JP2003509491A - 新規なｓＰＬＡ２インヒビター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 新規なクラスのインドールを、敗血症性ショックのような炎症性疾患の処置のためのｓＰＬＡ_２媒介性の脂肪酸の遊離阻害に関するその化合物の使用と共に開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、炎症性疾患に有用な新規なインドール化合物に関する。

【０００２】 発明の背景 膵液由来ではないヒト分泌性ホスホリパーゼＡ_２（以下、「ｓＰＬＡ_２」と称
する）の構造的特性及び物理特性は、２つの文献、すなわち「Ｃｌｏｎｉｎｇ
ａｎｄ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈ
ｏｌｉｐａｓｅ Ａ_２ Ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔ
ｈｒｉｔｉｃ Ｓｙｎｏｖｉａｌ Ｆｌｕｉｄ」（Ｓｅｉｌｈａｍｅｒ，Ｊｅｆ
ｆｒｅｙ Ｊ．；Ｐｒｕｚａｎｓｋｉ，Ｗａｌｄｅｍａｒ；Ｖａｄａｓ Ｐｅｔ
ｅｒ；Ｐｌａｎｔ，Ｓｈｅｌｌｅｙ；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊｕｄｙ Ａ．；Ｋｌｏｓ
ｓ，Ｊｅａｎ；およびＪｏｈｎｓｏｎ，Ｌｏｒｉｎ Ｋ．）［Ｔｈｅ Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６４巻１０号５
３３５〜５３３８頁（１９８９年４月５日発行）］；ならびに「Ｓｔｒｕｃｔｕ
ｒｅ ａｎｄ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａ Ｈｕｍａｎ Ｎｏｎ−ｐａｎ
ｃｒｅａｔｉｃ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ_２」（Ｋｒａｍｅｒ，Ｒｕｔ
ｈ Ｍ．；Ｈｅｓｓｉｏｎ，Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ；Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｂｅｒｉ
ｔ；Ｈａｙｅｓ，Ｇｒｅｔｃｈｅｎ；ＭｃＧｒａｙ，Ｐａｕｌａ；Ｃｈｏｗ，Ｅ
．Ｐｉｎｇｃｈａｎｇ；Ｔｉｚａｒｄ，Ｒｉｃｈａｒｄ；およびＰｅｐｉｎｓｋ
ｙ，Ｒ．Ｂｌａｋｅ）［Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６４巻１０号５７６８〜５７７５頁１９８９年４月５
日］に詳細に記載されている（これらの開示を本明細書中に参照して組込む）。

【０００３】 ｓＰＬＡ_２は、アラキドン酸カスケード中の、膜リン脂質を加水分解する律速
酵素であると考えられている。それゆえ、ｓＰＬＡ_２媒介性の脂肪酸（例えば、
アラキドン酸）の遊離を阻害する化合物を開発することは重要である。このよう
な化合物は、ｓＰＬＡ_２の過剰産生により誘発される、および／または維持され
る状態（例えば、敗血症または慢性関節リウマチ）の一般的な処置に価値がある
だろう。

【０００４】 ｓＰＬＡ_２誘発性疾患に関する新規な化合物及び処置を開発することが望まし
い。

【０００５】 発明の要旨 本発明は、哺乳動物ｓＰＬＡ_２のインヒビターとして強力かつ選択的な有効性
を有する新規なインドール化合物を提供する。 本発明はまた、炎症性疾患の処置および予防に有用な新規なインドール化合物
の使用に関する。 本発明はまた、哺乳動物ｓＰＬＡ_２媒介性脂肪酸の遊離を阻害する、新規なイ
ンドール化合物の使用に関する。 本発明はまた、本発明のインドール化合物の任意のものを含有する医薬組成物
に関する。

【０００６】 Ｉ．定義

【０００７】 用語「炎症性疾患」は、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、成人型呼
吸窮迫症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢
性関節リウマチ、嚢胞性線維症、発作、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気
管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節症、痛風、脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌａ
ｒｔｈｒｏｐａｔｈｒｉｓ）、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、
腸疾患性脊椎炎（ｅｎｔｅｒａｐａｔｈｒｉｃ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、若
年性関節症または若年性硬直性脊椎炎、応答性（Ｒｅａｃｔｉｖｅ）関節症、感
染性または感染後関節炎、淋菌性関節症、結核菌性関節症、ウィルス性関節症、
真菌性関節症、梅毒性関節症、ライム病、「脈管炎症候群（ｖａｓｃｕｌｉｔｉ
ｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）」に関連する関節症、結節性多発性動脈炎、過敏性脈
管炎、Ｌｕｅｇｅｎｅｃ肉芽腫症、リウマチ症多発筋痛症（ｐｏｌｙｍｙａｌｇ
ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｉｃａ）、関節細胞性動脈炎（ｊｏｉｎｔ ｃｅｌｌ ａ
ｒｔｅｒｉｔｉｓ）、カルシウム結晶沈着性関節炎、偽痛風（ｐｓｅｕｄｏ ｇ
ｏｕｔ）、非関節性リウマチ、滑液包炎、腱滑膜炎（ｔｅｎｏｓｙｎｏｍｉｔｉ
ｓ）、外上顆炎（テニス肘（ｔｅｎｎｉｓ ｅｌｂｏｗ））、手根管症候群、反
復的使用過多損傷（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｕｓｅ ｉｎｊｕｒｙ）（タイピン
グ（ｔｙｐｉｎｇ））、種々の形態の関節炎、神経障害性関節疾患（炭及び関節
（ｃｈａｒｃｏ ａｎｄ ｊｏｉｎｔ））、関節血症（ｈｅｍａｒｔｈｒｏｓｉ
ｓ（ｈｅｍａｒｔｈｒｏｓｉｃ））、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥大性
骨関節症、多中心性細網組織球症、特定の疾患に関連する関節炎、サルコイロー
シス（ｓｕｒｃｏｉｌｏｓｉｓ）、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球病および他
の異常血色素症、高リポタンパク質血症、低ガンマグロブリン血症、上皮小体機
能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベーチェット病（Ｂｅｈａｔ’ｓ Ｄ
ｉｓｅａｓｅ）、全身性紅斑性狼瘡、または再発性多発性軟骨炎のような疾患、
ならびに、式Ｉの化合物を治療上有効な量で、ｓＰＬＡ_２媒介性脂肪酸の遊離を
阻害するに重分な量で、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与し、それに
よりアラキドン酸カスケードおよびその有害産物を阻害もしくは予防することを
含む、関連する疾患を意味する。

【０００８】 用語「インドール核」とは、構造式（Ｘ）：

【化２９】 で表される核（これは番号付された位置を有する）を意味する。

【０００９】 本発明のインドール化合物には以下のように定義された用語を使用する。

【００１０】 用語、「アルキル」は、特記されない限り、（単独で、または他の置換基の一
部として）直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する（例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第３級ブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）。

【００１１】 用語、「アルケニル」は、単独または他の用語と組合せて使用され、規定され
た範囲内の数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味し
、これは、例えば、ビニル、プロペニル、クロトニル（ｃｒｏｔｏｎｙｌ）、イ
ソペンテニルおよび種々のブテニル異性体により代表される。

【００１２】 用語、「ヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）」は、炭素及び水素のみ
を含有する有機基を意味する。

【００１３】 用語、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

【００１４】 用語、ヘテロ環式基は、単環式または多環式の、飽和または不飽和の、置換さ
れたまたは置換されていない、窒素、酸素または硫黄からなる群から選択される
ヘテロ原子を１〜３個含有する、５〜１４環原子のヘテロ環式核から導かれる基
を意味する。典型的なヘテロ環式基は、ピロリル、ピロロジニル（ｐｙｒｒｏｌ
ｏｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダ
ゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル
、チアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル（
ｎｏｒｈａｒｍａｎｙｌ）、アザインドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニ
ル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ（１．２−Ａ）ピリジニル
、ベンゾトリアゾリル、アントラリニル、１，２−ベンズイソキサゾリル、ベン
ゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ピリジニル、ジピリジニル、フ
ェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル
、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル、フタラジニル（ｐｈｔ
ｈａｌａｚｉｎｙｌ）、キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ
ピラニル、オキサカニル（ｏｘａｃａｎｙｌ）、１，３−ジオキソラニル（ｄｉ
ｏｘｏｌａｎｙｌ）、１，３−ジオキサニル（ｄｉｏｘａｎｙｌ）、１，４−ジ
オキサニル、テトラヒドロチオフェネイル、ペンタメチレンスルファジル（pent
amethylenesulfadyl）、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、１，４−チ
オキサニル、アゼチジニル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレンイミニ
ウム、ピペラジニルおよびキノキサリニルである。

【００１５】 用語、「炭素環式基」は、飽和または不飽和の、置換されたまたは置換されて
いない、（水素以外の）環形成原子が炭素原子のみである５〜１４員の有機核か
ら導かれる基を意味する。典型的な炭素環式基は、シクロアルキル、シクロアル
ケニル、フェニル、スピロ［５，５］ウンデカニル、ナフチル、ノルボルナニル
（ｎｏｒｂｏｒｎａｎｙｌ）、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル
、インデニル、スチルベニル（ｓｔｉｌｂｅｎｙｌ）、テルフェニルイル、ジフ
ェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル（ａｃｅｎ
ａｐｈｔｈｙｌｅｎｙｌ）、およびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジルイ
ル（bibenzylyl)および以下の式（ａ）：

【化３０】 （式中、ｎは１〜８の数である） により表される関連のビベンジルイルホモログである。

【００１６】 用語、「非妨害（性）置換基(non-interfereing substituent)」とは、インド
ール核の４、５、６および／または７位、ならびに他の核置換基上での置換に適
した基（式Ｉに関して後述するように）、ならびに上で定義したヘテロ環式基お
よび炭素環式基上での置換に適した基を意味する。例示的な非妨害基は、Ｃ_１−
Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_７−Ｃ_１２ア
ラルキル、Ｃ_７−Ｃ_１２アルカリール、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８ シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ_１−Ｃ_８ アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニルオキシ、Ｃ_２ −Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ_２−
Ｃ_１２アルキルカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−Ｃ _１２ アルコキシアミノ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_{１ ２} アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキルチオカルボ
ニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルスルホニル、Ｃ_２ −Ｃ_８ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８ハロアルキルスルホニル、Ｃ_２−Ｃ_８ハロア
ルキル、Ｃ_１−Ｃ_８ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）
、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ
、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロ
モ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ_２Ｈ
、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（
ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホリノ、−ＳＯ_３Ｈ、チオアセタール、
チオカルボニルおよびカルボニルである。ここで、ｎは１〜８、ＲはＣ_１−Ｃ_８ アルキルを表す。

【００１７】 用語、「有機置換基」とは、酸素、窒素、硫黄、ハロゲンまたは他の元素を有
する、または有さない、炭素および水素からなる一価の基を意味する。例示的な
有機置換基は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、アリール、Ｃ_７−Ｃ_１４アラルキル、Ｃ_７ −Ｃ_１４アルカリール、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシアル
キル、ならびにハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、アミノ、カ
ルボニルおよび−ＣＮで置換されているこれらの基である。

【００１８】 用語、「ヒドロキシ官能性アミド」は、式：

【化３１】 ［式中、Ｙは、酸素、窒素または硫黄であり、 Ｒ^４ａは、水素、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）アリー
ルオキシからなる群から選択され、 Ｒ^４ｂは、水素、あるいはＣ_１−Ｃ_８アルキル、アリール、Ｃ_７−Ｃ_１４アラル
キル、Ｃ_７−Ｃ_１４アルカリール、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アル
コキシアルキル、ならびにハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、
アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されているこれらの基からなる群から選
択される有機置換基である］ により表される基である。

【００１９】 用語「置換されている（置換された）基」とは、１つ以上の非妨害基で置換さ
れている（置換された）有機基である。

【００２０】 語句、「ヒドロキシ官能性アミドリンカー」とは、−（Ｌ_ｈ）−で表される二
価の連結基を意味し、これはインドール核の４位をヒドロキシ官能性アミド基に
一般的な関係：

【化３２】 で表される関係で連結する機能を有する。

【００２１】 語句、「ヒドロキシ官能性アミドリンカー長」とは、インドール核の４位をヒ
ドロキシ官能性アミド基とつなぐ、最も短い鎖の連結基−（Ｌ_ｈ）−における原
子数（水素を除く）を意味する。−（Ｌ_ｈ）−中の炭素環式環の存在は、炭素環
式環の直径の計算値にほぼ等しい原子数と数える。それゆえ、酸リンカー中のベ
ンゼン環またはシクロヘキサン環は、−（Ｌ_ｈ）−の長さの計算において２個の
原子として数える。例示的なヒドロキシ官能性アミドリンカー基は、式：

