HUT72048A - 1h-indole-3-glyoxylamide spla2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing these compounds - Google Patents
1h-indole-3-glyoxylamide spla2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT72048A HUT72048A HU9500957A HU9500957A HUT72048A HU T72048 A HUT72048 A HU T72048A HU 9500957 A HU9500957 A HU 9500957A HU 9500957 A HU9500957 A HU 9500957A HU T72048 A HUT72048 A HU T72048A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- group
- oxy
- indole
- Prior art date
Links
- AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N indole-3-glyoxylamide Natural products C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)N)=CNC2=C1 AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 80
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- -1 bicycloheptadienyl Chemical group 0.000 claims description 181
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 112
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 85
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 62
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 55
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 34
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 34
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000651 prodrug Chemical class 0.000 claims description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JJQPIISRONUJNI-UHFFFAOYSA-N NBrC(N)=N Chemical compound NBrC(N)=N JJQPIISRONUJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 5
- LMVQWZFHOZSOTE-UHFFFAOYSA-N n-iodohydroxylamine Chemical compound ONI LMVQWZFHOZSOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 claims description 4
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- BHLXTPHDSZUFHR-UHFFFAOYSA-N varespladib Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 BHLXTPHDSZUFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- NFFDUBFVBHVZQY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-ethyl-3-oxamoylindol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 NFFDUBFVBHVZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OCZWKLXXLNWSDH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-1-(naphthalen-1-ylmethyl)-3-oxamoylindol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C4=CC=CC(OCC(O)=O)=C4C(C(=O)C(N)=O)=C3C)=CC=CC2=C1 OCZWKLXXLNWSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004694 alkoxyaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FBGWHCFPQBQYNU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-methyl-3-oxamoylindol-4-yl)oxyacetic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 FBGWHCFPQBQYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 3
- KFJOAXDOAYZVOY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-3-oxamoyl-1-[(2-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KFJOAXDOAYZVOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 411
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 164
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 90
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 86
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 62
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 61
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 61
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 60
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 description 56
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 48
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 38
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 27
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N glyoxamide Chemical group NC(=O)C=O AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 9
- QFWNDWTXECQVOE-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methyl-1h-indole Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C=C(C)N2 QFWNDWTXECQVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 6
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- QNRDJVAPLVTDJJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methoxy-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(CC)=CC2=C1OC QNRDJVAPLVTDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 5
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- SEXZHJJUKFXNDY-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-phenylbenzene Chemical group BrCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 SEXZHJJUKFXNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDYZMGCJQLDBQN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-methylindol-4-ol Chemical compound CC1=CC2=C(O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 XDYZMGCJQLDBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UWZIPJAIHVSDQU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-cyclopropyl-3-oxamoylindol-4-yl)oxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1C2=CC=CC(OCC(O)=O)=C2C(C(=O)C(=O)N)=C1C1CC1 UWZIPJAIHVSDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YWJZXUKVOVNLBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-cyclopropyl-3-oxamoyl-1-[(2-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=1CN1C2=CC=CC(OCC(O)=O)=C2C(C(=O)C(=O)N)=C1C1CC1 YWJZXUKVOVNLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOBQCFHATLTTJC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-methoxy-1h-indole Chemical compound C=1C=2C(OC)=CC=CC=2NC=1C1CC1 JOBQCFHATLTTJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- RZZFTOJEHIRCRK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-methoxy-2-methylphenyl)carbamate Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1C RZZFTOJEHIRCRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SVEXXHYGYPWNEN-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-2-methylindol-4-ol Chemical compound CC1=CC2=C(O)C=CC=C2N1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SVEXXHYGYPWNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLWNRPHBAJZHST-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-4-methoxy-2-methylindole Chemical compound CC1=CC=2C(OC)=CC=CC=2N1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ZLWNRPHBAJZHST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUGCTTKPMJUFJM-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-methylindol-4-ol Chemical compound CC1=CC2=C(O)C=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 VUGCTTKPMJUFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZEAAVABMPHYON-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methoxy-2-methylindole Chemical compound CC1=CC=2C(OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=C(F)C=C1 JZEAAVABMPHYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRXUUGTYUMNKTR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-cyclopropyl-4-methoxyindole Chemical compound C1CC1C1=CC=2C(OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 PRXUUGTYUMNKTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CICJSMPBNORTQN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-ethyl-4-methoxyindole Chemical compound CCC1=CC2=C(OC)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 CICJSMPBNORTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYOVFHCVPQPDII-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-ethyl-4-nitroindole Chemical compound CCC1=CC2=C([N+]([O-])=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 MYOVFHCVPQPDII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOJRMCOLPORPBZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-ethylindol-4-ol Chemical compound CCC1=CC2=C(O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 NOJRMCOLPORPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTNFQIYLCBXXCB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylindol-5-ol Chemical compound C1=CC2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 LTNFQIYLCBXXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXAFWBHDYGONMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-3-oxamoyl-1-[(3-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 CXAFWBHDYGONMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVBJBHISMVXWGJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-[(2-phenylphenyl)methyl]indol-4-ol Chemical compound CCC1=CC2=C(O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 FVBJBHISMVXWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIEHVKCFXAZDCJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-methoxy-1h-indole Chemical compound COC1=CC=C2NC(CC)=CC2=C1 UIEHVKCFXAZDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HAPRGDAMHRRRSN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(naphthalen-1-ylmethyl)indol-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C4=CC=CC(O)=C4C=C3C)=CC=CC2=C1 HAPRGDAMHRRRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HMSMRRVYYQFEOB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[(3-phenylphenyl)methyl]indol-4-ol Chemical compound CC1=CC2=C(O)C=CC=C2N1CC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 HMSMRRVYYQFEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUSWQJGVEIICPH-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzyl-2-ethyl-3-oxamoylindol-5-yl)oxybutanoic acid Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=CC(OCCCC(O)=O)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 CUSWQJGVEIICPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C=CN2 NLMQHXUGJIAKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YAHMFFILXGWOGG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methyl-1-(naphthalen-1-ylmethyl)indole Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=4C=CC=C(C=4C=C3C)OC)=CC=CC2=C1 YAHMFFILXGWOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVYHQWFXIFJGSH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-propyl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCC)=CC2=C1OC QVYHQWFXIFJGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGRSVQJLEYDKRL-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)O)OC1=C2C=C(N(C2=CC=C1)CC1=CC=CC=C1)C1CC1 Chemical compound CC(C(=O)O)OC1=C2C=C(N(C2=CC=C1)CC1=CC=CC=C1)C1CC1 QGRSVQJLEYDKRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 3
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 3
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFFIJRJGKBSELO-FQEVSTJZSA-O diheptanoyl sn-dithiophosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCC(=O)SC[C@H](COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)SC(=O)CCCCCC LFFIJRJGKBSELO-FQEVSTJZSA-O 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- LSPWMIBSUHRLAP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-benzyl-2-methylindol-4-yl)oxyacetate Chemical compound CC1=CC=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 LSPWMIBSUHRLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- FPDXBLLOWOIXJB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-phenylphenyl)methyl]-2-propylindol-4-ol Chemical compound CCCC1=CC2=C(O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 FPDXBLLOWOIXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNFSBZFKDUHXOX-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-ethylindol-4-ol Chemical compound CCC1=CC2=C(O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 UNFSBZFKDUHXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGCQIUWAFKRZMF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-cyclopropylindol-4-ol Chemical compound C1CC1C1=CC=2C(O)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 LGCQIUWAFKRZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XATUTFYLKYJGBF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-ethyl-5-methoxyindole Chemical compound CCC1=CC2=CC(OC)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 XATUTFYLKYJGBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUTVCLUFXXAFIP-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-methoxy-2-methylindole Chemical compound CC1=CC=2C(OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 SUTVCLUFXXAFIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHRABVHYUHIYGY-UHFFFAOYSA-N 1-methylnaphthalene Chemical group C1=CC=C2C([CH2])=CC=CC2=C1 PHRABVHYUHIYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQVNTCQTWZWHSY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-ethyl-4-nitroindol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C([N+]([O-])=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 KQVNTCQTWZWHSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYZMPANDNIGOQN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-ethyl-5-methoxy-2-methyl-3h-indol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical compound CCC1(C)C(C(=O)C(N)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 TYZMPANDNIGOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEGOBZBJYXZHHX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-1-benzyl-2-ethylindol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(N)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 GEGOBZBJYXZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZYQTHSUTIZXEB-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-benzyl-2-ethyl-3-oxamoylindol-4-yl)amino]acetic acid Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(NCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 AZYQTHSUTIZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXRTZAZDPVBRMQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-2-methyl-3-oxamoylindol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl AXRTZAZDPVBRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGOLBSXVJJOMNA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-3-oxamoyl-1-[(4-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 VGOLBSXVJJOMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCSBUIIMXNYHLA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-oxamoyl-1-[(2-phenylphenyl)methyl]-2-propylindol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CCCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 PCSBUIIMXNYHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJPJSSGHIISIOX-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-1-[(2-phenylphenyl)methyl]indol-4-ol Chemical compound C1CC1C1=CC=2C(O)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 MJPJSSGHIISIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKHJXSDJRCUEBT-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-methoxy-1-[(2-phenylphenyl)methyl]indole Chemical compound C1CC1C1=CC=2C(OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KKHJXSDJRCUEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJXYIHTYPCSIGO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[(2-phenylphenyl)methyl]indol-4-ol Chemical compound CC1=CC2=C(O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZJXYIHTYPCSIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMXAQVXKNIEJKB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[(4-phenylphenyl)methyl]indol-4-ol Chemical compound CC1=CC2=C(O)C=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JMXAQVXKNIEJKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC([N+](=O)[O-])=CC2=C1 HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPXLVWLFDKRYRB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methylaniline Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1C OPXLVWLFDKRYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEYSVPJAMMQSMW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1-[(2-phenylphenyl)methyl]-2-propylindole Chemical compound CCCC1=CC2=C(OC)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 PEYSVPJAMMQSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPTUDRLARXYFKT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methyl-1-[(2-phenylphenyl)methyl]indole Chemical compound CC1=CC=2C(OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 OPTUDRLARXYFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBYQOWGOYJOHEG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methyl-1-[(3-phenylphenyl)methyl]indole Chemical compound CC1=CC=2C(OC)=CC=CC=2N1CC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 BBYQOWGOYJOHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUHXMQPYEMMOHM-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methyl-1-[(4-phenylphenyl)methyl]indole Chemical compound CC1=CC=2C(OC)=CC=CC=2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NUHXMQPYEMMOHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000005473 Secretory Phospholipases A2 Human genes 0.000 description 2
- 108010031873 Secretory Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- DWLVFWDCSFTDOD-UHFFFAOYSA-N indol-3-yl-glyoxylic acid Natural products C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)O)=CNC2=C1 DWLVFWDCSFTDOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- IHOYXPKDYDIDKR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(1-benzyl-2-ethyl-3-oxamoylindol-4-yl)amino]acetate Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(NCC(=O)OC)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 IHOYXPKDYDIDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOXPSRGHTRUZRF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[(2-phenylphenyl)methyl]-2-propylindol-4-yl]oxyacetate Chemical compound CCCC1=CC2=C(OCC(=O)OC)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 MOXPSRGHTRUZRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQNGMDLMXSSENS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-methyl-3-oxamoylindol-4-yl]oxyacetate Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=C(F)C=C1 ZQNGMDLMXSSENS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUKIISPHWNYYPA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-cyclopropyl-3-oxamoyl-1-[(2-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetate Chemical compound C1CC1C1=C(C(=O)C(N)=O)C=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 AUKIISPHWNYYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFCWJWVCQRXGCZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-ethyl-1-[(2-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetate Chemical compound CCC1=CC2=C(OCC(=O)OC)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 PFCWJWVCQRXGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVGIGDUUOTXGJB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-ethyl-3-oxamoyl-1-[(2-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetate Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(=O)OC)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 AVGIGDUUOTXGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQNMFIOZZBSZSE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-oxamoyl-1-[(2-phenylphenyl)methyl]-2-propylindol-4-yl]oxyacetate Chemical compound CCCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(=O)OC)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 SQNMFIOZZBSZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VQGXCRIVHHXZIG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1-benzyl-2-ethyl-3-oxamoylindol-5-yl)oxybutanoate Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=CC(OCCCC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 VQGXCRIVHHXZIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GGSUHLGRMHQMPY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-methoxy-2-methylphenyl)carbamate Chemical compound COC1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=C1 GGSUHLGRMHQMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJYDOJXJUCJUHL-UHFFFAOYSA-N varespladib methyl Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(=O)OC)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 VJYDOJXJUCJUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- LBOBESSDSGODDD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl LBOBESSDSGODDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXNWMYPQDHKQKJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-ethyl-4-methoxyindole Chemical compound CCC1=CC2=C(OC)C=CC=C2N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 NXNWMYPQDHKQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVYMUZIXDYHMMM-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-methoxyindole Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 FVYMUZIXDYHMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KIUXESQOJULGED-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;2-oxoacetamide Chemical compound NC(=O)C=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 KIUXESQOJULGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNTZEKLQWGBYQB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-ethyl-5-hydroxy-2-methyl-3h-indol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical compound CCC1(C)C(C(=O)C(N)=O)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 HNTZEKLQWGBYQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBADNIVDJWRPGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-ethylindol-4-yl)oxypropanoic acid Chemical compound CC(C(=O)O)OC1=C2C=C(N(C2=CC=C1)CC1=CC=CC=C1)CC HBADNIVDJWRPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHFRTCCSTUDBC-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-methyl-3-oxamoylindol-4-yl)oxypropanoic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C=2C(OC(C)C(O)=O)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 GWHFRTCCSTUDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFHVHZJGQWMBTE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-1h-indole Chemical class C1=CC=C2NC(C(F)(F)F)=CC2=C1 QFHVHZJGQWMBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHGLYQGVAGLHTN-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 PHGLYQGVAGLHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKMRNPUBMWWQI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-methyl-3-oxamoylindol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 OPKMRNPUBMWWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMGOQYQYSLHFKI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethyl-3-oxamoyl-1-[(2-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetic acid Chemical compound CCC1=C(C(=O)C(N)=O)C2=C(OCC(O)=O)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 IMGOQYQYSLHFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKQAEZPFLKFQCZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-[2-(3-morpholin-4-ylprop-1-ynyl)-6-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethynyl]pyridin-4-yl]sulfanyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl]oxy]acetic acid Chemical compound C1=2CCCC=2C(OCC(=O)O)=CC=C1SC(C=1)=CC(C#CCN2CCOCC2)=NC=1C#CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AKQAEZPFLKFQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-M 2-bromopropanoate Chemical compound CC(Br)C([O-])=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXWRGUUTAUNAML-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-dicyanoguanidine Chemical compound ClN=C(N(C#N)C#N)N AXWRGUUTAUNAML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUESEQKVMJPYSG-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-[2-oxo-2-(propylamino)acetyl]-4-(1-phenylethyl)-1H-indole-6-carboxylic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C)C1=C2C(=C(NC2=CC(=C1)C(=O)O)CC)C(C(=O)NCCC)=O ZUESEQKVMJPYSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSUQKAPLZJICJG-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methoxy-1-[(2-phenylphenyl)methyl]indole Chemical compound CCC1=CC2=C(OC)C=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 BSUQKAPLZJICJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTPUORYQGIQXIM-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-nitro-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(CC)=CC2=C1[N+]([O-])=O HTPUORYQGIQXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICPWFHKNYYRBSZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropanoic acid Chemical compound COC(C)C(O)=O ICPWFHKNYYRBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNLAGFNZDDDNBJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylperoxyacetic acid Chemical compound COOCC(O)=O CNLAGFNZDDDNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHQIDFNVLQRME-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2-oxazol-3-yl)-1H-indol-2-amine Chemical class NC=1NC2=CC=CC=C2C=1C=1C=CON=1 XYHQIDFNVLQRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 4-(dibutylsulfamoyl)benzoic acid Chemical class CCCCN(CCCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=C1 DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 102000019054 Group II Phospholipases A2 Human genes 0.000 description 1
- 108010026929 Group II Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHZABBCZDATSJ-UHFFFAOYSA-N ON[I]O Chemical compound ON[I]O NMHZABBCZDATSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006447 Phospholipases A2 Human genes 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GFKJMQOPKRDGGL-UHFFFAOYSA-N dibromoboron Chemical compound Br[B]Br GFKJMQOPKRDGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical class CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N meta-Cresidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C)=C1 CDGNLUSBENXDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VRRLRUYJQQARKS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-benzyl-2-cyclopropyl-3-oxamoylindol-4-yl)oxyacetate Chemical compound C1CC1C1=C(C(=O)C(N)=O)C=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 VRRLRUYJQQARKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXSYOYHFRZWFU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-benzyl-2-methyl-3-oxamoylindol-4-yl)oxyacetate Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1 DHXSYOYHFRZWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJQGBOTXSXVMKB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-2-methyl-3-oxamoylindol-4-yl]oxyacetate Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SJQGBOTXSXVMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDZGUIDERXGRRI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-ethylindol-4-yl]oxyacetate Chemical compound CCC1=CC2=C(OCC(=O)OC)C=CC=C2N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 CDZGUIDERXGRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGVRFDXJRLXQTF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-cyclopropyl-1-[(2-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetate Chemical compound C1CC1C1=CC=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 UGVRFDXJRLXQTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUHZUERYXHKMHV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-methyl-1-(naphthalen-1-ylmethyl)-3-oxamoylindol-4-yl]oxyacetate Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=4C=CC=C(C=4C(C(=O)C(N)=O)=C3C)OCC(=O)OC)=CC=CC2=C1 UUHZUERYXHKMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKHQXVDVRFNAJB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-methyl-1-(naphthalen-1-ylmethyl)indol-4-yl]oxyacetate Chemical compound C1=CC=C2C(CN3C=4C=CC=C(C=4C=C3C)OCC(=O)OC)=CC=CC2=C1 WKHQXVDVRFNAJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQVGRMGQOLPL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-methyl-1-[(2-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetate Chemical compound CC1=CC=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 DODQVGRMGQOLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQMHZDPOOGZZNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-methyl-1-[(3-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetate Chemical compound CC1=CC=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 VQMHZDPOOGZZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSBOJAQESKKNCE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-methyl-1-[(4-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetate Chemical compound CC1=CC=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 VSBOJAQESKKNCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COPHUROCEVYXDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-methyl-3-oxamoyl-1-[(3-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetate Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 COPHUROCEVYXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDRIZGUYEODUAL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-methyl-3-oxamoyl-1-[(4-phenylphenyl)methyl]indol-4-yl]oxyacetate Chemical compound CC1=C(C(=O)C(N)=O)C=2C(OCC(=O)OC)=CC=CC=2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 CDRIZGUYEODUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N methyl isobutyrate Chemical compound COC(=O)C(C)C BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- JRSZILYPLFWDTJ-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-2-oxoacetamide Chemical compound CON(C)C(=O)C=O JRSZILYPLFWDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHNDGDMDYRDYBR-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylbutanamide Chemical compound CCCC(=O)N(C)OC KHNDGDMDYRDYBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQYRPZAMBNATNQ-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylcyclopropanecarboxamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1CC1 IQYRPZAMBNATNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKVJZSZZQKQJMO-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C)OC YKVJZSZZQKQJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004094 preconcentration Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCBr HJEZRYIJNHAIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNXQFYLWVYQQRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(2-cyclopropyl-2-oxoethyl)-3-methoxyphenyl]carbamate Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1CC(=O)C1CC1 JNXQFYLWVYQQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWRURGHCIPXMFN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-methoxy-2-(2-oxobutyl)phenyl]carbamate Chemical compound CCC(=O)CC1=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=CC=C1OC WWRURGHCIPXMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLJAYBAYJNKCQV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-methoxy-2-(2-oxopentyl)phenyl]carbamate Chemical compound CCCC(=O)CC1=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=CC=C1OC SLJAYBAYJNKCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJCKGITUPCQEC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-methoxy-2-(2-oxobutyl)phenyl]carbamate Chemical compound CCC(=O)CC1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)OC(C)(C)C XUJCKGITUPCQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A találmány az (I) általános képletű lH-indol-3-glioxil-amidok, ahol az (I) általános képletben jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom;
R1 jelentése
a)
b)
7-20 szénatomos alkil-, 7-20 szénatomos alkenil-, 7-20 szénatomos alkinil-, széngyűrús vagy heterociklusos csoport; vagy az a) pontban felsorolt csoportok valamelyike egy vagy több nem-zavaró szubsztituensekkel helyettesítve;
vagy jelentése 1-12 atomból álló - mely atom lehet szén-, hidrogén- , oxigén-, nitrogén- és kénatom -, kétértékű csoport és az -(L)- hídcsoport állhat (i) csak széna-
tomokból és hidrogénatomokból, (ii) csak kénatomból, hidrogénatomból, (v) csak szén-, hidrogén- és kénatomból, (vi) csak szén-, hidrogén- és oxigénatomból; és
R80 jelentése az a) vagy b) pontban felsorolt csoportok valamelyike;
R2 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-,
3-4 szénatomos cikloalkil-, 3-4 szénatomos cikloalkenilcsoport, -0-(1-2 szénatomos alkil), -S-(1-2 szénatomos alkil) általános képletű csoport vagy - hidrogénatom nem számítva - 1-3 atomból álló nem-zavaró szubsztituens (vagyis az R2 csoport tartalmazhat hidrogénatomot, de az összes többi atom száma 1-3);
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szubsztituens vagy -(La)-(savas csoport) általános képletű csoport, ahol -(La)- jelentése 1-4 atomhosszúságú, a savcsoportot megkötő hídcsoport; azzal a feltétellel, hogy az R4 és R5 csoportok legalább egyikének -(La)-(savas csoport) általános képletű csoportnak kell lennie;
Rg és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szusztituens, széngyűrús csoport, nem-zavaró szubsztituenssel helyettesített, széngyűrús csoport, heterociklusos csoport vagy nem-zavaró szubsztituenssel helyettesített, heterociklusos csoport -
melyek a humán, nem-hasnyálmirigy eredetű, elválasztott foszfolipáz A2 enzimet (sPLA2) gátolják.
