MX2008005662A - Compuestos de azaindol y uso de los mismos como inhibidores de la fosfolipasa a2. - Google Patents

Abstract

Se describen los compuestos de indol y relacionados al indol, las composiciones y métodos. Los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de fosfolipasa. Los compuestos y composiciones de la invención son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas a la fosfolipasa tales como afecciones relacionadas a la insulina, relacionadas al peso y/o relacionadas al colesterol en un sujeto animal. Los compuestos incluyen los azaindoles de la fórmula siguiente [ver figura 6c], en la cual al menos uno de CR4, CR5, CR6 y CR7 es reemplazado por nitrógeno, y los grupos R1-R7 son como se definen en la reivindicación 1.

Description

COMPUESTOS DE AZAINDOL Y USO DE LOS MISMOS COMO INHIBIDORES DE LA FOSFOLIPASA A2 ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las fosfolipasas son un grupo de enzimas que juegan papeles importantes en un número de procesos bioquímicos, incluyendo la regulación de la fluidez y la estabilidad de la membrana, la digestión y el metabolismo de los fosfolípidos y la producción de mensajeros intracelulares involucrados en las vías inflamatorias, la regulación hemodinámica y otros procesos celulares. Las fosfolipasas son por sí mismas reguladas por un número de mecanismos, incluyendo la fosforilación selectiva, el pH y los niveles de calcio intracelulares. Las actividades de fosfolipasa pueden ser moduladas para regular sus procesos bioquímicos relacionados, y han sido desarrollados un número de inhibidores de fosfolipasa . Un gran número de inhibidores de fosfolipasa-A2 ( PL A2 o PL A2) son conocidos en la técnica. Las porciones que inhiben PL A2 incluyen, por ejemplo, inhibidores de molécula pequeña así como análogo de fosfolipido y compuestos análogos del estado de transición. Muchos de tales inhibidores de molécula pequeña fueron desarrollados, por ejemplo, para indicaciones relacionadas a estados inflamatorios. Una ej emplificación no exhaustiva de los inhibidores de REF. : 192566 fosfolipasa A2 conocidos incluyen las siguientes clases: los ácidos alquinoilbenzoico, tiofencarboxílico , furancarboxilico y piridincarboxilico (por ejemplo ver US5086067); derivados de carboxilato de amida (por ejemplo ver WO9108737); ésteres de aminoácido y derivados de amida (por ejemplo ver WO2002008189) ; aminotetrazoles (por ejemplo ver US5968963); tlazoles de arioxiacle (por ejemplo ver WO00034254 ) ; azetidinonas (por ejemplo ver WO9702242); derivados de ácido bencensulfónico (por ejemplo ver US5470882); derivados de ácido benzoico (por ejemplo ver JP08325154); benzotiafenos (por ejemplo ver O02000641 ) ; alcoholes bencílicos (por ejemplo ver US5124334); bencil-fenil-pirimidinas (por ejemplo ver WO00027824 ) ; bencilaminas (por ejemplo ver US5039706) ; compuesto de ácido cinámico (por ejemplo ver JP07252187); derivados de ácido cinámico (ver por ejemplo US5578639) ; ciclohepta-indoles (por ejemplo ver WO03016277 ) ; Etanamin-bencenos; imidazolidinonas , tiazolidinonas y pirrolidinonas (por ejemplo ver WO03031414); indol-glioxamidas (por ejemplo ver US5654326); indol-glioxamidas (por ejemplo ver W09956752); Índoles (por ejemplo ver US6630496 y 09943672; compuesto de indoli (por ejemplo ver WO003048122 ) ; sulfonamidas que contienen indoli; derivados de N-cil-N-cinamoiletilendiamina (por ejemplo ver O9603371 ) ; naftil-acateamidas (por ejemplo ver EP77927); glicinas N-sustituidas (por ejemplo ver US 5298652); análogos de fosfolípido (por ejemplo ver US5144045 y US6495596); piperazinas (por ejemplo ver WO03048139) ; piridonas y pirimidonas (por ejemplo ver WO03086400) ; derivados del ácido 6-carbamoilpicolinico (por ejemplo ver JP07224038); esteroides y sus análogos de hidrocarburo cíclicos con cadenas laterales que contienen amino (por ejemplo ver O8702367); trifluorobutanonas (por ejemplo ver US6350892 y US2002068722 ) ; derivados abieticos (por ejemplo ver US 4948813); ésteres de fosfinato de bencilo (por ejemplo ver US5504073) . La fosfolipasa pancreática A2 IB (PLA2 IB) se piensa que juega un papel en la digestión y procesamiento de los fosfolípidos . Por ejemplo, PLA2 IB es una enzima que tiene actividad para catabolizar la fosfatidilcolina (PC) para formar lisofosfatidilcolina (LPC) y ácido graso libre (FFA) como productos de reacción. Se ha reportado que los fosfolípidos biliares retardan la absorción del colesterol en la mucosa intestinal y que la lipólisis de PC es un prerrequisito para la absorción del colesterol (Rampone, A. J. y L. W. Long (1977) . "The effect of phosphatidylcholine and lysophosphatidylcholine on the absorption and mucosal metabolism of oleic acid and cholesterol in vitro." Biochim Biophys Acta 486(3): 500-10. Rampone, A. J. y C. M. Machida (1981). "Mode of action of lecithin in suppressing cholesterol absorption." J Lipid Res 22(5): 744-52). La indicación adicional de que la fosfatidilcolina retarda la absorción del colesterol ha sido obtenida en estudios de alimentación en ratas y humanos. Por ejemplo, se ha reportado que PLA2 IB que cataboliza PC dentro de las micelas mixtas que llevan colesterol, ácidos biliares y triglicéridos , es un paso inicial para la absorción de colesterol dentro de los enterocitos. Mackay, K., J. R. Starr, et al. (1997). " Phosphatidylcholine Hydrolysis Is Required for Pancreatic Cholesterol Esterase- and Phospholipase A2-facilitated Cholesterol Uptake into Intestinal Caco-2 Cells." Journal of Biological Chemistry 272(20): 13380-13389. Se ha reportado también que la actividad de PLA2 IB es requerida para la activación completa de la hidrólisis del triacil-glicerol mediada por lipasa pancreática/colipasa dentro de las vesículas que contienen fosfolípido, otro paso preliminar en la absorción de triglicéridos desde el tracto gastrointestinal (Young, S. C. y D. Y. HUÍ (1999). "Pancreatic lipase/colipase-mediated triacylglycerol hydrolysis is required for cholesterol transport from lipid emulsions to intestinal cells." Biochem J 339 (Pt 3) : 615-20) . Se mostró que los inhibidores de PLA2 IB reducen la absorción de colesterol en experimentos de fístula linfática en ratas (Homan, R. y B.R. Krause (1997). "Established and emerging strategies for inhibition of cholesterol absorption." Current Pharmaceutical Design 3(1): 29-44) .

Más recientemente, un estudio que involucraba ratones manipulados por ingeniería genética para ser deficientes en PLA2 (ratones PLA2 (-/-), también denominados en la presente como ratones con genes inactivados en el gen de PLA2), en el cual los ratones PLA2 (-/-) fueron alimentados con una croqueta normal, indicó que la eficiencia de absorción del colesterol y el nivel de lípidos plasmáticos fueron similares a los ratones de tipo silvestre PLA2 (+/+) . (Richmond, B. L., A. C. Boileau, et al. (2001). "Compensatory phospholipid digestión is required for cholesterol absorption in pancreatic phospholipase A (2 ) -deficient mice." Gastroenterology 120(5): 1193-202). El mismo estudio también mostró que en el grupo PLA2 (-/-), la PC intestinal era completamente hidrolizada incluso en ausencia de actividad pancreática de PLA2. Este estudio apoya la observación de que una o más de otras enzimas con actividad de fosfolipasa compensa la actividad de PLA2 en la catálisis de los fosfolípidos y facilita la absorción del colesterol. A partir de esta observación, se puede deducir además que los inhibidores de PLA2 previamente reportados utilizados para cortar la absorción del colesterol (Ver, por ejemplo WO 96/01253 de Homan et al.) son probablemente no selectivos (no específicos) para PLA2 ; es decir, estos inhibidores están interfiriendo aparentemente con las fosfolipasas diferentes de PLA2 (por ejemplo, fosfolipasa B) para prevenir otras de tales enzimas para compensar la falta de actividad de PLA2. En consecuencia, se puede concluir que la inhibición de PLA2, mientras que es necesaria para reducir la absorción de colesterol, no es por si misma suficiente para reducir la absorción de colesterol en ratones alimentados con una dieta normal de croquetas. Estudios adicionales utilizando ratones con genes inactivados en el gen de PLA2 reportaron un impacto benéfico sobre la obesidad inducida por la dieta y la resistencia a la insulina relacionada a la obesidad en ratones en una dieta alta en grasa y alta en colesterol (Huggins, Boileau et al. 2002). Significativamente, y consistente con el primer trabajo de (Richmond, Boileau et al. 2001), no se observó ninguna diferencia en la ganancia en peso entre los ratones de tipo silvestre y PLA2 (-/-) mantenidos en una dieta de croquetas normal. No obstante, en comparación a los ratones PLA2 ( +/+ ) de tipo silvestre, los ratones PLA2 (-/-) en dieta alta en grasa/alta en colesterol se reportó que tienen: ganancia reducida de peso corporal en un periodo de dieciséis semanas, con la diferencia en peso observada que es debida a la adiposidad incrementada en los ratones de tipo silvestre; concentraciones de leptina plasmática en ayunas sustancialmente menores; tolerancia mejorada hacia la glucosa; y protección mejorada contra la resistencia a la insulina inducida por la dieta alta en grasa. No obstante, se reportó que no se observaron diferencias significativas entre ratones PLA2 ( +/+ ) de tipo silvestre y ratones PLA2 (-/-) en la dieta alta en grasa/alta en colesterol con respecto a las concentraciones plasmáticas de los ácidos grasos libres, colesterol y triglicéridos . Aunque existió evidencia de contenido incrementado de lipido en las heces de los ratones PLA2 (-/-) , el efecto no produjo esteatorrea excesiva, sugiriendo únicamente una ligera reducción en la absorción de grasa. La diabetes afecta 18.2 millones de personas en los Estados Unidos, representando más de 6% de la población. La diabetes está caracterizada por la incapacidad para producir o utilizar adecuadamente la insulina. La diabetes tipo 2 (también llamada diabetes no dependiente de insulina o NIDDM) representa 80-90% de los casos diagnosticados de diabetes y es provocada por la resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 previene el mantenimiento de la glucosa sanguínea dentro de intervalos deseables, a pesar de los niveles plasmáticos normales a elevados de insulina. La obesidad es un contribuyente principal a la diabetes tipo 2, así como otras enfermedades que incluyen enfermedad cardiaca coronaria, osteoartritis , problemas respiratorios, y ciertos cánceres. A pesar de los intentos de controlar la ganancia en peso, la obesidad sigue siendo un problema serio para la salud en los Estados Unidos y otros países industrializados. Por supuesto, más del 60% de los adultos en los Estados Unidos son considerados en sobrepeso, con aproximadamente 22% de éstos que son clasificados como obesos . La dieta también contribuye a los niveles plasmáticos elevados de colesterol, incluyendo el colesterol no-HDL, así como otros trastornos relacionados a los lípidos. Tales trastornos relacionados a los lípidos, en general denominados como dislipidemia, incluyen hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia entre otras indicaciones. El colesterol no HDL está firmemente asociado con la aterogénesis y sus secuelas que incluyen las enfermedades cardiovasculares tales como la arterioesclerosis , infarto del miocardio por enfermedad de arterias coronarias, apoplejía isquémica, y otras formas de enfermedad cardiaca. Éstas conjuntamente son calificadas como las enfermedades más prevalentes en los países industrializados. Por supuesto, un estimado de 12 millones de personas en los Estados Unidos sufren de enfermedad de arterias coronarias y aproximadamente 36 millones requieren tratamiento por los niveles elevados de colesterol . En pacientes con hipercolesteremia, la disminución del colesterol LDL está entre los principales objetivos de la terapia. Los inhibidores de la reductasa de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) ( "estatinas " ) se reporta que son utilizadas para reducir los niveles de colesterol LDL en suero. No obstante, eventos adversos severos y a veces fatales, incluyendo insuficiencia hepática y rabsomiolisis (afección muscular) han sido reportados en conexión con tal uso de las estatinas. Más recientemente, la ezitimiba fue introducida como un inhibidor de la absorción de colesterol, para el uso sola o en combinación con las estatinas. En pacientes con hipertrigliceridemia , son utilizados los fibratos (por ejemplo gemfibrozil) para disminuir las altas concentraciones de triglicéridos en suero. No obstante, algunos pacientes reportan efectos colaterales gastrointestinales cuando se utilizan estos fármacos, y cuando se utiliza el gemfibrozil en combinación con una estatina, algunos pacientes desarrollan miositis significativa. La insuficiencia o disfunción renal y/o hepática son contraindicaciones relativas al uso de gemfibrozil ya que aproximadamente 60-90% del fármaco al parecer es despejado por el riñon, con el resto que es despejado por el hígado. Notablemente, la hipertrigliceridemia puede estar asociativamente vinculada con la hipercolesterolemia ; se ha reportado que pacientes con niveles de triglicéridos entre 400 y 1000 mg/dl pueden tener incrementos no deseados en el colesterol LDL en un 10-30%. En pacientes con altos niveles de triglicéridos y bajos niveles de colesterol HDL, el ácido nicotinico es utilizado para incrementar el colesterol HDL en suero y disminuir los triglicéridos en suero. El efecto colateral principal es la ruborización de la piel en algunos pacientes. Ver en general, por ejemplo, Knopp, RH : Drug treatment of lipid disorders, New England Journal of Medicine 341: 7 (1999) 498 ; Pasternak, RC et al: ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the use and safety of statins, Circulation 106 (2002) 1024; Grundy, SM et al: Implications of recent clinical triáis for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines, Circulation 110 (2004) 227. Con la alta prevalencia de la diabetes, la obesidad y las afecciones relacionadas al colesterol (incluyendo trastornos de los lipidos, en general), sigue existiendo una necesidad para procedimientos mejorados para tratar una o más de estas afecciones, incluyendo la reducción de los efectos colaterales no deseados. Aunque un número sustancial de estudios ha sido dirigido a evaluar diversos inhibidores de fosfolipasa para indicaciones relacionadas a la inflamación, ha sido dirigido un esfuerzo relativamente pequeño a la evaluación de los inhibidores de la fosfolipasa A2 para la eficacia en el tratamiento de la obesidad, la diabetes y las afecciones relacionadas al colesterol. Notablemente, a este respecto, los compuestos farmacéuticos particulares efectivos como inhibidores de la fosfolipasa A2 no han sido identificados hasta la fecha, los cuales tengan un efecto fenotipico que se aproxime a y/o sea comparable con el efecto benéfico demostrado de los animales PLA2 (-/-) genéticamente deficientes .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona las composiciones de materia, métodos, medicamentos, productos alimenticios y kits. Las composiciones pueden ser inhibidores de fosfolipasa, y pueden tener un impacto benéfico para el tratamiento de las afecciones relacionadas a la fosfolipasa, tales como las afecciones relacionadas a la insulina (por ejemplo, diabetes), afecciones relacionadas al peso (por ejemplo, obesidad), y/o afecciones relacionadas al colesterol . Un primer aspecto de la presente invención se refiere a las composiciones de materia que comprenden un compuesto orgánico sustituido o una sal del mismo. En general, en las modalidades de este aspecto de la invención, el compuesto inorgánico sustituido (o incluyendo una porción del mismo) comprende un anillo fusionado de cinco miembros y un anillo de seis miembros, representados por ejemplo por la siguiente fórmula (A) El anillo fusionado de cinco miembros y el anillo de seis miembros de la fórmula (A) comprende dos o más heteroátomos (por ejemplo, nitrógeno, oxigeno, azufre), preferentemente con al menos un heteroátomo que está sustituido dentro de la estructura del anillo de cinco miembros, y al menos un heteroátomo que está sustituido con la estructura de anillo del anillo de seis miembros. En algunas modalidades, dos o más heteroátomos están sustituidos dentro de la estructura del anillo del anillo de cinco miembros. En algunas modalidades, dos o más heteroátomos están sustituidos dentro de la estructura de anillo del anillo de seis miembros. Preferentemente, el anillo de cinco miembros y el anillo de seis miembros fusionados pueden ser un indol o un compuesto relacionado al indol, por ejemplo como es representado en las fórmulas (I) y (II) miembros fusionado de la fórmula (I) comprende uno o más heteroátomos adicionales (por ejemplo, nitrógeno, oxigeno, azufre) , preferentemente al menos un heteroátomo que está sustituido dentro de la estructura de anillo del anillo de cinco miembros, o al menos un heteroátomo que está sustituido dentro de la estructura de anillo del anillo de seis miembros. En modalidades preferidas, el compuesto relacionado al indol (denominado en la presente intercambiablemente como un indol o un compuesto de indol o una porción indol o una porción que contiene indol) puede ser compuesto o porción de indol sustituido. Los compuestos y porciones de indol particularmente preferidos son compuestos de azaindol y compuestos relacionados al azaindol, como se describe posteriormente en la presente. En una primera modalidad general preferida de este primer aspecto de la invención, el compuesto puede comprender una estructura de múltiples anillos representada por las fórmulas (AI-5) o (AII-5) .

En una segunda modalidad general preferida de este primer aspecto de la invención, el compuesto puede comprender una estructura de anillos múltiples representada por una fórmula (AI-6) o (AII-6) En una tercera modalidad general preferida de este primer aspecto de la invención, el compuesto puede comprender una estructura de anillos múltiples representada por una fórmula (AI-7) o (AII-7) En una cuarta modalidad general preferida de este primer aspecto de la invención, el compuesto puede comprender una estructura de anillos múltiples representada por una fórmula (AI-56) o (AII-56) En una quinta modalidad general preferida de este primer aspecto de la invención, el compuesto puede comprender una estructura de anillos múltiples representada por una En cualquiera de las primeras modalidades del primer aspecto de la invención, y particularmente en cualquiera de la primera a la quinta modalidades preferidas de la misma, los heteroátomos de nitrógeno dentro del anillo de 5 miembros o dentro del anillo de seis miembros pueden comprender opcionalmente un sustituyente adicional (por ejemplo, hidrógeno, alquilo, alcoxi, etc.), como un ion de amonio cuaternizado correspondiente. Por ejemplo, el heteroátomo de nitrógeno puede estar sustituido con la porción seleccionada de (i) oxigeno, (ii) alquilo y (iii) alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxilo, sulfónico, fosfónico, hidroxilo y amina. En una modalidad preferida de este primer aspecto de la invención (como es aplicable para cada una de la primera a la quinta modalidades generales), cada uno de los grupos sustituyentes R4, R3, í½, R5, Ri, R6 y R7 pueden ser efectivos, colectivamente uno con el otro y con la estructura de anillos múltiples, para impartir funcionalidad inhibitoria de la fosfolipasa A2 al compuesto (o la porción) . En otra modalidad preferida de este primer aspecto de la invención (como es aplicable para cada una de la primera a la quinta modalidades generales), Ri a R7 pueden cada uno ser seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, oxigeno, azufre, fósforo, hidroxilo, amina, tiol, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, éter, carbonilo, ácido, carboxilo, éster, amida, carbociclico , heterociclico, acilamino, oximilo, hidrazilo y porciones que comprenden combinaciones de los mismos. En una modalidad preferida de este primer aspecto de la invención (como es aplicable para cada una de la primera a la quinta modalidades generales), R3 puede ser una porción representada por la fórmula (C3-I o C3-II) .

(C3-I) (C3-II) con, independientemente y como sea aplicable: X se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, carbono y nitrógeno; R31 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo y ciano; R32 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, y ciano; Y que se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, azufre y nitrógeno; R33 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido; y R34 y R35 cada uno son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquilo sustituido, amina y alquilsulfonilo . En una modalidad preferida de este primer aspecto de la invención (como es aplicable para cada una de la primera a la quinta modalidades generales), R4 puede ser una porción seleccionada de (C4-Ácido) (C4-Amida) con, como sea aplicable e independientemente seleccionado para cada fórmula: n que es un número entero en el intervalo de 1 a 5; y para cada n: X que se selecciona independientemente del grupo que consiste de carbono, oxigeno, azufre y nitrógeno; y R4i y R42 que son opcionales, pero si están presentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, alquilo, alquilo sustituido, fenilo, arilo, amina, alcoxilo, alquilsulfonilo, alquilfosfonilo, alquilcarbonilo, carboxilo, fosfónico, sulfónico, carboxamida y ciano. En una modalidad preferida de este primer aspecto de la invención (como sea aplicable para cada una de la primera a quinta modalidades generales) , R2 y R5 pueden ser cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido y ciano. En una modalidad preferida de este primer aspecto de la invención (como es aplicable para cada una de la primera a la quinta modalidades generales), Ri, R6 y R7 cada uno pueden ser independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amina, carboxilo, fosfónico, sulfónico, alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo sustituido, carbociclico, heterociclico y porciones que comprenden combinaciones de los mismos. Cada una de estas modalidades pueden ser utilizadas en diversas combinaciones y en combinaciones especificas, y en cada permutación, con cada uno de los otros aspectos y modalidades descritos anteriormente o más adelante en la presente . En otro segundo aspecto, la invención se refiere a los métodos para tratar una o más afecciones, que comprenden administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica a un sujeto en necesidad de la misma, siendo la composición farmacéutica un indol o compuesto relacionado al indol o porción como se describe en conexión con el primer aspecto de la invención. En las modalidades preferidas, el indol o el compuesto relacionado al indol o la porción pueden ser un inhibidor de fosfolipasa A2. El compuesto o porción (o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede ser administrado en una cantidad efectiva para tratar afecciones relacionadas a la dieta, incluyendo por ejemplo las afecciones seleccionadas del grupo que consiste de una afección relacionada al peso, una afección relacionada a la insulina, una afección relacionada al colesterol y combinaciones de las mismas (preferentemente, incluyendo por ejemplo afecciones seleccionadas de obesidad, diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes tipo 2), resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hipercolesterolemia , hipertrigliceridemia y combinaciones de las mismas). Otro tercer aspecto de la invención está dirigido a métodos para modular el metabolismo de la grasa, la glucosa o el colesterol (o combinaciones de los mismos) en un sujeto. Este método comprende, en un procedimiento, administrar una cantidad efectiva de un indol o compuesto o porción relacionada al indol, como se describe en conexión con el primer aspecto de la invención (o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) . En un cuarto aspecto, en un procedimiento, la invención se refiere a los métodos que comprenden el uso de un compuesto orgánico sustituido que es un indol o compuesto o porción relacionada al indol, como se describe en conexión con el primer aspecto de la invención (o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) para la fabricación de un medicamento para el uso como un producto farmacéutico para tratar una afección de un sujeto seleccionada de una afección relacionada al peso, una afección relacionada a la insulina, una afección relacionada al colesterol y combinaciones de las mismas (preferentemente, incluyendo por ejemplo afecciones seleccionadas de obesidad, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hipercolesterolemia , hipertrigliceridemia y combinaciones de las mismas). En un quinto aspecto, en un procedimiento, la invención se refiere a una composición de productos alimenticios que incluye un producto alimenticio comestible y un compuesto orgánico sustituido que es un inhibidor o compuesto o porción relacionada al indol, como se describe en conexión con el primer aspecto de la invención. En algunas modalidades, el producto alimenticio puede comprender (o puede consistir esencialmente de) un suplemento vitamínico y el indol o compuesto o porción relacionada al indol. En general, en las modalidades de la invención, incluyendo por ejemplo para las modalidades relacionadas a cada uno del primero al quinto aspecto anteriormente mencionados de la invención, un indol o compuesto o porción relacionada al indol como se describe en conexión con el primer aspecto de la invención, puede ser un inhibidor de fosfolipasa A2, y adicional o alternativamente, puede tener funcionalidad de localización en el lumen. Por ejemplo, el inhibidor de fosfolipasa A2 puede tener propiedades químicas y físicas que imparten funcionalidad de localización en el lumen al inhibidor. Preferentemente, en tales modalidades, los inhibidores de estas modalidades pueden tener propiedades químicas y/o físicas tales que al menos aproximadamente 80% del inhibidor de fosfolipasa permanece en el lumen gastrointestinal, y preferentemente al menos aproximadamente 90% del inhibidor de fosfolipasa permanece en el lumen gastrointestinal (en cada caso, después de la administración del inhibidor al sujeto). Tales propiedades químicas y/o físicas pueden ser realizadas, por ejemplo, por un inhibidor que comprende al menos una porción seleccionada de una porción oligomérica, una porción polimérica, una porción hidrofóbica, una porción hidrofílica, una porción cargada y combinaciones de las mismas. Estas modalidades pueden ser utilizadas en diversas combinaciones y en combinación específica, y en cada permutación, con otros aspectos y modalidades descritas anteriormente o más adelante en la presente . En general, en modalidades de la invención, incluyendo por ejemplo para modalidades relacionada para cada uno del primero al quinto aspecto anteriormente mencionados de la invención, un inhibidor de fosfolipasa A2 puede comprender o consistir esencialmente del compuesto orgánico sustituido (por ejemplo, el indol o compuesto o porción relacionada al indol) descrito en conexión con el primer aspecto de la invención. En algunas modalidades, el inhibidor de fosfolipasa puede ser un inhibidor de fosfolipasa multivalente que comprende el compuesto orgánico sustituido, o una porción del compuesto orgánico sustituido, con la porción que está enlazada (por ejemplo, covalentemente enlazada, directa o indirectamente utilizando una porción de enlace) a una porción de puente multifuncional tal como una porción oligomérica, una porción polimérica o una porción no repetida. El inhibidor de fosfolipasa multivalente es preferentemente una porción no absorbida o no absorbible. Cada una de estas modalidades puede ser utilizada en diversas combinaciones y en combinación especifica, y en cada permutación, con otros aspectos y modalidades descritos anteriormente o más adelante en la presente. En general, en las modalidades de la invención, incluyendo por ejemplo para modalidades relacionadas a cada uno del primero al quinto aspectos anteriormente mencionados de la invención, el inhibidor de fosfolipasa A2 no induce esteatorrea sustancial después de la administración o ingestión del mismo. Estas modalidades pueden ser utilizadas en diversas combinaciones y en combinación especifica, y en cada permutación, con otros aspectos y modalidades descritas anteriormente o más adelante en la presente. Aunque son descritas anteriormente características diversas para proporcionar un sumario de los diversos aspectos de la invención, se contempla que muchos de los detalles de la misma como se describen más adelante pueden ser utilizados con cada uno de los diversos aspectos de la invención, sin limitación. Otras características, objetivos y ventajas de la presente invención serán en parte aparentes para aquellos expertos en la técnica y en parte señalados más adelante en la presente. Todas las referencias citadas en la presente especificación son incorporadas por referencia para todos propósitos. Además, ya que la literatura de patentes y no de patentes relacionadas a la materia de interés descrita y/o reclamada en la presente es sustancial, muchas referencias relevantes son disponibles para una persona experta, las cuales proporcionarán instrucción adicional con respecto a tal materia de interés.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una representación esquemática de una reacción química en la cual la enzima fosfolipasa A2 (PLA2) cataliza la hidrólisis de los fosfolípidos a los lisofosfolípidos correspondientes .

La Figura 2 es una fórmula química para [ácido 2-(3- (2-amino-2-oxoacetil) -1- (bifenil-2-ilmetil ) -2-metil-lH-indol-4-iloxi ) acético] , también denominado en la presente como ILY-4001 y como metilindoxam. La Figura 3 es una gráfica que ilustra los resultados del Ejemplo 5A, que muestran la ganancia de peso corporal en grupos de ratones que reciben ILY-4001 a dosis baja (4001-L) y dosis alta (4001-H) en comparación al grupo control de tipo silvestre (Control) y en comparación a los ratones con genes inactivados en el gen PLA2 (-/-), genéticamente deficientes (PLA2 KO) . La figura 4 es una gráfica que ilustra los resultados del Ejemplo 5B, que muestran los niveles de glucosa en suero en ayunas en grupos de ratones que reciben ILY-4001 a baja dosis (4001-L) y alta dosis (4001-H) en comparación al grupo control de tipo silvestre (Control) y en comparación a los ratones con genes inactivados en el gen de PLA2 (-/-) genéticamente deficientes (PLA2 KO) . Las Figuras 5A y 5B son gráficas que ilustran los resultados del Ejemplo 5C, que muestran los niveles de colesterol en suero (Figura 5A) y los niveles de triglicéridos en suero (Figura 5B) en grupos de ratones que reciben ILY-4001 a baja dosis (4001-L) y alta dosis (4001-H) en comparación al grupo control de tipo silvestre (Control) y en comparación a los ratones con genes inactivados en el gen de PLA2 (-/-) genéticamente deficientes ( PLA2 KO) . Las Figuras 6A a la 6D son representaciones esquemáticas que incluyen las fórmulas químicas que ilustran los compuestos de indol (Figura 6A, Figura 6C y Figura 6D) y los compuestos relacionados al indol (Figura 6B) . Las Figuras 7A y 7B son una representación esquemática (Figura 7A) de un ensayo fluorométrico in vitro para evaluar la inhibición de la enzima PLA2 IB, y una gráfica (Figura 7B) que muestra los resultados del Ejemplo 6A en el cual se utilizó el ensayo para evaluar ILY-4001 [ácido 2- (3- (2-amino-2-oxoacetil) -1- (bifenil-2-ilmetil ) -2-metil-lH-indol-4-iloxi ) acético] . Las Figuras 8A y 8B son gráficas que muestran los resultados a partir del estudio de permeabilidad de Caco-2 in vitro del Ejemplo 6B para ILY-4001 [ácido 2- ( 3- ( 2-amino-2-oxoacetil) -1- (bifenil-2-ilmetil ) -2-metil-lH-indol-4-iloxi) acético] (Figura 8A) y para el Amarillo Lucifer y Propanolol como controles de transporte paracelular y transcelular (Figura 8B) . La Figura 9 es una ilustración esquemática, que incluye las fórmulas químicas, que describe el esquema de síntesis general para ILY-4001 [ácido 2- ( 3- ( 2-amino-2-oxoacetil) -1- (bifenil-2-ilmetil ) -2-metil-lH-indol-4 -iloxi ) acético] como se describe en el Ejemplo 4.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona las composiciones de materia, incluyendo ciertos compuestos del indol y relacionados al indol, y sales de los mismos, inhibidores de fosfolipasa, las composiciones (incluyendo las formulaciones farmacéuticas, medicamentos y productos alimenticios) que comprenden tales composiciones de materia o tales compuestos o sales o tales inhibidores de fosfolipasa, los métodos para elaborar tales formulaciones, medicamentos y productos alimenticios, y los métodos para el uso de los mismos como productos farmacéuticos para tratamientos de diversas afecciones. Los inhibidores de la fosfolipasa de la presente invención pueden encontrar uso en el tratamiento de un número de afecciones relacionadas a la fosfolipasa, incluyendo afecciones relacionadas a la insulina (por ejemplo, diabetes), afecciones relacionadas al peso (por ejemplo, obesidad) , trastornos relacionados al colesterol y cualquier combinación de los mismos, como se describe con detalle más adelante .

PANORAMA GENERAL Ventajosamente, los inventores han identificado los compuestos de indol particulares y los compuestos relacionados al indol que tienen una promesa sustancial como inhibidores de fosfolipasa. En particular, los índoles multi-heterosustituidos tales como el azaindol y los compuestos relacionados al azaindol tienen una estructura de anillos múltiples que permite la adecuación mejorada como un inhibidor de fosfolipasa. En algunas modalidades, los compuestos de la invención son un inhibidor de fosfolipasa localizado en el lumen, mejorado (no absorbido). Por lo tanto, la invención comprende en un aspecto, un indol o un compuesto relacionado al indol que tiene múltiples (dos o más) heteroátomos sustituidos en una estructura de núcleo de anillo de cinco miembros y anillo de seis miembros fusionados, tales como los azaindoles y estructuras relacionadas al azaindol. La invención comprende, en otro aspecto más, un método para tratar una afección por administración de una cantidad efectiva de tal azaindol o compuesto relacionado al azaindol (por ejemplo, como un inhibidor enzimático tal como un inhibidor de fosfolipasa, tal como un inhibidor de fosfolipasa A2 IB a un sujeto en necesidad del mismo). La invención también contempla, en otro aspecto más, un método para modular el metabolismo de las grasas, la glucosa o el colesterol en un sujeto, al administrar una cantidad efectiva de tal compuesto al sujeto. La invención incluye también, en un aspecto adicional, los métodos de uso de tal compuesto (por ejemplo, que tiene actividad inhibitoria de la fosfolipasa A2 IB) para la fabricación de un medicamento, donde el medicamento está indicado para el uso como un producto farmacéutico para tratar una afección de un sujeto (por ejemplo, una afección relacionada al peso, una afección relacionada a la insulina, una composición relacionada al colesterol y combinaciones de las mismas) . La invención puede incluir, además en otro aspecto, una composición de producto alimenticio que comprende un producto alimenticio comestible y un inhibidor de la fosfolipasa A2 IB, preferentemente donde el inhibidor de la fosfolipasa A2 IB comprende el azaindol o compuesto relacionado al azaindol.

COMPUESTOS La composición de materia puede comprender un compuesto orgánico sustituido o una sal del mismo (o una porción derivada de tal compuesto orgánico sustituido) que tiene un anillo de cinco miembros y un anillo de seis miembros que tienen dos o más heteroátomos sustituidos por carbono dentro del anillo de cinco miembros o dentro del anillo de seis miembros. Preferentemente, el compuesto también comprende grupos sustituidos efectivos para impartir funcionalidad inhibitoria de la fosfolipasa A2 al compuesto, y preferentemente funcionalidad inhibitoria de la fosfolipasa A2 IB. En general, en modalidades de este aspecto de la invención, el compuesto inorgánico sustituido (o incluyendo una porción del mismo) comprende un anillo de cinco miembros y un anillo de seis miembros fusionados, representado por ejemplo por la siguiente fórmula (A).

