酸球を計測した。このテストキットは好酸球に
対する選択的色素としてフロキシン（phloxin）Ｂを含
有する。この際、各動物に関してBAL中の好酸球を測定
し、好酸球（百万／動物）として表現した。各群に関
し、平均値及び標準偏差を測定した。試験物質で処理さ
れた群の好酸球増加の抑制率（％）は、次の式に従って
計算した： （Ａ−Ｂ）−（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）×100＝抑制率
（％） この際、Ａは非処置攻撃群の好酸球、Ｂは処置群の好酸
球、かつＣは非攻撃対照群の好酸球に相当する。
死亡を避けるために、動物をアレルゲン攻撃の２時間
前にヒスタミンH1−拮抗剤（アゼラスチン;0.01mg/kg
経口）で処置した。試験物質又はベヒクルの適用は、ア
レルゲン攻撃の４時間後に行った。BAL中の好酸球増加
の抑制率（％）を、６〜10匹の動物の群で計算した。
前にヒスタミンH1−拮抗剤（アゼラスチン;0.01mg/kg
経口）で処置した。試験物質又はベヒクルの適用は、ア
レルゲン攻撃の４時間後に行った。BAL中の好酸球増加
の抑制率（％）を、６〜10匹の動物の群で計算した。
ペプチジルプロリルイソメラーゼ（PPラーゼ）−活性及
び抑制の測定のための検定 サイクロフィリンのPPラーゼ−活性を、フィッシャー
（Fischer）等（1984）の方法で酵素的に測定した。ペ
プチジルプロリルイソメラーゼによる基質の異性体化の
後に、これは、発色団ｐ−ニトロアニリンを分解するキ
モトリプシンと反応性になる。基質によるPPラーゼ−活
性の抑制の測定のために、組み換えヒトCyp Ｂを使用
した。Cyp Ｂと潜在的抑制剤との相互作用を次のよう
に実施した： 特定の濃度で精製されたCyp Ｂを物質１μＭと共に1
5分間インキュベートした。基質溶液をHEPES−緩衝液、
キモトリプシン及び試験−又は対照試料を含有する反応
混合物に添加することにより、PPラーゼ−反応を開始さ
せた。この条件下に、 定数Ｋ観察＝K0＋Kenz （ここでK0は自然異性化であり、KenzはPPラーゼ−活性
の異性化の速度である）を有して１次元の反応速度論が
得られた。分解された発色団の量に相当する吸光値を、
ベックマン（Beckman）DU70スペクトルホトメーターを
用いて10℃の一定反応温度で測定した。種々の物質の存
在下において観察された残留活性を、溶剤のみで処理さ
れたサイクロフィリンと比較した。結果を残留活性
（％）として記載した。サイクロスポリンＡ（CsA）を
参照化合物として使用した。加えて、SDS−PAGEによるP
Pラーゼ−活性の抑制を対照させた。
び抑制の測定のための検定 サイクロフィリンのPPラーゼ−活性を、フィッシャー
（Fischer）等（1984）の方法で酵素的に測定した。ペ
プチジルプロリルイソメラーゼによる基質の異性体化の
後に、これは、発色団ｐ−ニトロアニリンを分解するキ
モトリプシンと反応性になる。基質によるPPラーゼ−活
性の抑制の測定のために、組み換えヒトCyp Ｂを使用
した。Cyp Ｂと潜在的抑制剤との相互作用を次のよう
に実施した： 特定の濃度で精製されたCyp Ｂを物質１μＭと共に1
5分間インキュベートした。基質溶液をHEPES−緩衝液、
キモトリプシン及び試験−又は対照試料を含有する反応
混合物に添加することにより、PPラーゼ−反応を開始さ
せた。この条件下に、 定数Ｋ観察＝K0＋Kenz （ここでK0は自然異性化であり、KenzはPPラーゼ−活性
の異性化の速度である）を有して１次元の反応速度論が
得られた。分解された発色団の量に相当する吸光値を、
ベックマン（Beckman）DU70スペクトルホトメーターを
用いて10℃の一定反応温度で測定した。種々の物質の存
在下において観察された残留活性を、溶剤のみで処理さ
れたサイクロフィリンと比較した。結果を残留活性
（％）として記載した。サイクロスポリンＡ（CsA）を
参照化合物として使用した。加えて、SDS−PAGEによるP
Pラーゼ−活性の抑制を対照させた。
細胞増殖及び生存能の非放射能定量のための比色検定
（MTT−テストに基づく） 成長因子及びサイトカイン、例えばIL−２及びIL−４
上への反応の際の細胞増殖及び活性化の定量的測定のた
めに、かつ抗増殖性又は毒性作用の定量のためにMTTを
使用する。
（MTT−テストに基づく） 成長因子及びサイトカイン、例えばIL−２及びIL−４
上への反応の際の細胞増殖及び活性化の定量的測定のた
めに、かつ抗増殖性又は毒性作用の定量のためにMTTを
使用する。
この検定は、代謝活性細胞による黄色テトラゾリウム
塩MTTが分解して紫紅色ホルマザン結晶になることに基
づく。
塩MTTが分解して紫紅色ホルマザン結晶になることに基
づく。
96穴−組織培養プレート中で培養された細胞を、黄色
MTT−溶液と一緒に約４時間インキュベートする。この
インキュベーション時間の後に、紫紅色のホルマザン塩
結晶が生じる。この塩結晶は水溶液中に不溶であるが、
溶解助剤の添加により、かつこのプレートの一晩のイン
キュベーシヨンにより溶解させることができる。
MTT−溶液と一緒に約４時間インキュベートする。この
インキュベーション時間の後に、紫紅色のホルマザン塩
結晶が生じる。この塩結晶は水溶液中に不溶であるが、
溶解助剤の添加により、かつこのプレートの一晩のイン
キュベーシヨンにより溶解させることができる。
この溶かされた生成ホルマザンをELISA−リーダーの
使用下にスペクトルホトメーターで定量する。生存細胞
の数の増加が結果として試料中の総代謝活性の上昇をも
たらす。この上昇は、直接、吸収により測定される形成