• *
60,427/SZE
S.B.G. & K.
Nemzetközi Szabadalmi Iroda
H-1062 Budapest, Andrássy út 113.
Telefon: 34-24-950, Fa*: 34-Í4-3K
KÖZZÉTÉTELI
PÉLDÁNY sPLA2 enzimet gátló lH-indol-3-glioxilamidok(
ÉLI LILLY AND COMPANY, INDIANAPOLIS, Indiana,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltalálók:
BACH Nicholas James, INDIANAPOLIS,
DILLARD Róbert Delane, ZIONSVILLE,
DRAHEIM Susan Elizabeth, INDIANAPOLIS, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A bejelentés napja: 1995. 03. 31.
Elsőbbsége: 1994. 04.01. (08/22<j,916),
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A találmány új lH-indol-3-glioxil-amidokkal foglalkozik, melyek alkalmasak a humán nem-hasnyálmirigy eredetű szekréciós foszfolipáz A2 (a továbbiakban SPLA2) kiváltotta zsírsavfelszabadulás gátlására és ezáltal az ezzel kapcsolatos állapotok - például szeptikus sokk - kezelésére.
Az SPLA2 szerkezetét és fizikai tulajdonságait részletesen két cikk írja le. Seilhamer, Jeffrey J. ; Pruzanski, Waldemar; Vadas Péter; Plánt, Shelley; Miller, Judy, A; Kloss, Jean és Johnson, Lórin, K., Cloning and recombinant expression of phospholipase A2 present in rheumatoid arthritis synovial fluid, The Journal of Biological Chemistry 264(10): 5335-5338 (1989) és Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Bérit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard és Pepinsky, R. Blake, Structure and properties of a humán non-pancreatic phospholipase A2, The Juournal of Biological Chemistry, 264(10): 5768-5775 (1989).
A membrán foszfolipideket hidrolizáló sPLA2-ről feltételezik, hogy az arachidon-kaszkád sebességmeghatározó enzime. Ezért fontos az olyan vegyületek kifejlesztése, melyek gátolják az SPLA2 által kiváltott zsírsavfelszabadulást (például arachidonsav-felszabadulást). Az ilyen vegyületek hasznosak lehetnek az olyan állapotok kezelésében, melyeket az SPLA2 túltermelése váltja ki és/vagy tartja fent; ilyen például a szeptikus sokk, a felnőttkori légzési bántalmak, pancreatitis, trauma, hörgőasztma, allergiás rhinitis, rheumatoid arthritis, stb.
• · ·
March Júlia, Jean Igolen és Hanne Igolen Recherches en serie indolique. VI sur tryptamines substituees című cikke [Bull. Soc.
Chim. Francé, 1962, 1060-1068) beszámol bizonyos indol-3-glioxilamid származékokról és azok triptaminszármazékká való átalakításáról .
E. Rómeó és munkatársai a 2-Aryl-3-indole-glyoxylamides (FGIN-1): a new eláss of potent and specific ligands fór the mitochondrial DBI receptor (MDR) című cikkben (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 262(3): 971-978) 2-aril-3-indol-glioxilamidokat írnak le, melyeket az emlősök központi idegrendszerének kutatásánál alkalmaztak.
A Chemical Abstracts [67:73028h (1967)] összefoglalója Fragmentation of N-benzylindoles in mass speetrometry különféle benzil-szubsztituált fenolokat sorol fel, köztük olyanokat, ahol az indolvázas mag a 3-as helyen glioxilamid-csoportot hordoz.
A 490 263 számú európai szabadalom olyan oxaacetamid-származékokat tárgyal, melyek szerotoninreceptor aktivitással rendelkeznek .
A 3 449 363 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom az indolmag 3-as helyén glioxilamid-csoportot hordozó trifluor-metil-indolokat ír le. Ezekről a vegyületekről megállapítják, hogy analgetikumok a fenil-p-kinonnal kiváltott writhing szindrómánál.
A 2 825 734 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom a
- (2-amino-1-hidroxi-etil)-indolok előállításánál köztestermék • · ·
ként 3-indol-glioxilamidolokat használ, például l-fenetil-2etil-6-karboxi-N-propil-3-indol-glioxilamidot (lásd: 30. példa).
A 4 397 850 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom az izoxazolil-indolaminok előállításához indol-glioxil-amid köztestermékeket használ fel.
A 3 801 594 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom
3-indol-glioxil-amid köztestermékekből előállított analgetikumokat ír le.
Az Inhibiteors d'enzymes. XII. - Preparation de (propargyamino-2-ethyl)-3-indoles (No.565) cikkükben A. Alemanhy, E. Fernandez Alvarez, 0. Nieto Lopey és M.E. Rubio Herraez [Bulletin DoLa Societe Chimique De Francé, 12: 2883-2888 (1974)] különféle indolil-3-glioxamidokat írnak le, melyeknél az indolváz hattagú gyűrűje hidrogénszubsztituált. Gert Kollenz és Christa Labes az Indol-Umlagerung von l-Diphenylamino-2,3-dihydro-2,3-pyrroldionen című cikkükben (Liebigs Ann. Chem. 1975, 1979-1983) fenilcsoporttal helyettesített 3-glioxilamidokról számolnak be.
Az sPLA2 által kiváltott betegségek kezelésére új vegyületek és eljárások kifejlesztésére van szükség.
A találmány tárgya olyan új lH-indol-3-glioxilamidok, melyek emlősöknél gátolják a zsírsavak sPI^-vel kiváltott felszabadulását.
A találmány további tárgya olyan új lH-indol-3-glioxilamidok, melyek hatékony és szelektív gátlóhatással rendelkeznek az emlősök SPLA2 enzimével szemben.
• « ·
A ...........
- 5 A találmány további tárgya a találmány szerinti lH-indol-3-glioxil-amidokat tartalmazó gyógyszerkészítmény.
A találmány további tárgya eljárás a szeptikus sokk, felnőttkori légzési bántalmak, pancreatitis, trauma, hörgőasztma, allergiás rhinitis, rheumatoid arthritis és más rokon betegségek kezelésére és megelőzésére emlősöknél, mely abból áll, hogy a szervezetbe a találmány szerinti 1H-indol-3-glioxil-amid gyógyászatilag hatásos mennyiségét juttatjuk be.
A találmányban használt kifejezések értelmezését az alábbiakban adjuk meg:
Alkilcsoport (önmagában vagy más kifejezésbe foglalva) hacsak másként nem határozzuk meg, olyan egyenes vagy elágazó, egyértékű szénhidrogéncsoport, mint a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-, izobutil-, szek-butil-, n-pentil- és n-hexil-csoport.
Alkenilcsoport (önmagában vagy más kifejezésbe foglalva) olyan egyenes vagy elágazó, egyértékű szénhidrogéncsoport, mely a megadott számú szénatomot tartalmazza; tipikus ilyen csoport a vinil-, propenil-, krotonil-, izopentenil- és a különféle izomer butenilcsoportok.
Szénhidrogéncsoport - olyan szerves csoport, mely csak szén- és hidrogénatomokból áll.
Halogénatom - fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Heterociklusos csoport - egy- vagy többgyűrűs, telített vagy telítetlen 5-14 tagú gyűrűs váz, mely 1-3 heteroatomot tartalmaz, ami lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom. Tipikus hete• · « ·
- 6 rociklusos csoport: a pirrolil-, furanin-, tiofenil-, pirazolil-, imidazolil-, fenil-imidazolil-, triazolil-, izoxazolil-, oxazolil-, tiazolil-, tiadiazolil-, indolil-, karbazolil-, norharman.il-, aza-indolil-, benzofuranil-, dibenzofuranil-, dibenzotiofenil-, indazolil-, imidazo(1,2-A)piridinil-, benzotiazolil-, antranilil-, 1,2-benzizoxazolil-, benzoxazolil-, benzotiazolil-, pirinil-, piridinil-, dipiridilil-, fenil-piridinil-, benzil-piridinil-, pirimidinil-, fenil-pirimidinil-, pirazinil-, 1,3,5-triazinil-, kinolinil-, ftalazinil-, kinazolinil- és kinoxalinil-csoport.
Széngyűrűs csoport - telített vagy telítetlen, szubsztituált vagy szubsztituálatlan, 5-14 tagú gyűrűs váz, ahol a gyűrűs vázt alkotó atomok (hidrogénatomtól eltérők) kizárólag szénatomok. Ilyen csoport például a cikloalkil-, cikloalkenil-, fenil-, naftil-, norbornamil-, bicikloheptadienil-, tőül-, xilil-, indenil-, stilbenil-, terfenilil-, difenil-etilenil-, fenil-ciklohexenil-, acenaftilenil-, antracenil-, bifenil-, bibenzilil-csoport és a (II) általános képletű rokon bibenzilil-homológok, ahol n jelentése 1-8.
Nem zavaró szubsztituens - azok a csoportok, melyek alkalmasak az (I) általános képletű vegyület indolvázának 4-es, 5-ös,
6-os és/vagy 7-es helyén és a fent meghatározott heterociklusos és széngyűrús csoportokon történő helyettesítése. Ilyen nem-zavaró szubsztituens például az 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkinil-, 7-12 szénatomos aril-alkil-, 7-12 szénatomos alkil-aril-, 3-8 szénatomos ciklo-
alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenil-, fenil-, tolil-, xilil-, bifenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkenil-oxi-, 1-6 szénatomos alkinil-oxi-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-oxi-, 2-12 szénatomos alkil-karbonil-,212 szénatomos alkil-karbonil-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-karbonil-, 1-12 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-12 szénatomos alkil-tio-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-,
1- 6 szénatomos alkil-szulfonil-, halogénatommal helyettesített
2- 6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, halogénatommal helyettesített, 2-6 szénatomos alkil-, hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, -C (0)0(1-6 szénatomos alkil) általános képletű, -(CH2)n-0-(1-6 szénatomos alkil) általános képletű csoport, benzil-oxi-, fenoxi-, fenil-tio-, -(CONHSO2R) általános képletű csoport, aldehid-, amino-, amidino-csoport, brómatom, karbamoil-, karboxil-, karbalkoxi-, -(CH2)n-COOH általános képletű csoport, klóratom, ciano-, ciano-guanidinil-csoport, fluoratom, guanidino-, hidrazid-, hidrazino-, hidrazido-, hidroxil-, hidroxi-amino-csoport, jódatom, nitro-, foszfono-, szulf0-, tioacetál-, tiokarbonil-csoport vagy 1-6 szénatomos karbonilcsoportot tartalmazó csoport; és a fenti általános képletekben n j elentése 1- 8.
Savas csoport - olyan szerves csoport, mely, ha megfelelő kötőatomokon keresztül (a továbbiakban savas csoportot kötő hídcsoport) kötődik az indolvázhoz, hidrogénkötés kialakítására
képes protondonorként működik. Savas csoport például az: 5-tetrazolilcsoport, szulfocsoport (-SO3H), karboxilcsoport, (V), (VI), (X) képletű, (III), (IV), (VII), (VIII) vagy (IX) általános képletű csoport, mely képletekben n jelentése 1-8, Rgg jelentése fématom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport, Rgg jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport.
Savcsoportot megkötő hídcsoport - az -(La)- általános jelzésű, kétértékű csoport, mely a savas csoportot az indolváz
4-es vagy 5-ös helyéhez köti:
indolváz - (La) - savas csoport.
Savcsoportot megkötő hídcsoport hossza - annak a legrövidebb -(La)- kötőcsoportnak az atomszáma (hidrogént nem számítva), mely a savas csoportot az indolváz 4-es vagy 5-ös helyéhez köti. Ha az -(La)- csoportban széngyúrű szerepel, az annyi atomnak számít, mint amennyi a gyűrű átmérőjét körülbelül kiteszi. így például a benzolgyúrú vagy a ciklohexángyúrú 2 atomnak számít az -(La)- hosszának megállapításakor.
Savcsoportot megkötő hídcsoport például a (XI), (XII) vagy (XIII) képletű csoport, melyeknek a hossza 5, 7, illetve 2 atom.
Az amin kifejezés magába foglalja a primer, szekunder és tercier aminokat.
Az emlős kifejezés magába foglalja az embert is.
vagy 2 szénatomos alkilénlánc - a -CH2-CH2és a -CH képletű kétértékű csoportok.
