JP2004518658A - 新規なsPLA2インヒビター - Google Patents
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Abstract
新規なクラスのシクロアルキル縮合インドール化合物ならびに炎症性疾患(たとえば、敗血性ショック)の治療のためのsPLA2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害する化合物の使用を開示する。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、炎症性疾患に有用な新規なシクロアルキル縮合インドール化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
ヒト非膵臓性分泌型ホスホリパーゼA2(以下、「sPLA2」と呼ぶ)の構造および物理的な性質が、以下の2つの刊行物において十分に記載されている(Seilhamer,JeffreyJ.;Pruzanski,Waldemar;VadasPeter,Plant,Shelley;Miller;JudyA.;Kloss,Jean;およびJohnson,LorinK.による「CloningandRecombinantExpressionofPhospholipaseA2PresentinRheumatoidArthriticSynovialFluid」,TheJournalofBiologicalChemistry,Vol.264,No.10,4月5日発行,pp.5335―5338,1989;並びに、Kramer,RuthM.;Hession,Catherine;Johansen,Berit;Hayes,Gretchen;McGray,Paula;Chow,E.Pingchang;Tizard,Richard;およびPepinsky,R.Blakeによる「StructureandPropertiesofaHumanNonpancreaticPhospholipaseA2」,TheJournalofBiologicalChemistry,Vol.264,No.10,4月5日発行,pp.5768―5775,1989(これらは全体を参考文献として本発明に援用される))。
【0003】
sPLA2は、膜リン脂質を加水分解するアラキドン酸カスケードの律速酵素であると考えられている。従って、sPLA2媒介性の脂肪酸(たとえば、アラキドン酸)の遊離を阻害する化合物を開発することが重要である。該化合物は、敗血症または関節リウマチなどのsPLA2の過剰産生によって誘発されたりおよび/または維持される病気の一般的な治療において価値があるであろう。
sPLA2誘発性疾患の治療のための新規な化合物を開発することが望まれる。
【発明の概要】
【0004】
本発明は、一般式(I):
【化1】
[式中、nは、1、2または3であり;
R1は、(a)、(b)および(c)の群から選ばれ;
ここで、
(a)は、C2−C20アルキル、C2−C20ハロアルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である;または
(b)は、1つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された(a)の一員である;または
(c)は、−(L)−R80基であり、ここで、−(L)−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数1〜12の二価の連結基であり(−(L)−における原子の組合せは、(i)炭素および水素のみ、(ii)イオウのみ、(ii)酸素のみ、(iv)窒素および水素のみ、(v)炭素、水素およびイオウのみ、および(vi)炭素、水素および酸素のみ、から選ばれる)、R80は(a)または(b)から選ばれる基である;
R2は、水素、または1〜10の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基であり;
R3は−(L3)−Zであり、ここで−(L3)−は、
【化2】
から選ばれる結合または2価の基から選ばれる2価の連結基であり、Zは、式
【化3】
(ここでXは、酸素またはイオウであり、Raは独立して、水素、C1−C8アルキル、アリール、C1−C8アルカリール、C1−C8アルコキシ、アラルキルおよび−CNから選ばれる)
で示されるオキシムアミドまたはオキシムチオアミド基から選ばれ;
R4は、水素、CONH2、CONHR4bまたは−(La)−(酸性基)で示される基であり、ここで−(La)−は、1〜8の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか、または−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)で示される基であって、ここで−(Lh)−は、1〜8のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり;ここでN−ヒドロキシ官能性アミド基は、
【化4】
で示され、ここで、R4aは、OH、(C1−C6)アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ、R4bは水素、または(C1−C8)アルキル、アリール、(C7−C14)アラルキル、C7−C14アルカリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルコキシアルキルおよびハロゲン、−CF3、−OH、(C1−C8)アルキル、アミノ、カルボニルおよび−CNで置換されたそれらの基から選ばれる有機置換基であるか;または
R4は、−(Lc)−(アシルアミノ酸基)−で示される基であり、ここで「アシルアミノ酸基」は、式:
【化5】
で示され、ここでR4cは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−CF3から選ばれ、NR4dは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基であり;
R5は、水素および非妨害性置換基から選ばれ;
R6は、複数または単数の独立して選ばれる非妨害性置換基である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【0005】
本発明は、哺乳動物sPLA2のインヒビターとして強力で選択的な効果を有する式(I)で示される新規なシクロアルキル縮合インドール化合物を提供する。
本発明はさらに、炎症性疾患の治療および/または予防に有用な式(I)で示される新規なシクロアルキル縮合インドール化合物の使用に関する。
本発明はさらに、哺乳類のsPLA2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するための式(I)で示される新規なシクロアルキル縮合インドール化合物の使用に関する。
本発明はさらに、本発明のシクロアルキル縮合インドール化合物のいずれかを含有する医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、敗血症の治療または予防のための式(I)で示される化合物および担体または希釈剤を含む製剤の使用に関する。
本発明は、炎症性疾患の治療用医薬の製造のための治療有効量の式(I)で示されるsPLA2インヒビター化合物およびその混合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【0006】
I.定義:
用語、「哺乳動物の」および「哺乳動物」には、ヒトおよび家畜四肢動物が含まれる。
用語「炎症性疾患」は、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、成人型呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、発作、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節症、痛風、脊椎関節症(spondylarthropathris)、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、腸疾患性脊椎炎(enterapathricspondylitis)、若年性関節症または若年性硬直性脊椎炎、応答性(Reactive)関節症、感染性または感染後関節炎、淋菌性関節症、結核菌性関節症、ウィルス性関節症、真菌性関節症、梅毒性関節症、ライム病、「脈管炎症候群(vasculiticsyndromes)」に関連する関節症、結節性多発性動脈炎、過敏性脈管炎、Luegenec肉芽腫症、リウマチ症多発筋痛症(polymyalginrheumatica)、関節細胞性動脈炎(jointcellarteritis)、カルシウム結晶沈着性関節炎、偽痛風(pseudogout)、非関節性リウマチ、滑液包炎、腱滑膜炎(tenosynomitis)、外上顆炎(テニス肘(tenniselbow))、手根管症候群、反復的使用過多損傷(repetitiveuseinjury)(タイピング(typing))、種々の形態の関節炎、神経障害性関節疾患(チャーコおよび関節(charcoandjoint))、関節血症(hemarthrosis(hemarthrosic))、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、多中心性細網組織球症、特定の疾患に関連する関節炎、サルコイローシス(surcoilosis)、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球病および他の異常血色素症、高リポタンパク質血症、低ガンマグロブリン血症、上皮小体機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベーチェット病(Behat’sDisease)、全身性紅斑性狼瘡、または再発性多発性軟骨炎のような疾患、ならびに、式(I)で示される化合物を治療上有効な量で、sPLA2が媒介する脂肪酸遊離を阻害するに十分な量で、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与し、それによりアラキドン酸カスケードおよびその有害産物を阻害もしくは予防することを含む、関連する疾患を意味する。
【0007】
本明細書に用いられる用語「シクロアルキル縮合インドール」または「シクロアルキル縮合インドール核」は、式(X):
【化6】
を有する核(番号付けされた位置を有する)を意味する。ここで、nは、1、2または3である。
【0008】
本発明のシクロアルキル縮合インドール化合物には、以下の特定の定義を有する用語を用いる。
【0009】
それ自身または他の置換基の一部としての用語「アルキル」は、特に定義しない限り、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルなどの直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を意味する。
単独でまたは他の用語を組み合わせて用いられる用語「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖の1価の指定された範囲の数の炭素原子を有する炭化水素基を意味し、ビニル、プロペニル、クロトニル、イソペンチルおよび種々のブテニル異性体などの基に代表される。
用語、「ヒドロカルビル(hydrocarbyl)」は、炭素及び水素のみを含有する有機基を意味する。
用語、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【0010】
用語、ヘテロ環式基は、単環式または多環式の、飽和または不飽和の、置換されたまたは置換されていない、窒素、酸素または硫黄から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有する、5〜14環原子のヘテロ環式核から導かれる基を意味する。典型的なヘテロ環式基は、ピロリル、ピロロジニル(pyrrolodinyl)、ピペリジニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ(b)チオフェニル、カルバゾリル、ノルハルマニル(norharmanyl)、アザベンゾ(b)チオフェニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ(1.2−A)ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラリニル、1,2−ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ピリジニル、ジピリジニル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、キノリニル、フタラジニル(phthalazinyl)、キナゾリニル(quinazolinyl)、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル(oxacanyl)、1,3−ジオキソラニル(dioxolanyl)、1,3−ジオキサニル(dioxanyl)、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロチオフェネイル、ペンタメチレンスルファジル(pentamethylenesulfadyl)、1,3−ジチアニル、1,4−ジチアニル、1,4−チオキサニル、アゼチジニル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレンイミニウム、ピペラジニルおよびキノキサリニルである。
【0011】
用語、「炭素環式基」は、飽和または不飽和の、置換されたまたは置換されていない、(水素以外の)環形成原子が炭素原子のみである5〜14員の有機核から導かれる基を意味する。典型的な炭素環式基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、スピロ[5,5]ウンデカニル、ナフチル、ノルボルナニル(norbornanyl)、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル(stilbenyl)、テルフェニルイル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル(acenaphthylenyl)およびアントラセニル、ビフェニル、ジベンジルイル(dibenzylyl)および以下の式(a):
【化7】
(式中、nは1〜8の数である)
により表される関連のジベンジルイルホモログである。
【0012】
用語、「非妨害性置換基(non−interfereingsubstituent)」とは、シクロアルキル縮合インドール核の1、2、3、4、5および/または6位、ならびに他の核置換基上での置換に適した基(式Iに関して後述するように)、ならびに上で定義したヘテロ環式基および炭素環式基上での置換に適した基を意味する。例示的な非妨害性基は、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C7−C12)アラルキル、(C7−C12)アルカリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、(C1−C8)アルコキシ、(C2−C8)アルケニルオキシ、(C2−C8)アルキニルオキシ、(C2−C12)アルコキシアルキル、(C2−C12)アルコキシアルキルオキシ、(C2−C12)アルキルカルボニル、(C2−C12)アルキルカルボニルアミノ、(C2−C12)アルコキシアミノ、(C2−C12)アルコキシアミノカルボニル、(C1−C12)アルキルアミノ、(C1−C6)アルキルチオ、(C2−C12)アルキルチオカルボニル、(C1−C8)アルキルスルフィニル、(C1−C8)アルキルスルホニル、(C2−C8)ハロアルコキシ、(C1−C8)ハロアルキルスルホニル、(C2−C8)ハロアルキル、(C2−C8)ヒドロキシアルキル、−C(O)O(C2−C8アルキル)、−(CH2)n−O−(C1−C8アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−(CONHSO2R)、−CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(CH2)n−CO2H、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−SO3H、チオアセタール、チオカルボニルおよびカルボニルである。ここで、nは1〜8、Rは(C1−C8)アルキルを表す。
【0013】
用語、「有機置換基」とは、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたは他の元素を有する、または有さない、炭素および水素からなる一価の基を意味する。例示的な有機置換基は、(C1−C8)アルキル、アリール、(C7−C14)アラルキル、(C7−C14)アルカリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルコキシアルキル、ならびにハロゲン、−CF3、−OH、(C2−C8)アルキル、アミノ、カルボニルおよび−CNで置換されているこれらの基である。
用語「置換基」は、1つまたはそれ以上の非妨害性置換基で置換された有機の基である。
【0014】
本明細書において用いられる「基(group)」、「ラジカル(radical)」または「フラグメント(fragment)」は同義であり、分子の結合または他のフラグメントに結合可能な分子の機能的集団またはフラグメントを表することを意図する。たとえば、アセトアミド基は、アセトアミドフラグメントまたはラジカルを示す。ベンゾチオフェン核に結合していない基、ラジカルまたはフラグメントの構造は、連結する結合のみとして最初の線を示すように引かれている。即ち、以下の基
【化8】
は、特に記載しない限り、プロパンアミドではなくアセトアミドラジカルを示している。
【0015】
用語「N−ヒドロキシ官能性アミド基」は次式で示される:
【化9】
[式中、R4aは、OH、(C1−C6)アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ;およびR4bは、水素、または(C1−C8)アルキル、アリール、(C7−C14)アラルキル、(C7−C14)アルカリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルコキシアルキルから選ばれる有機置換基およびそれらのハロゲン、−CF3、−OH、(C1−C8)アルキル、アミノ、カルボニルおよび−CNで置換された基である]
で示される。
【0016】
語句、「N−ヒドロキシ官能性アミドリンカー」とは、−(Lh)−で表される二価の連結基を意味し、これはシクロアルキル縮合インドール核の4位を
【化10】
で表される関係で連結する機能を有する。
【0017】
語句、「N−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長」とは、シクロアルキル縮合インドール核の4位をN−ヒドロキシ官能性アミド基とつなぐ、最も短い鎖の連結基−(Lh)−における原子数(水素を除く)を意味する。−(Lh)−中の炭素環式環の存在は、炭素環式環の直径の計算値にほぼ等しい原子数として数える。それゆえ、酸リンカー中のベンゼン環またはシクロヘキサン環は、−(Lh)−の長さの計算において2個の原子として数える。例示的なN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基は、式:
【化11】
[式中、基(a)、(b)および(c)は、それぞれ、5、7および2の酸リンカー長を有する]
により表される。
【0018】
用語「(酸性基)」とは、適切な連結基(以下、「酸リンカー」と称する)を介して4位でシクロアルキル縮合インドール核に結合している場合にプロトンドナーとして働く、水素結合しうる有機基を意味する。(酸性基)の例は、以下の式:
−5−テトラゾリル、
−SO3H、
【化12】
【化13】
[式中、nは1〜8であり、R80は金属または(C1−C8)であり、R81は有機置換基または−CF3である]
である。
【0019】
語句、「酸リンカー」とは、−(La)−で表される二価の連結基を意味し、これはシクロアルキル縮合インドール核の4位を酸性基に一般的な関係:
【化14】
で表される関係で結合する機能を有する。
【0020】
語句、「酸リンカー長」とは、シクロアルキル縮合インドール核の4位を酸性基とつなぐ、連結基−(La)−の最も短い鎖における原子数(水素を除く)を意味する。−(La)−中の炭素環式環の存在は、炭素環式環の直径の計算値にほぼ等しい原子数として数える。それゆえ、酸リンカー中のベンゼン環またはシクロヘキサン環は、−(La)−の長さの計算において2個の原子として数える。例示的な酸リンカー基は、式:
【化15】
[式中、基(a)、(b)および(c)は、それぞれ、5、7および2の酸リンカー長を有する]
により表される。
【0021】
用語「アシルアミノ酸基」は次式で示される:
【化16】
[式中、R4cは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−CF3から選ばれ;およびNR4dは、そのアミノ酸のアミの基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基である]。典型なアミノ酸は、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リシン、メチオニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびそれらの誘導体から選ばれる。アミノ酸の定義に含まれるものとしては、l−プロリン、d−プロリンおよびそれらの誘導体が考えられる。また、アミノ酸の定義に含まれるものとしてペプチド、ポリペプチドおよびそれらの誘導体も考えられる。
【0022】
用語「アミノ酸残基」は、アミノ末端の窒素原子に結合したアミノ基の部分を意味する。アミノ末端から水素をのぞいたアミノ酸である。さらに、本明細書において、窒素原子で結合したアミノ酸アラニンは以下のように示される:
【化17】
用語「アシルアミノ酸リンカー」は、−(Lc)−で示される2価のリンカー基を意味し、アシルアミノ酸基をシクロアルキル縮合インドール核の4位に連結する機能を有し、一般には以下のような関係にある:
【化18】
【0023】
用語「アシルアミノ酸リンカー長」は、シクロアルキル縮合インドール核の4位とアシルアミノ酸基とを連結するリンカー基−(Lc)−の最も短い鎖の(水素を除く)原子の数を意味する。−(Lc)−における炭素環の存在は、その炭素環の計算された直径に近い原子の数として数える。即ち、−(Lc)−の長さを計算する際、酸リンカーにおけるベンゼンまたはシクロヘキサン環は2原子として数える。「アシルアミノ酸リンカー基」の例としては、以下のものが含まれる:
【化19】
[式中、基(a)、(b)および(c)は、それぞれ酸リンカー長5、7および2を有する]。
【0024】
用語、「アミン」には、第1級、第2級および第3級アミンが含まれる。
用語、「哺乳動物の」および「哺乳動物」には、ヒトおよび家畜化四肢動物が含まれる。
用語、「1個または2個の炭素原子のアルキレン鎖」は、二価の基、−CH2−CH2−および−CH2−を意味する。
【0025】
用語、「1〜10個の水素ではない原子を含有する基」は、シクロアルキル縮合インドール核の2位に置換基を形成する比較的小さい基を意味し、この基は水素以外の原子のみを含有していてもよいし、あるいは水素以外の原子および水素以外の原子の置換されていない結合価を満たすために必要とされる水素原子を含んでいてよい[たとえば、(i)4
個を超えない水素以外の原子を含有し、水素が存在しない基(たとえば、−CF3、−C
l、−Br、−NO2、−CN、−SO3;ならびに(ii)4個未満の水素以外の基を
含有する水素原子を有する基(たとえば、−CH3、−C2H5および−CH=CH2)]。
【0026】
用語、「オキシムアミド」は、基、−C(=NOR)−C(O)NH2を意味する。
用語、「チオ−オキシムアミド」は、基、−C(=NOR)−C(S)−NH2を意味する。
用語、「スピロ[5.5]ウンデカニル」は、式:
【化20】
により表される基を意味する。
【0027】
II.本発明のシクロアルキル縮合インドール化合物:
本発明は、sPLA2インヒビターとして有用な、炎症性疾患にともなう炎症の治療および/または予防のための新規なクラスのシクロアルキル縮合インドール化合物を提供する。本発明のクラスのシクロアルキル縮合インドール化合物のサブクラスとしては、シクロアルキル縮合インドールオキシ酸誘導体、シクロアルキル縮合インドール−3−オキシムアミドオキシ酸誘導体、シクロアルキル縮合インドール−3−アセトアミドオキシ酸誘導体、シクロアルキル縮合インドール−3−グリオキシルアミド−N−ヒドロキシ官能性アミド誘導体、シクロアルキル縮合インドール−3−オキシムアミド−N−ヒドロキシ官能性アミド誘導体、シクロアルキル縮合インドール−3−アセトアミドヒドロキシ官能性アミド誘導体、シクロアルキル縮合インドール−3−グリオキシルアミドアシルアミノ酸誘導体、シクロアルキル縮合インドール−3−オキシムアミドアシルアミノ酸誘導体、シクロアルキル縮合インドール−3−アセトアミドアシルアミノ酸誘導体が挙げられる。
【0028】
本発明の化合物は、一般式(I):
【化21】
[式中、nは、1、2または3であり;
R1は、(a)、(b)および(c)の群から選ばれ;
ここで、
(a)は、C2−C20アルキル、C2−C20ハロアルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である;または
(b)は、1つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された(a)の一員である;または
(c)は、−(L)−R80基であり、ここで、−(L)−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数1〜12の二価の連結基であり(−(L)−における原子の組合せは、(i)炭素および水素のみ、(ii)イオウのみ、(ii)酸素のみ、(iv)窒素および水素のみ、(v)炭素、水素およびイオウのみ、および(vi)炭素、水素および酸素のみ、から選ばれる)、R80は(a)または(b)から選ばれる基である;
R2は、水素、または1〜10の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基であり;
R3は−(L3)−Zであり、ここで−(L3)−は、
【化22】
から選ばれる結合または2価の基から選ばれる2価の連結基であり、Zは、式
【化23】
【化24】
(ここでXは、酸素またはイオウであり、Raは独立して、水素、C1−C8アルキル、アリール、C1−C8アルカリール、C1−C8アルコキシ、アラルキルおよび−CNから選ばれる)
で示されるオキシムアミドまたはオキシムチオアミド基から選ばれ;
R4は、水素、CONH2、CONHR4bまたは−(La)−(酸性基)で示される基であり、ここで−(La)−は、1〜8の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか、または−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)で示される基であって、ここで−(Lh)−は、1〜8のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり;ここでN−ヒドロキシ官能性アミド基は、
【化25】
で示され、ここで、R4aは、OH、(C1−C6)アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ、R4bは水素、または(C1−C8)アルキル、アリール、(C7−C14)アラルキル、C7−C14アルカリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルコキシアルキルおよびハロゲン、−CF3、−OH、(C1−C8)アルキル、アミノ、カルボニルおよび−CNで置換されたそれらの基から選ばれる有機置換基であるか;または
R4は、−(Lc)−(アシルアミノ酸基)−で示される基であり、ここで「アシルアミノ酸基」は、式:
【化26】
で示され、ここでR4cは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−CF3から選ばれ、NR4dは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基であり;
R5は、水素および非妨害性置換基から選ばれ;
R6は、複数または単数の独立して選ばれる非妨害性置換基である]
で示され、その医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
【0029】
式(I)で示される化合物の好ましいサブグループ:
好ましいR1置換基:
式(I)で示される化合物の好ましいサブクラスは、R1についての二価の連結基:−(L1)−が以下の式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)または(If):
【化27】
[式中、Q1は、結合または二価の基:(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)および(If)のいずれかであり、各R10は独立して、水素、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)ハロアルキルまたは(C1−C8)アルコキシである]
のいずれか1つによって示される基である。
【0030】
R1の連結基:−(L1)−として特に好ましいのは、炭素数が1または2であるアルキレン鎖、いわゆる−(CH2)−または−(CH2−CH2)−である。
【0031】
R11aとして好ましい基は、(C5−C14)シクロアルキル、(C5−C14)シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナンイル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニルイル、ジフェニルエチレンイル、フェニルシクロヘキセニル、アセナフチレニル、アントラセニル、ビフェニルおよびビベンジリル、ならびに式(a):
【化28】
[式中、n´は1〜8の数である]
によって示される関連ビベンジリル同族体からなる群から選ばれる、置換または無置換の基である。
【0032】
R1について、組み合わせの基:−(L1)−R11aが
【化29】
[式中、R12aは独立して、ハロ、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−S−((C1−C8)アルキル)、−O−((C1−C8)アルキル)および(C1−C8)ハロアルキルから選ばれる基であり;tは、0〜5の数であり;およびuは、0〜4の数である]
の群から選ばれたり、および基:−(L1)−R11a(ここで、−(L1)は原子数が1〜8の二価の連結基であって、R11aは(a)または(b)から選ばれる基である)である化合物が、特に好ましい。
【0033】
R11aとして、−(CH2)m−R12aが好ましく、ここで、mは1〜6の整数であって、R12aは式:
【化30】
[式中、a、c、e、n、qおよびtは独立して、0〜2の整数であり;R13およびR14は独立して、ハロゲン、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルオキシ、C1−C8アルキルチオ、アリール、ヘテロアリールおよびC1−C8ハロアルキルから選ばれ;αは、酸素原子またはイオウ原子であり;L5は、結合、−(CH2)v−、−C=C−、−CC−、−O−または−S−であって、vは0〜2の整数であり;βは、−CH2−または−(CH2)2−であり;γは、酸素原子またはイオウ原子であり;bは、0〜3の整数であり;dは、0〜4の整数であり;f、pおよびwは独立して、0〜5の整数であり;rは、0〜7の整数であり;およびuは、0〜4の整数である]
によって示される(d)基、または少なくとも1つの置換基(該置換基は、C1−C6アルキル、C1−C8アルキルオキシ、C1−C8ハロアルキルオキシ、C1−C8ハロアルキル、アリールおよびハロゲンから選ばれる)で置換された(d)の一員の(e)である。
【0034】
好ましいR2置換基:
R2は、水素、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、−O−((C1−C4)アルキル)、−S−((C1−C3)アルキル)、−(C3−C4)シクロアルキル、−CF3、ハロ、−NO2、−CNおよび−SO3から選ばれることが好ましい。特に好ましいR2基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−F、−CF3、−Cl、−Brまたは−O−CH3から選ばれる。
【0035】
好ましいR3置換基:
好ましいR3のサブグループは、−(L3)−Zであって、−(L3)−は結合または式:
【化31】
から選ばれる二価の基から選ばれる二価の連結基であり、Zは、式
【化32】
(ここでXは酸素またはイオウであり、Raは独立して、水素、C1−C8アルキル、アリール、C1−C8アルカリール、C1−C8アルコキシ、アラルキルおよび−CNから選ばれる)
で示されるグリオキシルアミド、アセトアミド、オキシムアミドまたはオキシムチオアミ基から選ばれる。
【0036】
式(I)で示される化合物のより好ましいサブクラスは、Xが酸素である化合物である。
他の式(I)で示される化合物のより好ましいサブクラスは、Zが、
【化33】
で示されるグリオキシルアミド(グリオキサミド)基である化合物である。
他の式(I)で示される化合物のより好ましいサブクラスは、Zが、
【化34】
で示されるアミド基である化合物である。
【0037】
他の好ましい式(I)で示される化合物は、Zが、式:
【化35】
[式中、RaおよびRa´は独立して、水素、(C1−C8)アルキル、アリール、(C1−C8)アラルキル、(C1−C8)アルコキシ、アラルキルおよび−CNから選ばれ;およびR3aは、水素、NH2、メチルまたはエチルである]
で示されるアセトアミド基である化合物である。
R3基にとって、連結基−(L3)−が、結合であるのが最も好ましい。
【0038】
好ましいR4置換基:
R4の好ましいサブグループは、水素、CONH2、CONHR4bまたは−(La)−(酸性基)であり、ここで−(La)−は、1〜8の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか;または−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)で示される基であって、ここで−(Lh)−は1〜8のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり;および、ここで、N−ヒドロキシ官能アミド基は、式:
【化36】
[式中、R4aは、OH、(C1−C6)アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ;およびR4bは、水素、または(C1−C8)アルキル、アリール、(C7−C14)アラルキル、(C7−C14)アルカリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルコキシアルキルから選ばれる有機置換基およびそれらのハロゲン、−CF3、−OH、(C1−C8)アルキル、アミノ、カルボニルおよび−CNで置換された基である]
で示される;
あるいは、R4は基:−(Lc)−(アシルアミノ酸基)−であり、ここで、「アシルアミノ酸基」は、式:
【化37】
[式中、R4cは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−CF3から選ばれ;およびNR4dは、そのアミノ酸のアミの基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基である]
で示される。R4の最も好ましいサブグループは、水素、CONH2、CONHR4bまたは−(La)−(酸性基)であり、ここで−(La)−は、1〜8の酸リンカー長を有する酸リンカーである。
【0039】
式(I)で示される化合物の他の好ましいサブクラスは、−(La)−が、
【化38】
から選ばれる酸リンカーである化合物である。
【0040】
式(I)で示される化合物の好ましいサブグループは、R4が−(Lc)−(アシルアミノ酸基)−で示される基である化合物であり、ここで、−(Lc)−は2または3のアシルアミノ酸リンカー長を有するアシルアミノ酸リンカーであり、「アシルアミノ酸基」は、式:
【化39】
[式中、R4cは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−CF3から選ばれ;およびNR4dは、そのアミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基であり;ここでアミノ酸残基は、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リシン、メチオニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびその誘導体から選ばれるアミノ酸に由来する]
で示される。
【0041】
式(I)で示される化合物の別の好ましいサブクラスは、R4が2または3のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーを有する置換基であり、R4に関してN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基−(Lh)−は式:
【化40】
[ここで、Q2は、基−(CH2)−、−O−、−NH−、−C(O)−および−S−から選ばれ、各R40は独立して、水素、C1−C8アルキル、アリール、C1−C8アルカリール、C1−C8アルコキシ、アラルキルおよびハロから選ばれる]
で示される基から選ばれる。
【0042】
式(I)で示される化合物の最も好ましいサブクラスは、R4に関して、酸リンカー−(La)−、またはN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー、−(Lh)−、またはアシルアミノ酸リンカー−(Lc)−が、以下の特定の基:
【化41】
[式中、R40は水素または(C1−C8)アルキルである]
から選ばれる化合物である。
【0043】
本発明の最も好ましい化合物は、一般式(II)または(III)もしくは(IV):
【化42】
[式中、nは、1または2;
R1は前記と同意義;
R2は前記と同意義;