された紫紅色ホルマザン結晶の量と相関関係を示してい
る。
使用下にスペクトルホトメーターで定量する。生存細胞
の数の増加が結果として試料中の総代謝活性の上昇をも
たらす。この上昇は、直接、吸収により測定される形成
された紫紅色ホルマザン結晶の量と相関関係を示してい
る。
本発明の化合物の製造法を、次の反応式１及び２及び
一般的操作法で記載する。全ての化合物は、記載のよう
に又は同様にして製造できる。
一般的操作法で記載する。全ての化合物は、記載のよう
に又は同様にして製造できる。
一般式Ｉの化合物が、実施例１の化合物の構造で示さ
れている次の反応式１に従って得られる： 反応式１に従う一般式Ｉの化合物の製造のための一般的
操作法 第１工程 非置換の又はＣ−２又はフェニル骨格中に１個以上の
置換基を有していてよいインドール誘導体を、プロトン
性の、双極性で非プロトン性の又は非極性の有機溶剤、
例えばイソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、トルエ
ン又は塩化メチレン中に溶かし、３頚フラスコ中のN2−
雰囲気下に準備された適当な溶剤中の塩基、例えば水素
化ナトリウム、粉末水酸化カリウム、カリウム−ｔ−ブ
チレート、ジメチルアミノピリジン又はナトリウムアミ
ドのモル量で又は過剰で使用される懸濁液に滴加する。
次いで、例えば、所望のアルキル−、アラルキル−又は
ヘテロアラルキルハロゲニドを、場合により触媒、例え
ば銅の添加下に加え、しばらく、例えば30分〜12時間後
反応させ、温度を０〜120℃、有利に30〜80℃、特に50
〜65℃の範囲内に保持する。この反応の終了後に、反応
混合物を水中に入れ、この溶液を例えばジエチルエーテ
ル、ジクロロメタン、クロロホルム、メチル−ｔ−ブチ
ルエーテル又はテトラヒドロフランで抽出し、その都度
に得られる有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。
有機相を真空中で濃縮させ、残る残分を摩擦により結晶
化させるか又は油状残分を再結晶、蒸留又はシリカゲル
又は酸化アルミニウムでのカラム−又はフラッシュ−ク
ロマトグラフィにより精製する。溶離液としては、例え
ばジクロロメタンとジエチルエーテルとからの8:2（容
量／容量）の割合の混合物又はジクロロメタンとエタノ
ールとからの9:1（容量／容量）の割合の混合物を用い
る。
れている次の反応式１に従って得られる： 反応式１に従う一般式Ｉの化合物の製造のための一般的
操作法 第１工程 非置換の又はＣ−２又はフェニル骨格中に１個以上の
置換基を有していてよいインドール誘導体を、プロトン
性の、双極性で非プロトン性の又は非極性の有機溶剤、
例えばイソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、トルエ
ン又は塩化メチレン中に溶かし、３頚フラスコ中のN2−
雰囲気下に準備された適当な溶剤中の塩基、例えば水素
化ナトリウム、粉末水酸化カリウム、カリウム−ｔ−ブ
チレート、ジメチルアミノピリジン又はナトリウムアミ
ドのモル量で又は過剰で使用される懸濁液に滴加する。
次いで、例えば、所望のアルキル−、アラルキル−又は
ヘテロアラルキルハロゲニドを、場合により触媒、例え
ば銅の添加下に加え、しばらく、例えば30分〜12時間後
反応させ、温度を０〜120℃、有利に30〜80℃、特に50
〜65℃の範囲内に保持する。この反応の終了後に、反応
混合物を水中に入れ、この溶液を例えばジエチルエーテ
ル、ジクロロメタン、クロロホルム、メチル−ｔ−ブチ
ルエーテル又はテトラヒドロフランで抽出し、その都度
に得られる有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。
有機相を真空中で濃縮させ、残る残分を摩擦により結晶
化させるか又は油状残分を再結晶、蒸留又はシリカゲル
又は酸化アルミニウムでのカラム−又はフラッシュ−ク
ロマトグラフィにより精製する。溶離液としては、例え
ばジクロロメタンとジエチルエーテルとからの8:2（容
量／容量）の割合の混合物又はジクロロメタンとエタノ
ールとからの9:1（容量／容量）の割合の混合物を用い
る。
第２工程 第１工程の前記の操作で得られたＮ−置換インドール
を、窒素雰囲気下に、非プロトン性の又は非極性の有機
溶剤、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、
キシレン、塩化メチレン又はクロロホルム中に溶かし、
窒素雰囲気下に調製された、非プロトン性の又は非極性
の溶剤、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエ
ン、キシレン、塩化メチレン又はクロロホルム中の１モ
ルから60％過剰の量の塩化オキサリルの溶液に加え、こ
の際、−５℃〜20℃の温度を保持する。次いで、この反
応溶液を10〜130℃、有利に20〜80℃、特に30〜50℃の
温度で、30分〜５時間加熱し、引き続き溶剤を留去させ
る。この方法で形成されたインドリル−３−グリオキシ
ル酸クロリドの残分を非プロトン性溶剤、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルエーテル、トルエ
ン中又は双極性で非プロトン性の溶剤、例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセタミド又はジメチルスルホ
キシド中に溶かし、10〜−15℃、有利に−５〜０℃の温
度まで冷却し、酸結合剤の存在下に希釈剤中の１級又は
２級アミンの溶液を加える。
を、窒素雰囲気下に、非プロトン性の又は非極性の有機
