JP3109974B2

JP3109974B2 - １Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドｓＰＬＡ２阻害剤

Info

Publication number: JP3109974B2
Application number: JP07076117A
Authority: JP
Inventors: ニコラス・ジェイムズ・バッハ; ロバート・ディレイン・ディラード; スーザン・エリザベス・ドラハイム
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1994-04-01
Filing date: 1995-03-31
Publication date: 2000-11-20
Anticipated expiration: 2015-11-20
Also published as: DK1950200T3; RU2128169C1; ATE220394T1; SI0675110T1; TW383302B; ES2377223T3; NZ270848A; MY112897A; PL307951A1; CN1114310A; EP1950200B1; US6175021B1; FI114793B; UA47387C2; EP1197484A2; ZA952693B; FI951553A0; NO951252D0; DE69527322T2; AU1621795A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は敗血症性ショックなどの
状態のための、ｓＰＬＡ₂媒介性脂肪酸遊離の阻害に有
用な新規１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド類
に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒト非膵臓分泌性ホスホリパーゼＡ
₂（以下、「ｓＰＬＡ₂」と呼ぶ）の構造及び物理的性質
は、Seilhamer, Jeffrey J. ；Pruzanski, Waldemar；V
adas, Peter；Plant, Shelley；Miller, Judy A. ；Klo
ss, Jean；Johnson, Lorin K. ；“Cloning and Recomb
inant Expession of PhospholipaseA₂ Present in Rheu
matoid Arthritic Synovial Fluid（慢性関節リウマチ
滑液に存在するホスホリパーゼＡ₂のクローニング及び
組み換え体の発現）”，The Journal of Biological Ch
emistry, Vol. 264, No. 10, 4月5日発行, pp. 5335-53
38, 1989、及びKramer,Rush M. ；Hession, Catherin
e；Johasen, Berit；Hayes, Gretchen；McGray,Paula；
Chow, E. Pingchang；Tizard, Richard；Pepinsky, R.
Blake；The Journal of Biological Chemistry, Vol. 2
64, No. 10, 4月5日発行, pp. 5768-5775, 1989にすべ
て記載されており、これらの内容は本明細書の一部を構
成する。

【０００３】ｓＰＬＡ₂は膜のリン脂質を加水分解する
アラキドン酸カスケードにおける律速酵素であると考え
られている。従って、ｓＰＬＡ₂媒介性脂肪酸（例え
ば、アラキドン酸）遊離をを阻害する化合物の開発は重
要である。このような化合物は、敗血症性ショック、成
人の呼吸困難症候群、膵臓炎、外傷、気管支喘息、アレ
ルギー性鼻炎、慢性関節リウマチなどのようなｓＰＬＡ
₂の過剰生産によって誘発及び／又は持続する状態の一
般的治療において価値があろう。

【０００４】Marc Julia, Jean Igolen及びHanne Igole
nは、論文 “Recherches en serieindolique. VI sur t
ryptamines substituees", Bull. Soc. Chim. France,
1962, pp. 1060-1068である種のインドール−３−グリ
オキシルアミド類及びそれらのトリプトアミン誘導体へ
の転換について記載している。

【０００５】E. Romeoらは、論文“2-Aryl-3-Indolegly
oxylamides(FGIN-1)：A New Classof Potent and Speci
fic Legands for the Mitochondrial DBI Reseptor(MD
R)"The Journal of Pharmacology and Experimental Th
erapeutics, Vol. 262, No.3, (pp. 971-978)で哺乳類
中枢神経系に於ける応用研究を行ったある種の２−アリ
ール−３−インドールグリオキシルアミド類について記
載している。

【０００６】要約 “Fragmentation of N-benzylindole
s in Mass Spectrometry"；Chemical Abstructs, Vol.
67, 1967, 73028hではインドール骨格の３位にグリオキ
シルアミド基を持つものを含む様々なベンジル置換フェ
ノールが報告されている。

【０００７】ヨーロッパ特許４９０２６３号は、セロト
ニンレセプター活性を持つインドールのオキソアミド誘
導体について開示している。米国特許３，４４９，３６
３号は、インドール骨格の３位にグリオキシルアミド基
を持つトリフルオロメチルインドールについて記載して
いる。これらの化合物は、フェニル−ｐ−キノンの「ラ
イシングシンドローム」（ｗｒｉｔｈｉｎｇｓｙｎｄｒ
ｏｍｅ）に拮抗して鎮痛作用を有すると述べられてい
る。米国特許３，３５１，６３０号は、α−置換３−イ
ンドリル酢酸化合物及びそれらのグリオキシルアミド中
間体を含む製造法について記載している。米国特許２，
８２５，７３４号は、１−フェネチル−２−エチル−６
−カルボキシ−Ｎ−プロピル−３−インドールグリオキ
シルアミドのような３−インドールグリオキシルアミド
中間体を用いた３−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチ
ル）インドールの製造法について記載している（実施例
３０を参照）。米国特許４，３９７，８５０号では、中
間体としてグリオキシルアミドインドールを用いてイソ
オキサゾリルインドールアミンを製造している。米国特
許３，８０１，５９４号は、３−インドールグリオキシ
ルアミド中間体を用いて製造した鎮痛剤について記載し
ている。

【０００８】A. Alemanhy, E. Fernandez Alvarez, O.
Nieto Lopey及びM. E. Rubio Herraezは、論文 “NO. 5
65. -Inhibiteurs d'enzymes. XII.- Preparation de
(propargyamino-2 ethyl)-3 indoles" Bulletin Do La
Societe Chimiqque De France,1974, No.12, pgs. 2883
-2888でインドール骨格の６員環において水素が置換さ
れている様々なインドール−３グリオキサミド類につい
て記載している。

【０００９】Gert KollenzとChrista Labesは、論文
“Indol-Umlagerung von 1-Diphenylamino-2,3-dihydro
-2,3-pyrroldionen" Liebigs Ann. Chem., 1975, pgs.
1979-1983でフェニルで置換された３−グリオキシルア
ミドについて記載している。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】ｓＰＬＡ₂が誘発する
疾病のための新しい化合物及び治療の開発が望まれてい
る。本発明は、哺乳類におけるｓＰＬＡ₂媒介性脂肪酸
遊離を阻害する１Ｈ−インドール−３−グリオキシルア
ミド類として知られる化合物群の新規な使用に関する。
本発明はまた、哺乳類におけるｓＰＬＡ₂媒介性脂肪酸
遊離の阻害剤として強力な、かつ選択的な効果を持つ１
Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドの新規化合物
群に関する。また本発明は、本発明１Ｈ−インドール−
３−グリオキシルアミドを含む医薬的組成物に関する。
さらに本発明は、本発明の１Ｈ−インドール−３−グリ
オキシルアミドの治療有効量と接触させることからなる
哺乳動物の敗血症性ショック、成人の呼吸困難症候群、
膵臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関
節リウマチおよび関連疾患を予防し、治療する方法に関
する。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明の１Ｈ−インドー
ル−３−グリオキシルアミド類では、次のように定義さ
れた用語を使用する。それ自身又は他の置換基の一部と
して「アルキル」なる用語は特に定義しない限り、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシルなどの直鎖又は分枝鎖
の１価の炭化水素基を意味する。単独で、もしくは他の
用語と組み合わせて用いられる「アルケニル」なる用語
は、指定した数の範囲の炭素原子数を持つ、直鎖又は分
枝鎖の１価の炭化水素基を意味し、ビニル、プロペニ
ル、クロトニル、イソペンテニル、及び種々のブテニル
異性体によって代表される。「ヒドロカルビル」なる用
語は、炭素及び水素のみを含む有機基を意味する。

【００１２】「ハロ」なる用語は、フルオロ、クロロ、
ブロモ、あるいはヨードを意味する。「複素環基」なる
用語は、単環式又は多環式であって、飽和又は不飽和で
あり、窒素、酸素、硫黄からなる群から選択される１〜
３のヘテロ原子を含む５〜１４の環原子を持つ置換され
た又は置換されていない複素環骨格から誘導される基を
意味する。代表的な複素環基は、ピロリル、フラニル、
チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイ
ミダゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサ
ゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、カ
ルバゾリル、ノルハルマニル、アザインドリル、ベンゾ
フラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、
インダゾリル、イミダゾ（１．２−Ａ）ピリジニル、ベ
ンゾトリアゾリル、アントラニリル、１，２−ベンズイ
ソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、プリニル、プリジニル、ジピリジリル、フェニルピ
リジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニ
ルピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニ
ル、キノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、及びキ
ノキサリニルである。

【００１３】「炭素環基」なる用語は、飽和又は不飽和
であって、置換された又は置換されていない、環を形成
している（水素以外の）原子が炭素原子のみである５〜
１４員環の有機骨格から誘導される基を意味する。代表
的な炭素環基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、
フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタ
ジエニル、トルリル、キシレニル、インデニル、スチル
ベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェ
ニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル、及びアン
トラセニル、ビフェニル、ビベンジリル及び式（ｂ
ｂ）：

【化１０】［式中、ｎは１〜８である］で示されるビベンジリル同
族体である。

【００１４】「非妨害性置換基」なる用語は、インドー
ル骨格（後に式（I）として示す）の４、５、６および
／または７位での置換に適当な基および前述の複素環基
および炭素環基の置換に適当な基を意味する。非妨害性
置換基の例は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケ
ニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキ
ル、Ｃ７−Ｃ１２アルカリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキ
ル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トルリ
ル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオ
キシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２
アルコキシアルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカル
ボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２
−Ｃ１２アルコキシアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシア
ミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１−
Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカルボニ
ル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アル
キルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ
６ハロアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−
Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アル
キル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、
−（ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジ
ノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルブアルコ
キシ、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シア
ノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド
（ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈ
ｙｄｒａｚｉｄｏ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、
ヨード、ニトロ、ホスフォノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタ
ール、チオカルボニル、およびＣ１−Ｃ６カルボニルで
ある（但し、ｎは１〜８である）。

【００１５】「酸性基」なる用語は、適当な連結原子
（後に「酸性連結基」と定義するもの）を介してインド
ール骨格に結合しているとき、水素結合を可能にするプ
ロトン供与体としてはたらく有機基を意味する。酸性基
の例は次の通りである：

【化１１】

【化１２】［式中、ｎは１〜８であり、Ｒ₈₉は金属又はＣ１−Ｃ１
０アルキルであり、Ｒ₉₉は水素又はＣ１−Ｃ１０アルキ
ルである］。「酸性連結基」なる用語は、−（Ｌａ）−
なる記号で表される２価連結基を意味し、通常の関係で
はインドール骨格の４位又は５位と酸性基を連結する役
目をする。

【化７２】「酸性連結基の長さ」なる用語は、インドール骨格の４
位又は５位と酸性基をつなぐ連結基−（Ｌａ）−の最短
の鎖の原子の数（水素は除く）を意味する。−（Ｌａ）
−に炭素環がある場合、算出した炭素環の直径とほぼ等
しい数の原子として計数する。従って、酸性連結基にお
けるベンゼン環及びシクロヘキサン環は、−（Ｌａ）−
の長さを２原子として計数する。代表的な酸性連結基は
次のとおりである：

【化１３】上に於いて、基（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の酸性連結基
の長さはそれぞれ５、７、及び２である。

【００１６】「アミン」なる用語には第一級、第二級、
及び第三級アミンが含まれる。「哺乳動物」及び「哺乳
動物の」なる用語にはヒトも含まれる。「１又は２の炭
素原子のアルキレン鎖」なる用語は２価の基、−ＣＨ₂
ＣＨ₂−及び−ＣＨ₂−を意味する。

【００１７】本発明の１Ｈ−インドール−３−グリオキ
シルアミド化合物本発明の化合物は一般式（I）：

【化１４】［式中、各Ｘは独立して酸素又は硫黄であり、Ｒ₁は次
の基（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）（ここで、（ａ）はＣ７−Ｃ２０アルキル、Ｃ７−Ｃ２
０アルケニル、Ｃ７−Ｃ２０アルキニル、炭素環基、複
素環基、（ｂ）は非妨害性置換基から独立に選択される
１ないし１以上の置換基で置換された（ａ）の構成要
素、（ｃ）は−（Ｌ）−Ｒ₈₀で示される基であり、ここ
で−（Ｌ）−は炭素、水素、酸素、窒素及び硫黄から選
択される１〜１２原子の２価の結合基であって、−
（Ｌ）−中の原子の組み合わせは次の群、即ち（ｉ）炭
素と水素のみ、（ｉｉ）硫黄のみ、（ｉｉｉ）酸素の
み、（ｉｖ）窒素と水素のみ、（ｖ）炭素、水素、及び
硫黄のみ、（ｖｉ）炭素、水素、酸素のみ、から選択さ
れ、Ｒ₈₀は（ａ）又は（ｂ）から選択されるものであ
る）から選択され、Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アル
キル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロア
ルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ−（Ｃ
１−Ｃ２アルキル）、又は水素以外の総原子数１〜３の
非妨害性置換基であり（即ち、Ｒ₂基は水素原子を含ん
でも良いが、総原子数１〜３からなる残存する原子は水
素以外の原子である）、Ｒ₄及びＲ₅はそれぞれ独立に水
素、非妨害性置換基、又は−（Ｌａ）−（酸性基）であ
り、ここに−（Ｌａ）−は酸性連結基の長さが１〜４の
酸性連結基であり、Ｒ₄及びＲ₅の少なくとも１つは−
（Ｌａ）−（酸性基）で示される基でなければならない
ものであり、Ｒ₆及びＲ₇はそれぞれ独立に水素、非妨害
性置換基、炭素環基、非妨害性置換基で置換された炭素
環基、複素環基、非妨害性置換基で置換された複素環基
である］で示される。

【００１８】式（I）の化合物の好ましい部分群式（I）の化合物の好ましい一群は、式中においていず
れもＸが酸素であるものである。別の式（I）の化合物
の好ましい一群は式中においてＲ₂がハロ、シクロプロ
ピル、メチル、エチル、プロピル、−Ｏ−メチル、及び
−Ｓ−メチルからなる群から選択されるものである。ま
た別の式（I）の化合物の好ましい一群は、Ｒ₁について
−（Ｌ）−が炭素原子数１〜２のアルキレン鎖であるも
のである。さらに別の式（I）の化合物の好ましい一群
は、Ｒ₁について基Ｒ₈₀がシクロアルキル、シクロアル
ケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシク
ロヘプタジエニル、トルリル、キシレニル、インデニ
ル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレ
ニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニ
ル、及びアントラセニルからなる群から選ばれる置換ま
たは非置換基、ビフェニル、ビベンジリル及び式（ｂ
ｂ）：

【化１５】［式中、ｎは１〜８である］で示される関連のビベンジ
リル同族体であるものである。Ｒ₈₀の置換基は非妨害性
基である。基Ｒ₈₀の好ましい置換基はハロ、Ｃ１−Ｃ１
０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−
Ｃ１０アルキル）、及びＣ１−Ｃ１０ハロアルキル基か
ら独立して選択されるものである。

【００１９】特に好ましい化合物は、Ｒ₁が

【化１６】［式中、Ｒ₁₀はハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ
１０アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）及び
Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキルから選択される基であって、
ｔが０〜５である］からなる群から選択される化合物で
ある。式（I）の化合物のその他の好ましい一群は、Ｒ₄
が酸性連結基を持つ置換基であり、酸性連結基の長さが
２または３であるものである。最も好ましいものは酸性
基が次式

【化１７】

【化１８】［式中、ｎは１〜８、Ｒ₈₉は金属又はＣ１−Ｃ１０アル
キルであって、Ｒ₉₉は水素又はＣ１−Ｃ１０アルキルで
ある］から選択される化合物である。特に好ましいもの
は、式中のＲ₄の酸性基が次式

【化１９】から選択される化合物、又はその塩及びプロドラッグ
（例えばエステル）誘導体である。

【００２０】更に、式（I）の化合物のその他の好まし
い一群は、Ｒ₄が酸性連結基の長さが２または３である
酸性連結基を持つ置換基であるものであって、Ｒ₄の酸
性連結基、−（Ｌａ）−が次式

【化２０】［式中、Ｑは−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ
−の基から選択され、Ｒ₈₄及びＲ₈₅はそれぞれ独立し
て、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ
１０アルカリル、Ｃ１−Ｃ１０アラルキル、カルボキ
シ、カルブアルコキシ、及びハロから選択される］で示
される群から選択されるものである。最も好ましいのは
Ｒ₄の酸性連結基、−（Ｌａ）−が次式

【化２１】［Ｒはアルキルである］で示される特定の基から選択さ
れる化合物である。さらに式（I）の化合物のその他の
好ましい一群は、式中のＲ₅が酸性連結基の長さが３〜
８である酸性連結基を持つ置換基であるものである。最
も好ましいのは酸性基が次式

【化２２】

【化２３】［式中、ｎは１〜８、Ｒ₈₉は金属又はＣ１−Ｃ１０アル
キルであって、Ｒ₉₉は水素又はＣ１−Ｃ１０アルキルで
ある］から選択される化合物である。特に好ましいもの
は、式中のＲ₄の酸性基が次式

【化２４】から選択される化合物、又はその塩及びプロドラッグ
（例えばエステル）誘導体である。

【００２１】式（I）の化合物の更なる好ましい一群
は、式中のＲ₅が酸性連結基の長さが３〜８原子である
酸性連結基を持つ置換基であるものであって、Ｒ₅の酸
性連結基、−（Ｌａ）−が次式

【化２５】［ここで、ｒは１〜７であり、ｓは０又は１であり、Ｑ
は基−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、及び−Ｓ−か
ら選択され、Ｒ₈₄及びＲ₈₅はそれぞれ独立して、水素、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルカ
リル、Ｃ１−Ｃ１０アラルキル、カルボキシ、カルブア
ルコキシ、及びハロから選択される］から選択されるも
のである。最も好ましいのは式中、Ｒ₅の酸性連結基、
−（Ｌａ）−が特に次に示す式

【化２６】

【化２７】［式中、Ｒ₈₄及びＲ₈₅はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１
−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルカリ
ル、Ｃ１−Ｃ１０アラルキル、カルボキシ、カルブアル
コキシ、及びハロから選択される］で示される基から選
択される化合物である。

【００２２】さらに式（I）の化合物のその他の好まし
い一群は、式中のＲ₆、およびＲ₇がそれぞれ独立に水
素、非妨害性置換基から選択され、この非妨害性置換基
がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−
Ｃ６アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ７−Ｃ１
２アルカリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８
シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル、
ビフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケ
ニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１
２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキ
ルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ
１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキ
シアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノカルボニル、
Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチ
オ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６
アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニ
ル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキ
ルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒ
ドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル）、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ベ
ンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮ
ＨＳＯ₂Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、
カルバミル、カルボキシル、カルブアルコキシ、−（Ｃ
Ｈ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニ
ル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚ
ｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄ
ｏ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニト
ロ、ホスフォノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタール、チオカ
ルボニル、およびＣ１−Ｃ６カルボニル（但し、ｎは１
〜８である）からなる群から選択される。

【００２３】本発明の好ましい化合物は一般式（II）：

【化２８】［式中、各Ｘは独立して酸素または硫黄であり、Ｒ₁₁は
次の群（ａ）、（ｂ）および（ｃ）（即ち、（ａ）はＣ７−Ｃ２０アルキル、Ｃ７−Ｃ２０アルケニ
ル、Ｃ７−Ｃ２０アルキニル；あるいはシクロアルキ
ル、シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボル
ナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルリル、キシレニ
ル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフ
ェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセ
ナフチレニル、およびアントラセニルから選択される炭
素環基、ビフェニル、ビベンジリルおよび式（ｂｂ）：