R3、R4、R5およびR6は前記と同意義;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは前記と同意義;
L3は、結合が好ましい;
La、LhおよびLcはそれぞれ、基:−OCH2−;および
Zは、式:
【化43】
【化44】
(ここでXは、酸素またはイオウであり、RaおよびRa’は独立して、水素、(C1−C8)アルキル、アリール、(C1−C8)アルカリールから選ばれる)
で示されるアミド、チオアミドまたはグリオキシルアミド、アセトアミドもしくはチオアセトアミド、オキシム、ヒドラジド基から選ばれる]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体である。
【0044】
特に好ましいのは、式(II)で示される化合物であり、ここで、R3は、(L3)−Zであり;L−は結合であり、Zは、式:
【化45】
(式中、Xは、酸素である)
で示される。
【0045】
炎症性疾患に苦しむヒトの治療のための、本発明の化合物の例示である、最も好ましい化合物(およびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物およびプロドラッグのすべて)は、以下から選ばれる化合物、およびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグである:
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸;
2−[4−(2−ベンゼンスルホニルアミノ−2−オキソエトキシ)−1−ベンジル−2−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロ−1−アザ−as−インダセン−3−イル]−2−オキソアセタミド;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・水和物;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(4−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フェニルベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;および
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フェニルベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸。
【0046】
最も好ましい本発明化合物は、式:(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C6)、(C7)、(C8)、(C9)、(C10)、(C11)または(C12)で示される化合物である。
【化46】
【化47】
【化48】
【化49】
【0047】
式(I)、(II)、(III)および(IV)で示されるシクロアルキル縮合インドール化合物の塩は、本発明の別の態様である。
本発明の化合物が酸性または塩基性の官能基を有する場合には、親化合物よりも水に可溶であり、かつ生理学的に適当である様々な塩を形成することができる。代表的な医薬的に許容しうる塩としては、たとえばアルカリおよびアルカリ土類(たとえば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど)の塩を含むが、これらに限定されない。塩は通常、溶液中で該酸を塩基を用いて処理するか、または該酸をイオン交換樹脂に曝露させることによって、該遊離の酸から製造する。
【0048】
医薬的に許容しうる塩の定義には、本発明の化合物の比較的に非毒性である無機塩基および有機塩基の付加塩を含む。このものとしては、たとえば本発明の化合物と塩を形成するのに十分な塩基性の窒素性の塩基から誘導される、アンモニウム、4級アンモニウムおよびアミンカチオンを含む(たとえば、S.M.Bergeらによる「PharmaceuticalSalts」,J.Phar.Sci.,66:1―19(1977)を参照)。その上、本発明の化合物の塩基性の基は、適当な有機酸または無機酸と反応して、たとえば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化水素酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩化物、エデト酸塩、エディシル酸塩、エストール酸塩(estolate)、エシル酸塩、フッ化物、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化物、塩化物、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート(malseate)、マンデル酸塩、メシレート(メタンスルホン酸塩)、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレール酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート(トルエンスルホン酸塩)、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩および吉草酸塩などの塩を形成することができる。
【0049】
本発明のある化合物は、1つ以上のキラル中心を有しうる。従って、このものは光学的に活性な形態で存在しうる。同様に、該化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合には、該化合物のシス−およびトランス−異性体の可能性がある。該R−およびS−異性体、ならびにその混合物(このものは、ラセミ混合物、ならびにシス−およびトランス−異性体の混合物を含む)は、本発明によって包含される。別の不斉炭素原子が、置換基(たとえば、アルキル基)に存在することができる。該異性体の全て、ならびにその混合物は、本発明に含まれると意図する。特定の立体異性体を所望する場合には、そのものは、不斉中心を含んだり、および既に分割された出発物質を用いた立体特異的な反応を用いることによるか、あるいは立体異性体の混合物を得る方法と続く公知の方法による分割法によって、当該分野でよく知られる方法によって製造することができる。たとえば、ラセミ混合物は、いくつかの他の化合物の単一のエナンチオマーと反応させることができる。このことにより、該ラセミ体はジアステレオマーとジアステレオマーの混合物に変わる。それらは異なる融点、異なる沸点および異なる溶解度を有するので、通常の方法(たとえば、結晶化)によって分離することができる。
【0050】
プロドラッグとは、化学的にまたは代謝的に切断可能な基を有し、加溶媒分解によったりまたは生理学的な条件下でインビボで医薬的に活性である本発明の化合物を形成する、本発明の化合物の誘導体である。本発明の化合物の誘導体は、それらの酸および塩基の誘導体形態の両方で活性を有するが、その酸誘導体が哺乳生物における溶解度、組織適合性または遅い遊離の利点を与えることが多い(たとえば、Bundgard,H.によるDesignofProdrugs,7―9,21―24頁,エルゼビア、アムステルダム,1985を参照)。プロドラッグとしては、当該分野の当業者にとって良く知られる誘導体を含み、たとえばエステル(これは、親の酸性化合物を適当なアルコールと反応させることによって製造される)、またはアミド(これは、親の酸性化合物を適当なアミンと反応させることによって製造される)を含む。本発明の化合物上にぶら下がっている酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族のエステルが、好ましいプロドラッグである。たとえば、二重エステルタイプのプロドラッグ(たとえば、(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アシルオキシカルボニル)オキシ)アルキルエステル)を製造することが望ましい。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、モルホリノエチルおよびN,N−ジエチルグリコールアミドである。
【0051】
N,N−ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグは、式(I)の化合物のナトリウム塩を2−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミド(このものは、アルドリッチ社(AldrichChemicalCo.)、ミルウォーキー、ウィスコンシン、米国から購入することができる;品番号25,099−6)と反応(たとえば、ジメチルムアミドなどの媒質中で)させることによって製造することができる。
【0052】
モルホリニルエチルステルのプロドラッグは、式(I)の化合物のナトリウム塩を、4−(2−クロロエチル)モルホリン・塩酸塩(このものは、アルドリッチ社、ミルウォーキー、ウィスコンシン、米国から購入することができる;品番号C4,220−3)と反応(たとえば、ジメチルホルムアミドなどの媒質中で)させることによって製造することができる。
【0053】
III.シクロアルキル縮合インドール−3−グリオキシルアミド化合物の製造方法:
シクロアルキル縮合インドール化合物は、本発明化合物であり、本発明の他の化合物を製造するための中間体または出発物質としても有用である。シクロアルキル縮合インドール−3−アミド化合物は、以下の反応工程式1の手順にしたがって製造する:
反応工程式1
【化50】
反応工程式1は、3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン(1)(AldrichChemicalCo.,ミルウォーキー,USAから入手可能)を出発物質として用いることによる本発明のテトラヒドロベンズ[g]インドール−3−グルオキシルアミン化合物を製造する手順を表わす。これに示すように、出発物質(1)を、N,N−ジメチルホルムアミドの冷溶液(約−20〜+5℃)にオキシ塩化リンを加えることによって形成される複合体(Vilsmeier試薬)(Vilsmeier−HackreactioninJerryMarch,AdvancedorganicChemistry,3rdedition,Wiley−IntersciencePublishers,NewYorkを参照)と反応させる。得られる混合物を約80℃にて約1〜6時間、好ましくは約3〜5時間加熱して、化合物(2)を得る。好ましくはジエチルエーテルなどの有機溶媒で抽出処理し、次いで、濃縮し、適当な溶媒または溶媒系から結晶化することによって、化合物(2)を単離する。好ましい結晶化溶媒は、痕跡量のエタノールを含むヘキサンである。
【0054】
(2)の適当な溶液(エタノールまたはエタノール/エーテルが好ましい)をナトリウムエトキシドのエタノール溶液に添加することによる、アジド酢酸エチルを用いるアルドールまたはアルドール型縮合反応に、化合物(2)を付す。ナトリウムエトキシド溶液は、金属ナトリウムを無水エタノールの冷溶液に添加することにより、好ましくは用時調製する。(2)の溶液のナトリウムエトキシドへの添加は、約−20℃〜−10℃にて行うのが好ましい。得られる溶液を約1〜4時間、好ましくは約2時間攪拌する。生成物(3)を水から沈澱させ、洗浄、単離および乾燥する。
【0055】
生成物(3)を還元的に環化して、インドール化合物(4)を形成する。還元的環化は、トルエン中で加熱還流することによって行うのが好ましく、酢酸ロジウム(II)二量体(AldrichChemicalCo.)とともに約1〜20時間、好ましくは約4〜10時間行うのがより好ましい。求電子試薬において、塩基触媒脱保護および求核性攻撃を行うことによって、インドールの窒素にて、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール基などでインドール(4)を置換して、R1基を導入する。この反応に適した求電子試薬は、前述のR1基を組み込むのに必要な試薬であり、たとえば、ハライド、スルホネートまたは他の脱離基としてのアルキル、アリールおよびアリールアルキル基が挙げられる。たとえば、適当な溶媒(たとえば、ジメチルホルムアミドなど)中での水素化ナトリウムまたは適当な塩基(すなわち、n−BuLi、リチウムジイソプロピルアミド)と化合物(4)との反応を行い、次いで、ベンジルブロミドなどを添加することにより、式(5)で示される化合物が得られる。
【0056】
式(5)で示される化合物を、メチルエチルケトン(6)などのケトンに変換する。たとえば、化合物(5)とμ−クロロ−μ−メチレン[ビス(シクロペンタジエニル)チタニウム]ジメチルアルミニウム(テッベ試薬)とを反応させることによって、化合物(6)の製造を行う。テッベ試薬を用いるを用いるメチルエチルケトン誘導体(6)の形成には、約1.2モル当量のテッベ試薬を、テトラヒドロフランまたは同様の溶媒中の化合物(5)の冷溶液に加えることが含まれる。反応混合物をほぼ室温(約14〜25℃)に温める。HPLC、GC、TLC、GCMSなどの通例の実験方法で反応の完了を確認し、反応混合物に飽和水性炭酸カリウムを加えて反応を停止する。これによっておそらく激しいガスの発生が起こる。水性抽出処理手順およびクロマトグラフィーおよび/または結晶化などの標準的精製方法を適用して、生成物(6)を単離する。
【0057】
弱および/または選択的還元剤および/または4位のメトキシ置換基に影響を及ぼさない反応条件を用いることにより、式(7)で示される化合物を得る。これは、たとえば、ほぼ室温(約21℃)にて1〜3時間、エタノール中で水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、次いで、水性処理および単離を行うことによって、化合物(7)が得られる。化合物(8)は、化合物(7)を酢酸無水物およびピリジンの存在下で10%Pd/Cおよびシクロヘキサジエンなどで還元することによって得られる。この反応は、約70℃にて約4〜36時間、あるいは完了するまで行う。反応が十分に完了するまで、必要に応じて追加のシクロヘキサジエンおよび10%Pd/Cの添加を行う。ヘキサン/エーテルで希釈し、次いで、クエン酸を添加し、最後にシリカゲルで濾過して、生成物を単離する。得られる炉駅を濃縮して化合物(8)を得る。
【0058】
ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、三臭化ホウ素またはナトリウムチオエトキシドと反応させることによって、化合物(8)を脱メチル化する。脱メチル化を完全に行うための三臭化ホウ素の典型的な量は、約1.0〜2.0当量である。脱メチル化反応の温度は、約−12℃〜約10℃である。メチルアルコールまたは他の適当なプロトン性溶媒とともに攪拌することにより処理を完了させる。メチルアルコール中で攪拌を行った後、重炭酸ナトリウムなどの塩基で中和する。次いで、当業者に公知の方法によって有機相を抽出および精製する。次いで、初期の生成物をN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、わずかに過剰の炭酸セシウム((8)に基いて約1.05モル当量)または他の弱塩基およびメチルムロモアセテートを加えて、1〜6時間反応させると、化合物(9)が得られる。水性抽出およびクロマトグラフィーによって、化合物(9)を単離する。他の2−置換ハロ酢酸塩、すなわちベンジルブロモ酢酸塩を用いて(9)の類縁体を製造してもよい。
【0059】
塩化メチレンなどの適当な溶媒中、式(9)で示される化合物を約0〜10℃にて約1時間または必要な時間、塩化オキサリルと反応させる。次いで、これをアンモニア(アンモニアで飽和したTHF溶液)と反応させて、式(10)で示される化合物を得る。
【0060】
水酸化カリウムまたはリチウムなどで鹸化生成物(10)または他の塩基性化反応生成物を酸性化させることによって、必要に応じて遊離酸(11)を得る。大部分の無機強酸が、上述の酸性化に適している。しかし、希HClの使用が好ましい。もし可溶性であれば、有機相に遊離酸(11)を抽出し、通例の実験法により乾燥するか、または水性相から水を除去することにより乾燥してもよい。別法として、鹸化反応生成物((10)と水酸化ナトリウムの反応)(これは、それ自身が本発明の化合物である)を酸性化することなく単離してもよい。
【0061】
別法として、ボラン−テトラヒドロフラン複合体(CAS#14044−65−6,AldrichChemicalCo.ウィスコンシン,USA.)などを用いることにより、式(6)で示される化合物を式(8a)で示される化合物に変換することができる。式(6)で示される化合物またはその類縁体のメトキシ基を、式(8)または(8a)で示される化合物に変換するための反応は、代表的には、THFまたは他の適当な溶媒中で行う。反応工程式(1b)は、(8a)を経て本発明化合物を得るための手順を示す。
反応工程式1b
【化51】
4位におけるアシルアミノ酸基またはN−ヒドロキシ官能性アミド基誘導体への3−グリオキシルアミド中間体の変換は、たとえば、下記の反応工程式(1c)に示される。
反応工程式1c
【化52】
反応工程式1cにしたがって、当業者に公知の手順によって、オキシ酢酸エステル(10)を遊離酸(11)またはエステルもしくはアミドなどの誘導体へ変換することができる。たとえば、J.MarchによるAdvancedOrganicChemistry,WileyIntersciencepublishers,ニューヨーク,1985;およびR.C.LarockによるComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers,ニューヨーク,N.Y.,1989)を参照。
【0062】
酸末端を保護したアミノ酸(文献において知られる保護基を用いるが、メチルエステルが好ましい)との塩基触媒縮合により、酸(11)を4位にて官能性をもたせ、アシルアミノ酸誘導体(12)にする。該反応は、カップリング試薬(たとえば、HOBT/EDCI、BOP/コリジン)または他のアミド結合形成カップリング試薬を用いて達成される。上記のようなカップリング試薬を用いるアミド型結合を形成するための手順は、当業者には周知であり、本明細書に挙げるような一般的参考テキストに見出すことができる。
【0063】
N−ヒドロキシ官能性アミド基は、たとえば、ヒドロキシルアミン塩酸塩または置換ヒドロキシルアミン塩酸塩などとの反応により、酸(11)またはその酸塩を経て導入し、脱保護および/または水性処理を行って、式(13)で示されるN−ヒドロキシ官能性アミド化合物を得てもよい。たとえば、過剰の2,4,6−コリジン(コリジン)およびベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート(カップリング触媒、TetrahedronLett.,1219(1975)参照)の存在下で、主意温度にて、式(11)の酸化合物をο−(tert−ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミンと反応させて、約1〜10時間後にο−(tert−ブチルジメチルシリル)置換N−ヒドロキシ官能性アミド誘導体を得る(表示せず)。シリルまたは他の保護基は、周知の方法、たとえばトリフルオロ酢酸の使用により除去し、N−ヒドロキシ官能性アミド化合物(13)(ここでR4aはヒドロキシであり、R4bは水素である)を得る。
【0064】
代表的には、縮合またはカップリングはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは水性混合物などの溶媒中で行う。一般に、プロトン性溶媒が本発明の目的にとって好ましい。反応は、たとえば、弱有機または無機塩基などの塩基によって触媒される。コリジンなどの有機の塩基が好ましい。また反応は、ヒドロキシ官能性アミド、置換ヒドロキシルアミンまたはその誘導体のラセミ化を妨害するまたは減少させる試薬の存在下で行うのが好ましい。特に好ましい試薬は、ベンゾトリアゾリル−N−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。反応が完了したら、混合物を減圧濃縮する。得られる生成物混合物をクロマトグラフィーに付すか、またはたとえば音波処理により結晶化して、目的化合物を得る。
【0065】
以下の反応工程式2に示すように、テトラヒドロベンズ[g]インドール−3−アセトアミドsPLA2インヒビターである化合物(8)または(8b)(反応工程式1cから)の誘導体をn−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬で処理して、化合物(8)または(8b)の3位におけるリチウム化を行い、次いで、リチウム化された中間体を酸化エチレンで処理して反応を停止し、加水分解を行うことによって、3位における最終アルコール誘導体(14)を得る。
【0066】
反応工程式2
【化53】
得られるアルコール中間体(14)(これは、それ自身が本発明の化合物である)を、酸化反応によって酸に変換したり、またはさらにエステル(15)ヘ変換することができる。中間体の酸を介する、アルコール中間体(14)からエステル化合物への変換は、たとえば緩衝化したt−ブタノール中で過塩素酸ナトリウムを用いてアルコールを酸化し、続いて初期の酸からエステル(15)ヘのエステル化によって達成することができる。これらの変換の方法は当業者にとって周知であり、先述した一般的な参考テキストにおいて見出すことができる。エステル(15)を、アセトアミド誘導体(16)または他の置換アセトアミド化合物に変換することができる。たとえば、ベンゼンもしくは他の適当な溶媒または溶媒混合液中で酢酸メチル(15)をメチルクロロアルミニウムアミドと反応させることにより、アセトアミド(化合物16)を得る(LevinJ.I.;Turos,E.;Weinreb,S.M.によるAnalternativeprocedureforthealuminium―mediatedconversionofesterstoamides.Syn.Comm.,1982,12,989―993を参照)。
【0067】
同様に、N−置換メチルクロロアルミニウムアミドを使用することにより、対応する置換アセトアミド(上記のWeinrebの文献を参照)を得る。別法として、最終アルコール(15)を、酸(アルコール酸化生成物)を介して、酸ハライド(すなわち、塩化物)に変換することができる。次いで、酸ハライドをアンモニア化して、使用したアミンに応じたアセトアミドまたは置換アセトアミドを形成する。
【0068】
グリオキシルアミド化合物(反応工程式1c)について前述したように、上記の3−置換テトラヒドロベンズ[g]インドールアセトアミド化合物は、対応する4−置換N−ヒドロキシ官能性アミド(19)または4−置換アシルアミノ酸化合物(20)に変換することができる。たとえば、化合物(16)の4位におけるメトキシ基を前述のように脱メチル化し、DMF中でブロモメチル酢酸塩および炭酸セシウムと反応させて、4位におけるオキシ酢酸エステル基を形成してもよい(化合物(17))。さらに、(17)のオキシ酢酸エステル基を酸(18)にする。前述したように、酸(18)をN−ヒドロキシ官能性アミド基またはN−アシルアミノ酸基に変換する。
【0069】
本発明の置換テトラヒドロベンズ[g]インドール−3−オキシムアミド化合物は、以下の反応混合物に示す手順にしたがって製造することができる。
【化54】
オキシム官能基を導入するために、式(10)の化合物を、たとえばTHF/メタノール混合液中で約1〜8時間または該反応が完結したと考えるまで、ヒドロキシルアミン・塩酸塩(RがHである場合)と一緒に加熱する。本発明の化合物である反応生成物化合物(21)は、クロマトグラフィー法または他の公知の実験室方法によって単離する。置換されたオキシム(たとえば、Rはメチル、エチル、フェニルまたは他の非妨害性置換基である)は、上記の通り、対応する置換されたヒドロキシルアミン・塩酸塩または遊離の塩基をグリオキシルアミド(たとえば、化合物10)と反応させることによって製造することができる。
【0070】
同様に、酸化合物(11)のエステル(すなわち、メチルエステル)またはその酸塩を、上記の方法によって対応するオキシムまたは3位で置換されたオキシム官能基に変換することができる。たとえば化合物(21)において、置換されたテトラヒドロベンズ[g]インドール核の4位でのエステル官能基は、水酸化リチウムまたは他の公知のエステル加水分解法を用いた加水分解反応によって酸に変換することができて、式(22)で示される化合物を得ることができる。たとえば、J.MarchによるAdvancedOrganicChemistry,WileyIntersciencepublishers,ニューヨーク,1985;およびR.C.LarockによるComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers,ニューヨーク,N.Y.,1989を参照。
【0071】
その上、上記の通り製造したオキシム化合物は、4位の遊離酸、エステルまたは酸塩の官能基を介して、4位でN−ヒドロキシ官能性アミドに変換することができる。たとえば、反応工程式3は、遊離酸化合物(22)のN−ヒドロキシアミド官能性アミド化合物(23)への変換を示す。
同様に、化合物(22)およびその類縁体を、上記の方法によってアシルアミノ酸化合物(24)および対応する同族体ヘ変換することができる。
【0072】
式(I)で示される化合物テトラヒドロシクロペント[g]インドール化合物は、3−メトキシ−5,6,7,8−ジヒドロンナフタレン(反応工程式1の化合物1)を2,3−ジヒドロ−6−メトキシ−1H−インデン(25)に置き換える以外は、反応工程式1と同様の反応工程式によって製造することができる。式(I)で示される化合物テトラヒドロシクロペント[g]インドール化合物は、下記の反応工程式4にしたがって製造される。
反応工程式4
【化55】
可能であり、好ましい反応工程式1との差異として、反応工程式1で用いた酢酸ロジウム二量体を用いないで、たとえばトルエン中、4〜10時間かけて加熱還流を行うことが挙げられる。インドール窒素における置換に続いて、たとえば生成物(29)を、テッベ試薬を用いる代りに、たとえば水酸化ナトリウムを用いて加水分解してエチルエステルを最終カルボン酸に変換し、メチルケトンを形成する。この場合、次いで、最終の酸(示さず)を、アルキルリチウム試薬との反応および反応停止によってケトンに変換する。メチルリチウム試薬を用いて、メチルケトン(30)を得、さらに還元して2位におけるエチル置換基を得るのが好ましい。
【0073】
一般に、たとえば、パターソン型のオレフィン形成反応を行い、次いで、必要に応じて還元して、2位において飽和または不飽和の、置換または伸長された炭素鎖長さを得ることによって、ケトン(反応工程式4の化合物(6)または反応工程式4の化合物(30))を処理することにより、2位における他の置換基を製造することができる。パターソン型あるいは他のオレフィン形成反応の手順および試薬は、J.March,AdvancedOrganicChemistry3rded.,Wiley―IntersciencePublishers,ニューヨークなどの一般的有機化学参考テキストに見出される。
【0074】
2位にメチル基が望ましい場合、このことは、アジドエチレセテート中間体(反応工程式1の化合物(5)および反応工程式4の化合物(29))の還元的環化による最終カルビノールの形成から得られるエチルエステル生成物を還元することによって達成される。次いで、メチルエステルへの変換(実施例に記載するように、NaH、二硫化炭素、ヨウ化メチルを使用)、次いで、アゾビスイソブトリロニトリルを用いてトリ−n−ブチルチン水素化物還元を行う2段階工程によって、最終カルビノールを還元する。還元段階は、対応するアルデヒドおよびトシルヒドラジドからトシルヒドラゾンを製造し、次いで、テトラヒドリドアルミン酸リチウム(LiAlH4)で還元することによって行うこともできる。これらの方法およびその適用は、当業者には周知であり、上記J.MarchのAdvancedOrganicChemistryおよび他の参考テキストに見出すことができる。
【0075】
IV.本発明化合物の使用法:
本明細書に記載するシクロアルキル縮合インドール化合物は、主に哺乳動物(ヒトを含む)sPLA2の直接的な阻害によって、および、アラキドン酸に対する拮抗薬としておよびアラキドン酸カスケード(たとえば、5−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼなど)におけるアラキドン酸の下流の他の活性薬物として作用しないことによって、それらの有利な治療的な作用を与えると考える。
【0076】
sPLA2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するための本発明の方法は、哺乳動物のsPLA2を、治療有効量の本明細書に記載の式(I)または(II)または(III)または(IV)に対応するシクロアルキル縮合インドール化合物(これは、その塩またはプロドラッグ誘導体を含む)と接触させることを含む。
【0077】
本発明の別の態様は、炎症性疾患(たとえば、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎ならびに関連疾患を治療するための方法であって、哺乳動物(ヒトを含む)に治療有効量の本発明のシクロアルキル縮合インドール化合物を投与することを含む。
【0078】
上記の通り、本発明化合物は、アラキドン酸などのsPLA2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するのに有用である。用語「阻害すること」とは、本発明の化合物によって、sPLA2開始性の脂肪酸の遊離の防止または治療的に有意な低下を意味する。用語「医薬的に許容しうる」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤中の他の成分と適合可能でなければならず、レシピエントにとって有害でないことを意味する。
【0079】
当然に、治療または予防効果を得るために本発明に従って投与する化合物の具体的な用量は、特定の周囲の環境(たとえば、投与する化合物、投与経路および治療中の病気を含む)によって決定されるであろう。典型的な用量は、本発明の活性化合物の約0.01mg/体重kg〜約50mg/体重kgである非毒性の用量レベルを含むであろう。
【0080】
式(I)または(II)または(III)または(IV)で示される本発明の化合物またはこれらの化合物を含有する医薬製剤は、哺乳動物に投与するための単位用量剤形であることが好ましい。単位用量剤形は、1つのカプセル剤または錠剤のそのものであるか、またはこれらのいずれかの適当な数であることが可能である。単位用量の組成物における有効成分の量は、関与している特定の治療に従って、約0.1〜約1000mg以上にまで変えたり、または調節することができる。当然のことながら、患者の年齢および症状に応じて、用量について日常的変更を行うことが必要である。用量はまた、投与の経路にも従属する。
【0081】
化合物は、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内などの様々な経路によって投与することができる。
本発明の医薬製剤は、治療有効量の本発明のシクロアルキル縮合インドール化合物を医薬的に許容しうる担体または希釈剤と一緒に組み合わせる(たとえば、混合する)ことによって製造する。本発明の医薬製剤は、周知であり、容易に入手することができる成分を用いる公知の方法によって製造される。
【0082】
本発明の組成物を製造する場合に、有効成分は通常、担体と混合するか、担体によって希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の素材の容器の形態である担体に封入する。担体が希釈剤となる場合には、そのものは固体、半固体もしくは液体(これは、ビヒクルとなる)であったり、または錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(これは、固体として、あるいは液体媒質中で)もしくは軟膏(たとえば、活性化合物の10重量%までを含有する)の形態をとる。本発明の化合物は、投与前に製剤化されることが好ましい。
【0083】
医薬製剤について、当業界で知られるいずれかの適当な担体を使用することができる。このような製剤において、担体は固体、液体、または固体と液体の混合物である。たとえば、静脈内注射の場合には、本発明化合物を4%デキストロース/0.5%クエン酸ナトリウム水溶液中で濃度が2mg/mLで溶解することができる。固体剤形の製剤としては、散剤、錠剤およびカプセル剤を含む。固体の担体は、芳香剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化物質としても働く1つ以上の物質である。
【0084】
経口投与のための錠剤は、適当な賦形剤(たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム)を崩壊剤(たとえば、トウモロコシ、デンプンまたはアルギン酸)および/または結合剤(たとえば、ゼラチンまたはアカシア)および滑沢剤(たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク)と一緒に含む。経口投与用の好ましい錠剤製剤は、それらを必要とする患者の口中で迅速に溶解する製剤である。
【0085】
散剤では、担体は細かく分割した固体であって、細かく分割した有効成分と混合される。錠剤では、有効成分を必要な結合性質を有する担体と適当な比率で混合して、所望する形およびサイズに打錠する。散剤および錠剤は、約1〜約99重量%の本発明の新規な化合物である有効成分のを含むのが好ましい。適当な固体担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖質ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックスおよびカカオバターが挙げられる。
【0086】
減菌した液体剤形の製剤としては、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。
有効成分を、医薬的に許容しうる担体(たとえば、減菌水もしくは減菌有機溶媒またはその両方の混合液)に溶解したり、または懸濁することができる。有効成分はまた、適当な有機溶媒(たとえば、プロピレングリコール水溶液)に溶解することができることが多い。他の組成物は、デンプン水溶液、カルボキシメチルセルロース溶液または適当な油に、細かく分割した有効成分を分散させることによって製造することができる。
【0087】
以下の医薬製剤例1〜8は単なる例示であって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。「有効成分」とは、式(I)または(II)または(III)または(IV)に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを意味する。
【0088】
製剤例1
硬カプセル剤は、以下の成分を用いて製造する。
【表1】
【0089】
製剤例2
錠剤は、以下の成分を用いて製造する。
【表2】
【0090】
成分を混合し、圧縮して各々、665mg重量の錠剤を得る。
【0091】
製剤例3
以下の成分を含有するエアロゾル液剤を製造する。
【表3】
【0092】
活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント22の一部に加え、−30℃まで冷却して充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレス鋼の容器に入れ、残りのプロペラントを用いて希釈する。次いで、バルブユニットを容器に備える。
【0093】
製剤例4
各々有効成分の60mgを含有する錠剤を以下の通り製造する。
【表4】
【0094】
有効成分、デンプンおよびセルロースを45番メッシュのU.S.ふるいを通して濾過して、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次いで混合物を14番メッシュのU.S.ふるいを通して濾過する。得られた顆粒を50℃で乾燥し、18番メッシュのU.S.ふるいを通して濾過する。次いで、予め60番メッシュのU.S.ふるいを通して濾過したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合し、錠剤機を用いて圧縮して各々150mg重量の錠剤を得る。
【0095】
製剤例5
各々有効成分の80mgを含有するカプセル剤を以下の通り、製造する。
【表5】
【0096】
予め45番メッシュのU,S.ふるいを通して濾過した有効成分、セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、このものを200mg量の硬カプセルに充填する。
【0097】
製剤例6
各々、有効成分の225mgを含有する坐剤を以下の通り製造する。
【表6】
【0098】
有効成分を60番メッシュのU.S.ふるいを通して濾過し、このものを必要な最少量の熱を用いて予め融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を名目上2g容量の坐剤の型に注ぎ、冷却する。
【0099】
製剤例7
5mLの用量当たり、各々有効成分の50mgを含有する懸濁剤を、以下の通り製造する。
【表7】
【0100】
有効成分を予め45番メッシュのU.S.ふるいを通して濾過し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料および着色剤を一部の水を用いて希釈し、撹拌しながら加える。次いで、十分な量の水を加えて、必要な量を得る。
【0101】
製剤例8
静脈用製剤を、以下の通り製造することができる。
【表8】
上記の成分の溶液は通常、毎分1mLの速度で被験者に静脈内投与する。
【0102】
アッセイ
以下の色素生産性アッセイ法は、組換えヒト分泌型ホスホリパーゼA2のインヒビターを同定し、および評価するのに使用した。本明細書に記載のアッセイは、96ウェルプレートを用いる大容量のスクリーニングに適用されている。このアッセイ法についての一般的な記載は、文献:「AnalysisofHumanSynovialFluidPhospholipaseA2onShortChainPhosphatidylcholine―MixedMicelles:DevelopmentofaSpectrophotometricAssaySuitableforaMicrotiterplateReader」,LaureJ.Reynolds,LoriL.HughesおよびEdwardADennisによるAnalyticalBiochemistry,204,190―197頁,1992(これは、本明細書の一部を構成する)に見出される。
【0103】
試薬:
反応緩衝液
CaCl2・2H2O (1.47g/L)
KCl (7.455g/L)
ウシ血清アルブミン(脂肪酸なし) (1g/L)
(シグマA−7030、シグマ(SigmaChemicalCo.)
