RU2128169C1 - Iн-индол-3-глиоксиламиды, ингибирующие spla2-медиируемое выделение жирных кислот, фармацевтическая композиция - Google Patents
Iн-индол-3-глиоксиламиды, ингибирующие spla2-медиируемое выделение жирных кислот, фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2128169C1 RU2128169C1 RU95104885/04A RU95104885A RU2128169C1 RU 2128169 C1 RU2128169 C1 RU 2128169C1 RU 95104885/04 A RU95104885/04 A RU 95104885/04A RU 95104885 A RU95104885 A RU 95104885A RU 2128169 C1 RU2128169 C1 RU 2128169C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- indol
- amino
- dioxoethyl
- indole
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims description 9
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title claims description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 6
- AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)N)=CNC2=C1 AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 22
- -1 aliphatic ester Chemical class 0.000 claims abstract description 159
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 71
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 46
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 16
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- FBGWHCFPQBQYNU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-methyl-3-oxamoylindol-4-yl)oxyacetic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 FBGWHCFPQBQYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- BHLXTPHDSZUFHR-UHFFFAOYSA-N varespladib Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 BHLXTPHDSZUFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UWZIPJAIHVSDQU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-cyclopropyl-3-oxamoylindol-4-yl)oxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1C2=CC=CC(OCC(O)=O)=C2C(C(=O)C(=O)N)=C1C1CC1 UWZIPJAIHVSDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AXRTZAZDPVBRMQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-2-methyl-3-oxamoylindol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl AXRTZAZDPVBRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NFFDUBFVBHVZQY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-ethyl-3-oxamoylindol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 NFFDUBFVBHVZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VJYDOJXJUCJUHL-UHFFFAOYSA-N varespladib methyl Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(=O)OC)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 VJYDOJXJUCJUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XHCAZDDXJSBWPJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-ethyl-3-oxamoylindol-5-yl)oxybutanoic acid Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=CC(OC(CC)C(O)=O)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 XHCAZDDXJSBWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- GWHFRTCCSTUDBC-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-methyl-3-oxamoylindol-4-yl)oxypropanoic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C=2C(OC(C)C(O)=O)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 GWHFRTCCSTUDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YWJZXUKVOVNLBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-cyclopropyl-3-oxamoyl-1-[(2-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=1CN1C2=CC=CC(OCC(O)=O)=C2C(C(=O)C(=O)N)=C1C1CC1 YWJZXUKVOVNLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMGOQYQYSLHFKI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethyl-3-oxamoyl-1-[(2-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 IMGOQYQYSLHFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXAFWBHDYGONMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-3-oxamoyl-1-[(3-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 CXAFWBHDYGONMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGOLBSXVJJOMNA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-3-oxamoyl-1-[(4-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 VGOLBSXVJJOMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 61
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 354
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 141
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 119
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 104
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 64
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 59
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 58
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 58
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 43
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 39
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 38
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 37
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 35
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 33
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 33
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 24
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N glyoxamide Chemical group NC(=O)C=O AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 16
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 12
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 8
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QFWNDWTXECQVOE-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methyl-1h-indole Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C=C(C)N2 QFWNDWTXECQVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 6
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 5
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 5
- 125000002256 xylenyl group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)* 0.000 description 5
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004741 (C1-C6) haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPKMRNPUBMWWQI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-methyl-3-oxamoylindol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 OPKMRNPUBMWWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOBQCFHATLTTJC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-methoxy-1h-indole Chemical compound C=1C=2C(OC)=CC=CC=2NC=1C1CC1 JOBQCFHATLTTJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNRDJVAPLVTDJJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methoxy-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(CC)=CC2=C1OC QNRDJVAPLVTDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CUSWQJGVEIICPH-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzyl-2-ethyl-3-oxamoylindol-5-yl)oxybutanoic acid Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=CC(OCCCC(O)=O)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 CUSWQJGVEIICPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004694 alkoxyaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 4
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- SVEXXHYGYPWNEN-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-2-methylindol-4-ol Chemical compound CC1=CC2=C(O)C=CC=C2N1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SVEXXHYGYPWNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXNWMYPQDHKQKJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-ethyl-4-methoxyindole Chemical compound CCC1=CC2=C(OC)C=CC=C2N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 NXNWMYPQDHKQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNFSBZFKDUHXOX-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-ethylindol-4-ol Chemical compound CCC1=CC2=C(O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 UNFSBZFKDUHXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZEAAVABMPHYON-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methoxy-2-methylindole Chemical compound CC1=CC=2C(OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=C(F)C=C1 JZEAAVABMPHYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRXUUGTYUMNKTR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-cyclopropyl-4-methoxyindole Chemical compound C1CC1C1=CC=2C(OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 PRXUUGTYUMNKTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CICJSMPBNORTQN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-ethyl-4-methoxyindole Chemical compound CCC1=CC2=C(OC)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 CICJSMPBNORTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOJRMCOLPORPBZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-ethylindol-4-ol Chemical compound CCC1=CC2=C(O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 NOJRMCOLPORPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDYZMGCJQLDBQN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-methylindol-4-ol Chemical compound CC1=CC2=C(O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 XDYZMGCJQLDBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQVNTCQTWZWHSY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-ethyl-4-nitroindol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C([N+]([O-])=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 KQVNTCQTWZWHSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLOOTINKQNUIQY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylindol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)N)=CN1CC1=CC=CC=C1 HLOOTINKQNUIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GEGOBZBJYXZHHX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-1-benzyl-2-ethylindol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(N)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 GEGOBZBJYXZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCZWKLXXLNWSDH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-1-(naphthalen-1-ylmethyl)-3-oxamoylindol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C4=CC=CC(OCC(O)=O)=C4C(C(=O)C(N)=O)=C3C)=CC=CC2=C1 OCZWKLXXLNWSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIEHVKCFXAZDCJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-methoxy-1h-indole Chemical compound COC1=CC=C2NC(CC)=CC2=C1 UIEHVKCFXAZDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUEIPAQYKIDZLT-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzyl-3-oxamoylindol-5-yl)oxybutanoic acid Chemical compound C12=CC=C(OCCCC(O)=O)C=C2C(C(=O)C(=O)N)=CN1CC1=CC=CC=C1 HUEIPAQYKIDZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- QVYHQWFXIFJGSH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-propyl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCC)=CC2=C1OC QVYHQWFXIFJGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- JJQPIISRONUJNI-UHFFFAOYSA-N NBrC(N)=N Chemical compound NBrC(N)=N JJQPIISRONUJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMHZABBCZDATSJ-UHFFFAOYSA-N ON[I]O Chemical compound ON[I]O NMHZABBCZDATSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 3
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RZZFTOJEHIRCRK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-methoxy-2-methylphenyl)carbamate Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1C RZZFTOJEHIRCRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GGSUHLGRMHQMPY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-methoxy-2-methylphenyl)carbamate Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=C1 GGSUHLGRMHQMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUJCKGITUPCQEC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-methoxy-2-(2-oxobutyl)phenyl]carbamate Chemical compound CCC(=O)CC1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)OC(C)(C)C XUJCKGITUPCQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SEXZHJJUKFXNDY-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-phenylbenzene Chemical group BrCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 SEXZHJJUKFXNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLWNRPHBAJZHST-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-4-methoxy-2-methylindole Chemical compound CC1=CC=2C(OC)=CC=CC=2N1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZLWNRPHBAJZHST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUGCTTKPMJUFJM-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-methylindol-4-ol Chemical compound CC1=CC2=C(O)C=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 VUGCTTKPMJUFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGCQIUWAFKRZMF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-cyclopropylindol-4-ol Chemical compound C1CC1C1=CC=2C(O)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 LGCQIUWAFKRZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYOVFHCVPQPDII-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-ethyl-4-nitroindole Chemical compound CCC1=CC2=C([N+]([O-])=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 MYOVFHCVPQPDII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XATUTFYLKYJGBF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-ethyl-5-methoxyindole Chemical compound CCC1=CC2=CC(OC)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 XATUTFYLKYJGBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUTVCLUFXXAFIP-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-methoxy-2-methylindole Chemical compound CC1=CC=2C(OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 SUTVCLUFXXAFIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTNFQIYLCBXXCB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylindol-5-ol Chemical compound C1=CC2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 LTNFQIYLCBXXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYZMPANDNIGOQN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-ethyl-5-methoxy-2-methyl-3h-indol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical compound CCC1(C)C(C(=O)C(N)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 TYZMPANDNIGOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAPRGDAMHRRRSN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(naphthalen-1-ylmethyl)indol-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C4=CC=CC(O)=C4C=C3C)=CC=CC2=C1 HAPRGDAMHRRRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAHMFFILXGWOGG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methyl-1-(naphthalen-1-ylmethyl)indole Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=4C=CC=C(C=4C=C3C)OC)=CC=CC2=C1 YAHMFFILXGWOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IQNXWKXQIDKAQV-UHFFFAOYSA-M CCC1=C(C(CO)=O)C(C(OCC([O-])=O)=CCC2)=C2C1CC1=CCCCC1 Chemical compound CCC1=C(C(CO)=O)C(C(OCC([O-])=O)=CCC2)=C2C1CC1=CCCCC1 IQNXWKXQIDKAQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 2
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXOIIZOTNBIMPZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxalyl dichloride Chemical compound ClCCl.ClC(=O)C(Cl)=O PXOIIZOTNBIMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFFIJRJGKBSELO-FQEVSTJZSA-O diheptanoyl sn-dithiophosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCC(=O)SC[C@H](COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)SC(=O)CCCCCC LFFIJRJGKBSELO-FQEVSTJZSA-O 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- TYJPUJBKVCWXDU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1-benzylindol-5-yl)oxybutanoate Chemical compound C1=CC2=CC(OCCCC(=O)OCC)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 TYJPUJBKVCWXDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VRRLRUYJQQARKS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-benzyl-2-cyclopropyl-3-oxamoylindol-4-yl)oxyacetate Chemical compound C1CC1C1=C(C(=O)C(N)=O)C=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 VRRLRUYJQQARKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGOBZQSGNGDLJO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-benzyl-2-ethylindol-4-yl)oxyacetate Chemical compound CCC1=CC2=C(OCC(=O)OC)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 FGOBZQSGNGDLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKVJZSZZQKQJMO-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C)OC YKVJZSZZQKQJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBOBESSDSGODDD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl LBOBESSDSGODDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZJWCQYZGGMJOR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-methylindole Chemical compound CC1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 MZJWCQYZGGMJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVYMUZIXDYHMMM-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-methoxyindole Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 FVYMUZIXDYHMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJZQOCCEDXRQJM-UHFFFAOYSA-N 1-benzylindole Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 NJZQOCCEDXRQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHFAEUICJHBVHB-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=CC2=C1 JHFAEUICJHBVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNTZEKLQWGBYQB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-ethyl-5-hydroxy-2-methyl-3h-indol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical compound CCC1(C)C(C(=O)C(N)=O)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 HNTZEKLQWGBYQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFHVHZJGQWMBTE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-1h-indole Chemical class C1=CC=C2NC(C(F)(F)F)=CC2=C1 QFHVHZJGQWMBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZYQTHSUTIZXEB-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-benzyl-2-ethyl-3-oxamoylindol-4-yl)amino]acetic acid Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(NCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 AZYQTHSUTIZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKQAEZPFLKFQCZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-[2-(3-morpholin-4-ylprop-1-ynyl)-6-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethynyl]pyridin-4-yl]sulfanyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]oxy]acetic acid Chemical compound C1=2CCCC=2C(OCC(=O)O)=CC=C1SC(C=1)=CC(C#CCN2CCOCC2)=NC=1C#CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AKQAEZPFLKFQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMDWJYHTZUWTET-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(1h-indol-3-yl)ethanol Chemical class C1=CC=C2C(C(O)CN)=CNC2=C1 UMDWJYHTZUWTET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- AXWRGUUTAUNAML-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-dicyanoguanidine Chemical compound ClN=C(N(C#N)C#N)N AXWRGUUTAUNAML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUESEQKVMJPYSG-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-[2-oxo-2-(propylamino)acetyl]-4-(1-phenylethyl)-1H-indole-6-carboxylic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C)C1=C2C(=C(NC2=CC(=C1)C(=O)O)CC)C(C(=O)NCCC)=O ZUESEQKVMJPYSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTPUORYQGIQXIM-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-nitro-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(CC)=CC2=C1[N+]([O-])=O HTPUORYQGIQXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC([N+](=O)[O-])=CC2=C1 HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 2-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHQIDFNVLQRME-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2-oxazol-3-yl)-1H-indol-2-amine Chemical class NC=1NC2=CC=CC=C2C=1C=1C=CON=1 XYHQIDFNVLQRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OPXLVWLFDKRYRB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methylaniline Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1C OPXLVWLFDKRYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCBr GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C=CN2 NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=C1 DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- SRVMQKXUESBHBP-JTQLQIEISA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@](COC)(C(=O)O)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@@](COC)(C(=O)O)C SRVMQKXUESBHBP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BRQQAEWDJMAFLS-UHFFFAOYSA-N C=C(C=O)C(C(C1CC=C2)=C2OCC(O)=O)=CC1C1C=CCCC1 Chemical compound C=C(C=O)C(C(C1CC=C2)=C2OCC(O)=O)=CC1C1C=CCCC1 BRQQAEWDJMAFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGRSVQJLEYDKRL-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)O)OC1=C2C=C(N(C2=CC=C1)CC1=CC=CC=C1)C1CC1 Chemical compound CC(C(=O)O)OC1=C2C=C(N(C2=CC=C1)CC1=CC=CC=C1)C1CC1 QGRSVQJLEYDKRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRZKFDFWUYNBCV-UHFFFAOYSA-N CC1(C)NSC=C1O Chemical compound CC1(C)NSC=C1O RRZKFDFWUYNBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQCOYQKXFGFAK-UHFFFAOYSA-N CC1NSC=C1O Chemical compound CC1NSC=C1O UMQCOYQKXFGFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQNXWKXQIDKAQV-UHFFFAOYSA-N CCC1=C(C(CO)=O)C(C(OCC(O)=O)=CCC2)=C2C1CC1=CCCCC1 Chemical compound CCC1=C(C(CO)=O)C(C(OCC(O)=O)=CCC2)=C2C1CC1=CCCCC1 IQNXWKXQIDKAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIZHMHOVOQKRGU-UHFFFAOYSA-N COC1=C2C=C(NC2=CC=C1)C.COC1=C2C=C(N(C2=CC=C1)CC1=CC=CC=C1)C Chemical compound COC1=C2C=C(NC2=CC=C1)C.COC1=C2C=C(N(C2=CC=C1)CC1=CC=CC=C1)C HIZHMHOVOQKRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC=C1 JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIADCXBACCYXJG-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)CN1C(=CC2=C(C=CC=C12)OCC(=O)O)C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)CN1C(=CC2=C(C=CC=C12)OCC(=O)O)C YIADCXBACCYXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N Stilbene Natural products C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;ethanol Chemical compound CCO.O=C=O OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 108010061433 diazepam-binding inhibitor receptor Proteins 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CROZTSRXFXKQCG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(1-benzyl-3-oxamoylindol-5-yl)oxybutanoate Chemical compound C1=C(C(=O)C(N)=O)C2=CC(OCCCC(=O)OCC)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 CROZTSRXFXKQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N meta-Cresidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C)=C1 CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DHXSYOYHFRZWFU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-benzyl-2-methyl-3-oxamoylindol-4-yl)oxyacetate Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 DHXSYOYHFRZWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPWMIBSUHRLAP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-benzyl-2-methylindol-4-yl)oxyacetate Chemical compound CC1=CC=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 LSPWMIBSUHRLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHOYXPKDYDIDKR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(1-benzyl-2-ethyl-3-oxamoylindol-4-yl)amino]acetate Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(NCC(=O)OC)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 IHOYXPKDYDIDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUSQZYFZIXDKKG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-2-methylindol-4-yl]oxyacetate Chemical compound CC1=CC=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl XUSQZYFZIXDKKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQNGMDLMXSSENS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-methyl-3-oxamoylindol-4-yl]oxyacetate Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=C(F)C=C1 ZQNGMDLMXSSENS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKHQXVDVRFNAJB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-methyl-1-(naphthalen-1-ylmethyl)indol-4-yl]oxyacetate Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=4C=CC=C(C=4C=C3C)OCC(=O)OC)=CC=CC2=C1 WKHQXVDVRFNAJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)Br ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- UXUFDYQPKPPFEG-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-2-methylaniline Chemical compound CONC1=CC=CC=C1C UXUFDYQPKPPFEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRSZILYPLFWDTJ-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-2-oxoacetamide Chemical compound CON(C)C(=O)C=O JRSZILYPLFWDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHNDGDMDYRDYBR-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylbutanamide Chemical compound CCCC(=O)N(C)OC KHNDGDMDYRDYBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQYRPZAMBNATNQ-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylcyclopropanecarboxamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1CC1 IQYRPZAMBNATNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M sodium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OC GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001911 terphenyls Chemical class 0.000 description 1
- HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCBr HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWRURGHCIPXMFN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-methoxy-2-(2-oxobutyl)phenyl]carbamate Chemical compound CCC(=O)CC1=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=CC=C1OC WWRURGHCIPXMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLJAYBAYJNKCQV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-methoxy-2-(2-oxopentyl)phenyl]carbamate Chemical compound CCCC(=O)CC1=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=CC=C1OC SLJAYBAYJNKCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBURBMSJVXTVGO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-methoxy-2-(2-oxopropyl)phenyl]carbamate Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1CC(C)=O CBURBMSJVXTVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1H-индол-3-глиоксиламиды формулы I, где X - оба кислород; R1-(CH2)1-2-Ph-(R10)t или -CH2-Ph-(CH2)0-2-Ph; R10 - независимо - галоген, C1-C10-алкил, C1-C10-галогеналкил; t = 0-5; R2 - галоген, циклопропил, метил, этил, пропил; R4 и R5 - каждый независимо - Н, -(La)-(кислотная группа), где La - кислотная мостиковая группа, которую для R4 выбирают из группы, состоящей из -OCH2-, -NH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-; R6 и R7 - независимо водород, C1-C6-алкил, или их фармацевтически приемлемые соли или их пролекарственная форма в виде алифатического эфира. Используют для фармацевтической композиции, ингибирующей непанкреатическую секреторную фосфолипазу А2 в эффективном количестве. 5 c. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Данное изобретение относится к новым 1H-индол-3-глиоксиламидам, ингибирующим sPLA2 медиируемое выделение жирных кислот для таких состояний, как септический шок.
Структура и физические свойства непанкреатической секреторной фосфолипазы A2 (называемой далее "sPLA2") были описаны ранее в двух статьях: Seilhamer, Jefftey.; Pruzanski Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A. ; Kloss, Jean; Johnson, Zorin K.; "Cloning and Recombinant Exhression of Phospholipase A Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid" (The Journal of "Biological Chemistry", Vol. 264, No. 10, Issue of April 5, pp. 5335-5338, 1989); и Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berin; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, b. Pingchahg; Tisard, Richard; Pepensky, R. Blake: "Structure and Properties of a Human Nоn-pancreatic Phospholipase A" (The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, Nj. 10, Issue of April 5, pp. 5768-5775, 1989; которые приведены здесь в качестве ссылки.
Полагают, что sPLA2 является ферментом, ограничивающим скорость каскада арахидоновой кислоты, которая гидролизует мембранные фосфолипиды. Таким образом, создание соединений, которые ингибируют sPLA2-медиируемое выделение жирных кислот (например, арахидоновой кислоты), имеет большое значение. Такие соединения будут ценны для общего лечения состояний, вызываемых и/или протекающих при выработке избыточного количества sPLA2, таких как септический шок, респираторный дистресс-синдром, панкреатит, травма, бронхиальная астма, аллергический ринит, ревматоидный полиартрит и т.д.
В статье "Recherches en serie indolique. VI sur trypamines sugstituces" авторов Marc Julia, Jean Igolen и Hanne Igolen (Bull. Soc. Chim. France, 1962, pp. 1060-1068 описываются некоторые индол-3-глиоксиламиды и их конверсия в триптамин-производные.
В статье "2-Aryl-3-Indeoleglyoxylamides (FGIN-1): A New Class of Potent and Specific Ligands for the Mitochondrial DBI Receptor (MDR)" авторов E. Romeo et al. , (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 262, No. 3, pp. 9710978) описываются некоторые 2-арил-З-индолглиоксиламиды, применение которых изучено на центральных нервных системах млекопитающих.
В реферате "Fragmentation of N-benzylindoles in Mass Spectrometry "(Chemical Abstracts, Vol. 67, 1967, 73028h) сообщается о различных бензил-замещенных фенолах, включающих те, которые имеют глиоксиламидные группы в положении 3 индольного кольца.
В Европейском патенте 490263 заявляются оксоацетамидные производные, обладающие серотонин-рецепторной активностью.
В патенте США 3449363 описываются трифторметилиндолы, имеющие глиоксиламидные группы в положении 3 индольного кольца. Эти соединения, как заявлено, являются аналгетиками в антагонизирующем фенил-п-хинон - "сводящем синдроме" (writhing syndrom").
В патенте США 3351630 описываются альфа-замещенные производные 3-индолилуксусной кислоты и их получение, включая глиоксиламидные производные.
Получение 3-(2-амино- 1-гидроксиэтил)индолов с использованием в качестве промежуточных соединений 3-индолглиоксиламидпроизводных, таких как 1-фенэтил-2- этил-6-карбокси-N-пропил-3-индолглиоксиламид (см. пример 30), описывается в патенте США 2825734.
Описание получения изоксазолилиндоламинов с использованием глиоксиламидиндолов в качестве промежуточных продуктов приводится в патенте США 4397850.
В патенте США 3801594 описывается получение аналгетиков с использованием 3- индолглиоксиламидных промежуточных продуктов.
Различные индолил-3- глиоксамиды, которые являются водород замещенными в 6-членном цикле индольного ядра, описываются в статье "N. 565-Inhibiteurs d'enzymes, XII, -Preparation de (propargyamino-2-ethyl)-3 indoles" авторов Alemanhy, b. Fernandes Alvarez, O. Nieto Lopey и M. E. Rubio Herraez (Bulletin Do La Societe Chimigguele De France, 1974, N 12, pgs. 2883-2888).
В статье "Indol-Umlagerung von 1-Diphenylamino-2,3-dihydro-2,3-pyrroldionen" авторов Gert Kollenz и Christa Labes (Liebigs Ann. Chem., 1975, pgs. 1979-1983) описываются фенил-замещенные 3-глиоксиламиды.
Желательно исследовать новые соединения и лечение заболеваний, вызванных sPLA2.
Данное изобретение относится к новому использованию класса соединений, известных как 1H-индол-3- глиоксиламиды, для ингибирования у млекопитающих sPLA2-медиируемой секреции жирных кислот.
Данное изобретение относится также к новым классам 1H- индол-3-глиоксиламидов, обладающих потенциальной и селективной эффективностью в качестве ингибиторов SPLA2 у млекопитающих.
Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим 1H-индол-3-глиоксиламиды данного изобретения.
Изобретение относится также к способу профилактики и лечения септического шока, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, панкреатита, травмы, бронхиальной астмы, аллергического ринита, ревматоидного полиартрита и сходных заболеваний у млекопитающих действием терапевтичеcки эффективного количества 1H-индол-3-глиоксиламидов данного изобретения.
Определения:
При описании 1H-индол-З-глиоксиламидов данного изобретения используется следующая терминология:
Термин "алкил" непосредственно или как часть другого заместителя относится, если нет другого определения, к одновалентному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепочкой, такому как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, третичный бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил и н-гексил.
При описании 1H-индол-З-глиоксиламидов данного изобретения используется следующая терминология:
Термин "алкил" непосредственно или как часть другого заместителя относится, если нет другого определения, к одновалентному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепочкой, такому как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, третичный бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил и н-гексил.
Термин "алкенил", использованный один или в сочетании с другими терминами, относится к одновалентной прямой или разветвленной углеводородной группе, содержащей количество атомов углерода, заключенное в указанной области, типичными примерами которых являются винил, пропенил, кротонил, изопентенил и различные бутенильные изомеры.
Термин "гидрокарбил" относится к органической группе, содержащей только углерод и водород.
Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин "гетероциклический радикал" относится к радикалам, полученным из моноциклического или полициклического, насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного гетероциклического ядра, имеющего в цикле от 5 до 14 атомов и содержащего от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы. Типичными гетероциклическими радикалами являются пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, фенилимидазолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, индолил, карбазолил, норхарманил, азаиндолил, бензофуранил, дибензофуранил, дибензотиофенил, индазолил, имидазо(1.2. -A)пиридинил, бензотриазолил, антранилил, 1,2-бензисоксазолил (1,2-benzisoxazolyl), бензоксазолил, безотиазолил, пуринил, приидинил (pryidinil), дипиридилил, фенилпиридинил, бензилпиридинил, пиримидинил, фенилпиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил, фталазинил, хиназолинил и хиноксалинил.
Термин "карбоциклический радикал" относится к радикалам, полученным из насыщенного или ненасыщенного, замещенного или незамещенного 5 - 14 членного органического кольца, цикл которого образован (помимо атомов водорода) только атомами углерода. Типичными карбоциклическими радикалами являются циклоалкил, циклоалкенил, фенил, нафтил, нормонанил, бициклогептадиенил, толулил (tolulyl), ксиленил (хylenyl), инденил, стильбенил, терфенилил, дифенилэтиленил, фенил-циклогексенил, аценафтиленил и антраценил, дифенил, дибензилил и родственные гомологи дибензилила, представленные формулой (bb):
где n принимает значения от 1 до 8.
где n принимает значения от 1 до 8.
Термин "не-интерферирующий заместитель" относится к радикалам, подходящим для замещения в положения 4, 5, 6 и/или 7 индольного кольца (как далее изображено в формуле (I) и радикалу (ам), подходящему для замещения в гетероциклический радикал и карбоцикличеекий радикал, которые охарактеризованы ранее. Примерами не-интерферирующих радикалов являются C1-C6алкил, C1-C6алкенил, C1- C6алкинил, C7-C12аралкил, C7- C12алкарил, C3-C8циклоалкил, C3-C8 циклоалкенил, фенил, толулил, ксиленил, дифенил, C1-C6алкокси, C1-C6алкенилокcи, C1-C6Cалкинилокси, C2-C12 алкоксиалкил, C2-C12 алкоксиалкилокси, C2- C12 алкилкарбонил, C2 2-C12 алкилкарбониламино, C2-C12 алкоксиамино, C2-C12 алкоксиаминокарбонил, C1 - C12алкиламино, C1-C6алкилтио, C2- C12 алкилтиокарбонил, C1-C6алкилсульфинил, C1-C6алкилсульфонил, C2-C6 галогеналкокси, C1-C6галогеналкилсульфонил, C2-C6галогеналкил, C1-C6 гидроксиалкил, -C(O)O(C1-C6алкил), -(CH2)n-O-(C1-C6алкил), бензилокси, фенокси, фенилтио, -(CONHSO2R), -CHO, амино, амидино, бром, карбамил, карбоксил, карбалкокси, -(CH2)n-CO2H, хлор, циано, цианогуанидинил, фтор, гуанидино, гидразид, гидразино, гидразидо, гидрокси, гидроксиамино, йод, нитро, фосфоно, -SO3H, тиоацеталь, тиокарбонил и C1-C6карбонил; где n принимает значения от 1 до 8. Термин "кислотная группа" означает органическую группу, которая при присоединении к индольному кольцу через подходящие связывающие атомы (здесь и далее называемые "кислотным мостиком"), действует как донор протонов, способный к образованию водородной связи. Наглядными примерами кислотной группы являются следующие:
-5-тетразолил,
-SO3H
где n принимает значения от 1 до 8, R89 - металл или C1-C10алкил, R99 - водород или C1-C10алкил.
-5-тетразолил,
-SO3H
где n принимает значения от 1 до 8, R89 - металл или C1-C10алкил, R99 - водород или C1-C10алкил.
Термин "кислотный мостик" относится к двухвалентной связывающей группе, обозначенной как -(La)- , которая выполняет функцию соединения кислотной группы с 4 или 5 атомом индольного кольца в общую группу:
Термин "длина кислотного мостика" относится к количеству атомов (исключая водород) в самой короткой цепи связывающей группы -(La)-, которая соединяет кислотную группу с 4 или 5 атомом индольного кольца. При наличии карбоциклического кольца в -(La)- его исчисляют как количество атомов, приблизительно эквивалентное вычисленному диаметру карбоциклического кольца. Таким образом, при расчете длины -(La)- бензольное или циклогексановое кольцо в кислотном мостике считают за два атома. Наглядными примерами кислотных мостиков являются следующие группы:
где группы (a), ( b ) и (c) имеют длину кислотного мостика 5, 7 и 2 соответственно.
Термин "длина кислотного мостика" относится к количеству атомов (исключая водород) в самой короткой цепи связывающей группы -(La)-, которая соединяет кислотную группу с 4 или 5 атомом индольного кольца. При наличии карбоциклического кольца в -(La)- его исчисляют как количество атомов, приблизительно эквивалентное вычисленному диаметру карбоциклического кольца. Таким образом, при расчете длины -(La)- бензольное или циклогексановое кольцо в кислотном мостике считают за два атома. Наглядными примерами кислотных мостиков являются следующие группы:
где группы (a), ( b ) и (c) имеют длину кислотного мостика 5, 7 и 2 соответственно.
Термин "амин" включает первичные, вторичные и третичные амины.
Термин "млекопитающий" включает человека.
Термин "алкиленовая цепочка из 1 или 2-х атомов углерода" относится к двухвалентным радикалам -CH2-CH2 и -CH2- .