A találmány szerinti lH-indol-3-glioxilamid vegyületeket az (I) általános képlet írja le, ahol
X jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom;
R-j_ jelentése
a) 7-20 szénatomos alkil-, 7-20 szénatomos alkenil-, 7-20 szénatomos alkinil-, széngyűrűs vagy heterociklusos csoport; vagy
b) az a) pontban felsorolt csoportok valamelyike egy vagy több nem-zavaró szubsztituenssel helyettesített;
vagy
c) -(L)-Rg0 általános képletú csoport, ahol -(L)jelentése 1-12 atomból álló - mely atom lehet szén-, hidrogén-, oxigén-, nitrogén- és kénatom -, kétértékű csoport és az -(L)- hídcsoport állhat (i) csak szénatomokból és hidrogénatomokból, (ii) csak kénatomból, (iii) csak oxigénatomból, (iv) csak nitrogénatomból és hidrogénatomból, (v) csak szén-, hidrogén- és kénatomból, (vi) csak szén-, hidrogén- és oxigénatomból; és R80 jelentése az a) vagy b) pontban felsorolt csoportok valamelyike;
R2 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-,
3-4 szénatomos cikloalkil-, 3-4 szénatomos cikloalkenil-, -0-(1-2 szénatomos alkil), -S-(1-2 szénatomos alkil) általános képletű csoport vagy 1-3 atomból álló - kivéve a hidrogénatomot - nem-zavaró szubsztituens (vagyis az R2 csoport tartalmazhat hidrogénatomot, de az összes többi
atom száma 1-3);
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szubsztituens vagy -(La)-(savas csoport) általános képletú csoport, ahol -(La)- jelentése 1-4 atomhosszúságú,savcsoportot megkötő hídcsoport; azzal a feltétellel, hogy az R4 és Rg csoportok legalább egyikének -(La)-(savas csoport) általános képletú csoportnak kell lennie;
Rg és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szusztituens, széngyűrús csoport, nem-zavaró szubsztituenssel helyettesített, széngyűrús csoport, heterociklusos csoport vagy nem-zavaró szubsztituenssel helyettesített, heterociklusos csoport.
A (I) általános képletű vegyületek előnyös alcsoportját jelentik azok a vegyületek, ahol mindkét X jelentése oxigénatom.
Az (I) általános képletú vegyületek másik előnyös alcsoportját jelentik azok a vegyületek, ahol R2 jelentése halogénatom, ciklopropil-, metil-, etil-, propil-, -0-metil- és -S-metil-csoport.
Az (I) általános képletú vegyületek másik előnyös alcsoportját jelentik azok a vegyületek, ahol az R4 csoportban (L)csoport jelentése 1 vagy 2 szénatomos alkilénlánc.
Az (I) általános képletú vegyületek másik előnyös alcsoportját jelentik azok a vegyületek, ahol a R4 csoportban Rqq jelentése helyettesített vagy nem helyettesített cikloalkil-, cikloalkenil-, fenil-, naftil-, norbornanil-, bicikloheptadienil-, tolil, xilil-, indenil-, stilbenil-, terfeni-
ül-, difenil-etilenil-, fenil-ciklohexenil-, acenaftilenil-, antracenil-, bifenil-, bibenzilil-csoport vagy a (II) általános képletű bibenzilil homológ csoport, melyen belül n jelentése 1-8. A R80 csoport szubsztituense valamelyik nem-zavaró szubsztituens lehet. Rgg csoport előnyös szubsztituense egymástól függetlenül halogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi, -S-(1-10 szénatomos alkil) vagy halogénatommal szubsztituált, 1-10 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R-j_ jelentése a (XIV) vagy (XV) általános képletű csoport, melyen belül R10 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, -S-(1-10 szénatomos alkil) általános képletű vagy halogénatommal helyettesített, 1-10 szénatomos alkilcsoport; és t jelentése 0-5.
Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek, ahol az R4 csoportban a savas csoportot megkötő hídcsoport 2- vagy 3 atomhosszúságú. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, ahol a savas csoport jelentése -5-tetrazolil-, szulfo-, karboxilcsoport, (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) általános képletű, illetve képletű csoport, melyeken belül n jelentése 1-8, Rgg csoport jelentése fématom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport és Rgg jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol az R4 csoport savas csoportja -COOH, -SOgH, -P(0)(OH)2 képletű csoport, ezeken képzett só vagy ezeken képzett elő-hatóanyag (például észter) származékok.
Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyös alcsoportját • ·· ···· ·· · ♦ ♦ · · · · · .· • ··· · -· t • · · · · 1 ····«···***
- 12 képezik azok a vegyületek, ahol az R4 csoportban a savas csoportot megkötő -(La)- általános képletű hídcsoport 2 vagy 3 atomhosszúságú és előnyösen (XVI) általános képletú csoport, ahol Q jelentése -(CH2)-, -0-, -NH- vagy -S- csoport, illetőleg atom, és Rg4 és Rgg jelentése egymástól függeltenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, aril-, 1-10 szénatomos aril-, 1-10 szénatomos aralkil-, karboxil-, karbalkoxi-csoport vagy halogénatom. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, ahol az R4 csoport -(La)általános képletű hídcsoportja a (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) (XXI) vagy (XVIII) képletű, illetve általános képletú csoport, melyeken belül R jelentése alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek, ahol az Rg csoport tartalmaz egy savas csoportot megkötő, 3-8 atomhosszúságú hídcsoportot. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, ahol a savas csoport -5-tetrazolil-, szulfo-, karboxilcsoport, (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) képletú, illetve általános képletú csoport, melyeken belül n jelentése 1-8, Rgg jelentése fématom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport és Rgg jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol az R4 csoport savas csoportja -COOH, -SO3H, -P(O)(OH)2 képletú csoport, ezen csoportokon képzett só vagy ezen csoportokon képzett elő-hatóanyag származék (például észter).
Az (I) általános képletú vegyületeknek egy másik előnyös alcsoportját jelentik azok a vegyületek, ahol az Rg csoportban a savas csoportot megkötő hídcsoport 3-8 atomhosszúságú és a - (La) • · * • · · · · j 3· ·· · ·* ···
- 13 általános képletú hídcsoport jelentése (XXII) általános képletú csoport, melyen belül r jelentése 1-7, s jelentése 0 vagy 1, és Q jelentése -(CI^)-, -0-, -NH- vagy -S- képletü csoport, illetve atom; és Rg4 és Rgg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, aril-, 1-10 szénatomos alkaril-,
1- 10 szénatomszámú aralkil-, karboxil-, karbalkoxi-csoport vagy halogénatom. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, ahol az R5 csoporton belül az -(La)- általános képletú hídcsoport jelentése (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX), (XXX) általános képletú csoport valamelyike, melyeken belül Rg4 és Rg^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, aril-, 1-10 szénatomos alkaril-, 1-10 szénatomos aralkil-, karboxil-, karbalkoxi-csoport vagy halogénatom.
Az (I) általános képletú vegyületek egy másik előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, ahol Rg és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy nem-zavaró szubsztituens. A nem-zavaró szubsztituens lehet 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkinil-, 7-12 szénatomos aralkil-, 7-12 szénatomos alkaril-, 3-8 szénatomos cikloalkil-,
3-8 szénatomos cikloalkenil-, fenil-, tolil-, xilil-, bifenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkeniloxi-, 1-6 szénatomos alkiniloxi-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkiloxi-, 2-12 szénatomos alkil-karbonil-,
2- 12 szénatomos alkil-karbonil-amino-, 2-12 szénatomos alkoxiamino-, 2-12 alkoxi-amino-karbonil-, 2-12 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-12 szénatomos alkil-tiokarbonil-, • · *· ·
···
1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, halogénatommal helyettesített, 2-6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkil-, hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-, -C(0)0(1-6 szénatomos -alkil) általános képletú, -(CH2)n-0-(1-6 szénatomos alkil) általános képletú, benzil-oxi-, fenoxi-, fenil-tio-, -(CONHSO2R) általános képletú csoport aldehid-, amino-, amidinocsoport, brómatom, karbamil-, karboxil-, karbalkoxi-, -(CH2)n-C00H általános képletú csoport, klóratom, ciano-, ciano-guanidinil-csoport, fluoratom, guanidino-, hidrazid-, hidrazino-, hidrazido-, hidroxil-, hidroxi-amino-csoport, jódatom, nitro-, foszfono-, szulfon-, tioacetál-, tiokarbonil- vagy karbonilcsoportot tartalmazó 1-6 szénatomos csoport; ahol a fenti általános képletekben n jelentése 1-8.
Előnyösek a (la) általános képletú vegyületek, ahol
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Rll jelentése:
a) 7-20 szénatomos alkil-, 7-20 szénatomos alkenil-,
7-20 szénatomos alkinilcsoport vagy az alábbi gyűrűs csoportok valamelyike: cikloalkil-, cikloalkenil-, fenil-, naftil-, norbornanil-, bicikloheptadienil-, tolil-, xilil-, indenil-, stilbenil-, terfenilil-, difenil-etil-enil-, fenil-ciklohexenil-, acenoftilénil-, antracenil-, bifenil-, bibenzilil-csoport vagy a bibenzilil-csoporttal homológ (II) általános képletú csoport, melyen belül n jelentése 1-8; vagy • ·
b) egy vagy több nem-zavaró szubsztituenssel helyettesített, az (a) pont alatt felsorolt csoport, ahol a nem-zavaró szubsztituens egymástól függetlenül lehet 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkinil-, 7-12 szénatomos aralkil-, 7-12 szénatomos alkaril-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenil-, fenil-, tolulil-, xilenil-, bifenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkenil-oxi-, 1-6 szénatomos alkinil-oxi-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-,
2-12 szénatomos alkoxi-alkil-oxi-, 2-12 szénatomos alkilkarbonil-, 2-12 szénatomos alkil-karbonil-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-karbonil-, 2-12 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-12 szénatomos alkil-tio-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkil-, hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, -C(0)0(1-6 szénatomos alkil), -(CH2)n-0-(1-6 szénatomos alkil) általános képletű csoport, benzil-oxi-, fenoxi-, fenil-tio-csoport, -(CONHSO2R) általános képletű csoport, aldehid-, amino-, amidinocsoport, brómatom, karbamoil-, karboxil-, karbalkoxi-, -(CH2)n-C00H általános képletű csoport, klóratom, ciano-, ciano-guanidinil-csoport, fluoratom, guanidino-, hidrazid-, hidrazino-, hidrazido-,
hidroxil-, hidroxi-amino-csoport, jódatom, nitro-, foszfono-, szulfo-, tioacetál-, tiokarbonil-csoport vagy karbonilcsoportot tartalmazó 1-6 szénatomos csoport; ahol az általános képletekben n jelentése 1-8; vagy
c) - (LjJ -Rgi általános képletű csoport, melyen belül a - (L-|_) általános képletű kétértékű hídcsoport jelentése (XXXI) általános képletű csoport, melyen belül Rg4 és Rgg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, aril-, 1-10 szénatomos alkaril-, 1-10 szénatomos aralkil-, karboxil-, karbalkoxi-csoport vagy halogénatom ;
p jelentése 1-5;
Z jelentése kémiai kötés, -(CH2)-, -0-, -N(l-6 szénatomos alkil)-, -NH- vagy -S- képletű csoport, illetve atom; és Rgi jelentése az a) vagy b) pont alatt felsorolt csoportok valamelyike;
r12 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos cikloalkil-, 3-4 szénatomos cikloalkenil-csoport, -0-(1-2 szénatomos alkil) vagy -S-(1-2 szénatomos alkil) általános képletű csoport;
r14 jelentése hidrogénatom, nem-zavaró szubsztituens vagy -(La)-(savas csoport) általános képletű csoport, melyen belül a -(La)- általános képletű hídcsoport 2-, 3 atomhosszúságú és (XVI) általános képletű, melyben belül Q jelentése -(CH2)-, -0-, -NH- vagy -S- képletű csoport, illetve atom;
·· ··· • ·· ··«· ·
Rg4 és R85 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, aril-, 1-10 szénatomos alkaril-, 1-10 szénatomos aralkil-, hidroxilcsoport vagy halogénatom; és a savas csoport jelentése -5-tetrazolil-, szulfon-, karboxilcsoport, (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) képletű, illetve általános képletű csoport, melyeken belül n jelentése 1-8, Rgg jelentése fématom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport és Rgg jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport;
r15 jelentése hidrogénatom, nem-zavaró szubsztituens vagy -(La)-(savas csoport) általános képletű csoport, melyen belül az -(La)- általános képletű hídcsoport 3-8 atomhosszúságú és (XXII) általános képletű, melyen belül r jelentése 1-7, s jelentése 0 vagy 1 és Q jelentése -(CH2)-, -0-, -NH- vagy -S- képletű csoport, illetve atom; és R84 és R8s jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, aril-, 1-10 szénatomos alkaril-, 1-10 szénatomos aralkil-, karboxil-, karbalkoxi-csoport vagy halogénatom; és a savas csoport jelentése -5-tetrazolil-, szulfo-, karboxilcsoport, (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) képletű, illetve általános képletű csoport, melyeken belül n jelentése 1-8,
Rq9 jelentése fématom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport, és Rgg jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport ;
• · · ··· «· · * · ··· ·· ··» azzal a feltétellel, hogy az R14 és R15 csoportok közül legalább egyikének -(La)-(savas csoport) általános képletű csoportnak kell lennie;
Rlg és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy nem-zavaró szubsztituens, ami lehet 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkinil-,
7-12 szénatomos aralkil-, 7-12 szénatomos alkaril-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenil-, fenil-, tolil-, xilil-, bifenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkenil-oxi-, 1-6 szénatomos alkinil-oxi-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-, 2-12 alkoxi-alkil-oxi-, 2-12 szénatomos alkil-karbonil-, 2-12 szénatomos alkil-karbonil-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-karbonil-, 1-12 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-12 szénatomos alkil-tiokarbonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkil-, hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, -C(0)0(1-6 szénatomos alkil), -(CH2)n-0-(1-6 szénatomos alkil) általános képletű csoport, benzil-oxi-, fenoxi-, fenil-tio-csoport, -(C0NHS02R) általános képletű csoport, aldehid-, amino-, amidinocsoport, brómatom, karbamoil-, karboxil-, karbalkoxicsoport, -(CH2)n-CO2H általános • * ··· ·> ··» · · · ·· «
- 19 képletű csoport, klóratom, ciano-, ciano-guanidinil-csoport, fluoratom, gunidino-, hidrazid-, hidrazino-, hidrazido-, hidroxil-, hidroxi-amino-csoport, jódatom, nitro-, foszfono-, szulfo-, tioacetál-, tiokarbonil-csoport és karbonilcsoportot tartalmazó 1-6 szénatomos csoport; ahol a fenti általános képletekben n jelentése 1-8 .
A találmány szerinti vegyületeknek előnyös csoportját jelentik azok azok az (la) általános képletű vegyületek, ahol mindkét X jelentése oxigénatom.
Az (la) általános képletű vegyületek egy másik előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, ahol az R15 csoportban az -(La)- általános képletű savas csoportot megkötő hídcsoport jelentése (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), XXVII), (XXVIII), (XXIX) vagy (XXX) általános képletű csoport, melyen belül az RQ4 és az Rg5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, aril-, 1-10 szénatomos alkaril-, 1-10 szénatomos aralkil-, karboxil-, karbalkoxicsoport vagy halogénatom.
Előnyös találmány szerinti vegyületek az (Ib) általános képletű vegyületek, ahol r21 jelentése -(L2)-Rgi általános képletű csoport, melyen belül az -(L2)-általános képletű kétértékű hídcsoport (XXXII) általános képletű csoport, ahol p jelentése 1-5;
r81 jelentése
a) (XIV) vagy (XV) általános képletű csoport, melyen belül
R10 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, -S-(1-10 szénatomos alkil) általános képletű vagy halogénatommal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport; és t jelentése 0-5; vagy
b) az a) pontban meghatározott csoportok, melyek egy vagy több nem-zavaró szubsztituenssel helyettesítettek, melyek egymástól függetlenül lehetnek 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoportok, bróm-, klór-, fluor- vagy j ódatomok;
R24 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoport, bróm-, klór-, fluor-, jódatom vagy -(La)-(savas csoport) általános képletű csoport, melyen belül az -(La)- általános képletű savas csoportot megkötő hídcsoport 2- vagy 3 atomhosszúságú és (XVI) általános képletű, ahol Q jelentése -(CH2)-, -0-, -NHvagy -S- képletű csoport, illetve atom;
Rg4 és Rg^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, aril-, 1-10 szénatomos alkaril-, 1-10 szénatomos aralkil-, hidroxilcsoport vagy halogénatom; és a savas csoport jelentése -COOH, -SOgH vagy -P(O)(OH)2 képletű csoport;
• · · • · · · • ·· · • · r25 jelentése hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkil-,
1-6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített
2-6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített
2-6 szénatomos alkilcsoport, bróm-, klór-, fluor-, jódatom vagy -(La)-(savas melyen belül az -(La)megkötő hídcsoport 3-8 atomhosszúságú és (XXII) általános képletű, ahol r jelentése 1-7, s jelentése 0 vagy 1 és Q jelentése -(CH2)-, -0-, -NH- vagy -S- képletű csoport, illetve atom; és
R84 és R85 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, aril-, 1-10 szénatomos alkaril-, 1-10 szénatomos aralkil-, karboxil-, karbalkoxicsoport vagy halogénatom; és a savas csoport jelentése -COOH, -SOgH vagy P(0) (OH) 2 képletű csoport;
azzal a feltétellel, hogy az
R24 és R28 csoportoknak legalább egyike -(La)-(savas csoport) általános képletű csoportnak kell lennie;
R2g és R27 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoport, bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom. Legelőnyösebbek azok az (Ib) általános képletű vegyületek, ahol az R24 vagy R28 csoportok közül csak az egyik -(La)-(savas csoport) általános képletű csoport, R26 és/vagy R27 jelentése hid • · ·
- 22 rogénatom; és a savas csoport jelentése karboxilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek szemléltetésére az alábbiakban felsorolunk néhány konkrét előnyös vegyületet.