(セントルイスMO、米国)社の製品)
トリスHCl (3.94g/L)
pH 7.5(NaOHを用いて調節)
【0104】
酵素緩衝液
0.05 NaOAc・3H2O、pH 4.5
0.2 HCl
酢酸を用いてpHを4.5に調節する。
DTNB − 5,5’−ジチオビス−2−ニトロ安息香酸
【0105】
ラセミのジヘプタノイルチオ−PC
ラセミの1,2−ビス(ヘプタノイルチオ)−1,2−ビス−ジデオキシ−sn−グリセロ−3−ホスホリルコリン
トリトンX−100(登録商標)(10μMと等しい反応緩衝液中で6.249mg/mLで製造する)
【0106】
反応混合物
濃度100mg/mLでクロロホルム中に供給された、測定された量のラセミのジヘプタノイルチオPCを乾固して、10ミルモルのトリトンX−100(登録商標)非イオン性界面活性剤水溶液に再溶解する。反応緩衝液を溶液に加え、次いで、DTNBを加えて、反応混合物を得る。
このようにして得られた反応混合物は、pH7.5の緩衝水溶液中に、1mMのジヘプタノイルチオ−PC基質、0.29nmのトリトンX−100(登録商標)界面活性剤および0.12mmのDTMBを含む。
【0107】
アッセイ手順:
1.全てのウェルに反応混合物0.2mLを加える。
2.適当なウェルに、試験化合物(または溶媒ブランク)10μLを加えて、20秒間混合する。
3.sPLA250ナノグラム(10μL)を適当なウェルに加える。
4.40℃にて30分間、プレートをインキュベートする。
5.自動プレート読み取り機を用いて405nmにおけるウェルの吸光度を読み取る。
【0108】
試験を3回行った。代表的には、化合物を最終濃度5μg/mLで試験した。405nmで測定したときに、阻害されていないコントロール反応液と比較して40%以上の阻害を示した場合に、化合物は活性であるとみなした。405nmにおける着色の発生の消失は、阻害の証拠となる。活性であると最初に分かった化合物について再度アッセイして、それらの活性を確認した。十分に活性である場合には、IC50値を測定した。代表的には、IC50値(たとえば、下記表Iを参照)は、反応液中の最終濃度が45μg/mL〜0.35μg/mLの範囲となるように試験化合物を連続的に2倍に希釈することによって測定した。より強いインヒビターは、より大きい希釈を有意に必要とした。全ての場合において、阻害されていないコントロール反応液と比較して、インヒビターを含有する酵素反応液によって得られる405nmで測定した阻害%を測定した。各々の試料を3回滴定し、結果の値をプロット作成およびIC50値の算出のために平均化した。IC50値は、ログ濃度と10〜90%阻害の範囲の阻害値とをプロットすることによって決定した。
【0109】
結果
【表9】
【0110】
本発明は、ある特定の実施態様によって上記に例示するが、これらの特定の実施例は特許請求の範囲に記載する通り、本発明の範囲を限定すると意図するものではない。
【0111】
実験
以下に記載の実施例の生成物、ならびに以下の方法で使用した中間体は、全て、満足の行くNMRおよびIRスペクトルを示した。また、これらは正確な質量スペクトル値を有していた。
【実施例】
【0112】
実施例1:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル
【化56】
A.2,3−ジヒドロ−6−メトキシ−1H−インデン−5−カルボキシアルデヒドの製造
オキシ塩化リン(67.1mL、0.710mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)に0℃にて加える。0.5時間攪拌後、2,3−ジヒドロ−6−メトキシ−1H−インデン(50.0g、0.338mol)を加え、得られる混合物を80℃にて4時間注意深く加熱する。混合物を室温に冷却し、砕氷を加え、18時間攪拌する。得られる沈澱を減圧濾過により集める。再結晶(無水エタノール)して、43.5g(73%)の標記化合物を黄色板状物で得る。
【0113】
B.3−(2,3−ジヒドロ−6−メトキシ−1H−インデン−5−イル)−2−アジド−2−プロペン酸・エチルエステルの製造
【化57】
ナトリウム(13.8g、0.600mol)を無水エタノール(400mL)に溶解する。−10℃に冷却後、ジエチルエーテル(100mL)中の2,3−ジヒドロ−6−メトキシ−1H−インデン−5−カルボキシアルデヒド(26.5g、0.150mol)およびアジド酢酸エチル(72.0g、0.558mol)の混合物を温度が−10℃以上にならないようにして、滴下する。混合物を3時間かけて20℃まで温める。ガスの発生が終わったら、混合物に水(700mL)を加える。混合物をジエチルエーテルで3回抽出し、有機画分を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。得られる油状物を−10℃で24時間冷却し、固体を形成する。この物質をヘキサンでスラリー化し、吸引濾過によって集める(15.6g)。濾液を減圧濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、5%酢酸エチル/95%ヘキサン)に付して、さらに7.3g(53%総収率)の標記化合物を黄色結晶物質で得る:mp64−66℃。1HNMR(CDCl3)δ8.05(s、1H)、7.41(s、1H)、6.79(s、1H)、4.38(q、J=7.3Hz、2H)、3.84(s、3H)、2.89(q、J=7.3Hz、4H)、2.07(4重、J=7.3Hz、2H)、1.38(t、J=7.3Hz、3H);13CNMR(CDCl3)δ163.97、156.87、147.90、135.74、125.81、124.10、120.36、120.06、61.99、55.80、33.92、33.70、32.16、25.64、14.26;MSFD+m/e287(p);IR(CHCl3、cm−1)2961、2122、1704、1081。
元素分析:計算値:C15H17N3O3:C、62.71;H、5.96;N、14.62;実測値:C、62.46;H、5.99;N、14.40。
【0114】
C.2−カルボエトキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化58】
トルエン(200mL)中の3−(2,3−ジヒドロ−6−メトキシ−1H−インデン−5−イル)−2−アジド−2−プロペン酸・エチルエステル(7.28g、25.3mmol)の混合物を6時間還流する。室温まで冷却すると、結晶性沈澱が形成し、これを減圧濾過により集め、ヘキサンで洗浄して、3.38g(52%)の標記化合物を白色針状晶で得る:mp185−187℃。1HNMR(CDCl3)δ8.97(bs、1H、−NH)、7.36(d、J=2.2Hz、1H)、6.46(s、1H)、4.41(q、J=7.0Hz、2H)、3.93(s、3H)、3.03(q、J=6.6Hz、4H)、2.22(4重、J=7.3Hz、2H)、1.42(t、J=7.3Hz、3H);13CNMR(CDCl3)δ162.31、153.71、143.03、135.07、125.55、118.20、117.80、107.36、97.40、60.79、55.39、33.93、29.32、25.26、14.42;MSES+m/e260(p+1);IR(CHCl3、cm−1)3400、1698、1258。
元素分析:計算値:C15H17NO3:C、69.48;H、6.61;N、5.40;実測値:C、69.71;H、6.62;N、5.45。
【0115】
D.1−ベンジル−2−カルボキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化59】
N,N−ジメチルホルムアミド(350mL)中の水素化ナトリウム(7.00g、0.175mol)の60%油状懸濁物のスラリーに、2−カルボエトキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(34.5g、0.133mol)を加え、得られる混合物を15分間攪拌する。臭化ベンジル(21.0mL、0.176mol)を加え、混合物を室温にて48時間攪拌する。混合物を約300mLの1:1=メタノール/テトラヒドロフランに溶解し、水性5N水酸化ナトリウム溶液で50℃にてほとんどすべての沈澱が溶解するまで処理する。混合物を濾過し、濾液を濃塩酸でpH2に調節する。得られる沈澱を減圧濾過により集め、水で洗浄し、40℃にて48時間減圧乾燥して、37.5g(87%)の標記化合物を白色固体で得る:mp248−250℃(分解)。1HNMR(DMSO−d6)δ12.68(bs、1H)、7.29(s、1H)、7.22(m、3H)、6.80(d、J=7.0Hz、2H)、6.52(s、1H)、5.94(bs、2H)、3.89(s、3H)、2.93(m、2H)、2.84(t、J=7.3Hz、2H)、1.94(4重、J=7.3Hz、2H);13CNMR(DMSO−d6)δ163.36、162.59、143.14、140.25、137.33、128.47、126.63、126.11、124.90、117.19、116.06、108.63、97.65、55.09、47.82、32.99、30.13、24.48;MSES+m/e322(p+1);IR(KBr、cm−1)3000、1662、1610、1497。
元素分析:計算値:C20H19NO3:C、74.75;H、5.96;N、4.36;実測値:C、74.59;H、5.64;N、4.38。
【0116】
E.2−アセチル−1−ベンジル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化60】
テトラヒドロフラン(350mL)中の1−ベンジル−2−カルボキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(20.0g、62.2mmol)の溶液に、エーテル(134mL、189mmol)中の1.4Mメチルリチウムを室温にて滴下し、得られる混合物を2時間攪拌する。混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、濃塩酸で酸性化する。得られる混合物をエーテルで抽出する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、褐色油状物を得る。クロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘキサン)により、10.4g(52%)の標記化合物を黄色固体で得る:mp147−149℃。1HNMR(CDCl3)δ7.52(s、1H)、7.23(m、3H)、6.90(d、J=6.6Hz、2H)、6.48(s、1H)、6.00(bs、2H)、3.97(s、3H)、3.07(t、J=7.0Hz、2H)、2.96(t、J=7.7Hz、2H)、2.55(s、3H)、2.09(4重、J=7.3Hz、2H);13CNMR(CDCl3)δ190.43、153.78、145.14、140.14、138.65、132.83、128.49、126.98、125.49、117.80、116.77、111.80、97.49、55.35、49.02、33.73、30.87、27.85、25.12;MSES+m/e320(p+1);IR(CHCl3、cm−1)1665、1606、1490。
元素分析:計算値:C21H21NO2:C、78.97;H、6.63;N、4.39;実測値:C、79.12;H、6.80;N、4.56。
【0117】
F.1−ベンジル−2−[2−(2−ヒドロキシエチル)]−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化61】
無水エタノール(100mL)中の2−アセチル−1−ベンジル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(4.00g、12.5mmol)の溶液に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム(0.94g、25mmol)を加え、得られる混合物を18時間攪拌する。反応物に水を加えて反応を停止し、得られる混合物を減圧濃縮する。水性残渣を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、3.6g(90%)の標記化合物をオフホワイト固体で得る。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、分析用サンプルを調製して、白色結晶を得る:mp136−138℃。1HNMR(CDCl3)δ7.25(m、3H)、6.88(J=6.2Hz、2H)、6.69(s、1H)、6.51(s、1H)、5.70(d、J=17.5Hz、1H)、5.62(d、J=17.9Hz、1H)、4.83(m、1H)、3.97(s、3H)、3.05(m、1H)、2.97(m、3H)、2.08(hextet、J=7.7Hz、2H)、1.96(d、J=6.2Hz、3H);13CNMR(CDCl3)δ152.49、140.56、140.20、139.91、136.02、128.79、127.28、125.40、117.58、116.86、97.21、97.06、62.76、55.35、47.71、33.30、30.59、25.38、22.34;MSES+m/e322(p+1);IR(CHCl3、cm−1)1605、1497、1365。
元素分析:計算値:C21H23NO2:C、78.47;H、7.21;N、4.36;実測値:C、78.73;H、7.22;N、4.51。
【0118】
G.2−[(2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化62】
1:1:1=酢酸エチル/テトラヒドロフラン/エタノール中の1−ベンジル−2−[2−(2−ヒドロキシエチル)]−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(3.50g、10.9mmol)の溶液に、塩化メチレン(2mL)および10%パラジウム/炭素(350mg)を加える。混合物を40psiにて2.5時間水素添加する。混合物をセライト(登録商標)パッドおよびシリカゲルで濾過し、得られる溶液を減圧濃縮する。残渣をクロロホルム(20mL)に溶解し、0℃に冷却し、三臭化ホウ素(0.90mL、9.5mmol)で処理する。混合物を1時間攪拌した後、氷を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を水で1回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、炭酸セシウム(1.46g、4.14mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.40mL、4.2mmol)で処理する。混合物室温にて24時間を攪拌し、追加の炭酸セシウムおよびブロモ酢酸メチルを加える。8時間攪拌後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた酢酸エチル層を水で4回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、5%酢酸エチル/95%ヘキサン)に付し、287mg(21%)の標記化合物を白色固体で得る。再結晶(ヘキサン)により分析サンプルを調製して、白色結晶を得る:mp117−119℃。1HNMR(CDCl3)δ7.25(m、3H)、6.88(J=6.6Hz、2H)、6.52(s、1H)、6.38(s、1H)、5.44(s、2H)、4.80(s、2H)、3.85(s、3H)、3.01(t、J=7.0Hz、2H)、2.93(t、J=7.7Hz、2H)、2.61(q、J=7.3Hz、2H)、2.06(4重、J=7.3Hz、2H)、1.31(t、J=7.3Hz、3H);MSES+m/e364(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2955、1760、1738、1496。
元素分析:計算値:C23H25NO3:C、76.01;H、6.93;N、3.85;実測値:C、75.63;H、7.27;N、4.15。
【0119】
H.2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロ−ペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化63】
塩化メチレン(3mL)中の2−[(2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステル(169mg、0.465mmol)の溶液を0℃に冷却し、塩化オキサリル(0.162mL、1.86mmol)で処理する。混合物を40分間攪拌し、次いで、減圧濃縮し、塩化メチレンで希釈し、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン(3mL)に溶解し、0.5Mアンモニア/ジオキサン(6mL)で処理する。30分間攪拌後、混合物を減圧濃縮して、180mg(89%)の標記化合物を黄色固体で得る:mp190−199℃(分解)。1HNMR(CDCl3)δ7.32(m、3H)、6.97(d、J=6.1Hz、2H)、6.62(bs、1H、−NH)、6.50(s、1H)、5.62(bs、1H、−NH)、5.51(s、2H)、4.74(s、2H)、3.82(s、3H)、2.90(m、6H)、2.04(4重、J=7.3Hz、2H)、1.19(t、J=7.3Hz、3H);MSES+m/e435(p+1);IR(KBr、cm−1)3406、1654、1640、1218。
元素分析:計算値:C25H26N2O5:C、69.11;H、6.03;N、6.45;実測値:C、67.97;H、6.06;N、6.60。
【0120】
実施例2:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロ−ペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸
【化64】
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロ−ペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸の製造
1:1=テトラヒドロフラン/メタノール(3mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(10mg、0.023mmol)の溶液を1M水性水酸化リチウム溶液(1.5mL)で処理する。得られる混合物を40℃に温め、2時間攪拌する。混合物を減圧濃縮し、希塩酸で処理する。得られる沈澱を減圧濾過により集める。固体をメタノールでスラリー化し、得られる固体を吸引濾過により集め、5mg(52%)の標記化合物を白色固体で得る。1HNMR(CDCl3)δ7.25(m、3H)、7.03(bs、1H、−NH)、6.90(d、J=6Hz、2H)、6.57(s、1H)、6.45(bs、1H、−NH)、5.50(s、2H)、4.77(s、2H)、2.90(m、6H)、2.04(4重、J=7Hz、2H)、1.18(t、J=7Hz、3H);TOSMSES+正確な質量:計算値:C24H25N2O5(p+1):m/z=421.1763;実測値:421.1767。
【0121】
実施例3:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロ−ペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル
A.1−ベンジル−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
テトラヒドロフラン(70mL)中の1−ベンジル−2−カルボキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(3.21g、10.0mmol)の溶液を水素化リチウムアルミニウム(0.58g、15mmol)で室温にて18時間注意深く処理する。TLCにより出発物質の変換の完了が確認されるまで、さらに少量の水素化リチウムアルミニウムを加える。過剰量の硫酸ナトリウム十水和物を加えて反応を停止し、得られる懸濁液を濾過する。濾液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、定量的収量の標記化合物を白色結晶で得る。分析用サンプルを再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)により得る:mp135−140℃。1HNMR(CDCl3)δ7.20−7.30(m、3H)、6.91(d、J=7Hz、2H)、6.64(s、1H)、6.54(s、1H)、5.62(s、2H)、4.63(s、2H)、3.97(s、3H)、3.03(t、J=7Hz、2H)、2.97(t、J=7Hz、2H)、2.20(bs、1H)、2.08(4重、J=7Hz、2H);MSES+m/e308(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2944、1595、1497。
元素分析:計算値:C20H21NO2:C、78.15;H、6.89;N、4.56;実測値:C、78.52;H、6.82;N、4.61。
【0122】
B.1−ベンジル−2−メチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化65】
1:1=テトラヒドロフラン/無水エタノール(200mL)中の1−ベンジル−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(2.0g、6.5mmol)およびクロロホルム(3mL)の窒素パージ溶液に、10%パラジウム/炭素(400mg)を加える。得られる懸濁液を45−50psiにて18時間水素添加する。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、減圧濃縮して、固体を得る。クロマトグラフィー(シリカゲル、7%酢酸エチル/93%ヘキサン)により、0.50g(26%)の標記化合物を白色固体で得る:mp128−130℃。1HNMR(CDCl3)δ7.24(m、3H)、6.88(d、J=7.0Hz、2H)、6.46(s、1H)、6.40(bs、1H)、5.42(s、2H)、3.93(s、3H)、3.00(t、J=7.3Hz、2H)、2.93(t、J=7.7Hz、2H)、2.28(s、3H)、2.05(4重、J=7.3Hz、2H);MSES+m/e292(p+1);IR(KBr、cm−1)2939、1596、1497、1251。
元素分析:計算値:C20H21NO:C、82.44;H、7.26;N、4.81;実測値:C、82.14;H、7.29;N、4.83。
【0123】
B.2−[(2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化66】
クロロホルム(40mL)中の1−ベンジル−2−メチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(2.2g、7.6mmol)の溶液を三臭化ホウ素(2.8mL、30mmol)で0℃にて処理する。混合物を室温まで温め、2.5時間攪拌する。混合物に水を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を水で1回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、油状物を得る。N,N−ジメチルホルムアミド(35mL)中のこの物質(油状物)の溶液を炭酸セシウム(3.21g、9.10mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.86mL、9.1mmol)で室温にて処理する。18時間攪拌後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で1回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。クロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘキサン)により、0.43g(16%)の標記化合物を白色固体で得る:mp135−138℃。1HNMR(CDCl3)δ7.22(m、3H)、6.88(d、J=7.0Hz、2H)、6.47(s、1H)、6.36(s、1H)、5.42(s、2H)、4.76(s、2H)、3.82(s、3H)、3.00(t、J=7.3Hz、2H)、2.90(t、J=7.3Hz、2H)、2.29(s、3H)、2.04(4重、J=7.0Hz、2H);MSES+m/e350(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2955、1760、1737、1496。
元素分析:計算値:C22H23NO3:C、75.62;H、6.63;N、4.01;実測値:C、77.15;H、6.81;N、4.42。
【0124】
C.2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化67】
塩化メチレン(8mL)中の2−[(2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステル(0.38g、1.1mmol)の溶液を0℃に冷却し、塩化オキサリル(0.47mL、5.4mmol)で処理する。得られる混合物を1時間攪拌し、次いで減圧濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解し、減圧濃縮する。残渣を再び塩化メチレン(5mL)に溶解し、アンモニアの1Mジオキサン溶液(10mL)で処理する。混合物を30分間攪拌し、減圧濃縮する。得られる物質を熱酢酸エチルでスラリー化し、得られる固体を吸引濾過により集め、0.28g(61%)の標記化合物を鮮黄色固体で得る:mp226−228℃。1HNMR(DMSO6)δ7.63(bs,1H)、7.30(m、4H)、6.92(d、J=7.3Hz、2H)、6.50(s、1H)、5.54(s、2H)、4.71(s、2H)、3.70(s、3H)、2.96(t、J=7.3Hz、2H)、2.82(t、J=7.3Hz、2H)、2.41(s、3H)、1.96(4重、J=7.0Hz、2H);IR(CHCl3、cm−1)3154、1640、1406。FAB+MS 正確な質量:計算値:C24H25N2O5:m/z=421.1763(p+1);実測値:421.1768。
【0125】
実施例4:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸
【化68】
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸の製造
メタノール/テトラヒドロフランの1:1=混合物(1mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(95mg、0.23mmol)の溶液を過剰の1M水酸化リチウムで室温にて19時間処理する。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、5N塩酸で酸性化する。得られる沈澱を減圧濾過により集め、再結晶(無水エタノール)して、65mg(71%)の標記化合物を黄色結晶で得る:mp255−257℃。1HNMR(DMSO6)δ12.84(bs、1H、−OH)、7.69(bs、1H)、7.33(m、4H)、6.92(d、J=7.0Hz、2H)、6.46(s、1H)、5.54(s、2H)、4.61(s、2H)、2.95(t、J=7.0Hz、2H)、2.82(t、J=7.3Hz、2H)、2.42(s、3H)、1.96(4重、J=7.0Hz、2H);MSES+m/e407(p+1)。
元素分析:計算値:C23H22N2O5:C、67.97;H、5.46;N、6.89;実測値:C、68.07;H、5.31;N、7.22。
【0126】
実施例5:2−[4−(2−ベンゼンスルホニルアミノ−2−オキソエトキシ)−1−ベンジル−2−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロ−1−アザ−as−インダセン−3−イル]−2−オキソアセタミド
【化69】
2−[4−(2−ベンゼンスルホニルアミノ−2−オキソエトキシ)−1−ベンジル−2−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロ−1−アザ−as−インダセン−3−イル]−2−オキソアセタミドの製造
塩化メチレン(3mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸(83mg、0.20mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.6mmol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(24mg、0.20mmol)、ベンゼンスルホンアミド(31mg、0.20mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(58mg、0.37mmol)を加える。混合物を室温にて18時間攪拌する。追加の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(29mg)、ジイソプロピルエチルアミン(51μL)およびベンゼンスルホンアミド(16mg)を加え、得られる混合物を5時間攪拌する。混合物に1N塩酸を加え、塩化メチレンで3回抽出する。合わせた塩化メチレン抽出物を水で1回、飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、7%メタノール/93%クロロホルム)に付し、固体を得、熱酢酸エチルでスラリー化する。得られる固体を吸引濾過により集め、10mg(9%)の標記化合物を黄色固体で得る。1HNMR(CDCl3)δ10.95(s、1H)、7.91(d、J=7.7Hz、2H)、7.55(t、J=7.4Hz、1H)、7.38(t、J=7.7Hz、2H)、7.20−7.35(m、4H)、6.91(d、J=7.0Hz、2H)、6.21(s、1H)、5.84(bs、1H)、5.48(s、2H)、4.55(s、2H)、2.98(t、J=7.3Hz、2H)、2.71(t、J=7.7Hz、2H)、2.48(s、3H)、2.01(4重、J=7.7Hz、2H)。
TOFMSES+正確な質量:計算値:C29H28N3O6S(p+1):m/z=546.1699;実測値:546.1713。
【0127】
実施例6:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル
【化70】
A.1−(3−フルオロベンジル)−2−カルボエトキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の2−カルボエトキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(3.00g、11.6mmol)の溶液を水素化ナトリウム/鉱物油の60%懸濁液(0.70g)および3−フルオロベンジルクロリド(3.17g、15.0mmol)で室温にて18時間処理する。追加の水素化ナトリウム(0.10g)および3−フルオロベンジルクロリド(0.4g)を加え、得られる混合物を4時間攪拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機層を水で1回、飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、5%酢酸エチル/95%ヘキサン)に付し、1.40g(33%)の標記化合物を白色固体で得る:109−112℃。1HNMR(CDCl3)δ7.52(s、1H)、7.20(m、1H)、6.86(dt、J=8.4、2.3Hz、1H)、6.69(d、J=7.6Hz、1H)、6.56(d、J=9.2Hz、1H)、6.47(s、1H)、5.95(bs、2H)、4.26(q、J=6.9Hz、2H)、3.94(s、3H)、3.02(t、J=7.3Hz、2H)、2.95(t、J=7.6Hz、2H)、2.08(4重、J=7.3Hz、2H)、1.32(t、J=6.9Hz、3H);MSES+m/e368(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2960、1700、1495、1194。
元素分析:計算値:C22H22FNO3:C、71.92;H、6.04;N、3.81;実測値:C、71.67;H、5.93;N、3.75。
【0128】
B.1−(3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化71】
テトラヒドロフラン(150mL)中の1−(3−フルオロベンジル)−2−カルボエトキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(5.60g、15.2mmol)の溶液を水素化リチウムアルミニウム(0.635g、16.7mmol)で室温にて20時間処理する。過剰の硫酸ナトリウム・十水和物を加え、得られる混合物を攪拌し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、減圧濃縮して、4.17g(85%)の標記化合物を固体で得る。再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)により、分析用サンプルを白色結晶で得る:mp147−149℃。1HNMR(DMSO−d6)δ7.32(dd、J=14.2、6.5Hz、1H)、dt(J=8.8、2.3Hz、1H)、6.69(d、J=7.6Hz、1H)、6.62(d、J=9.6Hz、1H)、6.47(s、1H)、6.46(s、1H)、5.57(s、2H)、5.24(t、J=5.4Hz、1H、−OH)、4.50(d、J=5.4Hz、2H)、3.84(s、3H)、2.88(t、J=7.6Hz、2H)、2.84(t、J=8.0Hz、2H)、1.95(4重、J=6.9Hz、2H);MSES+m/e326(p+1);IR(KBr、cm−1)3427(b)、1593、1244。
元素分析:計算値:C20H20FNO2:C、73.83;H、6.20;N、4.30;実測値:C、73.62;H、6.18;N、4.35。
【0129】
B.2−[(2−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化72】
テトラヒドロフラン(350mL)およびメタノール(38mL)中の1−(3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(3.80g、11.7mmol)の溶液をパラジウム(II)クロリド(3.63g、20.4mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(1.33g、35.2mmol)で少しずつ15分間処理する。2時間室温にて攪拌後、水(3mL)を加え、得られる混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン(150mL)に溶解する。溶液を氷浴で冷却し、三臭化ホウ素(3.0mL、32mmol)で処理し、得られる混合物を室温まで温め、2時間攪拌する。混合物を水で希釈し、有機層を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で1回、水で1回、飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)に溶解し、炭酸セシウム(3.52g、10.1mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.96mL、10mmol)で室温にて18時間処理する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で1回、飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘキサン)に付し、1.25g(40%)の標記化合物をオフホワイト固体で得る:mp142−144℃。1HNMR(CDCl3)δ7.22(m、1H)、6.89(dt、J=8.4、2.2Hz、1H)、6.64(d、J7.7Hz、1H)、6.56(d、J=9.5Hz、1H)、6.47(bs、1H)、6.36(s、1H)、5.37(s、2H)、4.75(s、2H)、3.81(s、3H)、2.96(t、J=7.3Hz、2H)、2.90(t、J=7.7Hz、2H)、2.27(s、3H)、2.04(4重、J=7.3Hz、2H);MSES+m/e368(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2955、1760、1592。
元素分析:計算値:C22H22FNO3:C、71.92;H、6.04;N、3.81;実測値:C、71.81;H、6.02;N、3.88。
【0130】
C.2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化73】
塩化メチレン(13mL)中の2−[(2−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステル(613mg、1.67mmol)の溶液を氷浴で冷却し、塩化オキサリル(0.72mL、8.3mmol)で処理する。混合物を1時間にわたって室温に温め、次いで、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解し、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン(10mL)に溶解し、過剰の0.5Mアンモニア/ジオキサンで室温にて1時間処理する。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルでスラリー化する。得られる固体を減圧濾過により集め、0.7g(96%)を得る。再結晶(酢酸エチル)により、分析用サンプルを緑色結晶で得る:245−247℃。1HNMR(DMSO−d6)δ7.65(s、1H)、7.35(m、2H)、7.10(dt、J=8.4、1.8Hz、1H)、6.77(d、J=9.1Hz、1H)、6.70(d、J=7.7Hz、1H)、6.51(s、1H)、5.56(s、2H)、4.72(s、2H)、3.71(s、3H)、2.93(t、J=7.3Hz、2H)、2.82(t、J=7.3Hz、2H)、2.41(s、3H)、1.97(4重、J=7.0Hz、2H);MSES+m/e439(p+1);IR(CHCl3、cm−1)3516、3402、1702、1649。
元素分析:計算値:C24H23FN2O5:C、65.74;H、5.29;N、6.39;実測値:C、65.54;H、5.27;N、6.33。
【0131】
実施例7:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・水和物
【化74】
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・水和物の製造
テトラヒドロフラン(20mL)およびメタノール(20mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(500mg、1.14mmol)の溶液を1M水性水酸化リチウム(25mL)で室温にて18時間処理する。得られる懸濁液を減圧濃縮し、残渣を水で希釈し、濃塩酸でpH2に調節する。1時間攪拌後、得られる沈澱を減圧濾過により集め、390mg(77%)の標記化合物を固体で得る。残渣を再結晶(メタノール/水)して、分析用サンプルを黄緑色繊維状固体で得る:mp250−252℃。1HNMR(DMSO−d6)δ12.87(bs、1H)、7.71(s、1H)、7.42(s、1H)、7.37(m、1H)、7.10(dt、J=10.6、2.2Hz、1H)、6.77(d、J=9.9Hz、1H)、6.69(d、J=7.7Hz、1H)、6.47(s、1H)、5.56(s、2H)、4.62(s、2H)、2.93(t、J=7.0Hz、2H)、2.82(t、J=7.0Hz、2H)、2.41(s、3H)、1.97(4重、J=7.3Hz、2H);MSES−m/e423(p−1);IR(KBr、cm−1)3438、1617、1376。
元素分析:計算値:C23H21FN2O5・H2O:C、62.44;H、5.24;N、6.33;実測値:C、62.36;H、5.21;N、6.01。
【0132】
実施例8:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル
A.1−(2−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化75】
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の2−カルボエトキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(3.00g、11.6mmol)の溶液を水素化ナトリウム/鉱物油の60%分散液(0.70g)で室温にて15分間処理する。2−フルオロベンジルクロリド(2.17g、15.0mmol)を加え、得られる混合物を18時間攪拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物を水で1回、飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン(70mL)に溶解し、水素化リチウムアルミニウム(0.40g、10mmol)で室温にて17時間処理する。混合物を過剰の硫酸ナトリウム・十水和物で処理し、エーテルで希釈し、濾過する。濾液を減圧濃縮して、2.61g(69%)の標記化合物を明黄色固体で得る。再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)により、分析用サンプルを白色結晶で得る:mp155−157℃。1HNMR(CDCl3)δ7.15(m、1H)、7.06(t、J=8.2Hz、1H)、6.89(t、J=7.4Hz、1H)、6.63(s、1H)、6.47(s、1H)、6.30(t、J=7.7Hz、1H)、5.63(s、2H)、4.65(s、2H)、3.93(s、3H)、2.94(t、J=6.9Hz、2H)、2.92(t、J=7.0Hz、2H)、2.06(4重、J=7.7Hz、2H)、1.47(bs、1H);MSES+m/e326(p+1);IR(CHCl3、cm−1)3580、2955、1590、1490。
元素分析:計算値:C20H20FNO2:C、73.83;H、6.20;N、4.30;実測値:C、74.22;H、6.21;N、4.62。
【0133】
B.2−[(2−メチル−1−(2−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化76】
テトラヒドロフラン(193mL)およびメタノール(19mL)中の1−(2−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(1.80g、5.53mmol)の溶液をパラジウム(II)クロリド(1.72g、9.70mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(628mg、16.6mmol)で20分間にわたって少しずつ処理する。混合物を2時間攪拌し、次いで、セライト(登録商標)パッドで濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、水で1回および飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン(50mL)に溶解し、氷浴で冷却し、三臭化ホウ素(1.2mL、13mmol)で処理する。混合物に氷水を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を水で1回、希水性重炭酸ナトリウム溶液で1回、飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解し、炭酸セシウム(1.72g、4.88mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.46mL、4.9mmol)で室温にて64時間処理する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機層を水で1回、飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘキサン)に付し、0.60g(30%)の標記化合物を白色固体で得る:mp150−152℃。1HNMR(CDCl3)δ7.18(t、J=7.3Hz、1H)、7.07(t、J=9.2Hz、1H)、6.92(t、J=7.3Hz、1H)、6.50(bs、1H)、6.35(s、1H)、6.34(m、1H)、5.44(s、2H)、4.76(s、2H)、3.82(s、3H)、2.96(t、J=7.3Hz、2H)、2.90(t、J=7.6Hz、2H)、2.29(s、3H)、2.04(4重、J=7.3Hz、2H);MSES+m/e368(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2955、1760、1489。
元素分析:計算値:C22H22FNO3:C、71.92;H、6.04;N、3.81;実測値:C、71.52;H、5.78;N、3.67。
【0134】
B.2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化77】
塩化メチレン(10mL)中の2−[(2−メチル−1−(2−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステル(0.53g、1.44mmol)の溶液を氷浴で冷却し、塩化オキサリル(0.63mL、7.2mmol)で処理する。混合物を1.5時間にわたって室温に温め、次いで、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解し、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン(10mL)に溶解し、0.5Mアンモニア/ジオキサン(18mL)で1時間処理する。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルでスラリー化して、0.45g(71%)の標記化合物をベージュ色固体で得る。再結晶(酢酸エチル)により、分析用サンプルを淡黄色結晶で得る:mp228−230℃(分解)。1HNMR(CDCl3)δ7.26(m、1H)、7.11(t、J=8.8Hz、1H)、6.98(t、J=6.5Hz、1H)、6.62(bs、1H)、6.48(m、2H)、5.55(bs、1H)、5.48(s、2H)、4.71(s、2H)、3.78(s、3H)、2.95(t、J=7.3Hz、2H)、2.89(t、J=7.6Hz、2H)、2.46(s、3H)、2.04(4重、J=7.3Hz、2H);MSES+m/e439(p+1);IR(KBr、cm−1)3389、1732、1641。
元素分析:計算値:C24H23FN2O5:C、65.74;H、5.29;N、6.39;実測値:C、65.76;H、5.23;N、6.34。
【0135】
実施例9:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸
【化78】
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸の製造
テトラヒドロフラン(20mL)およびメタノール(20mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(345mg、0.787mmol)の溶液を1M水性水酸化リチウム溶液(25mL)で室温にて19時間処理する。混合物を水およびメタノールで希釈し、濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣を水に溶解し、濃塩酸で酸性化する。得られる沈澱を減圧濾過により集め、水で洗浄し、風乾して、165mg(50%)の標記化合物を黄色固体で得る。再結晶(メタノール/水)により、分析用サンプルを黄緑色固体で得る:mp246−249℃(分解)。1HNMR(DMSO−d6)δ12.94(bs、1H)、7.73(bs、1H)、7.44(bs、1H)、7.33(m、2H)、7.11(t、J=7.6Hz、1H)、6.48(s、1H)、6.37(t、J=7.6Hz、1H)、5.59(s、2H)、4.63(s、2H)、2.92(t、J=7.3Hz、2H)、2.83(t、J=7.3Hz、2H)、2.44(s、3H)、1.97(4重、J=7.3Hz、2H);MSES+m/e425(p+1);IR(KBr、cm−1)3450、1619、1225。
元素分析:計算値:C23H21FN2O5:C、65.09;H、4.99;N、6.60;実測値:C、65.11;H、4.78;N、6.20。
【0136】
実施例10:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(4−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル
【化79】
A.1−(4−フルオロベンジル)−2−カルボエトキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