【化２９】（式中、ｎは１〜８である）で示される関連のビベンジ
リル同族体から選択されるものであり、（ｂ）はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ７
−Ｃ１２アルカリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３
−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレ
ニル、ビフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６
アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ２
−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシ
アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ
２−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２ア
ルコキシアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノカルボ
ニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキ
ルチオ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカルボニル、Ｃ１−
Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホ
ニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアル
キルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６
ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル）、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ベ
ンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮ
ＨＳＯ₂Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、
カルバミル、カルボキシル、カルブアルコキシ、−（Ｃ
Ｈ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニ
ル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚ
ｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄ
ｏ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニト
ロ、ホスフォノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタール、チオカ
ルボニル、およびＣ１−Ｃ６カルボニル（但し、ｎは１
〜８である）からなる群から選択される１ないしそれ以
上の独立に選択された非妨害性置換基で置換された
（ａ）の構成要素であり、（ｃ）は−（Ｌ₁）−Ｒ₈₁で
示される基であって、ここで−（Ｌ₁）−は次式

【化３０】（式中、Ｒ₈₄およびＲ₈₅は、それぞれ独立して水素、Ｃ
１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルカリ
ル、Ｃ１−Ｃ１０アラルキル、カルボキシ、カルブアル
コキシ、およびハロから選択され、ｐは１〜５であっ
て、Ｚは結合、−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−
Ｃ１０アルキル）−、−ＮＨ−、またはＳ−である）で
示される２価連結基であり、Ｒ₈₁は（ａ）または（ｂ）
から選択される基である。）から選択され、Ｒ₁₂は水
素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアル
キル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ
２アルキル）、または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）で
あり、Ｒ₁₄は水素、非妨害性置換基、または酸性連結基
−（Ｌａ）−の長さが２または３原子であって、次式

【化３１】（式中、Ｑは−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、およ
び−Ｓ−から選択され、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立
して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−
Ｃ１０アルカリル、Ｃ１−Ｃ１０アラルキル、ヒドロキ
シ、およびハロから選択される）で示され、酸性基が次
式

【化３２】

【化３３】（式中、ｎは１〜８、Ｒ₈₉は金属またはＣ１−Ｃ１０ア
ルキルであり、Ｒ₉₉は水素またはＣ１−Ｃ１０アルキル
である）から選択される−（Ｌａ）−（酸性基）で示さ
れる基から選択され、Ｒ₁₅は水素、非妨害性置換基、ま
たは酸性連結基−（Ｌａ）−は酸性連結基の長さが３〜
８原子であって、酸性連結基−（Ｌａ）−が次式

【化３４】（式中、ｒは１〜７であり、ｓは０または１であって、
Ｑは−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、およびＳ−か
ら選択される基であり、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立
して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−
Ｃ１０アルカリル、Ｃ１−Ｃ１０アラルキル、カルボキ
シ、カルブアルコキシおよびハロから選択される）で示
され、酸性基が次式

【化３５】

【化３６】（式中、ｎは１〜８であり、Ｒ₈₉は金属またはＣ１−Ｃ
１０アルキル、およびＲ₉₉は水素またはＣ１−Ｃ１０ア
ルキルである）から選択される−（Ｌａ）−（酸性基）
−であり、ここでＲ₁₄またはＲ₁₅の少なくとも一方が−
（Ｌａ）−（酸性基）でなければならないものであり、
Ｒ₁₆およびＲ₁₇はそれぞれ独立して水素、あるいはＣ１
−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ア
ルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ７−Ｃ１２アル
カリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロ
アルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル、ビフェ
ニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオ
キシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アル
コキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキルオキ
シ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２ア
ルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミ
ノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノカルボニル、Ｃ１−
Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２
−Ｃ１２アルキルチオカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル
スルフィニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２−
Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニ
ル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシア
ルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ
Ｈ₂）_n−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ベンジルオキ
シ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ
₂Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバ
ミル、カルボキシル、カルブアルコキシ、−（ＣＨ₂）_n
−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フ
ルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄ
ｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄ
ｏ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニト
ロ、ホスフォノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタール、チオカ
ルボニル、およびＣ１−Ｃ６カルボニル（但し、ｎは１
〜８である）からなる群から選択される非妨害性置換基
から選択される］で示される化合物である。

【００２４】また、本発明の好ましい化合物の一群は式
中でＸの両者が共に酸素である式（II）で示される化合
物である。さらに、本発明の好ましい化合物の一群は式
中でＲ₁₅の酸性連結基−（Ｌａ）−が次の基

【化３７】

【化３８】［式中、Ｒ₈₄及びＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−
Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルカリル、
Ｃ１−Ｃ１０アラルキル、カルボキシ、カルブアルコキ
シ、及びハロから選択される］から選択される式（II）
で示される化合物である。さらに、一般式（III）：

【化３９】［式中、Ｒ₂₁は−（Ｌ₂）−Ｒ₈₁で示される基であり、
ここで、−（Ｌ２）−は次式

【化４０】（式中、ｐは１〜５である）で示される２価連結基であ
って、Ｒ₈₁は次の（ａ）又は（ｂ）、（即ち、（ａ）は
次式

【化４１】（式中、Ｒ₁₀はハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、、Ｃ１−
Ｃ１０アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、
及びＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから独立して選択される
基であって、ｔは０〜５である）からなる群から選択さ
れるものであり、（ｂ）はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−
Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ
６ハロアルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨー
ドからなる群から選択される非妨害性置換基から独立に
選択される１ないし１以上の置換基で置換された（ａ）
の構成要素である）から選択される基であり、Ｒ₂₄は水
素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２
−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキル、ブロ
モ、クロロ、フルオロ、又はヨード、あるいは−（Ｌ
ａ）−（酸性基）で示される基（但し、酸性連結基−（Ｌａ）−は酸性連結基の長さが
２又は３原子の次式

【化４２】（式中、Ｑは−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、−ＮＨ−及び−
Ｓ−の基から選択され、Ｒ₈₄及びＲ₈₅はそれぞれ独立し
て水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１
０アルカリル、Ｃ１−Ｃ１０アラルキル、ヒドロキシ、
及びハロから選択される）で示される基であり、酸性基
は次式

【化４３】から選択される）で示される基から選択され、Ｒ₂₅は水
素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２
−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキル、ブロ
モ、クロロ、フルオロ、又はヨード、あるいは−（Ｌ
ａ）−（酸性基）（但し、酸性連結基−（Ｌａ）−は酸性連結基の長さが
３〜８原子の次式

【化４４】（式中、ｒは１〜７であり、ｓは０又は１であって、Ｑ
は−（ＣＨ₂）−、−Ｏ−、−ＮＨ−及び−Ｓ−の基か
ら選択され、Ｒ₈₄及びＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ
１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルカリ
ル、Ｃ１−Ｃ１０アラルキル、カルボキシ、カルブアル
コキシ、及びハロから選択される）で示される基であ
り、酸性基は次式

【化４５】から選択される）で示される基から選択される（ただ
し、Ｒ₂₄又はＲ₂₅のうち、少なくとも一方は−（Ｌａ）
−（酸性基）で示される基でなければならない）、Ｒ₂₆
及びＲ₂₇はそれぞれ独立して水素、又はＣ１−Ｃ６アル
キル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ハロアルコキ
シ、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキル、ブロモ、クロロ、フルオ
ロ、又はヨードから選択される］で示される化合物もま
た本発明の好ましい化合物である。もっとも好ましいの
は、Ｒ₂₄又はＲ₂₅の一方のみが−（Ｌａ）−（酸性基）
であり、Ｒ₂₆及び／又はＲ₂₇が水素であって、酸性基が
カルボキシルである式（III）の化合物である。

【００２５】本発明を代表する具体的な好ましい化合物
及びその全ての薬学的に許容し得る塩、溶媒化物及びプ
ロドラッグ誘導体には次のものが含まれる：（Ａ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチ
ル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イ
ンドール−４−イル］オキシ］酢酸、（Ｂ）ｄｌ−２−
［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２
−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール
−４−イル］オキシ］プロパン酸、（Ｃ）［［３−（２
−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，
１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−
１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、（Ｄ）
［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１
−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２
−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢
酸、（Ｅ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエ
チル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメ
チル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オ
キシ］酢酸、（Ｆ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジ
オキソエチル）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）
メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］
オキシ］酢酸、（Ｇ）［［３−（２−アミノ−１，２−
ジオキソエチル）−１−［（４−フルオロフェニル）メ
チル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オ
キシ］酢酸、（Ｈ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジ
オキソエチル）−２−メチル−１−［（１−ナフタレニ
ル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］
酢酸、（Ｉ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソ
エチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ
−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、（Ｊ）［［３
−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−
［（３−クロロフェニル）メチル］−２−エチル−１Ｈ
−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、（Ｋ）［［３
−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−
（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−
エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｌ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチ
ル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチ
ル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オ
キシ］酢酸、（Ｍ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジ
オキソエチル）−２−シクロプロピル−１−（フェニル
メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢
酸、（Ｎ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエ
チル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメ
チル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−
イル］オキシ］酢酸、（Ｏ）４−［［３−（２−アミノ
−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェ
ニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ］
ブタン酸、（Ｐ）（Ａ）から（Ｏ）のあらゆる組み合わ
せからなる混合物。

【００２６】最も好ましいのは次式

【化４６】から選択される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルア
ミドである。式（I）及び式（II）で示され、前記の
（Ａ）から（Ｐ）に於いて化合物名を挙げた１Ｈ−イン
ドール−３−グリオキシルアミド化合物の塩類は本発明
のさらなる態様である。

【００２７】本発明の化合物が、酸性又は塩基性の官能
基を有する化合物である場合、そのもとの化合物よりも
水溶性が高く、かつ生理学的に適切な様々な塩を形成す
ることができる。代表的な薬学的に許容し得る塩には、
リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウム、アルミニウム、などのアルカリ及びアルカリ土
類の塩が含まれるがそれらに限定されない。塩は溶液中
の酸を塩基で処理するか、又は酸をイオン交換樹脂に接
触させすることによって遊離の酸から簡便に製造され
る。本発明化合物の比較的無毒の、無機塩基及び有機塩
基の付加塩、例えば本発明化合物と塩を形成するに充分
な塩基性を有する窒素塩基から誘導されるアミンカチオ
ン、アンモニウム、第四級アンモニウムは薬学的に許容
し得る塩の定義に含まれる（例えばS. M. Bergeら, “P
harmaceutical Salts," J. Phar. Sci., 66：1-19(197
7)を参照）。さらに本発明化合物の塩基性基は適当な有
機又は無機の酸と反応させてアセテート、ベンゼンスル
ホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスルフェ
ート、ビタルタレート、ボレート、ブロミド、カムシレ
ート、カーボネート、クロライド、クラブラネート、シ
トレート、クロライド、エデテート、エジシレート、エ
ストレート、エシレート、フルオライド、フマレート、
グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコ
リルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ブロミ
ド、クロリド、ヒドロキシナフトエート、イオダイド、
イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウ
レート、マレート、マルセエート、マンデレート、メシ
レート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルス
ルフェート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、オ
レエート、オキサレート、パルミテート、パントセネー
ト、ホスフェート、ポリガラクトウロネート、サリシレ
ート、ステアレート、スバセテート、スシネート、タネ
ート、タルトレート、トシレート、トリフルオロアセテ
ート、トリフルオロメタンスルホネート、及びバレレー
トなどの塩を形成する。

【００２８】本発明のある化合物は１又はそれ以上のキ
ラル中心を持つので光学活性体として存在し得る。同様
に、化合物がアルケニル、又はアルケニレン基を含むと
きこの化合物のシス及びトランス異性体の可能性が存在
する。Ｒ及びＳ−異性体、およびシス及びトランス異性
体の混合物及びラセミ混合物を含むＲ−及びＳ−異性体
の混合物は、本発明の範囲に含まれる。その他にも、不
整炭素原子はアルキル基のような置換基にも存在し得
る。このような異性体は全て、それらの混合物と同様に
本発明に含まれる。特定の立体異性体が所望なら、不整
中心を含む、あらかじめ分割した出発物質で立体特異的
反応を用いる当業者には公知の方法により製造するか、
又は立体異性体の混合物を製造してから公知の方法によ
り分割する別法により製造する。

【００２９】プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解
できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒
分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学
的に活性な本発明化合物となる化合物である。本発明化
合物の誘導体は酸誘導体又は塩基誘導体の両者において
活性を有するが、酸誘導体が哺乳類生物における溶解
性、組織適合性、放出制御において有利である（Bungar
d, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevie
r, Amsterdam 1985を参照）。例えばもとになる酸性化
合物と適当なアルコールを反応させることによって製造
されるエステル、又はもとになる酸化合物と適当なアミ
ンを反応させることによって製造されるアミドのような
酸性誘導体を含むプロドラッグは当業者にはよく知られ
ている。本発明化合物上の突出している酸性基から誘導
される単純な脂肪族の又は芳香族のエステルは好ましい
プロドラッグである。場合によっては（アシルオキシ）
アルキルエステル又は（（アルコキシカルボニル）オキ
シ）アルキルエステルのような二重エステル型プロドラ
ッグを製造することが望ましい。

【００３０】本発明の１Ｈ−インドール−３−グリオキ
シルアミド（例えば式（I））の合成は化学文献に記録
されている公知の方法により行うことができる。本発明
化合物の合成に有用な方法は本明細書中に例示するが、
以下の反応式１〜６に概要を示す。

【化４７】酸素原子を介して酸性官能基で４位が置換されたグリオ
キシルアミドを得るためには、反応式１に概略を示した
反応を用いる（１〜５の変換についてはRobinD. Clark,
Joseph M. Muchowski, Lawrence E. Fisher, Lee A. F
lippin, DavidB. Repke, Michel Souchet, Synthesis,
1991, 871-878を参照せよ。尚、この内容は本明細書の
一部を構成する）。１のオルト−ニトロトルエンは触媒
にｐｄ／Ｃを用いて、容易に２の２−メチルアニリンに
還元される。この還元は低圧の水素を用いてエタノール
又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はこの両者の混合
物中で行うことができる。２のアニリンをジ−ｔｅｒｔ
−ブチルジカーボネートとＴＨＦ中で還流温度に加熱
し、３のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル誘導体を高収
率で得る。ＴＨＦ中でｓｅｃ−ブチルリチウムを用いて
−４０〜−２０℃で３のジアニオンのジリチウム塩を生
成させ、適切に置換されたＮ−メトキシ−Ｎ−メチルア
ルカンアミドと反応させる。この反応の生成物、４は、
ヘキサンから結晶化することによって精製するか、又は
塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸と直接反応させて５
の１，３−非置換インドールを得てもよい。ジメチルホ
ルムアミド中で５の１，３−非置換インドールと水素化
ナトリウムを室温（２０−２５℃）で３０分〜１時間反
応させる。得られた５のナトリウム塩を当量のアリール
メチルハライドで処理し、この混合物を０−１００℃の
温度範囲、通常は室温で４−３６時間間隔で撹拌し、６
の１−アリールメチルインドールを得る。このインドー
ル６は塩化メチレン中の三臭化ホウ素とともに約５時間
撹拌することによってｏ−脱メチル化する（Tsung-Ying
Shem及びCharles A Winter, Adv. Drug Res., 1977, 1
2, 176を参照せよ。尚、この内容は本明細書の一部を構
成する）。７の４−ヒドロキシインドールは塩基として
水素化ナトリウムを用いジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）中、５から６の変換で記載した反応条件と同様の条
件下に、α−ブロモアルカン酸エステルでアルキル化す
る。８のα−［（インドール−４−イル）オキシ］アル
カン酸エステルを塩化メチレン中で塩化オキサリルと反
応させて９を得、これを精製せずにアンモニアと直接反
応させて１０のグリオキサミドを得る。この生成物はＭ
ｅＯＨ中の１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて加水分解す
る。１１の最終のグリオキシルアミドは遊離のカルボン
酸としてか、又はそのナトリウム塩としてか、あるいは
その両者の型として分離する。

【００３１】

【化４８】インドール環の５位がオキシブタン酸で、２位がアルキ
ル基で置換されたグリオキシルアミドを合成するために
は、反応式２に概説した反応を用いる。１２の１，３−
非置換インドールは反応式１の５の製造法に記載された
方法と同様の方法で製造する。ＤＭＦ及びＴＨＦの混合
物中の１２は、まずＮａＨ／ミネラルオイル、次いでア
リールメチルハライドで処理し、１３の１Ｈ−アリール
メチルインドールを高収率で得る。このインドール１３
は塩化メチレン中で塩化オキサリルと反応させ、この混
合物をアンモニアで飽和させたＴＨＦへ直接加え、５−
メトキシグリオキサミド１５を得る。この５−メトキシ
誘導体は、メチレンクロリド中で三臭化ホウ素とともに
撹拌することによりｏ−脱メチル化し、１６の５−ヒド
ロキシ化合物を得る。この生成物を、既述した様に、Ｎ
ａＨ／ミネラルオイル及びγ−ブロモ酪酸のｔ−ブチル
エステルと反応させて中間体１７を得、この化合物は、
塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸と攪拌することによ
りカルボン酸生成物１８に容易に変換できる。

【００３２】

【化４９】５位がオキシブタン酸、２位が水素で置換されたグリオ
キシルアミドについては、市販で入手可能なインドール
１９を反応式１において記載した反応条件と同様の条件
を用い、反応式３で概説する一連の反応を介してグリオ
キシルアミド２４に変換する。

【００３３】

【化５０】４位が酸素原子を介して酸性官能基で、２位がクロロ、
メトキシ、メチルチオで置換されたグリオキシルアミド
を得るためには、反応式４で概説した反応を用いること
ができる。２−オキシインドール２５は、反応式１に記
載した方法によって４−オキシエステル２７に変換でき
る。この中間体を塩化オキサリル、次いでアンモニアで
処理してグリオキサミド２９を得る。ベンジルブロミド
及び水素化ナトリウムでアルキル化した後、加水分解
し、２−クロロ酸誘導体３１を得る。中間体３０を利用
して、２−クロロ置換基をメチルメルカプタン又はメタ
ノールに置換でき、２−メチルチオ及び２−メトキシ誘
導体、３４及び３５が得られよう。

【００３４】

【化５１】４位でカルボキシル基が窒素原子を介して結合している
グリオキシルアミドを得るためには、反応式５で概説し
た反応順序を使用することができる。ニトロインドール
（３６）（Jan Bergman及びPetwr Sandが、Tetrahedron
46(17)6085-6112(1990)で概説している方法により得ら
れる。尚、この内容は本明細書の一部を構成する）は塩
基としてＮａＨを用いてアリールメチルブロミドでアル
キル化でき、（３７）を得る。（３７）を塩化オキサリ
ル、次いでアンモニアで処理してグリオキシルアミド
（３８）を得る。触媒としてＰｔ／ＢａＳＯ₄を用い水
素で（３８）のニトロ基を還元し、次いで塩基としてＮ
ａＨＣＯ₃を用い、２−ブロモ酢酸でアルキル化を行
い、（４０）を得る。希ＮａＯＨを用いて塩基性加水分
解を行い、生成物（４１）を得る。