溶剤、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、
キシレン、塩化メチレン又はクロロホルム中に溶かし、
窒素雰囲気下に調製された、非プロトン性の又は非極性
の溶剤、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエ
ン、キシレン、塩化メチレン又はクロロホルム中の１モ
ルから60％過剰の量の塩化オキサリルの溶液に加え、こ
の際、−５℃〜20℃の温度を保持する。次いで、この反
応溶液を10〜130℃、有利に20〜80℃、特に30〜50℃の
温度で、30分〜５時間加熱し、引き続き溶剤を留去させ
る。この方法で形成されたインドリル−３−グリオキシ
ル酸クロリドの残分を非プロトン性溶剤、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルエーテル、トルエ
ン中又は双極性で非プロトン性の溶剤、例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセタミド又はジメチルスルホ
キシド中に溶かし、10〜−15℃、有利に−５〜０℃の温
度まで冷却し、酸結合剤の存在下に希釈剤中の１級又は
２級アミンの溶液を加える。
希釈剤としては、前記のインドリル−３−グリオキシ
ル酸クロリドの溶解のために使用された溶剤が使用され
る。酸結合剤としては、トリエチルアミン、ピリジン、
ジメチルアミノピリジン、塩基性イオン交換体、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、紛状水酸化カリウム及び反応
のために過剰に使用された１級又は２級アミンが使用さ
れる。この反応は０℃〜120℃、有利に20〜80℃、特に4
0〜60℃の温度で行われる。１〜３時間の反応時間及び
室温での24時間放置の後に、酸結合剤の塩酸塩を濾過
し、濾液を真空中で濃縮させ、残分を有機溶剤から再結
晶させるか又はシリカゲル又は酸化アルミニウムでのカ
ラムクロマトグラフィにより精製する。溶離液として
は、例えばジクロロメタンとエタノールとからの（95:
5、容量／容量）混合物を使用する。
ル酸クロリドの溶解のために使用された溶剤が使用され
る。酸結合剤としては、トリエチルアミン、ピリジン、
ジメチルアミノピリジン、塩基性イオン交換体、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、紛状水酸化カリウム及び反応
のために過剰に使用された１級又は２級アミンが使用さ
れる。この反応は０℃〜120℃、有利に20〜80℃、特に4
0〜60℃の温度で行われる。１〜３時間の反応時間及び
室温での24時間放置の後に、酸結合剤の塩酸塩を濾過
し、濾液を真空中で濃縮させ、残分を有機溶剤から再結
晶させるか又はシリカゲル又は酸化アルミニウムでのカ
ラムクロマトグラフィにより精製する。溶離液として
は、例えばジクロロメタンとエタノールとからの（95:
5、容量／容量）混合物を使用する。
実施例 合成反応式１の基礎になっている第１工程及び第２工
程に関する一般的操作法により、それぞれの化学的名称
が後のリストに記載されている次の化合物を合成した。
後の第１表に、一般式Ｉ及び置換基R1〜R4及びＺ、これ
らの化合物の構造及び融点を記載する： 例１ Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベ
ンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシルアミ
ド 第１工程 １−（４−フルオロベンジル）−インドール ジメチルスルホキシド100ml中の水素化ナトリウム2.6
4g（0.11モル、鉱油懸濁液）の混合物中に、ジメチルス
ルホキシド50ml中のインドール11.72g（0.1モル）の溶
液を加える。60℃に1.5時間加熱し、その後、冷却し、
４−フルオロベンジルクロリド15.9g（0.11モル）を滴
加する。この溶液を60℃まで加温し、一晩放置し、次い
で、撹拌下に水400ml中に注ぐ。合計150mlの塩化メチレ
ンで数回抽出し、有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮させる。残分を高度
真空下に蒸留させる:21.0g（論理量の96％）。沸点（0.
5mm）:140℃。
程に関する一般的操作法により、それぞれの化学的名称
が後のリストに記載されている次の化合物を合成した。
後の第１表に、一般式Ｉ及び置換基R1〜R4及びＺ、これ
らの化合物の構造及び融点を記載する： 例１ Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベ
ンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシルアミ
ド 第１工程 １−（４−フルオロベンジル）−インドール ジメチルスルホキシド100ml中の水素化ナトリウム2.6
4g（0.11モル、鉱油懸濁液）の混合物中に、ジメチルス
ルホキシド50ml中のインドール11.72g（0.1モル）の溶
液を加える。60℃に1.5時間加熱し、その後、冷却し、
４−フルオロベンジルクロリド15.9g（0.11モル）を滴
加する。この溶液を60℃まで加温し、一晩放置し、次い
で、撹拌下に水400ml中に注ぐ。合計150mlの塩化メチレ
ンで数回抽出し、有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮させる。残分を高度
真空下に蒸留させる:21.0g（論理量の96％）。沸点（0.