El anillo fusionado de cinco miembros y el anillo de seis miembros de la fórmula (A) comprende dos o más heteroátomos (por ejemplo, nitrógeno, oxigeno, azufre), preferentemente con al menos un heteroátomo que está sustituido dentro de la estructura del anillo de cinco miembros, y al menos un heteroátomo que está sustituido con la estructura de anillo del anillo de seis miembros. En algunas modalidades, dos o más heteroátomos están sustituidos dentro de la estructura del anillo del anillo de cinco miembros. En algunas modalidades, dos o más heteroátomos están sustituidos dentro de la estructura de anillo del anillo de seis miembros. Preferentemente, el anillo de cinco miembros y el anillo de seis miembros fusionados pueden ser un indol o un compuesto relacionado al indol, por ejemplo como es representado en las fórmulas (I) y (II) (I) (?) El anillo de cinco miembros y el anillo de seis miembros fusionado de la fórmula (I) comprende uno o más heteroátomos adicionales (por ejemplo, nitrógeno, oxigeno, azufre) , preferentemente al menos un heteroátomo que está sustituido dentro de la estructura de anillo del anillo de cinco miembros, o al menos un heteroátomo que está sustituido dentro de la estructura de anillo del anillo de seis miembros. En modalidades preferidas, el compuesto relacionado al indol (denominado en la presente intercambiablemente como un indol o un compuesto de indol o una porción indol o una porción que contiene indol) puede ser compuesto o porción de indol sustituido. Los compuestos y porciones de indol particularmente preferidos son compuestos de azaindol y compuestos relacionados al azaindol, como se describe posteriormente en la presente. En una modalidad general preferida (primera a la quinta) de este primer aspecto de la invención, el compuesto puede comprender una estructura de anillos múltiples representada por una fórmula seleccionada de En cualquiera de las primeras modalidades del primer aspecto de la invención, y particularmente en cualquiera de la primera a la quinta modalidades preferidas de la misma, los heteroátomos de nitrógeno dentro del anillo de 5 miembros o dentro del anillo de seis miembros pueden comprender opcionalmente un sustituyente adicional (por ejemplo, hidrógeno, alquilo, alcoxi, etc. ) , como un ion de amonio cuaternizado correspondiente. Por ejemplo, el heteroátomo de nitrógeno puede estar sustituido con la porción seleccionada de (i) oxigeno, (ii) alquilo y (iii) alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxilo, sulfónico, fosfónico, hidroxilo y amina. En una modalidad preferida de este primer aspecto de la invención (como es aplicable para cada una de la primera a la quinta modalidades generales), cada uno de los grupos sustituyentes R4, R3, í¾, R5, Ri, R6 y R7 pueden ser efectivos, colectivamente uno con el otro y con la estructura de anillos múltiples, para impartir funcionalidad inhibitoria de la fosfolipasa A2 al compuesto (o la porción) . En otra modalidad preferida de este primer aspecto de la invención (como es aplicable para cada una de la primera a la quinta modalidades generales), Rx a R7 pueden cada uno ser seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, oxigeno, azufre, fósforo, hidroxilo, amina, tiol, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, éter, carbonilo, ácido, carboxilo, éster, amida, carbociclico, heterociclico, acilamino, oximilo, hidrazilo y porciones que comprenden combinaciones de los mismos. En otras modalidades preferidas, R3 es una porción representada por la fórmula (C3-I o C3-II).

(C3-I) (C3-II) con: X se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, carbono y nitrógeno; R31 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo y ciano; R32 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, y ciano; Y que se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, azufre y nitrógeno; R33 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido; y R34 y R35 cada uno son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquilo sustituido, amina y alquilsulfonilo. En algunas modalidades preferidas, R3 puede ser preferentemente una porción representada por la fórmula (C3-I-A o C3-II-A) (C3-I-A) (C3-II-A) con: X se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, carbono y nitrógeno; R31 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo y ciano; R32 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, y ciano; Y que se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, azufre y nitrógeno; R33 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido . R3 puede ser lo más preferentemente una porción representada por una fórmula seleccionada del grupo que consiste de En modalidades especialmente preferidas (incluyendo en modalidades con R3 especialmente preferido como se describe en los párrafos inmediatamente precedentes), R4 puede ser una porción seleccionada de amida (C4-Ácido) (C4-Amida) con, como sea aplicable e independientemente seleccionado para cada fórmula: n que es un número entero en el intervalo de 1 a 5; y para cada n: X que se selecciona independientemente del grupo que consiste de carbono, oxigeno, azufre y nitrógeno; y R4i y R42 que son opcionales, pero si están presentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, alquilo, alquilo sustituido, fenilo, arilo, amina, alcoxilo, alquilsulfonilo, alquilfosfonilo, alquilcarbonilo, carboxilo, fosfónico, sulfónico, carboxamida y ciano. En particular, R4 puede ser un sustituyente ácido, y puede ser preferentemente una porción representada por la fórmula seleccionada de (C4-I-A) , (C4-I-B) y (C4-I-C) (C4-I-A) (C4-I-B) (C4-I-C) en cada caso, independientemente seleccionados para cada uno de C4-1A, C4-I-B y C4-I-C anteriores con: n que es un número entero en el intervalo de 0 a 5, y preferentemente en el intervalo de 0 a 3; X que se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, carbono y nitrógeno; A que es un grupo ácido; R41 que se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo y ciano; y R42 que se selecciona del grupo que consiste de (i) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, (ii) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de haluro, hidroxilo y amina, (iii) hidrógeno, (iv) haluro y (v) carboxilo, preferentemente, R42 puede ser seleccionado del grupo que consiste de (i) alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, (ii) alquilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de haluro, hidroxilo y amina, (iii) haluro, y (iv) carboxilo. El R42 preferido puede ser seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido. R42 preferido puede ser una porción seleccionada de alquilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido. R42 puede ser una porción seleccionada de alquilo de 2 a 4 átomos de carbono y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de haluro, hidroxilo y amina. El R42 especialmente preferido puede ser hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y terbutilo. El R42 particularmente preferido puede ser etilo, propilo, isopropilo isobutilo y terbutilo. El R4 especialmente preferido puede ser una porción representada por la fórmula seleccionada del grupo que consiste de R4 en modalidades especialmente preferidas puede, además o alternativamente, ser un sustituyente amida, y puede ser una porción representada por la fórmula seleccionada de (C4-II-A), (C4-II-B), (C4-II-C) y (C4-II-D) (C4-H-C) (C4-II-D) con, como sea aplicable e independientemente seleccionado para cada fórmula: n que es un número entero en el intervalo de 0 a 5, preferentemente 0 a 3; X que se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, carbono, azufre y nitrógeno; R41 que se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquilo sustituido, carboxilo, carboxamida, a 1 qu i 1 ca rbon i 1 o , amina, a 1 qu i 1 f o s f on i 1 o , a 1 qu i 1 s u 1 f on i 1 o , sulfónico, fosfónico y ciano; R42 que se selecciona del grupo que consiste de, haluro, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquilo sustituido, carboxilo, carboxamida, a 1 qu i 1 c a rbon i 1 o , amina, a 1 qu i 1 fo s f on i 1 o , a 1 qu i 1 s u 1 f on i 1 o , sulfónico fosfónico y ciano, y R43 que se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fenilo, arilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amina, sulfónico, fosfónico y ciano. En otra modalidad especialmente preferida R4, además o alternativamente, es una porción sustituyente amida representada por la fórmula (C4-III-A), (C4-III-B), (C4-III-F) o (C4-III-G) (C4-III-A) (C4-III-B) (C4-III-F) (C4-m-G) con, independientemente seleccionado para cada fórmula, como sea aplicable: n que es un número entero en el intervalo de 0 a 5, preferentemente 0 a 3; X que es independientemente seleccionado del grupo que consiste de oxigeno, carbono, azufre y nitrógeno; W que es un grupo extractor de electrones; Ri que se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquilo sustituido, carboxilo, carboxamida, alquilcarbonilo, amina, alquilfosfonilo, alquilsulfonilo, sulfónico, fosfónico, y ciano; y (para las fórmulas C4-III-A y C4-III-F) R44 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fenilo, arilo, hidroxilo, alcoxilo, alquilsulfonilo, alquilfosfonilo, amina, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amina, carboxilo, sulfónico, fosfónico, y ciano. En algunas modalidades, R4 puede ser una porción representada por las fórmulas (C4-III-C) o (C4- III-H) (C4-in-C) (C4-III-H) con, como sea aplicable, e independientemente seleccionado para cada fórmula: n es un número entero de 0 a 5, preferentemente 0 a 3; X que es independientemente seleccionado del grupo que consiste de oxigeno, carbono, azufre y nitrógeno; es un grupo extractor de electrones; R41 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquilo sustituido, carboxilo, carboxamida, alquilcarbonilo, amina, alquilfosfonilo, alquilsulfonilo, sulfónico, fosfónico, y ciano; y R45 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fenilo, arilo, hidroxilo, alcoxilo, alquilsulfonilo, alquilfosfonilo, amina, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amina, carboxilo, sulfónico, fosfónico, y ciano. En algunas modalidades, R4 puede ser una proporción representada por las fórmulas (C4-III-D) o (C4- III-J) con, como sea aplicable, e independientemente seleccionado para cada fórmula: n es un número entero de 0 a 5, preferentemente 0 a 3; X que es independientemente seleccionado del grupo que consiste de oxigeno, carbono, azufre y nitrógeno; W es un grupo extractor de electrones; R 1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquilo sustituido, carboxilo, carboxamida, alquilcarbonilo, amina, alquilfosfonilo, alquilsulfonilo, sulfónico, fosfónico, y ciano; y R45 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fenilo, arilo, alquilsulfonilo, alquilfosfonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amina, carboxilo, sulfónico, fosfónico, y ciano. En algunas modalidades, R4 puede ser una porción representada por las fórmulas (C4-III-3) o (C4-III- ) (C4-III-E) (C4-in-K) con, como sea aplicable, e independientemente para cada fórmula: n es un número entero de 0 a 5, preferentemente 0 a 3; X que es independientemente seleccionado del grupo que consiste de oxigeno, carbono, azufre y nitrógeno; W es un grupo extractor de electrones; R i se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquilo sustituido, carboxilo, carboxamida, alquilcarbonilo, amina, alquilfosfonilo, alqui 1 su 1 foni lo , sulfónico, fosfónico, y ciano; y R47 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fenilo, arilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amina, carboxilo, sulfónico, fosfónico, y ciano . En cualquiera de las modalidades anteriormente mencionadas de las fórmulas C4-III-A, -B, -C, -D, -E, -F, -G, -H, -J, -K, como sea aplicable y en cada caso independientemente: R4i es preferentemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, haloalquilo, carboxilo, carboxamida, alquilcarbonilo, amina, alquilo, alquilfosfonilo, alquilsulfonilo, sulfónico, fosfónico, y ciano; R42 es preferentemente seleccionado del grupo que consiste de haluro, haloalquilo, carboxilo, carboxamida, alquilcarbonilo, amina, alquilo, alquilfosfonilo, alquilsulfonilo , sulfónico, fosfónico, y ciano; R43 es preferentemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, amina, sulfónico, y fosfónico; W es preferentemente seleccionado del grupo que consiste de haluro, hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo, carboxilo, carboxamida, alquilcarbonilo, amina, alquilfosfonilo, alquilsulfonilo, sulfónico, fosfónico, y ciano; R44 es preferentemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilsulfonilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, amina, carboxilo, sulfónico, y fosfónico; R45 es preferentemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amina, carboxilo, sulfónico, fosfónico, y ciano; R45 puede ser más preferentemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amina, carboxilo, sulfónico, fosfónico, y ciano; R4 6 es preferentemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amina, carboxilo, sulfónico, fosfónico y ciano. R4 6 puede ser más preferentemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amina, carboxilo, sulfónico, fosfónico, y ciano; R47 es preferentemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amina, carboxilo, sulfónico, fosfónico, y ciano; R47 puede ser más preferentemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amina, carboxilo, sulfónico, fosfónico, y ciano. En algunas modalidades, R4 puede ser una porción representada por una fórmula seleccionada del grupo que consiste de con: alquilo sustituido que es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amina, carboxilo, sulfónico, fosfónico, y ciano. En algunas modalidades, R puede ser una porción representada por una fórmula seleccionada del grupo que consiste de con: alquilo sustituido que es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amina, carboxilo, sulfónico, fosfónico, y ciano. En algunas modalidades, R4 puede ser una porción representada por una fórmula seleccionada del grupo que consiste de con: alquilo sustituido que es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amina, carboxilo, sulfónico, fosfónico, y ciano. En modalidades especialmente preferidas, R4 puede ser una porción representada por la fórmula seleccionada del grupo que consiste de En una modalidad preferida de este primer aspecto de la invención, cada uno de los otros grupos sustituyentes R2, R5, Ri, R6 y R7 pueden ser efectivos, colectivamente uno con el otro y con R3 y R4, y con la estructura basada en indol de anillos múltiples, multi-heterosustituida , para impartir funcionalidad que inhibe la fosfolipasa A2 al compuesto (o porción) . En una modalidad preferida de este primer aspecto de la invención, R2 y R5 pueden ser cada uno seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido, y ciano. R2 puede ser preferentemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. R2 puede ser una porción representada por la fórmula seleccionada del grupo que consiste de R5 puede ser preferentemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y ciano. R5 puede ser más preferentemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, cloruro, fluoruro, hidroxilo, metilo y ciano. En una modalidad preferida de este primer aspecto de la invención, Rx, R6 y R7 cada uno pueden ser independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amina, carboxilo, fosfónico, sulfónico, alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo sustituido, carbociclico, heterociclico , y porciones que comprenden combinaciones de los mismos. Para los sustituyentes Ri y R7, los grupos sustituyentes preferibles pueden ser no polares, y adicionalmente y de manera alternativa pueden comprender grupos funcionales sustituyentes efectivos para enlazarse a una porción de enlace y/o a una porción de puente multifuncional (por ejemplo para preparar inhibidores de fosfolipasa multivalente ) . Por ejemplo, tales sustituyentes pueden ser seleccionados de haluro, tiol, éter, carbociclico, heterociclico y porciones que comprenden combinaciones de los mismos . Ri puede ser seleccionado preferentemente del grupo que consiste de alquilo de 4 a 36 átomos de carbono, alquilo sustituido de 4 a 36 átomos de carbono, carbociclico, heterociclico, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo sustituido, y porciones que comprenden combinaciones de los mismos. Ri puede ser seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 4 a 36 átomos de carbono, alquilo sustituido de 4 a 36 átomos de carbono, carbociclico, y porciones que comprenden combinaciones de los mismos. Ri puede ser una porción representada por una fórmula seleccionada del grupo que consiste de Ri puede ser una porción que comprende una porción de puente multifuncional o enlazada a una porción de puente multifuncional . R6 puede ser seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, amina, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido, grupo ácido, y porciones que comprenden combinaciones de los mismos. R6 puede ser una porción representada por la fórmula seleccionada del grupo que consiste de R¾ puede ser una porción que comprende una porción de puente multifuncional . R7 puede ser seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 4 a 36 átomos de carbono, alquilo de 4 a 36 átomos de carbono sustituido, carbociclico, heterociclico, alquilcarbonilo , alquilcarbonilo sustituido, y porciones que comprenden combinaciones de los mismos. R7 puede ser seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 4 a 36 átomos de carbono, carbociclico, y porciones que comprenden combinaciones de los mismos. R7 puede ser una porción carbociclica . R7 puede ser una porción representada por una fórmula seleccionada del grupo que consiste de R7 puede ser una porción que comprende una porción de puente multifuncional . Como un ejemplo no limitante, cada uno de Ri, R6 y R7 pueden, independientemente, comprender una porción de puente multifuncional tal como una porción representada por una fórmula (D-I) con: n que es un número entero en el intervalo de 0 a 10, preferentemente 1 a 10; cada uno de Li, L2 y Ln es independientemente seleccionado de porciones de enlace; cada uno de Z2 y Zn es estructuras multi-anillo covalentemente enlazadas a la porción de puente multifuncional a través de porciones de enlace correspondientes, cada una de las estructuras de multi-anillo incluyen un anillo de cinco miembros y un anillo de seis miembros fusionado, representados por las fórmulas (I) o (II) con las estructuras de anillos múltiples independientemente que tienen opcionalmente sustituido uno o más heteroátomos adicionales sustituidos dentro de la estructura de anillo del anillo de cinco miembros, dentro de la estructura del anillo de seis miembros, o dentro de la estructura del anillo de cada uno de los anillos de cinco miembros y de seis miembros, uno o más heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, azufre y combinaciones de los mismos, y con Ri a R7 de la estructura de anillos múltiples que se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, oxigeno, azufre, fósforo, hidroxilo, amina, tiol, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, éter, carbonilo, grupo ácido, carboxilo, éster, amida, carbociclico, heterocicl ico , acilamino, oximilo, hidrazilo y porciones que comprenden combinaciones de los mismos, la porción de puente mult ifuncional tiene al menos (n+2) sitios reactivos a los cuales se unen los grupos de enlace correspondientes de las estructuras de anillos múltiples, la porción de puente mult ifuncional se selecciona del grupo que consiste de alquilo, fenilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heterociclico, amina, éter, sulfuro, disulfuro, hidrazina, y cualquiera de los anteriores sustituido con oxigeno, azufre, sulfonilo, fosfonilo, hidroxilo, alcoxilo, amina, tiol, éter, carbonilo, carboxilo, éster, amida, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclico, y porciones que comprenden combinaciones de los mismos . En general, en tales modalidades mult ivalentes , n puede ser un número entero en el intervalo de 0 a 10, o de 1 a 10 en las modalidades preferidas, tal que el número de porciones que inhiben la fosfolipasa independientemente seleccionados pueden estar en el intervalo de 2 a 12, o de 3 a 12. En modalidades alternativas, n puede estar en el intervalo en general de 0 a aproximadamente 500, o de 1 a aproximadamente 500, preferentemente de 0 a aproximadamente 100, o de 1 a aproximadamente 100, y más preferentemente de 0 a aproximadamente 50, o de 1 a aproximadamente 50, y aún más preferentemente de 0 a aproximadamente 20, o de 1 a aproximadamente 20. En algunas modalidades, el número de porciones que inhiben la fosfolipasa puede ser menor, en el intervalo por ejemplo de 2 a aproximadamente 10 (correspondientemente con n que está en el intervalo de 0 a aproximadamente 8) , o de 3 a aproximadamente 10 (correspondientemente con n que está en el intervalo de 1 a aproximadamente 8), o de 3 a aproximadamente 10 (correspondientemente con n que está en el intervalo de 1 a aproximadamente 8) . En algunas otras modalidades, el número de porciones que inhiben la fosfolipasa puede estar en el intervalo de 2 a aproximadamente 6 (correspondientemente con n que está en el intervalo de 0 a aproximadamente 4), o de 3 a aproximadamente 6 (correspondientemente con n que está en el intervalo de 1 a aproximadamente 4) . En ciertas modalidades, el número de porciones que inhiben la fosfolipasa puede estar en el intervalo de 2 a 4 (correspondientemente con n que está en el intervalo de 0 a 2 ) , o de 3 a 4 (correspondientemente con n que está en el intervalo de 1 a 2) . Las dos o más porciones, Zi, Z2--Zn, pueden ser unidas, preferentemente covalentemente unidas, a la porción de puente mult i funcional a través de las porciones de enlace correspondientes, Li, L2...Ln, respectivamente. La porción de puente multifuncional puede ser una porción polimérica o una porción oligomérica o una porción no repetitiva. Los ejemplos de porciones de puente multifuncionales preferidas incluyen, por ejemplo, porciones sulfuro, porciones disulfuro, porciones amina, porciones arilo, porciones alcoxilo, etc. La unidad de puente multifuncional particularmente preferida puede ser representada por una fórmula seleccionada de con cada p, q y r que es cada una un número entero independientemente seleccionado en el intervalo de 0 a aproximadamente 48, preferentemente de 0 a aproximadamente 36, o de 0 a aproximadamente 24, o de 0 a aproximadamente 16. En algunas modalidades, cada p, q y r pueden ser un número entero independientemente seleccionado, en el intervalo de 0 a 12. R puede ser una porción sustituyente . La porción sustituyente puede ser en general seleccionada de haluro, hidroxilo, amina, tiol, éter, carbonilo, carboxilo, éster, amida, carbociclico, heterociclico, y porciones que comprenden combinaciones de los mismos. La porción de enlace L, en cada una de las modalidades descritas (incluyendo las modalidades en las cuales una porción inhibitoria de la fosfolipasa está enlazada a un puente multifuncional tal como una porción polimérica, una porción oligomérica, o una porción no repetitiva) puede ser un enlazador químico, tal como un enlace u otra porción, por ejemplo, que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 10 átomos que pueden ser hidrofílicos y/o hidrofóbicos . En algunas modalidades, el enlazador puede ser más largo, incluyendo por ejemplo donde la porción de enlace es también la porción de puente, que comprende por ejemplo de 1 a aproximadamente 100 átomos que pueden ser hidrofílicos y/o hidrofóbicos . En algunas modalidades, la porción enlazadora puede estar en el intervalo de 10 a 100 átomos a lo largo de una vía más corta entre la porción de inhibición, en algunas modalidades es al menos de 20 átomos a lo largo de tal vía o trayectoria más corta, preferentemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 o de 20 a aproximadamente 50 átomos. La porción de enlace enlaza, acopla o de otro modo une la porción Z inhibidora de la fosfolipasa a otra porción inhibidora Z, o a una porción de puente no repetitiva, o a una porción oligomérica, o a una porción polimérica (por ejemplo a una cadena principal de la porción polimérica) . En una modalidad, la porción de enlace puede ser una porción polimérica injertada sobre una cadena principal polimérica, por ejemplo, utilizando procedimientos de polimerización por radicales libres, activos, conocidos en la técnica. En general, en conexión con los grupos sustituyentes descritos en la presente, una porción sustituida (por ejemplo, alquilo sustituido) significa una porción (por ejemplo, alquilo) sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de haluro, hidroxilo, amina, tiol, éter, carbonilo, carboxilo, éster, amida, carbociclico, heterociclico, y porciones que comprenden combinaciones de los mismos. Preferentemente, una porción sustituida puede ser una porción sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de haluro, hidroxilo, amina, tiol, éter, carbonilo, carbociclico, heterociclico, y porciones que comprenden combinaciones de los mismos. En algunos casos, una porción sustituida puede ser una porción sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de haluro, hidroxilo, amina, tiol, éter, carbonilo, y porciones que comprenden combinaciones de los mismos. En general, los grupos sustituyentes pueden por si mismos estar sustituidos. Por ejemplo, a no ser que se especifique de otro modo, la indicación de ciertas porciones sustituidas (por ejemplo, "amina") está destinada a referirse a las porciones no sustituidas y donde sea químicamente razonable también a las porciones sustituidas (por ejemplo, porciones amina no sustituidas y porciones amina sustituidas) . Por lo tanto, como un grupo no limitante de ejemplos: la referencia a porciones carbocíclicas puede significar porciones carbocílicas sustituidas o no sustituidas; la referencia a porciones heterocíclicas puede significar las porciones heterocíclicas sustituidas o no sustituidas; la referencia a porciones amina puede significar las porciones amina sustituidas o no sustituidas (por ejemplo, el ion amonio primario, secundario, terciario, o cuaternario) ; la referencia a las porciones alcoxilo puede significar las porciones alcoxilo sustituidas o no sustituidas; la referencia a porciones alquilcarbonilo puede significar las porciones alquilcarbonilo sustituidas o no sustituidas; la referencia a porciones alquilfosfonilo puede significar las porciones alquilfosfonilo sustituidas o no sustituidas; la referencia a las porciones alquilsulfonilo puede significar las porciones alquilsulfonilo sustituidas o no sustituidas; la referencia a las porciones carboxamida puede significar las porciones carboxamida sustituidas o no sustituidas; etc. También, como se utiliza en general en la presente, incluyendo como se utiliza en conexión con Ri a R7 en los compuestos de indol o relacionados al indol mostrados anteriormente : un grupo amina puede incluir aminas primarias, secundarias y terciarias; un grupo haluro puede incluir flúor, cloro, bromo o yodo ; un grupo carbonilo puede ser una porción carbonilo que tiene una sustitución adicional (definida más adelante) como es representada por la fórmula adicional un grupo ácido pueden ser un grupo orgánico como un donador de protones y capaz de realizar enlaces de hidrógeno, los ejemplos no limitantes del cual incluyen ácido carboxilico, sulfato, sulfonato, fosfonatos, fosfonatos sustituidos, fosfatos, fosfatos sustituidos, 5-tetrazolilo, un grupo alquilo por si mismo o como parte de otro sustituyente puede ser un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada sustituido o no sustituido tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo terciario, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, decilo, dodecilo, u octadecilo; un grupo alquenilo por si mismo o en combinación con otro grupo puede ser un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada sustituido o no sustituido que contiene enlaces insaturados tales como vinilo, propenilo, crotonilo, isopentenilo, y diversos isómeros de butenilo; un grupo carbociclico puede ser un núcleo orgánico de 5 a 14 miembros, sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, cuyos átomos formadores del anillo son únicamente átomos de carbono, incluyendo cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, espiro [ 5.5] undecanilo, naftilo, norbornanilo, bicicloheptadienilo, tolulilo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terfenililo, difeniletilenilo, fenil-ciclohexenilo, acenaftilenilo, y antracenilo, bifenilo, y bibencililo; un grupo heterociclico puede ser un núcleo heterocí clico monocíclico o policiclico, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido que tiene 5 a 14 átomos en el anillo y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno o azufre, incluyendo pirrolilo, pirrolodinilo , piperidinilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, fenilimidazolilo, triazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, carbazolilo, norarmanilo, azaindolilo, benzofuranilo , dibenzofuranilo , dibenzotiofenilo, indazolilo, imidazo, piridinilo, ben zot ria zol i lo , antranililo, 1,2-benci soxa zol i lo , benzoxazolilo, benzotiazolilo, purinilo, piridinilo, dipiridililo, fenilpiridinilo, bencilpiridinilo, pirimidinilo, feni lpi rimidini lo , pirazinilo, 1 , 3 , 5-triazinilo, quinolinilo, ftalazinilo, quina zol ini lo , morfolino, t iomorfolino , homopiperazinilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidropiranilo , oxacanilo, 1,3-dioxolanilo, 1 , 3-dioxanilo, 1 , -dioxani lo , tet rahidrotiofenilo, pentametilensulfadilo, 1,3-ditianilo, 1 , 4 -dit iani lo , 1 , 4 -1 ioxani lo , azetidinilo, hexametileniminio, heptamet ileniminio , piperazinilo y quinoxalinilo; un grupo acilamino puede ser una porción acilamino que tiene dos sustituciones adicionales (definidas más adelante) como son representadas por la fórmula: un grupo oximilo puede ser una porción oximilo que tiene dos sustituciones adicionales (definidas más adelante) como se representa por la fórmula: un grupo hidrazilo puede ser una porción hidrazilo que tiene tres sustituciones adicionales (definido más adelante) como se representa por la fórmula: sustitución adicional un grupo de sustitución sustituido combina uno más de los grupos sustituyentes listados, preferentemente través de porciones que incluyen por ejemplo una porción -oxigeno-alquilo-ácido tal como una porción -carbonilo-acilamino-hidrógeno tal como una porción -alquil-carbociclico-alquenilo tal como porción -carbonil-alquil-tiol tal como una porción -amino-carbonil-amina tal como un grupo alquilcarbonilo puede significar una porción tal como -C(=0)R; y un grupo de sustitución adicional puede significar un grupo seleccionado de hidrógeno, oxigeno, azufre, fósforo, amina, haluro, hidroxilo (—OH) , tiol (—SH) , carbonilo, grupo ácido, alquilo, alquenilo, carbociclico, heterociclico, acilamino, oximilo, hidrazilo, grupo de sustitución sustituido, y combinaciones de los mismos. Cada una de estas modalidades puede ser utilizada en diversas combinaciones y combinaciones especificas, y en cada permutación, con cada uno de otros aspectos y modalidades descritas anteriormente o más adelante en la presente . Los compuestos de indol y relacionados a indol particularmente preferidos de la invención pueden incluir, por ejemplo, compuestos seleccionados de (2-1) (7-1) (2-7) (2-9) (2-10) Con referencia a las Figuras 6C y 6D, los compuestos de indol de la invención pueden en general incluir "compuestos de indol inversos" que son análogos imágenes en el espejo de la estructura de núcleo del indol correspondiente basado en un eje de referencia tomado ortogonal a y bisectando la unión fusionada entre el núcleo de anillo de cinco miembros y de seis miembros, pero que mantiene los grupos sustituyentes definidos en la misma posición. (Ver Figura 6C comparada a la Figura 6D) . Los compuestos de indol y los compuestos relacionados a indol de la invención pueden también incluir "compuestos de indol recíprocos" y "compuestos recíprocos relacionados al indol" que son análogos imágenes en el espejo de la estructura de núcleo del indol correspondiente basado en un eje de referencia tomado a lo largo del eje del enlace fusionado entre el núcleo de anillo de cinco miembros y de seis miembros, pero que mantienen al menos cada una de las posiciones -R3 y -R4 y cada una de -Ri y R7 en la misma posición, y que mantienen -R2 y al menos uno de -R5 y -R6 en la misma posición. Las sales de todos los compuestos relacionados al indol anteriormente descritos y los compuestos de indol anteriormente descritos son un aspecto adicional de la invención. En aquellos casos donde los compuestos de la invención poseen grupos funcionales ácidos o básicos pueden ser formadas diversas sales que son más solubles en agua y fisiológicamente más adecuadas que el compuesto progenitor. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no están limitadas a, las sales de metal alcalino y metal alcalinotérreo tales como las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares. Las sales son convenientemente preparadas a partir del ácido libre mediante tratamiento del ácido en solución con una base o mediante exposición del ácido a una resina de intercambio iónico. Incluidas dentro de la definición de sales farmacéuticamente aceptables, están las sales por adición de base inorgánica y orgánica, relativamente no tóxicas, de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, las sales de amonio, amonio cuaternario, y cationes amina, derivadas de bases nitrogenadas de suficiente alcalinidad para formar sales con los compuestos de esta invención (ver, por ejemplo, S. M. Berge, et al., " Pharmaceutical Salts,"J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)) . Además, el o los grupos básicos del compuesto de la invención se puede hacer reaccionar con los ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados para formar sales tales como acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, cloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fluoruro, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato , bromuro, cloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, malseato, mandelato, mesilato, metilbromuro , metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, trifluorometansulfonato, y valerato. Aquellos de experiencia ordinaria en la técnica reconocerán que los compuestos descritos en la presente pueden mostrar los fenómenos de tautomerismo , isomerismo conformacional , isomerismo geométrico y/o isomerismo óptico. Se debe entender que la invención abarca cualesquiera formas tautoméricas , isoméricas conformacionales , isoméricas ópticas y/o isoméricas geométricas de los compuestos que tengan una o más de las utilidades descritas en la presente, asi como las mezclas de estas diversas formas diferentes. Los profármacos y metabolitos activos de los compuestos descritos en la presente están también dentro del alcance de la presente invención .