【００３５】

【化５２】

【化５３】４位でカルボキシル基がすべて炭素である鎖を介して結
合しているグリオキシルアミドを得るためには、反応式
６で概説した反応を使用することができる。安息香酸５
３を塩化チオニルと反応させて対応するベンゾイルクロ
リドを得、これを２−アミノ−２−メチル−１−プロパ
ノール、次いで塩化チオニルと反応させて保護された酸
５４を得る。オキサゾリンのニトロ基は触媒としてｐｄ
／Ｃを用いて水素で還元し、アニリン５５をジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジカーボネートとともに加熱してＮ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル誘導体５６を得る。これは反応
式１で報告したインドール５７に変換でき、このインド
ールはＮａＨ及び塩基を用いてベンジルブロミドでアル
キル化し、５８を得る。オキサゾリン基はヨウ化メチル
で処理し、ホウ水素化ナトリウムで還元し、酸で加水分
解することによってアルデヒドに変換する。このアルデ
ヒドを（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラ
ンで処理してアクリル酸誘導体６０を得る。これを塩化
オキサリル及びアンモニアと前述のように反応させ、次
いでｐｄ／Ｃを触媒に用いて還元し、グリオキシルアミ
ド６２を得る。このエステルをカルボン酸誘導体６３に
加水分解する。同様の化学反応を用いて炭素原子を１つ
伸ばしたカルボン酸誘導体６４を製造できる。

【００３６】本明細書中に記載した１Ｈ−インドール−
３−グリオキシルアミドは、主に哺乳類ｓＰＬＡ₂の直
接阻害により有益な治療作用を達成すると考えられてお
り、アラキドン酸に対する拮抗体として作用するのでは
なく、アラキドン酸カスケードのアラキドン酸の下方の
５−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼなどのそ
の他の活性剤として作用するのでもない。

【００３７】ｓＰＬＡ₂媒介性脂肪酸遊離の阻害のため
の本発明の方法は、酸性誘導体で４位又は５位が置換さ
れた１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド、その
塩又はプロドラッグ誘導体の治療有効量を哺乳類ｓＰＬ
Ａ₂と接触させることからなる。本発明の好ましい方法
は、式（I）、（II）、（III）によって示される１Ｈ−
インドール−３−グリオキシルアミド又は化合物（Ａ）
から（Ｏ）の治療有効量を、ヒトのｓＰＬＡ₂と接触さ
せることからなる。本発明の好ましい方法はまた、前述
のグリオキシルアミドの４位が酸性基で置換されている
式（III）で示される１Ｈ−インドール−３−グリオキ
シルアミド（あるいはその塩又はプロドラッグ誘導体）
の治療有効量をヒトｓＰＬＡ₂と接触させることからな
る。

【００３８】本発明の別の態様は、本発明の１Ｈ−イン
ドール−３−グリオキシルアミド（式（I）、（II）、
（III）又は前掲の化合物（Ａ）から（Ｏ）を参照）又
はそれらの薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグ誘導
体の治療有効量を哺乳類（ヒトを含む）に投与すること
からなる、敗血性ショック、成人の呼吸困難症候群、膵
臓炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節
リウマチ、関連する疾病の処置のための方法である。

【００３９】ヒトの敗血症性ショックの処置の最も好ま
しい方法は式

【化５４】から選択される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルア
ミド又はそれらの薬学的に許容し得る塩あるいはプロド
ラッグ誘導体の治療有効量を投与することである。

【００４０】既述したように、本発明の化合物はｓＰＬ
Ａ₂媒介性のアラキドン酸のような脂肪酸の遊離阻害に
有用である。「阻害」なる用語は、本発明化合物による
ｓＰＬＡ₂で開始される脂肪酸の遊離の予防または治療
上有意な減少を意味する。「薬学的に許容し得る」なる
用語は、製剤中の他の成分と適合し、受容者に有害であ
ってはならない担体、希釈剤又は添加剤を意味する。充
分な治療効果又は予防効果を得るために本発明に従って
投与される化合物の具体的な投与量は勿論、例えば投与
する化合物、投与経路、治療を受ける状態を含む、その
症例を取り巻く具体的な状況によって決定される。代表
的な日用量は本発明の活性化合物の無毒な用量レベルで
あって、約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体
重）である。

【００４１】医薬製剤は一回の服用量に製剤されている
ものが好ましい。一回服用量はカプセル又は錠剤自体、
又は適当な数のこれらの製剤であってよい。組成物の一
回服用量中の活性成分の量は約０．１〜約１０００ｍ
ｇ、又はそれ以上の量で、関係する特定の治療に従って
変更し、調整できる。年令及び患者の状態によって服用
量に所定の変化をつけることは必要であることは認めら
れよう。服用量はまた投与経路にもよるであろう。

【００４２】この化合物は経口、エアロゾル、直腸、経
皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内を含む様々な経路に
よって投与できる。本発明の製剤は、治療有効量の本発
明１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドを薬学的
に許容し得る担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例
えば混合）ことによって製造される。本発明の製剤は周
知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により
製造される。

【００４３】本発明の組成物を製造する際、活性成分は
担体と混合されるか又は担体で希釈されるか、カプセ
ル、サッシェー、紙あるいは他の容器の形態をしている
担体中に入れられる。担体が希釈剤として働くとき、担
体は媒体として働く固体、半固体、又は液体の材料であ
り、それは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル
剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エ
アロゾル剤（液体媒質中の固体）、軟膏の型にすること
ができ、例えば１０％までの活性化合物を含む。本発明
の化合物は投与に先立ち、製剤するのが好ましい。

【００４４】当業者には公知の適当な担体はいずれもこ
の製剤のために使用できる。このような製剤では担体は
固体、液体、又は固体と液体の混合物である。例えば、
静脈注射のために本発明化合物を２ｍｇ／ｍｌの濃度に
なるよう、４％デキストロース／０．５％クエン酸ナト
リウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤及
びカプセルを含む。固形担体は香料、滑沢剤、溶解剤、
懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料と
しても役立つ１又はそれ以上の物質である。経口投与の
ための錠剤は、トウモロコシ、デンプン、アルギン酸な
どの崩壊剤、及び／又はゼラチン、アカシアなどの結合
剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又
は滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナト
リウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦
形剤を含む。

【００４５】粉末剤では、担体は細かく粉砕された活性
成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤
では、活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持っ
た担体と混合されており、所望の形と大きさに固められ
ている。粉末剤及び錠剤は約１〜約９９重量％の本発明
の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形
担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、
滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デ
ンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワ
ックス、ココアバターである。

【００４６】無菌液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、
シロップ剤及びエリキシル剤を含む。活性成分は滅菌
水、滅菌有機溶媒又は両者の混合物などの薬学的に許容
し得る担体中に溶解又は懸濁することができる。活性成
分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコ
ール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン又
はナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液又は適切
な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによって
その他の組成物を製造することもできる。

【００４７】次に示す医製製剤１から８は例示にすぎな
いものであり、発明の範囲を何等限定することを意図す
るものではない。「活性成分」なる用語は式（I）の化
合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、又はプロ
ドラックを意味する。製剤１硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：用量（ｍｇ／カプセル）活性成分２５０デンプン（乾燥）２００ステアリン酸マグネシウム１０合計４６０ｍｇ

【００４８】製剤２錠剤は下記の成分を用いて製造する：用量（ｍｇ／錠剤）活性成分２５０セルロース（微結晶）４００二酸化ケイ素（ヒューム）１０ステアリン酸５合計６６５ｍｇ成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にす
る。

【００４９】製剤３次の成分を含むエアロゾル溶液を製造する：重量活性成分０．２５エタノール２５．７５プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７４．００合計１００．００活性化合物とエタノールを混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し充填装置に
移す。次いで、必要量をステンレススチール容器へ供給
し、残りのプロペラントで希釈する。バルブユニットを
容器に取り付ける。

【００５０】製剤４それぞれ活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造
される：活性成分６０ｍｇデンプン４５ｍｇ微結晶性セルロース３５ｍｇポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）４ｍｇナトリウムカルボキシメチルデンプン４.５ｍｇステアリン酸マグネシウム０.５ｍｇ滑石１ｍｇ合計１５０ｍｇ活性成分、デンプン及びセルロースはＮｏ．４５メッシ
ュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、充分に混合する。ポリビ
ニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、
ついでこの混合物Ｎｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに
通す。この様にして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．
１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。予めＮｏ．６０メ
ッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメ
チルデンプン、ステアリン酸マグネシウム及び滑石をこ
の顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１
５０ｍｇの錠剤を得る。

【００５１】製剤５活性成分をそれぞれ８０ｍｇ含むカプセル剤は次のよう
に製造する：活性成分８０ｍｇデンプン５９ｍｇ微結晶性セルロース５９ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇ合計２００ｍｇ活性成分、セルロース、デンプン及びステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるい
に通して硬質ゼラチンカプセルへ２００ｍｇずつ充填す
る。

【００５２】製剤６活性成分をそれぞれ２２５ｍｇ含む坐剤は次のように製
造する：活性成分２２５ｍｇ飽和脂肪酸グリセリド２,０００ｍｇ合計２,２２５ｍｇ活性成分はＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、
予め必要最小限に過熱して融解させた飽和脂肪酸グリセ
リドに懸濁する。次いでこの混合物をみかけ容量２ｇの
型に入れて冷却する。

【００５３】製剤７活性成分をそれぞれ５０ｍｇ含む懸濁剤は次のように製
造する：活性成分５０ｍｇナトリウムカルボキシメチルセルロース５０ｍｇシロップ１.２５ｍｌ安息香酸溶液０.１０ｍｌ香料ｑ．ｖ．色素ｑ．ｖ．精製水を加え合計５ｍｌ活性成分はＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、
ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと
混合してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液及び
香料及び色素を水の一部で希釈して加え、撹拌する。次
いで水を充分量加えて必要な体積にする。

【００５４】製剤８静脈用製剤は次のように製造する：活性成分１００ｍｇ等張食塩水１,０００ｍｌ上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に
静脈内投与される。下記実施例の生成物は全て、以下の
製造法において用いた中間体と同様、満足すべきＮＭＲ
及びＩＲスペクトルを示した。これらはまた、正確な質
量分析値を示した。

【００５５】実施例１式：

【化５５】で示される化合物である、[[３−(２−アミノ−１,２−
ジオキソエチル)−２−メチル−１−(フェニルメチル)
−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸の製造Ａ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−２
−メチルアニリンの製造ＴＨＦ（４００ml）中の３−メトキシ−２−メチルアニ
リン（４４.４ｇ、３４４mmol）およびジ−tert−ブチ
ルジカーボネート（７５ｇ、３４４mmol）の溶液を加
熱して４時間還流を維持した。減圧下で濃縮した後、残
留物を酢酸エチルに入れ、１Ｎクエン酸、次いで水で
洗浄し、乾燥させた（ＭgＳＯ₄）。減圧下で溶媒を除去
した後、残留物をヘキサンから結晶化させて、６４.５g
（８４％収率）のＮ−tert−ブトキシカルボニル−３−
メトキシ−２−メチルアニリン（融点５６〜５７℃）を
得た。Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＮＯ₃としての元素分析計算値：Ｃ６５.８０；Ｈ８.０７；Ｎ５.９０実測値；Ｃ６３.３２；Ｈ７.８３；Ｎ５.５６

【００５６】Ｂ）４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−イ
ンドールの製造ドライアイス−エタノール浴で温度を−４０℃以下に保
ちながら、シクロヘキサン中の１.３Ｍ sec−ブチルリ
チウム（２８０ml、０.３６mol）の溶液を、ＴＨＦ（３
００ml）中のＮ−tert−ブトキシカルボニル−３−メト
キシ−２−メチルアニリン（４３g、０.１８mol）に徐
々に加えた。この冷却浴を除き、温度を−２０℃まで上
げ、次いで冷却浴を再び置く。温度が−６０℃まで下が
った後、ＴＨＦ（等量）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル
グリオキシルアミド（１８.５ｇ、０.１８mol）を滴下
した。この反応混合物を１時間撹拌し、冷却浴を除き、
さらに１時間撹拌した。次いでこの混合物をエーテル
（６００ml）および１ＮＨＣl（６００ml）の混合物中
に注いだ。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
gＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮して、３９.５gの１−
[２−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−６−メトキ
シフェニル]−２−プロパノンおよび出発アニリドの混
合物を得た。この混合物を塩化メチレン（１００ml）お
よびトリフルオロ酢酸（４０ml）に溶解し、合計２６時
間撹拌した。この混合物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｍg
ＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮した。この残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサン
で溶離）にかけ、ＣＨ₂Ｃl₂/ヘキサンから結晶化させて
１３.９gの４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドー
ル（融点８０〜８６℃）を得た。Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＮＯとしての元素分析計算値：Ｃ７４.５１；Ｈ６.８８；Ｎ８.６９実測値；Ｃ７４.４１；Ｈ７.０８；Ｎ８.４７

【００５７】Ｃ）４−メトキシ−２−メチル−１−(フ
ェニルメチル)−１Ｈ−インドールの製造４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（１g、
６.２mmol）をＤＭＦ（１５ml）中の６０％水素化ナト
リウム/鉱油（２４８mg、６.２mmol、ＤＭＦを加える前
にヘキサンで洗浄）に加え、０.５時間撹拌した後、臭
化ベンジル（０.７４ml、６.２mmol）を加えた。この混
合物を室温で１８時間撹拌し、水で希釈し、そして酢酸
エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を塩水で洗浄
し、乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮した
後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％Ｅ
tＯＡc/ヘキサンで溶離）にかけて、１.３g（８４％収
率）の４−メトキシ−２−メチル−１−(フェニルメチ
ル)−１Ｈ−インドール（９６〜１１６℃で融解）を得
た。Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＯとしての元素分析計算値：Ｃ８１.２４；Ｈ６.８２；Ｎ５.５７実測値；Ｃ８１.３３；Ｈ６.７４；Ｎ５.２９

【００５８】Ｄ）４−ヒドロキシ−２−メチル−１−
(フェニルメチル)−１Ｈ−インドールの製造塩化メチレン（５０ml）中の４−メトキシ−２−メチル
−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール（１.２５
g、５mmol）および１ＭＢＢr₃/ＣＨ₂Ｃl₂（２０ml）の
溶液を、室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。この
残留物を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄し、そして乾
燥させた（ＭgＳＯ₄）。減圧下で濃縮した後、残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキ
サンで溶離）にかけて、５７７mg（４９％収率）の４−
ヒドロキシ−２−メチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ
−インドール（融点１２５〜１２７℃）を得た。Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＮＯとしての元素分析計算値：Ｃ８０.９８；Ｈ６.３７；Ｎ５.９０実測値；Ｃ８０.７６；Ｈ６.２６；Ｎ５.８０

【００５９】Ｅ）[[２−メチル−１−（フェニルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メチ
ルエステルの製造４−ヒドロキシ−２−メチル−１−(フェニルメチル)−
１Ｈ−インドール（５３０mg、２.２mmol）をＤＭＦ
（２０ml）中の６０％ＮaＨ/鉱油（８８mg、２.２mmo
l）に加え、この混合物を０.６７時間撹拌した。次い
で、ブロモ酢酸メチル（０.２１ml、２.２mmol）を加
え、１７時間撹拌し続けた。この混合物を水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を塩水で洗
浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮させ
た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０
％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離）にかけて、５９７mg（８
８％収率）の[[２−メチル−１−（フェニルメチル）−
１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メチルエス
テル（融点１４０〜１４３℃）を得た。Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＮＯ₃としての元素分析計算値：Ｃ７３.７７；Ｈ６.１９；Ｎ４.５３実測値；Ｃ７４.０１；Ｈ６.２３；Ｎ４.３２

【００６０】Ｆ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ
−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メチルエステル
の製造塩化オキサリル（０.１６ml、１.９mmol）を塩化メチレ
ン（１０ml）中の[[２−メチル−１−（フェニルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メチル
エステル（５８２mg、１.９mmol）に加え、この混合物
を１.５時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、
残留物を塩化メチレン（１０ml）に入れた。無水アンモ
ニアを０.２５時間吹き込み、この混合物を１.５時間撹
拌し、減圧下で蒸発させた。この残留物を酢酸エチル
（２０ml）と共に撹拌し、この混合物を濾過した。濾液
を濃縮して、[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチ
ル)−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イ
ンドール−４−イル]オキシ]酢酸メチルエステルおよ
び塩化アンモニウムの混合物（６７２mg）を得た（融点
２０２〜２１５℃）。

【００６１】Ｇ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ
−インドール−４−イル]オキシ]酢酸の製造メタノール（３０ml）中の[[３−(２−アミノ−１,２−
ジオキソエチル)−２−メチル−１−（フェニルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メチル
エステル（６６０mg、１.７mmol）および１ＮＮaＯＨ
（１０ml）の混合物を加熱して１時間還流を維持し、室
温まで冷却し、そして０.５時間撹拌した。この混合物
を減圧下で濃縮させ、残留物をＥtＯＡc/水に入れた。
水層を分離し、１ＮＨＣlでpＨ２〜３に酸性化し、そ
してＥtＯＡcで抽出した。ＥtＯＡc溶液の濃縮によっ
て、４３１mg（６９％収率）の[[３−(２−アミノ−１,
２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−（フェニルメ
チル）−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸が結
晶した（２１８〜２２０℃で融解）。Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ６５.５７；Ｈ４.９５；Ｎ７.６５実測値；Ｃ６３.３１；Ｈ４.７９；Ｎ６.９１

【００６２】実施例２式：

【化５６】で示される化合物である、dl−２−[[３−(２−アミノ
−１,２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−(フェニ
ルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]プロ
パン酸の製造Ａ）dl−２−[[２−メチル−１−(フェニルメチル)−１
Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]プロパン酸メチル
エステルの製造実施例１の（Ｅ）に記載したように、４−ヒドロキシ−
２−メチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール
（４８３mg、２.０mmol）をＤＭＦ（２０ml）中のＮaＨ
/鉱油（８２mg、２.０mmol）と反応させ、次いでdl−メ
チル２−ブロモプロピオネート（０.２２ml、２.０mmo
l）と反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー（２
０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離）にかけた後、４８０mg
（７４％収率）のdl−２−[[２−メチル−１−(フェニ
ルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]プロ
パン酸メチルエステルを得た。

【００６３】Ｂ）dl−２−[[３−(２−アミノ−１,２−
ジオキソエチル)−２−メチル−１−(フェニルメチル)
−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]プロパン酸メ
チルエステルの製造実施例１の（Ｆ）に記載したように、塩化オキサリル
（０.１６ml、１.９mmol）をdl−２−[[２−メチル−１
−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オ
キシ]プロパン酸メチルエステル（４８０mg、１.５mmo
l）と反応させ、次いで無水アンモニアと反応させた。
この反応生成物をＥtＯＡcに溶解し、水で洗浄し、乾燥
させ（ＭgＳＯ4）、そして濃縮した。この残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ＥtＯＡcで溶離）にかけ、
５３１mg（９０％収率）のdl−２−[[３−(２−アミノ
−１,２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−(フェニ
ルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]プロ
パン酸メチルエステル（約１７５℃で融解）を得た。Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ６６.９９；Ｈ５.６２；Ｎ７.１０実測値；Ｃ６７.２８；Ｈ５.５９；Ｎ７.０３

