RU99106782A - N-замещенные индол-3-глиоксиламиды, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, способ их получения, применение, лекарственный препарат и способ его получения - Google Patents

Claims (8)

1. N-замещенные индол-3-глиоксиламиды общей формулы 1, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием.

а также их соли-аддукты с кислотами, где остатки R, R₁, R₂, R₃, R₄и Z имеют следующие значения:
R - водород, (C₁-C₆)-алкил, причем алкильная группа может содержать один или несколько фенильных заместителей, причем указанная фенильная группа в свою очередь может содержать один или несколько следующих заместителей: галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил, карбоксильные группы, карбоксильные группы, этерифицированные (C₁-C₆)-алканолом, трифторметильные группы, гидроксильные группы, метоксигруппы, этоксигруппы, бензилоксигруппы, а также в фенильной части бензильной группы может содержаться один или несколько заместителей: (C₁-C₆)-алкил, галоген или трифторметил;
R₁ - фенильный цикл, содержащий один или несколько следующих заместителей: (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкокси, гидрокси, бензилокси, нитро, амино, (C₁-C₆)-алкиламино, (C₁-C₆)-алкоксикарбониламино, карбоксильную группу и карбоксильную группу, этерифицированную (C₁-C₆) алканолом, или остаток пиридина формулы II

где углеродные атомы 2, 3 и 4 указанного пиридинового остатка по выбору могут содержать заместители R₅ и R₆, причем остатки R₅ и R₆ могут быть одинаковыми или различными и обозначают (C₁-C₆)-алкил, а также (C₃-C₇)-циклоалкил, (C₁-C₆)-алкокси, нитро, амино, гидрокси, галоген и трифторметил, и, кроме того, могут обозначать остаток этоксикарбониламина, а также карбоксиалкилокси группу, в которой алкильная группа может содержать 1-4 атома углерода;
R₁, кроме того, может быть представлен 2- или соответственно 4- пиримидинил-гетероциклом или пиридилметильным остатком, где CH₂-группа может находится в положении 2, 3, 4, причем 2-пиримидильный цикл может быть замещен одной или несколькими метильными группами, более того R₁ обозначает 2-, 3- и 4-хинолил, содержащий следующие заместители: (C₁-C₆)-алкил, галоген, нитрогруппу, аминогруппу и (C₁-C₆)-алкиламиногруппу, 2-, 3- и 4-хинолилметильную группу, причем углеродные атомы в циклах остатков пиридилметила и хинолилметила могут быть замещены следующими заместителями: (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкокси, нитро, амино и (C₁-C₆)-алкоксикарбониламино;
R₁, кроме того, в случае, если R - водород или бензильная группа, может обозначать остаток природной или неприродной аминокислоты, например α-глицил, α-саркозил, α-аланил, α-лейцил, α-изолейцил, α-серил, α-фенилаланил, α-гистидил, α- пролил, α-аргинил, α-лизил, α-аспарагил и α- глутамил остатки, причем аминогруппа указанных аминокислот могут быть в свободной форме или защищены, и в качестве защитных групп функциональной аминогруппы используют карбобензоксигруппу (Z-группу) и трет.бутоксикарбонильную группу (ВОС-группу), а также ацетильную группу, и в случае, если R₁ является остатком аспарагиновой или глутаминовой кислоты, вторая несвязанная карбоксильная группа находится в свободном состоянии или в виде сложных эфиров с (C₁-C₆)-алканолами, например, в виде метилового, этилового или, соответственно, трет. бутилового эфира; более того, R₁ может быть представлен аллиламинокарбонил-2-метил-проп-1-ил группой; далее R и R₁ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовать цикл пиперазина формулы III или цикл гомопиперазина, поскольку R₁ является аминоалкиленовой группой,