【化３３】 ［式中、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、それぞれ、５、７および２の酸リン
カー長を有する］ により表される。

【００２２】 用語「（酸性基）」とは、適切な連結基（以下、「酸リンカー」と称する）を
介して５位でインドール核に結合している場合にプロトンドナーとして働く、水
素結合し得る有機基を意味する。（酸性基）の例は、以下の式：

【化３４】

【化３５】 ［式中、ｎは１〜８であり、Ｒ_８０は金属またはＣ_１−Ｃ_８であり、Ｒ_８１は有
機置換基または−ＣＦ_３である］ である。

【００２３】 語句、「酸リンカー」とは、−（Ｌ_ａ）−で表される二価の連結基を意味し、
これはインドール核の５位を酸性基に一般的な関係：

【化３６】 で表される関係で結合する機能を有する。

【００２４】 語句、「酸リンカー長」とは、インドール核の５位を酸性基とつなぐ、連結基
−（Ｌ_ａ）−の最も短い鎖における原子数（水素を除く）を意味する。−（Ｌ_ａ ）−中の炭素環式環の存在は、炭素環式環の直径の計算値にほぼ等しい原子数と
数える。それゆえ、酸リンカー中のベンゼン環またはシクロヘキサン環は、−（
Ｌ_ａ）−の長さの計算において２個の原子として数える。例示的な酸リンカー基
は、式：

【化３７】 ［式中、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、それぞれ、５、７および２の酸リン
カー長を有する］ により表される。

【００２５】 用語、「アミン」には、第１級、第２級および第３級アミンが含まれる。

【００２６】 用語、「哺乳動物の」および「哺乳動物」には、ヒトおよび家畜化四肢動物が
含まれる。

【００２７】 用語、「１個または２個の炭素原子のアルキレン鎖」は、二価の基、−ＣＨ_２ −ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−を意味する。

【００２８】 用語、「１〜４個の水素ではない原子を含有する基」は、インドール核の２位
に置換基を形成する比較的小さい基を意味し、この基は水素以外の原子のみを含
有していてもよいし、あるいは水素以外の原子および水素以外の原子の置換され
ていない結合価を満たすために必要とされる水素原子を含んでいてよい［例えば
、（ｉ）４個を超えない水素以外の原子を含有し、水素が存在しない基（例えば
、−ＣＦ_３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＳＯ_３；ならびに（ｉｉ）
４個未満の水素以外の基を含有する水素原子を有する基（例えば、−ＣＨ_３、−
Ｃ_２Ｈ_５および−ＣＨ＝ＣＨ_２）］。

【００２９】 用語、「オキシムアミド」は、基、−Ｃ＝ＮＯＲ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２を意味する
。

【００３０】 用語、「チオ−オキシムアミド」は、基、−Ｃ＝ＮＯＲ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ_２を
意味する。

【００３１】 用語、「スピロ［５．５］ウンデカニル」は、式：

【化３８】 により表される基を意味する。

【００３２】 ＩＩ．本発明のヒドロキシ官能性アミド１Ｈ−インドール化合物 本発明は、ｓＰＬＡ_２インヒビターとして有用な、炎症の処置のための新規な
クラスのインドール化合物を提供する。本発明のクラスのインドール化合物とし
ては、インドールグリオキシルアミドヒドロキシ官能性アミド誘導体、インドー
ル−３−オキシムアミドヒドロキシ官能性アミド誘導体およびインドールアセト
アミドヒドロキシ官能性アミド誘導体が挙げられる。本発明の化合物は、一般式
（Ｉ）：

【化３９】 ［式中、Ｒ_１は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選択され、ここで、 （ａ）は、Ｃ_７−Ｃ_２０アルキル、Ｃ_７−Ｃ_２０ハロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_２０ アルケニル、Ｃ_７−Ｃ_２０アルキニル、炭素環式基、非妨害置換基で置換されて
いる炭素環式基またはへテロ環式基であり、あるいは、 （ｂ）は、非妨害置換基から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され
ている（ａ）のメンバーであり、 （ｃ）は、基、−（Ｌ）−Ｒ_８０（ここで−（Ｌ）−は、炭素、水素、酸素、
窒素および硫黄から選択される１〜１２個の原子の、２価の連結基であり、−（
Ｌ）−中の原子の組合わせは、（ｉ）炭素および水素のみ、（ｉｉ）硫黄のみ、
（ｉｉｉ）酸素のみ、（ｉｖ）窒素および水素のみ、（ｖ）炭素、水素および硫
黄のみ、ならびに（ｖｉ）炭素、水素および酸素のみ、からなる基から選択され
、Ｒ_８０は（ａ）または（ｂ）から選択される基である）であり、 Ｒ_２は、水素、または１〜４個の水素ではない原子および任意の必要とされる
水素原子を含有する基であり、 Ｒ_３は−（Ｌ_３）−Ｚ： （式中、−（Ｌ_３）−は、結合、または以下：

【化４０】 からなる二価の基から選択される二価のリンカー基であり、 Ｚは式：

【化４１】 （ここで、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒ_ａは独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキ
ル、アリール、Ｃ_１−Ｃ_８アルカリール、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、アラルキルお
よび−ＣＮから選択される） により表されるオキシムアミド基またはオキシムチオアミド基から選択され、 Ｒ_４は、基、−（Ｌ_ｈ）−（ヒドロキシ官能性アミド基）[ここで、−（Ｌ_ｈ
）−は１〜８のヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するヒドロキシ官能性ア
ミドリンカーであり、ヒドロキシ官能性アミドは、式：

【化４２】 （ここでＹは酸素、（水素またはアルキルで置換されていてもよい）窒素、また
は硫黄であり、 Ｒ^４ａは、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_７−Ｃ_１４）アルカリールオ
キシ、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルオキシ、（Ｃ_７−Ｃ_１４）アラルキルオキシ、
（Ｃ_７−Ｃ_１４）アラルケニルオキシおよびアリールオキシからなる群から選択
され、 Ｒ^４ｂは、水素、またはＣ_１−Ｃ_８アルキル、アリール、Ｃ_７−Ｃ_１４アラルキ
ル、Ｃ_７−Ｃ_１４アルカリール、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコ
キシアルキル、ならびにハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、ア
ミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されている、上記の基からなる群から選択
される有機置換基である） により表される] であり、 Ｒ_５は、水素、非妨害置換基、または基−（Ｌ_ａ）−（酸性基）（ここで、（
Ｌ_ａ）−は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである）から選択され、 Ｒ_６およびＲ_７は、水素、非妨害置換基、炭素環式基、非妨害置換基で置換さ
れていてもよい炭素環式基、ヘテロ環式基、および非妨害置換基で置換されてい
てもよいヘテロ環式基から選択される］ で示される化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッ
グである。

【００３３】 式（Ｉ）の化合物の好ましいサブグループ

【００３４】 好ましいＲ_１置換基 式（Ｉ）の化合物の好ましいサブクラスは、Ｒ_１に関する２価の連結基−（Ｌ _１ ）−が以下の式、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または
（Ｉｆ）：

【化４３】 ［式中、Ｑ_１は結合または二価の基（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、
（Ｉｅ）および（Ｉｆ）のうちのいずれかであり、各Ｒ_１０は独立して水素、Ｃ _１−８ アルキル、アリール、Ｃ_１−８ハロアルキルまたはＣ_１−８アルコキシで
ある］ のいずれか１つにより示される基である。

【００３５】 Ｒ_１の連結基−（Ｌ_１）−が１個または２個の炭素原子のアルキレン鎖、すな
わち、−（ＣＨ_２）−または−（ＣＨ_２−ＣＨ_２）−である化合物が特に好まし
い。

【００３６】 また、Ｒ_１が基−Ｌ_１−Ｒ_１１により表される化合物が式（Ｉ）の化合物のサ
ブクラスとして好ましい。Ｒ_１１に関して好ましい基は、Ｃ_５−Ｃ_１４シクロア
ルキル、Ｃ_５−Ｃ_１４シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル
、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル
、テルフェニルイル、ジフェニルエチレニル、フェニルシクロヘキセニル、アセ
ナフチレニル、ならびにアントラセニル、ビフェニル、ビベンジルイル、および
式（ａ）：

【化４４】 ［式中、ｎは１〜８の数である］ により表される関連するビベンジルイルホモログからなる群から選択される、置
換された、または置換されていない基である。

【００３７】 Ｒ_１に関して、組合わせの基−（Ｌ_１）−Ｒ_１１が以下：

【化４５】 ［Ｒ_１２はハロ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ_１−
Ｃ_８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）およびＣ_１−Ｃ_８ハロアルキル
から独立して選択される基であり、ｔは０〜５の数であり、ｕは０〜４の数であ
る］ からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。

【００３８】 −（Ｌ_１）−が、１個〜８個の原子の２価の連結基であり、Ｒ_１１が（ａ）ま
たは（ｂ）から選択される基である、基−（Ｌ_１）−Ｒ_１１が好ましい。

【００３９】 好ましくは、Ｒ_１１は、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１２ ［式中、ｍは１〜６の整数であり、Ｒ^１２は、（ｄ）式：

【化４６】 （ここで、ａ、ｃ、ｅ、ｎ、ｑおよびｔは独立して０〜２の整数であり、Ｒ^１３ およびＲ^１４は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル
オキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルチオ、アリール、ヘテロアリールおよびＣ_１〜Ｃ_８ ハロアルキルから選択され、αは酸素原子または硫黄原子であり、Ｌ^５は結合、
−（ＣＨ_２）_ｖ−、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＣ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり（ｖは０
〜２の整数である）、βは−ＣＨ_２−または−（ＣＨ_２）_２−であり、γは酸素
原子または硫黄原子であり、ｂは０〜３の整数であり、ｄは０〜４の整数であり
、ｆ、ｐおよびｗは、独立して、０〜５の整数であり、ｒは０〜７の整数であり
、ｕは０〜４の整数である） で表されるか、あるいは、（ｅ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルオキ
シ、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、アリールおよび
ハロゲンからなる群から選択される、少なくとも１つの置換基で置換された（ｄ
）の一員である］ で示される。

【００４０】 好ましいＲ_２置換基 好ましくは、Ｒ_２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、−
Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−Ｃ_３−Ｃ_４シ
クロアルキル、−ＣＦ_３、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＳＯ_３からなる群から選
択される。特に好ましいＲ_２基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、シクロプロピル、−Ｆ、−ＣＦ_３、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｏ−ＣＨ_３か
ら選択される。

【００４１】 好ましいＲ_３置換基 式（Ｉ）の化合物の好ましいサブクラスは、Ｘが酸素である化合物である。

【００４２】 式（Ｉ）の化合物の別の好ましいサブクラスは、Ｚがオキシムアミド基：

【化４７】 である化合物である。また、Ｚが以下の構造：

【化４８】 により表されるアセトアミド基であり、Ｒ^３ａが水素、メチルまたはエチルであ
る式（Ｉ）の化合物も好ましい。基Ｒ_３に関しては、連結基−（Ｌ_３）−が結合
であることが好ましい。

【００４３】 好ましいＲ_４置換基 式（Ｉ）の化合物の別の好ましいサブクラスは、Ｒ_４が２または３のヒドロキ
シ官能性アミドリンカー長のヒドロキシ官能性アミドリンカーを有する置換基で
あり、Ｒ_４に関してヒドロキシ官能性アミドリンカー基−（Ｌ_ｈ）−は式：

【化４９】 （ここで、Ｑ_２は、基−（ＣＨ_２）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−および
−Ｓ−から選択され、各Ｒ_４０は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、アリ
ール、Ｃ_１−Ｃ_８アルカリール、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、アラルキルおよびハロ
から選択される） により表される基から選択される。Ｒ_４に関して、ヒドロキシ官能性アミドリン
カー、−（Ｌ_ｈ）−が以下の具体的な基：

【化５０】 ［式中、Ｒ_４０は水素またはＣ_１−Ｃ_８アルキルである］ から選択される化合物が最も好ましい。基Ｒ_４中のヒドロキシ官能性アミド基と
して、以下の基：

