ES2262072T3 - Derivados de indol y su utilizacion como inhibidores de la fosfodiesterasa 4. - Google Patents

Derivados de indol y su utilizacion como inhibidores de la fosfodiesterasa 4.

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ES2262072T3 ES04018391T ES04018391T ES2262072T3 ES 2262072 T3 ES2262072 T3 ES 2262072T3 ES 04018391 T ES04018391 T ES 04018391T ES 04018391 T ES04018391 T ES 04018391T ES 2262072 T3 ES2262072 T3 ES 2262072T3
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Thomas Dr. Kronbach
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Abstract

Hidroxiindoles de la fórmula 1, (Ver fórmula) en donde R1 representa alquilo(C1-C12), de cadena lineal o ramificada, eventualmente sustituido una o varias veces con -OH, -SH, -NH2, -NH-alquilo(C1-C6), -N-(alquilo(C1-C6))2, -NH-arilo(C6-C14), -N-(arilo(C6-C14))2, -N-(alquil(C1-C6))-(arilo(C6-C14)), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C1-C6), -O-arilo(C6-C14), -O(CO)R6, -S-alquilo(C1-C6), -S-arilo(C6-C14), -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2-alquilo(C1-C6), -OSO2-arilo(C6-C14), -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 14 miembros en el anillo, heterociclos mono-, bbi- o tr i-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros en el anillo y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C6-C14) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R4, alquenilo(C2-C12) una o varias veces insaturado, de cadena lineal o ramificada, eventualmente sustituido una o varias veces con -OH, -SH, -NH2, -NH-alquilo(C1-C6), -N-(alquilo(C1-C6))2, NH-arilo(C6-C14), -N-(arilo-(C6-C14))2, -N-(alquil(C1-C6))-(arilo(C6-C14)), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, I, -O-alquilo(C1-C6), -O-arilo(C6-C14), -O(CO)R6, -S-alquilo(C1-C6), -S-arilo-(C6-C14), -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2-alquilo(C1-C6), -OSO2-arilo(C6-C14), -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturadoso una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C6-C14) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R4, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 14 miembros, eventualmente sustituidos una o varias veces con -OH, -SH, -NH2, -NH-alquilo(C1-C6), -N-(alquilo(C1-C6))2, -NH-arilo(C6-C14), -N-(arilo(C6-C14))2, -N-(alquil(C1-C6))-(arilo(C6-C14)), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C1-C6), -O-arilo(C6-C14), -O(CO)R6, -S-alquilo(C1-C6), -S-arilo(C6-C14), -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2-alquilo(C1-C6), -OSO2-arilo(C6-C14), -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturadoso una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C6-C14) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R4, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, eventualmente sustituidos una o varias veces con -OH, -SH, -NH2, -NH-alquilo(C1-C6), -N-(alquilo(C1-C6))2, -NH-arilo(C6-C14), -N-(arilo(C6-C14))2, -N-(alquil(C1-C6))-(arilo(C6-C14)), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C1-C6), -O-arilo(C6-C14), -O(CO)R6, -S-alquilo(C1-C6), -S-arilo(C6-C14), -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2-alquilo(C1-C6), -OSO2-arilo(C6-C14), -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, , saturadoso una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C6-C14) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R4, espirociclos carbocíclicos o heterocíclicos saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 10 miembros, conteniendo los sistemas heterocíclicos 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S.

Description

Derivados del indol y su utilización como inhibidores de la fosfodiesterasa 4.
Aspecto técnico
La invención se refiere a hidroxiindoles sustituidos de la fórmula general 1,
1
a los procedimientos para su preparación, a los preparados farmacéuticos que contienen estos compuestos, así como a la utilización farmacéutica de estos compuestos, que son inhibidores de la fosfodiesterasa 4, como principios activos para el tratamiento de enfermedades que, con una inhibición de la actividad de la fosfodiesterasa 4 en células inmunocompetentes (por ejemplo macrófagos y linfocitos), han de ser influidas por los compuestos conformes con la invención.
Estado de la técnica
La activación de receptores de la membrana celular a través de transmisores conduce a la activación del sistema "segundo mensajero". La adenilatociclasa sintetiza a partir de AMP y GMP el eficaz AMP cíclico (cAMP) y, respectivamente, GMP cíclico (cGMP). Estos conducen, por ejemplo en células de los músculos lisos, a la relajación y, respectivamente, en células inflamatorias, a la inhibición de la liberación o, respectivamente, síntesis de los mediadores. La degradación de los "segundo mensajeros" cAMP y cGMP tiene lugar por las fosfodiesterasas (PDE). Hasta ahora se conocen 7 familias de enzimas PDE (PDE 1-7), las cuales se diferencian por su especificidad hacia el sustrato (cAMP, cGMP o ambos) y por la dependencia de otros sustratos (por ejemplo calmodulina). Estas isoenzimas poseen distintas funciones en el cuerpo y se expresan de diferente manera en cada uno de los tipos de células (Beavo JA, Conti M y Heaslip RJ. Multiple cyclic nucleotide phosophodiesterases. Mol. Pharmacol. 1994, 46: 399-405; Hall IP. Isoenzime selective phospodiesterase inhibitors: potential clinical uses, Br. J. clin. Pharmacol. 1993, 35: 1-7). Por inhibición de los diferentes tipo de isoenzimas PDE se llega a una acumulación de cAMP y, respectivamente, cGMP en las células, lo cual se puede aprovechar terapéuticamente (Torphy TJ, Livi GP, Christensen SB. Novel phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspectives 1993, 6: 203-214).
En las células importantes para las inflamaciones alérgicas (linfocitos, células cebadas, granulocitos eosinófilos, macrófagos) está la predominante isoenzima PDE de tipo 4 (Torphy, J. T. y Undem, B. J. Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for the treatment of asthma. Thorax 1991, 46: 512-523). Por lo tanto, la inhibición de las PDE 4 por inhibidores adecuados se contempla como premisa importante para la terapia de un gran número de enfermedades inducidas por alergia (Schudt Ch, Dent G, Rabe K. Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press London 1996).
Una propiedad importante de los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 es la inhibición de la liberación del factor de necrosis tumoral a (TNF\alpha) a partir de células inflamatorias. TNF\alpha es una significativa citoquina pro-inflamatoria, que influye sobre un gran número de procesos biológicos. TNF\alpha se libera, por ejemplo, a partir de macrófagos activados, linfocitos T activados, células cebadas, basófilos, fibroblastos, células endoteliales y astrocitos en el cerebro. Actúa de forma autoactivante sobre neutrófilos, eosinófilos, fibroblastos y células endoteliales, por lo que se liberan diferentes mediadores destructores de tejidos. En los monocitos, macrófagos y linfocitos-T, el TNF\alpha provoca la producción acrecentada de otras citoquinas proinflamatorias tales como GM-CSF ("Granulocy-macrophage colonystimulating factor" factor estimulante de la colonización de granulocitos macrófagos) o interleuquina-8. En virtud de su efecto catabólico y fomentador de inflamaciones, el TNF\alpha juega un papel central en un gran número de enfermedades tales como inflamaciones de las vías respiratorias, inflamación de las articulaciones, "shok" endotóxico, rechazo de tejidos, SIDA y otras numerosas enfermedades inmunológicas. Por consiguiente, para la terapia de estas enfermedades relacionadas con el TNF\alpha son igualmente indicados los inhibidores de la fosfodiesterasa 4.
Las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (chronic obstructive pulmonary diseases, COPD) están muy extendidas en la población y tienen también un gran significado económico. Así, en los países desarrollados, las enfermedades COPD provocan aproximadamente el 10-15% de todas los costes de enfermedad, y aproximadamente el 25% de todos los casos de mortandad en EE.UU. son atribuibles a esta causa. (Norman P.: COPD: New developments and tharapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11 (7), 431-437, 1998), no obstante, todos los pacientes en el momento de la muerte tienen generalmente más de 55 años de edad (Nolte D.: Chronische Bronchitis - una enfermedad popular de génesis multifactorial. Atemw.-Lungenkrkh. 20 (5), 260-267, 1994). La WHO supone que dentro de los próximos 20 años COPD será la tercera causa de muerte más frecuente.
Bajo el cuadro patológico de las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) se recogen diferentes cuadros patológicos de bronquitis crónicas con los síntomas de tos y expectoración, así como un empeoramiento progresivo e irreversible de la función pulmonar (la espiración está particularmente afectada). El transcurso de la enfermedad es en forma de brotes y se complica frecuentemente con infecciones bacterianas (Rennard S.I.: COPD: Overview of definitions, Epidemology and factors influencing its development. Chest, 113 (4) Suppl., 235S-241S, 1998). En el transcurso de la enfermedad disminuye constantemente la función pulmonar, el pulmón se vuelve progresivamente enfisematoso y se hace patente la falta de aire del paciente. Esta enfermedad afecta claramente la calidad de vida de los pacientes (jadeo, escasa capacidad de esfuerzo) y reduce significativamente su esperanza de vida. El factor de riesgo más importante junto a factores del medio ambiente es el fumar (Kummer F.: Asthma und COPD. Atemw.-Lungenkrkh. 20 (5), 299-302, 1994; Rennard S.I.: COPD: Overview of definitions, Epidemology, and factors influencing its development. Chest, 113 (4) Suppl., 235S-241S, 1998) y, por lo tanto, los hombres están claramente más afectados que las mujeres. Sin embargo, por la modificación de los hábitos de vida y el incremento del número de fumadoras, este aspecto se desplazará en el futuro.