где R₇ обозначает алкил, фенил, содержащий один или несколько следующих заместителей: (C₁-C₆)-алкил, (C₁-C₆)-алкокси, галоген, нитрогруппа, аминогруппа и (C₁-C₆)-алкиламиногруппа, бензгидрилгруппа и бис-п-фторбензилгидрилгруппа;
R₂ - водород и (C₁-C₆)-алкилгруппа, причем алкилгруппа содержит в качестве одного или нескольких заместителей галоген и фенильный остаток, который в свою очередь содержит один или несколько следующих заместителей: галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил, карбоксильные группы, этерифицированные (C₁-C₆)-алканолами карбоксильные группы, трифторметильные группы, гидроксильные группы, метоксигруппы, этоксигруппы или бензилоксигруппы; кроме того, относящаяся к R₂(C₁-C₆)-алкильная группа может быть замещена остатками 2-хинолил- и 2-, 3- и 4- пиридил-остатком, которые оба при необходимости могут содержать в качестве одного или нескольких заместителей галоген, (C₁-C₄)-алкил или (C₁-C₄)-алкоксигруппы; R₂, кроме того, может быть также остатком ароил, причем арильный фрагмент этого остатка представлен фенильной группой, которая содержит в качестве одного или нескольких заместителей галоген, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил, карбоксильные группы, этерифицированные (C₁-C₆)-алканолами карбоксильные группы, трифторметильные группы, гидроксильные группы, метоксигруппы, этоксигруппы или бензилоксигруппы;
R₃ и R₄ могут быть одинаковыми или различными и обозначают водород, гидрокси, (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₇)-циклоалкил, (C₁-C₆)-алканоил, (C₁-C₆)-алкокси, галоген или бензилокси; кроме того, R₃ и R₄ могут являться нитрогруппой, аминогруппой, (C₁-C₄)-моно- или диалкилзамещенной аминогруппой и (C₁-C₃)-алкоксикарбониламино- или (C₁-C₃)-алкоксикарбониламино-(C₁-C₃)-алкильной группой;
Z - может являться O и S,
причем термины алкил-, алканол-, алкокси- или алкиламиногруппа относятся к остаткам R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и означают упорядоченные как "неразветвленные", так и "разветвленные" алкильные группы, например, "неразветвленные группы" означают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-гексил, а в качестве "разветвленных" алкильных групп используют, например, изотропил или трет. бутильные группы; "циклоалкил" означает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, кроме того, термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод и "алкоксигруппа" соответствует, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, изопропокси, изобутокси или пентоксигруппам.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид
N-(пиридин-4-ил)-(1-метил-индол-3-ил)-глиоксиламимд
N-(пиридин-3-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид
N-(пиридин-3-ил)-(1-бензилиндол-3-ил)-глиоксиламид
N-(пиридин-3-ил)-[1-(2-хлорбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид
N-(4-фторфенил)[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид
N-(4-нитрофенил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид
N-(2-хлорпиридин-3-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид
N-(пиридин-4-ил)-(1-бензилиндол-3-ил)-глиоксиламид
N-(пиридин-4-ил)-[1-(3-пиридилметил)-индол-3-ил]-глиоксиламид
N-(4-фторфенил)-[1-(2-пиридилметил)-индол-3-ил]-глиоксиламид
N-(4-фторфенил)-[1-(3-пиридилметил)-индол-3-ил]-глиоксиламид
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-хлорбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид
N-(пиридин-4-ил)-[1-(2-хлорбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид
N-(пиридин-4-ил)-[1-(2-пиридилметил)-индол-3-ил]-глиоксиламид
(4-фенил-пиперазин-1-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксидамид
N-(пиридин-2 ил)-(1-бензил-индол-3-ил)-глиоксиламид
4-(пиридин-4-ил)-пиперазин-1-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил] -глиоксиламид
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-6-этоксикарбониламино-индол-3-ил] -глиоксиламид
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-этоксикарбониламино-индол-3-ил] -глиоксиламид
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-6-циклопентилоксикарбонил-амино-индол-3-ил]-глиоксиламид
N-(3,4,5-триметоксибензил)-N-(аллиламинокарбонил-2-метил-проп-1-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-метокси-индол-3-ил]-глиоксиламид
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-индол-3-ил]-глиоксиламид
N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-этоксикарбониламино-метил-индол-3-ил]-глиоксиламид.

3. Соединения формулы I по пп.1, 2, отличающиеся тем, что они, каждое в отдельности или в комбинации друг с другом, предназначены для получения лекарственного препарата, обладающего противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием и применяемого при трансплантации и заболеваниях, таких как, например, псориаз, ревматоидные заболевания и хронический полиартрит.

4. Применение соединений формулы I по пп.1-3 для получения лекарственного препарата.

5. Лекарственный препарат, обладающий противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием и применяемый при трансплантации и заболеваниях, таких как, например, псориаз, ревматоидные заболевания и хронический полиартрит, содержащий активное вещество, общепринятый носитель и/или разбавитель и соответствующие вспомогательные вещества, отличающийся тем, что в качестве активного вещества он содержит, по крайней мере, одно соединение формулы I.

6. Лекарственный препарат по п.5, отличающийся тем, что он изготовлен в форме таблеток, драже, капсул, растворов, а также в виде ампул, свечей, пластырей, ингаляционных композиций, суспензий, кремов и мазей.

7. Способ получения лекарственного препарата, отличающийся тем, что соединение формулы I по пп.1 и 2 переводят в готовую терапевтическую форму путем обработки с общепринятыми фармацевтическими носителями и/или разбавителями и, соответственно, с другими вспомогательными веществами.

8. Способ получения N-замещенных индол-3-глиоксиламидов формулы I по пп. 1, 2, где R, R₁, R₂, R₃, R₄и Z имеют указанные в п.1 значения, заключающийся в том, что
а) производное индола формулы IV

где R₃ и R₄ имеют указанные значения, смешивают с суспендированным в протонном диполярном, апротонном или неполярном органическом растворителе основанием и с реакционноспособным соединением, содержащим остаток R₂, причем R₂ имеет указанные занчения; и получают производное 1-индола формулы V

где R₂, R₃ и R₄ имеют указанные значения, и смешивают его с апротонным или неполярным органическим растворителем и реакционноспособным соединением формулы VI
(C-Z-Hal)₂
где Z является атомом кислорода и Hal обозначает галоген: фтор, хлор, бром или иод, затем обрабатывают первичным или вторичным амином формулы VII
HNRR₁
где R и R₁ имеют указанные значения, в апротонном или диполярном апротонном растворителе, и выделяют целевое соединение формулы I;
б) производное индола формулы IV

где R₃ и R₄ имеют указанные значения, в апротонном или неполярном растворителе смешивают с реакционноспособным соединением формулы VI
(C-Z-Hal)₂
где Z является атомом кислорода и Hal обозначает галоген: фтор, хлор, бром или иод, затем обрабатывают первичным или вторичным амином формулы VII в апротонном или диполярном апротонном растворителе
HNRR₁
где R и R₁ имеют указанные значения, а затем производное 3-индола формулы VIII

где R, R₁, R₃, R₄и Z имеют указанное значение, в протонном диполярном апротонном или неполярном органическом растворителе смешивают в присутствии суспендированного основания с реакционноспособным соединением, содержащим остаток R₂, где R₂ имеет указанные значения, и выделяют целевое соединение формулы I.