【化５１】 ［式中、Ｒ^４ａはＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル
オキシ、（Ｃ_７−Ｃ_１４）アラルキルオキシおよびアリールオキシからなる群か
ら選択され、Ｒ^４ｂはＨ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、アリール、Ｃ_７−Ｃ_１４アラル
キル、Ｃ_７−Ｃ_１４アルカリール、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アル
コキシアルキル、ならびに、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル
、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されている上記の基、からなる群から
選択される有機置換基である］ が好ましい。より好ましいＲ^４ａ基は、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、フェニルオキシお
よび−ＯＣ_２Ｈ_５からなる群から選択され、他方、より好ましいＲ^４ｂはＨ、Ｃ _１ −Ｃ_８アルキル、アリール、Ｃ_７−Ｃ_１４アラルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４アルカリ
ール、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキルからなる群から選択される。最も好ましいＲ^{４ ｂ} は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５およびＣ_３Ｈ_７から選択される基である。（ヒドロ
キシ官能性アミド基）の塩またはプロドラッグ誘導体もまた、適切な置換基であ
る。

【００４４】 好ましいＲ_５置換基 Ｒ_５に関する好ましい酸リンカー、−（Ｌ_ａ）−は、以下：

【化５２】

【化５３】

【化５４】 ［式中、Ｒ_５４、Ｒ_５５、Ｒ_５６およびＲ_５７は、各々、独立して、水素、Ｃ_１ −Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８ハロアルキル、アリール、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシま
たはハロである］ からなる群から選択される。Ｒ_５に関する好ましい（酸性基）は、−ＣＯ_２Ｈ、
−ＳＯ_３Ｈおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２からなる群から選択される。

【００４５】 好ましいＲ_６置換基およびＲ_７置換基 式（Ｉ）の化合物の別の好ましいサブクラスは、Ｒ_６およびＲ_７に関する非妨
害置換基が、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、チオメチル
、−Ｏ−メチル、Ｃ_４−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アル
キニル、Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキル、Ｃ_７−Ｃ_１２アルカリール、Ｃ_３−Ｃ_８シク
ロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、
ビフェニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_６ アルキルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシア
ルキルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキルカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキルカルボ
ニルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアミノ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアミノカ
ルボニル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_２−Ｃ_{１ ２} アルキルチオカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キルスルフォニル、Ｃ_２−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルスルフ
ォニル、Ｃ_２−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ベ
ンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ）、−ＣＨＯ
、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、
−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ_２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、
グアニジノ、ヒドラジデ、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシア
ミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ_３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニ
ルおよびカルボニル（ここで、ｎは１〜８である）であるものである。

【００４６】 非妨害置換基として最も好ましいものは、メチル、エチル、プロピルおよびイ
ソプロピルである。

【００４７】 本発明の好ましい化合物は、一般式（ＩＩ）：

【化５５】 ［式中、Ｒ_２２は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプ
ロピル、−Ｆ、−ＣＦ_３、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｏ−ＣＨ_３から選択され、こ
こでＲ^４ａは独立して、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、（Ｃ_７−Ｃ_１４）
アラルキルオキシ、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルオキシ、（Ｃ_７−Ｃ_１４）アラル
ケニルオキシ、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ
およびアリールからなる群から選択され、Ｒ^４ｂは独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８ア
ルキル、アリール、Ｃ_７−Ｃ_１４アラルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４アルカリール、Ｃ_３ −Ｃ_８シクロアルキルからなる群から選択される］ で表される化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッ
グ誘導体である。好ましいＲ^４ａ基は基ＯＨまたはＯＣＨ_３またはフェニルオキ
シであり、好ましいＲ^４ｂ基は基Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、−（
Ｌ_ｈ）−は以下：

【化５６】 ［式中、Ｒ_４０、Ｒ_４１、Ｒ_４２およびＲ_４３は、各々独立して、水素またはＣ _１ −Ｃ_８アルキルから選択される］ から選択される二価の基である。

【００４８】 Ｒ_１６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８ア
ルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８ヒドロキシアルキル、アリー
ル、ヘテロアリールおよびハロから選択される。

【００４９】 Ｒ_１３は、水素およびＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、−Ｓ−（
Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８、フェニル、ハロ
フェニル、ヒドロキシアルキルおよびハロから選択され、ｔは０〜５の整数であ
る。

【００５０】 本発明の例示の化合物である具体的な好ましい化合物（およびそれらの全ての
製薬上許容される塩、溶媒和物およびプルドラッグ誘導体）は以下の通りである
： ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）アセトアミド；
２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチルオキシ）アセトアミド
； ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（メチルオキ
シ）アセトアミド； ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）−Ｎ−（メチル
）アセトアミド； ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（エチルオキシ）アセトアミド
； ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（２−プロペニルオキシ）アセ
トアミド； ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）−Ｎ−（２−プ
ロピル）アセトアミド； ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）ア
セトアミド；２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェ
ニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−［２−（メチル）
プロピルオキシ］アセトアミド； ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（フェニルメチルオキシ）アセ
トアミド； ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニルメ
チルオキシ）アセトアミド； ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（フェニルオキシ）アセトアミ
ド； ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニルオ
キシ）アセトアミド； ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（ヒ
ドロキシ）アセトアミド； ２−［［３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）アセ
トアミド。

【００５１】 式（Ｉ）および（ＩＩ）により表される上記のインドール化合物の塩は、本発
明のさらなる局面である。本発明の化合物が酸性または塩基性の官能基を有する
場合、親化合物よりも水溶性であり、そして親化合物よりも生理学的に適切であ
る種々の塩が形成され得る。代表的な製薬上許容される塩としては、アルカリ金
属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど）が挙げられるが、これらに限定さ
れない。塩は、遊離酸から、溶液中で酸を塩基と処理することにより、または酸
をイオン交換樹脂に曝すことにより、都合よく製造される。

【００５２】 製薬上許容される塩の定義内には、本発明の化合物の、比較的非毒性の、無機
および有機塩基付加塩（例えば、本発明の化合物と塩を形成するのに十分塩基性
である窒素原性塩基から導びかれるアンモニウム、第４アンモニウムおよびアミ
ンカチオン）が包含される（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．、６６：１−１９（１
９７７）を参照のこと）。さらに、本発明の化合物の塩基性基を、適切な有機ま
たは無機酸と反応させて塩（例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸
塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩（ｃａ
ｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、クロリド、
エデト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌ
ａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フッ化物、フマル酸塩、グルセプテ
ート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルア
ルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）
、臭化物、塩化物、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸
塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート（ｍａｌｓｅ
ａｔｅ）、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロミド、メチルニトレート、メ
チルスルフェート、粘液酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、
オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリ
ガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、二酢酸塩（ｓｕｂａｃｅｔ
ａｔｅ）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシラート、トリフルオロ酢
酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩および吉草酸塩）を形成させることがで
きる。

【００５３】 本発明の特定の化合物は１つ以上のキラル中心を有し得、それゆえ光学活性な
形態で存在し得る。同様に、化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を有す
る場合にはその化合物のシス−およびトランス−異性体が存在する可能性がある
。Ｒ−およびＳ−異性体およびその混合物（ラセミ混合物ならびにシス−および
トランス−異性体の混合物を含む）は、本発明の範囲内にある。さらなる不斉炭
素原子がアルキル基のような置換基中に存在するかもしれない。このような異性
体およびその混合物は全て、本発明の範囲内にある。特定の立体異性体が望まし
い場合、それは、当該分野において周知の方法により、不斉中心を有し、既に分
割されている開始物質を用いる立体特異的な反応を使用することにより製造しう
るか、あるいは立体異性体の混合物を導き、続いて公知の方法により分割する方
法により製造し得る。例えば、ラセミ混合物を何らかの他の化合物の、単独のエ
ナンチオマーと反応させることができる。これにより、ラセミ形態がジアステレ
オマーの混合物に変換される。ジアステレオマーは、異なる融点、異なる沸点お
よび異なる溶解度を有するので、常法（例えば、結晶化）により分離することが
できる。

【００５４】 プロドラッグとは、化学的または代謝的に切断可能な基を有する、本発明の化
合物の誘導体であり、加溶媒分解により、または生理学的条件下でインビボで薬
学的に活性な本発明の化合物となる。本発明の化合物の誘導体は、酸誘導体形態
および塩基誘導体形態の両方で活性を有するが、酸誘導体の形態は、しばしば、
溶解度、組織適合性または哺乳動物臓器への遅延放出という利点を提供する（Ｂ
ｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，７〜９頁、２
１〜２４頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５を参照のこと）
。プロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導体が挙げられる（例えば、親酸
性化合物と適切なアルコールとの反応により製造されるエステル、あるいは、親
酸化合物と適切なアミンとの反応により製造されるアミド）。本発明の化合物上
にぶら下がっている（ｐｅｎｄｅｎｔ）酸性基から導かれる、単純な脂肪族エス
テルまたは芳香族エステルは好ましいプロドラッグである。ダブルエステル型の
プロドラッグ（例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキ
シカルボニル）オキシ）アルキルエステルを製造することが望ましい場合もある
。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、モルホリノエチルお
よびＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドである。

【００５５】 Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグは、式（Ｉ）の化合
物のナトリウム塩を、（ジメチルホルムアミドのような媒体中で）２−クロロ−
Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、
Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ ＵＳＡより；商品番号２５，０９９
−６）と反応させることにより製造することができる。

【００５６】 モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム
塩を、（ジメチルホルムアミドのような媒体中で）４−（２−クロロエチル）モ
ルホリンヒドロクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌ
ｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ ＵＳＡ、商品番号Ｃ４，２２０−３より）
と反応させることにより製造することができる。

【００５７】 ａ）本発明の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドヒドロキシ官能性ア
ミド誘導体化合物は、米国特許第５，６５４，３２６号（その開示の全体を本明
細書中に参照して組込む）の開示に従って製造されたか、以下の実験の章の製造
例１に開示されているようにして製造される、メチルエステル化合物１Ａから製
造される。式（１Ａ）のエステル化合物の誘導体（例えば、けん化生成物）もま
た、本発明の化合物を製造するための開始物質として当業者が利用することがで
きる。化合物１Ａを用いて開始するプロトコールでは、エステルを式Ｉのヒドロ
キシ官能性アミド化合物に変換する（以下の反応式１を参照のこと）。

【化５７】

【００５８】 これは、エステル化合物（１Ａ）のインサイチュ切断、続いて、保護されてい
るかもしくは保護されていない、置換されているかもしくは置換されていないヒ
ドロキシアミン基または誘導体と、得られた中間体との、カップリング剤の存在
下でのカップリングを達成して、保護されているかもしくは保護されていない式
（Ｉ）の化合物のヒドロキシ官能性アミド誘導体を形成する。例えば、式（１Ａ
）のエステル化合物を、周囲温度で、過剰な２，４，６−コリジン（コリジン）
およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスホネート（カップリング触媒、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ，１２１９（１９７５）を参照のこと）の存在下で、ｏ−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミンと反応させて、１〜４時間後にｏ
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）置換ヒドロキシ官能性アミド誘導体を形
成する。シリル基または他の保護基を、周知の方法（例えば、トリフルオロ酢酸
の使用）により取り除いて式（Ｉ）の所望のヒドロキシ官能性アミド化合物を得
る。

【００５９】 典型的には、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはそれらの水性
混合物のような溶媒中で、縮合またはカップリングを行う。一般的には、本発明
のためにはプロトン性溶媒が好ましい。塩基（弱い有機または無機塩基を含む）
により反応を触媒する。有機塩基（例えば、コリジン）が好ましい。ヒドロキシ
官能性アミド、置換ヒドロキシルアミンまたはその誘導体（例えば、ベンゾトリ
アゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート）のラセミ化を遅延させる、または低下させる薬剤の存在下で反応
を行うこともまた、好ましい。

【００６０】 反応の完了の際に、減圧下にて混合物を濃縮する。得られた生成物の混合物を
、例えば超音波処理することにより、クロマトグラフにかけるかもしくは結晶化
させて標的化合物を得る。

【００６１】 種々の塩基、および、または、カップリング剤を使用する多数のカップリング
方法（例えば、酸のアミドへの変換方法またはエステルのアミドへの変換方法）
を行って本発明の化合物を製造できることは、当業者に公知である。以下の反応
式２：

【化５８】 は、本発明の化合物の製造のための代替的な反応式を提供する。

【００６２】 さらに別の代替的な製造方法は、例えば、反応式３：

【化５９】 に示されるような本発明の化合物の相互変換である。

【００６３】 これらおよび他の方法が当該分野において周知であり、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃ
ｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ Ｉ
ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ，
１９８５，およびＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ，１９８９のような参考文献中に見出すことができる
。式（２）の保護化合物もまた、有用なｓＰＬＡ_２インヒビターであり、そして
これもまた、本発明の化合物である。

