RU2237661C2 - N-замещенные индол-3-глиоксиламиды и лекарственный препарат, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, способ получения соединений(варианты) и способ получения лекарственного препарата - Google Patents

N-замещенные индол-3-глиоксиламиды и лекарственный препарат, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, способ получения соединений(варианты) и способ получения лекарственного препарата Download PDF

Info

Publication number
RU2237661C2
RU2237661C2 RU99106782A RU99106782A RU2237661C2 RU 2237661 C2 RU2237661 C2 RU 2237661C2 RU 99106782 A RU99106782 A RU 99106782A RU 99106782 A RU99106782 A RU 99106782A RU 2237661 C2 RU2237661 C2 RU 2237661C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
glyoxylamide
indol
pyridin
alkyl
Prior art date
Application number
RU99106782A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99106782A (ru
Inventor
Кай БРУНЭ (DE)
Кай Брунэ
Штефан Зеленый (DE)
Штефан Зеленый
Бернгард Кучер (DE)
Бернгард Кучер
Гийом ЛЕБО (FR)
Гийом ЛЕБО
Сесили МЕНСЬЮ (FR)
Сесилия МЕНСЬЮ
Петер ЭМИГ (DE)
Петер Эмиг
Original Assignee
Аста Медика Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аста Медика Акциенгезельшафт filed Critical Аста Медика Акциенгезельшафт
Publication of RU99106782A publication Critical patent/RU99106782A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2237661C2 publication Critical patent/RU2237661C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к N-замещенным индол-3-глиоксиламидам общей формулы I, обладающим противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием
Figure 00000001
где R означает водород, (С1-С6)алкил, причем алкильная группа необязательно содержит один фенильный заместитель, который, в свою очередь, необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, метокси, этокси, (С1-С6)алкил; R1 означает фенильный цикл, содержащий по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей (С1-С6)алкокси, гидрокси, нитро, (С1-С6)алкоксикарбониламино или один фтор, или R1 представляет собой остаток пиридина формулы II
Figure 00000002
где углеродные атомы 2, 3 и 4 остатка пиридина необязательно имеют одинаковые или различные заместители R5 и R6, причем R5 и R6 обозначают (С1-С6)алкил или галоген, или R1 представлен аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ильной группой, или R и R1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл пиперазина формулы III
Figure 00000003
где R7 обозначает фенил или пиридинил; R2 означает (С1-С6)алкил, который необязательно содержит фенильный остаток, который, в свою очередь, необязательно замещен галогеном, метоксигруппой или этоксигруппой, или относящаяся к R2 (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена 2-, 3- или 4-пиридильным остатком; R3 и R4 являются одинаковыми или различными заместителями и обозначают водород, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С3)алкоксикарбониламино- или (С1-С3)алкоксикарбониламино(С1-С3)алкил или R3 представляет собой циклопентилоксикарбониламиногруппу; Z означает О, причем алкил, алкокси или алкиламино означают как упорядоченные неразветвленные группы, такие как метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-гексил, так и разветвленные алкильные группы, такие как изопропил или трет-бутильные группы; галоген означает фтор, хлор, бром или йод и алкоксигруппа означает метокси, пропокси, бутокси, изопропокси, изобутокси или пентоксигруппу, а также к их фармацевтически приемлемым солям с кислотами. Соединения с указанной активностью могут быть использованы для получения лекарственного препарата. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к N-замещенным индол-3-глиоксиламидам, обладающим противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием.
Уровень техники.
Индол-3-глиоксиламиды являются фармацевтически динамичными активными соединениями и широко используются в качестве исходных соединений для синтеза в фармацевтической химии.
В патентной заявке NL (Нидерланды) 6502481 описаны соединения, обладающие противовоспалительным и жаропонижающим свойствами и проявляющие обезболивающую активность.
В британской заявке GB-PS 1028812 производные индолил-3-глиоксиловой кислоты и вышеупомянутые амиды рассматриваются в качестве обезболивающих, противосудорожных и β-адренергических соединений.
В статье G. Domschke et al. (Ber., 94, 2353 (1961)) описаны 3-индолилглиоксиламиды, которые не охарактеризованы с точки зрения фармакологии.
Е. Walton et al. (J. Med. Chem., 11, 1252 (1968) сообщают о производных индолил-3-глиоксиловой кислоты, которые ингибируют глицерофосфатдегидрогеназу и лактатдегидрогеназу.
В европейской патентной заявке ЕР 0675110 А1 описаны амиды 1Н-индол-3-глиоксиловой кислоты, обладающие ингибирующим действием на SPLA2 и использующиеся при лечении септического шока, панкреатита, аллергического ринита и ревматического артрита.
Сущность изобретения.
Задачей изобретения является выбор новых соединений, обладающих противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, из ряда производных индолил-3-глиоксиловой кислоты.
Кроме того, задачей изобретения является разработка химического способа получения таких соединений, способов переработки новых соединений в галеновые препараты, а также способов получения их лекарственных форм.
Предметом изобретения являются соединения общей формулы I
Figure 00000004
где R означает водород, (С1-С6)алкил, причем алкильная группа необязательно содержит один фенильный заместитель, который, в свою очередь, необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, метокси, этокси, (С1-С6)алкил;
R1 означает фенильный цикл, содержащий по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей (С1-С6)алкокси, гидрокси, нитро, (С1-С6)алкоксикарбониламино или один фтор, или R1 представляет собой остаток пиридина формулы II
Figure 00000005
где углеродные атомы 2, 3 и 4 остатка пиридина необязательно имеют одинаковые или различные заместители R5 и R6, причем R5 и R6 обозначают (С1-С6)алкил или галоген, или R1 представлен аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ильной группой, или R и R1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл пиперазина формулы III
Figure 00000006
R7 обозначает фенил или пиридинил;
R2 означает (С1-С6)алкил, который необязательно содержит фенильный остаток, который, в свою очередь, необязательно замещен галогеном, метоксигруппой или этоксигруппой, или относящаяся к R2 (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена 2-, 3- или 4-пиридильным остатком;
R3 и R4 являются одинаковыми или различными заместителями и обозначают водород, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С3)алкоксикарбониламино- или (С1-С3)алкоксикарбониламино(С1-С3)-алкил или R3 представляет собой циклопентилоксикарбониламиногруппу;
Z означает О,
а также их фармацевтически приемлемые соли с кислотами.