INHIBIDORES DE FOSFOLIPASA Los compuestos de indol y relacionados a indol de la invención (o porciones derivadas de los mismos) son útiles como inhibidores de fosfolipasa (o la porción inhibidora), y en particular como el inhibidor (o la porción inhibidora) de fosfolipasa A2. Los compuestos de indol y relacionados al indol de la invención (o las porciones derivadas de los mismos) pueden ser utilizadas de manera efectiva en el tratamiento de las afecciones tales como afecciones relacionadas al peso, afecciones relacionadas a la insulina, afecciones relacionadas al colesterol, incluyendo en particular afecciones tales como la obesidad, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Como se describe más adelante, los compuestos de la invención pueden ser utilizados como un inhibidor de la fosfolipasa A2 localizado en el lumen y/o como una composición farmacéutica localizada en el lumen. Ciertas glioxamidas de indol son conocidas en la técnica por ser útiles como porciones inhibidoras de PL A2; tales compuestos conocidos pueden ser utilizados como porciones control en experimentos que evalúan los compuestos para la actividad inhibitoria de fosfolipasa A2. Como se muestra en los diversos ejemplos, el indol y los compuestos relacionados al indol de la invención son activos para la inhibición de la fosfolipasa, y en modalidades preferidas, se comparan favorablemente a tal compuesto de indol conocido. Específicamente por ejemplo, el [ácido 2- ( 3- ( 2-amino-2- oxoacetil) -1- (bifenil-2-ilmetil) -2-metil-lH-indol-4-iloxi ) acético] , mostrado en la Figura 2, alternativamente denominado en la presente como ILY-4001 y/o como metil-indoxam, ha sido previamente encontrado como un inhibidor o porción inhibidora de fosfolipasa, efectivo. Este compuesto de indol es representado por la estructura siguiente, como fórmula (V) : (V) Se ha mostrado que este compuesto, con base en los ensayos in vitro, tiene actividad de fosfolipasa para un número de clases de PLA2, y es un fuerte inhibidor de las enzimas PLA2IB de humano y de ratón in vitro (Singer, Ghomashchi et al. 2002; Smart, Pan et al. 2004) . En un trabajo previo, este compuesto de indol fue sintetizado (ver, Ejemplo 4) y fue evaluado in vivo para la inhibición de la fosfolipasa A2 en un modelo de ratones. (Ver, Ejemplo 5, incluyendo los Ejemplos 5A al 5C, demostrando efectividad como un inhibidor de fosfolipasa 2A IB, con efectos fenotipicos que se asemejan a y/o son comparables al efecto de los ratones "suprimidos en el gen" de PLA2 (-/-) , genéticamente deficientes). Este compuesto de indol fue también caracterizado con respecto a la actividad de inhibición, absorción y biodisponibilidad . (Ver, Ejemplo 6, incluyendo Ejemplos 6A al 6C) . En general, en las modalidades incluidas dentro de los diversos aspectos de la invención, los inhibidores de fosfolipasa de la presente invención pueden modular o inhibir (por ejemplo, cortar o reducir) la actividad catalítica de las fosfolipasas , preferentemente las fosfolipasas secretadas o contenidas en el tracto gastrointestinal, incluyendo el compartimiento gástrico, y más particularmente el duodeno y/o el intestino delgado. Por ejemplo, tales enzimas incluyen preferentemente, pero no están limitadas a, la fosfolipasa A2 del Grupo IB secretada ( PL A2-IB) , también denominada como fosfolipasa A2 pancreática (p-PL A2) y denominada en la presente como "PL A2 IB" o "fosfolipasa A2 IB". Tales enzimas pueden también incluir otra fosfolipasa A2 secretada, tal como la fosfolipasa A2 del Grupo IIA ( PL A2 IIA) . En algunas modalidades, particularmente en conexión con los compuestos de indol preferidos de la invención y los compuestos relacionados al indol preferidos de la invención, otras fosfolipasas pueden también ser consideradas dentro del alcance de la invención, incluyendo por ejemplo: la fosfolipasa Al (PLAi); fosfolipasa B (PLB); fosfolipasa C (PLC) y fosfolipasa D (PLD). Los inhibidores de la invención inhiben preferentemente la actividad al menos de la enzima fosfolipasa A2 IB. En algunas modalidades, los inhibidores de la presente invención son específicos, o específico sustancialmente para inhibir la actividad de fosfolipasa, tal como la actividad de fosfolipasa A2 (incluyendo por ejemplo la fosfolipasa A2 IB) . Por ejemplo, en algunas modalidades preferidas los inhibidores de la presente invención no inhiben o no inhiben significativamente o esencialmente no inhiben las lipasas, tales como la lipasa de triglicérido pancreática (PTL) y la lipasa de éster de carboxilo (CEL) . En algunas modalidades preferidas, los inhibidores de la presente invención inhiben PL A2, y preferentemente la fosfolipasa A2 IB, pero en cada caso no inhiben o significativamente no inhiben o esencialmente no inhiben ninguna de las otras fosfolipasas ; en algunas modalidades preferidas, los inhibidores de la presente invención inhiben PL A2, y preferentemente la fosfolipasa A2 IB, pero en cada caso no inhiben o significativamente no inhiben o esencialmente no inhiben PLAi; en algunas modalidades preferidas, los inhibidores de la presente invención inhiben PL A2, y preferentemente la fosfolipasa A2 IB, pero no inhiben o significativamente no inhiben o esencialmente no inhiben PLB. En algunas modalidades, el inhibidor de fosfolipasa no actúa sobre la mucosa gastrointestinal, por ejemplo, no inhibe o significativamente no inhibe o esencialmente no inhibe las fosfolipasas enlazadas a la membrana. Las diferentes actividades de PL A2, PL Ax y PLB están en general bien caracterizadas y entendidas en la técnica. PL A2 hidroliza los fosfolipidos en la posición sn-2 liberando los 1-acil-lisofosfolipidos y los ácidos grasos; PL ?? actúa sobre los fosfolipidos en la posición sn-1 para liberar los 2-acil-lisofosfolipidos y ácidos grasos; y la fosfolipasa B rompe los fosfolipidos en las posiciones sn-1 y sn-2 para formar un glicerol y dos ácidos grasos. ver, por ejemplo, Devlin, Editor, Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations , 5a ed. Pp 1104-1110 (2002) . Los sustratos de fosfolipidos sobre los que se actúa por PL Ai, PL A2 (incluyendo fosfolipasa A2 IB) y PLB gastrointestinales, son principalmente de los tipos fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina , y pueden ser de origen de la dieta o biliar, o pueden ser derivados al ser desprendidos de las membranas celulares. Por ejemplo, en el caso de la digestión de la fosfatidilcolina, PL Ai actúa en la posición sn-1 para producir 2-acil-lisofosfatidilcolina y ácido graso libre; PL A2 actúa en la posición sn-2 para producir 1-acil-lisofosfatidilcolina y ácido graso libre; mientras que PLB actúa en ambas posiciones para producir glicerol-3-fosforilcolina y dos ácidos grasos libres (Devlin, 2002) . La PL A2 pancreática (y la fosfolipasa A2 IB) es secretada por las células acinares del páncreas exócrino para liberarse en el duodeno vía el jugo pancreático. PL A2 (y la fosfolipasa A2 IB) es secretada como una proenzima, llevando una cadena polipeptidica que es subsecuentemente escindida por las proteasas para activar el sitio catalítico de la enzima. Las relaciones estructura-actividad documentadas (SAR) para las isozimas PL A2 ilustran un número de características comunes (ver por ejemplo, Gelb M., Chemical Reviews, 2001, 101: 2613-2653; Homan, R. , Advances in Pharmacology, 1995, 12: 31-66; y Jain, M. K., Intestinal Lipid Metabolism, Biology, pathology, and interfacial enzymology of pancreatic phospholipase A2, 2001, 81-104, cada una incorporada por referencia en la presente) . Los inhibidores de la presente invención pueden tomar ventaja de algunas de estas características comunes para inhibir la actividad de fosfolipasa y especialmente la actividad de PL A2. Las características comunes de las enzimas PL A2 incluyen tamaños de aproximadamente 13 a aproximadamente 15 kDa; la estabilidad al calor; y 6 a 8 puentes disulfuro. Las características comunes de las enzimas PL A2 también incluyen la arquitectura conservada del sitio activo y actividades dependientes de calcio, así como un mecanismo catalítico que involucra el enlace concertado de los residuos His y Asp a las moléculas de agua y un catión calcio, en una triada de His-calcio-Asp . Un sustrato fosfolipidico puede acceder al sitio catalítico por su grupo de cabeza polar a través de una ranura envuelta por residuos hidrofóbicos y catiónicos (incluyendo residuos de lisina y arginina) descritos con más detalle más adelante. Dentro del sitio catalítico, el ion calcio multi-coordinado activa el grupo acil-carbonilo de la posición sn-2 del sustrato fosfolípido para dar origen a la hidrólisis (Devlin, 2002). En algunas modalidades preferidas, los inhibidores de la presente invención inhiben esta actividad catalítica de PL A2 al interactuar con su sitio catalítico. Las enzimas PL A2 son activas para catabolizar los sustratos fosfolipídicos principalmente a la interfaz lípido-agua de los agregados químicos encontrados en el lumen gastrointestinal, incluyendo, por ejemplo, glóbulos de grasa, gotitas en emulsión, vesículas, micelas mixtas y/o discos, cualquiera de los cuales puede contener triglicéridos , ácidos grasos, ácidos biliares, fosfolípidos , fosfatidilcolina , lisofosfolípidos , lisofosfatidilcolina, colesterol, ésteres de colesterol, otros anfifilos y/o otros metabolitos de la dieta. Se puede considerar que tales enzimas actúan mientras que se "acoplan" a una interfaz lípido-agua. En tales agregados lipidíeos, los sustratos fosfolipídicos están típicamente acomodados en una monocapa o en una bicapa, junto con uno o más de otros componentes listados anteriormente, los cuales forman parte de la superficie externa del agregado. La superficie de una fosfolipasa que lleva el sitio catalítico hace contacto con esta interface facilitando el acceso a los sustratos fosfolipídicos . Esta superficie de la fosfolipasa es conocida como la cara i, por ejemplo, la cara de reconocimiento interfacial de la enzima. Las características estructurales de la cara i de PL A2 han sido bien documentadas. Ver, por ejemplo, Jain, M. K, et al, Methods in Enzymology, Vol . 239, 1995, 568-614, incorporada aquí por referencia. Los inhibidores de la presente invención pueden tomar ventaja de estas características estructurales para inhibir la actividad de PL A2. Por ejemplo, se sabe que la apertura de la hendidura que forma el sitio catalítico es normal para el plano de la cara i. La apertura está rodeada por una primera corona de residuos hidrofóbicos (principalmente residuos de leucina e isoleucina) , que por sí misma está contenida en un anillo de residuos catiónicos (incluyendo residuos de lisina y arginina) . Como se anotó, las enzimas PL A2 comparten una arquitectura conservada del sitio activo y un mecanismo catalítico que involucra el enlace concertado de los residuos de His y Asp a las moléculas de agua y un catión calcio. Sin estar comprometidos por teoría, un sustrato fosfolipídico puede acceder al sitio catalítico de tales enzimas con su grupo de cabeza polar dirigido a través de una hendidura envuelta por residuos hidrofóbicos y catiónicos. Dentro del sitio catalítico, el ión calcio multi-coordenado activa el grupo acilcarbonilo de la posición sn-2 del sustrato fosfolipídico para dar origen a la hidrólisis. En vista de los estudios de relación sustancial de estructura-actividad para las enzimas fosfolipasa A2 , consideradas conjuntamente con los datos experimentales significativos demostrados en los diversos ejemplos, una persona experta en la técnica puede apreciar el efecto inhibitorio observado de los compuestos de la invención. Similarmente, la persona experta puede apreciar con referencia a las Figuras 6C y 6D, que los compuestos de indol inversos anteriormente descritos que son análogos imágenes en el espejo de la estructura de núcleo del indol correspondiente de interés, y los compuestos de indol recíprocos anteriormente descritos y los compuestos relacionados al indol recíprocos que son análogos imágenes en el espejo alternativos de la estructura de núcleo del indol correspondiente o el compuesto relacionado, pueden ser similarmente configurados con sustituyentes polares y sustituyentes hidrofóbicos para proporcionar estructuras de indol alternativas y estructuras relacionadas al indol alternativas dentro del alcance de la invención.

Además, una persona experta en la técnica puede evaluar los inhibidores particulares dentro del alcance de esta invención utilizando procedimientos de ensayo y evaluación conocidos. Por ejemplo, el grado de inhibición de los inhibidores de la invención puede ser evaluado utilizando ensayos in vitro y/o estudios in vivo como es mostrado en los diversos ejemplos. El enlace de un inhibidor de fosfolipasa a una enzima fosfolipasa puede ser evaluado por resonancia magnética nuclear, por ejemplo para proporcionar la identificación de los sitios esenciales o no esenciales para tal interacción de enlace. Además, una persona experta en la técnica puede utilizar la relación disponible de estructura-actividad (SAR) para los inhibidores de fosfolipasa que sugieren posiciones donde son permitidas las variaciones estructurales. Una biblioteca de inhibidores de fosfolipasa candidatos puede ser diseñada para caracterizar diferentes puntos del acoplamiento de la porción de inhibición de fosfolipasa, por ejemplo, elegida con base en la información descrita anteriormente asi como aleatoriamente, para presentar asi la porción de inhibición de la fosfolipasa en múltiples orientaciones distintas. Los candidatos pueden ser evaluados para la actividad inhibitoria de fosfolipasa para obtener inhibidores de fosfolipasa con puntos de enlace adecuados de la porción inhibitoria de fosfolipasa a la porción polimérica u otra porción no absorbida.

En general, el grado de inhibición no es estrechamente critico para la invención, pero puede ser de significancia en modalidades particulares. Por lo tanto, el término "inhibe" y sus variaciones gramaticales no están destinados a requerir una inhibición completa de la actividad enzimática. Por ejemplo, éste puede referirse a una reducción en la actividad enzimática por al menos aproximadamente 30%, preferentemente al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 75%, preferentemente por al menos aproximadamente 90%, más preferentemente al menos aproximadamente 98%, y aún más preferentemente al menos aproximadamente 99% de la actividad de la enzima en ausencia del inhibidor. Lo más preferentemente, éste se refiere a una reducción en la actividad enzimática por una cantidad efectiva que es por una cantidad suficiente para producir un beneficio terapéutico y/o profiláctico en al menos una afección que es tratada en un sujeto que recibe el tratamiento inhibitorio de la fosfolipasa, por ejemplo, como se describe en la presente. De manera contraria, la frase "no inhibe" o "esencialmente no inhibe" y sus variaciones gramaticales no requieren una falta completa de efecto sobre la actividad enzimática. Por ejemplo, ésta se refiere a situaciones donde existe menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, preferentemente menos de aproximadamente 2%, y más preferentemente menos de aproximadamente 1% de reducción en la actividad enzimática en presencia del inhibidor. Lo más preferentemente, ésta se refiere a una reducción mínima en la actividad enzimática tal que no es observado un efecto perceptible. Los inhibidores pueden modular la actividad de fosfolipasa mediante inhibición reversible y/o irreversible. La inhibición reversible por un inhibidor de fosfolipasa de la presente invención puede ser competitiva (por ejemplo donde el inhibidor se enlaza al sitio catalítico de una fosfolipasa), no competitivo (por ejemplo, donde el inhibidor se enlaza a un sitio alostérico de una fosfolipasa para efectuar un cambio alostérico), y/o no competitivo (donde el inhibidor se enlaza a un complejo entre una fosfolipasa y su sustrato) . La inhibición puede ser también irreversible, donde el inhibidor de fosfolipasa permanece enlazado, o significativamente permanece enlazado, o esencialmente permanece enlazado a un sitio sobre una fosfolipasa sin disociación, sin disociar significativamente, o esencialmente sin disociarse de la enzima.

METODOS DE TRATAMIENTO DE LAS AFECCIONES RELACIONADAS A LA FOSFOLIPASA La presente invención proporciona los métodos para tratar afecciones relacionadas a la fosfolipasa. En modalidades preferidas, el inhibidor puede ser localizado en un lumen gastrointestinal. El término "afección relacionada a la fosfolipasa" como se utiliza en la presente se refiere a una afección en la cual es deseable la modulación de la actividad y/o la reabsorción de una fosfolipasa, y/o la modulación de la producción y/o efectos de uno o más productos de la fosfolipasa. En modalidades preferidas, un inhibidor de la presente invención reduce la actividad y/o reabsorción de una fosfolipasa y/o reduce la producción y/o los efectos de uno o más productos de la fosfolipasa. El término "afección relacionada a la fosfolipasa A2" como se utiliza en la presente, se refiere a una afección en la cual es deseable la modulación de la actividad y/o reabsorción de la fosfolipasa A2 y/o la modulación de la producción y/o efectos de uno o más productos de la actividad de fosfolipasa A2. En modalidades preferidas, un inhibidor de la presente invención reduce la actividad y/o la reabsorción de la fosfolipasa A2, y/o reduce la producción y/o efectos de uno o más productos de la fosfolipasa A2. Los ejemplos de afecciones relacionadas a la fosfolipasa A2 incluyen, pero no están limitadas a, afecciones relacionadas a la insulina (por ejemplo, diabetes), afecciones relacionadas al peso (por ejemplo, obesidad) y/o afecciones relacionadas al colesterol, y cualquier combinación de las mismas. La presente invención proporciona los métodos, las composiciones farmacéuticas, y kits para el tratamiento de los sujetos animales. El término "sujeto animal" como se utiliza en la presente, incluye los humanos asi como otros mamíferos. Por ejemplo, los mamíferos pueden ser seleccionados a partir de ratones, ratas, conejos, cobayos, hámsteres, gatos, perros, porcinos, aves de corral, bovinos y caballos, así como combinaciones de los mismos. El término "tratar o tratamiento" como se utiliza en la presente, incluye el logro de un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o mejoramiento del trastorno subyacente que es tratado. Por ejemplo, en un paciente diabético, el beneficio terapéutico incluye la erradicación o mejoramiento de la diabetes subyacente. También, un beneficio terapéutico es logrado con la erradicación o mejoramiento de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente tal que es observado un mejoramiento en el paciente, no importa el hecho de que el paciente pueda estar todavía afectado por el trastorno subyacente. Por ejemplo, con respecto a la diabetes, la reducción de la actividad de PL A2 puede proporcionar beneficio terapéutico no solamente cuando es corregida la resistencia a la insulina, sino también cuando es observado un mejoramiento en el paciente con respecto a otros trastornos que acompañan la diabetes como la fatiga, visión borrosa, o sensaciones de hormigueo en las manos o en los pies. Para un beneficio profiláctico, un inhibidor de fosfolipasa de la presente invención puede ser administrado a un paciente en riesgo de desarrollar una afección relacionada a la fosfolipasa, por ejemplo, diabetes, obesidad, o hipercolesterolemia , o a un paciente que reporta uno o más de los síntomas fisiológicos de tales afecciones, aún cuando un diagnostico pueda no haber sido realizado. La presente invención proporciona las composiciones que comprenden un inhibidor de fosfolipasa. En algunas modalidades, el inhibidor no es absorbido a través de una mucosa gastrointestinal y/o que está localizado en un lumen gastrointestinal como resultado del eflujo desde una célula mucosal gastrointestinal. En modalidades preferidas los inhibidores de fosfolipasa de la presente invención producen un beneficio, incluyendo ya sea un beneficio profiláctico, un beneficio terapéutico o ambos, en el tratamiento de una o más afecciones por inhibición de la actividad de fosfolipasa. Los métodos para inhibir de manera efectiva la fosfolipasa descritos en la presente, pueden aplicar a cualquier afección relacionada a la fosfolipasa, es decir, a cualquier afección en la cual la modulación de la actividad y/o reabsorción de una fosfolipasa, y/o la modulación de la producción y/o o los efectos de uno o más productos de fosfolipasa, sea deseable. Preferentemente, tales afecciones incluyen las afecciones relacionadas a la fosfolipasa A2 y/o afecciones relacionadas a la fosfolipasa A2 inducidas por la dieta, es decir, afecciones que son originadas, aceleradas, exacerbadas, o de oto modo influenciadas por la dieta. Las afecciones relacionadas a la fosfolipasa A2 incluyen, pero no están limitadas a, diabetes, ganancia de peso, y afecciones relacionadas al colesterol, asi como la hiperlipidemia , hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular (tal como enfermedad cardiaca y apoplejía), hipertensión, cáncer, apnea del sueño, osteoartritis , enfermedad de la vesícula biliar, enfermedad del hígado graso, diabetes tipo 2 y otras afecciones relacionadas a la insulina. En algunas modalidades, una o más de estas afecciones pueden ser producidas como resultado del consumo de una dieta alta en grasa u Occidental; en algunas modalidades, una o más de estas afecciones puede ser producida como resultado de las causas genéticas, trastornos metabólicos, factores ambientales, factores conductuales o cualquier combinación de éstos .

DIETAS OCCIDENTALES Y DIETAS RELACIONADAS AL OCCIDENTE En general, algunas modalidades de la invención se refieren a una o más de una dieta alta en carbohidrato, una dieta alta en sacáridos, una dieta alta en grasa y/o una dieta alta en colesterol, en diversas combinaciones. Tales dietas son en general denominadas en la presente como una "dieta de alto riesgo" (y pueden incluir por ejemplo, dietas Occidentales). Tales dietas pueden aumentar el perfil de riesgo de un paciente sujeto para una o más afecciones, incluyendo una afección relacionada a la obesidad, una afección relacionada a la insulina, y/o una afección relacionada al colesterol. En particular, tales dietas de alto riesgo puede, en algunas modalidades, incluir al menos una dieta alta en carbohidratos junto con una o más de una dieta alta en sacáridos, una dieta alta en grasa y/o una dieta alta en colesterol. Una dieta de alto riesgo puede también incluir una dieta alta en sacáridos en combinación con una o ambas de una dieta alta en grasa y una dieta alta en colesterol. Una dieta de alto riesgo puede también comprender una dieta alta en grasa en combinación con una dieta alta en colesterol. En algunas modalidades, una dieta de alto riesgo puede incluir la combinación de una dieta alta en carbohidratos, una dieta alta en sacáridos, y una dieta alta en grasas. En otras modalidades, una dieta de alto riesgo puede incluir una dieta alta en carbohidratos, una dieta alta en sacáridos, y una dieta alta en colesterol. En otras modalidades, una dieta de alto riesgo puede incluir una dieta alta en carbohidratos, una dieta alta en grasa y una dieta alta en colesterol. En modalidades adicionales, una dieta de alto riesgo puede incluir una dieta alta en sacáridos, una dieta alta en grasas y una dieta alta en colesterol. En algunas modalidades, una dieta de alto riesgo puede incluir una dieta alta en carbohidratos, una dieta alta en sacáridos, una dieta alta en grasa y una dieta alta en colesterol. En general, la dieta de un sujeto puede comprender un contenido calórico total, por ejemplo, un contenido calórico diario total. En algunas modalidades, la dieta de interés puede ser una dieta alta en grasa. En tales modalidades, al menos aproximadamente 50% del contenido calórico total puede venir de la grasa. En otras modalidades tales, al menos aproximadamente 40% o al menos aproximadamente 30% o al menos aproximadamente 25%, o al menos aproximadamente 20% del contenido calórico total pueden venir de la grasa. En algunas modalidades, en las cuales es combinada una dieta alta en grasa con una o más de una dieta alta en carbohidratos, una dieta alta en sacáridos o una dieta alta en colesterol, al menos aproximadamente 15% o al menos aproximadamente 10% del contenido calórico total pueden venir de la grasa. Similarmente, en algunas modalidades, la dieta puede ser una dieta alta en carbohidratos. En tales modalidades, al menos aproximadamente 50% del contenido calórico total puede venir de los carbohidratos. En otras modalidades tales, al menos aproximadamente 40%, o al menos aproximadamente 30% o al menos aproximadamente 25%, o al menos aproximadamente 20% del contenido calórico total puede venir de los carbohidratos. En algunas modalidades, en las cuales una dieta alta en carbohidratos es combinada con una o más de una dieta alta en grasa, una dieta alta en sacáridos o una dieta alta en colesterol, al menos aproximadamente 15% o al menos aproximadamente 10% del contenido calórico total vienen del carbohidrato. Similarmente, en algunas modalidades, la dieta puede ser una dieta alta en sacáridos. En tales modalidades, al menos aproximadamente 50% del contenido calórico total puede venir de los sacáridos. En otras modalidades tales, al menos aproximadamente 40%, o al menos aproximadamente 30% o al menos aproximadamente 25%, o al menos aproximadamente 20% del contenido calórico total puede venir de los sacáridos. En algunas modalidades, en las cuales una dieta alta en carbohidratos es combinada con una o más de una dieta alta en grasa, una dieta alta en carbohidratos o una dieta alta en colesterol, al menos aproximadamente 15% o al menos aproximadamente 10% del contenido calórico total vienen de sacáridos . Similarmente, en algunas modalidades, la dieta puede ser una dieta alta en colesterol. En tales modalidades, la dieta puede comprender al menos aproximadamente 1% de colesterol (peso/peso, con relación a la grasa) . En otras modalidades tales, la dieta puede comprender al menos aproximadamente 0.5% o al menos aproximadamente 0.3% o al menos aproximadamente 0.1%, o al menos aproximadamente 0.07% de colesterol (peso, con relación a la grasa) . En algunas modalidades, en las cuales una dieta alta en colesterol es combinada con uno o más de una dieta alta en grasa, una dieta alta en carbohidratos o una dieta alta en sacáridos, la dieta puede comprender al menos aproximadamente 0.05% o al menos aproximadamente 0.03% de colesterol (peso/peso, con relación a la grasa) . Como un ejemplo, una dieta alta en grasa puede incluir, por ejemplo, dietas altas en carne, productos lácteos y alcohol, asi como posiblemente incluyendo productos alimenticios procesados, carnes rojas, sodas, dulces, granos, y productos lácteos altos en grasa, por ejemplo donde al menos aproximadamente 25% de las calorías vienen de la grasa y al menos aproximadamente 8% vienen de la grasa saturada; o al menos aproximadamente 30% de las calorías vienen de la grasa y al menos aproximadamente 10% vienen de la grasa saturada; o donde al menos aproximadamente 34% de las calorías vienen de la grasa y al menos aproximadamente 12% vienen de la grasa saturada; o donde al menos aproximadamente 42% de las calorías vienen de la grasa y al menos aproximadamente 15% vienen de la grasa saturada; o donde al menos aproximadamente 50% de las calorías vienen de la grasa y al menos aproximadamente 20% vienen de la grasa saturada. Una dieta alta en grasa de este tipo es una "dieta Occidental" que se refiere a la dieta de los países industrializados, incluyendo, por ejemplo, una dieta Americana típica, una dieta de Europa Occidental, una dieta Australiana y/o una dieta Japonesa. Un ejemplo particular de una dieta Occidental comprende al menos aproximadamente 17% de grasa y al menos aproximadamente 0.1% de colesterol (p/p); al menos aproximadamente 21% de grasa y al menos aproximadamente 0.15% de colesterol (p/p); o al menos aproximadamente 25% y al menos aproximadamente 0.2% de colesterol (p/p) . Tales dietas de alto riesgo pueden incluir uno o más productos alimenticios de alto riesgo. Consideradas en el contexto de un producto alimenticio, en general, algunas modalidades de la invención se refieren a uno o más de un producto alimenticio alto en carbohidratos, un producto alimenticio alto en sacáridos, un producto alimenticio alto en grasas y/o un producto alimenticio alto en colesterol, en diversas combinaciones. Tales productos alimenticios son en general denominados en la presente como "productos alimenticios de lato riesgo" (incluyendo por ejemplo productos alimenticios Occidentales). Tales productos alimenticios pueden aumentar el perfil de riesgo de un paciente sujeto para una o más afecciones, incluyendo una afección relacionada a la obesidad, una afección relacionada a la insulina y/o una afección relacionada al colesterol. En particular, tales productos alimenticios de alto riesgo pueden, en algunas modalidades, incluir al menos un producto alimenticio alto en carbohidratos junto con uno o más de un producto alimenticio alto en sacáridos, un producto alimenticio alto en grasa, y/o un producto alimenticio alto en colesterol. Un producto alimenticio de alto riesgo puede también incluir un producto alimenticio alto en sacáridos en combinación con uno o ambos de un producto alimenticio alto en grasa y/o un producto alimenticio alto en colesterol. Un producto alimenticio alto en grasa puede también comprender un producto alimenticio alto en grasa en combinación con un producto alimenticio alto en colesterol. En algunas modalidades, un producto alimenticio de alto riesgo puede incluir la combinación de un producto alimenticio alto en carbohidratos, un producto alimenticio alto en sacáridos y un producto alimenticio alto en grasa. En algunas modalidades, un producto alimenticio de alto riesgo puede incluir un producto alimenticio alto en carbohidratos, un producto alimenticio alto en sacáridos, y un producto alimenticio alto en colesterol. En otras modalidades, un producto alimenticio de alto riesgo puede incluir un producto alimenticio alto en carbohidratos, un producto alimenticio alto en grasa y un producto alimenticio alto en colesterol. En otras modalidades adicionales, un producto alimenticio de alto riesgo puede incluir un producto alimenticio alto en sacáridos, un producto alimenticio alto en grasa y un producto alimenticio alto en colesterol . En algunas modalidades, un producto alimenticio de alto riesgo puede incluir un producto alimenticio alto en carbohidratos, un producto alimenticio alto en sacáridos, un producto alimenticio alto en grasa y un producto alimenticio alto en colesterol . Por lo tanto, la composición del producto alimenticio puede comprender un producto alimenticio que tiene un contenido calórico total. En algunas modalidades, el producto alimenticio puede ser un producto alimenticio alto en grasa. En tales modalidades, al menos aproximadamente 50% del contenido calórico total puede venir de la grasa. En otras modalidades tales, al menos aproximadamente 40%, o al menos aproximadamente 30% o al menos aproximadamente 25%, o al menos aproximadamente 20% del contenido calórico total vienen de la grasa. En algunas modalidades, en las cuales un producto alimenticio alto en grasa es combinado con uno o más de un producto alimenticio alto en carbohidratos, un producto alimenticio alto en sacáridos o un producto alimenticio alto en colesterol, al menos aproximadamente 15% o al menos aproximadamente 10% del contenido calórico total pueden venir de la grasa.

Similarmente, en algunas modalidades, el producto alimenticio puede ser un producto alimenticio alto en carbohidratos. En tales modalidades, al menos aproximadamente 50% del contenido calórico total puede venir de los carbohidratos. En otras modalidades, al menos aproximadamente 40%, o al menos aproximadamente 30% o al menos aproximadamente 25%, o al menos aproximadamente 20% del contenido calórico total viene de los carbohidratos. En algunas modalidades, en las cuales un producto alimenticio alto en carbohidratos es combinado con uno o más de un producto alimenticio alto en grasa, un producto alimenticio alto en sacáridos o un producto alimenticio alto en colesterol, al menos aproximadamente 15% o al menos aproximadamente 10% del contenido calórico total vienen del carbohidrato . Además, en algunas modalidades, el producto alimenticio puede ser un producto alimenticio alto en sacáridos. En tales modalidades, al menos aproximadamente 50% del contenido calórico total puede venir de los sacáridos. En otras modalidades, al menos aproximadamente 40%, o al menos aproximadamente 30% o al menos aproximadamente 25%, o al menos aproximadamente 20% del contenido calórico total viene de los carbohidratos. En algunas modalidades, en las cuales un producto alimenticio alto en sacáridos es combinado con uno o más de un producto alimenticio alto en grasa, un producto alimenticio alto en carbohidratos o un producto alimenticio alto en colesterol, al menos aproximadamente 15% o al menos aproximadamente 10% del contenido calórico total vienen de sacáridos. Similarmente, en algunas modalidades, el producto alimenticio puede ser un producto alimenticio alto en colesterol. En tales modalidades, el producto alimenticio puede comprender al menos aproximadamente 1% de colesterol (p/p, con relación a la grasa). En otras modalidades, el producto alimenticio puede comprender al menos 0.5% o al menos aproximadamente 0.3% o al menos aproximadamente 0.1%, o al menos aproximadamente 0.07% de colesterol (p/p con relación a la grasa) . En algunas modalidades, en las cuales un producto alimenticio alto en colesterol es combinado con uno o más de un producto alimenticio alto en grasa, un producto alimenticio alto en carbohidratos o un producto alimenticio alto en sacáridos, el producto alimenticio puede comprender al menos aproximadamente 0.05% o al menos aproximadamente 0.03% de colesterol (p/p, con relación a la grasa) . Como se anotó anteriormente, los métodos de la invención pueden ser utilizados ventajosamente junto con otros métodos, incluyendo por ejemplo los métodos ampliamente dirigidos a tratar las afecciones relacionadas a la insulina, afecciones relacionadas al peso y/o afecciones relacionadas al colesterol (incluyendo dislipidemia en general) y cualquier combinación de las mismas. Los aspectos de tales afecciones son descritos más adelante.

TRATAMIENTO DE LAS AFECCIONES RELACIONADAS A LA INSULINA El término "trastornos relacionados a la insulina" como se utilizan en la presente, se refiere a una afección tal como la diabetes donde el cuerpo no produce y/o no utiliza adecuadamente la insulina. Típicamente, un paciente es diagnosticado con pre-diabetes o diabetes por el uso de una Prueba de Glucosa Plasmática en Ayunas (FPG) y/o una Prueba de Tolerancia Oral a la Glucosa (OGTT) . En el caso de la prueba de FPG, un nivel de glucosa sanguínea en ayunas entre aproximadamente 100 y aproximadamente 125 mg/dl puede indicar la pre-diabetes; mientras que una persona con un nivel de glucosa sanguínea en ayunas de aproximadamente 126 mg/dl o más alto puede indicar diabetes. En el caso de la prueba OGTT, un nivel de glucosa sanguínea del paciente puede ser medida después de un ayuno y dos horas después de beber una bebida rica en glucosa. Un nivel de glucosa sanguínea de dos horas entre aproximadamente 140 y aproximadamente 199 mg/dl puede indicar la pre-diabetes; mientras que un nivel de glucosa sanguínea de dos horas a aproximadamente 200 mg/dl o mayor puede indicar la diabetes.

En ciertas modalidades, un inhibidor de fosfolipasa localizado en el lumen de la presente invención produce un beneficio en el tratamiento de una afección relacionada a la insulina, por ejemplo, diabetes, preferentemente diabetes tipo 2. Por ejemplo, tales beneficios pueden incluir, pero no están limitados a, el incremento de la sensibilidad de la insulina y el mejoramiento de la tolerancia a la glucosa. Otros beneficios pueden incluir la disminución de los niveles de insulina sanguínea en ayunas, el incremento de los niveles de glucosa en tejidos y/o el incremento del metabolismo de la glucosa estimulado por la insulina. Sin estar limitados a cualquier hipótesis particular, estos beneficios pueden resultar de un número de efectos originados por la actividad reducida de PL A2, incluyendo, por ejemplo, trasporte membranal reducido de los fosfolípidos a través de la mucosa gastrointestinal y/o producción reducida de 1-acil-lisofosfolípidos , tales como 1-acil-lisofosfatidilcolina y/o transporte reducido del lisofosfolípidos , 1-acil-lisofosfatidilcolina, que puede actuar como una molécula de señalización en las vías subsiguientes involucradas en la diabetes u otras afecciones relacionadas a la insulina. En algunas modalidades, un inhibidor de fosfolipasa localizado en el lumen es utilizado, el cual inhibe la fosfolipasa A2 pero no inhibe o no inhibe significativamente o esencialmente no inhibe la fosfolipasa B. En algunas modalidades, el inhibidor de fosfolipasa inhibe la fosfolipasa A2 pero no otra fosfolipasa gastrointestinal, incluyendo la no inhibición o la inhibición significativa, o esencialmente la no inhibición de la fosfolipasa Al, y no inhibe o no inhibe significativamente o esencialmente no inhibe la fosfolipasa.

TRATAMIENTO DE AFECCIONES RELACIONADAS AL PESO El término "afecciones relacionadas al peso" como se utiliza en la presente se refiere a la ganancia de peso no deseada, incluyendo el sobrepeso, obesidad y/o afecciones hiperlipidémicas , y en particular la ganancia de peso provocada por una dieta Occidental o alta en grasa. Típicamente, se utiliza un índice de masa corporal (BMI) como el criterio en la determinación de si un individuo está en sobrepeso y/o es obeso. Un adulto es considerado en sobrepeso si, por ejemplo, él o ella tienen un índice de masa corporal de al menos 25, y es considerado obeso con un BMI de al menos aproximadamente 30. Para niños, se utilizan las cartas del índice de masa corporal para edad, donde un BMI mayor de aproximadamente 85° percentil es considerado "en riesgo de sobrepeso" y un BMI mayor de aproximadamente el 95° percentil es considerado "obeso".

En ciertas modalidades, un inhibidor de fosfolipasa A2 localizado en el lumen de la presente invención puede ser utilizado para tratar afecciones relacionadas al peso, incluyendo ganancia de peso no deseada y/o obesidad. En ciertas modalidades, un inhibidor de fosfolipasa A2 localizado en el lumen, disminuye la absorción de grasa después de una comida típica de una dieta Occidental. En ciertas modalidades, un inhibidor de fosfolipasa ?2 localizado en el lumen, incrementa la excreción de lípidos desde un sujeto en una dieta Occidental. En ciertas modalidades preferidas, el inhibidor de fosfolipasa reduce la ganancia en peso de un sujeto en una dieta Occidental (típica). En ciertas modalidades, la práctica de la presente invención puede reducir preferentemente la ganancia en peso en ciertos tejidos y órganos, por ejemplo, en algunas modalidades, un inhibidor de fosfolipasa A2 puede disminuir la ganancia en peso en grasa blanca de un sujeto en una dieta Occidental . Sin estar limitados a alguna hipótesis particular, estos beneficios pueden resultar de un número de efectos originados por la actividad reducida de PL A2. Por ejemplo, la inhibición de la actividad de PL A2 puede reducir el transporte de los fosfolípidos a través del lumen gastrointestinal, por ejemplo, a través de la membrana apical del intestino delgado, provocando un agotamiento del combinado de los fosfolipidos (por ejemplo fosfatidilcolina ) en enterocitos, particularmente en mamíferos alimentados con una dieta alta en grasa. En tales casos, la síntesis de novo de los fosfolipidos puede no ser suficiente para sustentar la alta conversión de los fosfolipidos, por ejemplo, la fosfatidilcolina , necesarios para llevar los triglicéridos , por ejemplo por transporte en los quilomicrones (Ver Tso, in Fat Absorption, 1986, Capítulo 6 177-195, Kuksis A., Ed.), incorporada por referencia en la presente. La inhibición de PL A2 puede también reducir la producción de 1-acil-lisofosfolípidos , tal como 1-acil-lisofosfatidilcolina, que puede actuar como una molécula de señalización en las vías de suprarregulacion subsiguientes de la absorción de grasas, incluyendo, por ejemplo la liberación de enzimas digestivas adicionales u hormonas, por ejemplo, secretina. Ver, Huggins, Protection against diet- induced obesity and obesity-related insulin resistance in Group 1 B-PL A2 -deficient mice, Am. J. Physiol. Endocrinol Metab. 283: E994-E1001 (2002), incorporada por referencia en la presente. Otro aspecto más de la presente invención proporciona la composición, kits y métodos para reducir o retardar el inicio de la diabetes inducida por la dieta a través de la ganancia en peso. Una dieta alta en grasa no verificada puede producir no solamente ganancia en peso, sino también puede contribuir a la resistencia diabética a la insulina. Esta resistencia puede ser reconocida por los niveles disminuidos de insulina y leptina en un sujeto. Los inhibidores de fosfolipasa, las composiciones, los kits y métodos descritos en la presente pueden ser utilizados en el tratamiento profiláctico de la diabetes inducida por dieta, u otras afecciones relacionadas a la insulina, por ejemplo en la disminución de los niveles de insulina y/o leptina en un sujeto en una dieta Occidental. En algunas modalidades, es utilizado un inhibidor de la fosfolipasa localizado en el lumen, que inhibe la fosfolipasa A2 pero no inhibe o no inhibe significativamente o esencialmente no inhibe la fosfolipasa B. En algunas modalidades, el inhibidor de fosfolipasa inhibe la fosfolipasa A2 pero no otra fosfolipasa gastrointestinal, incluyendo que no inhibe o significativamente no inhibe o esencialmente no inhibe la fosfolipasa Al, y no inhibe o significativamente no inhibe o esencialmente no inhibe la fosfolipasa B.