【００６４】 ｂ）同様に、１Ｈ−インドール−３−アセトアミドアミノ酸誘導体ｓＰＬＡ_２ インヒビターを、保護されているかもしくは保護されていない、置換されている
かもしくは置換されていないヒドロキシアミンまたはその誘導体を、１Ｈ−イン
ドール−３−アセトアミドｓＰＬＡ_２インヒビターと縮合することにより製造す
る。１Ｈ−インドール−３−アセトアミドｓＰＬＡ_２インヒビターおよびそれら
の製造方法は、米国特許第５，６８４，０３４号に記載されている（この全開示
を本明細書中に参照して組み込む）。本発明のインドール−３−アセトアミドヒ
ドロキシ官能性アミド誘導体ｓＰＬＡ_２インヒビター化合物は、式（ＩＩｂ）：

【化６０】 ［式中、Ｘは酸素または硫黄であり、 Ｒ_１１は以下の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）からなる群： （ｉ）Ｃ_６−Ｃ_２０アルキル、Ｃ_６−Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_６−Ｃ_２０アルキ
ニル、Ｃ_６−Ｃ_２０ハロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルキル、 （ｉｉ）アリール、または、ハロ、ニトロ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−Ｓ
Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキ
シル、カルボキシル、アミノもしくはヒドロキシアミノで置換されているアリー
ル、 （ｉｉｉ）−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｒ_８０）、または−（ＮＨ）−（Ｒ_８１）（こ
こで、ｎは１〜８であり、Ｒ_８０は（ｉ）に記載の基であり、Ｒ_８１は（ｉ）ま
たは（ｉｉ）に記載の基から選択される）、あるいは （ｉｖ）式：

【化６１】 （Ｒ_８７は水素またはＣ_１−Ｃ_１０アルキルであり、Ｒ_８８は、非置換の、また
はハロ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルチオ、Ｃ_１ −Ｃ_１０アルコキシル、フェニル、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_{１ ０} ハロアルキル、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシアミノにより置換されたフ
ェニル、ナフチル、インデニルおよびビフェニル；または置換されたまたは置換
されていない５〜８員ヘテロ環式環からなる群から選択される） で表される基、 から選択され、 Ｒ_１２はハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、またはＣ_１−
Ｃ_６アルコキシであり、 各Ｒ_１３は、独立して水素、ハロまたはメチルであり、 Ｒ_１４は、基−（Ｌ_ｈ）−（ヒドロキシ官能性アミド）であり（ここで、−（
Ｌ_ｈ）−は１〜８のヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するヒドロキシ官能
性アミドリンカーであり、ヒドロキシ官能性アミドは式：

【化６２】 （ここで、Ｙは酸素または硫黄であり、 Ｒ^１４ａはＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_７−Ｃ_１４）アルカリールオ
キシ、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルオキシ、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニルオキシ、（
Ｃ_７−Ｃ_１４）アラルキルオキシ、（Ｃ_７−Ｃ_１４）アラルケニルオキシおよび
アリールオキシからなる群から選択され、そして Ｒ^１４ｂは、水素、またはＣ_１−Ｃ_８アルキル、アリール、Ｃ_７−Ｃ_１４アラル
キル、Ｃ_７−Ｃ_１４アルカリール、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アル
コキシアルキル、もしくは、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル
、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されているこれらの基からなる群から
選択される有機置換基である） 表される基である）、 Ｒ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アル
キル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロア
ルキル、アリール、アラルキル、またはＲ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７のセットの
うち、任意の２つの隣接したヒドロカルビル基が、それらが結合している環炭素
原子といっしょになって５もしくは６員の置換されたもしくは置換されていない
炭素環式環を形成しているか、またはＣ_１−Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０ アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０ハロアルコキシ、Ｃ_４−Ｃ_８シクロアルコキシ、フェ
ノキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨ、−ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキ
ルチオ、アリールチオ、チオアセタール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル
）、ヒドラジド（hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、−ＮＨ_２
、−ＮＯ_２、−ＮＲ_８２Ｒ_８３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_８２Ｒ_８３であり、ここで
、Ｒ_８２およびＲ_８３は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_{１ ０} ヒドロキシアルキルであるか、またはＲ_８２およびＲ_８３はＮと一緒になって
、５〜８員ヘテロ環式環を形成するか、または以下の式：

【化６３】 （ここで、Ｒ_８４およびＲ_８５は、各々独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル
、ヒドロキシ、またはＲ_８４およびＲ_８５はいっしょになって＝Ｏであり、 ｐは１〜５であり、 Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）−、−ＮＨ−または−Ｓ−で
あり、そして Ｑは−ＣＯＮ（Ｒ_８２Ｒ_８３）、−５−テトラゾリル、−ＳＯ_３Ｈ、

【化６４】

【化６５】 （ここで、ｎは１〜８であり、Ｒ_８６は独立して、水素、金属またはＣ_１−Ｃ_{１ ０} アルキルから選択され、Ｒ_９９は水素またはＣ_１−Ｃ_１０アルキルから選択さ
れる） である） により示される基である］ で示される化合物、およびその製薬上許容される塩およびプロドラッグ誘導体に
より表される。

【００６５】 ｃ）本発明のインドール−３−オキシムアミド化合物は、式（ＩＩＩ）：

【化６６】 ［式中、Ｒ_１は以下の（ａ）、（ｂ）および（ｃ）からなる群： （ａ）Ｃ_７−Ｃ_２０アルキル、Ｃ_７−Ｃ_２０ハロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_２０アル
ケニル、Ｃ_７−Ｃ_２０アルキニル、炭素環式基、またはへテロ環式基、 （ｂ）非妨害置換基から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されてい
る（ａ）のメンバー、または （ｃ）基、−（Ｌ_１）−Ｒ_１１（ここで−（Ｌ_１）−は、１〜８個の原子の２
価の連結基であり、Ｒ_１１は（ａ）または（ｂ）から選択される基である） から選択される基であり、 Ｒ_２は、水素、または１〜４個の水素ではない原子および任意の必要とされる
水素原子を含有する基であり、 −（Ｌ_３）−Ｚは、−（Ｌ_３）−が結合、または以下：

【化６７】 から選択される二価の連結基、から選択される二価のリンカー基であり、Ｚが式
：

【化６８】 （ここで、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒ_ａは独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキ
ル、アリール、Ｃ_１−Ｃ_８アルカリール、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、アラルキルお
よび−ＣＮから選択される） により表されるオキシムアミド基またはオキシムチオアミド基から選択される、
基である、 Ｒ_４は、基、−（Ｌ_ｈ）−（ヒドロキシ官能性アミド）（ここで、−（Ｌ_ｈ）
−は１〜８のヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するヒドロキシ官能性アミ
ドリンカーである）であり、 Ｒ_５は、水素、非妨害置換基、または基−（Ｌ_ａ）−（酸性基）（ここで、（
Ｌ_ａ）−は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである）から選択され、 Ｒ_６およびＲ_７は、水素、非妨害置換基、炭素環式基、非妨害置換基で置換さ
れていてもよい炭素環式基、ヘテロ環式基、および非妨害置換基で置換されてい
てもよいヘテロ環式基から選択される］ により表される化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロ
ドラッグで表される。

【００６６】 式（ＩＩＩ）の化合物の好ましいサブグループ

【００６７】 好ましいＲ_１置換基 式（ＩＩＩ）の化合物の好ましいサブクラスは、Ｒ_１に関する２価の連結基−
（Ｌ_１）−が式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉ
ｆ）：

【化６９】 ［式中、Ｑ_１は結合または二価の基（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、
（Ｉｅ）および（Ｉｆ）のうちのいずれかであり、各Ｒ_１０は独立して水素、Ｃ _１−８ アルキル、Ｃ_１−８ハロアルキルまたはＣ_１−８アルコキシである］ のいずれか１つにより示される基であるものである。

【００６８】 Ｒ_１の連結基−（Ｌ_１）−が１個または２個の炭素原子のアルキレン鎖、すな
わち、−（ＣＨ_２）−または−（ＣＨ_２−ＣＨ_２）−である場合が特に好ましい
。

【００６９】 Ｒ_１１に関して好ましい基は、以下の群から選択される、置換されたまたは置
換されていない基である：Ｃ_５−Ｃ_１４シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_１４シクロア
ルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、ト
ルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニルイル、ジフェニ
ルエチレニル、フェニルシクロヘキセニル、アセナフチレニル、ならびにアント
ラセニル、ビフェニル、ビベンジルイル、および式（ａ）：

【化７０】 ［式中、ｎは１〜８の数である］ により表される関連するビベンジルイルホモログ。

【００７０】 Ｒ_１に関して、組合わせの基−（Ｌ_１）−Ｒ_１１が以下：

【化７１】 ［Ｒ_１２はハロ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ_１−
Ｃ_８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）およびＣ_１−Ｃ_８ハロアルキル
から独立して選択される基であり、ｔは０〜５の数であり、ｕは０〜４の数であ
る］ からなる群から選択される化合物が特に好ましい。

【００７１】 また、Ｒ_１１に関して、式：−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１２ ［式中、ｍは１〜６の整数であり、Ｒ^１２が（ｄ）式：

【化７２】 （ここで、ａ、ｃ、ｅ、ｎ、ｑおよびｔは独立して０〜２の整数であり、Ｒ^１３ およびＲ^１４は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル
オキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルチオ、アリール、ヘテロアリールおよびＣ_１〜Ｃ_８ ハロアルキルから選択され、αは酸素原子または硫黄原子であり、Ｌ^５は結合、
−（ＣＨ_２）_ｖ−、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＣ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり（ｖは０
〜２の整数である）、βは−ＣＨ_２−または−（ＣＨ_２）_２−であり、γは酸素
原子または硫黄原子であり、ｂは０〜３の整数であり、ｄは０〜４の整数であり
、ｆ、ｐおよびｗは、独立して、０〜５の整数であり、ｒは０〜７の整数であり
、ｕは０〜４の整数である） で表される基、または（ｅ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルオキシ、
Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、アリールおよびハロ
ゲンからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている（ｄ）
のメンバーである］ で示される基も好ましい。

【００７２】 好ましいＲ_２置換基 好ましくは、Ｒ_２は水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、−Ｏ
−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−Ｃ_３−Ｃ_４シク
ロアルキル−ＣＦ_３、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＳＯ_３からなる群から選択さ
れる。特に好ましいＲ_２基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、シクロプロピル、−Ｆ、−ＣＦ_３、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｏ−ＣＨ_３から選
択される。

【００７３】 好ましいＲ_４置換基 式（ＩＩＩ）の化合物の別の好ましいサブクラスは、Ｒ_４が２または３のヒド
ロキシ官能性アミドリンカー長のヒドロキシ官能性アミドリンカーを有する置換
基であり、Ｒ_４に関してヒドロキシ官能性アミドリンカー基−（Ｌ_ｈ）−は式：

【化７３】 （ここで、Ｑ_２は−（ＣＨ_２）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ
−から選択され、ならびに各Ｒ_４０は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、
アリール、Ｃ_１−Ｃ_８アルカリール、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、アラルキルおよび
ハロから選択される） により表される基から選択されるものである。Ｒ_４に関して、ヒドロキシ官能性
アミノリンカー、−（Ｌ_ｈ−）が以下の具体的な基：

【化７４】 ［式中、Ｒ_４０は水素またはＣ_１−Ｃ_８アルキルである］ から選択される化合物が最も好ましい。基Ｒ_４中のヒドロキシ官能性アミドとし
て、以下の基：

【化７５】 ［式中、Ｒ^４ａはＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_７−Ｃ_１４）アルカリ
ールオキシ、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルオキシ、（Ｃ_７−Ｃ_１４）アラルキルオ
キシ、（Ｃ_７−Ｃ_１４）アラルケニルオキシおよびアリールオキシからなる群か
ら選択され、Ｒ^４ｂはＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリールおよびアリ
ールからなる群から選択される］ が好ましい。好ましいＲ^４ａ基は、−ＯＨ基である。（ヒドロキシ官能性アミド
基）の塩またはプロドラッグ誘導体もまた、適切な置換基である。

【００７４】 好ましいＲ_５置換基 Ｒ_５に関する好ましい酸リンカー、−（Ｌ_ａ）−は、以下：

【化７６】

【化７７】 ［式中、Ｒ_５４、Ｒ_５５、Ｒ_５６およびＲ_５７は、各々、独立して、水素、Ｃ_１ −Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８ハロアルキル、アリール、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシま
たはハロである］ からなる群から選択される。Ｒ_５に関する好ましい（酸性基）は、−ＣＯ_２Ｈ、
−ＳＯ_３Ｈおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２からなる群から選択される。