Термины алкил-, алканол-, алкокси- или алкиламиногруппа относятся к остаткам R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и означают упорядоченные как "неразветвленные", так и "разветвленные" алкильные группы, например, "неразветвленные группы" означают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-гексил, а в качестве "разветвленных" алкильных групп используют, например, изопропил или трет-бутильную группы.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. "Алкоксигруппа" означает, например, метокси, пропокси, бутокси, изопропокси, изобутокси или пентоксигруппу.
Соединения согласно изобретению можно использовать в виде солей-аддуктов с кислотами, например солей минеральных кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота; солей органических кислот, таких как уксусная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, лимонная кислота, эмбоновая кислота (4,4’-метиленбис(3-гидрокси-2-нафтеновая кислота)), метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота и янтарная кислота.
Соединения формулы I, также, как и их соли, являются биологически активными. Соединения формулы I можно вводить в качестве лекарства как в свободной форме, так и в виде солей с физиологически переносимыми кислотами.
Соединения можно вводить перорально, парентерально, внутривенно, подкожно или через дыхательные пути.
Таким образом, изобретение относится также к лекарственным препаратам, обладающим противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием и содержащим, по крайней мере, одно соединение формулы I или его соль с физиологически переносимыми неорганическими или органическими кислотами и в случае необходимости фармацевтически применимые вещества - носитель и/или разбавитель или вспомогательные вещества. Кроме этого, изобретение касается способа получения указанных лекарственных препаратов.
В качестве лекарственных форм используют, например, таблетки, драже, капсулы, растворы или соответственно ампулы, свечи, пластыри, ингаляционные композиции, суспензии, кремы и мази.
Изобретение также относится к способу получения N-замещенных индол-3-глиоксиламидов формулы I, где R, R1, R2, R3, R4 и Z имеют указанные выше значения, заключающемуся в том, что производное индола формулы IV
Figure 00000007
где R3 и R4 имеют вышеуказанные значения,
смешивают с основанием, суспендированным в протонном диполярном, апротонном или неполярном органическом растворителе, и с реакционноспособным соединением, содержащим остаток R2, где R2 имеет вышеуказанные значения, и получают производное 1-индола формулы V
Figure 00000008
где R2, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения,
которое смешивают с апротонным или неполярным органическим растворителем и реакционноспособным соединением формулы VI
(C-Z-Hal)2
где Z является атомом кислорода и Hal обозначает галоген, выбранный из группы, содержащей фтор, хлор, бром или иод,
затем обрабатывают полученный продукт первичным или вторичным амином формулы VII
HNRR1
где R и R1 имеют вышеуказанные значения,
в апротонном или диполярном апротонном растворителе и выделяют целевое соединение формулы I.
Изобретение также касается способа получения N-замещенных индол-3-глиоксиламидов формулы I, где R, R1, R2, R3, R4 и Z имеют указанные выше значения, заключающемуся в том, что производное индола формулы IV
Figure 00000009
где R3 и R4 имеют вышеуказанные значения,
смешивают в апротонном или неполярном растворителе с реакционноспособным соединением формулы VI
(C-Z-Hal)2
где Z является атомом кислорода и Hal означает галоген, выбранный из группы, содержащей фтор, хлор, бром или иод,
обрабатывают полученный продукт в апротонном или диполярном апротонном растворителе первичным или вторичным амином формулы VII
HNRR1
где R и R1 имеют вышеуказанные значения,
затем полученное производное 3-индола формулы VIII
Figure 00000010
где R, R1, R3, R4 и Z имеют вышеуказанные значения,
смешивают в присутствии суспендированного основания в протонном диполярном, апротонном или неполярном органическом растворителе с реакционноспособным соединением, содержащим остаток R2, где R2 имеет вышеуказанные значения, и выделяют целевое соединение формулы I.
Соединения согласно изобретению обладают хорошим противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, например, при трансплантации и заболеваниях, таких как псориаз, ревматоидные заболевания и хронический полиартрит, которое было исследовано на следующих фармакологических моделях.
Подавление "поздней стадии" эозинофилии с помощью бронхоальвеолярного лаважа (BAL) в течение 24 часов после аллергии, спровоцированной у морских свинок.
Самцов морских свинок (200-250 г, Dunkin Hartley Shoe) активно сенсибилизируют овальбумином подкожно (10 мкг овальбумина + 1 мг Аl(ОН)3) и через 2 недели повторно иммунизируют. Через одну неделю после иммунизации овальбумином у животных вызывают аллергию овальбумином (0,5% раствором) ингаляционным способом в течение 20-30 секунд. Через 24 часа животных убивают сверхдозой уретана, обескровливают и проводят бронхоальвеолярный лаваж (BAL) 2×5 мл 0,9%-ного физиологического раствора. Лаважные смывы объединяют и центрифугируют в течение 10 минут при 400 g, полученный осадок суспендируют в 1 мл 0,9%-ного физиологического раствора. Число эозинофилов подсчитывают в микроскопе после окрашивания набором реактивов (Becton Dickinson Testkit Nr. 5877) с использованием камеры Нейбауэра. В этот набор входит флоксин В, который является реагентом, избирательно окрашивающим эозинофилы. При этом рассчитывают число эозинофилов в BAL для каждого животного и эозинофилию выражают величиной (миллионы/животное). Для каждой группы рассчитывают среднюю величину и стандартное отклонение. Процентное подавление эозинофилии для группы животных, обработанных тестируемым соединением, определяют по следующей формуле:
(А-В)-(В-С)/(А-С)x100 = % подавления,
где А - эозинофилия у группы необработанных животных со спровоцированной аллергией,
В - эозинофилия у группы обработанных животных и
С - эозинофилия у контрольной группы животных без спровоцированной аллергии.