【００６４】Ｃ）dl−２−[[３−(２−アミノ−１,２−
ジオキソエチル)−２−メチル−１−(フェニルメチル)
−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]プロパン酸の製
造メタノール（３０ml）中のdl−２−[[３−(２−アミノ
−１,２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−(フェニ
ルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]プロ
パン酸メチルエステル（５２１mg、１.３mmol）および
１ＮＮaＯＨ（１０ml）の混合物を加熱して０.１７時
間還流を維持し、室温まで冷却し、そして０.５時間撹
拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を
ＥtＯＡc/水に入れた。水層を分離し、１ＮＨＣlでpＨ
２〜３に酸性化し、そしてＥtＯＡcで抽出した。このＥ
tＯＡc溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＥtＯＡc−エー
テル混合物と共に撹拌した。不溶性物質を濾過して、２
４６mg（５０％収率）のdl−２−[[３−(２−アミノ−
１,２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−(フェニル
メチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]プロパ
ン酸（融点２０１〜２０４℃）を得た。Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ６６.３１；Ｈ５.３０；Ｎ７.３６実測値；Ｃ６５.６３；Ｈ５.６１；Ｎ７.０３

【００６５】実施例３式：

【化５７】で示される化合物である、[[３−(２−アミノ−１,２−
ジオキソエチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−２−イ
ルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]
オキシ]酢酸の製造Ａ）１−([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−４
−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールの製造実施例１の（Ｃ）に記載の方法を用いて、４−メトキシ
−２−メチル−１Ｈ−インドール（１g、６.２mmol）を
６０％ＮaＨ/鉱油（２４８mg、６.２mmol）と反応さ
せ、次いで２−(ブロモメチル)ビフェニル（１.１ml、
６.２mmol）と反応させて、シリカのクロマトグラフィ
ー（１７％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離）にかけた後、１.
６３g（８０％収率）の１−([１,１'−ビフェニル]−２
−イルメチル)−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−イ
ンドールを油として得た。Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＮＯとしての元素分析計算値：Ｃ８４.３７；Ｈ６.４６；Ｎ４.２８実測値；Ｃ８４.１１；Ｈ５.６６；Ｎ３.８３

【００６６】Ｂ）１−([１,１'−ビフェニル]−２−イ
ルメチル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イン
ドールの製造実施例１の（Ｄ）において用いた方法によって、１−
([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−４−メトキ
シ−２−メチル−１Ｈ−インドール（１.６g、４.９mmo
l）を、１ＭＢＢr₃/ＣＨ₂Ｃl₂（２０ml）で処理するこ
とによってＯ−脱メチル化した。この粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサンで
溶離）にかけて、８４１mg（５５％収率）の１−([１,
１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−４−ヒドロキシ
−２−メチル−１Ｈ−インドールを得た。Ｃ₂₂Ｈ₁₉ＮＯとしての元素分析計算値：Ｃ８４.３２；Ｈ６.１１；Ｎ４.４７実測値；Ｃ８４.５９；Ｈ６.３３；Ｎ４.７５

【００６７】Ｃ）[[１−([１,１'−ビフェニル]−２−
イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イ
ル]オキシ]酢酸メチルエステルの製造実施例１の（Ｅ）に記載したように、１−([１,１'−ビ
フェニル]−２−イルメチル)−４−ヒドロキシ−２−メ
チル−１Ｈ−インドール（７６７mg、２.４５mmol）
を、ＤＭＦ中の６０％ＮaＨ/鉱油（９８mg、２.４５mmo
l）およびブロモ酢酸メチル（０.２３ml、２.４５mmo
l）で処理することによってアルキル化した。この生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥtＯＡc/
ヘキサンで溶離）によって精製して、７３０mg（７７％
収率）の[[１−([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチ
ル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキ
シ]酢酸メチルエステル（融点９９〜１０１℃）を得
た。Ｃ₂₅Ｈ₂₃ＮＯ₃としての元素分析計算値：Ｃ７７.９０；Ｈ６.０１；Ｎ３.６３実測値；Ｃ７８.１１；Ｈ６.１７；Ｎ３.７４

【００６８】Ｄ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチ
ル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキ
シ]酢酸メチルエステルの製造実施例１の（Ｆ）に記載の方法を用いて、[[１−([１,
１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−２−メチル−１
Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メチルエステ
ル（７１５mg、１.９mmol）を、最初に塩化オキサリル
（０.１６ml、１.９mmol）と反応させ、次いで過剰アン
モニアと反応させて、白色の固体を得た。この固体を酢
酸エチルと共に撹拌し、不溶性物質を分離し、乾燥させ
て、[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１
−([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−２−メチ
ル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メチル
エステルおよび塩化アンモニウムの混合物（６６０mg）
を得た。この混合物は１４４〜１４８℃で融解した。

【００６９】Ｅ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチ
ル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキ
シ]酢酸の製造ＭeＯＨ（２０ml）および１ＮＮaＯＨ（１０ml）中の
[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−
([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−２−メチル
−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メチルエ
ステル（６４８mg、１.４mmol）の混合物を加熱して１
時間還流を維持し、室温まで冷却し、０.５時間撹拌し
た。この混合物を濃縮し、残留物をＥtＯＡc/水の混合
物中で撹拌し、不溶性の固体物質を濾過し、乾燥させ
て、２２７mg（３５％収率）の[[３−(２−アミノ−１,
２−ジオキソエチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−２
−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−
イル]オキシ]酢酸のナトリウム塩（融点＞２６５℃）を
得た。Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₅Ｎaとしての元素分析計算値：Ｃ６７.２４；Ｈ４.５６；Ｎ６.０３実測値；Ｃ６９.３８；Ｈ４.８８；Ｎ５.４２

【００７０】Ｆ）水層を上記の濾液から分離し、１Ｎ
ＨＣlでpＨ２〜３に酸性化した。沈殿物をＥtＯＡcで
抽出し、このＥtＯＡcを濃縮することによって、１２８
mg（２０％収率）の[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキ
ソエチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチ
ル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキ
シ]酢酸が沈殿した（融点２２８〜２３１℃）。Ｃ₂₆Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ７０.５８；Ｈ５.０１；Ｎ６.３３実測値；Ｃ７３.１２；Ｈ５.３７；Ｎ５.８１

【００７１】実施例４式：

【化５８】で示される化合物である、[[３−(２−アミノ−１,２−
ジオキソエチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−３−イ
ルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]
オキシ]酢酸の製造Ａ）１−([１,１'−ビフェニル]−３−イルメチル)−４
−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールの製造実施例１の（Ｃ）に記載の方法を用いて、４−メトキシ
−２−メチル−１Ｈ−インドール（８０５mg、５mmol）
を６０％ＮaＨ/鉱油（２００mg、５mmol）と反応させ、
次いでＤＭＦ中の３−(クロロメチル)ビフェニル（１.
０g、５mmol）と反応させて、シリカゲルクロマトグラ
フィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離）にかけた
後、１.２５g（７６％収率）の１−([１,１'−ビフェニ
ル]−３−イルメチル)−４−メトキシ−２−メチル−１
Ｈ−インドールを（融点１２７〜１３１℃）得た。Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＮＯとしての元素分析計算値：Ｃ８４.３７；Ｈ６.４６；Ｎ４.２７実測値；Ｃ８３.３０；Ｈ６.５５；Ｎ４.０７

【００７２】Ｂ）１−([１,１'−ビフェニル]−３−イ
ルメチル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イン
ドールの製造実施例１の（Ｄ）において用いた方法によって、１−
([１,１'−ビフェニル]−３−イルメチル)−４−メトキ
シ−２−メチル−１Ｈ−インドール（１.２５g、３.８m
mol）を、１ＭＢＢr₃/ＣＨ₂Ｃl₂（１５.２ml）で処理
することによってＯ−脱メチル化して、１.０３g（８７
％収率）の粗製の１−([１,１'−ビフェニル]−３−イ
ルメチル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イン
ドールを得た。

【００７３】Ｃ）[[１−([１,１'−ビフェニル]−３−
イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イ
ル]オキシ]酢酸メチルエステルの製造実施例１の（Ｅ）に記載したように、１−([１,１'−ビ
フェニル]−３−イルメチル)−４−ヒドロキシ−２−メ
チル−１Ｈ−インドール（１.０３g、３.３mmol）を、
ＤＭＦ中の６０％ＮaＨ/鉱油（１３２mg、３.３mmol）
およびブロモ酢酸メチル（０.３１ml、３.３mmol）で処
理することによってアルキル化した。この生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサン
で溶離）によって精製して、１.０g（７９％収率）の
[[１−([１,１'−ビフェニル]−３−イルメチル)−２−
メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メ
チルエステル（融点９９〜１０２℃）を得た。Ｃ₂₅Ｈ₂₃ＮＯ₃としての元素分析計算値：Ｃ７７.９０；Ｈ６.０１；Ｎ３.６３実測値；Ｃ７７.６１；Ｈ６.０９；Ｎ３.６２

【００７４】Ｄ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−３−イルメチ
ル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキ
シ]酢酸メチルエステルの製造塩化オキサリル（０.２３ml、２.６mmol）を塩化メチレ
ン（１５ml）中の[[１−([１,１'−ビフェニル]−３−
イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イ
ル]オキシ]酢酸メチルエステル（１.０g、２.６mmol）
に加え、この混合物を１.３時間撹拌した。この混合物
を減圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレン（１５ml）中
に再溶解させ、アンモニアガスを０.２５時間吹き込
み、０.２５時間撹拌し、そして濃縮した。この残留物
をＥtＯＡc/水中で撹拌し、不溶性物質を濾過して、３
００mgの[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)
−１−([１,１'−ビフェニル]−３−イルメチル)−２−
メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メ
チルエステルを得た。この濾液のＥtＯＡc層を分離し、
塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、そして濃縮し
た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｅt
ＯＡcで溶離）にかけて、さらに６７１mgの[[３−(２−
アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１'−ビフ
ェニル]−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インド
ール−４−イル]オキシ]酢酸メチルエステル（融点１
７５〜１７９℃）を得た。生成物の総収率は８２％であ
った。Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ７１.０４；Ｈ５.３０；Ｎ６.１４実測値；Ｃ７１.３０；Ｈ５.４１；Ｎ６.３５

【００７５】Ｅ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−３−イルメチ
ル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキ
シ]酢酸の製造実施例２の（Ｅ）に記載の方法を用いて、[[３−(２−
アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１'−ビフ
ェニル]−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インド
ール−４−イル]オキシ]酢酸メチルエステル（９５６m
g、２.１mmol）を１ＮＮaＯＨ（１０ml）およびＭeＯ
Ｈ（２０ml）中で加水分解して、４０３mg（４１％収
率）の[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−
１−([１,１'−ビフェニル]−３−イルメチル)−２−メ
チル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸のナト
リウム塩（融点＞２６５℃）を得た。Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₅Ｎaとしての元素分析計算値：Ｃ６７.２４；Ｈ４.５６；Ｎ６.０３実測値；Ｃ６７.２０；Ｈ４.５８；Ｎ６.０３

【００７６】また、３４６mg（３７％収率）の[[３−
(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１'
−ビフェニル]−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−
インドール−４−イル]オキシ]酢酸（融点２３６〜２３
８℃）を得た。Ｃ₂₆Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ７０.５８；Ｈ５.０１；Ｎ６.３３実測値；Ｃ７０.５８；Ｈ５.２５；Ｎ６.１１

【００７７】実施例５式：

【化５９】で示される化合物である、[[３−(２−アミノ−１,２−
ジオキソエチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−４−イ
ルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]
オキシ]酢酸の製造Ａ）１−([１,１'−ビフェニル]−４−イルメチル)−４
−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールの製造実施例１の（Ｃ）に記載の方法を用いて、４−メトキシ
−２−メチル−１Ｈ−インドール（８０５mg、５mmol）
を６０％ＮaＨ/鉱油（２００mg、５mmol）と反応させ、
次いでＤＭＦ中の４−(クロロメチル)ビフェニル（１.
０g、５mmol）と反応させて、シリカゲルクロマトグラ
フィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離）にかけた
後、１.３g（８０％収率）の１−([１,１'−ビフェニ
ル]−４−イルメチル)−４−メトキシ−２−メチル−１
Ｈ−インドールを（融点１１８〜１２３℃）得た。Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＮＯとしての元素分析計算値：Ｃ８４.３７；Ｈ６.４６；Ｎ４.２７実測値；Ｃ８４.６６；Ｈ６.６２；Ｎ４.００

【００７８】Ｂ）１−([１,１'−ビフェニル]−４−イ
ルメチル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イン
ドールの製造実施例１の（Ｄ）において用いた方法によって、１−
([１,１'−ビフェニル]−４−イルメチル)−４−メトキ
シ−２−メチル−１Ｈ−インドール（１.３g、４.０mmo
l）を、１ＭＢＢr₃/ＣＨ₂Ｃl₂（１６ml）で処理するこ
とによってＯ−脱メチル化して、９７０mg（７７％収
率）の粗製の１−([１,１'−ビフェニル]−４−イルメ
チル)−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドー
ルを得た。

【００７９】Ｃ）[[１−([１,１'−ビフェニル]−４−
イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イ
ル]オキシ]酢酸メチルエステルの製造実施例１の（Ｅ）に記載の方法を用いて、１−([１,１'
−ビフェニル]−３−イルメチル)−４−ヒドロキシ−２
−メチル−１Ｈ−インドール（９７０mg、３.１mmol）
を、６０％ＮaＨ/鉱油（１２４mg、３.１mmol）で処理
し、次いでブロモ酢酸エチル（０.２９ml、３.１mmol）
で処理した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離）によって精製し
て、７４７mg（６３％収率）の[[１−([１,１'−ビフェ
ニル]−４−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドー
ル−４−イル]オキシ]酢酸メチルエステル（融点１６
４〜１６７℃）を得た。Ｃ₂₅Ｈ₂₃ＮＯ₃としての元素分析計算値：Ｃ７７.９０；Ｈ６.０１；Ｎ３.６３実測値；Ｃ７８.８３；Ｈ６.１０；Ｎ３.５６

【００８０】Ｄ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−４−イルメチ
ル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキ
シ]酢酸メチルエステルの製造塩化オキサリル（０.１７ml、１.９mmol）を塩化メチレ
ン（１５ml）中の[[１−([１,１'−ビフェニル]−４−
イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イ
ル]オキシ]酢酸メチルエステル（７４７mg、２.６mmo
l）に加え、この混合物を１.３時間撹拌した。この混合
物を減圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレン（１５ml）
に再溶解させ、アンモニアガスを０.２５時間吹き込
み、０.２５時間撹拌し、そして濃縮した。この残留物
をＥtＯＡc/水中で撹拌し、不溶性物質を濾過して、８
１８mg（９４％収率）の[[３−(２−アミノ−１,２−ジ
オキソエチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−４−イル
メチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オ
キシ]酢酸メチルエステル（融点２１５〜２１７℃）を
得た。Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ７１.０４；Ｈ５.３０；Ｎ６.１４実測値；Ｃ７１.３２；Ｈ５.４３；Ｎ６.３３

【００８１】Ｅ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−４−イルメチ
ル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキ
シ]酢酸の製造実施例２の（Ｅ）に記載の方法を用いて、[[３−(２−
アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１'−ビフ
ェニル]−４−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インド
ール−４−イル]オキシ]酢酸メチルエステル（８０３m
g、１.８mmol）を１ＮＮaＯＨ（１０ml）およびＭeＯ
Ｈ（２０ml）中で加水分解して、６１４mg（７４％収
率）の[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−
１−([１,１'−ビフェニル]−４−イルメチル)−２−メ
チル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸のナト
リウム塩（融点＞２６５℃）を得た。Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₅Ｎaとしての元素分析計算値：Ｃ６７.２４；Ｈ４.５６；Ｎ６.０３実測値；Ｃ６７.４８；Ｈ４.６２；Ｎ６.１４

【００８２】また、３５mg（４％収率）の[[３−(２−
アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１'−ビフ
ェニル]−４−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インド
ール−４−イル]オキシ]酢酸（融点２２８〜２３２℃）
を得た。Ｃ₂₆Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ７０.５８；Ｈ５.０１；Ｎ６.３３実測値；Ｃ７０.５４；Ｈ５.０８；Ｎ６.１４

【００８３】実施例６式：

【化６０】で示される化合物である、[[３−(２−アミノ−１,２−
ジオキソエチル)−１−[(２,６−ジクロロフェニル)メ
チル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキ
シ]酢酸の製造Ａ）１−[(２,６−ジクロロフェニル)メチル]−４−メ
トキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールの製造４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（８０５
mg、５mmol）を、ＤＭＦ（１０ml）中の６０％水素化ナ
トリウム/鉱油（１６０mg、４mmol、ＤＭＦを加える前
にヘキサンで洗浄）の混合物に加えて、０.６７時間撹
拌したのち、α,２,６−トリクロロトルエン（７８２m
g、４mmol）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌
し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この酢
酸エチル溶液を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、
そして減圧下で濃縮した後、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離）にか
けて、１.０８g（８４％収率）の１−[(２,６−ジクロ
ロフェニル)メチル]−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ
−インドール（１５４〜１５７℃で融解）を得た。Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｃl₂ＮＯとしての元素分析計算値：Ｃ６３.７７；Ｈ４.７２；Ｎ４.３７実測値；Ｃ６７.１６；Ｈ５.１４；Ｎ４.１９

【００８４】Ｂ）１−[(２,６−ジクロロフェニル)メチ
ル]−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール
の製造実施例１の（Ｄ）において用いた方法によって、１−
[(２,６−ジクロロフェニル)メチル]−４−メトキシ−
２−メチル−１Ｈ−インドール（１.０８g、３.３８mmo
l）を、１ＭＢＢr₃/ＣＨ₂Ｃl₂（１３.５ml）で処理す
ることによってＯ−脱メチル化して、シリカゲルクロマ
トグラフィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離）にか
けた後、８６２mg（８３％収率）の１−[(２,６−ジク
ロロフェニル)メチル]−４−ヒドロキシ−２−メチル−
１Ｈ−インドールを得た。Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｃl₂ＮＯとしての元素分析計算値：Ｃ６２.７６；Ｈ４.２８；Ｎ４.５７実測値；Ｃ６３.０３；Ｈ４.４５；Ｎ４.５６

【００８５】Ｃ）[[１−[(２,６−ジクロロフェニル)メ
チル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキ
シ]酢酸メチルエステルの製造実施例１の（Ｅ）に記載の方法を用いて、１−[(２,６
−ジクロロフェニル)メチル]−４−ヒドロキシ−２−メ
チル−１Ｈ−インドール（８６２mg、２.８mmol）を、
６０％ＮaＨ/鉱油（１１２mg、２.８mmol）で処理し、
次いでブロモ酢酸メチル（０.２７ml、２.８mmol）で処
理した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（２０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離）によって精製し
て、４１１mg（３９％収率）の[[１−[(２,６−ジクロ
ロフェニル)メチル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−
４−イル]オキシ]酢酸メチルエステル（融点１６８〜
１６９℃）を得た。Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｃl₂ＮＯ₃としての元素分析計算値：Ｃ６０.３３；Ｈ４.５３；Ｎ３.７０実測値；Ｃ６０.５５；Ｈ４.７０；Ｎ３.７５

【００８６】Ｄ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−１−[(２,６−ジクロロフェニル)メチル]−２
−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸
メチルエステルの製造塩化オキサリル（０.０９ml、１.０７mmol）を塩化メチ
レン（１０ml）中の[[１−[(２,６−ジクロロフェニル)
メチル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オ
キシ]酢酸メチルエステル（４０５mg、１.０７mmol）
に加え、この混合物を３.０時間撹拌した。この混合物
を減圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレン（１５ml）に
再溶解させ、アンモニアガスを０.２５時間吹き込み、
０.２５時間撹拌し、そして濃縮した。この残留物をＥt
ＯＡc/水中で撹拌した。ＥtＯＡc層を分離し、塩水で洗
浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、そして濃縮した。この残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥtＯＡcで溶
離）にかけて、４２６mg（８８％収率）の[[３−(２−
アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−[(２,６−ジク
ロロフェニル)メチル]−２−メチル−１Ｈ−インドール
−４−イル]オキシ]酢酸メチルエステル（融点２００〜
２０２℃）を得た。Ｃ₂₁Ｈ₁₈Ｃl₂Ｎ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ５６.１４；Ｈ４.０４；Ｎ６.２４実測値；Ｃ５６.３９；Ｈ４.１５；Ｎ６.４５