La presente terapia apunta sólo a la mitigación de los síntomas, sin entrar en las causas de la progresión de la enfermedad. El empleo de agonistas beta-2 de larga duración (por ejemplo salmeterol), eventualmente en combinación con antagonistas muscarínicos (por ejemplo ipratropio) mejora la función pulmonar por broncodilatación, y se emplea de forma rutinaria (Norman P.: COPD: New developments and tharapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11 (7), 431-437, 1998). Un gran papel en el caso de los brotes de COPD la ejercen las infecciones bacterianas, las cuales tienen que ser tratadas con antibióticos (Wilson R.: The role of infection in COPD, Chest, 113 (4) Suppl., 242S-248S, 1998; Grossman R. F.: The value of antibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbations of COPD. Chest, 113 (4) Suppl., 249S-255S, 1998). Hasta el momento, la terapia de esta enfermedad es aún insatisfactoria, especialmente en el aspecto a la continua disminución de la función pulmonar. Nuevos principios terapéuticos que atacan a los mediadores de la inflamación, proteasas o moléculas de adhesión, podrían ser muy prometedores de éxito (Barnes P.J.: Chronic obstructive disease: new opportunities for drug development, TiPS 10 (19), 415-413, 1998).
Independientemente de las infecciones bacterianas que complican la enfermedad, en los bronquios se encuentra una inflamación crónica, la cual se domina a través de los granulocitos neutrófilos. De las modificaciones estructurales observadas en las vías respiratorias (enfisema) se responsabilizan, entre otros, los mediadores y enzimas liberadas por los granulocitos neutrófilos. Por consiguiente, la inhibición de la actividad de los granulocitos neutrófilos es un principio racional para impedir o ralentizar un avance de las COPD (empeoramiento de los parámetros de la función pulmonar). Un estímulo importante para la activación de los granulocitos es la citoquina proinflamatoria TNF\alpha ("tumour necrosis factor" factor de necrosis tumoral). Así, se sabe que el TNF\alpha estimula la formación de radicales de oxígeno a través de los granulocitos neutrófilos (Jersmann, H.P.A.; Rathjen, D.A. y Ferrante A.: Enhancement of LPS-induced neutrophil oxygen radical production by TNF\alpha, Infection and Immunity, 4, 1744-1747, 1998). Los inhibidores de la PDE-4 pueden inhibir de modo muy eficaz la liberación de TNF\alpha a partir de un gran número de células y, por consiguiente, reprimir la actividad de los granulocitos neutrófilos. El inhibidor no específico de las PDE, pentoxifilina, está en condiciones de inhibir tanto la formación de radicales de oxígeno como también la capacidad de fagocitosis de los granulocitos neutrófilos (Wenisch, C.; Zedtwitz-Liebenstein, K.: Parschalk, B. y Graninger W: Effect of pentoxifilina in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest., 13(2): 99-104, 1997).
Se conocen ya diferentes inhibidores de PDE 4. Predominantemente se trata, en este caso, de derivados de xantina, análogos de rolipram o derivados de nitraquazon (sinopsis en: Karlsson J-A, Aldos D Phosphodiesterasa 4 inhibitors for the treatment of asthma, Exp. Opin. Ther. Patents 1997, 7: 989-1003). Hasta el momento, ninguno de estos compuestos se pudo llevar a su aplicación clínica. Se tuvo que comprobar, que los inhibidores de PDE 4 conocidos poseen también diferentes efectos secundarios tales como náuseas y emesis, los cuales, hasta ahora, no se pudieron reprimir su-
ficientemente. Por ello, es necesario el descubrimiento de nuevos inhibidores de PDE 4 con un mejor rango terapéutico.
Aunque desde hace muchos años los indoles juegan un importante papel en el desarrollo de nuevos principios activos para diversas indicaciones, hasta el momento los hidroxiindoles son totalmente desconocidos como inhibidores del PDE 4.
Descripción de la invención
La invención se refiere a hidroxiindoles sustituidos de la fórmula general 1,
2
en donde
R^{1} representa
alquilo(C_{1}-C_{12}), de cadena lineal o ramificada,
\quad
eventualmente sustituido una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
alquenilo(C_{2}-C_{12}) una o varias veces insaturado, de cadena lineal o ramificada,
\quad
eventualmente sustituido una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo-(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 14 miembros,
\quad
eventualmente sustituidos una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S,
\quad
eventualmente sustituidos una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
espirociclos carbocíclicos o heterocíclicos saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 10 miembros, conteniendo los sistemas heterocíclicos 1 a 6 hetero-átomos, los cuales son preferentemente N, O y S,
\quad
eventualmente sustituidos una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
R^{2}, R^{3} pueden ser hidrógeno u -OH, teniendo que ser al menos uno de los dos sustituyentes -OH;
R^{4} representa
\quad
-H, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -COOH, (CO)R^{6}, -(CS)R^{6}, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo-(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{2}R^{6}.
R^{5} representa
carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros,
\quad
sustituidos una o varias veces con -F, -Cl, -Br, -I, eventualmente sustituidos una o varias veces con OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -O-alquilo(C_{1-}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S,
\quad
sustituidos una o varias veces con -F, -Cl, -Br, -I, eventualmente sustituidos una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
R^{6} puede significar
\quad
-H, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), alquilo(C_{1}-C_{12}), de cadena lineal o ramificada, alquenilo(C_{2}-C_{12}) una o varias veces insaturado, de cadena lineal o ramificada,
\quad
carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S.
A representa bien sea un enlace, o
\quad
-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-(CH=CH)_{n}-(CH_{2})_{p}-, -(CHOZ)_{m}-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N-Z)-, -O-, -S-, -NZ-,
\quad
siendo m, p = 0 a 3, y n = 0 a 2, y
Z
representa
\quad
-H, o
\quad
alquilo(C_{1}-C_{12}), de cadena lineal o ramificada,
\quad
alquenilo(C_{2}-C_{12}), una o varias veces insaturado, de cadena lineal o ramificada,
\quad
carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S.
B
puede significar bien sea carbono o azufre, o -(S=O)-,
D
puede ser oxígeno, azufre, CH_{2} o N-Z,
\quad
en donde D sólo puede ser S o CH_{2}, cuando B significa carbono.
E
puede representar un enlace, pero también
\quad
-(CH_{2})_{m}-, -O-, -S-, -(N-Z)-, teniendo m y Z los significados descritos ya anteriormente.
Además, la invención se refiere a las sales fisiológicamente tolerables de los compuestos conformes a la fórmula 1.
Las sales fisiológicamente tolerables se obtienen de manera habitual por neutralización de las bases con ácidos inorgánicos u orgánicos o, respectivamente, por neutralización de los ácidos con bases inorgánicas u orgánicas. Como ácidos inorgánicos entran en cuestión, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido bromhídrico y, como ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos carboxílicos, sulfoácidos o ácidos sulfónicos tales como ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tánico, ácido succínico, ácido algínico, ácido benzoico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido málico, ácido salicílico, ácido 3-amino-salicílico, ácido ascórbico, ácido embónico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido oxálico, aminoácidos, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico o ácido naftalin-2-sulfónico. Como bases inorgánicas entran en cuestión, por ejemplo, lejía de sodio, lejía de potasio, amoníaco y, como bases orgánicas, aminas, pero preferentemente aminas terciarias tales como trimetilamina, trietilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, quinolina, isoquinolina, \alpha-picolina, \beta-picolina, \gamma-picolina, quinaldina o pirimidina.
Además de esto, las sales fisiológicamente tolerables de los compuestos conformes a la fórmula 1 se pueden obtener transformando con agentes de cuaternización, de modo en sí conocido, los derivados que poseen grupos amino terciarios, en las correspondientes sales de amonio cuaternario. Como agentes de cuaternización entran en cuestión, por ejemplo, los halogenuros de alquilo tales como yoduro de metilo, bromuro de etilo y cloruro de n-propilo, y también halogenuros de arilalquilo tales como cloruro de bencilo o bromuro de 2-feniletilo.
Además, la invención se refiere a la forma D, forma L y mezclas D,L de los compuestos de la fórmula 1 que tengan un átomo de carbono asimétrico, así como, en el caso de varios átomos de carbono asimétricos, las formas diastereoisómeras. Aquellos compuestos de la fórmula 1 que contienen átomos de carbono asimétricos y que, por lo regular, se presentan como racematos, se pueden separar, de manera en sí conocida, por ejemplo con un ácido ópticamente activo, en los isómeros ópticamente activos. Pero también es posible emplear desde el principio una sustancia de partida ópticamente activa, obteniéndose entonces como producto final un correspondiente compuesto ópticamente activo o, respectivamente, un compuesto diastereoisómero.
De los compuestos conformes con la invención se encontraron importantes propiedades farmacológicas que se pueden aprovechar terapéuticamente.
Los compuestos conformes con la invención son inhibidores de la liberación de TNF\alpha.
Por lo tanto, es objeto de este invento que los compuestos conformes a la fórmula 1 y sus sales, así como los preparados farmacéuticos que contienen estos compuestos o sus sales, puedan ser empleados para el tratamiento de enfermedades en las cuales es útil una inhibición del TNF\alpha.
A estas enfermedades pertenecen, por ejemplo, las inflamaciones articulares incluidas artritis y artritis reumatoide, así como otras enfermedades artríticas tales como espondilitis reumatoide y osteoartritis. Otras posibilidades de aplicación son el tratamiento de pacientes que padezcan sepsis, choque séptico, sepsis gramnegativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de falta de aire, asma u otras enfermedades pulmonares crónicas, enfermedades de resorción ósea o reacciones de rechazo de los transplantes, u otras enfermedades autoinmunes tales como lupus eritematoso, esclerosis múltiple, nefritis glomerulosa y uveítis, diabetes mellitus dependiente de insulina, así como la desmielinización crónica.