Для предотвращения смерти за 2 часа до провокации аллергии животных обрабатывают Н1-антагонистами гистамина (азеластин, 0,01 мг/кг перорально). Тестируемые соединения или индифферентную основу лекарственного препарата вводят через 4 часа после провокации аллергии. Процентное подавление эозинофилии в BAL рассчитывают для группы из 6-10 животных. Полученные данные суммированы в таблице 1.
Figure 00000011
Метод определения активности пептидилпролилизомеразы (РРI) и подавления активности.
PPI-активность циклофилина определяли ферментативным методом согласно Fischer с соавт. (1984). Пептидилпролилизомераза (PPI) катализирует изомеризацию субстрата, после чего он становится доступным для химотрипсина и происходит отщепление хромофора (п-нитроанилина). Для определения подавления PPI-активности в присутствии субстанции используют рекомбинантный циклофилин В человека (Сур В). Взаимодействие Сур В с потенциальным ингибитором проводят следующим образом.
Раствор очищенного Сур В определенной концентрации инкубируют в присутствии 1 мкМ субстанции в течение 15 минут. PPI-реакцию инициируют добавлением в реакционную смесь раствора субстрата, HEPES-буфера, химотрипсина и либо тестируемой пробы, либо контрольной пробы. В этих условиях реакция подчиняется закону первого порядка с константой
Kнабл=Kо+Kферм,
где Кo - спонтанная изомеризация, Кферм - скорость изомеризации, катализируемой PPI.
Величины поглощения, соответствующие количеству отщепленного хромофора, измеряют при постоянной температуре реакции, равной 10°С, с использованием спектрофотометра Beckman DU 70.
Наблюдаемую остаточную активность различных субстанций сравнивают с циклофилинами, обработанными только растворителем. Результаты выражают в % остаточной активности. В качестве стандартного соединения используют циклоспорин A (CsA). Кроме того, подавление PPI-активности контролируют методом электрофореза в полиакриамидном геле в присутствии SDS-PAGE.
Колориметрический метод (основанный на использовании МТТ) для нерадиоактивного определения пролиферации клеток и их жизнеспособности.
МТТ используют для количественного определения пролиферации клеток и их активации, например, с помощью ростовых факторов и цитокинов, таких как IL-2 и IL-4, а также для количественной оценки антипролиферативного или токсического действия.
Метод основан на расщеплении желтой соли тетразолия МТТ до образования пурпурно-красных кристаллов формазана в присутствии метаболически активных клеток.
Клетки выращивают в 96-луночном планшете для клеточных культур и инкубируют с желтым раствором МТТ в течение приблизительно 4 часов. После указанного периода образуются пурпурно-красные кристаллы соли формазана, которые не растворяются в водном растворе, но которые можно растворить при добавлении реагента для растворения и после инкубирования в течение ночи. Количество растворенной соли формазана определяют спектрофотометрически с использованием ридера для иммуноферментного анализа (ELISA). Увеличение числа живых клеток приводит к повышению общей метаболической активности в пробе. Это увеличение напрямую коррелирует с количеством образующихся пурпурно-красных кристаллов формазана, которое измеряют по величине поглощения (таблица 2).
Figure 00000012
Способ получения соединений согласно изобретению описан в нижеследующих схемах 1 и 2, приведены также краткие описания синтеза. Все соединения могут быть получены по приведенным схемам или аналогичным способом.
Соединения общей формулы I синтезируют согласно следующей схеме 1. На схеме представлен синтез соединения согласно примеру 1.
Figure 00000013
Краткое описание получения соединений общей формулы I согласно схеме 1.
Стадия 1
Для синтеза можно использовать производное индола либо без заместителей, либо с заместителем в положении С-2, либо с одним или несколькими заместителями в фенильном цикле. Производное индола растворяют в протонном, диполярном апротонном или неполярном органическом растворителе, например изопропаноле, тетрагидрофуране, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, диметилацетамиде, N-метилпирролидоне, диоксане, толуоле или хлористом метилене, и раствор медленно прикапывают в атмосфере азота к стехиометрическому количеству или к избытку от стехиометрического количества основания в виде суспензии, загруженного в трехгорлую колбу, например к гидриду натрия, порошкообразному гидроксиду калия, трет-бутилату калия, диметиламинопиридину или амиду натрия в подходящем растворителе. Затем к реакционной смеси добавляют, например, алкил-, аралкил- или гетероаралкилгалогенид, а также в подходящем случае добавляют катализатор, например медь, и реакционную смесь выдерживают, например, от 30 минут до 12 часов при температуре реакционной смеси от 0 до 120°С, предпочтительно от 30 до 80°С, более предпочтительно от 50 до 65°С. После завершения реакции реакционную смесь добавляют в воду. Раствор экстрагируют, например, диэтиловым эфиром, дихлорметаном, хлороформом, метил-трет-бутиловым эфиром или тетрагидрофураном и в каждом случае органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия. Органическую фазу концентрируют в вакууме, остаток кристаллизуют затиранием или маслообразный остаток очищают перекристаллизацией, дистилляцией или колоночной хроматографией или тонкослойной хроматографией на силикагеле или окиси алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь дихлорметана и диэтилового эфира в соотношении 8:2 (об./об.) или смесь дихлорэтана и этанола в соотношении 9:1 (об./об.).
