JP2004518659A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004518659A5 JP2004518659A5 JP2002551531A JP2002551531A JP2004518659A5 JP 2004518659 A5 JP2004518659 A5 JP 2004518659A5 JP 2002551531 A JP2002551531 A JP 2002551531A JP 2002551531 A JP2002551531 A JP 2002551531A JP 2004518659 A5 JP2004518659 A5 JP 2004518659A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- acid
- hydrogen
- compound
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 232
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 136
- -1 oxime amide Chemical class 0.000 claims description 122
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 104
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 96
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 57
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 47
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 44
- 230000002452 interceptive Effects 0.000 claims description 43
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims description 23
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 23
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 22
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 claims description 21
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 19
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 18
- 239000012453 solvate Chemical class 0.000 claims description 17
- AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N glyoxamide Chemical compound NC(=O)C=O AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N Isoniazid Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 8
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 8
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N Ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- YRWRPLIDPZFALQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(10-benzyl-6-carbamoyl-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[a]carbazol-5-yl)oxy]acetate Chemical compound C12=CC=CC(C(N)=O)=C2C=2C(OCC(=O)OC)=CC=3CCCC=3C=2N1CC1=CC=CC=C1 YRWRPLIDPZFALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JODYCBZPSZFEIU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(11-benzyl-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[a]carbazol-6-yl)oxy]acetate Chemical compound C12=CC=CC(C(N)=O)=C2C=2C(OCC(=O)OC)=CC=3CCCCC=3C=2N1CC1=CC=CC=C1 JODYCBZPSZFEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BHULIOHWZZMZOA-UHFFFAOYSA-N 2-[(10-benzyl-6-carbamoyl-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[a]carbazol-5-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C12=C3CCCC3=CC(OCC(O)=O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 BHULIOHWZZMZOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002256 xylenyl group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)* 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000651 prodrug Chemical class 0.000 description 26
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH] LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 13
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N Boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 8
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 7
- 229940114079 Arachidonic Acid Drugs 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N Arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M Benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N Triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 4
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N Benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 229960002449 Glycine Drugs 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000310 ISOLEUCINE Drugs 0.000 description 4
- 208000009883 Joint Disease Diseases 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 description 4
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N Thioacetamide Chemical class CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003767 Alanine Drugs 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N OBO Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 3
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000003556 assay method Methods 0.000 description 3
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- JBCQPBVZKBEHNF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl JBCQPBVZKBEHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAJRUHJCBCZULP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohepta-1,3-dien-1-ylcyclohepta-1,3-diene Chemical group C1CCC=CC=C1C1=CC=CCCC1 KAJRUHJCBCZULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-M 2-bromopropanoate Chemical compound CC(Br)C([O-])=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010003284 Arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 229960001230 Asparagine Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 2
- 206010006451 Bronchitis Diseases 0.000 description 2
- BPYZIXLILWYBOQ-UHFFFAOYSA-N C1=C(OC)C([Li])=CC2=C1CCC2 Chemical compound C1=C(OC)C([Li])=CC2=C1CCC2 BPYZIXLILWYBOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N Carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229960002433 Cysteine Drugs 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002743 Glutamine Drugs 0.000 description 2
- 206010018872 Haemochromatosis Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N Lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 102100010404 PLA2G4A Human genes 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic shock Diseases 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001179 Synovial Fluid Anatomy 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- FPKOPBFLPLFWAD-UHFFFAOYSA-N Trinitrotoluene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O FPKOPBFLPLFWAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000004416 alkarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 201000008804 arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 201000011275 epicondylitis Diseases 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine Chemical group ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 125000000012 isoleucine group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- GXDPEHGCHUDUFE-UHFFFAOYSA-N sulfanylmethanol Chemical compound OCS GXDPEHGCHUDUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BZWAHUDCSPMHJC-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)boronic acid Chemical compound C1=C(B(O)O)C(OC)=CC2=C1CCC2 BZWAHUDCSPMHJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006648 (C1-C8) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMVQZRLQEOAYSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl CMVQZRLQEOAYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-M 1-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=CC2=C(C([O-])=O)C(O)=CC=C21 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MSBUQNLLSANFDL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxy-3-nitrobenzene Chemical compound COC1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O MSBUQNLLSANFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGRDEKQVPTUYQI-UHFFFAOYSA-N 10-benzyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[a]carbazole-6-carboxamide Chemical compound C12=C3CCCC3=CC(O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 WGRDEKQVPTUYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILICDFMAOXWOOK-UHFFFAOYSA-N 11-benzyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[a]carbazole-7-carboxamide Chemical compound C12=C3CCCCC3=CC(O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 ILICDFMAOXWOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 2,2'-bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl formate Chemical compound OCC(O)COC=O BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRHQHXTZFNTDG-UHFFFAOYSA-N 2-(11-benzyl-7-carbamoylbenzo[a]carbazol-6-yl)oxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C=1C(C(=O)N)=CC=CC=1N2CC1=CC=CC=C1 IJRHQHXTZFNTDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEUKVRXJAMPRTR-UHFFFAOYSA-N 2-[(11-benzyl-7-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[a]carbazol-6-yl)oxy]acetic acid Chemical compound C12=C3CCCCC3=CC(OCC(O)=O)=C2C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 DEUKVRXJAMPRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYTRBIUOIKOGQO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-chloro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Br UYTRBIUOIKOGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N,N-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCl CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQZPRLBVNXQKLQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2CC(OC)CCC2=C1 AQZPRLBVNXQKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-M 3-[[(2R)-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanoyl]amino]propanoate Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-M 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-M 3-bromopropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MIDNFPCYNOKNST-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1CCC2 MIDNFPCYNOKNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-Lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 206010003274 Arthritis viral Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098773 Bovine Serum Albumin Drugs 0.000 description 1
- 108091003117 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 125000006725 C1-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYTNUANRXMDLLU-UHFFFAOYSA-N CBr.C(C)(=O)O Chemical compound CBr.C(C)(=O)O OYTNUANRXMDLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUONPHGPYIHHIH-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)O)Br.COC(CBr)=O Chemical compound CC(C(=O)O)Br.COC(CBr)=O AUONPHGPYIHHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000003295 Carpal Tunnel Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002849 Chondrocalcinosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008690 Chondrocalcinosis pyrophosphate Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 Chronic Bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940090805 Clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N Clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N Crotonic acid Chemical group C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Dimethyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000206 Estolate Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N Ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003414 Extremities Anatomy 0.000 description 1
- 206010016207 Familial mediterranean fever Diseases 0.000 description 1
- 229960001731 GLUCEPTATE Drugs 0.000 description 1
- 229940049906 Glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010062060 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001252 Hyperlipoproteinemias Diseases 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N L-alanyl ester Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N DWKPPFQULDPWHX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010025169 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L Magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N Methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZCCQWOCSZOHMQ-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-2-hydroxyacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CO RZCCQWOCSZOHMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N O-[tert-butyl(dimethyl)silyl]hydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)ON SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 Oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000001819 Pancreatic Juice Anatomy 0.000 description 1
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 1
- 229940023488 Pill Drugs 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010037162 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 208000002574 Reactive Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010038294 Reiter's syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010072736 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039911 Seizure Diseases 0.000 description 1