Además, los compuestos conformes con la invención se pueden emplear también para la terapia de infecciones tales como infecciones víricas e infecciones parasitarias, por ejemplo para la terapia de malaria, fiebres condicionadas por infecciones, dolores musculares condicionados por infecciones, SIDA y caquexias.
Los compuestos conformes con la invención son inhibidores de la fosfodiesterasa 4.
Por lo tanto, es objeto de este invento que los compuestos conformes a la fórmula 1 y sus sales, así como los preparados farmacéuticos que contienen estos compuestos o sus sales, se puedan utilizar para el tratamiento de enfermedades en las cuales es útil una inhibición de la fosfodiesterasa 4.
Así, los compuestos conformes con la invención se pueden emplear como broncodilatadores y para la profilaxis del asma.
Los compuestos conformes a la fórmula 1 son además inhibidores de la acumulación de eosinófilos, así como de su actividad. Por consiguiente, los compuestos conformes con la invención se pueden emplear, también, en el caso de enfermedades en las que juegan un papel los eosinófilos. A estas enfermedades pertenecen, por ejemplo, las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias tales como asma bronquial, rinitis alérgicas, conjuntivitis alérgicas, dermatitis atópica, eczemas, angeitis alérgicas, inflamaciones propiciadas por eosinófilos tales como fascitis eosinófila, neumonía eosinófila y síndrome de PIE (infiltración pulmonar con eosinofilia), urticaria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y enfermedades proliferativas de la piel tales como psoriasis o queratosis.
Es objeto de este invento, que los compuestos conformes a la fórmula 1 y sus sales pueden inhibir in vitro en la sangre humana tanto la liberación de TNF\alpha inducida por lipopolisacáridos (LPS) como también in vivo la infiltración pulmonar de neutrófilos inducida por LPS en hurones y cerdos domésticos. El descubrimiento del conjunto de estas significativas propiedades farmacológicas confirma que los compuestos conformes a la fórmula 1 y sus sales, así como los preparados farmacéuticos que contienen estos compuestos o sus sales se pueden aprovechar terapéuticamente para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas.
Los compuestos conformes con la invención poseen, además, propiedades neuroprotectoras y se pueden utilizar para la terapia de enfermedades en las cuales es útil la neuro-protección. Tales enfermedades son, por ejemplo, demencia senil (enfermedad de Alzheimer), pérdida de memoria, enfermedad de Parkinson, depresiones, ataques de apoplejía y claudicación intermitente.
Otras posibilidades de aplicación de los compuestos conformes con la invención son la profilaxis y terapia de enfermedades prostáticas tales como, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, polaquisuria, nicturia, así como el tratamiento de la incontinencia urinaria y de cólicos desencadenados por cálculos urinarios.
Finalmente, los compuestos conformes con la invención se pueden utilizar igualmente para inhibir la aparición de una dependencia medicamentosa en el caso de repetido empleo de analgésicos tales como, por ejemplo, morfina, así como para reducir el desarrollo de una tolerancia en el caso del empleo repetido de estos analgésicos.
Para la preparación de los medicamentos, junto a los habituales coadyuvantes, sustancias de soporte y aditivos, se utiliza una dosis eficaz de los compuestos conformes con la invención o de sus sales.
La dosificación de los principios activos puede variar según la vía de administración, edad, peso del paciente, tipo y gravedad de las enfermedades a tratar, y según factores análogos.
La dosis diaria se puede administrar como dosis individual administrable una vez, o repartida en 2 o más dosis diarias y, por lo regular, es de 0,001-100 mg.
Como forma de administración entran en cuestión los preparados orales, parenterales, intravenosos, transdermales, tópicos, inhalativos e intranasales.
Para su administración entran en consideración las formas habituales de preparados galénicos tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos dispersables, granulados, soluciones acuosas, suspensiones acuosas u oleosas, jarabes, zumos o gotas.
Las formas medicamentosas sólidas pueden contener componentes inertes y sustancias de soporte tales como, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de sodio, lactosa, almidón, manita, alginatos, gelatinas, caucho de guara, estearato de magnesio o de aluminio, metilcelulosa, talco, ácidos silícicos de elevada dispersión, aceite de silicona, ácidos grasos de elevado peso molecular (tal como ácido esteárico), gelatina, agar-agar o grasas y aceites de origen vegetal o animal, polímeros sólidos de elevado peso molecular (tal como polietilenglicol); los preparados adecuados para la administración por vía oral pueden contener adicionalmente, en caso deseado, sustancias saborizantes y/o edulcorantes.
Las formas medicamentosas líquidas pueden estar esterilizadas y/o pueden contener eventualmente coadyuvantes tales como conservantes, estabilizantes, reticulantes, agentes de penetración, emulsionantes, agentes de extensión, inductores de disolución, sales, azúcar o azúcar-alcoholes para la regulación de la presión osmótica o para el tamponado y/o reguladores de la viscosidad.
Aditivos de este tipo son, por ejemplo, tampón tartrato y tampón citrato, etanol, formadores de complejos (tales como ácido etilendiamino-tetracético y sus sales no tóxicas). Para la regulación de la viscosidad entran en cuestión polímeros de elevado peso molecular tales como, por ejemplo, poli(óxido de etileno) líquido, celulosas microcristalinas, carboximetilcelulosas, polivinilpirrolidonas, dextranos o gelatina. Sustancias de soporte sólidas son, por ejemplo, almidón lactosa, manita, metilcelulosa, talco, ácidos silícicos de elevada dispersión, ácidos grasos de elevado peso molecular (tal como ácido esteárico), gelatina, agar-agar, fosfato de calcio, estearato de magnesio, o grasas de origen vegetal y animal, polímeros sólidos de elevado peso molecular tal como polietilenglicol.
Las suspensiones oleosas para la administración parenteral o tópica pueden contener aceites vegetales sintéticos o semisintéticos tales como, por ejemplo, éste-res líquidos de ácidos grasos, en cada caso con 8 a 22 átomos de C en las cadenas de los ácidos grasos, por ejemplo aceite palmítico, láurico, tridecílico, margárico, esteárico, araquídico, mirístico, behénico, pentadecílico, linoleico, elaídico, brasídico, erucoico u oleico, los cuales están esterificados con alcoholes monovalentes a trivalentes con 1 a 6 átomos de C tales como, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol o sus isómeros, glicol o glicerol. Tales ésteres de ácido graso son, por ejemplo, los miglioles comerciales, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de iso-propilo, PEG, ácido 6-caproico, ésteres de ácido caprílico/caproico de alcoholes grasos saturados, trioleatos de polioxietilenglicerol, oleato de etilo, ésteres de ácidos grasos de tipo ceras tales como grasa síntética de la glándula uropigial del pato, éster isopropílico del ácido palmítico, éster oleílico del ácido oleico, éster decílico del ácido oleico, éster etílico del ácido láctico, ftalato de dibutilo, éster diisopropílico del ácido adípico, ésteres de ácido graso-poliol y otros. Igualmente adecuados son los aceites de silicona de diferente viscosidad o los alcoholes grasos tales como alcohol isotridecílico, 2-octildodecanol, alcohol cetilestearílico o alcohol oleílico, ácidos grasos tales como, por ejemplo, ácido oleico. Además, se pueden emplear aceites vegetales tales como aceite de ricino, aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de germen de algodón, aceite de cacahuete o aceite de soja.
Como disolventes, formadores de geles e inductores de disolución entran en cuestión agua o disolventes miscibles con agua. Son adecuados, por ejemplo, los alcoholes tales como etanol o alcohol isopropílico, alcohol bencílico, 2-octildodecanol, polietilenglicoles, ftalatos, adipatos, propilenglicol, glicerina, di- o tri-propilenglicol, ceras, metilcelosolve, celosolve, ésteres, morfolina, dioxano, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, ciclohexanona, etc.
Como formadores de película se pueden utilizar éteres de celulosa, que se puedan disolver o expandir tanto en agua como también en disolventes orgánicos, tales como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa o almidones solubles.
Igualmente, son totalmente posibles las formas mixtas entre formadores de gel y formadores de película. Aquí se utilizan sobre todo macromoléculas iónicas tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico y sus sales, semiglicolato de sodio y amilopectina, ácido algínico o alginato de propilenglicol en forma de sal sódica, goma arábiga, goma de xantano, caucho de guara o carragenina.
Como otros coadyuvantes de formulación se pueden emplear: glicerina, parafinas de diferente viscosidad, tri-etanolamina, colágeno, alantoína, ácido novantisol.
También puede ser necesaria para la formulación la utilización de agentes tensioactivos, emulsionantes o reticulantes tales como, por ejemplo, laurilsulfato-Na, étersulfatos de alcoholes grasos, N-lauril-\beta-imino-dipropionato-di-Na, aceite de ricino polioxietilado o monooleato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, polisorbatos (por ejemplo Tween), alcohol cetílico, lecitina, monoestearato de glicerina, estearato de polioxietileno, poliglicoléter de alquilfenol, cloruro de cetiltrimetilamonio o sales de mono/dialquilpoliglicoléter-ácido ortofosfórico-monoetanol-amina.