【００８７】Ｅ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−１−[(２,６−ジクロロフェニル)メチル]−２
−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸の
製造 [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−
[(２,６−ジクロロフェニル)メチル]−２−メチル−１
Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メチルエステ
ル（４２０mg、０.９４mmol）、１ＮＮaＯＨ（５ml）
およびＭeＯＨ（１５ml）の混合物を加熱して０.１７時
間還流を維持し、室温まで冷却し、そして０.５時間撹
拌した。酢酸エチルおよび水を加え、水層を分離し、１
ＮＨＣlでpＨ２〜３に酸性化し、そしてこの混合物を
酢酸エチルで２回抽出した。不溶性の部分を濾過した。
この濾液を乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、濃縮した。得られた
固体を少量のエーテル/塩化メチレンで洗浄し、不溶性
物質を濾過し、上記の濾過物質と一緒にして、３５１mg
（８６％収率）の[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−１−[(２,６−ジクロロフェニル)メチル]−２
−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸
（融点２３６〜２３９℃）を得た。 C₂₀Ｈ₁₆Ｃl₂Ｎ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ５５.１９；Ｈ３.７０；Ｎ６.４４実測値；Ｃ５５.３４；Ｈ３.７２；Ｎ６.３５

【００８８】実施例７式：

【化６１】で示される化合物である、[[３−(２−アミノ−１,２−
ジオキソエチル)−１−[(４−フルオロフェニル)メチ
ル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキ
シ]酢酸の製造Ａ）１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−４−メトキ
シ−２−メチル−１Ｈ−インドールの製造４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（８０５
mg、５mmol）を、ＤＭＦ（１０ml）中の６０％水素化ナ
トリウム/鉱油（２００mg、５mmol、ＤＭＦを加える前
にヘキサンで洗浄）の混合物に加えて、０.５時間撹拌
したのち、４−フルオロベンジルクロリド（０.６ml、
５mmol）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌
し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この酢
酸エチル溶液を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、
そして減圧下で濃縮した後、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離）にか
けて、１.１g（８４％収率）の１−[(４−フルオロフェ
ニル)メチル]−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−イン
ドール（１０４〜１０８℃で融解）を得た。Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＦＮＯとしての元素分析計算値：Ｃ７５.８２；Ｈ５.９９；Ｎ５.２０実測値；Ｃ７３.８２；Ｈ５.９５；Ｎ５.０１

【００８９】Ｂ）１−[(４−フルオロフェニル)メチル]
−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールの製
造実施例１の（Ｄ）において用いた方法によって、１−
[(４−フルオロフェニル)メチル]−４−メトキシ−２−
メチル−１Ｈ−インドール（１.１g、４.１mmol）を、
１ＭＢＢr₃/ＣＨ₂Ｃl₂（１６.４ml）で処理することに
よってＯ−脱メチル化して、８８１mg（８４％収率）の
粗製の１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールを得た。

【００９０】Ｃ）[[１−[(４−フルオロフェニル)メチ
ル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキ
シ]酢酸メチルエステルの製造実施例１の（Ｅ）に記載の方法を用いて、１−[(４−フ
ルオロフェニル)メチル]−４−ヒドロキシ−２−メチル
−１Ｈ−インドール（８８１mg、３.４５mmol）を、６
０％ＮaＨ/鉱油（１３８mg、３.４５mmol）で処理し、
次いでブロモ酢酸メチル（０.３３ml、３.４５mmol）で
処理した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（２０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離）によって精製し
て、９１４mg（８１％収率）の[[１−[(４−フルオロフ
ェニル)メチル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−
イル]オキシ]酢酸メチルエステル（融点９２〜９８
℃）を得た。Ｃ₁₉Ｈ₁₈ＦＮＯ₃としての元素分析計算値：Ｃ６９.７１；Ｈ５.５４；Ｎ４.２８実測値；Ｃ７０.８３；Ｈ６.００；Ｎ４.０８

【００９１】Ｄ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−２−
メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メ
チルエステルの製造塩化オキサリル（０.２４ml、２.６mmol）を塩化メチレ
ン（１５ml）中の[[１−[(４−フルオロフェニル)メチ
ル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキ
シ]酢酸メチルエステル（９１４mg、２.８mmol）に加
え、この混合物を１.３時間撹拌した。この混合物を減
圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレン（１５ml）に再溶
解させ、アンモニアガスを０.２５時間吹き込み、０.２
５時間撹拌し、そして濃縮した。この残留物をＥtＯＡc
/水中で撹拌し、不溶性物質を濾過して、２５mg（４％
収率）の[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)
−１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−２−メチル−
１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メチルエス
テルを得た。この濾液のＥtＯＡc層を分離し、塩水で洗
浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、そして濃縮した。この残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥtＯＡcで溶
離）にかけて、さらに７５７mgの[[３−(２−アミノ−
１,２−ジオキソエチル)−１−[(４−フルオロフェニ
ル)メチル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イ
ル]オキシ]酢酸メチルエステル（融点１７８〜１８０
℃）を得た。生成物の総収率は７０％であった。Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＦＮ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ６３.３１；Ｈ４.８１；Ｎ７.０３実測値；Ｃ６２.３１；Ｈ４.７８；Ｎ６.８５

【００９２】Ｅ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−２−
メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸の製
造 [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−
[(４−フルオロフェニル)メチル]−２−メチル−１Ｈ−
インドール−４−イル]オキシ]酢酸メチルエステル
（７６７mg、１.９mmol）、１ＮＮaＯＨ（１０ml）お
よびＭeＯＨ（３０ml）を加熱して０.６７時間還流を維
持し、室温まで冷却し、そして１時間撹拌した。酢酸エ
チルおよび水を加え、水層を分離し、１ＮＨＣlでpＨ
２〜３に酸性化し、そしてこの混合物を酢酸エチルで２
回抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出液を乾燥させ
（ＭgＳＯ₄）、濃縮した。得られた固体を少量の酢酸エ
チルで洗浄し、５９３mg（８１％収率）の[[３−(２−
アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−[(４−フルオロ
フェニル)メチル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−４
−イル]オキシ]酢酸（融点２４４〜２４７℃）を得た。Ｃ₂₀Ｈ₁₇ＦＮ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ６２.５０；Ｈ４.４６；Ｎ７.２９実測値；Ｃ６２.４０；Ｈ４.５７；Ｎ７.００

【００９３】実施例８式：

【化６２】で示される化合物である、[[３−(２−アミノ−１,２−
ジオキソエチル)−２−メチル−１−[(１−ナフタレニ
ル)メチル]−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸
の製造Ａ）４−メトキシ−２−メチル−１−[(１−ナフタレニ
ル)メチル]−１Ｈ−インドールの製造４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（６４４
mg、４mmol）をＤＭＦ（１０ml）に溶解し、６０％水素
化ナトリウム/鉱油（１６０mg、４mmol）を加えた。０.
６７時間後、１−(クロロメチル)ナフタレン（７０７m
g、４mmol）を加えた。５時間後、この混合物を水で希
釈し、酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした酢酸エチ
ルを塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、そして減圧
下で濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離）にかけて、１.
１７g（９７％収率）の４−メトキシ−２−メチル−１
−[(１−ナフタレニル)メチル]−１Ｈ−インドールを得
た。Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＮＯとしての元素分析計算値：Ｃ８３.６９；Ｈ６.３５；Ｎ４.６５実測値；Ｃ８３.７１；Ｈ６.４５；Ｎ４.４１

【００９４】Ｂ）４−ヒドロキシ−２−メチル−１−
[(１−ナフタレニル)メチル]−１Ｈ−インドールの製造実施例１の（Ｄ）において用いた方法によって、４−メ
トキシ−２−メチル−１−[(１−ナフタレニル)メチル]
−１Ｈ−インドール（１.１７g、３.９mmol）を、１Ｍ
ＢＢr₃/ＣＨ₂Ｃl₂（１５.６ml）で処理することによっ
てＯ−脱メチル化して物質を得、これをシリカゲルクロ
マトグラフィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサン、次いで５
０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離）にかけて、７９６mg
（７１％収率）の４−ヒドロキシ−２−メチル−１−
[(１−ナフタレニル)メチル]−１Ｈ−インドールを得
た。

【００９５】Ｃ）[[２−メチル−１−[(１−ナフタレニ
ル)メチル]−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸
メチルエステルの製造実施例１の（Ｅ）に記載の方法を用いて、４−ヒドロキ
シ−２−メチル−１−[(１−ナフタレニル)メチル]−１
Ｈ−インドール（７９６mg、２.８mmol）を、６０％Ｎa
Ｈ/鉱油（１１２mg、２.８mmol）で処理し、次いでブロ
モ酢酸メチル（０.２７ml、０.２７mmol）で処理した。
この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％Ｅ
tＯＡc/ヘキサンで溶離）によって精製して、４５０mg
（４５％収率）の[[２−メチル−１−[(１−ナフタレニ
ル)メチル]−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸
メチルエステル（融点１６７〜１７１℃）を得た。Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＮＯ₃としての元素分析計算値：Ｃ７６.８６；Ｈ５.８９；Ｎ３.９０実測値；Ｃ７７.９５；Ｈ６.２５；Ｎ３.７２

【００９６】Ｄ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−２−メチル−１−[(１−ナフタレニル)メチ
ル]−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メチル
エステルの製造実施例１の（Ｆ）に記載の方法を用いて、[[２−メチル
−１−[(１−ナフタレニル)メチル]−１Ｈ−インドール
−４−イル]オキシ]酢酸メチルエステル（４４５mg、
１.２４mmol）を、最初に塩化オキサリル（０.１１ml、
１.２４mmol）と反応させ、次いで過剰のアンモニアと
反応させて白色の固体を得た。この固体を酢酸エチルお
よび水と共に撹拌した。このＥtＯＡcを塩水で洗浄し、
乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮した。この
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルで
溶離）にかけて、４０９mgの[[３−(２−アミノ−１,２
−ジオキソエチル)−２−メチル−１−[(１−ナフタレ
ニル)メチル]−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢
酸メチルエステル（融点１８８〜１９０℃）を得た。Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ６９.７６；Ｈ５.１５；Ｎ６.５１実測値；Ｃ６９.９４；Ｈ５.２８；Ｎ６.５５

【００９７】Ｅ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−２−メチル−１−[(１−ナフタレニル)メチ
ル]−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸の製造 [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−メ
チル−１−[(１−ナフタレニル)メチル]−１Ｈ−インド
ール−４−イル]オキシ]酢酸メチルエステル（４０２m
g、０.９３mmol）、１ＮＮaＯＨ（５ml）およびＭeＯ
Ｈ（１５ml）の混合物を加熱して０.５時間還流を維持
し、室温で０.５時間撹拌し、そして減圧下で濃縮し
た。この残留物を酢酸エチルおよび水に入れ、水層を分
離し、そして１ＮＨＣlでpＨ２〜３に酸性化した。こ
の混合物を酢酸エチルで抽出し、この酢酸エチルを塩水
で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮
した。この残留物をエーテル/塩化メチレンに撹拌し、
濾過して、２８４mg（７３％収率）の[[３−(２−アミ
ノ−１,２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−[(１−
ナフタレニル)メチル]−１Ｈ−インドール−４−イル]
オキシ]酢酸（融点２３３〜２３５℃）を得た。Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ６９.２２；Ｈ４.８４；Ｎ６.７３実測値；Ｃ６８.９８；Ｈ５.０１；Ｎ６.３６

【００９８】実施例９式：

【化６３】で示される化合物である、[[３−(２−アミノ−１,２−
ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フェニルメチル)
−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸の製造Ａ）２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドールの製
造ドライアイス−エタノール浴で温度を−４０℃以下に保
ちながら、シクロヘキサン中の１.３Ｍ sec−ブチルリ
チウム（１４０ml、０.１８mol）の溶液を、ＴＨＦ（２
５０ml）中のＮ−tert−ブトキシカルボニル−３−メト
キシ−２−メチルアニリン（２１.３g、０.０９mol）に
徐々に加えた。この冷却浴を除き、温度を０℃まで上
げ、次いで冷却浴を再び置く。温度が−６０℃まで下が
った後、ＴＨＦ（等量）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル
プロパンアミド（１８.５ｇ、０.１８mol）を滴下し
た。この反応混合物を５分間撹拌し、冷却浴を除き、さ
らに１８時間撹拌した。次いでそれをエーテル（３００
ml）および０.５ＮＨＣl（４００ml）の混合物中に注
いだ。有機層を分離し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥
させ（ＭgＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮させて、２５.
５gの粗製の１−[２−(tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ)−６−メトキシフェニル]−２−ブタノンを得た。こ
の物質を塩化メチレン（２５０ml）およびトリフルオロ
酢酸（５０ml）に溶解し、合計１７時間撹拌した。この
混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび水を得られ
た油に加えた。この酢酸エチルを分離し、塩水で洗浄
し、乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、そして濃縮した。この残留
物をシリカのクロマトグラフィー（２０％ＥtＯＡc/ヘ
キサンで溶離）に３回かけて、１３.９gの２−エチル−
４−メトキシ−１Ｈ−インドールを得た。Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯとしての元素分析計算値：Ｃ７５.４０；Ｈ７.４８；Ｎ７.９９実測値；Ｃ７４.４１；Ｈ７.６４；Ｎ７.９７

【００９９】Ｂ）２−エチル−４−メトキシ−１−(フ
ェニルメチル)−１Ｈ−インドールの製造２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール（４.２
g、２４mmol）をＤＭＦ（３０ml）に溶解し、６０％Ｎa
Ｈ/鉱油（９６０mg、２４mmol）を加えた。１.５時間
後、臭化ベンジル（２.９ml、２４mmol）を加えた。４
時間後、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽
出した。一緒にした酢酸エチルを塩水で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭgＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮した。この残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥtＯＡc/ヘ
キサンで溶離）にかけて、３.１g（４９％収率）の２−
エチル−４−メトキシ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−
インドールを得た。

【０１００】Ｃ）２−エチル−４−ヒドロキシ−１−
(フェニルメチル)−１Ｈ−インドールの製造実施例１の（Ｄ）において用いた方法によって、２−エ
チル−４−メトキシ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−イ
ンドール（３.１g、１１.７mmol）を１ＭＢＢr₃/ＣＨ₂
Ｃl₂（４８.６ml）で処理することによってＯ−脱メチ
ル化して物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ
ー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離）にかけて、１.５
８g（５４％収率）の２−エチル−４−ヒドロキシ−１
−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール（融点８６〜９
０℃）を得た。Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＯとしての元素分析計算値：Ｃ８１.２４；Ｈ６.８２；Ｎ５.５７実測値；Ｃ８１.０８；Ｈ６.９２；Ｎ５.４１

【０１０１】Ｄ）[[２−エチル−１−(フェニルメチル)
−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メチルエ
ステルの製造実施例１の（Ｅ）に記載の方法を用いて、２−エチル−
４−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インド
ール（１.５６g、６.２mmol）を６０％ＮaＨ/鉱油（２
４８mg、６.２mmol）で処理し、次いでブロモ酢酸メチ
ル（０.６ml、６.２mmol）で処理した。この生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサ
ンで溶離）によって精製して、１.３７g（６９％収率）
の[[２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インド
ール−４−イル]オキシ]酢酸メチルエステル（融点８
９〜９２℃）を得た。Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＮＯ₃としての元素分析計算値：Ｃ７４.２８；Ｈ６.５５；Ｎ４.３３実測値；Ｃ７４.０３；Ｈ６.４９；Ｎ４.６０

【０１０２】Ｅ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−
インドール−４−イル]オキシ]酢酸メチルエステルの
製造実施例１の（Ｆ）に記載の方法を用いて、[[２−エチル
−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イ
ル]オキシ]酢酸メチルエステル（１.３６g、４.２mmo
l）を、最初に塩化オキサリル（０.４ml、４.２mmol）
と反応させ、次いで過剰のアンモニアと反応させて白色
の固体を得た。この固体を酢酸エチル中で撹拌し、不溶
性物質を分離し、そして乾燥させて、[[３−(２−アミ
ノ−１,２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フェ
ニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢
酸メチルエステルおよび塩化アンモニウムの混合物
（１.３７g）を得た。この混合物は１７２〜１８７℃で
融解した。

【０１０３】Ｆ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−
インドール−４−イル]オキシ]酢酸の製造 [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−エ
チル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−
イル]オキシ]酢酸メチルエステル（７８８mg、２mmo
l）、１ＮＮaＯＨ（１０ml）およびＭeＯＨ（３０ml）
の混合物を加熱して０.５時間還流を維持し、室温で０.
５時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。この残留物を
酢酸エチルおよび水に入れ、水層を分離し、そして１Ｎ
ＨＣlでpＨ２〜３に酸性化した。この沈殿物を濾過
し、酢酸エチルで洗浄して、５５９mg（７４％収率）の
[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−エ
チル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−
イル]オキシ]酢酸（融点２３０〜２３４℃）を得た。Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ６５.９６；Ｈ５.８０；Ｎ７.３３実測値；Ｃ６６.９５；Ｈ５.５５；Ｎ６.９９

【０１０４】実施例１０式：

【化６４】で示される化合物である、[[３−(２−アミノ−１,２−
ジオキソエチル)−１−[(３−クロロフェニル)メチル]
−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢
酸の製造Ａ）１−[(３−クロロフェニル)メチル]−２−エチル−
４−メトキシ−１Ｈ−インドールの製造実施例１の（Ｃ）に記載の方法を用いて、２−エチル−
４−メトキシ−１Ｈ−インドール（１.６１g、９.２mmo
l）を、６０％ＮaＨ/鉱油（３６８mg、９.２mmol）と反
応させ、次いでＤＭＦ（１０ml）中の３−クロロベンジ
ルクロリド（１.２ml、９.２mmol）と反応させて、シ
リカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサ
ンで溶離）にかけた後、１.３４g（４９％収率）の１−
[(３−クロロフェニル)メチル]−２−エチル−４−メト
キシ−１Ｈ−インドールを得た。

【０１０５】Ｂ）１−[(３−クロロフェニル)メチル]−
２−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールの製造実施例１の（Ｄ）に記載されたのと同じ方法によって、
１−[(３−クロロフェニル)メチル]−２−エチル−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−インドール（１.３４g、４.５mmo
l）を１ＮＢＢr₃（３６ml）を用いてＯ−脱メチル化し
て、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭeＯＨ/Ｅt
ＯＡcで溶離）にかけた後、５１２mg（４０％収率）の
１−[(３−クロロフェニル)メチル]−２−エチル−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−インドールを得た。

【０１０６】Ｃ）[[１−[(３−クロロフェニル)メチル]
−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢
酸メチルエステルの製造実施例１の（Ｅ）に記載の方法を用いて、１−[(３−ク
ロロフェニル)メチル]−２−エチル−４−ヒドロキシ−
１Ｈ−インドール（５１２mg、１.８mmol）を、６０％
ＮaＨ/鉱油（７２mg、１.８mmol）で処理し、次いでブ
ロモ酢酸メチル（０.１７ml、１.８mmol）で処理した。
この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％Ｅ
tＯＡc/ヘキサンで溶離）によって精製して、４１８mg
（６５％収率）の[[１−[(３−クロロフェニル)メチル]
−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢
酸メチルエステル（融点８５〜９０℃）を得た。Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＣlＮＯ₃としての元素分析計算値：Ｃ６７.１３；Ｈ５.６３；Ｎ３.９１実測値；Ｃ６４.４１；Ｈ５.６３；Ｎ３.１０