2−カルボエトキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(4.00g、15.4mmol)を水素化ナトリウム/鉱物油の60%分散液(0.88g)のヘキサン−洗浄懸濁液に加える。得られる混合物を室温にて30分間攪拌し、次いで、4−フルオロベンジルクロリド(2.89g、20.0mmol)で処理する。42時間攪拌後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで4回抽出する。合わせた有機層を水で1回、飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、5%酢酸エチル/95%ヘキサン)に付し、4.2g(74%)の標記化合物を白色固体で得る:mp83−88℃。1HNMR(CDCl3)δ7.50(s、1H)、6.80−6.95(m、4H)、6.47(s、1H)、5.92(bs、2H)、4.25(q、J=7.3Hz、2H)、3.94(s、3H)、3.04(t、J=7.3Hz、2H)、2.95(t、J=7.3Hz、2H)、2.08(4重、J=7.3Hz、2H)、1.32(t、J=7.3Hz、3H);MSES+m/e368(p+1);IR(CHCl3、cm−1)1701、1512、1496。
元素分析:計算値:C22H22FNO3:C、71.92;H、6.04;N、3.81;実測値:C、72.18;H、5.90;N、3.84。
【0137】
B.1−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化80】
テトラヒドロフラン(120mL)中の1−(4−フルオロベンジル)−2−カルボエトキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(4.00g、10.9mmol)の溶液を水素化リチウムアルミニウム(0.455g、12.0mmol)で室温にて20時間処理する。過剰の硫酸ナトリウム・十水和物を加え、得られる混合物を攪拌し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、減圧濃縮して、3.0g(85%)の標記化合物を固体で得る。再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)により、分析用サンプルを白色結晶で得る:mp160−162℃。1HNMR(CDCl3)δ6.92(t、J=8.7Hz、2H)、6.83(m、2H)、6.61(s、1H)、6.47(s、1H)、5.56(s、2H)、4.61(s、2H)、3.93(s、3H)、2.97(t、J=7.4Hz、2H)、2.93(t、J=7.3Hz、2H)、2.06(4重、J=7.3Hz、2H)、1.48(bs、1H);MSES+m/e326(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2954、1608、1511。
元素分析:計算値:C20H20FNO2:C、73.83;H、6.20;N、4.30;実測値:C、74.15;H、5.95;N、4.25。
【0138】
B.1−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化81】
テトラヒドロフラン(280mL)およびメタノール(28mL)中の1−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(2.80g、8.61mmol)の溶液をパラジウム(II)クロリド(2.67g、15.1mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.977g、25.8mmol)で15分間にわたって少しずつ処理する。混合物を室温にて1.5時間攪拌し、水(3mL)で希釈し、セライト(登録商標)パッドで濾過する。濾液を減圧濃縮して、定量的収量の標記化合物を得る。クロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘキサン)により、分析用サンプルを白色固体で得る:152−154℃。1HNMR(CDCl3)δ6.93(m、2H)、6.83(m、2H)、6.46(s、1H)、6.40(bs、1H)、5.37(s、2H)、3.93(s、3H)、2.98(t、J=7.3Hz、2H)、2.93(t、J=7.3Hz、2H)、2.27(s、3H)、2.08(4重、J=7.7Hz、2H);MSES+m/e310(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2900、1508、1246。
元素分析:計算値:C20H20FNO:C、77.64;H、6.51;N、4.53;実測値:C、77.92;H、6.60;N、4.52。
【0139】
C.2−[(2−メチル−1−(4−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化82】
塩化メチレン(120mL)中の1−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(2.60g、8.40mmol)の溶液を氷浴で冷却し、三臭化ホウ素(12.4mL、25mmol)で処理する。混合物を1.5時間にわたって室温に温め、水(500mL)を加え、塩化メチレンで3回抽出する。合わせた有機層を希水性重炭酸ナトリウム溶液で1回、水で1回および飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、炭酸セシウム(1.92g、5.44mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.52mL、5.5mmol)で室温にて16時間処理する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機層を水で1回、飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘキサン)に付し、0.71g(43%)の標記化合物を白色固体で得る:mp134−136℃。1HNMR(CDCl3)δ6.94(m、2H)、6.83(m、2H)、6.44(bs、1H)、6.36(s、1H)、5.37(s、2H)、4.76(s、2H)、3.81(s、3H)、2.97(t、J=7.3Hz、2H)、2.90(t、J=7.3Hz、2H)、2.28(s、3H)、2.05(4重、J=7.3Hz、2H);MSES+m/e368(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2955、1760、1510。
元素分析:計算値:C22H22FNO3:C、71.92;H、6.04;N、3.81;実測値:C、72.25;H、5.92;N、3.89。
【0140】
D.2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(4−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化83】
塩化メチレン(13mL)中の2−[(2−メチル−1−(4−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステル(0.56g、1.52mmol)の溶液を氷浴で冷却し、塩化オキサリル(0.66mL、7.6mmol)で処理する。混合物を1.5時間にわたって室温に温め、次いで、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解し、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン(13mL)に溶解し、0.5Mアンモニア/ジオキサン(20mL)で1時間処理する。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルでスラリー化する。得られる沈澱を集め、再結晶(酢酸エチル)により、0.20g(30%)の標記化合物を黄色結晶で得る:mp222−224℃。1HNMR(CDCl3)δ6.99(m、2H)、6.92(m、2H)、6.60(bs、1H)、6.48(s、1H)、5.47(bs、1H)、5.42(s、2H)、4.71(s、2H)、3.78(s、3H)、2.97(t、J=7.3Hz、2H)、2.90(t、J=7.6Hz、2H)、2.45(s、3H)、2.05(4重、J=7.3Hz、2H);MSES+m/e439(p+1);IR(CHCl3、cm−1)1760、1701、1646。
元素分析:計算値:C24H23FN2O5:C、65.74;H、5.29;N、6.39;実測値:C、65.31;H、5.18;N、6.35。
【0141】
実施例11:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(4−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸
【化84】
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(4−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸の製造
テトラヒドロフラン(15mL)およびメタノール(15mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(4−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(0.34g、0.78mmol)の溶液を1M水性水酸化リチウム溶液(20mL)で室温にて66時間処理する。混合物を減圧濃縮し、残渣を濃塩酸で酸性化する。得られる沈澱を減圧濾過により集め、水で洗浄し風乾して、168mg(51%)の標記化合物を緑色固体で得る:mp199−201℃(分解)。1HNMR(DMSO−d6)δ13.10(bs、1H)、7.18(m、2H)、6.95(m、2H)、6.50(s、1H)、5.55(s、2H)、4.62(s、2H)、2.95(t、J=6.6Hz、2H)、2.83(t、J=7.0Hz、2H)、2.50(s、3H)、1.98(4重、J=7.3Hz、2H)。
TOSMSES+正確な質量:計算値:C23H22FN2O5(p+1):m/z=425.1513;実測値:425.1532。
【0142】
実施例12:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル
【化85】
A.3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボアルデヒドの製造
0℃に冷却したN,N−ジメチルホルムアミド(74.7mL、0.966mol)にオキシ塩化リン(82.8mL、0.882mol)を加える。30分間攪拌後、3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン(68.0g、0.420mol)を加え、得られる混合物を80℃4時間加熱する。混合物を室温に冷却し、砕氷を加え、エーテルで4回抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、暗色油状物を得る。結晶化(痕跡量の無水エタノールを含むヘキサン)により、42.5g(53%)の標記化合物を黄色針状晶で得る:mp51−53℃。
【0143】
【化86】
B.3−(3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−アジド−2−プロペン酸・エチルエステルの製造
ナトリウム(19.0g、0.827mol)を無水エタノール(600mL)に溶解する。−10℃に冷却後、1:1=ジエチルエーテル/無水エタノール(200mL)中の3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボアルデヒド(42.5g、0.223mol)およびアジド酢酸エチル(97.1g、0.752mol)の混合物を温度が−10℃以上にならないようにしながら滴下する。得られる混合物を2時間攪拌し、次いで、10℃に温める。減圧して、反応混合物の体積を約200mLに減らし、次いで、氷水を加える。得られる沈澱を減圧濾過により集め、水で洗浄して、35.0g(52%)の標記化合物を黄色固体で得る:mp120−125℃。1HNMR(CDCl3)δ7.88(s、1H)、7.36(s、1H)、6.57(s、1H)、4.36(q、J=7.3Hz、2H)、3.82(s、3H)、2.75(m、4H)、1.80(m、4H)、1.39(t、J=7.0Hz、3H);MSFD+m/e301(p);IR(CHCl3、cm−1)2934、2119、1704。
【0144】
B.2−カルボエトキシ−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドールの製造
【化87】
トルエン(200mL)中の3−(3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−アジド−2−プロペン酸・エチルエステル(34.2g、0.113mmol)の溶液をロジウム(II)アセテート二量体(300mg、0.679mmol)で95℃にて4時間処理し、次いで、1時間還流する。混合物を室温に冷却し、得られる固体を減圧濾過により集める。濾液を濃縮して、さらに沈澱を得、これを減圧濾過により集める。濾液をシリカゲルプラグで濾過し、濃縮して、追加の生成物を得、合計25.8g(83%)の標記化合物を得る:mp202−203℃。1HNMR(CDCl3)δ8.65(bs、1H、−NH)、7.30(d、J=2.2Hz、1H)、6.24(s、1H)、4.38(q、J=7.0Hz、2H)、3.91(s、3H)、2.84(t、J=5.9Hz、2H)、2.76(t、J=5.5Hz、2H)、1.90(m、4H)、1.40(t、J=7.0Hz、3H);MSES+m/e274(p+1);IR(CHCl3、cm−1)3459、2937、1698。
元素分析:計算値:C16H19NO3:C、70.31;H、7.01;N、5.12;実測値:C、70.33;H、6.93;N、4.98。
【0145】
C.1−ベンジル−2−カルボエトキシ−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドールの製造
【化88】
60%水素化ナトリウム/鉱物油(4.08g、0.102mol)の懸濁液をヘキサンで1回洗浄し、無水N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に懸濁させる。2−カルボエトキシ−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール(25.4g、92.7mmol)を数回にわけて加えるとガスが発生する。臭化ベンジル(12.1mL、102mmol)を30分間にわたって2回に分けて加え、得られる混合物を18時間攪拌する。追加の60%水素化ナトリウム懸濁液(1.30g)および臭化ベンジル(2mL)を加え、混合物を27時間攪拌する。混合物に水(2L)を加え、得られる溶液を酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出物を水で3回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。クロマトグラフィー(シリカゲル)により、12.6g(37%)の標記化合物を黄色固体で得る:mp86−88℃。1HNMR(CDCl3)δ7.51(s、1H)、7.20(m、3H)、6.84(d、J=6.6Hz、2H)、6.24(s、1H)、6.12(s、2H)、4.23(q、J=7.0Hz、2H)、3.93(s、3H)、2.96(m、2H)、2.85(m、2H)、1.71(m、4H)、1.30(t、J=7.0Hz、3H);MSES+m/e364(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2937,1701,1502。
元素分析:計算値:C23H25NO3:C、76.01;H、6.93;N、3.85;実測値:C、76.02;H、7.03;N、4.13。
【0146】
D.2−アセチル−1−ベンジル−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドールの製造
【化89】
0℃に冷却したテトラヒドロフラン(8mL)中の1−ベンジル−2−カルボエトキシ−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール(1.01g、2.77mmol)の溶液に、トルエン(6.5mL、3.3mmol)中の0.5Mテッベ試薬を加える。混合物を2℃にて1時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル(32mL)で希釈し、2N水性水酸化ナトリウム溶液(2mL)で30分間処理する。混合物を過剰の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、シリカゲルパッドで濾過する。濾液を減圧濃縮し、得られる残渣を1:1=エーテル/ヘキサンでトリチュレートする。得られる物質を4:1アセトン/塩化メチレン(5mL)に溶解し、1N塩酸(1mL)で処理する。20分間静置した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、減圧濃縮し、塩化メチレンおよび水に分配する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。クロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン)により残渣を精製して、673mg(73%)の標記化合物を褐色フィルムで得る。1HNMR(CDCl3)δ7.49(s、1H)、7.15(m、3H)、6.78(d、J=7Hz、2H)、6.24(s、1H)、6.11(bs、2H)、3.91(s、3H)、2.95(m、2H)、2.84(m、2H)、2.52(s、2H)、1.69(m、4H);MSES+m/e334(p+1);IR(KBr、cm−1)3400、2813,1593,1292。
元素分析:計算値:C22H23NO2:C、79.25;H、6.95;N、4.20;実測値:C、79.09;H、6.65;N、3.51。
【0147】
E.1−ベンジル−2−(1−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドールの製造
【化90】
エタノール(50mL)中の2−アセチル−1−ベンジル−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール(4.68g、14.0mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(537mg、14.0mmol)を加える。2時間攪拌後、10%水性citricacid(10mL)を加え、混合物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で1回および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を定量的収率で得る。1HNMR(CDCl3)δ7.20(m、3H)、6.79(d、J=7.0Hz、2H)、6.65(s、1H)、6.24(s、1H)、5.76(s、2H)、4.75(4重、J=6.6Hz、1H)、3.91(s、3H)、2.97(m、1H)、2.84(m、3H)、1.70(m、4H)、1.60(d、J=6.6Hz、3H);MSES+m/e336(p+1)。
【0148】
F.1−ベンジル−2−エチル−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドールの製造
【化91】
テトラヒドロフラン(5mL)中の1−ベンジル−2−(1−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール(1.0g、3.0mmol)の溶液を無水酢酸(0.28mL、3.0mmol)、ピリジン(0.53mL、6.6mmol)、1,4−シクロヘキサジエン(3mL)および10%パラジウム/炭素(0.5g)で70℃にて7時間処理する。混合物を室温に冷却し、18時間攪拌し、80℃にて9時間加熱し、室温に冷却し、次いで、18時間攪拌する。追加の10%パラジウム/炭素(0.5g)および1,4−シクロヘキサジエン(3mL)を加え、得られる混合物を80℃にて9時間攪拌する。混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を9:1ヘキサン/エーテルに溶解し、10%水性クエン酸(3mL)で処理する。有機層をシリカゲルで濾過し、ヘキサン、塩化メチレンおよびエーテルで溶離する。適当な画分を濃縮して、662mg(70%)の標記化合物を琥珀色泡状物で得る。1HNMR(CDCl3)δ7.22(m、3H)、6.83(d、J=7Hz、2H)、6.42(s、1H)、6.25(s、1H)、5.54(s、2H)、3.95(s、3H)、2.96(m、2H)、2.85(m、2H)、2.55(q、J=6Hz、2H)、1.70(m、4H)、1.28(t、J=6Hz、3H);MSES+m/e320(p+1)。
【0149】
G.2−[(1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化92】
塩化メチレン(10mL)中の1−ベンジル−2−エチル−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール(660mg、2.07mmol)の溶液を0℃に冷却し、三臭化ホウ素(0.38mL、4.0mmol)で処理する。混合物を10分間攪拌し、氷水を加え、塩化メチレンで2回抽出する。合わせた塩化メチレン層飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、炭酸セシウム(652mg、2.00mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.28mL、2.0mmol)で室温にて3時間処理する。混合物を水で希釈し、エーテルで3回抽出する。合わせたエーテル抽出物を水で1回洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。クロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン)により、479mg(62%)の標記化合物をオフホワイト固体で得る。1HNMR(CDCl3)δ7.25(m、3H)、6.85(d、J=7.6Hz、2H)、6.52(s、1H)、6.16(s、1H)、5.57(s、2H)、4.79(s、2H)、3.86(s、3H)、2.97(m、2H)、2.84(m、2H)、2.59(q、J=7.3Hz、2H)、1.72(m、4H)、1.32(t、J=7.3Hz、3H);MSES+m/e378(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2830、1756、1732。
元素分析:計算値:C24H27NO3:C、76.36;H、7.21;N、3.71;実測値:C、75.06;H、6.96;N、3.71。
【0150】
H.2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化93】
0℃に冷却した塩化メチレン(10mL)中の2−[(1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステル(441mg、1.17mmol)の溶液に塩化オキサリル(0.57mL、5.8mmol)を加える。混合物を45分間攪拌し、減圧濃縮し、新鮮な塩化メチレンで希釈し、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解し、過剰の0.5Mアンモニア/ジオキサンで処理する。15分後、混合物を減圧濃縮し、水、酢酸エチルおよびヘキサンで希釈する。得られる懸濁液を濾過し、濾液を水で2回洗浄し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/アセトン)に付し、485mg(93%)の標記化合物を褐色泡状物で得る。1HNMR(CDCl3)δ7.25(m、3H)、6.91(d、J=7.0Hz、2H)、6.58(bs、1H)、6.25(s、1H)、5.59(s、2H)、5.44(bs、1H)、4.69(s、2H)、3.78(s、3H)、2.90(m、2H)、2.80(m、4H)、1.66(m、4H)、1.17(t、J=7.3Hz、3H);MSES+m/e449(p+1);IR(CHCl3、cm−1)3516、3402、2937、1703、1648。
【0151】
実施例13:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸
【化94】
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸の製造
3:1=テトラヒドロフラン/メタノール(4mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(150mg、0.334mmol)の溶液を1M水酸化リチウム溶液(1mL)で室温にて1時間処理する。反応混合物を減圧濃縮して、体積を1/2にし、1M塩酸(1mL)で処理する。得られる懸濁液を水(5mL)で希釈し、攪拌し、吸引濾過により、沈澱を集める。この物質を水で洗浄し、乾燥し、128mg(88%)の標記化合物を黄色固体で得る:mp222−225℃。1HNMR(DMSO−d6)δ7.72(bs、1H)、7.33(m、4H)、6.87(d、J=7.3Hz、2H)、6.23(s、1H)、5.65(s、2H)、4.56(s、2H)、2.87(m、2H)、2.72(m、4H)、1.59(m、4H)、1.07(t、J=7.3Hz、3H);MSES+m/e435(p+1);IR(CHCl3、cm−1)3507、3472、3393、2938,1759,1640。
元素分析:計算値:C25H26N2O5:C、69.11;H、6.03;N、6.45;実測値:C、68.80;H、5.72;N、6.13。
【0152】
実施例14:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル
【化95】
A.1−ベンジル−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドールの製造
テトラヒドロフラン(40mL)中の1−ベンジル−2−カルボエトキシ−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール(4.8g、13mmol)の溶液をテトラヒドロフラン(13mL、13mmol)中の1.0M水素化リチウムアルミニウムで室温にて処理し、2時間攪拌する。混合物を5N水酸化ナトリウム溶液(2.5mL)で処理し、エーテルで(50mL)希釈する。15分間攪拌後、得られる顆粒状沈澱を濾去する。濾液を減圧濃縮し、残渣を再結晶(塩化メチレン/ヘキサン)して、4.01g(95%)の標記化合物を白色固体で得る:mp115−125℃。1HNMR(CDCl3)δ7.25−7.35(m、3H)、6.85(d、J=7.6Hz、2H)、6.65(s、1H)、6.29(s、1H)、5.77(s、2H)、4.63(d、J=5.8Hz、2H)、3.95(s、3H)、2.97(m、2H)、2.88(m、2H)、1.74(m、4H)、1.42(t、J=6.1Hz、1H);MSES+m/e322(p+1);IR(KBr、cm−1)3400、2919、1241。
元素分析:計算値:C21H23NO2・0.5H2O:C、76.33;H、7.32;N、4.24;実測値:C、76.05;H、7.27;N、4.08。
【0153】
B.1−ベンジル−2−メチル−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドールの製造
【化96】
テトラヒドロフラン(30mL)中の1−ベンジル−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール(2.0g、6.2mmol)の溶液に、ヘキサン−洗浄した水素化ナトリウム/鉱物油の60%懸濁液(250mg)に加える。15分後、二硫化炭素(1.9mL、31mmol)を加え、得られる混合物をさらに15分間攪拌する。ヨウ化メチル(0.46mL、7.5mmol)を加え、得られる混合物を30分間攪拌し、この時点で追加の洗浄した水素化ナトリウム懸濁液(250mg)を加える。18時間攪拌後、混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をトルエン(110mL)に溶解し、水素化トリ−n−ブチルチン(3.3mL、13mmol)で処理する。混合物を90℃に温め、次いで、約30mgの2,2´−アゾビスイソブチロニトリルで処理する。3時間攪拌後、追加の水素化トリ−n−ブチルチン(3.3mL)および2,2´−アゾビスイソブチロニトリルを加え、得られる混合物を2時間攪拌し、次いで、減圧濃縮する。クロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/ヘキサン)により、1.50g(79%)の標記化合物を固体で得る:mp135−138℃。1HNMR(CDCl3)δ7.20−7.35(m、3H)、6.88(d、J=8.0Hz、2H)、6.42(s、1H)、6.27(s、1H)、5.56(s、2H)、3.94(s、3H)、2.96(m、2H)、2.87(m、2H)、2.29(s、3H),1.73(m、4H);MSES+m/e306(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2936、1241。
元素分析:計算値:C21H23NO:C、82.58;H、7.59;N、4.59;実測値:C、82.59;H、7.61;N、4.58。
【0154】
C.2−[(1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化97】
塩化メチレン(30mL)中の1−ベンジル−2−メチル−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール(2.95g、9.18mmol)の溶液を0℃に冷却し、三臭化ホウ素(1.7mL、18mmol)で処理する。混合物を30分間攪拌し、次いで、過剰のメタノールで希釈する。過剰の重炭酸ナトリウムおよび水を加え、次いで、得られる混合物を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を塩基性アルミナパッドで濾過し、減圧濃縮する。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解し、炭酸セシウム(2.48g、7.62mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.72mL、7.6mmol)で室温にて24時間処理する。混合物を真空装置(vacuumtransfer)で濃縮し、残渣を2:1=酢酸エチル/ヘキサンに溶解する。この溶液を10%クエン酸で1回、水で1回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/ヘキサン)に付し、1.67g(60%)の標記化合物を白色固体で得る:mp144−146℃。1HNMR(CDCl3)δ7.15−7.30(m、3H)、6.84(d、J=6.6Hz、2H)、6.46(s、1H)、6.14(s、1H)、5.53(s、2H)、4.74(s、2H)、3.82(s、3H)、2.93(m、2H)、2.80(m、2H)、1.69(m、4H)、1.54(s、3H);MSES+m/e364(p+1);IR(KBr、cm−1)2929、1760、1209。
【0155】
D.2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化98】
氷/メタノール浴で冷却した塩化メチレン(5mL)中の2−[(1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステル(1.55g、4.26mmol)の溶液に、塩化オキサリル(2.0mL、23mmol)を加える。混合物を5分間攪拌し、減圧濃縮し、新鮮な塩化メチレンで希釈し、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン(20mL)に溶解し、氷/メタノール浴で冷却し、過剰の0.5Mアンモニア/ジオキサンで処理する。15分後、混合物を減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/アセトン)に付し、1.31g(71%)の標記化合物を得る:212−214℃。1HNMR(CDCl3)δ7.20−7.35(m、3H)、6.93(d、J=7.0Hz、2H)、6.60(bs、1H)、6.26(s、1H)、5.58(s、2H)、5.45(bs、1H)、4.69(s、2H)、3.78(s、3H)、2.91(m、2H)、2.80(m、2H)、2.42(s、3H)、1.67(m、4H);MSES+m/e435(p+1);IR(CHCl3、cm−1)3383、3185、2903、1759、1651。
元素分析:計算値:C25H26N2O5:C、69.11;H、6.03;N、6.45;実測値:C、68.41;H、5.78;N、6.38。
【0156】
実施例15:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸
【化99】
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸の製造
メタノール(5mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(285mg、0.671mmol)の溶液を1M水酸化リチウム溶液(2.5mL)で室温にて1.5時間処理する。反応混合物を水で希釈し、減圧濃縮し、1M塩酸(1mL)で処理する。得られる沈澱を減圧濾過により集め、乾燥して、270mg(96%)の標記化合物を黄褐色粉末で得る:mp>300℃。1HNMR(DMSO−d6)δ8.00(bs、1H)、7.35(m、3H)、7.26(t、J=7.0Hz、1H)、6.88(d、J=7.3Hz、2H)、6.21(s、1H)、5.64(s、2H)、4.38(s、2H)、2.88(m、2H)、2.71(m、2H)、2.35(s、3H)、1.60(m、4H);MSES+m/e421(p+1);IR(KBr、cm−1)1636、1402。
元素分析:計算値:C24H24N2O5:C、68.59;H、5.75;N、6.66;実測値:C、67.20;H、5.41;N、6.43。
【0157】
実施例16:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル
【化100】
A.2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
テトラヒドロフラン(100mL)中の2−カルボエトキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(5.00g、19.3mmol)のスラリーに、水素化リチウムアルミニウム(733mg、19.3mmol)を10分間わたって少しずつ加える。混合物を室温にて16時間攪拌し、次いで、6時間加熱還流し、室温に冷却し、18時間攪拌する。混合物を5N水性水酸化ナトリウム溶液(5mL)で処理し、10分間攪拌し、次いで、濾過する。濾液を減圧濃縮して、4.2g(100%)の標記化合物を白色固体で得る:mp200−207℃。1HNMR(CDCl3)δ8.12(bs、1H)、6.48(s、1H)、6.46(s、1H)、4.79(d、J=5.5Hz、2H)、3.90(s、3H)、2.99(t、J=7.0Hz、2H)、2.94(t、J=7.3Hz、2H)、2.19(4重、J=7.7Hz、2H)、1.65(t、J=5.5Hz、1H);MSES+m/e218(p+1);IR(CHCl3、cm−1)3467、1509。
元素分析:計算値:C13H15NO2・0.1H2O:C、71.27;H、6.99;N、6.39;実測値:C、71.45;H、6.94;N、6.51。
【0158】
B.2−メチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化101】
塩化メチレン(100mL)中の2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(4.2g、19mmol)のスラリーを3オングストローム粉末モレキュラーシーブス(5g)および4−メチルモルホリンN−オキシド(3.39g、29.0mmol)で処理する。5分間激しく攪拌した後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(200mg、0.58mmol)を加え、得られる混合物を3時間攪拌する。追加の4−メチルモルホリンN−オキシド(0.7g)および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(50mg)を加え、攪拌を1時間継続する。混合物をシリカゲルにて濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン(15mL)に懸濁し、トシルヒドラジン(433mg、2.33mmol)で処理する。混合物を20分間攪拌し、この時点で沈澱が形成される。懸濁液を3分間還流し、次いで室温に冷却する。水素化リチウムアルミニウム(444mg、11.7mmol)を少しずつ注意深く加え、得られる懸濁液を加温還流し、次いで、室温に冷却する。混合物を5N水性水酸化ナトリウム溶液(2.4mL)で処理し、、エーテルで希釈し、シリカゲルパッドで濾過する。濾液を減圧濃縮して、386mg(82%)の標記化合物を得る。1HNMR(CDCl3)δ7.82(bs、1H)、6.47(s、1H)、6.29(s、1H)、3.92(s、3H)、3.01(t、J=7.7Hz、2H)、2.94(t、J=7.3Hz、2H)、2.41(s、3H)、2.20(4重、J=7.3Hz、2H);MSES+m/e202(p+1)。
【0159】
C.1−(2−ブロモベンジル)−2−メチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化102】
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の2−メチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(2.3g、12mmol)の溶液を水素化ナトリウム/鉱物油の60%分散液(0.93g)、次いで、2−ブロモベンジルクロリド(4.77g、23.2mmol)で室温にて1.5時間処理する。混合物を真空装置(vacuumtransfer)にて濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配する。水性層を分離し、新鮮な酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル層を水で1回洗浄し、30mLのシリカゲルで濾過する。濾液をを減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/ヘキサン)に付し、1.24g(29%)の標記化合物を黄色固体で得る:mp153−155℃。1HNMR(CDCl3)δ7.56(m、1H)、7.06(m、2H)、6.44(s、1H)、6.40(bs、1H)、6.19(m、1H)、5.36(bs、2H)、3.92(s、3H)、2.89(m、4H)、2.26(s、3H)、2.01(4重、J=7.3Hz、2H);IR(CHCl3、cm−1)2930、1247。
TOSMSES+正確な質量:計算値:C20H21BrNO(p+1):m/z=370.0807;実測値:370.0816。
元素分析:計算値:C20H20BrNO・0.5H2O:C、63.33;H、5.58;N、3.69;実測値:C、63.51;H、5.24;N、3.69。
【0160】
D.2−[(2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化103】
塩化メチレン(20mL)中の1−(2−ブロモベンジル)−2−メチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(1.28g、3.40mmol)の溶液を氷/メタノール浴で冷却し、三臭化ホウ素(0.65mL、6.9mmol)で処理する。混合物を1.5時間にわたって−10℃に温め、次いで、メタノール(2mL)および過剰の飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で希釈する。水性l層を分離し、新鮮な塩化メチレンで抽出する。合わせた塩化メチレン層を水で1回洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルパッドで濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、炭酸セシウム(1.00g、3.06mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.29mL、3.1mmol)で室温にて20時間処理する。混合物を真空装置で減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルパッドで濾過する。濾液を減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/ヘキサン)に付し、1.10g(84%)の標記化合物を得る。1HNMR(CDCl3)δ7.59(m、1H)、7.07(m、2H)、6.47(s、1H)、6.33(s、1H)、6.18(m、1H)、5.35(bs、2H)、4.74(s、3H)、3.80(s、3H)、2.86(m、4H)、2.26(s、3H)、1.99(4重、J=7.3Hz、2H);MSES+m/e428、430(p+1)。
【0161】
E.2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化104】
塩化メチレン(10mL)中の2−[(2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステル(1.06g、2.47mmol)の溶液を氷/メタノール浴で冷却し、塩化オキサリル(1mL)で45分間処理する。混合物を減圧濃縮し、塩化メチレンに溶解し、減圧濃縮する。残渣を最小量の塩化メチレンに溶解し、濃水酸化アンモニウム(1mL)で30分間処理する。混合物を1N塩酸で酸性化する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をトリチュレート(1:1=塩化メチレン/ヘキサン)して、1.03g(84%)の標記化合物を黄褐色固体で得る:mp213−215℃。1HNMR(DMSO−d6)δ7.74(m、1H)、7.67(bs、1H)、7.38(bs、1H)、7.26(m、2H)、6.51(s、1H)、6.17(m、1H)、5.48(s、2H)、4.72(s、2H)、3.71(s、3H)、2.80(m、4H)、2.42(s、3H)、1.93(4重、J=7.3Hz、2H);IR(KBr、cm−1)3375、1759、1724、1646。
TOSMSES+正確な質量:計算値:C24H24BrN2O5(p+1):m/z=499.0869;実測値:499.0841。
【0162】
実施例17:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸
【化105】
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸の製造
メタノール(3mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(106mg、0.21mmol)の溶液を1N水酸化リチウム溶液(1mL)で処理する。溶液を加熱還流し、室温に冷却する。混合物を水で希釈し、1N塩酸で酸性化する。得られる沈澱を減圧濾過により集め、酢酸エチルで注意深く洗浄して、36mg(35%)の標記化合物を黄褐色固体で得る:mp261−262℃(分解)。1HNMR(DMSO−d6)δ12.88(bs、1H)、7.72(m、2H)、7.43(bs、1H)、7.26(m、2H)、6.46(s、1H)、6.18(m、1H)、5.48(s、2H)、4.62(s、2H)、2.80(m、4H)、2.43(s、3H)、1.93(4重、J=7.3Hz、2H);IR(KBr、cm−1)3431、1735、1628、1213。
TOSMSES+正確な質量:計算値:C23H22BrN2O5(p+1):m/z=485.0712;実測値:485.0713。
【0163】
実施例18:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フェニルベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル
【化106】
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フェニルベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
ジオキサン(20mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(200mg、0.400mmol)、ホウ酸フェニル(49mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(260mg、0.800mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14mg、0.0012mmol)の混合物に窒素を5分間吹き付け、次いで、100℃にて6時間加熱する。混合物を室温に温め、シリカゲルパッドで濾過し、次いで、アセトンで洗浄する。濾液を減圧濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、水/アセトニトリル)に付し、61mg(31%)の標記化合物を得る。1HNMR(CDCl3)δ7.49(t、J=7.0Hz、2H)、7.42(t、J=7.3Hz、1H)、7.37(d、J=7.0Hz、2H)、7.29(m、2H)、7.17(m、1H)、6.56(bs、1H)、6.48(d、J=8.0Hz、1H)、6.44(s、1H)、5.42(bs、1H)、5.26(s、2H)、4.68(s、2H)、3.76(s、3H)、2.86(t、J=7.3Hz、4H)、2.34(s、3H)、2.01(4重、J=7.0Hz、2H);MSFD+m/e496(p);IR(KBr、cm−1)3461、1757、1699、1642。
【0164】
実施例19:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フェニルベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸
【化107】
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フェニルベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸の製造
ジオキサン(3mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フェニルベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(18mg、0.036mmol)のスラリーを、透明な溶液が生成されるまで温める。混合物を1N水酸化リチウム溶液(0.5mL)で処理し、しばらく温める。2時間後、溶液をpH3に調節し、得られる沈澱を吸引濾過により集め、6mg(34%)の標記化合物を得る。MSES+m/e483(p+1)。
【0165】
実施例20:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)ベンジル]−2−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル
【化108】
A.2−o−トルイルチオフェンの製造
ジオキサン(75mL)中の2−メチルフェニルホウ酸(1.4g、10mmol)、2−ブロモチオフェン(0.47mL、10mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(350mg、0.30mmol)、炭酸セシウム(6.6g、20mmol)および水(3滴)の混合物を95−100℃にて2時間加熱する。混合物を室温に冷却し、ヘキサンで希釈し、水で2回洗浄する。得られる有機溶液をシリカゲルパッドで濾過し、減圧濃縮して、1.61g(93%)の標記化合物を黄色油状物で得る。1HNMR(CDCl3)δ7.41(dd、J=7、2Hz、1H)、7.34(dd、J=2、7Hz、1H)、7.25(m、3H)、7.09(m、2H)、2.43(s、3H)。
【0166】
【化109】
B.2−ブロモ−5−(2−ブロモメチルフェニル)チオフェンの製造
四塩化炭素(20mL)中の2−o−トルイルチオフェン(1.4g、8.0mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(7.0g、40mmol)の混合物を攪拌し、加熱ランプで2時間照射する。この混合物に、この溶液に、2,2´−アゾビスイソブチロニトリル(〜10mg)を加え、照射を6時間継続する。得られる混合物をシリカゲルパッドで濾過し、減圧濃縮して、975mg(36%)の標記化合物を明黄色油状物で得る。1HNMR(CDCl3)δ7.49(d、J=8Hz、1H)、7.34(m、3H)、7.06(s、2H)、4.56(s、2H)。
【0167】
【化110】
C.2−メチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