Стадия 2
N-замещенный индол, полученный по указанной выше стадии 1, растворяют в апротонном или неполярном органическом растворителе, например диэтиловом эфире, метил-трет-бутиловом эфире, тетрагидрофуране, диоксане, толуоле, ксилоле, хлористом метилене или хлороформе, в атмосфере азота и реакционную смесь прибавляют к раствору, приготовленному в атмосфере азота и содержащему стехиометрическое количество или 60% избыток оксалилхлорида в апротонном или неполярном растворителе, например в диэтиловом эфире, метил-трет-бутиловом эфире, тетрагидрофуране, диоксане, толуоле, ксилоле, хлористом метилене или хлороформе, причем температуру реакционной смеси поддерживают в диапазоне от -5 до 20°С. Затем реакционную смесь нагревают в течение от 30 минут до 5 часов при температуре от 10 до 130°С, предпочтительно от 20 до 80°С, лучше всего от 30 до 50°С. После завершения реакции растворитель отгоняют. Остаток "хлорида индолил-3-глиоксиловой кислоты", полученный по этому методу, растворяют в апротонном растворителе, например в тетрагидрофуране (ТГФ), диоксане, диэтиловом эфире, толуоле, или также в диполярном апротонном растворителе, например диметилформамиде, диметилацетамиде или диметилсульфоксиде, охлаждают до температуры от 10 до -15°С, предпочтительно от -5 до 0°С, и к реакционной смеси добавляют раствор первичного или вторичного амина в разбавителе в присутствии акцептора кислоты. В качестве разбавителя используют растворители, применяемые для растворения хлорида индолил-3-глиоксиловой кислоты. В качестве акцептора кислоты используют триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, основной ионообменник, карбонат натрия, карбонат калия, порошкообразный гидроксид калия, а также в реакционную смесь добавляют избыток первичного или вторичного амина. Реакцию проводят при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно от 20 до 80°С, особенно предпочтительно от 40 до 60°С. Реакционную смесь выдерживают в течение 1-3 часов, 24 часа при комнатной температуре, затем гидрохлорид акцептора кислоты удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из органического растворителя или очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или окиси алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь, состоящую из дихлорметана и этанола (95:5, об./об.).
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.
Пояснения к примерам.
Следующие соединения были получены с использованием указанных общих принципов для стадий 1 и 2, которые являются основой схемы синтеза 1, соответствующие химические названия приведены ниже. В таблице 3 представлена структура заместителей R1-R4 и Z для соединений общей формулы I, а также температура плавления этих соединений.
Пример 1. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Стадия 1. 1-(4-Фторбензил)индол.
Раствор 11,72 г (0,1 моль) индола в 50 мл диметилсульфоксида прибавляют к смеси 2,64 г гидрида натрия (0,11 моль, суспензия в минеральном масле) в 100 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь нагревают в течение 1,5 ч при 60°С, затем ее охлаждают и прикапывают 15,9 г (0,11 моль) 4-фторбензилхлорида. Раствор нагревают до 60°С, оставляют на ночь и затем при перемешивании вливают в 400 мл воды. Полученную смесь многократно экстрагируют хлористым метиленом (конечный объем 150 мл), органическую фазу отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток перегоняют в высоком вакууме.
Выход 21,0 г (96% от теории). Т.кип. (0,5 мм) 140°С.
Стадия 2. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Раствор 4,75 г (21,1 ммоль) 1-(4-фторбензил)индола в 25 мл эфира прикапывают к раствору 2,25 мл оксалилхлорида в 25 мл эфира при 0°С в атмосфере азота. Нагревают в течение 2 часов с обратным холодильником и отгоняют растворитель. Затем к остатку прибавляют 50 мл ТГФ, раствор охлаждают до -5°С и прикапывают раствор 4,66 г (49,5 ммоль) 4-аминопиридина в 200 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревают в течение 3 часов с обратным холодильником и оставляют на ночь при комнатной температуре. 4-Аминопиридина гидрохлорид отфильтровывают, осадок на фильтре промывают ТГФ, фильтрат концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этилацетата.
Выход 7,09 г (90% от теории). Т.пл. 225-226°С.
Элементный анализ
Рассчитано, %: С 70,77; Н 4,32; N 11,25.
Найдено, %: С 71,09; Н 4,36; N 11,26.
Пример 2. N-(Пиридин-4-ил)-(1-метилиндол-3-ил)глиоксиламид.
Пример 3. N-(Пиридин-3-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 4. N-(Пиридин-3-ил)-(1-бензилиндол-3-ил)глиоксиламид.
Пример 5. N-(Пиридин-3-ил)-[1-(2-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 6. N-(4-Фторфенил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 7. N-(4-Нитрофенил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 8. N-(2-Хлорпиридин-3-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 9. N-(Пиридин-4-ил)-(1-бензилиндол-3-ил)глиоксиламид.
Пример 10. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(3-пиридилметил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 11. N-(4-Фторфенил)-[1-(2-пиридилметил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 12. N-(4-Фторфенил)-[1-(3-пиридилметил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 13. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 14. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(2-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 15. N-(Пиридин-2-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 16. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(2-пиридилметил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 17. (4-Фенилпиперазин-1-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 18. N-(Пиридин-2-ил)-(1-бензилиндол-3-ил)глиоксиламид.
Пример 19. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-6-этоксикарбониламиноиндол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 20. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-этоксикарбониламиноиндол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 21. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-6-циклопентилоксикарбониламиноиндол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 22. [4-(Пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 23. N-(3,4,5-Триметоксибензил)-N-(аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 24. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-метоксииндол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 25. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]глиоксиламид.
Пример 26. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-этоксикарбониламинометилиндол-3-ил]глиоксиламид.
Предварительные стадии синтеза соединений общей формулы I, полученных согласно схеме 1 (см. таблицу 3).
Все исходные соединения, используемые на конечных стадиях синтеза соединений согласно примерам 1-22 и 24-26, являются коммерческими препаратами.
Далее соединения общей формулы I были также получены по схеме 2, на которой представлен синтез соединения согласно примеру 27.
Figure 00000014
Краткое описание получения соединений формулы I согласно схеме 2.