【００７５】 好ましいＲ_６置換基およびＲ_７置換基 式（ＩＩＩ）の化合物の別の好ましいサブクラスは、Ｒ_６およびＲ_７に関する
非妨害置換基が、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、チオメ
チル、−Ｏ−メチル、Ｃ_４−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６ アルキニル、Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキル、Ｃ_７−Ｃ_１２アルカリール、Ｃ_３−Ｃ_８ シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニ
ル、ビフェニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルオキシ、Ｃ_２−
Ｃ_６アルキニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコ
キシアルキルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキルカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキル
カルボニルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアミノ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシア
ミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_２ −Ｃ_１２アルキルチオカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ _６ アルキルスルホニル、Ｃ_２−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルス
ルホニル、Ｃ_２−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ
）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ）、−ＣＨ
Ｏ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ
、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ_２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ
、グアニジノ、ヒドラジド（hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)
、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ_３Ｈ、チ
オアセタール、チオカルボニルおよびカルボニル（ここで、ｎは１〜８である）
であるものである。

【００７６】 メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが非妨害置換基として最も好ま
しい。

【００７７】 本発明のインドール−３−オキシム化合物は以下の反応式４のプロトコールに
従い製造され得る。

【化７８】

【００７８】 オキシム官能基を導入するために、グリオキシルアミドのメチルエステル（反
応式１の化合物１０、反応式２の化合物１（上記））を、ＴＨＦ／メタノール混
合物中で、８時間または反応が完了したと判断されるまでヒドロキシルアミン塩
酸塩（ＲがＨの場合）とともに加熱する。反応生成物を、クロマトグラフィーま
たは他の公知の実験室方法により単離し、白色固体を得た。置換オキシム（例え
ば、Ｒがメチル、エチル、フェニルまたは他の置換基であるもの）は、対応する
置換ヒドロキシルアミン塩酸塩または遊離の塩基を上記のグリオキシルアミドと
反応させることにより製造することができる。例えば、化合物２における場合の
ような、インドール核の４位または５位のエステル官能基は、（ａ）水酸化リチ
ウムを用いる加水分解または他の公知のエステル加水分解法により酸へと変換さ
れて式３の化合物を与え得るか、または（ｂ）ヒドロキシ官能性アミド官能基へ
と、直接もしくは酸官能基を介して変換されて式４の化合物を与え得る。エステ
ルまたは酸誘導体からのヒドロキシ官能性アミド誘導体の製造（それぞれ、反応
式４の化合物２または３）もまた、式Ｉのグリオキシルアミド化合物に関して上
記に開示されている。

【００７９】 有機酸の、アミドまたはアミド誘導体（例えば、ヒドロキシ官能性アミド）へ
の一般的な変換方法は当業者に周知であり、そしてまた、一般的な参考文献に記
載されている（例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊、Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ，Ｎ．Ｙ，１９８５，およびＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎ
ｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ刊、Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ，１９８９を含む）。さらなる参考文献または方法は、Ｊ
．Ｊｏｎｅｓ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｔ
ｅｐｈｅｎ Ｇ．Ｄａｖｉｓ，Ｅｄｉｔｏｒ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉ
ｔｙ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９２に見出される
。

【００８０】 ＩＩＩ．本発明の化合物を製造するための１Ｈ−インドール−３−グリオキシル
アミド開始物質の作製方法 本発明のインドール化合物（すなわち、式ＩおよびＩＩの化合物）の合成は、
化学文献に記載されている周知の方法により達成され得る。特に、インドール開
始物質は、米国特許第５，６５４，３２６号（この開示を本明細書中に参照して
本明細書中に組込む）により教示される合成反応式により製造することができる
。１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドｓＰＬＡ_２インヒビターの別の作
製方法は、米国特許出願番号０９／１０５３８１（１９９８年６月２６日出願、
表題「Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ４−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔ
ｅｄ １−Ｈ−Ｉｎｄｏｌｅ−３−ｇｌｙｏｘｙａｍｉｄｅｓ」、この全開示を
参照して本明細書中に組込む）に記載されている。

【００８１】 米国特許出願番号０９／１０５３８１は、工程（ａ）〜（ｉ）を有する、式（
Ｉｚ）

【化７９】 ［式中、Ｒ^１ｚは、−Ｃ_７−Ｃ_２０アルキル、

【化８０】 （Ｒ^１０ｚは、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、−Ｓ−
（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）およびハロ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルからなる群から
選択され、ｔｚは０〜５（０および５を含む）の整数である） からなる群から選択され、 Ｒ^２ｚは、水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ _３ −Ｃ_４シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ _２ アルキル）、アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から選択され
、 Ｒ^４ｚは、基−ＣＯ_２Ｈまたはその塩およびプロドラッグ誘導体であり、そし
て Ｒ^５ｚ、Ｒ^６ｚおよびＲ^７ｚは、各々独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_２−
Ｃ_６）アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨードおよびアリールからなる群
から選択される］ により表される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ誘導
体を製造する以下の方法を開示し、この方法は以下の工程： ａ）式Ｘｚ：

【化８１】 （ここで、Ｒ^８ｚは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールまたはＨＥＴである）
により表される化合物を、ＳＯ_２Ｃｌ_２を用いてハロゲン化して式ＩＸ：

【化８２】 により表される化合物を形成する工程、 ｂ）式ＩＸｚ：

【化８３】 により表される化合物を加水分解および脱炭酸させて式ＶＩＩＩｚ：

【化８４】 により表される化合物を形成する工程、 ｃ）式ＶＩＩｚ：

【化８５】 により表される化合物を式ＶＩＩＩｚ：

【化８６】 により表される化合物を用いてアルキル化して式ＶＩｚにより表される化合物を
形成する工程、 ｄ）式ＶＩｚ：

【化８７】 により表される化合物を、溶媒存在下で式Ｒ^１ｚＮＨ_２のアミンを用いてアミン
化し、水との共沸混合物を用いて脱水して式Ｖｚ：

【化８８】 により表される化合物を形成する工程、 ｅ）式Ｖｚ：

【化８９】 により表される化合物を、少なくとも１５０℃の沸点および少なくとも１０の誘
電率を有する極性炭化水素溶媒中で、触媒存在下で環流することにより酸化して
、式ＩＶｚ：

【化９０】 により表される化合物を形成する工程、 ｆ）式ＩＶｚ：

【化９１】 により表される化合物を、式ＸＣＨ_２Ｒ^４ａｚ（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ^{４ ａｚ} は−ＣＯ_２Ｒ^４ｂであり、ここでＲ^４ｂｚは酸保護基である）で表されるア
ルキル化剤を用いてアルキル化して、式ＩＩＩｚ：

【化９２】 により表される化合物を形成する工程、 ｇ）式ＩＩＩｚ：

【化９３】 により表される化合物を、塩化オキサリルおよびアンモニアと反応させて、式Ｉ
Ｉｚ：

【化９４】 により表される化合物を形成する工程、ならびに ｈ）式ＩＩｚ：

【化９５】 により表される化合物を、場合により加水分解して式Ｉｚにより表される化合物
を形成する工程、を含む。

【００８２】 開始物質の合成に有用な別のプロトコールを、以下の反応式６に示す：

【化９６】 本発明のインドール−３−オキシムアミド（式ＩおよびＩＩの化合物、上記）の
合成は、開始物質としてグリオキサミド（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキ
サエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イ
ル）オキシ）酢酸メチルエステル（化合物１０、上記）を使用する。この開始物
質は、上記の章に記載されるように製造されるか、または米国特許第５，６５４
，３２６号（この開示を参照して本明細書中に組込む）の実施例９の方法により
製造される。

【００８３】 酸素原子を介して連結した（酸性基）で、４位で置換されているグリオキシル
アミド開始物質を得るために上記の反応式に概説した反応を使用する（１〜５の
変換に関しては、参考文献、Ｒｏｂｉｎ Ｄ．Ｃｌａｒｋ，Ｊｏｓｅｐｈ Ｍ．
Ｍｕｃｈｏｗｓｋｉ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｅ．Ｆｉｓｈｅｒ，Ｌｅｅ Ａ．Ｆｌ
ｉｐｐｉｎ，Ｄａｖｉｄ Ｂ．Ｒｅｐｋｅ，Ｍｉｃｈｅｌ Ｓｏｕｃｈｅｔ，Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，８７１−８７８を参照のこと。この開示を参照し
て本明細書中に組込む）。開始物質オルト−ニトロトルエン１は、２−メチル，
３−メトキシアニリン２へと簡単に還元される。１の還元は、触媒として炭素担
持パラジウムを用いる対応するニトロトルエンの触媒的水素化によるものである
。還元は、低圧水素を使用して、エタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）、あるいはそれら両方の組合わせ中で行うことができる。得られるアニリン２
を、ＴＨＦ中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとともに加熱還流して良好な
収率でＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル誘導体３に変換する。３のジアニ
リンのジリチウム塩を、ＴＨＦ中で−４０℃〜−２０℃でｓｅｃ−ブチルリチウ
ムを用いて作製し、適切に置換したＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアルカンアミドと
反応させてケトン４を形成する。この生成物（４）は、ヘキサンからの結晶化に
より精製することができるか、または塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸と直接
反応させて１，３位が置換されていないインドール５を得る。１，３位が置換さ
れていないインドール５を、ジメチルホルムアミド中で、室温（２０〜２５℃）
で０．５〜１．０時間の間、水素化ナトリウムと反応させる。得られた５のナト
リウム塩を当量のアリールメチルハライドと反応させ、混合物を０〜１００℃の
温度範囲（通常、室温）で、４〜３６時間、攪拌して、１−アリールメチルイン
ドール６を得る。このインドール６を、塩化メチレン中で三臭化ホウ素とともに
、約５時間攪拌することにより、Ｏ−脱メチル化する（参考文献、Ｔｓｕｎｇ−
Ｙｉｎｇ ＳｈｅｍおよびＣｈａｒｌｅｓ Ａ Ｗｉｎｔｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕ
ｇ Ｒｅｓ．，１９７７，１２，１７６を参照のこと。この開示を参照して本明
細書中に組込む）。４−ヒドロキシインドール７を、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）中で、塩基として水素化ナトリウムを用いて、５〜６の反応条件でα−ブ
ロモアルカン酸エステルでアルキル化する。α−［（インドール−４−イル）オ
キシ］アルカン酸エステル８を、塩化メチレン中で塩化オキサリルと反応させて
９を得る。これは精製されていないが、直接アンモニアと反応させてグリオキサ
ミド１０を得る。

【００８４】 インドール核の５位で、（酸性基）で置換されているグリオキサミド開始物質
化合物は、米国特許第５，６５４，３２６号（この開示を参照して本明細書中に
組込む）の反応式２および３に示される方法および開始物質により製造すること
ができる。

【００８５】 ＩＶ．本発明の化合物の使用方法 本明細書中に記載のインドール化合物は、原則的には、哺乳動物（ヒトを含む
）のｓＰＬＡ_２の直接阻害により、アラキドン酸カスケード中のアラキドン酸、
またはアラキドン酸以降の他の活性因子（例えば、５−リポキシゲナーゼ、シク
ロオキシゲナーゼなど）に対するアンタゴニストとして作用することなく、利益
となる治療作用を達成すると考えられている。

【００８６】 本発明のｓＰＬＡ_２媒介性の脂肪酸遊離の阻害方法は、哺乳動物のｓＰＬＡ_２ を、本明細書中に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）に対応するインドール化合物（
その塩またはプロドラッグ誘導体を含む）と治療的に有効な量で接触させること
を含む。

【００８７】 本発明の別の局面は、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、成人型呼吸窮迫症候
群、膵炎、外傷、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、変形性関
節症および関連する疾患のような炎症性疾患の処置方法であり、この方法は哺乳
動物（ヒトを含む）に、治療的に有効な投薬量の、本発明のインドール化合物（
処方ＩおよびＩＩを参照のこと）を投与することを含む。

【００８８】 先に記載したように、本発明の化合物は、ｓＰＬＡ_２媒介性の脂肪酸（例えば
、アラキドン酸）遊離の阻害に有用である。用語、「阻害（する）」により、本
発明の化合物によるｓＰＬＡ_２開始型脂肪酸遊離の予防または治療的に有意な減
少が意味される。「製薬上許容される」により、担体、希釈剤または賦形剤が他
の処方成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害ではないことが意味
される。

【００８９】 治療的または予防的効果を得るために、本発明に従って投与される化合物の具
体的な用量は、当然のことながら、その症例の具体的な周辺環境（例えば、投与
される化合物、投与経路および処置される状態を含む）により決定される。代表
的な日用量は、本発明の化合物を約０．０１mg／体重１kg〜約５０mg／体重１kg
の非毒性投薬レベルで含有する。