TRATAMIENTO DE AFECCIONES RELACIONADAS AL COLESTEROL El término "afecciones relacionadas al colesterol" como se utiliza en la presente se refiere en general a una afección en la cual modular la actividad de la HMG-CoA-reductasa es deseable y/o la modulación de la producción y/o los efectos de uno o más productos de la HMG-CoA-reductasa es deseable, y en cualquier caso puede incluir la dislipidemia en general. En modalidades preferidas, un inhibidor de fosfolipasa de la presente invención reduce la actividad de la HMG-CoA-reductasa y/o reduce la producción y/o efectos de uno o más productos de la HMG-CoA-reductasa. Por ejemplo, una afección relacionada al colesterol puede involucrar niveles elevados de colesterol, en particular, colesterol no HDL en plasma (por ejemplo, niveles elevados de colesterol LDL y/o niveles de VLDL/LDL elevados) . Típicamente, se considera que un paciente posee niveles de colesterol altos o elevados con base en un número de criterios, por ejemplo, ver Pearlman BL, The New Cholesterol Guidelines, Postgrad Med, 2002; 112(2): 13-26, incorporada por referencia aquí. Los lineamientos incluyen los perfiles de lípidos en suero, tales como LDL en comparación con los niveles de HDL. Los ejemplos de afecciones relacionadas al colesterol incluyen hipercolesterolemia , trastornos de los lípidos tales como hiperlipidemia , y aterogénesis y su secuela de enfermedades cardiovasculares, incluyendo ateroesclorosis , otras afecciones inflamatorias vasculares, infarto del miocardio, apoplejía isquémica, apoplejía oclusiva, y enfermedades vasculares periféricas, así como otras afecciones en las cuales la disminución del colesterol puede producir un beneficio.

Otras afecciones relacionadas al colesterol de interés particular incluyen las afecciones de dislipidemia , tales como la hipertrigliceridemia . La síntesis hepática de triglicérido es regulada por los ácidos grasos disponibles, los almacenes de glucógeno, y la proporción de insulina versus glucagón. Los pacientes con una dieta alta en glucosa (incluyendo, por ejemplo, pacientes en una dieta alta en carbohidratos o alta en sacáridos, y/o en pacientes en una población que se sabe típicamente que consume tales dietas) es probable que tengan un balance de hormonas que mantiene un exceso de insulina y también constituye almacenes de glucógeno, los cuales aumentan la síntesis hepática de triglicéridos . Además, los pacientes diabéticos son particularmente susceptibles, ya que éstos están a menudo en sobrepeso y están en un estado de exceso calórico. Por lo tanto, la presente invención es particularmente de interés, en cada modalidad descrita en la presente, con respecto a los tratamientos dirigidos a la hipertrigliceridemia. Sin estar comprometidos por teoría no específicamente indicada en las reivindicaciones, los inhibidores de fosfolipasa A2 de la presente invención pueden modular los triglicéridos y el colesterol a través de más de una guía mecanística. Por ejemplo, los inhibidores de la fosfolipasa A2 de la invención pueden modular la absorción de colesterol y la absorción de triglicéridos desde el tracto gastrointestinal, y pueden también modular el metabolismo de la grasa y la glucosa, por ejemplo, por medio de moléculas de señalización tales como lisofosfatidilcolina (el producto de reacción de la hidrólisis de fosfatidilcolina catalizada por PLA2 ) , operando directamente y/o en conjunto con otras hormonas tales como la insulina. Tal modulación metabólica puede impactar directamente el colesterol en suero y los niveles de triglicéridos en pacientes en una dieta alta en grasa/alta en disacáridos o en una dieta alta en grasa/alta en carbohidrato. VLDL es una lipoproteina empaquetada por el hígado para la circulación endógena desde el hígado hacia los tejidos periféricos. VLDL contiene triglicéridos, colesterol, y fosfolipasa en su núcleo junto con las apolipoproteínas B100, Cl, CII, CIII y E en su perímetro. Los triglicéridos constituyen más de la mitad de VLDL en peso y el tamaño de VLDL es determinado por la cantidad de triglicéridos. El VLDL muy grande es secretado por el hígado en estados de exceso calórico, en diabetes mellitus y después del consumo de alcohol, debido a que los triglicéridos están presentes en exceso. Como tal, la inhibición de la actividad de fosfolipasa A2 puede impactar el metabolismo, incluyendo por ejemplo la síntesis hepática de triglicéridos. La síntesis modulada (por ejemplo, reducida o al menos con incremento relativamente reducido) en los triglicéridos puede proporcionar una base para la modulación de los niveles de triglicéridos en suero y/o los niveles de colesterol en suero, y además puede proporcionar una base para el tratamiento de la hipertrigliceridemia y/o la hipercolesterolemia . Tales tratamientos pueden ser benéficos para pacientes diabéticos (quienes reemplazan típicamente sus restricciones de carbohidrato con comidas más altas en grasa) , y a los pacientes hipertrigliceridémicos (quienes típicamente sustituyen la grasa con comidas altas en carbohidratos). A este respecto, las comidas con proteína incrementada solas son usualmente no sustentables a largo plazo para la mayoría de los pacientes diabéticos y/o hipertrigliceridémicos . Además, la modulación de los niveles de triglicéridos en suero pueden tener un efecto benéfico sobre las enfermedades cardiovasculares tales como la ateroesclerosis . Los triglicéridos incluidos en VLDL empaquetados y liberados desde el hígado hacia la circulación son a su vez hidrolizados por la lipoproteína-lipasa, tal que los VLDL son convertidos a remanentes de VLDL ( =IDL) . Los remanentes de VLDL pueden entrar ya sea al hígado (los grandes preferentemente hacen esto) o pueden dar origen a LDL. Por lo tanto, VLDL elevado en la circulación disminuye HDL, que es responsable del transporte inverso de colesterol. Ya que la hipertrigliceridemia contribuye a los niveles elevados de LDL y también contribuye a los niveles disminuidos de HDL, la hipertrigliceridemia es un factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares tales como la ateroesclerosis y la enfermedad de las arterias coronarias (entre otras, como se anotó anteriormente) . En consecuencia, la modulación de la hipertrigliceridemia utilizando los inhibidores de fosfolipasa A2 de la presente invención también proporcionan una base para tratar tales enfermedades cardiovasculares . Otras afecciones relacionadas a colesterol tratables con las composiciones, kits y métodos de la presente invención incluyen aquellas actualmente tratadas con estatinas, asi como otras afecciones en las cuales la disminución de la absorción de colesterol puede producir un beneficio . En ciertas modalidades, un inhibidor de la fosfolipasa localizada en el lumen de la presente invención puede ser utilizado para reducir los niveles de colesterol, en particular los niveles de colesterol plasmáticos no HDL, asi como para tratar la hipertrigliceridemia. En algunas modalidades preferidas, la composición puede inhibir la fosfolipasa A2 y al menos otra fosfolipasa gastrointestinal además de la fosfolipasa A2, tal como preferentemente la fosfolipasa B, y también tal como la fosfolipasa Al, fosfolipasa C y/o fosfolipasa D.

En otras modalidades de la invención, las actividades diferenciales de las fosfolipasas pueden ser utilizadas para tratar ciertas afecciones relacionadas a la fosfolipasa sin efectos colaterales no deseados que resultan de la inhibición de otras fosfolipasas. Por ejemplo, en ciertas modalidades, un inhibidor de fosfolipasa que inhibe PL A2, pero no inhibe o no inhibe significativamente o esencialmente no inhibe, por ejemplo, PLAl, PLB, PLC o PLD pueden ser utilizados para tratar una afección relacionada a la insulina (por ejemplo diabetes) y/o una afección relacionada al peso (por ejemplo obesidad) sin afectar, o sin afectar de manera significativa, o sin afectar esencialmente la absorción de colesterol de un sujeto que recibe el tratamiento de inhibición de fosfolipasa, por ejemplo, cuando el sujeto está en una dieta alta en grasa. Los inhibidores de la fosfolipasa, los métodos y kits descritos en la presente pueden ser utilizados en el tratamiento de las afecciones relacionadas a la fosfolipasa. En algunas modalidades preferidas, estos efectos pueden ser realizados sin un cambio en la dieta y/o actividad por parte del sujeto. Por ejemplo, la actividad de PL A2 en el lumen gastrointestinal puede ser inhibida para dar como resultado una disminución en la absorción de grasa y/o reducción en la ganancia en peso en un sujeto con una dieta Occidental, en comparación a si el sujeto no estaba recibiendo tratamiento inhibitorio de PL A2. Más preferentemente, esta disminución y/o reducción ocurre sin cambio, sin un cambio significativo, o esencialmente sin un cambio, en el gasto de energía y/o en la inyección de alimento por parte del sujeto y sin cambio, o sin un cambio significativo, o esencialmente sin un cambio en la temperatura corporal del sujeto. Además, en modalidades preferidas, un inhibidor de la fosfolipasa de la presente invención puede ser utilizado para desplazar ciertas consecuencias negativas de las dietas altas en grasa sin afectar los afectos normales del metabolismo en las dietas no altas en grasa. La presente invención también incluye los kits que pueden ser utilizados para tratar las afecciones relacionadas a la fosfolipasa, preferentemente afecciones relacionadas a la fosfolipasa A2 o afecciones relacionadas a la fosfolipasa, inducidas por dieta, incluyendo, pero no limitadas a, afecciones relacionadas a la insulina (por ejemplo, diabetes, particularmente diabetes tipo 2), afecciones relacionadas al peso (por ejemplo, obesidad) y/o afecciones relacionadas al colesterol. Estos kits comprenden al menos una composición de la presente invención y las instrucciones que enseñan el uso del kit de acuerdo a los diversos métodos descritos en ésta .

FORMULACIONES DEL INHIBIDOR, RUTAS DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS EFECTIVAS Los inhibidores de fosfolipasa útiles en la presente invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser distribuidos a un paciente utilizando un número de rutas o modos de administración. El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos utilizados en la presente invención, y que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Tales sales incluyen las sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico , ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Además, si los compuestos utilizados en la presente invención contienen un grupo carboxilo u otro grupo ácido, éste puede ser convertido a una sal por adición farmacéuticamente aceptable, con bases inorgánicas u orgánicas. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, amoniaco, ciclohexilamina , diciclohexil-amina , etanolamina, dietanolamina y trietanolamina .

Si es necesario o deseable, el inhibidor de fosfolipasa puede ser administrado en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos. La elección del agente terapéutico que puede ser co-administrado con una composición de la invención dependerá, en parte, de la afección que se trate. Por ejemplo, para tratar la obesidad, u otras afecciones relacionadas al peso, un inhibidor de la fosfolipasa de algunas modalidades de la presente invención puede ser utilizado en combinación con una estatina, un fibrato, un aglutinante de ácido biliar, una ezitimiba (por ejemplo, Zetia, etc.), una saponina, un inhibidor de lipasa (por ejemplo Orlistat, etc.), y/o un supresor del apetito, y similares. Con respecto al tratamiento de las afecciones relacionadas a la insulina, por ejemplo, la diabetes, un inhibidor de fosfolipasa de algunas modalidades de la presente invención puede ser utilizado en combinación con una biguanida (por ejemplo, metformina), tiazolidindiona y/o un inhibidor de a-glucosidasa , y similares. Los inhibidores de fosfolipasa (o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) pueden ser administradas per se o en la forma de una composición farmacéutica en donde el o los compuestos activos están en mezcla con uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas para el uso de acuerdo con la presente invención pueden ser formuladas de una manera convencional utilizando uno o más portadores fisológicamente aceptables, que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden ser utilizados farmacéuticamente. La formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración elegida . Los inhibidores de fosfolipasa pueden ser administrados mediante colocación directa, oralmente y/o rectalmente. Preferentemente, el inhibidor de fosfolipasa o la composición farmacéutica que comprende el inhibidor de fosfolipasa es administrado oralmente. La forma oral en la cual el inhibidor de fosfolipasa es administrado, puede incluir un polvo, tableta, cápsula, solución o emulsión. La cantidad efectiva puede ser administrada en una dosis simple o en una serie de dosis separadas por intervalos de tiempo apropiados, tales como horas. Para la administración oral, los compuestos pueden ser formulados fácilmente al combinar el o los compuestos activos con los portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales portadores hacen posible que los compuestos de la invención sean formulados como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones, obleas y similares, para la ingestión oral por un paciente que va a ser tratado. En algunas modalidades, el inhibidor puede ser formulado como una preparación de liberación sostenida. Las preparaciones farmacéuticas para el uso oral pueden ser obtenidas como un excipiente sólido, triturando opcionalmente una mezcla resultante, y procesando la mezcla de los gránulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de gragea. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenadores tales como azúcares, incluyendo lactosa, sucrosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden ser agregados agentes desintegradotes , tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido alginico o una sal de los mismos tales como el alginato de sodio . Los núcleos de gragea pueden ser provistos con recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden ser utilizadas soluciones de azúcar concentrada, las cuales pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Los colorantes o pigmentos pueden ser agregados a las tabletas o recubrimiento de gragea para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis del compuesto activo. En algunas modalidades, la formulación oral no tiene un recubrimiento entérico . Las preparaciones farmacéuticas que pueden ser utilizadas oralmente incluyen cápsulas de ajuste por empuje elaboradas de gelatina, asi como cápsulas selladas, suaves elaboradas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por empuje pueden contener los ingredientes activos en mezcla con el rellenador tal como lactosa, aglutinantes tal como almidones, y/o lubricantes tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente , estabilizadores. En las cápsulas suaves, los compuestos activos pueden ser disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden ser agregados estabilizadores. Todas las formulaciones para la administración oral deben estar en dosis adecuadas para la administración . Los portadores adecuados utilizados en la formulación de formas de dosis líquidas para la administración oral así como parenteral, incluyen solventes polares no acuosos, farmacéuticamente aceptables, tales como hidrocarburos, alcoholes, amidas, aceites, ésteres, éteres, cetonas, y/o mezclas de los mismos, así como agua, soluciones salinas, soluciones de electrolitos, soluciones de dextrosa (por ejemplo, DW5) , y/o , cualquier otro liquido acuoso farmacéuticamente aceptable. Los solventes polares farmacéuticamente aceptables, no acuosos, adecuados incluyen, pero no están limitados a, alcoholes (por ejemplo, alcoholes alifáticos o aromáticos que tienen de 2 a 30 átomos de carbono tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, hexanol, octanol, alcohol bencílico, hidrato de amileno, glicerina (glicerol) , glicol, hexilenglicol , alcohol laurílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol tetrahidrofurfurílico, ésteres de ácido graso de alcoholes grasos tales como polialquilenglicoles (por ejemplo, polietilenglicol y/o polipropilenglicol ) , sorbitan, colesterol, sucrosa y similares); amidas (por ejemplo, dimetilacetamida (DMA), benzoato de bencilo DMA, N, N-dimetilacetamida , 2-pirrolidinona , polivinilpirrolidona , 1-metil-2-pirrolidinona , y similares); ésteres (por ejemplo, 2-pirrolidinona, 1-metil-2-pirrolidinona, ésteres de acetato (tales como monoacetina, diacetina, y triacetina y similares), y similares, ésteres alifáticos o aromáticos (tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO) , oleato de alquilo, caprilato de etilo, benzoato de etilo, acetato de etilo, octanoato, benzoato de bencilo, acetato de bencilo, ésteres de glicerina tales como citratos o tartratos de mono-, di-, o tri-glicerilo, carbonato de etilo, oleato de etilo, lactato de etilo, N-metilpirrolidinona, ésteres de ácido graso tales como miristato de isopropilo, ésteres de ácido graso de sorbitan, monoestearato de glicerilo, ésteres de glicérido tales como mono-, di-, o tri-glicéridos , ésteres de PEG de derivados de ácido graso tales como PEG-hidroxiestearato, PEG-hidroxioleato y similares, pluronic 60, poliésteres oleicos de polioxietilensorbitol, ésteres de polioxietilensorbitan tales como monooleato de polioxietilen-sorbitan, monoestearato de polioxietilen-sorbitan, monolaurato de polioxietilen-sorbitan, monopalmitato de polioxietilen-sorbitan, ésteres de ácido graso modificados con alquilenoloxi tales como aceite de ricino hidrogenado con polioxilo 40 y aceites de ricino polioxietilados , ésteres de ácido graso de sacárido (por ejemplo, el producto de condensación de un monosacárido, disacárido u oligosacárido o la mezcla de los mismos con uno o varios ácidos grasos (por ejemplo, ácidos grasos saturados tales como el ácido caprilico, ácido miristico, ácido palmitico, ácido cáprico, ácido laurico, y ácido esteárico, y ácidos grasos insaturados tales como el ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido erúcico y ácido linoleico) , ésteres esteroidales y similares) ; ésteres de alquilo, arilo o cíclicos (por ejemplo, éter de dietilo, tetrahidrofurano , éter monoetílico de dietilenglicol , dimetil-isosorbide y similares); glicofurol (éter de polietilenglicol de alcohol tetrahidrofurfurilico ) ; cetonas (por ejemplo, acetona, metilisobutilcetona, metiletilcetona y similares); hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos o aromáticos (por ejemplo, benceno, ciclohexano, diclorometano, dioxolanos, hexano, n-hexano, n-decano, n-dodecano, sulfolano, sulfóxido de tetrametileno , tetrametilensulfona , tolueno, sulfóxido de tetrametileno, sulfóxido de dimetilo (DMSO) y similares; aceites de origen animal, vegetal, esencial o sintéticos (por ejemplo, aceites minerales tales como aceite de parafina refinada, hidrocarburos alifáticos o basados en cera, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos mixtos y basados en aromáticos, y similares, aceites vegetales tales como aceite de linasa, de soya, de ricino, de semilla de colsa, de coco, de tung, de cártamo, de semilla de algodón, de cacahuate, de palma, de oliva, de maíz, de germen de maíz, de ajonjolí, pérsico, aceite de cacahuate y similares, así como glicéridos tales como mono-, di- o triglicéridos, aceites animales tales como aceite de hígado de bacalao, de haliver, de pescado, marino, de esperma, escualeno, escualano, aceite de ricino polioxietilado, aceite de hígado de tiburón, aceite oleicos y similares); haluros de alquilo o arilo, por ejemplo cloruro de metileno; monoetanolamina ; trolamina; bencina de petróleo; ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (por ejemplo ácido a-linolénico, ácido docosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, ácido eicosapentaenoico, y similares); éster de poliglicol de ácido 12-hidroxiesteárico; polietilenglicol ; polioxietilenglicerol y similares. Otros solventes farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticas de un inhibidor de fosfolipasa de la presente invención incluyendo, por ejemplo para la colocación directa, son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, ver por ejemplo Modern Pharmaceutics , (G. Banker et al., eds . , 3a ed.) (Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1995), The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington, D. C; The Pharmacological Basis of Therapeutics , (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing) , Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19a ed. ) (Mack Publishing, Easton, Pa . , 1995), Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman et al, eds.) (Marcel Dekker Inc, New York, N.Y., 1980); y The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia , Pa . , 2000). Las formulaciones para la administración rectal pueden ser preparadas en la forma de un supositorio, un ungüento, un enema, una tableta o una crema para la liberación del inhibidor de fosfolipasa en el tracto gastrointestinal, por ejemplo, el intestino delgado. Los supositorios rectales pueden ser elaborados mediante el mezclado de uno o más inhibidores de fosfolipasa de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con vehículos aceptables, por ejemplo, manteca de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión. Los vehículos aceptables pueden también incluir glicerina, salicilato y/o polietilenglicol , que es sólido a temperatura de almacenamiento normal, y un líquido a aquellas temperaturas adecuadas para liberar el inhibidor de fosfolipasa dentro del cuerpo, tal como en el recto. Los aceites pueden ser también utilizados en formulaciones rectales del tipo de gelatina suave y en supositorios. Las bases para supositorio solubles en agua, tales como polietilenglicoles de diversos pesos moleculares, pueden también ser utilizadas. Las formulaciones en suspensión pueden ser preparadas las cuales utilizan agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, y gliceroles, así como agentes suspensores tales como pectinas, carbómeros, metilcelulosa , hidroxipropilcelulosa o carboximetilcelulosa , así como amortiguadores y conservadores . Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso en la presente invención incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están presentes en una cantidad efectiva, por ejemplo en una cantidad suficiente para producir un beneficio terapéutico y/o profiláctico en al menos una afección que se trate. La cantidad efectiva para una aplicación particular dependerá de la afección que se trate y de la ruta de administración. La determinación de una cantidad efectiva está muy por dentro de las capacidades de aquellos expertos en la materia, especialmente a la luz de la descripción de la presente. Por ejemplo, los valores de IC50 y los intervalos proporcionados en la Tabla 1 anterior proporcionan la guia para hacer posible que una persona de experiencia ordinaria en la técnica seleccione las dosis efectivas de las porciones inhibitorias de fosfolipasa, correspondientes . La cantidad efectiva, cuando se hace referencia a un inhibidor de fosfolipasa significará en general los intervalos de dosis, los modos de administración, las formulaciones, etc., que han sido recomendados o aprobados por cualquiera de las diversas organizaciones regulatorias o consultivas en las técnicas médicas o farmacéuticas (por ejemplo, FDA, AMA) o por el fabricante o proveedor. Las cantidades efectivas de los inhibidores de fosfolipasa pueden ser encontradas, por ejemplo, en the Physicians Desk Reference. La cantidad efectiva, cuando se hace referencia a la producción de un beneficio en el tratamiento de una afección relacionada a la fosfolipasa, tales como las afecciones relacionadas a la insulina (por ejemplo, 1 1 diabetes), afecciones relacionadas al peso (por ejemplo, obesidad), y/o afecciones relacionadas al colesterol, significarán en general los niveles que logren los resultados clínicos recomendados o aprobados por cualquiera de las diversas organizaciones regulatorias o consultivas en las técnicas médicas o farmacéuticas (por ejemplo FDA, AMA) o por el fabricante o proveedor. Una persona de experiencia ordinaria que utilice técnicas conocidas en la materia puede determinar la cantidad efectiva del inhibidor de fosfolipasa. En la presente invención, la cantidad efectiva de un inhibidor de fosfolipasa localizado en el lumen gastrointestinal, puede ser menor que la cantidad administrada en ausencia de tal localización. Incluso una disminución pequeña en la cantidad de inhibidor de fosfolipasa administrado, es considerada útil para la presente invención. Una disminución significativa o una disminución estadísticamente significativa en la cantidad efectiva del inhibidor de fosfolipasa es particularmente preferida. En algunas modalidades de la invención, el inhibidor de fosfolipasa reduce la actividad de la fosfolipasa a un grado mayor en comparación a los inhibidores localizados no en el lumen. La localización en el lumen del inhibidor de fosfolipasa puede disminuir la cantidad efectiva, necesaria para el tratamiento de las afecciones relacionadas a la fosfolipasa, tales como las afecciones relacionadas a la insulina (por ejemplo, diabetes), afecciones relacionadas al peso (por ejemplo, obesidad) y/o afecciones relacionadas al colesterol por aproximadamente 5% hasta aproximadamente 95%. La cantidad del inhibidor de fosfolipasa utilizado podría ser la misma que la dosis recomendada o mayor que esta dosis, o menor que la dosis recomendada . En algunas modalidades, la dosis recomendada de un inhibidor de fosfolipasa está entre 0.1 mg/kg/día y aproximadamente 1,000 mg/kg/día. La cantidad efectiva para el uso en humanos puede ser determinada a partir de modelos animales. Por ejemplo, una dosis para humanos puede ser formulada para lograr concentraciones en circulación y/o gastrointestinales que han sido encontradas como efectivas en animales, por ejemplo, un modelo de ratón como aquellos descritos en las muestras siguientes. Una persona de experiencia ordinaria en la técnica puede determinar la inhibición de la fosfolipasa al medir la cantidad de un producto de una fosfolipasa, por ejemplo, liosofosfatidilcolina (LPC), un producto de PL A2. La cantidad de LPC puede ser determinada, por ejemplo, mediante la medición de los niveles en intestino delgado, linfáticos y/o en suero, post-prandialmente . Otra técnica para determinar la cantidad de inhibición de fosfolipasa involucra la toma directa de muestras fluidas provenientes del tracto gastrointestinal. Una persona de experiencia ordinaria en la técnica podría ser capaz de monitorizar en un paciente el efecto de un inhibidor de fosfolipasa de la presente invención, por ejemplo, al monitorizar los niveles en suero de colesterol y/o triglicéridos. Otras técnicas podrían ser aparentes para una persona de experiencia ordinaria en la técnica. Otros procedimientos para medir la inhibición de la fosfolipasa y/o para demostrar los efectos de los inhibidores de fosfolipasa de algunas modalidades, son además ilustrados en los siguientes ejemplos.

INHIBIDORES DE PLA2 LOCALIZADOS EN EL LUMEN Como se anotó anteriormente, en algunas modalidades, los inhibidores de PLA2 de la invención son preferentemente inhibidores de PLA2 localizados en el lumen. Tales inhibidores de fosfolipasa pueden ser adaptados para tener localización en el lumen funcionalmente así como funcionalización de inhibición de enzima. En algunos esquemas, ciertos aspectos de tal funcionalidad doble pueden ser logrados sinérgicamente (por ejemplo, mediante el uso de las mismas características estructurales y/o características de carga) ; en otros esquemas, la funcionalidad de localización en el lumen puede ser lograda independientemente (por ejemplo, utilizando diferentes características estructurales y/o de carga) a partir de la funcionalidad de inhibición de enzima. El compuesto ácido 2- ( 3- ( 2-amino-2-oxoacetil ) -1-(bifenil-2-ilmetil ) -2-metil-lH-indol-4-iloxi ) acético, mostrado en la Figura 2, y denominado en la presente como ILY-4001 (o metil-indoxam) fue evaluado para considerar su absorción utilizando los ensayos de células Caco-2 in vitro (ver Ejemplo 6B) y utilizando la biodisponibilidad en estudios in vivo (ver, por ejemplo, Ejemplo 6C) . La biodisponibilidad de este compuesto puede ser reducida, y reciprocamente, la localización en el lumen puede ser mejorada, de acuerdo a esta modalidad preferida de la invención, por ejemplo, mediante modificación de carga y/o mediante enlace covalente de esta porción indol a un polímero. (Ver, por ejemplo, la Solicitud del PCT co-poseida No. US/2005/015418 titulada "Inhibidores de Fosfolipasa Localizados en el Lumen Gastrointestinal" presentada el 3 de mayo del 2005 por Charmot et al.), incorporada por referencia en la presente. Los inhibidores de fosfolipasa de la invención son preferentemente localizados en el lumen gastrointestinal, tal que después de la administración a un sujeto, los inhibidores de fosfolipasa permanecen sustancialmente en el lumen gastrointestinal. Después de la administración, los inhibidores de fosfolipasa localizados pueden permanecer en y pasar de manera natural a través del tracto gastrointestinal, incluyendo el estómago, el duodeno, el intestino delgado y el intestino grueso (hasta que pasa fuera del cuerpo vía el tracto gastrointestinal). Los inhibidores de fosfolipasa son preferentemente sustancialmente estables (por ejemplo, con respecto a la composición y/o con respecto a la funcionalidad para inhibir la fosfolipasa) mientras que pasan a través de al menos el estómago y el duodeno, y más preferentemente, son sustancialmente estables mientras que pasan a través del estómago, el duodeno y el intestino delgado del tracto gastrointestinal, y lo más preferentemente, son sustancialmente estables mientras que pasan a través del tracto gastrointestinal completo. Los inhibidores de fosfolipasa pueden actuar en el lumen gastrointestinal, por ejemplo, para catabolizar los sustratos de fosfolipasa o para modular la absorción y/o las actividades corriente abajo de los productos de digestión de fosfolipasa. Los inhibidores de fosfolipasa están localizados dentro del lumen gastrointestinal, en un procedimiento, al ser no absorbidos a través de la mucosa gastrointestinal. Como otro procedimiento, los inhibidores de fosfolipasa pueden estar localizados en el lumen gastrointestinal al ser absorbidos dentro de una célula mucosal luego expulsados nuevamente hacia un lumen gastrointestinal.

En general, sin estar constreñidos por la categorización en uno o más de los procedimientos generales anteriormente mencionados mediante los cuales el inhibidor de fosfolipasa puede ser localizado en el lumen, los inhibidores de fosfolipasa preferidos de la invención (como es contemplado en los diversos aspectos de la invención) puede ser realizado mediante varias modalidades generales de localización en el lumen. En una modalidad general de localización en el lumen, por ejemplo, el inhibidor de fosfolipasa puede comprender una porción de puente multifuncional (tal como una porción oligomérica o una porción polimérica, o una porción no repetitiva) covalentemente enlazada, directa o indirectamente a través de una porción de enlace, a una porción inhibitoria de la fosfolipasa de la invención -incluyendo los compuestos relacionados al indol anteriormente descritos, y los compuesto de indol descritos en la presente. En una modalidad general adicional, el inhibidor de fosfolipasa localizado en el lumen puede ser una molécula orgánica pequeña sustituida misma- incluyendo los compuestos relacionados al indol y los compuestos de indol anteriormente descritos . En general para cada uno de los diversos aspectos y modalidades incluidas dentro de los diversos aspectos de la invención, el inhibidor puede estar localizado, después de la administración a un sujeto, en el lumen gastrointestinal del sujeto, tal como un animal, y preferentemente un mamífero, incluyendo por ejemplo un humano así como otros mamíferos, (por ejemplo, ratones, ratas, conejos, cobayos, hámsteres, gatos, perros, porcinos, aves de corral, bovinos y caballos) . El término "lumen gastrointestinal" es utilizado intercambiablemente en la presente con el término "lumen", para referirse al espacio o cavidad dentro de un tracto gastrointestinal, que puede también ser denominado como el intestino o tripas del animal. En algunas modalidades, el inhibidor de fosfolipasa no es absorbido a través de una mucosa gastrointestinal. "Mucosa gastrointestinal" se refiere a la o las capas de células que separan el lumen gastrointestinal del resto del cuerpo, e incluye la mucosa gástrica e intestinal, tal como la mucosa del intestino delgado. En algunas modalidades, la localización del lumen es lograda mediante el eflujo hacia el lumen gastrointestinal después de la absorción del inhibidor por una célula mucosal gastrointestinal. Una "célula mucosal gastrointestinal" como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier célula de la mucosa gastrointestinal, incluyendo, por ejemplo, una célula epitelial del intestino, tal como un enterocito intestinal, un enterocito colónico, un enterocito apical y similares. Tal eflujo logra un efecto neto de no absortividad, como los términos, términos relacionados y variaciones gramaticales, son utilizados en la presente. En procedimientos preferidos, el inhibidor de fosfolipasa puede ser un inhibidor que es sustancialmente no absorbido desde el lumen gastrointestinal hacia las células mucosales gastrointestinales. Como tal, "no absorbido" como se utiliza en la presente, puede referirse a los inhibidores adaptados tal que una cantidad significativa, preferentemente una cantidad estadísticamente significativa, más preferentemente esencialmente todo el inhibidor de fosfolipasa, permanece en el lumen gastrointestinal. Por ejemplo, al menos aproximadamente 80% del inhibidor de fosfolipasa permanece en el lumen gastrointestinal, al menos aproximadamente 85% del inhibidor de fosfolipasa permanece en el lumen gastrointestinal, al menos aproximadamente 90% del inhibidor de fosfolipasa permanece en el lumen gastrointestinal, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 98%, preferentemente al menos aproximadamente 99%, y más preferentemente al menos aproximadamente 99.5% permanece en el lumen gastrointestinal. Recíprocamente, establecido en términos de biodisponibilidad en suero, una cantidad fisiológicamente insignificante del inhibidor de fosfolipasa es absorbido hacia el suero sanguíneo del sujeto después de la administración a un sujeto. Por ejemplo, después de la administración del inhibidor de fosfolipasa a un sujeto, no más de aproximadamente 20% de la cantidad administrada del inhibidor de fosfolipasa en el suero del sujeto (por ejemplo, basado en la biodisponibilidad detectable en suero después de la administración) , preferentemente no más de aproximadamente 15% del inhibidor de fosfolipasa, y lo más preferentemente no más de aproximadamente 10% del inhibidor de fosfolipasa está en el suero del sujeto. En algunas modalidades, no más de aproximadamente 5%, no más de aproximadamente 2%, preferentemente no más de aproximadamente 1%, y más preferentemente no más de aproximadamente 0.5% está en el suero del sujeto. En algunos casos, la localización hacia el lumen gastrointestinal puede referirse a la reducción del movimiento neto a través de una mucosa gastrointestinal, por ejemplo, por medio del trasporte transcelular y paracelular, asi como mediante transporte activo y/o pasivo. El inhibidor de fosfolipasa en tales modalidades es impedido de la permeacion neta de una célula mucosal gastrointestinal en el transporte transcelular, por ejemplo, a través de una célula apical del intestino delgado; el inhibidor de fosfolipasa en estas modalidades es también impedido de la permeacion neta a través de las "uniones herméticas" en el transporte paracelular entre las células mucosales gastrointestinales que resisten el lumen. El término "no absorbido" es utilizado intercambiablemente aquí con los términos "no- absorbido", "no-absortividad" , "no-absorción" y sus otras variaciones gramaticales. En algunas modalidades, un inhibidor o porción inhibidora puede ser adaptada para ser no absorbido por modificación de la carga y/o tamaño, particularmente, asi como adicionalmente otros parámetros físicos o químicos del inhibidor de fosfolipasa. Por ejemplo, en algunas modalidades, el inhibidor de fosfolipasa es construido para tener una estructura molecular que reduce al mínimo o nulifica la absorción a través de una mucosa gastrointestinal. El carácter de absorción de un fármaco puede ser seleccionado mediante la aplicación de los principios de farmacodinámica , por ejemplo, mediante aplicación de la regla de Lipinsky, también conocida como "la regla de cinco". Como un grupo de lineamientos , Lipinsky muestra que los fármacos de molécula pequeña con (i) peso molecular, (ii) número de donadores de enlaces de hidrógeno, (iii) números de aceptores de enlace de hidrógeno, y (iv) coeficiente de partición agua/octanol (logP de Moriguchi) cada uno mayor que un cierto valor de umbral, en general no muestran concentración sistémica significativa. Ver Lipinsky et al, Advanced Drug Delivery Reviews, 46, 2001 3-26, incorporada por referencia en la presente. En consecuencia, los inhibidores de fosfolipasa no-absorbidos pueden ser construidos para tener estructuras moleculares que exceden uno o más de los valores de umbral de Lipinsky, y preferentemente dos o más, o tres o más, o cuatro o más de cada uno de los valores de umbral de Lipinsky. Ver también Lipinski et al., Experimental and computational approaches to estímate solubility and permeability in drug discovery and development settings, Adv. Drug Delivery Reviews, 46: 3-26 (2001); y Lipinski, Drug-like properties and the causes o poor solubility and poor permeability, J. Pharm. & Toxicol. Methods, 44: 235-249 (2000), incorporadas por referencia en la presente. En algunas modalidades preferidas, por ejemplo, un inhibidor de fosfolipasa de la presente invención puede ser construido para caracterizar una o más de las siguientes peculiaridades: (i) tener un peso molecular mayor de aproximadamente 500 Da; (ii) tener un número total de NH y/o OH y/o otros donadores de enlace de hidrógeno potenciales mayor de aproximadamente 5; (iii) tener un número total de átomos de oxígeno y/o átomos de nitrógeno y/o otros aceptores de enlace de hidrógeno potenciales, mayor de aproximadamente 10; y/o (iv) tener una coeficiente de partición de origuchi mayor de aproximadamente 105, por ejemplo, logP mayor de aproximadamente 5. Cualesquiera inhibidores de fosfolipasa conocidos de la técnica anterior y porciones inhibitorias de fosfolipasa descritas más adelante, pueden ser utilizados en la construcción de una estructura molecular no-absorbida.