- 208000007056 Sickle Cell Anemia Diseases 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N Sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101700032762 TIPIN Proteins 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 208000002240 Tennis Elbow Diseases 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N Tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N Triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- LFFIJRJGKBSELO-FQEVSTJZSA-N [(2S)-2,3-bis(heptanoylsulfanyl)propyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCC(=O)SC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)SC(=O)CCCCCC LFFIJRJGKBSELO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- VJASJHNHBZQZAK-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 Chemical compound [N].C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 VJASJHNHBZQZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000004062 acenaphthenyl group Chemical group C1(CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N aminomalonic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(O)=O JINBYESILADKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic Effects 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-O azepan-1-ium Chemical compound C1CCC[NH2+]CC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- ZPALWQDNBQNKRC-UHFFFAOYSA-N bromomethane;methanesulfonic acid Chemical compound BrC.CS(O)(=O)=O ZPALWQDNBQNKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003883 cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMMOKCXZISDJCQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanedioate Chemical compound COC(=O)CC(C(=O)OC)NC(=O)C(F)(F)F BMMOKCXZISDJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDFJESNGMDHQD-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-aminopropanedioate Chemical compound COC(=O)C(N)C(=O)OC MHDFJESNGMDHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical group 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012458 free base Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic Secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 201000005569 gout Diseases 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004441 haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 201000002980 hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000004990 juvenile ankylosing spondylitis Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011776 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N methyl (2S)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C(C)C CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YXMMTUJDQTVJEN-WDSKDSINSA-N methyl (2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoate Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)OC YXMMTUJDQTVJEN-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- NIABRLBPDYEROL-UHFFFAOYSA-N methyl 10-benzyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[a]carbazole-6-carboxylate Chemical compound C12=C3CCCC3=CC(O)=C2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 NIABRLBPDYEROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPRZKRZOIXITLZ-UHFFFAOYSA-N methyl 10-benzyl-5-methoxy-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[a]carbazole-6-carboxylate Chemical compound C12=C3CCCC3=CC(OC)=C2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 QPRZKRZOIXITLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDBMTMSCEHCAAS-UHFFFAOYSA-N methyl 11-benzyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[a]carbazole-7-carboxylate Chemical compound C12=C3CCCCC3=CC(O)=C2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 IDBMTMSCEHCAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPUWLMMAKUSAJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 11-benzyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[a]carbazole-7-carboxylate Chemical compound C12=C3CCCCC3=CC(OC)=C2C=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 GPUWLMMAKUSAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWFBXXKIQPRXND-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(C(=C1)OC)=CC2=C1CCC2 PWFBXXKIQPRXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZSVNNHWPNBYQN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-3-nitrobenzoate Chemical compound C=1C=C2CC(OC)CCC2=CC=1C1=C(C(=O)OC)C=CC=C1[N+]([O-])=O QZSVNNHWPNBYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXBKGABVMTZJQL-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-1,2,3,10-tetrahydrocyclopenta[a]carbazole-6-carboxylate Chemical compound N1C2=C3CCCC3=CC(OC)=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)OC DXBKGABVMTZJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYHGYAZZPXHCV-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methoxy-2,3,4,11-tetrahydro-1H-benzo[a]carbazole-7-carboxylate Chemical compound C1CCCC2=CC(OC)=C(C=3C(C(=O)OC)=CC=CC=3N3)C3=C21 ZRYHGYAZZPXHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N methyl L-leucinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011201 multicentric reticulohistiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic Effects 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003452 oxalyl group Chemical group *C(=O)C(*)=O 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N oxane Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 201000001263 psoriatic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral Effects 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002661 spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical compound CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 230000003156 vasculitic Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Description
本発明は、炎症性疾患に有用な新規な4環式化合物に関する。
発明の背景
膵液由来ではないヒト分泌型ホスホリパーゼA2(以下、「sPLA2」と称する)の構造的特性及び物理特性は、2つの文献、すなわち「Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid」(Seilhamer,Jeffrey J.;Pruzanski,Waldemar;Vadas Peter;Plant,Shelley;Miller,Judy A.;Kloss,Jean;およびJohnson,Lorin K.)[The Journal of Biological Chemistry,264巻10号5335〜5338頁(1989年4月5日発行)];ならびに「Structure and Properties of a Human Non−pancreatic Phospholipase A2」(Kramer,Ruth M.;Hession,Catherine;Johansen,Berit;Hayes,Gretchen;McGray,Paula;Chow,E.Pingchang;Tizard,Richard;およびPepinsky,R.Blake)[The Journal of Biological Chemistry,264巻10号5768〜5775頁1989年4月5日]に詳細に記載されている(これらの開示を本明細書中に参照して組込む)。
膵液由来ではないヒト分泌型ホスホリパーゼA2(以下、「sPLA2」と称する)の構造的特性及び物理特性は、2つの文献、すなわち「Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid」(Seilhamer,Jeffrey J.;Pruzanski,Waldemar;Vadas Peter;Plant,Shelley;Miller,Judy A.;Kloss,Jean;およびJohnson,Lorin K.)[The Journal of Biological Chemistry,264巻10号5335〜5338頁(1989年4月5日発行)];ならびに「Structure and Properties of a Human Non−pancreatic Phospholipase A2」(Kramer,Ruth M.;Hession,Catherine;Johansen,Berit;Hayes,Gretchen;McGray,Paula;Chow,E.Pingchang;Tizard,Richard;およびPepinsky,R.Blake)[The Journal of Biological Chemistry,264巻10号5768〜5775頁1989年4月5日]に詳細に記載されている(これらの開示を本明細書中に参照して組込む)。
sPLA2は、アラキドン酸カスケード中の膜リン脂質を加水分解する律速酵素であると考えられている。それゆえ、脂肪酸(例えば、アラキドン酸)のsPLA2媒介性の遊離を阻害する化合物の開発は重要である。このような化合物は、sPLA2の過剰産生により誘発される、および/または維持される状態(例えば、敗血症または慢性関節リウマチ)の一般的な処置に価値があるだろう。
sPLA2誘発性疾患に関する新規な化合物及び処置を開発することが望ましい。
本発明は、哺乳動物sPLA2のインヒビターとしての効力および選択的有効性を有する、式(I):
[式中、Aは独立して、CまたはNであり、
nは1、2または3であり、
B、C、DおよびEは環の識別記号(ring identifier)であり、環Eは1〜3個の二重結合(環CおよびDの組合せにより形成されるインドールに起因する二重結合を含む)を有し、B環は0〜2個の二重結合を有する
(ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7は以下に記載する)]
で示される新規な4環式化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体を提供する。
nは1、2または3であり、
B、C、DおよびEは環の識別記号(ring identifier)であり、環Eは1〜3個の二重結合(環CおよびDの組合せにより形成されるインドールに起因する二重結合を含む)を有し、B環は0〜2個の二重結合を有する
(ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7は以下に記載する)]
で示される新規な4環式化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体を提供する。
本発明は、炎症性疾患の処置および/または予防に有用な、式Iの新規な4環式化合物の使用に関する。
本発明はまた、哺乳動物sPLA2媒介性脂肪酸の遊離を阻害する、式Iの新規な4環式化合物の使用に関する。
本発明はまた、本発明の4環式化合物の任意のものを含有する医薬組成物である。
本発明は、本発明の新規な4環式化合物を含有する医薬製剤に関する。
I.定義
用語「炎症性疾患」は、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、成人型呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、発作、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節症、痛風、脊椎関節症(spondylarthropathris)、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、腸疾患性脊椎炎(enteropathic spondylitis)、若年性関節症または若年性硬直性脊椎炎、応答性(Reactive)関節症、感染性または感染後関節炎、淋菌性関節症、結核菌性関節症、ウィルス性関節症、真菌性関節症、梅毒性関節症、ライム病、「脈管炎症候群(vasculitic syndromes)」に関連する関節症、結節性多発性動脈炎、過敏性脈管炎、Luegenec肉芽腫症、リウマチ性多発筋痛(polymyalgin rheumatica)、関節細胞性動脈炎(joint cell arthritis)、カルシウム結晶沈着性関節炎、偽痛風(pseudo gout)、非関節性リウマチ、滑液包炎、腱滑膜炎(tenosynomitis)、外上顆炎(テニス肘(tennis elbow))、手根管症候群、反復的使用過多損傷(repetitive use injury)(タイピング(typing))、種々の形態の関節炎、神経障害性関節疾患(水たまり及び関節(charco and joint))、関節血症(hemarthrosis(hemarthrosic))、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、多中心性細網組織球症、特定の疾患に関連する関節炎、サルコイローシス(surcoilosis)、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球病および他の異常血色素症、高リポタンパク質血症、低ガンマグロブリン血症、上皮小体機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベーチェット病(Behat’s Disease)、全身性紅斑性狼瘡、または再発性多発性軟骨炎のような疾患、ならびに、式Iの化合物を治療上有効な量で、sPLA2媒介性脂肪酸の遊離を阻害するに充分な量で、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与し、それによりアラキドン酸カスケードおよびその有害産物を阻害もしくは予防される、関連する疾患を意味する。
用語「炎症性疾患」は、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、成人型呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、発作、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節症、痛風、脊椎関節症(spondylarthropathris)、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、腸疾患性脊椎炎(enteropathic spondylitis)、若年性関節症または若年性硬直性脊椎炎、応答性(Reactive)関節症、感染性または感染後関節炎、淋菌性関節症、結核菌性関節症、ウィルス性関節症、真菌性関節症、梅毒性関節症、ライム病、「脈管炎症候群(vasculitic syndromes)」に関連する関節症、結節性多発性動脈炎、過敏性脈管炎、Luegenec肉芽腫症、リウマチ性多発筋痛(polymyalgin rheumatica)、関節細胞性動脈炎(joint cell arthritis)、カルシウム結晶沈着性関節炎、偽痛風(pseudo gout)、非関節性リウマチ、滑液包炎、腱滑膜炎(tenosynomitis)、外上顆炎(テニス肘(tennis elbow))、手根管症候群、反復的使用過多損傷(repetitive use injury)(タイピング(typing))、種々の形態の関節炎、神経障害性関節疾患(水たまり及び関節(charco and joint))、関節血症(hemarthrosis(hemarthrosic))、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、多中心性細網組織球症、特定の疾患に関連する関節炎、サルコイローシス(surcoilosis)、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球病および他の異常血色素症、高リポタンパク質血症、低ガンマグロブリン血症、上皮小体機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベーチェット病(Behat’s Disease)、全身性紅斑性狼瘡、または再発性多発性軟骨炎のような疾患、ならびに、式Iの化合物を治療上有効な量で、sPLA2媒介性脂肪酸の遊離を阻害するに充分な量で、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与し、それによりアラキドン酸カスケードおよびその有害産物を阻害もしくは予防される、関連する疾患を意味する。
用語、「哺乳動物の」および「哺乳動物」には、ヒトおよび家畜化四肢動物が含まれる。
本明細書中で用いる用語「4環式(4環系)」または「4環式(4環系)核」とは、構造式(X):
[式中、Aは、結合した適切な数の水素原子または非妨害(性)置換基を有する炭素または窒素原子であり、
文字B、C、DおよびEは環識別記号である]
で表される核(これは番号付された位置を有する)を意味する。本発明の4環式化合物は以下に規定する特定の用語を利用する。
文字B、C、DおよびEは環識別記号である]
で表される核(これは番号付された位置を有する)を意味する。本発明の4環式化合物は以下に規定する特定の用語を利用する。
用語、「アルキル」は、特記されない限り、単独で、または他の置換基の一部として、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、第3級ブチル、sec−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシル)。
用語、「アルケニル」は、単独または他の用語と組合せて使用され、規定された範囲内の数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味し、これは、例えば、ビニル、プロペニル、クロトニル(crotonyl)、イソペンテニルおよび種々のブテニル異性体のような基により代表される。
用語、「ヒドロカルビル(hydrocarbyl)」は、炭素及び水素のみを含有する有機基を意味する。
用語、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
用語、複素環式基は、単環式または多環式の、飽和または不飽和の、置換されたまたは置換されていない窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を1〜3個含有する5〜14環原子の複素環式核から導かれるラジカル(基)を意味する。典型的な複素環式ラジカルは、ピロリル、ピロロジニル(pyrrolodinyl)、ピペリジニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ(b)チオフェニル、カルバゾリル、ノルハルマニル(norharmanyl)、アザベンゾ(b)チオフェニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ(1.2−A)ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ピリジニル、ジピリジリル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、キノリニル、フタラジニル(phthalazinyl)、キナゾリニル(quinazolinyl)、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル(oxacanyl)、1,3−ジオキソラニル(dioxolanyl)、1,3−ジオキサニル(dioxanyl)、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロチオフェニル、ペンタメチレンスルファジル(pentamethylenesulfadyl)、1,3−ジチアニル、1,4−ジチアニル、1,4−チオキサニル、アゼチジニル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレンイミニウム、ピペラジニルおよびキノキサリニルである。