1H-индол-3-глиоксиламиды данного изобретения:
Соединения данного изобретения имеют общую формулу (I):
в которой каждый X независимо друг от друга кислород или сера;
R1 выбирают из групп (a), (b) и (c), где
(a) - C7-C20алкил, C7-C20 алкенил, C7-C20 алкинил, карбоциклический радикал или гетероциклический радикал, или
(b) - группа (a), замещенная одним или более не-интерферирующим заместителями; или
(c) - группа-(L)-R80, где -(L)- является двухвалентной связывающей группой из от 1 до 12 атомов, выбранных из углерода, водорода, кислорода, азота и серы; в которой сочетание атомов в -(L)- выбирают из группы, состоящей (i) только из углерода и водорода; (ii) только из серы; (iii) только из кислорода; (iv) только из азота и водорода; (v) только из углерода, водорода и серы; (vi ) только из углерода, водорода и кислорода; и где R является группой, выбранной из (a) или (b);
R2 - водород, галоген, C1-C3 алкил, C3-C4циклоалкил, C3-C4циклоалкенил, -O-(C1-C2алкил), -S -(C1-C2алкил) или не-интерферирующий заместитель, содержащий от 1 до 3 атомов, отличных от водорода (т.е. R2 может содержать атомы водорода, но общее количество атомов, которые не являются водородом, составляет от 1 до 3);
R4 и R5 независимо друг от друга выбирают из водорода, не-интерферирующего заместителя или группы "-(La)- (кислотная группа)"; где -(La) - является кислотным мостиком длинной от 1 до 4; при условии, что по меньшей мере один из R4 или R5 должен являться группой "-(La)- (кислотная группа)";
R6 и R7 каждый, независимо друг от друга, выбирают из водорода, не-интерферирующего заместителя, карбоциклических радикалов, карбоциклических радикалов, замещенных не-интерферирующими заместителями, гетероциклических радикалов и гетероциклических радикалов, замещенных не-интерферирующими заместителями.
Соединения данного изобретения имеют общую формулу (I):
в которой каждый X независимо друг от друга кислород или сера;
R1 выбирают из групп (a), (b) и (c), где
(a) - C7-C20алкил, C7-C20 алкенил, C7-C20 алкинил, карбоциклический радикал или гетероциклический радикал, или
(b) - группа (a), замещенная одним или более не-интерферирующим заместителями; или
(c) - группа-(L)-R80, где -(L)- является двухвалентной связывающей группой из от 1 до 12 атомов, выбранных из углерода, водорода, кислорода, азота и серы; в которой сочетание атомов в -(L)- выбирают из группы, состоящей (i) только из углерода и водорода; (ii) только из серы; (iii) только из кислорода; (iv) только из азота и водорода; (v) только из углерода, водорода и серы; (vi ) только из углерода, водорода и кислорода; и где R является группой, выбранной из (a) или (b);
R2 - водород, галоген, C1-C3 алкил, C3-C4циклоалкил, C3-C4циклоалкенил, -O-(C1-C2алкил), -S -(C1-C2алкил) или не-интерферирующий заместитель, содержащий от 1 до 3 атомов, отличных от водорода (т.е. R2 может содержать атомы водорода, но общее количество атомов, которые не являются водородом, составляет от 1 до 3);
R4 и R5 независимо друг от друга выбирают из водорода, не-интерферирующего заместителя или группы "-(La)- (кислотная группа)"; где -(La) - является кислотным мостиком длинной от 1 до 4; при условии, что по меньшей мере один из R4 или R5 должен являться группой "-(La)- (кислотная группа)";
R6 и R7 каждый, независимо друг от друга, выбирают из водорода, не-интерферирующего заместителя, карбоциклических радикалов, карбоциклических радикалов, замещенных не-интерферирующими заместителями, гетероциклических радикалов и гетероциклических радикалов, замещенных не-интерферирующими заместителями.
Предпочтительные подгруппы соединений формулы (I):
Предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых оба X являются кислородом.
Предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых оба X являются кислородом.
Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых R2 выбирают из группы: галоген, циклопропил, метил, этил, пропил, -O-метил, -S-метил.
Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых для R1-(L)- является алкиленовой цепочкой из 1 или 2-х атомов углерода. Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых для R1 группа R80 является замещенной или незамещенной группой, выбранной из циклоалкила, циклоалкенила, фенила, нафтила, норборнанила, бициклогептадиенила, толулила (tolulyl), ксиленила, инденила, стильбенила, терфенилила, дифенилэтиленила, фенилциклогексенила, аценафтиленила и антраценила, дифенила, дибензилила и гомологов дибензила, представленных формулой (bb):
где n - принимает значения от 1 до 8. Заместителями для R80 являются не-интерферирующие радикалы. Предпочтительными заместителями для R80 являются группы, независимо друг от друга выбранные из галогена, C1-C10 алкила, C1-C10алкокси, -S-(C1-C10алкила) C1-C10 галогеналкильных радикалов. Особенно предпочтительными соединениями являются соединения, в которых R1 выбирают из группы, состоящей из:
где R10 является радикалом, независимо выбранным из галогена, C1-C10 алкила, C1-C10-алкокси, -S-(C1-C10алкила) и C1-С10галогеналкила, и t принимает значения от 0 до 5.
где n - принимает значения от 1 до 8. Заместителями для R80 являются не-интерферирующие радикалы. Предпочтительными заместителями для R80 являются группы, независимо друг от друга выбранные из галогена, C1-C10 алкила, C1-C10алкокси, -S-(C1-C10алкила) C1-C10 галогеналкильных радикалов. Особенно предпочтительными соединениями являются соединения, в которых R1 выбирают из группы, состоящей из:
где R10 является радикалом, независимо выбранным из галогена, C1-C10 алкила, C1-C10-алкокси, -S-(C1-C10алкила) и C1-С10галогеналкила, и t принимает значения от 0 до 5.
Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых R4 является заместителем, имеющим кислотный мостик длиной 2 или 3. Самыми предпочтительными являются соединения, в которых кислотную группу выбирают из
-5-тетразолила,
-SO3H
где n принимает значения от 1 до 8, R89 - металл или C1-C10, алкил, R99 - водород или C1- C10алкил. Особенно предпочтительны соединения, в которых кислотную группу для R4 выбирают из:
----CO2H;
----SO3H;
----P(O)(OH)2;
или его соль и производное пролекарство (например, эфир).
-5-тетразолила,
-SO3H
где n принимает значения от 1 до 8, R89 - металл или C1-C10, алкил, R99 - водород или C1- C10алкил. Особенно предпочтительны соединения, в которых кислотную группу для R4 выбирают из:
----CO2H;
----SO3H;
----P(O)(OH)2;
или его соль и производное пролекарство (например, эфир).
Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых R4 является заместителем, имеющим кислотный мостик, длина которого составляет 2 или 3, и кислотную мостиковую группу -(La) - для R4 выбирают из группы, представленной формулой:
где Q выбирают из группы -CH2)-, -O-, -NH-, и -S- и R84 и R85, каждый независимо выбирают из водорода, C1-C10 алкила, арила, C1-C51-алкарила, C1-C10аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена. Самыми предпочтительными являются соединения, в которых кислотный мостик -(La)- для R4 выбирают из особых групп:
где R является алкилом.
где Q выбирают из группы -CH2)-, -O-, -NH-, и -S- и R84 и R85, каждый независимо выбирают из водорода, C1-C10 алкила, арила, C1-C51-алкарила, C1-C10аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена. Самыми предпочтительными являются соединения, в которых кислотный мостик -(La)- для R4 выбирают из особых групп:
где R является алкилом.
Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых R5 является заместителем, содержащим кислотный мостик длиной от 3 до 8 атомов. Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых кислотную группу выбирают из:
-5-тетразолила;
-SO3H;
где n принимает значения от 1 до 8,
R89 - металл или C1-C10алкил, \\4 R99 - водород или C1-C10алкил. Особенно предпочтительны соединения, в которых кислотную группу R4 выбирают из:
----C1О2H;
-----SO3H;
----P(O)(OH)2,
или его соль и производное пролекарство (например, эфир).
-5-тетразолила;
-SO3H;
где n принимает значения от 1 до 8,
R89 - металл или C1-C10алкил, \\4 R99 - водород или C1-C10алкил. Особенно предпочтительны соединения, в которых кислотную группу R4 выбирают из:
----C1О2H;
-----SO3H;
----P(O)(OH)2,
или его соль и производное пролекарство (например, эфир).
Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых R5 является заместителем, имеющим кислотный мостик длиной от 3 до 8 атомов, и кислотную мостиковую группу - (La)- для R5 выбирают из:
где r принимает значения от 1 до 7;
S принимает значения 0 или 1;
и Q выбирают из группы -(CH2)-, -О-, -NH- и -S-;
R84 и R85 каждый независимо выбирают из водорода, C1-C10-алкила, арила, С1-C10алкарила, C1-С10аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена.
где r принимает значения от 1 до 7;
S принимает значения 0 или 1;
и Q выбирают из группы -(CH2)-, -О-, -NH- и -S-;
R84 и R85 каждый независимо выбирают из водорода, C1-C10-алкила, арила, С1-C10алкарила, C1-С10аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена.
Самыми предпочтительными являются соединения, в которых кислотный мостик -(La)- для R5 выбирают из особых групп:
в которых R84 и R85 каждый независимо выбирают из водорода, C1-C10алкила, арила, C1-C10алкарила, C1-C10аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена.
в которых R84 и R85 каждый независимо выбирают из водорода, C1-C10алкила, арила, C1-C10алкарила, C1-C10аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена.
Другим предпочтительным подклассом соединений формулы (I) являются соединения, в которых R6 и R7 каждый независимо выбирают из водорода и не-интерферирующих заместителей, причем не-интерферирующие заместители выбирают из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C1-C6алкенила, C1-C6 алкинила, C7-C12аралкила, C7-C12 алкарила, C3-C8циклоалкила, C3-C8 циклоалкенила, фенила, толулила, ксиленила, дифенила, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкенилокси, C1-C6алкинилокси, C2- C12алкоксиалкила, C2-C12алкоксиалкилокси, C2-C12алкилкарбонила, C2-C12 алкилкарбониламино, C2-C12алкоксиамино, C2-C12алкоксиаминокарбонила, C1-C12 алкиламино, C1-C6алкилтио, C2- C12алкилтиокарбонила, C1-C6 алкилсульфинил-группы, C1-C6 алкилсульфонил-группы, C2-C6 галогеналкокси, C1-C6 галогеналкилсульфонил-группы, C2-C6 галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, -C(O)O(C1-C6алкила), -(CH2)n-O-(C1-C6алкила), бензилокси, фенокси, фенилтио, -(CONHSO2R), -CHО, амино, амидино, брома, карбамила, карбоксила, карбалкокси, -(CH2)n-CO2H, хлора, циано-группы, цианогуанидинила, фтора, гуанидино, гидразида, гуанидино, гидразидо, гидрокси, гидроксиамино, иода, нитро-группы, фосфоно- группы, -SO3H, тиоацеталя, тиокарбонила и C1-C6 карбонила; где n принимает значения от 1 до 8.
Предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения, имеющие общую формулу (II):
в которой: каждый X независимо является кислородом или серой;
RII выбирают из групп (a), (b) и (c), где (a) -C7-C20 алкил, C7-C20 алкенил, C7-C20 алкинил; или карбоциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из циклоалкила, циклоалкенила, фенила, нафтила, норборнанила, бициклогептадиенила, толулила, ксиленила, инденила, стильбенила, терфенилила, дифенилэтиленила, фенилциклогексенила, аценафтиленила и антраценила, дифенила, дибензилила и гомологов дибензила, представленных формулой (bb)
где n принимает значения от 1 до 8;
или (b) является группой (a), замещенной одним или более независимо выбранными не-интерферирующими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C6алкила, C1-C6алкенила, C1-C6алкинила, C7-C12аралкила, C7-C12алкарила, C3-C8циклоалкила, C3-C8 циклоалкенила, фенила, толулила, ксиленила, дифенила, C1- C6алкокси, C1-C6алкенилокси, C1-C6алкинилокси, C2-C12 алкоксиалкила, C2-C12алкоксиалкилокси, C2- C12алкилкарбонила, C2-C12 алкилкарбониламино, C2-C12алкоксиамино, C2 -C12алкоксиаминокарбонила, C2-C12 алкиламино, C1-C6алкилтио, C2-C6 алкилтиокарбонила, C1-C6алкилсульфинил-группы, C1-C6алкилсульфонил-группы, C2-C6 галогеналкокси, C1-C6галогеналкилсульфонил-группы, C2-C6галогеналкила, C1-C6 гидроксиалкила,
-C(О)O(C1-C6алкил), -(CH2)n-O-(C1-C6алкил), бензилокси, фенокси, фенилтио, (-CONHSO2R), -CHO, амино, амидино, брома, карбамила, карбоксила, карбалкокси, -(CH2)-CO2H, хлора, циано, цианогуанидинила, фторо, гуанидино, гидразида, гидразино, гидразидо, гидрокси, гидроксиамино, йода, нитро, фосфоно, - SO3H, тиоацеталя, тиокарбонила и C1-C6карбонила, где n принимает значения от 1 до 8; или
(с) является группой -(L1)-R81; где -(L1) - двухвалентная мостиковая группа формулы:
R84 и R85 каждый независимо выбирают из водорода, C1- C10алкила, арила, C1-C10алкарила. C1-C10аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена;
p принимает значения от 1 до 5;
Z -связь, -(CH2)-, -О-, -N(C1- C10алкил)-, -NH- или -S-; и где R81 является группой, выбранной из (a) или (b);
R12 - водород, галоген, C1-C3алкил, C3-C4циклоалкил, C3-C4циклоалкенил, -O-(C1-C2 алкил) или -S-(C1-C2алкил);
R14 выбирают из водорода, не-интерферирующего заместителя или группы "-(La)- (кислотная группа)", в которой кислотный мостик имеет длину 2 или 3 атома и представлена формулой:
где Q выбирают из группы -(CH2)-, -О-, -NH- и -S-; R84 и R85 каждый независимо выбирают из водорода, C 1-C 10 алкила, арила, C1-C10- алкарила, C1-C10аралкила, гидрокси и галогена; и кислотную группу выбирают из
-5-тетразолила,
-SO3H,
где n принимает значения от 1 до 8,
R89 - металл или C1-C10 алкил;
R99 - водород или C1-C10 алкил;
R15 выбирают из водорода, не-интерферирующего заместителя, или, группы "-(La)-(кислотная группа)", в которой кислотный мостик -(La)-имеет длину от 3 до 8 атомов и кислотный мостик -(La)- является группой:
где r принимает значения от 1 до 7;
S принимает значения 0 или 1;
Q выбирают из группы -(CH2)-, -О-, -NH-, и -S-;
R84 и R85 каждый независимо выбирают из водорода, C1-C10алкила, арила, C1- C10алкарила, C1-C10аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена, и кислотную группу выбирают из:
-5-тетразолила
-SO3H,
где n принимает значения от 1 до 8, R89 - металл или C1- C10алкил, R99 - водород или C1- C10алкил;
при условии, что по меньшей мере один из R14 или R15 должен являться группой "-(La)- (кислотная группа)";
R16 и R17 каждый независимо выбирают из водорода, не-интерферирующих заместителей, выбранных из группы, состоящей из C1-C16алкила, C1- C6алкенила, C1-C6алкинила, C7-C12 аралкила, C7-C12алкарила, C3-C8 циклоалкила, C3-C8циклоалкенила, фенила, толулила, ксиленила, дифенила, C1-C6алкокси, C1- C6алкенилокси, C1-C6алкинилокси. C2-C12алкоксиалкила, C2-C12 алкоксиалкилокси, C2-C12алкилкарбонил, C2- C12алкилкарбониламино, C2-C12 алкоксиамино, C2-C12алкоксиаминокарбонил, C1-C12алкиламино, C1-C6 алкилтио, C2-C12-алкилтиокарбонил, C1- -C6алкилсульфинил-группы, C1-C6 алкилсульфонил-группы, C2-C6галогеналкокси, C1-C6галогеналкилсульфонил-группы, C2 -C6галогеналкила, C1-С6гидроксиалкила, -C(O)O(C1-C6алкил), - (CH2)n -O-(C1-C6алкил), бензилокси, фенокси, фенилтио, -(CONHSO2R), -CHO, амино, амидино, брома, карбамила, карбоксила, карбалкокси, - (CH2)n-CO2H, хлора, циано, цианогуанидинила, фтора, гуанидино, гидразида, гидразино, гидразидо, гидрокси, гидроксиамино, йода, нитро, фосфоно, - SO3H, тиоацеталя, тиокарбонила и C1- C6карбонила; где n принимает значения от 1 до 8.
в которой: каждый X независимо является кислородом или серой;
RII выбирают из групп (a), (b) и (c), где (a) -C7-C20 алкил, C7-C20 алкенил, C7-C20 алкинил; или карбоциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из циклоалкила, циклоалкенила, фенила, нафтила, норборнанила, бициклогептадиенила, толулила, ксиленила, инденила, стильбенила, терфенилила, дифенилэтиленила, фенилциклогексенила, аценафтиленила и антраценила, дифенила, дибензилила и гомологов дибензила, представленных формулой (bb)
где n принимает значения от 1 до 8;
или (b) является группой (a), замещенной одним или более независимо выбранными не-интерферирующими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C6алкила, C1-C6алкенила, C1-C6алкинила, C7-C12аралкила, C7-C12алкарила, C3-C8циклоалкила, C3-C8 циклоалкенила, фенила, толулила, ксиленила, дифенила, C1- C6алкокси, C1-C6алкенилокси, C1-C6алкинилокси, C2-C12 алкоксиалкила, C2-C12алкоксиалкилокси, C2- C12алкилкарбонила, C2-C12 алкилкарбониламино, C2-C12алкоксиамино, C2 -C12алкоксиаминокарбонила, C2-C12 алкиламино, C1-C6алкилтио, C2-C6 алкилтиокарбонила, C1-C6алкилсульфинил-группы, C1-C6алкилсульфонил-группы, C2-C6 галогеналкокси, C1-C6галогеналкилсульфонил-группы, C2-C6галогеналкила, C1-C6 гидроксиалкила,
-C(О)O(C1-C6алкил), -(CH2)n-O-(C1-C6алкил), бензилокси, фенокси, фенилтио, (-CONHSO2R), -CHO, амино, амидино, брома, карбамила, карбоксила, карбалкокси, -(CH2)-CO2H, хлора, циано, цианогуанидинила, фторо, гуанидино, гидразида, гидразино, гидразидо, гидрокси, гидроксиамино, йода, нитро, фосфоно, - SO3H, тиоацеталя, тиокарбонила и C1-C6карбонила, где n принимает значения от 1 до 8; или
(с) является группой -(L1)-R81; где -(L1) - двухвалентная мостиковая группа формулы:
R84 и R85 каждый независимо выбирают из водорода, C1- C10алкила, арила, C1-C10алкарила. C1-C10аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена;
p принимает значения от 1 до 5;
Z -связь, -(CH2)-, -О-, -N(C1- C10алкил)-, -NH- или -S-; и где R81 является группой, выбранной из (a) или (b);
R12 - водород, галоген, C1-C3алкил, C3-C4циклоалкил, C3-C4циклоалкенил, -O-(C1-C2 алкил) или -S-(C1-C2алкил);
R14 выбирают из водорода, не-интерферирующего заместителя или группы "-(La)- (кислотная группа)", в которой кислотный мостик имеет длину 2 или 3 атома и представлена формулой:
где Q выбирают из группы -(CH2)-, -О-, -NH- и -S-; R84 и R85 каждый независимо выбирают из водорода, C 1-C 10 алкила, арила, C1-C10- алкарила, C1-C10аралкила, гидрокси и галогена; и кислотную группу выбирают из
-5-тетразолила,
-SO3H,
где n принимает значения от 1 до 8,
R89 - металл или C1-C10 алкил;
R99 - водород или C1-C10 алкил;
R15 выбирают из водорода, не-интерферирующего заместителя, или, группы "-(La)-(кислотная группа)", в которой кислотный мостик -(La)-имеет длину от 3 до 8 атомов и кислотный мостик -(La)- является группой:
где r принимает значения от 1 до 7;
S принимает значения 0 или 1;
Q выбирают из группы -(CH2)-, -О-, -NH-, и -S-;
R84 и R85 каждый независимо выбирают из водорода, C1-C10алкила, арила, C1- C10алкарила, C1-C10аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена, и кислотную группу выбирают из:
-5-тетразолила
-SO3H,
где n принимает значения от 1 до 8, R89 - металл или C1- C10алкил, R99 - водород или C1- C10алкил;
при условии, что по меньшей мере один из R14 или R15 должен являться группой "-(La)- (кислотная группа)";
R16 и R17 каждый независимо выбирают из водорода, не-интерферирующих заместителей, выбранных из группы, состоящей из C1-C16алкила, C1- C6алкенила, C1-C6алкинила, C7-C12 аралкила, C7-C12алкарила, C3-C8 циклоалкила, C3-C8циклоалкенила, фенила, толулила, ксиленила, дифенила, C1-C6алкокси, C1- C6алкенилокси, C1-C6алкинилокси. C2-C12алкоксиалкила, C2-C12 алкоксиалкилокси, C2-C12алкилкарбонил, C2- C12алкилкарбониламино, C2-C12 алкоксиамино, C2-C12алкоксиаминокарбонил, C1-C12алкиламино, C1-C6 алкилтио, C2-C12-алкилтиокарбонил, C1- -C6алкилсульфинил-группы, C1-C6 алкилсульфонил-группы, C2-C6галогеналкокси, C1-C6галогеналкилсульфонил-группы, C2 -C6галогеналкила, C1-С6гидроксиалкила, -C(O)O(C1-C6алкил), - (CH2)n -O-(C1-C6алкил), бензилокси, фенокси, фенилтио, -(CONHSO2R), -CHO, амино, амидино, брома, карбамила, карбоксила, карбалкокси, - (CH2)n-CO2H, хлора, циано, цианогуанидинила, фтора, гуанидино, гидразида, гидразино, гидразидо, гидрокси, гидроксиамино, йода, нитро, фосфоно, - SO3H, тиоацеталя, тиокарбонила и C1- C6карбонила; где n принимает значения от 1 до 8.
Предпочтительным классом соединений, соответствующих данному изобретению, являются соединения, представленные формулой (II), где оба заместителя X являются кислородом.
Другим предпочтительным классом соединений согласно данному изобретению являются соединения, представленные формулой (II), где кислотный мостик -(La) - для R15 выбирают из групп:
в которых R84 и R85 каждый независимо выбирают из водорода, C1-C10алкила, арила, C1- C10алкарила, C1-C10аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена.
в которых R84 и R85 каждый независимо выбирают из водорода, C1-C10алкила, арила, C1- C10алкарила, C1-C10аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена.
Предпочтительными соединениями данного изобретения являются также соединения, имеющие общую формулу (III):
в которой R21 является группой "-(L2)-R81; где -(L2)- двухвалентная мостиковая группа формулы:
p принимает значения от 1 до 5;
R81 является группой, выбранной из (a) или (b), где (a) выбирают из группы, состоящей из:
где R10 -радикал, независимо выбранный из галогена, C1-C10алкила, C1- C10алкокси, -S-(C1-C10алкил) и C1 -C10галогеналкила;
t принимает значения от 0 до 5;
и
(b) - является группой (a), замещенной одним или более независимо выбранными не-интерферирующими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C6алкила, C1- C6алкокси, C2-C6галогеналкокси, C2 -C6галогеналкила, брома, хлора, фторо и иодо; R выбирают из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6алкокси, C2-C6 галогеналкокси, C2-C6галогеналкила, брома, хлора, фтора или иода или группы "-(La)- (кислотная группа)", в которой кислотный мостик -(La) имеет длину 2 или 3 атома и представлен формулой:
где Q выбирают из группы -(CH2)-, -О-, -NH- и -S-, R и R85 каждый независимо выбирают из водорода, C1- C10алкила, арила, C1-C10 алкарила, C1-C10аралкила, гидрокси и галогена;
кислотную группу выбирают из
---CО2H,
---SО3H,
---Р(O)(OH)2;
R25 выбирают из водорода, C1-C6алкила, C1-C6алкокси, C2-C6 галогеналкокси, C2-C6галогеналкила, брома, хлора, фтора или йода или группы "-(La)-(кислотная группа), где кислотный мостик -(La)- имеет длину от 3 до 8 атомов и кислотный мостик -(La)-является группой:
где r принимает значения от 1 до 7, S принимает значения 0 или 1, Q выбирают из группы -(CH2)-, -О-, -NH-, и -S-; и R84 и R85 каждый независимо выбирают из водорода, C1- C10алкила, арила, C1-C10алкарила, C1-C10аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена; и кислотную группу выбирают из:
---CО2H,
---SO3H,
---P(O)(OH)2;
при условии, что по меньшей мере один из R24 или R25 должен являться группой "-(La)-(кислотная группа)";
R26 и R27 каждый независимо выбирают из водорода или C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C2-C6 галогеналкокси, C2-C6 галогеналкила, брома, хлора, фтора или йода. Самыми предпочтительными являются соединения формулы III, в которых только один из R24 или R25 является группой -(La)-(кислотная группа), R26 и/или R27 являются водородом и кислотная группа является карбоксилом.
в которой R21 является группой "-(L2)-R81; где -(L2)- двухвалентная мостиковая группа формулы:
p принимает значения от 1 до 5;
R81 является группой, выбранной из (a) или (b), где (a) выбирают из группы, состоящей из:
где R10 -радикал, независимо выбранный из галогена, C1-C10алкила, C1- C10алкокси, -S-(C1-C10алкил) и C1 -C10галогеналкила;
t принимает значения от 0 до 5;
и
(b) - является группой (a), замещенной одним или более независимо выбранными не-интерферирующими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C6алкила, C1- C6алкокси, C2-C6галогеналкокси, C2 -C6галогеналкила, брома, хлора, фторо и иодо; R выбирают из водорода, C1-C6 алкила, C1-C6алкокси, C2-C6 галогеналкокси, C2-C6галогеналкила, брома, хлора, фтора или иода или группы "-(La)- (кислотная группа)", в которой кислотный мостик -(La) имеет длину 2 или 3 атома и представлен формулой:
где Q выбирают из группы -(CH2)-, -О-, -NH- и -S-, R и R85 каждый независимо выбирают из водорода, C1- C10алкила, арила, C1-C10 алкарила, C1-C10аралкила, гидрокси и галогена;
кислотную группу выбирают из
---CО2H,
---SО3H,
---Р(O)(OH)2;
R25 выбирают из водорода, C1-C6алкила, C1-C6алкокси, C2-C6 галогеналкокси, C2-C6галогеналкила, брома, хлора, фтора или йода или группы "-(La)-(кислотная группа), где кислотный мостик -(La)- имеет длину от 3 до 8 атомов и кислотный мостик -(La)-является группой:
где r принимает значения от 1 до 7, S принимает значения 0 или 1, Q выбирают из группы -(CH2)-, -О-, -NH-, и -S-; и R84 и R85 каждый независимо выбирают из водорода, C1- C10алкила, арила, C1-C10алкарила, C1-C10аралкила, карбокси, карбалкокси и галогена; и кислотную группу выбирают из:
---CО2H,
---SO3H,
---P(O)(OH)2;
при условии, что по меньшей мере один из R24 или R25 должен являться группой "-(La)-(кислотная группа)";
R26 и R27 каждый независимо выбирают из водорода или C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси, C2-C6 галогеналкокси, C2-C6 галогеналкила, брома, хлора, фтора или йода. Самыми предпочтительными являются соединения формулы III, в которых только один из R24 или R25 является группой -(La)-(кислотная группа), R26 и/или R27 являются водородом и кислотная группа является карбоксилом.
Конкретные предпочтительные соединения и все их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства, которые являются наглядными примерами соединений данного изобретения, включают следующие:
(A) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил] окси]уксусная кислота,
(B) d1-2-[[3-(2- Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенил-метил)-=-1H индол-4- ил]окси]пропановая кислота,
(C) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1- (1,1'-дифенил] -2-ил= метил)-2-метил-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота,
(D) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил] - 3-ил-метил)-2-метил-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота,
(E) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил]-4- ил-метил)-2-метил-1H-индол-4-ил]окси/уксусная кислота
(F) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-[2,6-дихлорфенил)метил] -2-метил-1H- индол-4-ил]окси]уксусная кислота
(G) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)- 1-[4(фторфенил)метил]-2-метил-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота
(H) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-[(1-нафталенил) метил]-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота
(I) [[3-(2-Амино- 1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил] окси]уксусная кислота,
(J) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(3-хлорфенил)метил]- 2-этил-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота,
(K) [[3-(2-Амино- 1,2-диоксоэтил)-1-(1,1'-дифенил]-2-илметил)-2-этил-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота,
(L) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1- ([1,1'-дифенил]-2-ил-метил)-2-пропил-1H-4-ил]окcи]уксусная кислота,
(M) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-циклопропил-1-фенил-метил)-1H- индол-4-ил]окси]уксусная кислота,
(N) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1' дифенил]-2-илметил)-2- циклопропил-1H-индол-4- ил]окси]уксусная кислота,
(O) 4-[[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенил-метил) -1H-индол-5-ил]окси]бутановая кислота и
(P) смесь соединений от (A) до (O) в любом сочетании.
(A) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил] окси]уксусная кислота,
(B) d1-2-[[3-(2- Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенил-метил)-=-1H индол-4- ил]окси]пропановая кислота,
(C) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1- (1,1'-дифенил] -2-ил= метил)-2-метил-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота,
(D) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил] - 3-ил-метил)-2-метил-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота,
(E) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил]-4- ил-метил)-2-метил-1H-индол-4-ил]окси/уксусная кислота
(F) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-[2,6-дихлорфенил)метил] -2-метил-1H- индол-4-ил]окси]уксусная кислота
(G) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)- 1-[4(фторфенил)метил]-2-метил-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота
(H) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-[(1-нафталенил) метил]-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота
(I) [[3-(2-Амино- 1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил] окси]уксусная кислота,
(J) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(3-хлорфенил)метил]- 2-этил-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота,
(K) [[3-(2-Амино- 1,2-диоксоэтил)-1-(1,1'-дифенил]-2-илметил)-2-этил-1H-индол-4-ил]окси]уксусная кислота,
(L) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1- ([1,1'-дифенил]-2-ил-метил)-2-пропил-1H-4-ил]окcи]уксусная кислота,
(M) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-циклопропил-1-фенил-метил)-1H- индол-4-ил]окси]уксусная кислота,
(N) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1' дифенил]-2-илметил)-2- циклопропил-1H-индол-4- ил]окси]уксусная кислота,
(O) 4-[[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенил-метил) -1H-индол-5-ил]окси]бутановая кислота и
(P) смесь соединений от (A) до (O) в любом сочетании.