5mm）:140℃。
第２工程 Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベ
ンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシルアミ
ド エーテル25ml中の塩化オキサリル2.25mlの溶液に、０
℃でかつN2気下に、エーテル25ml中の１−（４−フルオ
ロベンジル）−インドール4.75g（21.1ミリモル）の溶
液を滴加する。２時間加熱還流させ、引き続き溶剤を留
去する。次いで残分にテトラヒドロフラン50mlを添加
し、溶液を−５℃まで冷却させ、THF200ml中の４−アミ
ノピリジン4.66g（49.5ミリモル）の溶液を滴加する。
３時間加熱還流させ、室温で一晩放置する。４−アミノ
ピリジン塩酸塩を吸引濾過し、沈殿をTHFで洗浄し、濾
液を真空中で濃縮させ、残分を酢酸エステルから再結晶
させる。
ンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシルアミ
ド エーテル25ml中の塩化オキサリル2.25mlの溶液に、０
℃でかつN2気下に、エーテル25ml中の１−（４−フルオ
ロベンジル）−インドール4.75g（21.1ミリモル）の溶
液を滴加する。２時間加熱還流させ、引き続き溶剤を留
去する。次いで残分にテトラヒドロフラン50mlを添加
し、溶液を−５℃まで冷却させ、THF200ml中の４−アミ
ノピリジン4.66g（49.5ミリモル）の溶液を滴加する。
３時間加熱還流させ、室温で一晩放置する。４−アミノ
ピリジン塩酸塩を吸引濾過し、沈殿をTHFで洗浄し、濾
液を真空中で濃縮させ、残分を酢酸エステルから再結晶
させる。
収量:7.09g（論理量の90％）、 融点:225〜226℃ 元素分析： 計算値.C70.77 H4.32 N11.25 実測値.C71.09 H4.36 N11.26 例2:N−（ビリジン−４−イル）−（１−メチル−イン
ドール−３−イル）−グリオキシルアミド、 例3:N−（ピリジン−３−イル）−［１−（４−フルオ
ロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル
アミド、 例4:N−（ピリジン−３−イル）−（１−ベンジルイン
ドール−３−イル）−グリオキシルアミド、 例5:N−（ピリジン−３−イル）−［１−（２−クロロ
ベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシルア
ミド、 例6:N−（４−フルオロフェニル）−［１−（４−フル
オロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシ
ルアミド、 例7:N−（４−ニトロフェニル）−［１−（４−フルオ
ロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル
アミド、 例8:N−（２−クロロピリジン−３−イル）−［１−
（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イル］−
グリオキシルアミド、 例9:N−（ピリジン−４−イル）−（１−ベンジルイン
ドール−３−イル）−グリオキシルアミド、 例10:N−（ピリジン−４−イル）−［１−（３−ピリジ
ルメチル）−インドール−３−イル］−グリオキシルア
ミド、 例11:N−（４−フルオロフェニル）−［１−（２−ピリ
ジルメチル）−インドール−３−イル］−グリオキシル
アミド、 例12:N−（４−フルオロフェニル）−［１−（３−ピリ
ジルメチル）−インドール−３−イル］−グリオキシル
アミド、 例13:N−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−クロロ
ベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシルア
ミド、 例14:N−（ピリジン−４−イル）−［１−（２−クロロ
ベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシルア
ミド、 例15:N−（ピリジン−２−イル）−［１−（４−フルオ
ロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル
アミド、 例16:N−（ピリジン−４−イル）−［１−（２−ピリジ
ルメチル）−インドール−３−イル］−グリオキシルア
ミド、 例17:（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［１
−（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イル］
−グリオキシルアミド、 例18:N−（ピリジン−２−イル）−（１−ベンジル−イ
ンドール−３−イル）−グリオキシルアミド、 例19:N−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオ
ロベンジル）−６−エトキシカルボニルアミノ−インド
ール−３−イル］−グリオキシルアミド、 例20:N−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオ
ロベンジル）−５−エトキシカルボニルアミノ−インド
ール−３−イル］−グリオキシルアミド、 例21:N−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオ
ロベンジル）−６−シクロペンチルオキシカルボニルア
ミノ−インドール−３−イル］−グリオキシルアミド、 例22:4−（ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イ
ル）−［１−（４−フルオロベンジル）−インドール−
３−イル］−グリオキシルアミド、 例23:N−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−Ｎ−（ア
リルアミノカルボニル−２−メチル−プロプ−１−イ
ル）−［１−（４−フルオロベンジル）−インドール−
３−イル］−グリオキシルアミド、 例24:N−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオ
ロベンジル）−５−メトキシ−インドール−３−イル］
−グリオキシルアミド、 例25:N−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオ
ロベンジル）−５−ヒドロキシ−インドール−３−イ
ル］−グリオキシルアミド、 例26:N−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオ
ロベンジル）−５−エトキシカルボニルアミノ−メチル
−インドール−３−イル］−グリオキシルアミド。
ドール−３−イル）−グリオキシルアミド、 例3:N−（ピリジン−３−イル）−［１−（４−フルオ
ロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル
アミド、 例4:N−（ピリジン−３−イル）−（１−ベンジルイン
ドール−３−イル）−グリオキシルアミド、 例5:N−（ピリジン−３−イル）−［１−（２−クロロ
ベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシルア
ミド、 例6:N−（４−フルオロフェニル）−［１−（４−フル
オロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシ
ルアミド、 例7:N−（４−ニトロフェニル）−［１−（４−フルオ
ロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル
アミド、 例8:N−（２−クロロピリジン−３−イル）−［１−
（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イル］−
グリオキシルアミド、 例9:N−（ピリジン−４−イル）−（１−ベンジルイン
ドール−３−イル）−グリオキシルアミド、 例10:N−（ピリジン−４−イル）−［１−（３−ピリジ
ルメチル）−インドール−３−イル］−グリオキシルア
ミド、 例11:N−（４−フルオロフェニル）−［１−（２−ピリ
ジルメチル）−インドール−３−イル］−グリオキシル
アミド、 例12:N−（４−フルオロフェニル）−［１−（３−ピリ
ジルメチル）−インドール−３−イル］−グリオキシル
アミド、 例13:N−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−クロロ
ベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシルア
ミド、 例14:N−（ピリジン−４−イル）−［１−（２−クロロ
ベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシルア
ミド、 例15:N−（ピリジン−２−イル）−［１−（４−フルオ
ロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル
アミド、 例16:N−（ピリジン−４−イル）−［１−（２−ピリジ
ルメチル）−インドール−３−イル］−グリオキシルア
ミド、 例17:（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［１
−（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イル］
−グリオキシルアミド、 例18:N−（ピリジン−２−イル）−（１−ベンジル−イ
ンドール−３−イル）−グリオキシルアミド、 例19:N−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオ
ロベンジル）−６−エトキシカルボニルアミノ−インド
ール−３−イル］−グリオキシルアミド、 例20:N−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオ
ロベンジル）−５−エトキシカルボニルアミノ−インド
ール−３−イル］−グリオキシルアミド、 例21:N−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオ
ロベンジル）−６−シクロペンチルオキシカルボニルア
ミノ−インドール−３−イル］−グリオキシルアミド、 例22:4−（ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イ
ル）−［１−（４−フルオロベンジル）−インドール−
３−イル］−グリオキシルアミド、 例23:N−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−Ｎ−（ア
リルアミノカルボニル−２−メチル−プロプ−１−イ
ル）−［１−（４−フルオロベンジル）−インドール−
３−イル］−グリオキシルアミド、 例24:N−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオ
ロベンジル）−５−メトキシ−インドール−３−イル］
−グリオキシルアミド、 例25:N−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオ
ロベンジル）−５−ヒドロキシ−インドール−３−イ
ル］−グリオキシルアミド、 例26:N−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオ
ロベンジル）−５−エトキシカルボニルアミノ−メチル
−インドール−３−イル］−グリオキシルアミド。
合成反応式１に従って製造された一般式１の化合物（第
１表に明らかにされている）を得るための出発工程 例１〜22及び24〜26の合成工程のための全ての前駆物
質は、市販されている。
１表に明らかにされている）を得るための出発工程 例１〜22及び24〜26の合成工程のための全ての前駆物
質は、市販されている。
更に、一般式１の化合物は、化合物27の構成で記載さ
れている反応式２の合成経路に従っても得られる： 反応式２に従う一般式１の化合物の製造のための一般的
操作法 第１工程： 窒素雰囲気下に調製された、非プロトン性の又は非極
性の溶剤、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチ
ルエーテル、テラヒドロフラン、ジオキサン又はジクロ
ロメタン中の１モルから60％過剰量の塩化オキサリルの
溶液に、−５℃〜＋５℃の温度で、溶剤、例えば塩化オ
キサリル用の前記溶剤中に溶かされたインドール誘導体
（これは非置換であるか又はＣ−２で又はフェニル環中
で置換されていてよい）を加える。次いで、この反応溶
液を10〜120℃、有利に20〜80℃、特に30〜60℃の温度
に１〜５時間加熱し、引き続き、溶剤を留去する。残る
（インドール−３−イル）グリオキシル酸クロリドの残
分を非プロトン性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチルエーテル、トルエン又は双極性でプ
ロトン性の溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド又はジメチルスルホキシド中に溶かすか
又は懸濁させ、−10℃〜＋10℃の温度、有利に−５℃〜
０℃まで冷却させ、酸結合剤の存在下に、希釈剤中の１
級又は２級アミンの溶液を加える。希釈剤としては、イ
ンドリル−３−グリオキシル酸クロリドの溶解のために
使用された溶剤が使用される。酸結合剤としては、トリ
エチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、塩
基性イオン交換体、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、紛
状水酸化カリウム並びに反応に使用された過剰の１級又
は２級アミンが使用される。この反応は、０〜120℃、
有利に20〜80℃、特に40〜60℃の温度で行う。１〜４時
間の反応時間及び室温で24時間の放置の後に、濾過し、
沈殿を水で温浸し、吸引濾過し、真空中で乾燥させる。
所望の化合物を有機溶剤中での再結晶又はシリカゲル又
は酸化アルミニウムでのカラムクロマトグラフィにより
精製する。溶離液としては、例えばジクロロメタンとエ
タノールとの混合物（10:1容量／容量）を使用する。
れている反応式２の合成経路に従っても得られる： 反応式２に従う一般式１の化合物の製造のための一般的
操作法 第１工程： 窒素雰囲気下に調製された、非プロトン性の又は非極
性の溶剤、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチ
ルエーテル、テラヒドロフラン、ジオキサン又はジクロ
ロメタン中の１モルから60％過剰量の塩化オキサリルの
溶液に、−５℃〜＋５℃の温度で、溶剤、例えば塩化オ
キサリル用の前記溶剤中に溶かされたインドール誘導体
（これは非置換であるか又はＣ−２で又はフェニル環中
で置換されていてよい）を加える。次いで、この反応溶