テトラヒドロフラン(100mL)中の2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(1.0g、4.6mmol)およびメタノール(10mL)の溶液をパラジウム(II)クロリド(1.4g、8.0mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(520mg、14mmol)で室温にて40分間処理する。混合物を濾過し、減圧濃縮する。紫色の残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルパッドを通す。濾液を濃縮して、620mg(67%)の標記化合物を結晶性固体で得る。1HNMR(CDCl3)δ7.65(bs、1H)、6.44(s、1H)、6.27(s、1H)、3.90(s、3H)、2.98(t、J=7Hz、2H)、2.92(t、J=7Hz、2H)、2.41(s、3H)、2.18(4重、J=7Hz、2H);MSES+m/e202(p+1);IR(CHCl3、cm−1)3473、2953、1508。
【0168】
【化111】
D.2−[(1−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)ベンジル]−2−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−メチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(517mg、2.57mmol)の溶液に、60%水素化ナトリウム/鉱物油(120mg)の分散液を加える。ガスの発生が終わったら、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−ブロモ−5−(2−ブロモメチルフェニル)チオフェン(975mg、3.85mmol)の溶液を2−3分間にわたって加える。得られる混合物を108時間攪拌し、水で希釈し、エーテル/ヘキサンの1:1混合物で1回抽出する。有機層を水で2回洗浄し、減圧濃縮し、塩化メチレンに溶解し、次いで、シリカゲルパッドを通す。濾液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、三臭化ホウ素(0.11mL、2.0mmol)で処理する。混合物を室温まで温め、2時間攪拌する。メタノール(2mL)、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(〜30mL)を加える。得られる混合物を塩化メチレンで2回抽出する。合わせた有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をすぐにN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、炭酸セシウム(490mg、1.5mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.14mL、1.5mmol)で室温にて18時間処理する。混合物を水で希釈し、30分間攪拌し、得られる固体を吸引濾過により集める。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/塩化メチレン)により、187mg(14%)の標記化合物をベージュ色固体で得る。1HNMR(CDCl3)δ7.36(d、J=7Hz、1H)、7.23(t、J=8Hz、1H)、7.13(t、J=8Hz、1H)、7.10(d、J=4Hz、1H)、6.86(d、J=4Hz、1H)、6.45(s、1H)、6.33(s、1H)、6.32(d、J=7Hz、1H)、5.41(s、2H)、4.75(s、2H)、3.81(s、3H)、2.85(m、4H)、2.22(s、3H)、2.01(4重、J=7Hz、2H);MSES+m/e509、511(p+1)。
【0169】
【化112】
E.2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)ベンジル]−2−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
塩化メチレン(5mL)中の2−[(1−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)ベンジル]−2−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステル(180mg、0.35mol)の溶液を塩化オキサリル(〜1mL)で室温にて90分間処理する。得られる混合物を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン(5mL)に溶解する。この溶液を34%水酸化アンモニウム溶液(〜1mL)で処理する。得られる混合物をシリカゲルカラムの頂上に置き、クロマトグラフィー(塩化メチレン/アセトン)に付して、65mg(32%)の標記化合物を褐色粉末で得る。1HNMR(DMSO−d6)δ7.63(bs、1H)、7.45(d、J=8Hz、1H)、7.32(m、3H)、7.25(m、2H)、6.44(s、1H)、6.23(d、J=8Hz、1H)、5.54(s、2H)、4.68(s、2H)、3.67(s、3H)、2.74(t、J=7Hz、2H)、2.64(m、2H)、2.39(s、3H)、1.86(4重、J=7Hz、2H);TOSMSES+正確な質量:計算値:C28H26BrN2O5S(p+1):m/z=581.0746;実測値:581.0761。
【0170】
実施例21:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)ベンジル]−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸
【化113】
ジオキサン(5mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)ベンジル]−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(50mg、0.086mmol)の混合物を透明な溶液が得られるまで温める。この溶液を1M水酸化リチウム溶液(1mL)で室温にて90分間処理する。pHを〜3に塩酸で調節する。混合物を水で希釈し、15分間攪拌する。得られる沈澱を減圧濾過により集め、25mg(51%)の標記化合物を緑色固体で得る。TOSMSES+正確な質量:計算値:C27H24BrN2O5S(p+1):m/z=567.0589;実測値:567.0603。
【0001】
本発明は、炎症性疾患に有用な新規なシクロアルキル縮合インドール化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
ヒト非膵臓性分泌型ホスホリパーゼA2(以下、「sPLA2」と呼ぶ)の構造および物理的な性質が、以下の2つの刊行物において十分に記載されている(Seilhamer,JeffreyJ.;Pruzanski,Waldemar;VadasPeter,Plant,Shelley;Miller;JudyA.;Kloss,Jean;およびJohnson,LorinK.による「CloningandRecombinantExpressionofPhospholipaseA2PresentinRheumatoidArthriticSynovialFluid」,TheJournalofBiologicalChemistry,Vol.264,No.10,4月5日発行,pp.5335―5338,1989;並びに、Kramer,RuthM.;Hession,Catherine;Johansen,Berit;Hayes,Gretchen;McGray,Paula;Chow,E.Pingchang;Tizard,Richard;およびPepinsky,R.Blakeによる「StructureandPropertiesofaHumanNonpancreaticPhospholipaseA2」,TheJournalofBiologicalChemistry,Vol.264,No.10,4月5日発行,pp.5768―5775,1989(これらは全体を参考文献として本発明に援用される))。
【0003】
sPLA2は、膜リン脂質を加水分解するアラキドン酸カスケードの律速酵素であると考えられている。従って、sPLA2媒介性の脂肪酸(たとえば、アラキドン酸)の遊離を阻害する化合物を開発することが重要である。該化合物は、敗血症または関節リウマチなどのsPLA2の過剰産生によって誘発されたりおよび/または維持される病気の一般的な治療において価値があるであろう。
sPLA2誘発性疾患の治療のための新規な化合物を開発することが望まれる。
【発明の概要】
【0004】
本発明は、一般式(I):
【化1】
[式中、nは、1、2または3であり;
R1は、(a)、(b)および(c)の群から選ばれ;
ここで、
(a)は、C2−C20アルキル、C2−C20ハロアルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である;または
(b)は、1つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された(a)の一員である;または
(c)は、−(L)−R80基であり、ここで、−(L)−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数1〜12の二価の連結基であり(−(L)−における原子の組合せは、(i)炭素および水素のみ、(ii)イオウのみ、(ii)酸素のみ、(iv)窒素および水素のみ、(v)炭素、水素およびイオウのみ、および(vi)炭素、水素および酸素のみ、から選ばれる)、R80は(a)または(b)から選ばれる基である;
R2は、水素、または1〜10の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基であり;
R3は−(L3)−Zであり、ここで−(L3)−は、
【化2】
から選ばれる結合または2価の基から選ばれる2価の連結基であり、Zは、式
【化3】
(ここでXは、酸素またはイオウであり、Raは独立して、水素、C1−C8アルキル、アリール、C1−C8アルカリール、C1−C8アルコキシ、アラルキルおよび−CNから選ばれる)
で示されるオキシムアミドまたはオキシムチオアミド基から選ばれ;
R4は、水素、CONH2、CONHR4bまたは−(La)−(酸性基)で示される基であり、ここで−(La)−は、1〜8の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか、または−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)で示される基であって、ここで−(Lh)−は、1〜8のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり;ここでN−ヒドロキシ官能性アミド基は、
【化4】
で示され、ここで、R4aは、OH、(C1−C6)アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ、R4bは水素、または(C1−C8)アルキル、アリール、(C7−C14)アラルキル、C7−C14アルカリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルコキシアルキルおよびハロゲン、−CF3、−OH、(C1−C8)アルキル、アミノ、カルボニルおよび−CNで置換されたそれらの基から選ばれる有機置換基であるか;または
R4は、−(Lc)−(アシルアミノ酸基)−で示される基であり、ここで「アシルアミノ酸基」は、式:
【化5】
で示され、ここでR4cは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−CF3から選ばれ、NR4dは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基であり;
R5は、水素および非妨害性置換基から選ばれ;
R6は、複数または単数の独立して選ばれる非妨害性置換基である]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【0005】
本発明は、哺乳動物sPLA2のインヒビターとして強力で選択的な効果を有する式(I)で示される新規なシクロアルキル縮合インドール化合物を提供する。
本発明はさらに、炎症性疾患の治療および/または予防に有用な式(I)で示される新規なシクロアルキル縮合インドール化合物の使用に関する。
本発明はさらに、哺乳類のsPLA2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するための式(I)で示される新規なシクロアルキル縮合インドール化合物の使用に関する。
本発明はさらに、本発明のシクロアルキル縮合インドール化合物のいずれかを含有する医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、敗血症の治療または予防のための式(I)で示される化合物および担体または希釈剤を含む製剤の使用に関する。
本発明は、炎症性疾患の治療用医薬の製造のための治療有効量の式(I)で示されるsPLA2インヒビター化合物およびその混合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【0006】
I.定義:
用語、「哺乳動物の」および「哺乳動物」には、ヒトおよび家畜四肢動物が含まれる。
用語「炎症性疾患」は、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、成人型呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、発作、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節症、痛風、脊椎関節症(spondylarthropathris)、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、腸疾患性脊椎炎(enterapathricspondylitis)、若年性関節症または若年性硬直性脊椎炎、応答性(Reactive)関節症、感染性または感染後関節炎、淋菌性関節症、結核菌性関節症、ウィルス性関節症、真菌性関節症、梅毒性関節症、ライム病、「脈管炎症候群(vasculiticsyndromes)」に関連する関節症、結節性多発性動脈炎、過敏性脈管炎、Luegenec肉芽腫症、リウマチ症多発筋痛症(polymyalginrheumatica)、関節細胞性動脈炎(jointcellarteritis)、カルシウム結晶沈着性関節炎、偽痛風(pseudogout)、非関節性リウマチ、滑液包炎、腱滑膜炎(tenosynomitis)、外上顆炎(テニス肘(tenniselbow))、手根管症候群、反復的使用過多損傷(repetitiveuseinjury)(タイピング(typing))、種々の形態の関節炎、神経障害性関節疾患(チャーコおよび関節(charcoandjoint))、関節血症(hemarthrosis(hemarthrosic))、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、多中心性細網組織球症、特定の疾患に関連する関節炎、サルコイローシス(surcoilosis)、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球病および他の異常血色素症、高リポタンパク質血症、低ガンマグロブリン血症、上皮小体機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベーチェット病(Behat’sDisease)、全身性紅斑性狼瘡、または再発性多発性軟骨炎のような疾患、ならびに、式(I)で示される化合物を治療上有効な量で、sPLA2が媒介する脂肪酸遊離を阻害するに十分な量で、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与し、それによりアラキドン酸カスケードおよびその有害産物を阻害もしくは予防することを含む、関連する疾患を意味する。
【0007】
本明細書に用いられる用語「シクロアルキル縮合インドール」または「シクロアルキル縮合インドール核」は、式(X):
【化6】
を有する核(番号付けされた位置を有する)を意味する。ここで、nは、1、2または3である。
【0008】
本発明のシクロアルキル縮合インドール化合物には、以下の特定の定義を有する用語を用いる。
【0009】
それ自身または他の置換基の一部としての用語「アルキル」は、特に定義しない限り、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルなどの直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を意味する。
単独でまたは他の用語を組み合わせて用いられる用語「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖の1価の指定された範囲の数の炭素原子を有する炭化水素基を意味し、ビニル、プロペニル、クロトニル、イソペンチルおよび種々のブテニル異性体などの基に代表される。
用語、「ヒドロカルビル(hydrocarbyl)」は、炭素及び水素のみを含有する有機基を意味する。
用語、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【0010】
用語、ヘテロ環式基は、単環式または多環式の、飽和または不飽和の、置換されたまたは置換されていない、窒素、酸素または硫黄から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有する、5〜14環原子のヘテロ環式核から導かれる基を意味する。典型的なヘテロ環式基は、ピロリル、ピロロジニル(pyrrolodinyl)、ピペリジニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ(b)チオフェニル、カルバゾリル、ノルハルマニル(norharmanyl)、アザベンゾ(b)チオフェニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ(1.2−A)ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラリニル、1,2−ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ピリジニル、ジピリジニル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、1,3,5−トリアジニル、キノリニル、フタラジニル(phthalazinyl)、キナゾリニル(quinazolinyl)、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル(oxacanyl)、1,3−ジオキソラニル(dioxolanyl)、1,3−ジオキサニル(dioxanyl)、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロチオフェネイル、ペンタメチレンスルファジル(pentamethylenesulfadyl)、1,3−ジチアニル、1,4−ジチアニル、1,4−チオキサニル、アゼチジニル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレンイミニウム、ピペラジニルおよびキノキサリニルである。
【0011】
用語、「炭素環式基」は、飽和または不飽和の、置換されたまたは置換されていない、(水素以外の)環形成原子が炭素原子のみである5〜14員の有機核から導かれる基を意味する。典型的な炭素環式基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、スピロ[5,5]ウンデカニル、ナフチル、ノルボルナニル(norbornanyl)、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル(stilbenyl)、テルフェニルイル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル(acenaphthylenyl)およびアントラセニル、ビフェニル、ジベンジルイル(dibenzylyl)および以下の式(a):
【化7】
(式中、nは1〜8の数である)
により表される関連のジベンジルイルホモログである。
【0012】
用語、「非妨害性置換基(non−interfereingsubstituent)」とは、シクロアルキル縮合インドール核の1、2、3、4、5および/または6位、ならびに他の核置換基上での置換に適した基(式Iに関して後述するように)、ならびに上で定義したヘテロ環式基および炭素環式基上での置換に適した基を意味する。例示的な非妨害性基は、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C7−C12)アラルキル、(C7−C12)アルカリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、(C1−C8)アルコキシ、(C2−C8)アルケニルオキシ、(C2−C8)アルキニルオキシ、(C2−C12)アルコキシアルキル、(C2−C12)アルコキシアルキルオキシ、(C2−C12)アルキルカルボニル、(C2−C12)アルキルカルボニルアミノ、(C2−C12)アルコキシアミノ、(C2−C12)アルコキシアミノカルボニル、(C1−C12)アルキルアミノ、(C1−C6)アルキルチオ、(C2−C12)アルキルチオカルボニル、(C1−C8)アルキルスルフィニル、(C1−C8)アルキルスルホニル、(C2−C8)ハロアルコキシ、(C1−C8)ハロアルキルスルホニル、(C2−C8)ハロアルキル、(C2−C8)ヒドロキシアルキル、−C(O)O(C2−C8アルキル)、−(CH2)n−O−(C1−C8アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−(CONHSO2R)、−CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(CH2)n−CO2H、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−SO3H、チオアセタール、チオカルボニルおよびカルボニルである。ここで、nは1〜8、Rは(C1−C8)アルキルを表す。
【0013】
用語、「有機置換基」とは、酸素、窒素、イオウ、ハロゲンまたは他の元素を有する、または有さない、炭素および水素からなる一価の基を意味する。例示的な有機置換基は、(C1−C8)アルキル、アリール、(C7−C14)アラルキル、(C7−C14)アルカリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルコキシアルキル、ならびにハロゲン、−CF3、−OH、(C2−C8)アルキル、アミノ、カルボニルおよび−CNで置換されているこれらの基である。
用語「置換基」は、1つまたはそれ以上の非妨害性置換基で置換された有機の基である。
【0014】
本明細書において用いられる「基(group)」、「ラジカル(radical)」または「フラグメント(fragment)」は同義であり、分子の結合または他のフラグメントに結合可能な分子の機能的集団またはフラグメントを表することを意図する。たとえば、アセトアミド基は、アセトアミドフラグメントまたはラジカルを示す。ベンゾチオフェン核に結合していない基、ラジカルまたはフラグメントの構造は、連結する結合のみとして最初の線を示すように引かれている。即ち、以下の基
【化8】
は、特に記載しない限り、プロパンアミドではなくアセトアミドラジカルを示している。
【0015】
用語「N−ヒドロキシ官能性アミド基」は次式で示される:
【化9】
[式中、R4aは、OH、(C1−C6)アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ;およびR4bは、水素、または(C1−C8)アルキル、アリール、(C7−C14)アラルキル、(C7−C14)アルカリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルコキシアルキルから選ばれる有機置換基およびそれらのハロゲン、−CF3、−OH、(C1−C8)アルキル、アミノ、カルボニルおよび−CNで置換された基である]
で示される。
【0016】
語句、「N−ヒドロキシ官能性アミドリンカー」とは、−(Lh)−で表される二価の連結基を意味し、これはシクロアルキル縮合インドール核の4位を
【化10】
で表される関係で連結する機能を有する。
【0017】
語句、「N−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長」とは、シクロアルキル縮合インドール核の4位をN−ヒドロキシ官能性アミド基とつなぐ、最も短い鎖の連結基−(Lh)−における原子数(水素を除く)を意味する。−(Lh)−中の炭素環式環の存在は、炭素環式環の直径の計算値にほぼ等しい原子数として数える。それゆえ、酸リンカー中のベンゼン環またはシクロヘキサン環は、−(Lh)−の長さの計算において2個の原子として数える。例示的なN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基は、式:
【化11】
[式中、基(a)、(b)および(c)は、それぞれ、5、7および2の酸リンカー長を有する]
により表される。
【0018】
用語「(酸性基)」とは、適切な連結基(以下、「酸リンカー」と称する)を介して4位でシクロアルキル縮合インドール核に結合している場合にプロトンドナーとして働く、水素結合しうる有機基を意味する。(酸性基)の例は、以下の式:
−5−テトラゾリル、
−SO3H、
【化12】
【化13】
[式中、nは1〜8であり、R80は金属または(C1−C8)であり、R81は有機置換基または−CF3である]
である。
【0019】
語句、「酸リンカー」とは、−(La)−で表される二価の連結基を意味し、これはシクロアルキル縮合インドール核の4位を酸性基に一般的な関係:
【化14】
で表される関係で結合する機能を有する。
【0020】
語句、「酸リンカー長」とは、シクロアルキル縮合インドール核の4位を酸性基とつなぐ、連結基−(La)−の最も短い鎖における原子数(水素を除く)を意味する。−(La)−中の炭素環式環の存在は、炭素環式環の直径の計算値にほぼ等しい原子数として数える。それゆえ、酸リンカー中のベンゼン環またはシクロヘキサン環は、−(La)−の長さの計算において2個の原子として数える。例示的な酸リンカー基は、式:
【化15】
[式中、基(a)、(b)および(c)は、それぞれ、5、7および2の酸リンカー長を有する]
により表される。
【0021】
用語「アシルアミノ酸基」は次式で示される:
【化16】
[式中、R4cは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−CF3から選ばれ;およびNR4dは、そのアミノ酸のアミの基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基である]。典型なアミノ酸は、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リシン、メチオニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびそれらの誘導体から選ばれる。アミノ酸の定義に含まれるものとしては、l−プロリン、d−プロリンおよびそれらの誘導体が考えられる。また、アミノ酸の定義に含まれるものとしてペプチド、ポリペプチドおよびそれらの誘導体も考えられる。
【0022】
用語「アミノ酸残基」は、アミノ末端の窒素原子に結合したアミノ基の部分を意味する。アミノ末端から水素をのぞいたアミノ酸である。さらに、本明細書において、窒素原子で結合したアミノ酸アラニンは以下のように示される:
【化17】
用語「アシルアミノ酸リンカー」は、−(Lc)−で示される2価のリンカー基を意味し、アシルアミノ酸基をシクロアルキル縮合インドール核の4位に連結する機能を有し、一般には以下のような関係にある:
【化18】
【0023】
用語「アシルアミノ酸リンカー長」は、シクロアルキル縮合インドール核の4位とアシルアミノ酸基とを連結するリンカー基−(Lc)−の最も短い鎖の(水素を除く)原子の数を意味する。−(Lc)−における炭素環の存在は、その炭素環の計算された直径に近い原子の数として数える。即ち、−(Lc)−の長さを計算する際、酸リンカーにおけるベンゼンまたはシクロヘキサン環は2原子として数える。「アシルアミノ酸リンカー基」の例としては、以下のものが含まれる:
【化19】
[式中、基(a)、(b)および(c)は、それぞれ酸リンカー長5、7および2を有する]。
【0024】
用語、「アミン」には、第1級、第2級および第3級アミンが含まれる。
用語、「哺乳動物の」および「哺乳動物」には、ヒトおよび家畜化四肢動物が含まれる。
用語、「1個または2個の炭素原子のアルキレン鎖」は、二価の基、−CH2−CH2−および−CH2−を意味する。
【0025】
用語、「1〜10個の水素ではない原子を含有する基」は、シクロアルキル縮合インドール核の2位に置換基を形成する比較的小さい基を意味し、この基は水素以外の原子のみを含有していてもよいし、あるいは水素以外の原子および水素以外の原子の置換されていない結合価を満たすために必要とされる水素原子を含んでいてよい[たとえば、(i)4
個を超えない水素以外の原子を含有し、水素が存在しない基(たとえば、−CF3、−C
l、−Br、−NO2、−CN、−SO3;ならびに(ii)4個未満の水素以外の基を
含有する水素原子を有する基(たとえば、−CH3、−C2H5および−CH=CH2)]。
【0026】
用語、「オキシムアミド」は、基、−C(=NOR)−C(O)NH2を意味する。
用語、「チオ−オキシムアミド」は、基、−C(=NOR)−C(S)−NH2を意味する。
用語、「スピロ[5.5]ウンデカニル」は、式:
【化20】
により表される基を意味する。
【0027】
II.本発明のシクロアルキル縮合インドール化合物:
本発明は、sPLA2インヒビターとして有用な、炎症性疾患にともなう炎症の治療および/または予防のための新規なクラスのシクロアルキル縮合インドール化合物を提供する。本発明のクラスのシクロアルキル縮合インドール化合物のサブクラスとしては、シクロアルキル縮合インドールオキシ酸誘導体、シクロアルキル縮合インドール−3−オキシムアミドオキシ酸誘導体、シクロアルキル縮合インドール−3−アセトアミドオキシ酸誘導体、シクロアルキル縮合インドール−3−グリオキシルアミド−N−ヒドロキシ官能性アミド誘導体、シクロアルキル縮合インドール−3−オキシムアミド−N−ヒドロキシ官能性アミド誘導体、シクロアルキル縮合インドール−3−アセトアミドヒドロキシ官能性アミド誘導体、シクロアルキル縮合インドール−3−グリオキシルアミドアシルアミノ酸誘導体、シクロアルキル縮合インドール−3−オキシムアミドアシルアミノ酸誘導体、シクロアルキル縮合インドール−3−アセトアミドアシルアミノ酸誘導体が挙げられる。
【0028】
本発明の化合物は、一般式(I):
【化21】
[式中、nは、1、2または3であり;
R1は、(a)、(b)および(c)の群から選ばれ;
ここで、
(a)は、C2−C20アルキル、C2−C20ハロアルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である;または
(b)は、1つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された(a)の一員である;または
(c)は、−(L)−R80基であり、ここで、−(L)−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数1〜12の二価の連結基であり(−(L)−における原子の組合せは、(i)炭素および水素のみ、(ii)イオウのみ、(ii)酸素のみ、(iv)窒素および水素のみ、(v)炭素、水素およびイオウのみ、および(vi)炭素、水素および酸素のみ、から選ばれる)、R80は(a)または(b)から選ばれる基である;
R2は、水素、または1〜10の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基であり;
R3は−(L3)−Zであり、ここで−(L3)−は、
【化22】
から選ばれる結合または2価の基から選ばれる2価の連結基であり、Zは、式
【化23】
【化24】
(ここでXは、酸素またはイオウであり、Raは独立して、水素、C1−C8アルキル、アリール、C1−C8アルカリール、C1−C8アルコキシ、アラルキルおよび−CNから選ばれる)
で示されるオキシムアミドまたはオキシムチオアミド基から選ばれ;
R4は、水素、CONH2、CONHR4bまたは−(La)−(酸性基)で示される基であり、ここで−(La)−は、1〜8の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか、または−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)で示される基であって、ここで−(Lh)−は、1〜8のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり;ここでN−ヒドロキシ官能性アミド基は、
【化25】
で示され、ここで、R4aは、OH、(C1−C6)アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ、R4bは水素、または(C1−C8)アルキル、アリール、(C7−C14)アラルキル、C7−C14アルカリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルコキシアルキルおよびハロゲン、−CF3、−OH、(C1−C8)アルキル、アミノ、カルボニルおよび−CNで置換されたそれらの基から選ばれる有機置換基であるか;または
R4は、−(Lc)−(アシルアミノ酸基)−で示される基であり、ここで「アシルアミノ酸基」は、式:
【化26】
で示され、ここでR4cは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−CF3から選ばれ、NR4dは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基であり;
R5は、水素および非妨害性置換基から選ばれ;
R6は、複数または単数の独立して選ばれる非妨害性置換基である]
で示され、その医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
【0029】
式(I)で示される化合物の好ましいサブグループ:
好ましいR1置換基:
式(I)で示される化合物の好ましいサブクラスは、R1についての二価の連結基:−(L1)−が以下の式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)または(If):
【化27】
[式中、Q1は、結合または二価の基:(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)および(If)のいずれかであり、各R10は独立して、水素、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)ハロアルキルまたは(C1−C8)アルコキシである]
のいずれか1つによって示される基である。
【0030】
R1の連結基:−(L1)−として特に好ましいのは、炭素数が1または2であるアルキレン鎖、いわゆる−(CH2)−または−(CH2−CH2)−である。
【0031】
R11aとして好ましい基は、(C5−C14)シクロアルキル、(C5−C14)シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナンイル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニルイル、ジフェニルエチレンイル、フェニルシクロヘキセニル、アセナフチレニル、アントラセニル、ビフェニルおよびビベンジリル、ならびに式(a):
【化28】
[式中、n´は1〜8の数である]
によって示される関連ビベンジリル同族体からなる群から選ばれる、置換または無置換の基である。
【0032】
R1について、組み合わせの基:−(L1)−R11aが
【化29】
[式中、R12aは独立して、ハロ、(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−S−((C1−C8)アルキル)、−O−((C1−C8)アルキル)および(C1−C8)ハロアルキルから選ばれる基であり;tは、0〜5の数であり;およびuは、0〜4の数である]
の群から選ばれたり、および基:−(L1)−R11a(ここで、−(L1)は原子数が1〜8の二価の連結基であって、R11aは(a)または(b)から選ばれる基である)である化合物が、特に好ましい。
【0033】
R11aとして、−(CH2)m−R12aが好ましく、ここで、mは1〜6の整数であって、R12aは式:
【化30】
[式中、a、c、e、n、qおよびtは独立して、0〜2の整数であり;R13およびR14は独立して、ハロゲン、C1−C8アルキル、C1−C8アルキルオキシ、C1−C8アルキルチオ、アリール、ヘテロアリールおよびC1−C8ハロアルキルから選ばれ;αは、酸素原子またはイオウ原子であり;L5は、結合、−(CH2)v−、−C=C−、−CC−、−O−または−S−であって、vは0〜2の整数であり;βは、−CH2−または−(CH2)2−であり;γは、酸素原子またはイオウ原子であり;bは、0〜3の整数であり;dは、0〜4の整数であり;f、pおよびwは独立して、0〜5の整数であり;rは、0〜7の整数であり;およびuは、0〜4の整数である]
によって示される(d)基、または少なくとも1つの置換基(該置換基は、C1−C6アルキル、C1−C8アルキルオキシ、C1−C8ハロアルキルオキシ、C1−C8ハロアルキル、アリールおよびハロゲンから選ばれる)で置換された(d)の一員の(e)である。
【0034】
好ましいR2置換基:
R2は、水素、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、−O−((C1−C4)アルキル)、−S−((C1−C3)アルキル)、−(C3−C4)シクロアルキル、−CF3、ハロ、−NO2、−CNおよび−SO3から選ばれることが好ましい。特に好ましいR2基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−F、−CF3、−Cl、−Brまたは−O−CH3から選ばれる。
【0035】
好ましいR3置換基:
好ましいR3のサブグループは、−(L3)−Zであって、−(L3)−は結合または式:
【化31】
から選ばれる二価の基から選ばれる二価の連結基であり、Zは、式
【化32】
(ここでXは酸素またはイオウであり、Raは独立して、水素、C1−C8アルキル、アリール、C1−C8アルカリール、C1−C8アルコキシ、アラルキルおよび−CNから選ばれる)
で示されるグリオキシルアミド、アセトアミド、オキシムアミドまたはオキシムチオアミ基から選ばれる。
【0036】
式(I)で示される化合物のより好ましいサブクラスは、Xが酸素である化合物である。
他の式(I)で示される化合物のより好ましいサブクラスは、Zが、
【化33】
で示されるグリオキシルアミド(グリオキサミド)基である化合物である。
他の式(I)で示される化合物のより好ましいサブクラスは、Zが、
【化34】
で示されるアミド基である化合物である。
【0037】
他の好ましい式(I)で示される化合物は、Zが、式:
【化35】
[式中、RaおよびRa´は独立して、水素、(C1−C8)アルキル、アリール、(C1−C8)アラルキル、(C1−C8)アルコキシ、アラルキルおよび−CNから選ばれ;およびR3aは、水素、NH2、メチルまたはエチルである]
で示されるアセトアミド基である化合物である。
R3基にとって、連結基−(L3)−が、結合であるのが最も好ましい。
【0038】
好ましいR4置換基:
R4の好ましいサブグループは、水素、CONH2、CONHR4bまたは−(La)−(酸性基)であり、ここで−(La)−は、1〜8の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか;または−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)で示される基であって、ここで−(Lh)−は1〜8のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり;および、ここで、N−ヒドロキシ官能アミド基は、式:
【化36】
[式中、R4aは、OH、(C1−C6)アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ;およびR4bは、水素、または(C1−C8)アルキル、アリール、(C7−C14)アラルキル、(C7−C14)アルカリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C8)アルコキシアルキルから選ばれる有機置換基およびそれらのハロゲン、−CF3、−OH、(C1−C8)アルキル、アミノ、カルボニルおよび−CNで置換された基である]
で示される;
あるいは、R4は基:−(Lc)−(アシルアミノ酸基)−であり、ここで、「アシルアミノ酸基」は、式:
【化37】
[式中、R4cは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−CF3から選ばれ;およびNR4dは、そのアミノ酸のアミの基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基である]
で示される。R4の最も好ましいサブグループは、水素、CONH2、CONHR4bまたは−(La)−(酸性基)であり、ここで−(La)−は、1〜8の酸リンカー長を有する酸リンカーである。
【0039】
式(I)で示される化合物の他の好ましいサブクラスは、−(La)−が、
【化38】
から選ばれる酸リンカーである化合物である。
【0040】
式(I)で示される化合物の好ましいサブグループは、R4が−(Lc)−(アシルアミノ酸基)−で示される基である化合物であり、ここで、−(Lc)−は2または3のアシルアミノ酸リンカー長を有するアシルアミノ酸リンカーであり、「アシルアミノ酸基」は、式:
【化39】
[式中、R4cは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−CF3から選ばれ;およびNR4dは、そのアミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸のアミノ酸残基であり;ここでアミノ酸残基は、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リシン、メチオニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびその誘導体から選ばれるアミノ酸に由来する]
で示される。
【0041】
式(I)で示される化合物の別の好ましいサブクラスは、R4が2または3のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーを有する置換基であり、R4に関してN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基−(Lh)−は式:
【化40】
[ここで、Q2は、基−(CH2)−、−O−、−NH−、−C(O)−および−S−から選ばれ、各R40は独立して、水素、C1−C8アルキル、アリール、C1−C8アルカリール、C1−C8アルコキシ、アラルキルおよびハロから選ばれる]
で示される基から選ばれる。
【0042】
式(I)で示される化合物の最も好ましいサブクラスは、R4に関して、酸リンカー−(La)−、またはN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー、−(Lh)−、またはアシルアミノ酸リンカー−(Lc)−が、以下の特定の基:
【化41】
[式中、R40は水素または(C1−C8)アルキルである]
から選ばれる化合物である。
【0043】
本発明の最も好ましい化合物は、一般式(II)または(III)もしくは(IV):
【化42】
[式中、nは、1または2;
R1は前記と同意義;
R2は前記と同意義;
R3、R4、R5およびR6は前記と同意義;
R4a、R4b、R4cおよびR4dは前記と同意義;
L3は、結合が好ましい;
La、LhおよびLcはそれぞれ、基:−OCH2−;および
Zは、式:
【化43】
【化44】
(ここでXは、酸素またはイオウであり、RaおよびRa’は独立して、水素、(C1−C8)アルキル、アリール、(C1−C8)アルカリールから選ばれる)
で示されるアミド、チオアミドまたはグリオキシルアミド、アセトアミドもしくはチオアセトアミド、オキシム、ヒドラジド基から選ばれる]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体である。
【0044】
特に好ましいのは、式(II)で示される化合物であり、ここで、R3は、(L3)−Zであり;L−は結合であり、Zは、式:
【化45】
(式中、Xは、酸素である)
で示される。
【0045】
炎症性疾患に苦しむヒトの治療のための、本発明の化合物の例示である、最も好ましい化合物(およびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物およびプロドラッグのすべて)は、以下から選ばれる化合物、およびその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはプロドラッグである:
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸;
2−[4−(2−ベンゼンスルホニルアミノ−2−オキソエトキシ)−1−ベンジル−2−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロ−1−アザ−as−インダセン−3−イル]−2−オキソアセタミド;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・水和物;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(4−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フェニルベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;および
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フェニルベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸。
【0046】
最も好ましい本発明化合物は、式:(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C6)、(C7)、(C8)、(C9)、(C10)、(C11)または(C12)で示される化合物である。
【化46】
【化47】
【化48】
【化49】
【0047】
式(I)、(II)、(III)および(IV)で示されるシクロアルキル縮合インドール化合物の塩は、本発明の別の態様である。
本発明の化合物が酸性または塩基性の官能基を有する場合には、親化合物よりも水に可溶であり、かつ生理学的に適当である様々な塩を形成することができる。代表的な医薬的に許容しうる塩としては、たとえばアルカリおよびアルカリ土類(たとえば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど)の塩を含むが、これらに限定されない。塩は通常、溶液中で該酸を塩基を用いて処理するか、または該酸をイオン交換樹脂に曝露させることによって、該遊離の酸から製造する。
【0048】
医薬的に許容しうる塩の定義には、本発明の化合物の比較的に非毒性である無機塩基および有機塩基の付加塩を含む。このものとしては、たとえば本発明の化合物と塩を形成するのに十分な塩基性の窒素性の塩基から誘導される、アンモニウム、4級アンモニウムおよびアミンカチオンを含む(たとえば、S.M.Bergeらによる「PharmaceuticalSalts」,J.Phar.Sci.,66:1―19(1977)を参照)。その上、本発明の化合物の塩基性の基は、適当な有機酸または無機酸と反応して、たとえば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化水素酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩化物、エデト酸塩、エディシル酸塩、エストール酸塩(estolate)、エシル酸塩、フッ化物、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化物、塩化物、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート(malseate)、マンデル酸塩、メシレート(メタンスルホン酸塩)、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレール酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート(トルエンスルホン酸塩)、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩および吉草酸塩などの塩を形成することができる。
【0049】