【０１０７】Ｄ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)１−[(３−クロロフェニル)メチル]−２−エチ
ル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メチル
エステルの製造実施例１の（Ｆ）に記載の方法を用いて、[[１−[(３−
クロロフェニル)メチル]−２−エチル−１Ｈ−インドー
ル−４−イル]オキシ]酢酸メチルエステル（４１０m
g、１.１５mmol）を、最初に塩化オキサリル（０.１m
l、１.１５mmol）と反応させ、次いで過剰のアンモニア
と反応させて白色の固体を得た。この固体を酢酸エチル
に撹拌させ、不溶性物質を分離し、そして乾燥させて、
[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)１−[(３
−クロロフェニル)メチル]−２−エチル−１Ｈ−インド
ール−４−イル]オキシ]酢酸メチルエステルおよび塩
化アンモニウムの混合物（４２４mg）を得た。この混合
物は１７３〜１８５℃で融解した。

【０１０８】Ｅ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)１−[(３−クロロフェニル)メチル]−２−エチ
ル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸の製造実施例２の（Ｅ）に記載の方法を用いて、[[３−(２−
アミノ−１,２−ジオキソエチル)１−[(３−クロロフェ
ニル)メチル]−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イ
ル]オキシ]酢酸メチルエステル（４１８mg、１mmol）
を、１ＮＮaＯＨ（５ml）およびＭeＯＨ（１５ml）中
で加水分解して、２６８mg（６１％収率）の[[３−(２
−アミノ−１,２−ジオキソエチル)１−[(３−クロロフ
ェニル)メチル]−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−
イル]オキシ]酢酸のナトリウム塩（融点＞２６５℃）を
得た。Ｃ₂₁Ｈ₁₈ＣlＮ₂Ｏ₅Ｎaとしての元素分析計算値：Ｃ５７.７４；Ｈ４.１５；Ｎ６.４１実測値；Ｃ５８.３６；Ｈ４.６１；Ｎ５.５７

【０１０９】また、６０mg（１４％収率）の[[３−(２
−アミノ−１,２−ジオキソエチル)１−[(３−クロロフ
ェニル)メチル]−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−
イル]オキシ]酢酸（融点２１０〜２１２℃）も得た。Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＣlＮ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ６０.８８；Ｈ４.６１；Ｎ６.７５実測値；Ｃ６０.５３；Ｈ４.７８；Ｎ６.５９

【０１１０】実施例１１式：

【化６５】で示される化合物である、[[３−(２−アミノ−１,２−
ジオキソエチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−２−イ
ルメチル)−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル]
オキシ]酢酸の製造Ａ）１−([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−２
−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドールの製造実施例１の（Ｃ）に記載の方法を用いて、２−エチル−
４−メトキシ−１Ｈ−インドール（１.７５g、１０mmo
l）を６０％ＮaＨ/鉱油（４００mg、１０mmol）と反応
させ、次いで２−(ブロモメチル)ビフェニル（１.８３m
l、１０mmol）と反応させて、シリカのクロマトグラフ
ィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離）にかけた後、
１.２５g（３７％収率）の１−([１,１'−ビフェニル]
−２−イルメチル)−２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ
−インドールを油として得た。

【０１１１】Ｂ）１−([１,１'−ビフェニル]−２−イ
ルメチル)−２−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−イン
ドールの製造実施例１の（Ｄ）において用いた方法によって、１−
([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−２−エチル
−４−メトキシ−１Ｈ−インドール（９１１mg、2.６mmo
l）を、１ＭＢＢr₃/ＣＨ₂Ｃl₂（１０ml）で処理するこ
とによってＯ−脱メチル化した。この粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサンで
溶離）にかけて、５９０mg（６９％収率）の１−([１,
１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−２−エチル−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールを油として得た。

【０１１２】Ｃ）[[１−([１,１'−ビフェニル]−２−
イルメチル)−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イ
ル]オキシ]酢酸メチルエステルの製造実施例１の（Ｅ）に記載したように、１−([１,１'−ビ
フェニル]−２−イルメチル)−２−エチル−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−インドール（９１１mg、２.８mmol）を、
ＤＭＦ中の６０％ＮaＨ/鉱油（１１１mg、２.８mmol）
およびブロモ酢酸メチル（０.２６ml、２.８mmol）で処
理することによってアルキル化した。この生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサン
で溶離）によって精製して、６５５mg（５９％収率）の
[[１−([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−２−
エチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メ
チルエステルを得た。

【０１１３】Ｄ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチ
ル)−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキ
シ]酢酸メチルエステルの製造塩化オキサリル（０.１２ml、１.４mmol）を塩化メチレ
ン（１０ml）中の[[１−([１,１'−ビフェニル]−２−
イルメチル)−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イ
ル]オキシ]酢酸メチルエステル（５５５mg、１.４mmo
l）に加え、この混合物を室温で２.５時間撹拌させた。
この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレン
（１０ml）に再溶解させ、無水アンモニアを０.２５時
間吹き込み、そして沈殿物を濾過した。この沈殿物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ＥtＯＡcで溶離）にかけ
て、６０５mg（９２％収率）の[[３−(２−アミノ−１,
２−ジオキソエチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−２
−イルメチル)−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−
イル]オキシ]酢酸メチルエステルを得た。

【０１１４】Ｅ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチ
ル)−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキ
シ]酢酸の製造ＭeＯＨ（２０ml）および１ＮＮaＯＨ（８ml）中の
[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−
([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−２−エチル
−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メチルエ
ステル（６００mg、１.３mmol）の混合物を加熱して０.
６７時間還流を維持し、減圧下で濃縮し、そして残留物
をＥtＯＡc/水に入れた。この水層を分離し、１ＮＨＣ
lで酸性化し、ＥtＯＡcで抽出した。このＥtＯＡc溶液
を乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、そして蒸発させ、残留物をＭ
eＯＨから結晶化させて、３５２mg（５９％収率）の
[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−
([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−２−エチル
−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸（融点２１
１〜２１４℃）を得た。Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ７１.０４；Ｈ５.３０；Ｎ６.１４実測値；Ｃ７１.２６；Ｈ５.５４；Ｎ５.９８

【０１１５】実施例１２式：

【化６６】で示される化合物である、[[３−(２−アミノ−１,２−
ジオキソエチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−２−イ
ルメチル)−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イ
ル]オキシ]酢酸の製造Ａ）４−メトキシ−２−プロピル−１Ｈ−インドールの
製造ドライアイス−エタノール浴で温度を−４０℃以下に保
ちながら、シクロヘキサン中の１.３Ｍ sec−ブチルリ
チウム（５０ml、６５mmol）の溶液を、ＴＨＦ（１００
ml）中のＮ−tert−ブトキシカルボニル−３−メトキシ
−２−メチルアニリン（７.７g、３２.５mmol）に徐々
に加えた。この冷却浴を除き、温度を−１０℃まで上
げ、次いで冷却浴を再び置いた。温度が−６０℃まで下
がった後、ＴＨＦ（等量）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチ
ルブタンアミド（４.３ｇ、３２.５mmol）を滴下した。
この反応混合物を１時間撹拌し、冷却浴を除き、さらに
２２時間撹拌した。次いでそれをエーテル（２００ml）
および０.５ＮＨＣl（２００ml）の混合物中に注い
だ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳ
Ｏ₄）、そして減圧下で濃縮して、９.９gの粗製の１−
[２−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−６−メトキ
シフェニル]−２−ぺンタノンを得た。この物質を塩化
メチレン（１００ml）およびトリフルオロ酢酸（２０m
l）に溶解し、合計２３時間撹拌した。この混合物を水
で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮
した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２
０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離）にかけて、２.１９gの
４−メトキシ−２−プロピル−１Ｈ−インドールを油と
して得た。Ｃ₁₂Ｈ₁₅ＮＯとしての元素分析計算値：Ｃ７６.１６；Ｈ７.９９；Ｎ７.４０実測値；Ｃ７４.１８；Ｈ８.１０；Ｎ６.５１

【０１１６】Ｂ）１−([１,１'−ビフェニル]−２−イ
ルメチル)−４−メトキシ−２−プロピル−１Ｈ−イン
ドールの製造実施例１の（Ｃ）に記載の方法を用いて、４−メトキシ
−２−プロピル−１Ｈ−インドール（９４５mg、５mmo
l）を６０％ＮaＨ/鉱油（２００mg、５mmol）と反応さ
せ、次いで２−(ブロモメチル)ビフェニル（０.９２m
l、５mmol）と反応させて、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離）にかけた後、
１.１６g（６５％収率）の１−([１,１'−ビフェニル]
−２−イルメチル)−４−メトキシ−２−プロピル−１
Ｈ−インドールを油として得た。

【０１１７】Ｃ）１−([１,１'−ビフェニル]−２−イ
ルメチル)−４−ヒドロキシ−２−プロピル−１Ｈ−イ
ンドールの製造実施例１の（Ｄ）において用いた方法によって、１−
([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−４−メトキ
シ−２−プロピル−１Ｈ−インドール（１.１６g、３.
２７mmol）を１ＭＢＢr₃/ＣＨ₂Ｃl₂（１３ml）で処理
することによってＯ−脱メチル化した。この粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキ
サンで溶離）にかけて、７９４mg（７１％収率）の１−
([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−４−ヒドロ
キシ−２−プロピル−１Ｈ−インドールを油として得
た。

【０１１８】Ｄ）[[１−([１,１'−ビフェニル]−２−
イルメチル)−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−
イル]オキシ]酢酸メチルエステルの製造実施例１の（Ｅ）に記載したように、１−([１,１'−ビ
フェニル]−２−イルメチル)−４−ヒドロキシ−２−プ
ロピル−１Ｈ−インドール（７９４mg、２.８mmol）を
ＤＭＦ中の６０％ＮaＨ/鉱油（９３mg、２.３mmol）お
よびブロモ酢酸メチル（０.２２ml、２.３mmol）で処理
することによってアルキル化した。この生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサンで
溶離）によって精製して、５３３mg（５６％収率）の
[[１−([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−２−
プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸
メチルエステルを得た。

【０１１９】Ｅ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチ
ル)−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキ
シ]酢酸メチルエステルの製造塩化オキサリル（０.１１ml、１.３mmol）を塩化メチレ
ン（１０ml）中の[[１−([１,１'−ビフェニル]−２−
イルメチル)−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−
イル]オキシ]酢酸メチルエステル（５３３mg、１.３に
mmol）に加え、この混合物を室温で２.０時間撹拌し
た。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレ
ン（１０ml）に再溶解させ、無水アンモニアを０.２５
時間吹き込み、そして混合物を減圧下で濃縮した。この
残留物をＥtＯＡc/水に入れ、ＥtＯＡcを分離し、塩水
で洗浄し、そして乾燥させた（ＭgＳＯ₄）。濃縮した
後、残留物をシリカのクロマトグラフィー（ＥtＯＡcで
溶離）にかけて、４４０mg（７０％収率）の[[３−(２
−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１'−ビ
フェニル]−２−イルメチル)−２−プロピル−１Ｈ−イ
ンドール−４−イル]オキシ]酢酸メチルエステルを得
た。

【０１２０】Ｆ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチ
ル)−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキ
シ]酢酸の製造ＭeＯＨ（１５ml）および１ＮＮaＯＨ（５ml）中の
[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−
([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−２−プロピ
ル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メチル
エステル（４４０mg、0.９mmol）の混合物を０.７５時間
撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をＥtＯＡc/水に入れ
た。この水層を分離し、１ＮＨＣlでpＨ２〜３に酸性
化し、そしてＥtＯＡcで抽出した。このＥtＯＡc溶液を
乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、蒸発させて、３７４mg（８８％
収率）の[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)
−１−([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−２−
プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸を
得た。Ｃ₂₈Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ７１.４７；Ｈ５.５７；Ｎ５.９５実測値；Ｃ６９.５８；Ｈ５.６５；Ｎ５.５３

【０１２１】実施例１３式：

【化６７】で示される化合物である、[[３−(２−アミノ−１,２−
ジオキソエチル)−２−シクロプロピル−１−(フェニル
メチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸の
製造Ａ）２−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インド
ールの製造実施例９の（Ａ）に記載の方法を用いて、シクロヘキサ
ン中の１.３Ｍ sec−ブチルリチウム（１００ml、１３
０mmol）を、ＴＨＦ（１００ml）中のＮ−tert−ブトキ
シカルボニル−３−メトキシ−２−メチルアニリン（１
５.４g、６５mmol）と反応させ、次いでＮ−メトキシ−
Ｎ−メチルシクロプロピルカルボキサミド（８.４g、６
５mmol）と反応させて、粗製の[２−(tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ)−６−メトキシフェニル]メチルシク
ロプロピルケトンを得た。この物質を塩化メチレン
（３００ml）中のトリフルオロ酢酸（２０ml）で６時間
処理し、得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー
にかけた。トルエン→５％ＥtＯＡc/トルエンの勾配で
もって溶離し、６.４g（５２％収率）の２−シクロプロ
ピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドールを油として得
た。Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＮＯとしての元素分析計算値：Ｃ７６.９８；Ｈ７.００；Ｎ７.４８実測値；Ｃ７４.３３；Ｈ７.１１；Ｎ６.６２

【０１２２】Ｂ）２−シクロプロピル−４−メトキシ−
１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドールの製造実施例１の（Ｃ）に記載の方法を用いて、２−シクロプ
ロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール（９３５mg、
５mmol）を６０％ＮaＨ/鉱油（２００mg、５mmol）と反
応させ、次いで臭化ベンジル（０.６ml、５mmol）と反
応させて、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％Ｅt
ＯＡc/ヘキサンで溶離）にかけた後、６３０mg（４５％
収率）の２−シクロプロピル−４−メトキシ−１−(フ
ェニルメチル)−１Ｈ−インドールを油として得た。

【０１２３】Ｃ）２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ
−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドールの製造実施例１の（Ｄ）において用いた方法によって、２−シ
クロプロピル−４−メトキシ−１−(フェニルメチル)−
１Ｈ−インドール（６３０g、２.３mmol）を１ＭＢＢr
₃/ＣＨ₂Ｃl₂（９ml）で処理することによってＯ−脱メ
チル化した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離）にかけて、３
１６mg（５２％収率）の２−シクロプロピル−４−ヒド
ロキシ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドールを油
として得た。

【０１２４】Ｄ）[[２−シクロプロピル−１−(フェニ
ルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸
メチルエステルの製造実施例１の（Ｅ）に記載したように、２−シクロプロピ
ル−４−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−イ
ンドール（３１６mg、１.２mmol）をＤＭＦ中の６０％
ＮaＨ/鉱油（４８mg、１.２mmol）およびブロモ酢酸メ
チル（０.１１ml、１.２mmol）で処理することによって
アルキル化した。この生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離）によって精
製して、２５３mg（６３％収率）の[[２−シクロプロピ
ル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イ
ル]オキシ]酢酸メチルエステルを得た。

【０１２５】Ｅ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−２−シクロプロピル−１−(フェニルメチル)
−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メチルエ
ステルの製造塩化オキサリル（０.０７ml、０.７６mmol）を塩化メチ
レン（１０ml）中の[[２−シクロプロピル−１−(フェ
ニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢
酸メチルエステル（２５３mg、０.７６mmol）に加え、
この混合物を室温で１.５時間撹拌した。この混合物を
減圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレン（１０ml）に再
溶解させ、無水アンモニアを０.２５時間吹き込んだ。
得られた沈澱物を分離して、[[３−(２−アミノ−１,２
−ジオキソエチル)−２−シクロプロピル−１−(フェニ
ルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸
メチルエステルおよび塩化アンモニウムの混合物（２２
６mg）を得た。

【０１２６】Ｆ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−２−シクロプロピル−１−(フェニルメチル)
−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸の製造ＭeＯＨ（１５ml）および１ＮＮaＯＨ（５ml）中の
[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−シ
クロプロピル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドー
ル−４−イル]オキシ]酢酸メチルエステル（２２０m
g、０.５４mmol）の混合物を加熱して０.６７時間還流
を維持し、減圧下で濃縮し、残留物をＥtＯＡc/水に入
れた。この水層を分離し、１ＮＨＣlでpＨ２〜３に酸
性化し、そしてＥtＯＡcを加えた。得られた沈澱物を分
離して、１６９mg（８０％収率）の[[３−(２−アミノ
−１,２−ジオキソエチル)−２−シクロプロピル−１−
(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキ
シ]酢酸（融点２４６〜２４９℃）を得た。Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ６７.３４；Ｈ５.１４；Ｎ７.１４実測値；Ｃ６７.１１；Ｈ５.３３；Ｎ６.８６

【０１２７】実施例１４式：

【化６８】で示される化合物である、[[３−(２−アミノ−１,２−
ジオキソエチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−２−イ
ルメチル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−
４−イル]オキシ]酢酸の製造Ａ）１−([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−２
−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドールの
製造実施例１の（Ｃ）に記載の方法を用いて、２−シクロプ
ロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール（９３５mg、
５mmol）を６０％ＮaＨ/鉱油（２００mg、５mmol）と反
応させ、次いで２−(ブロモメチル)ビフェニル（０.９
２ml、５mmol）と反応させ、生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離）にか
けた後、９１１mg（５２％収率）の１−([１,１'−ビフ
ェニル]−２−イルメチル)−２−シクロプロピル−４−
メトキシ−１Ｈ−インドールを油として得た。

【０１２８】Ｂ）１−([１,１'−ビフェニル]−２−イ
ルメチル)−２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１
Ｈ−インドールの製造実施例１の（Ｄ）において用いた方法によって、１−
([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−２−シクロ
プロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール（１.２５
g、３.７mmol）を、１ＭＢＢr₃/ＣＨ₂Ｃl₂（１５ml）
で処理することによってＯ−脱メチル化した。この粗生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥtＯＡc
/ヘキサンで溶離）にかけて、３６７mg（２９％収率）
の１−([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−２−
シクロプロピル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールを
油として得た。

【０１２９】Ｃ）１−([１,１'−ビフェニル]−２−イ
ルメチル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−
４−イル]オキシ]酢酸メチルエステルの製造実施例１の（Ｅ）に記載したように、１−([１,１'−ビ
フェニル]−２−イルメチル)−２−シクロプロピル−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール（３６７mg、１.１mmo
l）を、ＤＭＦ中の６０％ＮaＨ/鉱油（４３mg、１.１mm
ol）およびブロモ酢酸メチル（０.１ml、１.１mmol）で
処理することによってアルキル化した。この生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサ
ンで溶離）によって精製して、２６５mg（５９％収率）
の１−([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−２−
シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]
酢酸メチルエステルを得た。

【０１３０】Ｄ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチ
ル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イ
ル]オキシ]酢酸メチルエステルの製造塩化オキサリル（０.０６ml、０.６４mmol）を塩化メチ
レン（１０ml）中の[[１−([１,１'−ビフェニル]−２
−イルメチル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドー
ル−４−イル]オキシ]酢酸メチルエステル（２６５m
g、０.６４mmol）に加え、この混合物を室温で１.５時
間撹拌させた。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を
塩化メチレン（１０ml）に再溶解させ、無水アンモニア
を０.２５時間吹き込み、そして混合物を減圧下で濃縮
した。この残留物をＥtＯＡc/水に入れ、ＥtＯＡcを分
離し、塩水で洗浄し、そして乾燥させた（ＭgＳＯ₄）。
濃縮後、残留物をシリカのクロマトグラフィー（ＥtＯ
Ａcで溶離）にかけて、１８１mg（５９％収率）の[[３
−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,
１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−２−シクロプロ
ピル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メチ
ルエステルを得た。