液を10〜120℃、有利に20〜80℃、特に30〜60℃の温度
に１〜５時間加熱し、引き続き、溶剤を留去する。残る
（インドール−３−イル）グリオキシル酸クロリドの残
分を非プロトン性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチルエーテル、トルエン又は双極性でプ
ロトン性の溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド又はジメチルスルホキシド中に溶かすか
又は懸濁させ、−10℃〜＋10℃の温度、有利に−５℃〜
０℃まで冷却させ、酸結合剤の存在下に、希釈剤中の１
級又は２級アミンの溶液を加える。希釈剤としては、イ
ンドリル−３−グリオキシル酸クロリドの溶解のために
使用された溶剤が使用される。酸結合剤としては、トリ
エチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、塩
基性イオン交換体、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、紛
状水酸化カリウム並びに反応に使用された過剰の１級又
は２級アミンが使用される。この反応は、０〜120℃、
有利に20〜80℃、特に40〜60℃の温度で行う。１〜４時
間の反応時間及び室温で24時間の放置の後に、濾過し、
沈殿を水で温浸し、吸引濾過し、真空中で乾燥させる。
所望の化合物を有機溶剤中での再結晶又はシリカゲル又
は酸化アルミニウムでのカラムクロマトグラフィにより
精製する。溶離液としては、例えばジクロロメタンとエ
タノールとの混合物（10:1容量／容量）を使用する。
第２工程： 第１工程の前記操作法に従って得られたインドール−
３−イル−グリオキシルアミドを、プロトン性の、双極
性で非プロトン性の又は非極性の有機溶剤、例えばイソ
プロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、トルエン又は塩化
メチレン中に溶かし、三角フラスコ中のN2−雰囲気下に
調製された適当な溶剤中の塩基、例えば水素化ナトリウ
ム、粉末水酸化カリウム、カリウム−ｔ−ブチレート、
ジメチルアミノピリジン又はナトリウムアミドのモル量
又は過剰で使用されている懸濁液に滴加する。次いで、
所望のアルキル−、アラルキル−又はヘテロアラルキル
ハロゲニドを、非希釈のまま又は例えばインドール−３
−イル−グリオキシルアミドの溶解のためにも使用され
た希釈剤中で、場合によっては触媒、例えば銅の添加の
下に加え、しばらく例えば30分〜12時間反応させ、０〜
120℃、有利に30〜80℃、特に50〜70℃の範囲の温度に
保持する。この反応の終了後に、この反応混合物を水中
に入れ、この溶液を例えばジエチルエーテル、ジクロロ
メタン、クロロホルム、メチル−ｔ−ブチルエーテル、
テトラヒドロフラン又はｎ−ブタノールで抽出し、それ
ぞれ得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
る。
３−イル−グリオキシルアミドを、プロトン性の、双極
性で非プロトン性の又は非極性の有機溶剤、例えばイソ
プロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、トルエン又は塩化
メチレン中に溶かし、三角フラスコ中のN2−雰囲気下に
調製された適当な溶剤中の塩基、例えば水素化ナトリウ
ム、粉末水酸化カリウム、カリウム−ｔ−ブチレート、
ジメチルアミノピリジン又はナトリウムアミドのモル量
又は過剰で使用されている懸濁液に滴加する。次いで、
所望のアルキル−、アラルキル−又はヘテロアラルキル
ハロゲニドを、非希釈のまま又は例えばインドール−３
−イル−グリオキシルアミドの溶解のためにも使用され
た希釈剤中で、場合によっては触媒、例えば銅の添加の
下に加え、しばらく例えば30分〜12時間反応させ、０〜
120℃、有利に30〜80℃、特に50〜70℃の範囲の温度に
保持する。この反応の終了後に、この反応混合物を水中
に入れ、この溶液を例えばジエチルエーテル、ジクロロ
メタン、クロロホルム、メチル−ｔ−ブチルエーテル、
テトラヒドロフラン又はｎ−ブタノールで抽出し、それ
ぞれ得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
る。
有機相を真空中で濃縮させ、残る残分を擦過により結
晶化させるか又は油状残分を蒸留又はシリカゲル又は酸
化アルミニウムでのカラム−又はフラッシュクロマトグ
ラフィにより精製する。溶離液としては、例えば塩化メ
チレンとジエチルエーテルとの8:2（容量／容量）の割
合の混合物又は塩化メチレンとエタノールとの9:1（容
量／容量）の割合の混合物を用いる。
晶化させるか又は油状残分を蒸留又はシリカゲル又は酸
化アルミニウムでのカラム−又はフラッシュクロマトグ
ラフィにより精製する。溶離液としては、例えば塩化メ
チレンとジエチルエーテルとの8:2（容量／容量）の割
合の混合物又は塩化メチレンとエタノールとの9:1（容
量／容量）の割合の混合物を用いる。
実施例 第１工程及び第２工程の一般的操作法（合成反応式２
はそれに基づく）により、反応式１の合成経過により製
造され、第１表にも示されている化合物が合成された。
これら化合物の関連前駆物質は第２表に記載されてい
る。
はそれに基づく）により、反応式１の合成経過により製
造され、第１表にも示されている化合物が合成された。
これら化合物の関連前駆物質は第２表に記載されてい
る。
例27 Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベ
ンジル）−インドール−３−イル］グリオキシルアミド
（最終工程、例１と同じ） 第１工程： Ｎ−（ピリジン−４−イル）−（インドール−３−イ
ル）グリオキシルアミド 無水エーテル100ml中の塩化オキサリル9mlの溶液に、
０℃でエーテル100ml中のインドール10g（85.3ミリモ
ル）の溶液を滴加する。この混合物を還流下に３時間保
持する。次いで、−５℃でテトラヒドロフラン500ml中
の４−アミノピリジン12g（127.9ミリモル）の懸濁液を
滴加し、反応混合物を撹拌下に還流温度まで３時間加熱
し、室温で一晩放置する。濾過し、沈殿を水で処理し、
乾燥化合物を、シリカゲルカラム（シリカゲル60、Fa.M
erck AG、Darmstadt）を通して、溶離液塩化メチレン／
エタノール（10:1、容量／容量）の使用下に精製した。
ンジル）−インドール−３−イル］グリオキシルアミド
（最終工程、例１と同じ） 第１工程： Ｎ−（ピリジン−４−イル）−（インドール−３−イ
ル）グリオキシルアミド 無水エーテル100ml中の塩化オキサリル9mlの溶液に、
０℃でエーテル100ml中のインドール10g（85.3ミリモ
ル）の溶液を滴加する。この混合物を還流下に３時間保
持する。次いで、−５℃でテトラヒドロフラン500ml中
の４−アミノピリジン12g（127.9ミリモル）の懸濁液を
滴加し、反応混合物を撹拌下に還流温度まで３時間加熱
し、室温で一晩放置する。濾過し、沈殿を水で処理し、
乾燥化合物を、シリカゲルカラム（シリカゲル60、Fa.M
erck AG、Darmstadt）を通して、溶離液塩化メチレン／
エタノール（10:1、容量／容量）の使用下に精製した。
収量:9.8g（理論量の43.3％） 融点:250℃以上。
第２工程： Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベ
ンジル）−３−イル］グリオキシルアミド 第１工程により得られたＮ−（ピリジン−４−イル）