用語、「炭素環式ラジカル(基)」は、飽和または不飽和の、置換されたまたは置換されていない(水素以外の)環形成原子が炭素原子のみである5〜14員の有機核から導かれるラジカル(基)を意味する。典型的な炭素環式ラジカルは、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、スピロ[5,5]ウンデカニル、ナフチル、ノルボルナニル(norbornanyl)、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、ベンジル、キシレニル、インデニル、スチルベニル(stilbenyl)、テルフェニルイル、ジフェニルエチレニル、フェニルシクロヘキセニル、アセナフチレニル(acenaphthylenyl)、アントラセニル、ビフェニル、ジベンジルイル(dibenzylyl)および以下の式(a):
(式中、mは0〜8の数である)
により表される関連のジベンジルイルホモログである。
により表される関連のジベンジルイルホモログである。
用語、「非妨害(性)置換基(non-interfereing substituent)」または「非妨害(性)基(non-interfereing group)」とは、4環式核の1、2、3、4、7、8、9および/または10位、ならびに(式Iに関して後述する)他の核置換基上での置換に適したラジカル、ならびに上で定義した複素環式ラジカルおよび炭素環式ラジカル上での置換に適したラジカルを意味する。例示的な非妨害ラジカルは、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C7−C12アラルキル、C7−C12アルカリール、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、C1−C8アルコキシ、C2−C8アルケニルオキシ、C2−C8アルキニルオキシ、C2−C12アルコキシアルキル、C2−C12アルコキシアルキルオキシ、C2−C12アルキルカルボニル、C2−C12アルキルカルボニルアミノ、C2−C12アルコキシアミノ、C2−C12アルコキシアミノカルボニル、C1−C12アルキルアミノ、C1−C6アルキルチオ、C2−C12アルキルチオカルボニル、C1−C8アルキルスルフィニル、C1−C8アルキルスルホニル、C2−C8ハロアルコキシ、C1−C8ハロアルキルスルホニル、C2−C8ハロアルキル、C1−C8ヒドロキシアルキル、−C(O)O(C1−C8アルキル)、−(CH2)n−O−(C1−C8アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−(CONHSO2R)、−CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(CH2)n−CO2H、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホリノ、−SO3H、チオアセタール、チオカルボニルおよびカルボニルである。ここで、nは1〜8、RはC1−C8アルキルを表す。
用語、「有機置換基」とは、酸素、窒素、硫黄、ハロゲンまたは他の元素を有する、または有さない、炭素および水素からなる一価のラジカルを意味する。例示的な有機置換基は、C1−C8アルキル、アリール、C7−C14アラルキル、C7−C14アルカリール、C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルコキシアルキル、ならびにハロゲン、−CF3、−OH、C1−C8アルキル、アミノ、カルボニルおよび−CNで置換されているこれらの基である。
用語「置換されている(置換された)基」とは、1つ以上の非妨害基で置換されている(置換された)有機基である。
本明細書中で用いる用語「基(group)」、「ラジカル(radical)」および「フラグメント(fragment)」は同義語であり、結合または分子の他のフラグメントに結合可能な分子の官能基またはフラグメントを示すことを意味する。例えば、アセトアミド基は、アセトアミドのフラグメントまたはラジカルを表す。4環式核に結合していない基、ラジカルまたはフラグメントの構造は、第一ラインを連結結合のみとして示すように記載されている。従って、式:
で示される基は、特記しない限りプロパンアミドラジカルではなくアセトアミドラジカルを示す。
用語、「N−ヒドロキシ官能性アミド基」は、式:
[式中、R6aは、OH、(C1−C6)アルコキシおよび(C1−C6)アリールオキシからなる群から選択され、
ここで、R6bは、水素、あるいはC1−C8アルキル、アリール、C7−C14アラルキル、C7−C14アルカリール、C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルコキシアルキル、ならびにハロゲン、−CF3、−OH、C1−C8アルキル、アミノ、カルボニルおよび−CNで置換されているこれらの基からなる群から選択される有機置換基である]
により表される基である。
ここで、R6bは、水素、あるいはC1−C8アルキル、アリール、C7−C14アラルキル、C7−C14アルカリール、C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルコキシアルキル、ならびにハロゲン、−CF3、−OH、C1−C8アルキル、アミノ、カルボニルおよび−CNで置換されているこれらの基からなる群から選択される有機置換基である]
により表される基である。
語句、「ヒドロキシ官能性アミドリンカー」とは、−(Lh)−で表される二価の連結基を意味し、これは4環式核の6−または7−位をN−ヒドロキシ官能性アミド基に一般的な関係:
で表される関係で連結する機能を有する。
語句、「ヒドロキシ官能性アミドリンカー長」とは、4環式核の6−または7−位をヒドロキシ官能性アミド基とつなぐ、最も短い鎖の連結基−(Lh)−における原子の数(水素を除く)を意味する。−(Lh)−中の炭素環式環の存在は、炭素環式環の直径の計算値にほぼ等しい原子数と数える。それゆえ、酸リンカー中のベンゼン環またはシクロヘキサン環は、−(Lh)−の長さの計算において2個の原子として数える。例示的な「N−ヒドロキシ官能性アミドリンカー」基は、式:
[式中、基(a)、(b)および(c)は、それぞれ、酸リンカー長が5、7および2である]
により表される。
により表される。
用語「(酸性基)」とは、適切な連結原子を介して6または7位で4環式核に結合している有機基(以下、「酸リンカー」と称する)を意味し、これは水素結合し得るプロトンドナーとして働く。(酸性基)の例は、以下の式:
[式中、nは1〜8であり、R80は金属またはC1−C8であり、R81は有機置換基または−CF3である]
である。
である。
語句、「酸リンカー長」とは、4環式核の6または7位を酸性基とつなぐ、連結基−(La)−の最も短い鎖における原子の数(水素を除く)を意味する。−(La)−中の炭素環式環の存在は、炭素環式環の直径の計算値にほぼ等しい原子数と数える。それゆえ、酸リンカー中のベンゼン環またはシクロヘキサン環は、−(La)−の長さの計算において2個の原子として数える。例示的な酸リンカー基には、式:
[式中、基(a)、(b)および(c)は、それぞれ、酸リンカー長が5、7および2である]
が挙げられる。
が挙げられる。
用語「アシルアミノ酸基」は次式で示される:
[式中、
R6cは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−CF3からなる群から選択され;
ここでNR6dは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する、天然または非天然のいずれかのアミノ酸残基である]。典型なアミノ酸は、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リジン、メチオニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびそれらの誘導体からなる群から選択される。アミノ酸の定義に含まれるものとしては、l−プロリン、d−プロリンおよびそれらの誘導体が考えられる。また、アミノ酸の定義に含まれるものとしてペプチド、ポリペプチドおよびそれらの誘導体も考えられる。
R6cは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−CF3からなる群から選択され;
ここでNR6dは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する、天然または非天然のいずれかのアミノ酸残基である]。典型なアミノ酸は、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リジン、メチオニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびそれらの誘導体からなる群から選択される。アミノ酸の定義に含まれるものとしては、l−プロリン、d−プロリンおよびそれらの誘導体が考えられる。また、アミノ酸の定義に含まれるものとしてペプチド、ポリペプチドおよびそれらの誘導体も考えられる。
用語「アミノ酸残基」は、アミノ末端の窒素原子に結合したアミノ酸基の部分を意味する。これはアミノ末端から水素原子をのぞいたアミノ酸である。さらに、本明細書において、窒素原子で結合したアミノ酸アラニンは以下のように示される:
用語「アシルアミノ酸リンカー長」は、4環式核の6または7位とアシルアミノ酸基とを連結する連結基−(Lc)−の最も短い鎖の(水素を除く)原子の数を意味する。−(Lc)−における炭素環の存在は、その炭素環式環の直径の計算値にほぼ等しい原子数と数える。それゆえ、酸リンカー中のベンゼンまたはシクロヘキサン環は−(Lc)−の長さの計算において2原子として数える。「アシルアミノ酸リンカー基」の例としては、以下のものが含まれる:
[式中、基(a)、(b)および(c)は、それぞれ酸リンカー長が5、7、および2である]。
用語、「アミン」には、第1級、第2級および第3級アミンが含まれる。
用語、「1個または2個の炭素原子のアルキレン鎖」は、二価のラジカル、−CH2−CH2−および−CH2−を意味する。
用語、「1〜10個の水素ではない原子を含有する基」は、4環式核の2位に置換基を形成する比較的小さい基を意味し、この基は水素以外の原子のみを含有していてもよいし、あるいは水素以外の原子と水素以外の原子の置換されていない結合価を満たすために必要とされる水素原子とを含んでいてよい[例えば、(i)4個を超えない水素原子以外の原子を含有し、水素が存在しない基(例えば、−CF3、−Cl、−Br、−NO2、−CN、−SO3;ならびに(ii)4個未満の水素原子以外の基を含有する水素原子を有する基(例えば、−CH3、−C2H5および−CH=CH2)]。
用語、「オキシムアミド」は、ラジカル−C(=NOR)−C(O)NH2を意味する。
用語、「チオ−オキシムアミド」は、ラジカル−C(=NOR)−C(S)−NH2を意味する。
II.本発明の4環式化合物:
本発明は、sPLA2インヒビターとして炎症および炎症性疾患の処置に有用な新規なクラスの4環式化合物を提供する。本発明の4環式化合物のサブクラスとしては、4環式オキシ酸誘導体、4環式−5−オキシムアミドオキシ酸誘導体、4環式−5−アセトアミドオキシ酸誘導体、4環式−5−グリオキシルアミドN−ヒドロキシ官能性アミド誘導体、4環式−5−オキシムアミドN−ヒドロキシ官能性アミド誘導体、4環式−5−アセトアミドヒドロキシ官能性アミド誘導体、4環式−5−グリオキシルアミドアシルアミノ酸誘導体、4環式−5−オキシムアミドアシルアミノ酸誘導体、4環式−5−アセトアミドアシルアミノ酸誘導体、が挙げられる。
本発明は、sPLA2インヒビターとして炎症および炎症性疾患の処置に有用な新規なクラスの4環式化合物を提供する。本発明の4環式化合物のサブクラスとしては、4環式オキシ酸誘導体、4環式−5−オキシムアミドオキシ酸誘導体、4環式−5−アセトアミドオキシ酸誘導体、4環式−5−グリオキシルアミドN−ヒドロキシ官能性アミド誘導体、4環式−5−オキシムアミドN−ヒドロキシ官能性アミド誘導体、4環式−5−アセトアミドヒドロキシ官能性アミド誘導体、4環式−5−グリオキシルアミドアシルアミノ酸誘導体、4環式−5−オキシムアミドアシルアミノ酸誘導体、4環式−5−アセトアミドアシルアミノ酸誘導体、が挙げられる。
本発明の化合物は、一般式(I):
[式中、
nは1、2または3であり、
B、C、DおよびEは環の識別記号であり、B環は飽和しているか、または3個までの二重結合を伴って飽和していないかのいずれかであって、適切な数の水素または非妨害(性)基が結合しており、
E環は飽和しているか、または1〜3個の二重結合(インドール環二重結合を含む)を有して飽和していないかのいずれかであって、適切な数の水素原子または非妨害基が結合しており、
Aは独立して、結合した適切な数の水素原子または非妨害(性)基を有するCまたはNであり、
R1は、基(a)、(b)または(c):
((a)は、C7−C20アルキル、C7−C20ハロアルキル、C7−C20アルケニル、C7−C20アルキニル、アリール、C7−C20アルキルアリール、炭素環式ラジカル、または複素環式ラジカルであるか、
(b)は、独立して選択された1以上の非妨害性置換基で置換されている(a)のメンバーであるか、または
(c)は基−(L)−R80(ここで−(L)−は、炭素、水素、酸素、窒素及び硫黄から選択される1〜12個の原子の二価の連結基であり、−(L)−中の原子の組合せは、(i)炭素および水素のみ、(ii)硫黄のみ、(iii)酸素のみ、(iv)窒素および水素のみ、(v)炭素、水素および硫黄のみ、ならびに(vi)炭素、水素および酸素のみ、からなる基から選択され、R80は(a)または(b)から選択される基である)である)から選択され、
Aが炭素である場合、R2、R3およびR4は、各々独立して、水素、または1〜10個の水素ではない原子および任意の必要とされる水素原子を含有する基であり、Aが窒素である場合、R2、R3およびR4は、適切な数の水素原子であるか、または0〜2個の非妨害基であり(すなわち、Aが窒素原子である場合、R2、R3およびR4は存在しない)、
R5は−(L5)−Zであり、(L5)−は、結合または以下:
から選択される二価の基から選択される二価のリンカー基であり、Zは、以下の式:
(ここでXは酸素または硫黄であり、RaおよびRa’は、独立して、水素、C1−C8アルキル、アリール、C1−C8アルカリール、C1−C8アルコキシ、アラルキルおよび−CNから選択される)
により表されるアミド、チオアミド、オキシムアミド、オキシムチオアミド、グリオキシルアミド、ヒドラジドまたはアセトアミド基から選択され、
R6は、基、水素または基−(La)−(酸性基)(ここで、−(La)−は酸リンカー長が1〜8である酸リンカーである)、
または基−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)(ここで、−(Lh)−はN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長が1〜8であるN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり、N−ヒドロキシ官能性アミド基は以下の式:
(式中、Yは酸素であり、
R6aは、OH、(C1−C6)アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され、
R6bは、水素、またはC1−C8アルキル、アリール、C7−C14アラルキル、C7−C14アルカリール、C3−C8シクロアルキルおよびC1−C8アルコキシアルキルならびにハロゲン、CF3、−OH、C1−C8アルキル、アミノ、カルボニルおよび−CNで置換されたこれらの基からなる群から選択される有機置換基である)
により表される)であるか、
またはR6は基−(Lc)−(アシルアミノ酸基)であり、「アシルアミノ酸基」は式:
(式中、R6CはH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−CF3からなる群から選択され、NR6dは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する、天然または非天然のアミノ酸いずれかのアミノ酸残基である)
により表され、
R7は、水素、非妨害性置換基、−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)または−(Lc)−アシルアミノ酸基、または基−(La)−(酸性基)−から選択され、ここで、−(La)は酸リンカー長が1〜8である酸リンカーであるが、ただし、R6およびR7のうちの少なくとも1つは−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)または基−(Lc)−(アシルアミノ酸基)、または−(La)−(酸性基)−であり、
R8またはR9は、各々独立して、非妨害基である]
を有する化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
nは1、2または3であり、
B、C、DおよびEは環の識別記号であり、B環は飽和しているか、または3個までの二重結合を伴って飽和していないかのいずれかであって、適切な数の水素または非妨害(性)基が結合しており、
E環は飽和しているか、または1〜3個の二重結合(インドール環二重結合を含む)を有して飽和していないかのいずれかであって、適切な数の水素原子または非妨害基が結合しており、
Aは独立して、結合した適切な数の水素原子または非妨害(性)基を有するCまたはNであり、
R1は、基(a)、(b)または(c):
((a)は、C7−C20アルキル、C7−C20ハロアルキル、C7−C20アルケニル、C7−C20アルキニル、アリール、C7−C20アルキルアリール、炭素環式ラジカル、または複素環式ラジカルであるか、
(b)は、独立して選択された1以上の非妨害性置換基で置換されている(a)のメンバーであるか、または
(c)は基−(L)−R80(ここで−(L)−は、炭素、水素、酸素、窒素及び硫黄から選択される1〜12個の原子の二価の連結基であり、−(L)−中の原子の組合せは、(i)炭素および水素のみ、(ii)硫黄のみ、(iii)酸素のみ、(iv)窒素および水素のみ、(v)炭素、水素および硫黄のみ、ならびに(vi)炭素、水素および酸素のみ、からなる基から選択され、R80は(a)または(b)から選択される基である)である)から選択され、
Aが炭素である場合、R2、R3およびR4は、各々独立して、水素、または1〜10個の水素ではない原子および任意の必要とされる水素原子を含有する基であり、Aが窒素である場合、R2、R3およびR4は、適切な数の水素原子であるか、または0〜2個の非妨害基であり(すなわち、Aが窒素原子である場合、R2、R3およびR4は存在しない)、
R5は−(L5)−Zであり、(L5)−は、結合または以下:
により表されるアミド、チオアミド、オキシムアミド、オキシムチオアミド、グリオキシルアミド、ヒドラジドまたはアセトアミド基から選択され、
R6は、基、水素または基−(La)−(酸性基)(ここで、−(La)−は酸リンカー長が1〜8である酸リンカーである)、
または基−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)(ここで、−(Lh)−はN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長が1〜8であるN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり、N−ヒドロキシ官能性アミド基は以下の式:
R6aは、OH、(C1−C6)アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され、
R6bは、水素、またはC1−C8アルキル、アリール、C7−C14アラルキル、C7−C14アルカリール、C3−C8シクロアルキルおよびC1−C8アルコキシアルキルならびにハロゲン、CF3、−OH、C1−C8アルキル、アミノ、カルボニルおよび−CNで置換されたこれらの基からなる群から選択される有機置換基である)
により表される)であるか、
またはR6は基−(Lc)−(アシルアミノ酸基)であり、「アシルアミノ酸基」は式:
により表され、
R7は、水素、非妨害性置換基、−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)または−(Lc)−アシルアミノ酸基、または基−(La)−(酸性基)−から選択され、ここで、−(La)は酸リンカー長が1〜8である酸リンカーであるが、ただし、R6およびR7のうちの少なくとも1つは−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)または基−(Lc)−(アシルアミノ酸基)、または−(La)−(酸性基)−であり、
R8またはR9は、各々独立して、非妨害基である]
を有する化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
式(I)の化合物の好ましいサブグループ
式Iの化合物の好ましいサブクラスは、Aが炭素である化合物である。別の好ましいサブクラスとしては、B環が5または6員環であり、E環がベンゼン環(すなわち、全てのAが炭素である)である式Iの化合物が挙げられる。BおよびC環がいっしょになってナフタレン環系を形成するサブクラスもまた、好ましい。
式Iの化合物の好ましいサブクラスは、Aが炭素である化合物である。別の好ましいサブクラスとしては、B環が5または6員環であり、E環がベンゼン環(すなわち、全てのAが炭素である)である式Iの化合物が挙げられる。BおよびC環がいっしょになってナフタレン環系を形成するサブクラスもまた、好ましい。
好ましいR1置換基
式(I)の化合物の好ましいサブクラスは、R1に関しては二価の連結基−(L1)−が以下の式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)または(If):
[式中、Q1は結合または二価の基(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)および(If)のうちのいずれかであり、各R10は独立して、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキルまたはC1−8アルコキシである]
のうちのいずれか1つにより表される基である化合物である。
式(I)の化合物の好ましいサブクラスは、R1に関しては二価の連結基−(L1)−が以下の式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)または(If):
のうちのいずれか1つにより表される基である化合物である。
R1の連結基−(L1)−として特に好ましいものは1〜2個の炭素原子のアルキレン鎖、すなわち、−(CH2)−または−(CH2−CH2)−である。
R11についての好ましい基は、C5−C14シクロアルキル、C5−C14シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニルイル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジルイルおよび以下の式(a):
(式中、mは1〜8の数である)
により表される関連のビベンジルイルホモログからなる群から選択される置換された、または置換されていない基である。
により表される関連のビベンジルイルホモログからなる群から選択される置換された、または置換されていない基である。
R1に関して複合基−(L1)−R11が以下:
[式中、R12は、ハロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、−S−(C1−C8アルキル)、−O−(C1−C8アルキル)およびC1−C8ハロアルキルから独立して選択されるラジカルであり、tは0〜5の数であり、uは0〜4の数である]
からなる群から選択される化合物が特に好ましい。
からなる群から選択される化合物が特に好ましい。
R1に関して基−(L1)−R11が、−(L1)−が1〜8個の原子の二価の連結基であり、R11が(a)または(b)から選択される基である化合物もまた好ましい。
R11に関して、−(CH2)m−R12:
[式中、mは1〜6の整数であり、R12は(d)式:
(式中、a、c、e、n、qおよびtは、独立して、0〜2の整数であり、R13およびR14は、独立して、ハロゲン、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルオキシ、C1−C8アルキルチオ、アリール、ヘテロアリールおよびC1−C8ハロアルキルから選択され、αは酸素原子または硫黄原子であり、L5は結合、−(CH2)v−、−C=C−、−CC−、−O−または−S−であり、vは0〜2の整数であり、βは−CH2−または−(CH2)2−であり、γは酸素原子または硫黄原子であり、bは0〜3の整数であり、dは0〜4の整数であり、f、pおよびwは独立して、0〜5の整数であり、rは0〜7の整数であり、uは0〜4の整数である)
により表される基であるか、または(e)C1−C6アルキル、C1−C8アルキルオキシ、C1−C8ハロアルキルオキシ、C1−C8ハロアルキル、アリールおよびハロゲンから選択される少なくとも1つの置換基で置換された(d)のメンバーである]
であるものが好ましい。
[式中、mは1〜6の整数であり、R12は(d)式:
により表される基であるか、または(e)C1−C6アルキル、C1−C8アルキルオキシ、C1−C8ハロアルキルオキシ、C1−C8ハロアルキル、アリールおよびハロゲンから選択される少なくとも1つの置換基で置換された(d)のメンバーである]
であるものが好ましい。
好ましいR2置換基
Aが炭素原子である場合、R2は好ましくは、水素、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−O−(C1−C3アルキル)、−S−(C1−C3アルキル)、−(C3−C4)シクロアルキル−CF3、ハロ、−NO2、−CN、−SO3からなる群から選択される。特に好ましいR2基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−F、−CF3、−Cl、−Brまたは−O−CH3から選択される。
Aが炭素原子である場合、R2は好ましくは、水素、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−O−(C1−C3アルキル)、−S−(C1−C3アルキル)、−(C3−C4)シクロアルキル−CF3、ハロ、−NO2、−CN、−SO3からなる群から選択される。特に好ましいR2基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−F、−CF3、−Cl、−Brまたは−O−CH3から選択される。
好ましいR3/R4置換基
Aが炭素原子である場合、R3およびR4は、好ましくは独立して、水素、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、−O−(C1−C3アルキル)、−S−(Cl−C3アルキル)、−(C3−C4)シクロアルキル−CF3、ハロ、−NO2、−CN、−SO3からなる群から選択される。Aが炭素原子である場合、特に好ましいR3およびR4基は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−F、−CF3、Cl、−Brまたは−O−CH3から選択される。Aが窒素原子である場合、R3およびR4は、好ましくは、環不飽和に依存して水素または非存在である。