Наиболее предпочтительными являются 1H-индол-3-глиоксиламиды, представленные формулами:
или
Соли вышеуказанных 1H-индол-3-глиоксиламид-производных, представленных формулами (I) или (II) и обозначенных буквами от (A) до (P), являются дополнительным объектом данного изобретения. В тех примерах, где соединения данного изобретения обладают кислотными или основными функциональными группами, могут быть получены различные соли, которые являются более водорастворимыми и приемлемыми с физиологической точки зрения, чем исходное соединение, от которого данная соль образована.
или
Соли вышеуказанных 1H-индол-3-глиоксиламид-производных, представленных формулами (I) или (II) и обозначенных буквами от (A) до (P), являются дополнительным объектом данного изобретения. В тех примерах, где соединения данного изобретения обладают кислотными или основными функциональными группами, могут быть получены различные соли, которые являются более водорастворимыми и приемлемыми с физиологической точки зрения, чем исходное соединение, от которого данная соль образована.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются только ими, соли щелочных и щелочноземельных металлов, таких как литий, натрий, калий, кальций, магний, алюминий и т.п. Соли обычно получают из свободной кислоты действием на кислоту в растворе основанием или выдерживанием кислоты на ионно- обменной смоле.
В определении фармацевтически приемлемых солей включают относительно нетоксичные неорганические и органические основно-аддитивные соли соединений данного изобретения, например, аммониевые, четвертично аммониевые и аминные катионы, полученные из азотодержащих оснований, достаточно основны для образования солей с соединениями данного изобретения (см., например, S.M.Berge et al., "Pharmaceutical Salls," J. Phar. Sci., 66: 1 - 19 (1977)). Кроме того, основная (ые) группа (ы) соединений данного изобретения могут реагировать с подходящими органическими или неорганическими кислотами для получения солей, таких как ацетат, бензолсульфонат, бензоан, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, камсилат (Camsylate), карбонат, хлорид, клавиланат, цитрат, хлорид, эдетат, эдисулат, эстолат, элилат, фторид, фумарат, глюкептат, глюконат, глютамат, гликолиларсанилат, гексилресорцинат, бромид, хлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малсеат (malseate), манделат, месилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат (napsylate), нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, пантотенат, фосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, тосулат, трифторацетат, трифторметансульфонат и валерат.
Некоторые соединения данного изобретения могут содержать один или более хиральных центров и могут таким образом существовать в оптически активных формах. Анало-гично, когда соединения содержат алкенильную или алкениленовую группу, существует возможность наличия цис- и транс-изомерных форм этих соединений. R- и S-изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, а также смеси цис- и транс-изомеров, тоже включаются в объем данного изобретения. Дополнительные асимметричные атомы могут присутствовать в замещающей группе, такой как алькильная группа. Все эти изомеры, а также их смеси включаются в данное изобретение. Если необходим отдельный стереоизомер, он может быть получен хорошо известными способами, например стереоизбирательными реакциями из исходных материалов, которые содержат асимметрические центры и являются уже разделенными или, способами, которые приводят к получению смесей стереоизомеров с последующим разделением их известными способами.
Пролекарства являются производными соединений данного изобретения, которые имеют химически или метаболически расщепляемые группы и становятся под действием сольволиза или при определенных физиологических условиях соединениями данного изобретения, которые фармацевтически активны in vivo, Производные соединений данного изобретения имеют активность как в их кислотной, так и в основной производных формах, но кислотная форма часто имеет лучшую растворимость, тканевую совместимость или медленное разложение в организме млекопитающих (см. Burdgard H., Desing of Prodrugs, pp. 7 - 9, 21 - 24, Elsevier, Amsterdam, 1985). Пролекарства включают кислотные производные, хорошо известные специалистам в этой области, такие как, например, эфиры, полученные реакцией исходного кислотного соединения с подходящим спиртом, или амиды, полученные реакцией исходного кислотного соединения с подходящим амином. Простые алифатические или ароматические эфиры, полученные из кислотных групп соединений данного изобретения, являются предпочтительными пролекарствами. В некоторых случаях требуется получить пролекарства двойного эфирного типа, такие как (ацилокси)алкиловые или ((алкоксикарбонил)окси)алкиловые эфиры.
Синтез 1H-индол-3-глиоксиламидов данного изобретения (например, формулы I) может осуществляться хорошо известными способами, приведенными в химической литературе. Эти методики, применимые для синтеза соединений данного изобретения, приводятся далее в схемах реакций 1 - 6, приведенных в конце описания.
Для получения глиоксиламидов, замещенных в 4-ое положение кислотной группой, присоединенной через атом кислорода, используют реакции, представленные на схеме 1 (для превращения 1 в 5 см статью Robin D. Clark, Joseph M. Muchowski, Zawrence E. Fisher, Zee A. Flippin, David B. Repke, Michel Souchet, Synthesis, 1991, 871 - 878, которая включена сюда в качестве ссылки). Орто-нитротолуол 1 легко восстанавливают в 2-метиланилин 2, используя в качестве катализатора Pd/С. Восстановление может быть проведено в этаноле или тетрагидрофуране (ТГФ) или в их смеси при использовании водорода низкого давления. Анилин 2 при нагревании с ди-трет-бутилдикарбонатом в ТГФ до температуры кипения превращается с хорошим выходом в N-трет- бутилкарбонил-производное 3. Двулитиевую соль дианиона 3 получают при температуре от -40 до -20 град. C в ТГФ, используя втор-бутиллитий, и обрабатывают затем подходящим замещенным N-метокси-N-метилалканамидом. Продукт 4 можно очистить перекристаллизацией из гексана или сразу использовать в реакции с трифторуксусной кислотой в хлористом метилене с получением 1,3-незамещенного индола 5. 1,3-Незамещенный индол 5 взаимодействует с гидридом натрия в диметилформамиде при комнатной температуре (20 -25oC) в течение 0,5-1 часа. Образующуюся натриевую соль 5 обрабатывают эквивалентным арилметилгалогенидом, и смесь перемешивают при температуре в области 0 - 100oC, обычно при комнатной температуре, в течение 4 - 36 часов для получения 1- арилметилиндола 6. Этот индол 6 подвергают реакции O-деметилирования при перемешивании с трибромидом бора в хлористом метилене в течение приблизительно 5 часов (см. статью Tsung-Jing Shem and Charles A.Winter, Adv. Drug Res., 1977, 12, 176, которая включена сюда в качестве ссылки). 4-Гидрокси-индол 7 алкилируют эфиром альфа- бромалкановой кислоты в диметилформамиде (ДМФА), используя в качестве основания гидрид натрия, в условиях, аналогичных описанным для конверсии 5 в 6. Эфир альфа-[(индол-4-ил)окси]алкановой кислоты взаимодействует с оксалилхлоридом в хлористом метилене с получением 9, который без очистки непосредственно используется в реакции с аммиаком, в результате которой получают глиоксамид 10. Этот продукт подвергают гидролизу с использованием IN гидроксида натрия в MeOH. Конечный глиоксиламид 11 выделяют либо в виде свободной карбоновой кислоты, либо в виде его натриевой соли, либо в обеих формах.
Для синтеза глиоксиламидов, замещенных в индольном кольце в 5-ом положении оксибутановой кислотной группой и во 2-ом положении алкильной группой, используется последовательность реакций, представленная на схеме 2 (см. схему 2 в конце текста). 1,3-Незамещенные индолы 12 получают способом, аналогичным описанному на схеме 1 до получения соединения 5. Затем 12 в смеси ДМФА и ТГФ обрабатывают сначала смесью NaH/минеральное масло, а затем арилметилгалогенидом, получая с хорошим выходом 1-арилметилиндол 13. Индол 13 в хлористом метилене реагирует с оксалилхлоридом, и образующуюся смесь добавляют непосредственно в ТГФ, насыщенный аммиаком, в результате чего получают 5-метоксиглиоксамид 15. 5-Метокси-производное деметилируют до 5-гидрокси-соединения 16 при перемешивании с трибромидом бора в хлористом метилене. Этот продукт подвергают реакции с NaH в минеральном масле и трет-бутиловым эфиром гамма-броммасляной кислоты, как описано выше, с получением промежуточного продукта 16, который при перемешивании с три- фторуксусной кислотой в хлористом метилене легко может быть превращен в карбоксильное производное 18.
Для получения глиоксамидов, замещенных в 5-ом положении оксибутановой кислотной группой и во 2-ом положении водородом, коммерчески доступный индол 19 превращают через последовательность реакций, представленных на схеме 3 (см. схему 3 в конце текста), в глиоксиламид 24, используя условия реакций, аналогичные описанным для реакций схемы 1.
Для получения глиоксиламидов, замещенных в 4-ое положение кислотной функциональной группой через атом кислорода и во 2-ое положение хлором, метокси-группой или метилтио-группой, могут быть использованы реакции, представленные на схеме 4 (см. схему 4 в конце текста). 2-Оксииндол 25 может быть превращен в 4-окси-эфир 27 способами, описанными на схеме 1. В результате обработки этого промежуточного продукта сначала оксалилхлоридом, а затем аммиаком получают глиоксамид 29. Алкилирование бензилбромидом и гидридом натрия с последующим гидролизом приводит к получению 2-хлор-замещенного кислотного производного 31. При использовании промежуточного продукта 30 2- хлор-заместитель может быть заменен метилмеркаптаном или метанолом для получения 2-метилтио- и 2-метокси-производных 34 и 35.
Для получения глиоксиламидов, в которых карбоксильная группа в четвертом положении присоединяется через атом азота, может быть использована последовательность реакций, приведенная на схеме 5 (см. схему 5 в конце текста). Нитроиндол 36 (полученный по методике, приведенной в публикации: Tetrahedron 46 (17) 6085 - 6112 (1990) авторов Jan Bergman и Peter Sand, которая приведена здесь в качестве ссылки, может подвергаться реакции алкилированния с арилметилбромидом при использовании NaH в качестве основания с получением 37. Обработка 37 сначала оксилилхлоридом, а затем аммиаком дает глиоксиламид 38. Восстановление нитрогруппы (38) водородом при использовании в качестве катализатора Pt/BaSO4 и последующее алкилирование 2-бромацетатом с использованием NaHCO3 в качестве основания дает продукт 40. Щелочной гидролиз с разбавленным гидроксидом натрия приводит к получению продукта 41.
Для получения глиоксиламидов, в которых карбоксильная группа в четвертом положении связана через всю углеродную цепочку, могут использоваться реакции, изображенные на схеме 6 (см. схему 6 в конце текста). Бензойная кислота 53 реагирует с тионилхлоридом с образованием соответствующего бензоилхлорида, который далее взаимодействует сначала с 2-амино-2- метил-1-пропанолом, а затем с тионилхлоридом, в результате чего получают защищенную кислоту 54. Нитрогруппу оксазолина восстанавливают водородом, используя в качестве катализатора Pd/С, и анилин 55 нагревают с ди-трет-бутилдикарбонатом, в результате чего получают N- трет-бутоксикарбонильное производное 56. Этот продукт превращают в индол 57 способом, представленным на схеме 1, индол алкилируют бензилбромидом, используя NaH и основание, с получением продукта 58. Оксазолиновую группу превращают в альдегидную обработкой метилйодидом, восстанавливая боргидридом натрия и гидролизуя кислотой. Обработка этого альдегида (карбоэтоксиметилен)трифенилфосфораном приводит к образованию производного акриловой кислоты 60. Это соединение реагирует с оксалилхлоридом и аммонием, как описано ранее, а затем полученный продукт восстанавливают, используя Pd/C, в результате чего получают глиоксиламид 62. Этот эфир гидролизуют до производного карбоновой кислоты 63. Используя аналогичную последовательность химических превращений, можно получить производное карбоновой кислоты 64, содержащее на один углеродный атом больше, чем соединение 63.
Полагают, что 1H-индол-3-глиоксиламиды, описанные в данном изобретении, обладают хорошим терапевтическим действием, главным образом, за счет прямого ингибирования sPLA2 у млекопитающих (включая человека), а не действием в качестве антагонистов для арахидоновой кислоты или других активных агентов ниже арахидоновой кислоты в каскаде арахидоновой кислоты, таких как 5-липоксигеназы, циклооксигеназы и т.д.
Способ ингибирования sPLA2-медиируемого выделения жирных кислот данного изобретения включает соприкосновение sPLA2 млекопитающего с терапевтически эффективным количество 1H-индол-3-глиоксиламида, замещенного в положении 4 или 5 кислотной группой, его солью или его пролекарством.
Предпочтительный способ изобретения включает соприкосновение sPLA2 с терапевтически эффективным количеством IH-индол-3-глиоксиламида, представленного формулами (I), (II), (III), или соединений (A) - (O), представленными выше.
Предпочтительный способ данного изобретения включает также контакт sPLA2 млекопитающего с терапевтически эффективным количеством 1H-индол-3-глиоксиламида, представленного формулой (Ш), где указанный глиоксиламид замещен в 4-ое положение кислотной группой (или его соли, или пролекарства). Другим предметом данного изобретения является способ лечения септического шока, респираторного ди-стресс-синдрома взрослых, панкреатита, травмы, бронхиальной астмы, аллергического ринита, ревматоидного полиартрита и связанных с ними заболеваний, который включает введение млекопитающему (включая человека) терапевтически эффективной дозы 1H-индол-3-глиоксиламидов данного изобретения (см. формулы I, II или III или соединения от (A) до (O) включительно) или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства. Наиболее предпочтительным способом лечения септического шока у человека является введение терапевтически эффективной дозы 1H-индол-З-глиоксиламидов, выбранных из формул:
или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.
Как отмечалось ранее, соединения данного изобретения полезны для ингибирования sPLA2 медиируемого выделения жирных кислот, таких как арахидоновая кислота. Под термином "ингибирование" понимают предотвращение или терапевтически значимое уменьшение высвобождения жирных кислот, инициированного sPLA2, соединениями данного изобретения. Термин "фармацевтически приемлемый" означает, что носитель, разбавитель или наполнитель должен быть совместимым с другими ингредиентами композиции и не вредным для реципиента.
Определенная доза соединения, вводимого согласно данному изобретению для получения терапевтического или профилактического эффектов, будет, конечно, определяться конкретными особенностями каждого больного, включая, например, вводимое соединение, способ введения и условия лечения. Обычные ежедневные дозы будут содержать нетоксичное количество активного соединения данного изобретения, равное от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 50 мг на килограмм веса тела.
Предпочтительно фармацевтическая композиция является формой, содержащей единичную дозу. Форма, содержащая единичную дозу, может сама быть капсулой или таблеткой или подходящим количеством капсул или таблеток. Количество активного ингредиента в единичной дозе композиции может изменяться и достигать от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 миллиграмм или более в соответствии с особенностями лечения. Это может быть необходимо для изменения дозировки в зависимости от возраста и состояния пациента. Доза будет зависеть также от способа введения.
Соединения могут вводиться различными способами, включая пероральный, аэрозольный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный.
Фармацевтические композиции изобретения получают соединением (например, смешением) терапевтически эффективного количества IH-индол-3-глиоксиламидов изобретения с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Данные фармацевтические композиции получают известными способами, используя хорошо известные и легко доступные ингредиенты.
При изготовлении композиций данного изобретения активный ингредиент будет обычно смешиваться с носителем, разбавляться носителем или вноситься в носитель, который может быть в форме капсулы, саше, бумаги, или другой контейнер. Когда носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как растворитель, или может быть в форме таблеток, драже, порошков, лепешек, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как твердое вещество или в жидкой среде) или в форме мази, содержащей, например, до 10% от веса активного ингредиента. Соединения данного изобретения предпочтительно формируются в виде композиции до введения.
Для фармацевтических композиций могут использоваться любые известные носители. В такой композиции носитель может быть твердым веществом, жидкостью или смесью твердого вещества и жидкости. Например, для внутреннего введения соединения данного изобретения могут растворяться до концентрации 2 мг/мл в водном растворе 4% декстроза /0,5% цитрат натрия. Композиции в твердой форме включают порошки, таблетки и капсулы. Твердым носителем может быть одно вещество или несколько веществ, которые могут также действовать как агенты, улучшающие вкус, смазывающие агенты, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, связывающие агенты, разрыхляющие агенты и использоваться инкапсулирующие агенты.
Таблетки для перорального введения могут содержать подходящие наполнители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция, вместе с дезинтегрирующими агентами, такими как маис, крахмал или альгиновая кислота, и/или связывающими агентами, например желатином или акацией, а также смазывающими агентами, такими как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк.
В порошках носителем является тонко размолотое твердое вещество, которое находится в смеси с тонко размолотым активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент смешивается с носителем, обладающим необходимыми связывающими свойствами, в подходящих пропорциях и спрессовывается до необходимой формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от приблизительно 1 до приблизительно 99 процентов веса активного ингредиента, который является новым соединением данного изобретения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахарная лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, низкоплавкие воски и кокосовое масло.
Композиции стерильной жидкой формы включают суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры.
Активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом носителе, таком как стерильная вода, стерильный органический растворитель или их смесь. Активный ингредиент часто может быть растворен в подходящем органическом растворителе, например водном пропиленгликоле. Другие композиции могут быть изготовлены диспергированием тонко размолотого активного ингредиента в водном крахмале или растворе натриевой карбоксиметилцеллюлозы или в подходящем масле.
Фармацевтические композиции 1 - 8, помещенные ниже, приводятся только в качестве примеров, а не для ограничения объема данного изобретения каким бы то ни было образом. Термин "активный ингредиент" относится к соединению, соответствующему формуле (I) или его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату или пролекарству.
Композиция 1
Твердые желатиновые капсулы готовят, используя следующие ингредиенты ( количество, мг/капсула):
Активный ингредиент - 250
Крахмал высушенный - 200
Стеарат магния - 10
Всего - 460 мг
Композиция 2
Таблетку получают при использовании следующих ингредиентов (количество, мг/таблетка):
Активный ингредиент - 250
Целлюлоза микрокристаллическая - 400
Диоксид кремния - 0
Стеариновая кислота - 5
Всего - 665 мг
Компоненты соединяют и спрессовывают в таблетки весом по 665 мг каждая.
Твердые желатиновые капсулы готовят, используя следующие ингредиенты ( количество, мг/капсула):
Активный ингредиент - 250
Крахмал высушенный - 200
Стеарат магния - 10
Всего - 460 мг
Композиция 2
Таблетку получают при использовании следующих ингредиентов (количество, мг/таблетка):
Активный ингредиент - 250
Целлюлоза микрокристаллическая - 400
Диоксид кремния - 0
Стеариновая кислота - 5
Всего - 665 мг
Компоненты соединяют и спрессовывают в таблетки весом по 665 мг каждая.
Композиция 3
Раствор для аэрозольного применения получают из следующих компонентов (вес.):
Активный ингредиент - 0,25
Этанол - 25,75
Пропеллант 22 (хлордифторметан) - 74,00
Всего - 100,00
Активный ингредиент смешивают с этанолом и смесь добавляют к части пропелланта 22, охлажденного до температуры -30 град. C, и переносят в загружающее устройство. Необходимое количество затем подают в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют оставшимся пропеллантом. После этого к контейнеру прилаживают клапанные устройства.
Раствор для аэрозольного применения получают из следующих компонентов (вес.):
Активный ингредиент - 0,25
Этанол - 25,75
Пропеллант 22 (хлордифторметан) - 74,00
Всего - 100,00
Активный ингредиент смешивают с этанолом и смесь добавляют к части пропелланта 22, охлажденного до температуры -30 град. C, и переносят в загружающее устройство. Необходимое количество затем подают в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют оставшимся пропеллантом. После этого к контейнеру прилаживают клапанные устройства.
Композиция 4
Таблетки, каждая из которых содержит 60 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом:
Активный ингредиент - 60 мг
Крахмал - 45 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 35 мг
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) - 4 мг
Натрий-карбоксиметил-крахмал - 0,5 мг
Тальк - 1 мг
Всего - 150 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито N 45 меш (США) и тщательно смешивают. Водный раствор, содержащий поливинилпирролидон, смешивают с полученным порошком, и смесь пропускают через сито N 14 меш (США). Полученные таким образом гранулы сушат при температуре 50oC и пропускают через сито N 18 (США). Натрий-карбоксиметил-крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито N 60 (США), добавляют к гранулам, которые после смешивания спрессовывают на таблетировочной машине, в результате чего получают таблетки весом по 150 мг каждая.
Таблетки, каждая из которых содержит 60 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом:
Активный ингредиент - 60 мг
Крахмал - 45 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 35 мг
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) - 4 мг
Натрий-карбоксиметил-крахмал - 0,5 мг
Тальк - 1 мг
Всего - 150 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито N 45 меш (США) и тщательно смешивают. Водный раствор, содержащий поливинилпирролидон, смешивают с полученным порошком, и смесь пропускают через сито N 14 меш (США). Полученные таким образом гранулы сушат при температуре 50oC и пропускают через сито N 18 (США). Натрий-карбоксиметил-крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито N 60 (США), добавляют к гранулам, которые после смешивания спрессовывают на таблетировочной машине, в результате чего получают таблетки весом по 150 мг каждая.
Композиция 5
Капсулы, каждая из которых содержит по 80 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом
Активный ингредиент - 80 мг
Крахмал - 59 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 59 мг
Стеарат магния - 2 мг
Всего - 200 мг
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито N 45 меш (США) и вносят полученную смесь в твердые желатиновые капсулы по 200 мг в каждую.
Капсулы, каждая из которых содержит по 80 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом
Активный ингредиент - 80 мг
Крахмал - 59 мг
Микрокристаллическая целлюлоза - 59 мг
Стеарат магния - 2 мг
Всего - 200 мг
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито N 45 меш (США) и вносят полученную смесь в твердые желатиновые капсулы по 200 мг в каждую.
Композиция 6
Суппозитории, содержащие по 225 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом;
Активный ингредиент - 225 мг
Глицериды насыщенных жирных кислот - 2000 мг
Всего - 2225 мг
Активный ингредиент пропускают через сито N 60 меш и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимального подогрева. Затем смесь переносят в форму для суппозиторий номиналом 2 г и дают ей охладиться.
Суппозитории, содержащие по 225 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом;
Активный ингредиент - 225 мг
Глицериды насыщенных жирных кислот - 2000 мг
Всего - 2225 мг
Активный ингредиент пропускают через сито N 60 меш и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимального подогрева. Затем смесь переносят в форму для суппозиторий номиналом 2 г и дают ей охладиться.
Композиция 7
Суспензии, содержащие по 50 мг активного ингредиента в 5 мл, получают следующим образом:
Активный ингредиент - 50 мг
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза - 50 мг
Сироп - 1,25 мл
Раствор бензойной кислоты - 0,10 мл
Корригент - г.о.
Суспензии, содержащие по 50 мг активного ингредиента в 5 мл, получают следующим образом:
Активный ингредиент - 50 мг
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза - 50 мг
Сироп - 1,25 мл
Раствор бензойной кислоты - 0,10 мл
Корригент - г.о.
Краситель - г.о.
Очищенная вода до общего количества - 5 мл
Активный ингредиент пропускают через сито N 45 меш (США) и смешивают с натрий-карбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием пасты. Раствор бензойной кислоты, корригент и краситель разбавляют порцией воды при перемешивании. Добавляют необходимое количество воды для получения требуемого объема.
Активный ингредиент пропускают через сито N 45 меш (США) и смешивают с натрий-карбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием пасты. Раствор бензойной кислоты, корригент и краситель разбавляют порцией воды при перемешивании. Добавляют необходимое количество воды для получения требуемого объема.
Композиция 8
Композицию для внутривенного введения приготавливают следующим образом:
Активный ингредиент - 100 мг
Изотонический раствор - 1000 мл
Раствор указанных ингредиентов обычно вводят внутривенно пациенту со скоростью 1 мл в минуту.
Композицию для внутривенного введения приготавливают следующим образом:
Активный ингредиент - 100 мг
Изотонический раствор - 1000 мл
Раствор указанных ингредиентов обычно вводят внутривенно пациенту со скоростью 1 мл в минуту.
Все продукты описанных ниже примеров, а также промежуточные продукты, использованные в методиках, приведенных ниже, имеют спектры протонного магнитного резонанса и инфракрасные спектры, соответствующие указанному строению. Они имеют также точные масс-спектральные величины.
Пример 1
Получение [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенил- метил)-1Н-индол-4-ил/окси]уксусной кислоты, соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение N-трет-бутоксикарбонил-3-метокси-2- метил=анилина.
Получение [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенил- метил)-1Н-индол-4-ил/окси]уксусной кислоты, соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение N-трет-бутоксикарбонил-3-метокси-2- метил=анилина.
Раствор 44,4 г (344 ммоля) 3-метокси-2-метиланилина и 75 г (344 ммоля) ди-трет-бутолкарбоната в 400 мл ТГФ нагревают до температуры кипения и кипятят 4 часа. После упаривания под вакуумом остаток обрабатывают этилацетатом, промывают 1N-ой лимонной кислотой, водой и сушат (MgSO4). После отгонки растворителя под вакуумом остаток перекристаллизовывают из гексана с получением 64,5 г (выход 84%) N-трет-бутоксикарбонил-3-=метокси-2-метиланилина, т. пл. 56-57oC.
Анализ для C13H19NO3:
Вычислено: C 65,80; H 8,07; N 5,90;
Найдено: C 63,32; H 7,83; N 5,56.
Вычислено: C 65,80; H 8,07; N 5,90;
Найдено: C 63,32; H 7,83; N 5,56.
Часть B. Получение 4-метокси-2-метил-1Н-индола.
Раствор 280 мл (0,36 моля) 1,3 М втор-бутиллития в циклогексане медленно добавляют к N-трет-бутоксикарбонил-3-метокси-2-метиланилину (43 г, 0,18 моля) в 300 мл ТГФ, поддерживая температуру ниже -40oC с помощью бани: сухой лед-этанол. Баню удаляют, давая температуре подняться до -20oC. Затем реакционную массу снова охлаждают с помощью бани до температуры -60oC и по каплям добавляют 18,5 г (0,18 моля) N-метокси-N-метилглиоксиламида в равном объеме ТГФ. Реакционную смесь перемешивают 1 час, охлаждающую баню удаляют и перемешивают еще 1 час. Полученную смесь выливают в смесь 600 мл эфира и 600 мл 1Н HCl. Органическую фракцию отделяют, промывают водой, сушат MgSO4 и упаривают под вакуумом, в результате получают 39,5 г смеси 1-[2-( трет-бутоксикарбониламино)-6-метоксифенил] -2-пропанона и исходного анилина. Смесь растворяют в 100 мл хлористого метилена и 40 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают, чтобы общее время перемешивания составило 26 часов. Смесь промывают водой, сушат (MgSO4) и упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя 20%-ным раствором этилацетата в гексане, получая после перекристаллизации из смеси хлористого метилена с гексаном 13,9 г, 4-метокси-2-метил-1Н-индола, т. пл. 80 - 86oC.
Анализ для C10H11NO:
Вычислено: C 74,51; H 6,88; N 8,69;
Найдено: C 74,41; H 7,08; N 8,47.
Вычислено: C 74,51; H 6,88; N 8,69;
Найдено: C 74,41; H 7,08; N 8,47.
Часть C. Получение 4-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индола
4-Метокси-2-метил-1Н-индол (1 г, 6,2 ммоля) добавляют к 248 мг (6,2 ммоля) 60% гидрида натрия в минеральном масле (промытого гексаном перед добавлением ДМФА) в 15 мл ДМФА и после перемешивания в течение 0,5 часов добавляют 0,74 мл (6,2 ммоля) бензилбромида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Раствор в этилацетате промывают рассолом, сушат (MgSO4) и после упаривания под вакуумом остаток хроматографируют на силикагеле, (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане), в результате чего получают 1,3 г (выход 84%) 4-метокси-2- метил-1-(фенилметил)-1H-индола, т.пл. 96 - 116oC.
4-Метокси-2-метил-1Н-индол (1 г, 6,2 ммоля) добавляют к 248 мг (6,2 ммоля) 60% гидрида натрия в минеральном масле (промытого гексаном перед добавлением ДМФА) в 15 мл ДМФА и после перемешивания в течение 0,5 часов добавляют 0,74 мл (6,2 ммоля) бензилбромида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Раствор в этилацетате промывают рассолом, сушат (MgSO4) и после упаривания под вакуумом остаток хроматографируют на силикагеле, (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане), в результате чего получают 1,3 г (выход 84%) 4-метокси-2- метил-1-(фенилметил)-1H-индола, т.пл. 96 - 116oC.
Анализ для C17H17NO:
Вычислено: C 81,24; H 6,82; N 5,57;
Найдено: C 81,33; H 6,74; N 5,29.
Вычислено: C 81,24; H 6,82; N 5,57;
Найдено: C 81,33; H 6,74; N 5,29.
Часть D. Получение 4-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1H-индола.
Раствор 1,25 г (5 ммоля) 4-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индола и 20 мл IM BBr3/CH2CL2 в 50 мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и упаривают под вакуумом. Остаток растворяют в этилацетате, промывают рассолом и сушат (MgSo4). После упаривания под вакуумом остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: 20% этилацетат в гексане), в результате чего получают 577 мг (выход 49%) 4-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1H-индола, т. пл. 125 - 127oC.
Анализ для C16H15NO:
Вычислено: C 80,98; H 6,37; N 5,90;
Найдено: C 80,76; H 6,26; N 5,80.
Вычислено: C 80,98; H 6,37; N 5,90;
Найдено: C 80,76; H 6,26; N 5,80.
Часть E. Получение метилового эфира [[2-метил-1-(фенилметил) - 1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты
4-Гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол (530 мг, 2,2 ммоля) добавляют к 88 мг (2,2 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле в 20 мл ДМФА и смесь перемешивают в течение 0,67 часов. После этого к полученной смеси добавляют 0,21 мл (2,2 ммоля) метилбромацетата и продолжают перемешивание в течение 17 часов. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фракцию промывают рассолом, сушат (MgSO4) и упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане), в результате получают 597 мг (выход 88%) метилового эфира [[2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты, т. пл. 140 - 143oC.
4-Гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол (530 мг, 2,2 ммоля) добавляют к 88 мг (2,2 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле в 20 мл ДМФА и смесь перемешивают в течение 0,67 часов. После этого к полученной смеси добавляют 0,21 мл (2,2 ммоля) метилбромацетата и продолжают перемешивание в течение 17 часов. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фракцию промывают рассолом, сушат (MgSO4) и упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане), в результате получают 597 мг (выход 88%) метилового эфира [[2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты, т. пл. 140 - 143oC.