Preferentemente, las propiedades de permeabilidad de los compuestos son seleccionadas experimentalmente : el coeficiente de permeabilidad puede ser determinado mediante métodos conocidos por aquellos de experiencia en la técnica, incluyendo por ejemplo mediante el ensayo de permeabilidad de células Caco-2. La linea celular de adenocarcinoma de colon humano, Caco-2 puede ser utilizada para modelar la absorción intestinal del fármaco y para calificar los compuestos con base en su permeabilidad. Se ha mostrado, por ejemplo, que los valores de permeabilidad aparentes medidos en las monocapas de Caco-2 en el intervalo de 1X10"7 cm/segundo o menos, correlacionan típicamente con la pobre absorción humana (Artursson P, K. J. (1991). La permeabilidad puede también ser determinada utilizado una membrana artificial como un modelo de una mucosa gastrointestinal. Por ejemplo, una membrana sintética puede ser impregnada por ejemplo con lecitina y/o dodecano para imitar las características de permeabilidad neta de una mucosa gastrointestinal. La membrana puede ser utilizada para separar un compartimiento que contiene el inhibidor de fosfolipasa de un compartimiento donde será monitorizada la velocidad de permeación. "Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug." Biochemical and Biophisical Research Communications 175(3): 880-885). También, pueden ser realizados ensayos de permeabilidad en membrana artificial paralela (PAMPA). Tales mediciones in vitro pueden indicar razonablemente la permeabilidad efectiva in vivo. Ver, por ejemplo, Wohnsland et al. J.Med. Chem. , 2001, 44: 923-930; Schmidt et al., Millipore corp. Application note, 2002, No. AN1725EN00, y No. AN1728EN00, incorporada por referencia en la presente. El coeficiente de permeabilidad es reportado como su logaritmo decimal, Log Pe. En algunas modalidades, el coeficiente de permeabilidad Log Pe de inhibidor de fosfolipasa es preferentemente menor de aproximadamente -4, o menor de aproximadamente -4.5, o menor de aproximadamente -5, más preferentemente menor de aproximadamente -5.5, y aún más preferentemente menor de aproximadamente -6, cuando se mide en el experimento de permeabilidad descrito en Wohnsland et al. J. Med. Chem. 2001, 44. 923-930. Como se anotó, en una modalidad general de localización en el lumen, un inhibidor de fosfolipasa puede comprender una porción de inhibición de fosfolipasa tales como los compuestos relacionados al indol y compuestos de indol descritos anteriormente, que están ligados, acoplados o de otro modo enlazados a una porción más grande, tal como una porción de puente multifuncional (por ejemplo, una porción oligomérica o una porción polimérica o una porción no-repetitiva) , donde tal porción oligomérica o porción polimérica o porción no repetitiva puede ser una porción hidrofóbica, porción hidrofílica, y/o porción cargada. En general, las porciones inhibidoras raultivalentes o las porciones inhibidoras monovalentes de la invención pueden ser ajustadas a tamaño para ser no absorbidas, y pueden ser adaptadas para ser inhibitorias de la enzima, por ejemplo con base en una o más de una combinación de características, tales como las características de carga, el balance relativo y/o la distribución del carácter hidrofilico/hidrofóbico, y la estructura molecular. El oligómero o polímero o la unidad no repetitiva en esta modalidad general es preferentemente soluble, y puede ser preferentemente un copolímero (incluyendo polímeros que tienen dos unidades monoméricas repetidas, terpolímeros y polímeros de orden superior), incluyendo por ejemplo un copolímero aleatorio o copolímero en bloque. El oligómero o polímero puede incluir en general una o más porciones monoméricas iónicas tales como una o más porciones monoméricas aniónicas. El oligómero o polímero puede incluir en general una o más porciones monoméricas hidrofóbicas . En un procedimiento más específico dentro de esta modalidad general, la porción polimérica puede ser de peso molecular relativamente alto, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente 1000 Da hasta aproximadamente 500,000 Da, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 5000 a aproximadamente 200,000 Da, y más preferentemente suficientemente alta para impedir o excluir la absorción (neta) a través de una mucosa gastrointestinal. Las porciones poliméricas grandes pueden ser ventajosas, por ejemplo, en procedimientos de depuración que involucran polímeros relativamente grandes, solubles o insolubles (por ejemplo reticulados) que tienen múltiples porciones inhibitorias (por ejemplo, como se discute más adelante en conexión con la Figura 2) . En un procedimiento más específico alternativo dentro de esta modalidad general, la porción oligomérica o polimérica puede ser de bajo peso molecular, por ejemplo no mayor de aproximadamente 5000 Da, y preferentemente no mayor de aproximadamente 3000 Da y en algunos casos no mayor de aproximadamente 1000 Da. Preferentemente, dentro de este procedimiento, la porción oligomérica o polimérica puede consistir esencialmente de o puede comprender un bloque de polímero hidrofóbico , permitiendo que el inhibidor se asocie con una interfaz agua-lípido.

Bibliografía Las siguientes referencias describen el conocimiento sabido en la técnica que se refiere a la presente invención, por ejemplo, como se indicó anteriormente. En algunos casos, estas referencias son citadas antes de la descripción de la invención por referencia a los primeros dos autores y el año. Estas referencias son incorporadas aquí por referencia. Baker, R. R. and H. Chang (2000) . "A metabolic path for the degradation of lysophosphatidic acid, an inhibitor of lysophosphatidylcholine lysophospholipase, in neuronal nuclei of cerebral cortex." Biochim Biophys Acta 1483(1): 58-68. Baker, R. R. and H. Y. Chang (1999) . "Evidence for two distinct lysophospholipase activities that degrade lysophosphatidylcholine and lysophosphatidic acid in neuronal nuclei of cerebral cortex." Biochim Biophys Acta 1438(2): 253-63. Carriere (1993). "Secretion and contribution to Lipolysis of Gastic and Pancreatic Lipases During a Test Meal in Humans." Gastroenterology: 876-888. Carriere, F. , C. Renou, et al. (2000). "The specific activities of human digestive lipases measured from the in vivo and in vitro lipolysis of test meáis." Gastroenterology 119 (4) : 949-60. Duan, R. D. and B. Borgstrom (1993). "Is there a specific lysophospholipase in human pancreatic juice?" Biochim Biophys Acta 1167 (3) : 326-30. Dunlop, M. E., E. Muggli, et al. (1997). " Differential disposition of lysophosphatidylcholine in diabetes compared with raised glucose: implications for prostaglandin production in the diabetic kidney glomerulus in vivo." Biochim Biophys Acta 1345(3): 306-16. el Soda, . , L. Pannell, et al. (1989) . "Microencapsulated enzyme systems for the acceleration of cheese ripening." J Microencapsul 6(3) : 319-26. Flieger, A., S. Gong, et al. (2001). "Novel lysophospholipase A secreted by Legionella pneuraophila . " J Bacteriol 183(6): 2121- . Flieger, A., B. Neumeister, et al. (2002). "Characterization of the gene encoding the major secreted lysophospholipase A of Legionella pneumophila and its role in detoxification of lysophosphatidylcholine . " Infect Immun 70(11): 6094-106. Gesta, S., M. F. Simón, et al. (2002) . "Secretion of a lysophospholipase D activity by adipocytes: involvement in lysophosphatidic acid synthesis." J Lipid Res 43(6): 904-10. McMorn, P. and G. J. Hutchings (2004). "Heterogeneous enantioselective catalysts: strategies for the immobilisation of homogeneous catalysts." Chem Soc Rev 33(2): 108-22. Millan C.G.M.L. Marinero, et al (2004) "Drug, enzyme and peptide deliver using erythrocytes as carriers. " J Control Reléase 95(1): 27-49. Muzykantov, V. R. (2001). "Delivery of antioxidant enzyme proteins to the lung." Antioxid Redox Signal 3(1): 39-62. Ross, B. M. and S. J. Kish (1994) . "Characterization of lysophospholipid metabolizing enzymes in human brain." J Neurochem 63(5): 1839-48.

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EJEMPLOS EJEMPLO 1: REDUCCION A LA RESISTENCIA A LA INSULINA EN UN MODELO DE RATON Un inhibidor de fosfolipasa, por ejemplo una composición que comprende una porción inhibitoria de fosfolipasa descrita en la presente, puede ser utilizada en un modelo de ratón para demostrar, por ejemplo, la supresión de la resistencia a la insulina inducida por la dieta, con relación a, por ejemplo, el inicio de la diabetes inducido por dieta. El inhibidor de fosfolipasa puede ser administrado a los animales sujetos ya sea como un suplemento en las croquetas y/o por cebadura oral BID en una cierta dosis (por ejemplo, menos de aproximadamente 1 ml/kg de peso corporal, o aproximadamente 25 a aproximadamente 50 µ?/dosis). Un vehículo típico para la suspensión del inhibidor comprende aproximadamente 0.9% de carboximetilcelulosa, aproximadamente 9% de PEG-400, y aproximadamente 0.05% de Tween 80, con una concentración del inhibidor de aproximadamente 5 a aproximadamente 13 mg/ml. Esta suspensión puede ser agregada como un suplemento a la comida diaria, por ejemplo, menos de aproximadamente 0.015% de la dieta en peso, y/o administrado por cebadura oral BID, por ejemplo, con una dosis diaria de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 90 mg/kg de peso corporal. Las croquetas para ratón utilizadas pueden tener una composición representativa de una dieta occidental (alta en grasas y/o alta en colesterol) . Por ejemplo, las croquetas pueden contener aproximadamente 21% de grasa de leche y aproximadamente 0.15% de colesterol en peso en una dieta donde el 42% de las calorías totales son derivadas de la grasa. Ver por ejemplo, Harían Teklad, diet TD88137. Cuando el inhibidor es mezclado con las croquetas, el vehículo, ya sea con o sin el inhibidor, puede ser mezclado con las croquetas y alimentado a los ratones cada día por la duración del estudio. La duración del estudio es típicamente de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 semanas, con los animales sujetos que son dosificados cada día durante este periodo. Los grupos de dosificación típicos, que contienen aproximadamente 6 a aproximadamente 8 animales por grupo, pueden estar compuestos de un grupo control no tratado, un grupo control con vehículo, y grupos tratados con la dosis en el intervalo de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 90 mg/kg de peso corporal. Al final de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 semanas del periodo de estudio, una prueba de tolerancia oral a la glucosa y/o una prueba de sensibilidad a la insulina pueden ser conducidas como sigue: Prueba de tolerancia oral a la glucosa - después de un ayuno toda la noche, los ratones de cada grupo de dosificación pueden ser alimentados con un bolo de glucosa (por ejemplo, mediante cebadura estomacal utilizando aproximadamente 2 g/kg de peso corporal) en aproximadamente 50 µ? de solución salina. Las muestras de sangre pueden ser obtenidas de la vena de cola antes, y aproximadamente 15, aproximadamente 30, aproximadamente 60, y aproximadamente 120 minutos después de la administración de la glucosa; los niveles de glucosa sanguínea en los diversos puntos de tiempo deben ser luego determinados. Prueba de sensibilidad a la insulina - después de aproximadamente un ayuno matutino de 6 horas, los ratones en cada uno de los grupos de dosificación pueden ser administrados con insulina bovina (por ejemplo, aproximadamente 1 U/kg de peso corporal, utilizando por ejemplo, administración intraperitoneal . Las muestras de sangre pueden ser obtenidas de la vena de la cola antes, y aproximadamente 15, aproximadamente 30, aproximadamente 60, y aproximadamente 120 minutos después de la administración de la insulina; pueden ser luego determinados los niveles de insulina plasmática a los diversos puntos de tiempo, por ejemplo mediante radioinmunoensayo . El efecto del inhibidor de fosfolipasa no absorbida, por ejemplo, un inhibidor de la fosfolipasa A2 , es una disminución a la resistencia a la insulina, por ejemplo, mejor tolerancia al reto con glucosa por, por ejemplo, el incremento de la eficiencia del metabolismo de la glucosa en las células, y en los animales de los grupos tratados con la dosis, alimentados con una dieta occidental (alta en grasa/alta en colesterol) con relación a los animales de los grupos control. . Pueden también ser determinadas las dosis efectivas .

EJEMPLO 2: REDUCCION EN LA ABSORCION DE GRASA EN UN MODELO DE RATON Un inhibidor de fosfolipasa, por ejemplo, una composición que comprende una porción inhibitoria de fosfolipasa descrita en la presente, puede ser utilizada en un modelo de ratón para demostrar, por ejemplo, la absorción reducida de lipidos en sujetos en una dieta occidental. El inhibidor de fosfolipasa puede ser administrado en animales sujetos ya sea como un suplemento alimenticio y/o por cebadura oral BID en una cierta dosis (por ejemplo, menos de aproximadamente 1 ml/kg de peso corporal, o aproximadamente 25 a aproximadamente 50 µ?/dosis) . Un vehículo típico de la suspensión del inhibidor comprende aproximadamente 0.9% de carboximetilcelulosa , aproximadamente 9% de PEG-400, y aproximadamente 0.05% de Tween 80, con una concentración de inhibidor de aproximadamente 5 a aproximadamente 13 mg/ml .

Esta suspensión puede ser agregada como un suplemento al alimento diario, por ejemplo, menos de aproximadamente 0.015% de la dieta en peso, y/o administrado por cebadura oral BID, por ejemplo, con una dosis diaria de aproximadamente 10 mg/kg hasta 90 mg/kg de peso corporal. Las croquetas para ratón utilizadas pueden tener una composición representativa de una dieta tipo Occidental (alta en grasa y/o alta en colesterol) . Por ejemplo, la croqueta puede contener aproximadamente 21% de grasa de leche y aproximadamente 0.15% colesterol en peso en una dieta donde 42% de las calorías totales son derivadas de la grasa. Ver por ejemplo, Harían Teklad, diet TD88137. Cuando el inhibidor es mezclado con el alimento, el vehículo, ya con o sin el inhibidor, puede ser mezclado con la croqueta y alimentado a los ratones cada día por la duración del estudio . Pueden ser tomadas mediciones de los triglicéridos por una duración de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 semanas, con los animales sujetos que son dosificados cada día durante este periodo. Los grupos de dosificación típicos, contienen aproximadamente 6 a aproximadamente 8 animales por grupo, pueden estar compuestos de un grupo control no tratado, un grupo control con vehículo y grupos tratados con la dosis, en el intervalo de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 90 mg/kg de peso corporal. En una base semanal, pueden ser obtenidas muestras de plasma de los animales sujeto y analizadas para los triglicéridos totales, por ejemplo, para determinar la cantidad de los lipidos absorbidos hacia la circulación sanguínea . El efecto del inhibidor de fosfolipasa no absorbido, por ejemplo, un inhibidor de la fosfolipasa A2 , es una disminución neta en los niveles plasmáticos de lípido, que indica la absorción reducida de grasa, en los animales de los grupos tratados con la dosis, y alimentados con una dieta Occidental (alta en grasa/alta en colesterol) con relación a los animales de los grupos control. Las dosis efectivas pueden ser también determinadas.

EJEMPLO 3: REDUCCION EN LA HIPERCOLESTEROLEMIA INDUCIDA POR LA DIETA, EN UN MODELO DE RATON Un inhibidor de fosfolipasa, por ejemplo, una composición que comprende una porción inhibitoria de fosfolipasa descrita en la presente, puede ser utilizada en un modelo de ratón para demostrar, por ejemplo, la supresión de la hipercolesterolemia inducida por la dieta. El inhibidor de fosfolipasa puede ser administrado en animales sujetos ya sea como un suplemento alimenticio y/o por cebadura oral BID (por ejemplo, menos de aproximadamente 1 ml/kg de peso corporal, o aproximadamente 25 a aproximadamente 50 µ?/dosis) . Un vehículo típico de la suspensión del inhibidor comprende aproximadamente 0.9% de carboximetilcelulosa , aproximadamente 9% de PEG-400, y aproximadamente 0.05% de Tween 80, con una concentración de inhibidor de aproximadamente 5 a aproximadamente 13 mg/ml . Esta suspensión puede ser agregada como un suplemento al alimento diario, por ejemplo, menos de aproximadamente 0.015% de la dieta en peso, y/o administrado por cebadura oral BID, por ejemplo, con una dosis diaria de aproximadamente 10 mg/kg hasta 90 mg/kg de peso corporal. Las croquetas para ratón utilizadas pueden tener una composición representativa de una dieta tipo Occidental (alta en grasa y/o alta en colesterol) . Por ejemplo, la croqueta puede contener aproximadamente 21% de grasa de leche y aproximadamente 0.15% colesterol en peso en una dieta donde 42% de las calorías totales son derivadas de la grasa. Ver por ejemplo, Harían Teklad, diet TD88137. Cuando el inhibidor es mezclado con el alimento, el vehículo, ya con o sin el inhibidor, puede ser mezclado con la croqueta y alimentado a los ratones cada día por la duración del estudio . Las mediciones de colesterol y/o triglicéridos pueden ser tomadas por una duración de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 semanas, con los animales sujetos que son dosificados cada día durante este periodo. Los grupos de dosificación típicos, contienen aproximadamente 6 a aproximadamente 8 animales por grupo, pueden estar compuestos de un grupo control no tratado, un grupo control con vehículo y grupos tratados con la dosis, en el intervalo de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 90 mg/kg de peso corporal. En una base semanal, pueden ser obtenidas muestras de plasma de los animales sujeto y analizadas para colesterol total y/o triglicéridos, por ejemplo, para determinar la cantidad de colesterol y/o lípidos absorbidos hacia la circulación sanguínea. Ya que la mayor parte del colesterol plasmático en un ratón está asociada con las fracciones HDL (en contraste a la asociación de LDL de la mayor parte del colesterol en humanos), las fracciones HDL y no HDL pueden ser separadas para ayudar a la determinación de la efectividad del inhibidor de fosfolipasa no absorbido, en la disminución de los niveles plasmáticos de no HDL, por ejemplo, VLDL/LDL. El efecto del inhibidor de fosfolipasa no absorbido, por ejemplo, un inhibidor de fosfolipasa A2, es una disminución neta en la hipercolesterolemia en los animales de los grupos tratados con la dosis alimentados con una dieta Occidental (alta en grasa/alta en colesterol) con relación a los animales de los grupos control. Pueden ser también determinadas las dosis efectivas.

EJEMPLO 4: SINTESIS DE ILY-4001 [ACIDO 2- (3- (2-AMINO-2-OXOACETIL) -1- (BIFENIL-2-ILMETIL) -2-METIL-1H-INDOL-ILOXI) ACETICO (ME INDOXAM) Este ejemplo sintetizó un compuesto para el uso como un inhibidor de fosfolipasa o porción inhibitoria de fosfolipasa. Específicamente, el compuesto ácido 2- (3- (2-amino-2-oxoacetil ) -1- (bifenil-2-ilmetil ) -2-metil-lH-indol-4-iloxi ) acético, mostrado en la figura 2, fue sintetizado. Este compuesto es designado en estos ejemplos como ILY-4001, y es alternativamente denominado en la presente como metil-indoxam. Se hace referencia a la figura 9, la cual describe el esquema de síntesis general para ILY-4001. Los números bajo cada compuesto mostrado a la figura 9 corresponden a los números en paréntesis asociados con el nombre químico para cada compuesto en la siguiente descripción experimental. 2-metil-3-metoxianilina (2) [04-035-11] . A un hidrato de hidrazina enfriado (aproximadamente a 5°C) agitado (159.7 g, 3.19 mol), se agregó gota a gota ácido fórmico al 85% (172.8 g, 3.19 mol) a 10-20°C. La mezcla resultante se agregó gota a gota a una suspensión agitada de polvo de zinc (104.3 g, 1.595 mol) en una solución de 2-metil-3-nitroanisol (1) (53.34 g, 0.319 mol) en 1000 mi de metanol. Ocurrió una reacción exotérmica. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó por 2 horas adicionales (hasta que la temperatura cayó de 61 C hasta la temperatura ambiente) y el precipitado se filtró y se lavó con metanol (3 x 150 mi) . El filtrado se concentró bajo presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 250 mi. El residuo se trató con 500 mi de acetato de etilo y 500 mi de carbonato ácido de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se separó y se desechó. La fase orgánica se lavó con 300 mi de agua y se extrajo con 800 mi de HC1 1 N. El extracto ácido se lavó con 300 mi de acetato de etilo y se alcalinizó con 90 g de carbonato de potasio. La base libre 2 se extrajo con acetato de etilo 3 x 200 mi y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y eliminación del solvente a partir del filtrado, el producto 2 fue obtenido como un aceite rojo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 42.0 g (96%) .

N-ter-butiloxicarbonil-2-metil-3-metoxianilina ( 3 ) [04-035-12]. Una solución agitada de la amina 2 (42.58 g, 0.31 mol) y dicarbonato de di-ter-butilo (65.48 g, 0.30 mol) en 300 mi de THF se calentó para mantener el reflujo por 4 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 500 mi de acetato de etilo. La solución resultante se lavó con ácido acético 0.5 M (2 x 100 mi), con 100 mi de agua, con 200 mi de carbonato ácido de sodio acuoso saturado, 200 mi de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y eliminación del solvente a partir del filtrado, el residuo (aceite rojo, 73.6 g) se disolvió en 500 mi de hexanos, y se filtró a través de un lecho de gel de sílice (para TLC) . El filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar la N-Boc anilina 3 como un sólido amarillo. Rendimiento: 68.1 g (96%) . 4-metoxi-2-metil-lH-indol (5) [04-035-13] . A una solución enfriada (-50°C) agitada de N-Boc-anilina 3 (58.14 g, 0.245 mol) en 400 mi de THF anhidro, se agregó gota a gota a -48 - -50°C una solución de 1.4 M de sec-BuLi en ciclohexano (0.491 mol, 350.7 mi) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta -20 C. Después de enfriar hasta -60 C, se agregó gota a gota a -57 - -60°C una solución de N-metoxi-N-metilacetamda (25.30 g, 0.245 mol) en 25 mi de THF. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a -60 C y se dejó calentar hasta 15°C durante 1 hora. Después de enfriar hasta -15 C, la reacción se apagó con 245 mi de HC1 2N y la mezcla resultante se agitó a pH de aproximadamente 7 con HC1 2N. La fase orgánica se separó y se guardó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). La solución orgánica se concentró bajo presión reducida y el aceite pálido residual se disolvió en 300 mi de acetato de etilo y se combinó con los extractos de acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua (2 x 200 mi), ácido cítrico 0.5 M, (100 mi), con 100 mi de carbonato ácido de sodio acuoso saturado, 200 mi de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y eliminación del solvente a partir del filtrado, una mezcla de la N-Boc-anilina 3 inicial y el intermediario de cetona 4 (aproximadamente 1:1 mol/mol) se obtuvo como un aceite pálido (67.05 g) . El aceite obtenido se disolvió en 150 mi de cloruro de metileno anhidro y la solución se enfrió a 0 - -5 C. Se agregó gota a gota 65 mi de ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 16 horas de agitación, se agregó una porción adicional de ácido trifluoroacético (35 mi) y la agitación se continuó por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo aceitoso rojo se disolvió en 500 mi de cloruro de metileno. La solución resultante se lavó con agua (3 x 200 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración a través de un lecho de gel de sílice 60 y la evaporación del filtrado bajo presión reducida proporcionaron el producto crudo 5 como un sólido amarillo (27.2 g) . La purificación mediante cromatografía anhidra (gel de sílice para TLC, 20% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó el indol 5 como un sólido blanco. Rendimiento: 21.1 g (53%). 1- [ (1, 1' -bifenil) -2-ilmetil] -4-metoxi-2-metil-lH-indol (6) [04-035-014]. Una solución de indol 5 (16.12 g, 0.10 mol) en 100 mi de DMF anhidra se agregó gota a gota a una suspensión enfriada (aproximadamente a 15 C) agitada de hidruro de sodio (0.15 mol, 6.0 g, 60% en aceite mineral, lavado con 100 mi de hexanos antes de la reacción) en 50 mi de DMF y la mezcla de reacción se agitó por 0.5 horas a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción a aproximadamente 5 C, se agregó gota a gota bromuro de 2-fenilbencilo (25.0 g, 0.101 mol) y la mezcla de reacción se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó con 10 mi de agua y se agregaron 500 mi de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con agua (2 x 200 mi + 3 x 100 mi), salmuera (200 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y eliminación del solvente a partir del filtrado bajo presión reducida, el residuo (35.5 g, aceite rojo espeso) fue purificado mediante cromatografía anhidra (gel de sílice para TLC, 5% ? 25% de CH2C12 en hexanos) para proporcionar el producto 6 como un aceite pálido. Rendimiento: 23.71 g (72%). 1- [ (1, 1' -bifenil) -2-ilmetil] -4 -hidroxi-2-metil-lH-indol (7) [04-035-15] . A una solución enfriada (aproximadamente a 10 C) agitada del derivado de metoxi 6 (23.61 g, 72.1 mmol) en 250 mi de cloruro de metileno anhidro, se agregó una solución 1 M de BBr3 en cloruro de metileno (300 mmol, 300 mi) gota a gota a 15 - 20°C, y la mezcla de reacción oscura se agitó por 5 horas a temperatura ambiente. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, el residuo aceitoso oscuro se enfrió aproximadamente a 5°C y se disolvió en 450 mi de acetato de etilo preenfriado a 15°C. La solución fría resultante se enfrió con agua (3 x 200 mi), salmuera (200 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y eliminación del solvente a partir del filtrado bajo presión reducida, el residuo (26.1 g, semi-sólido oscuro) se purificó mediante cromatografía anhidra (gel de sílice para TLC, 5% ? 25% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto 7 como un sólido café. Rendimiento: 4.30 g (19%) Ester metílico del ácido 2- { 1- [ ( 1 , 1 ' -bifenil ) -2-ilmetil] -2-metil-lH-indol-4-iloxi}-acético (8) [04-035-16] . A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0.549 g, 13.7 mmol, 60% en aceite mineral) en 15 mi de DMF anhidra, se agregó gota a gota una solución del compuesto 7 (4.30 g, 13.7 mmol) en DMF (30 mi), y la mezcla resultante se agitó por 40 minutos a temperatura ambiente. Se agregó gota a gota bromoacetato de metilo (2.10 g, 13.7 mmol) y la agitación se continuó por 21 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 200 mi de acetato de etilo y se lavó con agua (4 x 200 mi) , salmuera (200 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y eliminación del solvente a partir del filtrado bajo presión reducida, el residuo (5.37 g, semi-sólido oscuro) se purificó mediante cromatografía anhidra (gel de sílice para TLC, 5% ? 30% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto 8 como un sólido amarillo. Rendimiento: 4.71 g (89%).

Ester metílico del ácido 2- { [3- (2-amino-l, 2-dioxoetil) -1- [ (1, 1' -bifenil) -2-ilmetil] -2-metil-lH-indol-4-il ] oxi } -acético (9) [04-035-17]. A una solución agitada de cloruro de oxalilo (1.55 g, 12.2 mmol) en 20 mi de cloruro de metileno anhidro, se agregó gota a gota una solución del compuesto 8 en 40 mi de cloruro de metileno, y la mezcla de reacción se agitó por 80 minutos a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción a -10 C, se agregó gota a gota una solución saturada de amoniaco en 10 mi de cloruro de metileno, y luego la mezcla de reacción se saturó con NH3 gaseoso aproximadamente a 0°C. Se observó la formación de un precipitado. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida hasta sequedad. El residuo sólido oscuro (6.50 g) se sometió a cromatografía anhidra (gel de sílice para TLC, 30% de acetato de etilo en hexanos —> 100% de acetato de etilo) proporciona el producto 9 como un sólido amarillo. Rendimiento: 4.64 g (83%). Ácido 2-{ [3- (2-amino-l, 2-dioxoetil) -1- [ (1, 1' -bifenil) -2-ilmetil] -2-metil-lH-indol-4-iloxi] acético ( ILY- 4001) [04-035-18]. A una solución agitada del compuesto 9 (4.61 g, 10.1 mmol) en una mezcla de 50 mi de THF y 10 mi de agua, se agregó una solución de hidróxido de litio monohidratado (0.848 g, 20.2 mmol) en 20 mi de agua, en porciones, y la mezcla de reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. Después de la edición de 70 mi de agua, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 100 mi. Se observó la formación de un precipitado amarillo. A la suspensión amarilla residual se agregaron 20 mi de de HC1 2N y 200 mi de acetato de etilo, y la mezcla resultante se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. El precipitado amarillo verdoso se filtró y se lavó con acetato de etilo (3 x 20 mi), éter dietílico (20 mi) y hexanos (20 mi) . Después de secar a vacío, se obtuvieron 2.75 g del producto como un sólido pálido. Espectro de Masa (MS): 443.27 (M++l). Análisis Elemental: Calculado para C26H22 2O5 + H20: C, 67.82; H, 5.25; N , 6.08. Encontrado: C, 68.50; H, 4.96; N, 6.01. HPLC: 96.5% pureza. RMN XH (DMSO-d6) 57.80 (s amplio, 1H) , 7.72- 7.25 (m, 9H) , 7.07 (t, 1 H), 6.93 (d, 1 H) , 6.57 (d, 1 H) , 6.43 (d, 1 H) , 5.39 (s, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 2.38 (s, 3H) . La fase acuosa del filtrado se separó y la fase orgánica se lavó con 100 mi de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y eliminación del solvente a partir del filtrado bajo presión reducida, el residuo sólido verdoso se lavó con acetato de etilo (3 x 10 mi), éter dietilico (10 mi) y hexanos (10 mi). Después de secar a vacio, se obtuvo una porción adicional (1.13 g) del producto como un sólido verdoso. Rendimiento total: 2.75 g + 1.13 g = 3.88 g (87%) .

EJEMPLO 5: EVALUACION IN VIVO DE ILY-4001 [ACIDO 2- (3- (2-AMINO-OXOACETIL) -1- (BIFENIL-2-ILMETIL) -2-METIL-1H-INDOL-4-ILOXI) ACETICO] COMO INHIBIDOR DE PLA2-IB Y PARA EL TRATAMIENTO DE AFECCIONES RELACIONADAS A LA DIETA Este ejemplo demostró que el compuesto ácido 2- (3- ( 2-amino-2-oxoacetil ) -1- (bifenil-2-ilmetil ) -2-metil-lH-indol-4-iloxi) acético, mostrado en la Figura 2, fue un inhibidor efectivo de la fosfolipasa-2A IB, con efectos fenotipicos que se asemejan y/o son comparables al efecto de los ratones PLA2 (-/-) genéticamente deficientes. Este ejemplo también demostró que este compuesto es efectivo en el tratamiento de las afecciones tales como afecciones relacionadas al peso, afecciones relacionadas a la insulina y afecciones relacionadas al colesterol, incluyendo en particular las afecciones tales como la obesidad, diabetes mellitus, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia . En este ejemplo, el compuesto ácido 2- (3- (2-amino-2-oxoacetil) -1- (bifenil-2-ilmetil) -2-metil-lH-indol-4-iloxi) acético es designado como ILY-4001 (y es alternativamente denominado en la presente como metil-indoxam) . ILY-4001 (figura 2) fue evaluado como un inhibidor de PLA2 IB en un grupo de experimentos utilizando ratones de tipo silvestre y ratones PLA2 (-/-) genéticamente deficientes (también denominados en la presente como ratones con genes inactivados en el gen de PLA2 (KO) ) . En estos experimentos, los ratones de tipo silvestre y PLA2 (-/-) fueron mantenidos en una dieta alta en grasa/alta en sucrosa, los detalles de la cual se describen más adelante. ILY-4001 tiene un valor de IC50 medido de alrededor de 0.2 µ? versus la enzima PLA2 IB humana, y 0.15 µ? versus la enzima PLA2 IB de ratón, en el contexto del ensayo de 1-palmitoil-2- ( 10-pirendecanoil ) -sn-glicero-3-fosfoglicerol , el cual mide la liberación del sustrato de pireno a partir de las vesículas tratadas con la enzima PLA2 IB (Singer, Ghomashchi et al. 2002). Un valor de IC-50 de alrededor de 0.062 fue determinado en estudios experimentales. (Ver Ejemplo 6A) . Además de su actividad contra la PLA2 pancreática de ratón y humana, metil indoxam es estable a pH bajo, y como tal, podría predecirse que sobrevive al paso a través del estómago. ILY-4001 tiene una absorción relativamente baja desde el lumen gastrointestinal, basado en los ensayos de Caco-2 (Ver Ejemplo 6B) , y basados en los estudios farmacocinéticos (Ver Ejemplo 6C) . En el estudio de este Ejemplo 5, veinticuatro ratones fueron estudiados utilizando grupos de tratamiento como se muestra en la Tabla 1, siguiente. Brevemente, cuatro grupos fueron establecidos, cada uno teniendo seis ratones. Tres de los grupos incluyeron seis ratones PLA2 de tipo silvestre (+/+) en cada grupo (dieciocho ratones en total) , y uno de los grupos incluyó seis ratones PLA2 (-/-) genéticamente deficientes. Uno de los grupos de tipo silvestre fue utilizado como un grupo control de tipo silvestre, y no fue tratado con ILY-4001. Los otros dos grupos de tipo silvestre fueron tratados con ILY-4001 - un grupo a una dosis menor (indicada como "L" en la Tabla 1) de 25 mg/kg/día, y el otro a una dosis más alta (indicada como "H" en la Tabla 1) de 90 mg/kg/día. El grupo que comprendió los ratones PLA2 (-/-) fue utilizado como un grupo control positivo .