Aが炭素原子である場合、R3およびR4は、好ましくは独立して、水素、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、−O−(C1−C3アルキル)、−S−(Cl−C3アルキル)、−(C3−C4)シクロアルキル−CF3、ハロ、−NO2、−CN、−SO3からなる群から選択される。Aが炭素原子である場合、特に好ましいR3およびR4基は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−F、−CF3、Cl、−Brまたは−O−CH3から選択される。Aが窒素原子である場合、R3およびR4は、好ましくは、環不飽和に依存して水素または非存在である。
好ましいR5置換基
式(I)の化合物の好ましいサブクラスは、Xが酸素である化合物である。
Zが、以下:
により表されるグリオキシルアミド(glyoxylamide)(グリオキサミド(glyoxamide))基である式Iの化合物のサブクラスもまた好ましい。式(I)の化合物の別の好ましいサブクラスは、Zが、以下:
で示されるアミド基であるサブクラスである。
式(I)の化合物の好ましいサブクラスは、Xが酸素である化合物である。
Zが、以下:
式(I)の化合物の別の好ましいサブクラスは、Zが、以下:
で示されるオキシムアミド基であるサブクラスである。Zが、以下:
[RaおよびRa’は独立して、水素、(C1−C8)アルキル、アリール、(C1−C8)アルカリール、(C1−C8)アルコキシ、アラルキルおよび−CNから選択され、R5aは水素、メチルまたはエチルである]
で示されるアセトアミド基である式(I)の化合物もまた、好ましい。基R5に関して、連結基−(L5)−が結合であることが最も好ましい。
で示されるアセトアミド基である式(I)の化合物もまた、好ましい。基R5に関して、連結基−(L5)−が結合であることが最も好ましい。
好ましいR6置換基
式(I)で示される化合物の好ましいサブクラスは、R6が水素または−(La)−(酸性基)で示される基から選択される置換基である化合物であり、ここで−(La)−は、酸リンカーであるが、ただし、R6について、酸リンカー基−(La)−は、以下:
からなる群から選択され;
R6およびR7の少なくとも1つが−(La)−(酸性基)で示される基または−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)で示される基または−(Lc)−(アシルアミノ酸基)で示される基でなければならず、ここで、R6またはR7の−(La)−(酸性基)で示される基の(酸性基)は、−CO2H、CO2Na、−SO3Hまたは−P(O)(OH)2から選択される。
式(I)で示される化合物の好ましいサブクラスは、R6が水素または−(La)−(酸性基)で示される基から選択される置換基である化合物であり、ここで−(La)−は、酸リンカーであるが、ただし、R6について、酸リンカー基−(La)−は、以下:
R6およびR7の少なくとも1つが−(La)−(酸性基)で示される基または−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)で示される基または−(Lc)−(アシルアミノ酸基)で示される基でなければならず、ここで、R6またはR7の−(La)−(酸性基)で示される基の(酸性基)は、−CO2H、CO2Na、−SO3Hまたは−P(O)(OH)2から選択される。
式Iの化合物の別の好ましいサブクラスは、R6が−(Lc)−(アシルアミノ酸基)−で示される基である化合物であり、ここで、−(Lc)−はアシルアミノ酸リンカー長が2または3のアシルアミノ酸リンカーであり、「アシルアミノ酸基」は式:
[式中、R6cは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−CF3からなる群から選択され;NR6dは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸いずれかのアミノ酸残基であり、ここでアミノ酸残基は、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リジン、メチオニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびそれらの誘導体からなる群から選択されるアミノ酸に由来する]
により示される。
により示される。
式(I)の化合物の別の好ましいサブクラスは、R6がN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長が2または3のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーを有する置換基であり、R6に関してN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基−(Lh)−は式:
[ここで、Q2は、基−(CH2)−、−O−、−NH−、−C(O)−および−S−から選択され、各R60は、独立して、水素、(C1−C8)アルキル、アリール、(C1−C8)アルカリール、(C1−C8)アルコキシ、アラルキルおよびハロから選択される]
により表される基から選択される化合物である。
により表される基から選択される化合物である。
式(I)で示される化合物の最も好ましいサブクラスは、式中、R6について酸リンカー、−(La)−、またはN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー、−(Lh)−、またはアシルアミノ酸リンカー、−(Lc)−が、以下の特定の基:
[式中、R60は水素またはC1−C8アルキルである]
から独立して選択される化合物である。基R6中のN−ヒドロキシ官能性アミド基として、以下の基:
[式中、R6aはOH、(C1−C6)アルコキシおよびアリールオキシからなる群から選択され;
R6bはH、C1−C8アルキル、アリール、C7−C14アラルキル、C7−C14アルカリール、C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルコキシアルキル、ならびに、ハロゲン、−CF3、−OH、C1−C8アルキル、アミノ、カルボニルおよび−CNで置換されているこれらの基、からなる群から選択される有機置換基である]
が好ましい。より好ましいR6a基は、−OH、−OCH3、および−OC2H5からなる群から選択され、他方、より好ましいR6bはH、C1−C8アルキル、アリール、C7−C14アラルキル、C7−C14アルカリール、C3−C8シクロアルキルからなる群から選択される。最も好ましいR6bは、H、CH3、C2H5およびC3H7から選択される基である。
から独立して選択される化合物である。基R6中のN−ヒドロキシ官能性アミド基として、以下の基:
R6bはH、C1−C8アルキル、アリール、C7−C14アラルキル、C7−C14アルカリール、C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルコキシアルキル、ならびに、ハロゲン、−CF3、−OH、C1−C8アルキル、アミノ、カルボニルおよび−CNで置換されているこれらの基、からなる群から選択される有機置換基である]
が好ましい。より好ましいR6a基は、−OH、−OCH3、および−OC2H5からなる群から選択され、他方、より好ましいR6bはH、C1−C8アルキル、アリール、C7−C14アラルキル、C7−C14アルカリール、C3−C8シクロアルキルからなる群から選択される。最も好ましいR6bは、H、CH3、C2H5およびC3H7から選択される基である。
(N−ヒドロキシ官能性アミド基)の塩またはプロドラッグ誘導体もまた、適切な置換基である。
好ましいR7置換基
好ましいR7置換基は、水素、非妨害性置換基、または基−(La)−(酸性基)であり、R7に関する好ましい酸リンカー、−(La)−は、以下:
[式中、R74、R75、R76およびR77は、各々、独立して、水素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、アリール、C1−C8アルコキシまたはハロである]
からなる群から選択される。R7に関する好ましい(酸性基)は、−CO2H、−SO3Hおよび−P(O)(OH)2からなる群から選択される。R7に関して最も好ましいのは、水素または非妨害性置換基である。
好ましいR7置換基は、水素、非妨害性置換基、または基−(La)−(酸性基)であり、R7に関する好ましい酸リンカー、−(La)−は、以下:
からなる群から選択される。R7に関する好ましい(酸性基)は、−CO2H、−SO3Hおよび−P(O)(OH)2からなる群から選択される。R7に関して最も好ましいのは、水素または非妨害性置換基である。
本発明の最も好ましい化合物は、式(II)、(III)、(IV)または(V):
[式中、
Aは炭素または窒素であり、
R1は、(a)、(b)または(c)
(ここで、(a)は、C7−C20アルキル、C7−C20ハロアルキル、C7−C20アルケニル、C7−C20アルキニル、炭素環式ラジカル、または複素環式ラジカルであり、
(b)は、独立して選択される非妨害性置換基で1ヵ所以上置換されている(a)のメンバーであり、
(c)は基−(L)−R80であり、ここで−(L)−は、炭素、水素、酸素、窒素及び硫黄から選択される1〜12個の原子の二価の連結基であり、−(L)−中の原子の組合せは、(i)炭素および水素のみ、(ii)硫黄のみ、(iii)酸素のみ、(iv)窒素および水素のみ、(v)炭素、水素および硫黄のみ、ならびに(vi)炭素、水素および酸素のみ、からなる群から選択され、R80は(a)または(b)から選択される基である)から選択され、
R2、R3および/またはR4は、適切なように、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−F、−CF3、−Cl、−Br、または−O−CH3から選択され;
R5は、−(L5)−Zであり、ここで(L5)は好ましくは結合であり、Zは以下:
からなる群から選択される]
で示される一般式を有する化合物あるいはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体である。
Aは炭素または窒素であり、
R1は、(a)、(b)または(c)
(ここで、(a)は、C7−C20アルキル、C7−C20ハロアルキル、C7−C20アルケニル、C7−C20アルキニル、炭素環式ラジカル、または複素環式ラジカルであり、
(b)は、独立して選択される非妨害性置換基で1ヵ所以上置換されている(a)のメンバーであり、
(c)は基−(L)−R80であり、ここで−(L)−は、炭素、水素、酸素、窒素及び硫黄から選択される1〜12個の原子の二価の連結基であり、−(L)−中の原子の組合せは、(i)炭素および水素のみ、(ii)硫黄のみ、(iii)酸素のみ、(iv)窒素および水素のみ、(v)炭素、水素および硫黄のみ、ならびに(vi)炭素、水素および酸素のみ、からなる群から選択され、R80は(a)または(b)から選択される基である)から選択され、
R2、R3および/またはR4は、適切なように、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−F、−CF3、−Cl、−Br、または−O−CH3から選択され;
R5は、−(L5)−Zであり、ここで(L5)は好ましくは結合であり、Zは以下:
で示される一般式を有する化合物あるいはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体である。
本発明の酸性4環式化合物
本発明の酸性基4環式化合物は、以下の式(II):
[式中、
Aは炭素であり、
(La)は酸リンカー長が2または3の酸リンカーであり、
R1は先の定義に従い、
R2は先の定義に従い、
R3およびR4は先の定義に従い、
R5は−(L5)−Zであり、ここで、−(L5)−は、結合または以下:
から選択される二価の基から選択される二価のリンカー基であり、Zは、以下の式:
(式中、Xは酸素または硫黄であり、RaおよびRa’は独立して水素、C1−C8アルキル、アリール、C1−C8アルカリールから選択される)
により表されるアミド、チオアミドまたはグリオキシルアミド、アセトアミドまたはチオアセトアミド、オキシム、ヒドラジドラジカル(基)から選択され、
R7は水素、非妨害性置換基または基−(La)−(酸性基)−(ここで、−(La)−は酸リンカー長が1〜8の酸リンカーである)から選択される]
により表される化合物により示される。
本発明の酸性基4環式化合物は、以下の式(II):
Aは炭素であり、
(La)は酸リンカー長が2または3の酸リンカーであり、
R1は先の定義に従い、
R2は先の定義に従い、
R3およびR4は先の定義に従い、
R5は−(L5)−Zであり、ここで、−(L5)−は、結合または以下:
により表されるアミド、チオアミドまたはグリオキシルアミド、アセトアミドまたはチオアセトアミド、オキシム、ヒドラジドラジカル(基)から選択され、
R7は水素、非妨害性置換基または基−(La)−(酸性基)−(ここで、−(La)−は酸リンカー長が1〜8の酸リンカーである)から選択される]
により表される化合物により示される。
本発明のN−ヒドロキシ官能性アミド4環式化合物
本発明のN−ヒドロキシ官能性アミド4環式化合物は、以下の一般構造III:
[式中、
Aは炭素であり、
R1、R2、R3およびR4は先の定義に従い、
R5は−(L5)−Z(ここで、−(L5)−は、結合または以下:
から選択される二価の基から選択される二価のリンカー基であり、Zは以下の式:
(式中、Xは酸素または硫黄であり、RaおよびRa’は独立して水素、C1−C8アルキル、アリール、C1−C8アルカリールから選択される)
により表されるアミド、チオアミドまたはグリオキシルアミド、アセトアミドまたはチオアセトアミド、オキシム、ヒドラジドラジカル(基)から選択される)である]
により表される。
本発明のN−ヒドロキシ官能性アミド4環式化合物は、以下の一般構造III:
Aは炭素であり、
R1、R2、R3およびR4は先の定義に従い、
R5は−(L5)−Z(ここで、−(L5)−は、結合または以下:
により表されるアミド、チオアミドまたはグリオキシルアミド、アセトアミドまたはチオアセトアミド、オキシム、ヒドラジドラジカル(基)から選択される)である]
により表される。
好ましいR6置換基
式(III)の化合物の好ましいサブクラスは、R6がN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長が2または3のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーを有する置換基であって、R6に関するN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基−(Lh)−が式:
[式中、
Q2は基−(CH2)−、−O−、−NH−、−C(O)−および−S−から選択され、各R60は独立して水素、C1−C8アルキル、アリール、C1−C8アルカリール、C1−C8アルコキシ、アラルキルおよびハロから選択される]
により表される基から選択される化合物である。R6に関するN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー、−(Lh)−が以下の特定の基:
[R60は水素またはC1−C8アルキルである]
から選択される化合物が最も好ましい。以下の基:
[式中、R6aはOH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択される]
が基R6における(N−ヒドロキシ官能性アミド基)として好ましい。
式(III)の化合物の好ましいサブクラスは、R6がN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長が2または3のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーを有する置換基であって、R6に関するN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基−(Lh)−が式:
Q2は基−(CH2)−、−O−、−NH−、−C(O)−および−S−から選択され、各R60は独立して水素、C1−C8アルキル、アリール、C1−C8アルカリール、C1−C8アルコキシ、アラルキルおよびハロから選択される]
により表される基から選択される化合物である。R6に関するN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー、−(Lh)−が以下の特定の基:
から選択される化合物が最も好ましい。以下の基:
が基R6における(N−ヒドロキシ官能性アミド基)として好ましい。
R7は、水素、非妨害性置換基または基−(La)−(酸性基)から選択され、ここで−(La)−は酸リンカー長が1〜8である酸リンカーである。
本発明のアシルアミノ酸4環式化合物
本発明の4環式アシルアミノ酸化合物は、一般式(IV):
[式中、
Aは炭素または窒素であり、
R1、R2、R3およびR4は先の定義に従い、
R5は−(L5)−Zであり、ここで、−(L5)−は結合または以下:
から選択される二価の基から選択される二価のリンカー基であり、Zは、以下の式:
(式中、Xは酸素または硫黄であり、RaおよびRa’は独立して、水素、C1−C8アルキル、アリール、C1−C6アルカリールから選択される)
により表されるアミド、チオアミドまたはグリオキシルアミド、アセトアミドまたはチオアセトアミド、オキシム、ヒドラジドラジカル(基)から選択される]
により表される化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
本発明の4環式アシルアミノ酸化合物は、一般式(IV):
Aは炭素または窒素であり、
R1、R2、R3およびR4は先の定義に従い、
R5は−(L5)−Zであり、ここで、−(L5)−は結合または以下:
により表されるアミド、チオアミドまたはグリオキシルアミド、アセトアミドまたはチオアセトアミド、オキシム、ヒドラジドラジカル(基)から選択される]
により表される化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
好ましいR6置換基
式(IV)の化合物の好ましいサブクラスは、R6はアシルアミノ酸リンカー長が2または3のアシルアミノ酸リンカーを有する置換基である化合物であり、R6に対するアシルアミノ酸リンカー基、−(Lc)−は以下の式:
[ここで、Q2は、基−(CH2)−、−O−、−NH−、−C(O)−および−S−から選択され、各R60は、独立して、水素、C1−C8アルキル、アリール、C1−C8アルカリール、C1−C8アルコキシ、アラルキルおよびハロから選択される]
により表される基から選択される。R6に対するアシルアミノ酸リンカー、−(Lc)−が以下の特定の基:
[式中、R60は水素またはC1−C8アルキルである]
から選択される化合物が最も好ましい。以下の基:
[式中、R6cは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、NR6dは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸いずれかのアミノ酸残基である]
が基R6中のアシルアミノ酸基として好ましい。好ましいR6c基は水素(H)である。アミノ酸残基の好ましい供給源は、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシンおよびそれらの異性体および誘導体からなる群から選択されるアミノ酸基である。(アシルアミノ酸基)の塩またはプロドラッグ誘導体もまた、適切な置換基である。
式(IV)の化合物の好ましいサブクラスは、R6はアシルアミノ酸リンカー長が2または3のアシルアミノ酸リンカーを有する置換基である化合物であり、R6に対するアシルアミノ酸リンカー基、−(Lc)−は以下の式:
により表される基から選択される。R6に対するアシルアミノ酸リンカー、−(Lc)−が以下の特定の基:
から選択される化合物が最も好ましい。以下の基:
が基R6中のアシルアミノ酸基として好ましい。好ましいR6c基は水素(H)である。アミノ酸残基の好ましい供給源は、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシンおよびそれらの異性体および誘導体からなる群から選択されるアミノ酸基である。(アシルアミノ酸基)の塩またはプロドラッグ誘導体もまた、適切な置換基である。
窒素原子といっしょになってグリシン、グリシンメチルエステル、L−アラニン、L−アラニンメチルエステル、L−ロイシン、L−ロイシンメチルエステル、L−アスパラギン酸、L−アスパラギン酸ジメチルエステル、L−フェニルアラニン、L−フェニルアラニンメチルエステル、アミノマロン酸、アミノマロン酸ジメチルエステル、L−バリン、L−バリンメチルエステル、L−イソロイシン、L−イソロイシンメチルエステルまたはその塩および誘導体から選択されるアミノ酸基由来のアミノ酸残基を示すR6d基が特に好ましい。
R7は水素、非妨害性置換基または基−(La)−(酸性基)から選択され、ここで−(La)−は酸リンカー長が1〜8の酸リンカーである。
本発明の好ましいアシルアミノ酸化合物は、一般式(IVa):
[式中、
B環は、結合した適切な数の水素および/または非妨害基を有するシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環(すなわち、C環と一緒になってナフタレニルを形成する)基であり、
R1はC1−C8アルキル、アリールおよびアルキルアリールから選択され、
R2、R3およびR4は各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−F、−CF3、−Cl、−Brまたは−O−CH3からなる群から選択され、
R5は基−(L5)−Zであり、ここで、Zは基アミドおよびヒドラジドから選択され、L5は結合であり、
R6cは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、
NR6dは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然のアミノ酸いずれかのアミノ酸残基である]
で表される化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体である。好ましいR6c基は、水素(H)であり、−(Lc)−は以下:
[式中、R60、R61、R62およびR63は各々独立して、水素またはC1−C8アルキルから選択される]
から選択される二価の基である。
B環は、結合した適切な数の水素および/または非妨害基を有するシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環(すなわち、C環と一緒になってナフタレニルを形成する)基であり、
R1はC1−C8アルキル、アリールおよびアルキルアリールから選択され、
R2、R3およびR4は各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−F、−CF3、−Cl、−Brまたは−O−CH3からなる群から選択され、
R5は基−(L5)−Zであり、ここで、Zは基アミドおよびヒドラジドから選択され、L5は結合であり、
R6cは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、
NR6dは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然のアミノ酸いずれかのアミノ酸残基である]
で表される化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体である。好ましいR6c基は、水素(H)であり、−(Lc)−は以下:
から選択される二価の基である。
4環式5−アセトアミドsPLA2インヒビター化合物
本発明の4環式5−アセトアミドsPLA2インヒビター化合物は、式(V):
[式中、
B環は、結合した適切な数の水素および/または非妨害基を有するシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環(すなわち、C環と一緒になってナフタレニルを形成する)基であり、
Xは酸素または硫黄であり、
R12、R13およびR14は独立して、ハロ、C1−C2アルキルチオまたはC1−C2アルコキシからなる群から選択され、
各RaおよびRa’は先の定義に従い、
R16は、基−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)であり、ここで、−(Lh)−はN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長が1〜8のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり、N−ヒドロキシ官能性アミドは以下の式:
(式中、
R16aは、OH、(C1−C6)アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され、
R16bは、水素、またはC1−C8アルキル、アリール、C7−C14アラルキル、C7−C14アルカリール、C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルコキシアルキルならびにハロゲン、−CF3、−OH、C1−C8アルキル、アミノ、カルボニルおよび−CNで置換されたこれらの基からなる群から選択される有機置換基である)
により表され、
R16は、−(Lc)−がアシルアミノ酸リンカー長が1〜8のアシルアミノ酸リンカーである基−(Lc)−(アシルアミノ酸基)であるか、または
R16は、−(La)−が酸リンカー長が1〜8の酸リンカーである基−(La)−(酸性基)であり、
R17およびR18は各々独立して、水素、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、C1−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、アリール、アラルキルであるか、またはセットR16、R17およびR18のうちの任意の2つの隣接するヒドロカルビル基がそれらが結合する環炭素原子と一緒になって置換されているもしくは置換されていない5または6員の炭素環式環を形成するか、またはC1−C10ハロアルキル、C1−C10アルコキシ、C1−C10ハロアルコキシ、C4−C8シクロアルコキシ、フェノキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、−SH、−CN、C1−C10アルキルチオ、アリールチオ、チオアセタール、−C(O)O(C1−C10)アルキル、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、−NH2、−NO2、−NR82R83および−C(O)NR82R83