Ugyanez vonatkozik a vegyületek sójára, szolvátjára vagy elő-hatóanyag származékára is.
(A) [[3 -(2-Amino-1,2-dioxo-etil)-2-metil-1-(fenil-metil)-1H-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (B) dl-2-]]3 -(2-Amino-1,2-dioxo-etil)-2-metil-1- (fenil-metil) -lH-indol-4-il]-oxi]-propánsav, (C) [[3 -(2-Amino-1,2-dioxo-etil)-1- ( [1,1'-bifenil] -2 -il-metil)-
-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi] -ecetsav, (D) [ [3- (2-Amino-1,2-dioxo-etil)-1-([1,1' -bifenil] -3-il-metil)-
-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (E) [[2-(2-Amino-1,2-dioxo-etil)-1-([1,1'-bifenil) ] -4-il-metil)-
-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi] -ecetsav, (F) [[3-(2-Amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(2,6-diklór-fenil)-metil] -
-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (G) [ [3-(2-Amino-l,2-dioxo-etil)-1-[4-(fluor-fenil)-metil]-2-
-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (H) [[3-(2-Amino-l,2-dioxo-etil)-2-metil-l-[(1-naftil)-metil]-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (I) [[3 -(2-Amino-1,2-dioxo-etil)-2-etil-l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (J) [[3-(2-Amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(3-klór-fenil)-metil]-2-
-etil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (K) [[3-(2-Amino-l,2-dioxo-etil)-1-([1,1'-bifenil]-2-il-metil)• ·
-2-etil-1Η-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (L) [[3 -(2-Amino-1,2-dioxo-etil)-1-([1,1'-bifenil]-2-il-metil)-2-propil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (M) [[3 -(2-Amino-1,2-dioxo-etil)-2-ciklopropil-1-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (N) [[3 -(2-Amino-1,2-dioxo-etil)-1-( [1,1'-bifenil]-2-il-metil)-2-ciklopropil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (O) 4 - [ [3 - (2-Amino-1,2-dioxo-etil)-2-etil-l-(fenil-metil)-1H-indol-5-il]-oxi]-butánsav, és (P) az (A) - (0) vegyületek bármilyen kombinációjú keveréke.
A (XXXIII) és (XXXIV) képletü vegyületek a legelőnyösebb 1H-indol-3-glioxil-amidok.
Az (I) és (la) általános képletú vegyületek sói további tárgyát képezik a találmánynak. Azokban az esetekben, ahol a találmány szerinti vegyületek savas vagy bázikus funkciós csoporttal rendelkeznek, különféle sók képezhetők, melyek a kiindulási vegyületnél vizoldékonyabbak és fiziológiailag alkalmasabbak.
A gyógyászati szempontból alkalamas sók közé tartónak - bár nem korlátozódva ezekre - az alkáli- és az alkáliföldfémek sói, például a lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, alumíniumsók, stb. A szabad savadból a sókat úgy állítjuk elő, hogy a szokásos módon bázissal reagáltatjuk vagy a savat ioncserélő gyantának tesszük ki.
A gyógyászati szemponból alkalmazható viszonylag nem-toxikus sók közé tartoznak a szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett
addíciós sók. Ilyen bázis lehet például ammónium-, kvaterner ammónium-kationok, sóképzésre kellő bázicitással rendelkező nitrogéntartalmú bázisokból származó aminkationok [lásd például S.
M. Berge és munkatársai, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)] . A találmány szerinti, bázisos csoporttal vagy csoportokkal rendelkező vegyület alkalmas szerves vagy szervetlen savakkal reagálhat, például az alábbi sókat képezve: acetát, benzolszulfonát, benzoát, hidrogén-karbonát, hidrogén-szulfát, hidrogén-tartarát, borát, bromid, kamszilát, karbonát, klorid, klavulanát, citrát, klorid, edetát, ediszilát, esztolát, ezilát, fluorid, fumarát, gluceptát, glükonát, glutamát, glikolil-arzanilát, hexil-rezorcinát, bromid, hidroxi-naftoát, jodid, izotianát, laktát, laktobionát, lauráte, malát, malzeát, mandelát, mezilát, metil-bromid, metil-nitrát, metil-szulfát, mukát, napszilát, nitrát, oleát, oxalát, palmitát, pantotenát, foszfát, poligalakturonát, szalicilát, sztearát, szubacetát, szukcinát, tannát, tartarát, tozilát, trifluor-acetát, trifluor-metánszulfonát és valerát.
A találmány szerinti vegyületek között vannak, amelyek egy vagy több királis központtal rendelkeznek, és optikailag aktív formákban léteznek. Hasonlóképpen, ha a vegyület alkenil- vagy alkeniléncsoportot tartalmaz, lehetőség van a vegyület cisz és transz izomerjenek létezésére. Az R- és S izomerek, ezek elegye, beleértve a racemát elegyet is, valamint a cisz és transz izomerek elegye beletartozik a találmány oltalmi körébe. További aszimmetriás központ lehet a szubsztituensekben, például egy
alkilcsoportban. Valamennyi ilyen izomer és ezek elegye beletartozik a találmány oltalmi körébe. Ha egy adott sztereoizomerre van szükség, az a jól ismert módszerek valamelyikével előállítható az aszimmetriás központot tartalmazó kiindulási vegyületen sztereospecifikus reakciót hajtva végre. Vagy már a kiindulási vegyületet vagy a termékelegyet rezolváljuk az ismert módszerekkel.
Elő-hatóanyagnak tekintjük azokat a vegyületeket, melyek kémiailag vagy metabolikusan lehasítható csoportokat tartalmaznak és szolvolízissel vagy fiziológiás körülmények között in vivő gyógyászatilag aktív vegyületté válnak.
A találmány szerinti vegyületek lehetnek savszármazék vagy báziszármazék állapotban, de a savszármazékok gyakran előnyösebbek az oldékonyság, szöveti összeférhetőség vagy az emlős szervezetben tapasztalt elnyújtott felszabadulásuk szempontjából (lásd Bundgard, H., Design of prodrugs, 7-9. és 21-24. old. Elsevier, Amsterdam, 1985). Az elő-hatóanyag származékok jól ismertek a szakemberek előtt. Ilyenek például az észterek, melyeket a savas kiindulási vegyületek alkohollal történő reagáltatásával, vagy az amidok, amit a savas kiindulási vegyületek alkalmas aminnal való reagáltatásával állítunk elő. Előnyös elő-hatóanyagok a savas csoporttal rendelkező találmány szerinti vegyületek egyszerű alifás vagy aromás észterszármazékai. Bizonyos esetekben kívánatosak a kettős észter típusú előhatóanyagok, mint amilyen az (acil-oxi)-alkil-észter vagy az [ (alkoxi-karbonil)-oxi]-alkil
-észter.
Az lH-indol-3-glioxil-amidok (például az (I) általános képletű vegyület) szintézise a szakirodalomból jól ismert módszerekkel megoldható. A találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmas reakciófolyamatokat az 1-6. ábrákon mutatjuk be.
A 4-es helyen oxigénatomon keresztül egy savas csoportot tartalmazó glioxil-amidokat az 1. ábrán bemutatott reakciófolyamaton keresztül állíthatjuk elő [Robin D. Clark, Joseph M. Muchowski, Lawrence E. Fischer, Lee A. Flippin, Dávid B. Repke, Michel Souchet, Synthesis (1991) 871-878]. Az orto-toluol (1) Pd/C katalizátorral könnyen redukálható 2-metil-anilinná (2). A reakciót etanolban, tetrahidrofuránban (THF) vagy ezek elegyében végezzük alacsony nyomású hidrogéngázban. Az anilint (2) di-terc-butil-hidrogén-karbonáttal tetrahidrofuránban forralva visszafolyató hűtő alatt N-terc-butil-karbonil származékká (3) alakítjuk jó hozam mellett. A (3) dianion dilítium sóját -40°C és -20°C közötti hőmérsékleten készítjük el THF-ban szek-butil-lítiummal, és a megfelelően helyettesített N-metoxi-N-metil-alkánamiddal reagáltatjuk. A terméket (4) hexánban kristályosítva tisztíthatjuk vagy közvetlenül reagáltathatjuk trifluor-ecetsavval metilén-kloridban az 1,3-as helyen nem szubsztituált indolt (5) nyerve. Ezt az indolt (5) dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten (2025°C) nátrium-hidriddel reagáltatjuk 0,5-1,0 órán át. Az (5) így nyert nátriumsóját ekvivalens mennyiségű aril-metil-halogeniddel reagáltatjuk és az elegyet 0-100°C hőmérsékleten - rendszerint szobahőmérsékleten - kevertetjük 4-36 órán át, az 1-aril-metil-indolt (6) nyerve. Az indolt (6) demetilezzük bőr-tribromiddal kevertetve metilén-kloridban 5 órán át [Tsung-Ying Shem és Charles A. Winter, Adv. Drug Rés., 12:176 (1977)] . A 4-hidroxi-indolt (7) α-bróm-alkánsav-észterrel alkilezzük dimetil-formamidban (DMF), nátrium-hidridet használva bázisként. A reakció körülményei hasonlóak az (5) —>(6) átalakításnál használtakhoz. Az a-[(indol-4-il)-oxi]-alkánsav-észtert (8) oxalil-kloriddal reagálhatjuk metilén-kloridban, a (9) vegyülethez jutva, amit tisztítás nélkül reagáltatunk ammóniával, a glioxamidot (10) kapva. Ezt a köztesterméket 1 n nátrium-hidroxiddal hidrolizáljuk metanolban. A glioxil-amid végterméket (11) szabad karbonsav vagy sója alakjában vagy ezek elegyeként nyerjük ki.
A 2. ábrán bemutatott reakciófolyamatokon keresztül állítjuk elő azokat a glioxil-amidokat, melyek indolgyűrűje 5-ös helyen oxi-butánsavval, a 2-es helyen alkilcsoporttal helyettesített. Az 1-es és 3-as helyen nem-szubsztituált indolokat (12) ugyanazzal a módszerrel állítjuk elő, mint az 1. ábra (5) vegyületet. A (12) vegyületet DMF és THF elegyében először nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziójával, majd aril-metil-halogeniddel reagáltatva, jó hozammal kapjuk meg az 1-aril-metil-indolt (13). A (13) indolt metilén-kloridban oxalil-kloriddal reagáltatjuk, és a reakcióelegyet ammóniával telített THF-hoz adva nyerjük az 5-metoxi-glioxamidot (15). Az 5-metoxi származékról eltávolítva a metilcsoportot, az 5-hidroxi vegyülethez (16) jutunk. A metilcsoport eltávolítását a (15) vegyület metilén-kloridban történő bór-tribromiddal való kevertetésével hajtjuk végre. Ezt a terméket a fentiek szerint nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziójával, • ♦
és gamma-bróm-butánsav terc-butil-észterével reagáltatjuk, a (17) köztesterméket nyerve, ami könnyen átalakítható a (18) savvá, ha metilén-kloridban trifluor-ecetsavval kevertetjük.
A glioxil-amidokat, melyek az 5-ös helyen oxi-butánsavval, a
2-es helyen hidrogénnel szubsztituáltak, a kereskedelmi forgalomból beszerezhető (19) indolból állítjuk elő a 3. ábra reakciófolyamata szerint. A (24) glioxil-amid terméket az 1. ábra reakciófolyamatának körülményei között nyerjük.
A 4-es helyen oxigénatomon keresztül kapcsolódó savas funkciós csoportot és a 2-es helyen klóratomot, metoxi- vagy metiltio-csoportot hordozó glioxil-amidok előállítása a 4. ábrán bemutatott reakciófolyamaton keresztül történhet. A 2-oxindol (25) az 1. reakciófolyamatban leírt módon átalakítható 4-oxi-észterré (27). Ezt a köztesterméket oxalil-kloriddal, majd ammóniával reagáltatva kapjuk a (29) glioxamidot. Ezt benzil-bromiddal és nátrium-hidriddel alkilezve, majd hidrolizálva, megkapjuk a 2-klór-savszármazékot (31). A (30) köztestermékből kiindulva, a 2-es helyen lévő klóratom metil-merkaptánnal vagy metanollal lecserélhető a 2-metil-tio (34), illetve a 2-metoxi-származékot (35) nyerve.
A glioxil-amidok, melyeknél a 4-es helyen a karboxilcsoport egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódi, az 5. ábra reakciófolyamata szerint állítható elő. A nitro-indolt (36) [előállítva Jan Bergman és Peter Sand módszerével, Tetrahedron 46(17):6085-6112 (1990)] aril-metil-bromiddal alkilezzük, bázisként nátrium-hidridet használva. A nyert (37) vegyületet oxalil-kloriddal, majd • «
- 29 ammóniával reagáltatjuk, a (38) glioxil-amidhoz jutva. A (38) vegyület nitrocsoportját hidrogénnel redukáljuk Pt/BaSO4 katalizátort használva, majd ezt követően alkilezünk 2-bróm-acetáttal nátrium-hidrogén-karbonát, mint bázis jelenlétében. A nyert (40) kőztesterméket híg nátrium-hidroxiddal hidrolizáljuk, és így jutunk a kívánt termékhez (41).
A glioxil-amidokat, melyeknél a karboxilcsoport egy szénláncon keresztül kapcsolódik a 4-es helyen, a 6. ábra reakciófolyamatán keresztül állíthatjuk elő. A benzoesavat (53) tionil-kloriddal reagáltatjuk a megfelelő benzoil-kloridot nyerve, amit 2-amino-3-metil-l-propanollal, majd tionil-kloriddal reagáltatva jutunk a védett (54) vegyülethez. Az oxazolin nitrocsoportját hidrogénnel redukáljuk Pd/C katalizátor jelenlétében, az anilint (55) di-terc-butil-dikarbonáttal melegítjük az N-terc-butoxi-karbonil-származékhoz (56) jutva. Ezt a köztesterméket az 1. reakcióiolyamatban leírtak szerint átalakítjuk indollá (57), és az indolt benzil-bromiddal alkilezzük nátrium-hidrid és bázis jelenlétében. A nyert (58) vegyület oxazolincsoportját metil-jodiddal reagáltatva, nátrium-bórhidriddel redukálva és savval hidrolizálva, aldehidcsoporttá alakítjuk. Ezt az aldehidet (karboxi-metilén)-trifenil-foszforánnal reagáltatva, kapjuk az akrilsavas származékot (60). A (60) vegyületet az előzőekben ismertetett módon oxalil-kloriddal és ammóniával reagáltatjuk, majd katalitikusán redukáljuk Pd/C katalizátor jelenlétében, a (62) glioxilamidot nyerve. Ezt az észtert a (63) savvá hidrolizáljuk. Hasonló eljárással állítható elő az egy szénatommal hosszabb « ·· • ·· .
- 30 oldalláncú (64) sav is.
Az itt leírt lH-indol-3-glioxil-amidokról úgy véljük, hogy jótékony terápiás hatásuk alapvetően az emlősök (beleértve az embert) sPLA2 enzimének közvetlen gátlásával kapcsolatos és nem, mint arachidonsav-antagonisták vagy az arachidonsav-kaszkád arachidonsavon túli lépéseire - például 5-lipoxigenáz, ciklooxigenáz, stb. - ható aktív ágensek működnek.
A találmány szerinti eljárás, mellyel az sPLA2 enzim kiváltotta zsírsavfelszabadulást gátoljuk, abból áll, hogy az emlős sPLA2 enzimét terápiás hatással rendelkező mennyiségű, a
4-es vagy 5-ös helyen savas csoporttal szubsztituált lH-indol-3-glioxilamiddal, sójával vagy ezekből származtatható elő-hatóanyaggal hozzuk érintkezésbe.
A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési módja, hogy az sPLA2 enzimet az (I), (la), (Ib) általános képletü 1H-indol-3-glioxilamid vagy az (A) - (0) vegyületek (lásd fent) terápiás hatásssal rendelkező mennyiségével hozzuk érintkezésbe.