TABLA 1: GRUPOS DE TRATAMIENTO PARA EL ESTUDIO DE ILY-4001 El protocolo experimental utilizado en este estudio fue como sigue. Los cuatro grupos de ratones, incluyendo los ratones de tipo silvestre y C57BL/J PLA2 (-/-) isogénicos fueron aclimatados por tres días en una dieta baja en grasas/baja en carbohidratos. Después de una fase de aclimatación de tres días, los animales fueron sometidos a ayuno toda la noche y las muestras de suero tomadas para establecer el colesterol plasmático de linea base, los niveles de triglicéridos y de glucosa, junto con el peso corporal de linea base. Los ratones en cada uno de los grupos de tratamiento fueron luego alimentados con una dieta diabetogénica alta en grasa/alta en sucrosa (Research Diets D12331). 1000 g de la dieta alta en grasa/alta en glucosa D12331 estuvo compuesta de caseína (228 g) , DL-metionina (2 g) , maltodextrina 10 (170 g) , sucrosa (175 g) , aceite de soya (25 g) , aceite hidrogenado de coco (333.5 g) , mezcla mineral S10001 (40 g) , bicarbonato de sodio (10.5 g) , citrato de potasio (4 g) , mezcla de vitamina V10001 (10 g) , y bitartrato de colina (2 g) . Esta dieta fue suplementada con tratamientos de ILY-4001 tal que la dosis diaria promedio del compuesto ingerido por un ratón de 25 g fue de: 0 mg/kg/día (grupo control de tipo silvestre y grupo control PLA2 (-/-)); 25 mg/kg/día (grupo de tratamiento de tipo silvestre de baja dosis), o 90 mg/kg/día (grupo de tratamiento de tipo silvestre de alta dosis). Los animales fueron mantenidos en una dieta de sucrosa/alta en grasa, con la suplementación designada de ILY-4001, por un periodo de diez semanas. Se tomaron las mediciones del peso corporal para todos los animales en los grupos de tratamiento y control al comienzo del periodo de tratamiento y a las 4 semanas y 10 semanas después del inicio del estudio. (Ver Ejemplo 5A) . Se realizaron también extracciones sanguíneas al comienzo del periodo de tratamiento (línea base) y a 4 semanas y 10 semanas después del inicio del estudio, con el fin de determinar la glucosa en ayunas (Ver Ejemplo 5B) . Los niveles de colesterol y de triglicéridos fueron determinados a partir de las extracciones sanguíneas tomadas al comienzo del tratamiento (línea base) y a las diez semanas. (Ver Ej emplo 5C ) .

EJEMPLO 5A: GANANCIA EN PESO CORPORAL EN LA EVALUACION IN VIVO DE ILY-4001 [ÁCIDO 2- (3- (2-AMINO-OXOACETIL) -1- (BIFENIL-2-ILMETIL) -2-METIL-1H-INDOL-4-ILOXI) ACETICO] COMO INHIBIDOR DE PLA2-IB En el estudio descrito en general anteriormente en el Ejemplo 5, se tomaron mediciones del peso corporal para todos los animales en los grupos de tratamiento y de control al comienzo del periodo de tratamiento y a las 4 semanas y 10 semanas después del inicio del estudio. Utilizando el protocolo de tratamiento anteriormente descrito con ILY-4001 suplementado en una dieta diabetogénica alta en grasa/alta en sucrosa, fueron observadas disminuciones notables en la ganancia de peso corporal. Con referencia a la Figura 3, la ganancia de peso corporal en los ratones de tipo silvestre que no recibieron ILY-4001 (grupo 1, control de tipo silvestre) siguieron el patrón anticipado de una ganancia sustancial en peso desde el comienzo del estudio a la semana 4, y una duplicación anual de la ganancia en peso por la semana 10. En contraste, la ganancia de peso corporal para ratones PLA2 (-/-) (ratones PLA2 KO) que tampoco reciben ILY-4001 y colocados en la misma dieta (grupo 4, control PLA2 (-/-)) no mostraron cambios estadísticamente significativos de la semana 4 a la semana 10, y únicamente un incremento marginal en el peso corporal por la extensión del estudio (< 5g) . Los dos grupos de tratamiento (25 mg/kg/dia y 90 mg/kg/día) mostraron ganancias de peso corporal significativamente reducidas a la semana 4 y a la semana 10 del estudio en comparación con el grupo control de tipo silvestre. Ambos grupos de tratamiento mostraron ganancia de peso corporal a las cuatro semanas modulado a un grado que se aproxima a aquel logrado en los ratones PLA2 (-/-) . El grupo de tratamiento de baja dosis mostró ganancia de peso corporal a las diez semanas modulado a una extensión comparable a aquella lograda en ratones PLA2 (-/-) · EJEMPLO 5B: GLUCOSA SERICA EN AYUNAS EN LA EVALUACION IN VIVO DE ILY-4001 [ÁCIDO 2- (3- (2-AMINO-2-OXOACETIL) -1- (BIFENIL-2-ILMETIL) -2-METIL-1H-INDOL-4-ILOXI) ACETICO] COMO INHIBIDOR DE PLA2-IB En el estudio descrito en general anteriormente en el Ejemplo 5, se tomaron muestras de sangre al comienzo del periodo de tratamiento (línea base) y a las 4 semanas y 10 semanas después del inicio del estudio con el fin de determinar la glucosa en ayunas. Utilizando el protocolo de tratamiento descrito anteriormente con ILY-4001 suplementado en una dieta diabetogénica alta en grasa/alta en sucrosa, se observaron disminuciones notables en los niveles de glucosa sérica en ayunas. Con referencia a la Figura 4, los ratones control de tipo silvestre (grupo 1) mostraron un nivel de glucosa plasmática elevado, sostenido, consistente con e indicador de la dieta diabetogénica alta en grasa/alta en sucrosa a las cuatro semanas y a las diez semanas. En contraste, los ratones PLA2 (-/-) KO (grupo 4) mostraron una disminución estadísticamente significativa en los niveles de glucosa en ayunas a la semana 4 y a la semana 10, reflejando una sensibilidad incrementada a la insulina, no normalmente observada a ratones colocados en esta dieta diabetogénica. El grupo de tratamiento con ILY-4001 de alta dosis (grupo 3) mostró una reducción similar en los niveles de glucosa en ayunas a las cuatro semanas y a las diez semanas, indicando un mejoramiento en la sensibilidad a la insulina para este grupo, en comparación a los ratones de tipo silvestre en la dieta alta grasa/alta en sucrosa, y que se asemeja al fenotipo observado en ratones PLA2 (-/-) KO. En el grupo de tratamiento con ILY-4001 de baja dosis (grupo 2), fue observado un efecto moderadamente benéfico en la semana cuatro; no obstante, no fue observado en la semana diez un efecto benéfico.

EJEMPLO 5C: COLESTEROL Y TRIGLICERIDOS EN SUERO EN LA EVALUACION IN-VIVO DE ILY-4001 [ACIDO 2- (3- (2-AMINO-2-OXOACETIL) -1- (BIFENIL-2-ILMETIL) -2-METIL-1H-INDOL-4-ILOXI) ACETICO] COMO INHIBIDOR DE PLA2-IB En el estudio descrito en general en el Ejemplo 5, se tomaron muestras de sangre al comienzo del periodo de tratamiento (linea base) y a las 10 semanas después del inicio de estudio, con el fin de determinar los niveles de colesterol y triglicéridos . Utilizando el protocolo de tratamiento descrito anteriormente con ILY-4001 suplementado en una dieta diabetogénica alta en grasa/alta en sucrosa, se observaron disminuciones notables en los niveles de colesterol en suero y los niveles de triglicéridos en suero. Con referencia a las Figuras 5A y 5B, después de 10 semanas en la dieta alta en grasa/alta en sucrosa, los animales control de tipo silvestre (grupo 1) tuvieron incrementos notables y sustanciales en los niveles de colesterol circulantes (Figura 5A) y los niveles de triglicéridos (Figura 5B) , con relación a las mediciones de linea base al comienzo del estudio. Los animales PLA2 (-/-) KO (grupo 4), en contraste, no mostraron el mismo incremento en estos lipidos, con los valores de colesterol y triglicéridos cada 2 a 3 veces menores que aquellos encontrados en el grupo control de tipo silvestre. Significativamente, el tratamiento con ILY-4001 a las dosis baja y alta (grupos 2 y 3, respectivamente) redujeron sustancialmente los niveles plasmáticos del colesterol y triglicéridos , imitando los efectos benéficos a niveles comparables a los ratones PLA2 (-/-) KO.

EJEMPLO 6: ESTUDIOS DE CARACTERIZACION - ILY-4001 [ACIDO 2-(3- (2-AMINO-2-OXOACETIL) -1- (BIFENIL-2-ILMETIL) -2-METIL-1H-INDOL-4-ILOXI) ACETICO] Este ejemplo caracterizó a ILY-4001 [ácido 2- (3- (2-amino-2-oxoacetil ) -1- (bifenil-2-ilmetil ) -2-metil-lH-indol-4 -iloxi ) acético] , alternativamente denominado en la presente como metil-indoxam, con respecto a la actividad, como se determinó por el ensayo de IC50 (Ejemplo 6A) , con respecto a la absorción celular, como se determinó por ensayo de Caco-2 in-vitro (Ejemplo 6B) y con respecto a la biodisponibilidad, como se determinó utilizando estudios de ratones in-vivo (Ejemplo 6C) .

EJEMPLO 6A: ESTUDIO DE IC-50 - ILY-4001 [ACIDO 2- (3- (2-AMINO-2-OXOACETIL) -1- (BIFENIL-2-ILMETIL) -2-METIL-1H-INDOL-4-ILOXI) ACETICO] Este ejemplo evaluó el valor de la actividad de IC50 de ILY-4001 [ácido 2- ( 3- ( 2-amino-2-oxoacetil ) -1- (bifenil-2-ilmetil ) -2-metil-lH-indol-4-iloxi ) acético] , alternativamente denominado en la presente como metil- indoxam . Un ensayo fluorimétrico continuo para la actividad de PLA2 descrita en la literatura, se utilizó para determinar la IC (Leslie, CC y Gelb, MH (2004) Methods in Molecular Biology "Assaying phospholipase A2 activity", 284: 229-242, Singer, AG, et al. (2002) Journal of Biological Chemistry "Interfacial kinetic and binding properties of the complete set of human and mouse groups I, II, V, X, and XII secreted phospholipases A2", 277: 48535-48549, Bezzine, S, et al. (2000) Journal of Biological Chemistry "Exogenously added human group X secreted phospholipase A(2) but not the group IB, HA, and V enzymes efficiently reléase arachidonic acid from adherent mammalian cells", 275: 3179-3191) y referencias en éstas. En general, este ensayo utilizó un sustrato de fosfatidilglicerol (o fosfatidilmetanol ) con un fluoróforo de pireno sobre el extremo terminal de la cadena de acilo grasa sn-2. Sin estar comprometidos por teoría, la estrecha proximidad de los pirenos de los fosfolípidos vecinos en una vesícula fosfolipídica , provocó que las propiedades espectrales cambiaran con relación a aquella del pireno monomérico. La albúmina sérica bovina estuvo presente en la fase acuosa y capturó el ácido graso pireno cuando éste es liberado de la columna lateral de glicerol debido a la reacción catalizada por PLA2. En este ensayo, no obstante, un inhibidor potente puede inhibir la liberación del ácido graso pireno a partir de la columna vertebral de glicerol. Por lo tanto, tales características permiten un ensayo de inhibición de PLA2 sensible mediante el monitoreo de la fluorescencia del ácido graso pireno enlazado a la albúmina, como es representado en el Esquema 1 mostrado en la Figura 7A. El efecto de un inhibidor dado, y la concentración del inhibidor sobre cualquier fosfolipasa dada, puede ser también determinada . En este ejemplo, se obtuvieron los siguientes reactivos y kits a partir de vendedores comerciales: 1. PLA2 IB porcino 2. l-hexadecanoil-2-( 1-pirendecanoil ) -sn-glicero-3-fosfoglicerol (PPyrPG) 3. l-hexadecanoil-2- (1-pirendecanoil ) -sn-glicero-3-fosfometanol (PPyrPM) 4. Albúmina sérica bovina (BSA, libre de ácido graso) 5. 2-amino-2- (hidroximetil) -1, 3-propanodiol, clorhidrato (Tris-HCl) 6. Cloruro de calcio 7. Cloruro de potasio 8. Solventes: DMSO, tolueno, isopropanol, etanol 9. Espectrofluorómetro de microplaca SPECTRAmax de Molecular Devices 10. Placa Costar 96 pozos de pared negra/fondo claro En este ejemplo, se prepararon los siguientes reactivos : 1. Solución de reserva de PPyrPG (o PPyrPM) (1 mg/ml) en tolueno : isopropanol (1:1) 2. Solución de reserva del inhibidor (10 mM) en DIVISO 3. Albúmina sérica bovina al 3% (p/v) (BSA) 4. Amortiguador de reserva Tris-HCl 50 mM, pH 8.0, cloruro de potasio 50 mM y cloruro de calcio 1 mM. En este ejemplo, se realizó el procedimiento como sigue : 1. Un amortiguador de ensayo fue preparado mediante la adición de 3 mi de BSA al 3% a 47 mi del amortiguador de reserva . 2. La solución A fue preparada mediante la adición de los inhibidores diluidos en serie al amortiguador de ensayo. El inhibidor fue diluido a un tercio en una serie de 8 a partir de 15 µ?. 3. La solución B fue preparada mediante la adición de PLA2 al amortiguador de ensayo. Esta solución fue preparada inmediatamente antes del uso para reducir al mínimo la pérdida de actividad enzimática. 4. La solución C fue preparada mediante la adición de 30 ul de la solución de reserva de PPyrPG a 90 ul de etanol, y luego los 120 ul de la solución de PPyrPG fueron transferidos gota a gota en aproximadamente 1 minuto a 8.82 mi de amortiguador de ensayo con agitación continua, para formar una concentración final de la solución de vesícula PPyrPG de 4.2. 5. El espectrofluorometro de microplaca SPECTRAmax fue ajustado a 37°C. 6. 100 ul de la solución A fueron agregados a cada pozo de ensayo de inhibición de una placa costar de 96 pozos de pared negra/fondo claro 7. 100 ul de la solución B fueron agregados a cada pozo de ensayo de inhibición de una placa costar de 96 pozos de pared negra/fondo claro. 8. 100 ul de la solución C fueron agregados a cada pozo de ensayo de inhibición de una placa costar de 96 pozos de pared negra/fondo claro. 9. La placa fue incubada dentro de la cámara del espectrofluorometro por 3 minutos. 10. La fluorescencia fue leída utilizando una excitación de 342 nm y una emisión de 395 nm. En este ejemplo, la IC50 fue calculada utilizando el paquete de software BioDataFit 1.02 (Four Parameter Model) . La ecuación utilizada para generar el ajuste de la curva es CC - ß yj = ß+ 1 + exp(-K(log(xj) - Y)) donde: a es el valor de la asíntota superior valor de la asíntota inferior; ? es un factor escalamiento; ? es el factor que localiza la ordenada del punto de inflexión en 1+K ? - log exp K-l con los constreñimientos a, ß, ? > 0, ß < a, y ß < ? < a. Los resultados, mostrados en la Figura 7B, indican que la concentración de ILY4001 que da como resultado 50% de actividad PLA2 máxima, fue calculada como de 0.062 uM .

EJEMPLO 6B: ESTUDIO DE ABSORCION DE CACO-2-ILY-4001 [ACIDO 2- (3- (2-AMINO--OXOACE IL) -1- (BIFENIL-2 -ILMETIL) -2-METIL-1H-INDOL-4-ILOXI) ACETICO] Este ejemplo evaluó la absorción intestinal de ILY-4001 [ácido 2- ( 3- ( 2-amino-2-oxoacetil ) -1- (bifenil-2-ilmet i 1) -2-metil-lH-indol-4-iloxi) acético] , alternativamente denominada en la presente como metil-indoxam utilizando los ensayos in-vitro con las células Caco-2. En resumen, la línea celular de adenocarcinoma de colon humano, Caco-2, fue utilizada para modelar la absorción del fármaco intestinal. Se ha mostrado que los valores de permeabilidad aparente medidos en monocapas Caco-2 en el intervalo de 1 X 10~7cm/ segundo o menos, correlacionan típicamente con la absorción humana relativamente pobre. (Artursson, P., K. Palm, et al. (2001) . "Caco-2 monolayers in experimental and theoretical predictions of drug transport" . Adv Drug Dosis Rev 46 ( 1-3) : 27-43) . Con el fin de determinar la permeabilidad del compuesto, las células Caco-2 (ATCC) fueron sembradas en placas transwells de 24 pozos (Costar) a una densidad de 6 X 104 células/cm2. Las monocapas fueron desarrolladas y diferenciadas en MEM (Mediatech) suplementado con 20% de FBS, 100 U/ml de penicilina, y 100 ug/ml de estreptomicina a 37°C, 95% de humedad relativa, 95% de aire, y 5% de C02. El medio de cultivo fue refrescado cada 48 horas. Después de 21 días, las células fueron lavadas en amortiguador de transporte constituido de HBSS con HEPES y la integridad de la monocapa fue evaluada mediante la medición de la resistencia eléctrica trans-epitelial (TEER) de cada pozo. Los pozos con valores TEER de 350 ohm-cm2 o mejor, fueron evaluados.

ILY-4001 y propranolol (un control de transporte transcelular ) fueron diluidos a 50 ug/ml en el amortiguador de transporte y agregados a los pozos apicales separadamente. Se recolectaron muestras de 150 ul para el análisis de LC/MS a partir del pozo basolateral a los puntos de tiempo de 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 3 horas, y 6 horas; reemplazando el volumen con amortiguador de transporte precalentado después de cada muestreo. Las permeabilidades aparentes en cm/segundo fueron calculadas con base en la ecuación: Papp = (dQ/dt)X(l/C0)X(l/A) donde dQ/dt es la proporción de permeabilidad corregida para los volúmenes de muestreo sobre el tiempo, C0 es la concentración inicial, y A es el área superficial de la monocapa (0.32 era2) . Al final del experimento, se volvieron a tomar las mediciones de TEER y los pozos con lecturas por debajo de 350 ohm-cm2 indicaron integridad disminuida de la monocapa tal que los datos de estos pozos no fueron válidos para el análisis. Finalmente, los pozos fueron lavados con amortiguador de transporte y se agregaron 100 uM de amarillo Lucifer a los pozos apicales. Los puntos de tiempo de 15 minutos, 30 minutos, y 45 minutos fueron muestreados y analizados mediante LC/MS para determinar el transporte paracelular. Los resultados provenientes del estudio de permeabilidad de Caco-2 para ILY-4001 son mostrados en la Figura 8A, en los cuales la permeabilidad aparente (cm/segundo) para ILY-4001 fue determinada como alrededor de 1.66 x 10~7. Los resultados para la permeabilidad al amarillo Lucifer y al propranolol como controles de transporte paracelular y transcelular fueron también determinados, y se muestran en la Figura 8B, con la permeabilidad aparente determinada (cm/segundo) de alrededor de 1.32 x 10"5 para el propranolol y alrededor de 2.82 x 10"7 +/- 0.37 x 10"7 para el anillo Lucifer.

EJEMPLO 6C: ESTUDIO FARMACOCINE ICO -ILY-4001 [ACIDO 2-(3- (2-AMINO-2 -OXACETIL-1- (BIFENIL-2-ILMETIL) -2-METIL-1H-INDOL-4-ILOXI) ACETICO] (METIL-INDOXAM) . Este ejemplo evaluó la biodi sponibi 1 idad de ILY-4001 [ácido 2- (3- (2-amino-2-oxoacetil) -1- (bifenil-2-ilmetil ) -2-metil-lH-indol-4-iloxi ) acético] , alternativamente denominado en la presente como metil-indoxam. Específicamente, fue conducido un estudio farmacocinét ico para determinar la fracción de ILY-4001 sin cambio en la circulación sistémica después de la admini st ración . La biodisponibilidad fue calculada con una proporción de AUC-oral /AUC-intravenosa (IV) . Para determinar esta proporción, a un primer grupo de animales sujetos se les administró una dosis intravenosa (IV) medida de ILY-4001, seguido por una determinación de los niveles de ILY-4001 en la sangre a diversos puntos de tiempo después de la administración (por ejemplo, 5 minutos a las 24 horas) . Otro segundo grupo de animales fue similarmente dosificado utilizando la administración oral, con niveles sanguíneos de ILY-4001 determinados a diversos puntos de tiempo después de la administración (por ejemplo, 30 minutos a las 24 horas) . El nivel de ILY-4001 en la circulación sistémica fue determinado mediante métodos en general aceptados (por ejemplo como se describe en Evans, G., A Handbook of Bioanalysis and Drug etabolism. Boca Ratón, CRC Press (2004)) . Específicamente, fueron utilizados métodos analíticos de cintilación líquida/espectrometría de masa/espectrometría de masa ( LC/MS / S ) para cuantificar las concentraciones plasmáticas de ILY-4001 después de la administración oral e intravenosa. Los parámetros farmacocinét icos que fueron medidos incluyen Cmax, AUC, tmax, ti 2, y F (biodisponibilidad) . En este procedimiento, ILY-4001 fue dosificado a 3 mg/kg IV y 30 mg/kg oral. Los resultados de este estudio, resumidos en la Tabla 2, mostraron una biodi sponibi 1 idad medida de 28% de la dosis oral original. Esto indicó aproximadamente un nivel de 72% de no absorción de ILY-4001 desde el tracto gastrointestinal hacia la circulación sistémica.

TABLA 2: Resultados del estudio farmacocinético de ILY-4001 EJEMPLO 7: SINTESIS DE AZAINDOL Y COMPUESTOS AZAINDOL Y COMPUESTOS RELACIONADOS AL AZAINDOL En este ejemplo, son preparados diversos compuestos de azaindol y relacionados al azaindol, preferidos. g-azido-ß- ( -metoxipirid-3-il ) -acrilato de etilo 2. Una mezcla homogénea de 3-formil-4-metoxipiridina 1 (7.0 g, 54.7 mmol) y azidoacetato de etilo (5.0 g, 36.4 mmol) en 50 mi de etanol anhidro fueron agregados a través de un embudo de adición a una solución bien agitada que contenia sodio (0.1.24 g, 54.7 mmol) en 30 mi de etanol anhidro bajo atmósfera de nitrógeno a -15°C. La mezcla fue agitada a esa temperatura por 4 horas. Durante este tiempo el sólido precipitado se filtró y se lavó con 30 ral de etanol enfriado con hielo. El compuesto fue secado en un horno a vacio por 3 horas para obtener el compuesto puro del titulo 2 como un sólido cristalino blanco. Pf 92-95°C; Rendimiento: 4.8 g, 53%; ESI MS: m/z 248.9 (M+l). 2-etoxicarbonil-4-metoxipirrolo- [2 , 3-b] piridina 3.

Una solución agitada de de a-azido-ß- ( 4 -metoxipirid-3-il ) -acrilato de etilo 2 (3.7 g, 14.9 mmol) en 35 mi de o-xileno anhidro se calentaron en un baño de aceite a 170°C por 25 minutos. Durante este tiempo los contenidos del matraz se volvieron de color rojo ladrillo. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró bajo un alto vacio. El residuo café resultante se purificó sobre columna de gel de sílice utilizando 5% de metanol en cloruro de metileno para dar 3 como un sólido rojo ladrillo. Pf 195-197°C; Rendimiento: 3.3 g, 82%; ESI MS : m/z 220.9 (M+l). (4-metoxi-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-2-il)metanol 4.

A una suspensión de 2-etoxicarbonil-4 -metoxipirrolo- [ 2 , 3-b]piridina 3 (1.90 g, 8.62 mmol) en 25 mi de THF anhidro se agregó LiAlH4 (0.218g, 17.2 mmol) en pequeñas porciones bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura de reflujo por 50 minutos. Después del enfriamiento, ésta se vació en 20 mi de agua fría y se extrajo con acetato de etilo (4 x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 20 mi de salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró hasta sequedad y el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando 5% de metanol en cloruro de metileno para dar el compuesto 4 como un sólido blanco. Pf 210-212°C; Rendimiento: 1.10 g, 71 % ; ESI MS : m/z 178.9 (M+l) . 4-metoxi-2-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina 5. Una suspensión de ( 4 -metoxi-lH-pirrolo [ 2 , 3-b] piridin-2-il ) metanol 4 (0.90 g, 5.05 mmol) y 100 mg de Pd(OH)2 en metanol que contenía 10 mi de una solución acuosa de HC1 4N, se hidrogenó bajo presión de hidrógeno 3.515 kg/cm2 (50 psi) por 36 horas. La mezcla ácida se apagó con solución de NaOH 1 N. La filtración a través de celite, la concentración y purificación sobre columna sobre gel de sílice utilizando 5% de metanol en cloruro de metileno para dar el compuesto 5 como un jarabe amarillo pálido. Rendimiento: 0.68 g, 83%; ESI MS: m/z 163.01 (M+l) . l-bencil-4-metoxi-2-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina 6. A una suspensión de hidruro de sodio (0.292 g, 9.24 mmol) en 10 mi de N, N-dimetil-acetamida anhidra se agregó bajo atmósfera de nitrógeno, una solución de 4-metoxi-2-metil-lH- pirrólo [2, 3-b] piridina 5 (0.60 g, 3.70 mmol) en el mismo solvente (5 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos. Después de este tiempo, la solución se enfria en un baño de hielo, y se agregó lentamente bromuro de bencilo (1.25 g, 7.30 mmol) . La solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó por 12 horas. Luego, ésta se vació en 30 mi de agua con hielo y se agitó por 30 minutos, y el sólido precipitado se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi) . La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La concentración y purificación sobre columna de gel de sílice utilizando 20% de acetato de etilo en hexanos dio el compuesto puro del título 6 como un sólido blanco. Rendimiento: 0.70 g, 68%; pf 129-131 °C; ESI MS : m/z 253.0 (M+l) . l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-4-ol 7.

A una solución del compuesto l-bencil-4 -metoxi-2-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina 6 (0.45 g, 1.78 mmol) en 10 mi de DMF anhidra se agregó NaSMe (0.37g, 5.35 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 80°C por 45 minutos. Después del enfriamiento, la mezcla se vació en una solución saturada de 20 mi de cloruro de amonio, y se agregó 3-4 mi de HC1 1 N hasta pH 4-5. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (5 x 30 mi), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 10 mi) y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando 5% de metanol en cloruro de metileno con eluyente para dar 7 como un polvo blanco amorfo. Rendimiento: 0.30 g, 70%; ESI MS : m/z 238.9 (M+l) . 2- (l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-4-iloxi ) acetato de etilo 8. Una mezcla del l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-ol 7 (0.30 g, 1.26 mmol) , 2 -bromoet i lacetato (1.05 g, 6.29 mmol) y carbonato de potasio (2.0 g) en 15 mi de acetona anhidra se calentaron a reflujo por 6 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para producir un jarabe. Este se volvió a disolver en acetato de etilo y se lavó con agua (10 x 2 mi) , salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 40% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título 8 como un sólido blanco amorfo. Rendimiento: 0.25 g, 61%; ESI MS: m/z 325.0 (M+l). 2-(éster etílico del ácido l-bencil-4-iloxiacético-2^metil-lH-pirrolo[2 , 3-b]piridin-3-il) -2-oxoacetamida 9. A una solución enfriada con hielo del 2- (l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-4-iloxi) acetato de etilo 8 (0.10 g, 0.31 mmol) en 5 mi de cloroformo anhidro, se agregó cloruro de oxalilo (0.05 mi, 0.61 mmol) seguido por piridina anhidra (0.04 mi, 0.60 mmol). La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente por 5 horas. La mezcla se concentró a vacio para remover el cloruro de oxalilo sin reaccionar, en exceso. El jarabe resultante se resuspendió en 20 mi de cloroformo y se hizo pasar gas amoniaco por enfriamiento a 0°C por 15 minutos. La capa orgánica se lavó con agua (10 x 2 mi), se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 2% de etanol en cloruro de metileno para obtener el compuesto del título 9 como un sólido blanco. Rendimiento: 0.065 g, 53%; pf 139-141°C; ESI MS: m/z 395.9 (M+l) . 2- (ácido l-bencil-4-iloxiacético-2-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-3-il) -2-oxoacetamida 10 (IIy-VII-1) . A una suspensión del 2-(éster etílico del ácido l-bencil-4-iloxiacético-2-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-3-il) -2-oxoacetamida 9 (0.035 g, 0.08 mmol) en THF-H20 (1:1, 3 mi) , se agregó una solución de LiOH H20 (0.005 g, 0.13 mmol) y la mezcla se agitó por 6 horas a temperatura ambiente. Durante este tiempo, los contenidos fueron homogéneos. El pH de la solución básica fue ajustada a 4-5 utilizando 0.5 mi de una solución de HC1 1 N. El sólido amarillo pálido separado se filtró y se lavó con 1 mi de agua y se secó en un horno a vacio a 50 °C toda la noche para obtener el compuesto del titulo 10 como un sólido amarillo pálido con una alta pureza. Rendimiento: 0.026 g, 79%; ESI MS: m/z 367.9 (M+l) ; HPLC: 91.7% pureza; RMN XH (DMSO-d6) : (5-37-75) d 8.20 (d, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.32-7.22 (m, 3H) , 7.18-7.10 (m, 2H) , 6.70 (d, 1H) , 5.58 (s, 2H) , 4.76 (s, 2H) , 2.45 (s, 3H) ppm. 4-oxo-pentanal 2: A una suspensión agitada de clorocromato de piridinio (538 g, 2.49 mol) en 4000 mi de diclorometano a temperatura ambiente se agregó gota a gota 3-acetil-l-propanol (200 g, 1.96 mol) en 5 horas. La mezcla oscura formada se agitó por 1 hora a temperatura ambiente y luego se filtró a través de un lecho de gel de sílice. El lecho de gel de sílice se lavó con diclorometano hasta que ya no quedó producto. La solución de diclorometano fue concentrada para proporcionar el producto crudo como un líquido verde. El producto crudo se purificó mediante destilación a vacío para proporcionar el -oxo-pentanal 2 como un aceite incoloro claro. Rendimiento: 94.6 g (51 %). l-bencil-2-metil-lH-pirrol 3: A una mezcla agitada de 4-oxo-pentanal (94.6 g, 0.945 mol) en 400 mi de metanol anhidro y tamices moleculares (4A, 100 g) a temperatura ambiente se agregó gota a gota una solución de bencilamida (125 mi, 1.13 mol) en 125 mi de metanol anhidro. La solución oscura formada se agitó por 18 horas a temperatura ambiente y luego la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano hasta hexano : acetato de etilo, 3:1) para proporcionar el l-bencil-2-metil-lH-pirrol 3 como un aceite amarillo claro. Rendimiento: 94 g (58 %) . -bencil-5-metil-lH-pirrol-2-carbaldehido El P0C13 (23.46 mi, 246 mmol) se agregó gota a gota a N,N-dimetilformamida agitada (204 mi) a 0°C. Después de la adición la mezcla se agitó por 90 minutos adicionales. A la mezcla se agregó gota a gota la solución de l-bencil-2-metil-lH-pirrol, 3 (2.71 g, 45 mmol) en 1150 mi de tetrahidrofurano . La mezcla de reacción se dejó en agitación por 18 horas desde 0°C hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se volvió a disolver en 2 litros de acetato de etilo. La mezcla se lavó con carbonato de sodio saturado por 500 mi. La solución de Na2C03 fue extraída con acetato de etilo (7 x 1 litro) . Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano a hexano : acetato de etilo, 7:1) para proporcionar el l-bencil-5-metil-lH-pirrol-2-carbaldehído 4 como un líquido amarillo claro. Rendimiento: 30.8 g (81%).

Ester metílico del ácido 3- (l-bencil-5-metil-lH-pirrol-2-il) -acrilico 5: Se agregó sodio (14.45 g, 628 mmol) en porciones a 420 mi de metanol anhidro. A la solución recién formada de metóxido de sodio se agregó gota a gota la solución de fosfonoacetato de trimetilo (50 mi, 302 mmol) en 106 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Después de la adición la mezcla se agitó 60 minutos adicionales a temperatura ambiente. Luego, a la mezcla de reacción se agregó gota a gota la solución de l-bencil-5-metil-lH-pirrol-2-carbaldehído, 4 (30.8 g, 154 minol) en 630 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se volvió a disolver en 1 litro de acetato de etilo. La mezcla se lavó con solución de HC1 1 M, luego con bicarbonato de sodio saturado, y agua. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró, se concentró para proporcionar el producto crudo, el éster metílico del ácido 3- ( l-bencil-5-metil-lH-pirrol-2-il ) -acrílico 5 como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 40 g. l-bencil-2-metil-l , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2-c]piridin-4-ona 6: El éster metílico del ácido 3- ( l-bencil-5-metil-lH-pirrol-2-il ) -acrílico 5 (40 g) se disolvió en una mezcla de 400 mi de tetrahidrofurano y 400 mi de metanol . A la mezcla se agregó una solución de hidróxido de litio monohidratado (20 g, 476 mmol) en 200 mi de agua. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con HC1 2M a pH = 4-5. La mezcla se concentró y se volvió a disolver en 2 litros de acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 1 litro) . Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron para proporcionar un sólido amarillo que se lavó con diclorometano para proporcionar el producto (22.66 g) . La solución de diclorometano del lavado fue concentrada y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano hasta hexano : acetato de etilo, 1:3, seguido por acetato de etilo puro) para proporcionar el ácido 3- ( l-bencil-5-metil-lH-pirrol-2-il ) -acrílico 6 como un sólido amarillo claro (5.9 g) . Rendimiento: 28.56 g, (77 %, 2 pasos) . l-bencil-2-metil-l , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2-c] piridin-4-ona 9: El ácido 3- ( l-bencil-5-metil-lH-pirrol-2-il ) -acrílico 6 (26.72 g, 110.9 mmol) se disolvió en 1050 mi de acetona anhidra. A la mezcla en suspensión se agregaron 35 mi de trietilamina para formar una solución clara. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y luego a la mezcla de reacción enfriada se agregó una solución de cloroformiato de etilo (30 mi, 304 mmol) en 650 mi de acetona anhidra, gota a gota por 1 hora. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó por 4 horas a 0°C. Luego, a la mezcla de reacción se agregó gota a gota la solución de azida de sodio (14.52 g, 223 mmol) en 175 mi de agua en 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 2 horas. La mezcla de reacción se vació en 1 litro de agua con hielo. Luego la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 1 litro) . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar un producto crudo 8 como un sólido amarillo (32 g) . A la mezcla del éter difenilico (175 mi) y tributilamina (31 mi) que se precalentó a 205°C, se agregó gota a gota la solución del producto 8 crudo en 250 mi de éter difenilico a 205°C por 1 hora. Después de la adición, la mezcla se agitó por otra hora más a 205°C. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se formó un sólido. Se agregaron 500 mi de éter dietilico en la mezcla de reacción para formar más sólido. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con éter dietilico para formar 8.81 g del producto. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano hasta hexano : acetato de etilo, gradiente 1:1 a 1:3; luego metanol en diclorometano , 1% a 5%) para proporcionar 1-bencil-2-metil-1 , 5-dihidro-pirrolo [3, 2-c] piridin- -ona 9 como un sólido amarillo (4.7 g) . Rendimiento: 13.51 g, (51%).