(式中、R82およびR83は独立して、水素、C1−C10アルキル、C1−C10ヒドロキシアルキルであるか、またはNといっしょになってR82およびR83は5または8員複素環式環を形成する)
であるか、または以下の式:
(式中、R84およびR85は各々独立して、水素、C1−C10アルキル、ヒドロキシから選択されるか、またはR84およびR85はいっしょになって=Oであり、
pは1〜5であり、
Zは結合、−O−、−N(C1−C10アルキル)、−NH−または−S−であり、
Qは−CON(R82R83)、−5−テトラゾリル、−SO3H、以下の式:
(式中、nは1〜8であり、R86は独立して、水素、金属またはC1−C10アルキルから選択され、R99は水素またはC1−C10アルキルから選択される)
である)
を有する基である]
により表される化合物、およびその製薬上許容される塩およびプロドラッグ誘導体である。
本発明の4環式5−アセトアミドsPLA2インヒビター化合物は、式(V):
B環は、結合した適切な数の水素および/または非妨害基を有するシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環(すなわち、C環と一緒になってナフタレニルを形成する)基であり、
Xは酸素または硫黄であり、
R12、R13およびR14は独立して、ハロ、C1−C2アルキルチオまたはC1−C2アルコキシからなる群から選択され、
各RaおよびRa’は先の定義に従い、
R16は、基−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)であり、ここで、−(Lh)−はN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長が1〜8のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり、N−ヒドロキシ官能性アミドは以下の式:
R16aは、OH、(C1−C6)アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され、
R16bは、水素、またはC1−C8アルキル、アリール、C7−C14アラルキル、C7−C14アルカリール、C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルコキシアルキルならびにハロゲン、−CF3、−OH、C1−C8アルキル、アミノ、カルボニルおよび−CNで置換されたこれらの基からなる群から選択される有機置換基である)
により表され、
R16は、−(Lc)−がアシルアミノ酸リンカー長が1〜8のアシルアミノ酸リンカーである基−(Lc)−(アシルアミノ酸基)であるか、または
R16は、−(La)−が酸リンカー長が1〜8の酸リンカーである基−(La)−(酸性基)であり、
R17およびR18は各々独立して、水素、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、C1−C10アルキニル、C3−C8シクロアルキル、アリール、アラルキルであるか、またはセットR16、R17およびR18のうちの任意の2つの隣接するヒドロカルビル基がそれらが結合する環炭素原子と一緒になって置換されているもしくは置換されていない5または6員の炭素環式環を形成するか、またはC1−C10ハロアルキル、C1−C10アルコキシ、C1−C10ハロアルコキシ、C4−C8シクロアルコキシ、フェノキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、−SH、−CN、C1−C10アルキルチオ、アリールチオ、チオアセタール、−C(O)O(C1−C10)アルキル、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、−NH2、−NO2、−NR82R83および−C(O)NR82R83
(式中、R82およびR83は独立して、水素、C1−C10アルキル、C1−C10ヒドロキシアルキルであるか、またはNといっしょになってR82およびR83は5または8員複素環式環を形成する)
であるか、または以下の式:
pは1〜5であり、
Zは結合、−O−、−N(C1−C10アルキル)、−NH−または−S−であり、
Qは−CON(R82R83)、−5−テトラゾリル、−SO3H、以下の式:
である)
を有する基である]
により表される化合物、およびその製薬上許容される塩およびプロドラッグ誘導体である。
4環式5−アミド化合物
式(VI)の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグは、以下の式:
[式中、
B環は、結合した適切な数の水素および/または非妨害基を有するシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環(すなわち、C環と一緒になってナフタレニルを形成する)基であり、
R1は先の定義に従い、
R12は、水素、または1〜4個の非水素原子および任意の必要とされる水素原子を含有する基であり、
R13およびR14は独立して水素または非妨害基であり、
−(L5)−Zは、−(L5)−が結合または以下:
から選択される二価の基から選択される二価のリンカー基である基であり、Zがアミドまたはチオアミドラジカルまたは式:
(式中、Xは酸素または硫黄であり、Raは水素、C1−C8アルキル、アリール、C1−C8アルカリールから選択される)
により表される基から選択され、
R16は、基−(La)−(酸性基)(ここで、(La)−は酸リンカー長が1〜8の酸リンカーである)であるか、または基−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)(ここで、−(Lh)−はN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長が1〜8のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーである)であるか、または基−(Lc)−(アシルアミノ酸基)(ここで、−(Lc)−はアシルアミノ酸リンカー長が1〜8のアシルアミノ酸リンカーである)であり、
R17は、水素、非妨害性置換基、基−(La)−(酸性基)−から選択され、ここで、−(La)−は酸リンカー長が1〜8の酸リンカーであるか、または
R17は、水素、非妨害性置換基、炭素環式ラジカル、非妨害性置換基で置換されている炭素環式ラジカル、複素環式ラジカル、非妨害性置換基で置換されている複素環式ラジカルから選択され、
R18は、水素、非妨害性置換基、炭素環式ラジカル、非妨害性置換基で置換されている炭素環式ラジカル、複素環式ラジカル、非妨害性置換基で置換されている複素環式ラジカルから選択される]
により表される本発明の4環式5−アミド化合物の例を示す。
式(VI)の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグは、以下の式:
B環は、結合した適切な数の水素および/または非妨害基を有するシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環(すなわち、C環と一緒になってナフタレニルを形成する)基であり、
R1は先の定義に従い、
R12は、水素、または1〜4個の非水素原子および任意の必要とされる水素原子を含有する基であり、
R13およびR14は独立して水素または非妨害基であり、
−(L5)−Zは、−(L5)−が結合または以下:
により表される基から選択され、
R16は、基−(La)−(酸性基)(ここで、(La)−は酸リンカー長が1〜8の酸リンカーである)であるか、または基−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)(ここで、−(Lh)−はN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長が1〜8のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーである)であるか、または基−(Lc)−(アシルアミノ酸基)(ここで、−(Lc)−はアシルアミノ酸リンカー長が1〜8のアシルアミノ酸リンカーである)であり、
R17は、水素、非妨害性置換基、基−(La)−(酸性基)−から選択され、ここで、−(La)−は酸リンカー長が1〜8の酸リンカーであるか、または
R17は、水素、非妨害性置換基、炭素環式ラジカル、非妨害性置換基で置換されている炭素環式ラジカル、複素環式ラジカル、非妨害性置換基で置換されている複素環式ラジカルから選択され、
R18は、水素、非妨害性置換基、炭素環式ラジカル、非妨害性置換基で置換されている炭素環式ラジカル、複素環式ラジカル、非妨害性置換基で置換されている複素環式ラジカルから選択される]
により表される本発明の4環式5−アミド化合物の例を示す。
4環式5−グリオキシルアミド化合物
式(VII)の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグは、以下の式:
[式中、
R1は先の定義に従い、
R12は、水素、または1〜4個の非水素原子および任意の必要とされる水素原子を含有する基であり、
R13およびR14は独立して水素または非妨害基から選択され、
R15は−(L5)−Zであり、ここで−(L5)−は結合または以下:
から選択される二価の基から選択される二価のリンカー基であり、Zは式:
(式中、Raは水素、(C1−C8)アルキル、アリール、(C1−C8)アルカリールおよびアラルキルから選択されるが、Raが水素であることが最も好ましい)
により表されるグリオキシルアミド基であり、
R16は、基−(La)−(酸性基)(ここで、(La)−は酸リンカー長が1〜8の酸リンカーである)であるか、または基−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)(ここで、−(Lh)−はN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長が1〜8のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーである)であるか、または基−(Lc)−(アシルアミノ酸基)(ここで、−(Lc)−(アシルアミノ酸基)はアシルアミノ酸リンカー長が1〜8のアシルアミノ酸リンカーである)であり、
R17は、水素、非妨害性置換基、基−(La)−(酸性基)−から選択され、ここで、−(La)は酸リンカー長が1〜8の酸リンカーであり、
R18およびR19は独立して、水素、非妨害性置換基、炭素環式ラジカル、非妨害性置換基で置換されている炭素環式ラジカル、複素環式ラジカル、非妨害性置換基で置換されている複素環式ラジカルから選択される。]
により表される本発明の4環式5−グリオキシルアミド化合物を示す。
式(VII)の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグは、以下の式:
R1は先の定義に従い、
R12は、水素、または1〜4個の非水素原子および任意の必要とされる水素原子を含有する基であり、
R13およびR14は独立して水素または非妨害基から選択され、
R15は−(L5)−Zであり、ここで−(L5)−は結合または以下:
により表されるグリオキシルアミド基であり、
R16は、基−(La)−(酸性基)(ここで、(La)−は酸リンカー長が1〜8の酸リンカーである)であるか、または基−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)(ここで、−(Lh)−はN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長が1〜8のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーである)であるか、または基−(Lc)−(アシルアミノ酸基)(ここで、−(Lc)−(アシルアミノ酸基)はアシルアミノ酸リンカー長が1〜8のアシルアミノ酸リンカーである)であり、
R17は、水素、非妨害性置換基、基−(La)−(酸性基)−から選択され、ここで、−(La)は酸リンカー長が1〜8の酸リンカーであり、
R18およびR19は独立して、水素、非妨害性置換基、炭素環式ラジカル、非妨害性置換基で置換されている炭素環式ラジカル、複素環式ラジカル、非妨害性置換基で置換されている複素環式ラジカルから選択される。]
により表される本発明の4環式5−グリオキシルアミド化合物を示す。
4環式5−オキシムアミド化合物
本発明の4環式5−オキシムアミド化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体もまた本発明の化合物であり、炎症および炎症性疾患の処置および/または予防に有用である。本発明の4環式5−オキシムアミド化合物は、式(VIII):
[式中、
B環は、結合した適切な数の水素および/または非妨害基を有するシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環(すなわち、C環と一緒になってナフタレニルを形成する)基であり、
R1は先の定義に従い、
R12は、水素、または1〜4個の非水素原子および任意の必要とされる水素原子を含有する基であり、
R13およびR14は各々独立して非妨害基であり、
−(L5)−Zは、−(L5)−が、結合または以下:
から選択される二価の基から選択される二価のリンカー基であり、Zが式:
(式中、Xは酸素または硫黄であり、Raは水素、C1−C8アルキル、アリール、C1−C8アルカリール、C1−C8アルコキシ、アラルキルおよび−CNから選択される)
により表されるオキシムアミド基から選択される基であり、
R16は、水素または基−(La)−(酸性基)(ここで、−(La)−は酸リンカー長が1〜8の酸リンカーである)であるか、または基−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)(ここで、−(Lh)−はN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長が1〜8のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーである)であるか、または基−(Lc)−(アシルアミノ酸基)(ここで、−(Lc)−はアシルアミノ酸リンカー長が1〜8のアシルアミノ酸リンカーである)であり、
R17は、水素、非妨害性置換基または基−(La)−(酸性基)−から選択され、ここで、−(La)は酸リンカー長が1〜8の酸リンカーであり、
R18およびR19は、水素、非妨害性置換基、炭素環式ラジカル、非妨害性置換基で置換されている炭素環式ラジカル、複素環式ラジカルおよび非妨害性置換基で置換されている複素環式ラジカルから選択される。]
により表される。
本発明の4環式5−オキシムアミド化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体もまた本発明の化合物であり、炎症および炎症性疾患の処置および/または予防に有用である。本発明の4環式5−オキシムアミド化合物は、式(VIII):
B環は、結合した適切な数の水素および/または非妨害基を有するシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環(すなわち、C環と一緒になってナフタレニルを形成する)基であり、
R1は先の定義に従い、
R12は、水素、または1〜4個の非水素原子および任意の必要とされる水素原子を含有する基であり、
R13およびR14は各々独立して非妨害基であり、
−(L5)−Zは、−(L5)−が、結合または以下:
により表されるオキシムアミド基から選択される基であり、
R16は、水素または基−(La)−(酸性基)(ここで、−(La)−は酸リンカー長が1〜8の酸リンカーである)であるか、または基−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)(ここで、−(Lh)−はN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長が1〜8のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーである)であるか、または基−(Lc)−(アシルアミノ酸基)(ここで、−(Lc)−はアシルアミノ酸リンカー長が1〜8のアシルアミノ酸リンカーである)であり、
R17は、水素、非妨害性置換基または基−(La)−(酸性基)−から選択され、ここで、−(La)は酸リンカー長が1〜8の酸リンカーであり、
R18およびR19は、水素、非妨害性置換基、炭素環式ラジカル、非妨害性置換基で置換されている炭素環式ラジカル、複素環式ラジカルおよび非妨害性置換基で置換されている複素環式ラジカルから選択される。]
により表される。
炎症性疾患に罹患した人の治療に関する本発明の化合物の例示である最も好ましい化合物(ならびに、そのすべての製薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体)、以下からなる群から選択される化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体:
(10−ベンジル−6−カルバモイル−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ(tetraydrocyclopenta)[a]カルバゾール−5−イルオキシ)酢酸メチルエステル、
(10−ベンジル−6−カルバモイル−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−イルオキシ)酢酸、
(10−ベンジル−6−カルバモイル−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−イルオキシ)酢酸メチルエステル、
10−ベンジル−6−カルバモイル−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−イルオキシ)酢酸、
(11−ベンジル−7−カルバモイル−2,3,4,11−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[a]カルバゾール−6−イルオキシ)酢酸メチルエステル、ならびに
(11−ベンジル−7−カルバモイル−2,3,4,11−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[a]カルバゾール−6−イルオキシ)酢酸は、以下の式(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C6)、(C7)、(C8)または(C9):
により示される。
(10−ベンジル−6−カルバモイル−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ(tetraydrocyclopenta)[a]カルバゾール−5−イルオキシ)酢酸メチルエステル、
(10−ベンジル−6−カルバモイル−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−イルオキシ)酢酸、
(10−ベンジル−6−カルバモイル−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−イルオキシ)酢酸メチルエステル、
10−ベンジル−6−カルバモイル−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−イルオキシ)酢酸、
(11−ベンジル−7−カルバモイル−2,3,4,11−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[a]カルバゾール−6−イルオキシ)酢酸メチルエステル、ならびに
(11−ベンジル−7−カルバモイル−2,3,4,11−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[a]カルバゾール−6−イルオキシ)酢酸は、以下の式(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C6)、(C7)、(C8)または(C9):
式(II’):
(式中、nは1または2である)
により表される4環式化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体が、特に好ましい。
式(II’’):
[式中、nは2であり、B環は完全不飽和(すなわち、B+C環=ナフチル)であり、R1は先の定義に従う]
により表される4環式化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体もまた、特に好ましい。
により表される4環式化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体が、特に好ましい。
式(II’’):
により表される4環式化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体もまた、特に好ましい。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)および(VIII)により表される上記の4環式化合物の塩は、本発明のさらなる局面である。
本発明の化合物が酸性または塩基性の官能基を有する場合、親化合物よりも水溶性であり、そして親化合物よりも生理学的に適している種々の塩が形成され得る。代表的な製薬上許容される塩としては、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど)が挙げられるが、これらに限定されない。塩は、溶液中で酸を塩基で処理することにより、または酸をイオン交換樹脂に曝すことにより、都合よく遊離酸から製造される。
製薬上許容される塩の定義内には、本発明の化合物の、比較的非毒性の、無機および有機塩基付加塩(例えば、本発明の化合物と塩を形成するために充分塩基性である、窒素原性塩基に由来するアンモニウム、第4アンモニウムおよびアミンカチオン)が包含される(例えば、S.M.Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J.Phar.Sci.、66:1−19(1977)を参照のこと)。さらに、本発明の化合物の塩基性基を、適切な有機または無機酸と反応させて塩(例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、クロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート(estolate)、エシレート(esylate)、フッ化物、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシノール酸塩(hexylresorcinate)、臭化物、塩化物、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート(malseate)、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩および吉草酸塩)を形成させることができる。
本発明の特定の化合物は1つ以上のキラル中心を有し得、それゆえ光学活性な形態で存在し得る。同様に、化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を有する場合にはその化合物のシス−およびトランス−異性体が存在する可能性がある。R−およびS−異性体およびその混合物(ラセミ混合物ならびにシス−およびトランス−異性体の混合物を含む)は、本発明の範囲内にある。さらなる不斉炭素原子がアルキル基のような置換基中に存在するかもしれない。このような異性体およびその混合物は全て、本発明の範囲内にある。特定の立体異性体が望ましい場合、当該分野において周知の方法により、不斉中心を有し、既に分割されている出発物質を用いる立体特異的な反応を使用することにより製造しうるか、あるいは立体異性体の混合物を導き、続いて公知の方法により分割する方法により製造し得る。例えば、ラセミ混合物を何らかの他の化合物の、単独のエナンチオマーと反応させることができる。これにより、ラセミ形態を立体異性体およびジアステレオマーの混合物に変換する。なぜならば、これらは、異なる融点、異なる沸点および異なる溶解度を有し、常法(例えば、結晶化)により分離することができるからである。
プロドラッグとは、化学的または代謝的に切断可能な基を有する、本発明の化合物の誘導体であり、加溶媒分解により、または生理学的条件下で、インビボで薬学的に活性な本発明の化合物となる。本発明の化合物の誘導体は、酸誘導体形態および塩基誘導体形態の両方で活性を有するが、酸誘導体形態は、しばしば、溶解度、組織適合性または哺乳動物臓器への遅延放出という利点を提供する(Bundgard,H.,Design of Prodrugs,7〜9頁、21〜24頁、Elsevier,Amsterdam 1985を参照のこと)。プロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導体が挙げられる(例えば、親酸性化合物と適切なアルコールとの反応により製造されるエステル、あるいは、親酸化合物と適切なアミンとの反応により製造されるアミド)。本発明の化合物上にぶら下がっている(pendent)酸性基から導かれる、単純な脂肪族エステルまたは芳香族エステルは好ましいプロドラッグである。ダブルエステル型のプロドラッグ(例えば、(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルを製造することが望ましい場合もある。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、モルホリノエチルおよびN,N−ジエチルグリコールアミドである。
N,N−ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグは、式(I)の化合物のナトリウム塩を、(ジメチルホルムアミドのような媒体中で)2−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミド(Aldrich Chemical Co.、Milwaukee,Wisconsin USAより入手;商品番号25,099−6)と反応させることにより製造することができる。モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、式(I)の化合物のナトリウム塩を、(ジメチルホルムアミドのような媒体中で)4−(2−クロロエチル)モルホリンヒドロクロリド(Aldrich Chemical Co.、Milwaukee,Wisconsin USAより入手、商品番号C4,220−3)と反応させることにより製造することができる。
(III)4環式−5−アミド化合物の製造方法