【００９０】 好ましくは、（式ＩまたはＩＩあたりの）本発明の化合物ならびにこれらの化
合物を含有する医薬製剤は、哺乳動物への投与のための単位投薬形態である。単
位投薬形態は、カプセル剤または錠剤自体、あるいは適切な数のこれらの任意の
ものであり得る。組成物の１単位投薬中の活性成分の量は、関連する特定の処置
に従い、約０．１〜約１０００ｍｇまたはそれ以上で変更または調節することが
できる。患者の年齢および状態に依存して投薬量に対する日常的な変更が行われ
ることが必須であり得ることが理解され得る。投薬量はまた、投与経路に依存す
る。

【００９１】 化合物は、経口、エアロゾル、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻
腔内を含む種々の経路により投与され得る。

【００９２】 本発明の医薬製剤は、本発明のインドール化合物を治療的に有効な量で、それ
らに対する薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせる（例えば、混合
する）ことにより製造される。本発明の医薬製剤は、周知かつ容易に入手可能な
成分を使用する公知の方法により製造される。

【００９３】 本発明の組成物を製造する際には、通常、活性成分を担体と組合わせるか、ま
たは担体により希釈するか、あるいはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形
態であり得る担体内に封入する。担体が希釈剤として働く場合、固体、半固体ま
たは液体物質であり得、これらはビヒクルとして作用するか、または錠剤、丸剤
、散剤、ロゼンジ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（
固体としてまたは液体媒体中）、または軟膏（例えば、１０重量％までの活性化
合物を含有する）の形態であり得る。好ましくは、本発明の化合物は投与前に処
方される。

【００９４】 医薬製剤に関しては、当該分野において公知の任意の適切な担体が使用され得
る。このような製剤中では、担体は固体、液体、または固体および液体の混合物
であり得る。例えば、静脈内注射に関しては、本発明の化合物を、２ｍｇ／ｍｌ
の濃度で、４％デキストロース／０．５％ クエン酸Ｎａ水溶液に溶解すること
ができる。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤およびカプセル剤が挙げられる
。固体担体は、矯味矯臭剤、滑沢剤、溶解補助剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊
剤およびカプセル化材料としてもまた機能し得る１つ以上の基質であり得る。

【００９５】 経口投与のための錠剤は、適切な賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナト
リウム、ラクトース、リン酸カルシウム）を、崩壊剤（例えば、トウモロコシデ
ンプン（ｍａｉｚｅ）、デンプンまたはアルギン酸）および／または結合剤（例
えば、ゼラチンまたはアカシアガム）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸もしくはタルク）とともに含有し得る。

【００９６】 散剤中では、担体は、微細に分割された活性成分と混合されている微細に分割
された固体である。錠剤中では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適
切な割合で混合されており、所望の形態およびサイズに圧縮されている。好まし
くは、散剤および錠剤は、約１〜約９９重量％の活性成分（本発明の新規な化合
物）を含有する。適切な固体担体としては炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、糖ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム
、低融点ワックス、およびカカオ脂が挙げられる。

【００９７】 滅菌液体形態製剤としては、懸濁剤、乳剤、シロップおよびエリキシルが挙げ
られる。

【００９８】 活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒または両方の混合物のような薬学的に許容
される担体中に溶解または懸濁され得る。活性成分は、しばしば、適切な有機溶
媒（例えば水性プロピレングリコール）中に溶解され得る。他の組成物は、微細
に分割した活性成分をデンプンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム
の水溶液、または適切なオイル中に分散させることにより作製され得る。

【００９９】 以下の処方例１〜８は単なる例示であり、いかなる意味においても本発明の範
囲の限定は意図しない。「活性成分」とは、式（Ｉ）または（ＩＩ）に記載の化
合物、あるいはそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを意
味する。

【０１００】 処方例１ 硬ゼラチンカプセルを、以下の成分を使用して作製する。

【表１】

【０１０１】 処方例２ 錠剤を、以下の成分を使用して作製する。

【表２】 構成成分をブレンドし、圧縮して各々６６５ｍｇの錠剤を成形する。

【０１０２】 処方例３ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を作製する。

【表３】

【０１０３】 活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に添加し
、−３０℃まで冷却し、充填デバイスに移す。次いで、必要とされる量をステン
レス鋼容器に充填し、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブユニット
を容器に取りつける。

【０１０４】 処方例４ 各々６０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を以下のように作製する。

【表４】

【０１０５】 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに
通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた散
剤と混合し、次いで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。そのよ
うにして作製した顆粒を５０℃で乾燥させ、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるい
に通す。次いで、予め、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通しておいたカル
ボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、
混合後、顆粒に添加し、打錠機で圧縮して、各々１５０ｍｇの重量の錠剤を得る
。

【０１０６】 処方例５ 各々８０ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤を以下のように作製する。

【表５】

【０１０７】 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンド
し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、２００ｍｇの量で硬ゼラチンカ
プセルに充填する。

【０１０８】 処方例６ 各々２２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を以下のように作製する。

【表６】

【０１０９】 活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、予め必要な最小限の熱
を使用して融解した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、混合物を、公
称２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却させる。

【０１１０】 処方例７ ５ｍｌの投薬量あたり各々５０ｍｇの活性成分を含有する坐剤を以下のように
製造する。

【表７】

【０１１１】 活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、滑らかなペーストを形
成するためにカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合する
。安息香酸溶液、香料および着色料を水の一部で希釈し、攪拌しながら添加する
。次いで、十分な水を添加して必要とされる体積を作製する。

【０１１２】 処方例８ 静脈内製剤を以下のように作製する。

【表８】 一般的に、上記の成分の溶液は、１分あたり１ｍｌの速度で被検体に対して静脈
内投与される。

【０１１３】 アッセイ 以下の色素原性アッセイ方法を使用して、組換えヒト分泌型ホスホリパーゼＡ _２ のインヒビターを同定および評価する。本明細書中に記載のアッセイは、９６
ウェルのマイクロタイタープレートを使用する高容量スクリーニングに対して適
合されている。このアッセイ方法の一般的な説明は、文献「Ａｎａｌｙｓｉｓ
ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｓｙｎｏｖｉａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓ
ｅ Ａ_２ ｏｎ Ｓｈｏｒｔ Ｃｈａｉｎ Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌ
ｉｎｅ−Ｍｉｘｅｄ Ｍｉｃｅｌｌｅｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ
Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓａｙ Ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏ
ｒ ａ Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ」、Ｌａｕｒｅ Ｊ．
Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｌｏｒｉ Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ，およびＥｄｗａｒｄ Ａ Ｄ
ｅｎｎｉｓ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０４、１９
０−１９７頁、１９９２（この開示を本明細書中に参照して組込む）中に見出さ
れる。

【０１１４】 試薬： 反応緩衝液− ＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（１．４７ｇ／Ｌ） ＫＣｌ（７．４５５ｇ／Ｌ） ウシ血清アルブミン（脂肪酸非含有）（１ｇ／Ｌ） （Ｓｉｇｍａ Ａ−７０３０、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．製品
、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ，ＵＳＡ） ＴＲＩＳ ＨＣｌ（３．９４ｇ／Ｌ） ｐＨ７．５（ＮａＯＨで調節） 酵素緩衝液− ０．０５ＮａＯＡｃ・３Ｈ_２Ｏ，ｐＨ４．５ ０．２ＮａＣｌ 酢酸を用いてｐＨを４．５に調節 ＤＴＮＢ−５，５’−ジチオビス−２−ニトロ安息香酸 ラセミ体ジヘプタノイルチオ−ＰＣ ラセミ体１，２−ビス（ヘプタノイルチオ）−１，２−ジデオキシ−ｓｎ−グ
リセロ−３−ホスホリルコリン 反応緩衝液中６．２４９ｍｇ／ｍｌで、１０μＭに等しく調製したＴＲＩＴＯ
Ｎ Ｘ−１００^ＴＭ 反応混合物− １００ｍｇ／ｍｌの濃度でクロロホルム中に補充したラセミ体ジヘプタノイル
チオＰＣを取り出して体積を測定し、乾固させ、１０ｍＭで再溶解する。 ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００^ＴＭ非イオン性界面活性剤水溶液 反応緩衝液を溶液に添加し、次いでＤＴＮＢを添加して反応混合物を得る。 それにより得られた反応混合物は、緩衝化水溶液（ｐＨ７．５）中に１ｍＭジ
ヘプタノイルチオ−ＰＣ基質、０．２９ｍｍ ＴｒｉｔｏｎＸ−１００^ＴＭ界面
活性剤および０．１２ｍｍ ＤＴＭＢを含有する。

【０１１５】 アッセイ方法： １．全てのウェルに反応混合物（０．２ｍｌ）を添加する。 ２．適切なウェルに試験化合物（または溶媒ブランク）を１０μｌ添加し、２０
秒間混合する。 ３．ｓＰＬＡ_２（５０ｎｇ、１０μリットル）を適切なウェルに添加する。 ４．プレートを４０℃で３０分間インキュベートする。 ５．ウェルの級光度を４０５ｎｍで自動プレートリーダーを用いて読み取る。

【０１１６】 化合物は全て３連で試験した。代表的には、化合物を、最終濃度５μｇ／ｍｌ
で試験した。４０５ｎｍで測定した場合に、阻害していないコントロール反応系
と比較して化合物が４０％以上の阻害を示した場合、化合物が活性であると判断
した。４０５ｎｍで発色がないことは、阻害を示している。最初に活性であるこ
とが見出された化合物を、活性を確認するために再度アッセイし、十分に活性で
ある場合にはＩＣ_５０値を測定した。代表的には、反応系における最終濃度が４
５μｇ／ｍＬ〜０．３５μｇ／ｍｌの範囲にわたるように、試験化合物を２倍で
系列希釈することにより、ＩＣ_５０値を決定した（以下の表Ｉを参照のこと）。
より強力なインヒビターは、有意に大きい希釈を必要とした。全ての場合におい
て、４０５ｎｍで測定した、インヒビターを含む酵素反応により生じた、阻害し
ていないコントロール反応系と比較しての％阻害を測定した。各サンプルを３連
で滴定し、結果の値を、プロットおよびＩＣ_５０値の計算値に対して平均した。
ｌｏｇ濃度を１０〜９０％阻害の範囲内の阻害値に対してプロットすることによ
り、ＩＣ_５０を決定した。

【０１１７】 ヒト分泌型ホスホリパーゼＡ_２阻害試験の結果

【表９】

【０１１８】 処方例１の化合物（開始物質）は、ｓＰＬＡ_２の阻害に非常に活性であり、比
較のみを目的として上記の表中に含まれている。

【０１１９】 特定の具体的な実施例により本発明を上記に例示しているが、これらの具体的
な実施例が添付の特許請求の範囲に記載される発明の範囲を制限することは意図
していない。

【０１２０】 実験 以下に記載の実施例の生成物、ならびに以下の方法で使用した中間体は、全て
、満足の行くＮＭＲおよびＩＲスペクトルを示した。また、これらは正確な質量
スペクトル値を有していた。

【０１２１】 製造例１ ［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸メチルエステル（式（
１）

【化９７】 により表される化合物の製造。

【０１２２】 Ａ）２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドールの製造 １．３Ｍ ｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（１４０ｍＬ、０．
１８ｍｏｌ）を、乾燥氷エタノール浴で−４０℃未満の温度に維持したＴＨＦ（
２５０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−２−メチ
ルアニリン（２１．３ｇ、０．０９ｍｏｌ）に、ゆっくりと添加した。浴を取り
除き、温度を０℃まで昇温させ、次いで浴を再配置した。温度を−６０℃まで冷
却した後、同体積のＴＨＦ中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（１８
．５ｇ、０．１８ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５分間攪拌し、冷却浴を取
り除き、さらに１８時間攪拌した。次いで、エーテル（３００ｍｌ）および０．
５Ｎ ＨＣｌ（４００ｍＬ）の混合物に注いだ。有機層を分離し、水、ブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗１−［２−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシフェニル］−２−ブタノンを得た
（２５．５ｇ）。この物質を塩化メチレン（２５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢
酸（５０ｍＬ）に溶解し、合計１７時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢
酸エチルおよび水を残ったオイルに添加した。酢酸エチルを分離し、ブラインで
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンで溶出するシリカでのクロマトグラフに３回かけて２−エチル−４−メトキ
シ−１Ｈ−インドールを得た（１３．９ｇ）。 Ｃ_１１Ｈ_１３ＮＯに関する分析： 計算値：Ｃ，７５．４０；Ｈ，７．４８；Ｎ，７．９９ 実測値：Ｃ，７４．４１；Ｈ，７．６４；Ｎ，７．９７。