Анализ для C19H19NO3:
Вычислено: C 73,77; H 6,19; N 4,53;
Найдено: C 74,01; H 6,23; N 4,32.
Вычислено: C 73,77; H 6,19; N 4,53;
Найдено: C 74,01; H 6,23; N 4,32.
Часть F. Получение метилового эфира [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил) -2-метил-1-(фенилметил) -1H-индол-4-ид]окси]уксусной кислоты
К 582 мг (1,9 ммоля) метилового эфира [[2-метил-1-(фенилметил)- 1Н-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты в 10 мл метиленхлорида добавляют оксалилхлорид и смесь перемешивают в течение 1,5 часов. Смесь упаривают под вакуумом и остаток помещают в 10 мл метиленхлорида. Безводный аммиак барботируют в полученную смесь в течение 0,25 часа, смесь перемешивают 1,5 часа и упаривают под вакуумом. Остаток смешивают с 20 мл этилацетата и смесь фильтруют. Фильтрат упаривают, в результате чего получают 672 мг смеси метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1- (фенилметил)-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты и хлорида аммония, т. пл. 202 - 215oC.
К 582 мг (1,9 ммоля) метилового эфира [[2-метил-1-(фенилметил)- 1Н-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты в 10 мл метиленхлорида добавляют оксалилхлорид и смесь перемешивают в течение 1,5 часов. Смесь упаривают под вакуумом и остаток помещают в 10 мл метиленхлорида. Безводный аммиак барботируют в полученную смесь в течение 0,25 часа, смесь перемешивают 1,5 часа и упаривают под вакуумом. Остаток смешивают с 20 мл этилацетата и смесь фильтруют. Фильтрат упаривают, в результате чего получают 672 мг смеси метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1- (фенилметил)-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты и хлорида аммония, т. пл. 202 - 215oC.
Часть 6. Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1- (фенилметил)-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты
Смесь 660 мг (1,7 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил) -1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты и 10 мл 1N NaOH в 30 мл метанола нагревают и выдерживают при кипении в течение 1 часа, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще 30 минут. Смесь упаривают под вакуумом и остаток обрабатывают смесью этилацетата с водой. Водную фракцию отделяют, подкисляют до pH 2 - 3 1H HCl и экстрагируют этилацетатом. Из упаренной фракции этилацетата кристаллизуется 431 мг (выход 69%) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенил-метил)-1H-индол-4- ил] окси]уксусной кислоты, т. пл. 218 - 220oC.
Смесь 660 мг (1,7 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил) -1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты и 10 мл 1N NaOH в 30 мл метанола нагревают и выдерживают при кипении в течение 1 часа, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще 30 минут. Смесь упаривают под вакуумом и остаток обрабатывают смесью этилацетата с водой. Водную фракцию отделяют, подкисляют до pH 2 - 3 1H HCl и экстрагируют этилацетатом. Из упаренной фракции этилацетата кристаллизуется 431 мг (выход 69%) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенил-метил)-1H-индол-4- ил] окси]уксусной кислоты, т. пл. 218 - 220oC.
Анализ для C20H18N2O5:
Вычислено: C 65,57; H 4,95; N 7,65;
Найдено: C 63,31; H 4,79; N 6,91.
Вычислено: C 65,57; H 4,95; N 7,65;
Найдено: C 63,31; H 4,79; N 6,91.
Пример 2
Получение d1 -2-[[3-(2-Амино-1,2-диoкcoэтил)-2-мeтил-1- (фенилметил)-1H-индол-4-ил] окси] пропионовой кислоты, соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение метилового эфира d1-2-[[2-Метил-1- фенилметил)-1Н-индол-4-ил]окси]пропионовой кислоты.
Получение d1 -2-[[3-(2-Амино-1,2-диoкcoэтил)-2-мeтил-1- (фенилметил)-1H-индол-4-ил] окси] пропионовой кислоты, соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение метилового эфира d1-2-[[2-Метил-1- фенилметил)-1Н-индол-4-ил]окси]пропионовой кислоты.
4-Гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол (483 мг, 2,0 ммоля) взаимодействует с 82 мг (2,0 ммоля) 60% гидрида натрия в минеральном масле в 20 мл ДМФА, а затем с 0,22 мл (2,0 ммоля) метил-2- бромпропионата по методике, описанной в примере 1 (часть E), в результате чего после хроматографии на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 480 мг (выход 74%) метилового эфира d1-2-[[2-метил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты.
Часть B. Получение метилового эфира d1-2-[[3-(2-амино-1,2-=диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4- ил]=окси]пропионовой кислоты.
Оксалилхлорида (0,16 мл, 1,9 ммоля) взаимодействует с 480 мг (1,5 ммоля) метилового эфира ди-2-[[2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол- 4-ил]окси]пропионовой кислоты, а затем с безводным аммиаком в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (часть F), продукт реакции растворяют в этилацетате, промывают водой, сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: этилацетат), в результате чего получают 531 мг (выход 90%) метилового эфира d1 -2-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н- индол-4-ил]окси]пропионовой кислоты, т. пл. приблизительно 175oC.
Анализ для C22H22N2O5:
Вычислено: C 66,99; H 5,62; N 7,10;
Найдено: C 67,28; H 5,59; N 7,03.
Вычислено: C 66,99; H 5,62; N 7,10;
Найдено: C 67,28; H 5,59; N 7,03.
Часть C. Получение d1-2-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)- 2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-ил]окси]пропионовой кислоты
Смесь 521 г (1,3 ммоля) метилового эфира d1-2-[[3-(2-амино- 1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-ил] пропионовой кислоты и 10 мл 1N NaOH в 30 мл метанола нагревают и выдерживают при кипении в течение 0,17 часа, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще 30 минут. Полученную смесь упаривают под вакуумом и остаток обрабатывают раствором этилацетата в воде. Водную фракцию отделяют, подкисляют IN-ной соляной кислотой до pH 2 - 3 и экстрагируют этилацетатом. Раствор продукта в этилацетате упаривают под вакуумом и остаток обрабатывают смесью этилацетат -диэтиловый эфир. Нерастворимый продукт фильтруют, в результате чего получают 246 мг (выход 50%) d1-2-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1- (фенилметил)-1Н-индол-4-ил]окси]пропионовой кислоты, т. пл. 201 - 204oC.
Смесь 521 г (1,3 ммоля) метилового эфира d1-2-[[3-(2-амино- 1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-4-ил] пропионовой кислоты и 10 мл 1N NaOH в 30 мл метанола нагревают и выдерживают при кипении в течение 0,17 часа, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще 30 минут. Полученную смесь упаривают под вакуумом и остаток обрабатывают раствором этилацетата в воде. Водную фракцию отделяют, подкисляют IN-ной соляной кислотой до pH 2 - 3 и экстрагируют этилацетатом. Раствор продукта в этилацетате упаривают под вакуумом и остаток обрабатывают смесью этилацетат -диэтиловый эфир. Нерастворимый продукт фильтруют, в результате чего получают 246 мг (выход 50%) d1-2-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1- (фенилметил)-1Н-индол-4-ил]окси]пропионовой кислоты, т. пл. 201 - 204oC.
Анализ для C21H20N2O5:
Вычислено: C 66,31; H 5,30; N 7,36;
Найдено: C 65,63; H 5,61; N 7,03.
Вычислено: C 66,31; H 5,30; N 7,36;
Найдено: C 65,63; H 5,61; N 7,03.
Пример 3
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) -1-([1,1'-дифенил]-2-илметил) -2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, соединения формулы:
Часть A. Получение 1-([1,1'-дифенил]-2-илметил)-4-метокси-2-метил-1Н -индола.
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) -1-([1,1'-дифенил]-2-илметил) -2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, соединения формулы:
Часть A. Получение 1-([1,1'-дифенил]-2-илметил)-4-метокси-2-метил-1Н -индола.
1 г (6,2 ммоля) 4-метокси-2-метил-1Н-индола взаимодействует с 248 г (6,2 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем с 1,1 мл (6,2 ммоля) 2-(бромметил)дифенила по методике, описанной в примере 1 (часть C), после хроматографии на силикагеле (элюент: 17%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 1,63 г (выход 80%) 1-([1,1'-дифенил]-2-илметил)-4-метокси-2-метил-1Н-индола в виде масла.
Анализ для C23H21NO:
Вычислено: C 84,37; H 6,46; N 4,28;
Найдено: C 84,11; H 5,66; N 3,83.
Вычислено: C 84,37; H 6,46; N 4,28;
Найдено: C 84,11; H 5,66; N 3,83.
Часть B. Получение 1-([1,1'-дифенил]-2-илметил)-4-гидрокси-2-метил-1Н-индола.
По методике, приведенной в примере 1 (часть D ), 1,6 г (4,9 ммоля) 1-([1,1'-дифенил]-2-илметил)-4-метокси-2-метил-1H-индол деметилируют взаимодействием с 20 мл 1М BBr3/CH2Cl2. Технический продукт хроматографируют на силикагеле (элюент: 20% раствор этилацетата в гексане), в результате получают 841 мг (выход 55%) 1- ([1,1'-дифенил]-2-илметил)-4-гидрокси-2-метил-1Н-индола.
Анализ для C22H19NO:
Вычислено: C 84,32; H 6,11; N 4,47;
Найдено: C 84,59; H 6,33; N 4,75.
Вычислено: C 84,32; H 6,11; N 4,47;
Найдено: C 84,59; H 6,33; N 4,75.
Часть C. Получение метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил]-2-ил метил)-2-метил-1Н-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты. 1-([1,1'-дифенил]-2-илметил)-4-гидрокси-2-метил-1Н-индол (767 мг, 2,45 ммоля) алкилируют обработкой 0,23 мл (2,45 ммоля) метилбромацетата и 98 мг (2,45 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле в ДМФА, как описано в примере 1 (часть E). Продукт хроматографируют на силикагеле (элюент: 20% раствор этилацетата в гексане), в результате получают 730 мг (выход 77%) метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил] -2-илметил)-2-метил-1Н-индол= -4- ил] окси] уксусной кислоты, т. пл. 99 - 101oC.
Анализ для C25H23NO3:
Вычислено: C 77,90; H 6,01; N 3,63;
Найдено: C 78,11; H 6,17; N 3,74.
Вычислено: C 77,90; H 6,01; N 3,63;
Найдено: C 78,11; H 6,17; N 3,74.
Часть D. Получение метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1' -дифенил]-2-илметил]-2- метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты
715 мг (1,9 ммоля) метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил/-2- илметил)-2-метил-1Н-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты сначала взаимодействует с 0,16 мл (1,9 ммоля) оксалилхлорида, а затем с избытком аммиака в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (часть F), в результате получают твердое белое вещество. Этот продукт смешивают с этилацетатом, нерастворимый осадок фильтруют и сушат, таким образом получают 660 мг смеси метилового эфира [[3-(2-амино- 1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил] -2-илметил)-2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты и хлорида аммония. Данная смесь плавится при 144 - 148oC.
715 мг (1,9 ммоля) метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил/-2- илметил)-2-метил-1Н-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты сначала взаимодействует с 0,16 мл (1,9 ммоля) оксалилхлорида, а затем с избытком аммиака в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (часть F), в результате получают твердое белое вещество. Этот продукт смешивают с этилацетатом, нерастворимый осадок фильтруют и сушат, таким образом получают 660 мг смеси метилового эфира [[3-(2-амино- 1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил] -2-илметил)-2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты и хлорида аммония. Данная смесь плавится при 144 - 148oC.
Часть E. Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1- ([1,1'- дифенил]-2-илметил)-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты
Смесь 648 мг (1,4 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил] -2-илметил)-2-метил-1Н-индол-4-ил] - окси] уксусной кислоты в 10 мл 1N NaOH и 20 мл MeOH нагревают до температуры кипения и кипятят в течение 1 часа, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще 0,5 часа. Смесь упаривают, остаток смешивают со смесью этилацетат/вода, твердой нерастворимый осадок фильтруют и сушат, в результате получают 227 мг (выход 35%) натриевой соли [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([дифенил]-2-илметил)-2-метил-1Н- индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. >265oC.
Смесь 648 мг (1,4 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил] -2-илметил)-2-метил-1Н-индол-4-ил] - окси] уксусной кислоты в 10 мл 1N NaOH и 20 мл MeOH нагревают до температуры кипения и кипятят в течение 1 часа, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще 0,5 часа. Смесь упаривают, остаток смешивают со смесью этилацетат/вода, твердой нерастворимый осадок фильтруют и сушат, в результате получают 227 мг (выход 35%) натриевой соли [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([дифенил]-2-илметил)-2-метил-1Н- индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. >265oC.
Анализ для C26H21N2O5Na:
Вычислено: C 67,24; H 4,56; N 6,03.
Вычислено: C 67,24; H 4,56; N 6,03.
Найдено: C 69,38; H 4,88; N 5,42.
Часть F. Водную фракцию, выделенную из фильтрата при получении уксусной кислоты, описанном выше, подкисляют до pH 2 - 3 при помощи 1N HCl. Осадок экстрагируют этилацетатом и после упаривания высаживают этилацетатом 128 мг (20% выход) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил]-2-илметил) -2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 228 - 231oC.
Анализ для C26H22N2O5:
Вычислено: C 70,58; H 5,01; N 6,33.
Вычислено: C 70,58; H 5,01; N 6,33.
Найдено: C 73,12; H 5,37; N 5,81.
Пример 4
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил] -3-илметил) -3-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, соединения формулы:
Часть A. Получение 1-([1,1'-дифенил]-3-илметил)-4- метокси-=2-метил-1Н-индола.
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил] -3-илметил) -3-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, соединения формулы:
Часть A. Получение 1-([1,1'-дифенил]-3-илметил)-4- метокси-=2-метил-1Н-индола.
805 мг (5 ммолей) 4-метокси-2-метил-1Н-индола сначала взаимодействует с 200 мг (5 ммолей) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем с 1,0 г (5 ммолей) (3-хлорметил)дифенила в ДМФА осуществляют в соответствии с методикой, приведенной в примере 1 (часть C), в результате после хроматографии на силикагеле (элюент: 20-ный раствор этилацетата в гексане) получают 1,25 г (выход 76%) 1-([1,1'-дифенил]-3-илметил)-4-метокси-2-метил-1Н-индола, т. пл. 127 - 131oC.
Анализ для C23H21NO:
Вычислено: C 84,3; H 6,46; N 4,27.
Вычислено: C 84,3; H 6,46; N 4,27.
Найдено: C 83,30; H 6,55; N 4,07.
Часть B. Получение 1-([1,1'-дифенил]-3-илметил)-4-гидрокси-2-метил-1Н-индола
По методике, приведенной в примере 1 (часть D), 1,25 г (3,8 ммоля) 1-0([1,1'-дифенил] -3-илметил)-4-метокси- 2-метил-1Н-индола O-деметилируют обработкой его 15,2 мл 1M BBr3/CH2Cl2, в результате чего получают 1,03 г (выход 87%) технического 1-([1,1'-дифенил]-3-илметил)-4-гидрокси-2-метил-1Н-индола.
По методике, приведенной в примере 1 (часть D), 1,25 г (3,8 ммоля) 1-0([1,1'-дифенил] -3-илметил)-4-метокси- 2-метил-1Н-индола O-деметилируют обработкой его 15,2 мл 1M BBr3/CH2Cl2, в результате чего получают 1,03 г (выход 87%) технического 1-([1,1'-дифенил]-3-илметил)-4-гидрокси-2-метил-1Н-индола.
Часть C. Получение метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил]- илметил)-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты
1-([1,1'-Дифенил] -3-илметил)-4-гидрокси-2-метил-1Н-индол (1,03 г, 3,3 ммоля) алкилируют обработкой 0,31 мл (3,3 ммоля) метилбромацетата и 132 мг (3,3 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле в ДМФА по методике, описанной в примере 1 (часть E). Продукт хроматографируют на силикагеле (элюент 20%-ный раствор этилацетата в гексане), в результате чего получают 1,0 г (выход 79%) метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил]-3-илметил)-2-метил-1Н-индол- 4-ил]окси]уксусной кислоты, т.пл. 99 - 102oC.
1-([1,1'-Дифенил] -3-илметил)-4-гидрокси-2-метил-1Н-индол (1,03 г, 3,3 ммоля) алкилируют обработкой 0,31 мл (3,3 ммоля) метилбромацетата и 132 мг (3,3 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле в ДМФА по методике, описанной в примере 1 (часть E). Продукт хроматографируют на силикагеле (элюент 20%-ный раствор этилацетата в гексане), в результате чего получают 1,0 г (выход 79%) метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил]-3-илметил)-2-метил-1Н-индол- 4-ил]окси]уксусной кислоты, т.пл. 99 - 102oC.
Анализ для C25H23NO3:
Вычислено: C 77,90; H 6,01; N 3,63.
Вычислено: C 77,90; H 6,01; N 3,63.
Найдено: С 77,61; H 6,09; N 3,62.
Часть D. Получение метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1' -дифенил]-3-илметил)-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]=уксусной кислоты
Оксалилхлорид (0,23 мл, 2,6 ммоля) добавляют 1,0 г (2,6 ммолей) метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил]-3-илметил)-2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты в 15 мл метиленхлорида, смесь перемешивают 1,3 часа, упаривают под вакуумом, остаток снова растворяют в 15 мл метиленхлорида, в полученный раствор в течение 0,25 часа барботируют газообразный аммиак, после чего его перемешивают еще 0,25 часа и упаривают. Остаток смешивают со смесью этилацетат/вода, нерастворимый осадок фильтруют, в результате получают 300 мг метилового эфира [[3- (2-амино-1,2-диокcоэтил)-1-([1,1'-дифенил] -3-илметил)-2-метил -1Н-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты. Этилацетатную фракцию выделяют из фильтрата, промывают рассолом, сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:этилацетат), в результате получают дополнительные 671 мг метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) -1-([1,1' -дифенил]-=3-илметил)-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 175 - 179oC. Общий выход продукта составляет 82%.
Оксалилхлорид (0,23 мл, 2,6 ммоля) добавляют 1,0 г (2,6 ммолей) метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил]-3-илметил)-2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты в 15 мл метиленхлорида, смесь перемешивают 1,3 часа, упаривают под вакуумом, остаток снова растворяют в 15 мл метиленхлорида, в полученный раствор в течение 0,25 часа барботируют газообразный аммиак, после чего его перемешивают еще 0,25 часа и упаривают. Остаток смешивают со смесью этилацетат/вода, нерастворимый осадок фильтруют, в результате получают 300 мг метилового эфира [[3- (2-амино-1,2-диокcоэтил)-1-([1,1'-дифенил] -3-илметил)-2-метил -1Н-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты. Этилацетатную фракцию выделяют из фильтрата, промывают рассолом, сушат (MgSO4) и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:этилацетат), в результате получают дополнительные 671 мг метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) -1-([1,1' -дифенил]-=3-илметил)-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 175 - 179oC. Общий выход продукта составляет 82%.
Анализ для C27H24N2O5:
Вычислено: C 71,04; H 5,30; N 6,14.
Вычислено: C 71,04; H 5,30; N 6,14.
Найдено: C 71,30; H 5,41; N 6,35.
Часть E. Получение [[3-(амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'- дифенил]-3-илметил)-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты.
Используя методику, описанную в примере 2 (часть E), 956 мг (2,1 ммоля) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил] -3-илметила гидролизуют в 10 мл NaOH и 20 мл MeOH, в результате получают 403 мг (выход 41%) натриевой соли [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)1-([1,1'-дифенил] 3-илметил)-2-метил-1H-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты, т.пл. >265oC.
Анализ для C26H21N2O5Na:
Вычислено: C 67,24; H 4,56; N 6,03.
Вычислено: C 67,24; H 4,56; N 6,03.
Найдено: C 67,20; H 4,58; N 6,03.
Также получают 346 мг (выход 37%) [[3-(амино)-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил] -3-илметил-1H-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты, т.пл. 236 - 238oC.
Анализ для C26H22N2О5:
Вычислено: C 70,58; H 5,01; N 6,33.
Вычислено: C 70,58; H 5,01; N 6,33.
Найдено: C 70,58; H 5,25; N 6,11.
Пример 5
Получение [[3-(амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил]-4-илметил)-2-метил- 1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение 1-([1,1'-дифенил]-4-илметил)-4-метокси- 2-2-метил-1Н-индола
Взаимодействие 805 мг (5 ммоля) 4-метокси-2-метил-1Н-индола с 200 мг (5 ммолей) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем с 1,0 г (5 ммолей) 4-(хлорметил)дифенила в ДМФА осуществляют по методике, приведенной в примере 1 (часть C), в результате после хроматографии на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 1,3 г (выход 80%) 1-([1,1'- дифенил]-4-илметил)-4-метокси-2-метил-1Н-индола, т. пл. 118 - 123oC.
Получение [[3-(амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил]-4-илметил)-2-метил- 1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение 1-([1,1'-дифенил]-4-илметил)-4-метокси- 2-2-метил-1Н-индола
Взаимодействие 805 мг (5 ммоля) 4-метокси-2-метил-1Н-индола с 200 мг (5 ммолей) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем с 1,0 г (5 ммолей) 4-(хлорметил)дифенила в ДМФА осуществляют по методике, приведенной в примере 1 (часть C), в результате после хроматографии на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 1,3 г (выход 80%) 1-([1,1'- дифенил]-4-илметил)-4-метокси-2-метил-1Н-индола, т. пл. 118 - 123oC.
Анализ для C23H21NO:
Вычислено: C 84,37; H 6,46; N 4,27.
Вычислено: C 84,37; H 6,46; N 4,27.
Найдено: C 84,66; H 6,62; N 4,00.
Часть B. Получение 1-([1,1'-дифенил]-4-илметил)-4-гидрокси-2-метил-1Н-индола
По методике, приведенной в примере 1 (часть В) ), 1,3 г (4,0 ммолей) 1-([1,1'-дифенил] -4-илметил)-4-метокси-2-метил-1Н-индола O- деметилируют обработкой его 16 мл 1M BBr3/CH2Cl2, в результате чего получают 970 мг (выход 77%) технического 1-([1,1'-дифенил] -=4-илметил) -4-гидрокси-2-метил-1H-индола.
По методике, приведенной в примере 1 (часть В) ), 1,3 г (4,0 ммолей) 1-([1,1'-дифенил] -4-илметил)-4-метокси-2-метил-1Н-индола O- деметилируют обработкой его 16 мл 1M BBr3/CH2Cl2, в результате чего получают 970 мг (выход 77%) технического 1-([1,1'-дифенил] -=4-илметил) -4-гидрокси-2-метил-1H-индола.
Часть C. Метиловый эфир [[1-([1,1'-дифенил]-4-илметил)- 2-метил- 1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты
По методике, приведенной в примере 1 (часть E), 1-([1,1'- дифенил]-3-илметил)-4-гидрокси-2-метил-1Н-индол (970 мг, 3,1 ммоля) обрабатывают 124 мг (3,1 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем 0,29 мл (3,1 ммоля) метилбромацетата. Продукт хроматографируют на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане, в результате получают 747 мг (выход 63%) метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил]-4-илметил)-2-метил- 1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 164 - 167oC.
По методике, приведенной в примере 1 (часть E), 1-([1,1'- дифенил]-3-илметил)-4-гидрокси-2-метил-1Н-индол (970 мг, 3,1 ммоля) обрабатывают 124 мг (3,1 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем 0,29 мл (3,1 ммоля) метилбромацетата. Продукт хроматографируют на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане, в результате получают 747 мг (выход 63%) метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил]-4-илметил)-2-метил- 1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 164 - 167oC.
Анализ для C25H23NO3:
Вычислено: C 77,90; H 6,01; N 3,63,
Найдено: C 78,83; H 6,10; N 3,56.
Вычислено: C 77,90; H 6,01; N 3,63,
Найдено: C 78,83; H 6,10; N 3,56.
Часть D. Получение метилового эфира [[3-(2-амино-1,2 -диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил]-4-илметил)-2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]-уксусной кислоты.
К 747 мг (2,6 ммолей) метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил]- 4-илметил) -2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты в 15 мл метиленхлорида добавляют оксалилхлорид (0,17 мл, 1,9 ммолей), полученную смесь перемешивают в течение 1,3 часа. Смесь упаривают под вакуумом, остаток растворяют в 15 мл метиленхлорида, через полученный раствор барботируют газообразный аммиак в течение 0,25 часа, а затем полученную смесь перемешивают еще 0,25 часа и упаривают. Остаток смешивают с раствором этилацетата в воде и нерастворимый продукт фильтруют, в результате получают 818 мг метилового эфира [[3-(2- амино-1,2-диоксоэтил)-1-[[1,1'-дифенил] -4-илметил)-2-метил-1Н- индол-4-ил] окси]уксусной кислоты, т.пл. 215-217oC.
Анализ для C27H24N2O5:
Вычислено: C 71,04; H 5,30; N 6,14.
Вычислено: C 71,04; H 5,30; N 6,14.
Найдено: C 71,32; H 5,43; N 6,33.
Часть E. Получение [[3- (2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(1,1'-=дифенил]-4-илметил) -2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты.
Используя методику, описанную в примере 2 (часть E), 803 мг (1,8 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'- дифенил] -4-илметил(-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты гидролизуют в 10 мл 1H NaOH и 20 мл MeOH, в результате получают 614 мг (выход 74%) натриевой соли [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1' -дифенил]-4-илметил)-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. >265oC.
Анализ для C26H21N2O5Na:
Вычислено: C 67,24; H 4,56; N 6,03.
Вычислено: C 67,24; H 4,56; N 6,03.
Найдено: C 67,48; H 4,62; N 6,14.
Также получают 35 мг (выход 4%) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[1,1'-дифенил]-4-илметил) -2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 228 - 232oC.
Анализ для С26H22N2O5:
Вычислено: С 70,58; H 5,01; N 6,33.
Вычислено: С 70,58; H 5,01; N 6,33.
Найдено: C 70,54; H 5,08; N 6,14.
Пример 6
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[2,6-дихлорфенил)метил) -2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты - соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение 1-[(2,6-дихлорфенил)метил 4-метокси-2-метил-1Н-индола
4-Метокси-2-метил-1Н-индол (805 мг, 5 ммолей) добавляют к смеси 160 мг (4 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле (промытого гексаном перед добавлением ДМФА в 10 мл ДМФА и после перемешивания в течение 0,67 часа к полученной смеси добавляют 782 мг (4 ммоля) альфа, 2,6-трихлортолуола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Раствор этилацетата промывают рассолом, сушат (MgSO4), упаривают под вакуумом, остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане), получают 1,08 г (выход 84%) 1-[(2,6-дихлорфенил)метил]-4-метокси-2-метил-1Н-индола, т. пл. 154 - 157oC.
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[2,6-дихлорфенил)метил) -2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты - соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение 1-[(2,6-дихлорфенил)метил 4-метокси-2-метил-1Н-индола
4-Метокси-2-метил-1Н-индол (805 мг, 5 ммолей) добавляют к смеси 160 мг (4 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле (промытого гексаном перед добавлением ДМФА в 10 мл ДМФА и после перемешивания в течение 0,67 часа к полученной смеси добавляют 782 мг (4 ммоля) альфа, 2,6-трихлортолуола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Раствор этилацетата промывают рассолом, сушат (MgSO4), упаривают под вакуумом, остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане), получают 1,08 г (выход 84%) 1-[(2,6-дихлорфенил)метил]-4-метокси-2-метил-1Н-индола, т. пл. 154 - 157oC.
Анализ для C17H15Cl2NO:
Вычислено: C 63,77; H 4,72; N 4,37.
Вычислено: C 63,77; H 4,72; N 4,37.
Найдено: C 67,16; H 5,14; N 4,19.
Часть B. Получение 1-[(2,6-дихлорфенил)метил]-4-гидрокси-2- метил-1Н-индола.
По методике, описанной в примере 1 (часть D), 1,08 г (3,38 ммоля) 1 -[(2,6-дихлорфенил)метил] -4-метокси-2-метил-1Н-индола O- деметилируют обработкой его 13,5 мл 1M BBr3/CH2Cl2, в результате получают после хроматографирования на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) 862 мг (выход 83%) 1-[(2,6- дихлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-метил-1H-индола.
Анализ для C16H13Cl2NO:
Вычислено: C 62,76; H 4,28; N 4,57.
Вычислено: C 62,76; H 4,28; N 4,57.
Найдено: C 63,03; H 4,45; N 4,56.
Часть C. Получение метилового эфира [[1-[(2,6-дихлорфенил ) метил]-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты
Используя методику, описанную в примере 1 (часть E), 862 мг (2,8 ммоля) 1-[(2,6-дихлорфенил)метил] -4-гидрокси-2-метил-1Н-индола обрабатывают 112 мг (2,8 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем 0,27 мл (2,8 ммоля) метилбромацетата. После хроматографирования продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 411 мг (выход 39%) метилового эфира [[1-[(2,6-ди- хлорфенил) метил]-2-метил-1Н-индол-4-ил]-окси]уксусной кислоты, т. пл. 168 - 169oC.
Используя методику, описанную в примере 1 (часть E), 862 мг (2,8 ммоля) 1-[(2,6-дихлорфенил)метил] -4-гидрокси-2-метил-1Н-индола обрабатывают 112 мг (2,8 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем 0,27 мл (2,8 ммоля) метилбромацетата. После хроматографирования продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 411 мг (выход 39%) метилового эфира [[1-[(2,6-ди- хлорфенил) метил]-2-метил-1Н-индол-4-ил]-окси]уксусной кислоты, т. пл. 168 - 169oC.
Анализ для C19H17Cl2NO3
Вычислено: C 60,33; H 4,53; N 3,70.
Вычислено: C 60,33; H 4,53; N 3,70.
Найдено: C 60,55; H 4,70; N 3,55.
Часть D. Получение метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диокcоэтил)-1-[(2,6-дихлорфенил)метил]-2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]-уксусной кислоты
К 405 мг (1,07 ммоля) метилового эфира [[1-[(2,6-дихлорфенил) метил]-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты в 10 мл метиленхлорида добавляют оксалилхлорид (0,09 мл, 1,07 ммолей) и смесь перемешивают в течение 3 часов. После этого смесь упаривают под вакуумом, остаток растворяют в 15 мл метиленхлорида, через полученный раствор в течение 0,25 часа барботируют газообразный аммиак, затем смесь перемешивают еще 0,25 часа и упаривают. Остаток смешивается со смесью этилацетата с водой. Этилацетатную фракцию отделяют, промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают. После хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: этилацетат) получают 426 мг (выход 88%) метилового эфира [[[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-1-[(2,6-дихлорфенил)метил]-2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 200 - 202oC.