【０１３１】Ｅ）[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソ
エチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチ
ル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イ
ル]オキシ]酢酸の製造ＭeＯＨ（１０ml）および１ＮＮaＯＨ（４ml）中の
[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−
([１,１'−ビフェニル]−２−イルメチル)−２−シクロ
プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸
メチルエステル（１７５mg、０.３６mmol）の混合物を
０.５時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をＥtＯＡc/
水に入れた。この水層を分離し、１ＮＨＣlでpＨ２〜
３に酸性化し、そしてＥtＯＡcで抽出した。このＥtＯ
Ａc溶液を乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、蒸発させ、残留物を
ＥtＯＡc/エーテル中で撹拌した。不溶性物質を濾過し
て、１０５mg（６２％収率）の[[３−(２−アミノ−１,
２−ジオキソエチル)−１−([１,１'−ビフェニル]−２
−イルメチル)−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドー
ル−４−イル]オキシ]酢酸（融点１７２〜１７４℃）を
得た。Ｃ₂₈Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ７１.７８；Ｈ５.１６；Ｎ５.９８実測値；Ｃ７２.０８；Ｈ５.３０；Ｎ５.９２

【０１３２】実施例１５式：

【化６９】で示される化合物である、４−[[３−(２−アミノ−１,
２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フェニルメチ
ル)−１Ｈ−インドール−５−イル]オキシ]ブタン酸の
製造Ａ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−メトキシ−２
−メチルアニリンの製造実施例１の（Ａ）に記載の方法によって、４−メトキシ
−メチルアニリン（１３.７g、０.１mol）をジ−tert−
ブチルジカルボネート（２５g、０.１１４５mol）と反
応させて、ヘキサンから結晶化させた後、１７.２５g
（７３％収率）のＮ−tert−ブトキシカルボニル−４−
メトキシ−２−メチルアニリン（８０〜８２℃で融解）
を得た。Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＮＯ₃としての元素分析計算値：Ｃ６５.８０；Ｈ８.０７；Ｎ５.９０実測値；Ｃ６５.８６；Ｈ８.１５；Ｎ５.６１

【０１３３】Ｂ）１−[２−(tert−ブトキシカルボニル
アミノ)−５−メトキシフェニル]−２−ブタノンの製造ドライアイス−エタノール浴で温度を−４０℃以下に保
ちながら、１.３Ｍsec−ブチルリチウム/シクロヘキサ
ン（８１ml、０.１０５mol）の溶液を、ＴＨＦ（８０m
l）中のＮ−tert−ブトキシカルボニル−４−メトキシ
−２−メチルアニリン（１１.８５g、０.０５mol）に徐
々に加えた。この冷却浴を除き、温度を−２０℃まで上
げ、次いで冷却浴を再び置いた。温度が−６０℃まで下
がった後、ＴＨＦ（等量）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチ
ルプロパンアミド（６.１ｇ、０.０５２mol）を滴下し
た。この反応混合物を１時間撹拌し、冷却浴を除き、さ
らに１時間撹拌した。次いでそれをエーテル（２００m
l）および１ＮＨＣl（２００ml）の混合物中に注い
だ。この有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎa₂
ＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮して、シリカのクロマト
グラフィー（５％ＥtＯＡc/トルエンで溶離）にかけた
後、１０.９g（７４％収率）の１−[２−(tert−ブトキ
シカルボニルアミノ)−５−メトキシフェニル]−２−ブ
タノン（８０〜８１℃で融解）を得た。Ｃ₁₆Ｈ₂₃ＮＯ₄としての元素分析計算値：Ｃ６５.５１；Ｈ７.９０；Ｎ４.７７実測値；Ｃ６５.６９；Ｈ７.８９；Ｎ４.９０

【０１３４】Ｃ）２−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−イ
ンドールの製造ＣＨ₂Ｃl₂（１２０ml）中の１−[２−(tert−ブトキシ
カルボニルアミノ)−５−メトキシフェニル]−２−ブタ
ノン（７.３３g、０.０２５mol）およびトリフルオロ酢
酸（２０ml）を２０時間撹拌し、水、ＮaＨＣＯ₃溶液で
洗浄し、この生成物をシリカのクロマトグラフィー（２
０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶離）にかけて、２.５４g
（５８％収率）の２−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−イ
ンドール（４９〜５０℃で融解）を白色の固体として得
た。Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯとしての元素分析計算値：Ｃ７５.４０；Ｈ７.４８；Ｎ７.９９実測値；Ｃ７５.６４；Ｈ７.６１；Ｎ８.０４

【０１３５】Ｄ）２−エチル−５−メトキシ−１−(フ
ェニルメチル)−１Ｈ−インドールの製造２−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール（５.６
g、２１.５mmol）をＤＭＦ（１５０ml）およびＴＨＦ
（２０ml）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（１.０
g、２５mmol）を加えた。０.１７時間撹拌した後、臭化
ベンジル（３.０ml、２５mmol）を加えた。この混合物
を室温で１０時間撹拌し、水で希釈し、そして酢酸エチ
ルで抽出した。この酢酸エチル溶液を水、次いで飽和Ｎ
aＣl溶液で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄）。
ＥtＯＡcを蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（５％ＥtＯＡc/ヘキサン→１５％ＥtＯＡc/ヘキ
サンの勾配で溶離）にかけて、４.６g（８２％収率）の
２−エチル−５−メトキシ−１−(フェニルメチル)−１
Ｈ−インドールを得た。

【０１３６】Ｅ）２−エチル−５−メトキシ−２−メチ
ル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−３−グ
リオキシルアミドの製造 −５℃に冷却しながら、塩化オキサリル（０.８ml、９.
２mmol）を２−エチル−５−メトキシ−１−(フェニル
メチル)−１Ｈ−インドール（２.１g、７.９mmol）に加
えた。冷却浴を除き、１時間撹拌し続け、この混合物を
０〜５℃でアンモニア飽和ＴＨＦ（１５０ml）に加え
た。０.３３時間後、この混合物を水で希釈し、有機層
を分離し、飽和ＮaＣl溶液で洗浄し、そして乾燥させた
（Ｎa₂ＳＯ₄）。減圧下で濃縮した後、残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（最初に塩化メチレンで溶離、
次いでエーテルで溶離）にかけて、２.１g（７９％収
率）の２−エチル−５−メトキシ−２−メチル−１−
(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−３−グリオキシ
ルアミドを得た。

【０１３７】Ｆ）２−エチル−５−ヒドロキシ−２−メ
チル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−３−
グリオキシルアミドの製造塩化メチレン（５０ml）中の２−エチル−５−メトキシ
−２−メチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドー
ル−３−グリオキシルアミド（１.３g、４mmol）および
１ＭＢＢr₃/ＣＨ₂Ｃl₂（１６ml）の溶液を１.５時間撹
拌し、水に撹拌し、有機物質を分離し、そして塩水で洗
浄した。乾燥後、この溶液を減圧下で濃縮し、残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。この物質を１
％ＭeＯＨ/ＣＨ₂Ｃl₂→３％ＭeＯＨ/ＣＨ₂Ｃl₂の勾配で
溶離して、塩化メチレン−エタノールから再結晶させた
後、２７０mg（２１％収率）の２−エチル−５−ヒドロ
キシ−２−メチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−イン
ドール−３−グリオキシルアミド（融点２２４〜２２５
℃）を得た。Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃としての元素分析計算値：Ｃ７０.７０；Ｈ５.６３；Ｎ８.６９実測値；Ｃ７０.９９；Ｈ５.５６；Ｎ８.４３

【０１３８】Ｇ）４−[[３−(２−アミノ−１,２−ジオ
キソエチル)−２−エチル−１−(フェニルメチル)−１
Ｈ−インドール−５−イル]オキシ]ブタン酸 tert−ブ
チルエステルの製造２−エチル−５−ヒドロキシ−２−メチル−１−(フェ
ニルメチル)−１Ｈ−インドール−３−グリオキシルア
ミド（３５５mg、１.１mmol）をＴＨＦ（１０ml）およ
びＤＭＦ（２０ml）に溶解し、６０％ＮaＨ/鉱油（５０
mg、１.２mmol）を加えた。０.１７時間撹拌した後、te
rt−ブチル４−ブロモブチレート（２９０mg、１.３mm
ol）を加え、４.７５時間撹拌し続けた。この混合物を
水で希釈し、ＥtＯＡcで抽出し、このＥtＯＡcを水、次
いで飽和ＮaＣl溶液で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎa₂
ＳＯ₄）。減圧下で濃縮した後、残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃl₂→２％ＭeＯＨ/ＣＨ₂Ｃl₂
の勾配で溶離）にかけて、エーテル−ヘキサンから結晶
化させた後、４６０mg（９０％収率）の４−[[３−(２
−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−
(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−５−イル]オキ
シ]ブタン酸 tert−ブチルエステル（融点１０１〜１
０４℃）を得た。Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ６９.８１；Ｈ６.９４；Ｎ６.０３実測値；Ｃ７０.５４；Ｈ７.０２；Ｎ６.３７

【０１３９】Ｈ）４−[[３−(２−アミノ−１,２−ジオ
キソエチル)−２−エチル−１−(フェニルメチル)−１
Ｈ−インドール−５−イル]オキシ]ブタン酸の製造塩化メチレン（７５ml）およびトリフルオロ酢酸（１m
l）中の４−[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチ
ル)−２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−イン
ドール−５−イル]オキシ]ブタン酸 tert−ブチルエス
テル（４５０mg、０.９７mmol）の溶液を室温で２.２５
時間撹拌し、減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ＥtＯＡcで溶離）にかけて、２
５０mg（６３％収率）の４−[[３−(２−アミノ−１,２
−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フェニルメチ
ル)−１Ｈ−インドール−５−イル]オキシ]ブタン酸
（融点１７３〜１７５℃）を得た。Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ６７.６３；Ｈ５.９２；Ｎ６.８６実測値；Ｃ６７.０９；Ｈ６.００；Ｎ６.７６

【０１４０】実施例１６式：

【化７０】で示される化合物である、４−[[３−(２−アミノ−１,
２−ジオキソエチル)−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−
インドール−５−イル]オキシ]ブタン酸の製造Ａ）５−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−イ
ンドールの製造実施例１２の（Ｄ）に記載の方法によって、５−メトキ
シ−１Ｈ−インドール（５.６g、２１.５mmol）を６０
％水素化ナトリウム（１.０g、２５mmol）と反応させ、
次いで臭化ベンジル（３.０ml、２５mmol）と反応させ
て、粗製の５−メトキシ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ
−インドールを得た。この物質を塩化メチレン（２５０
ml）に溶解し、−５℃に冷却し、１ＭＢＢr₃/ＣＨ₂Ｃl
₂（５０ml）を加え、冷却浴を除き、この混合物を１.７
５時間撹拌した。氷水を加え、この混合物を撹拌した。
この有機層を分離し、飽和ＮaＣlで洗浄し、乾燥させ
（Ｎa₂ＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮した。この残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％エーテル/ヘ
キサン→エーテルで溶離）にかけて、８７０mg（１９％
総収率）の粗製の５−ヒドロキシ−１−(フェニルメチ
ル)−１Ｈ−インドールを得た。

【０１４２】Ｂ）４−[[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−
インドール−５−イル]オキシ]ブタン酸エチルエステ
ルの製造ＤＭＦ（７５ml）およびＴＨＦ（２０ml）中の５−ヒド
ロキシ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール（８
５０mg、４.０mmol）の溶液を６０％ＮaＨ/鉱油（２０
０mg、５.０mmol）で処理し、０.１７時間撹拌した後、
エチル４−ブロモブチレート（０.７ml、４.９mmol）
を加えた。２.７５時間後、この混合物を水で希釈し、
ＥtＯＡcで抽出した。このＥtＯＡc溶液を水、次いで飽
和ＮaＣl溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、そし
て減圧下で濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー（１５％エーテル/ヘキサン→５０％エーテ
ル/ヘキサンの勾配で溶離）にかけて、５４５mg（４０
％収率）の４−[[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インド
ール−５−イル]オキシ]ブタン酸エチルエステルを得
た。

【０１４３】Ｃ）４−[[３−(２−アミノ−１,２−ジオ
キソエチル)−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドー
ル−５−イル]オキシ]ブタン酸エチルエステルの製造 −５℃に冷却しながら、塩化オキサリル（０.１５ml、
１.７mmol）を塩化メチレン（４０ml）中の４−[[１−
(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−５−イル]オキ
シ]ブタン酸エチルエステル（５４５mg、１.６mmol）
に加えた。冷却浴を除き、この混合物を０.８３時間撹
拌し、そして０〜５℃でアンモニアガス飽和ＴＨＦ（７
５ml）に加えた。０.２５時間後、この混合物を水で希
釈し、塩化メチレンで抽出した。この溶液を飽和ＮaＣl
で洗浄し、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、そして減圧下で濃
縮した。この残留物を塩化メチレン−エタノールから結
晶化させて、４９０mg（７５％収率）の４−[[３−(２
−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−(フェニルメ
チル)−１Ｈ−インドール−５−イル]オキシ]ブタン酸
エチルエステル（融点１６８〜１７０℃）を得た。Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ６７.６３；Ｈ５.９２；Ｎ６.８６実測値；Ｃ６７.６０；Ｈ６.１３；Ｎ６.９３

【０１４４】Ｄ）４−[[３−(２−アミノ−１,２−ジオ
キソエチル)−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドー
ル−５−イル]オキシ]ブタン酸の製造５ＮＨＣl（５０ml）およびＴＨＦ（４５０ml）中の４
−[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−
(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−５−イル]オキ
シ]ブタン酸エチルエステル（４５０mg、１.１mmol）
の混合物を１６時間撹拌し、ＥtＯＡcで希釈し、水、次
いで飽和ＮaＣl溶液で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎa₂
ＳＯ₄）。減圧下で濃縮した後、残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（最初に２％ＭeＯＨ/ＣＨ₂Ｃl₂で溶
離、次いでＥtＯＡcで溶離）にかけて、ＭeＯＨ−ＣＨ₂
Ｃl₂から結晶化させた後、１９０mg（４５％収率）の４
−[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−
(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−５−イル]オキ
シ]ブタン酸（融点１９３〜１９５℃）を得た。Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅としての元素分析計算値：Ｃ６６.３１；Ｈ５.３０；Ｎ７.３６実測値；Ｃ６０.８２；Ｈ５.０８；Ｎ６.６４；残留
物１.３９％

【０１４５】実施例１７式：

【化７１】で示される化合物である、[[３−(アミノオキソアセチ
ル)−２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−イン
ドール−４−イル]アミノ]酢酸の製造Ａ）１−フェニルメチル−２−エチル−４−ニトロ−１
Ｈ−インドールの製造２−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−
インドール（４.７５g、２５mmol）をＤＭＦ（４０ml）
中の６０％ＮaＨ/鉱油（１.０g、２５mmol、ＤＭＦを加
える前にヘキサンで洗浄）の混合物に加えた。４５分
後、臭化ベンジル（３.０ml、２５mmol）を加えた。こ
の混合物を室温で４時間撹拌し、水で希釈し、そしてＥ
tＯＡcで抽出した。このＥtＯＡc溶液を塩水で洗浄し、
乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、そして真空下で蒸発させた。こ
の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％Ｅt
ＯＡc/ヘキサンで溶離）にかけて、６.３６g（９１％収
率）の１−フェニルメチル−２−エチル−４−ニトロ−
１Ｈ−インドールを油として得た。Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂としての元素分析計算値：Ｃ７２.８４；Ｈ５.７５；Ｎ９.９９実測値；Ｃ７２.６７；Ｈ５.８６；Ｎ９.６９

【０１４６】Ｂ）２−エチル−４−ニトロ−α−オキソ
−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−３−アセ
トアミドの製造塩化オキサリル（１.９８ml、２２.７mmol）をＣＨ₂Ｃl
₂（３０ml）中の１−フェニルメチル−２−エチル−４
−ニトロ−１Ｈ−インドール（６.３６g、２２.７mmo
l）に加え、この混合物を７.５時間撹拌した。次いで、
さらに塩化オキサル（０.５ml、５.７mmol）を加え、さ
らに１６.５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮
し、残留物をＣＨ₂Ｃl₂（３０ml）に再溶解し、ＮＨ₃ガ
スを０.２５時間吹き込んだ。この混合物を真空下で蒸
発させ、残留物をＥtＯＡcおよびＨ₂Ｏ中で撹拌した。
このＥtＯＡc層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳ
Ｏ₄）、そして真空下で蒸発させた。この残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（２０％ＥtＯＡc/ヘキサン
で溶離）にかけて、６.０g（７５％収率）の２−エチル
−４−ニトロ−α−オキソ−１−(フェニルメチル)−１
Ｈ−インドール−３−アセトアミド（２０７〜２０８℃
で融解）を得た。Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₄としての元素分析計算値：Ｃ６４.９５；Ｈ４.８８；Ｎ１１.９６実測値；Ｃ６５.１４；Ｈ４.９８；Ｎ１２.１１

【０１４７】Ｃ）４−アミノ−２−エチル−α−オキソ
−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−３−アセ
トアミドの製造５％Ｐt/ＢaＳＯ₄（１.０g）を含む、１：１のＴＨＦ：
ＥtＯＨ（１４０ml）中の２−エチル−４−ニトロ−α
−オキソ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−
３−アセトアミド（６.０g、１７.１mmol）の溶液を室
温および６０psi（４.２２kg/cm²）で４時間水素添加し
た。触媒を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。この残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/５０
〜１００％ＥtＯＡcで溶離）にかけて、１.６６g（３０
％収率）の４−アミノ−２−エチル−α−オキソ−１−
(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−３−アセトアミ
ド（１４０〜１４４℃で融解）を得た。Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂としての元素分析計算値：Ｃ７１.０１；Ｈ５.９６；Ｎ１３.０８実測値；Ｃ６８.５０；Ｈ５.９３；Ｎ１１.８８

【０１４８】Ｄ）[[３−(アミノオキソアセチル)−２−
エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４
−イル]アミノ]酢酸メチルエステルの製造ブロモ酢酸メチル（０.０７ml、０.７８mmol）をＤＭＦ
（４ml）中の４−アミノ−２−エチル−α−オキソ−１
−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−３−アセトア
ミド（２５０mg、０.７８mmol）に加え、６０℃で０.５
時間撹拌し、次いで室温で２０時間撹拌した。この混合
物を水で希釈し、ＥtＯＡcで抽出した。このＥtＯＡc溶
液を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、そして真空
下で蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン/５０〜１００％ＥtＯＡcで溶離）に
かけて、１９６mg（６４％収率）の[[３−(アミノオキ
ソアセチル)−２−エチル−１−(フェニルメチル)−１
Ｈ−インドール−４−イル]アミノ]酢酸メチルエステ
ル（１８８〜１９３℃で融解）を得た。Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄としての元素分析計算値：Ｃ６７.１６；Ｈ５.８９；Ｎ１０.６８実測値；Ｃ６７.６６；Ｈ５.７１；Ｎ９.７８