Ester etílico del ácido (l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [3 , 2-c]piridin-4-iloxi) acético , 10: La l-bencil-2-metil-1, 5-dihidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4 -ona 9 (512 mg, 2.15 mmol) se disolvió en 300 mi de diclorometano anhidro. A la mezcla se agregó Rh2(OCOCF3) 4 (64 mg, 0.097 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo y luego a la mezcla de reacción se agregó gota a gota una solución de diazoacetato de etilo (0.25 mi, 2.15 mmol) en 30 mi de dicloroetano anhidro en 6 horas bajo reflujo. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó por 1.5 horas a reflujo. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano hasta hexano : acetato de etilo, 5:1) para proporcionar el éster etílico del ácido ( l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-iloxi) -acético 10. Rendimiento: 345 mg, (49 %) Éster etílico del ácido 3-aminooxalil-l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridin-4-iloxi) -acético 11: El éster etílico del ácido ( l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [ 3 , 2-c ] piridin-4 -iloxi ) -acético 10 (370 mg, 1.14 mmol) se disolvió en 37 mi de cloroformo anhidro. A la mezcla se agregó gota a gota a temperatura ambiente la solución de cloruro de oxalilo (0.30 mi, 3.43 mmol) en 10 mi de cloroformo. Luego, se agregó lentamente la piridina (0.133 mi) a la mezcla a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano hasta hexano : acetato de etilo, gradiente 1:1 a 1 :3) para proporcionar el éster etílico del ácido (3-aminooxalil-l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [3,2-c]piridin-4-iloxi ) -acético 11 como un sólido amarillo. Rendimiento: 280 mg, (62%) . Ácido (3-amino-oxalil-bencil-2-metil-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridin-4-iloxi) acético IIy-II-1: El éster etílico del ácido ( 3-aminooxalil-l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-iloxi ) acético 11 (90 mg, 0.227 mmol) se disolvió en 20 mi de metanol . A la mezcla se agregó la solución de hidróxido de potasio (1 M, 0.25 mi) a temperatura ambiente. Después de la adición la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Luego, se agregó la solución de hidróxido de litio monohidratado (90 mg) en 5 mi de agua. Después de otra hora de agitación la mezcla se concentró y el residuo se re-disolvió en 10 mi de metanol y 10 mi de etanol. La mezcla se filtró y el filtrado se acidificó con cloruro de hidrógeno en éter (1.0 M) a pH = 3-4. El solvente se evaporó y el residuo se lavó con una mezcla de diclorometano : éter (1:1), luego con 5 mi de agua y éter para proporcionar el ácido ( 3-aminooxalil-l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-iloxi ) -acético IIy-II-1 como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 29 mg, (35 %) RMN 1H : 05-43-67, (400 MHz , DMSO-d6) d, 12.96 (s amplio, 1H, COOH) , 7.97 (s amplio, 1H, NH) , 7.79 (d, 1H) , 7.56 (s amplio, 1H, NH) , 7.22-7.39 (m, 4H) , 7.08-7.12 (m, 2H) , 5.57 (s amplio, 2H, PhCH2N), 4.80 (s amplio, 2H, CH2OAr) ppm. MS (ES): 367.99 [M+l] .

EJEMPLO 7.3 (COMPUESTO 2-7) La 2- [l-bencil-4- (2-metansulfonilamino-2-oxo-etoxi) -2-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-3-il] -2-oxo-acetamida, IIy-II-7 : ácido (3-aminooxalil-l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-iloxi) -acético, IIy-II-1 (27 mg, 0.0736 mmol) se suspendió en 2 mi de diclorometano. A la mezcla se agregó 4-dimetilaminopiridina (35 mg, 0.286 mmol) a temperatura ambiente, seguido por metansulfonamida (30 mg, 0.296 mmol) y clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N"-etilcarbodiimida (45 mg, 0.234 mmol) . Después de la adición la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Se agregaron 20 mi de diclorometano para diluir la mezcla de reacción. Luego la solución de la mezcla de reacción se lavó con HC1 1.0 M, agua y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano hasta hexano: acetato de etilo, gradiente 1:1 hasta 1:2; luego metanol en diclorometano, 5% a 15%) para proporcionar la 2-[l-bencil-4- (2-metansulfonilamino-2-oxo-etoxi ) -2-metil-lH-pirrolo [3, 2-c]piridin-3-il] -2-oxo-acetamida, IIy-II-7 como un sólido blanquecino. Rendimiento: 9 mg, (28 %) RM XH: 05-43-101-2, (400 MHz, DMSO-d6)5, 11.62 (s amplio 1H, NHS02) , 8.16 (s amplio 1H, NH) , 7.80 (d, 1H), 7.68 (s amplio, 1H, 1N (m, 1H) , 7-0.6-7.12 8m, 2H) , 5.58 (s amplio 2H, PhCH2N) , 4.85 (s amplio, 2H, CH2OAr) , 3.20 (s amplio 3H, S03CH3) ppm. MS (El): 444.85 [M+l], 442.84 [M-l] EJEMPLO 7.4 (COMPUESTO 2-4) HN |G _ Me3°BF4/CH2CI2 N' NaH bromuro de 2-fenilbencilo THF/ ta, 18 h (COCI)2/py. CH2CI2, ta,16 h c]piridina 2. A una suspensión agitada de l-bencil-2-metil- 1, 5-dihidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4 -ona 1 (2.0 g, 8.4 mmol) en 70 ral de cloruro de metileno, se agregó Me3OBF4 (3.8 g, 25.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 48 horas, luego se diluyó con 70 mi de cloruro metileno. La mezcla se lavó con 100 mi de agua, con 100 mi de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice utilizando 10% de acetato de etilo en hexanos hasta 25% de acetato de etilo en hexanos) dio el producto 2 como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 1.6 g (75%). 4-metoxi-2-metil-lH-pirrolo [3 , 2-c]piridina 3. A una solución agitada de la ( l-bencil-4-metoxi-2-metil-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridina 2 (0.887 mg, 3.52 mmol) en 10 mi de THF, se agregó 2.5 mi de DMSO, seguido por KOüBu (25 mi, 1.0 M en THF) gota a gota, y luego la mezcla de reacción se trató con 02 por 15 minutos a temperatura ambiente, se apagó con salmuera saturada, se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 50 mi de agua, 50 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice, utilizando 20% de acetato de etilo en hexanos hasta 40% de acetato de etilo en hexanos) dio el producto 3 como un sólido amarillo. Rendimiento: 560 mg (98%) . 1-bifenil-2-ilmetil-4-me oxi-2-me il-lH-pirrolo [3 , 2-c]piridina 4. A una suspensión agitada de NaH (98 mg, 2.5 mmol, 60% en aceite mineral) en 10 mi de THF, se agregó 4-metoxi-2-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridina 3 (280 mg, 1.72 mmol) en 3 mi de THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, y luego se agregó bromuro de 2-fenilbencilo (0.40 mi, 2.2 mmol), la agitación se continuó por 18 horas. La mezcla de reacción se apagó con 20 mi de cloruro de amonio saturado, se extrajo con acetato de etilo (3 X 40 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 40 mi de agua, 40 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice utilizando 10% de acetato de etilo en hexanos hasta 25% de acetato de etilo en hexanos) dio el producto 4 como una espuma amarilla. Rendimiento: 375 mg (66%). 1-bifenil-2-ilmetil-2-metil-l , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2-c]piridin-4-ona 5. A una solución agitada de la 1-bifenil-2-ilmetil-4-metoxi-2-metil-lH-pirrolo [3,2-c]piridina 4 (370 mg, 1.13 mmol) en 15 mi de ácido acético se agregaron 5 mi de HBr al 48%. La mezcla de reacción se calentó a 105 C, y luego se agitó por 16 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en 100 mi de cloruro de metileno, se lavó con 30 mi de bicarbonato de sodio, 30 mi de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para proporcionar el producto crudo 5, el cual se utilizó sin purificación adicional para el siguiente paso. Rendimiento: 355 mg (100%).

Ester metílico del ácido (1-bifenil-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridin-4-iloxi) -acético 6. A una solución agitada de la 1-bifenil-2-ilmetil-2-metil-l , 5-dihidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4 -ona 5 (0.355 g, 1.13 mmol) en 40 mi de C1CH2CH2C1 (40 mi), [Rh (OCOCF3) 2] 2 (48 mg, 0.073 mmol) se agregó, y luego se agregó una solución de N2CH2C02Et (0.13 mi, 1.3 mmol) en 8 mi de CICH2CH2CI en 16 horas por medio de una bomba de jeringa. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporó. La cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice, utilizando 10% de acetato de etilo en hexanos hasta 25% de acetato de etilo en hexanos) dio el producto 6 como un sólido amarillo. Rendimiento: 105 mg (22%).

Ester etilico del ácido (3-aminooxalil-l-bifenil-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrolo [3 , 2-c]piridin-4-iloxi) -acético 7.

A una solución agitada del éster metílico del ácido (1-bifenil-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4 -iloxi ) -acético 6 (100 mg, 0.250 mmol) en 10 mi de cloruro de metileno, se agregaron gota a gota (C0C1)2 (80 L, 0.91 mmol), seguido por 40 pL de piridina, y luego la mezcla de "reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, se trató con NH3 (g) por 30 minutos y se agitó por otra hora más. La mezcla obtenida se diluyó con 40 mi de acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice utilizando 50% de hexanos en acetato de etilo hasta 25% de hexanos en acetato de etilo) dio el producto 7 como un sólido amarillo. Rendimiento: 30 mg (25%) . Ácido (3-aminooxalil-l-bifenil-2-ilmetil-2-me il-lH-pirrolo [3 , 2-c] iridin-4-iloxi) -acético IIy-II-4. A una solución agitada del éster etílico del ácido ( 3-aminooxalil-1-bifeni1-2 -ilmeti1-2-metil-lH-pirrolo [3, 2-c]piridin-4-iloxi) -acético (7) (30 mg, 0.064 mmol) en THF/EtOH/H20 (2 ml/2 ml/2 mi), se agregó hidróxido de litio (16 mg, 0.67 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, se evaporó y luego se acidificó (pH = 4) con HC1 1 N para formar un precipitado, el cual se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar el producto Ily- II-4 como un sólido amarillo. Rendimiento: 12 mg (43%). RMN 1ti: 05-056-043 (DMSO-d6, 400 MHz) d 2.32 (s, 3H) , 4.78 (s, 2H) , 5.39 (s, 2H) , 6.42 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 7.20- 7.60 (m, 9H) , 7.74 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 12.6 (s, 1H) . MS : 444.02 (M+H) .

EJEMPLO 7.5 (COMPUESTO 2-8) NaH -yodooctano THF/ 18 h (COCI)2/py. CH2CI2,ta16h (l-bencil-4-metoxi-2-metil-lH-pirrolo [3,2-c]piridina 2. A una suspensión agitada de l-bencil-2-metil-1 , 5-dihidro-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona 1 (2.0 g, 8.4 mmol) en 70 mi de cloruro de metileno, se agregó Me3OBF4 (3.80 g, 25.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó luego se diluyó con 70 de cloruro de metileno. La mezcla se lavó con 100 mi de agua, con 100 mi de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó. La cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice utilizando 10% de acetato de etilo en hexanos hasta 25% de acetato de etilo en hexanos) dio el producto 2 como un sólido amarillo. Rendimiento: 1.6 g (75%) . 4-metoxi-2-metil-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridina 3. A una solución agitada de la ( l-bencil-4 -metoxi-2-metil-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridina 2 (0.887 mg, 3.52 mmol) en 10 mi de THF, se agregó gota a gota 2.5 mi de DMSO, seguido por KOüBu (25 mi, 1.0 M en THF), y luego la mezcla de reacción se trató con 02 por 15 minutos a temperatura ambiente, se apagó con 20 mi de cloruro de amonio saturado, se extrajo con acetato de etilo (3 X 60 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 50 mi de agua, 50 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice utilizando 20% de acetato de etilo en hexanos hasta 40% acetato de etilo en hexanos) dio el producto 3 como un sólido amarillo. Rendimiento: 560 mg (98%) . 4-metoxi-2-metil-l-octil-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridina 8. A una suspensión agitada de hidruro de sodio (98 mg, 2.5 mmol, 60% en aceite mineral) en 10 mi de THF, se agregó la 4- metoxi-2-metil-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridina 3 (280 mg, 1.72 mmol) en 3 mi de THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min, y luego se agregó 1-yodooctano (0.41 mi, 2.2 mmol), la agitación se continuó por 18 horas. La mezcla de reacción se apagó con 20 mi de cloruro de amonio saturado, se extrajo con acetato de etilo (3 X 40 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 40 mi de agua, 40 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía instantánea del residuo sobre gel de sílice utilizando 10% de acetato de etilo en hexanos hasta 20% de acetato de etilo en hexanos) dio el producto 8 como un aceite amarillo. Rendimiento: 231 mg (49%). 2-metil-l-octil-l , 5-dihidro-pirrolo [3 , 2-c] piridin-4-ona 9. A una solución agitada de la 4-metoxi-2-metil-l-octil-lH-pirrolo [ 3, 2-c] piridina 8 (0.22 g, 0.80 mmol) en 10 mi de ácido acético, se agregaron 5 mi de HBr al 48%. La mezcla de reacción se calentó a 105 C, y luego se agitó por 16 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en 80 mi de cloruro de metileno, se lavó con 30 mi de bicarbonato de sodio saturado, 30 mi de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para proporcionar el producto crudo 9, el cual se utilizó sin purificación adicional para el siguiente paso. Rendimiento: 207 mg (100%) .

Ester etílico del ácido (2-metil-l-octil-lH-pirrolo [3 , 2-c] iridin-4-iloxi) -acético 10. A una solución agitada de la 2-metil-l-octil-l , 5-dihidro-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-ona 9 (0.207 g, 0.800 mmol) en 40 mi de C1CH2CH2C1, se agregó [ Rh ( OCOC F3 ) 2 ] 2 (30 mg, 0.046 mmol) , y luego se agregó una solución de N2CH2C02Et (0.10 mi, 0.96 mmol) en 8 mi de C1CH2CH2C1 en 16 horas por medio de una bomba de jeringa. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. La cromatog afía instantánea del residuo sobre gel de sílice utilizando 10% de acetato de etilo en hexanos hasta 25% de acetato de etilo en hexanos) dio el producto 10 como un aceite amarillo. Rendimiento: 70 mg (25%) .

Ester etílico del ácido ( 3 -aminooxalil -2 -metil-l-octil-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridin-4-iloxi) -acético 11. A una solución agitada del éster etílico del ácido ( 2 -me t i 1 - 1 -oc t i 1 - ??-pi r r olo [ 3 , 2 - c ] pi r idin-4 -iloxi ) -acético 10 (68 mg, 0.20 mmol) en 10 mi de cloruro de metileno, se agregó (C0C1)2 (60 µ?, 0.68 mmol) , seguido por 30 L de piridina, y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, se trató con amoniaco gaseoso por 30 minutos y se agitó por otra hora más. La mezcla precipitada se diluyó con 40 mi de acetato de etilo, se lavó con 20 mi de agua, 20 mi de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La cromatografía instantánea del residuo sobre el gel de sílice, utilizando 50% de hexanos en acetato de etilo hasta 25% de hexanos en acetato de etilo) dio el producto 11 como un sólido amarillo. Rendimiento: 45 mg ( 55% ) . Ácido ( 3 -aminooxalil -2 -metil - 1-octil-lH-pirrolo [ 3 , 2 -c ] piridin- -iloxi ) -acético (IIy-II-8) . A una solución agitada del éster etílico del ácido (3-aminooxalil-2~metil-l-octil-lH-pirrolo [3, 2 - c ] piridin-4-iloxi ) -acético 11 (42 mg, 0.10 mmol) en THF/EtOH/H20 (3 mi / 3 mi / 3 mi) , se agregó LiOH (17 mg, 0.70 mmol ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, se evaporó y luego se acidificó (pH = 4) con HC1 1 N para formar un precipitado, el cual se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar el producto IIy-II-8 como un sólido amarillo. Rendimiento: 30 mg (77%) . RMN XH: 05-056-041 (DMSO-d6> 400 MHz) d 0.85 (t, 3H) , 1.20-1.40 (m, 10H) , 1.55-1.75 (m, 2H) , 2.58 (s, 31H) , 4.20 (t, 2H) , 4.78 (s, 2H) , 7.24 (d, 1H), 7.49 (s, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 12.7 (s, 1H) . S: 390.04 (M+H) .

EJEMPLO 7.6 (COMPUESTO 2-11) Ester ter-butilico del ácido (l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [3 , 2-c]piridin-4-iloxi) -acético 14: La l-bencil-2-metil-1, 5-dihidro-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona, 9 (1.0 g, 4.20 mmol) se disolvió en 500 mi de diclorometano anhidro. A la mezcla se agregó Rh2(OCOCF3)4 (132 mg, 0.202 mmol) la mezcla de reacción se calentó a reflujo y luego la mezcla de reacción se agregó a gota una solución de diazoacetato de ter-butilo (0.65 mL, 4.20 mmol) en 50 mi de dicloroetano anhidro en 16 horas a reflujo. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó por 1 hora a reflujo. Luego la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano hasta hexano : acetato de etilo, 3:1) para proporcionar el éster ter- butilico del ácido ( l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-iloxi ) -acético 14. Rendimiento: 700 mg, (51%) Ester ter-butilico del ácido 2- (l-bencil-2-metil-IH-pirrolo [3 , 2-c] piridin-4-iloxi) -butírico 15: El éster ter-butilico del ácido ( l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-iloxi ) -acético 14 (200 mg, 0.568 mmol) se disolvió en 10 mi de tetrahidrofurano anhidro y luego se enfrió a -78°C. A la mezcla se agregó gota a gota la solución en tetrahidrofurano (1.0 M) de LiN (Si (CH3) 3) 2 (1.70 mi) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C hasta -5°C por 1 hora y luego se agregó gota a gota a -50°C 5 mi de la solución en tetrahidrofurano de yodoetano (0.15 mi, 1.84 mmol) . La mezcla se agitó por 4 horas desde -50°C hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano hasta hexano : acetato de etilo, 4:1) para proporcionar el éster ter-butilico del ácido 2- ( l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-iloxi) -butírico 15. Rendimiento: 50 mg, (23%) Éster ter-butírico del ácido 2- (3-aminooxalil-l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [3 , 2-c]piridin-4-iloxi) -butírico 16 : El éster ter-butílico del ácido 2- ( l-bencil-2-metil-lH-pirrólo [3, 2-c] piridin-4-iloxi) -butírico 15 (134 mg, 0.352 mmol) se disolvió en 10 mi de cloroformo anhidro. La mezcla se agregó a la solución de cloruro de oxalilo (0.10 mi, 1.13 mmol) en 5 mi de cloroformo, gota a gota a temperatura ambiente. Luego se agregó lentamente 0.05 mi de piridina a la mezcla a temperatura ambiente. Después de la adición la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se vació en 100 mi de una solución de hidróxido de amonio al 20% con hielo y se agitó por 1 hora. La mezcla se diluyó con 20 mi de diclorometano . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 mi) . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano hasta hexano : acetato de etilo, gradiente 1:1) para proporcionar el éster ter-butílico del ácido 2- ( 3-aminooxalil-l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [ 3 , 2-c] piridin-4-iloxi ) -butírico 16 como un sólido amarillo. Rendimiento: 62 mg, (39%). Éster ter-butilico del ácido 2- (3-aminooxalil-l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [3 , 2-c]piridin-4-iloxi) -butírico Ily-IIll: El éster ter-butílico del ácido 2- ( 3-aminooxalil-l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-iloxi) -butírico 16 (26 mg, 0.0576 mmol) se disolvió en 2 mi de diclorometano. A la mezcla se agregó a temperatura ambiente, el 1,3- dimetoxibenceno (0.023 mi, 0.172 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C por 30 minutos. A la mezcla se agregó ácido trifluoroacético (0.015 mi, 0.234 mmol) a 0°C. Después de la adición la mezcla se agitó a temperatura ambiente a 0° por 1 hora. Luego la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. Luego, se agregó 0.1 mi más de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se concentró y la RMN-H indicó que la reacción no estaba completada. El residuo se volvió a disolver en 5 mi de diclorometano y luego se agregaron 0.5 mi de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en capa delgada preparativa por gel de sílice (hexano : acetato de etilo, 1:1) para proporcionar el ácido 2- ( 3-aminooxalil-l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-iloxi) -butírico, IIy-II-11 como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 11 mg, (48 %) RMN """H: 05-43-128-2, (400 MHz, DMSO-d6) d, 8.09 (s amplio, 1H, H) , 7.72 (d, 1H), 7.54 (s amplio, 1H, NH) , 7.20-7.38 (m, 3H) , 7.18 (d, 1H) , 7.08 (d, 2H) , 5.50 (s amplio, 2H, PhCH2N) , 5.02 (t, 1H, CHOAr) , 2.41 (s amplio, 3H, Me), 1.92 (q, 2H, Et), 1.02 (t, 3H, Et), ppm. MS (ES): 395.98 [M+l].

EJEMPLO 7.7: COMPUESTO (2-9) 600 mg 390 mg. 44% 93 mg. 20% Acido 2- (3- (2-amino-2-oxoacetil) -l-bencil-2-etil-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridin-4-iloxi) acético (ILY-II-9) 5 , 6-diclorohexan-3-ona 12. A una solución de cloruro de propionilo (8.86 mi, 102 mraol) y 115 mmol de cloruro de alilo en 500 mi de diclorometano a -5°C, se agregó cloruro de aluminio (115 mmol). La solución resultante se agitó por 5 horas, luego se dejó calentar hasta 0°C. Después de la evaporación del solvente el residuo fue extraído con éter (3 X 150 mi) . Los extractos combinados se lavaron con 2 x 200 mi de agua, seguido por la eliminación del solvente y secado para dar 14 g del producto 12 crudo. l-bencil-2-etil-lH-pirrol 13: Al compuesto 12 crudo (14 g, 83 mmol), en 200 mi de benceno anhidro a temperatura ambiente se agregó solución de bencilamina (12.5 mi, 100 mmol) y trietilamina (11 g, 110 mmol) . La solución se calentó para alcanzar 65°C y se agitó por 18 horas. La mezcla de reacción resultante se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar l-bencil-2-etil-lH-pirrol 13 (9.24 g (50 mmol), 60% para dos pasos). l-bencil-5-etil-lH-pirrol-2-carbaldehido 14: El P0C13 (23.46 mi, 246 mmol) se agregó gota a gota a 204 mi de N , N-dimetilformamida a 0°C. Después de la adición la mezcla se agitó por 90 minutos adicionales. A la mezcla se agregó gota a gota la solución de l-bencil-2-etil-lH-pirrol 13 (8.33 g, 45 mmol) en 1150 mi de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se dejó agitar por 18 horas desde 0°C hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se volvió a disolver en 2 litros de acetato de etilo. La mezcla se lavó con carbonato de sodio saturado (2 x 500 mi) . La solución de carbonato de sodio se extrajo con acetato de etilo (7 x 1 litro). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano hasta hexano : acetato de etilo, 7:1) para proporcionar el l-bencil-5-etil-lH-pirrol-2-carbaldehído 14 Rendimiento: 6 g (56%) . 3- (l-bencil-5-etil-lH-pirrol-2-il) acrilato de (E) -metilo 15: Se agregó sodio (0.75 g, 32 ramol) en porciones a 30 mi de metanol anhidro. A la solución de metóxido de sodio recién formada se agregó gota a gota la solución de fosfonoacetato de trimetilo (2.6 mi, 15.2 mmol) en 7 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Después de la adición la mezcla se agitó por 60 minutos a temperatura ambiente. Luego a la mezcla de reacción se agregó gota a gota la solución de l-bencil-5-etil-lH-pirrol-2-carbaldehido 14 (2 g) en 50 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se volvió a disolver en 200 litros de acetato de etilo. La mezcla se lavó con solución de HC1 1 M, luego con bicarbonato de sodio saturado y agua. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y luego se filtró, se concentró para proporcionar el producto crudo, 3- ( l-bencil-5-etil-lH-pirrol-2-il ) acrilato de (E) -metilo 15. Rendimiento: 2 g. ácido (E) -3- (l-bencil-5-etil-lH-pirrol-2-il)acrilico 16: El 3- ( l-bencil-5-etil-lH-pirrol-2-il)acrilato de (E) -metilo 15 (2 g) se disolvió en una mezcla de 40 mi de tetrahidrofurano y 40 mi de metanol.

A la mezcla se agregó una solución de hidróxido de litio monohidratado (1 g, 25 mmol) en 20 mi de agua. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con HC1 2M a pH = 4-5. La mezcla se concentró y se volvió a disolver en acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 mi) . La capa orgánica se combinó y se concentró para proporcionar un sólido amarillo que se lavó con diclorometano , seguido por purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano hasta acetato de etilo, seguido por acetato de etilo puro) para proporcionar el ácido ( E ) -3- ( 1-bencil- 5-etil- lH-pirrol-2-il) acrílico 16 (1.48 g) . Ácido 1-bencil-2 -e il-lH-pirrolo [3 , 2 -c] piridin-4(5H)-ona 19: El ácido 3 ( E ) -3- ( 1 -benci 1 - 5-et i 1- IH-pirrol -2 -i 1 ) acrí 1 ico , 16 (1.48 g, 5.8 mmol) se disolvió en 70 mi de acetona anhidra. A la mezcla en suspensión se agregaron 1.9 mi de trietilamina para formar una solución clara. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y luego a la mezcla de reacción fría se agregó gota a gota una solución de cloroformiato de etilo (16 mmol) en 65 mi de acetona anhidra, en un periodo de 1 hora. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó por 4 horas a 0°C. Luego, a la mezcla de reacción se agregó gota a gota la solución de azida de sodio (770 mg, 11.7 mmol) en 17 mi de agua en 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 2 horas. La mezcla de reacción se vació en 500 mi de agua con hielo. Luego, la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 250 mi) . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 18 crudo. A la mezcla de 17 mi de éter difenilico y 1.65 mi de tribut ilamina que se precalentó a 205°C, se agregó gota a gota la solución del compuesto 18 crudo en 25 mi de éter difenilico a 205°C por 1 hora. Después de la adición la mezcla se agitó por otra hora más a 205°C. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se formó un sólido. Se agregaron 50 mi de éter dietilico en la mezcla de reacción para formar más sólido. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con éter dietilico para proporcionar el producto. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar la l-bencil-2-etil-??-pirrolo [ 3, 2-c] piridin-4 ( 5H) -ona 19 (600 mg ) . 2- (l-bencil-2-etil-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridin- -iloxi) acetato de etilo 20: La l-bencil-2-etil-lH-pirrolo [ 3 , 2-c ] piridin-4 ( 5H ) -ona 19 (600 mg, 2.38 mmol) se disolvió en 300 mi de dicloroetano anhidro. A la mezcla se agregó Rh2(OCOCF3)4 (71 mg, 0.103 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo y luego a la mezcla de reacción se agregó gota a gota una solución de diazoacetato de etilo (2.37 mmol) en 30 mi de dicloroetano anhidro en 6 horas bajo reflujo. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó por 1.5 horas bajo reflujo. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 2- ( l-bencil-2-etil-lH-pirrolo [ 3 , 2-c ] piridin-4 -iloxi ) acetato de etilo 20. Rendimiento: 390 mg, (44%) . 2- (3- (2-amino-2-oxoacetil) -l-bencil-2-etil-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridin-4-iloxi) acetato de etilo 21: El 2- (l-bencil-2-etil-lH-pirrolo [3, 2-c] piridin-4-iloxi) acetato de etilo 20 (390 mg, 1.15 mmol) se disolvió en 37 mi de cloroformo anhidro. A la mezcla se agregó gota a gota la solución de cloruro de oxalilo (0.30 mi, 3.45 mmol) en 10 mi de cloroformo a temperatura ambiente. Luego, se agregó lentamente piridina (0.140 mi) a la mezcla a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el 2-(3 - (2-amino-2-oxoacetil) -l-bencil-2-etil-lH-pirrolo [3, 2 -c ] pi ridin- - i loxi ) aceta to de etilo 21 Rendimiento: 93 mg, (20%) . Ácido 2- (3- (2-amino-2-oxoacetil) -l-bencil-2-etil-lH-pirrolo[3, 2-c] piridin-4-iloxi) acético IIy-II-9 : El 2-(3-(2-amino-2-oxoacetil)-l-bencil-2-etil-lH-pirrolo [ 3 , 2 -c ] pi ridin- 4 - iloxi ) acetato de etilo 21 (93 mg, 0.227 mmol) se disolvió en 20 mi de metanol. A la mezcla se agregó a temperatura ambiente la solución de KOH (1 M, 0.25 mi) . Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Luego, se agregó la solución de hidróxido de litio monohidratado a 90 mg en 5 mi de H20. Después de otra hora de agitación la mezcla se concentró y el residuo se volvió a disolver en 10 mi de metanol y 10 mi de etanol . La mezcla se filtró y el filtrado se acidificó con cloruro de hidrógeno en éter (1.0 M) a pH = 3-4. El solvente se evaporó y el residuo se lavó con una mezcla de diclorometano : éter (1:1), luego con 5 mi de agua y éter para proporcionar el ácido 2- (3- ( 2 -amino-2 -oxoacet i 1) -l-bencil-2-etil-lH-pirrolo [3, 2 -c]piridin-4-iloxi) acético IIy-II-9.

EJEMPLO 7.8: COMPUESTO (2-10) lly-ll-10 Ácido 2- (3- (2-amino-2-oxoacetil) -1- (bifenil-2-ilmetil) -2-etil-lH-pirrolo [3 , 2-c] iridin-4-iloxi) acético (ILY-II-10) 5 , 6-diclorohexan-3-ona 12. A una solución de cloruro de propionilo (8.86 mi, 102 mmol) y cloruro de alilo (115 mmol) en 500 mi de diclorometano a -5°C se agregó cloruro de aluminio (115 mmol) . La solución resultante se agitó por 5 horas, luego se dejó calentar hasta 0°C. Después de evaporar el solvente, el residuo se extrajo con éter (3 X 150 mi) . Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 200 mi) , seguido por eliminación del solvente y secado para dar 14 g del compuesto 12 crudo. 1- (bifenil-2-ilmetil) -2-etil-lH-pirrol 13: Al compuesto 12 crudo (14 g, 83 mmol) en 200 mi de benceno anhidro a temperatura ambiente se agregó la solución de bifenil-2-ilmetanamina (100 mmol) y trietilamina (110 mmol). La solución se calentó para alcanzar 65°C y se agitó por 18 horas. La mezcla de reacción resultante se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 13. 1- (bifenil-2-ilmetil) -5-etil-lH-pirrol-2-carbaldehido 14: Se agregó gota a gota P0C13 (23.46 mi, 246 mmol) a N , N-dimetilformamida agitada (204 mi) a 0°C. Después de la adición la mezcla se agitó por 90 minutos adicionales. A la mezcla se agregó gota a gota la solución del compuesto 13 (45 mmol) en tetrahidrofurano (1150 mi) . La mezcla de reacción se dejó en agitación por 18 horas desde 0°C hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se volvió a disolver en 2 litros de acetato de etilo. La mezcla se lavó Con carbonato de sodio saturado (2 x 500 mi) . La solución de carbonato de sodio se extrajo con acetato de etilo (7 x 1 litro) . Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 14. 3- (1- (bifenil-2-ilmetil) -5-etil-lH-pirrol-2-il)acrilato de (E) -metilo 15: Se agregó sodio (0.75 g, 32 mmol) en porciones a 30 mi de metanol anhidro. A la solución de metóxido de sodio recién formada se agregó gota a gota la solución de fosfonoacetato de trimetilo (2.6 mi, 15.2 mmol) en 7 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Después de la adición la mezcla se agitó por 60 minutos adicionales a temperatura ambiente. Luego a la mezcla de reacción se agregó gota a gota la solución del compuesto 14 (2 g) en 50 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se volvió a disolver en 200 mi de acetato de etilo. La mezcla se lavó con solución de HC1 1 M, luego con bicarbonato de sodio saturado y agua. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y luego se filtró, se concentró para proporcionar el producto crudo 15. Ácido (E) -3- (1- (bifenil-2-ilmetil) -5-etil-lH-pirrol-2-il) acrilico 16: El compuesto 15 (2 g) se disolvió en una mezcla de 40 mi de tetrahidrofurano y 40 mi de metanol. A la mezcla se agregó una solución de hidróxido de litio monohidratado (1 g, 25 mmol) en 20 mi de agua. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con HC1 2 M a pH = 4-5. La mezcla se concentró y se volvió a disolver en acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 mi) . La capa orgánica se combinó y se concentró para proporcionar un sólido amarillo que se lavó con diclorometano, seguido por la purificación sobre cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 16. 1- (bifenil-2-ilmetil) -2-etil-lH-pirrolo [3 , 2-c]piridin- (5H) -ona 19. El compuesto 16 (5.8 mmol) se disolvió en 70 mi de acetona anhidra. A la mezcla en suspensión se agregó 1.9 mi de trietilamina para formar una solución clara. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y luego la mezcla de reacción enfriada se agregó gota a gota en 1 hora una solución de cloroformiato de etilo (16 mmol) en 65 mi de acetona anhidra. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó por 4 horas a 0°C. Luego, a la mezcla de reacción se agregó gota a gota la solución de azida de sodio (770 mg, 11.7 mmol) en 17 mi de agua H20 en 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 2 horas. La mezcla de reacción se vació dentro 500 mi de agua con hielo. Luego, la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 250 mi) . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar un producto crudo 18. A la mezcla de 17 mi de éter difenílico y 1.65 mi de tributilamina que se precalentó a 205°C, se agregó gota a gota la solución del compuesto 18 crudo en 25 mi de éter difenílico a 205°C por 1 hora. Después de la adición, la mezcla se agitó por otra hora más a 205°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se formó un sólido. Se agregaron 50 mi de éter dietilico dentro de la mezcla de reacción para formar más sólido. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con éter dietilico para proporcionar el producto. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 19. 2- (1- (bifenil-2-ilmetil) -2-etil-lH-pirrolo [3 , 2-c] iridin-4-iloxi) acetato de etilo 20: El compuesto 19 (2.38 mmol) se disolvió en 300 mi de dicloroetano anhidro. A la mezcla se agregó Rh2(OCOCF3) 4 (71 mg, 0.103 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y luego a la mezcla de reacción se agregó una solución de diazoacetato de etilo (2.37 mmol) en dicloroetano anhidro (30 mi), gota a gota en un periodo de 6 horas bajo reflujo. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó por 1.5 horas bajo reflujo. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 20. 2- (3- (2-amino-2-oxoacetil) -1- (bifenil-2-ilmetil) -2-etil-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridin-4-iloxi) acetato de etilo 21: El compuesto 20 (1.15 mmol) se disolvió en 37 mi de cloroformo anhidro. A la mezcla se agregó gota a gota a temperatura ambiente la solución de cloruro de oxalilo (0.30 mi, 3.45 mmol) en 10 mi de cloroformo. Luego, se agregó lentamente piridina (0.140 mi) a la mezcla a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 21. Ácido 2- (3- (2-amino-2-oxoacetil) -1- (bifenil-2-ilmetil) -2-etil-lH-pirrolo [3 , 2-c]piridin-4-iloxi) acético Ily-11-10: El compuesto 21 (0.227 mmol) se disolvió en 20 mi de metanol . A la mezcla se agregó la solución de KOH (1 M, 0.25 mi) a temperatura ambiente. Después de la adición la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Luego se agregó una solución de hidróxido de litio monohidratado (90 mg) en 5 mi de agua. Después de otra hora más de agitación, la mezcla se concentró y el residuo se volvió a disolver en 10 mi de metanol y 10 mi de etanol . La mezcla se filtró y el filtrado se acidificó con cloruro de hidrógeno en éter (1.0 M) a pH= 3- 4. El solvente se evaporó y el residuo se lavó con una mezcla de diclorometano : éter (1:1), luego con 5 mi de agua y éter para proporcionar el ácido 2- ( 3- (2-amino-2-oxoacetil)-l-bencil-2-etil-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-4-iloxi ) acético IIy-II-10.