К 405 мг (1,07 ммоля) метилового эфира [[1-[(2,6-дихлорфенил) метил]-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты в 10 мл метиленхлорида добавляют оксалилхлорид (0,09 мл, 1,07 ммолей) и смесь перемешивают в течение 3 часов. После этого смесь упаривают под вакуумом, остаток растворяют в 15 мл метиленхлорида, через полученный раствор в течение 0,25 часа барботируют газообразный аммиак, затем смесь перемешивают еще 0,25 часа и упаривают. Остаток смешивается со смесью этилацетата с водой. Этилацетатную фракцию отделяют, промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают. После хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: этилацетат) получают 426 мг (выход 88%) метилового эфира [[[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-1-[(2,6-дихлорфенил)метил]-2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 200 - 202oC.
Часть E. Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(2,6-дихлорфенил) метил)-2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты
Смесью 420 мг (0,94 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) -1-[(2,6-дихлорфенил)метил] -2-метил-1Н- индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, 5 мл 1N NaOH MeOH нагревают до кипения и выдерживают при этой температуре в течение 0,17 часа, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще 0,5 часа. К реакционной смеси добавляют этилацетат и воду, водную фракцию отделяют, подкисляют до pH 2 - 3 1N HCl, смесь дважды экстагируют этилацетатом. Нерастворимый продукт выделяют фильтрованием. Фильтрат сушат сульфатом магния и упаривают. Образующееся твердое вещество промывают небольшим количеством смеси эфир/метиленхлорид, нерастворимый осадок фильтруют и соединяют с осадком, полученным ранее, в результате получают 35 мг (выход 86%) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(2,6-дихлорфенил)метил] -2-метил- 1H-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты, т.пл. 236 - 239oC.
Смесью 420 мг (0,94 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) -1-[(2,6-дихлорфенил)метил] -2-метил-1Н- индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, 5 мл 1N NaOH MeOH нагревают до кипения и выдерживают при этой температуре в течение 0,17 часа, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще 0,5 часа. К реакционной смеси добавляют этилацетат и воду, водную фракцию отделяют, подкисляют до pH 2 - 3 1N HCl, смесь дважды экстагируют этилацетатом. Нерастворимый продукт выделяют фильтрованием. Фильтрат сушат сульфатом магния и упаривают. Образующееся твердое вещество промывают небольшим количеством смеси эфир/метиленхлорид, нерастворимый осадок фильтруют и соединяют с осадком, полученным ранее, в результате получают 35 мг (выход 86%) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(2,6-дихлорфенил)метил] -2-метил- 1H-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты, т.пл. 236 - 239oC.
Анализ для C20H16Cl2N2O5:
Вычислено: C 55,19; H 3,70; N 6,44.
Вычислено: C 55,19; H 3,70; N 6,44.
Найдено: C 55,34; H 3,72; N 6,35.
Пример 7
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(4-фторфенил)-метил] -2-метил-1H- индол-4-ил]окси]уксусной кислоты - соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение 1-[(4-фтopфeнил)мeтил]-4-мeтoкcи-2-метил-1Н-индола
К смеси 200 мг (5 ммолей) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле (промытому гексаном перед добавлением ДМФА) и 10 мл ДМФА добавляют 805 мг (5 ммолей) 4-метокси-2-метил-1Н-индола, и после перемешивания полученной смеси в течение 0,5 часа в реакционную смесь добавляют 0,6 мл (5 ммолей) 4-фторбензилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Фракцию этилацетата промывают рассолом, сушат сульфатом магния и после упаривания под вакуумом и хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 1,1 г (выход 84%) 1-[(4- фторфенил)метил]-4-метокси-2-метил-1Н-индола, т. пл. 104 - 108oC.
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(4-фторфенил)-метил] -2-метил-1H- индол-4-ил]окси]уксусной кислоты - соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение 1-[(4-фтopфeнил)мeтил]-4-мeтoкcи-2-метил-1Н-индола
К смеси 200 мг (5 ммолей) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле (промытому гексаном перед добавлением ДМФА) и 10 мл ДМФА добавляют 805 мг (5 ммолей) 4-метокси-2-метил-1Н-индола, и после перемешивания полученной смеси в течение 0,5 часа в реакционную смесь добавляют 0,6 мл (5 ммолей) 4-фторбензилхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Фракцию этилацетата промывают рассолом, сушат сульфатом магния и после упаривания под вакуумом и хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 1,1 г (выход 84%) 1-[(4- фторфенил)метил]-4-метокси-2-метил-1Н-индола, т. пл. 104 - 108oC.
Анализ для C17H16FNO:
Вычислено: C 75,82; H 5,99; N 5,20.
Вычислено: C 75,82; H 5,99; N 5,20.
Найдено: C 73,82; H 5,95; N 5,01
Часть B. Получение 1-[(4-фторфенил)метил]-4-гидрокси- 2-метил -=1Н-индола
Используя методику, описанную в примере 1 (часть D), 1,1 г (4,1 ммоля) 1-[(4-фторфенил)метил] -4-метокcи-2-метил-1Н-индола O- деметилируют обработкой 1M BBr3/CH2Cl2 c получением 881 мг (выход 84%) технического 1-[(4-фтopфeнил) метил]-4-гидрокси-2-метил-1Н-индола.
Часть B. Получение 1-[(4-фторфенил)метил]-4-гидрокси- 2-метил -=1Н-индола
Используя методику, описанную в примере 1 (часть D), 1,1 г (4,1 ммоля) 1-[(4-фторфенил)метил] -4-метокcи-2-метил-1Н-индола O- деметилируют обработкой 1M BBr3/CH2Cl2 c получением 881 мг (выход 84%) технического 1-[(4-фтopфeнил) метил]-4-гидрокси-2-метил-1Н-индола.
Часть C. Получение метилового эфира [[1-[(4-фторфенил)метил]-2- =метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты
Используя методику, описанную в примере 1 (часть Е), 881 мг (3,45 ммоля) 1-[(4-фторфенил)метил] -4-гидрокси-2-метил-1Н-индола обрабатывают 138 мл (3,45 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем 0,33 мл (3,45 ммоля) метилбромацетата. Продукт хроматографируют на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане), в результате чего получают 914 мг (выход 81%) метилового эфира [[1-[(4-фторфенил)метил]-2-метил-1Н-индол-=4- ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 92 - 98oC.
Используя методику, описанную в примере 1 (часть Е), 881 мг (3,45 ммоля) 1-[(4-фторфенил)метил] -4-гидрокси-2-метил-1Н-индола обрабатывают 138 мл (3,45 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем 0,33 мл (3,45 ммоля) метилбромацетата. Продукт хроматографируют на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане), в результате чего получают 914 мг (выход 81%) метилового эфира [[1-[(4-фторфенил)метил]-2-метил-1Н-индол-=4- ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 92 - 98oC.
Анализ для C19H18FNO3:
Вычислено: C 69,71; H 5,54; N 4,28.
Вычислено: C 69,71; H 5,54; N 4,28.
Найдено: C 70,83; H 6,00; N 4,08.
Часть D. Получение метилового эфира [[3-(2-aминo-1,2- диокcоэтил)-1-[(4-фторфенил)метил]-2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]-уксусной кислоты
K 914 мг (2,8 ммоля) метилового эфира [[1-[(4-фторфенил) метил]-2-метил-1Н-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты в 15 мл метиленхлорида добавляют 0,24 мл (2,6 ммоля) оксалилхлорида, смесь перемешивают в течение 1,3 часа. Смесь упаривают под вакуумом, остаток растворяют в 15 мл метиленхлорида и через полученную смесь в течение 0,25 часа барботируют газообразный аммиак. Реакционную массу перемешивают еще 0,25 часа и упаривают. Остаток обрабатывают смесью этилацетата с водой и образующийся осадок фильтруют, в результате получают 25 мг (выход 4%) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диокcоэтил)-1-[(4-фторфенил)метил] -2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты. Этилацетатную фракцию выделяют из фильтрата, промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: этилацетат), дополнительно получают 757 мг метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-1-[(4-фторфенил)метил] -2-метил-1Н-индол-4-ил] уксусной кислоты, т. пл. 178-180oC. Общий выход продукта составляет 70%.
K 914 мг (2,8 ммоля) метилового эфира [[1-[(4-фторфенил) метил]-2-метил-1Н-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты в 15 мл метиленхлорида добавляют 0,24 мл (2,6 ммоля) оксалилхлорида, смесь перемешивают в течение 1,3 часа. Смесь упаривают под вакуумом, остаток растворяют в 15 мл метиленхлорида и через полученную смесь в течение 0,25 часа барботируют газообразный аммиак. Реакционную массу перемешивают еще 0,25 часа и упаривают. Остаток обрабатывают смесью этилацетата с водой и образующийся осадок фильтруют, в результате получают 25 мг (выход 4%) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диокcоэтил)-1-[(4-фторфенил)метил] -2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты. Этилацетатную фракцию выделяют из фильтрата, промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: этилацетат), дополнительно получают 757 мг метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-1-[(4-фторфенил)метил] -2-метил-1Н-индол-4-ил] уксусной кислоты, т. пл. 178-180oC. Общий выход продукта составляет 70%.
Анализ для C21H19FN2O5:
Вычислено: C 63,31; H 4,81; N 7,03.
Вычислено: C 63,31; H 4,81; N 7,03.
Найдено: C 62,31; H 4,78; N 6,85.
Часть E. Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(4- фторфенил=метил] -2-метил-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты
Смесь 767 мг (1,9 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-1-[(4-фторфенил)метил]-2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты, 10 мл 1N NaOH и 30 мл MeOH нагревают до температуры кипения и кипятят в течение 0,67 часа, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 1 часа. К полученной массе добавляют этилацетат и воду, водную фракцию отделяют, подкисляют до pH 2 - 3 добавлением 1N HCl и дважды экстрагируют этилацетатом. Соединенные фракции этилацетата сушат сульфатом магния и упаривают. Твердый остаток промывают небольшим количеством этилацетата, после чего получают 593 мг (выход 81%) [[3- (2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(4-фторфенил)метил]-2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 244 - 247oC.
Смесь 767 мг (1,9 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-1-[(4-фторфенил)метил]-2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты, 10 мл 1N NaOH и 30 мл MeOH нагревают до температуры кипения и кипятят в течение 0,67 часа, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 1 часа. К полученной массе добавляют этилацетат и воду, водную фракцию отделяют, подкисляют до pH 2 - 3 добавлением 1N HCl и дважды экстрагируют этилацетатом. Соединенные фракции этилацетата сушат сульфатом магния и упаривают. Твердый остаток промывают небольшим количеством этилацетата, после чего получают 593 мг (выход 81%) [[3- (2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(4-фторфенил)метил]-2-метил-1Н-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 244 - 247oC.
Анализ для C20H17FN2O5:
Вычислено: C 62,50; H 4,46; N 7,29.
Вычислено: C 62,50; H 4,46; N 7,29.
Найдено: C 62,40; H 4,57; B 7,00.
Пример 8
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-[(1-нафталенил) метил] -2-метил-1Н-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты - соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение 4-метокси-2-метил-1-[(1-нафталенил)-метил]- 1Н-индола
4-Метокси-2-метил-1Н-индол (644 мг, 4 ммоля) растворяют в 10 мл ДМФА и к полученному раствору добавляют 160 мл (4ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле. Спустя 0,67 часа к реакционной массе добавляют 707 мг (4 ммоля) 1-(хлорметил)нафталина. Через 5 часов смесь разбавляют водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Соединенные фракции этилацетата промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане), в результате получают 1,17 г (выход 97%) 4-метокси-2-метил-L-[(1-нафталенил) - метил]-1Н-индола.
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-[(1-нафталенил) метил] -2-метил-1Н-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты - соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение 4-метокси-2-метил-1-[(1-нафталенил)-метил]- 1Н-индола
4-Метокси-2-метил-1Н-индол (644 мг, 4 ммоля) растворяют в 10 мл ДМФА и к полученному раствору добавляют 160 мл (4ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле. Спустя 0,67 часа к реакционной массе добавляют 707 мг (4 ммоля) 1-(хлорметил)нафталина. Через 5 часов смесь разбавляют водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Соединенные фракции этилацетата промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане), в результате получают 1,17 г (выход 97%) 4-метокси-2-метил-L-[(1-нафталенил) - метил]-1Н-индола.
Анализ для C21H19NO:
Вычислено: C 83,69; H 6,35; N 4,65.
Вычислено: C 83,69; H 6,35; N 4,65.
Найдено: C 83,71; H 6,45; N 4,41.
Часть B. Получение 4-гидрокси-2-метил-1-[(1-нафталенил) метил]-1Н-индола
Используя методику, описанную в примере 1 (часть D), 1,17 г 3,9 ммоля) 4-метокси-2-метил-1-[(1-нафталенил)метил] -1Н-индола О- деметилируют обработкой его 15,6 мл 1М BBr3/CH2Cl2, в результате чего получают продукт, после хроматографирования которого на силикагеле выделяют 796 мг (выход 71%) 4-гидрокси-2-метил-1-[(1-нафталенил)метил] -1Н-индола (элюент: 20% этилацетат/гексан, 50% этилацетат/ гексан.
Используя методику, описанную в примере 1 (часть D), 1,17 г 3,9 ммоля) 4-метокси-2-метил-1-[(1-нафталенил)метил] -1Н-индола О- деметилируют обработкой его 15,6 мл 1М BBr3/CH2Cl2, в результате чего получают продукт, после хроматографирования которого на силикагеле выделяют 796 мг (выход 71%) 4-гидрокси-2-метил-1-[(1-нафталенил)метил] -1Н-индола (элюент: 20% этилацетат/гексан, 50% этилацетат/ гексан.
Часть C. Получение метилового эфира [[2-метил-1-[(1- нафталенил)метил] -1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты
Используя методику, описанную в примере 1 (часть Е), 796 мг (2,8 ммоля) 4-гидрокси-2-метил-1-[(1-нафталенил)метил] -1Н-индола обрабатывают 112 мг (2,8 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем (0,27 ммоля) метилбромацетата. После хроматографирования продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 450 мг (выход 45%) метилового эфира [[2-метил-1-[(1-нафталенил)метил]-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 167 - 171oC.
Используя методику, описанную в примере 1 (часть Е), 796 мг (2,8 ммоля) 4-гидрокси-2-метил-1-[(1-нафталенил)метил] -1Н-индола обрабатывают 112 мг (2,8 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем (0,27 ммоля) метилбромацетата. После хроматографирования продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 450 мг (выход 45%) метилового эфира [[2-метил-1-[(1-нафталенил)метил]-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 167 - 171oC.
Анализ для CHNO :
Вычислено: C 76,86; H 5,89; N 3,90.
Вычислено: C 76,86; H 5,89; N 3,90.
Найдено: C 77,95; H 6,25; N 3,72.
Часть D. Получение метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-2-метил-1-[(нафталенил)метил)-1Н-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты
В соответствии с приведенной в примере 1 (часть F) методикой проводят взаимодействие 445 г (1,24 ммоля) метилового эфира [[2- метил-1-[(1-нафталенил)метил] -1Н-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты сначала с 0,11 мл (1,24 ммоля) оксалилхлорида, а затем с избытком аммиака, в результате взаимодействия получают твердый продукт белого цвета. Продукт смешивают с этилацетатом и водой. Этилацетатную фракцию промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: этилацетат), получают 409 мг метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1- [(нафталенил)метил)-1Н-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты, т. пл. 188 - 190oC.
В соответствии с приведенной в примере 1 (часть F) методикой проводят взаимодействие 445 г (1,24 ммоля) метилового эфира [[2- метил-1-[(1-нафталенил)метил] -1Н-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты сначала с 0,11 мл (1,24 ммоля) оксалилхлорида, а затем с избытком аммиака, в результате взаимодействия получают твердый продукт белого цвета. Продукт смешивают с этилацетатом и водой. Этилацетатную фракцию промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент: этилацетат), получают 409 мг метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1- [(нафталенил)метил)-1Н-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты, т. пл. 188 - 190oC.
Анализ для C25H22N2O5:
Вычислено: C 69,76; H 5,15; N 6,51.
Вычислено: C 69,76; H 5,15; N 6,51.
Найдено: C 69,94; H 5,28; N 6,55.
Часть E. Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-[(нафталенил)метил] -1Н-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты
Смесь 402 мг (0,93 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-2-метил-1-[(нафталенил)метил] -1Н-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты, 5 мл 1N NaOH и 15 мл MeOH нагревают до температуры кипения и выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 0,5 часа, перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа и упаривают под вакуумом. Остаток переносят в этилацетат и воду, водную фракцию отделяют и подкисляют до pH 2-3 добавлением 1N HCl. Смесь экстрагируют этилацетатом, этилацетат промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают смесью эфир/метиленхлорид, твердый осадок фильтруют, в результате получают 284 мг (выход 73%) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2- метил-1-[(нафталенил)метил)-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 233 - 235oC.
Смесь 402 мг (0,93 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-2-метил-1-[(нафталенил)метил] -1Н-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты, 5 мл 1N NaOH и 15 мл MeOH нагревают до температуры кипения и выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 0,5 часа, перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа и упаривают под вакуумом. Остаток переносят в этилацетат и воду, водную фракцию отделяют и подкисляют до pH 2-3 добавлением 1N HCl. Смесь экстрагируют этилацетатом, этилацетат промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают смесью эфир/метиленхлорид, твердый осадок фильтруют, в результате получают 284 мг (выход 73%) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2- метил-1-[(нафталенил)метил)-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 233 - 235oC.
Анализ для C24H20N2O5:
Вычислено: C 69,22; H 4,84: N 6,73.
Вычислено: C 69,22; H 4,84: N 6,73.
Найдено: C 68,98; H 5,01; N 6,36.
Пример 9
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1- (фенилметил)-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты - соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение 2-этил-4-метокси-1Н-индола.
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1- (фенилметил)-1Н-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты - соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение 2-этил-4-метокси-1Н-индола.
Раствор 140 мл (0,18 ммоля) 1,3 М втор-бутиллития в циклогексане медленно добавляют к N-трет-бутоксикарбонил-3-метокси-2-метиланилина (2l,3 г, 0,09 ммоля) в 250 мл ТГФ, поддерживая температуру ниже -40oC с помощью охлаждающей бани (сухой лед/этанол). Баню удаляют и дают температуре подняться до 0oC, а затем снова охлаждают реакционную массу на указанной бане. После охлаждения реакционной смеси до температуры -60oC добавляют по каплям 18,5 г (0,18 моля) N-метокси-N-метилпропанамида в равном объеме ТГФ. Реакционную смесь перемешивают 5 минут, охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают в течение еще 18 часов. После этого ее переносят в смесь 30 мл эфира и 400 мл 0,5 N HCl. Органическую фракцию отделяют, промывают водой, рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом, после чего получают 25,5 8 технического 1-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метоксифенил]-2- бутанона. Этот продукт растворяют в 250 мл метиленхлорида и 50 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 17 часов. Смесь упаривают под вакуумом, к оставшемуся маслу добавляют этилацетат и воду. Фракцию этилацетата отделяют, промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают. После троекратного хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 13,9 г 2-этил-4-метокси-1H-индола.
Анализ для C11H13NO:
Вычислено: C 75,40; H 7,48; N 7,99.
Вычислено: C 75,40; H 7,48; N 7,99.
Найдено: C 74,41; H 7,64; N 7,97.
Часть B. Получение 2-этил-4-метокси-1-(фенилметил)- 1H-индола
4,2 г (24 ммоля) 2-этил-4-метокеи-1H-индола (4,2 г 24 ммоля) растворяют в 30 мл ДМФА и к полученной смеси добавляют 960 мг (24 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле. Спустя 1,5 часа добавляют 2,9 мл (24 ммоля) бензилбромида, а спустя еще 4 часа смесь разбавляют водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Соединенные фракции этилацетата промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. После хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 3,1 г (выход 49%) 2-этил-4-метокси-1-(фенилметил)-1H-индола.
4,2 г (24 ммоля) 2-этил-4-метокеи-1H-индола (4,2 г 24 ммоля) растворяют в 30 мл ДМФА и к полученной смеси добавляют 960 мг (24 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле. Спустя 1,5 часа добавляют 2,9 мл (24 ммоля) бензилбромида, а спустя еще 4 часа смесь разбавляют водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Соединенные фракции этилацетата промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. После хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 3,1 г (выход 49%) 2-этил-4-метокси-1-(фенилметил)-1H-индола.
Часть C. Получение 2-этил-4-гидрокси-1-(фенилметил)-1H-индола
Используя методику, описанную в примере 1 (часть D), 3,1 г (11,7 ммолей) 2-этил-4-метокси-1-(фенилметил)-1H-индол О-деметилируют обработкой 48,6 мл 1М BBr3/CH2Cl2 с получением 1,58 г (выход 54%) 2-этил-4-гидрокси-1-(фенилметил)-1H-индола, т. пл. 86 - 89oC.
Используя методику, описанную в примере 1 (часть D), 3,1 г (11,7 ммолей) 2-этил-4-метокси-1-(фенилметил)-1H-индол О-деметилируют обработкой 48,6 мл 1М BBr3/CH2Cl2 с получением 1,58 г (выход 54%) 2-этил-4-гидрокси-1-(фенилметил)-1H-индола, т. пл. 86 - 89oC.
Анализ для C17H17NO:
Вычислено: C 81,24; H 6,82; N 5,57.
Вычислено: C 81,24; H 6,82; N 5,57.
Найдено: C 81,08; H 6,92; N 5,41.
Часть D. Получение метилового эфира [[2-этил-1-(фенилметил) -1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты
Используя методику, описанную в примере 1 (часть E), 1,56 г (6,2 ммоля) 2-этил-4-гидрокси-1-(фенилметил)-1H-индола обрабатывают 248 мл (6,2 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем 0,6 мл (6,2 ммоля) метилбромацетата. Продукт хроматографируют на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане), в результате чего получают 1,37 г (выход 69%) метилового эфира [[2- этил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 89 - 92oC.
Используя методику, описанную в примере 1 (часть E), 1,56 г (6,2 ммоля) 2-этил-4-гидрокси-1-(фенилметил)-1H-индола обрабатывают 248 мл (6,2 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем 0,6 мл (6,2 ммоля) метилбромацетата. Продукт хроматографируют на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане), в результате чего получают 1,37 г (выход 69%) метилового эфира [[2- этил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 89 - 92oC.
Анализ для C20Н21NO3:
Вычислено: C 74,28; H 6,55; N 4,33.
Вычислено: C 74,28; H 6,55; N 4,33.
Найдено: C 74,03; H 6,49; N 4,60.
Часть E. Получение метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1- (фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]-уксусной кислоты.
Используя методику, описанную в примере 1 (часть F), осуществляют взаимодействие метилового эфира [[2-этил-1-(фенилметил)-1H-индол-4- ил]окси] уксусной кислоты сначала с 0,4 мл (4,2 ммоля) оксалилхлорида, а затем с избытком аммиака, в результате получают твердый белый продукт. Продукт обрабатывают этилацетатом, нерастворимый осадок отделяют, сушат с получением 1,37 г смеси метилового эфира [[3-(2- амино-1,2-диоксоэтил )-2-этил-1-( фенилметил )-1H-индол-4- ил] окси] уксусной кислоты и хлорида аммония. Смесь плавится при температуре 172 - 187oC.
Смесь метилового эфира и хлорида аммония перекристаллизовывают из метилового спирта (15 объемов) с получением 3,0 г (61,3% целевого соединения в форме светло-желтых игольчатых кристаллов с Т.пл. 179 - 181oC.
Rf = 0,16 (SiO2/0,5:5 CH2CI2MeOH);
1H ЯМР (CDCl3) δ 1.20 (т, 3H, J=7.5 Гц), 2.94 (кв, 2H, J=7.5 Гц), 3.78 (с, 3H), 4.74 (с, 2H), 5.35 (с, 2H), 5.66 (ушир.с, 1H), 6.54 (д, 1H, J=80 Гц), 6.58 (ушир.с, 1H), 6.87 (д, 1H, J=8.48 Гц), 7.02-7.07 (м, 3H), 7.25-7.29 (м, 3H).
1H ЯМР (CDCl3) δ 1.20 (т, 3H, J=7.5 Гц), 2.94 (кв, 2H, J=7.5 Гц), 3.78 (с, 3H), 4.74 (с, 2H), 5.35 (с, 2H), 5.66 (ушир.с, 1H), 6.54 (д, 1H, J=80 Гц), 6.58 (ушир.с, 1H), 6.87 (д, 1H, J=8.48 Гц), 7.02-7.07 (м, 3H), 7.25-7.29 (м, 3H).
13С ЯМР (CDCl3) δ.
ИК (CHCl3) 3399, 1761, 1700, 1646, 1519, 1452, 1151 см-1
УФ (EtOH) λmax(ε) = 218 (32300), 258 (12600), 333 (5500).
ИК (CHCl3) 3399, 1761, 1700, 1646, 1519, 1452, 1151 см-1
УФ (EtOH) λmax(ε) = 218 (32300), 258 (12600), 333 (5500).
Элементный анализ:
Вычислено: C, 66.99 H, 5.62 N, 7.10
Найдено: C, 66.06 H, 5.64 N, 7.61
Масс.спектр для C22H22N2O5: m/z 395 (m+1).
Вычислено: C, 66.99 H, 5.62 N, 7.10
Найдено: C, 66.06 H, 5.64 N, 7.61
Масс.спектр для C22H22N2O5: m/z 395 (m+1).
Часть F. Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил- 1-(фенилметил)-1H- индол-4-ил]окси]-уксусной кислоты
Смесь метилового эфира [[3-(2- амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1H-индол-4- ил] окси]уксусной кислоты, 10 мл NaOH и 30 мл MeOH нагревают до температуры кипения и выдерживают при этой температуре в течение 0,5 часа, после этого перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа и упаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают этилацетатом и водой, водную фракцию отделяют и подкисляют до pH 2-3 IN соляной кислотой. Осадок фильтруют и промывают этилацетатом, в результате получают 559 мг (выход 74%) [[3-( 2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-( фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т.пл. 230-234oC.
Смесь метилового эфира [[3-(2- амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1H-индол-4- ил] окси]уксусной кислоты, 10 мл NaOH и 30 мл MeOH нагревают до температуры кипения и выдерживают при этой температуре в течение 0,5 часа, после этого перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа и упаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают этилацетатом и водой, водную фракцию отделяют и подкисляют до pH 2-3 IN соляной кислотой. Осадок фильтруют и промывают этилацетатом, в результате получают 559 мг (выход 74%) [[3-( 2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-( фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т.пл. 230-234oC.
Анализ для C21H20N2O5:
Вычислено: C 65,96; H 5,80; N 7,33.
Вычислено: C 65,96; H 5,80; N 7,33.
Найдено: C 66,95; H 5,55; N 6,99.
Пример 10
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(3- хлорфенил)метил]2-этил-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение 1-[(3-хлорфенил)метил]-2-этил-4-метокси-1H-индола
Взаимодействие 2-этил-4-метокси-1H-индола (1,61 г, 9,2 ммоля) с 368 мг (9,2 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем с 1,2 мл (9,2 ммоля) 3-хлорбензилхлорида в 10 мл ДМФА проводят по методике, описанной в примере 1 ( часть C). После хроматографии на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 1,34 г (выход 49%) 1-[(3-хлорфенил)метил]-2-этил-4-метоксииндола.
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(3- хлорфенил)метил]2-этил-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение 1-[(3-хлорфенил)метил]-2-этил-4-метокси-1H-индола
Взаимодействие 2-этил-4-метокси-1H-индола (1,61 г, 9,2 ммоля) с 368 мг (9,2 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем с 1,2 мл (9,2 ммоля) 3-хлорбензилхлорида в 10 мл ДМФА проводят по методике, описанной в примере 1 ( часть C). После хроматографии на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 1,34 г (выход 49%) 1-[(3-хлорфенил)метил]-2-этил-4-метоксииндола.
Часть В. Получение 1-[(3-хлорфенил)метил]-2-этил-4-гидрокси-1H-индола
По методике, описанной в примере 1 (часть D), 1,34 г (4,5 ммоля) 1-[(3-хлорфенил)метил] -2-этил-4-метокси-1H-индола O- деметилируют, используя 36 мл 1N BBr3, после хроматографии на силикагеле (элюент: 5%-ный раствор метанола в этилацетате) получают 512 мг (выход 40%) 1-[(3-хлорфенил)метил] -2-этил-4-гидрокси-1H- индола.
По методике, описанной в примере 1 (часть D), 1,34 г (4,5 ммоля) 1-[(3-хлорфенил)метил] -2-этил-4-метокси-1H-индола O- деметилируют, используя 36 мл 1N BBr3, после хроматографии на силикагеле (элюент: 5%-ный раствор метанола в этилацетате) получают 512 мг (выход 40%) 1-[(3-хлорфенил)метил] -2-этил-4-гидрокси-1H- индола.
Часть C. Получение метилового эфира [[1-[(3-хлорфенил)метил]- 2-этил-4-H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты.
В соответствии с методикой, описанной в примере 1 (часть E) 1- [(3-хлорфенил)метил]-2-этил-4-гидрокси-1H-индол (512 мг, 1,8 ммолей) обрабатывают 72 мл (1,8 ммолей) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем 0,17 мл (1,8 ммолей) метилбромацетата. После очистки продукта хроматографированием на силикагеле получают 418 мг (выход 65%) метилового эфира [[1-[(3-хлорфенил)метил]-2-этил-4-H-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 85 - 90oC.
Анализ для C20H20ClNO3:
Вычислено: C 64,41; H 5,63; N 3,10.
Вычислено: C 64,41; H 5,63; N 3,10.
Найдено: C 64,41; H 5,63; N 3,10.