Стадия 1. Раствор производного индола, содержащего замещенное или незамещенное в положении С-2 фенильное кольцо, медленно прикапывают к раствору оксалилхлорида в апротонном или неполярном растворителе, например в диэтиловом эфире, метил-трет-бутиловом эфире, ТГФ, диоксане или также дихлорметане в атмосфере азота при температуре от -5 до +5°С, причем раствор содержит оксалилхлорид в соотношении от эквимолярного до 60% избытка от стехиометрического количества. Затем реакционную смесь нагревают в течение от 1 до 5 часов при температуре от 10 до 120°С, предпочтительно от 20 до 80°С, особенно предпочтительно от 30 до 60°С, и растворитель отгоняют. Остаток, содержащий хлорид (индолил-3-ил)глиоксиловой кислоты, растворяют или суспендируют в апротонном растворителе, например ТГФ, диоксане, диэтиловом эфире, толуоле, или также в диполярном апротонном растворителе, например диметилформамиде, диметилацетамиде или диметилсульфоксиде, охлаждают до температуры от -10 до +10°С, предпочтительно от -5 до 0°С и прибавляют раствор первичного или вторичного амина в разбавителе в присутствии акцептора кислоты. В качестве разбавителя используют общепринятые для растворения "хлоридов индолил-3-глиоксиловой кислоты" растворители. В качестве акцептора кислоты используют триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, основной ионообменник, карбонат натрия, карбонат калия, порошкообразный гидроксид калия, а также добавляют первичные и вторичные амины в избытке. Реакцию проводят при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно от 20 до 80°С, особенно предпочтительно от 40 до 60°С. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 1-4 часов, затем при комнатной температуре в течение 24 часов и фильтруют. Осадок многократно промывают водой и отфильтровывают.
Твердый остаток сушат в вакууме и проводят очистку соединения перекристаллизацией из органического растворителя или с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или окиси алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь дихлорметана и этанола (10:1, об./об.).
Стадия 2. "Индол-3-ил-глиоксиламид", полученный по указанному выше способу на стадии 1, растворяют в протонном, диполярном апротонном или органическом растворителе, например в изопропаноле, ТГФ, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, диметилацетамиде, N-метилпирролидоне, диоксане, толуоле или дихлорметане, и медленно прикапывают к суспензии основания, например гидрида натрия, порошкообразного гидроксида калия, трет-бутилата калия, диметиламинопиридина или амида натрия, в соответствующем растворителе. Суспензию загружают в трехгорлую колбу в стехиометрическом соотношении или в избытке от стехиометрического соотношения. Все реакции проводят в атмосфере азота. Затем добавляют требуемый алкил-, аралкил- или соответственно гетероаралкилгалогенид без растворителя или в разбавителе, который, например, используют для растворения "индол-3-ил-глиоксиламида", в случае необходимости добавляют катализатор, например медь, реакционную смесь выдерживают в течение некоторого времени, например от 30 минут до 12 часов, и поддерживают температуру от 0 до 120°С, предпочтительно от 30 до 80°С, особенно предпочтительно от 50 до 70°С. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду, раствор экстрагируют, например, диэтиловым эфиром, дихлорметаном, хлороформом, метил-трет-бутиловым эфиром, ТГФ или н-бутанолом и органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия.
Органическую фазу концентрируют в вакууме, полученный остаток кристаллизуют затиранием или маслообразный остаток очищают с помощью дистилляции, или колоночной, или тонкослойной хроматографии на силикагеле или окиси алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь хлористого метилена и диэтилового эфира в соотношении 8:2 (об./об.) или смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 9:1 (об./об.).
Пояснения к примеру.
Следующие соединения были получены с использованием указанных общих принципов для стадий 1 и 2, которые являются основой схемы синтеза 2. Эти соединения были также синтезированы согласно схеме 1 и представлены в таблице 3. Исходные соединения для получения указанных соединений следуют из таблицы 4.
Пример 27. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-(фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид (конечная стадия аналогично примеру 1).
Стадия 1. N-(Пиридин-4-ил)-(индол-3-ил)глиоксиламид.
Раствор 10 г (85,3ммоль) индола в 100 мл эфира медленно прикапывают к раствору 9 мл оксалилхлорида в 100 мл безводного эфира. Реакционную смесь выдерживают в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником. Затем к реакционной смеси прикапывают при -5°С суспензию 12 г (127,9 ммоль) 4-аминопиридина в 500 мл ТГФ, реакционную смесь нагревают при перемешивании в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, осадок обрабатывают водой и высушенное соединение очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Кизельгель 60, выпускаемый фирмой Fa. Merck AG, Darmstadt). В качестве подвижной фазы используют смесь хлористого метилена и этанола (10:1, об./об.).
Выход 9,8 г (43,3% от теории). Т.пл. от 250°С.
Стадия 2. N-(Пиридин-4-ил)-1-[4-(фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.
Полученный на стадии 1 N-(пиридин-4-ил)-(индол-3-ил)глиоксиламид обрабатывают согласно "стадии бензилирования" (стр. 8, стадия 1) 4-фторбензилхлоридом и выделяют полученное соединение.
Выход 41% от теории.
Т.пл. 224-225°С.
Элементный анализ
Рассчитано, %: С 70,77; Н 4,32; N 11,25.
Найдено, %: С 70,98; Н 4,40; N 11,49.
Пример 28. N-(4-Нитрофенил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид (последняя стадия, аналогично примеру 7).
Пример 29. N-(4-Фторфенил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид (последняя стадия, аналогично примеру 6).
Пример 30. N-(Пиридин-3-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид (последняя стадия, аналогично примеру 3).
Следующие исходные соединения были получены по вышеприведенной схеме 2 (стадия 1 схемы 2, таблица 4).
Пример 31. N-(Пиридин-4-ил)-(индол-3-ил)глиоксиламид.
Пример 32. N-(4-Нитрофенил)-(индол-3-ил)глиоксиламид.