−インドール−３−イル）グリオキシルアミドをベンジ
ル化法（例１の第１工程）により、４−フルオロベンジ
ルクロリドと反応させ、得られた化合物を単離する。
ンジル）−３−イル］グリオキシルアミド 第１工程により得られたＮ−（ピリジン−４−イル）
−インドール−３−イル）グリオキシルアミドをベンジ
ル化法（例１の第１工程）により、４−フルオロベンジ
ルクロリドと反応させ、得られた化合物を単離する。
収率：理論量の41％ 融点:224〜225℃ 元素分析： 計算値C70.77 H4.32 N11.25 実測値C70.98 H4.40 N11.49 例28:N−（４−ニトロフェニル）−［１−（４−フルオ
ロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル
アミド（最終工程、例７と同じ）。
ロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル
アミド（最終工程、例７と同じ）。
例29:N−（４−フルオロフェニル）−［１−（４−フル
オロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシ
ルアミド（最終工程、例６と同じ）。
オロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシ
ルアミド（最終工程、例６と同じ）。
例30:N−（ピリジン−３−イル）−［１−（４−フルオ
ロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル
アミド（最終工程、例３と同じ）。
ロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシル
アミド（最終工程、例３と同じ）。
本発明の反応式２により、次の前駆物質（反応式２の
第１工程、第２表）が得られた： 例31:N−（ピリジン−４−イル）−（インドール−３−
イル）グリオキシルアミド 例32:N−（４−ニトロフェニル）−（インドール−３−
イル）グリオキシルアミド 例33:N−（４−フルオロフェニル）−（インドール−３
−イル）グリオキシルアミド 例34:N−（ピリジン−３−イル）−（インドール−３−
イル）グリオキシルアミド。
第１工程、第２表）が得られた： 例31:N−（ピリジン−４−イル）−（インドール−３−
イル）グリオキシルアミド 例32:N−（４−ニトロフェニル）−（インドール−３−
イル）グリオキシルアミド 例33:N−（４−フルオロフェニル）−（インドール−３
−イル）グリオキシルアミド 例34:N−（ピリジン−３−イル）−（インドール−３−
イル）グリオキシルアミド。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/00 37/00 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 (72)発明者 ベルンハルト クッチャー ドイツ連邦共和国 Ｄ―63477 マイン タール １ シュトレーゼマンシュトラ ーセ ９ (72)発明者 ペーター エーミッヒ ドイツ連邦共和国 Ｄ―63486 ブルー フケーベル ルートヴィッヒ―エルハル トシュトラーセ 22 (72)発明者 シュテファン スツェレニュイ ドイツ連邦共和国 Ｄ―90571 シュヴ ァイク ヘンデルシュトラーセ 32 (72)発明者 カイ ブルーネ ドイツ連邦共和国 Ｄ―91080 マルロ フシュタイン ヴァイエラッカーヴェー ク 17 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/18 C07D 401/06 C07D 401/12 C07D 401/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】式I: ［式中、基Ｒ、R1、R2、R3、R4及びＺは次の意味を有す
る： Ｒは、水素、（C1〜C6）−アルキルを表し、ここで、ア
ルキル基はフェニル環１個以上により置換されていてよ
く、このフェニル環そのものも、１個以上のハロゲン、
C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキルにより、カ
ルボキシル基により、C1〜C6−アルカノールでエステル
化されたカルボキシル基、トリフルオロメチル基、ヒド
ロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ
基により及びフェニル部分中で１個以上のC1〜C6−アル
キル基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基で置換
されたベンジル基により置換されていてよい、 R1は、１個以上のC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキ
シ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、C1
〜C6−アルキルアミノ、C1〜C6−アルコキシカルボニル
アミノにより又はカルボキシル基又はC1〜C6−アルカノ
ールでエステル化されたカルボキシル基又は弗素により
置換されているフェニル環又は式II: のピリジン骨格を表してよく、ここで、ピリジン−骨格
は、選択的に環炭素原子２、３及び４で結合しており、
置換基R5及びR6により置換されていてよく、この際、R5
及びR6は、同一又は異なるものであってよく、C1〜C6−
アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキ
シ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフ
ルオロメチルを表してよく、更に、エトキシカルボニル
アミノ−基並びにカルボキシアルコキシ基を表し、ここ
で、アルキル基はＣ−原子１〜４を有していてよい、更
にR1は、アリルアミノカルボニル−２−メチル−プロピ
−１−イル基を表してもよく、 R2は、ベンジル基を表し、ベンジル基中のフェニル環は
ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキ
ル、カルボキシル基により、C1〜C6−アルカノールでエ
ステル化されたカルボキシル基、トリフルオロメチル
基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基又はベン
ジルオキシ基により置換されていてよく、更に、R2は、
２−、３−及び４−ピリジル−メチル基であってよく、
このピリジル骨格は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル基又
はC1〜C4−アルコキシ基により置換されていてよい、 R3及びR4は、同一又は異なるものであってよく、水素、
ヒドロキシ、C1〜C6−アルキル、C3〜C7−シクロアルキ
ル、C1〜C6−アルカノイル、C1〜C6−アルコキシ、ハロ
ゲン及びベンジルオキシ、更に、ニトロ基、アミノ基、
C1〜C4−モノ−又はジアルキル置換アミノ基、C1〜C3−
アルコキシ−カルボニルアミノ−基又はC1〜C3−アルコ
キシカルボニルアミノ−C1〜C3−アルキル−基を表し、 Ｚは、Ｏを表す］のＮ−置換インドール−３−グリオキ
シルアミド又はその酸付加塩。 - 【請求項２】請求項１に記載の次の化合物： Ｎ−（ビリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベ
ンジル）−インドール−３−イル）−グリオキシルアミ