EJEMPLO 7.9A: COMPUESTO (2-12) A una solución del ácido 2- ( 3- ( 2-amino-2-oxoacetil) -l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [3, 2-c]piridin-4-iloxi ) acético ILY-II-1 (1.5 mmol) en diclorometano/dimetilformamida (5:1) se agregó el éster dibencilico del ácido aspártico (313 mg 1.5 mmol), 4-dimetilaminopiridina (18 mg 0.15 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (202 mg, 1.5 mmol) y clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (286 mg, 1.5 mmol), respectivamente y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 6 horas, la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó dos veces con HC1 1N y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó a vacio. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del 2 del título.

Una solución del compuesto 2 (0.25 mmol) en 10 mi de etanol se agitó en atmósfera de hidrógeno utilizando un globo en presencia de Pd/C 50 mg . Después de agitar por 18 horas el catalizador se filtró a través de celite y el solvente se evaporó para dar el compuesto objetivo el (ácido 2- (2- (3- ( 2-amino-2-oxoacetil ) -l-bencil-2-metil-lH- pirrolo [3, 2-c]piridin-4 -iloxi) acetamido) succinico) ILY-II-12.

EJEMPLO 7.9B: COMPUESTO (2-12) Ester dibencilico del ácido 2- [2- (3-aminooxalil-5- bencil-6-metil-5H- [2]piridin-l-iloxi) acetil-amino- pentanodioico (2) : A una mezcla de IIy-II-1 (0.052 g, 0.177 mmol) en 10 mi de diclorometano, se agregaron DMAP (0.045 g, 0.354 mmol) , el p-toluensulfonato del éster dibencilico del ácido L-aspártico (0.173 g, 0.354 mmol), EDCI (0.068 g, 0.354 mmol) y HBTU (0.048 g, 0.354 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mi diclorometano. La capa orgánica se lavó con 50 mi de HC1 1 M, luego con 50 mi de agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo y hexano 4:1), para proporcionar el intermediario (2) como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.03 g, 26%. Ácido 2- [2- (3-aminooxalil-l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [3 , 2-c] iridin-4-iloxi) -acetilamino] -malónico (Ily-II-12): A una solución del intermediario (2) (0.040 g, 0.0604 mmol) en 10 mi de metanol se agregó Pd/C (10%, 0.015 g) . Se hizo pasar hidrógeno a través de la mezcla a 1 atm y a temperatura ambiente por 1.5 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para proporcionar un sólido blanco que se disolvió en 10 mi de metanol y se hizo pasar a través de un filtro de PTFE. El filtrado se concentró para proporcionar IIy-II-12 como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.020 g, 68%. RMN XH: 05-043-146-2 (DMSO-d6, 400 MHz) d, ppm: 8.15-8.05 (m, 2H) , 7.22 (d, 1H) , 7.35-7.22 (m, 4H) , 7.07 (d, 2H) , 5.58 (s, 2H) , 5.20 (d, 1H) , 4.80 (d, 1H), 4.30 (amplio, 1H) , 2.55 (s, 3H) . ES-MS: m/z = 482.94 (M+l). Ácido 2- (2- ( 3- ( 2-amino-2-oxoacetil ) -1-bencil-2-metil-lH-pirrolo [3,2-c]piridin-4-iloxi) acetamido) succínico (ILY-II-12) EJEMPLO 7.10: COMPUESTO (2-13) 2- (4- (2-amino-2-oxoetoxi) -l-bencil-2-metil-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridin-3-il) acetamida (ILY-II-13) A una solución agitada del éster etílico de ILY-II-1, 1 (0.22 ramol) en 7 mi de dicloroetano, se agregaron Et3SiH (0.5 mi) y CF3C02H (0.5 mi). La mezcla se calentó a 85°C y la agitación se continuó por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo obtenido se diluyó con 50 mi de acetato de etilo, se lavó con 20 mi de bicarbonato de sodio saturado frío, 20 mi de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar el producto crudo 2, el cual se utilizó sin purificación adicional para el siguiente paso. A una solución agitada del compuesto 1, 0.22 mmol, en THF/etanol/H20 (3 mi/3 mi/3 mi), se agregó hidróxido de litio 53 mg, 2.2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, se evaporó y luego se acidificó (pH = 4) con HC1 1 N para formar un precipitado, el cual se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar el producto IIy-II-13.

EJEMPLO 7.11A: COMPUESTO (2-14) ILY-I O |LY.,|.1 4 2- (3- (2-amino-2-oxoacetil) -1- (bifenil-2-ilmetil) -2-metil-lH-pirrolo [3 , 2-c]piridin-4-iloxi) -N-(metilsulfonil) acetamida (ILY-II-14) A una solución del ácido 2- ( 3- ( 2-amino-2-oxoacetil) -1- (bifenil-2-ilmetil ) -2-etil-lH-pirrolo[3,2-c] piridin-4 -iloxi ) acético, IIy-II-10 (2.3 mmol) en una mezcla de diclorometano/dimetilformamida (4:1, 10 mi) se agregó 4-dimetilaminopiridina (3.4 mmol), metansulfonamida (431 mg, 4.5 mmol) y clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (433 mg, 2.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó dos veces con HC1 1 N y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacio. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (CHCI3 hasta 4% de metanol en cloroformo) para dar la 2- (3- (2-amino-2- oxoacetil) -1- (bifenil-2-ilmetil ) -2-metil-lH-pirrolo [3,2- c] piridin-4-iloxi ) -N- (metilsulfonil ) acetamida (ILY-II-14) . l-bencil-4-metoxi-2-metil-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridina (2): A una mezcla de la l-bencil-2-metil-l , 5-dihidro- pirrolo [3, 2-c] piridin-4-ona (1) (3.48 g, 16.62 mmol) en 160 mi de diclorometano, se agregó tetrafluoroborato de trimetiloxonio (4.52 g, 29.24 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Se agregó tetrafluoroborato de trimetiloxonio adicional (2.25 g, 14.55 mmol) y se agitó por 18 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (20:1 CH2Cl2:MeOH) para proporcionar el intermediario (2) . Rendimiento: 1.31 g, 35%. 4-metoxi-2-metil-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridina (3): A una solución de la l-bencil-4-metoxi-2-metil-lH-pirrolo [ 3 , 2-c]piridina (2) (0.887 g, 3.51 mmol) en 10 mi de THF anhidro, se agregó lentamente 25 mi de sulfóxido de dimetilo, (por medio de una jeringa) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó lentamente ter-butóxido de potasio (1 M en THF, 25 mi, 25 mmol) . Se burbujeó oxígeno a través de la mezcla por 45 minutos. La reacción se apagó con solución saturada de cloruro de amonio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (3:1 hexano : acetato de etilo) para proporcionar el intermediario (3). Rendimiento: 1.06 g >100%. 1-bifenil-2-ilme il-4-me oxi-2-me il-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridina (4): A una solución del intermediario (3) (0.70 g, 4.69 mmol) en 40 mi de DMF anhidra, se agregó hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral; 0.28 g, 7.04 mmol), la mezcla se agitó por 1 hora. A la mezcla se agregó gota a gota bromuro de 2-fenilbencilo (0.95 mi, 5.16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La reacción se apagó con 200 mi de solución saturada de cloruro de amonio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mi) . La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (3:1 hexano : acetato de etilo) para proporcionar el intermediario (4) como un sólido amarillo. Rendimiento: 1.1 g 71%. l-bifenil-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrolo [3 ,2-c]piridin-4-ol (5): A una solución del intermediario (4) en 45 mi de ácido acético, se agregó bromuro de hidrógeno (solución al 48%, 15 mi) . La mezcla se calentó a 105°C por 18 horas. La mezcla de reacción se concentró, luego se disolvió en 100 mi de diclorometano y se lavó con 100 mi de una solución de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar el intermediario (5) como un sólido. Rendimiento: 0.65 g, 62%.

Ester etílico del ácido (1-bifenil-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrolo [3 , 2-c]piridin-4-iloxi) -acético (6): A una solución del intermediario (5) (0.557 g, 1.77 mmol) en 250 mi de 1 , 2-dicloroetano se agregó el dímero de trifluoroacetato de rodio (II) (0.058 g, 0.0885 mmol), la reacción se calentó a reflujo. Luego, se agregó la solución de diazoacetato de etilo (90 %, 0.2 mi, 1.77 mmol) en 35 mi de dicloroetano vía una bomba de jeringa a la mezcla en un periodo de 16 horas. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 horas adicionales. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (3:1 hexano : acetato de etilo) para proporcionar el intermediario (6) como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.272 g, 38%.

Ester etílico del ácido (3-aminooxalil-l-bifenil-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrolo [3 , 2-c]piridin-4-iloxi) -acético (7): A una solución del intermedio (6) (0.255 g, 0.637 mmol) en 20 mi de cloroformo, se agregó cloruro de oxalilo (0.169 mi, 1.898 mmol) en 6 mi de cloroformo, gota a gota, seguido por la adición de 0.1 de piridina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se vació sobre 50 mi de una solución de cloruro de amonio enfriada con hielo, se agregaron 50 mi de diclorometano y la mezcla se agitó por 1 hora. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo (3 x 50 mi) . Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (3:1 acetato de etilo : hexano ) para proporcionar el intermediario (7) como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.18 g, 60%) Ácido 3-aminooxalil-l-bifenil-2-ilmetil-2-metil-lH-pirrolo [3 , 2-c] piridin-4-iloxi) -acético (8): A una solución del intermediario (7) (0.18 g, 0.382 mmol) en THF/metanol (10 mi/ 10 mi) se agregó hidróxido de litio monohidratado (0.035 g, 0.852 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. La mezcla se acidificó a pH 1-2 con HC1 2 M, luego se ajustó a pH = 6.5 con una solución de KOH 1 M. El solvente se evaporó y el agua se decantó. El residuo se lavó con agua (2 x 5 mi), seguido por éter dietilico (2 x 5 mi) . El sólido se recolectó mediante filtración y se secó bajo un alto vacio para proporcionar el intermediario (8) como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.13 g, 72%. 2- [1-bifenil-2-ilmetil-4- (2-metansulfonilamino-2-oxo-etoxi) -2-metil-lH-pirrolo [3 , 2-c]piridin-3-il] -2-oxo-acetamida (IIy-II-14) : A una mezcla del intermediario (8) (0.13 g, 0.295 mmol) en 10 mi de diclorometano, se agregaron DMAP (0.065 g, 0.45 mmol), metansulfonamida (0.056 g, 0.58 mmol) y clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDAC) (0.056 g, 0.293 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. El solvente se concentró y el residuo se purificó mediante TLC (10:1 CH2Cl2:MeOH) para proporcionar tolly-II-14. Rendimiento: 0.035 g, 23%. RMN XH: 05-043-167-2a (DMSO-d6, 400 MHz) d, ppm: 7.96 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60-7.22 (m, 10H) , 7.02 (d, 1H) , 6.42 (d, 1H), 5.40 (s, 2H) , 4.75 (s, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) . ES-MS: m/z = 520.95 (M+l).

EJEMPLO 8: ENSAYO IN-VITRO PARA LA INHIBICION DE LA FOSFOLIPASA A2 DE HUMANO, DE RATON Y PORCINA En este ejemplo, se utilizó un procedimiento de ensayo fluorimétrico para evaluar el indol y los compuestos relacionados al indol de la invención como inhibidores de la fosfolipasa A2 del grupo IB (PLA2) de humano, de ratón y de cerdo. Una descripción de este ensayo es encontrado en los artículos: Leslie, CC y Gelb, MH (2004) Methods in Molecular Biology "Assaying phospholipase A2 activity", 284:229-242; Singer, AG, et al. (2002) Journal of Biological Chemistry "Interfacial kinetic and binding properties of the complete set of human and mouse groups I, II, V, X, and XII secreted phospholipases A2", 277:48535-48549, que se incorporan por referencia en la presente. En general, este ensayo utilizó un sustrato de fosfatidilmetanol con un fluóroforo de pireno sobre el extremo terminal de la cadena de acilo grasa sn-2. Sin estar comprometidos por la teoría, la estrecha proximidad de los pirenos provenientes de los fosfolípidos vecinos en una vesícula fosfolipidica, provocó que las propiedades espectrales cambiaran con relación a aquella del pireno monomérico. La albúmina sérica bovina estuvo presente en la fase acuosa y capturó el ácido graso de pireno cuando éste fue liberado de la cadena principal de glicerol debido a la reacción catalizada por PLA2. No obstante, un inhibidor potente puede inhibir la liberación del ácido graso de pireno proveniente de la cadena principal de glicerol. De aquí que tales características permiten un ensayo de inhibición de PLA2 sensible mediante el monitoreo de la fluorescencia del ácido graso de pireno enlazado a la albúmina. El efecto de un inhibidor dado y la concentración del inhibidor sobre la fosfolipasa humana, de ratón y de cerdo fue determinado. El PLA2 del grupo IB de humano y de ratón, recombinante fueron clonados y expresados en E. coli como cuerpos de inclusión insolubles. Los cuerpos de inclusión fueron aislados y purificados mediante la sonicación del botón celular en amortiguador de lisis (Tris-HCl 50 mM, pH 7.0, NaCl 250 mM, 0.5% de Tritón 100), centrifugación a 12, 000 x g, y lavado tres veces en amortiguador de lavado (Tris-HCl 20 mM, pH 7.0, NaCl 250 mM, 0.5% de Tritón 100). Luego, los cuerpos de inclusión fueron disueltos en amortiguador de disolución (Tris-HCl 50 mM, pH 7.0, NaCl 250 mM, guanidina-HCl 6 M, DTT 1 mM) y se dializó cuatro veces contra 10 volúmenes de amortiguador de replegamiento (Tris- HC1 20 mM, pH 7.0, NaCl 250 mM, guanidina-HCl 0.5 M, 5% de glicerol (p/p) , glutatión reducido 2 mM y glutatión oxidado 0.4 mM) a 4°C. Las proteínas correctamente replegadas fueron concentradas utilizando la celda Amicon Stirred bajo presión de nitrógeno (< 4.92 kg/cm2 (< 70 psi)) y se dializó contra 10 volúmenes de Tris-HCl 50 mM, pH 7.0, NaCl 250 mM y 5% de glicerol (p/p) . El PLA2 del grupo IB humano y de ratón fueron purificados adicionalmente mediante intercambio iónico High S y columnas de filtración en gel. Se obtuvieron los siguientes reactivos y kits de los proveedores comerciales: • fosfolipasa A2 del grupo IB porcina • l-hexadecanoil-2- ( 1-pirendecanoil ) -sn-glicero-3- fosfometanol (PPyrPM) • albúmina sérica bovina (BSA, libre de ácido graso) • 2-amino-2- (hidroximetil ) -1 , 3-propanodiol , clorhidrato (Tris-HCl) cloruro de calcio • cloruro de potasio solventes: DMSO, tolueno, isopropanol, etanol • espectrofluorómetro de microplacas SPECTRAmax de Molecular Devices • placa de pared negra/fondo claro de 96 pozos Costar Se prepararon los siguientes reactivos: solución de reserva de PPyrPM (1 mg/ml) en tolueno : isopropanol (1:1) solución de reserva del inhibidor ILY104 (10 mM) en DMSO 3% (p/v) de albúmina sérica bovina (BSA) amortiguador de reserva: Tris-HCl 50 mM, pH 8.0, KC1 50 mM y CaCl2 1 mM Se realizó el siguiente procedimiento para evaluar potencia inhibitoria de los compuestos evaluados. Un amortiguador de ensayo fue preparado mediante la adición de 3 mi de BSA al 3% a 47 mi del amortiguador de reserva . La solución A fue preparada mediante la adición de los inhibidores diluidos en serie al amortiguador de ensayo. Los inhibidores fueron diluidos a un tercio en el amortiguador de reserva en una serie de 8 desde 15 uM. La solución B fue preparada mediante la adición de PLA2 humana, de ratón o porcina al amortiguador de ensayo. Esta solución fue preparada inmediatamente antes del uso para reducir al mínimo la pérdida de actividad enzimática . La solución C fue preparada mediante la adición de 30 ul de la solución de reserva de PpyrPM a 90 ul de etanol, y luego los 120 ul de la solución de PPyrPM fueron transferidos gota a gota en aproximadamente 1 minuto a 8.82 mi de amortiguador de ensayo en agitación continua, para formar una concentración final de la solución de vesículas PPyrPM de 4.2 uM. 5. El espectrofluorometro de microplaca ESPECTRAmax fue ajustado a 37°C. 6. Se agregaron 100 ul de la solución A a cada pozo de ensayo de inhibición de una placa de pared negra/fondo claro de 96 pozos costar 7. Se agregaron 100 ul de la solución B a cada pozo de ensayo de inhibición de una placa de pared negra/fondo claro de 96 pozos costar. 8. Se agregaron 100 ul de la solución C a cada pozo de ensayo de inhibición de una placa de pared negra/fondo claro de 96 pozos costar. 9. La placa fue incubada dentro de la cámara del espectrofluorometro por 3 minutos. 10. La fluorescencia fue leída utilizando la excitación de 342 nm y una emisión de 395 nm. Los compuestos evaluados fueron probados por duplicado y sus valores fueron promediados para trazar la curva de inhibición y calcular la IC50. En comparación a los controles no inhibidos, la señal fluorescente menor a una emisión de 395 nm en las reacciones de prueba puso en evidencia la inhibición de PLA2. Aunque la concentración final de los compuestos en las reacciones estuvieron en intervalos típicamente de 15 uM a 0.007 uM, los inhibidores más potentes fueron diluidos a una concentración mucho más baja. Los compuestos inicialmente encontrados activos, fueron repetidos para confirmar su actividad inhibitoria. La IC50 fue calculada utilizando el paquete de software BioDataFit 1.02 (Modelo de Cuatro Parámetros). La ecuación utilizada para generar el ajuste de la curva de emisión es: a - p y. = ß+ 1 + exp (- K (log (xj) - ?)) en donde: a es el valor de la asíntota superior; ß es el valor de la asíntota inferior; ? es un factor de escalamiento; ? es un factor que localiza la ordenada x del punto de inflexión en 1+K ? - log exp K-l con constreñimientos a, ß, ?, ? > 0, ß < a, y ß < ? < a. En experimentos en los cuales el valor de IC50 no fue alcanzado a concentraciones de 15 uM del compuesto bajo prueba, el % de inhibición a 15 uM fue reportado. Los resultados del ensayo de inhibición para PLA2 del grupo IB humano, de ratón y porcinos secretado por el páncreas, por los compuestos evaluados se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3. inhibición de la PLA2 humana, de ratón y porcina secretada por el páncreas Estos datos demuestran que el azaindol y los compuestos relacionados al azaindol de la invención son activos para inhibir la fosfolipasa A2.

EJEMPLO 9: ESTUDIO FARMACOCINETICO EN RATON Se midió la exposición plasmática de ratones macho CD-1 al indol y compuestos de prueba relacionados al indol (TAs) siguiendo las rutas de administración intravenosa (IV, 3 mg/kg) y oral (PO, 30 mg/kg) . Este modelo fue utilizado para investigar la biodisponibilidad del indol y los Tas relacionados al indol en ratón. Los ratones fueron seleccionados para el estudio ya que éstos son una especie aceptada, frecuentemente utilizada en la evaluación preclinica de fármacos destinados para el uso humano. Ratones macho CD-1 (de 7-8 semanas de edad) fueron obtenidas de Charles River Laboratories (Wilmington, MA) . Dos grupos (N = 18 y 27) de ratones macho CD-1 fueron utilizados para el estudio. Después de la llegada, los animales fueron colocados en una Dieta de Roedor 5001 (Purina, Inc., St. Louis, MO) . En el día del estudio (-1), el indol y los TAs relacionados al indol fueron formulados para la dosificación oral o IV al mezclar los componentes de la formulación con el articulo de prueba en las proporciones descritas en la Tabla 41. Los componentes fueron mezclados mediante agitación en torbellino y sonicación en un baño de calentamiento por 60 minutos. Los animales fueron sometidos a ayuno toda la noche antes de iniciar el estudio. En el día (1) del estudio, las formulaciones fueron sonicadas por una hora para asegurarse de que no estuvieran presentes partículas visibles antes de la dosificación o si están presentes fueron uniformemente distribuidas en suspensión. El artículo de prueba formulado fue agitado continuamente durante la dosificación.

Tabla 4.1: Formulaciones de dosis oral e IV Todos los animales fueron pesados en el día del estudio (1) y los pesos corporales fueron registrados y utilizados para el cálculo de la dosis. Los animales fueron dosificados ya sea por la ruta PO o IV como se describen en la Tabla 4.2. Fueron recolectadas muestras de sangre (0.5 mi) a intervalos de tiempo especificados en los tubos Microtainer etiquetados, con tapa amarilla. Los tubos fueron centrifugados (8,000 x g, 10 minutos) . El suero fue luego extraído con pipeta hacia tubos Eppendorf® y congelado a -80°C. Las observaciones clínicas fueron registradas como fuera necesario.

Tabla 4.2: Esquema de dosificación oral El análisis de las muestras de suero fue realizado mediante LC/MS/MS ( aters Quattro Premier, Milford, MA) . El límite de cuantificación (LOQ) para cada compuesto se lista en la Tabla 4.3. Las áreas bajo las curvas (AUC) fueron calculadas utilizando Graphpad Prism Versión 4. La biodisponibilidad fue calculada utilizando la siguiente ecuación : (Biodisponibilidad) = (AUCo- rai / AUC0-t, ¡v) x (Dosisiv/ Dosisorai) x 100 donde AUC0-t = área total bajo la curva en el último punto de tiempo mensurable Con base en los niveles séricos analizados por LC/MS/MS, la biodisponibilidad calculada del indol y de los Tas relacionados al indol en ratones CD-1 es resumido en la Tabla 4.3.

Tabla 4.3: Biodisponibilidad de los compuestos Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación son incorporadas aquí por referencia al mismo grado como si cada publicación individual, patente o solicitud de patente fuera específica e individualmente indicada para ser incorporada por referencia. Una persona de experiencia en la técnica puede apreciar que pueden ser realizados muchos cambios y modificaciones a ésta sin apartarse del espíritu y alcance de las reivindicaciones anexas, y tales cambios y modificaciones son contemplados dentro del alcance de la presente invención. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una composición de materia, caracterizada porque comprende un compuesto orgánico sustituido, o una sal del mismo, el compuesto orgánico sustituido comprende una estructura de anillos múltiples que incluyen un anillo de cinco miembros y un anillo de seis miembros fusionados, representado por las fórmulas (AI-5) ó (AII-5) siendo R3 una porción representada por la fórmula (C3-I o C3-II) (C3-I) con X se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, carbono y nitrógeno; R31 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo y ciano; R32 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, y ciano; Y que se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, azufre y nitrógeno; R33 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido; y R34 y R35 cada uno es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquilo sustituido, amino, y alquilsulfonilo, R4 es una porción seleccionada de con, n que es un número entero en el intervalo de 1 a 5; y para cada n, X que se selecciona independientemente del grupo que consiste de carbono, oxigeno, azufre y nitrógeno; y R41 y R42 que son opcionales, pero si están presentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, alquilo, alquilo sustituido, fenilo, arilo, amina, alcoxilo, alquilsulfonilo, alquilfosfonilo, alquilcarbonilo, carboxilo, fosfónico, sulfónico, carboxamida y ciano. R2 se selecciona de un grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido, y ciano, y Ri, R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amino, carboxilo, fosfónico, sulfónico, alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo sustituido, carbociclico, heterocí clico y porciones que comprenden combinaciones de los mismos . 2. Una composición de materia, caracterizada porque comprende un compuesto orgánico sustituido, o una sal del mismo, el compuesto orgánico sustituido comprende una estructura de anillos múltiples que incluyen un anillo de cinco miembros y un anillo de seis miembros fusionados, representado por las fórmulas (AI-6) ó (AII-6) Con R3 que es una porción representada por la fórmula (C3-I o C3-II) (C3-I) (C3-II) con X se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, carbono y nitrógeno; R3i que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo y ciano, R32 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, y ciano, Y que se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, azufre y nitrógeno, R33 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido; y R34 y R35 cada uno son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquilo sustituido, amina y alquilsulfonilo, R34 y R35 cada uno es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquilo sustituido., amino, y alquilsulfonilo, R4 es una porción seleccionada de con, n que es un número entero en el intervalo de 1 a 5; y para cada n, X que se selecciona independientemente del grupo que consiste de carbono, oxigeno, azufre y nitrógeno; y R41 y R 2 que son opcionales, pero si están presentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, alquilo, alquilo sustituido, fenilo, arilo, amina, alcoxilo, alquilsulfonilo, alquilfosfonilo, alquilcarbonilo, carboxilo, fosfónico, sulfónico, carboxamida y ciano, R2 y R5 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo sustituido de 1 a 3 átomos de carbono y ciano, y Ri y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amino, carboxilo, fosfónico, sulfónico, alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo sustituido, carbociclico, heterocíclico y porciones que comprenden combinaciones de los mismos . 3. Una composición de materia, caracterizada porque comprende un compuesto orgánico sustituido, o una sal del mismo, el compuesto orgánico sustituido comprende una estructura de anillos múltiples que incluyen un anillo de cinco miembros y un anillo de seis miembros fusionados, representado por las fórmulas (AI-7) ó (AII-7) con siendo R3 una porción representada por la fórmula (C3-I o C3- (C3-I) (C3-II) Con X se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, carbono y nitrógeno, R3i que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo y ciano, R32 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, y ciano, Y que se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, azufre y nitrógeno, R33 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, y R34 y R35 cada uno son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquilo sustituido, amina y alquilsulfonilo, R4 es una porción seleccionada de amida con, n que es un número entero en el intervalo de 1 a 5; y para cada n, X que se selecciona independientemente del grupo que consiste de carbono, oxigeno, azufre y nitrógeno; y R4i y R42 que son opcionales, pero si están presentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, alquilo, alquilo sustituido, fenilo, arilo, amina, alcoxilo, alquilsulfonilo, alquilfosfonilo, alquilcarbonilo, carboxilo, fosfónico, sulfónico, carboxamida y ciano, R2 y R5 cada uno son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo sustituido de 1 a 3 átomos de carbono, y ciano, y Ri y R6 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amino, carboxilo, fosfónico, sulfónico, alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo sustituido, carbociclico, heterociclico y porciones que comprenden combinaciones de los mismos . 4. Una composición de materia, caracterizada porque comprende un compuesto orgánico sustituido, o una sal del mismo, el compuesto orgánico sustituido comprende una estructura de anillos múltiples que incluyen un anillo de cinco miembros y un anillo de seis miembros fusionados, spresentado por las fórmulas (AI-56) ó (AII- siendo R3 una porción representada por la fórmula (C3-I o C3-II) con X se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, carbono y nitrógeno; R31 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo y ciano, R32 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, y ciano, Y que se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, azufre y nitrógeno, R33 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido; y R34 y R35 cada uno es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquilo sustituido, amino, y alquilsulfonilo, R4 es una porción seleccionada de amida con, n que es un número entero en el intervalo de 1 a 5; y para cada n, X que se selecciona independientemente del grupo que consiste de carbono, oxigeno, azufre y nitrógeno; y R41 y R42 que son opcionales, pero si están presentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, alquilo, alquilo sustituido, fenilo, arilo, amina, alcoxilo, alquilsulfonilo, alquilfosfonilo, alquilcarbonilo, carboxilo, fosfónico, sulfónico, carboxamida y ciano, R2 se selecciona de un grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido, y ciano, y Ri y R7 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amino, carboxilo, fosfónico, sulfónico, alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo sustituido, carbociclico, heterociclico y porciones que comprenden combinaciones de los mismos . 5. Una composición de materia, caracterizada porque comprende un compuesto orgánico sustituido, o una sal del mismo, el compuesto orgánico sustituido comprende una estructura de anillos múltiples que incluyen un anillo de cinco miembros y un anillo de seis miembros fusionados, representado por las fórmulas (AI-67) ó (AII-67) siendo R3 una porción representada por la fórmula (C3-I o C3- II X se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, carbono y nitrógeno; R31 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo y ciano, R32 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, y ciano, Y que se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, azufre y nitrógeno, R33 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido; y R34 y R35 cada uno es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquilo sustituido, amino, y uilsulfonilo, R4 es una porción seleccionada de amida con, n que es un número entero en el intervalo de 1 a 5; y para cada n, X que se selecciona independientemente del grupo que consiste de carbono, oxigeno, azufre y nitrógeno; y R41 y R42 que son opcionales, pero si están presentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, alquilo, alquilo sustituido, fenilo, arilo, amina, alcoxilo, alquilsulfonilo, alquilfosfonilo, alquilcarbonilo, carboxilo, fosfónico, sulfónico, carboxamida y ciano R2 y R5 cada uno es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidróxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y ciano, y Ri que se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidróxilo, amina, carboxilo, fosfónico, sulfónico, alquilo, alquilo sustituido, alcoxilo, alcoxilo sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo sustituido, carbociclico, heterocíclico, y porciones que comprenden combinaciones de los mismos. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 es una porción representada por la fórmula (C3-I-A o C3-II-A) con X se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, carbono y nitrógeno, R31 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo y ciano, R32 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, y ciano, Y que se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, azufre y nitrógeno, R33 que es opcional, y si está presente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3 es una porción representada por una fórmula seleccionada por el grupo que consiste de 8. El compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 7 , caracterizado porque R4 es porción representada por la fórmula (C4-I-A), con X que se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, carbono y nitrógeno, A que es un grupo ácido, R4i que se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo y ciano; y R42 que se selecciona del grupo que consiste de (i) alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, (ii) alquilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con uno o más sus t i tuyentes seleccionados de haluro, hidroxilo y amina, (iii) haluro, y (iv) carboxilo. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R42 es una porción seleccionada de alquilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquilo sustituido de 2 a 6 átomos de carbono. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R42 es isopropilo. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R42 es isobutilo. 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R4 es una porción representada por la fórmula seleccionada del grupo que consiste de 13. El compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 7 , caracterizado porque R4 es porción representada por la fórmula (C4-III-C) (C4-II-C), con X que se selecciona del grupo que consiste de oxigeno, carbono y nitrógeno R4i que se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquilo sustituido, carboxilo, carboxamida , alquilcarbonilo, amina, alquilfosfonilo, alquilsulfonilo, sulfónico, fosfónico, y ciano, R42 que se selecciona del grupo que consiste de haluro, hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquilo sustituido, carboxilo, carboxamina, alquilcarbonilo, amina, alquilfosfonilo, alquilsulfonilo, sulfónico, fosfónico y ciano, y R43 que se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fenilo, arilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amino, sulfónico, fosfónico y ciano. 14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R4 es una porción representada por la fórmula (C4-II-D) (C4-II-D) con X que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, carbono, y nitrógeno, R41 que se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alquilo sustituido, carboxilo, carboxamida , alquilcarbonilo, amina, alquilfosfonilo,' alquilsulfonilo, sulfónico, fosfónico, y ciano y R42 que se selecciona del grupo que consiste de haluro hidroxilo, alcoxilo, alquilo, alquilo sustituido, carboxilo, carboxamida, alquilcarbonilo, amina, alquilfosfonilo, alquilsulfonilo, sulfónico, fosfónico, y ciano . 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R4 es una porción representada por una fórmula seleccionada del grupo que consiste de con alquilo sustituido que es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amino, carboxilo, sulfónico, fosfónico, y ciano. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R4 es una porción representada por una fórmula seleccionada del grupo que consiste de con alquilo sustituido que es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amino, carboxilo, sulfónico, fosfónico, y ciano. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R4 es una porción representada por una fórmula seleccionada del grupo que consiste de con alquilo sustituido que es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con una porción seleccionada del grupo que consiste de hidrógeno, haluro, hidroxilo, amino, carboxilo, sulfónico, fosfónico, y ciano. 18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R4 es una porción representada por una fórmula seleccionada del grupo que consiste de 19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, haluro y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. 20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R2 es una porción representada por una fórmula seleccionada del grupo que consiste de compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque Rx se selecciona del grupo que consiste de alquilo de 4 a 36 átomos de carbono, alquilo sustituido de 4 a 36 átomos de carbono, carbociclico, y porciones que comprenden combinaciones de los mismos . 22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque Ri es una porción que comprende una porción de puente multifuncional . 23. Una composición de materia, caracterizada porque comprende un compuesto orgánico sustituido o una sal del mismo, el compuesto orgánico sustituido es representado por una fórmula seleccionada de ?63 composición farmacéutica, la composición farmacéutica es un inhibidor de fosfolipasa. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el inhibidor de fosfolipasa inhibe la actividad de la fosfolipasa A2 secretada, dependiente del calcio, presente en el lumen gastrointestinal. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el inhibidor de fosfolipasa inhibe la actividad de la fosfolipasa A2 IB presente en el lumen gastrointestinal. 27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27, caracterizado porque el inhibidor de fosfolipasa es localizado en un lumen gastrointestinal después de la administración a un paciente. 28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque comprende una porción oligomérica o polimérica covalentemente enlazada a una porción inhibidora de la fosfolipasa, la porción inhibidora de la fosfolipasa es una composición definida por la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23. 29. Uso de una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de fosfolipasa A2 de conformidad con las reivindicaciones 1 a 28, para elaborar un medicamento para tratar una afección en un sujeto. 30. Un medicamento, caracterizado porque comprende un inhibidor de fosfolipasa A2 para el uso como un producto farmacéutico, el inhibidor de fosfolipasa A2 comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28. 31. Un método, caracterizado porque comprende el uso de un inhibidor de fosfolipasa A2 para la fabricación de un medicamento para el uso como un producto farmacéutico, el inhibidor de fosfolipasa A2 comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28. 32. Una composición de producto alimenticio, caracterizada porque comprende un producto alimenticio comestible y un inhibidor de fosfolipasa A2, el inhibidor de fosfolipasa A2 comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28.