4環式−5−アミド化合物は本発明の化合物であり、本発明の他の化合物を製造するための中間体または出発物質としても有用である。4環式−5−アミド化合物は、以下に示す反応式1のような反応式に従うことにより製造される。
4環式−5−アミド化合物は本発明の化合物であり、本発明の他の化合物を製造するための中間体または出発物質としても有用である。4環式−5−アミド化合物は、以下に示す反応式1のような反応式に従うことにより製造される。
化合物(6)またはそのアナログのTHF溶液を、シールした管内で濃縮アンモニアと、約20℃〜約70℃(好ましくは約50℃)で、1〜7日間(好ましくは4日間)にわたり反応させる。望ましい場合は、約−78℃でアンモニアガス流を溶液に流すことにより濃縮アンモニアを得る。あるいは、過剰なアンモニアガスと化合物(6)との混合物を、シールした管中で、上記の温度および時間条件下で直接加熱させることにより反応を行って化合物(7)を得ることができる。
次いで、化合物(7)を、塩基性触媒(例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(Triton−B、Rohm and Haas Corporation商標)または炭酸セシウム等を用いて、2−ブロモメチルアセテートとのアルキル化反応に供し、出発物質に応じて化合物(8)またはそのアナログを得る。
式(8)の化合物(それ自体が本発明の化合物)は、遊離酸または酸塩へと変換され得る。遊離酸化合物(9)は、適切な溶媒(例えば、THF)中での水酸化ナトリウム(ケン化)または水酸化リチウムとの反応により得られ、続いて酸を用いての後処理(例えば、HClを用いる)により遊離酸化合物(9)を得る。あるいは、塩(例えば、ナトリウム塩)は、前記の酸洗浄工程により単離することができる。
式Iの化合物またはそれに対する中間体(ここで、B環はシクロヘキシルまたは置換シクロヘキサン環である)は、6−メトキシ−5−ハロ−1,2,3,8テトラヒドロナフタレンまたは非妨害基で置換されているアナログを用いて出発することにより製造される。以下の反応式2:
に従うプロトコルは、このクラスの化合物に関する例示である。反応式2のプロトコルは、出発物質を除いては反応式1に類似する。化合物(17)をナトリウム塩へとケン化するか、または他の塩へと変換、および/または遊離酸(19)へと加水分解する。
同様に、式Iの化合物(式中、BおよびC環は、ともにナフチル基を構成する)は、反応式2で示すように製造した化合物(17)から、B環の、例えばDDQ(2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノン、Lancaster Synthesis,Windham NH,USAおよびAldrich Chemical Co.Milwaukee USAから入手)との芳香族化により得られる。芳香族化反応は、適切な溶媒(例えば、1,4−ジオキサン)中ほぼ還流温度(1,4−ジオキサンのほぼ沸点)で、または溶媒混合物中で、約1〜3時間、好ましくは1時間、行われる。反応式3:
に従うプロトコルは、上記のナフチル化合物への工程(B+C環=ナフチル)を示す。芳香族化反応は、単離可能な中間体メチルエステル化合物(本発明の化合物)を生じ、これは場合により中間体ナトリウム塩へとケン化、および/または遊離酸化合物(20)へと加水分解される。
本発明のヒドラジド(ヒドラゾン)化合物の製造方法としては、反応式4中以下に示す方法が挙げられる。
反応式4に従い、上記(反応式3)のように得られる化合物(15)は、ヒドラジンとの反応により本発明のヒドラジド(ヒドラゾン)化合物(例えば、化合物(20))へと変換することができる。あるいは、化合物(13)をヒドラジンと反応させて中間体ヒドラゾン化合物を得、これをさらに、上記のように、三臭化ホウ素またはチオエトキシドナトリウムを用いて6位で脱アルキル化してヒドロキシ化合物(21)を形成することができる。脱アルキル化化合物(21)を、塩基性触媒条件下で、例えば、上記のTriton−Bを用いてブロモメチルアセテートと反応させて化合物(22)を得る。エステル(22)を加水分解して酸化合物(23)を得るか、ナトリウム塩へとケン化するか、または式(24)の化合物へと芳香族化することができる。あるいは、芳香族化した化合物(24)を適切な溶媒または溶媒混合物中、塩基(例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム)を用い、続いて酸性化(すなわち、酸洗浄)により酸(25)へと変換することができる。
4環式6−グリオキシルアミド化合物または中間体
4環式6−グリオキシルアミド中間体および本発明の化合物は、以下の反応式5に示すように、1−クロロ−2−メトキシ−3−ニトロベンゼンの代わりに1,2−ジクロロ−3−ニトロベンゼンを化合物(11)と反応させることにより製造することができる。
あるいは、1−クロロ−2−ブロモ−3−ニトロベンゼンを、出発物質化合物(11)と反応させてもよい。化合物(11)は、それ自体は反応式2に記載のように製造される。いずれの場合においても、生成物は混合物である可能性があり、所望の生成物(26)を、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化またはこれらの方法の組合せにより単離し、精製する。再度、スズキ型カップリングを利用して化合物(26)を得る。反応式(1)または(2)において化合物(26)をトリフェニルフォスフィトと反応させ、還元的環化生成物(27)を得る。化合物(27)を、極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中での一定モル濃度またはわずかに過剰なNaHとの反応、続いて親電子物質源(例えば、ベンジルブロミド)の添加により、窒素原子位でアルキル化して化合物(28)を得る。化合物(28)をn−ブチルリチウムまたは他の適切な塩基と反応させて、金属−ハロゲン交換反応物(単離されていない中間体リチウム化合物)を得る。これに続いて、ジメチルオキサレートを添加して、メチルオキサレート化合物(29)を得る。化合物(29)のハロゲン化剤(すなわち、無水HCl、塩化チオニルなど)との反応により、塩化物化合物(30)を得る。化合物(30)をアンモニア濃縮物(冷却によりアンモニアガスを濃縮して上記液体アンモニアを形成する)と反応させてグリオキシルアミド化合物(31)を得る。アンモニア化(ammonation)は、圧力容器中、約30〜80℃で、約10分〜4時間、化合物(30)とアンモニアとの反応、続いて適切な冷却(すなわち約−78℃)、および生成物の単離により達成することができる。あるいは、基質の感度に応じてオキサリル基の他の官能化反応を適用することができる。他の方法としては、エステルのアミドへの変換に関する試薬の使用(Larock、前記)、または活性型エステルへの変換、続いてアミドカップリング試薬の使用を挙げることができる(一般的には、J.March,Advanced Organic Chemistry、第3版、Wiley Intersciences,New York,N.Y.を参照)。次いで、化合物(31)を6位(または7位にメトキシ基を生じる化合物を用いて出発する場合には7位)で脱メチル化する。脱メチル化は、実施例に記載の方法に従い三臭化ホウ素との反応により達成され、場合に応じて6または7位にヒドロキシル基を有する化合物(32)を得る。メチルエステル(33)を得るためのブロモ酢酸メチルエステル(メチルブロモアセテート)との反応により、化合物(32)をオキシ酢酸メチルエステル(oxyacetic acid methyl ester)誘導体(33)に合成することができる。化合物(33)の形成は、塩基性触媒(例えば、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミドまたはTriton−BTMまたは炭酸セシウム)の存在下で達成する。メチルエステル(33)を、水酸化ナトリウムを用いて塩(例えば、ナトリウム塩(34))へと、または水酸化カリウムを用いてカリウム塩へとケン化することができる。場合により、希HClまたは他の適切な酸を用いて塩(例えば、ナトリウム塩(34))を酸(35)へと変換することができる。酸(35)をナフチル化合物(36)へと芳香族化してもよい。あるいは、メチルエステル(33)を中間体ナフチル化合物へと芳香族化し、続いてケン化および酸(36)へと酸性化することができる(すなわち、水酸化ナトリウム処理、続いて酸洗浄)。
4環式6−グリオキシルアミド中間体および本発明の化合物は、以下の反応式5に示すように、1−クロロ−2−メトキシ−3−ニトロベンゼンの代わりに1,2−ジクロロ−3−ニトロベンゼンを化合物(11)と反応させることにより製造することができる。
4環式5−アセトアミド化合物
5位にアセトアミド基を有する本発明の4環式化合物は、以下の反応式6に示すように製造することができる。
化合物(10)を用いて出発し、化合物(11)、(26)、(27)および(28)を、反応式5に従い上記のように製造する。化合物(28)を、例えば、不活性条件および極性非プロトン性溶媒下でn−ブチルリチウム、t−ブチルリチウムまたは他の適切な有機塩基の使用による金属−ハロゲン交換反応に供してリチオ中間体を得る。末端エポキシド(例えば、エチレンオキシド)を上記の中間体化合物に付加し、求核性開環反応、続いて水性酸性後処理により末端アルコールを得る。末端アルコール生成物(37)を、好ましくは水性後処理または当業者に公知の他の方法により単離する。例えば、次亜塩素酸ナトリウムまたは他のアルコール酸化剤の使用により、末端アルコール(37)を酸へと酸化する。次いで、酸(38)を、上記のようにアンモニアを用いる反応またはアミド形成試薬および当業者に公知の、または参考文献(例えば、J.March,Advanced Organic Chemistry(上記)またはLarock(上記))に教示される条件の使用により、アミド(すなわち、アセトアミド(39))へと変換する。次いで、アセトアミドを上記のように三臭化ホウ素を用いて脱メチル化してヒドロキシ化合物(40)を得る。続いて、化合物(40)のヒドロキシ基の合成によりオキシメチルアセテート誘導体(41)を得る。これは、例えば、塩化メチレン中メチルブロモアセテートおよびテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(TBAB)またはTriton−BTMを用いて、塩基性触媒により達成される。上記の方法に従い、メチルエステル化合物(41)をケン化してナトリウム塩(42)を得、続いて酸(43)へと変換することができる。酸(43)をナフチル化合物(44)へと芳香族化することができる。
5位にアセトアミド基を有する本発明の4環式化合物は、以下の反応式6に示すように製造することができる。
あるいは、反応式6に記載の方法により、メチルエステル(41)を芳香族化し、酸(44)へと加水分解することができる。
4環式5−オキシム化合物の製造
本発明の4環式5−オキシム化合物は、以下の反応式7のプロトコルにしたがって製造することができる。
官能的にオキシムを導入するために、4環式グリオキシルアミドのメチルエステル(反応式5中の化合物(33))を、約1〜8時間または反応が完了したと考えられるまでTHF/メタノール混合物中でヒドロキシルアミン塩酸塩(R=Hの場合)と加熱する。反応生成物をクロマトグラフィーまたは他の公知の実験室手順により単離する。置換オキシム(例えば、Rがメチル、エチル、フェニルまたは他の置換基である)は、対応する置換ヒドロキシルアミン塩酸塩または遊離塩基を上記のようにグリオキシルアミド(33)と反応させることにより製造することができる。4環式核上の6または7位のエステル官能基を、例えば、(a)水酸化リチウムを用いる加水分解または他の公知のエステル加水分解方法による酸への変換により化合物(49)を得るか、または(b)用いる塩基に応じてナトリウム塩(47)またはカリウムもしくは他の金属塩として単離するか、または(c)実施例に記載した反応条件と類似の反応条件下でDDQを用いることにより化合物(45)をナフチル化合物(47)へと芳香族化することができる。次いで、式(47)の化合物を遊離酸化合物(48)へと加水分解することができる。化合物(45)を芳香族化し、次いで加水分解して化合物(48)を直接得る。
本発明の4環式5−オキシム化合物は、以下の反応式7のプロトコルにしたがって製造することができる。
アシルアミノ酸化合物
反応式1〜7に従う上記の化合物を示す、化合物9、19、20、23、25、35、36、43、44、48または49のアシルアミノ酸誘導体。各々6位にオキシ酢酸基を有する化合物9、19、20、23、25、35、36、43、44、48または49のいずれかを、C末端保護型アミノ酸との反応により対応するアシルアミノ酸化合物へと変換することができる。C末端保護型アミノ酸を用いる場合、保護型アミド化合物または得られたオキソアミノ酸化合物(例えば、以下の化合物50)もまた、本発明の化合物である。例えば、本発明の4環式5−グリオキシルアミド−6−アシルアミノ酸誘導体化合物は、保護基によりC末端で保護したアミノ酸(文献中公知および好ましくはメチルエステルとして保護)の、以下の反応式8に示す式(35)の4環式5−グリオキシルアミド酸誘導体化合物を用いる室温塩基触媒型縮合により製造される。
縮合反応の生成物(50)(本発明の化合物自体)は、遊離酸へと加水分解されてアミノ酸保護基を除去する。代表的には、縮合またはカップリングは、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはそれらの水性混合物のような溶媒中で行われる。一般的には、プロトン性溶媒が本発明の目的のために好ましい。反応は塩基触媒型であり、有機または無機の弱塩基の使用を含む。有機塩基(例えば、コリジン(collidine))が好ましい。また反応は、好ましくは、アミノ酸またはその誘導体(例えば、ベンゾトリアゾリル−N−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)のラセミ化を妨害するまたは減少させる薬剤の存在下で行われる。反応の完了の際に、混合物を減圧下で濃縮する。得られた生成混合物をクロマトグラフィーにかけるか、または結晶化条件に供して標的化合物を得る(すなわち、化合物((51))。
反応式1〜7に従う上記の化合物を示す、化合物9、19、20、23、25、35、36、43、44、48または49のアシルアミノ酸誘導体。各々6位にオキシ酢酸基を有する化合物9、19、20、23、25、35、36、43、44、48または49のいずれかを、C末端保護型アミノ酸との反応により対応するアシルアミノ酸化合物へと変換することができる。C末端保護型アミノ酸を用いる場合、保護型アミド化合物または得られたオキソアミノ酸化合物(例えば、以下の化合物50)もまた、本発明の化合物である。例えば、本発明の4環式5−グリオキシルアミド−6−アシルアミノ酸誘導体化合物は、保護基によりC末端で保護したアミノ酸(文献中公知および好ましくはメチルエステルとして保護)の、以下の反応式8に示す式(35)の4環式5−グリオキシルアミド酸誘導体化合物を用いる室温塩基触媒型縮合により製造される。
他の適切なアミノ酸形成反応および方法は、アシルアミノ酸官能基を導入するために適用可能であり、当該分野において周知である。参考文献としては、例えば、J.March Advanced Organic Chemistry,第3版、1985、Wiley Interscience publishers,New York,N.Y.およびR.C.Larock Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,New York,N.Y.,1989が挙げられる。
4環式オキシム、オキシムアミド、チオアセトアミドおよびアセトアミドのアシルアミノ酸誘導体は、化合物(48)(反応式7)のような対応する酸から、グリオキシルアミド化合物のアシルアミノ酸誘導体を製造するための上記の方法により製造され得る。例えば、上記のオキシムアミド化合物(48)(反応式7)は、アミドカップリング反応により対応するアシルアミノ酸誘導体へと変換され得る。同様に、4環式5−アセトアミドオキシ酸化合物(すなわち、化合物(43))は、上記の6または7位で対応するアシルアミノ酸誘導体へと変換され得る。
4環式6−N−ヒドロキシ官能性アミド化合物の製造
本発明の4環式5−グリオキシルアミド−6−N−ヒドロキシ官能性アミド化合物は、上記のように製造された4環式5−アミド、4環式5−ヒドラジド、4環式5−グリオキシルアミド、4環式5−アセトアミドおよび4環式5−オキシム化合物を示す化合物9、19、20、23、25、35、36、43、44、48または49から製造され得る。各々6位にオキシ酸基を有する化合物9、19、25、31、38aまたは40のいずれかは、当業者に公知の方法により本発明の対応するN−ヒドロキシ官能性アミド化合物へと変換され得る。酸化合物(9)で出発するプロトコルでは、以下の反応式9に示すように、酸(9)をN−ヒドロキシ官能性アミド化合物(52)または(53)へと変換する。
反応式3に記載のように製造した式(20)の化合物を、カップリング剤の存在下で保護および置換した、または置換していないヒドロキシアミン基または誘導体とカップリングすることにより、上記の変換を達成することができる。これは、保護N−ヒドロキシ官能性アミド誘導体化合物(52)を生じる。具体例では、酸化合物(20)を、o−(tert−ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミン(すなわち、R’はtert−ブチルジメチルシリルであり、R”はOHである)と周囲温度で、過剰な2,4,6−コリジン(コリジン)およびベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート(カップリング触媒、Tetrahedron Lett.,1219(1975)を参照のこと)の存在下で反応させ、約1〜10時間後、o−(tert−ブチルジメチルシリル)置換N−ヒドロキシ官能性アミド誘導体(すなわち、52)を得る。シリルまたは他の保護基を周知の方法(例えば、(シリル保護基に関しては)トリフルオロ酢酸の使用)により取り除き、所望のN−ヒドロキシ官能性アミド化合物(53)を得る(ここで、ヒドロキシ基はR6aに対応し、水素原子はR6bに対応する)。
本発明の4環式5−グリオキシルアミド−6−N−ヒドロキシ官能性アミド化合物は、上記のように製造された4環式5−アミド、4環式5−ヒドラジド、4環式5−グリオキシルアミド、4環式5−アセトアミドおよび4環式5−オキシム化合物を示す化合物9、19、20、23、25、35、36、43、44、48または49から製造され得る。各々6位にオキシ酸基を有する化合物9、19、25、31、38aまたは40のいずれかは、当業者に公知の方法により本発明の対応するN−ヒドロキシ官能性アミド化合物へと変換され得る。酸化合物(9)で出発するプロトコルでは、以下の反応式9に示すように、酸(9)をN−ヒドロキシ官能性アミド化合物(52)または(53)へと変換する。
代表的に、本発明の4環式オキシ酢酸化合物(例えば、化合物(20))のヒドロキシルアミンまたはその保護誘導体への縮合またはカップリングは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはそれらの水性混合物などのような溶媒中で行われる。一般的には、プロトン性溶媒が本発明の目的のために好ましい。例えば、有機または無機の弱塩基を含む塩基が、反応を触媒する。有機塩基(例えば、コリジン)が好ましい。また反応は、好ましくは、ヒドロキシ官能性アミド、置換ヒドロキシルアミンまたはその誘導体のラセミ化を妨害するまたは減少させる薬剤の存在下で行われる。特に好ましい薬剤は、ベンゾトリアゾリル−N−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。反応の完了の際に、混合物を減圧下で濃縮する。得られた生成混合物をクロマトグラフィーにかけるか、または(例えば、ソニケーションにより)結晶化させて標的化合物を得る。
別の製造方法は、反応式10における例に関して示すような、本発明の化合物の相互変換である。
式(54)の化合物は、塩基(例えば、n−ブチルリチウム)および親電子物質(例えば、ヨウ化メチル)の使用により式(55)の化合物へと変換され得る。官能基相互転換のこれらおよび他の方法は当該分野において周知であり、例えば、J.March Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience publishers,New York,N.Y.,1985,およびR.C.Larock Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,New York,N.Y.,1989のような参考文献中に見出すことができる。
本明細書中に開示される他の4環式−6−ヒドロキシ官能性sPLA2誘導体化合物(例えば、4環式5−アセトアミド−6−ヒドロキシ官能性アミド誘導体sPLA2インヒビターを含む)は、上記のように、保護されているまたは保護されていない、置換または非置換のヒドロキシルアミンまたはその誘導体の縮合により、同様に製造される。
IV.本発明の化合物の使用方法
本明細書中に記載の4環式化合物は、原則的には、哺乳動物(ヒトを含む)のsPLA2の直接阻害により、アラキドン酸カスケード中のアラキドン酸、またはアラキドン酸以降の他の活性因子(例えば、5−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼなど)に対するアンタゴニストとして作用することなく、利益となる治療作用を達成すると考えられている。
本明細書中に記載の4環式化合物は、原則的には、哺乳動物(ヒトを含む)のsPLA2の直接阻害により、アラキドン酸カスケード中のアラキドン酸、またはアラキドン酸以降の他の活性因子(例えば、5−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼなど)に対するアンタゴニストとして作用することなく、利益となる治療作用を達成すると考えられている。
sPLA2媒介性の脂肪酸遊離の本発明の阻害方法は、哺乳動物のsPLA2を、本明細書中に記載の式(I)または(II)または(III)または(IV)または(V)または(VI)または(VII)または(VIII)に対応する4環式化合物(その混合物、塩またはプロドラッグ誘導体を含む)と治療上有効な量で接触させることを含む。
本発明の別の局面は、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、成人型呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症および関連する疾患のような炎症性疾患の処置方法であり、この方法は哺乳動物(ヒトを含む)に、治療上有効な用量の本発明の4環式化合物(処方Iを参照のこと)を投与することを含む。
先に記載したように、本発明の化合物は、sPLA2媒介性の脂肪酸(例えば、アラキドン酸)遊離の阻害に有用である。用語、「阻害(する)」により、本発明の化合物によるsPLA2開始型脂肪酸遊離の予防的または治療的に有意な減少が意味される。「製薬上許容される」により、キャリア、希釈剤または賦形剤が他の処方成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに対して有害ではないことが意味される。
治療的または予防的効果を得るために、本発明に従って投与される化合物の具体的な用量は、当然のことながら、その症例の具体的な周辺環境(例えば、投与される化合物、投与経路および処置される状態を含む)により決定される。代表的な日用量は、本発明の活性化合物を約0.01mg/体重1kg〜約50mg/体重1kgの非毒性投薬レベルで含有する。
好ましくは、(式(I)または(II)または(III)または(IV)または(V)または(VI)または(VII)または(VIII)あたりの)本発明の化合物またはこれらの化合物を含有する医薬製剤は、哺乳動物への投与のための単位投薬形態である。単位投薬形態は、カプセル剤または錠剤自体、あるいは適切な数のこれらの任意のものであり得る。組成物の1単位投薬中の活性成分の量は、関連する特定の処置に従い、約0.1〜約1000mgまたはそれ以上で変更または調節することができる。患者の年齢および状態に依存して投薬量に対する日常的な変更が行われる必要があり得ることが理解され得る。投薬量はまた、投与経路に依存する。
化合物は、経口、エアロゾル、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む種々の経路により投与され得る。
本発明の医薬製剤は、本発明の4環式化合物を治療上有効な量で、それらに対する製薬上許容されるキャリアまたは希釈剤と組み合わせる(例えば、混合する)ことにより製造される。本発明の医薬製剤は、周知かつ容易に入手可能な成分を使用する公知の方法により製造される。
本発明の組成物を製造する際には、通常、活性成分をキャリアと組合わせるか、またはキャリアにより希釈するか、あるいはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であり得るキャリア内に封入する。キャリアが希釈剤として働く場合、固体、半固体または液体物質であり得、これらはビヒクルとして作用するか、または錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、または軟膏(例えば、10重量%までの活性化合物を含有する)の形態であり得る。好ましくは、本発明の化合物は投与前に処方される。
医薬製剤に関しては、当該分野において公知の任意の適切なキャリアが使用され得る。このような製剤中では、キャリアは固体、液体、または固体および液体の混合物であり得る。例えば、静脈内注射に関しては、本発明の化合物を、2mg/mlの濃度で、4%デキストロース/0.5% クエン酸Na水溶液に溶解することができる。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。固体キャリアは、矯味矯臭剤、滑沢剤、溶解補助剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化材料としてもまた機能し得る1つ以上の基質であり得る。
経口投与のための錠剤は、適切な賦形剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム)を、崩壊剤(例えば、トウモロコシデンプン(maize)、デンプンまたはアルギン酸)および/または結合剤(例えば、ゼラチンまたはアカシアガム)および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルク)とともに含有し得る。
散剤中では、キャリアは、微細に分割された活性成分と混合されている微細に分割された固体である。錠剤中では、活性成分は、必要な結合特性を有するキャリアと適切な割合で混合されており、所望の形態およびサイズに圧縮されている。好ましくは、散剤および錠剤は、約1〜約99重量%の活性成分(本発明の新規な化合物)を含有する。適切な固体キャリアとしては炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、およびカカオ脂が挙げられる。