【０１４９】Ｅ）[[３−(アミノオキソアセチル)−２−
エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４
−イル]アミノ]酢酸の製造 [[３−(アミノオキソアセチル)−２−エチル−１−(フ
ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]アミノ]
酢酸メチルエステル（１９０mg、０.４８mmol）、１Ｎ
ＮaＯＨ（５ml）、およびＭeＯＨ（１５ml）の混合物
を０.３３時間還流させ、冷却し、そして室温で１時間
撹拌した。ＥtＯＡcおよびＨＣl（水溶液）を加え、Ｅt
ＯＡc層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭgＳＯ₄）、そし
て真空下で蒸発させた。この残留物をＭeＯＨから結晶
化させ、９６mg（５３％収率）の[[３−(アミノオキソ
アセチル)−２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ
−インドール−４−イル]アミノ]酢酸（１５１〜１５７
℃で融解）を得た。Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄としての元素分析計算値：Ｃ６６.４８；Ｈ５.５８；Ｎ１１.０８実測値；Ｃ６６.３０；Ｈ５.６１；Ｎ１０.８０

【０１５０】分析例１次の比色分析法は組み換え体ヒト分泌ホスホリパーゼＡ
₂の阻害剤の同定及び評価に用いた。本明細書に記載し
た分析法は、９６ウェルのマイクロ滴定プレートを使用
して高容積のスクリーニングに適合させた。この分析法
の一般的な記載は論文、Laure J. Reynolds, Lori L. H
unghes, Edward A Dennisの “Analysisof Human Synov
ial Fluid Phospholipase A₂ on Short Chain Phosphat
idylcholine-Mixed Micelles：Development of a Spect
rophotometric Aseey Suitablefor a Microtiterplate
Reader", Analytical Biochemistry, 204, pp. 190-19
7, 1992（この内容は本明細書の一部を構成する）に記
載されている。試薬：反応緩衝液− ＣａＣｌ₂．２Ｈ₂Ｏ（１.４７ｇ／Ｌ）ＫＣｌ（７.４５５ｇ／Ｌ）ウシ血清アルブミン（脂肪酸を含まず）（１ｇ／Ｌ）（Sigma A-7030, Sigma Chemical Co. St. Louis MO, USA製）トリスＨＣｌ（３.９４ｇ／Ｌ）ｐＨ７.５（ＮａＯＨで調整）酵素緩衝液− ０.０５ＮａＯＡｃ．３Ｈ₂Ｏ，ｐＨ４.５０.２ＮａＣｌ酢酸でｐＨ４．５に調整ＤＴＮＢ−５，５’−ジチオビス−２−ニトロ安息香酸ラセミックジヘプタノイルチオ−ＰＣラセミ体１，２−ビス（ヘプタノイルチオ）−１，２−
ジデオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリンＴＲＩＴＯＮＸ−１００^TM（反応緩衝液中６．２４９
ｍｇ／ｍｌで１０ｕＭに調整）反応混合物− 容量を測定した、ラセミ体のジヘプタノイルチオＰＣを
クロロホルムへ１００ｍｇ／ｍｌの濃度になるように加
えたものを乾燥し、１０ｍＭのＴＲＩＴＯＮＸ−１００
^TM非イオン洗浄剤の水溶液に再溶解する。反応緩衝液を
この溶液に加え、次いでＤＴＮＢを反応混合物に加え
る。このようにして得た混合物は、１ｍＭジヘプタノイ
ルチオ−ＰＣ基質、０.２９ｍＭＴＲＩＴＯＮＸ−
１００^TM洗浄剤、及びｐＨ７.５の緩衝液中の０.１２ｍ
ＭＤＴＭＢを含む。分析方法：１．全てのウェル（ｗｅｌｌ）に反応混合物０.２ｍｌ
を加える；２．検定化合物１０ｕＭ（又は溶媒ブランク）を適当な
ウェルに加え、２０秒間混合する；３．ｓＰＬＡ₂５０ｎｇ（１０μｌ）を適当なウェルに
加える；４．４０℃で３０分間プレートをインキュベートする；５．ウェルの４０５ｎｍにおける吸光度をオートマチッ
クプレートリーダーで読み取る。全ての化合物は３回検定した。通常、化合物は終濃度５
ｕｇ／ｍｌで検定した。化合物は、４０５ｎｍで測定し
たとき、阻害されない対照反応と比べて４０％もしくは
それ以上の阻害を示したときに活性であるとした。４０
５ｎｍで発色がない場合は阻害を意味した。最初に活性
であると認められた化合物は再度検定し、活性を確か
め、充分に活性である場合はＩＣ₅₀値を求めた。代表的
にはＩＣ₅₀値（下記の表I参照）は検定化合物を、反応
における終濃度が４５ｕｇ／ｍｌ〜０.３５ｕｇ／ｍｌ
の範囲になるように連続的に２倍希釈することによって
求めた。さらに強力な阻害剤はさらに希釈する必要があ
った。全ての場合において、阻害を受けない対照反応と
比較した、阻害剤を含む酵素反応による４０５ｎｍで測
定したパーセント阻害率を求めた。各試料は３回滴定
し、得られた数値の平均をプロットしてＩＣ₅₀値を算出
した。ＩＣ₅₀値は１０〜９０％阻害の範囲で阻害値に対
するｌｏｇ濃度をプロットすることによって求めた。

【０１５１】１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミ
ドのヒト分泌ホスホリパーゼＡ₂阻害検定の結果を表１
に示す：

【表１】実施例１〜１５の化合物はｓＰＬＡ₂阻害活性が高い。
実施例１６の化合物（インドール骨格の２位の望ましく
ない水素原子とともに５位に酸性基を持つ化合物、即ち
式（I）のＲ₂）は非常に活性が低い。

【０１５２】分析例２方法：雄性Ｈａｒｔｌｅｙｓｔｒａｉｎモルモット
（５００〜７００ｇ）を頚部脱臼により屠殺し、心臓及
び肺をそのまま取り出して通気した（９５％Ｏ₂：５％
ＣＯ₂）Ｋｒｅｂｓ緩衝液中に置く。肺の下葉の外側の
縁に平行してもとの実質の断片（８×４×２５ｍｍ）か
ら背面の胸膜の切片（４×１×２５ｍｍ）を切り取る。
１つの葉から単一の組織試料に相当する２つの隣接する
胸膜の切片が得られ、これらの一方の端を結び、それぞ
れを金属で支持したロッドに取り付ける。１つのロッド
をＧｒａｓｓフォース−ディスプレイスメントトラン
スデューサー（FTO3C型、Grass Medical Instruments C
o., Quincy, MA, USA製）に取り付ける。等張の変化を
モニター及びサーマルレコーダー（Modular Instrument
s,Malvern, PA製）上に表示する。３７℃に維持した１
０ｍｌの包被した組織浴に全組織を置く。組織浴は通気
し続け、次の組成（ｍＭ）からなる、改変したＫｒｅｂ
ｓ緩衝液を含む：ＮａＣｌ，１１８.２；ＫＣｌ，４.
６；ＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ，２.５；ＭｇＳＯ₄・７Ｈ
₂Ｏ，１.２；ＮａＨＣＯ₃，２４.８；ＫＨ₂ＰＯ₄，１.
０；及びデキストロース，１０.０。反対の肺葉から切
除した胸膜切片は対になる実験に用いる。緊張／応答曲
線から得た予備データは、８００ｍｇの休息張力が最適
であることを示した。組織は、浴液を定期的に変えて４
５分間平衡させる。

【０１５３】蓄積濃度−応答曲線まず始めに組織をＫＣｌ（４０ｍＭ）で３回試み、組織
生存力を試験し、終始変わらない応答を得た。ＫＣｌに
対する最大の応答を記録した後、組織を洗浄し次の試験
の前に基線に戻しておく。蓄積濃度−応答曲線は、組
織浴中の作用薬濃度（ｓＰＬＡ₂）を半ｌｏｇ₁₀増加量
で増加させ、一方、先の濃度を組織に接触させたままに
することにより膜切片から得る（前掲の１を参照）。作
用薬濃度は前回の濃度によって引き出された濃度が横這
いになった後に増加した。１つの濃度−応答曲線が各組
織から得られた。異なる動物から得られる組織の間の変
化を最小にするために、収縮応答を最終のＫＣｌ試験で
得られた最大応答のパーセントとして表した。ｓＰＬＡ
₂の収縮作用に及ぼす様々な薬剤の効果を調べる場合
は、化合物及びそれぞれの媒体をｓＰＬＡ₂濃度−応答
曲線を始める３０分前に組織に加えた。

【０１５４】統計分析異なる実験から得たデータをプールし、最大のＫＣｌ応
答のパーセント（平均±Ｓ．Ｅ．）として表した。濃度
応答曲線において右へのシフトを引き起こす薬剤の評価
のために、Waud(1976), Equation 26, p. 163, (Ref.
2)と同様の統計的非線形モデル法を用いて同時に分析す
る。このモデルは４つのパラメーターを含む：即ち、各
曲線に対し同じと推定される最大の組織応答、対照曲線
に対するＥＤ₅₀、曲線の俊度、及び等価の応答を達成す
る作用薬を２倍に増加させることを必要とする拮抗薬の
濃度ｐＡ₂である。Waud, Equation 27, p. 164, (197
6),(Ref. 2)に記載されている方法と同じ統計的非線形
モデル法を用いてＳｃｈｉｌｄ勾配は１とし決定され
た。Ｓｃｈｉｌｄ勾配が１であるということはこのモデ
ルが競合的拮抗薬であるという仮定と合致していること
を示し、従って、ｐＡ₂は見かけの解離定数Ｋ_Bとして解
釈してもよい。薬物が引き起こす最大応答の抑制の評価
のために薬物が存在するときと存在しないときのｓＰＬ
Ａ₂応答（１０ｕｇ／ｍｌ）を求め、各組の組織に対す
る抑制のパーセントを計算した。

【０１５５】阻害活性の代表的な例を下記の表IIに示
す。参照１．-van, J. M. ：Cumulative dose-response cur
ves. II. Technique for the making of dose-response
curves in isolated organs and the evaluation of d
rug parameters.（蓄積用量−応答曲線.II.分離組織
に於ける用量−応答曲線の作成法及び薬物パラメータ
ーの評価），Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143：29
9-330, 1963 参照２．-Waud, D. ：Narahashi, Bianchi “Analysis
of dose-response relationsips. （用量−応答の関連
の分析）”，Advances in General and CellularPharma
cology, 1：145-178, 1976

【０１５６】モルモット肺組織に対するヒト分泌ホスホ
リパーゼＡ₂阻害検定の結果表ＩＩ組織検定分泌ＰＬＡ_２実施例の化合物番号見かけのＫ_B ｎＭ１１４３ ±６７３（ナトリウム塩）６７.６±１１.８９８８.７±１８.２１０（ナトリウム塩）１１０ ±１０１１５７ ±１１１４７５ ± ９本発明を上記のある特定の態様によって説明したが、こ
れらの特定の例は、本明細書中の請求項に記載した発明
の範囲の限定を意図するものではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 27/16 Ａ６１Ｐ 27/16 29/00 29/00 43/00 43/00 (72)発明者ロバート・ディレイン・ディラードアメリカ合衆国46077インディアナ州ジオンズビル、ウエスト・ナインティーンセカンド・ストリート7243番 (72)発明者スーザン・エリザベス・ドラハイムアメリカ合衆国46220インディアナ州インディアナポリス、バーリントン・アベニュー6125番 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 209/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（I）：【化１】［式中、各Ｘは独立して酸素または硫黄であり、Ｒ₁は次の基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）（ここで、（ａ）はＣ７−Ｃ２０アルキル、Ｃ７−Ｃ２０アルケニ
ル、Ｃ７−Ｃ２０アルキニル、炭素環基、複素環基、（ｂ）は独立に選択される１ないし、それ以上の非妨害
性置換基で置換された（ａ）の構成要素、（ｃ）は−（Ｌ）−Ｒ₈₀で示される基であり、ここで−
（Ｌ）−はＣ１−Ｃ２アルキレン鎖であり、Ｒ₈₀は
（ａ）または（ｂ）から選択されるものである）から選
択され、Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シ
クロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルケニル、−Ｏ−
（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２アルキ
ル）、または水素以外の原子総数１〜３の非妨害性置換
基であり、Ｒ₄およびＲ₅はそれぞれ独立して水素、非妨害性置換
基、または−（Ｌａ）−（酸性基）（ここに、 −（Ｌａ）−は酸性連結基であって、Ｒ₄についてこの
酸性連結基は【化８２】からなる群から選択され、Ｒ₅についてこの酸性連結基
は【化７８】【化７９】（式中、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ１
−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルカリ
ル、Ｃ１−Ｃ１０アラルキル、カルボキシ、カルブアル
コキシ、およびハロから選択される）からなる群から選
択され、酸性基は、【化８０】【化８１】（式中、ｎは１〜８であり、Ｒ₈₉は金属又はＣ１−Ｃ１
０アルキルであり、Ｒ₉₉は水素又はＣ１−Ｃ１０アルキ
ルである）からなる群から選択される）から選択される
が、但し、Ｒ₄およびＲ₅の少なくとも１つは−（Ｌａ）
−（酸性基）で示される基でなければならず、Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立に水素、非妨害性置換基、
炭素環基、非妨害性置換基で置換された炭素環基、複素
環基、非妨害性置換基で置換された複素環基である；但
し、前記非妨害性置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１ーＣ
６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２ア
ラルキル、Ｃ７−Ｃ１２アルカリル、Ｃ３−Ｃ８シクロ
アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、ト
ルリル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキ
シ、Ｃ１−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキニ
ルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ
１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキル
カルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキ
シアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ
１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカル
ボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６
アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１
−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキ
ル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６
アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチ
オ、−（ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミ
ジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルブアル
コキシ、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シ
アノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド
（ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈ
ｙｄｒａｚｉｄｏ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、
ヨード、ニトロ、ホスフォノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタ
ール、チオカルボニル、及びＣ１−Ｃ６カルボニル（但
し、ｎは１〜８）からなる群から選択される基である］
で示される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド
またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物または前記
酸性基から誘導される脂肪族もしくは芳香族エステル。
【請求項２】式（I）：【化７２】［式中、Ｘの両者が共に酸素であり、Ｒ₁は【化７３】 (式中、Ｒ₁₀はハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ
１０アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、お
よびＣ１−Ｃ１０ハロアルキルから選択される基であっ
て、ｔは０〜５である）からなる群から選択され；Ｒ₂は、ハロ、シクロプロピル、メチル、エチルおよび
プロピルからなる群から選択され；Ｒ₄およびＲ₅はそれぞれ独立して水素、非妨害性置換
基、または−（Ｌａ）−（酸性基）（ここに−（Ｌａ）
−は酸性連結基であって、Ｒ₄についてこの酸性連結基
は【化８３】からなる群から選択され、Ｒ₅についてこの酸性連結基
は【化７５】【化７６】（式中、Ｒ₈₄およびＲ₈₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ１
−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルカリ
ル、Ｃ１−Ｃ１０アラルキル、カルボキシ、カルブアル
コキシ、およびハロから選択される）からなる群から選
択される）から選択され；但し、Ｒ₄およびＲ₅の少なくとも１つは−（Ｌａ）−
（酸性基）（ここで、Ｒ₄またはＲ₅の−（Ｌａ）−（酸
性基）で示される基の（酸性基）が−ＣＯ₂Ｈ、−ＳＯ₃
ＨまたはＰ(Ｏ)(ＯＨ)₂から選択される）で示される基
でなければならず；Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立に、水素および非妨害性置
換基から選択される；但し、前記非妨害性置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ
６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２ア
ラルキル、Ｃ７−Ｃ１２アルカリル、Ｃ３−Ｃ８シクロ
アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、ト
ルリル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキ
シ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニ
ルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ
１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキル
カルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキ
シアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ
１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカル
ボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６
アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１
−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキ
ル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６
アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチ
オ、−（ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミ
ジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルブアル
コキシ、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ₂Ｈ、クロロ、シアノ、シ
アノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド
（hydrazide）、ヒドラジノ、ヒドラジド（hydrazid
o）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニト
ロ、ホスフォノ、−ＳＯ₃Ｈ、チオアセタール、チオカ
ルボニル、およびＣ１−Ｃ６カルボニル（但し、ｎは１
〜８である）からなる群から選択される基である]で示
される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドまた
はその薬学的に許容し得る塩または前記酸性基から誘導
される脂肪族もしくは芳香族エステル。
【請求項３】前記酸性基から誘導されるエステルがＣ
１−Ｃ４アルキルエステルである、請求項１または２記
載の化合物。
【請求項４】次の化合物（Ａ）〜（Ｐ）からなる群か
ら選択される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミ
ドまたはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物または脂
肪族もしくは芳香族エステル：（Ａ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチ
ル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イ
ンドール−４−イル］オキシ］酢酸、（Ｂ）ｄｌ−２−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオ
キソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−
１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］プロパン酸、（Ｃ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチ
ル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチ
ル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ
シ］酢酸、（Ｄ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチ
ル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチ
ル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ
シ］酢酸、（Ｅ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチ
ル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチ
ル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ
シ］酢酸、（Ｆ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチ
ル）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−
２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢
酸、（Ｇ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチ
ル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−
メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、（Ｈ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチ
ル）−２−メチル−１−［（１−ナフタレニル）メチ
ル］−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、（Ｉ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチ
ル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イ
ンドール−４−イル］オキシ］酢酸、（Ｊ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチ
ル）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−エ
チル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、（Ｋ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチ
ル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチ
ル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ
シ］酢酸、（Ｌ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチ
ル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチ
ル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オ
キシ］酢酸、（Ｍ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチ
ル）−２−シクロプロピル−１−（フェニルメチル）−
１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、（Ｎ）［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチ
ル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチ
ル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イ
ル］オキシ］酢酸、（Ｏ）４−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエ
チル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−
インドール−５−イル］オキシ］ブタン酸、（Ｐ）（Ａ）から（Ｏ）の混合物。
【請求項５】［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキ
ソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１
Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、またはその
ナトリウム塩もしくはメチルエステル。
【請求項６】［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキ
ソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１
Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、またはその
ナトリウム塩もしくはメチルエステル。
【請求項７】［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソ
エチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル
メチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］
オキシ］酢酸、またはそのナトリウム塩もしくはメチル
エステル。
【請求項８】ｓＰＬＡ₂媒介性脂肪酸遊離を阻害する
ための、薬学的に許容し得る担体または希釈剤と共に請
求項１〜７に記載の化合物を含有する医薬製剤。
【請求項９】敗血症性ショックを処置するための、薬
学的に許容し得る担体または希釈剤と共に請求項１〜７
に記載の化合物を含有する医薬製剤。
【請求項１０】成人の呼吸困難症候群を処置するため
の、薬学的に許容し得る担体または希釈剤と共に請求項
１〜７に記載の化合物を含有する医薬製剤。
【請求項１１】膵臓炎を処置するための、薬学的に許
容し得る担体または希釈剤と共に請求項１〜７に記載の
化合物を含有する医薬製剤。
【請求項１２】外傷を処置するための、薬学的に許容
し得る担体または希釈剤と共に請求項１〜７に記載の化
合物を含有する医薬製剤。
【請求項１３】気管支喘息を処置するための、薬学的
に許容し得る担体または希釈剤と共に請求項１〜７に記
載の化合物を含有する医薬製剤。
【請求項１４】アレルギー性鼻炎を処置するための、
薬学的に許容し得る担体または希釈剤と共に請求項１〜
７に記載の化合物を含有する医薬製剤。
【請求項１５】慢性関節リウマチを処置するための、
薬学的に許容し得る担体または希釈剤と共に請求項１〜
７に記載の化合物を含有する医薬製剤。