本発明のある化合物は、1つ以上のキラル中心を有しうる。従って、このものは光学的に活性な形態で存在しうる。同様に、該化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合には、該化合物のシス−およびトランス−異性体の可能性がある。該R−およびS−異性体、ならびにその混合物(このものは、ラセミ混合物、ならびにシス−およびトランス−異性体の混合物を含む)は、本発明によって包含される。別の不斉炭素原子が、置換基(たとえば、アルキル基)に存在することができる。該異性体の全て、ならびにその混合物は、本発明に含まれると意図する。特定の立体異性体を所望する場合には、そのものは、不斉中心を含んだり、および既に分割された出発物質を用いた立体特異的な反応を用いることによるか、あるいは立体異性体の混合物を得る方法と続く公知の方法による分割法によって、当該分野でよく知られる方法によって製造することができる。たとえば、ラセミ混合物は、いくつかの他の化合物の単一のエナンチオマーと反応させることができる。このことにより、該ラセミ体はジアステレオマーとジアステレオマーの混合物に変わる。それらは異なる融点、異なる沸点および異なる溶解度を有するので、通常の方法(たとえば、結晶化)によって分離することができる。
【0050】
プロドラッグとは、化学的にまたは代謝的に切断可能な基を有し、加溶媒分解によったりまたは生理学的な条件下でインビボで医薬的に活性である本発明の化合物を形成する、本発明の化合物の誘導体である。本発明の化合物の誘導体は、それらの酸および塩基の誘導体形態の両方で活性を有するが、その酸誘導体が哺乳生物における溶解度、組織適合性または遅い遊離の利点を与えることが多い(たとえば、Bundgard,H.によるDesignofProdrugs,7―9,21―24頁,エルゼビア、アムステルダム,1985を参照)。プロドラッグとしては、当該分野の当業者にとって良く知られる誘導体を含み、たとえばエステル(これは、親の酸性化合物を適当なアルコールと反応させることによって製造される)、またはアミド(これは、親の酸性化合物を適当なアミンと反応させることによって製造される)を含む。本発明の化合物上にぶら下がっている酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族のエステルが、好ましいプロドラッグである。たとえば、二重エステルタイプのプロドラッグ(たとえば、(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アシルオキシカルボニル)オキシ)アルキルエステル)を製造することが望ましい。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、モルホリノエチルおよびN,N−ジエチルグリコールアミドである。
【0051】
N,N−ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグは、式(I)の化合物のナトリウム塩を2−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミド(このものは、アルドリッチ社(AldrichChemicalCo.)、ミルウォーキー、ウィスコンシン、米国から購入することができる;品番号25,099−6)と反応(たとえば、ジメチルムアミドなどの媒質中で)させることによって製造することができる。
【0052】
モルホリニルエチルステルのプロドラッグは、式(I)の化合物のナトリウム塩を、4−(2−クロロエチル)モルホリン・塩酸塩(このものは、アルドリッチ社、ミルウォーキー、ウィスコンシン、米国から購入することができる;品番号C4,220−3)と反応(たとえば、ジメチルホルムアミドなどの媒質中で)させることによって製造することができる。
【0053】
III.シクロアルキル縮合インドール−3−グリオキシルアミド化合物の製造方法:
シクロアルキル縮合インドール化合物は、本発明化合物であり、本発明の他の化合物を製造するための中間体または出発物質としても有用である。シクロアルキル縮合インドール−3−アミド化合物は、以下の反応工程式1の手順にしたがって製造する:
反応工程式1
【化50】
反応工程式1は、3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン(1)(AldrichChemicalCo.,ミルウォーキー,USAから入手可能)を出発物質として用いることによる本発明のテトラヒドロベンズ[g]インドール−3−グルオキシルアミン化合物を製造する手順を表わす。これに示すように、出発物質(1)を、N,N−ジメチルホルムアミドの冷溶液(約−20〜+5℃)にオキシ塩化リンを加えることによって形成される複合体(Vilsmeier試薬)(Vilsmeier−HackreactioninJerryMarch,AdvancedorganicChemistry,3rdedition,Wiley−IntersciencePublishers,NewYorkを参照)と反応させる。得られる混合物を約80℃にて約1〜6時間、好ましくは約3〜5時間加熱して、化合物(2)を得る。好ましくはジエチルエーテルなどの有機溶媒で抽出処理し、次いで、濃縮し、適当な溶媒または溶媒系から結晶化することによって、化合物(2)を単離する。好ましい結晶化溶媒は、痕跡量のエタノールを含むヘキサンである。
【0054】
(2)の適当な溶液(エタノールまたはエタノール/エーテルが好ましい)をナトリウムエトキシドのエタノール溶液に添加することによる、アジド酢酸エチルを用いるアルドールまたはアルドール型縮合反応に、化合物(2)を付す。ナトリウムエトキシド溶液は、金属ナトリウムを無水エタノールの冷溶液に添加することにより、好ましくは用時調製する。(2)の溶液のナトリウムエトキシドへの添加は、約−20℃〜−10℃にて行うのが好ましい。得られる溶液を約1〜4時間、好ましくは約2時間攪拌する。生成物(3)を水から沈澱させ、洗浄、単離および乾燥する。
【0055】
生成物(3)を還元的に環化して、インドール化合物(4)を形成する。還元的環化は、トルエン中で加熱還流することによって行うのが好ましく、酢酸ロジウム(II)二量体(AldrichChemicalCo.)とともに約1〜20時間、好ましくは約4〜10時間行うのがより好ましい。求電子試薬において、塩基触媒脱保護および求核性攻撃を行うことによって、インドールの窒素にて、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール基などでインドール(4)を置換して、R1基を導入する。この反応に適した求電子試薬は、前述のR1基を組み込むのに必要な試薬であり、たとえば、ハライド、スルホネートまたは他の脱離基としてのアルキル、アリールおよびアリールアルキル基が挙げられる。たとえば、適当な溶媒(たとえば、ジメチルホルムアミドなど)中での水素化ナトリウムまたは適当な塩基(すなわち、n−BuLi、リチウムジイソプロピルアミド)と化合物(4)との反応を行い、次いで、ベンジルブロミドなどを添加することにより、式(5)で示される化合物が得られる。
【0056】
式(5)で示される化合物を、メチルエチルケトン(6)などのケトンに変換する。たとえば、化合物(5)とμ−クロロ−μ−メチレン[ビス(シクロペンタジエニル)チタニウム]ジメチルアルミニウム(テッベ試薬)とを反応させることによって、化合物(6)の製造を行う。テッベ試薬を用いるを用いるメチルエチルケトン誘導体(6)の形成には、約1.2モル当量のテッベ試薬を、テトラヒドロフランまたは同様の溶媒中の化合物(5)の冷溶液に加えることが含まれる。反応混合物をほぼ室温(約14〜25℃)に温める。HPLC、GC、TLC、GCMSなどの通例の実験方法で反応の完了を確認し、反応混合物に飽和水性炭酸カリウムを加えて反応を停止する。これによっておそらく激しいガスの発生が起こる。水性抽出処理手順およびクロマトグラフィーおよび/または結晶化などの標準的精製方法を適用して、生成物(6)を単離する。
【0057】
弱および/または選択的還元剤および/または4位のメトキシ置換基に影響を及ぼさない反応条件を用いることにより、式(7)で示される化合物を得る。これは、たとえば、ほぼ室温(約21℃)にて1〜3時間、エタノール中で水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、次いで、水性処理および単離を行うことによって、化合物(7)が得られる。化合物(8)は、化合物(7)を酢酸無水物およびピリジンの存在下で10%Pd/Cおよびシクロヘキサジエンなどで還元することによって得られる。この反応は、約70℃にて約4〜36時間、あるいは完了するまで行う。反応が十分に完了するまで、必要に応じて追加のシクロヘキサジエンおよび10%Pd/Cの添加を行う。ヘキサン/エーテルで希釈し、次いで、クエン酸を添加し、最後にシリカゲルで濾過して、生成物を単離する。得られる炉駅を濃縮して化合物(8)を得る。
【0058】
ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、三臭化ホウ素またはナトリウムチオエトキシドと反応させることによって、化合物(8)を脱メチル化する。脱メチル化を完全に行うための三臭化ホウ素の典型的な量は、約1.0〜2.0当量である。脱メチル化反応の温度は、約−12℃〜約10℃である。メチルアルコールまたは他の適当なプロトン性溶媒とともに攪拌することにより処理を完了させる。メチルアルコール中で攪拌を行った後、重炭酸ナトリウムなどの塩基で中和する。次いで、当業者に公知の方法によって有機相を抽出および精製する。次いで、初期の生成物をN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、わずかに過剰の炭酸セシウム((8)に基いて約1.05モル当量)または他の弱塩基およびメチルムロモアセテートを加えて、1〜6時間反応させると、化合物(9)が得られる。水性抽出およびクロマトグラフィーによって、化合物(9)を単離する。他の2−置換ハロ酢酸塩、すなわちベンジルブロモ酢酸塩を用いて(9)の類縁体を製造してもよい。
【0059】
塩化メチレンなどの適当な溶媒中、式(9)で示される化合物を約0〜10℃にて約1時間または必要な時間、塩化オキサリルと反応させる。次いで、これをアンモニア(アンモニアで飽和したTHF溶液)と反応させて、式(10)で示される化合物を得る。
【0060】
水酸化カリウムまたはリチウムなどで鹸化生成物(10)または他の塩基性化反応生成物を酸性化させることによって、必要に応じて遊離酸(11)を得る。大部分の無機強酸が、上述の酸性化に適している。しかし、希HClの使用が好ましい。もし可溶性であれば、有機相に遊離酸(11)を抽出し、通例の実験法により乾燥するか、または水性相から水を除去することにより乾燥してもよい。別法として、鹸化反応生成物((10)と水酸化ナトリウムの反応)(これは、それ自身が本発明の化合物である)を酸性化することなく単離してもよい。
【0061】
別法として、ボラン−テトラヒドロフラン複合体(CAS#14044−65−6,AldrichChemicalCo.ウィスコンシン,USA.)などを用いることにより、式(6)で示される化合物を式(8a)で示される化合物に変換することができる。式(6)で示される化合物またはその類縁体のメトキシ基を、式(8)または(8a)で示される化合物に変換するための反応は、代表的には、THFまたは他の適当な溶媒中で行う。反応工程式(1b)は、(8a)を経て本発明化合物を得るための手順を示す。
反応工程式1b
【化51】
4位におけるアシルアミノ酸基またはN−ヒドロキシ官能性アミド基誘導体への3−グリオキシルアミド中間体の変換は、たとえば、下記の反応工程式(1c)に示される。
反応工程式1c
【化52】
反応工程式1cにしたがって、当業者に公知の手順によって、オキシ酢酸エステル(10)を遊離酸(11)またはエステルもしくはアミドなどの誘導体へ変換することができる。たとえば、J.MarchによるAdvancedOrganicChemistry,WileyIntersciencepublishers,ニューヨーク,1985;およびR.C.LarockによるComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers,ニューヨーク,N.Y.,1989)を参照。
【0062】
酸末端を保護したアミノ酸(文献において知られる保護基を用いるが、メチルエステルが好ましい)との塩基触媒縮合により、酸(11)を4位にて官能性をもたせ、アシルアミノ酸誘導体(12)にする。該反応は、カップリング試薬(たとえば、HOBT/EDCI、BOP/コリジン)または他のアミド結合形成カップリング試薬を用いて達成される。上記のようなカップリング試薬を用いるアミド型結合を形成するための手順は、当業者には周知であり、本明細書に挙げるような一般的参考テキストに見出すことができる。
【0063】
N−ヒドロキシ官能性アミド基は、たとえば、ヒドロキシルアミン塩酸塩または置換ヒドロキシルアミン塩酸塩などとの反応により、酸(11)またはその酸塩を経て導入し、脱保護および/または水性処理を行って、式(13)で示されるN−ヒドロキシ官能性アミド化合物を得てもよい。たとえば、過剰の2,4,6−コリジン(コリジン)およびベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート(カップリング触媒、TetrahedronLett.,1219(1975)参照)の存在下で、主意温度にて、式(11)の酸化合物をο−(tert−ブチルジメチルシリル)ヒドロキシルアミンと反応させて、約1〜10時間後にο−(tert−ブチルジメチルシリル)置換N−ヒドロキシ官能性アミド誘導体を得る(表示せず)。シリルまたは他の保護基は、周知の方法、たとえばトリフルオロ酢酸の使用により除去し、N−ヒドロキシ官能性アミド化合物(13)(ここでR4aはヒドロキシであり、R4bは水素である)を得る。
【0064】
代表的には、縮合またはカップリングはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは水性混合物などの溶媒中で行う。一般に、プロトン性溶媒が本発明の目的にとって好ましい。反応は、たとえば、弱有機または無機塩基などの塩基によって触媒される。コリジンなどの有機の塩基が好ましい。また反応は、ヒドロキシ官能性アミド、置換ヒドロキシルアミンまたはその誘導体のラセミ化を妨害するまたは減少させる試薬の存在下で行うのが好ましい。特に好ましい試薬は、ベンゾトリアゾリル−N−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。反応が完了したら、混合物を減圧濃縮する。得られる生成物混合物をクロマトグラフィーに付すか、またはたとえば音波処理により結晶化して、目的化合物を得る。
【0065】
以下の反応工程式2に示すように、テトラヒドロベンズ[g]インドール−3−アセトアミドsPLA2インヒビターである化合物(8)または(8b)(反応工程式1cから)の誘導体をn−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬で処理して、化合物(8)または(8b)の3位におけるリチウム化を行い、次いで、リチウム化された中間体を酸化エチレンで処理して反応を停止し、加水分解を行うことによって、3位における最終アルコール誘導体(14)を得る。
【0066】
反応工程式2
【化53】
得られるアルコール中間体(14)(これは、それ自身が本発明の化合物である)を、酸化反応によって酸に変換したり、またはさらにエステル(15)ヘ変換することができる。中間体の酸を介する、アルコール中間体(14)からエステル化合物への変換は、たとえば緩衝化したt−ブタノール中で過塩素酸ナトリウムを用いてアルコールを酸化し、続いて初期の酸からエステル(15)ヘのエステル化によって達成することができる。これらの変換の方法は当業者にとって周知であり、先述した一般的な参考テキストにおいて見出すことができる。エステル(15)を、アセトアミド誘導体(16)または他の置換アセトアミド化合物に変換することができる。たとえば、ベンゼンもしくは他の適当な溶媒または溶媒混合液中で酢酸メチル(15)をメチルクロロアルミニウムアミドと反応させることにより、アセトアミド(化合物16)を得る(LevinJ.I.;Turos,E.;Weinreb,S.M.によるAnalternativeprocedureforthealuminium―mediatedconversionofesterstoamides.Syn.Comm.,1982,12,989―993を参照)。
【0067】
同様に、N−置換メチルクロロアルミニウムアミドを使用することにより、対応する置換アセトアミド(上記のWeinrebの文献を参照)を得る。別法として、最終アルコール(15)を、酸(アルコール酸化生成物)を介して、酸ハライド(すなわち、塩化物)に変換することができる。次いで、酸ハライドをアンモニア化して、使用したアミンに応じたアセトアミドまたは置換アセトアミドを形成する。
【0068】
グリオキシルアミド化合物(反応工程式1c)について前述したように、上記の3−置換テトラヒドロベンズ[g]インドールアセトアミド化合物は、対応する4−置換N−ヒドロキシ官能性アミド(19)または4−置換アシルアミノ酸化合物(20)に変換することができる。たとえば、化合物(16)の4位におけるメトキシ基を前述のように脱メチル化し、DMF中でブロモメチル酢酸塩および炭酸セシウムと反応させて、4位におけるオキシ酢酸エステル基を形成してもよい(化合物(17))。さらに、(17)のオキシ酢酸エステル基を酸(18)にする。前述したように、酸(18)をN−ヒドロキシ官能性アミド基またはN−アシルアミノ酸基に変換する。
【0069】
本発明の置換テトラヒドロベンズ[g]インドール−3−オキシムアミド化合物は、以下の反応混合物に示す手順にしたがって製造することができる。
【化54】
オキシム官能基を導入するために、式(10)の化合物を、たとえばTHF/メタノール混合液中で約1〜8時間または該反応が完結したと考えるまで、ヒドロキシルアミン・塩酸塩(RがHである場合)と一緒に加熱する。本発明の化合物である反応生成物化合物(21)は、クロマトグラフィー法または他の公知の実験室方法によって単離する。置換されたオキシム(たとえば、Rはメチル、エチル、フェニルまたは他の非妨害性置換基である)は、上記の通り、対応する置換されたヒドロキシルアミン・塩酸塩または遊離の塩基をグリオキシルアミド(たとえば、化合物10)と反応させることによって製造することができる。
【0070】
同様に、酸化合物(11)のエステル(すなわち、メチルエステル)またはその酸塩を、上記の方法によって対応するオキシムまたは3位で置換されたオキシム官能基に変換することができる。たとえば化合物(21)において、置換されたテトラヒドロベンズ[g]インドール核の4位でのエステル官能基は、水酸化リチウムまたは他の公知のエステル加水分解法を用いた加水分解反応によって酸に変換することができて、式(22)で示される化合物を得ることができる。たとえば、J.MarchによるAdvancedOrganicChemistry,WileyIntersciencepublishers,ニューヨーク,1985;およびR.C.LarockによるComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers,ニューヨーク,N.Y.,1989を参照。
【0071】
その上、上記の通り製造したオキシム化合物は、4位の遊離酸、エステルまたは酸塩の官能基を介して、4位でN−ヒドロキシ官能性アミドに変換することができる。たとえば、反応工程式3は、遊離酸化合物(22)のN−ヒドロキシアミド官能性アミド化合物(23)への変換を示す。
同様に、化合物(22)およびその類縁体を、上記の方法によってアシルアミノ酸化合物(24)および対応する同族体ヘ変換することができる。
【0072】
式(I)で示される化合物テトラヒドロシクロペント[g]インドール化合物は、3−メトキシ−5,6,7,8−ジヒドロンナフタレン(反応工程式1の化合物1)を2,3−ジヒドロ−6−メトキシ−1H−インデン(25)に置き換える以外は、反応工程式1と同様の反応工程式によって製造することができる。式(I)で示される化合物テトラヒドロシクロペント[g]インドール化合物は、下記の反応工程式4にしたがって製造される。
反応工程式4
【化55】
可能であり、好ましい反応工程式1との差異として、反応工程式1で用いた酢酸ロジウム二量体を用いないで、たとえばトルエン中、4〜10時間かけて加熱還流を行うことが挙げられる。インドール窒素における置換に続いて、たとえば生成物(29)を、テッベ試薬を用いる代りに、たとえば水酸化ナトリウムを用いて加水分解してエチルエステルを最終カルボン酸に変換し、メチルケトンを形成する。この場合、次いで、最終の酸(示さず)を、アルキルリチウム試薬との反応および反応停止によってケトンに変換する。メチルリチウム試薬を用いて、メチルケトン(30)を得、さらに還元して2位におけるエチル置換基を得るのが好ましい。
【0073】
一般に、たとえば、パターソン型のオレフィン形成反応を行い、次いで、必要に応じて還元して、2位において飽和または不飽和の、置換または伸長された炭素鎖長さを得ることによって、ケトン(反応工程式4の化合物(6)または反応工程式4の化合物(30))を処理することにより、2位における他の置換基を製造することができる。パターソン型あるいは他のオレフィン形成反応の手順および試薬は、J.March,AdvancedOrganicChemistry3rded.,Wiley―IntersciencePublishers,ニューヨークなどの一般的有機化学参考テキストに見出される。
【0074】
2位にメチル基が望ましい場合、このことは、アジドエチレセテート中間体(反応工程式1の化合物(5)および反応工程式4の化合物(29))の還元的環化による最終カルビノールの形成から得られるエチルエステル生成物を還元することによって達成される。次いで、メチルエステルへの変換(実施例に記載するように、NaH、二硫化炭素、ヨウ化メチルを使用)、次いで、アゾビスイソブトリロニトリルを用いてトリ−n−ブチルチン水素化物還元を行う2段階工程によって、最終カルビノールを還元する。還元段階は、対応するアルデヒドおよびトシルヒドラジドからトシルヒドラゾンを製造し、次いで、テトラヒドリドアルミン酸リチウム(LiAlH4)で還元することによって行うこともできる。これらの方法およびその適用は、当業者には周知であり、上記J.MarchのAdvancedOrganicChemistryおよび他の参考テキストに見出すことができる。
【0075】
IV.本発明化合物の使用法:
本明細書に記載するシクロアルキル縮合インドール化合物は、主に哺乳動物(ヒトを含む)sPLA2の直接的な阻害によって、および、アラキドン酸に対する拮抗薬としておよびアラキドン酸カスケード(たとえば、5−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼなど)におけるアラキドン酸の下流の他の活性薬物として作用しないことによって、それらの有利な治療的な作用を与えると考える。
【0076】
sPLA2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するための本発明の方法は、哺乳動物のsPLA2を、治療有効量の本明細書に記載の式(I)または(II)または(III)または(IV)に対応するシクロアルキル縮合インドール化合物(これは、その塩またはプロドラッグ誘導体を含む)と接触させることを含む。
【0077】
本発明の別の態様は、炎症性疾患(たとえば、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎ならびに関連疾患を治療するための方法であって、哺乳動物(ヒトを含む)に治療有効量の本発明のシクロアルキル縮合インドール化合物を投与することを含む。
【0078】
上記の通り、本発明化合物は、アラキドン酸などのsPLA2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するのに有用である。用語「阻害すること」とは、本発明の化合物によって、sPLA2開始性の脂肪酸の遊離の防止または治療的に有意な低下を意味する。用語「医薬的に許容しうる」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤中の他の成分と適合可能でなければならず、レシピエントにとって有害でないことを意味する。
【0079】
当然に、治療または予防効果を得るために本発明に従って投与する化合物の具体的な用量は、特定の周囲の環境(たとえば、投与する化合物、投与経路および治療中の病気を含む)によって決定されるであろう。典型的な用量は、本発明の活性化合物の約0.01mg/体重kg〜約50mg/体重kgである非毒性の用量レベルを含むであろう。
【0080】
式(I)または(II)または(III)または(IV)で示される本発明の化合物またはこれらの化合物を含有する医薬製剤は、哺乳動物に投与するための単位用量剤形であることが好ましい。単位用量剤形は、1つのカプセル剤または錠剤のそのものであるか、またはこれらのいずれかの適当な数であることが可能である。単位用量の組成物における有効成分の量は、関与している特定の治療に従って、約0.1〜約1000mg以上にまで変えたり、または調節することができる。当然のことながら、患者の年齢および症状に応じて、用量について日常的変更を行うことが必要である。用量はまた、投与の経路にも従属する。
【0081】
化合物は、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内などの様々な経路によって投与することができる。
本発明の医薬製剤は、治療有効量の本発明のシクロアルキル縮合インドール化合物を医薬的に許容しうる担体または希釈剤と一緒に組み合わせる(たとえば、混合する)ことによって製造する。本発明の医薬製剤は、周知であり、容易に入手することができる成分を用いる公知の方法によって製造される。
【0082】
本発明の組成物を製造する場合に、有効成分は通常、担体と混合するか、担体によって希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の素材の容器の形態である担体に封入する。担体が希釈剤となる場合には、そのものは固体、半固体もしくは液体(これは、ビヒクルとなる)であったり、または錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(これは、固体として、あるいは液体媒質中で)もしくは軟膏(たとえば、活性化合物の10重量%までを含有する)の形態をとる。本発明の化合物は、投与前に製剤化されることが好ましい。
【0083】
医薬製剤について、当業界で知られるいずれかの適当な担体を使用することができる。このような製剤において、担体は固体、液体、または固体と液体の混合物である。たとえば、静脈内注射の場合には、本発明化合物を4%デキストロース/0.5%クエン酸ナトリウム水溶液中で濃度が2mg/mLで溶解することができる。固体剤形の製剤としては、散剤、錠剤およびカプセル剤を含む。固体の担体は、芳香剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化物質としても働く1つ以上の物質である。
【0084】
経口投与のための錠剤は、適当な賦形剤(たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム)を崩壊剤(たとえば、トウモロコシ、デンプンまたはアルギン酸)および/または結合剤(たとえば、ゼラチンまたはアカシア)および滑沢剤(たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク)と一緒に含む。経口投与用の好ましい錠剤製剤は、それらを必要とする患者の口中で迅速に溶解する製剤である。
【0085】
散剤では、担体は細かく分割した固体であって、細かく分割した有効成分と混合される。錠剤では、有効成分を必要な結合性質を有する担体と適当な比率で混合して、所望する形およびサイズに打錠する。散剤および錠剤は、約1〜約99重量%の本発明の新規な化合物である有効成分のを含むのが好ましい。適当な固体担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖質ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ワックスおよびカカオバターが挙げられる。
【0086】
減菌した液体剤形の製剤としては、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。
有効成分を、医薬的に許容しうる担体(たとえば、減菌水もしくは減菌有機溶媒またはその両方の混合液)に溶解したり、または懸濁することができる。有効成分はまた、適当な有機溶媒(たとえば、プロピレングリコール水溶液)に溶解することができることが多い。他の組成物は、デンプン水溶液、カルボキシメチルセルロース溶液または適当な油に、細かく分割した有効成分を分散させることによって製造することができる。
【0087】
以下の医薬製剤例1〜8は単なる例示であって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。「有効成分」とは、式(I)または(II)または(III)または(IV)に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを意味する。
【0088】
製剤例1
硬カプセル剤は、以下の成分を用いて製造する。
【表1】
【0089】
製剤例2
錠剤は、以下の成分を用いて製造する。
【表2】
【0090】
成分を混合し、圧縮して各々、665mg重量の錠剤を得る。
【0091】
製剤例3
以下の成分を含有するエアロゾル液剤を製造する。
【表3】
【0092】
活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント22の一部に加え、−30℃まで冷却して充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレス鋼の容器に入れ、残りのプロペラントを用いて希釈する。次いで、バルブユニットを容器に備える。
【0093】
製剤例4
各々有効成分の60mgを含有する錠剤を以下の通り製造する。
【表4】
【0094】
有効成分、デンプンおよびセルロースを45番メッシュのU.S.ふるいを通して濾過して、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次いで混合物を14番メッシュのU.S.ふるいを通して濾過する。得られた顆粒を50℃で乾燥し、18番メッシュのU.S.ふるいを通して濾過する。次いで、予め60番メッシュのU.S.ふるいを通して濾過したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合し、錠剤機を用いて圧縮して各々150mg重量の錠剤を得る。
【0095】
製剤例5
各々有効成分の80mgを含有するカプセル剤を以下の通り、製造する。
【表5】
【0096】
予め45番メッシュのU,S.ふるいを通して濾過した有効成分、セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、このものを200mg量の硬カプセルに充填する。
【0097】
製剤例6
各々、有効成分の225mgを含有する坐剤を以下の通り製造する。
【表6】
【0098】
有効成分を60番メッシュのU.S.ふるいを通して濾過し、このものを必要な最少量の熱を用いて予め融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を名目上2g容量の坐剤の型に注ぎ、冷却する。
【0099】
製剤例7
5mLの用量当たり、各々有効成分の50mgを含有する懸濁剤を、以下の通り製造する。
【表7】
【0100】
有効成分を予め45番メッシュのU.S.ふるいを通して濾過し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料および着色剤を一部の水を用いて希釈し、撹拌しながら加える。次いで、十分な量の水を加えて、必要な量を得る。
【0101】
製剤例8
静脈用製剤を、以下の通り製造することができる。
【表8】
上記の成分の溶液は通常、毎分1mLの速度で被験者に静脈内投与する。
【0102】
アッセイ
以下の色素生産性アッセイ法は、組換えヒト分泌型ホスホリパーゼA2のインヒビターを同定し、および評価するのに使用した。本明細書に記載のアッセイは、96ウェルプレートを用いる大容量のスクリーニングに適用されている。このアッセイ法についての一般的な記載は、文献:「AnalysisofHumanSynovialFluidPhospholipaseA2onShortChainPhosphatidylcholine―MixedMicelles:DevelopmentofaSpectrophotometricAssaySuitableforaMicrotiterplateReader」,LaureJ.Reynolds,LoriL.HughesおよびEdwardADennisによるAnalyticalBiochemistry,204,190―197頁,1992(これは、本明細書の一部を構成する)に見出される。
【0103】
試薬:
反応緩衝液
CaCl2・2H2O (1.47g/L)
KCl (7.455g/L)
ウシ血清アルブミン(脂肪酸なし) (1g/L)
(シグマA−7030、シグマ(SigmaChemicalCo.)
(セントルイスMO、米国)社の製品)
トリスHCl (3.94g/L)
pH 7.5(NaOHを用いて調節)
【0104】
酵素緩衝液
0.05 NaOAc・3H2O、pH 4.5
0.2 HCl
酢酸を用いてpHを4.5に調節する。
DTNB − 5,5’−ジチオビス−2−ニトロ安息香酸
【0105】
ラセミのジヘプタノイルチオ−PC
ラセミの1,2−ビス(ヘプタノイルチオ)−1,2−ビス−ジデオキシ−sn−グリセロ−3−ホスホリルコリン
トリトンX−100(登録商標)(10μMと等しい反応緩衝液中で6.249mg/mLで製造する)
【0106】
反応混合物
濃度100mg/mLでクロロホルム中に供給された、測定された量のラセミのジヘプタノイルチオPCを乾固して、10ミルモルのトリトンX−100(登録商標)非イオン性界面活性剤水溶液に再溶解する。反応緩衝液を溶液に加え、次いで、DTNBを加えて、反応混合物を得る。
このようにして得られた反応混合物は、pH7.5の緩衝水溶液中に、1mMのジヘプタノイルチオ−PC基質、0.29nmのトリトンX−100(登録商標)界面活性剤および0.12mmのDTMBを含む。
【0107】
アッセイ手順:
1.全てのウェルに反応混合物0.2mLを加える。
2.適当なウェルに、試験化合物(または溶媒ブランク)10μLを加えて、20秒間混合する。
3.sPLA250ナノグラム(10μL)を適当なウェルに加える。
4.40℃にて30分間、プレートをインキュベートする。
5.自動プレート読み取り機を用いて405nmにおけるウェルの吸光度を読み取る。
【0108】
試験を3回行った。代表的には、化合物を最終濃度5μg/mLで試験した。405nmで測定したときに、阻害されていないコントロール反応液と比較して40%以上の阻害を示した場合に、化合物は活性であるとみなした。405nmにおける着色の発生の消失は、阻害の証拠となる。活性であると最初に分かった化合物について再度アッセイして、それらの活性を確認した。十分に活性である場合には、IC50値を測定した。代表的には、IC50値(たとえば、下記表Iを参照)は、反応液中の最終濃度が45μg/mL〜0.35μg/mLの範囲となるように試験化合物を連続的に2倍に希釈することによって測定した。より強いインヒビターは、より大きい希釈を有意に必要とした。全ての場合において、阻害されていないコントロール反応液と比較して、インヒビターを含有する酵素反応液によって得られる405nmで測定した阻害%を測定した。各々の試料を3回滴定し、結果の値をプロット作成およびIC50値の算出のために平均化した。IC50値は、ログ濃度と10〜90%阻害の範囲の阻害値とをプロットすることによって決定した。
【0109】
結果
【表9】
【0110】
本発明は、ある特定の実施態様によって上記に例示するが、これらの特定の実施例は特許請求の範囲に記載する通り、本発明の範囲を限定すると意図するものではない。
【0111】
実験
以下に記載の実施例の生成物、ならびに以下の方法で使用した中間体は、全て、満足の行くNMRおよびIRスペクトルを示した。また、これらは正確な質量スペクトル値を有していた。
【実施例】
【0112】
実施例1:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル
【化56】
A.2,3−ジヒドロ−6−メトキシ−1H−インデン−5−カルボキシアルデヒドの製造
オキシ塩化リン(67.1mL、0.710mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)に0℃にて加える。0.5時間攪拌後、2,3−ジヒドロ−6−メトキシ−1H−インデン(50.0g、0.338mol)を加え、得られる混合物を80℃にて4時間注意深く加熱する。混合物を室温に冷却し、砕氷を加え、18時間攪拌する。得られる沈澱を減圧濾過により集める。再結晶(無水エタノール)して、43.5g(73%)の標記化合物を黄色板状物で得る。
【0113】
B.3−(2,3−ジヒドロ−6−メトキシ−1H−インデン−5−イル)−2−アジド−2−プロペン酸・エチルエステルの製造
【化57】
ナトリウム(13.8g、0.600mol)を無水エタノール(400mL)に溶解する。−10℃に冷却後、ジエチルエーテル(100mL)中の2,3−ジヒドロ−6−メトキシ−1H−インデン−5−カルボキシアルデヒド(26.5g、0.150mol)およびアジド酢酸エチル(72.0g、0.558mol)の混合物を温度が−10℃以上にならないようにして、滴下する。混合物を3時間かけて20℃まで温める。ガスの発生が終わったら、混合物に水(700mL)を加える。混合物をジエチルエーテルで3回抽出し、有機画分を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。得られる油状物を−10℃で24時間冷却し、固体を形成する。この物質をヘキサンでスラリー化し、吸引濾過によって集める(15.6g)。濾液を減圧濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、5%酢酸エチル/95%ヘキサン)に付して、さらに7.3g(53%総収率)の標記化合物を黄色結晶物質で得る:mp64−66℃。1HNMR(CDCl3)δ8.05(s、1H)、7.41(s、1H)、6.79(s、1H)、4.38(q、J=7.3Hz、2H)、3.84(s、3H)、2.89(q、J=7.3Hz、4H)、2.07(4重、J=7.3Hz、2H)、1.38(t、J=7.3Hz、3H);13CNMR(CDCl3)δ163.97、156.87、147.90、135.74、125.81、124.10、120.36、120.06、61.99、55.80、33.92、33.70、32.16、25.64、14.26;MSFD+m/e287(p);IR(CHCl3、cm−1)2961、2122、1704、1081。
元素分析:計算値:C15H17N3O3:C、62.71;H、5.96;N、14.62;実測値:C、62.46;H、5.99;N、14.40。
【0114】
C.2−カルボエトキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化58】
トルエン(200mL)中の3−(2,3−ジヒドロ−6−メトキシ−1H−インデン−5−イル)−2−アジド−2−プロペン酸・エチルエステル(7.28g、25.3mmol)の混合物を6時間還流する。室温まで冷却すると、結晶性沈澱が形成し、これを減圧濾過により集め、ヘキサンで洗浄して、3.38g(52%)の標記化合物を白色針状晶で得る:mp185−187℃。1HNMR(CDCl3)δ8.97(bs、1H、−NH)、7.36(d、J=2.2Hz、1H)、6.46(s、1H)、4.41(q、J=7.0Hz、2H)、3.93(s、3H)、3.03(q、J=6.6Hz、4H)、2.22(4重、J=7.3Hz、2H)、1.42(t、J=7.3Hz、3H);13CNMR(CDCl3)δ162.31、153.71、143.03、135.07、125.55、118.20、117.80、107.36、97.40、60.79、55.39、33.93、29.32、25.26、14.42;MSES+m/e260(p+1);IR(CHCl3、cm−1)3400、1698、1258。
元素分析:計算値:C15H17NO3:C、69.48;H、6.61;N、5.40;実測値:C、69.71;H、6.62;N、5.45。
【0115】
D.1−ベンジル−2−カルボキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化59】
N,N−ジメチルホルムアミド(350mL)中の水素化ナトリウム(7.00g、0.175mol)の60%油状懸濁物のスラリーに、2−カルボエトキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(34.5g、0.133mol)を加え、得られる混合物を15分間攪拌する。臭化ベンジル(21.0mL、0.176mol)を加え、混合物を室温にて48時間攪拌する。混合物を約300mLの1:1=メタノール/テトラヒドロフランに溶解し、水性5N水酸化ナトリウム溶液で50℃にてほとんどすべての沈澱が溶解するまで処理する。混合物を濾過し、濾液を濃塩酸でpH2に調節する。得られる沈澱を減圧濾過により集め、水で洗浄し、40℃にて48時間減圧乾燥して、37.5g(87%)の標記化合物を白色固体で得る:mp248−250℃(分解)。1HNMR(DMSO−d6)δ12.68(bs、1H)、7.29(s、1H)、7.22(m、3H)、6.80(d、J=7.0Hz、2H)、6.52(s、1H)、5.94(bs、2H)、3.89(s、3H)、2.93(m、2H)、2.84(t、J=7.3Hz、2H)、1.94(4重、J=7.3Hz、2H);13CNMR(DMSO−d6)δ163.36、162.59、143.14、140.25、137.33、128.47、126.63、126.11、124.90、117.19、116.06、108.63、97.65、55.09、47.82、32.99、30.13、24.48;MSES+m/e322(p+1);IR(KBr、cm−1)3000、1662、1610、1497。
元素分析:計算値:C20H19NO3:C、74.75;H、5.96;N、4.36;実測値:C、74.59;H、5.64;N、4.38。
【0116】
E.2−アセチル−1−ベンジル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化60】
テトラヒドロフラン(350mL)中の1−ベンジル−2−カルボキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(20.0g、62.2mmol)の溶液に、エーテル(134mL、189mmol)中の1.4Mメチルリチウムを室温にて滴下し、得られる混合物を2時間攪拌する。混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、濃塩酸で酸性化する。得られる混合物をエーテルで抽出する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、褐色油状物を得る。クロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘキサン)により、10.4g(52%)の標記化合物を黄色固体で得る:mp147−149℃。1HNMR(CDCl3)δ7.52(s、1H)、7.23(m、3H)、6.90(d、J=6.6Hz、2H)、6.48(s、1H)、6.00(bs、2H)、3.97(s、3H)、3.07(t、J=7.0Hz、2H)、2.96(t、J=7.7Hz、2H)、2.55(s、3H)、2.09(4重、J=7.3Hz、2H);13CNMR(CDCl3)δ190.43、153.78、145.14、140.14、138.65、132.83、128.49、126.98、125.49、117.80、116.77、111.80、97.49、55.35、49.02、33.73、30.87、27.85、25.12;MSES+m/e320(p+1);IR(CHCl3、cm−1)1665、1606、1490。
元素分析:計算値:C21H21NO2:C、78.97;H、6.63;N、4.39;実測値:C、79.12;H、6.80;N、4.56。
【0117】
F.1−ベンジル−2−[2−(2−ヒドロキシエチル)]−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化61】
無水エタノール(100mL)中の2−アセチル−1−ベンジル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(4.00g、12.5mmol)の溶液に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム(0.94g、25mmol)を加え、得られる混合物を18時間攪拌する。反応物に水を加えて反応を停止し、得られる混合物を減圧濃縮する。水性残渣を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、3.6g(90%)の標記化合物をオフホワイト固体で得る。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、分析用サンプルを調製して、白色結晶を得る:mp136−138℃。1HNMR(CDCl3)δ7.25(m、3H)、6.88(J=6.2Hz、2H)、6.69(s、1H)、6.51(s、1H)、5.70(d、J=17.5Hz、1H)、5.62(d、J=17.9Hz、1H)、4.83(m、1H)、3.97(s、3H)、3.05(m、1H)、2.97(m、3H)、2.08(hextet、J=7.7Hz、2H)、1.96(d、J=6.2Hz、3H);13CNMR(CDCl3)δ152.49、140.56、140.20、139.91、136.02、128.79、127.28、125.40、117.58、116.86、97.21、97.06、62.76、55.35、47.71、33.30、30.59、25.38、22.34;MSES+m/e322(p+1);IR(CHCl3、cm−1)1605、1497、1365。
元素分析:計算値:C21H23NO2:C、78.47;H、7.21;N、4.36;実測値:C、78.73;H、7.22;N、4.51。
【0118】
G.2−[(2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化62】
1:1:1=酢酸エチル/テトラヒドロフラン/エタノール中の1−ベンジル−2−[2−(2−ヒドロキシエチル)]−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(3.50g、10.9mmol)の溶液に、塩化メチレン(2mL)および10%パラジウム/炭素(350mg)を加える。混合物を40psiにて2.5時間水素添加する。混合物をセライト(登録商標)パッドおよびシリカゲルで濾過し、得られる溶液を減圧濃縮する。残渣をクロロホルム(20mL)に溶解し、0℃に冷却し、三臭化ホウ素(0.90mL、9.5mmol)で処理する。混合物を1時間攪拌した後、氷を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を水で1回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、炭酸セシウム(1.46g、4.14mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.40mL、4.2mmol)で処理する。混合物室温にて24時間を攪拌し、追加の炭酸セシウムおよびブロモ酢酸メチルを加える。8時間攪拌後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた酢酸エチル層を水で4回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、5%酢酸エチル/95%ヘキサン)に付し、287mg(21%)の標記化合物を白色固体で得る。再結晶(ヘキサン)により分析サンプルを調製して、白色結晶を得る:mp117−119℃。1HNMR(CDCl3)δ7.25(m、3H)、6.88(J=6.6Hz、2H)、6.52(s、1H)、6.38(s、1H)、5.44(s、2H)、4.80(s、2H)、3.85(s、3H)、3.01(t、J=7.0Hz、2H)、2.93(t、J=7.7Hz、2H)、2.61(q、J=7.3Hz、2H)、2.06(4重、J=7.3Hz、2H)、1.31(t、J=7.3Hz、3H);MSES+m/e364(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2955、1760、1738、1496。
元素分析:計算値:C23H25NO3:C、76.01;H、6.93;N、3.85;実測値:C、75.63;H、7.27;N、4.15。
【0119】
H.2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロ−ペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化63】
塩化メチレン(3mL)中の2−[(2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステル(169mg、0.465mmol)の溶液を0℃に冷却し、塩化オキサリル(0.162mL、1.86mmol)で処理する。混合物を40分間攪拌し、次いで、減圧濃縮し、塩化メチレンで希釈し、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン(3mL)に溶解し、0.5Mアンモニア/ジオキサン(6mL)で処理する。30分間攪拌後、混合物を減圧濃縮して、180mg(89%)の標記化合物を黄色固体で得る:mp190−199℃(分解)。1HNMR(CDCl3)δ7.32(m、3H)、6.97(d、J=6.1Hz、2H)、6.62(bs、1H、−NH)、6.50(s、1H)、5.62(bs、1H、−NH)、5.51(s、2H)、4.74(s、2H)、3.82(s、3H)、2.90(m、6H)、2.04(4重、J=7.3Hz、2H)、1.19(t、J=7.3Hz、3H);MSES+m/e435(p+1);IR(KBr、cm−1)3406、1654、1640、1218。