【０１２３】 ２−エチル−４−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールの製造 ２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール（４．２ｇ，２４ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、６０％ＮａＨ／ミネラルオイル（９６０ｍｇ、２
４ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、臭化ベンジル（２．９ｍＬ、２４ｍｍ
ｏｌ）を添加した。４時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて２回抽
出した。合わせた酢酸エチルをブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減
圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンで溶出して２−エチル−４−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１
Ｈ−インドールを得た（３．１ｇ、４９％収率）。

【０１２４】 ２−エチル−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールの製
造 ２−エチル−４−メトキシ−１−（フェニルメチル）１Ｈ−インドール（３．
１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン中１ＭのＢＢｒ_３（４８．６ｍＬ）
を用いて、室温で攪拌しながら５時間処理することによりＯ脱メチル化し、続い
て減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥さ
せた（ＭｇＳＯ_４）。減圧下で濃縮後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフにか
け、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して２−エチル−４−ヒドロキシ−１
（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール（ｍｐ，８６−９０℃）を得た（１．５
８ｇ、５４％収率）。 Ｃ_１７Ｈ_１７ＮＯに関する分析 計算値：Ｃ，８１．２４；Ｈ，６．８２；Ｎ，５．５７ 実測値：Ｃ，８１．０８；Ｈ，６．９２；Ｎ，５．４１。

【０１２５】 ［［２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキ
シ］酢酸メチルエステルの製造 ２−エチル−４−ヒドロキシ−１−（フェニル
メチル）−１Ｈ−インドール（１．５６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍ
Ｌ）中６０％ＮａＨ／ミネラルオイル（２４８ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物
に添加し、０．６７時間攪拌した。

【０１２６】 次いで、ブロモ酢酸メチル（０．６ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、１７時
間攪拌を続けた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液
をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリ
カゲルのクロマトグラフにかけ、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して［［
２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］
酢酸メチルエステルを得た（８９−９２℃、１．３７ｇ、６９％収率）。 Ｃ_２０Ｈ_２１ＮＯ_３に関する分析 計算値：Ｃ，７４．２８；Ｈ，６．５５；Ｎ，４．３３ 実測値：Ｃ，７４．０３；Ｈ，６．４９；Ｎ，４．６０。

【０１２７】 ［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸メチルエステルの製造 塩化オキサリル（０．４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ
）中［［２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］
オキシ］酢酸メチルエステル（１．３６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物
を１．５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を塩化メチレン（１０ｍ
Ｌ）中に採取した。無水アンモニアを０．２５時間バブリングさせ、混合物を１
．５時間攪拌し、減圧下でエバポレートした。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と
ともに攪拌し、混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、［［３−（２−アミノ−１
，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インド
ール−４−イル］オキシ］酢酸メチルエステルおよび塩化アンモニウムの混合物
を得た（１．３７ｇ）。この混合物は、１７２〜１８７℃で溶解した。

【０１２８】 実施例１ ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）アセトアミド

【化９８】 １Ａ（０．１００ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、周囲温度で無水
ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、続いてコリジン（０．０３３１ｍＬ、０．２７３ｍ
ｍｏｌ）、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（０．
０３６６ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキ
シトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．
１１５ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を添加した。

【０１２９】 ２時間後、反応混合物をキシレン（１５ｍＬ）で希釈した。２時間攪拌した後
、シリル基を除去し、明るい黄色の沈殿物を生じた。懸濁液にＴＨＦ（３ｍＬ）
を添加し、次いで超音波処理し、ろ過した。沈殿物をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ／
１ｍＬ）中に採取し、超音波処理した。これにＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、再
度、超音波処理し、次いでろ過し、冷ＴＨＦで洗浄して淡い黄色の固体として２
Ａａを得た（６０．１ｍｇ、６１％収率）。

【数１】

【０１３０】 実施例２ ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチルオキシ）アセトアミド

【化９９】 Ｎ−メチルモルホリン（０．１００ｍＬ、０．９１０ｍｍｏｌ）を、１Ａ（０
．１００ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）および塩酸メトキシアミン（０．０２４２ｇ
、０．２８９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の攪拌懸濁液に室温で添加して
清澄な溶液を形成させた。粉末化したベンゼントリアゾール−１−イルオキシト
リス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１４
０ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を４時間攪拌した。反応混
合物を減圧下、３７℃で１ｍＬの溶液になるまで濃縮した後、シリカゲルのクロ
マトグラフィー（勾配 ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜４％ＣＨ_３ＯＨ）に供して黄色固体
として２Ａｂを得た（ｍｐ２２８℃（分解）、１０５ｍｇ、９８％収率）。

【数２】 Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５に関する元素分析 計算値：Ｃ，６５．５４；Ｈ，５．６６；Ｎ，１０．２６ 実測値：Ｃ，６４．２２；Ｈ，５．７０；Ｎ，１０．３８。

【０１３１】 実施例３ ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（メチルオキ
シ）アセトアミド

【化１００】 実施例２に記載の方法にしたがって、１ＡおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩から、化合物２Ａｃを黄色固体として合成した（収率８３％）。

【数３】 Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５に関する元素分析： 計算値：Ｃ，６５．２４；Ｈ，５．９５；Ｎ，９．９２ 実測値：Ｃ，６５．０２；Ｈ，５．７７；Ｎ，９．９２。

【０１３２】 実施例４２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）−Ｎ
−（メチル）アセトアミド

【化１０１】 実施例２に記載の方法にしたがって、１ＡおよびＮ−メチルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩から、化合物２Ａｄを黄色固体として合成した（収率３０％）。

【数４】 Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_５に関する元素分析： 計算値：Ｃ，６４．５４；Ｈ，５．６６；Ｎ，１０．２６ 実測値：Ｃ，６４．２５；Ｈ，５．６３；Ｎ，１０．１７。

【０１３３】 実施例５ ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（エチルオキシ）アセトアミド

【化１０２】 実施例２に記載の方法にしたがって、１ＡおよびＯ−エチルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩から、化合物２Ａｅを黄色固体として合成した（収率９１％）。

【数５】 Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５に関する元素分析： 計算値：Ｃ，６５．２４；Ｈ，５．９５；Ｎ，９．９２ 実測値：Ｃ，６５．０３；Ｈ，６．１８；Ｎ，９．７８。

【０１３４】 実施例６ ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（２−プロペニルオキシ）アセ
トアミド

【化１０３】 実施例２に記載の方法にしたがって、１ＡおよびＯ−（アリル）ヒドロキシル
アミン塩酸塩から、化合物２Ａｆを黄色固体として合成した（収率９１％）。

【数６】 Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５に関する元素分析： 計算値：Ｃ，６６．１９；Ｈ，５．７９；Ｎ，９．６５ 実測値：Ｃ，６５．９８；Ｈ，５．７８；Ｎ，９．７０。

【０１３５】 実施例７ ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）−Ｎ−（２−プ
ロピル）アセトアミド

【化１０４】 実施例２に記載の方法にしたがって、１ＡおよびＮ−（２−プロピル）ヒドロ
キシルアミン塩酸塩から、化合物２Ａｇを白色固体として合成した（収率６３％
）。

【数７】 Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５に関する元素分析： 計算値：Ｃ，６５．８９；Ｈ，６．２２；Ｎ，９．６０ 実測値：Ｃ，６５．９５；Ｈ，６．２０；Ｎ，９．５６。

【０１３６】 実施例８ ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）ア
セトアミド

【化１０５】 実施例２に記載の方法にしたがって、１ＡおよびＯ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩から、化合物２Ａｈを黄色固体として合成した（収率７
８％）。

【数８】 Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５に関する元素分析： 計算値：Ｃ，６６．５０；Ｈ，６．４７；Ｎ，９．３１ 実測値：Ｃ，６６．４１；Ｈ，６．５６；Ｎ，９．６２。

【０１３７】 実施例９ ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−［２−（メチル）プロピルオキ
シ］アセトアミド

【化１０６】 実施例２に記載の方法にしたがって、１ＡおよびＯ−（ｉｓｏ−ブチル）ヒド
ロキシルアミン塩酸塩から、化合物２Ａｉを黄色固体として合成した（６５％収
率）。

【数９】

【０１３８】 実施例１０ ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（フェニルメチルオキシ）アセ
トアミド

【化１０７】 実施例２に記載の方法にしたがって、１ＡおよびＯ−ベンジルヒドロキシルア
ミン塩酸塩から、化合物２Ａｊを黄色固体として合成した（９０％収率）。

【数１０】 Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５に関する元素分析： 計算値：Ｃ，６９．２６；Ｈ，５．６１；Ｎ，８．６５ 実測値：Ｃ，６９．１２；Ｈ，５．５４；Ｎ，８．７５。

【０１３９】 実施例１１ ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニルメ
チルオキシ）アセトアミド

【化１０８】 ヨウ化メチル（０．１１６ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）
中の２Ａｊ（１０１ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５７．５ｍ
ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、周囲温度で窒素雰囲気下で添加した
。得られた混合物を４時間攪拌した。減圧下でＤＭＦをエバポレートし、残渣を
シリカのクロマトグラフィー［勾配０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、次い
で、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１／１）中３％ＣＨ_３ＯＨ］に供して固体とし
て２Ａｋを得た（８５．０ｍｇ、８２％収率）。

【数１１】 Ｃ_２９Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５に関する元素分析： 計算値：Ｃ，６９．７２；Ｈ，５．８５；Ｎ，８．４１ 実測値：Ｃ，６９．８０；Ｈ，５．９８；Ｎ，８．３２。

【０１４０】 実施例１２ ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（フェニルオキシ）アセトアミ
ド

【化１０９】 実施例２に記載の方法にしたがって、１ＡおよびＯ−フェニルヒドロキシルア
ミン塩酸塩から、化合物２Ａｌを黄色固体として合成した（８０％収率）。

【数１２】 Ｃ_２７Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５に関する元素分析： 計算値：Ｃ，６８．７８；Ｈ，５．３４；Ｎ，８．９１ 実測値：Ｃ，６８．９７；Ｈ，５．２９；Ｎ，９．０２。

【０１４１】 実施例１３ ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニルオ
キシ）アセトアミド

【化１１０】 実施例１１に記載の方法にしたがって、２Ａｌから、化合物２Ａｍを黄色固体
として合成した（７６％収率）。

【数１３】

【０１４２】 実施例１４ ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（ヒ
ドロキシ）アセトアミド

【化１１１】 実施例２に記載の方法にしたがって、１ＡおよびＮ−シクロヘキシルヒドロキ
シルアミン塩酸塩から、化合物２Ａｎを黄色固体として合成した（７４％収率）
。

【数１４】 Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_５に関する元素分析： 計算値：Ｃ，６７．９１；Ｈ，６．５４；Ｎ，８．８０ 実測値：Ｃ，６７．７２；Ｈ，６．６３；Ｎ，８．９５。

【０１４３】 実施例１５ ２−［［３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニ
ルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）アセ
トアミド

【化１１２】 実施例１に記載の実験方法にしたがって、２Ｂａを白色固体として６４％の収
率で得た。

【数１５】 Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_４・０．２５（Ｈ_２Ｏ）に関する元素分析： 計算値：Ｃ，６５．３６；Ｈ，６．１４；Ｎ，１０．８９ 実測値：Ｃ，６５．３７；Ｈ，６．２７；Ｎ，１０．９０。

【０１４４】 実施例１６ ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）−Ｎ−（フェニ
ルメチル）アセトアミド

【化１１３】 実施例２に記載の方法にしたがって、化合物２Ｂｂを１ＡおよびＮ−フェニル
ヒドロキシルアミン塩酸塩から合成した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 19/08 19/08 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホ−シェン・リン アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、トレベリアン・ウェイ 8128番 (72)発明者 マイケル・エンリコ・リチェット アメリカ合衆国46250インディアナ州イン ディアナポリス、バロン・コート5832番 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 MA01 NA14 ZA34 ZA59 ZA68 ZA89 ZA94 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZB35 ZC31 ZC33 4C204 BB01 CB03 DB22 EB02 FB10 GB25