Пример 33. N-(4-Фторфенил)-(индол-3-ил)глиоксиламид.
Пример 34. N-(Пиридин-3-ил)-(индол-3-ил)глиоксиламид.
Данные исследования острой токсичности на моделях животных.
Исследование проводилось с использованием соединения D-24851, представляющего собой N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламид, полученный в примере 13, согласно изобретению.
Согласно протоколу изучения острой токсичности на мышах и крысах животным вводят перорально (п/о) единичную дозу соединения D-24851. Интервал дозы для мышей составляет от 100 до 2150 мг/кг п/о. Крысам мужского и женского пола вводят 100 мг/кг, 464 мг/кг, 681 мг/кг и 1000 мг/кг. Самцам дополнительно вводят 215 и 31,6 мг/кг. Соединение D-24851 для успешного введения суспендируют с тилозой (R).
Мыши. Доза 215 мг/кг п/о у самцов и 464 мг/кг п/о у самок не вызывала каких-либо проявлений системной токсичности. Летальные дозы LD10 и LD50, а также коэффициенты снижения приведены в таблице 5.
Крысы. Доза 215 мг/кг п/о у самцов и 31,6 мг/кг у самок не вызывала каких-либо проявлений системной токсичности. Летальные дозы LD10 и LD50, а также коэффициенты снижения приведены в таблице 5.
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018

Claims (7)

1. N-замещенные индол-3-глиоксиламиды общей формулы I, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием:
Figure 00000019
где R означает водород, (С1-С6)алкил, причем алкильная группа необязательно содержит один фенильный заместитель, который, в свою очередь, необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, метокси, этокси, (С1-С6)алкил;
R1 означает фенильный цикл, содержащий по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей (С1-С6)алкокси, гидрокси, нитро, (С1-С6)алкоксикарбониламино или один фтор, или R1 представляет собой остаток пиридина формулы II
Figure 00000020
где углеродные атомы 2, 3 и 4 остатка пиридина необязательно имеют одинаковые или различные заместители R5 и R6, причем R5 и R6 обозначают (С1-С6)алкил или галоген; или
R1 представлен аллиламинокарбонил-2-метил-проп-1-ильной группой; или
R и R1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл пиперазина формулы III
Figure 00000021
где R7 обозначает фенил или пиридинил;
R2 означает (С1-С6)алкил, который необязательно содержит фенильный остаток, который, в свою очередь, необязательно замещен галогеном, метоксигруппой или этоксигруппой, или относящаяся к R2 (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена 2-, 3- или 4-пиридильным остатком;
R3 и R4 являются одинаковыми или различными заместителями и обозначают водород, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С3)алкоксикарбониламино- или (С1-С3)алкоксикарбониламино(С1-С3)-алкил или R3 представляет собой циклопентилоксикарбониламиногруппу;
Z означает О,
причем алкил, алкокси или алкиламино означают как упорядоченные неразветвленные группы, такие, как метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-гексил, так и разветвленные алкильные группы, такие, как изопропил или трет. бутильные группы; галоген означает фтор, хлор, бром или йод и алкоксигруппа означает метокси, пропокси, бутокси, изопропокси, изобутокси или пентоксигруппу, а также их фармацевтически приемлемые соли с кислотами.
2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-(1-метил-индол-3-ил)-глиоксиламид,
N-(пиридин-3-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-3-ил)-(1-бензилиндол-3-ил)-глиоксиламид,
N-(пиридин-3-ил)-[1-(2-хлорбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(4-фторфенил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(4-нитрофенил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(2-хлорпиридин-3-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-(1-бензилиндол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-[1-(3-пиридилметил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(4-фторфенил)-[1-(2-пиридилметил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(4-фторфенил)-[1-(3-пиридилметил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-хлорбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-[1-(2-хлорбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-2-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-[1-(2-пиридилметил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
(4-фенил-пиперазин-1-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-2-ил)-(1-бензилиндол-3-ил)-глиоксиламид,
[4-(пиридин-4-ил)-пиперазин-1-ил]-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-6-этоксикарбониламино-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-этоксикарбониламино-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-6-циклопентилоксикарбониламино-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(3,4,5-триметоксибензил)-N-(аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-метокси-индол-3-ил]-глиоксиламид,
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-индол-3-ил]-глиоксиламид или
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-этоксикарбониламинометил-индол-3-ил]-глиоксиламид.
3. Лекарственный препарат, обладающий противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, содержащий в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение по п.1, носитель и/или разбавитель и вспомогательные вещества.
4. Лекарственный препарат по п.3, выполненный в форме таблеток, драже, капсул, растворов, ампул, свечей, пластырей, ингаляционных композиций, суспензий, кремов или мазей.
5. Способ получения лекарственного препарата, охарактеризованного в п.3, включающий совместную обработку активного вещества с носителями и/или разбавителями и вспомогательными веществами.
6. Способ получения N-замещенных индол-3-глиоксиламидов формулы I по п.1 или 2, где R, R1, R2, R3, R4 и Z имеют указанные в п. 1 значения, заключающийся в том, что производное индола формулы IV
Figure 00000022
где R3 и R4 имеют указанные значения,
смешивают с основанием, суспендированным в протонном диполярном, апротонном или неполярном органическом растворителе, и с реакционноспособным соединением, содержащим остаток R2, где R2 имеет указанные значения, и получают производное 1-индола формулы V
Figure 00000023
где R2, R3 и R4 имеют указанные значения,
которое смешивают с апротонным или неполярным органическим растворителем и реакционноспособным соединением формулы VI
(C-Z-Hal)2,
где Z является атомом кислорода;
Hal обозначает галоген, выбранный из группы, содержащей фтор, хлор, бром или иод,
затем обрабатывают полученный продукт первичным или вторичным амином формулы VII
HNRR1,
где R и R1 имеют указанные значения,
в апротонном или диполярном апротонном растворителе и выделяют целевое соединение формулы I.