元素分析:計算値:C25H26N2O5:C、69.11;H、6.03;N、6.45;実測値:C、67.97;H、6.06;N、6.60。
【0120】
実施例2:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロ−ペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸
【化64】
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロ−ペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸の製造
1:1=テトラヒドロフラン/メタノール(3mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(10mg、0.023mmol)の溶液を1M水性水酸化リチウム溶液(1.5mL)で処理する。得られる混合物を40℃に温め、2時間攪拌する。混合物を減圧濃縮し、希塩酸で処理する。得られる沈澱を減圧濾過により集める。固体をメタノールでスラリー化し、得られる固体を吸引濾過により集め、5mg(52%)の標記化合物を白色固体で得る。1HNMR(CDCl3)δ7.25(m、3H)、7.03(bs、1H、−NH)、6.90(d、J=6Hz、2H)、6.57(s、1H)、6.45(bs、1H、−NH)、5.50(s、2H)、4.77(s、2H)、2.90(m、6H)、2.04(4重、J=7Hz、2H)、1.18(t、J=7Hz、3H);TOSMSES+正確な質量:計算値:C24H25N2O5(p+1):m/z=421.1763;実測値:421.1767。
【0121】
実施例3:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロ−ペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル
A.1−ベンジル−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
テトラヒドロフラン(70mL)中の1−ベンジル−2−カルボキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(3.21g、10.0mmol)の溶液を水素化リチウムアルミニウム(0.58g、15mmol)で室温にて18時間注意深く処理する。TLCにより出発物質の変換の完了が確認されるまで、さらに少量の水素化リチウムアルミニウムを加える。過剰量の硫酸ナトリウム十水和物を加えて反応を停止し、得られる懸濁液を濾過する。濾液を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、定量的収量の標記化合物を白色結晶で得る。分析用サンプルを再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)により得る:mp135−140℃。1HNMR(CDCl3)δ7.20−7.30(m、3H)、6.91(d、J=7Hz、2H)、6.64(s、1H)、6.54(s、1H)、5.62(s、2H)、4.63(s、2H)、3.97(s、3H)、3.03(t、J=7Hz、2H)、2.97(t、J=7Hz、2H)、2.20(bs、1H)、2.08(4重、J=7Hz、2H);MSES+m/e308(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2944、1595、1497。
元素分析:計算値:C20H21NO2:C、78.15;H、6.89;N、4.56;実測値:C、78.52;H、6.82;N、4.61。
【0122】
B.1−ベンジル−2−メチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化65】
1:1=テトラヒドロフラン/無水エタノール(200mL)中の1−ベンジル−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(2.0g、6.5mmol)およびクロロホルム(3mL)の窒素パージ溶液に、10%パラジウム/炭素(400mg)を加える。得られる懸濁液を45−50psiにて18時間水素添加する。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、減圧濃縮して、固体を得る。クロマトグラフィー(シリカゲル、7%酢酸エチル/93%ヘキサン)により、0.50g(26%)の標記化合物を白色固体で得る:mp128−130℃。1HNMR(CDCl3)δ7.24(m、3H)、6.88(d、J=7.0Hz、2H)、6.46(s、1H)、6.40(bs、1H)、5.42(s、2H)、3.93(s、3H)、3.00(t、J=7.3Hz、2H)、2.93(t、J=7.7Hz、2H)、2.28(s、3H)、2.05(4重、J=7.3Hz、2H);MSES+m/e292(p+1);IR(KBr、cm−1)2939、1596、1497、1251。
元素分析:計算値:C20H21NO:C、82.44;H、7.26;N、4.81;実測値:C、82.14;H、7.29;N、4.83。
【0123】
B.2−[(2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化66】
クロロホルム(40mL)中の1−ベンジル−2−メチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(2.2g、7.6mmol)の溶液を三臭化ホウ素(2.8mL、30mmol)で0℃にて処理する。混合物を室温まで温め、2.5時間攪拌する。混合物に水を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を水で1回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、油状物を得る。N,N−ジメチルホルムアミド(35mL)中のこの物質(油状物)の溶液を炭酸セシウム(3.21g、9.10mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.86mL、9.1mmol)で室温にて処理する。18時間攪拌後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で1回、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。クロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘキサン)により、0.43g(16%)の標記化合物を白色固体で得る:mp135−138℃。1HNMR(CDCl3)δ7.22(m、3H)、6.88(d、J=7.0Hz、2H)、6.47(s、1H)、6.36(s、1H)、5.42(s、2H)、4.76(s、2H)、3.82(s、3H)、3.00(t、J=7.3Hz、2H)、2.90(t、J=7.3Hz、2H)、2.29(s、3H)、2.04(4重、J=7.0Hz、2H);MSES+m/e350(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2955、1760、1737、1496。
元素分析:計算値:C22H23NO3:C、75.62;H、6.63;N、4.01;実測値:C、77.15;H、6.81;N、4.42。
【0124】
C.2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化67】
塩化メチレン(8mL)中の2−[(2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステル(0.38g、1.1mmol)の溶液を0℃に冷却し、塩化オキサリル(0.47mL、5.4mmol)で処理する。得られる混合物を1時間攪拌し、次いで減圧濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解し、減圧濃縮する。残渣を再び塩化メチレン(5mL)に溶解し、アンモニアの1Mジオキサン溶液(10mL)で処理する。混合物を30分間攪拌し、減圧濃縮する。得られる物質を熱酢酸エチルでスラリー化し、得られる固体を吸引濾過により集め、0.28g(61%)の標記化合物を鮮黄色固体で得る:mp226−228℃。1HNMR(DMSO6)δ7.63(bs,1H)、7.30(m、4H)、6.92(d、J=7.3Hz、2H)、6.50(s、1H)、5.54(s、2H)、4.71(s、2H)、3.70(s、3H)、2.96(t、J=7.3Hz、2H)、2.82(t、J=7.3Hz、2H)、2.41(s、3H)、1.96(4重、J=7.0Hz、2H);IR(CHCl3、cm−1)3154、1640、1406。FAB+MS 正確な質量:計算値:C24H25N2O5:m/z=421.1763(p+1);実測値:421.1768。
【0125】
実施例4:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸
【化68】
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸の製造
メタノール/テトラヒドロフランの1:1=混合物(1mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(95mg、0.23mmol)の溶液を過剰の1M水酸化リチウムで室温にて19時間処理する。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、5N塩酸で酸性化する。得られる沈澱を減圧濾過により集め、再結晶(無水エタノール)して、65mg(71%)の標記化合物を黄色結晶で得る:mp255−257℃。1HNMR(DMSO6)δ12.84(bs、1H、−OH)、7.69(bs、1H)、7.33(m、4H)、6.92(d、J=7.0Hz、2H)、6.46(s、1H)、5.54(s、2H)、4.61(s、2H)、2.95(t、J=7.0Hz、2H)、2.82(t、J=7.3Hz、2H)、2.42(s、3H)、1.96(4重、J=7.0Hz、2H);MSES+m/e407(p+1)。
元素分析:計算値:C23H22N2O5:C、67.97;H、5.46;N、6.89;実測値:C、68.07;H、5.31;N、7.22。
【0126】
実施例5:2−[4−(2−ベンゼンスルホニルアミノ−2−オキソエトキシ)−1−ベンジル−2−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロ−1−アザ−as−インダセン−3−イル]−2−オキソアセタミド
【化69】
2−[4−(2−ベンゼンスルホニルアミノ−2−オキソエトキシ)−1−ベンジル−2−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロ−1−アザ−as−インダセン−3−イル]−2−オキソアセタミドの製造
塩化メチレン(3mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸(83mg、0.20mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.6mmol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(24mg、0.20mmol)、ベンゼンスルホンアミド(31mg、0.20mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(58mg、0.37mmol)を加える。混合物を室温にて18時間攪拌する。追加の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(29mg)、ジイソプロピルエチルアミン(51μL)およびベンゼンスルホンアミド(16mg)を加え、得られる混合物を5時間攪拌する。混合物に1N塩酸を加え、塩化メチレンで3回抽出する。合わせた塩化メチレン抽出物を水で1回、飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、7%メタノール/93%クロロホルム)に付し、固体を得、熱酢酸エチルでスラリー化する。得られる固体を吸引濾過により集め、10mg(9%)の標記化合物を黄色固体で得る。1HNMR(CDCl3)δ10.95(s、1H)、7.91(d、J=7.7Hz、2H)、7.55(t、J=7.4Hz、1H)、7.38(t、J=7.7Hz、2H)、7.20−7.35(m、4H)、6.91(d、J=7.0Hz、2H)、6.21(s、1H)、5.84(bs、1H)、5.48(s、2H)、4.55(s、2H)、2.98(t、J=7.3Hz、2H)、2.71(t、J=7.7Hz、2H)、2.48(s、3H)、2.01(4重、J=7.7Hz、2H)。
TOFMSES+正確な質量:計算値:C29H28N3O6S(p+1):m/z=546.1699;実測値:546.1713。
【0127】
実施例6:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル
【化70】
A.1−(3−フルオロベンジル)−2−カルボエトキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の2−カルボエトキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(3.00g、11.6mmol)の溶液を水素化ナトリウム/鉱物油の60%懸濁液(0.70g)および3−フルオロベンジルクロリド(3.17g、15.0mmol)で室温にて18時間処理する。追加の水素化ナトリウム(0.10g)および3−フルオロベンジルクロリド(0.4g)を加え、得られる混合物を4時間攪拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機層を水で1回、飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、5%酢酸エチル/95%ヘキサン)に付し、1.40g(33%)の標記化合物を白色固体で得る:109−112℃。1HNMR(CDCl3)δ7.52(s、1H)、7.20(m、1H)、6.86(dt、J=8.4、2.3Hz、1H)、6.69(d、J=7.6Hz、1H)、6.56(d、J=9.2Hz、1H)、6.47(s、1H)、5.95(bs、2H)、4.26(q、J=6.9Hz、2H)、3.94(s、3H)、3.02(t、J=7.3Hz、2H)、2.95(t、J=7.6Hz、2H)、2.08(4重、J=7.3Hz、2H)、1.32(t、J=6.9Hz、3H);MSES+m/e368(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2960、1700、1495、1194。
元素分析:計算値:C22H22FNO3:C、71.92;H、6.04;N、3.81;実測値:C、71.67;H、5.93;N、3.75。
【0128】
B.1−(3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化71】
テトラヒドロフラン(150mL)中の1−(3−フルオロベンジル)−2−カルボエトキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(5.60g、15.2mmol)の溶液を水素化リチウムアルミニウム(0.635g、16.7mmol)で室温にて20時間処理する。過剰の硫酸ナトリウム・十水和物を加え、得られる混合物を攪拌し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、減圧濃縮して、4.17g(85%)の標記化合物を固体で得る。再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)により、分析用サンプルを白色結晶で得る:mp147−149℃。1HNMR(DMSO−d6)δ7.32(dd、J=14.2、6.5Hz、1H)、dt(J=8.8、2.3Hz、1H)、6.69(d、J=7.6Hz、1H)、6.62(d、J=9.6Hz、1H)、6.47(s、1H)、6.46(s、1H)、5.57(s、2H)、5.24(t、J=5.4Hz、1H、−OH)、4.50(d、J=5.4Hz、2H)、3.84(s、3H)、2.88(t、J=7.6Hz、2H)、2.84(t、J=8.0Hz、2H)、1.95(4重、J=6.9Hz、2H);MSES+m/e326(p+1);IR(KBr、cm−1)3427(b)、1593、1244。
元素分析:計算値:C20H20FNO2:C、73.83;H、6.20;N、4.30;実測値:C、73.62;H、6.18;N、4.35。
【0129】
B.2−[(2−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化72】
テトラヒドロフラン(350mL)およびメタノール(38mL)中の1−(3−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(3.80g、11.7mmol)の溶液をパラジウム(II)クロリド(3.63g、20.4mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(1.33g、35.2mmol)で少しずつ15分間処理する。2時間室温にて攪拌後、水(3mL)を加え、得られる混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン(150mL)に溶解する。溶液を氷浴で冷却し、三臭化ホウ素(3.0mL、32mmol)で処理し、得られる混合物を室温まで温め、2時間攪拌する。混合物を水で希釈し、有機層を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で1回、水で1回、飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)に溶解し、炭酸セシウム(3.52g、10.1mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.96mL、10mmol)で室温にて18時間処理する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で1回、飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘキサン)に付し、1.25g(40%)の標記化合物をオフホワイト固体で得る:mp142−144℃。1HNMR(CDCl3)δ7.22(m、1H)、6.89(dt、J=8.4、2.2Hz、1H)、6.64(d、J7.7Hz、1H)、6.56(d、J=9.5Hz、1H)、6.47(bs、1H)、6.36(s、1H)、5.37(s、2H)、4.75(s、2H)、3.81(s、3H)、2.96(t、J=7.3Hz、2H)、2.90(t、J=7.7Hz、2H)、2.27(s、3H)、2.04(4重、J=7.3Hz、2H);MSES+m/e368(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2955、1760、1592。
元素分析:計算値:C22H22FNO3:C、71.92;H、6.04;N、3.81;実測値:C、71.81;H、6.02;N、3.88。
【0130】
C.2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化73】
塩化メチレン(13mL)中の2−[(2−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステル(613mg、1.67mmol)の溶液を氷浴で冷却し、塩化オキサリル(0.72mL、8.3mmol)で処理する。混合物を1時間にわたって室温に温め、次いで、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解し、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン(10mL)に溶解し、過剰の0.5Mアンモニア/ジオキサンで室温にて1時間処理する。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルでスラリー化する。得られる固体を減圧濾過により集め、0.7g(96%)を得る。再結晶(酢酸エチル)により、分析用サンプルを緑色結晶で得る:245−247℃。1HNMR(DMSO−d6)δ7.65(s、1H)、7.35(m、2H)、7.10(dt、J=8.4、1.8Hz、1H)、6.77(d、J=9.1Hz、1H)、6.70(d、J=7.7Hz、1H)、6.51(s、1H)、5.56(s、2H)、4.72(s、2H)、3.71(s、3H)、2.93(t、J=7.3Hz、2H)、2.82(t、J=7.3Hz、2H)、2.41(s、3H)、1.97(4重、J=7.0Hz、2H);MSES+m/e439(p+1);IR(CHCl3、cm−1)3516、3402、1702、1649。
元素分析:計算値:C24H23FN2O5:C、65.74;H、5.29;N、6.39;実測値:C、65.54;H、5.27;N、6.33。
【0131】
実施例7:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・水和物
【化74】
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・水和物の製造
テトラヒドロフラン(20mL)およびメタノール(20mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(500mg、1.14mmol)の溶液を1M水性水酸化リチウム(25mL)で室温にて18時間処理する。得られる懸濁液を減圧濃縮し、残渣を水で希釈し、濃塩酸でpH2に調節する。1時間攪拌後、得られる沈澱を減圧濾過により集め、390mg(77%)の標記化合物を固体で得る。残渣を再結晶(メタノール/水)して、分析用サンプルを黄緑色繊維状固体で得る:mp250−252℃。1HNMR(DMSO−d6)δ12.87(bs、1H)、7.71(s、1H)、7.42(s、1H)、7.37(m、1H)、7.10(dt、J=10.6、2.2Hz、1H)、6.77(d、J=9.9Hz、1H)、6.69(d、J=7.7Hz、1H)、6.47(s、1H)、5.56(s、2H)、4.62(s、2H)、2.93(t、J=7.0Hz、2H)、2.82(t、J=7.0Hz、2H)、2.41(s、3H)、1.97(4重、J=7.3Hz、2H);MSES−m/e423(p−1);IR(KBr、cm−1)3438、1617、1376。
元素分析:計算値:C23H21FN2O5・H2O:C、62.44;H、5.24;N、6.33;実測値:C、62.36;H、5.21;N、6.01。
【0132】
実施例8:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル
A.1−(2−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化75】
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の2−カルボエトキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(3.00g、11.6mmol)の溶液を水素化ナトリウム/鉱物油の60%分散液(0.70g)で室温にて15分間処理する。2−フルオロベンジルクロリド(2.17g、15.0mmol)を加え、得られる混合物を18時間攪拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物を水で1回、飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン(70mL)に溶解し、水素化リチウムアルミニウム(0.40g、10mmol)で室温にて17時間処理する。混合物を過剰の硫酸ナトリウム・十水和物で処理し、エーテルで希釈し、濾過する。濾液を減圧濃縮して、2.61g(69%)の標記化合物を明黄色固体で得る。再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)により、分析用サンプルを白色結晶で得る:mp155−157℃。1HNMR(CDCl3)δ7.15(m、1H)、7.06(t、J=8.2Hz、1H)、6.89(t、J=7.4Hz、1H)、6.63(s、1H)、6.47(s、1H)、6.30(t、J=7.7Hz、1H)、5.63(s、2H)、4.65(s、2H)、3.93(s、3H)、2.94(t、J=6.9Hz、2H)、2.92(t、J=7.0Hz、2H)、2.06(4重、J=7.7Hz、2H)、1.47(bs、1H);MSES+m/e326(p+1);IR(CHCl3、cm−1)3580、2955、1590、1490。
元素分析:計算値:C20H20FNO2:C、73.83;H、6.20;N、4.30;実測値:C、74.22;H、6.21;N、4.62。
【0133】
B.2−[(2−メチル−1−(2−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化76】
テトラヒドロフラン(193mL)およびメタノール(19mL)中の1−(2−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(1.80g、5.53mmol)の溶液をパラジウム(II)クロリド(1.72g、9.70mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(628mg、16.6mmol)で20分間にわたって少しずつ処理する。混合物を2時間攪拌し、次いで、セライト(登録商標)パッドで濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣をエーテルに溶解し、水で1回および飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン(50mL)に溶解し、氷浴で冷却し、三臭化ホウ素(1.2mL、13mmol)で処理する。混合物に氷水を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を水で1回、希水性重炭酸ナトリウム溶液で1回、飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解し、炭酸セシウム(1.72g、4.88mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.46mL、4.9mmol)で室温にて64時間処理する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機層を水で1回、飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘキサン)に付し、0.60g(30%)の標記化合物を白色固体で得る:mp150−152℃。1HNMR(CDCl3)δ7.18(t、J=7.3Hz、1H)、7.07(t、J=9.2Hz、1H)、6.92(t、J=7.3Hz、1H)、6.50(bs、1H)、6.35(s、1H)、6.34(m、1H)、5.44(s、2H)、4.76(s、2H)、3.82(s、3H)、2.96(t、J=7.3Hz、2H)、2.90(t、J=7.6Hz、2H)、2.29(s、3H)、2.04(4重、J=7.3Hz、2H);MSES+m/e368(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2955、1760、1489。
元素分析:計算値:C22H22FNO3:C、71.92;H、6.04;N、3.81;実測値:C、71.52;H、5.78;N、3.67。
【0134】
B.2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化77】
塩化メチレン(10mL)中の2−[(2−メチル−1−(2−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステル(0.53g、1.44mmol)の溶液を氷浴で冷却し、塩化オキサリル(0.63mL、7.2mmol)で処理する。混合物を1.5時間にわたって室温に温め、次いで、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解し、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン(10mL)に溶解し、0.5Mアンモニア/ジオキサン(18mL)で1時間処理する。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルでスラリー化して、0.45g(71%)の標記化合物をベージュ色固体で得る。再結晶(酢酸エチル)により、分析用サンプルを淡黄色結晶で得る:mp228−230℃(分解)。1HNMR(CDCl3)δ7.26(m、1H)、7.11(t、J=8.8Hz、1H)、6.98(t、J=6.5Hz、1H)、6.62(bs、1H)、6.48(m、2H)、5.55(bs、1H)、5.48(s、2H)、4.71(s、2H)、3.78(s、3H)、2.95(t、J=7.3Hz、2H)、2.89(t、J=7.6Hz、2H)、2.46(s、3H)、2.04(4重、J=7.3Hz、2H);MSES+m/e439(p+1);IR(KBr、cm−1)3389、1732、1641。
元素分析:計算値:C24H23FN2O5:C、65.74;H、5.29;N、6.39;実測値:C、65.76;H、5.23;N、6.34。
【0135】
実施例9:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸
【化78】
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸の製造
テトラヒドロフラン(20mL)およびメタノール(20mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(345mg、0.787mmol)の溶液を1M水性水酸化リチウム溶液(25mL)で室温にて19時間処理する。混合物を水およびメタノールで希釈し、濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣を水に溶解し、濃塩酸で酸性化する。得られる沈澱を減圧濾過により集め、水で洗浄し、風乾して、165mg(50%)の標記化合物を黄色固体で得る。再結晶(メタノール/水)により、分析用サンプルを黄緑色固体で得る:mp246−249℃(分解)。1HNMR(DMSO−d6)δ12.94(bs、1H)、7.73(bs、1H)、7.44(bs、1H)、7.33(m、2H)、7.11(t、J=7.6Hz、1H)、6.48(s、1H)、6.37(t、J=7.6Hz、1H)、5.59(s、2H)、4.63(s、2H)、2.92(t、J=7.3Hz、2H)、2.83(t、J=7.3Hz、2H)、2.44(s、3H)、1.97(4重、J=7.3Hz、2H);MSES+m/e425(p+1);IR(KBr、cm−1)3450、1619、1225。
元素分析:計算値:C23H21FN2O5:C、65.09;H、4.99;N、6.60;実測値:C、65.11;H、4.78;N、6.20。
【0136】
実施例10:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(4−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル
【化79】
A.1−(4−フルオロベンジル)−2−カルボエトキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
2−カルボエトキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(4.00g、15.4mmol)を水素化ナトリウム/鉱物油の60%分散液(0.88g)のヘキサン−洗浄懸濁液に加える。得られる混合物を室温にて30分間攪拌し、次いで、4−フルオロベンジルクロリド(2.89g、20.0mmol)で処理する。42時間攪拌後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで4回抽出する。合わせた有機層を水で1回、飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、5%酢酸エチル/95%ヘキサン)に付し、4.2g(74%)の標記化合物を白色固体で得る:mp83−88℃。1HNMR(CDCl3)δ7.50(s、1H)、6.80−6.95(m、4H)、6.47(s、1H)、5.92(bs、2H)、4.25(q、J=7.3Hz、2H)、3.94(s、3H)、3.04(t、J=7.3Hz、2H)、2.95(t、J=7.3Hz、2H)、2.08(4重、J=7.3Hz、2H)、1.32(t、J=7.3Hz、3H);MSES+m/e368(p+1);IR(CHCl3、cm−1)1701、1512、1496。
元素分析:計算値:C22H22FNO3:C、71.92;H、6.04;N、3.81;実測値:C、72.18;H、5.90;N、3.84。
【0137】
B.1−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化80】
テトラヒドロフラン(120mL)中の1−(4−フルオロベンジル)−2−カルボエトキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(4.00g、10.9mmol)の溶液を水素化リチウムアルミニウム(0.455g、12.0mmol)で室温にて20時間処理する。過剰の硫酸ナトリウム・十水和物を加え、得られる混合物を攪拌し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、減圧濃縮して、3.0g(85%)の標記化合物を固体で得る。再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)により、分析用サンプルを白色結晶で得る:mp160−162℃。1HNMR(CDCl3)δ6.92(t、J=8.7Hz、2H)、6.83(m、2H)、6.61(s、1H)、6.47(s、1H)、5.56(s、2H)、4.61(s、2H)、3.93(s、3H)、2.97(t、J=7.4Hz、2H)、2.93(t、J=7.3Hz、2H)、2.06(4重、J=7.3Hz、2H)、1.48(bs、1H);MSES+m/e326(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2954、1608、1511。
元素分析:計算値:C20H20FNO2:C、73.83;H、6.20;N、4.30;実測値:C、74.15;H、5.95;N、4.25。
【0138】
B.1−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化81】
テトラヒドロフラン(280mL)およびメタノール(28mL)中の1−(4−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(2.80g、8.61mmol)の溶液をパラジウム(II)クロリド(2.67g、15.1mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.977g、25.8mmol)で15分間にわたって少しずつ処理する。混合物を室温にて1.5時間攪拌し、水(3mL)で希釈し、セライト(登録商標)パッドで濾過する。濾液を減圧濃縮して、定量的収量の標記化合物を得る。クロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘキサン)により、分析用サンプルを白色固体で得る:152−154℃。1HNMR(CDCl3)δ6.93(m、2H)、6.83(m、2H)、6.46(s、1H)、6.40(bs、1H)、5.37(s、2H)、3.93(s、3H)、2.98(t、J=7.3Hz、2H)、2.93(t、J=7.3Hz、2H)、2.27(s、3H)、2.08(4重、J=7.7Hz、2H);MSES+m/e310(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2900、1508、1246。
元素分析:計算値:C20H20FNO:C、77.64;H、6.51;N、4.53;実測値:C、77.92;H、6.60;N、4.52。
【0139】
C.2−[(2−メチル−1−(4−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化82】
塩化メチレン(120mL)中の1−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(2.60g、8.40mmol)の溶液を氷浴で冷却し、三臭化ホウ素(12.4mL、25mmol)で処理する。混合物を1.5時間にわたって室温に温め、水(500mL)を加え、塩化メチレンで3回抽出する。合わせた有機層を希水性重炭酸ナトリウム溶液で1回、水で1回および飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、炭酸セシウム(1.92g、5.44mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.52mL、5.5mmol)で室温にて16時間処理する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機層を水で1回、飽和水性塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘキサン)に付し、0.71g(43%)の標記化合物を白色固体で得る:mp134−136℃。1HNMR(CDCl3)δ6.94(m、2H)、6.83(m、2H)、6.44(bs、1H)、6.36(s、1H)、5.37(s、2H)、4.76(s、2H)、3.81(s、3H)、2.97(t、J=7.3Hz、2H)、2.90(t、J=7.3Hz、2H)、2.28(s、3H)、2.05(4重、J=7.3Hz、2H);MSES+m/e368(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2955、1760、1510。
元素分析:計算値:C22H22FNO3:C、71.92;H、6.04;N、3.81;実測値:C、72.25;H、5.92;N、3.89。
【0140】
D.2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(4−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化83】
塩化メチレン(13mL)中の2−[(2−メチル−1−(4−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステル(0.56g、1.52mmol)の溶液を氷浴で冷却し、塩化オキサリル(0.66mL、7.6mmol)で処理する。混合物を1.5時間にわたって室温に温め、次いで、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解し、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン(13mL)に溶解し、0.5Mアンモニア/ジオキサン(20mL)で1時間処理する。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルでスラリー化する。得られる沈澱を集め、再結晶(酢酸エチル)により、0.20g(30%)の標記化合物を黄色結晶で得る:mp222−224℃。1HNMR(CDCl3)δ6.99(m、2H)、6.92(m、2H)、6.60(bs、1H)、6.48(s、1H)、5.47(bs、1H)、5.42(s、2H)、4.71(s、2H)、3.78(s、3H)、2.97(t、J=7.3Hz、2H)、2.90(t、J=7.6Hz、2H)、2.45(s、3H)、2.05(4重、J=7.3Hz、2H);MSES+m/e439(p+1);IR(CHCl3、cm−1)1760、1701、1646。
元素分析:計算値:C24H23FN2O5:C、65.74;H、5.29;N、6.39;実測値:C、65.31;H、5.18;N、6.35。
【0141】
実施例11:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(4−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸
【化84】
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(4−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸の製造
テトラヒドロフラン(15mL)およびメタノール(15mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(4−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(0.34g、0.78mmol)の溶液を1M水性水酸化リチウム溶液(20mL)で室温にて66時間処理する。混合物を減圧濃縮し、残渣を濃塩酸で酸性化する。得られる沈澱を減圧濾過により集め、水で洗浄し風乾して、168mg(51%)の標記化合物を緑色固体で得る:mp199−201℃(分解)。1HNMR(DMSO−d6)δ13.10(bs、1H)、7.18(m、2H)、6.95(m、2H)、6.50(s、1H)、5.55(s、2H)、4.62(s、2H)、2.95(t、J=6.6Hz、2H)、2.83(t、J=7.0Hz、2H)、2.50(s、3H)、1.98(4重、J=7.3Hz、2H)。
TOSMSES+正確な質量:計算値:C23H22FN2O5(p+1):m/z=425.1513;実測値:425.1532。
【0142】
実施例12:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル
【化85】
A.3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボアルデヒドの製造
0℃に冷却したN,N−ジメチルホルムアミド(74.7mL、0.966mol)にオキシ塩化リン(82.8mL、0.882mol)を加える。30分間攪拌後、3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン(68.0g、0.420mol)を加え、得られる混合物を80℃4時間加熱する。混合物を室温に冷却し、砕氷を加え、エーテルで4回抽出する。合わせた抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮して、暗色油状物を得る。結晶化(痕跡量の無水エタノールを含むヘキサン)により、42.5g(53%)の標記化合物を黄色針状晶で得る:mp51−53℃。
【0143】
【化86】
B.3−(3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−アジド−2−プロペン酸・エチルエステルの製造
ナトリウム(19.0g、0.827mol)を無水エタノール(600mL)に溶解する。−10℃に冷却後、1:1=ジエチルエーテル/無水エタノール(200mL)中の3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−カルボアルデヒド(42.5g、0.223mol)およびアジド酢酸エチル(97.1g、0.752mol)の混合物を温度が−10℃以上にならないようにしながら滴下する。得られる混合物を2時間攪拌し、次いで、10℃に温める。減圧して、反応混合物の体積を約200mLに減らし、次いで、氷水を加える。得られる沈澱を減圧濾過により集め、水で洗浄して、35.0g(52%)の標記化合物を黄色固体で得る:mp120−125℃。1HNMR(CDCl3)δ7.88(s、1H)、7.36(s、1H)、6.57(s、1H)、4.36(q、J=7.3Hz、2H)、3.82(s、3H)、2.75(m、4H)、1.80(m、4H)、1.39(t、J=7.0Hz、3H);MSFD+m/e301(p);IR(CHCl3、cm−1)2934、2119、1704。
【0144】
B.2−カルボエトキシ−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドールの製造
【化87】
トルエン(200mL)中の3−(3−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−2−アジド−2−プロペン酸・エチルエステル(34.2g、0.113mmol)の溶液をロジウム(II)アセテート二量体(300mg、0.679mmol)で95℃にて4時間処理し、次いで、1時間還流する。混合物を室温に冷却し、得られる固体を減圧濾過により集める。濾液を濃縮して、さらに沈澱を得、これを減圧濾過により集める。濾液をシリカゲルプラグで濾過し、濃縮して、追加の生成物を得、合計25.8g(83%)の標記化合物を得る:mp202−203℃。1HNMR(CDCl3)δ8.65(bs、1H、−NH)、7.30(d、J=2.2Hz、1H)、6.24(s、1H)、4.38(q、J=7.0Hz、2H)、3.91(s、3H)、2.84(t、J=5.9Hz、2H)、2.76(t、J=5.5Hz、2H)、1.90(m、4H)、1.40(t、J=7.0Hz、3H);MSES+m/e274(p+1);IR(CHCl3、cm−1)3459、2937、1698。
元素分析:計算値:C16H19NO3:C、70.31;H、7.01;N、5.12;実測値:C、70.33;H、6.93;N、4.98。
【0145】
C.1−ベンジル−2−カルボエトキシ−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドールの製造
【化88】
60%水素化ナトリウム/鉱物油(4.08g、0.102mol)の懸濁液をヘキサンで1回洗浄し、無水N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に懸濁させる。2−カルボエトキシ−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール(25.4g、92.7mmol)を数回にわけて加えるとガスが発生する。臭化ベンジル(12.1mL、102mmol)を30分間にわたって2回に分けて加え、得られる混合物を18時間攪拌する。追加の60%水素化ナトリウム懸濁液(1.30g)および臭化ベンジル(2mL)を加え、混合物を27時間攪拌する。混合物に水(2L)を加え、得られる溶液を酢酸エチルで3回抽出する。合わせた抽出物を水で3回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。クロマトグラフィー(シリカゲル)により、12.6g(37%)の標記化合物を黄色固体で得る:mp86−88℃。1HNMR(CDCl3)δ7.51(s、1H)、7.20(m、3H)、6.84(d、J=6.6Hz、2H)、6.24(s、1H)、6.12(s、2H)、4.23(q、J=7.0Hz、2H)、3.93(s、3H)、2.96(m、2H)、2.85(m、2H)、1.71(m、4H)、1.30(t、J=7.0Hz、3H);MSES+m/e364(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2937,1701,1502。
元素分析:計算値:C23H25NO3:C、76.01;H、6.93;N、3.85;実測値:C、76.02;H、7.03;N、4.13。
【0146】
D.2−アセチル−1−ベンジル−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドールの製造
【化89】
0℃に冷却したテトラヒドロフラン(8mL)中の1−ベンジル−2−カルボエトキシ−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール(1.01g、2.77mmol)の溶液に、トルエン(6.5mL、3.3mmol)中の0.5Mテッベ試薬を加える。混合物を2℃にて1時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル(32mL)で希釈し、2N水性水酸化ナトリウム溶液(2mL)で30分間処理する。混合物を過剰の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、シリカゲルパッドで濾過する。濾液を減圧濃縮し、得られる残渣を1:1=エーテル/ヘキサンでトリチュレートする。得られる物質を4:1アセトン/塩化メチレン(5mL)に溶解し、1N塩酸(1mL)で処理する。20分間静置した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、減圧濃縮し、塩化メチレンおよび水に分配する。有機層を分離し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。クロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン)により残渣を精製して、673mg(73%)の標記化合物を褐色フィルムで得る。1HNMR(CDCl3)δ7.49(s、1H)、7.15(m、3H)、6.78(d、J=7Hz、2H)、6.24(s、1H)、6.11(bs、2H)、3.91(s、3H)、2.95(m、2H)、2.84(m、2H)、2.52(s、2H)、1.69(m、4H);MSES+m/e334(p+1);IR(KBr、cm−1)3400、2813,1593,1292。