Estabilizantes tales como las montmorillonitas o los ácidos silícicos coloidales pueden ser eventualmente necesarios para la estabilización de emulsiones o para impedir la degradación de las sustancias activas tales como los antioxidantes, por ejemplo los tocoferoles o butil-hidroxianisol, o los conservantes tales como los ésteres del ácido p-hidroxibenzoico pueden ser igualmente necesarios eventualmente para la preparación de las formulaciones deseadas.
Los preparados para su administración por vía parenteral se pueden presentar en formas individuales de dosis unitarias tales como ampollas o viales. Preferentemente se utilizan soluciones del principio activo, preferentemente soluciones acuosas y, sobre todo, soluciones isotónicas y también suspensiones. Estas formas inyectables se pueden poner a disposición como preparado acabado o se pueden preparar directamente, antes de su administración, por mezcladura del compuesto activo, por ejemplo del liofilizado, con el disolvente o agente de suspensión deseado, eventualmente junto con otras sustancias de soporte sólidas.
Los preparados intranasales se pueden presentar como soluciones acuosas u oleosas o, respectivamente, como suspensiones acuosas u oleosas. También se pueden presentar en forma de liofilizados, los cuales se preparan con el disolvente o agente de suspensión adecuado antes de su administración.
La preparación, envasado y sellado de los preparados tiene lugar bajo las condiciones antimicrobianas y asépticas habituales.
La invención se refiere, además, a procedimiento para la preparación de los compuestos conformes con la invención.
Conforme con la invención, los compuestos de la fórmula general 1, con los significados de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, A, B, D y E reseñados anteriormente, se preparan
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de modo que compuestos conformes a la fórmula 1, en la cual R^{2} o R^{3} o, respectivamente, R^{2} y R^{3} = -O-R^{7}, por separación de R^{7} se transforman en los compuestos conformes con la invención.
En este caso, R^{7} representa, como grupo lábil, sustituyentes adecuados tales como, por ejemplo, grupos alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo N-sustituido, sililo, sulfonilo, así como formadores de complejos tales como, por ejemplo, compuestos del ácido bórico, del ácido fosfórico, así como metales unidos covalente o coordinativamente, tales como cinc, aluminio o cobre.
Una reacción para la separación de R^{7} particularmente preferida en el sentido de los procedimientos de preparación conformes con la invención son las saponificaciones con bases adecuadas tales como, por ejemplo, lejía de sodio, lejía de potasio, carbonato de sodio o, respectivamente, carbonato de potasio.
Estas saponificaciones se utilizan preferentemente para R^{7} = grupo acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo N-sustituido, sililo, sulfonilo, así como formadores de complejos tales como, por ejemplo, compuestos del ácido bórico, del ácido fosfórico, así como metales unidos covalente o coordinativamente, tales como cinc, aluminio o cobre.
Una reacción particularmente preferida en el sentido de los procedimientos de preparación conformes con la invención para la separación de R^{7} de los compuestos en los que R^{7} es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilalquilo o heteroarilo, son las separaciones de éter, por ejemplo mediante ácido bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, así como con ácidos de Lewis activantes tales como, por ejemplo, AlCl_{3}, BF_{3}, BBr_{3} o LiCl, en cada caso en ausencia o en presencia de activadores adicionales tales como, por ejemplo, etano-1,2-ditiol o bencilmercaptano, o las separaciones de éter mediante hidrógeno bajo presión elevada o bajo presión normal, en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, catalizadores de paladio o iridio.
Conforme con la invención, los compuestos de la fórmula general 1, con los significados de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, A, B, D y E reseñados anteriormente, se preparan también por transformación de la estructura parcial:
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de compuestos de la fórmula 1 conformes con la invención en otros compuestos de la fórmula 1 conformes con la invención, a través de reacciones en sí conocidas.
Reacciones de transformación con compuestos de la fórmula 1 conformes con la invención, particularmente preferidas son, por ejemplo, reducciones de A = -(C=O)- a A = -(CH-OH)- o A = -CH_{2}-, mediante agentes reductores en sí conocidos tales como, por ejemplo, borohidruro de sodio o, respectivamente, por hidrogenaciones, las cuales eventualmente se pueden llevar a cabo también de modo estereoselectivo.
Otras reacciones de transformación preferidas son la transformación de compuestos, en los que D y E significa oxígeno, en sustancias en las que tan solo D significa oxígeno y E representa -(N-Z)-, teniendo Z el significado ya explicado.
Ejemplos de realización
Ejemplos de procedimientos de preparación de compuestos de la fórmula 1 conformes con la invención a partir de sustancias de partida del tipo descrito, en las cuales R^{7} es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo:
Ejemplo 1 N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida (1)
1,4 g de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluoro-bencil)-5-metoxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida (3 mmol) se disuelven en 100 ml de diclorometano. La solución se calienta a reflujo y, bajo agitación, se mezcla con una solución de 14 mmol de BBr_{3} en 15 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se hierve a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, la solución se remueve intensamente a 20ºC durante 3 horas con 200 ml de una solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio. En este caso cristaliza el producto. Se aísla, se seca a 60ºC y se recristaliza en 80 ml de etanol.
Rendimiento: 1,1 g (80% del valor teórico)
Punto de fusión: 213-214ºC
Ejemplo 2 N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida (1)
5 g (38 mmol) de cloruro de aluminio anhidro se disponen previamente en 50 ml de etano-1,2-ditiol. A 0ºC se añade una solución de 4,7 g de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-metoxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida (10 mmol) en 50 ml de diclorometano. La mezcla se agita durante 4 horas a 0ºC. Bajo agitación se añaden gota a gota, a 0-10ºC, 50 ml de ácido clorhídrico al 10%. El producto que cristaliza se aísla, se lava con agua y se seca a 20ºC. Por recristalización en etanol (180 ml) se obtiene un producto puro.
Rendimiento: 3,1 g (67% del valor teórico)
Punto de fusión: 212-214ºC
Procedimiento a modo de ejemplo para la preparación de compuestos de la fórmula 1 conformes con la invención a partir de sustancias de partida del tipo descrito, en las cuales R^{7} es un grupo acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo N-sustituido, sililo, sulfonilo:
Ejemplo 3 Sal de Na de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida (2)
5 g de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[5-acetoxi-1-(4-fluorobencil)-indol-3-il]-2-oxo-acetamida (10 mmol) se agitan durante 1 hora a 40-50ºC en 50 ml de lejía de sodio diluida. La solución se neutraliza con ácido clorhídrico (al 10%) bajo refrigeración con hielo y se concentra hasta la sequedad. El residuo se disuelve en 80 ml de acetona. Los componentes insolubles se separan. La solución transparente se mezcla con una solución de 0,4 g de NaOH en 3 ml de agua, y se agita durante 2 horas a 20ºC. El producto cristalizado se aísla, se lava con acetona y se seca a 60ºC.
Rendimiento: 2,44 g (51% del valor teórico)
Punto de fusión: 265ºC
Procedimiento a modo de ejemplo para la preparación de compuestos de la fórmula 1 conformes con la invención a partir de otros compuestos de la fórmula 1 conformes con la invención:
Ejemplo 4 N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-hidroxi-acetamida (3)
1 g de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida (1,2 mmol) se suspenden en 75 ml de metanol. Después de añadir una solución de 0,2 g de borohidruro de sodio en 3 ml de lejía de sodio diluida, la mezcla de reacción se agita durante 6 horas a 20ºC. Después de separar el disolvente por destilación, el residuo se recristaliza en 40 ml de etanol.
Rendimiento: 0,5 g (50% del valor teórico)
Punto de fusión: 205-207ºC
Utilizando las variantes indicadas a modo de ejemplo se pueden preparar otros numerosos compuestos de la fórmula 1, de los cuales se reseñan los siguientes a modo de ejemplo:
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Los compuestos conformes con la invención son fuertes inhibidores de la fosfodiesterasa 4 y de la liberación de TNF\alpha. Su potencial terapéutico se conforma in vivo, por ejemplo, por inhibición de la reacción asmática de fase retardada (eosinofilia) en cobayas, así como por la influencia de la permeabilidad vascular inducida por alergenosen ratas Brown-Norway sensibilizadas de forma activa.
Inhibición de la fosfodiesterasa
La actividad de PDE 4 se determina en preparaciones enzimáticas de linfocitos con núcleos polimorfos humanos (PMNL), y la actividad PDE 2, 3 y 5 con PDE de trombocitos humanos. La sangre humana se anticoagula con citrato. Por una centrifugación a 700 x g durante 20 minutos a la TA el plasma en exceso, rico en trombocitos, se separa de los eritrocitos y leucocitos. Los trombocitos se lisan por ultrasonidos y se emplean en el ensayo de PDE 3 y PDE 5. Para la determinación de la actividad del PDE 2, la fracción citosólica de trombocitos se purifica a través de una columna de intercambio de aniones mediante gradientes de NaCl, y se obtiene para el ensayo el pico de PDE 2. Los PMNL para la determinación del PDE 4 se aíslan por una subsiguiente sedimentación de dextranos y ulterior centrifugación por gradientes con Ficoll-Paque. Después de lavar dos veces las células, los eritrocitos aún contenidos se lisan por adición de 10 ml de tampón hipotónico (NH_{4}Cl 155 mM, NaHCO_{3} 10 mM, EDTA 0,1 mM, pH = 7,4) durante 6 minutos a 4ºC. Los PMNL aún intactos se lavan todavía dos veces con PBS y se lisan mediante ultrasonidos. El material sobrenadante de la centrifugación durante una hora a 4ºC a 48000 x g contiene la fracción citosólica de PDE 4 y se emplea para las mediciones de PDE 4.