ド、 Ｎ−（ピリジン−３−イル）−［１−（４−フルオロベ
ンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシルアミ
ド、 Ｎ−（ピリジン−３−イル）−（１−ベンジルインドー
ル−３−イル）−グリオキシルアミド、 Ｎ−（ピリジン−３−イル）−［１−（２−クロロベン
ジル）−インドール−３−イル］−グリオキシルアミ
ド、 Ｎ−（４−フルオロフェニル）−［１−（４−フルオロ
ベンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシルア
ミド、 Ｎ−（４−ニトロフェニル）−［１−（４−フルオロベ
ンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシルアミ
ド、 Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）−［１−（４−
フルオロベンジル）−インドール−３−イル］−グリオ
キシルアミド、 Ｎ−（ピリジン−４−イル）−（１−ベンジルインドー
ル−３−イル）−グリオキシルアミド、 Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（３−ピリジルメ
チル）−インドール−３−イル］−グリオキシルアミ
ド、 Ｎ−（４−フルオロフェニル）−［１−（２−ピリジル
メチル）−インドール−３−イル］−グリオキシルアミ
ド、 Ｎ−（４−フルオロフェニル）−［１−（３−ピリジル
メチル）−インドール−３−イル］−グリオキシルアミ
ド、 Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−クロロベン
ジル）−インドール−３−イル］−グリオキシルアミ
ド、 Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（２−クロロベン
ジル）−インドール−３−イル］−グリオキシルアミ
ド、 Ｎ−（ピリジン−２−イル）−［１−（４−フルオロベ
ンジル）−インドール−３−イル］−グリオキシルアミ
ド、 Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（２−ピリジルメ
チル）−インドール−３−イル］−グリオキシルアミ
ド、 Ｎ−（ピリジン−２−イル）−（１−ベンジル−インド
ール−３−イル）−グリオキシルアミド、 Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベ
ンジル）−６−エトキシカルボニルアミノ−インドール
−３−イル］−グリオキシルアミド、 Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベ
ンジル）−５−エトキシカルボニルアミノ−インドール
−３−イル］−グリオキシルアミド、 Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベ
ンジル）−６−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ
−インドール−３−イル］−グリオキシルアミド、 Ｎ−（3,4,5−トリメトキシベンジル）−Ｎ−（アリル
アミノカルボニル−２−メチル−プロピ−１−イル）−
［１−（４−フルオロベンジル）−インドール−３−イ
ル］−グリオキシルアミド、 Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベ
ンジル）−５−メトキシ−インドール−３−イル］−グ
リオキシルアミド、 Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベ
ンジル）−５−ヒドロキシ−インドール−３−イル］−
グリオキシルアミド、 Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−フルオロベ
ンジル）−５−エトキシカルボニルアミノ−メチル−イ
ンドール−３−イル］−グリオキシルアミド。 - 【請求項３】医薬品の製造のための請求項１及び２に記
載の式Ｉの化合物の使用。 - 【請求項４】抗喘息、抗アレルギー及び免疫抑制／免疫
変性作用を有する医薬品の製造のための、請求項１から
３までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物単独での又
は相互の組み合わせの使用。 - 【請求項５】移植用のおよび乾癬、リウマチ疾患及び慢
性多発関節炎の治療用の医薬品の製造のための、請求項
１から３までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物単独
での又は相互の組み合わせての使用。 - 【請求項６】請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物少な
くとも１種を慣用の担持剤及び／又は希釈剤又は助剤と
一緒に含有する、医薬品。 - 【請求項７】請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物を慣
用の薬物学的担持剤及び／又は希釈剤又はその他の助剤
と一緒にして薬剤学的組成物にするか又は治療上使用可
能な形にすることを特徴とする、医薬品の製法。 - 【請求項８】錠剤、糖衣丸、カプセル、溶液又はアンプ
ル、座薬、軟膏、吸入により使用可能な粉剤組成物、懸
濁液、クリーム及び軟膏の形の、請求項６に記載の医薬
品。 - 【請求項９】式中のＲ、R1、R2、R3、R4及びＺが請求項
１に記載の意味を有する式ＩのＮ−置換インドール−３
−グリオキシルアミドを製造するために、 ａ）式IV: ［式中、R3及びR4は前記の意味を有する］のインドール
誘導体をプロトン性の、双極性で非プロトン性の又は非
極性の有機溶剤中で、懸濁された塩基に加え、基R2及び
離脱基としてのハロゲンを有する反応性化合物R2−ハロ
ゲン（ここで、R2は前記のものを表す）と反応させ、式
V: ［式中、R2、R3及びR4は前記のものを表す］の１−イン
ドール誘導体を非プロトン性の又は非極性の有機溶剤中
で、式VI: （Ｃ−Ｚ−Hal）２ VI ［式中、Ｚは酸素を表し、Halはハロゲン弗素、塩素、
臭素又は沃素を表す］の反応性化合物と反応させ、か
つ、その後に式VII: HNRR1 VII ［式中、Ｒ及びR1は前記のものを表す］の１級又は２級
アミンと非プロトン性又は双極性で非プロトン性の溶剤
中で反応させ、式Ｉの目的化合物を単離させるか又は ｂ）式IV: ［式中、R3及びR4は前記のものを表す］のインドール誘
導体を非プロトン性又は非極性の溶剤中で、式VI: （Ｃ−Ｚ−Hal）２ VI ［式中、Ｚは酸素を表し、Halはハロゲン弗素、塩素、
臭素又は沃素を表す］の反応性化合物と反応させ、その
後、非プロトン性又は双極性で非プロトン性の溶剤中
で、式VII: HNRR1 VII ［式中、Ｒ及びR1は前記のものを表す］の１級又は２級
アミンと反応させ、その後、式VIII: ［式中、Ｒ、R1、R3、R4及びＺは前記のものを表す］の
３−インドール誘導体を、プロトン性の、双極性で非プ
ロトン性の又は非極性の有機溶剤中で、懸濁された塩基
の存在下に、基R2及び離脱基としてのハロゲンを有する
反応性化合物R2−ハロゲン（ここで、R2は前記のものを
表す）と反応させ、式Ｉの目的化合物を単離させること
を特徴とする、請求項１又は２に記載の式ＩのＮ−置換
インドール−３−グリオキシルアミドの製法。
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