A találmány szerinti eljárás kivitelezési módja az is, ahol a humán sPLA2 enzimet az (Ib) általános képletú - mely a 4-es helyen savas csoporttal helyettesített - lH-indol-3-glioxilamid, annak sója vagy a belőle származtatható elő-hatóanyag terápiás hatású mennyiségével hozzuk érintkezésbe. Foglalkozik továbbá a találmány azzal a módszerrel, mellyel a szeptikus sokk, a felnőttkori légzésbántalmak, a pancreatitis, a trauma, a légcső asztma, az allergiás rhinitis, a rheumatoid arthritis és rokon betegségek kezelhetők. Az eljárás abból áll, hogy az emlős • · ·
szervezetébe (beleértve az embert is) a találmány szerinti lH-indol-3-glioxil-amid (lásd (I), (la), (Ib) általános képletű vagy (A) - (0) vegyületek), annak sója vagy ezekből levezethető elő-hatóanyag gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét juttatjuk be. Az emberi szeptikus sokk kezelésének legelőnyösebb módja, ha a szervezetbe a (XXXIII) vagy (XXXIV) képletű vegyület, ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sója, szolvátja vagy az ezekből levezethető elő-hatóanyag terápiás hatású mennyiségét juttatjuk be.
Amint az előzőekben már említettük, a találmány szerinti vegyületek alkalmasak az SPLA2 kiváltotta zsísavfelszabadulás például arachidonsav felszabadulás - gátlására. A gátlás kifejezésen azt értjük, hogy a találmány szerinti vegyület megakadályozza vagy terápiás szempontból lényegesen csökkenti az SPLA2 által kiváltott zsírsavfelszabadulást. A gyógyászati szempontból alkalmazható kifejezés azt jelenti, hogy a vívőanyag, a hígító vagy kötőanyag a gyógyszerkészítmény más alkotórészeivel összefér és nem ártalmas a kezeltre.
A találmány szerinti vegyület terápiás vagy megelőző hatású dózisa természetesen függ az adott körülményektől, beleértve például az alkalmazandó vegyületet, a bevitel módját és a kezelendő állapotot. A hatóanyag tipikus napi dózisa 0,01-50 mg testsúlykilogrammonként.
A gyógyszerkészítmény előnyösen egységnyi dózisok alakjában készül. Az egységnyi dózis lehet egy vagy megfelelő számú kapszula vagy tabletta. Az egységnyi dózisú készítmény egységében
a hatóanyag mennyisége 0,1-1000 mg vagy speciális kezeléseknél ennél több. Figyelembe kell venni, hogy az adagolás függ a kezelendő személy korától és állapotától. Függ a dózis a bevitel módjától is.
A bevitel történhet szájon át, aeroszolként, végbélen keresztül, bőrön át, szubkután, intravénásán, izomba vagy az orron keresztül.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményt az lH-indol-3-glioxilamid terápiásán hatásos mennyiségének gyógyászati szempontból alkalmazható vivő- vagy hígítóanyaggal való összekeverésével állítjuk elő. A találmány szerinti készítmények könnyen hozzáférhető alkotórészekből ismert módon előállíthatok.
A találmány szerinti készítmények elkészítésekor a hatóanyagot általában összekeverjük a vívőanyaggal, hígítjuk a vívőanyagban vagy bezárjuk a vívőanyagba, ami ez esetben lehet kapszula, tasak, papír vagy más. Ha a vívőanyag hígítóként szolgál, az lehet szilárd, félfolyékony vagy folyékony, és a készítmény lehet tabletta, pirula, por, lozeng, elixír, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (mint szilárd vagy folyékony anyag) vagy például 10 % (tömeg) hatóanyagot tartalmazó kenőcs alakjában. A találmány szerinti készítményeket előnyös az adagolás előtt formulázni.
A készítmények formulázása bármilyen alkalmas ismert vívőanyaggal történhet. A vívőanyag lehet szilárd, folyékony vagy szilárd anyag és folyadék keveréke. így pédául az intravénás injekciókhoz a találmány szerinti vegyületet 2 mg/ml koncent• ·
- 33 rációban oldjuk 4 % dextrózt és 0,5 % nátrium-citrátot tartalmazó vizes oldatban. A szilárd készítmény lehet por, tabletta vagy kapszula. A szilárd vívőanyag egy vagy több anyagot tartalmaz, ami lehet ízesítő anyag, síkosító anyag, oldódást elősegítő, szuszpendáló anyag, kötőanyag, szétesést elősegítő anyag és a hatóanyag bezárására szolgáló anyag.
Az orális adagolásra szolgáló tabletták alkalmas vívőanyagokat tartalmazhatnak, ami lehet kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, laktóz, kalcium-foszfát, együtt a szétesést elősegítő anyaggal - ami lehet például kukoricakeményítő, keményítő, alginsav - és/vagy kötőanyaggal - például zselatinnal vagy akáciamézgával - és sikosítóanyaggal, például magnézium-sztearáttal, sztearinsavval vagy talkummal.
Por esetén a vívőanyag finom eloszlású szilárd anyag, amit összekeverünk a finomeloszlású hatóanyaggal. Tablettáknál a hatóanyagot alkalmas mennyiségű, szükséges kötőtulajdonságokkal rendelkező vívőanyaggal keverjük össze és a keveréket megfelelő alakúra és méretűre sajtoljuk. A por és a tabletta 1-99 tömeg%nyi hatóanyagot tartalmaz. Alkalmas szilárd vívőanyag a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz vagy kakaóvaj.
A steril folyékony készítmény lehet szuszpenzió, emulzió, szirup vagy elixír.
A hatóanyag feloldható vagy szuszpendálható a gyógyászati szempontból alkalmazható vívőanyagban, ami lehet steril víz, szerves oldószer vagy ezek elegye. A hatóanyagot gyakran alkalmas oldószerben oldjuk, például vizes propilén-glikolban. Más készítménynél a finomeloszlású hatóanyagot vizes keményítő oldatban, nátrium-karboxi-metil-cellulóz oldatban vagy alkalmas olajban diszpergáljuk.
A hatóanyag hatékonyságának vizsgálatára az alábbi vizsgálati eljárásokat alkalmazhatjuk:
1. Vizsgálati eljárás
A rekombináns humán SPLA2 inhibitorok azonosítására és meghatározására egy kromogén eljárást használunk. Az eljárás itt ismertetett módosított formája 96 lukú mikrotiterlemezen történik, ami nagyszámú vizsgálatot tesz lehetővé. Az eljárás általános ismertetése megtalálható Laure J. Reynolds, Lóri L. Hughes és Edward A Dennis cikkében [Analysis of humán synovial fluid phospholipase A2 on short chain phosphatidylcholine mixed micelles: development of a spectrophotometric assay suitable fór a microtiterplate reader, Analitycal Biochemistry, 204:190-197 (1992)] .
Reagensek:
- Reakciópuffer kalcium-klorid, CaC12.2H2O 1,47 g/1 kálium-klorid, KC1 7,455 g/1 borjú szérumalbumin (zsírsavmentes) 1 g/1 (Sigma A-7030) Sigma Chem. Co. St. Louis, MO, USA) • · · · • ·
• · ·«· *·
Trisz-HCl pH =7,5 (beállítva nátrium-hidroxiddal)
- Enzimpuffer
0,5M nátrium-acetát, NaOAc.3H2O, pH = 4,5
0,2 M nátrium-klorid, NaCl pH = beállítva 4,5 értékre ecetsavval
- DTNB - 5,5'-ditiobisz-2-nitro-benzoesav
- Racém diheptanoil-tio-PC - racém l,2-bisz(heptanoiltio)-l,2-
-dideoxi-sn-glicero-3-foszforil-kolin
- Triton X-100™ - 6,249 mg/ml reakciópufferben (10 μΜ) Reakcióelegy:
A racém diheptanoil-tio-PC 100 mg/ml koncentrációjú klorormos oldatának meghatározott térfogatú mennyiségét szárazra pároljuk, és a maradékot feloldjuk 10 mM Triton X-100™ (nem ionos reagens) vizes oldatban. Reakciópuffért, majd DTNB-t adunk a reakcióelegyhez.
A reakcióelegy összetétele: ImM diheptanoil-tio-PC szubsztrát, 0,29 mM Triton X-100™ detergens és 0,12 mM DTNB pufferolt vizes oldatban, pH = 7,5.
Vizsgálati eljárás:
1) Mindegyik lyukba kimérünk 0,2 ml reakcióelegyet.
2) A lyukakhoz hozzáadunk 10 μΐ vizsgálati vegyület oldatot vagy a vaknál 10 μΐ oldószert és 20 másodpercen át összekeverjük.
3) A lyukakhoz hozzáadunk 50 ng sPLA2-t (10 μΐ).
4) 40°C hőmérsékleten tartjuk 30 percen át.
5) Automata titerlemez-leolvasóval meghatározzuk 405 nm-en az ·*· abszorbanciát.
Valamennyi vegyületet három párhuzamos vizsgálattal minősítjük. A vizsgálati vegyületek végkoncentrációja általában 5 ^g/ml. A vegyületeket akkor tekintjük aktívnak, ha 40 %-os vagy annál magasabb gátlást eredményez a nem-gátolt kontrolihoz viszonyítva. A gátlásra a 405 nm-en mérhető szinintenzitás csökkenése utal. Az elővizsgálatokban aktívnak talált vegyületeket újra vizsgáljuk, hogy pontosan meghatározzuk az aktivitásukat és az IC50 értékeket. Az IC5q érték meghatározásához (I. táblázat) általában 45 ^g/ml és 0,35 μ9/ιη1 közötti koncentrációsorozatot készítünk, a vizsgálati vegyület oldatának lépésenként kétszeresre hígításával. A nagyobb hatású gátlásnál lényegesen nagyobb hígításra lehet szükség. Minden esetben a gátlási százalékot tehát úgy mérjük, hogy a gátlóanyag jelenlétében meghatározzuk az enzimreakció által okozott szín 405 nm-en mért intenzitást és azt a nem-gátolt enzimrakció színintenzitásához viszonyítjuk. Minden mintánál három párhuzamos mérést végzünk, az értékeket átlagoljuk és grafikusan felrajzolva meghatározzuk az IC^q értékeket. A grafikonon a koncentrációk logaritmusának és a gátlás százalékos mértékének (10-90 % között) összefüggését ábrázoljuk.
Az I. táblázatban összefoglaljuk az egyes lH-indol-3-glioxilamidok humán kiválasztott foszfolipáz A2 (sPLA2) enzimre gyakorolt gátlásának eredményeit.
«··· ·♦
I. TÁBLÁZAT példa sPLA2 IC5Q ± közepes eltérés száma (3-4 vizsgálat)
| 1. | 10,67 | ± | 5,51 | nM |
| 2 . | 9,00 | + | 1,73 | nM |
| 3 . | 5,33 | + | 1,15 | nM |
| 4 . | 9,69 | ± | 1,14 | nM |
| 5 . | 49,00 | ± | 11,53 | nM |
| 6 . | 6, 00 | + | 1,00 | nM |
| 7 . | 6,00 | + | 1,00 | nM |
| 8 . | 32,75 | + | 7,04 | nM |
| 9 . | 9,00 | ± | 1,73 | nM |
| 10 . | 6,67 | + | 2,89 | nM |
| 11. | 4,33 | ± | 2,31 | nM |
| 12 . | 82,23 | ± | 18,01 | . nM |
| 13 . | 27,60 | + | 13,07 | ' nM |
| 14 . | 5,57 | ± | 2,89 | nM |
| 15 . | 210 | + | 6 0 nM |
16. 62010 ± 3750 nM
17. 1148 ± 120 nM
Az 1-15. példa vegyületei magas gátlási aktivitással rendelkeznek az sPLA2 enzimmel szemben. A 16. példa vegyülete savas csoport az indolváz 5-ös helyén és előnytelenül hidrogén38 atom a 2-es helyen (R2 az (I) általános képletben) - sokkal kevésbé aktív.
2. vizsgálati eljárás
Módszer:
500-700 g súlyú hím Hartley tengerimalacokat nyakficammal elölünk, a szívüket és tüdejüket épségben eltávolítjuk és levegőztetett (95 % O2; 5 % C02) Krebs pufferbe helyezzük. Az alsó tüdőlebeny külső széle irányába kivágott intakt parenchyma szegmensből (8x4x25 mm) dorzális mellhártyacsíkokat preparálunk ki (4x1x25 mm). Ugyanabból a lebenyből nyert és azonos szöveti mintát képviselő két szomszédos mellhártyacsíkot bármelyik végén rögzítünk, és egymástól függetlenül fém tartórúdhoz kapcsolunk. Az egyik rudat egy Grass erőátviteli készülékhez (Model FT03C, Grass Medical Instruments Co., Quincy, MA, USA) kötjük. Regisztráljuk az izometrikus feszültségváltozásokat (Modular Instruments, Malvern, PA, USA által készített monitor és hőkiíró). Valamennyi szövetet 37°C hőmérsékleten tartott 10 ml térfogatú köpennyel körülvett szövetfürdőben tartjuk. A szövetfürdőt folyamatosan levegőztetjük. Összetétele: 118,2 mM NaCl; 4,6 mM KC1; 2,5 mM CaCl2.2H2O; 1,2 mM MgSO4-7H2O; 24,8 mM NaHCo3; 1,0 mM KH2P04 és 10,0 mM dextróz (módosított Krebs oldat). A párhuzamos vizsgálathoz a tüdő ellentétes lebenyéből nyert mellhártyacsíkokat használjuk. A tenzió/válaszgörbéből nyert előzetes adatok azt mutatják, hogy a 800 mg-os nyugalmi tenzió az optimális. A szöveti fürdő periodikus cseréi után 45 perces kiegyensúlyozódási lehetőséget hagyunk a preparátumok számára.
«·*· ·« ' • · · . .
··· · . » • · ί.
Összegzett koncentráció/válaszgörbe:
Kezdetként a szövetet háromszor 40 mM kálium-klorid oldatnak tesszük ki, hogy megállapítsuk a szövet életképességét és a következetes válaszadását. Miután megállapítottuk a kálium-kloridra adott maximális választ, a szövetet kimossuk és a következő ingerkitettség előtt hagyjuk, hogy visszatérjen az alapvonal-állapot. Az összeadódó koncentráció/válaszgörbe felvételéhez a mellhártyaszalag fürdőjében az agonista (SPLA2) koncentrációját fél-loglO növekedéssel fokozzuk, mialatt a szövet a megelőző koncentrációviszonyok között van (1. referátum, lásd fent). Az agonista koncentrációját akkor növeljük, ha az előző koncentrációnál már elértük a platót. Minden egyes preparátumhoz megállapítjuk a koncentráció/válaszgörbét. Hogy a különböző állatokból nyert szövetpreparátumok közötti eltéréseket minimalizáljuk, az összehúzódási választ a végső kálium-klorid ingerre adott maximális válasz százalékában adjuk meg. Az egyes hatóanyagnak az sPLA2 összehúzó hatására gyakorolt hatásának megállapításakor a vegyületet és a megfelelő vívőanyagot 30 perccel azelőtt adjuk a szövet közegéhez, mielőtt az sPLA2 koncentráció/válaszgörbéjének felvételét megkezdenénk.
Statisztikai analízis:
A különböző kísérletekből származó adatokat összegezzük, és a kálium-kloridra adott maximális válasz százalékos értékében fejezzük ki (átlag ± standard hiba). Hogy megállapítsuk a koncentráció/válaszgörbe hatóanyag kiváltotta jobbratolódását, a görbéket egyidejűleg analizáljuk statisztikusan nem-lineáris ·· · · .· * I • · ! .í.
modellező módszert alkalmazva, hasonlót ahhoz, mint amit Wand leírt (2. referátum, 163. old. 26. egyenlet). A modell négy paramétert foglal magába: a maximális szöveti válasz, melyről feltételezzük, hogy minden görbénél azonos; a kontroll görbe ED^q értéke; a görbék meredeksége; és a pA2 érték, az az antagonista koncentráció, melynél kétszeres agonistakoncentráció szükésges ahhoz, hogy az azonos választ elérhessük. A Schild meredekség 1nek adódik, ha a Wand (1976) által leírt módszerhez (2. referátum, 164. old. 27. egyenlet) hasonló statisztikailag nem-lineáris modellező módszert alkalmazunk. Az, hogy a Schild meredekség egyenlő eggyel azt jelzi, hogy a modell összhangban van a feltételezéssel, hogy az antagonista kompetitíve; ezért a pA2 értelmezhető úgy, mint látszólagos KB, azaz az inhibitor disszociációs álladója.
Hogy meghatározzuk a maximális válasz hatóanyag okozta elfojtását, az sPLA2 (10 μ9/πι1) választ meghatározzuk a hatóanyag távollétében és jelenlétében, és mindegyik szövetpreparátum párra kiszámítjuk a százalékos gátlást. Néhány példa vegyületének gátló hatását a II. táblázatban mutatjuk be.