La actividad de la fosfodiesterasa se determina con algunas modificaciones según el método descrito por Thompson et al. (Thompson, W.J.; Appleman, M.M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92).
Las mezclas de reacción contienen Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM, los inhibidores en concentración variable, el correspondiente preparado enzimático, así como los demás componentes necesarios para la captación de cada una de las isoenzimas (véase abajo). Por adición del sustrato 0,5 \muM [^{3}H]-cAMP o [^{3}H]-cGMP (aprox. 6000 CPM/ensayo) se inicia la reacción. El volumen final es de 100 ml. Las sustancias de ensayo se preparan como soluciones patrón en DMSO. La concentración de DMSO en la mezcla de reacción es 1% v/v. Con esta concentración de DMSO no se influye la actividad de la PDE. Después del inicio de la reacción mediante la adición de sustrato, las muestras se incuban durante 30 minutos a 37ºC. Por un calentamiento del tubo de ensayo durante 2 minutos a 110ºC se detiene la reacción. Las muestras permanecen durante 10 minutos más en hielo. Tras la adición de 30 \mul de 5'-nucleotidasa (1 mg/ml, de una suspensión de veneno de serpiente Crotalus adamanteus) tiene lugar una incubación durante 10 minutos a 37ºC. La incubación de las muestras se detienen sobre hielo, se añaden en cada caso 400 \mul de una mezcla de Dowex-agua-etanol (1+1+1), se mezcla bien y se incuba nuevamente durante 15 minutos sobre hielo. Los recipientes de incubación se centrifugan durante 20 minutos a 3000 x g. 200 \mul de la parte alícuota del material sobrenadante se traspasan directamente a recipientes para centelleo. Después de la adición de 3 ml de agente de centelleo las muestras se miden en el contador beta.
Para la determinación de la actividad de PDE 4, 3 y 2 se utiliza como sustrato [^{3}H]-cAMP, y para la determinación de la actividad de PDE 5, [^{3}H]-cGMP. En el caso de la PDE 4, las actividades no específicas se calculan en cada caso en presencia de Rolipram 100 \muM y, en el caso de la determinación de las PDE 3 y 5, en presencia de IBMX 100 \muM, y se sustraen de los valores de ensayo. Las tandas de incubación del ensayo de PDE 3 contienen Rolipram 10 \muM para inhibir eventuales impurezas por la PDE 4. La PDE 2 se examina con un ensayo SPA de la razón social Amersham. El ensayo se lleva a cabo en presencia del activador de la PDE 2 (cGMP 5 \muM).
Para los compuestos conformes con la invención, en referencia a la inhibición de la fosfodiesterasa 4, se determinaron los valores CI_{50} en el intervalo de 10^{-9} a 10^{-5} M. La selectividad frente a los tipos de PDE 2, 3 y 5 es 100 a 10.000 veces mayor.
Inhibición de la liberación de TNF\alpha de células de pólipos nasales
La estructuración del ensayo corresponde en esencia al método descrito por Campbell, A.M. y Bousquet J. (Anti-allergic activity of H_{1}-blockers, Int. Arch. Allergy Immunol. 1993, 101, 308-310). El material de partida lo forman pólipos nasales (material OP (quirúrgico) de pacientes que han sido sometidos a una intervención quirúrgica.
El tejido se lava con RPMI 1640 y, a continuación, se abre (1 g de tejido sobre 4 ml de RPMI 1640 con enzimas) con proteasa (2,0 mg/ml), colagenasa (1,5 mg/ml), hialuronidasa (0,75 mg/ml) y DNAsa (0,05 mg/ml) durante 2 horas a 37ºC. Las células obtenidas, una mezcla de células epiteliales, monocitos, macrófagos, linfocitos, fibroblastos y granulocitos, se filtran y tras repetida centrifugación se lava en solución nutritiva, se sensibilizan pasivamente por adición de IgE humano, y la suspensión de células se ajusta a una concentración de 2 millones de células/ml en RPMI 1640 (completada con antibióticos, 10% de suero fetal de ternera, glutamina 2 mM y Hepes 25 mM). Esta suspensión se distribuye en placas para cultivo celular de 6 pocillos (1 ml/pocillo). Las células se incuban previamente durante 30 min con las sustancias de ensayo en diferentes concentraciones finales y, a continuación, por adición de anti-IgE (7,2 \mug/ml) se las induce a la liberación de TNF\alpha. La liberación máxima al medio tiene lugar al cabo de aproximadamente 18 horas. En este espacio de tiempo las células se incuban a 37ºC y 5% de CO_{2}. El medio nutritivo (sobrenadante) se obtiene por centrifugación (5 min a 4000 rpm) y, hasta la determinación de la citoquina, se almacena a -70ºC. La determinación de TNF\alpha en el material sobrenadante tiene lugar con los denominados emparedados ELISA (material de base Pharmingen), con los cuales se pueden detectar concentraciones de citoquina en el intervalo de
30-1000 pg/ml.
Las células no estimuladas con anti-IgE apenas producen TNF\alpha, por el contrario las células estimuladas segregan grandes cantidades de TNF\alpha, lo cual, por ejemplo con inhibidores de la PDE 4, se puede reducir en función de la dosis. A partir de la inhibición porcentual (liberación de TNF\alpha de las células estimuladas con anti-IgE = 100%) de las sustancias examinadas a distintas concentraciones se calcula la CI_{50} (concentración del 50% de inhibición).
Para los compuestos conformes con la invención se determinaron valores de CI_{50} en el intervalo de 10^{-7} hasta 10^{-5} M.
Inhibición de la eosinofilia de fase retardada 24 h después del deseafío inhalativo de ovalbúmina en cobayas sensibilizadas activamente
La inhibición de la infiltración eosinófila pulmonar por las sustancias se examina en un ensayo in vivo en cobayas macho Dunkin-Hartley (200-250 g) sensibilizadas activamente contra ovalbúmina (OVA). La sensibilización tiene lugar en cada animal por dos inyecciones interperitoneales de una suspensión de 20 \mug de OVA junto con 20 mg de hidróxido de aluminio como adyuvante en 0,5 ml de solución fisiológica de sal común, durante dos días consecutivos. 14 días después de la segunda inyección, los animales se tratan previamente con maleato de mepiramina (10 mg/kg i.p.) para protegerlos de la muerte anafiláctica. 30 minutos después, se exponen los animales durante 30 s en una caja de plástico a un aerosol de OVA (0,5 mg/ml) que se crea en un nebulizador accionado con aire comprimido (19,6 kPa)(desafío de alergeno). Los animales de control se nebulizan con solución fisiológica de sal común. 24 horas después del desafío, los animales se anestesian con una sobredosis de etiluretano (1,5 g/kg de peso corporal i.p.) y se lleva a cabo un lavado broncoalveolar (BAL) con 2 x 5 ml de solución fisiológica de sal común. El líquido de BAL se reúne, se centrifuga durante 10 min a 300 rpm y, a continuación, el gránulo de células se vuelve a suspender en 1 ml de solución fisiológica de sal común. Los eosinófilos en el BAL se recuentan con un aparato automático para la diferenciación de células (Bayer Diagnostics Technicon H1). Para cada ensayo se llevan conjuntamente 2 grupos de control (nebulización con solución fisiológica de sal común y nebulización con solución de OVA). La inhibición porcentual de la eosinofilia del grupo de ensayo tratado con la sustancia se calcula según la siguiente fórmula:
100% de inhibición = 100 - \frac{100 \cdot (B-C)}{(A-C)}
A = eosinófilos en el grupo de control con desafío OVA y vehículo
B = eosinófilos en el grupo tratado con la sustancia con desafío OVA
C = eosinófilos en el grupo de control con desafío de NaCl al 0,9% y vehículo
Las sustancias de ensayo se administraron por vía intraperitoneal u oral como suspensión en 10% de polietilenglicol 300 y 5-hidroxietilcelulosa al 0,5% 2 horas antes del desafío con alergeno. Los grupos de control se tratan con el vehículo de forma correspondiente a la forma de administración de la sustancia de ensayo.
Los compuestos conformes con la invención inhiben la eosinofilia de fase retardada después de la administración intraperitoneal de 10 mg/kg en un 30% a 80% y, después de la administración por vía oral de 30 mg/kg, en un 40% a 70%.
Por consiguiente, los compuestos conformes con la invención son particularmente adecuados para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con la acción de los eosinófilos.
Influencia de la permeabilidad vascular inducida por alergenos en ratas Brown-Norway sensibilizadas activamente
Ratas macho Brown-Norway de 280-300 g de peso se sensibilizan activamente 2 días consecutivos por inyección intraperitoneal de una suspensión de 1 mg de ovalbúmina junto con 100 mg de hidróxido de aluminio, a razón de 1 ml/animal. Tres semanas después de la sensibilización, las ratas se anestesian con tiopentotal sódico y se fijan en posición dorsal. Para la perfusión de la fosa nasal se introdujo en la tráquea, de forma retrógrada, un catéter de polietileno hasta la abertura interna de las coanas, de modo que la solución podía salir gota a gota por los orificios nasales. Para posibilitar la respiración, se fijó en la tráquea de modo ortógrado un corto catéter traqueal. Para la perfusión se bombeó (0,5 ml/min) por las fosas nasales, de forma continua, con una bomba de rodillos, solución de sal común tamponada con fosfato (PBS) y se recogió mediante un colector de fracciones. Como marcador de plasma se utilizó Evans Blue y se inyectó por vía intravenosa (en cada caso 1 ml/animal de una solución al 1% en PBS) por un catéter dispuesto en la vena yugular.