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ_１は（ａ）、（ｂ）および（ｃ）： （ａ）Ｃ_７−Ｃ_２０アルキル、Ｃ_７−Ｃ_２０ハロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_２０アル
   ケニル、Ｃ_７−Ｃ_２０アルキニル、炭素環式基またはへテロ環式基； （ｂ）非妨害性置換基から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されて
   いる（ａ）のメンバー；あるいは （ｃ）基：−（Ｌ_１）−Ｒ_１１（ここで−（Ｌ_１）−は、１〜8個の原子から
   なる２価の連結基であり、Ｒ_１１は（ａ）または（ｂ）から選択される基である
   ） から選択される基を表し、 Ｒ_２は、水素、または１〜４個の水素ではない原子および任意の必要とされる
   水素原子を含有する基を表し、 Ｒ_３は−（Ｌ_３）−Ｚ： （式中、−（Ｌ_３）−は、結合、または以下： 【化２】 からなる二価の基から選択される二価のリンカー基であり、 Ｚは式： 【化３】 （ここで、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒ_ａは水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、アリ
   ール、Ｃ_１−Ｃ_８アルカリール、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、アラルキルおよび−Ｃ
   Ｎから選択される基である） を表し、 Ｒ_４は、基：−（Ｌ_ｈ）−（ヒドロキシ官能性アミド）（ここで、−（Ｌ_ｈ）
   −は１〜８のヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するヒドロキシ官能性アミ
   ドリンカーである）を表し、 Ｒ_５は、水素、非妨害性置換基、または基−（Ｌ_ａ）−（酸性基）（ここで、
   （Ｌ_ａ）−は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである）から選択される
   基を表し、 Ｒ_６およびＲ_７は、水素、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害性置換基で置
   換されていてもよい炭素環式基、ヘテロ環式基、および非妨害性置換基で置換さ
   れていてもよいヘテロ環式基から選択される基を表す］ で示されるインドール化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは
   プロドラッグ誘導体。
2. 【請求項２】 Ｒ_２が水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、
   −Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、Ｃ_３−Ｃ_４シ
   クロアルキル、−ＣＦ_３、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮまたは−ＳＯ_３である、請求
   項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ_４に関して、ヒドロキシ官能性アミドリンカー基、−（Ｌ _ｈ ）−が、式： 【化４】 ［Ｑ_２は、基、−（ＣＨ_２）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ−
   から選択され、各Ｒ_４０は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、アリール、
   Ｃ_１−Ｃ_８アルカリール、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、アラルキルおよびハロから選
   択される］ で示される基から選択される、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ_４に関して、ヒドロキシ官能性アミドリンカー基、−（Ｌ _ｈ ）−が式： 【化５】 ［ここで、Ｒ_４０、Ｒ_４１、Ｒ_４２およびＲ_４３は、各々、独立して水素、Ｃ_１ −Ｃ_８アルキルから選択される］ で示される二価の基から選択される、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ_５に関して、酸リンカー−（Ｌ_ａ）−が、式： 【化６】 【化７】 【化８】 ［式中、Ｒ_５４、Ｒ_５５、Ｒ_５６およびＲ_５７は、各々独立して、水素、Ｃ_１−
   Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８ハロアルキル、アリール、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシまた
   はハロである］ により表される基から選択される、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ_５が、基、−（Ｌ_ａ）−（酸性基）： ［式中、（酸性基）は、以下の基： 【化９】 【化１０】 【化１１】 （ここで、Ｒ_８０は金属またはＣ_１−Ｃ_８アルキルであり、Ｒ_８１は有機置換基
   または−ＣＦ_３である） から選択される］ から選択される、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ_３に関して、Ｚが式： 【化１２】 により表される基であり、連結基−（Ｌ_３）−が結合であり、Ｒ_ａが水素、メチ
   ル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルまたはベンジルである、請求項
   １に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ_３に関して、Ｚが式： 【化１３】 により表される基であり、連結基−（Ｌ_３）−が結合であり、Ｒ_ａが水素である
   、請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ_３に関して、Ｚが式： 【化１４】 により表される基であり、連結基−（Ｌ_３）−が結合である、請求項１に記載の
   化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ_３に関して、Ｚが式： 【化１５】 により表される基であり、連結基−（Ｌ_３）−が結合である、請求項１に記載の
    化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ_６に関して、非妨害性置換基が水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキ
    ル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキル、
    Ｃ_７−Ｃ_１２アルカリール、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアル
    ケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ
    、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_１２ア
    ルコキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_１２アル
    キルカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコ
    キシアミノ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル
    アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキルチオカルボニル、Ｃ_１ −Ｃ_８アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルスルホニル、Ｃ_２−Ｃ_８ハロ
    アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８ハロアルキルスルホニル、Ｃ_２−Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ _１ −Ｃ_８ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、−（ＣＨ _２ ）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル
    チオ、−（ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバ
    ミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ_２Ｈ、クロロ、
    シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（hydrozide)
    、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrozido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨー
    ド、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ_３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルまたはカ
    ルボニル（ここで、ｎは１〜８である）である、請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ_１に関して、２価の連結基−（Ｌ_１）−が式（Ｉａ）、
    （Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）： 【化１６】 ［式中、Ｑ_１は結合または二価の基Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅのうちの
    いずれかであり、Ｒ_１０は独立して−Ｈ、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−８ハロアル
    キルまたはＣ_１−８アルコキシである］ により表される基から選択される、請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ_１の連結基−（Ｌ_１）−が−（ＣＨ_２）−または−（Ｃ
    Ｈ_２−ＣＨ_２）−である、請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ_１１の連結基−（Ｌ_１１）−が結合であり、Ｒ_１１が−
    （ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１２： ［式中、ｍは１〜６の整数であり、Ｒ^１２は式： 【化１７】 （式中、ａ、ｃ、ｅ、ｎ、ｑおよびｔは独立して０〜２の整数であり、Ｒ^１３お
    よびＲ^１４は独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルオ
    キシ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルチオ、アリール、ヘテロアリールおよびＣ_１〜Ｃ_８ハ
    ロアルキルから選択され、αは酸素原子または硫黄原子であり、Ｌ^５は結合、−
    （ＣＨ_２）_ｖ−、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＣ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり（ｖは０〜
    ２の整数である）、βは−ＣＨ_２−または−（ＣＨ_２）_２−であり、γは酸素原
    子または硫黄原子であり、ｂは０〜３の整数であり、ｄは０〜４の整数であり、
    ｆ、ｐおよびｗは、独立して、０〜５の整数であり、ｒは０〜７の整数であり、
    ｕは０〜４の整数である） で表される基であるか、あるいは（ｅ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキ
    ルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、アリール
    およびハロゲンからなる基から選択される、少なくとも１つの置換基で置換され
    ている（ｄ）の一員である］ により表される、請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ_１に関して、基Ｒ_１１が、置換された、または置換され
    ていない、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、スピロ［５，５］ウ
    ンデカニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、
    キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニルイル、ジフェニルエチレ
    ニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラセニル
    、ビフェニル、ビベンジルイルおよび以下の式（ａ）： 【化１８】 （式中、ｎは１〜８の数である） により表される関連のビベンジルイルホモログから選択される炭素環式基である
    、請求項１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ_１に関して、組合わせの基−（Ｌ_１）−Ｒ_１１が式： 【化１９】 ［式中、Ｒ_１２はハロ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、−Ｓ
    −（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）およびＣ_１−Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０ヒ
    ドロキシアルキルから独立して選択される基であり、ｔは０〜５の数であり、ｕ
    は０〜４の数である］ で示される基から選択される、請求項１２に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ_１に関して、基Ｒ_１１が、ピロリル、ピロロジニル、ピ
    ペリジニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイ
    ミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チア
    ジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル、アザインドリル、ベ
    ンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミ
    ダゾ（１．２−Ａ）ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、１，２
    −ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、
    ピリジニル、ジピリジニル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミ
    ジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノ
    リニル、フタラジニル、キナゾリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペ
    ラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル、１，
    ３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒ
    ドロチオフェニル、ペンタメチレンスルファジル、１，３−ジチアニル、１，４
    −ジチアニル、１，４−チオキサニル、アゼチジニル、ヘキサメチレンイミニウ
    ム、ヘプタメチレンイミニウム、ピペラジニルおよびキノキサリニルから選択さ
    れる置換された、または置換されていないヘテロ環式基である、請求項１に記載
    の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ_４が、式：−（Ｌ_Ｃ）−（ヒドロキシ官能性アミド基）
    ： [式中、（ヒドロキシ官能性アミド基）は、式： 【化２０】 （Ｒ^４ａは、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_７−Ｃ_１４）アルカリール
    オキシ、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルオキシ、（Ｃ_７−Ｃ_１４）アラルキルオキシ
    、（Ｃ_７−Ｃ_１４）アラルケニルオキシおよびアリールオキシからなる群から独
    立して選択され、Ｒ^４ｂは、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールアルキル、
    ヘテロアリールおよびアリールからなる群から独立して選択される） により表される基である] で示される基である、請求項１に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 式（ＩＩ）： 【化２１】 ［式中、Ｒ_２２は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロ
    ピル、−Ｆ、−ＣＦ_３、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｏ−ＣＨ_３から選択され、 Ｒ^４ａは独立して、ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_７−Ｃ_１４）アル
    カリールオキシ、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニルオキシ、（Ｃ_７−Ｃ_１４）アラルキ
    ルオキシ、（Ｃ_７−Ｃ_１４）アラルケニルオキシおよびアリールオキシからなる
    群から選択され、 Ｒ^４ｂはＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールま
    たはアリールであり、 −（Ｌ_ｈ）−は式： 【化２２】 【化２３】 （ここで、Ｒ_４０、Ｒ_４１、Ｒ_４２およびＲ_４３は各々独立して水素またはＣ_１ −Ｃ_８アルキルである） で表される二価の基から選択され、 Ｒ_１６は、水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８ア
    ルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８ヒドロキシアルキルおよびハ
    ロから選択され、 Ｒ_１３は、水素ならびにＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、−Ｓ−
    （Ｃ_１−Ｃ_８アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８ヒドロキシアル
    キル、フェニル、ハロフェニルおよびハロから選択され、 ｔは０〜５の整数である］ で示されるインドール化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしく
    はプロドラッグ誘導体。
20. 【請求項２０】 ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１
    −（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロ
    キシ）アセトアミド、 ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
    −１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチルオキシ）アセトアミド
    、 ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
    −１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（メチルオキ
    シ）アセトアミド、 ２−（［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
    −１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）−Ｎ−（メチル
    ）アセトアミド、 ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
    −１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（エチルオキシ）アセトアミド
    、 ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
    −１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（２−プロペニルオキシ）アセ
    トアミド、 ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
    −１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）−Ｎ−（２−プ
    ロピル）アセトアミド、 ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
    −１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）ア
    セトアミド、 ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
    −１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−［２−（メチル）プロピルオキ
    シ］アセトアミド、 ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
    −１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（フェニルメチルオキシ）アセ
    トアミド、 ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
    −１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニルメ
    チルオキシ）アセトアミド、 ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
    −１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（フェニルオキシ）アセトアミ
    ド、 ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
    −１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニルオ
    キシ）アセトアミド、 ２−［［３−（アミノオキソアセチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）
    −１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−（ヒ
    ドロキシ）アセトアミド、および ２−［［３−（アミノ−２−オキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチ
    ル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−Ｎ−（ヒドロキシ）アセトアミ
    ド、 からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 式（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｃ３）、（Ｃ４）、（Ｃ５）、
    （Ｃ６）、（Ｃ７）、（Ｃ８）、（Ｃ９）、（Ｃ１０）、（Ｃ１１）、（Ｃ１２
    ）、（Ｃ１３）、（Ｃ１４）または（Ｃ１５）： 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 により表されるインドール化合物、またはその製薬上許容される塩またはプロド
    ラッグ誘導体。
22. 【請求項２２】 請求項１に記載のインドール化合物を、薬学的に許容され
    る担体または希釈剤とともに含有する医薬製剤。
23. 【請求項２３】 ｓＰＬＡ_２を、治療的に有効な量の請求項１に記載のイン
    ドール化合物と接触させることを含む、ｓＰＬＡ_２媒介性の、脂肪酸の遊離を阻
    害する方法。
24. 【請求項２４】 哺乳動物（ヒトを含む）に請求項１に記載のインドール化
    合物を治療的に有効な量で投与することを含む、炎症性疾患の病理学的影響を緩
    和するための、哺乳動物の処置方法。
25. 【請求項２５】 炎症性疾患の治療および／または改善に有用な、請求項１
    に記載の化合物または有効量の請求項１に記載の化合物を含有する医薬製剤。
26. 【請求項２６】 ｓＰＬＡ_２媒介性脂肪酸の遊離を阻害するために有用な、
    請求項１に記載の化合物または有効量の請求項１に記載の化合物を含有する医薬
    製剤。
27. 【請求項２７】 炎症性疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１
    に記載のｓＰＬＡ_２インヒビター化合物およびそれらの混合物を含有する、医薬
    組成物の使用。