7. Способ получения N-замещенных индол-3-глиоксиламидов формулы I по п.1 или 2, где R, R1, R2, R3, R4 и Z имеют указанные в п.1 значения, заключающийся в том, что производное индола формулы IV
Figure 00000024
где R3 и R4 имеют указанные значения,
смешивают в апротонном или неполярном растворителе с реакционноспособным соединением формулы VI
(C-Z-Hal)2,
где Z является атомом кислорода;
Hal означает галоген, выбранный из группы, содержащей фтор, хлор, бром или иод,
обрабатывают полученный продукт в апротонном или диполярном апротонном растворителе первичным или вторичным амином формулы VII
HNRR1,
где R и R1 имеют указанные значения,
затем полученное производное 3-индола формулы VIII
Figure 00000025
где R, R1, R3, R4 и Z имеют указанные значения,
смешивают в присутствии суспендированного основания в протонном диполярном апротонном или неполярном органическом растворителе с реакционноспособным соединением, содержащим остаток R2, где R2 имеет указанные значения, и выделяют целевое соединение формулы I.
RU99106782A 1996-09-06 1997-08-16 N-замещенные индол-3-глиоксиламиды и лекарственный препарат, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, способ получения соединений(варианты) и способ получения лекарственного препарата RU2237661C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19636150.8 1996-09-06
DE19636150A DE19636150A1 (de) 1996-09-06 1996-09-06 N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99106782A RU99106782A (ru) 2001-01-27
RU2237661C2 true RU2237661C2 (ru) 2004-10-10

Family

ID=7804772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99106782A RU2237661C2 (ru) 1996-09-06 1997-08-16 N-замещенные индол-3-глиоксиламиды и лекарственный препарат, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, способ получения соединений(варианты) и способ получения лекарственного препарата

Country Status (27)

Country Link
US (4) US6008231A (ru)
EP (1) EP0931063B3 (ru)
JP (1) JP3296437B2 (ru)
KR (1) KR100516321B1 (ru)
CN (3) CN100488948C (ru)
AR (1) AR008630A1 (ru)
AT (1) ATE342889T1 (ru)
AU (1) AU726521B2 (ru)
BR (1) BR9712808B1 (ru)
CA (1) CA2215013C (ru)
CZ (1) CZ302301B6 (ru)
DE (2) DE19636150A1 (ru)
DK (1) DK0931063T5 (ru)
ES (1) ES2276433T7 (ru)
HK (3) HK1021641A1 (ru)
HU (1) HU227797B1 (ru)
IL (1) IL127798A (ru)
NO (2) NO314725B3 (ru)
NZ (1) NZ334476A (ru)
PT (1) PT931063E (ru)
RU (1) RU2237661C2 (ru)
SK (1) SK285618B6 (ru)
TR (1) TR199900469T2 (ru)
TW (1) TW550256B (ru)
UA (1) UA60312C2 (ru)
WO (1) WO1998009946A1 (ru)
ZA (1) ZA977475B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2497507C2 (ru) * 2005-10-21 2013-11-10 Эратек С.Р.Л. Ингаляционные фармацевтические композиции в форме сухих порошков, растворов или суспензий, полученных из них, и способ их получения

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
JP3494990B2 (ja) * 1998-03-31 2004-02-09 ザ インスティテューツ フォア ファーマスーティカル ディスカヴァリー エルエルシー 置換されたインドールアルカノール酸
CZ302588B6 (cs) * 1998-04-02 2011-07-27 Ziopharm Oncology, Inc. Použití N-substituovaného indol-3-glyoxylamidu pro výrobu léciva
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19917504A1 (de) * 1999-04-17 2000-10-19 Dresden Arzneimittel Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen
PT1475377E (pt) 1998-04-28 2006-11-30 Elbion Ag Derivados de indole e sua utilização como inibidores da fosfodiesterase 4
DE19818964A1 (de) * 1998-04-28 1999-11-04 Dresden Arzneimittel Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
TR200201317T2 (tr) 1999-08-21 2002-11-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Sinerjistik kombinasyon.
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE10022925A1 (de) * 2000-05-11 2001-11-15 Basf Ag Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2003022280A2 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer
US6903104B2 (en) * 2001-12-06 2005-06-07 National Health Research Institutes Indol-3-YL-2-oxoacetamide compounds and methods of use thereof
JP2006500336A (ja) * 2002-07-26 2006-01-05 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 糖尿病合併症の処置に使用するための置換インドールアルカン酸誘導体及びそれを含む製剤。
KR20050026095A (ko) * 2002-08-01 2005-03-14 엘비온 아게 고도로 순수한 하이드록시 인돌릴 글리옥실산 아미드의제조 방법
DE10253426B4 (de) * 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10318611A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318610A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318609A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
EP1670787B1 (en) 2003-09-11 2012-05-30 iTherX Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
EP2583678A3 (en) 2004-06-24 2013-11-13 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
BRPI0517652A (pt) * 2004-11-08 2008-10-14 Baxter Healthcare Sa composições farmacêuticas nanoparticuladas de inibidores de tubulina, métodos para as suas preparações e respectivos usos
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
EP1848430B1 (en) 2004-12-31 2017-08-02 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
JP2006247963A (ja) * 2005-03-09 2006-09-21 Oji Paper Co Ltd インクジェット記録用シート
EP1865949B1 (en) * 2005-03-11 2012-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
KR20080025366A (ko) 2005-04-29 2008-03-20 텐딕스 디벨롭먼트, 엘엘씨 래디얼 임펄스 엔진, 펌프 및 압축기 시스템과 관련 동작방법
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
US7598380B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
ME01648B (me) 2006-07-05 2014-09-20 Nycomed Gmbh Kombinacija inhibitora hmg-coa reduktaze rosuvastatina sa inhibitorom fosfodiesteraze 4,kao što je roflumilast, roflumilast-n-oksid za liječenje inflamatornih plućnih oboljenja
EA018724B1 (ru) * 2006-08-07 2013-10-30 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Соединения индола
JP2010509237A (ja) * 2006-11-02 2010-03-25 アレテ セラピューティクス， インコーポレイテッド 可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤
AU2007325797B2 (en) * 2006-11-28 2014-03-13 Ziopharm Oncology, Inc. Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer
MY198422A (en) 2009-04-29 2023-08-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP2744803A2 (en) 2011-08-18 2014-06-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
EP2760864B1 (en) 2011-09-27 2018-01-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. 5-BENZYLAMINOMETHYL-6-AMINOPYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINE DERIVATIVES AS CHOLESTERYL ESTER-TRANSFER PROTEIN (CETP) INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
CN109000634B (zh) * 2018-06-04 2022-06-03 上海智蕙林医疗科技有限公司 一种导航对象行进路线的提醒方法和系统

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB797258A (en) * 1955-04-11 1958-06-25 Upjohn Co 3-substituted indoles
GB944443A (ru) * 1959-09-25 1900-01-01
GB1028812A (en) * 1962-08-28 1966-05-11 Ici Ltd Indole derivatives
GB1089071A (en) * 1964-02-28 1967-11-01 Merck & Co Inc Indole derivatives
US3686213A (en) * 1970-08-28 1972-08-22 American Cyanamid Co Substituted aminoethyl indoles
FR2689888B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
MX9501608A (es) * 1994-04-01 1997-02-28 Lilly Co Eli 1h-indol-3-glioxilamidas inhibidoras de spla2.