La administración de la sustancia se hizo por vía tópica. En el caso de esta administración, la sustancia de ensayo se añadió al medio de perfusión (PBS). La mucosa nasal se perfundió durante 30 min con solución que contenía inhibidor del PDE 4. A continuación, se inyectó Evans Blue inmediatamente antes de la perfusión con la solución que contiene ovalbúmina (desafío). Tras el comienzo del desafío con ovalbúmina (10 mg/ml de ovalbúmina disueltos en PBS) en el colector de fracciones se recogieron cada 15 min las fracciones durante un espacio de tiempo de 60 min. Las concentraciones de Evans Blue en los perfundidos se midieron con el fotómetro Digiscan con una longitud de onda de 620 nm. En este caso se sustrajeron automáticamente los valores en blanco. El transcurso del efecto durante 60 min se calculó con un programa AUC. El efecto de la sustancia del grupo de preparados se calculó en % frente a los controles con vehículo.
Para los compuestos conformes con la invención se determinaron valores de CI_{50} en el intervalo de 10^{-8} hasta 10^{-5} M.
La utilidad de los compuestos según la fórmula 1, conformes con la invención, para la terapia de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas se confirma por la inhibición de la liberación de TNF\alpha inducida por LPS en sangre humana, así como por la inhibición de la infiltración neutrófila pulmonar inducida por LPS en hurones y cerdos domésticos.
La estimulación de leucocitos aislados para la liberación de citoquina puede tener lugar por diferentes caminos. Un estímulo adecuado para examinar la liberación de TNF\alpha son los lipopolisacáridos (LPS). LPS es un componente de la pared celular de las bacterias y se libera por la muerte de las bacterias (antibióticos o sistema inmunológico). LPS estimula particularmente la actividad de los leucocitos fagocitarios (macrófagos tisulares, granulocitos, monocitos) y provoca la emigración de los leucocitos procedentes de la corriente sanguínea al tejido afectado. Una citoquina importante para este mecanismo es el TNF\alpha, el cual es expulsado en grandes cantidades por las células afectadas (fuente principal son los monocitos y macrófagos) y, junto a otros mediadores, inicia y mantiene la inflamación.
Liberación de TNF\alpha inducida por LPS en sangre humana diluida a 1:5
Para examinar la influencia sobre la liberación de TNF\alpha se tomó sangre de diferentes donantes (inhibición de la coagulación mediante citrato) y se diluyó con medio RPMI 1640 diluido a 1:5, para el cultivo de células. Las sustancias de ensayo se añadieron a las muestras en diferentes concentraciones antes del desafío con LPS. La estimulación de los leucocitos tuvo lugar 30 min más tarde con lipopolisacárido (LPS) de Salmonella abortus equi en una concentración final de 10 \mug/ml. Después de la incubación de las tandas de ensayo durante 24 horas a 37ºC y 5% de CO_{2} en la estufa de incubación, la sangre diluida se centrifugó y en el material sobrenadante exento de células se midió la concentración de TNF\alpha mediante ELISA.
Para los compuestos conformes con la invención se midieron valores de CI_{50} en el intervalo de l0^{-7} a 10^{-5} M. Por ejemplo, para el compuesto conforme con el ejemplo de realización 1 se determinó un valor CI_{50} de 0,8 \mumol/l. En comparación con esto, con el estándar de referencia SB 207499 se obtuvo un valor CI_{50} de 7,0 \mumol/l.
Inhibición de la neutrofilia inducida por lipopolisacáridos (LPS) en hurones
La inhibición de la infiltración neutrófila pulmonar por las sustancias se examina en un ensayo in vivo en hurones macho (0,6-2 kg). Los animales de ensayo se anestesian con pentobarbital sódico (40 mg/kg de peso corporal i.p.), se colocan individualmente en una caja cerrada para nebulización de 5 l de capacidad y se exponen durante 10 minutos a un aerosol, nebulizado por ultrasonidos, de una solución de LPS (lipopolisacárido) al 0,01% (adicionalmente 0,1% de hidroxilamina en PBS). El aerosol se crea en un nebulizador accionado con aire comprimido (0,2 Mpa). Los animales de control se tratan con un aerosol de solución fisiológica de sal común. Durante todo el proceso se observan los animales y tras la entrada de aire fresco se sacan de la caja de nebulización. LPS nebulizado provoca inmediatamente al ser respirado una inflamación de las vías respiratorias, que se caracteriza por una masiva inmigración de granulocitos neutrófilos a los pulmones de los animales de ensayo. La neutrofilia alcanza su máximo 4 a 6 horas después de la exposición al LPS. Para poder medir el número de granulocitos neutrófilos inmigrados, los animales se anestesian 6 horas después de la provocación de los LPS con una sobredosis de etiluretano (1,5 g/kg de peso corporal i.p.) y se lleva a cabo un lavado de los alveolos bronquiales (lavado del pulmón, BAL) con 2 x 10 ml de solución fisiológica de sal común. El número de células en el líquido BAL original reunido (100 \mul) se determina con el aparato de recuento automático de células Technicon H1E (razón social Bayer Diagnostic) y se diferencian los distintos leucocitos por \mul. En cada ensayo se llevan conjuntamente 2 grupos de control (nebulización con solución fisiológica de sal común o con solución de LPS). Las sustancias con efecto antiinflamatorio, particularmente las que influyen sobre la liberación de TNF\alpha o sobre la función de los granulocitos neutrófilos, inhiben la inmigración de los leucocitos. La inhibición de la inmigración se calcula también por comparación del número de neutrófilos inmigrados en los animales de ensayo no tratados (con y sin provocación de LPS).
Para los compuestos conformes con la invención se midieron valores de CI_{50} en el intervalo de 1a 20 mg/kg i.p. El compuesto conforme al ejemplo de realización 1 se administró, por ejemplo, en las dosis 1, 3 y 10 mg/kg i.p. 2 horas antes de la provocación con LPS en hasta 3 animales por cada dosis. La neutrofilia en el BAL se inhibió en función de la dosis (18%, 64% y 78%). El DI_{50} es de 2,4 mg/kg i.p.
La administración del inhibidor selectivo de la PDE 4, RPR-73401 (sustancia de referencia), en la dosis de 1 mg/kg i.p. tuvo por efecto una inhibición de la neutrofilia del 49%.
Para la administración intrapulmonar, a los animales anestesiados (40 mg/kg i.p. de pentobarbital sódico al 3%, 1,3 ml/kg) se les abre la tráquea, se les fija un catéter de PVC de 7 cm de longitud y se les administran las sustancias de ensayo 2 horas antes de la provocación con LPS en forma de polvo (mezclado con lactosa a razón de 20 mg/kg) mediante una jeringuilla intrapulmonar.
La administración intrapulmonar del compuesto conforme al ejemplo de realización 1 en las dosis 1, 3 y 10 mg/kg inhibe la neutrofilia inducida por LPS en función de la dosis (43%, 65% y 100%). La DI_{50} es de 1,65 mg/kg i.pulm.
Neutrofilia inducida por LPS en el cerdo doméstico
Una neutrofilia pulmonar se puede desencadenar en el cerdo doméstico de forma parecida como en el hurón. Los animales se anestesian (pentobarbital, 10 mg/kg i.v.) y se intuban. Con un broncoscopio se lleva a cabo un lavado broncoalveolar parcial para detectar la proporción de granulocitos neutrófilos bajo condiciones fisiológicas. A continuación, se administra la sustancia de ensayo y, a través del tubo traqueal, durante 20 min los animales respiran aerosol de una solución al 3% de LPS (lipopolisacárido) (adicionalmente 0,1% de hidroxilamina en PBS), nebulizado por ultrasonidos. El LPS inhalado provoca una inflamación reactiva de las vías respiratorias y granulocitos neutrófilos inmigran masivamente. La neutrofilia alcanza su máximo 4 a 6 horas después de la exposición al LPS. Al cabo de 6 horas se repite el lavado broncoalveolar y el incremento del número de neutrófilos se obtiene por cálculo.
La especie animal, cerdo, es particularmente adecuada para estas investigaciones puesto que existen grandes parecidos anatómicos y fisiológicos con el hombre.
Para los compuestos conformes con la invención, en el caso de la administración intrapulmonar de 10 mg/animal, se determinaron inhibiciones de la neutrofilia inducida por LPS del 20% al 65%.
La administración pulmonar del compuesto conforme al ejemplo de realización 1 en la dosificación de 10 mg/ani-
mal (aprox. 0,75 mg/kg) inhibió la neutrofilia pulmonar inducida por LPS en un 51%.
Además, como parte de la memoria se dan a conocer las siguientes formas de realización particularmente preferidas:
Forma de realización 1
Hidroxiindoles de la fórmula 1
7
en donde
R^{1} representa
alquilo(C_{1}-C_{12}), de cadena lineal o ramificada,
\quad
eventualmente sustituido una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos,
\quad
los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
alquenilo(C_{2}-C_{12}) una o varias veces insaturado, de cadena lineal o ramificada,
\quad
eventualmente sustituido una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 14 miembros,
\quad
eventualmente sustituidos una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos,
\quad
los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S,
\quad
eventualmente sustituidos una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
espirociclos carbocíclicos o heterocíclicos saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 10 miembros, conteniendo los sistemas heterocíclicos 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S,
\quad
eventualmente sustituidos una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
R^{2}, R^{3} pueden ser hidrógeno u -OH, teniendo que ser al menos uno de los dos sustituyentes -OH;
R^{4} representa
\quad
-H, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(al-quil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -COOH, (CO)R^{6}, -(CS)R^{6}, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo-(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{2}R^{6};
R^{5} representa
carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros,
\quad
sustituidos una o varias veces con -F, -Cl, -Br, -I, eventualmente sustituidos una o varias veces con OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S,
\quad
sustituidos una o varias veces con -F, -Cl, -Br, -I, eventualmente sustituidos una o varias veces con OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
R^{6} puede significar
\quad
-H, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}),
\quad
alquilo(C_{1}-C_{12}), de cadena lineal o ramificada,
\quad
alquenilo(C_{2}-C_{12}) una o varias veces insaturado, de cadena lineal o ramificada,
\quad
carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S.