Часть D. Получение метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)1-[(3-хлорфенил)метил]-2-этил-4-H- индол-4-ил]окси]-уксусной кислоты
Взаимодействие метилового эфира [[1-[(3-хлорфенил)метил]- 2-этил-4-H-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты (420 мг, 1,15 ммоля) с 0,1 мл 1,15 ммолей) оксалилхлорида, а затем с избытком аммиака проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (часть F), в результате чего получают твердое вещество белого цвета. Этот продукт обрабатывают этилацетатом, нерастворимый осадок выделяют и сушат с получением 424 мг смеси метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) 1-[(3-хлорфенил)метил] -2-этил-4-H-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты и хлорида аммония. Данная смесь плавится при температуре 173 - 185oC.
Взаимодействие метилового эфира [[1-[(3-хлорфенил)метил]- 2-этил-4-H-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты (420 мг, 1,15 ммоля) с 0,1 мл 1,15 ммолей) оксалилхлорида, а затем с избытком аммиака проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (часть F), в результате чего получают твердое вещество белого цвета. Этот продукт обрабатывают этилацетатом, нерастворимый осадок выделяют и сушат с получением 424 мг смеси метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) 1-[(3-хлорфенил)метил] -2-этил-4-H-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты и хлорида аммония. Данная смесь плавится при температуре 173 - 185oC.
Часть E. Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1- [(3-хлорфенил)метил] -2-)тил-4-H-индол-4-ил]окси]-уксусной кислоты
В соответствии с методикой, приведенной в примере 2 (часть E), 418 мг (1 ммоль) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)1-[(3- хлорфенил)метил] -2-этил-4-H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты гидролизуют в 5 мл 1N NaOH и 15 мл MeOH с получением 268 мг (выход 61%) натриевой соли [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)1-[(3- хлорфенил)метил] -2-этил-4-H-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты, т. пл. > 265oC.
В соответствии с методикой, приведенной в примере 2 (часть E), 418 мг (1 ммоль) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)1-[(3- хлорфенил)метил] -2-этил-4-H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты гидролизуют в 5 мл 1N NaOH и 15 мл MeOH с получением 268 мг (выход 61%) натриевой соли [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)1-[(3- хлорфенил)метил] -2-этил-4-H-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты, т. пл. > 265oC.
Анализ для C21H18ClN2O5Na:
Вычислено: C 57,74; H 4,15; N 6,4
Найдено: C 58,36; H 4,61; N 5,57.
Вычислено: C 57,74; H 4,15; N 6,4
Найдено: C 58,36; H 4,61; N 5,57.
Также получают 60 мг (выход 14%) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(3-хлорфенил)метил] -2-этил-4-H-индол-4-ил]окси] уксусной кислоты, т. пл. 210 - 212oC.
Анализ для C21H19ClN2O5:
Вычислено: C 60,88; H 4,61; N 6,75.
Вычислено: C 60,88; H 4,61; N 6,75.
Найдено: C 60,53; H 4,78; N 6,59.
Пример 11
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1 -дифенил]-2-метил)-2-этил-4-H-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение 1-([1,1'-дифенил]-2-илметил)-2-этил-4- метокси-1H-индола.
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1 -дифенил]-2-метил)-2-этил-4-H-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение 1-([1,1'-дифенил]-2-илметил)-2-этил-4- метокси-1H-индола.
Взаимодействие 2-этил-4-метокси-1H-индола (1,75 г, 10 ммолей) с 400 мг (100 ммолей) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем с 1,84 мл (10 ммолей) 2-(бромметил)дифенила выполняют в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (часть C). После хроматографирования на силикагеле (элюент 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 1,25 г (выход 37%) 1-([1,1'-дифенил]- 2-илметил)-2-этил-4-метокси-1H-индола в виде масла.
Часть B. Получение 1-([1,1'-дифенил]-2-илметил)-2-этил- 4-гидрокси-1H-индола.
Используя методику, описанную в примере 1 (часть D), 911 мг (2,6 ммоля) 1-([1,1'-дифенил] -2-илметил)-2-этил-4-метокси-1H-индола О- деметилируют обработкой его 10 мл 1M BBr3/CH2CI2. После хроматографирования технического продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 590 мг (выход 69%) 1- ([1,1'-дифенил]-2-илметил)-2-этил-4-гидрокси-1H-индола в виде масла.
Часть C. Получение метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил]-2- илметил)-2-зтил-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты.
1-([1,1'-Дифенил] -2-илметил)-2-этил-4-гидрокси-1H-индол (911 мг, 2,8 ммоля) алкилируют обработкой 0,26 мл (2,8 ммоле) метилбромацетата и 111 мг (2,8 ммоля) 605-ного гидрида натрия в минеральном масле в ДМФА в соответствии с методикой примера 1 (часть E). После очистки продукта методом хроматографии на силикагеле (элюент 205-ный раствор этилацетата в гексане) получают 655 мг (выход 59%) метилового эфира [[1-([1,1'- дифенил]-2-илметил)-2-этил-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты.
Часть D. Получение метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил]-2-илметил)-2- этил-1H-индол-4-ил]окси]-уксусной кислоты.
К 555 мг (1,4 ммоля) метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил]-2-илметил) -2-этил-1H-индола-4-ил]окси]уксусной кислоты в 10 мл метиленхлорида добавляют оксалилхлорид (0,12 мл, 1,4 ммоля), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Затем смесь упаривают под вакуумом, остаток вновь растворяют в 10 мл метиленхлорида и через полученную смесь в течение 0,25 часа барботируют безводный аммиак. Выпавший осадок фильтруют и после его хроматографирования на силикагеле (элюент: этилацетат) получают 605 мг (выход 92%) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'- дифенил]-2-илметил)-2-этил-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты.
Часть E. Получение [[3-((2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'- дифенил]-2-илметил)-2-этил-1H-индол-4-ил]окси]-уксусной кислоты.
Смесь 600 мг (1,3 ммоля) метилового эфира [[3-((2-амино-1,2- диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил] -2-илметил)-2-этил-1H-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты в 8 мл 1H NaOH и 20 мл MeOH нагревают до кипения и выдерживают при этой температуре в течение 0,67 часа, затем смесь упаривают и остаток обрабатывают смесью этилацетата с водой. Водную фракцию отделяют, подкисляют добавлением 1N соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Фракцию этилацетата сушат сульфатом магния и упаривают, после перекристаллизации остатка из метанола получают 352 мг (выход 59%) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) -1-([1,1'-дифенил]-2-илметил)-2-этил-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 211 - 214oC.
Анализ для C27H24N2O5:
Вычислено: C 71,04; H 5,30; N 6,14.
Вычислено: C 71,04; H 5,30; N 6,14.
Найдено: C 71,26; H 5,54; N 5,56.
Пример 12
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил] -2- илметил)-2-пропил -1H-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты, соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение 4-метокси-2-пропил-1H-индола.
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил] -2- илметил)-2-пропил -1H-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты, соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение 4-метокси-2-пропил-1H-индола.
Раствор 50 мл (65 ммолей) 1,3 М втор-бутиллития в циклогексане медленно добавляют к N-трет-бутоксикарбонил-3-метокси-2-метиланилина (7,7 г, 32,5 ммолей) в 100 мл ТГФ, поддерживая температуру реакционной смеси не выше -40oC с помощью охлаждающей бани (сухой лед/этанол). Баню удаляют, давая температуре подняться до -10oC, после чего реакционную смесь снова охлаждают. После достижения температуры значения -60oC к смеси по каплям добавляют 4,3 г (32,5 ммолей) N-метокси-N-метилбутанамида в равном объеме ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают еще 22 часа. Затем ее выливают в смесь 200 мл эфира и 200 мл 0,5 N-ной соляной кислоты. Органическую фракцию отделяют, промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом, в результате получают 9,9 г технического 1-[2-(трет- бутоксикарбониламино)-6-метоксифенил] -2-пентанона. Этот продукт растворяют в 100 мл метиленхлорида и 200 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают смесь в течение 23 часов. После этого реакционную массу промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. После хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 2,19 г 4-метокси-2-пропил-1H- индола в виде масла.
Анализ для C12H15NO
Вычислено: C 76,16; H 7,99; N 7,40.
Вычислено: C 76,16; H 7,99; N 7,40.
Найдено: C 74,18; H 8,10; N 6,51.
Часть B. Получение 1-([1,1'-дифенил]-2-илметил)-4-метокси-2-пропил-1H-индола
4-метокси-2-пропил-1H-индола (945 мг, 5 ммолей) взаимодействует с 200 мг (5 ммолей) 605-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем с 0,92 мл (5 ммолей) 2-(бромметил)дифенила проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (часть C). После хроматографирования продукта на силикагеле (элюент 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 1,16 г (выход 65% 1-([1,1'- дифенил]-2-илметил)-4-метокси-2-пропил-1H-индола в виде масла.
4-метокси-2-пропил-1H-индола (945 мг, 5 ммолей) взаимодействует с 200 мг (5 ммолей) 605-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем с 0,92 мл (5 ммолей) 2-(бромметил)дифенила проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (часть C). После хроматографирования продукта на силикагеле (элюент 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 1,16 г (выход 65% 1-([1,1'- дифенил]-2-илметил)-4-метокси-2-пропил-1H-индола в виде масла.
Часть C. Получение 1-[1,1'-дифенил]-2-илметил)-4-гидрокси-2- пропил-1H-индола
По методике, приведенной в примере 1 (часть D), 1,16 г (3,27 ммоля) 1-([1,1'-дифенил]-2-илметил)-4-метокси-2-пропил-1H-индола О- деметилируют обработкой 13 мл 1М BBr3/CH2Cl2. После хроматографирования технического продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 794 мг (выход 71%) 1-([1,1'-дифенил]-2-илметил) -4-гидрокси-2-пропил-1H-индола в виде масла.
По методике, приведенной в примере 1 (часть D), 1,16 г (3,27 ммоля) 1-([1,1'-дифенил]-2-илметил)-4-метокси-2-пропил-1H-индола О- деметилируют обработкой 13 мл 1М BBr3/CH2Cl2. После хроматографирования технического продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 794 мг (выход 71%) 1-([1,1'-дифенил]-2-илметил) -4-гидрокси-2-пропил-1H-индола в виде масла.
Часть D. Получение метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил]-2-илметил) -2-пропил-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты.
1-([1,1'-Дифенил] -2-илметил)-4-гидрокси-2-пропил-1H-индол (794 мг, 2,8 ммоля) алкилируют обработкой 0,22 мл (2,3 ммоля) метилбромацетата и 93 мг (2,3 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле в ДМФА, как описано в примере 1 (часть E). После хроматографирования продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 533 мг (выход 56%) метилового эфира [[1-[1,1'-дифенил]-2-илметил)-2-пропил-1H- индол-4-ил]окси] уксусной кислоты.
Часть E. Получение метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил]-2-илметил)-2-пропил-1H-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты
К 533 мг (1,3 ммоля) метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил]- 2-илметил)-2-пропил-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты в 10 мл метиленхлорида добавляют 0,11 мл (1,3 ммоля) оксалилхлорида, полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем смесь упаривают под вакуумом, остаток снова растворяют в 10 мл метиленхлорида и через полученный раствор в течение 0,25 часа барботируют безводный аммиак, после чего смесь снова упаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают смесью этилацетата с водой, фракцию этилацетата отделяют, промывают водой и сушат сульфатом магния. После упаривания и хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: этилацетат) получают 440 мл (выход 70%) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) -1-([1,1'-дифенил]-2- илметил)-2-пропил-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты.
К 533 мг (1,3 ммоля) метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил]- 2-илметил)-2-пропил-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты в 10 мл метиленхлорида добавляют 0,11 мл (1,3 ммоля) оксалилхлорида, полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем смесь упаривают под вакуумом, остаток снова растворяют в 10 мл метиленхлорида и через полученный раствор в течение 0,25 часа барботируют безводный аммиак, после чего смесь снова упаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают смесью этилацетата с водой, фракцию этилацетата отделяют, промывают водой и сушат сульфатом магния. После упаривания и хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: этилацетат) получают 440 мл (выход 70%) метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) -1-([1,1'-дифенил]-2- илметил)-2-пропил-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты.
Часть F. Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'- дифенил]-2-илметил)-2-пропил-1H-индол-4-ил]окси]-уксусной кислоты
Смесь 440 мг (0,9 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино- 1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил] -2-илметил)-2-пропил-1H-индол- 4-ил] окси] уксусной кислоты в 5 мл 1H NaOH и 15 мл MeOH перемешивают 0,75 часа, упаривают под вакуумом и остаток обрабатывают смесью этилацетата и воды. Водный слой отделяют, подкисляют до pH 2-3 добавлением 1H соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Фракцию этилацетата сушат сульфатом магния и после отгонки растворителя получают 374 мг (выход 88%) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) -1-([1,1' -дифенил]-2-ил-метил)-2-пропил-1H-индол-4-ил]окси]-уксусной кислоты.
Смесь 440 мг (0,9 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино- 1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил] -2-илметил)-2-пропил-1H-индол- 4-ил] окси] уксусной кислоты в 5 мл 1H NaOH и 15 мл MeOH перемешивают 0,75 часа, упаривают под вакуумом и остаток обрабатывают смесью этилацетата и воды. Водный слой отделяют, подкисляют до pH 2-3 добавлением 1H соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Фракцию этилацетата сушат сульфатом магния и после отгонки растворителя получают 374 мг (выход 88%) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) -1-([1,1' -дифенил]-2-ил-метил)-2-пропил-1H-индол-4-ил]окси]-уксусной кислоты.
Анализ для C28H26N2O5:
Вычислено: C 71,47; H 5,57; N 5,95.
Вычислено: C 71,47; H 5,57; N 5,95.
Найдено: C 69,58; H 5,65; N 5,53.
Пример 13
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-циклопропил-1-( фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, соединения, представленного формулой:
Часть А. Получение 2-циклопропил-4-метокси-1H-индола.
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-циклопропил-1-( фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, соединения, представленного формулой:
Часть А. Получение 2-циклопропил-4-метокси-1H-индола.
100 мл (120 ммолей) 1,3-M втор-бутиллития в циклогексане взаимодействует с N-трет-бутоксикарбонил-3-метокси-2-метилаланином (15,4 г, 65 ммолей) в 100 мл ТГФ и затем с 8,4 г (65 ммолей) N- метокси-N-метилциклопропилкарбоксамида проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 9 (часть A), в результате получают технический [2-(трет-бутоксикарбониламино)-6- метоксипропилфенил] метилциклопропилкетон. После обработки этого продукта 20 мл трифторуксусной кислоты в 300 мл метиленхлорида в течение 6 часов с последующим хроматографированием на силикагеле (градиентно элюируют смесью толуол _→ 5% EtOAc/толуол) получают 6,4 г (выход 52%) 2-циклопропил-4-метокси-1H-индола в виде масла.
Анализ для C12H13NO:
Найдено: C 74,33; H 7,11; N 6,62.
Найдено: C 74,33; H 7,11; N 6,62.
Вычислено: C 76,98; H 7,00; N 7,48
Часть B. Получение 2-циклопропил-4-метокси-1-(-фенилметил) - 1H-индола
Взаимодействие 935 мг (5 ммолей) 2-циклопропил-4-метокси-1H- индола с 200 мг (5 ммолей) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем с 0,6 мл (5 ммолей) бензилбромида проводят по методике, описанной в примере 1 (часть C). После хроматографирования на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетат в гексане) получают 630 мг ( выход 45% 2-циклопропил-4-метокси-1-(фенилметил)- 1H-индола в виде масла.
Часть B. Получение 2-циклопропил-4-метокси-1-(-фенилметил) - 1H-индола
Взаимодействие 935 мг (5 ммолей) 2-циклопропил-4-метокси-1H- индола с 200 мг (5 ммолей) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем с 0,6 мл (5 ммолей) бензилбромида проводят по методике, описанной в примере 1 (часть C). После хроматографирования на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетат в гексане) получают 630 мг ( выход 45% 2-циклопропил-4-метокси-1-(фенилметил)- 1H-индола в виде масла.
Часть C. Получение 2-циклопропил-4-гидрокси-1-(фенилметил) -1H-индола
630 г (2,3 ммоля) 2-циклопропил-4-метокси-1-(фенилметил)-1H- индола О-деметилируют обработкой с 9 мл 1M BBr3/CH2Cl2 по методике, описанной в примере 1 (часть D). После хроматографирования технического продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 316 мг (выход 52%) 2-циклопропил-4- гидрокси-1-(фенилметил)-1H-индола в виде масла.
630 г (2,3 ммоля) 2-циклопропил-4-метокси-1-(фенилметил)-1H- индола О-деметилируют обработкой с 9 мл 1M BBr3/CH2Cl2 по методике, описанной в примере 1 (часть D). После хроматографирования технического продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 316 мг (выход 52%) 2-циклопропил-4- гидрокси-1-(фенилметил)-1H-индола в виде масла.
Часть D. Получение метилового эфира [[2-циклопропил-1-(фенилметил) -1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты
2-Циклопропил-4-гидрокси-1-(фенилметил)-1H-индол (315 мг, 1,2 моля) алкилируют обработкой его 0,11 мл (1,2 ммоля) метилбромацетата и 48 мг 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле в ДМФА, как описано в примере 1 (часть E). После хроматографирования продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 253 мг ( выход 63%) метилового эфира [[2-циклопропил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты.
2-Циклопропил-4-гидрокси-1-(фенилметил)-1H-индол (315 мг, 1,2 моля) алкилируют обработкой его 0,11 мл (1,2 ммоля) метилбромацетата и 48 мг 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле в ДМФА, как описано в примере 1 (часть E). После хроматографирования продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 253 мг ( выход 63%) метилового эфира [[2-циклопропил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты.
Часть E. Получение метилового эфира [[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-2-циклопропил-1-(фенилметил)-1H-индол-4- ил]окси]уксусной кислоты
К 253 мг (0,76 ммоля) метилового эфира [[2- циклопропил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты в 10 мл этиленхлорида добавляют оксалилхлорид (0,07 мл, 0,76 ммоля) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов, После этого смесь упаривают под вакуумом, полученный остаток снова растворяют в 10 мл метиленхлорида и через этот раствор барботируют в течение 0,25 часа безводный аммиак. Образовавшийся осадок фильтруют, в результате получают 226 мг смеси метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-циклопропил-1- (фенилметил)-1H-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты и хлорида аммония.
К 253 мг (0,76 ммоля) метилового эфира [[2- циклопропил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты в 10 мл этиленхлорида добавляют оксалилхлорид (0,07 мл, 0,76 ммоля) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов, После этого смесь упаривают под вакуумом, полученный остаток снова растворяют в 10 мл метиленхлорида и через этот раствор барботируют в течение 0,25 часа безводный аммиак. Образовавшийся осадок фильтруют, в результате получают 226 мг смеси метилового эфира [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-циклопропил-1- (фенилметил)-1H-индол-4-ил] окси] уксусной кислоты и хлорида аммония.
Часть F. Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-циклопропил-1 -(фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты
Смесь 220 мг (0,54 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино- 1,2-диоксоэтил)-2-циклопропил-1-(фенилметил)-1H-индол-4- ил] окси]уксусной кислоты в 5 мл 1N NaOH и 15 мл MeOH нагревают до температуры кипения и кипятят в течение 0,67 часа, затем упаривают под вакуумом и полученный остаток обрабатывают смесью этилацетата с водой. Водную фракцию выделяют, подкисляют добавлением 1N соляной кислоты до pH 2 - 3 и добавляют этилацетат. После выделения образующегося осадка получают 169 мг (выход 80%) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2- циклопропил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 246 - 249oC.
Смесь 220 мг (0,54 ммоля) метилового эфира [[3-(2-амино- 1,2-диоксоэтил)-2-циклопропил-1-(фенилметил)-1H-индол-4- ил] окси]уксусной кислоты в 5 мл 1N NaOH и 15 мл MeOH нагревают до температуры кипения и кипятят в течение 0,67 часа, затем упаривают под вакуумом и полученный остаток обрабатывают смесью этилацетата с водой. Водную фракцию выделяют, подкисляют добавлением 1N соляной кислоты до pH 2 - 3 и добавляют этилацетат. После выделения образующегося осадка получают 169 мг (выход 80%) [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2- циклопропил-1-(фенилметил)-1H-индол-4-ил]окси]уксусной кислоты, т. пл. 246 - 249oC.
Анализ для C22H20N2O5:
Вычислено: C 67,34; H 5,14; N 7,14.
Вычислено: C 67,34; H 5,14; N 7,14.
Найдено: C 67,11; H 5,33; N 6,86.
Пример 14
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'- дифенил]-2-илметил)-2-циклопропил-1H-индол-4-ил] окси] -уксусной кислоты. соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение 1-([1,1' -дифенил]-2-илметил)-2- циклопропил-4-метокси-1H-индола
Реакцию 93 мг (5 ммолей) 2-циклопропил-4-метокси-1H-индола с 200 мл (5 ммолей) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем с 0,92 мл (5 ммолей) 2-(бромметил)дифенила проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (часть C). После хроматографирования продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 911 мг (выход 52%) 1-([1,1'-дифенил]-2-илметил)-2-циклопропил-4-метокси-1H-индола в виде масла.
Получение [[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'- дифенил]-2-илметил)-2-циклопропил-1H-индол-4-ил] окси] -уксусной кислоты. соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение 1-([1,1' -дифенил]-2-илметил)-2- циклопропил-4-метокси-1H-индола
Реакцию 93 мг (5 ммолей) 2-циклопропил-4-метокси-1H-индола с 200 мл (5 ммолей) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле, а затем с 0,92 мл (5 ммолей) 2-(бромметил)дифенила проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (часть C). После хроматографирования продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 911 мг (выход 52%) 1-([1,1'-дифенил]-2-илметил)-2-циклопропил-4-метокси-1H-индола в виде масла.
Часть В. Получение 1-([1,1>-дифенил]-2-илметил)-2- циклопропил-4-гидрокси-1H-индола.
Используя методику, описанную в примере 1 (часть D), 1,25 г (3,7 ммоля) 1-([1,1'-дифенил] -2-илметил)-2-циклопропил-4-метокси-1H- индола О-деметилируют обработкой с 15 мл 1M BBr3/CH2Cl2. После хроматографирования технического продукта на силикагеле (элюент 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 367 мг (выход 29%) 1- ([1,1'-дифенил]-2-илметил)-2-циклопропил-4-гидрокси-1H-индола в виде масла.
Часть C. Получение метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил]- 2-илметил)-2-циклопропил-1H-индол-4-ил]окси]-уксусной кислоты
1-([1,1'-дифенил] -2-илметил)-2-циклопропил-4-гидрокси-1H-индол (367 мг, 1,1 ммоля) алкилируют обработкой 0,1 мл (1,1 ммоля) метилбромацетат и 43 мг (1,1 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле в ДМФА, как описано в примере 1 (часть E). После хроматографирования продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 265 мг (выход 59%) метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил]-2-илметил)-2-циклопропил-1H-индол- 4-ил]окси]уксусной кислоты.
1-([1,1'-дифенил] -2-илметил)-2-циклопропил-4-гидрокси-1H-индол (367 мг, 1,1 ммоля) алкилируют обработкой 0,1 мл (1,1 ммоля) метилбромацетат и 43 мг (1,1 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле в ДМФА, как описано в примере 1 (часть E). После хроматографирования продукта на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 265 мг (выход 59%) метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил]-2-илметил)-2-циклопропил-1H-индол- 4-ил]окси]уксусной кислоты.
Часть D. Получение метилового эфира [[3-2(амино-1,2- диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил]-2-илметил)-2-циклопропил-1H- индол-4-ил]-окси]уксусной кислоты
К 265 мг (0,64 ммоля) метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил] -2-илметил)-2-циклопропил-1H-индол-4-ил] окси] -уксусной кислоты в 10 мл метиленхлорида добавляют 0,06 мл (0,64 ммоля) оксалилхлорида и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь упаривают под вакуумом, остаток снова растворяют в 109 мл метиленхлорида и через этот раствор в течение 0,25 часа пропускают безводный газообразный аммиак, после чего раствор упаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают смесью этилацетата с водой, фракцию этилацетата отделяют, промывают рассолом и сушат сульфатом магния. После упаривания и хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: этилацетат) получают 181 г (выход 59%) метилового эфира [[3-2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил] -2-илметил)-2- циклопропил-1H-индол-4-ил]-окси]уксусной кислоты.
К 265 мг (0,64 ммоля) метилового эфира [[1-([1,1'-дифенил] -2-илметил)-2-циклопропил-1H-индол-4-ил] окси] -уксусной кислоты в 10 мл метиленхлорида добавляют 0,06 мл (0,64 ммоля) оксалилхлорида и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь упаривают под вакуумом, остаток снова растворяют в 109 мл метиленхлорида и через этот раствор в течение 0,25 часа пропускают безводный газообразный аммиак, после чего раствор упаривают под вакуумом. Остаток обрабатывают смесью этилацетата с водой, фракцию этилацетата отделяют, промывают рассолом и сушат сульфатом магния. После упаривания и хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: этилацетат) получают 181 г (выход 59%) метилового эфира [[3-2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил] -2-илметил)-2- циклопропил-1H-индол-4-ил]-окси]уксусной кислоты.
Часть E. Получение [[3-2(амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'- дифенил]-2-илметил)-2-циклопропил-1H-индол-4-ил]-окси]уксусной кислоты
Смесь 175 мг (0,36 ммоля) метилового эфира [[3-2(амино-1,2- диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил] -2-илметил)-2-циклопропил-1H-индол-4- ил]-окси]уксусной кислоты в 4 мл 1N NaOH и 10 мл MeOH перемешивают в течение 0,5 часа, упаривают под вакуумом и полученный остаток обрабатывают смесью этилацетата с водой. Водный слой отделяют, подкисляют 1N-ной соляной кислотой до pH 2-3 и экстрагируют этилацетатом. Фракцию этилацетата сушат сульфатом магния, отгоняют растворитель и остаток переносят в смесь этилацетат/диэтиловый эфир. Нерастворимый осадок фильтруют, получают 105 мг (выход 62%) [[[3-2(амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифeнил] -2-илмeтил)-2- циклопропил-1H-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты, т. пл. 172 - 174oC.
Смесь 175 мг (0,36 ммоля) метилового эфира [[3-2(амино-1,2- диоксоэтил)-1-([1,1'-дифенил] -2-илметил)-2-циклопропил-1H-индол-4- ил]-окси]уксусной кислоты в 4 мл 1N NaOH и 10 мл MeOH перемешивают в течение 0,5 часа, упаривают под вакуумом и полученный остаток обрабатывают смесью этилацетата с водой. Водный слой отделяют, подкисляют 1N-ной соляной кислотой до pH 2-3 и экстрагируют этилацетатом. Фракцию этилацетата сушат сульфатом магния, отгоняют растворитель и остаток переносят в смесь этилацетат/диэтиловый эфир. Нерастворимый осадок фильтруют, получают 105 мг (выход 62%) [[[3-2(амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-дифeнил] -2-илмeтил)-2- циклопропил-1H-индол-4-ил] окси]уксусной кислоты, т. пл. 172 - 174oC.
Анализ для C28H24N2O5.
Вычислено: C 71,78; H 5,16; N 5,98.
Найдено: C 72,08; H 5,30; N 5,92.
Пример 15
Получение 4[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил) -1H-индол-5-ил]окси]бутановой кислоты соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение N-трет-бутоксикарбонил-4-метокси-2- метиланилина.
Получение 4[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил) -1H-индол-5-ил]окси]бутановой кислоты соединения, представленного формулой:
Часть A. Получение N-трет-бутоксикарбонил-4-метокси-2- метиланилина.
Взаимодействие 4-метокси-2-метиланилина (13,7 г, 0,1 моля) с 25 г (0,1145 моля) ди-трет-бутилдикарбоната проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 1 (часть A), в результате получают 17,25 г (73% выход) N-трет-бутоксикарбонил-4-метокси-2-метиланилина, т. пл. 80 - 82oC после перекристаллизации из гексана.
Анализ для C13H19NO3:
Вычислено: C 65,80; H 8,07; N 5,90.
Вычислено: C 65,80; H 8,07; N 5,90.
Найдено: C 65,86; H 8,15; N 5,61.
Часть B. Получение 1-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-5- метоксифенил]-2-бутанона
Раствор 1,3 M втор-бутиллития в циклогексане (81 мл, 0,105 моля) медленно добавляют к 11,85 мг (0,05 моля) N-третбутоксикарбонил -4-метокси-2-метиланилина в 80 мл ТГФ, поддерживая температуру ниже -40oC при помощи охлаждающей бани (сухой лед/этанол). Баню удаляют и реакционной смеси дают нагреться до температуры -20oC, а затем смесь вновь охлаждают при помощи указанной охлаждающей бани. После того, как температура реакционной массы опустится ниже -60oC, добавляют по каплям 6,1 г (0,052 моля) N-метокси-N-метил-пропанамида в равном объеме ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, охлаждающую баню убирают и перемешивают еще 1 час, а затем выливают в смесь 200 мл диэтилового эфира и 200 мл 1N соляной кислоты. Органическую фракцию отделяют, промывают содой, сушат сульфатом натрия и упаривают под вакуумом, в результате после хроматографирования на силикагеле (элюент 5%-ный раствор этилацетата в толуоле) получают 10,9 г (выход 74%) 1-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метоксифенил]-2-бутанона.
Раствор 1,3 M втор-бутиллития в циклогексане (81 мл, 0,105 моля) медленно добавляют к 11,85 мг (0,05 моля) N-третбутоксикарбонил -4-метокси-2-метиланилина в 80 мл ТГФ, поддерживая температуру ниже -40oC при помощи охлаждающей бани (сухой лед/этанол). Баню удаляют и реакционной смеси дают нагреться до температуры -20oC, а затем смесь вновь охлаждают при помощи указанной охлаждающей бани. После того, как температура реакционной массы опустится ниже -60oC, добавляют по каплям 6,1 г (0,052 моля) N-метокси-N-метил-пропанамида в равном объеме ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, охлаждающую баню убирают и перемешивают еще 1 час, а затем выливают в смесь 200 мл диэтилового эфира и 200 мл 1N соляной кислоты. Органическую фракцию отделяют, промывают содой, сушат сульфатом натрия и упаривают под вакуумом, в результате после хроматографирования на силикагеле (элюент 5%-ный раствор этилацетата в толуоле) получают 10,9 г (выход 74%) 1-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метоксифенил]-2-бутанона.