元素分析:計算値:C22H23NO2:C、79.25;H、6.95;N、4.20;実測値:C、79.09;H、6.65;N、3.51。
【0147】
E.1−ベンジル−2−(1−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドールの製造
【化90】
エタノール(50mL)中の2−アセチル−1−ベンジル−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール(4.68g、14.0mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(537mg、14.0mmol)を加える。2時間攪拌後、10%水性citricacid(10mL)を加え、混合物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で1回および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物を定量的収率で得る。1HNMR(CDCl3)δ7.20(m、3H)、6.79(d、J=7.0Hz、2H)、6.65(s、1H)、6.24(s、1H)、5.76(s、2H)、4.75(4重、J=6.6Hz、1H)、3.91(s、3H)、2.97(m、1H)、2.84(m、3H)、1.70(m、4H)、1.60(d、J=6.6Hz、3H);MSES+m/e336(p+1)。
【0148】
F.1−ベンジル−2−エチル−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドールの製造
【化91】
テトラヒドロフラン(5mL)中の1−ベンジル−2−(1−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール(1.0g、3.0mmol)の溶液を無水酢酸(0.28mL、3.0mmol)、ピリジン(0.53mL、6.6mmol)、1,4−シクロヘキサジエン(3mL)および10%パラジウム/炭素(0.5g)で70℃にて7時間処理する。混合物を室温に冷却し、18時間攪拌し、80℃にて9時間加熱し、室温に冷却し、次いで、18時間攪拌する。追加の10%パラジウム/炭素(0.5g)および1,4−シクロヘキサジエン(3mL)を加え、得られる混合物を80℃にて9時間攪拌する。混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を9:1ヘキサン/エーテルに溶解し、10%水性クエン酸(3mL)で処理する。有機層をシリカゲルで濾過し、ヘキサン、塩化メチレンおよびエーテルで溶離する。適当な画分を濃縮して、662mg(70%)の標記化合物を琥珀色泡状物で得る。1HNMR(CDCl3)δ7.22(m、3H)、6.83(d、J=7Hz、2H)、6.42(s、1H)、6.25(s、1H)、5.54(s、2H)、3.95(s、3H)、2.96(m、2H)、2.85(m、2H)、2.55(q、J=6Hz、2H)、1.70(m、4H)、1.28(t、J=6Hz、3H);MSES+m/e320(p+1)。
【0149】
G.2−[(1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化92】
塩化メチレン(10mL)中の1−ベンジル−2−エチル−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール(660mg、2.07mmol)の溶液を0℃に冷却し、三臭化ホウ素(0.38mL、4.0mmol)で処理する。混合物を10分間攪拌し、氷水を加え、塩化メチレンで2回抽出する。合わせた塩化メチレン層飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、炭酸セシウム(652mg、2.00mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.28mL、2.0mmol)で室温にて3時間処理する。混合物を水で希釈し、エーテルで3回抽出する。合わせたエーテル抽出物を水で1回洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。クロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン)により、479mg(62%)の標記化合物をオフホワイト固体で得る。1HNMR(CDCl3)δ7.25(m、3H)、6.85(d、J=7.6Hz、2H)、6.52(s、1H)、6.16(s、1H)、5.57(s、2H)、4.79(s、2H)、3.86(s、3H)、2.97(m、2H)、2.84(m、2H)、2.59(q、J=7.3Hz、2H)、1.72(m、4H)、1.32(t、J=7.3Hz、3H);MSES+m/e378(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2830、1756、1732。
元素分析:計算値:C24H27NO3:C、76.36;H、7.21;N、3.71;実測値:C、75.06;H、6.96;N、3.71。
【0150】
H.2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化93】
0℃に冷却した塩化メチレン(10mL)中の2−[(1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステル(441mg、1.17mmol)の溶液に塩化オキサリル(0.57mL、5.8mmol)を加える。混合物を45分間攪拌し、減圧濃縮し、新鮮な塩化メチレンで希釈し、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解し、過剰の0.5Mアンモニア/ジオキサンで処理する。15分後、混合物を減圧濃縮し、水、酢酸エチルおよびヘキサンで希釈する。得られる懸濁液を濾過し、濾液を水で2回洗浄し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/アセトン)に付し、485mg(93%)の標記化合物を褐色泡状物で得る。1HNMR(CDCl3)δ7.25(m、3H)、6.91(d、J=7.0Hz、2H)、6.58(bs、1H)、6.25(s、1H)、5.59(s、2H)、5.44(bs、1H)、4.69(s、2H)、3.78(s、3H)、2.90(m、2H)、2.80(m、4H)、1.66(m、4H)、1.17(t、J=7.3Hz、3H);MSES+m/e449(p+1);IR(CHCl3、cm−1)3516、3402、2937、1703、1648。
【0151】
実施例13:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸
【化94】
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸の製造
3:1=テトラヒドロフラン/メタノール(4mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(150mg、0.334mmol)の溶液を1M水酸化リチウム溶液(1mL)で室温にて1時間処理する。反応混合物を減圧濃縮して、体積を1/2にし、1M塩酸(1mL)で処理する。得られる懸濁液を水(5mL)で希釈し、攪拌し、吸引濾過により、沈澱を集める。この物質を水で洗浄し、乾燥し、128mg(88%)の標記化合物を黄色固体で得る:mp222−225℃。1HNMR(DMSO−d6)δ7.72(bs、1H)、7.33(m、4H)、6.87(d、J=7.3Hz、2H)、6.23(s、1H)、5.65(s、2H)、4.56(s、2H)、2.87(m、2H)、2.72(m、4H)、1.59(m、4H)、1.07(t、J=7.3Hz、3H);MSES+m/e435(p+1);IR(CHCl3、cm−1)3507、3472、3393、2938,1759,1640。
元素分析:計算値:C25H26N2O5:C、69.11;H、6.03;N、6.45;実測値:C、68.80;H、5.72;N、6.13。
【0152】
実施例14:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル
【化95】
A.1−ベンジル−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドールの製造
テトラヒドロフラン(40mL)中の1−ベンジル−2−カルボエトキシ−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール(4.8g、13mmol)の溶液をテトラヒドロフラン(13mL、13mmol)中の1.0M水素化リチウムアルミニウムで室温にて処理し、2時間攪拌する。混合物を5N水酸化ナトリウム溶液(2.5mL)で処理し、エーテルで(50mL)希釈する。15分間攪拌後、得られる顆粒状沈澱を濾去する。濾液を減圧濃縮し、残渣を再結晶(塩化メチレン/ヘキサン)して、4.01g(95%)の標記化合物を白色固体で得る:mp115−125℃。1HNMR(CDCl3)δ7.25−7.35(m、3H)、6.85(d、J=7.6Hz、2H)、6.65(s、1H)、6.29(s、1H)、5.77(s、2H)、4.63(d、J=5.8Hz、2H)、3.95(s、3H)、2.97(m、2H)、2.88(m、2H)、1.74(m、4H)、1.42(t、J=6.1Hz、1H);MSES+m/e322(p+1);IR(KBr、cm−1)3400、2919、1241。
元素分析:計算値:C21H23NO2・0.5H2O:C、76.33;H、7.32;N、4.24;実測値:C、76.05;H、7.27;N、4.08。
【0153】
B.1−ベンジル−2−メチル−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドールの製造
【化96】
テトラヒドロフラン(30mL)中の1−ベンジル−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール(2.0g、6.2mmol)の溶液に、ヘキサン−洗浄した水素化ナトリウム/鉱物油の60%懸濁液(250mg)に加える。15分後、二硫化炭素(1.9mL、31mmol)を加え、得られる混合物をさらに15分間攪拌する。ヨウ化メチル(0.46mL、7.5mmol)を加え、得られる混合物を30分間攪拌し、この時点で追加の洗浄した水素化ナトリウム懸濁液(250mg)を加える。18時間攪拌後、混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をトルエン(110mL)に溶解し、水素化トリ−n−ブチルチン(3.3mL、13mmol)で処理する。混合物を90℃に温め、次いで、約30mgの2,2´−アゾビスイソブチロニトリルで処理する。3時間攪拌後、追加の水素化トリ−n−ブチルチン(3.3mL)および2,2´−アゾビスイソブチロニトリルを加え、得られる混合物を2時間攪拌し、次いで、減圧濃縮する。クロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/ヘキサン)により、1.50g(79%)の標記化合物を固体で得る:mp135−138℃。1HNMR(CDCl3)δ7.20−7.35(m、3H)、6.88(d、J=8.0Hz、2H)、6.42(s、1H)、6.27(s、1H)、5.56(s、2H)、3.94(s、3H)、2.96(m、2H)、2.87(m、2H)、2.29(s、3H),1.73(m、4H);MSES+m/e306(p+1);IR(CHCl3、cm−1)2936、1241。
元素分析:計算値:C21H23NO:C、82.58;H、7.59;N、4.59;実測値:C、82.59;H、7.61;N、4.58。
【0154】
C.2−[(1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化97】
塩化メチレン(30mL)中の1−ベンジル−2−メチル−4−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール(2.95g、9.18mmol)の溶液を0℃に冷却し、三臭化ホウ素(1.7mL、18mmol)で処理する。混合物を30分間攪拌し、次いで、過剰のメタノールで希釈する。過剰の重炭酸ナトリウムおよび水を加え、次いで、得られる混合物を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を塩基性アルミナパッドで濾過し、減圧濃縮する。残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)に溶解し、炭酸セシウム(2.48g、7.62mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.72mL、7.6mmol)で室温にて24時間処理する。混合物を真空装置(vacuumtransfer)で濃縮し、残渣を2:1=酢酸エチル/ヘキサンに溶解する。この溶液を10%クエン酸で1回、水で1回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/ヘキサン)に付し、1.67g(60%)の標記化合物を白色固体で得る:mp144−146℃。1HNMR(CDCl3)δ7.15−7.30(m、3H)、6.84(d、J=6.6Hz、2H)、6.46(s、1H)、6.14(s、1H)、5.53(s、2H)、4.74(s、2H)、3.82(s、3H)、2.93(m、2H)、2.80(m、2H)、1.69(m、4H)、1.54(s、3H);MSES+m/e364(p+1);IR(KBr、cm−1)2929、1760、1209。
【0155】
D.2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化98】
氷/メタノール浴で冷却した塩化メチレン(5mL)中の2−[(1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステル(1.55g、4.26mmol)の溶液に、塩化オキサリル(2.0mL、23mmol)を加える。混合物を5分間攪拌し、減圧濃縮し、新鮮な塩化メチレンで希釈し、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン(20mL)に溶解し、氷/メタノール浴で冷却し、過剰の0.5Mアンモニア/ジオキサンで処理する。15分後、混合物を減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/アセトン)に付し、1.31g(71%)の標記化合物を得る:212−214℃。1HNMR(CDCl3)δ7.20−7.35(m、3H)、6.93(d、J=7.0Hz、2H)、6.60(bs、1H)、6.26(s、1H)、5.58(s、2H)、5.45(bs、1H)、4.69(s、2H)、3.78(s、3H)、2.91(m、2H)、2.80(m、2H)、2.42(s、3H)、1.67(m、4H);MSES+m/e435(p+1);IR(CHCl3、cm−1)3383、3185、2903、1759、1651。
元素分析:計算値:C25H26N2O5:C、69.11;H、6.03;N、6.45;実測値:C、68.41;H、5.78;N、6.38。
【0156】
実施例15:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸
【化99】
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸の製造
メタノール(5mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(285mg、0.671mmol)の溶液を1M水酸化リチウム溶液(2.5mL)で室温にて1.5時間処理する。反応混合物を水で希釈し、減圧濃縮し、1M塩酸(1mL)で処理する。得られる沈澱を減圧濾過により集め、乾燥して、270mg(96%)の標記化合物を黄褐色粉末で得る:mp>300℃。1HNMR(DMSO−d6)δ8.00(bs、1H)、7.35(m、3H)、7.26(t、J=7.0Hz、1H)、6.88(d、J=7.3Hz、2H)、6.21(s、1H)、5.64(s、2H)、4.38(s、2H)、2.88(m、2H)、2.71(m、2H)、2.35(s、3H)、1.60(m、4H);MSES+m/e421(p+1);IR(KBr、cm−1)1636、1402。
元素分析:計算値:C24H24N2O5:C、68.59;H、5.75;N、6.66;実測値:C、67.20;H、5.41;N、6.43。
【0157】
実施例16:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル
【化100】
A.2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
テトラヒドロフラン(100mL)中の2−カルボエトキシ−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(5.00g、19.3mmol)のスラリーに、水素化リチウムアルミニウム(733mg、19.3mmol)を10分間わたって少しずつ加える。混合物を室温にて16時間攪拌し、次いで、6時間加熱還流し、室温に冷却し、18時間攪拌する。混合物を5N水性水酸化ナトリウム溶液(5mL)で処理し、10分間攪拌し、次いで、濾過する。濾液を減圧濃縮して、4.2g(100%)の標記化合物を白色固体で得る:mp200−207℃。1HNMR(CDCl3)δ8.12(bs、1H)、6.48(s、1H)、6.46(s、1H)、4.79(d、J=5.5Hz、2H)、3.90(s、3H)、2.99(t、J=7.0Hz、2H)、2.94(t、J=7.3Hz、2H)、2.19(4重、J=7.7Hz、2H)、1.65(t、J=5.5Hz、1H);MSES+m/e218(p+1);IR(CHCl3、cm−1)3467、1509。
元素分析:計算値:C13H15NO2・0.1H2O:C、71.27;H、6.99;N、6.39;実測値:C、71.45;H、6.94;N、6.51。
【0158】
B.2−メチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化101】
塩化メチレン(100mL)中の2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(4.2g、19mmol)のスラリーを3オングストローム粉末モレキュラーシーブス(5g)および4−メチルモルホリンN−オキシド(3.39g、29.0mmol)で処理する。5分間激しく攪拌した後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(200mg、0.58mmol)を加え、得られる混合物を3時間攪拌する。追加の4−メチルモルホリンN−オキシド(0.7g)および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(50mg)を加え、攪拌を1時間継続する。混合物をシリカゲルにて濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン(15mL)に懸濁し、トシルヒドラジン(433mg、2.33mmol)で処理する。混合物を20分間攪拌し、この時点で沈澱が形成される。懸濁液を3分間還流し、次いで室温に冷却する。水素化リチウムアルミニウム(444mg、11.7mmol)を少しずつ注意深く加え、得られる懸濁液を加温還流し、次いで、室温に冷却する。混合物を5N水性水酸化ナトリウム溶液(2.4mL)で処理し、、エーテルで希釈し、シリカゲルパッドで濾過する。濾液を減圧濃縮して、386mg(82%)の標記化合物を得る。1HNMR(CDCl3)δ7.82(bs、1H)、6.47(s、1H)、6.29(s、1H)、3.92(s、3H)、3.01(t、J=7.7Hz、2H)、2.94(t、J=7.3Hz、2H)、2.41(s、3H)、2.20(4重、J=7.3Hz、2H);MSES+m/e202(p+1)。
【0159】
C.1−(2−ブロモベンジル)−2−メチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
【化102】
N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の2−メチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(2.3g、12mmol)の溶液を水素化ナトリウム/鉱物油の60%分散液(0.93g)、次いで、2−ブロモベンジルクロリド(4.77g、23.2mmol)で室温にて1.5時間処理する。混合物を真空装置(vacuumtransfer)にて濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配する。水性層を分離し、新鮮な酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル層を水で1回洗浄し、30mLのシリカゲルで濾過する。濾液をを減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/ヘキサン)に付し、1.24g(29%)の標記化合物を黄色固体で得る:mp153−155℃。1HNMR(CDCl3)δ7.56(m、1H)、7.06(m、2H)、6.44(s、1H)、6.40(bs、1H)、6.19(m、1H)、5.36(bs、2H)、3.92(s、3H)、2.89(m、4H)、2.26(s、3H)、2.01(4重、J=7.3Hz、2H);IR(CHCl3、cm−1)2930、1247。
TOSMSES+正確な質量:計算値:C20H21BrNO(p+1):m/z=370.0807;実測値:370.0816。
元素分析:計算値:C20H20BrNO・0.5H2O:C、63.33;H、5.58;N、3.69;実測値:C、63.51;H、5.24;N、3.69。
【0160】
D.2−[(2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化103】
塩化メチレン(20mL)中の1−(2−ブロモベンジル)−2−メチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(1.28g、3.40mmol)の溶液を氷/メタノール浴で冷却し、三臭化ホウ素(0.65mL、6.9mmol)で処理する。混合物を1.5時間にわたって−10℃に温め、次いで、メタノール(2mL)および過剰の飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で希釈する。水性l層を分離し、新鮮な塩化メチレンで抽出する。合わせた塩化メチレン層を水で1回洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルパッドで濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、炭酸セシウム(1.00g、3.06mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.29mL、3.1mmol)で室温にて20時間処理する。混合物を真空装置で減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルパッドで濾過する。濾液を減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/ヘキサン)に付し、1.10g(84%)の標記化合物を得る。1HNMR(CDCl3)δ7.59(m、1H)、7.07(m、2H)、6.47(s、1H)、6.33(s、1H)、6.18(m、1H)、5.35(bs、2H)、4.74(s、3H)、3.80(s、3H)、2.86(m、4H)、2.26(s、3H)、1.99(4重、J=7.3Hz、2H);MSES+m/e428、430(p+1)。
【0161】
E.2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
【化104】
塩化メチレン(10mL)中の2−[(2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステル(1.06g、2.47mmol)の溶液を氷/メタノール浴で冷却し、塩化オキサリル(1mL)で45分間処理する。混合物を減圧濃縮し、塩化メチレンに溶解し、減圧濃縮する。残渣を最小量の塩化メチレンに溶解し、濃水酸化アンモニウム(1mL)で30分間処理する。混合物を1N塩酸で酸性化する。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をトリチュレート(1:1=塩化メチレン/ヘキサン)して、1.03g(84%)の標記化合物を黄褐色固体で得る:mp213−215℃。1HNMR(DMSO−d6)δ7.74(m、1H)、7.67(bs、1H)、7.38(bs、1H)、7.26(m、2H)、6.51(s、1H)、6.17(m、1H)、5.48(s、2H)、4.72(s、2H)、3.71(s、3H)、2.80(m、4H)、2.42(s、3H)、1.93(4重、J=7.3Hz、2H);IR(KBr、cm−1)3375、1759、1724、1646。
TOSMSES+正確な質量:計算値:C24H24BrN2O5(p+1):m/z=499.0869;実測値:499.0841。
【0162】
実施例17:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸
【化105】
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸の製造
メタノール(3mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(106mg、0.21mmol)の溶液を1N水酸化リチウム溶液(1mL)で処理する。溶液を加熱還流し、室温に冷却する。混合物を水で希釈し、1N塩酸で酸性化する。得られる沈澱を減圧濾過により集め、酢酸エチルで注意深く洗浄して、36mg(35%)の標記化合物を黄褐色固体で得る:mp261−262℃(分解)。1HNMR(DMSO−d6)δ12.88(bs、1H)、7.72(m、2H)、7.43(bs、1H)、7.26(m、2H)、6.46(s、1H)、6.18(m、1H)、5.48(s、2H)、4.62(s、2H)、2.80(m、4H)、2.43(s、3H)、1.93(4重、J=7.3Hz、2H);IR(KBr、cm−1)3431、1735、1628、1213。
TOSMSES+正確な質量:計算値:C23H22BrN2O5(p+1):m/z=485.0712;実測値:485.0713。
【0163】
実施例18:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フェニルベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル
【化106】
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フェニルベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
ジオキサン(20mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(200mg、0.400mmol)、ホウ酸フェニル(49mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(260mg、0.800mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14mg、0.0012mmol)の混合物に窒素を5分間吹き付け、次いで、100℃にて6時間加熱する。混合物を室温に温め、シリカゲルパッドで濾過し、次いで、アセトンで洗浄する。濾液を減圧濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、水/アセトニトリル)に付し、61mg(31%)の標記化合物を得る。1HNMR(CDCl3)δ7.49(t、J=7.0Hz、2H)、7.42(t、J=7.3Hz、1H)、7.37(d、J=7.0Hz、2H)、7.29(m、2H)、7.17(m、1H)、6.56(bs、1H)、6.48(d、J=8.0Hz、1H)、6.44(s、1H)、5.42(bs、1H)、5.26(s、2H)、4.68(s、2H)、3.76(s、3H)、2.86(t、J=7.3Hz、4H)、2.34(s、3H)、2.01(4重、J=7.0Hz、2H);MSFD+m/e496(p);IR(KBr、cm−1)3461、1757、1699、1642。
【0164】
実施例19:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フェニルベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸
【化107】
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フェニルベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸の製造
ジオキサン(3mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フェニルベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(18mg、0.036mmol)のスラリーを、透明な溶液が生成されるまで温める。混合物を1N水酸化リチウム溶液(0.5mL)で処理し、しばらく温める。2時間後、溶液をpH3に調節し、得られる沈澱を吸引濾過により集め、6mg(34%)の標記化合物を得る。MSES+m/e483(p+1)。
【0165】
実施例20:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)ベンジル]−2−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル
【化108】
A.2−o−トルイルチオフェンの製造
ジオキサン(75mL)中の2−メチルフェニルホウ酸(1.4g、10mmol)、2−ブロモチオフェン(0.47mL、10mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(350mg、0.30mmol)、炭酸セシウム(6.6g、20mmol)および水(3滴)の混合物を95−100℃にて2時間加熱する。混合物を室温に冷却し、ヘキサンで希釈し、水で2回洗浄する。得られる有機溶液をシリカゲルパッドで濾過し、減圧濃縮して、1.61g(93%)の標記化合物を黄色油状物で得る。1HNMR(CDCl3)δ7.41(dd、J=7、2Hz、1H)、7.34(dd、J=2、7Hz、1H)、7.25(m、3H)、7.09(m、2H)、2.43(s、3H)。
【0166】
【化109】
B.2−ブロモ−5−(2−ブロモメチルフェニル)チオフェンの製造
四塩化炭素(20mL)中の2−o−トルイルチオフェン(1.4g、8.0mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(7.0g、40mmol)の混合物を攪拌し、加熱ランプで2時間照射する。この混合物に、この溶液に、2,2´−アゾビスイソブチロニトリル(〜10mg)を加え、照射を6時間継続する。得られる混合物をシリカゲルパッドで濾過し、減圧濃縮して、975mg(36%)の標記化合物を明黄色油状物で得る。1HNMR(CDCl3)δ7.49(d、J=8Hz、1H)、7.34(m、3H)、7.06(s、2H)、4.56(s、2H)。
【0167】
【化110】
C.2−メチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドールの製造
テトラヒドロフラン(100mL)中の2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(1.0g、4.6mmol)およびメタノール(10mL)の溶液をパラジウム(II)クロリド(1.4g、8.0mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(520mg、14mmol)で室温にて40分間処理する。混合物を濾過し、減圧濃縮する。紫色の残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルパッドを通す。濾液を濃縮して、620mg(67%)の標記化合物を結晶性固体で得る。1HNMR(CDCl3)δ7.65(bs、1H)、6.44(s、1H)、6.27(s、1H)、3.90(s、3H)、2.98(t、J=7Hz、2H)、2.92(t、J=7Hz、2H)、2.41(s、3H)、2.18(4重、J=7Hz、2H);MSES+m/e202(p+1);IR(CHCl3、cm−1)3473、2953、1508。
【0168】
【化111】
D.2−[(1−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)ベンジル]−2−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−メチル−4−メトキシ−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール(517mg、2.57mmol)の溶液に、60%水素化ナトリウム/鉱物油(120mg)の分散液を加える。ガスの発生が終わったら、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−ブロモ−5−(2−ブロモメチルフェニル)チオフェン(975mg、3.85mmol)の溶液を2−3分間にわたって加える。得られる混合物を108時間攪拌し、水で希釈し、エーテル/ヘキサンの1:1混合物で1回抽出する。有機層を水で2回洗浄し、減圧濃縮し、塩化メチレンに溶解し、次いで、シリカゲルパッドを通す。濾液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、三臭化ホウ素(0.11mL、2.0mmol)で処理する。混合物を室温まで温め、2時間攪拌する。メタノール(2mL)、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(〜30mL)を加える。得られる混合物を塩化メチレンで2回抽出する。合わせた有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をすぐにN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、炭酸セシウム(490mg、1.5mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.14mL、1.5mmol)で室温にて18時間処理する。混合物を水で希釈し、30分間攪拌し、得られる固体を吸引濾過により集める。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/塩化メチレン)により、187mg(14%)の標記化合物をベージュ色固体で得る。1HNMR(CDCl3)δ7.36(d、J=7Hz、1H)、7.23(t、J=8Hz、1H)、7.13(t、J=8Hz、1H)、7.10(d、J=4Hz、1H)、6.86(d、J=4Hz、1H)、6.45(s、1H)、6.33(s、1H)、6.32(d、J=7Hz、1H)、5.41(s、2H)、4.75(s、2H)、3.81(s、3H)、2.85(m、4H)、2.22(s、3H)、2.01(4重、J=7Hz、2H);MSES+m/e509、511(p+1)。
【0169】
【化112】
E.2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)ベンジル]−2−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステルの製造
塩化メチレン(5mL)中の2−[(1−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)ベンジル]−2−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル)オキシ]酢酸・メチルエステル(180mg、0.35mol)の溶液を塩化オキサリル(〜1mL)で室温にて90分間処理する。得られる混合物を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン(5mL)に溶解する。この溶液を34%水酸化アンモニウム溶液(〜1mL)で処理する。得られる混合物をシリカゲルカラムの頂上に置き、クロマトグラフィー(塩化メチレン/アセトン)に付して、65mg(32%)の標記化合物を褐色粉末で得る。1HNMR(DMSO−d6)δ7.63(bs、1H)、7.45(d、J=8Hz、1H)、7.32(m、3H)、7.25(m、2H)、6.44(s、1H)、6.23(d、J=8Hz、1H)、5.54(s、2H)、4.68(s、2H)、3.67(s、3H)、2.74(t、J=7Hz、2H)、2.64(m、2H)、2.39(s、3H)、1.86(4重、J=7Hz、2H);TOSMSES+正確な質量:計算値:C28H26BrN2O5S(p+1):m/z=581.0746;実測値:581.0761。
【0170】
実施例21:2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)ベンジル]−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸
【化113】
ジオキサン(5mL)中の2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−[2−(5−ブロモチオフェン−2−イル)ベンジル]−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル(50mg、0.086mmol)の混合物を透明な溶液が得られるまで温める。この溶液を1M水酸化リチウム溶液(1mL)で室温にて90分間処理する。pHを〜3に塩酸で調節する。混合物を水で希釈し、15分間攪拌する。得られる沈澱を減圧濾過により集め、25mg(51%)の標記化合物を緑色固体で得る。TOSMSES+正確な質量:計算値:C27H24BrN2O5S(p+1):m/z=567.0589;実測値:567.0603。
Claims (26)
- 一般式(I):
R1は、(a)、(b)および(c)の群から選ばれ;
ここで、
(a)は、C2−C20アルキル、C2−C20ハロアルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である;または
(b)は、1つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された(a)の一員である;または
(c)は、−(L)−R80基であり、ここで、−(L)−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数1〜12の二価の連結基であり(−(L)−における原子の組合せは、(i)炭素および水素のみ、(ii)イオウのみ、(ii)酸素のみ、(iv)窒素および水素のみ、(v)炭素、水素およびイオウのみ、および(vi)炭素、水素および酸素のみ、から選ばれる)、R80は(a)または(b)から選ばれる基である;
R2は、水素、または1〜10の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基であり;
R3は−(L3)−Zであり、ここで−(L3)−は、
で示されるオキシムアミドまたはオキシムチオアミド基から選ばれ;
R4は、水素、CONH2、CONHR4bまたは−(La)−(酸性基)で示される基であり、ここで−(La)−は、1〜8の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか、または−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)で示される基であって、ここで−(Lh)−は、1〜8のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり;ここでN−ヒドロキシ官能性アミド基は、
R4は、−(Lc)−(アシルアミノ酸基)−で示される基であり、ここで「アシルアミノ酸基」は、式:
R5は、水素および非妨害性置換基から選ばれ;および
R6は、複数または単数の独立して選ばれる非妨害性置換基である]
で示されるシクロアルキル縮合インドール化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 - R2が、水素、(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、−O−((C1−C3)アルキル)、−S−((C1−C3)アルキル)、−(C3−C4)シクロアルキル、−CF3、ハロ、−NO2、−CNまたは−SO3である請求項1に記載の化合物。
- nが1である請求項1に記載の化合物。
- nが2である請求項1に記載の化合物。
- R6に関して、非妨害性置換基が独立して、水素、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C7−C12)アラルキル、(C7−C12)アルカリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、(C1−C8)アルコキシ、(C2−C8)アルケニルオキシ、(C2−C8)アルキニルオキシ、(C2−C12)アルコキシアルキル、(C2−C12)アルコキシアルキルオキシ、(C2−C12)アルキルカルボニル、(C2−C12)アルキルカルボニルアミノ、(C2−C12)アルコキシアミノ、(C2−C12)アルコキシアミノカルボニル、(C1−C12)アルキルアミノ、(C1−C6)アルキルチオ、(C2−C12)アルキルチオカルボニル、(C1−C8)アルキルスルフィニル、(C1−C8)アルキルスルホニル、(C2−C8)ハロアルコキシ、(C1−C8)ハロアルキルスルホニル、(C2−C8)ハロアルキル、(C1−C8)ヒドロキシアルキル、−C(O)O(C1−C8アルキル)、−(CH2)n−O−(C1−C8アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−(CONHSO2R)、−CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−(CH2)n−CO2H、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド(hydrazide)、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−SO3H、チオアセタール、チオカルボニルおよびカルボニル(ここで、nは1〜8であり、Rは(C1−C4)アルキル、フェニルまたは(C7−C12)アリールである)から選ばれる請求項1に記載の化合物。
- R3に関して、2価の連結基−(L3)−が結合である請求項1に記載の化合物。
- R4が−(La)−(酸性基)であり、(酸性基)が−COOH、−COONaおよび−COOKから選ばれる請求項1に記載の化合物。
- 炎症性疾患に苦しむヒトの治療方法であって、そのような治療を必要とするヒトに、以下から選ばれる、治療有効量の請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む方法:
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸;
2−[4−(2−ベンゼンスルホニルアミノ−2−オキソエトキシ)−1−ベンジル−2−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロ−1−アザ−as−インダセン−3−イル]−2−オキソアセタミド;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(3−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・水和物;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(4−フルオロベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−ブロモベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸;
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フェニルベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル;および
2−[[3−(2−アミノ−1,2−ジオキソエチル)−2−メチル−1−(2−フェニルベンジル)−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント[g]インドール−4−イル]オキシ]酢酸。 - 請求項1〜17のいずれかに記載のシクロアルキル縮合インドール化合物を医薬的に許容しうる担体または希釈剤とともに含有する医薬組成物。
- sPLA2を治療有効量の請求項1〜17のいずれかに記載のシクロアルキル縮合インドール化合物と接触させることを含むsPLA2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害する方法。
- 炎症性疾患の病理学的作用を軽減するための、ヒトを含む哺乳動物を治療するための方法であって、該哺乳動物に治療有効量の請求項1〜17のいずれかに記載のシクロアルキル縮合インドール化合物を投与することを含む方法。
- 請求項1〜17のいずれかに記載の化合物または炎症性疾患の治療および/または改善に有用な治療有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬製剤。
- sPLA2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するのに有用な治療有効量の請求項1に記載の化合物を含む医薬製剤。
- 炎症性疾患の治療のための医薬の製造のための、治療有効量の請求項1〜17のいずれかに記載のsPLA2インヒビター化合物またはその混合物を含む医薬組成物の使用。
- 治療有効量の一般式(I):
R1は、(a)、(b)および(c)の群から選ばれ;
ここで、
(a)は、C2−C20アルキル、C2−C20ハロアルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である;または
(b)は、1つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された(a)の一員である;または
(c)は、−(L)−R80基であり、ここで、−(L)−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数1〜12の二価の連結基であり(−(L)−における原子の組合せは、(i)炭素および水素のみ、(ii)イオウのみ、(ii)酸素のみ、(iv)窒素および水素のみ、(v)炭素、水素およびイオウのみ、および(vi)炭素、水素および酸素のみ、から選ばれる)、R80は(a)または(b)から選ばれる基である;
R2は、水素、または1〜10の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基であり;
R3は−(L3)−Zであり、ここで−(L3)−は、
で示されるオキシムアミドまたはオキシムチオアミド基から選ばれ;
R4は、水素、CONH2、CONHR4bまたは−(La)−(酸性基)で示される基であり、ここで−(La)−は、1〜8の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか、または−(Lh)−(N−ヒドロキシ官能性アミド基)で示される基であって、ここで−(Lh)−は、1〜8のN−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するN−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり;ここでN−ヒドロキシ官能性アミド基は、
R4は、−(Lc)−(アシルアミノ酸基)−で示される基であり、ここで「アシルアミノ酸基」は、式:
R5は、水素および非妨害性置換基から選ばれ;および
R6は、複数または単数の独立して選ばれる非妨害性置換基である]
で示されるシクロアルキル縮合インドール化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む炎症性疾患の治療または予防のための医薬の製造方法。
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