• · • · ·
II. TÁBLÁZAT
A humán kiválasztott foszfolipáz A2 (sPLA2) tengerimalac tüdőpreparátumán végzett gátlási tesztjének eredményei példaszám sPLA2 szövetteszt látszólagos KB (nM)
| 1 . | 143 ± | 67 |
| 3. (nátriumsó) | 67,6 | ± 11,8 |
| 9 . | 88,7 | ± 18,2 |
| 10. (nátriumsó) | 110 ± | 10 |
| 11. | 57 ± | 11 |
| 14 . | 75 ± | 9 |
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
1. példa
A [[2-(2-amino-1,2-dioxo-etil)-2-metil-1-(fenil-metil)-1H-indol-4-il]-oxi]-ecetsav ((XXXV) képlet) előállítása
A) Az N-terc-butoxi-karbonil-3-metoxi-2-metil-anilin előállítása
44,4 g (344 mmól) 3-metoxi-2-metil-anilin és 75 g (344 mmól) di-terc-butil-dikarbonát 400 ml tetrahidrofuránban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órán át. Miután csökkentett nyomáson bepároltuk az elegyet, a maradékot etil-acetátban vesszük fel, 1 n citromsav oldattal, vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson elpároljuk az oldószert, a bepárlási maradékot hexánban
| kristályosítva | 64,5 g (84 | %) | N-tere-bútoix- | karbonil-3-metoxi-2- | |
| -metil-anilint | kapunk. | ||||
| Op.: 56-57°C. | |||||
| Elemanalízis a | C13H19NO3 | képlet alapján | |||
| számított: | C: 65,80, | H: | 8,07, N: | 5,90 | %; |
| mért: | C: 63,32, | H: | 7,83, N: | 5,56 | %. |
B) A 4-metoxi-2-metil-lH-indol előállítása
280 ml (0,36 mól) 1,3M szek-butil-lítium ciklohexános oldatot lassan hozzáadunk 43 g (0,18 mól) N-terc-butoxi-karbonil-3-metoxi-2-metil-anilin 300 ml tetrahidrofuránban készült oldatához, miközben az elegy hőmérsékletét szárazjeges/etanolos hűtőfürdővel -40°C alatt tartjuk. Eltávolítjuk a hűtőfürdőt, és hagyjuk a hőmérsékletet -20°C-re emelkedni, majd a hűtőfürdőt visszahelyezzük. Miután a reakcióelegy hőmérséklete elérte a -60°C-t 18,5 g (0,18 mól) N-metoxi-N-metil-glioxilamid azonos térfogatú tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk cseppenként hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, a hútőfürdőt eltávolítjuk és a kevertetést további 1 órán keresztül folytatjuk. Az elegyet 600 ml dietil-éter és 600 ml 1 n sósavoldat keverékéhez öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
39,5 g terméket kapunk, ami az 1-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-
-6-metoxi-fenil]-2-propanon és a kiindulási anilid keveréke. Ezt a keveréket 100 ml metilén-klorid és 40 ml trifluor-ecetsav elegyében oldjuk, és az elegyet 26 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. A terméket metilén-klorid és hexán elegyében kristályosítva, 13,9 g 4-metoxi-2-metil-lH-indolt nyerünk.
Op.: 80-86°C.
Elemanalízis a Ο-^θΗ-^ΝΟ képlet alapján:
számított: C: 74,51, H: 6,88, N: 8,69 %;
mért: C: 74,41, H: 7,08, N: 8,47 %.
C) A 4-metoxi-2-metil-l-(fenil-metil)-ΙΗ-indol előállítása g (6,2 mmol) 4-metoxi-2-metil-lH-indolt adunk 15 ml dimetil-formamidban lévő 248 mg (6,2 mmol) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi savas szuszpenzióhoz (a dimetil-formamid hozzáadása előtt hexánnal mossuk). Félórás kevertetés után 0,74 ml (6,2 mmól) benzil-bromidot adunk hozzá, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 18 órán át, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 1,3 g (84 %)
4-metoxi-2-metil-l-(fenil-metil)-ΙΗ-indolt kapunk.
Op.: 96-116°C.
Elemanalízis a C17H17NO2 képlet alapján:
számított: C: 81,24, H: 6,82, N: 5,57 %;
mért: C: 81,33, H: 6,74, N: 5,29 %.
D) A 4-hidroxi-2-metil-l-(fenil-metil)-ΙΗ-indol előállítása
1,25 g (5 mmól) 4-metoxi-2-metil-1-(fenil-metil)-lH-indolt és 20 ml 1M bór-tribromid metilén-kloridos oldatot 50 ml metilén-kloridban kevertetjük szobahőmérsékleten 5 órán át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 577 mg (49 %) 4-hidroxi-2-metil-l-(fenil-metil)-ΙΗ-indolt kapunk.
Op.: 125-127°C.
Elemanalízis a C16H-|_5NO képlet alapján:
számított: C: 80,98, H: 6,37, N: 5,90 % ;
mért: C: 80,76, H: 6,26, N: 5,80 %.
E) A [[2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il] -oxi]-ecetsav-metil -észter előállítása ml dimetil-formamidhoz hozzáadunk 88 mg (2,2 mmól) 60 %os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziót, majd 530 mg (2,2 mmól) 4-hidroxi-2-metil-l-(fenil-metil)-ΙΗ-indolt, és a reakcióelegyet 0,67 órán át kevertetjük. 0,21 ml (2,2 mmól) metil-(bróm-acetát)-ot adunk a reakcióelegyhez és a kevertetést 17 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, elunesként 20 %· etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 597 mg (88 %) [[2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert nyerünk.
Op.: 140-143°C.
Elemanalízis a C19H19NO3 képlet alapján:
számított: C: 73,77, H: 6,19, N: 4,53 %;
mért: C: 74,01, H: 6,23, N: 4,32 %.
F) A [[3 -(2-amino-l,2-dioxi-etil)-2-metil-l-(fenil-metil)-1H-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter előállítása
0,16 ml (1,9 mmól) oxalil-kloridot hozzáadunk 10 ml metilén-kloridban lévő 582 mg (1,9 mmól) [[2-metil-l-(fenil-metil)-1H-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észterhez, és a reakcióelegyet
1,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 10 ml metilén-kloridban vesszük fel. Vízmentes ammóniát buborékoltatunk át a folyadékon 0,25 órán át, majd másfél órán keresztül kevertetjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 20 ml etil-acetátban elkeverjük és a keveréket szűrjük. A szürletet bepárolva, 672 mg keveréket kapunk, ami [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-metil-l(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észterből és ammónium-kloridból áll.
Op.: 202-215°C.
G) A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-metil-l-(fenil-metil)-1H-
-indol-4-il]-oxi]-ecetsav előállítása
660 mg (1,7 mmól) [ [3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert és 10 ml n nátrium-hidroxid oldatot 30 ml metanolban 1 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtjük és 0,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etil-acetát és víz keverékben felvesszük. A vizes fázist elválasztjuk, 1 n sósavval a kémhatását pH = 2-3 értékre állítjuk be, és etil-acetáttal extrahálunk. Az etil-acetátos oldatot bepárolva, 431 mg (69 %) [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsavat kapunk.
Op.: 218-220°C.
Elemanalízis a C2qH18N2O5 képlet alapján:
számított: C: 65,57, H: 4,95, N: 7,65 %;
mért: C: 63,31, H: 4,79, N: 6,91 %.
2. példa
A dl-2- [[3 -(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-metil-l-(fenil-metil)-1H-indol-4-il]-oxi]-propánsav ((XXXVI) képletú vegyület) előállítása
A) A dl-2-[[2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-
-propánsav-metil-észter előállítása ml dimetil-formamidban reagáltatunk egymással 483 mg (2,0 mmól) 4-hidroxi-2-metil-1-(fenil-metil)-ΙΗ-indolt és 82 mg (2,0 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziót, majd az 1. példa E) pontjában leírtak szerint hozzáadunk 0,22 ml (2,0 mmól) dl-metil-(2-bróm-propionát)-ot. Szilikagélen történő kroma-
tografálás után, ahol eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, 480 mg (74 %) dl-2-[[2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-propánsav-metil-észtert kapunk.
B) A dl-2-[[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-metil-l-(fenil-metil)-
-lH-indol-4-il]-oxi]propánsav-metil-észter előállítása
0,16 ml (1,9 mmol) oxalil-kloridot reagáltatunk az 1. példa F) pontjában leírtak szerint 480 mg (1,5 mmol) dl-2-[[2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-propánsav-metil-észterrel, majd vízmentes ammóniával. A terméket etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használva. 531 mg (90 %) dl-2-[ [3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-metil-l-(fenil-metil)-1H-indol-4-il]-oxi]-propánsav-metil-észtert kapunk.
Op. : kb. 175°C.
Elemanalízis a C22H22N2°5 képlet alapján:
számított: C: 66,99, H: 5,62, N: 7,10 %;
mért: C: 67,28, H: 5,59, N: 7,03 %.
C) A dl-2-[[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-metil-l-(fenil-metil)-
-lH-indol-4-il]-oxi]-propánsav előállítása
521 mg (1,3 mmol) dl-2-[ [3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-metil-1-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-propánsav-metil-észtert és 10 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot 30 ml metanolban forralunk visszafolyató hűtő alatt 0,17 órán át. Miután szobahőmérsékletre hűlt, az elegyet 0,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és
víz keverékében vesszük fel. A vizes fázist elválasztjuk, 1 n sósavval kémhatását pH = 2-3 értékre állítjuk be, és etil-acetáttal extrahálunk. Az etil-acetátos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyében kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrve, 246 mg (50 %) dl-2-[[3-(2-amino-1,2-dioxo-etil)-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-propánsavat kapunk.
Op.: 201-204°C.
Elemanalízis a C21H20N2°5 képlet alapján:
számított: C: 66,31, H: 5,30, N: 7,36 %;
mért: C: 65,63, H: 5,61, N: 7,03 %.
3. példa
A [[3-(2-amino-1,2-dioxo-etil)-1-[(1,'-bifenil)]-2-il-metil)-1H-indol-4-il]-oxi]-ecetsav ((XXXVII) képletú vegyület) előállítása
A) Az 1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-4-metoxi-2-metil-1H-
-indol előállítása
Az 1. példa C) pontjában ismertetett eljárást alkalmazva, 1 g (6,2 mmól) 4-metoxi-2-metil-1H-indolt reagáltatunk 248 mg (6,2 mmol) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval, majd 1,1 ml (6,2 mmól) 2-(bróm-metil)-bifenillel. A szilikagélen végzett kromatografálás után (eluálás 17 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal), 1,63 g (80 %) 1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil)-4-metoxi-2-metil-lH-indolt kapunk olaj alakjában.
Elemanalízis a C23H2]_NO képlet alapján:
számított: C: 84,37, H: 6,46, N: 4,28 %;
mért :
C: 84,11, H: 5,66, N: 3,83
B) Az 1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-4-hidroxi-2-metil-lH-indol előállítása
Az 1. példa D) pontjában alkalmazott eljárás szerint 1,6 g (4,9 mmól) 1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-4-metoxi-2-metil-lH-indolt 20 ml 1M bőr-tribromid metilén-kloridos oldattal reagáltatunk, eltávolítva a metilcsoportot. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 841 mg (55 %) 1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-4-hidroxi-2-metil-lH-indolt kapunk.
Elemanalízis a C22HigNO képlet alapján:
| számított: | C: 84,32, H: 6,11, N: 4,47 %; |
| mért: | C: 84,59, H: 6,33, N: 4,75 %. |
C) Az [[1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter előállítása
Az 1. példa E) pontjában ismertetett eljárás szerint 767 mg (2,45 mmól) 1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-hidroxi-2-metil-lH-indolt dimetil-formamidban alkilezünk 0,23 ml (2,45 mmól) metil-bróm-acetáttal és 98 mg (2,45 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 730 mg (77 %) [ [1-[ (1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert nyerünk.
Op.: 99-101°C.
Elemanalízis a C25H23NO3 képlet alapján:
| számított: | C: 77,90, H: 6,01, N: 3,63 %; |
| mért: | C: 78,11, H: 6,17, N: 3,74 %. |
• ·· ···· ·· ♦ ·· « · · · · · • ··· · Α· · « ·····. *·» ·· · ··
D) A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-2-il-
-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi] -ecetsav-metil-észter előállítása
Az 1. példa F) pontjában alkalmazott eljárás szerint 215 mg (1,9 mmól) [[1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert először 0,16 ml (1,9 mól) oxalil-kloriddal, majd feleslegben alkalmazott ammóniával reagáltatjuk, fehér szilárd terméket nyerve. Ezt a terméket etil-acetátban kevertetjük, az oldhatatlan anyagot elválasztjuk és megszárítjuk, 660 mg keveréket nyerve, ami [ [3-(2-amino-l, 2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert és ammónium-kloridot tartalmaz. A keverék olvadáspontja 144-148°C.
E) A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-1-il-
-metil] -2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav előállítása
8 mg (1,4 mmól) [ [3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-[(1,1'bifenil)-2-il-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter 10 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatban készült oldatát és 20 ml metanolt forralunk visszafolyató hűtő alatt 1 órán át. Szobahőmérsékletre való lehűlése után a reakcióelegyet 0,5 órán át kevertetjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetát és víz keverékében kevertetjük és a nem oldódó szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. 227 mg (35 %) [ [3-(2-amino-l, 2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-metil-ΙΗ-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-nátriumsót kapunk.
Op.: 265°C felett.
Elemanalízis a C2gH2]_N2O5Na képlet alapján:
számított: C: 67,34, H: 4,56, N: 6,03 % ;
mért: C: 69,38, H: 4,88, N: 5,42 %.
F) A fenti szürletből elválasztjuk a vizes fázist, és 1 n sósavval a kémhatását pH = 2-3 értékre állítjuk be. A csapadékot etil-acetáttal kiextraháljuk, és az extraktumot bepárolva, 128 mg (20 %) [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil] -2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsavat kapunk.
Op.: 228-231°C.
Elemanalízis a C2gH22N2°5 kaPlet alapján:
számított: C: 70,58, H: 5,01, N: 6,33 %;
mért: C: 73,12, H: 5,37, N: 5,81 %.
4. példa
A [ [3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1- [ (1,1'-bifenil) -3-il-metil] -2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav ((XXXVIII) képletű vegyület) előállítása
A) Az 1-[(1,1'-bifenil)-3-il-metil]-4-metoxi-2-metil-lH- -indol előállítása
Az 1. példa C) pontjában ismertett eljárás alkalmazásával
805 mg (5 mmól) 4-metoxi-2-metil-lH-indolt reagáltatunk dimetil-formamidban 200 mg (5 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziójával, majd 1,0 g (5 mmól) 3-(klór-metil)-bifenillel. A terméket szilikagélen kromatogafáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 1,25 g (76 %) 1-[(1,1'-bifenil)-3-il-metil]-4-metoxi-2-metil-ΙΗ-indolt kapunk.
Ορ.: 127-131°C.
Elemanalízis a C23H21NO képlet alapján:
számított: C: 84,37, H: 6,46, N: 4,27 %;
mért: C: 83,30, H: 6,55, N: 4,07 %.
B) Az 1-[(1,1'-bifenil)-3-il-metil]-4-hidroxi-2-metil-lH-
-indol előállítása
Az 1. példa D) pontjában ismertetett módszer szerint 1,25 g (3,8 mmól) 1-[(1,1'-bifenil)-3-il-metil]-4-metoxi-2-metil-lH-indolt 15,2 ml 1M bőr-tribromid metilén-kloridos oldatával reagáltatjuk, 1,03 g (87 %) nyers 1-[ (1,1'-bifenil)-3-il-metil]-4-hidroxi-2-metil-lH-indolt nyerve.
C) Az [[(1-[(1,1'-bifenil)-3-il-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter előállítása
Az 1. példa E) pontjában leírtak szerint 1,03 g (3,3 mmól)
1-[(1,1'-bifenil)-3-il-metil]-4-hidroxi-2-metil-1H-indolt dimetil-formamidban alkilezzük, 0,31 ml (3,3 mmól) metil-(bróm-acetát)-tál és 132 mg (3,3 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziójával reagáltatva. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 1,0 g (79 %) [[1-[(1,1'-bifenil)-3-il-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert kapunk. Op.: 99-102°C.
Elemanalízis a C^H^NOg képlet alapján:
számított: C: 77,90, H: 6,01, N: 3,63 %;
mért:
C: 77,61, H: 6,09, N: 3,62 • · · ···
D) A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-3-il-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter előállítása
0,23 ml (2,6 mmól) oxalil-kloridot adunk 1,0 g (2,6 mmól) [[(1-[(1,1'-bifenil)-3-il-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter 15 ml metilén-kloridban készült oldatához, és a reakcióelegyet 1,3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 15 ml metilén-kloridban oldjuk, és ammóniagázt buborékoltatunk rajta keresztül 0,25 órán át, majd 0,25 órán át kevertetjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát és víz keverékében kevertetjük, és a nem oldódó szilárd anyagot szűréssel kinyerve, 300 mg [[3-(2-amino1,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-3-il-metil]-2-metil-lH-indol-4-il] -oxi]-ecetsav-metil-észterhez jutunk. A szürlet etil-acetátos fázisát elválasztjuk, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használva. így további 671 mg [ [3 -(2-amino-1,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-3-il-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észterhez jutunk. Op.: 175-179°C. Az egyesített termék összhozama 82 %.
Elemanalízis a képlet alapján:
számított: C: 71,04, H: 5,30, N: 6,14 %;
mért: C: 71,30, H: 5,41, N: 6,35 %.
E) A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-3-il
-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav előállítása ·· · • ·
A 2. példa E) pontjában leírt eljárást alkalmazva 956 mg (2,1 mmól) [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-3- il-metil] -2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert 10 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat és 20 ml metanol elegyében hidrolizáljuk,
| 403 mg (41 %) | | [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil) -1-[(1,1'-bifenil)- |
-3-il-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi] -ecetsav-nátriumsót nyerve.