Анализ для C16H23NO4:
Вычислено: C 65,51; H 7,90; N 4,77.
Вычислено: C 65,51; H 7,90; N 4,77.
Найдено: C 65,69; H 7,89; N 4,90.
Часть C. Получение 2-этил-5-метокси-1Н-индола.
1-[2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-метоксифенил] -2-бутанон (7,33 г, 0,025 моля) в 120 мл CH Cl и 20 мл трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 20 часов, промывают содой, раствором NaHCO3 и продукт хроматографируют на силикагеле (элюент 20%-ный раствор этилацетата в гексане) с получением 2,54 г (выход 58%) 2-этил-5-метокси-1Н-индола в виде твердого белого вещества, т. пл. 49 - 50oC.
Анализ для C11H13NO:
Вычислено: C 75,40; H 7,48; N 7,99.
Вычислено: C 75,40; H 7,48; N 7,99.
Найдено: C 75,64; H 7,61; N 8,04.
Часть D. Получение 2-этил-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индола.
2-Этил-5-метокси-1Н-индол (5,6 г, 21,5 ммоля) растворяют в 150 мл ДМФА и 20 мл ТГФ, к полученному раствору добавляют 1,0 г (25 ммолей) 60%-го гидрида натрия в минеральном масле. После перемешивания в течение 0,17 часа к реакционной массе добавляют 3,0 мл (25 ммолей) бензилбромида. Смесь перемешивают при комнатной температуре 10 часов, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Функцию этилацетата промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат сульфатом натрия. Этилацетат отгоняют, остаток хроматографируют на силикагеле с градиентным элюированием (элюент: 5% EtOAc/гексан _→ 15% EtOAc/гексан), получают 4,6 г (82% выход) 2-этил-5-метокси-1-(фенилметил)- 1H-индола.
Часть E. Получение 2-этил-5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)- 1H-индол-3-глиоксиламида.
К 2,1 г (7,9 ммоля) 2-этил-5-метокси-1-(фенилметил)-1Н-индола при охлаждении до -5oC добавляют оксалилхлорид (0,8 мл, 9,2 ммоля). Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, после чего при температуре 0oC добавляют 150 мл ТГФ, насыщенного аммиаком. Спустя 0,33 часа смесь разбавляют водой, органический слой отделяют, промывают его насыщенным раствором хлорида натрия и сушат сульфатом натрия. После упаривания под вакуумом и хроматографирования остатка на силикагеле (элюенты: метиленхлорид, диэтиловый эфир) получают 2,1 г (выход 79%) 2-этил-5-метокеи-2-метил- 1-(фенилметил-1Н-индол-3-глиоксиламида.
Часть F. Получение 2-этил-5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил-1H- индол-3-глиоксиламида.
Раствор 1,3 г (4 ммоля) 2-этил-5-метокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-глиоксиламида и 16 мл 1М BBr3/CH2Cl2 в метиленхлориде (50 мл) перемешивают в течение 1,5 часов, смешивают с водой, органическую фракцию отделяют и промывают рассолом. После осушивания раствор упаривают под вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле с градиентным элюированием (элюент 1% MeOH/CH2Cl2 _→ 3% MeOH/CH2Cl2, после перекристаллизации из смеси метиленхлорид/этанол получают 270 мг (выход 21%) 2-этил-5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-индол-3- глиоксиламида, т. пл. 224 - 225oC.
Анализ для C19H18N2O3:
Вычислено: C 70,70; H 5,63; N 8,69.
Вычислено: C 70,70; H 5,63; N 8,69.
Найдено: C 70,99; H 5,56; N 8,43.
Часть G. Получение 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1- (фенилметил)-1Н-индол-5-ил]окси]бутановой кислоты трет-бутилового эфира
2-Этил-5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил-1Н-индол-3-глиоксиламид (355 мг, 1,1 ммоля) растворяют в 10 мл ТГФ и 20 мл ДМФА, после чего к полученному раствору добавляют 60%-ный гидрид натрия в минеральном масле. После перемешивания в течение 0,17 часа к смеси добавляют 290 мл (1,3 ммоля) трет-бутилового эфира 4-бромбутановой кислоты и перемешивают еще 4,75 часа, разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом и фракцию этилацетата промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат сульфатом натрия. После упаривания под вакуумом и хроматографирования остатка на силикагеле с градиентным элюированием (элюент: CH2Cl2 _→ 2% MeOH/CH2Cl2) и перекристаллизации из смеси диэтиловый эфир - гексан получают 460 мг (выход 90%) 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) -2- этил-1-(фенилметил) -1Н-индол-5-ил]окси]бутановой кислоты трет-бутилового эфира, т. пл. 101 - 104oC.
2-Этил-5-гидрокси-2-метил-1-(фенилметил-1Н-индол-3-глиоксиламид (355 мг, 1,1 ммоля) растворяют в 10 мл ТГФ и 20 мл ДМФА, после чего к полученному раствору добавляют 60%-ный гидрид натрия в минеральном масле. После перемешивания в течение 0,17 часа к смеси добавляют 290 мл (1,3 ммоля) трет-бутилового эфира 4-бромбутановой кислоты и перемешивают еще 4,75 часа, разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом и фракцию этилацетата промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат сульфатом натрия. После упаривания под вакуумом и хроматографирования остатка на силикагеле с градиентным элюированием (элюент: CH2Cl2 _→ 2% MeOH/CH2Cl2) и перекристаллизации из смеси диэтиловый эфир - гексан получают 460 мг (выход 90%) 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил) -2- этил-1-(фенилметил) -1Н-индол-5-ил]окси]бутановой кислоты трет-бутилового эфира, т. пл. 101 - 104oC.
Анализ для C27H32N2O5:
Вычислено: C 69,81; H 6,94; N 6,03
Найдено: C 70,54; H 7,02; N 6,37.
Вычислено: C 69,81; H 6,94; N 6,03
Найдено: C 70,54; H 7,02; N 6,37.
Часть H. Получение 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксиэтил)-2-этил-1-(фенилметил) -1Н-индол-5-ил]окси]бутановой кислоты
Раствор 450 мг (0,97 ммолей) 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)- 2-этил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил] окси]бутановой кислоты третбутилового эфира в 75 мл метиленхлорида и 1 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 2,25 часа и затем упаривают под вакуумом. После хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: этилацетат) получают 250 мг 4-[[3-(2-амино-1, 2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил] окси] бутановой кислоты, т. пл. 173 - 175oC.
Раствор 450 мг (0,97 ммолей) 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)- 2-этил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил] окси]бутановой кислоты третбутилового эфира в 75 мл метиленхлорида и 1 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 2,25 часа и затем упаривают под вакуумом. После хроматографирования остатка на силикагеле (элюент: этилацетат) получают 250 мг 4-[[3-(2-амино-1, 2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил] окси] бутановой кислоты, т. пл. 173 - 175oC.
Анализ для C23H24N2O5:
Вычислено: C 67,63; H 5,92; N 6,86.
Вычислено: C 67,63; H 5,92; N 6,86.
Найдено: C 67,09; H 6,00; N 6,76.
Пример 16
Получение 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-(фенилметил)-1H- индол-5-ил] окси]бутановой кислоты, соединения, представленного формулой:
Часть A. 5-Гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол.
Получение 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-(фенилметил)-1H- индол-5-ил] окси]бутановой кислоты, соединения, представленного формулой:
Часть A. 5-Гидрокси-1-(фенилметил)-1Н-индол.
Взаимодействие 5-метокси-1Н-индола (5,6 г, 21 ммоля) с 1,0г (25 ммолей) 60%-ного гидрида натрия, а затем с 3,0 мл (25 ммолей) бензилбромида выполняют в соответствии с методикой, описанной в примере 12 (часть D), получают технический 5-метокси-1-(фенилметил)- 1Н-индол. Этот продукт растворяют в 250 мл метиленхлорида и при охлаждении до -5oC добавляют 50 мл BBr3/CH2Cl2. После этого охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают еще 1,75 часа. Затем добавляют ледяную воду и смесь тщательно размешивают. Органическую фракцию отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. После хроматографирования остатка на силикагеле с градиентным элюированием (элюент: 20% диэтиловый эфир/гексан _→ диэтиловый эфир) получают 870 мг (выход более 19%) технического 5-гидрокси-1-(фенилметил)-1H-индола.
Часть B. Получение этилового эфира 4-[[-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил]окси] бутановой кислоты
Раствор 850 мг (4,0 ммоля) 5-гндрокси-1-(фенилметил)-1H-индола в 75 мл ДМФА и 20 мл ТГФ обрабатывают 200 мг (5,0 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле и после перемешивания полученной смеси в течение 0,17 часа добавляют 0,7 мл (4,9 ммоля) этилового эфира бромбутановой кислоты. Спустя 2,75 часа смесь разбавляют водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. После хроматографирования остатка на силикагеле с градиентным элюированием (элюент 15% диэтиловый эфир/гексан -> 50% диэтиловый эфир/гексан) получают 545 мг (40% выход) этилового эфира 4-[[-фенилметил)-1Н-индол-5- ил]окси]бутановой кислоты.
Раствор 850 мг (4,0 ммоля) 5-гндрокси-1-(фенилметил)-1H-индола в 75 мл ДМФА и 20 мл ТГФ обрабатывают 200 мг (5,0 ммоля) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле и после перемешивания полученной смеси в течение 0,17 часа добавляют 0,7 мл (4,9 ммоля) этилового эфира бромбутановой кислоты. Спустя 2,75 часа смесь разбавляют водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. После хроматографирования остатка на силикагеле с градиентным элюированием (элюент 15% диэтиловый эфир/гексан -> 50% диэтиловый эфир/гексан) получают 545 мг (40% выход) этилового эфира 4-[[-фенилметил)-1Н-индол-5- ил]окси]бутановой кислоты.
Часть C. Получение этилового эфира 4-[[3-(2-амино-1,2- диоксоэтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил]окси]бутановой кислоты
К 545 мг (1,6 ммоля) этилового эфира 4-[[-(фенилметил)-1Н- индол-5-ил] окси] бутановой кислоты в 40 мл метиленхлорида добавляют оксалилхлорид (0,15 мл, 1,7 ммоля), сохраняя температуру реакционной массы на уровне -5oC. Охлаждающую баню убирают, смесь перемешивают еще 0,83 часа и добавляют 75 мл ТГФ, насыщенного газообразным аммиаком, при температуре -5oC. Спустя 0,25 часа смесь разбавляют водой и экстрагируют метиленхлоридом. Эту фракцию промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. После перекристаллизации из смеси метиленхлорид-этанол получают 490 мг (выход 75%) этилового эфира 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-(фенилметил)-1H-индол-5- ил] окси]бутановой кислоты, т. пл. 168 - 170oC.
К 545 мг (1,6 ммоля) этилового эфира 4-[[-(фенилметил)-1Н- индол-5-ил] окси] бутановой кислоты в 40 мл метиленхлорида добавляют оксалилхлорид (0,15 мл, 1,7 ммоля), сохраняя температуру реакционной массы на уровне -5oC. Охлаждающую баню убирают, смесь перемешивают еще 0,83 часа и добавляют 75 мл ТГФ, насыщенного газообразным аммиаком, при температуре -5oC. Спустя 0,25 часа смесь разбавляют водой и экстрагируют метиленхлоридом. Эту фракцию промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. После перекристаллизации из смеси метиленхлорид-этанол получают 490 мг (выход 75%) этилового эфира 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-(фенилметил)-1H-индол-5- ил] окси]бутановой кислоты, т. пл. 168 - 170oC.
Анализ для C23H24N2O5:
Вычислено: C 67,63; H 5,92; N 6,86.
Вычислено: C 67,63; H 5,92; N 6,86.
Найдено: C 67,60; H 6,13; N 6,93.
Часть D. Получение 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-(фенилметил) -1Н-индол-5-ил]окси]бутановой кислоты
Смесь 450 мл этилового эфира 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)- 1-(фенилметил)-1H-индол-5-ил] окси] бутановой кислоты в 450 мл ТГФ и 50 мл 5N соляной кислоты перемешивают 16 часов, разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат сульфатом натрия. После упаривания под вакуумом остаток, хроматографируют (элюент: 2% MeOH/CH2Cl2, этилацетат) и перекристаллизовывают из смеси метанол-метиленхлорид, в результате получают 190 мг (выход 45%) 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил] окси]бутановой кислоты, т.пл. 193-195oC.
Смесь 450 мл этилового эфира 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)- 1-(фенилметил)-1H-индол-5-ил] окси] бутановой кислоты в 450 мл ТГФ и 50 мл 5N соляной кислоты перемешивают 16 часов, разбавляют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат сульфатом натрия. После упаривания под вакуумом остаток, хроматографируют (элюент: 2% MeOH/CH2Cl2, этилацетат) и перекристаллизовывают из смеси метанол-метиленхлорид, в результате получают 190 мг (выход 45%) 4-[[3-(2-амино-1,2-диоксоэтил)-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил] окси]бутановой кислоты, т.пл. 193-195oC.
Анализ для C21H20N2O5:
Вычислено: C 66,31; H 5,30; N 7,36.
Вычислено: C 66,31; H 5,30; N 7,36.
Найдено: С 60,92; H 5,08; N 6,64; остаток 1,39%.
Пример 17
Получение 4[[3-( 2-аминооксоацетил)-2-этил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил] амино]уксусной кислоты, соединения, представленного формулой:
Часть A: Получение 1-фенилметил-2-этил-4-нитро-1Н-индола.
Получение 4[[3-( 2-аминооксоацетил)-2-этил-1-(фенилметил)-1Н-индол-5-ил] амино]уксусной кислоты, соединения, представленного формулой:
Часть A: Получение 1-фенилметил-2-этил-4-нитро-1Н-индола.
К смеси 1,0 г (25 ммолей) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле (промытого гексаном перед добавлением ДМФА) и 40 мл ДМФА добавляют 2-этил-4-нитро-1Н-индол (4,75 г, 25 ммолей). Спустя 45 минут к полученной смеси добавляют 3,0 мл (25 ммолей) бензилбромида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение четырех часов, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Фракцию этилацетата промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. После хроматографирования на силикагеле (элюент: 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 6,36 г (выход 91%) 1-фенилметил-2-этил-4-нитро-1Н-индола в виде масла.
Анализ для C17H16N2O2:
Вычислено: C 72,84; H 5,75; N 9,99.
Вычислено: C 72,84; H 5,75; N 9,99.
Найдено: C 72,67; H 5,86; N 9,69.
Часть C. Получение 2-этил-4-нитро- -оксо-1-(фенилметил)-1Н- индол-3-ацетамида
К 636 г (22,7 ммоля) 1-фенилметил-2-этил-4-нитро-21H-индола в 30 мл метиленхлорида добавляют оксалилхлорид (1,98мл, 22,7 ммоля) и полученную смесь перемешивают в течение 7,5 часов. Другую порцию оксалилхлорида 0,5 добавляют и перемешивают полученную массу еще 16,5 часов, после чего упаривают под вакуумом, остаток снова растворяют в 30 мл метиленхлорида и через полученный раствор в течение 0,25 часа пропускают газообразный аммиак. Смесь упаривают под вакуумом, остаток смешивают с этилацетатом и водой. Фракцию этилацетата промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. После хроматографирования остатка на силикагеле (элюент 20%-ный раствор атилацетата в гексане) получают 6,0 г ( выход 75%) 2-этил-4-нитро-оксо-1-(фенилметил)-1Н- индол-3-ацетамида, т. пл. 207 - 208oC.
К 636 г (22,7 ммоля) 1-фенилметил-2-этил-4-нитро-21H-индола в 30 мл метиленхлорида добавляют оксалилхлорид (1,98мл, 22,7 ммоля) и полученную смесь перемешивают в течение 7,5 часов. Другую порцию оксалилхлорида 0,5 добавляют и перемешивают полученную массу еще 16,5 часов, после чего упаривают под вакуумом, остаток снова растворяют в 30 мл метиленхлорида и через полученный раствор в течение 0,25 часа пропускают газообразный аммиак. Смесь упаривают под вакуумом, остаток смешивают с этилацетатом и водой. Фракцию этилацетата промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. После хроматографирования остатка на силикагеле (элюент 20%-ный раствор атилацетата в гексане) получают 6,0 г ( выход 75%) 2-этил-4-нитро-оксо-1-(фенилметил)-1Н- индол-3-ацетамида, т. пл. 207 - 208oC.
Анализ для C19H17N3O4:
Вычислено: C 64,95; H 4,88; N 11,96.
Вычислено: C 64,95; H 4,88; N 11,96.
Найдено: C 65,14; H 4,98; N 12,11
Часть C. Получение 4-амино-2-этил -α- оксо-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида
Раствор 6,0 г 17,0 ммоля 2-этил-4-нитро -α- оксо-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида в 140 мл раствора смеси ТГФ и этанола (1:1), содержащий 1,0 г 5% Pt/BaSO4, гидрируют при комнатной температуре и давлении 60- пси (4,22 кг/кв. см. ) в течение четырех часов. Катализатор фильтруют и фильтрат упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент; гексан/50% этилацетат _→ 100% этилацетат, получают 1,66 г (выход 30%) 4-aминo-2-этил -α- оксо-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, т. пл. 140 - 144oC.
Часть C. Получение 4-амино-2-этил -α- оксо-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида
Раствор 6,0 г 17,0 ммоля 2-этил-4-нитро -α- оксо-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида в 140 мл раствора смеси ТГФ и этанола (1:1), содержащий 1,0 г 5% Pt/BaSO4, гидрируют при комнатной температуре и давлении 60- пси (4,22 кг/кв. см. ) в течение четырех часов. Катализатор фильтруют и фильтрат упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент; гексан/50% этилацетат _→ 100% этилацетат, получают 1,66 г (выход 30%) 4-aминo-2-этил -α- оксо-1-(фенилметил)-1Н-индол-3-ацетамида, т. пл. 140 - 144oC.
Анализ для C19H21N3O2:
Вычислено: C 71,01; H 5,96; N 13,08.
Вычислено: C 71,01; H 5,96; N 13,08.
Найдено: C 68,50; H 5,93; N 11,88.
Часть D. Получение метилового эфира [[3-(аминооксоацетил)-2-этил-1-(фенилметил) -1Н-индол-4-ил]амино]уксусной кислоты.
К 250 мг 0,78 ммоля 4-амино-2-этил -α- оксо-1-(фенилметил)- 1Н-индол-3-ацетамида в 4 мл ДМФА добавляют метилбромацетат (0,07 мл, 0,78 ммоля), смесь перемешивают при температуре 60oC в течение 0,5 часа, затем при комнатной температуре 20 часов. После этого смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Фракцию этилацетата промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле с градиентом элюирования (элюент: гексан/ 50% этилацетат _→ 100% этилацетат), в результате получают 196 мг (выход 64%) [[3-(аминооксоацетил)-2-этил-1-(фенилметил) -1Н-индол-4-ил]амино]-уксусной кислоты этилового эфира, т. пл. 188 - 193oC.
Анализ для C22H23N3O4:
Вычислено: C 67,16; H 5,89; N 10,68.
Вычислено: C 67,16; H 5,89; N 10,68.
Найдено: C 67,66; H 5,71; N 9,78.
Часть E. Получение [[3 -аминооксоацетил)-2-этил-1-(фенилметил) -1Н-индол-4-ил]амино]уксусной кислоты
Смесь 190 мг 0,48 ммоля [[3-аминооксоацетил)-2-этил-1-(фенилметил уксусной кислоты этилового эфира, 5 мл NaOH и 15 мл MeOH кипятят 0,33 часа, охлаждают и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К полученной смеси добавляют этилацетат и водный раствор соляной кислоты, фракцию этилацетата промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. После перекристаллизации остатка из метанола получают 96 мг (выход 53%) [[3-(аминооксоацетил)-2-этил-1-(фенилметил) -1Н-индол-4-ил] амино]-уксусной кислоты, т. пл. 151 - 157oC.
Смесь 190 мг 0,48 ммоля [[3-аминооксоацетил)-2-этил-1-(фенилметил уксусной кислоты этилового эфира, 5 мл NaOH и 15 мл MeOH кипятят 0,33 часа, охлаждают и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К полученной смеси добавляют этилацетат и водный раствор соляной кислоты, фракцию этилацетата промывают рассолом, сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. После перекристаллизации остатка из метанола получают 96 мг (выход 53%) [[3-(аминооксоацетил)-2-этил-1-(фенилметил) -1Н-индол-4-ил] амино]-уксусной кислоты, т. пл. 151 - 157oC.
Анализ для C21H21N3O4:
Вычислено: C 66,48; H 5,58; N 11,08.
Вычислено: C 66,48; H 5,58; N 11,08.
Найдено: C 66,30; H 5,61; N 10,80.
Испытание 1
Для идентификации и оценки ингибиторов рекомбинатной фосфонолипазы A2 человека, выделенной в результате секреции, используют методику хромогенной оценки. Описанное испытание было адаптировано для высокообъемного скрининга с использованием 96-ячеечных плат. Общее описание этой методики испытания приводится в статье: "Analysis of Human Synovial Fluid Phospholiрase A2 of short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of Spectrometric Assay Suitable for Microtiterplate Reader", hause J. Reynolds, Lori L. Hughes, Edward A. Dennis, Analytical Biochemistry. 204, pp. 190 - 197, 1992 /статья приведена в списке ссылок/.
Для идентификации и оценки ингибиторов рекомбинатной фосфонолипазы A2 человека, выделенной в результате секреции, используют методику хромогенной оценки. Описанное испытание было адаптировано для высокообъемного скрининга с использованием 96-ячеечных плат. Общее описание этой методики испытания приводится в статье: "Analysis of Human Synovial Fluid Phospholiрase A2 of short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of Spectrometric Assay Suitable for Microtiterplate Reader", hause J. Reynolds, Lori L. Hughes, Edward A. Dennis, Analytical Biochemistry. 204, pp. 190 - 197, 1992 /статья приведена в списке ссылок/.
Реагенты:
Реакционный буффер -
CaCI2•2H2O (1,47 г/л)
KCl (7,455 г/л)
Альбумин бычьей сыворотки /свободный от жирной кислоты/
( 1,0 г/л)
/Sigma A-7030, продукт Sigma Chemical Co. St. Louis MO, США/
ТРИС HCl (3,94 г/л)
pH 7,5 /доводится NaOH/
Ферментный буффер -
0,05NaOAc•3H2O, pH 4,5
0,2 NaCl
pH 4,5 (доводится уксусной кислотой) DTNB - ДТНБ - 5,5'-дитиобис-2-нитробензойная кислота
Рацемический дигептаноил-тио - PC рацемический 1,2-бис гептаноилтио-1,2-дидеокси-sn-глицеро-3-фосфорилхолин
Тритон X-100 - 6,249 мг/мл в реакционном буфере - 10 uM.
Реакционный буффер -
CaCI2•2H2O (1,47 г/л)
KCl (7,455 г/л)
Альбумин бычьей сыворотки /свободный от жирной кислоты/
( 1,0 г/л)
/Sigma A-7030, продукт Sigma Chemical Co. St. Louis MO, США/
ТРИС HCl (3,94 г/л)
pH 7,5 /доводится NaOH/
Ферментный буффер -
0,05NaOAc•3H2O, pH 4,5
0,2 NaCl
pH 4,5 (доводится уксусной кислотой) DTNB - ДТНБ - 5,5'-дитиобис-2-нитробензойная кислота
Рацемический дигептаноил-тио - PC рацемический 1,2-бис гептаноилтио-1,2-дидеокси-sn-глицеро-3-фосфорилхолин
Тритон X-100 - 6,249 мг/мл в реакционном буфере - 10 uM.
Реакционная смесь -
Измеренный объем рацемического дигептаноилтио PC помещают в хлороформ с концентрацией 100 мг/мл для осушки и снова растворяют в 10 миллимолярном водном растворе нейонного детергента Тритона X-100. К полученному раствору добавляют реакционный буфер, а затем ДТНБ, в результате получают реакционную смесь.
Измеренный объем рацемического дигептаноилтио PC помещают в хлороформ с концентрацией 100 мг/мл для осушки и снова растворяют в 10 миллимолярном водном растворе нейонного детергента Тритона X-100. К полученному раствору добавляют реакционный буфер, а затем ДТНБ, в результате получают реакционную смесь.
Полученная таким образом реакционная смесь содержит 1 мМ субстрата дигептаноилтио OC ,0,29 мм детергента Тритон-X-100 и 0,12 мм ДТНБ в буферном водном растворе при pH 7,5.
Методика анализа:
1. Поместить по 0,2 мл реакционной смеси во все ячейки;
2. Добавлять по 20 мк испытываемого соединения/или растворителя/ в соответствующие ячейки, время смешивания - 20 секунд;
3. Добавлять 50 нанограмм sPLA2/10 микролитров/ в соответствующие ячейки;
4. Инкубировать плато при 40oC в течение 30 минут;
5. Установить оптическую плотность ячеек при 405 нанометрах на автоматическом спектрометре.
1. Поместить по 0,2 мл реакционной смеси во все ячейки;
2. Добавлять по 20 мк испытываемого соединения/или растворителя/ в соответствующие ячейки, время смешивания - 20 секунд;
3. Добавлять 50 нанограмм sPLA2/10 микролитров/ в соответствующие ячейки;
4. Инкубировать плато при 40oC в течение 30 минут;
5. Установить оптическую плотность ячеек при 405 нанометрах на автоматическом спектрометре.
Все соединения испытывают три раза. Обычно соединения испытывают в концентрации 5 мк/мл. Соединения считают активными, когда они показывают 40%-ное ингибирование или более по сравнению с неингибированной констрольной реакцией при измерении при 405 нанометрах. Наглядно ингибирование проявляется в обесцвечивании или изменении окраски при 405 нанометрах. Соединения, первоначально проявившие активность, испытываются снова для подтверждения их активности и, в случае достаточной активности, определяют IC50. Обычно величины IC50 /см. таблицу 1 ниже/ определяют разбавлением испытываемых соединений последовательно в два раза, так что конечная концентрация располагается в области от 45 до 0,35 мк/мл. Для более сильных ингибиторов необходимо значительно большее разбавление. Во всех случаях определяют отношение % ингибирования, генерированный ферментными реакциями с ингибиторами к неингибированным контрольным реакциям. Каждый образец титруют три раза, и полученные величины усредняют для составления диаграммы и вычисления IC50 величин. IC50 определяют по графику зависимости логарифма концентрации от величины ингибирования в области 10 - 90% ингибирования.
Результаты тестов по оценке ингибирования фосфинолипазы A2 человека, выделенной в результате секреции, для 1H-индол-З- глиоксиламидов даны в табл. 1.
Соединения примеров 1 - 15 являются высокоактивными ингибиторами POA2. Соединение примера 16 /содержит кислотный заместитель в 5 положении вместе с непредпочтительным водородом во 2 положении индольного ядра, т.е. R2 в формуле I менее активно.
Испытание 2
Метод:
Морских свинок /Male Hartley strain/ весом 500 - 700 г умерщвляют методом смещения позвоночника шейного отдела, их сердца и легкие удаляют в неповрежденном виде и помещают в аэрированный /95% О2: 5% СО2/ буфер Кребса. Дорсальные плевральные полоски /4х1х25 мм/ иссекают из неповрежденных парахематозных сегментов /8х4х25 мм/ вырезанных параллельно внешней поверхности нижних долей легких. Две прилегающие плевральные полоски, полученные из одной и той же доли и представляющие собой образец одной ткани, связывают на любом конце и независимо присоединяют к металлическому штативу. Штатив присоединяют к трансдуктору Грасса (model FTO3C product of Grass Medical Indstruments Co., Quincy, MA, USA). Изменения изометрического натяжения направляют на монитор и термальный самописец /product of Modilar Instruments/. Все ткани помещают в 10 мл бани для тканей, снабженных рубашкой, которые выдерживаются при 37oC. Тканевые бани непрерывно аэрируют и наполняют модифицированным раствором Кребса следующего состава /миллимоли/: NaCl 118,2; KCl 4,6; CaCl2•2H2О 2,5; MgSO4•7H2O 1,2; NaHCO3 24,8; KH2PO4 1,0; декстроза 10,0. Плевральные полоски из противоположных долей используют для парных опытов. Предварительные данные, полученные из графика натяжение/ответ, показывают, что оптимальным является натяжение 800mg. Ткани приводят в состояние равновесия в течение 45 минут, так как жидкость в бане периодически меняется.
Метод:
Морских свинок /Male Hartley strain/ весом 500 - 700 г умерщвляют методом смещения позвоночника шейного отдела, их сердца и легкие удаляют в неповрежденном виде и помещают в аэрированный /95% О2: 5% СО2/ буфер Кребса. Дорсальные плевральные полоски /4х1х25 мм/ иссекают из неповрежденных парахематозных сегментов /8х4х25 мм/ вырезанных параллельно внешней поверхности нижних долей легких. Две прилегающие плевральные полоски, полученные из одной и той же доли и представляющие собой образец одной ткани, связывают на любом конце и независимо присоединяют к металлическому штативу. Штатив присоединяют к трансдуктору Грасса (model FTO3C product of Grass Medical Indstruments Co., Quincy, MA, USA). Изменения изометрического натяжения направляют на монитор и термальный самописец /product of Modilar Instruments/. Все ткани помещают в 10 мл бани для тканей, снабженных рубашкой, которые выдерживаются при 37oC. Тканевые бани непрерывно аэрируют и наполняют модифицированным раствором Кребса следующего состава /миллимоли/: NaCl 118,2; KCl 4,6; CaCl2•2H2О 2,5; MgSO4•7H2O 1,2; NaHCO3 24,8; KH2PO4 1,0; декстроза 10,0. Плевральные полоски из противоположных долей используют для парных опытов. Предварительные данные, полученные из графика натяжение/ответ, показывают, что оптимальным является натяжение 800mg. Ткани приводят в состояние равновесия в течение 45 минут, так как жидкость в бане периодически меняется.