滅菌液体形態製剤としては、懸濁剤、乳剤、シロップおよびエリキシルが挙げられる。
活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒または両方の混合物のような薬学的に許容されるキャリア中に溶解または懸濁され得る。活性成分は、しばしば、適切な有機溶媒(例えば水性プロピレングリコール)中に溶解され得る。他の組成物は、微細に分割した活性成分をデンプンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液、または適切なオイル中に分散させることにより作製され得る。
以下の製薬処方例1〜8は単なる例示であり、いかなる意味においても本発明の範囲の限定は意図しない。「活性成分」とは、式(I)または(II)または(II’)または(II”)または(III)または(IV)または(V)または(VI)または(VII)または(VIII)に記載の化合物、あるいはそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを意味する。
処方例3
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を作製する。
活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント22の一部に添加し、−30℃まで冷却し、充填デバイスに移す。次いで、必要とされる量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブユニットを容器に取りつける。
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を作製する。
活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント22の一部に添加し、−30℃まで冷却し、充填デバイスに移す。次いで、必要とされる量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブユニットを容器に取りつける。
処方例4
各々60mgの活性成分を含有する錠剤を以下のように作製する。
活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次いで混合物をNo.14メッシュU.S.ふるいに通す。そのようにして作製した顆粒を50℃で乾燥させ、No.18メッシュU.S.ふるいに通す。次いで、予め、No.60メッシュU.S.ふるいに通しておいたカルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、混合後、顆粒に添加し、打錠機で圧縮して、各々150mgの重量の錠剤を得る。
各々60mgの活性成分を含有する錠剤を以下のように作製する。
活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次いで混合物をNo.14メッシュU.S.ふるいに通す。そのようにして作製した顆粒を50℃で乾燥させ、No.18メッシュU.S.ふるいに通す。次いで、予め、No.60メッシュU.S.ふるいに通しておいたカルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、混合後、顆粒に添加し、打錠機で圧縮して、各々150mgの重量の錠剤を得る。
処方例5
各々80mgの活性成分を含有するカプセル剤を以下のように作製する。
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.45メッシュU.S.ふるいに通し、200mgの量でゼラチン硬カプセルに充填する。
各々80mgの活性成分を含有するカプセル剤を以下のように作製する。
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.45メッシュU.S.ふるいに通し、200mgの量でゼラチン硬カプセルに充填する。
処方例6
各々225mgの活性成分を含有する坐剤を以下のように作製する。
活性成分をNo.60メッシュU.S.ふるいに通し、必要な熱を最小限使用して予め融解した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、混合物を、公称2g容量の坐剤型に注ぎ、冷却させる。
各々225mgの活性成分を含有する坐剤を以下のように作製する。
活性成分をNo.60メッシュU.S.ふるいに通し、必要な熱を最小限使用して予め融解した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、混合物を、公称2g容量の坐剤型に注ぎ、冷却させる。
処方例7
5mlの投薬量あたり各々50mgの活性成分を含有する坐剤を以下のように製造する。
活性成分をNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、滑らかなペーストを形成するためにカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合する。安息香酸溶液、香料および着色料を水の一部で希釈し、攪拌しながら添加する。次いで、充分な水を添加して必要とされる体積を作製する。
5mlの投薬量あたり各々50mgの活性成分を含有する坐剤を以下のように製造する。
活性成分をNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、滑らかなペーストを形成するためにカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合する。安息香酸溶液、香料および着色料を水の一部で希釈し、攪拌しながら添加する。次いで、充分な水を添加して必要とされる体積を作製する。
アッセイ
以下の色素原性アッセイ方法を使用して、組換えヒト分泌型ホスホリパーゼA2のインヒビターを同定および評価した。本明細書中に記載のアッセイは、96ウェルのマイクロタイタープレートを使用する高容量スクリーニングに対して適合されている。このアッセイ方法の一般的な説明は、文献「Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine−Mixed Micelles:Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader」、Laure J.Reynolds,Lori L.Hughes,およびEdward A Dennis,Analytical Biochemistry,204、190−197頁、1992(この開示を本明細書中に参照して組込む)中に見出される。
以下の色素原性アッセイ方法を使用して、組換えヒト分泌型ホスホリパーゼA2のインヒビターを同定および評価した。本明細書中に記載のアッセイは、96ウェルのマイクロタイタープレートを使用する高容量スクリーニングに対して適合されている。このアッセイ方法の一般的な説明は、文献「Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine−Mixed Micelles:Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader」、Laure J.Reynolds,Lori L.Hughes,およびEdward A Dennis,Analytical Biochemistry,204、190−197頁、1992(この開示を本明細書中に参照して組込む)中に見出される。
試薬:
反応緩衝液−
CaCl2・2H2O(1.47g/L)
KCl(7.455g/L)
ウシ血清アルブミン(脂肪酸不含)(1g/L)
(Sigma A−7030、Sigma Chemical Co.の製品、St.Louis MO,USA)
TRIS HCl(3.94g/L)
pH7.5(NaOHで調節)
酵素緩衝液−
0.05NaOAc・3H2O,pH4.5
0.2NaCl
酢酸を用いてpHを4.5に調節
DTNB−5,5’−ジチオビス−2−ニトロ安息香酸
ラセミ体ジヘプタノイルチオ−PC
ラセミ体1,2−ビス(ヘプタノイルチオ)−1,2−ジデオキシ−sn−グリセロ−3−ホスホリルコリン
10μMに等しくなるように反応緩衝液中6.249mg/mlで調製したTRITON X−100TM
反応混合物−
100mg/mlの濃度でクロロホルム中に補充したラセミ体ジヘプタノイルチオPCを取り出して体積を測定し、乾固させ、10mM TRITON X−100TM非イオン性界面活性剤水溶液に再溶解する。反応緩衝液を溶液に添加し、次いでDTNBを添加して反応混合物を得る。
それにより得られた反応混合物は、緩衝化水溶液(pH7.5)中に1mMジヘプタノイルチオ−PC基質、0.29mm TritonX−100TM界面活性剤および0.12mm DTMBを含有する。
反応緩衝液−
CaCl2・2H2O(1.47g/L)
KCl(7.455g/L)
ウシ血清アルブミン(脂肪酸不含)(1g/L)
(Sigma A−7030、Sigma Chemical Co.の製品、St.Louis MO,USA)
TRIS HCl(3.94g/L)
pH7.5(NaOHで調節)
酵素緩衝液−
0.05NaOAc・3H2O,pH4.5
0.2NaCl
酢酸を用いてpHを4.5に調節
DTNB−5,5’−ジチオビス−2−ニトロ安息香酸
ラセミ体ジヘプタノイルチオ−PC
ラセミ体1,2−ビス(ヘプタノイルチオ)−1,2−ジデオキシ−sn−グリセロ−3−ホスホリルコリン
10μMに等しくなるように反応緩衝液中6.249mg/mlで調製したTRITON X−100TM
反応混合物−
100mg/mlの濃度でクロロホルム中に補充したラセミ体ジヘプタノイルチオPCを取り出して体積を測定し、乾固させ、10mM TRITON X−100TM非イオン性界面活性剤水溶液に再溶解する。反応緩衝液を溶液に添加し、次いでDTNBを添加して反応混合物を得る。
それにより得られた反応混合物は、緩衝化水溶液(pH7.5)中に1mMジヘプタノイルチオ−PC基質、0.29mm TritonX−100TM界面活性剤および0.12mm DTMBを含有する。
アッセイ方法:
1.全てのウェルに反応混合物(0.2ml)を添加する。
2.適切なウェルに試験化合物(または溶媒ブランク)を10μl添加し、20秒間混合する。
3.sPLA2(50ng、10μリットル)を適切なウェルに添加する。
4.プレートを40℃で30分間インキュベートする。
5.ウェルの級光度を405nmで自動プレートリーダーを用いて読み取る。
1.全てのウェルに反応混合物(0.2ml)を添加する。
2.適切なウェルに試験化合物(または溶媒ブランク)を10μl添加し、20秒間混合する。
3.sPLA2(50ng、10μリットル)を適切なウェルに添加する。
4.プレートを40℃で30分間インキュベートする。
5.ウェルの級光度を405nmで自動プレートリーダーを用いて読み取る。
試験は3連で行った。代表的には、化合物を、最終濃度5μg/mlで試験した。405nmで測定した場合に、阻害していないコントロール反応系と比較して化合物が40%以上の阻害を示した場合、化合物が活性であると判断した。405nmで発色がないことは、阻害を示した。最初に活性であることを見出した化合物を活性を確認するために再度アッセイし、充分に活性である場合にはIC50値を測定した。代表的には、反応系における最終濃度が45μg/mL〜0.35μg/mlの範囲にわたるように、試験化合物を2倍で系列希釈することにより、IC50値を決定した(以下の表Iを参照のこと)。より強力なインヒビターは、有意に高い希釈を必要とした。全ての場合において、405nmで測定した場合のインヒビターを含む酵素反応により生じる阻害していないコントロール反応系と比較しての%阻害を測定した。各サンプルを3連で滴定し、結果の値を、プロットおよびIC50値の計算値に対して平均した。log濃度を10〜90%阻害の範囲内の阻害値に対してプロットすることにより、IC50を決定した。
実験
以下に記載の実施例の生成物、ならびに以下の方法で使用した中間体は、全て、満足の行くNMRおよびIRスペクトルを示した。また、これらは正確な質量スペクトル値を有していた。
以下に記載の実施例の生成物、ならびに以下の方法で使用した中間体は、全て、満足の行くNMRおよびIRスペクトルを示した。また、これらは正確な質量スペクトル値を有していた。
実施例1
A部
6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−7−ボロン酸(boronic acid)
6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン(10.0g,61.6mmol)のTHF(75mL)溶液(−78℃)を、ヘキサン中1.6M n−BuLi(42.0mL,67.2mmol)を滴下様式で処理した。混合物を1時間攪拌し、トリイソプロピルボレート(14.8mL,64.1mmol)を用いて処理した。反応系を0℃までゆっくりと昇温させ、この温度で0.5時間、攪拌した。水性1N HCl(120mL)を注意深く加えることにより反応系をクエンチした。層を分離し、水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して白色固体を得、これをさらに精製することなくB部に用いた。
A部
6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−7−ボロン酸(boronic acid)
B部
2−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−ニトロ安息香酸メチルエステル
メチル2−クロロ−3−ニトロベンゾエート(5.69g,26.5mmol)およびA部からのボロン酸(6.00g,29.1mmol)のTHF(110mL)溶液を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.68g)、続いて2.0N Na2CO3(29.1mL,58.2mmol)を用いて処理した。混合物にN2流をフラッシュし、48時間、穏やかに加熱還流した。反応系を冷却し、EtOAcを用いて抽出した(5×100mL)。合わせた有機層を、H2O、1N水性HCl、飽和水性NaHCO3およびH2Oを用いて連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た(12.4g)。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;トルエン中30%ヘキサン〜100%トルエン)により精製して表題化合物を得た(3.88g,43%)。1H NMR(DMSO−d6)δ8.04(dd,J=8.1および1.1Hz,1H),7.94(dd,J=7.7および1.1Hz,1H),7.68−7.61(m,1H),6.69−6.64(m,2H),3.54(m,6H),2.74−2.67(m,2H),2.61−2.53(m,2H),1.74−1.64(m,4H);IR(CHCl3)2936,1735,1535,1511,1465,1298,1268,1126cm−1;FDMS 342(M+1)。
2−(6−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−3−ニトロ安息香酸メチルエステル
C部
6−メトキシ−2,3,4,11−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[a]カルバゾール−7−カルボン酸メチルエステル
B部からの生成物のサンプル(3.75g,11.0mmol)を、シールした管中でトリフェニルホスフィト中に入れ、混合物を160℃まで23時間加熱した。反応系を冷却し、SiO2のカラムに入れた。ヘキサン中5%EtOAc、次いでヘキサン中15%EtOAcを用いて溶離して、表題化合物(2.10g,63%)ならびに出発物質(587mg)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ11.26(s,1H),7.52(d,7.7Hz,1H),7.32−7.26(m,1H),7.04(d,J=7.3Hz,1H),6.36(s,1H),3.82(s,3H),3.81(s,3H),2.85−2.76(m,4H),1.89−1.77(m,4H);IR(CHCl3)3472,2938,1725,1619,1609,1520,1297,1148,1020cm−1;FDMS310(M+1)。
6−メトキシ−2,3,4,11−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[a]カルバゾール−7−カルボン酸メチルエステル
D部
11−ベンジル−6−メトキシ−2,3,4,11−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[a]カルバゾール−7−カルボン酸メチルエステル
C部からの生成物(2.00g,6.47mmol)のDMF(40mL)溶液を0℃まで冷却し、NaH(0.23g,9.70mmol;ミネラルオイル中60%)で処理した。混合物を0.5時間攪拌し、臭化ベンジル(1.15mL,9.70mmol)で処理した。反応系を周囲温度まで昇温させ、一晩攪拌し、注意深くH2O(50mL)を添加してクエンチした。混合物をEtOAc(4×100mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してオフホワイトの固体を得た(2.93g)。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中50%CHCl3、次いで100%CHCl3)により精製して表題化合物を得た(2.38g,92%)。1H NMR(DMSO−d6)δ7.50(d,7.7Hz,1H),7.32−7.26(m,1H),7.26−7.21(m,2H),7.19−7.12(m,1H),7.10(dd,J=7.3および1.0Hz,1H),6.86(d,J=7.0Hz,2H),6.45(s,1H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),3.04−2.97(m,2H),2.87−2.81(m,2H),1.69−1.63(m,4H);IR(CHCl3)2937,1725,1584,1433,1335,1323,1290,1168,1144cm−1;FDMS400(M+1)。
11−ベンジル−6−メトキシ−2,3,4,11−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[a]カルバゾール−7−カルボン酸メチルエステル
E部
11−ベンジル−6−ヒドロキシ−2,3,4,11−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[a]カルバゾール−7−カルボン酸メチルエステル
D部からの生成物(1.50g,3.76mmol)のCH2Cl2(45mL)溶液を−10℃まで冷却し、BBr3(0.50mL,5.26mmol)で処理した。反応系を−10℃で1時間攪拌し、MeOH(30mL)を注意深く加え、混合物を10分間攪拌した。混合物を分離ろうとへ移し、飽和水性NaHCO3(10mL)を加えた。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た(1.38g)。さらに精製することなく生成物を採取した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.82(s,1H),7.44(dd,7.7および1.0Hz,1H),7.20−7.15(m,4H),7.07(dd,J=7.3および1.1Hz,1H),6.88(d,J=7.0Hz,1H),6.29(s,1H),5.82(s,2H),3.77(s,3H),3.34−3.28(m,2H),3.00−2.93(m,2H),2.77−2.71(m,2H),1.66−1.58(m,4H);FDMS386(M+1)。
11−ベンジル−6−ヒドロキシ−2,3,4,11−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[a]カルバゾール−7−カルボン酸メチルエステル
F部
11−ベンジル−6−ヒドロキシ−2,3,4,11−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[a]カルバゾール−7−カルボン酸アミド
E部からの生成物(1.37g,3.58mmol)のTHF(15mL)溶液を−78℃まで冷却し、溶液をアンモニアガス流で処理した。約10mLのアンモニアを濃縮した(condensed)後、容器をシールし、反応系を周囲温度で66時間、50℃で24時間、攪拌した。揮発性物質をエバポレートし、残渣をEtOAc、次いでヘキサン中でトリチュレートして、表題化合物を得た(910mg,69%)。1H NMR(DMSO−d6)δ9.85(br s,1H),8.61(br s,1H),8.16(br s,1H),7.54−7.48(m,1H),7.34−7.29(m,2H),7.27−7.14(m,3H),6.88(d,7.3Hz,2H),6.34(s,1H),5.86(s,2H),3.06−2.97(m,2H),2.80−2.73(m,2H),1.68−1.59(m,4H);IR(KBr)3329,3197,2922,1690,1604,1584,1494,1440,1333,1298,698cm−1;FDMS371(M+1)。
11−ベンジル−6−ヒドロキシ−2,3,4,11−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[a]カルバゾール−7−カルボン酸アミド
G部
(11−ベンジル−7−カルバモイル−2,3,4,11−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[a]カルバゾール−6−イルオキシ)酢酸メチルエステル
F部からの生成物(500mg,1.35mmol)のDMF(10mL)溶液を、Cs2CO3(880mg)を用いて処理し、混合物を0.5時間攪拌した。臭化酢酸メチル(0.20mL;2.00mmol)を滴下し、反応系を周囲温度で18時間攪拌した。H2O(20mL)を添加することにより反応系をクエンチし、混合物をEtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して茶色の固体を得た(700mg)。ラジアルクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン中80%EtOAc)により精製して表題化合物を得た(504mg)。1H NMR(DMSO−d6)δ7.46(br s,1H),7.38(d,8.4Hz,1H),7.29−7.16(m,4H),7.10(br s,1H),6.88(d,7.3H,2H),6.28(s,1H),5.87(s,2H),4.82(s,2H),3.69(s,3H),3.04−2.98(m,2H),2.81−2.74(m,2H),1.69−1.59(m,4H);FDMS443(M+1)。
(11−ベンジル−7−カルバモイル−2,3,4,11−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[a]カルバゾール−6−イルオキシ)酢酸メチルエステル
H部
(11−ベンジル−7−カルバモイル−2,3,4,11−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[a]カルバゾール−6−イルオキシ)酢酸
G部からの生成物(50mg,0.11mmol)のMeOH(0.12mL)およびTHF(0.37mL)中の溶液を1N水性NaOH(0.12mL,0.12mmol)を用いて処理した。混合物を6時間攪拌し、THF(0.5mL)で希釈し、ろ過し、固体を乾燥させて表題化合物を得た(49mg)。1H NMR(DMSO−d6)δ7.61(br s,1H),7.36(d,8.4Hz,1H),7.27−7.15(m,5H),7.01(d,J=7.3Hz,1H),6.88(d,7.3Hz,2H),6.21(s,1H),5.83(s,2H),4.21(s,2H),3.03−2.97(m,2H),2.79−2.71(m,2H),1.70−1.58(m,4H);IR(KBr)3462,1661,1615,1590,1438,1411,1330,1176cm−1;FDMS427(M−1)。
(11−ベンジル−7−カルバモイル−2,3,4,11−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[a]カルバゾール−6−イルオキシ)酢酸
実施例2
A部
6−メトキシインダン−5−ボロン酸
5−ブロモ−6−メトキシインダン(1.06g,4.69mmol)のTHF(10mL)溶液を−78℃まで冷却し、ヘキサン中1.6M n−BuLi(2.90mL,4.64mmol)を用いて滴下様式で処理した。混合物を1時間攪拌し、トリイソプロピルボレート(1.90mL,8.2mmol)で処理した。反応系を0℃までゆっくりと昇温させ、この温度で0.5時間攪拌した。水性1N HCl(12mL)を注意深く添加することにより反応系をクエンチした。層を分離し、水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して1.02gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン中15%EtOAc)により表題化合物を白色固体として得た(0.62g,69%)。1H NMR(DMSO−d6)δ7.52(s,2H),7.41(s,1H),6.84(s,1H),3.75(s,3H),2.81(t,J=7.3Hz,2H),2.73(t,J=7.3Hz,2H),2.00−1.92(m,2H);IR(CHCl3)3505(br),2945,1612,1570,1487,1465,1417,1297,1252,1161,1129cm−1;FDMS192(M+)。
A部
6−メトキシインダン−5−ボロン酸
B部
2−(6−メトキシインダン−5−イル)−3−ニトロ安息香酸メチルエステル