Op.: 265°C felett.
| Elemanalízis | a C2gH2]_N2O5Na képlet alapján: |
| számított: | C: 67,24, H: 4,56, N: 6,03 %; |
| mért : | C: 67,20, H: 4,58, N: 6,03 %. |
Ugyancsak kaptunk 346 mg (37 %) [ [3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-3-il-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsavat is.
Op.: 236-238°C.
| Elemanalízis | a Ο2θΗ22Ν2θ5 képlet alapján: |
| számított: | C: 70,58, H: 5,01, N: 6,33 %; |
| mért: | C: 70,58, H: 5,25, N: 6,11 %. |
5. példa
A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-4-il-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav ((XXXIX) képletű vegyület) előállítása
A) Az 1-[(1,1'-bifenil)-4-il-metil]-4-metoxi-2-metil-lH-indol előállítása
Az 1. példa C) pontjában alkalmazott módszer szerint 805 mg ·· ·
- 55 (5 mmól) 4-metoxi-2-metil-1H-indolt dimetil-formamidban reagálhatunk 200 mg (5 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval, majd 1,0 g (5 mmól) 4-(klór-metil)-bifenillel.
Szilikagélen történő kromatografálás után, melynél eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, 1,3 g (80 %) ΙΕ (1,1'-bifenil)-4-il-metil]-4-metoxi-2-metil-lH-indolt kapunk.
Op.: 118-123°C.
Elemanalízis a C23H21NO képlet alapján:
számított: C: 84,37, H: 6,46, N: 4,27 %;
mért: C: 84,66, H: 6,62, N: 4,00 %.
B) Az 1-[(1,1'-bifenil)-4-il-metil]-4-hidroxi-2-metil-lH-indol előállítása
Az 1. példa D) pontjában leírt módszer alkalmazásával 1,3 g (4,0 mmól) 1-[(1,1'-bifenil)-4-il-metil]-4-metoxi-2-metil-lH-indolt 16 ml 1M bór-dibromid metilén-kloridos oldatával reagáltatunk, eltávolítva a metilcsoportot. 970 mg (77 %) 1[(1,1'-bifenil)-4-il-metil]-4-hidroxi-2-metil-ΙΗ-indol nyersterméket kapunk.
C) Az [[(1,1'-bifenil)-4-il-metil] -2-metil-1H-indol-4-il]-
-oxi] -ecetsav-metil-észter előállítása
Az 1. példa E) pontjában leírt eljárást használva 970 mg (3,1 mmól) 1-[(1,1'-bifenil)-3-il-metil]-4-hidroxi-2-metil-lH-indolt 124 mg (3,1 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziójával, majd 0,29 ml (3,1 mmól) metil-(bróm-acetát)-tál reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. 747 • ·
mg (63 %) [[1-[(1,1'-bifenil)-4-il-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert kapunk.
Op.: 164-167°C.
Elemanalízis a C25H23NO3 képlet alapján:
| számított: | C: 77,90, H: | 6,01, | N: 3,63 %; |
| mért: | C: 78,83, H: | 6,10, | N: 3,56 %. |
| D) A [[3- | (2 -amino-1,2-dioxo | -etil) | -1- [ (1,1'-bifenil |
-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter előállítása
0,17 ml (1,9 mmól) oxalil-kloridot adunk 747 mg (2,6 mmól) [[1-[(1,1'-bifenil)-4-il-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter 15 ml metilén-kloridban készült oldatához, és az elegyet 1,3 órán át kevertetjük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 15 ml metilén-kloridban feloldjuk, és ammóniagázt buborékoltatunk rajta keresztül 0,25 órán át, majd 0,25 órán keresztül kevertetjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz keverékében kevertetjük, a nem oldódó szilárd anyagot kiszűrve, 818 mg (94 %) [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-l-[(l,l'-bifenil)-4-il-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert kapunk.
Op.: 215-217°C.
Elemanalízis a C27H24N2O5 képlet alapján:
számított: C: 71,04, H: 5,30, N: 6,14 %;
mért: C: 71,32, H: 5,43, N: 6,33 %.
E) A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-4-il-metil] -2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav előállítása »·*·
A 2. példa E) példában leírt eljárás alkalmazásával 803 mg (1,8 mmól) [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-4-il-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert 10 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatban és 20 ml metanolban hidrolizáljuk, 614 mg (74 %) [ [3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil) -4-il-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-nátriumsót nyerve.
Op.: 265°C felett.
| Elemanalízis a | C26H21N2° | gNa | képlet | alapján: |
| számított: | C: 67,24, | H: | : 4,56, | N: 6,03 %; |
| mért: | C: 67,48, | H: | : 4,62, | N: 6,14 %. |
| Ugyancsak | kapunk 35 | mg | (4 %) | [ [3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1- |
-[(1,1'-bifenil)-4-il-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsavat is.
Op.:228-232°C.
Elemanalízis a £25^2^05 képlet alapján:
számított: C: 70,58, H: 5,01, N: 6,33 %;
mért: C: 70,54, H: 5,08, N: 6,14 %.
6. példa
A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav ((XL) képletű vegyület) előállítása
A) Az 1-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-4-metoxi-2-metil-lH-indol előállítása
805 mg (5 mmól) 4-metoxi-2-metil-lH-indolt hozzáadunk 10 ml <» • ·4 dimetil-formamidban lévő 160 mg (4 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziójához, amit a dimetil-formamidhoz való adás előtt hexánnal mostunk. 0,67 órás kevertetés után 782 mg (4 mmól) a,2,6-triklór-toluolt adunk a reakcióelegyhez, és szobahőmérsékleten kevertetjük 5 órán át, majd vízzel meghígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 1,08 g (84 %) 1-[ (2,6-diklór-fenil)-metil]-4-metoxi-2-metil-lH- indolt kapunk.
Op.: 154-157°C.
Elemanalízis a C17H15C12NO képlet alapján:
számított: C: 63,77, H: 4,72, N: 4,37 %;
mért: C: 67,16, H: 5,14, N: 4,19 %.
B) Az 1-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-4-hidroxi-2-metil-1H-indol előállítása
Az 1. példa D) pontjában alkalmazott eljárás szerint 1,08 g (3,38 mmól) 1-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-4-metoxi-2-metil-lH-indolt 13,5 ml 1M bór-tribromid metilén-kloridos oldatával reagáltatjuk, hogy eltávolítsuk a metilcsoportot. 862 mg (83 %) 1-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-4-hidroxi-2-metil-1H-indolt kapunk a szilikagélen történő kromatográfiás tisztítás után (eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk).
Elemanalízis a C-]_gH13Cl2NO képlet alapján:
számított: C: 62,76, H: 4,28, N: 4,57 %;
mért:
C: 63,03, H: 4,45, N: 4,56
·. · · · · » * * ··· · .· · • * * · · ··· ·· · ·· ·♦·
C) Az [[1-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-
-oxi]-ecetsav-metil-észter előállítása
Az 1. példa E) pontjában leírt eljárást alkalmazva 862 mg (2,8 mmól) 1-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-4-hidroxi-2-metil-lH- indolt 112 mg (2,8 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziójával, majd 0,27 ml (2,8 mmól) metil-(bróm-acetát)-tál reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 411 mg (39 %) [[1-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert kapunk.
Op.: 168-169°C.
Elemanalízis a C19H17C12NO3 képlet alapján:
számított: C: 60,33, H: 4,53, N: 3,70 %;
mért: C: 60,55, H: 4,70, N: 3,75 %.
D) Az [[3 -(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(2,6-diklór-fenil)-
-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter előállítása
0,09 ml (1,07 mmól) oxalil-kloridot adunk 405 mg 1,07 mmól [[1-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter 10 ml metilén-kloridban készült oldatához, és a reakcióelegyet 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 15 ml metilén-kloridban oldjuk, és ammóniagázt buborékoltatunk rajta keresztül 0,25 órán át, majd 0,25 órán keresztül kevertetjük és végül bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát és víz keverékében kevertetjük, az etil-acetátos fázist elválasztjuk, sóoldattal • ·ν *··« • · ·· · · • ··· * · 1 • * * · · • ·♦ ♦ ·» ··· mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használva. 426 mg (88 %) [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]ecetsav-metil-észtert nyerünk.
Op.: 200-202°C.
| Elemanalízis | a C21H18C12N2°5 | képlet | alapj án: |
| számított: | C: 56,14, H: | 4,04, | N: 6,24 %; |
| mért: | C: 56,39, H: | 4,15, | N: 6,45 %. |
| E) A [[3—(2 | -amino-1,2-dioxc | >-etil) | -1- [ (2,6-diklór-fenil)-metil] |
-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav előállítása
420 mg (0,94 mmól) [[3 -(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1- [(2,6 -diklór-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert 5 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat és 15 ml metanol elegyében forralunk visszafolyató hűtő alatt 0,17 órán keresztül. A szobahőmérsékletre való lehűlése után, a reakcióelegyet 0,5 órán keresztül kevertetjük. Etil-acetátot és vizet adunk a reakcióelegyhez, a vizes fázist elválasztjuk, 1 n sósavval a kémhatását pH = 2-3 értékre állítjuk be, és a keveréket kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A nem oldódó részt kiszűrjük, a szürletet magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt szilárd anyagot kis térfogatnyi dietil-éter és metilén-klorid elegyével mossuk, és a nem oldódó anyagot kiszűrjük. Az így kiszúrt anyagot egyesítjük az előzőekben kiszűrt anyaggal, 351 mg (86 %) [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(2,6-diklór-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsavat nyerve.
Op.: 236-239°C.
Elemanalízis a C2QH1gCl2N2O5 képlet alapján:
számított: C: 55,19, H: 3,70, N: 6,44 %;
mért: C: 55,34, H: 3,72, N: 6,35 %.
7, példa
A [ [3 - (2-amino-1,2-dioxo-etil)-1-[4 -(fluor-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav ((XLI) képletű vegyület előállítása
A) Az 1-[(4-fluor-fenil)-metil]-4-metoxi-2-metil-lH-indol előállítása
805 mg (5 mmól) 4-metoxi-2-metil-lH-indolt hozzáadunk 10 ml dimetil-formamidban lévő 200 mg (5 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziójához, amit előzőleg hexánnal mostunk. A keveréket 0,5 órán át kevertetjük, majd 0,6 ml (5 mmól) 4-fluor-benzil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 18 órán át, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson történő bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 1,1 g (84 %) 1-[(4-fluor-fenil)-metil]-4-metoxi-2-metil-lH-indolt nyerünk.
Op.: 104-108°C.
Elemanalízis a C17H-|_gFNO képlet alapján:
számított: C: 75,82, H: 5,99, N: 5,20 %;
mért :
C: 73,82, H: 5,95, N: 5,01 % • · ···· ·· · • · · · · · • · · · · · • » · 9
B) Az 1-[(4-fluor-fenil)-metil]-4-hidroxi-2-metil-lH-indol előállítása
Az 1. példa D) pontjában alkalmazott eljárással 1,1 g (4,1 mmól) 1-[(4-fluor-fenil)-metil]-4-metoxi-2-metil-lH-indolt 16,4 ml 1M bór-tribromid metilén-kloridos oldatával reagáltatjuk, eltávolítva a metilcsoportot. 881 mg (84 %) 1-[(4-fluor-fenil)-metil]-4-hidroxi-2-metil-lH-indol nyersterméket kapunk.
C) Az [[1-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-
-ecetsav-metil-észter előállítása
Az 1. példa E) pontjában leírt eljárást alkalmazva 881 mg (3,45 mmól) 1-[(4-fluor-fenil)-metil]-4-hidroxi-2-metil-lH-indolt reagáltatunk 138 mg (3,45 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziójával, majd 0,33 ml (3,45 mmól) metil-(bróm-acetát)-tál. A terméket szilikagélen kromatografalva tisztítjuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 914 mg (81 %) [[1- [(4-fluor-fenil)-metil] -2-metil-1H-indol-4-il] -oxi] -ecetsav-metil-észtert nyerünk.
Op.: 92-98°C.
Elemanalízis a C-LgH-^gFNOg képlet alapján:
számított: C: 69,71, H: 5,54, N: 4,28 %;
mért: C: 70,83, H: 6,00, N: 4,08 %.
D) A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(4-fluor-fenil)-metil]-
-2-metil-1H-indol-4-il] -oxi] -ecetsav-metil-észter előállítása
0,24 ml (2,6 mmól) oxalil-kloridot adunk 914 mg (2,8 mmól) [[1-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-
-metil-észter 15 ml metilén-kloridban készült oldatához, és a reakcióelegyet 1,3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet csökken tett nyomáson bepároljuk, a maradékot 15 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldaton ammóniagázt buborékoltatunk keresztül 0,25 órán át. Az oldatot 0,25 órán keresztül kevertetjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát és víz keverékében kevertetjük, és a nem oldódó anyagot kiszűrve, 25 mg (4 %) [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1- [ (4-fluor-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert kapunk. A szürletből elválasztott etil-acetátos fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használva. így további 757 mg [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észterhez jutunk.
Op.: 178-180°C. Az egyesített termékek összhozama 70 %-os. Elemanalízis a C2j_H1gFN20g képlet alapján: számított: C: 63,31, H: 4,81, N: 7,03 %;
mért: C: 62,31, H: 4,78, N: 6,85 %.
E) A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(4 - fluor-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav előállítása
767 mg (1,9 mmol) [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(4-fluor-fenil) -metil]-2-metil-1H-indol-4-il] -oxi]-ecetsav-metil-észtert 10 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat és 30 ml metanol elegyében forralunk visszafolyató hűtő alatt 0,67 órán keresztül. A szobahőmérsékletre hűlt reakcióelegyet 1 órán keresztül kevertetjük, etil-acetátot és vizet adunk hozzá, és a vizes fázist elválasztjuk, 1 n sósavval kémhatását pH = 2-3 értékre beállítva. A reakcióelegyet kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát kis mennyiségével mossuk, 593 mg (81 %) [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-metil-lH-indol-4-il] -oxi]-ecetsavat myerve.
Op.: 244-247°C.
Elemanalízis a C^qH-^F^O^ képlet alapján:
számított: C: 62,50, H: 4,46, N: 7,29 %;
mért: C: 62,40, H: 4,57, N: 7,00 %.
8. példa
A [[3 -(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-metil-1- [(1-naftil)-metil]-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav ((XLII) képletú vegyület) előállítása
A) A 4-metoxi-2-metil-l-[(1-naftil)-metil]-ΙΗ-indol előállítása
644 mg (4 mmol) 4-metoxi-2-metil-lH-indolt feloldunk 10 ml dimetil-formamidban és hozzáadunk 160 mg (4 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziót. 0,67 óra elteltével 707 mg (4 mmól) 1-(klór-metil)-naftalint adunk a reakcióelegyhez. 5 óra múlva a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilika65
gélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 1,17 g (97 %) 4-metoxi-2-metil-l-[(1-naftil)-metil]-ΙΗ-indolt kapunk.
Elemanalízis a C2]_H-j_gNO képlet alapján: számított: C: 83,69, H: 6,35, N: 4,65 %;
mért: C: 83,71, H: 6,45, N: 4,41 %.
B) A 4-hidroxi-2-metil-1-[(1-naftil)-metil]-ΙΗ-indol előállítása
Az 1. példa D) pontjában alkalmazott módszer szerint 1,17 g (3,9 mmól) 4-metoxi-2-metil-l-[(1-naftil)-metil]-lH-indolt 15,6 ml 1M bór-tribromid metilén-kloridos oldattal reagáltatjuk, eltávolítva ezzel a metilcsoportot. A nyert terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot, majd 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 796 mg (71 %) 4-hidroxi-2-metil-1-[(1-naftil)-metil]-ΙΗ-indolt kapunk.
C) A [[2-metil-l-[(1-naftil)-metil]-lH-indol-4-il]-oxi]-
-ecetsav-metil-észter előállítása
Az 1. példa E) pontjában leírt eljárást alkalmazva, 796 mg (2,8 mmól) 4-hidroxi-2-metil-l-[(1-naftil)-metil]-lH-indolt 112 mg (2,8 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziójával, majd 0,27 ml (0,27 mmól) metil-(bróm-acetát)-tál reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva. 450 mg (45 %) [ [2-metil-l-[ (1-naftil)-metil]-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert nyerünk.
Op.: 167-171°C.
Elemanalízis a C23H2]_NO3 képlet alapján:
| számított: | C: 76,86, H: 5,89, N: 3,90 %; |
| mért: | C: 77,95, H: 6,25, N: 3,72 %. |
D) A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-metil-l-[(1-naftil)-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter előállítása Az 1. példa F) pontjában alkalmazott eljárást felhasználva,
445 mg (1,24 mmól) [ [2-metil-l-[(1-naftil)-metil]-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert először 0,11 ml (1,24 mmól) oxalil-kloriddal, majd feleslegben alkalmazott ammóniával reagáltatjuk, fehér szilárd anyagot nyerve. Ezt a terméket etil-acetát és víz keverékében kevertetjük. Az etil-acetátos fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használva. 409 mg [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-metil-l-[(1-naftil)-metil]-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert kapunk.