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2497507C2 (ru) * 2005-10-21 2013-11-10 Эратек С.Р.Л. Ингаляционные фармацевтические композиции в форме сухих порошков, растворов или суспензий, полученных из них, и способ их получения

Also Published As

Publication number Publication date
NO991071D0 (no) 1999-03-04
JP3296437B2 (ja) 2002-07-02
HU227797B1 (en) 2012-03-28
EP0931063B1 (de) 2006-10-18
US6919344B2 (en) 2005-07-19
SK27199A3 (en) 1999-08-06
TW550256B (en) 2003-09-01
US20020161025A1 (en) 2002-10-31
EP0931063A1 (de) 1999-07-28
AR008630A1 (es) 2000-02-09
AU4015897A (en) 1998-03-26
NO20030481L (no) 1999-03-04
BR9712808A (pt) 1999-11-23
DE19636150A1 (de) 1998-03-12
ATE342889T1 (de) 2006-11-15
SK285618B6 (sk) 2007-05-03
HUP9903741A3 (en) 2001-01-29
ZA977475B (en) 1998-02-19
AU726521C (en) 1998-03-26
NO314725B1 (no) 2003-05-12
CN1496980A (zh) 2004-05-19
CN101219985A (zh) 2008-07-16
ES2276433T7 (es) 2009-11-05
NO20030481D0 (no) 2003-01-30
HK1021641A1 (en) 2000-06-23
JP2000505098A (ja) 2000-04-25
PT931063E (pt) 2007-02-28
CN1227542A (zh) 1999-09-01
DK0931063T5 (da) 2010-01-11
CN101219985B (zh) 2011-04-27
WO1998009946A1 (de) 1998-03-12
IL127798A0 (en) 1999-10-28
UA60312C2 (ru) 2003-10-15
TR199900469T2 (xx) 1999-05-21
BR9712808B1 (pt) 2009-05-05
KR100516321B1 (ko) 2005-09-23
CA2215013A1 (en) 1998-03-06
IL127798A (en) 2003-07-31
HK1123280A1 (en) 2009-06-12
CN100376554C (zh) 2008-03-26
DK0931063T3 (da) 2007-02-19
EP0931063B3 (de) 2009-04-08
US6344467B1 (en) 2002-02-05
DE59712752D1 (de) 2006-11-30
ES2276433T3 (es) 2007-06-16
US20030207892A1 (en) 2003-11-06
CZ302301B6 (cs) 2011-02-09
NO314725B3 (no) 2009-03-09
HK1064379A1 (en) 2005-01-28
CA2215013C (en) 2002-03-05
NO991071L (no) 1999-03-04
NZ334476A (en) 2000-05-26
KR20000068495A (ko) 2000-11-25
AU726521B2 (en) 2000-11-09
HUP9903741A2 (hu) 2000-04-28
CN100488948C (zh) 2009-05-20
CZ61699A3 (cs) 1999-06-16
US6008231A (en) 1999-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2237661C2 (ru) N-замещенные индол-3-глиоксиламиды и лекарственный препарат, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, способ получения соединений(варианты) и способ получения лекарственного препарата
US6638964B2 (en) Sulfonamide-containing indole compounds
TWI393708B (zh) 異羥肟酸脂化合物，其用途及其之合成方法
JP2021138728A (ja) ［４−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１ｈ−キノキサリン−７−イル）フェノキシ］エチルオキシ化合物またはその塩
JP2001512118A (ja) オキシドスクアレン−シクラーゼを阻害するピリジル−およびピリミジル複素環式化合物
RU2266280C2 (ru) Замещенные производные n-бензилиндол-3-ил-глиоксиловой кислоты, обладающие противоопухолевым действием (варианты), их кислотно-аддитивные соли (варианты), фармацевтический препарат, фармацевтическая форма
US6251932B1 (en) Immunophilin ligands
AP424A (en) Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy.
EP2917204B1 (fr) Derives de 1h-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du p2y12
FR2758329A1 (fr) Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
UA82227C2 (ru) 7-азаиндолы и их применение в качестве терапевтических средств, способ их получения, лекарственное средство на их основе
US4612317A (en) Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases
EP1642899A1 (en) 2,4-bis(trifluoroethoxy)pyridine compound and medicine containing the same
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
MXPA99002195A (en) N-substituted indol-3-glyoxylamid with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20090313

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140817