A representa bien sea un enlace, o
\quad
-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-(CH=CH)_{n}-(CH_{2})_{p}-, -(CHOZ)_{m}-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N-Z)-, -O-, -S-, -NZ-,
\quad
siendo m, p = 0 a 3, y n = 0 a 2, y
Z
representa
\quad
-H, o
\quad
alquilo(C_{1}-C_{12}), de cadena lineal o ramificada,
\quad
alquenilo(C_{2}-C_{12}), una o varias veces insaturado, de cadena lineal o ramificada,
\quad
carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos,
\quad
los cuales son preferentemente N, O y S.
B
puede significar bien sea carbono o azufre, o -(S=O)-,
D
puede ser oxígeno, azufre, CH_{2} o N-Z,
\quad
en donde D sólo puede ser S o CH_{2}, cuando B significa carbono.
E
puede representar un enlace, pero también
\quad
-(CH_{2})_{m}-, -O-, -S-, -(N-Z)-, teniendo m y Z los significados descritos ya anteriormente.
Ejemplo de realización 2
Sales fisiológicamente tolerables de los compuestos según la fórmula 1 conformes con la forma de realización 1, caracterizado por la neutralización de las bases con ácidos inorgánicos u orgánicos o, respectivamente, por neutralización de los ácidos con bases inorgánicas u orgánicas o, respectivamente, por cuaternización de las aminas terciarias a sales de amonio cuaternarias.
Ejemplo de realización 3
Compuestos según la fórmula 1 conformes con las formas de realización 1 y 2, con un átomo de carbono asimétrico en la forma D, en la forma L y mezclas D,L, así como las formas diastereoisómeras en el caso de varios átomos de carbono asimétricos.
Ejemplo de realización 4
De los compuestos según la fórmula 1 conformes con las formas de realización 1 a 3, preferentemente uno de los siguientes compuestos:
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida;
sal de Na de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida;
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-hidroxi-acetamida;
N-(piridin-4-il)-2-[1-(2,6-difluorobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida;
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(2,6-difluorobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida;
sal de Na de N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(3-nitrobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida;
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(1-propil-5-hidroxi-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(1-isopropil-5-hidroxi-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-(1-ciclopentilmetil-5-hidroxi-indol-3-il)-2-oxo-acetamida;
N-(2,6-diclorofenil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida;
N-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida;
N-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxi-fenil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida;
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobencil)-6-hidroxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida;
N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-5-hidroxi-1-(4-metoxibencil)-indol-3-amida de ácido carboxílico.
Forma de realización 5
Procedimiento para la preparación de compuestos según la fórmula 1 conforme a las formas de realización 1 a 4, caracterizado porque los compuestos conformes con la fórmula 1, en los cuales R^{2} o R^{3} o, respectivamente, R^{2} y R^{3} = -O-R^{7}, se transforman, por separación de R^{7}, en los compuestos conformes con la invención, representando R^{7} en este caso el grupo volátil en los sustituyentes adecuados.
Forma de realización 6
Preparación de compuestos según la fórmula 1 según el procedimiento conforme con la forma de realización 5, de modo particularmente preferido a partir de compuestos de la fórmula 1, en los cuales R^{7} significa los grupos alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo N-sustituido, sililo, sulfonilo, así como formadores de complejos tales como, por ejemplo, compuestos del ácido bórico, del ácido fosfórico, así como metales unidos de forma covalente o coordinada, tales como cinc, aluminio o
cobre.
Forma de realización 7
Procedimiento para la preparación de compuestos según la fórmula 1 conforme con las formas de realización 1 a 4, caracterizado porque compuestos de la fórmula general 1 se transforman, por modificaciones de la estructura parcial:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en otros compuestos de la fórmula 1 conformes con la invención
Ejemplo de realización 8
Utilización de los compuestos según la fórmula 1 conformes con las formas de realización 1 a 4, como principios activos terapéuticos para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades en las cuales la inhibición de TNF\alpha es terapéuticamente útil.
Ejemplo de realización 9
Utilización de los compuestos según la fórmula 1 conformes con las formas de realización 1 a 4, como principios activos terapéuticos para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades en las cuales la inhibición de la fosfodiesterasa 4 es terapéuticamente útil.
Ejemplo de realización 10
Utilización particularmente preferida de los compuestos según la fórmula 1 conformes con las formas de realización 1 a 4, como principios activos terapéuticos para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con la actuación de eosinófilos.
Ejemplo de realización 11
Utilización particularmente preferida de los compuestos según la fórmula 1 conformes con las formas de realización 1 a 4, como principios activos terapéuticos para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD).
Ejemplo de realización 12
Medicamento que contiene uno o varios compuestos conformes con las formas de realización 1 a 4 junto a los soportes fisiológicamente tolerables habituales y/o diluyentes o, respectivamente, coadyuvantes.
Ejemplo de realización 13
Procedimiento para la preparación de un medicamento según la forma de realización 12, caracterizado porque uno o varios compuestos conformes con las formas de realización 1 a 4 se elaboran con las sustancias farmacéuticas de soporte habituales y/o diluyentes o, respectivamente, otros coadyuvantes, en forma de preparados farmacéuticos o, respectivamente se llevan a una forma terapéuticamente administrable.
Forma de realización 14
Utilización de compuestos de la fórmula general 1 conforme con las formas de realización 1 a 4 y/o de preparados farmacéuticos según las formas de realización 12 y 13 solos o combinados entre sí o combinados con sustancias de soporte y/o diluyentes o, respectivamente, otros coadyuvantes.

Claims (5)

1. Hidroxiindoles de la fórmula 1,
9
en donde
R^{1} representa
alquilo(C_{1}-C_{12}), de cadena lineal o ramificada,
\quad
eventualmente sustituido una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 14 miembros en el anillo, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros en el anillo y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
alquenilo(C_{2}-C_{12}) una o varias veces insaturado, de cadena lineal o ramificada,
\quad
eventualmente sustituido una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo-(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo-(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 14 miembros,
\quad
eventualmente sustituidos una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S,
\quad
eventualmente sustituidos una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
espirociclos carbocíclicos o heterocíclicos saturados o una o varias veces insaturados con 3 a 10 miembros, conteniendo los sistemas heterocíclicos 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S,
\quad
eventualmente sustituido una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
R^{2}, R^{3} pueden ser hidrógeno u -OR^{7}, teniendo que ser al menos uno de los dos sustituyentes -OR^{7};
R^{4} representa
\quad
-H, -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -COOH, -(CO)R^{6}, -(CS)R^{6}, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo-(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{2}R^{6},
R^{5} representa
carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros,
\quad
sustituidos una o varias veces con -F, -Cl, -Br, I, eventualmente sustituidos una o varias veces con -OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -O-alquilo(C_{1-}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos saturados o una o varias veces insaturados con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S,
\quad
sustituidos una o varias veces con -F, -Cl, -Br, -I, eventualmente sustituidos una o varias veces con OH, -SH, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -NHCOR^{6}, -NO_{2}, -CN, -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -O(CO)R^{6}, -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}), -SOR^{6}, -SO_{3}H, -SO_{2}R^{6}, -OSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -OSO_{2}-arilo(C_{6}-C_{14}), -(CS)R^{6}, -COOH, -(CO)R^{6}, carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S, pudiendo estar eventualmente sustituidos los grupos arilo(C_{6}-C_{14}) y, por su parte, los sustituyentes carbocíclicos y heterocíclicos incluidos, una o varias veces, con R^{4},
R^{6} puede significar
\quad
-H, -NH_{2}, -NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -N-(alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}, -NH-arilo(C_{6}-C_{14}), -N-(arilo(C_{6}-C_{14}))_{2}, -N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(arilo(C_{6}-C_{14})), -O-alquilo-(C_{1}-C_{6}), -O-arilo(C_{6}-C_{14}), -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-arilo(C_{6}-C_{14}),
\quad
alquilo(C_{1}- C_{12}), de cadena lineal o ramificada,
\quad
alquenilo(C_{2}-C_{12}) una o varias veces insaturado, de cadena lineal o ramificada,
\quad
carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S.
A representa bien sea un enlace, o
\quad
-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-(CH=CH)_{n}-(CH_{2})_{p}-, -(CHOZ)_{m}-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N-Z)-, -O-, -S-, -NZ-,
\quad
siendo m, p = 0 a 3, y n = 0 a 2, y
Z representa
\quad
-H, o
\quad
alquilo(C_{1}-C_{12}), de cadena lineal o ramificada,
\quad
alquenilo(C_{2}-C_{12}), una o varias veces insaturado, de cadena lineal o ramificada,
\quad
carbociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 3 a 14 miembros, heterociclos mono-, bi- o tri-cíclicos, saturados o una o varias veces insaturados, con 5 a 15 miembros y 1 a 6 heteroátomos, los cuales son preferentemente N, O y S.