2−クロロ−3−ニトロ安息香酸メチル(4.93g,22.9mmol)およびA部からのボロン酸(4.00g,20.8mmol)のTHF(100mL)溶液をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.20g,1.04mmol)、続いて2.0N Na2CO3(21.8mL,43.7mmol)を用いて処理した。混合物をN2流でフラッシュし、26時間、穏やかに加熱還流した。反応系を冷却し、EtOAc(5×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、H2O、1N水性HCl、H2O、飽和水性NaHCO3、ブラインおよびH2Oを用いて連続的に洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得た(10.30g)。油状物をEtOAc中に採取し、1N水性NaOHで洗浄して残りの出発物質であるボロン酸を取り除いた。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;トルエン中50%ヘキサン〜100%トルエン)により精製して表題化合物を得た(2.35g)。1H NMR(DMSO−d6)δ7.96(dd,J=7.7および1.1Hz,1H),7.90(dd,J=8.1および1.1Hz,1H),7.53−7.47(m,1H),6.89(s,1H),6.81(s,1H),3.67(s,3H),3.62(s,3H),2.93(t,J=7.7Hz,2H),2.84(t,J=6.3Hz,2H),2.12−2.03(m,2H);IR(CHCl3)1736,1535,1466,1297,1269,1129cm−1;FDMS328(M+1)。
2−(6−メトキシインダン−5−イル)−3−ニトロ安息香酸メチルエステル
C部
5−メトキシ−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−6−カルボン酸メチルエステル
B部からの生成物のサンプル(2.05g,6.27mmol)をトリフェニルホスフィト(6.56mL)中で、シールした管中に採取し、混合物を160℃で36時間、加熱した。反応系を冷却し、さらにトリフェニルホスフィト(8.20mL)を加え、反応系を、160℃でさらに64時間、加熱した。反応系を冷却し、SiO2のカラムに入れた。次いで、ヘキサン中5%EtOAc、次いでヘキサン中25%EtOAcで溶出して表題化合物を得た(1.43g,77%)。1H NMR(DMSO−d6)δ11.4(s,1H),7.51(dd,J=8.1および1.1Hz,1H),7.33−7.27(m,1H),7.05(dd,J=7.3および0.8Hz,1H),6.58(s,1H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),3.3.01−2.94(m,2H),2.19−2.10(m,2H);IR(CHCl3)3470,2953,1724,1631,1610,1512,1431,1315,1296,1147,1020cm−1;FDMS296(M+1)。
5−メトキシ−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−6−カルボン酸メチルエステル
D部
10−ベンジル−5−メトキシ−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−6−カルボン酸メチルエステル
C部からの生成物(1.28g,4.34mmol)のDMF(25mL)溶液を0℃まで冷却し、NaH(0.27g,6.51mmol;ミネラルオイル中60%)を用いて処理した。混合物を0.5時間攪拌し、臭化ベンジル(0.77mL,6.51mmol)で処理した。反応系を周囲温度まで昇温させ、15時間攪拌し、H2O(100mL)を注意深く加えてクエンチした。混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(3×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5%EtOAc、次いでヘキサン中50%CHCl3、次いで100%CHCl3)により残渣を精製して表題化合物を得た(1.37g,83%)。1H NMR(DMSO−d6)δ7.33(m,7H),7.01−6.97(m,1H),6.60(s,1H),5.65(s,2H),3.97(s,6H),3.13(t,J=7.3Hz,2H),3.00(t,J=7.3Hz,2H),2.14−2.06(m,2H);FDMS386(M+1)。
10−ベンジル−5−メトキシ−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−6−カルボン酸メチルエステル
E部
10−ベンジル−5−ヒドロキシ−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−6−カルボン酸メチルエステル
D部からの生成物(0.46g,1.18mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液を−10℃まで冷却し、BBr3(0.15mL,1.54mmol)を用いて処理した。反応系を−10℃で2時間攪拌し、MeOH(5mL)を注意深く加え、混合物を1時間攪拌した。飽和水性NaHCO3(10mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで抽出して表題化合物を定量的な収率で得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.92(s,1H),7.51(dd,J=8.2および0.8Hz,1H),7.31−7.17(m,4H),7.07(dd,J=7.3および1.1Hz,1H),6.93(d,J=7.0Hz,1H),6.47(s,1H),5.71(s,2H),3.78(s,3H),3.04(t,J=7.3Hz,2H),2.83(t,J=7.3Hz,2H),2.01−1.94(m,2H);IR(CHCl3)1684,1497,1442,1287,1269,1150cm−1;FDMS372(M+1)。
10−ベンジル−5−ヒドロキシ−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−6−カルボン酸メチルエステル
F部
10−ベンジル−5−ヒドロキシ−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−6−カルボン酸アミド
E部からの生成物(400mg,1.08mmol)のTHF(10mL)溶液を−78℃に冷却し、溶液をアンモニアガス流で処理した。アンモニアを約10mLまで圧縮した後、容器をシールし、反応系を周囲温度で4日間攪拌し、そして50℃で2日間攪拌した。揮発性物質をエバポレートし、残渣をCHCl3中でトリチュレートして表題化合物を得た(293mg)。1H NMR(DMSO−d6)δ10.02(s,1H),8.69(br s,1H),8.24(br s,1H),7.63−7.58(m,1H),7.38−7.32(m,2H),7.24−7.14(m,3H),6.92−6.88(m,2H),6.51(s,1H),5.77(s,2H),3.09(t,J=7.3Hz,2H),2.85(t,J=7.3Hz,2H),2.02−1.93(m,2H);IR(KBr)3331,3192,1690,1605,1583,1570,1494,1451,1441,1330,1273,799,726,699cm−1;FDMS357(M+1)。
10−ベンジル−5−ヒドロキシ−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−6−カルボン酸アミド
G部
(10−ベンジル−6−カルバモイル−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−イルオキシ)酢酸メチルエステル
F部からの生成物(100mg,0.28mmol)のDMF(3mL)溶液を0℃まで冷却し、40%水性Triton−B(0.17mL,0.37mmol)で処理した。混合物を周囲温度で15分間攪拌し、ブロモ酢酸メチル(0.04mL,0.37mmol)を用いて処理した。反応系を周囲温度で2時間攪拌し、H2O(20mL)を加えることによりクエンチした。混合物をEtOAc(4×30mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O(4×30mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して白色固体を得た(147mg)。EtOAcからの再結晶により表題化合物を得た(75mg)。1H NMR(DMSO−d6)δ7.48−7.43(m,2H),7.30−7.11(m,5H),7.00(dd,J=7.3および0.8Hz,1H),6.93(d,J=7.3Hz,2H),6.49(s,1H),5.73(s,2H),4.84(s,2H),3.69(s,3H),3.08(t,J=7.0Hz,2H),2.88(t,J=7.3Hz,2H),2.06−1.98(m,2H);IR(CHCl3)1757,1673,1593,1496,1453,1434,1390,1164cm−1;FDMS429(M+1)。
(10−ベンジル−6−カルバモイル−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−イルオキシ)酢酸メチルエステル
H部
(10−ベンジル−6−カルバモイル−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−イルオキシ)酢酸
G部からの生成物(73mg,0.17mmol)のMeOH(0.56mL)およびTHF(0.19mL)中の溶液を1N水性NaOH(0.19mL,0.19mmol)を用いて処理した。混合物を48時間攪拌し、ろ過し、固体を水性1N HClで洗浄して純粋な表題化合物を得た(40mg)。1H NMR(DMSO−d6)δ7.60(br s,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.34(br s,1H),7.29−7.04(m,4H),7.00(d,J=7.3Hz,1H),6.93(d,J=7.3Hz,2H),6.42(s,1H),5.72(s,2H),4.23(s,2H),3.06(t,J=7.3Hz,2H),2.85(t,J=7.3Hz,2H),2.03−1.95(m,2H)。
(10−ベンジル−6−カルバモイル−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−イルオキシ)酢酸
実施例3
(11−ベンジル−7−カルバモイル−11H−ベンゾ[a]カルバゾール−6−イルオキシ)酢酸メチルエステル
(11−ベンジル−7−カルバモイル−2,3,4,11−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[a]カルバゾール−6−イルオキシ)酢酸メチルエステル(100mg,0.23mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)溶液をDDQ(102mg;0.45mmol)を用いて処理し、混合物を1時間加熱還流した。反応系を冷却し、H2O(20mL)および飽和水性NaHCO3(10mL)で希釈した。混合物をEtOAc(4×20mL)で希釈した。合わせた有機層を、H2O、飽和水性NaHCO3およびH2Oを用いて連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。ラジアルクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン中80%EtOAc)による精製により表題化合物を得た(59mg,0.13mmol;59%)。1H NMR(DMSO−d6)δ8.27(d,J=8.8Hz,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,1H),7.56(br s,1H),7.46−7.38(m,2H),7.28−7.16(m,6H),7.06(d,7.3Hz,1H),6.96(s,1H),6.17(s,2H),5.01(s,2H),3.71(s,3H);FDMS439(M+1)。
(11−ベンジル−7−カルバモイル−11H−ベンゾ[a]カルバゾール−6−イルオキシ)酢酸メチルエステル
実施例4
(11−ベンジル−7−カルバモイル−11H−ベンゾ[a]カルバゾール−6−イルオキシ)酢酸
A部からの生成物(30mg,0.07mmol)のMeOH(0.07mL)およびTHF(0.21mL)中の溶液を、1N水性NaOH(0.07mL,0.07mmol)を用いて処理した。混合物を一晩攪拌し、1N水性HCl(0.2mL)で処理し、得られた固体をろ過し、乾燥させて表題化合物を得た(20mg,0.05mmol;67%)。1H NMR(DMSO−d6)δ12.89(s,1H),8.27(d,J=8.5Hz,1H),7.86(d,J=7.7Hz,1H),7.79−7.72(m,2H),7.49−7.38(m,3H),7.30−7.17(m,5H),7.05(d,7.2Hz,2H),6.95(s,2H),4.92(s,2H);IR(KBr)3489,1718,1595,1565,1435,1236,1176,800,749cm−1;FDMS423(M−1)。
(11−ベンジル−7−カルバモイル−11H−ベンゾ[a]カルバゾール−6−イルオキシ)酢酸
Claims (20)
- 式(I):
nは1、2または3であり、
B、C、DおよびEは環の識別記号であり、環Bは環のサイズに依存して0〜3個の二重結合を有し、環Eは1〜3個の二重結合(環CおよびDの組合せにより形成されるインドールに起因する二重結合を含む)を有し、
R1は、(a)、(b)または(c)
(ここで、(a)は、C7−C20アルキル、C7−C20ハロアルキル、C7−C20アルケニル、C7−C20アルキニル、またはヘテロ環式ラジカルであり、
(b)は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C7−C12アラルキル、C7−C12アルカリール、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、C1−C8アルコキシ、C2−C8アルケニルオキシ、C2−C8アルキニルオキシ、C2−C12アルコキシアルキル、C2−C12アルコキシアルキルオキシ、C2−C12アルキルカルボニルから独立して選択された1以上置換基で置換されている(a)のメンバーであり、
(c)は基−(L)−R80であり(ここで−(L)−は、炭素、水素、酸素、窒素及び硫黄から選択される1〜12個の原子の二価の連結基であって、−(L)−中の原子の組合せは、(i)炭素および水素のみ、(ii)硫黄のみ、(iii)酸素のみ、(iv)窒素および水素のみ、(v)炭素、水素および硫黄のみ、ならびに(vi)炭素、水素および酸素のみ、からなる群から選択され、R80は(a)または(b)から選択される基である。))から選択され、
R2、R3およびR4は、各々独立して、水素であるか、または、Aが炭素であるか、Aが窒素であり環結合価が置換が可能である場合には1〜10個の非水素原子と任意の必要とされる水素原子とを含む基であり、
R5は、−(L5)−Zであり、ここで−(L5)−は、結合または以下:
R6は、基、水素または基−(La)−(酸性基)(ここで、(La)−は1〜8の酸リンカー長を有する酸リンカーである)であるか、
または基−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)(ここで、−(Lh)−は1〜8のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーである)であり、N−ヒドロキシ官能性アミド基は以下の式:
R6bは、水素、またはC1−C8アルキル、アリール、C7−C14アラルキル、C7−C14アルカリール、C3−C8シクロアルキルおよびC1−C8アルコキシアルキル、並びにハロゲン、−CF3、−OH、C1−C8アルキル、アミノ、カルボニルおよび−CNで置換されたこれらの基からなる群から選択される有機置換基である)
により表され、
またはR6は基−(Lc)−(アシルアミノ酸基)であり、「アシルアミノ酸基」は式:
により表され、
R7は、水素、非妨害性置換基、−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)または−(Lc)−アシルアミノ酸基、または−(La)(酸性基)−から選択される基(ここで、−(La)は1〜8の酸リンカー長を有する酸リンカーである)を表す。ただし、R6およびR7のうちの少なくとも1つは−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)または−(Lc)−(アシルアミノ酸基)、または−(La)(酸性基)−である。]
で示される4環式化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和型誘導体。 - Aが炭素であり、R2、R3およびR4が、各々独立して、水素、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、−O−(C1−C3アルキル)、−S−(C1−C3アルキル)、−(C3−C4)シクロアルキル、−CF3、ハロ、−NO2、−CNまたは−SO3である、請求項1に記載の化合物。
- E環が3個の二重結合を有する、請求項1に記載の化合物。
- R5に関して、二価の連結基−(L5)−が結合である、請求項1に記載の化合物。
- R6が基−(La)−(酸性基)であり、(酸性基)が−COOH、−COONaおよび−COOKからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- (10−ベンジル−6−カルバモイル−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−イルオキシ)酢酸メチルエステル、
(10−ベンジル−6−カルバモイル−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−イルオキシ)酢酸、
(10−ベンジル−6−カルバモイル−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−イルオキシ)酢酸メチルエステル、
10−ベンジル−6−カルバモイル−1,2,3,10−テトラヒドロシクロペンタ[a]カルバゾール−5−イルオキシ)酢酸、
(11−ベンジル−7−カルバモイル−2,3,4,11−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[a]カルバゾール−6−イルオキシ)酢酸メチルエステル、ならびに
(11−ベンジル−7−カルバモイル−2,3,4,11−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[a]カルバゾール−6−イルオキシ)酢酸からなる群から選択される式Iの化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物。 - 請求項1〜17のいずれか1項に記載の4環式化合物を、製薬上許容されるキャリアまたは希釈剤と共に含有する医薬製剤。
- sPLA2を、治療上有効な量の請求項1〜17のいずれか1項に記載の4環式化合物と接触させることを含む、sPLA2媒介性の脂肪酸の遊離の阻害方法。
- 炎症性疾患の治療用医薬の製造のための、請求項1に記載のsPLA2インヒビター化合物およびその混合物を治療上有効な量で含有する医薬組成物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25639600P | 2000-12-18 | 2000-12-18 | |
PCT/US2001/043185 WO2002050034A2 (en) | 2000-12-18 | 2001-12-06 | Tetracyclic carbazole derivates and their use as spla2 inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004518659A JP2004518659A (ja) | 2004-06-24 |
JP2004518659A5 true JP2004518659A5 (ja) | 2005-12-22 |
Family
ID=22972091
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002551531A Pending JP2004518659A (ja) | 2000-12-18 | 2001-12-06 | 新規sPLA2インヒビター |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6872743B2 (ja) |
EP (1) | EP1345898A2 (ja) |
JP (1) | JP2004518659A (ja) |
AU (1) | AU2002239263A1 (ja) |
CA (1) | CA2431028A1 (ja) |
WO (1) | WO2002050034A2 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6992100B2 (en) * | 2001-12-06 | 2006-01-31 | Eli Lilly And Company | sPLA2 inhibitors |
WO2007032854A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-03-22 | Schering Corporation | FUSED TRICYCLIC mGluR1 ANTAGONISTS AS THERAPEUTIC AGENTS |
JP5501251B2 (ja) | 2008-01-11 | 2014-05-21 | アルバニー モレキュラー リサーチ, インコーポレイテッド | Mch拮抗薬としての(1−アジノン)置換ピリドインドール類 |
NZ595789A (en) | 2009-04-29 | 2014-05-30 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
WO2011003007A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
WO2011003012A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
JP2012532144A (ja) | 2009-07-01 | 2012-12-13 | アルバニー モレキュラー リサーチ, インコーポレイテッド | アジノン置換アゼピノ[b]インドールおよびピリド−ピロロ−アゼピンmch−1拮抗薬、ならびにその作製方法および使用 |
US9073925B2 (en) * | 2009-07-01 | 2015-07-07 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
WO2012088124A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahydro-azacarboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
WO2012088038A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ335246A (en) | 1996-10-30 | 2001-09-28 | Lilly Co Eli | Substituted carbazole or hydrogenated carbazole derivatives; useful for inhibiting sPLA2 (human non-pancreatic secretory phospholipase A2) mediated release of fatty acids for conditions such as septic shock |
DZ2769A1 (fr) | 1998-04-17 | 2003-12-01 | Lilly Co Eli | Composés tricycliques substitués. |
-
2001
- 2001-12-06 EP EP01987004A patent/EP1345898A2/en not_active Withdrawn
- 2001-12-06 US US10/450,633 patent/US6872743B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-06 JP JP2002551531A patent/JP2004518659A/ja active Pending
- 2001-12-06 WO PCT/US2001/043185 patent/WO2002050034A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-12-06 CA CA002431028A patent/CA2431028A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-06 AU AU2002239263A patent/AU2002239263A1/en not_active Abandoned
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU753436B2 (en) | Substituted tricyclics | |
JP2004518658A (ja) | 新規なsPLA2インヒビター | |
JP2004518659A5 (ja) | ||
JP2004518659A (ja) | 新規sPLA2インヒビター | |
JP2005527464A (ja) | sPLA2インヒビターとしてのシクロヘプタBインドール誘導体 | |
EP1438290B1 (en) | Cyclohept b!indole derivatives as spla2 inhibitors | |
CA2356159A1 (en) | Novel spla2 inhibitors | |
JP2004505982A (ja) | 新規なsPLA2インヒビター | |
EP1395554A1 (en) | Substituted carbazoles as inhibitors of spla2 | |
EP1202963A1 (en) | Spla2 inhibitors | |
EP1349836B1 (en) | Tetracyclic derivatives as spla2 inhibitors | |
US20040092543A1 (en) | Novel spla2 inhibitors | |
EP1358156B1 (en) | Benz(g) indoles and their use as spla2 inhibitors | |
JP2004518657A (ja) | 新規なsPLA2インヒビター | |
JP2003509491A (ja) | 新規なsPLA2インヒビター | |
WO2001049662A2 (en) | Carbazole derivatives as inhibitors of spla2 |