Кумулятивные кривые "концентрация-ответ":
Сначала ткани исследуются 3 раза с KCl /40 мМ/ для оценки тканевой жизнеспособности и получения устойчивого достоверного результата. После фиксирования максимального отзыва на KCl ткани промывают и дают им вернуться к исходной линии перед следующим исследованием. Кумулятивные кривые концентрация-ответ получают из плевральных полос повышением концентрации агониста (sPLA2) в тканевой бане в виде одной второй десятичного логарифма повышений ответов относительно того, когда прежняя концентрация оставалась в контакте с тканью (ссылка 1, выше). Концентрацию агониста повышают после того, как достигается платообразный вид концентрационной кривой с предыдущей концентрацией. Из каждой ткани получают одну кривую концентрация-ответ. Для минимизации расхождений данных, полученных на тканях от разных животных, сократительные ответы выражались в процентах от максимального ответа, полученного в последнем исследовании с КС1. При изучении действий различных лекарств на сократительные действия sРLA, соединения и их соответствующие объемы добавляли к тканям за 30 минут до начала фиксирования кривых sPLA концентрация-ответ.
Сначала ткани исследуются 3 раза с KCl /40 мМ/ для оценки тканевой жизнеспособности и получения устойчивого достоверного результата. После фиксирования максимального отзыва на KCl ткани промывают и дают им вернуться к исходной линии перед следующим исследованием. Кумулятивные кривые концентрация-ответ получают из плевральных полос повышением концентрации агониста (sPLA2) в тканевой бане в виде одной второй десятичного логарифма повышений ответов относительно того, когда прежняя концентрация оставалась в контакте с тканью (ссылка 1, выше). Концентрацию агониста повышают после того, как достигается платообразный вид концентрационной кривой с предыдущей концентрацией. Из каждой ткани получают одну кривую концентрация-ответ. Для минимизации расхождений данных, полученных на тканях от разных животных, сократительные ответы выражались в процентах от максимального ответа, полученного в последнем исследовании с КС1. При изучении действий различных лекарств на сократительные действия sРLA, соединения и их соответствующие объемы добавляли к тканям за 30 минут до начала фиксирования кривых sPLA концентрация-ответ.
Статистический анализ:
Данные из различных экспериментов объединяют и представляют в виде процента от максимального ответа КС1 (значение ± отклонение). Для оценки обусловленного лекарством сдвига вправо в кривой концентрационного ответа кривые анализируют одновременно, используя статистический нелинейный моделирующий метод, аналогичный описанному Waud (1976), уравнение 26, стр. 163 (реф. 2). Модель включает четыре параметра: максимальный тканевый ответ, который оценили как один и тот же для каждой кривой, LD50 для контрольной кривой, крутизна кривых и рА2 и концентрация агониста, которая необходима для увеличения в два раза агониста для достижения эквивалентного ответа. С помощью статистических нелинейных моделирующих методов, аналогичных описанным Waud (1976), уравнение 27, стр. 164 (ссылка 2). Это показывает, что модель является согласующейся с предположениями конкурирующего антагониста; следовательно, pA2 можно интерпретировать как кажущуюся Кв - константу диссоциации ингибитора.
Данные из различных экспериментов объединяют и представляют в виде процента от максимального ответа КС1 (значение ± отклонение). Для оценки обусловленного лекарством сдвига вправо в кривой концентрационного ответа кривые анализируют одновременно, используя статистический нелинейный моделирующий метод, аналогичный описанному Waud (1976), уравнение 26, стр. 163 (реф. 2). Модель включает четыре параметра: максимальный тканевый ответ, который оценили как один и тот же для каждой кривой, LD50 для контрольной кривой, крутизна кривых и рА2 и концентрация агониста, которая необходима для увеличения в два раза агониста для достижения эквивалентного ответа. С помощью статистических нелинейных моделирующих методов, аналогичных описанным Waud (1976), уравнение 27, стр. 164 (ссылка 2). Это показывает, что модель является согласующейся с предположениями конкурирующего антагониста; следовательно, pA2 можно интерпретировать как кажущуюся Кв - константу диссоциации ингибитора.
Для оценки подавления максимального ответа, вызываемого лекарством , sPLA ответы (10 мкг/м) определяли в отсутствии и в присутствии лекарства, и процент подавления вычисляли для каждой пары тканей. Характерные примеры ингибиторных активностей представлены в табл. 2, приведенной ниже.
Ссылка 1 - Uan, J.M.: Cumulative dose-response curves. 11. Technique for the making of dose- response curve, in isolated organs and evaluation of drug parameters. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143: 299 - 330, 1963.
Ссылка 2 - Waud, D: Analysis of dose-response relationshiрs, in Advances in Creneral and Cellular Pharmacology eds Narahashi, Bianchi 1:145-148, 1976.
Результаты тестов на ингибирование фосфонолипазы человека, выделенной в результате секреции, на тканях легких морской свинки даны в табл.2.
Несмотря на то, что изобретение пояснено приведенными выше примерами, это не означает, что специфические примеры должны ограничивать область данного изобретения, которая описана в прилагаемой формуле изобретения.
Claims (8)
1. IH-индол-3-глиоксиламиды, представленные формулой (I)
или их фармацевтически приемлемые соли,
или их пролекарственная форма в виде алифатического эфира, в которой оба X являются кислородом;
R1 выбирают из группы, состоящей из
где R10 независимо выбирают из галогена, C1 - C10алкила и C1 - C10галогеналкила, и
t равно от 0 до 5;
R2 выбран из галогена, циклопропила, метила, этила и пропила;
R4 и R5 каждый независимо выбран из водорода или (-La) - (кислотная группа), где (-La) - является кислотной мостиковой группой, которую для R4 выбирают из группы, состоящей из
-OCH2-, -NH-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-
R6 и R7 каждый независимо выбран из водорода и C1 - C6алкила.
или их фармацевтически приемлемые соли,
или их пролекарственная форма в виде алифатического эфира, в которой оба X являются кислородом;
R1 выбирают из группы, состоящей из
где R10 независимо выбирают из галогена, C1 - C10алкила и C1 - C10галогеналкила, и
t равно от 0 до 5;
R2 выбран из галогена, циклопропила, метила, этила и пропила;
R4 и R5 каждый независимо выбран из водорода или (-La) - (кислотная группа), где (-La) - является кислотной мостиковой группой, которую для R4 выбирают из группы, состоящей из
-OCH2-, -NH-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-
R6 и R7 каждый независимо выбран из водорода и C1 - C6алкила.
2. IH-индол-3-глиоксиламиды по п.1, в которых один из R4 и R5 являются группой -(-La) - (кислотная группа), R6 и R7 являются водородом и кислотная группа является карбоксильной группой.
3. IH-индол-3-глиоксиламиды или их фармацевтически приемлемые соли или их пролекарственная форма по п.1, выбранные из группы, включающей:
(А) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-4-ил] окси]уксусную кислоту,
(В) dl-2-[[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-4-ил]окси]пропановую кислоту;
(С) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-бифенил-2-илметил)-2-метил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,
(D) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-бифенил-3-илметил)-2-метил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,
(Е) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-2-метил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,
(F) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([2,6-дихлорфенил] -метил)-2-метил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,
(G) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-[4-(фторфенил)-метил)-2-метил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,
(H) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-([1-нафталенил)-метил] -IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,
(I) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-IH-индол-4-ил] окси]уксусную кислоту,
(J) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(3-хлорфенил)метил] -2-этил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,
(K) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-бифенил] -2-илметил)-2-этил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,
(L) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-бифенил] -2-илметил)-2-пропил-IH-индол-2-ил]окси]уксусную кислоту,
(M) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-циклопропил-1-(фенилметил)-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,
(N) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-бифенил] -2-илметил)-2-циклопропил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,
(O) 4[[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-IH-индол-5-ил] окси]бутановую кислоту.
(А) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-4-ил] окси]уксусную кислоту,
(В) dl-2-[[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-4-ил]окси]пропановую кислоту;
(С) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-бифенил-2-илметил)-2-метил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,
(D) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-бифенил-3-илметил)-2-метил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,
(Е) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-2-метил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,
(F) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([2,6-дихлорфенил] -метил)-2-метил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,
(G) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-[4-(фторфенил)-метил)-2-метил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,
(H) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-([1-нафталенил)-метил] -IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,
(I) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-IH-индол-4-ил] окси]уксусную кислоту,
(J) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-[(3-хлорфенил)метил] -2-этил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,
(K) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-бифенил] -2-илметил)-2-этил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,
(L) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-бифенил] -2-илметил)-2-пропил-IH-индол-2-ил]окси]уксусную кислоту,
(M) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-циклопропил-1-(фенилметил)-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,
(N) [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-бифенил] -2-илметил)-2-циклопропил-IH-индол-4-ил]окси]уксусную кислоту,
(O) 4[[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-IH-индол-5-ил] окси]бутановую кислоту.
6. [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-IH-индол-4-ил] окси]уксусная кислота, ее натриевая соль или ее метиловый эфир.
7. [[3-(2-Амино-1,2-диоксоэтил)-1-([1,1'-бифенил]-3-илметил)-2-метил-IH-индол-4-ил]окси]уксусная кислота, ее натривая соль или ее метиловый эфир.
8. Фармацевтическая композиция, ингибирующая непанкреатическую секреторную фосфолипазу A2, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество IH-индол-3-глиоксиламида формулы I, охарактеризованного в п.1, и фармацевтически приемлемые целевые добавки.
9. IH-индол-3-глиоксиламиды формулы I по любому из пп.1 - 7, полезные в качестве ингибиторов sPLA2-медиируемого выделения жирной кислоты.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22191694A | 1994-04-01 | 1994-04-01 | |
US08/221916 | 1994-04-01 | ||
US08/221.916 | 1994-04-01 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95104885A RU95104885A (ru) | 1997-04-27 |
RU2128169C1 true RU2128169C1 (ru) | 1999-03-27 |
Family
ID=22829963
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95104885/04A RU2128169C1 (ru) | 1994-04-01 | 1995-03-31 | Iн-индол-3-глиоксиламиды, ингибирующие spla2-медиируемое выделение жирных кислот, фармацевтическая композиция |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US5654326A (ru) |
EP (5) | EP1081135A3 (ru) |
JP (1) | JP3109974B2 (ru) |
KR (1) | KR100368707B1 (ru) |
CN (1) | CN1067054C (ru) |
AT (2) | ATE540923T1 (ru) |
AU (1) | AU688458B2 (ru) |
BR (1) | BR9501404A (ru) |
CA (1) | CA2146097C (ru) |
CO (1) | CO4370099A1 (ru) |
CZ (1) | CZ82295A3 (ru) |
DE (1) | DE69527322T2 (ru) |
DK (2) | DK0675110T3 (ru) |
ES (2) | ES2179088T3 (ru) |
FI (1) | FI114793B (ru) |
HU (1) | HUT72048A (ru) |
IL (1) | IL113210A (ru) |
MX (1) | MX9501608A (ru) |
MY (1) | MY112897A (ru) |
NO (1) | NO304186B1 (ru) |
NZ (1) | NZ270848A (ru) |
PE (1) | PE18696A1 (ru) |
PL (1) | PL180523B1 (ru) |
PT (1) | PT675110E (ru) |
RU (1) | RU2128169C1 (ru) |
SI (1) | SI0675110T1 (ru) |
TW (1) | TW383302B (ru) |
UA (1) | UA47387C2 (ru) |
ZA (1) | ZA952693B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2479579C2 (ru) * | 2008-04-28 | 2013-04-20 | Асахи Касеи Фарма Корпорейшн | Производное фенилпропионовой кислоты и его применение |
Families Citing this family (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CO4370099A1 (es) | 1994-04-01 | 1996-10-07 | Lilly Co Eli | 1H-INDOL-3-GLIOXILAMIDAS INHIBIDORAS DE sPLA2 |
JPH08193074A (ja) * | 1994-11-18 | 1996-07-30 | Nippon Bayeragrochem Kk | 除草性1−シクロプロピルテトラゾリノン類 |
AU714054B2 (en) * | 1995-01-06 | 1999-12-16 | Toray Industries, Inc. | Benzene-fused heterocyclic derivatives and use of the same |
US6630496B1 (en) | 1996-08-26 | 2003-10-07 | Genetics Institute Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
US5919774A (en) * | 1996-12-10 | 1999-07-06 | Eli Lilly And Company | Pyrroles as sPLA2 inhibitors |
CA2279211A1 (en) * | 1997-02-20 | 1998-08-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Indole dicarboxylic acid derivatives |
US5972988A (en) * | 1997-03-26 | 1999-10-26 | Eli Lilly And Company | Method for treatment of chronic bronchitis using indole compounds |
WO1998047507A1 (en) * | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Method for the treatment of stroke using n-heterocyclic glyoxylamide compounds |
TW455581B (en) * | 1997-06-26 | 2001-09-21 | Lilly Co Eli | Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides |
EP1011670A4 (en) * | 1997-08-28 | 2004-10-27 | Lilly Co Eli | PROCESS FOR TREATING NON-RHUMATOID POLYARTHRITIS |
AU1200799A (en) * | 1997-10-27 | 1999-05-17 | Eli Lilly And Company | Isopropyl ester prodrugs of indole spla2 inhibitors |
CA2309135A1 (en) * | 1997-10-27 | 1999-05-06 | Michael Lyle Denney | N,n-diethylglycolamido ester prodrugs of indole spla2 inhibitors |
JP2001520998A (ja) | 1997-10-27 | 2001-11-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | インドールsPLA2阻害剤のモルホリノ−N−エチルエステルプロドラッグ |
WO1999024033A1 (en) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Shionogi & Co., Ltd. | Method for the treatment of disorders associated with apoptosis using n-heterocyclic glyoxylamide compounds |
CA2310250A1 (en) * | 1997-11-14 | 1999-05-27 | August Masaru Watanabe | Treatment for alzheimer's disease |
WO1999025339A1 (en) * | 1997-11-14 | 1999-05-27 | Eli Lilly And Company | Treatment for alzheimer's disease |
US6828344B1 (en) | 1998-02-25 | 2004-12-07 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
US6916841B2 (en) * | 1998-02-25 | 2005-07-12 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
SK12752000A3 (sk) * | 1998-02-25 | 2001-03-12 | Genetics Institute, Inc. | Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
US6500853B1 (en) | 1998-02-28 | 2002-12-31 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
WO1999044604A1 (en) * | 1998-03-03 | 1999-09-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions containing the phospholipase inhibitor sodium [[3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-phenylmethyl)-1h-indol-4-yl]oxy]acetate |
EP1066290A1 (en) | 1998-03-31 | 2001-01-10 | Shionogi & Co., Ltd. | PYRROLO[1,2-a]PYRAZINE sPLA 2 INHIBITOR |
CZ302588B6 (cs) * | 1998-04-02 | 2011-07-27 | Ziopharm Oncology, Inc. | Použití N-substituovaného indol-3-glyoxylamidu pro výrobu léciva |
DE19814838C2 (de) * | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
DZ2770A1 (fr) * | 1998-04-17 | 2003-12-01 | Lilly Co Eli | Procédé de préparation de 1h-indol-3 glyoxamides substituées en position 4. |
WO1999054295A1 (en) * | 1998-04-17 | 1999-10-28 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 4-hydroxy indole, indazole and carbazole compounds |
US6407261B1 (en) | 1998-04-17 | 2002-06-18 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 4-hdyroxy indole, indazole and carbazole compounds |
DE69921314T2 (de) * | 1998-05-01 | 2006-02-09 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | INHIBITORISCHE ESTER FÜR sPLA 2 |
WO1999057100A1 (en) * | 1998-05-01 | 1999-11-11 | Eli Lilly And Company | Spla2 inhibitor compounds for treatment of disease |
CN1302300A (zh) | 1998-05-21 | 2001-07-04 | 盐野义制药株式会社 | 吡咯并[1,2-b]哒嗪sPLA2抑制剂 |
DE69931496T2 (de) * | 1998-08-03 | 2006-11-23 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | INDOLVERBINDUNGEN ALS sPLA2 INHIBITOREN |
JP2002522386A (ja) * | 1998-08-03 | 2002-07-23 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | インドールsPLA2インヒビター |
WO2000010568A1 (en) | 1998-08-24 | 2000-03-02 | Draheim Susan E | Methods and compositions for treating periodontal disease with an inhibitor of secretory phospholipase a¿2? |
US6576654B1 (en) | 1998-09-23 | 2003-06-10 | Eli Lilly And Company | Method for the treatment of cystic fibrosis |
DZ2771A1 (fr) * | 1998-10-09 | 2003-12-01 | Lilly Co Eli | Procédé de préparation de 1h-indol-3 glyoxamides substituées en position 4. |
AU6004799A (en) | 1998-10-14 | 2000-05-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Remedies or preventives for ischemic reflow failure |
US20030149000A1 (en) * | 1998-11-10 | 2003-08-07 | Shionogi & Co., Ltd. | Method for the treatment of disorders associated with apoptosis using N-heterocyclic glyoxylamide compounds |
WO2000037022A2 (en) * | 1998-12-21 | 2000-06-29 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for the treatment of sepsis |
US6391908B1 (en) * | 1998-12-22 | 2002-05-21 | Eli Lilly And Company | Oxime amide indole type sPLA2 inhibitors |
JP2002533345A (ja) | 1998-12-22 | 2002-10-08 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 置換三環式化合物 |
US6380397B1 (en) | 1999-04-15 | 2002-04-30 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides |
US6274578B1 (en) | 1999-04-20 | 2001-08-14 | Eli Lilly And Company | sPLA2 inhibitor ester |
US6140327A (en) * | 1999-05-12 | 2000-10-31 | Eli Lilly And Company | Morpholino-n-ethyl ester derivative of an indole sPLA2 inhibitor |
JP2003505372A (ja) * | 1999-07-19 | 2003-02-12 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | sPLA2インヒビター |
WO2001005789A1 (fr) | 1999-07-19 | 2001-01-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Composes tricycliques a action inhibitrice a l'encontre de spla¿2? |
US6706752B1 (en) | 1999-07-19 | 2004-03-16 | Eli Lilly And Company | sPLA2 inhibitors |
JP4636522B2 (ja) | 1999-08-02 | 2011-02-23 | 塩野義製薬株式会社 | sPLA2阻害作用を有する三環式化合物 |
US6787545B1 (en) | 1999-08-23 | 2004-09-07 | Shiongi & Co., Ltd. | Pyrrolotriazine derivatives having spla2-inhibitory activities |
US6831095B1 (en) | 1999-09-20 | 2004-12-14 | Eli Lilly And Company | Hydroxyfunctional amide 1h-indole derivatives active as sPLA2 inhibitors |
DE60032254D1 (de) * | 1999-09-20 | 2007-01-18 | Lilly Co Eli | Hydroxyfunktionelle amid-1h-indolderivate aktiv als spla2 inhibitoren |
AU7559600A (en) * | 1999-10-15 | 2001-04-23 | Shionogi & Co., Ltd. | V type and/or x type spla2 inhibitors |
AU1304801A (en) | 1999-11-15 | 2001-05-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Tricyclic azaindolizine derivatives having an SPLA2- inhibiting effect |
AU2050001A (en) * | 1999-12-16 | 2001-06-25 | Eli Lilly And Company | Synthesis of indole-containing spla2 inhibitors |
WO2001044185A1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Eli Lilly And Company | Carbon monoxide-based synthesis of spla2 inhibitors |
DE19962300A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
WO2001049323A1 (en) * | 2000-01-06 | 2001-07-12 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for the treatment of inflammatory and respiratory diseases |
WO2001049662A2 (en) * | 2000-01-07 | 2001-07-12 | Eli Lilly And Company | Carbazole derivatives as inhibitors of spla2 |
US20030096854A1 (en) * | 2002-06-12 | 2003-05-22 | Ho-Shen Lin | Substituted tricyclics |
AU2001229252A1 (en) * | 2000-03-09 | 2001-09-17 | Eli Lilly And Company | Method for the treatment of renal dysfunction with spla2 inhibitors |
BR0002188A (pt) * | 2000-03-30 | 2001-11-13 | Brasil Compressores Sa | Processo de formação do pacote de lâminasmetálicas de estator de motor elétrico e pacotede lâminas metálicas |
AU2001252922A1 (en) * | 2000-04-19 | 2001-11-07 | Eli Lilly And Company | Azide cyclization-based synthesis and intermediates for spla2 inhibitors |
WO2002000256A1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Remedies for cirrhosis |
US20040102442A1 (en) * | 2000-06-29 | 2004-05-27 | Kohji Hanasaki | Remedies for alzheimer's disease |
US7026318B2 (en) | 2000-06-29 | 2006-04-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Compounds exhibiting X-type sPLA2 inhibiting effect |
ES2294003T3 (es) * | 2000-06-29 | 2008-04-01 | Anthera Pharmaceuticals, Inc. | Remedios contra el cancer. |
AU2001272915A1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-30 | Eli Lilly And Company | Method for treating sepsis |
AU2001280461A1 (en) * | 2000-08-04 | 2002-02-18 | Eli Lilly And Company | Substituted pyrrole compounds and their use as spla2 inhibitors |
ATE354567T1 (de) | 2000-12-18 | 2007-03-15 | Lilly Co Eli | Benz(g)indole und deren verwendung als spla2 inhibitoren |
TWI314457B (ru) * | 2001-03-19 | 2009-09-11 | Shionogi & Co | |
US6730694B1 (en) | 2001-07-20 | 2004-05-04 | Eli Lilly And Company | sPLA2 inhibitors |
US6903104B2 (en) | 2001-12-06 | 2005-06-07 | National Health Research Institutes | Indol-3-YL-2-oxoacetamide compounds and methods of use thereof |
AUPS282602A0 (en) | 2002-06-07 | 2002-06-27 | Garvan Institute Of Medical Research | Method of inhibiting cell proliferation |
DE10348022A1 (de) * | 2003-10-15 | 2005-05-25 | Imtm Gmbh | Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen |
US20050244367A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-11-03 | Ilypsa, Inc. | Phospholipase inhibitors localized in the gastrointestinal lumen |
EP1948656A2 (en) * | 2005-11-03 | 2008-07-30 | Ilypsa, Inc. | Azaindole compounds and use thereof as phospholipase-a2 inhibitors |
AU2006311766A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Ilypsa, Inc. | Indole compounds having C4-acidic substituents and use thereof as phospholipase-A2 inhibitors |
EP1960356A2 (en) * | 2005-11-03 | 2008-08-27 | Ilypsa, Inc. | Multivalent indole compounds and use thereof as phospholipase-a2 inhibitors |
WO2007056275A2 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Ilypsa, Inc. | Indole compounds having c4-amide substituents and use thereof as phospholipase-a2 inhibitors |
US8048880B2 (en) * | 2007-05-03 | 2011-11-01 | Anthera Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase A2 (SPLA2) inhibitors and SPLA2 inhibitor combination therapies |
WO2010081022A1 (en) * | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Anthera Pharmaceuticals, Inc. | Secretory phospholipase a2 (spla2) inhibitor and niacin drug compositions and methods for treating cardiovascular disease and dyslipidemia |
EP2424521A4 (en) | 2009-04-29 | 2015-03-04 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE |
CN101838232B (zh) * | 2009-07-07 | 2012-02-22 | 爱斯医药科技(南京)有限公司 | Varespladib的制备方法 |
MA40998A (fr) | 2014-11-21 | 2017-09-26 | Ophirex Inc | Thérapies contre une envenimation, ainsi que compositions, systèmes et kits pharmaceutiques associés |
CN108463221A (zh) * | 2015-08-31 | 2018-08-28 | 迪亚库雷特公司 | 吲哚类化合物刺激免疫系统的用途 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2825734A (en) | 1955-04-11 | 1958-03-04 | Upjohn Co | Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds |
US2825743A (en) | 1955-08-30 | 1958-03-04 | Celanese Corp | Catalytic hydrogenation of unsaturated aldehydes and ketones |
US3242163A (en) * | 1961-03-13 | 1966-03-22 | Merck & Co Inc | Indolyl aliphatic acids |
US3259622A (en) * | 1962-09-07 | 1966-07-05 | Merck & Co Inc | 1-benzyl-3-indolyl-alpha-haloalkyl and alkylidenyl acetic acids |
GB1089071A (en) | 1964-02-28 | 1967-11-01 | Merck & Co Inc | Indole derivatives |
NL287416A (ru) | 1964-04-25 | |||
US3449363A (en) | 1966-12-22 | 1969-06-10 | American Cyanamid Co | 3-substituted 4-trifluoromethyl indoles |
IT1036004B (it) * | 1968-05-21 | 1979-10-30 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Acidt 3 indolil adetoidrossamici |
US3691194A (en) * | 1970-07-30 | 1972-09-12 | Little Inc A | 3-indole-glyoxamides |
US3686213A (en) | 1970-08-28 | 1972-08-22 | American Cyanamid Co | Substituted aminoethyl indoles |
US4012513A (en) * | 1971-11-03 | 1977-03-15 | Imperial Chemical Industries Limited | Indole derivatives for providing analgesic and anti-inflammatory effects |
US4397850A (en) | 1981-10-07 | 1983-08-09 | Sandoz, Inc. | Isoxazolyl indolamines |
US4552876A (en) * | 1984-07-09 | 1985-11-12 | Usv Pharmaceutical Corp. | Bisbenzoxazines and pharmaceutical use |
US4792555A (en) * | 1987-03-20 | 1988-12-20 | American Home Products Corporation | Phospholipase A2 inhibitors |
NZ234883A (en) * | 1989-08-22 | 1995-01-27 | Merck Frosst Canada Inc | Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
PT95692A (pt) * | 1989-10-27 | 1991-09-13 | American Home Prod | Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase |
US5420289A (en) * | 1989-10-27 | 1995-05-30 | American Home Products Corporation | Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase |
US5192770A (en) | 1990-12-07 | 1993-03-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serotonergic alpha-oxoacetamides |
US5334719A (en) * | 1992-06-17 | 1994-08-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis |
IL109311A0 (en) * | 1993-04-16 | 1994-07-31 | Lilly Co Eli | 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors |
IL109309A (en) * | 1993-04-16 | 2000-06-29 | Lilly Co Eli | 1-H-indole-3-acetic acid hydrazide SPLA2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
CO4370099A1 (es) * | 1994-04-01 | 1996-10-07 | Lilly Co Eli | 1H-INDOL-3-GLIOXILAMIDAS INHIBIDORAS DE sPLA2 |
US5639780A (en) * | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
PL327146A1 (en) * | 1995-12-14 | 1998-11-23 | Merck & Co Inc | Antagonists of the gonadotrophin liberating hormone |
EP0871624A1 (en) | 1995-12-14 | 1998-10-21 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
CA2309135A1 (en) * | 1997-10-27 | 1999-05-06 | Michael Lyle Denney | N,n-diethylglycolamido ester prodrugs of indole spla2 inhibitors |
-
1995
- 1995-03-31 CO CO95013251A patent/CO4370099A1/es unknown
- 1995-03-31 PT PT95302166T patent/PT675110E/pt unknown
- 1995-03-31 CZ CZ95822A patent/CZ82295A3/cs unknown
- 1995-03-31 ES ES95302166T patent/ES2179088T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-31 EP EP00203897A patent/EP1081135A3/en not_active Withdrawn
- 1995-03-31 DK DK95302166T patent/DK0675110T3/da active
- 1995-03-31 EP EP01130290A patent/EP1197484A2/en not_active Withdrawn
- 1995-03-31 NO NO951252A patent/NO304186B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 AT AT08001265T patent/ATE540923T1/de active
- 1995-03-31 TW TW084103168A patent/TW383302B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 BR BR9501404A patent/BR9501404A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 EP EP08001265A patent/EP1950200B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-31 HU HU9500957A patent/HUT72048A/hu unknown
- 1995-03-31 RU RU95104885/04A patent/RU2128169C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 ES ES08001265T patent/ES2377223T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-31 AT AT95302166T patent/ATE220394T1/de active
- 1995-03-31 UA UA95038298A patent/UA47387C2/ru unknown
- 1995-03-31 CA CA002146097A patent/CA2146097C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-31 MY MYPI95000820A patent/MY112897A/en unknown
- 1995-03-31 EP EP95302166A patent/EP0675110B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-31 FI FI951553A patent/FI114793B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 DK DK08001265.1T patent/DK1950200T3/da active
- 1995-03-31 SI SI9530616T patent/SI0675110T1/xx unknown
- 1995-03-31 JP JP07076117A patent/JP3109974B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-31 MX MX9501608A patent/MX9501608A/es unknown
- 1995-03-31 NZ NZ270848A patent/NZ270848A/en unknown
- 1995-03-31 ZA ZA952693A patent/ZA952693B/xx unknown
- 1995-03-31 PL PL95307951A patent/PL180523B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 PE PE1995265383A patent/PE18696A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-03-31 CN CN95103320A patent/CN1067054C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-31 AU AU16217/95A patent/AU688458B2/en not_active Ceased
- 1995-03-31 IL IL11321095A patent/IL113210A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 EP EP10180825A patent/EP2341045A1/en not_active Withdrawn
- 1995-03-31 DE DE69527322T patent/DE69527322T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-31 KR KR1019950007267A patent/KR100368707B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 US US08/469,954 patent/US5654326A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-28 US US08/825,453 patent/US5733923A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-14 US US08/856,271 patent/US5919810A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 US US08/991,149 patent/US5919943A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-26 US US09/258,680 patent/US6175021B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-16 US US09/714,364 patent/US6433001B1/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J. of Biological Chemistry 264, n.10, April 5, 1989, p. 5335 - 5338, 5768 - 5775. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1972, ч.2, с.170 - 172. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2479579C2 (ru) * | 2008-04-28 | 2013-04-20 | Асахи Касеи Фарма Корпорейшн | Производное фенилпропионовой кислоты и его применение |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2128169C1 (ru) | Iн-индол-3-глиоксиламиды, ингибирующие spla2-медиируемое выделение жирных кислот, фармацевтическая композиция | |
EP0772592B1 (en) | 1H-INDOLE-1-FUNCTIONAL sPLA 2 INHIBITORS | |
RU2162463C2 (ru) | Новые 1н-индол-3-ацетамиды как ингибиторы spla2 и фармацевтическая композиция на их основе | |
US5578634A (en) | 1H-indole-3-acetic acid hydrazide sPLA2 inhibitors | |
US6252084B1 (en) | 1H-indole-3-acetamide sPLA2 inhibitors | |
KR20010071197A (ko) | sPLA2 억제제 에스테르 | |
JP2003505372A (ja) | sPLA2インヒビター | |
Bach et al. | 1H-indole-3-glyoxylamide SPLA 2 inhibitors | |
Bach et al. | 1H-indole-1-functional sPLA 2 inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040401 |