B
puede significar bien sea carbono o azufre, o -(S=O)-,
D
puede ser oxígeno, azufre, CH_{2} o N-Z,
\quad
en donde D sólo puede ser S o CH_{2}, cuando B significa carbono, y
E
puede representar un enlace, pero también
\quad
-(CH_{2})_{m}-, -O-, -S-, -(N-Z)-, teniendo m y Z los significados descritos ya anteriormente.
R^{7}
representa alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo N-sustituido, sililo, sulfonilo, un formador de complejos o un metal unido de forma covalente o coordinativa.
2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{7} representa alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo o heteroarilo.
3. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{7} representa acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilo N-sustituido, sililo o sulfonilo.
4. N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-metoxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida.
5. N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-acetoxi-indol-3-il]-2-oxo-acetamida.
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Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE19814838C2 (de) 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
KR100448748B1 (ko) * 1998-04-28 2004-09-18 엘비온 아게 하이드록시인돌, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조방법
AU4834200A (en) * 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
DE19924138A1 (de) 1999-05-26 2000-11-30 Henkel Kgaa Lösbare Klebeverbindungen
US6469006B1 (en) * 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
DE19951599A1 (de) * 1999-10-27 2001-05-23 Henkel Kgaa Verfahren zur adhesiven Trennung von Klebeverbunden
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
IT1315267B1 (it) * 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
US6436965B1 (en) 2000-03-02 2002-08-20 Merck Frosst Canada & Co. PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment
US6573262B2 (en) 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
IT1318641B1 (it) 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10037884A1 (de) * 2000-08-03 2002-02-21 Henkel Kgaa Verfahren zur beschleunigten Klebstoffaushärtung
TWI323658B (en) * 2001-12-06 2010-04-21 Nat Health Research Institutes Novel compounds of indol-3-yl-2-oxyacetylamide derivatives, pharmaceutical composition thereof, and method for manufacturing the same
US7752681B2 (en) 2002-05-24 2010-07-13 Michel Licensing, Inc. Article of clothing with wicking portion
TW200400177A (en) 2002-06-04 2004-01-01 Wyeth Corp 1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylindole and-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
US20040038958A1 (en) * 2002-07-11 2004-02-26 Chris Rundfeldt Topical treatment of skin diseases
CA2493982A1 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Elbion Ag Method for producing highly pure hydroxy indolyl glyoxylic acid amides
UA82323C2 (uk) * 2002-08-09 2008-04-10 Меда Фарма Гмбх & Ко. Кг Нова комбінація глюкокортикоїду та pde-інгібітору для лікування респіраторних захворювань, алергічних захворювань, астми та хронічних обструктивних легеневих захворювань
DE10253426B4 (de) * 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10318610A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318611A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318609A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
WO2004098606A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and shuil-1r ii
WO2004098578A2 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a tnf-alfa antagonist selected from infliximab, adalimumab, cdp870 and cdp517
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023761A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
US20070105937A1 (en) * 2003-12-22 2007-05-10 Miguel Pappolla Indole-3-propionamide and derivatives thereof
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
US20080085858A1 (en) * 2004-10-13 2008-04-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pharmaceutical Composition
CA2584169A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedies/preventives for chronic skin disease
KR20070074610A (ko) * 2004-11-08 2007-07-12 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 튜불린 억제제의 나노미립자 조성물
TW200738677A (en) * 2005-06-27 2007-10-16 Elbion Ag Nitro-substituted hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
CA2626612A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
NZ568694A (en) 2005-11-09 2011-09-30 Zalicus Inc Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
RU2008127501A (ru) 2006-01-13 2010-02-20 Вайет (Us) Сульфонилзамещенные 1н-индолы в качастве лигандов 5-гидрокситриптаминовых рецепторов
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2363130B1 (en) 2006-07-05 2014-05-07 Takeda GmbH Combination of HMG-CoA reductase inhibitors atorvastatin or simvastatin with a phosphodiesterase 4 inhibitor, such as roflumilast for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
US8884020B2 (en) * 2006-08-07 2014-11-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2091532A1 (en) * 2006-11-28 2009-08-26 Ziopharm Oncology, Inc. Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer
RU2009126633A (ru) * 2006-12-13 2011-01-20 Джилид Сайэнс, Инк. (US) Монофосфатные соединения, способ их получения, аэрозольный препарат (варианты) и способ профилактики и/или лечения бронхостеноза посредством указанных соединений
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
KR20100014565A (ko) * 2007-04-11 2010-02-10 알콘 리서치, 리미티드 알레르기성 비염 및 알레르기성 결막염을 치료하기 위한 ｔｎｆａ의 억제제 및 항히스타민의 용도
US7750027B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CA2773483A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Alcon Research, Ltd. Olopatadine compositions and uses thereof
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
CA3010615C (en) 2016-01-14 2024-02-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Mast-cell modulators and uses thereof
MX2021007938A (es) 2018-12-28 2022-01-24 Regeneron Pharma Tratamiento de trastornos respiratorios con inhibidores de la araquidonato 15-lipooxigenasa (alox15).
US11674450B1 (en) 2021-12-13 2023-06-13 Pratt & Whitney Canada Corp. System and method for synthesizing engine thrust

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2870162A (en) 1954-04-28 1959-01-20 Upjohn Co Production of certain tryptamines and compounds produced in the process
DE1068259B (es) 1954-04-28 1959-11-05
US2825734A (en) 1955-04-11 1958-03-04 Upjohn Co Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds
US2930797A (en) 1957-11-22 1960-03-29 Upjohn Co 2-alkyl-3-indoleglyoxylamides
GB944443A (es) 1959-09-25 1900-01-01
US3028393A (en) 1960-05-11 1962-04-03 Upjohn Co Novel 1-(3-indoyl)-1, 2-alkanediols and substituted hydroxymethyl 3-in-dolyl ketones
US3196162A (en) 1961-03-13 1965-07-20 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3271416A (en) 1961-10-24 1966-09-06 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
US3259622A (en) 1962-09-07 1966-07-05 Merck & Co Inc 1-benzyl-3-indolyl-alpha-haloalkyl and alkylidenyl acetic acids
US3238215A (en) 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
US3342834A (en) 1964-03-02 1967-09-19 Merck & Co Inc Indolyl alkenoic acids
US3821387A (en) 1965-10-23 1974-06-28 Robins Co Inc A H The treatment of parkinsonism with 3-(omega-substituted alkyl)-indoles
US3459770A (en) 1966-12-07 1969-08-05 American Home Prod Indoleglyoxyloylpyrroles
US3527261A (en) 1968-11-12 1970-09-08 Babcock & Wilcox Co Tube guide apparatus
US3578669A (en) 1969-09-16 1971-05-11 Sterling Drug Inc 1-((2 - substituted - 3 - indolyl) - lower-alkanoyl) - cycloalkyl - lower-alkylpiperidines and 1 - ((2 - hydroxymethyl-3 - indolyl)-lower-alkayl)-cycloalkyl-lower-alkylpiperidines
US5192770A (en) 1990-12-07 1993-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Serotonergic alpha-oxoacetamides
CA2140440A1 (en) * 1992-08-06 1994-02-17 Ellen M. Dobrusin 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
DK0672031T3 (da) 1992-12-02 2003-06-10 Pfizer Catecholdiethere som selektive PDE IV-inhibitorer
CA2110095A1 (en) * 1992-12-08 1994-06-09 Teruo Komoto Arylamide derivatives
US5424329A (en) 1993-08-18 1995-06-13 Warner-Lambert Company Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
US5502072A (en) 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
US5489586A (en) 1994-03-07 1996-02-06 Warner-Lambert Company Method for treating inflammatory disease in humans
AU3162695A (en) 1994-08-03 1996-03-04 Asta Medica Aktiengesellschaft Indol, indazol, pyridopyrrol and pyridopyrazol derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunomodulating effects
DE19511916A1 (de) 1994-08-03 1996-02-08 Asta Medica Ag Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung
US5728844A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
TW429148B (en) 1995-10-27 2001-04-11 Pfizer Pharmaceutical agents for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases
AU3102697A (en) 1996-06-19 1998-01-07 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
AU729415B2 (en) 1996-07-12 2001-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998008818A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes
DE19636150A1 (de) 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
KR100448748B1 (ko) * 1998-04-28 2004-09-18 엘비온 아게 하이드록시인돌, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조방법
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale

Also Published As

Publication number Publication date
BR9910029A (pt) 2000-12-26
DE59910142D1 (de) 2004-09-09
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HUP0101625A3 (en) 2002-12-28
US6602890B2 (en) 2003-08-05
TW530048B (en) 2003-05-01
SK15752000A3 (sk) 2001-08-06
PT1076657E (pt) 2004-11-30
ES2222706T3 (es) 2005-02-01
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US6251923B1 (en) 2001-06-26
US20020119971A1 (en) 2002-08-29
PT1475377E (pt) 2006-11-30
US6613794B2 (en) 2003-09-02
BG104842A (en) 2001-10-31
AU3822999A (en) 1999-11-16
AR016236A1 (es) 2001-06-20
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SK286192B6 (sk) 2008-05-06
EP1076657A1 (de) 2001-02-21
US20040220183A1 (en) 2004-11-04
NZ507406A (en) 2002-11-26
JP2002513017A (ja) 2002-05-08
IL138847A (en) 2006-08-20
EP1475377A8 (de) 2005-01-19
PL198983B1 (pl) 2008-08-29
IL138847A0 (en) 2001-10-31
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US20020111351A1 (en) 2002-08-15
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EP1475377A1 (de) 2004-11-10

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