Op.: 188-190°C.
Elemanalízis a C25H22 N2®5 képlet alapján:
| számított: | C: 69,76, H: 5,15, N: 6,51 %; |
| mért: | C: 69,94, H: 5,28, N: 6,55 %. |
E) A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-metil-l-[(1-naftil)-metil]-
-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav előállítása
402 mg (0,93 mmól) [[3-(2-amino-1,2-dioxo-etil)-2-metil-2
-[(1-naftil)-metil]-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsavat 5 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat és 15 ml metanol elegyében forralunk visszafolyató hűtő alatt 0,5 órán át, majd szobahőmérsékleten kevertetjük 0,5 órán keresztül és végül csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát és víz keverékében felvesszük, a vizes fázist elválasztjuk és kémhatását 1 n sósavval pH = 2-3 értékre állítjuk be. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot dietil-éter és metilén-diklorid elegyében kevertetjük és leszűrve, 284 mg (73 %) [[3-(2-amino-1,2-dioxo-etil)-2-metil-l-[(1-naftil)-metil]-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsavat nyerünk.
Op.: 233-235°C.
Elemanalízis a C24H2qN2O5 képlet alapján:
számított: C: 69,22, H: 4,84, N: 6,73 %;
mért: C: 68,98, H: 5,01, N: 6,36 %.
9. példa
A [[3 -(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-etil-1-(fenil-metil)-1H-indol-4-il] -oxi] -ecetsav ((XLIII) képletű vegyület előállítása
A) A 2-etil-4-metoxi-lH-indol előállítása
140 ml (0,18 mól) 1,3M szek-butil-lítium ciklohexános oldatot lassan hozzáadunk 21,3 g (0,09 mól) N-terc-butoxi-karbonil-3-metoxi-2-metil-anilin 250 ml tetrahidrofuránban készült szárazjeges/etanolos fürdőben -40°C hőmérséklet alá hűtött oldatához. A hútőfürdőt eltávolítjuk és hagyjuk a hőmérsékletet 0°C-ra emelkedni, majd visszahelyezzük a hűtőfürdőt. Miután a hőmérséklet lehűlt -60°C-ra, 18,5 g (0,18 mól) N-metoxi-N-metil • · ·
- 68 -propánamid azonos térfogatú tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk cseppenként a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 5 percen át kevertetjük, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a kevertetést tovább folytatjuk 18 órán át. A reakcióelegyet 300 ml dietil-éter és 400 ml 0,5 n sósav keverékéhez öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 25,5 g nyers 1-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-6-metoxi-fenil] -2-butanont nyerünk. Ezt a terméket feloldjuk 250 ml metilén-klorid és 50 ml trifluor-ecetsav elegyében és 12 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó olajos anyaghoz etil-acetátot és vizet adunk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen háromszor kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 13,9 g 2-etil-4-metoxi-lH-indolhoz jutunk.
Elemanalízis a képlet alapján:
számított: C: 75,40, H: 7,48, N: 7,99 %;
mért: C: 74,41, H: 7,64, N: 7,97 %.
B) A 2-etil-4-metoxi-l-(fenil-metil)-ΙΗ-indol előállítása
4,2 g (24 mmól) 2-etil-4-metoxi-lH-indolt 30 ml dimetil-formamidban oldunk és 960 mg (24 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióját adjuk hozzá. 1,5 óra elmúltával 2,9 ml (24 mmól) benzil-bromidot adunk a reakcióelegyhez. 4 óra múlva a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat sóoldattal mossuk, • · · ···· · · » • · · · ··* · • · · · · · · magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 3,1 g (49 %) 2-etil-4-metoxi-l-(fenil-metil)-ΙΗ-indolt kapunk.
C) A 2-etil-4-hidroxi-1-(fenil-metil)-ΙΗ-indol előállítása
Az 1. példa D) pontjában leírt eljárást alkalmazva 3,1 g (11,7 mmól) 2-etil-4-metoxi-1-(fenil-metil)-1H-indolt 48,6 ml 1M bor-tribromid metilén-kloridos oldattal reagáltatunk, hogy eltávolítsuk a metilcsoportot. A nyert terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 1,58 g (54 %) 2-etil-4-hidroxi-l-(fenil-metil)-ΙΗ-indolt kapunk.
Op.: 86-90°C.
Elemanalízis a C17H17NO képlet alapján:
számított: C: 81,24, H: 6,82, N: 5,57 %;
mért: C: 81,08, H: 6,92, N: 5,41 %.
D) A [[2-etil-l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il] -oxi]-ecetsav-metil-
-észter előállítása
Az 1. példa E) pontjában leírt eljárás szerint 1,56 g (6,2 mmól) 2-etil-4-hidroxi-l-(fenil-metil)-lH-indolt 248 mg (6,2 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziójával, majd 0,6 ml (6,2 mmól) metil-bróm-acetáttal reagaltatunk. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 1,37 g (69 %) [[2-etil-l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert kapunk.
Op.: 89-92°C.
Elemanalízis a C2QH21NO3 képlet alapján:
számított; C: 74,28, H: 6,55, N: 4,33 %;
mért: C: 74,03, H: 6,49, N: 4,60 %:
E) A [[3 -(2-amino-1,2-dioxo-etil)-2-etil-1-(fenil-metil)-1H-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter előállítása
Az 1. példa F) pontjában leírt eljárást alkalmazva 1,36 g (4,2 mmól) [[2-etil-l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert 0,4 ml (4,2 mmól) oxalil-kloriddal, majd feleslegben alkalmazott ammóniával reagáltatjuk, fehér szilárd terméket nyerve. Ezt az anyagot etil-acetátban kevertetjük, és az oldhatatlan anyagot elválasztva szárítjuk, 1,37 g keveréket nyerve, ami [ [3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-etil-l-(fenil-metil)-1H-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észterből és ammónium-kloridból áll. A keverék olvadáspontja 172-187°C.
F) A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-etil-l-(fenil-metil)-1H-
-indol-4-il]-oxi]-ecetsav előállítása
788 mg (2 mmól) [3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-etil-l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert, 10 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot és 30 ml metanolt visszafolyató hűtő alatt forralunk 0,5 órán át, szobahőmérsékleten kevertetjük 0,5 órán keresztül és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát és víz keverékében felvesszük, a vizes fázist elválasztjuk és kémhatását 1 n sósavval pH = 2-3 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot kiszűrjük, etil-acetáttal mosva, 5,59 mg (74 %) [[3-(2-amino-1,2-dioxo-etil)-2-etil-1-(fenil71
-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsavat nyerünk.
Op.: 230-234°C.
| Elemanalízis a C24H2qN2O5 képlet alapján: | ||
| számított: C: | 65,96, H: | 5,80, N: 7,33 |
| mért: C: | 66,95, H: | 5,55, N: 6,99 |
| 10. példa |
A [[3 -(2-amino-1,2-dioxo-etil)-1-[(3-klór-fenil)-metil]-2-etil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav ((XLIV) képletű vegyület
A) Az 1-[(3-klór-fenil)-metil]-2-etil-4-metoxi-lH-indol előállítása
Az 1. példa C) pontja szerinti eljárást alkalmazva 1,61 g (9,2 mmól) 2-etil-4-metoxi-lH-indolt 368 mg (9,2 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziójával, majd 1,2 ml (9,2 mmól) 3-klór-benzil-kloriddal reagáltatjuk 10 ml dimetil-formamidban. 1,34 g (49 %) 1-[(3-klór-fenil)-metil]-2-etil-4-metoxi-ΙΗ-indolt kapunk a szilikagélen történő kromatográfiás tisztítás után, ahol eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk .
B) Az 1-[(3-klór-fenil)-metil]-2-etil-4-hidroxi-4-1H-indol előállítása
Az 1. példa D) pontjában ismertetett eljárás szerint 1,34 g (4,5 mmól) 1-[(3-klór-fenil)-metil]-2-etil-4-hidroxi-1H-indolt 36 ml 1 n bór-dibromid metilén-kloridos oldattal reagáltatunk, majd szilikagélen kromatografálunk, eluensként 5 % metanolt tartalmazó etil-acetátot használva. 512 mg (40 %) 1-[(3-klór-fenil)-metil]« ·
- 72 -2-etil-4-hidroxi-ΙΗ-indolt kapunk.
C) Az [[1-[(3-klór-fenil)-metil]-2-etil-lH-indol-4-il]-oxi]-
-ecetsav-metil-észter előállítása
Az 1. példa E) pontjában leírt eljárást alkalmazva 1- [ (3-klór-fenil)-metil]-2-etil-4-hidroxi-lH-indolt 72 mg (1,8 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval, majd 0,17 ml (1,8 mmól) metil-(bróm-acetát)-tál reagáltatunk. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 20 % etil-acetátos hexánt használva. 418 mg (65 %) [[1-[3-klór-fenil)-metil]-2-etil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert kapunk. Op.: 85-90°C.
Elemanalízis a C2oH2qC1N02 képlet alapján: számított: C: 67,13, H: 5,63, N: 3,91 %;
mért: C: 64,41, H: 5,63, N: 3,10 %.
D) A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(3-klór-fenil)-metil]-2-
-etil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter előállítása
Az 1. példa F) pontjában ismertetett eljárás alkalmazva, 410 mg (1,15 mmól) [[1-[ (3-klór-fenil)-metil]-2-etil-1H-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert először 0,1 ml (1,15 mmól) oxalil-kloriddal, majd feleslegben alkalmazott ammóniával reagáltatjuk, fehér szilárd anyagot nyerve. Ezt a terméket etil-acetátban kevertetjük, és az oldhatatlan anyagot elválasztva és megszárítva, 424 mg keveréket kapunk, ami [[3 -(2-amino-1,2-dioxo-etil)-1-[(3-klór-fenil)-metil]-2-etil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert és ammónium-kloridot tartalmaz. A keverék olvadáspontja
173-185°C.
- 73 ·· ·
E) A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(3-klór-fenil)-metil]-2-
-etil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav előállítása
A 2. példa E) pontjában leírt eljárást alkalmazva, 418 mg (1 mmól) [[3 -(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(3-klór-fenil)-metil]-2-etil-1H-indol-4-il] -oxi] -ecetsav-metil-észtert 5 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat és 15 ml metanol elegyében hidrolizálunk, 268 mg (61 %) [[(3 -(2-amino-1,2-dioxo-etil)-1-[(3-klór-fenil)-metil]-2-etil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-nátriumsót nyerve.
Op.: 265°C felett.
| Elemanalízis a | C21H18C1N2 | °5 | képlet | alapján: |
| számított: | C: 57,74, | H: | : 4,15, | N: 6,41 %; |
| mért: | C: 58,36, | H: | : 4,61, | N: 5,57 %. |
| Ugyancsak | kapunk 6 0 | mg | (14 %) | [ [3-(2-amino-l,2-dioxo-etil) -1- |
-[(3-klór-fenil)-metil]-2-etil-ΙΗ-indol-4 -il]-oxi]-ecetsavat.
| Op.: 210-212°C. | |||
| Elemanalízis a | C21 | Η^ΟΙ^Ος képlet | alapj án: |
| számított: | C: | 60,88, H: 4,61, | N: 6,75 % |
| mért: | C: | 60,53, H: 4,78, | N: 6,59 % |
11. példa
A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil] -2-il-metil] -2-etil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav (((XLV) képletü vegyület előállítása
A) Az 1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-etil-4-metoxi-ΙΗ-indol előállítása
Az 1. példa C) pontjában leírt eljárást alkalmazva, 1,75 g (10 mmól) 2-etil-4-metoxi-lH-indolt reagáltatunk 400 mg (10 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziójával, majd 1,83 ml (10 mmól) 2-(bróm-metil)-bifenillel. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 1,25 g (37 %) 1-[ (1,1'-bifenil)-1-il-metil]-2-etil-4-metoxi-lH-indolt kapunk olaj alakjában.
B) Az 1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-etil-4-hidroxi-lH-indol előállítása
Az 1. példa D) pontjában leírt módszert alkalmazva, 911 mg (2,6 mmól) 1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-etil-4-metoxi-lH-indolt 10 ml 1M bór-tribromid metilén-kloridos oldattal reagáltatjuk, hogy eltávolítsuk a metilcsoportot. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 590 mg (69 %) 1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-etil-4-hidroxi-lH-indolt kapunk olaj alakjában.
C) Az [[1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-etil-lH-indol-4-
-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter előállítása
911 mg (2,8 mmól) 1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-etil-4-hidroxi-lH-indolt 0,26 ml (2,8 mmól) metil-(bróm-acetát)-tál és 111 mg (2,8 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióval dimetil-formamidban reagáltatva alkilezünk az 1. példa E) pontjában leírt eljárást alapján. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 655 mg (59 %) [[1- [(1,1'-bifenil)-2-il-metil] -2-etil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert kapunk.
«·»···· • · · · · ··♦ ·· · ·« ···
D) A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-2-il-
-metil] -2-etil-1H-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter előállítása
555 mg (1,4 mmól) [ [1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-etil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter 10 ml metilén-kloridban készült oldatához hozzáadunk 0,12 ml (1,4 mmól) oxalil-kloridot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 2,5 órán át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot 10 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldaton vízmentes ammóniagázt buborékoltatunk át 0,25 órán keresztül. A kivált csapadékot szűrjük, a kiszúrt anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használva. 605 mg (92 %) [ [3-(2-amino-1,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-etil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert kapunk.
E) A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-2-il-
-metil]-2-etil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav előállítása
600 mg (1,3 mmól) [[3-(2-amino-1,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-etil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert 8 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat és 20 ml metanol elegyében forralunk visszafolyató hűtő alatt 0,62 órán át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz keverékében felvesszük. A vizes fázist elválasztjuk, 1 n sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot metanolban kristályosítjuk. 352 mg (59 %) [[3-(2-amino-1,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)- 2- 76
-il-metil]-2-etil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsavat kapunk.
Op.: 211-214°C.
| Elemanalízis a C27 | H24N2O5 képlet alapján: | |
| számított: C: | 71,04, H: | 5,30, N: 6,14 |
| mért: C: | 71,26, H: | 5,54, N: 5,98 |
| 12. példa |
A [[3 -(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-propil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav ((XLVI) képletú vegyület előállítása
A) A 4-metoxi-2-propil-lH-indol előállítása ml (65 mmól) 1,3M szek-butil-lítium ciklohexános oldatát lassan hozzáadjuk 7,7 g (32,5 mmól) N-terc-butoxi-karbonil-3-metoxi-2-metil-anilin 100 ml tetrahidrofuránban készült, szárazjég/etanolos hűtőfürdőben -40°C hőmérséklet alatt tartott oldatához. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, az elegy hőmérsékletét hagyjuk -10°C-ra emelkedni, majd visszahelyezzük a hűtőfürdőt. Miután az oldat hőmérséklete -60°C-ra hűlt, 4,3 g (32,5 mmól) N-metoxi-N-metil-butánamid azonos térfogatú tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk cseppenként hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és tovább folytatjuk a kevertetést 22 órán keresztül. A reakcióelegyet 200 ml dietil-éter és 200 ml 1,5 n sósav keverékéhez öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 9,9 g nyers 1-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-6-metoxi-fenil]-2-pentanon kapunk.
«
- 77 Ezt az anyagot 100 ml metilén-klorid és 20 ml trifluor-ecetsav elegyében oldjuk, és összesen 23 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 2,19 g 4-metoxi-2-propil-lH-indolt kapunk olajos termék alakjában.
Elemanalízis a C12H15N0 képlet alapján: számított: C: 76,16, H: 7,99, N: 7,40 %;
mért: C: 74,18, H: 8,10, N: 6,51 %.
B) Az 1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-4-metoxi-2-propil-1H-
-indol előállítása
Az 1. példa C) pontjában leírt eljárást alkalmazva, 945 mg (5 mmól) 4-metoxi-2-propil-lH-indolt 200 mg (5 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziójával, majd 0,92 ml (5 mmól) 2 -(bróm-metil)-bifenillel reagáltatjuk. A nyert terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 1,16 g (65 %) 1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-4-metoxi-2-propil-lH-indolt kapunk olajos termék alakj ában.
C) Az 1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-4-hidroxi-2-propil-lH-
-indol előállítása
Az 1. példa D) pontjában leírt eljárást alkalmazva, 1,16 g (3,27 mmól) 1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-4-metoxi-2-propil-lH-indolt 13 ml 1M bór-tribromid metilén-kloridos oldattal reagáltatunk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, ·· « • · eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 794 mg (71 %) 1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-4-hidroxi-2-propil-1H- indolt nyerünk olajos termék alakjában.
D) Az [[1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-propil-lH-indol-4-
-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter előállítása
794 mg (2,8 mmól) 1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-4-hidroxi-2-propil-lH-indolt 0,22 ml (2,3 mmól) metil-(bróm-acetát)-tál és 93 mg (2,3 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziójával dimetil-formamidban az 1. példa E) pontjában leírt eljárást alkalmazva alkilezzük. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 533 mg (56 %) [[1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-propil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert kapunk.
E) A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-2-il-
-metil]-2-propil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter előállítása
0,11 ml (1,3 mmól) oxalil-kloridot hozzáadunk 533 mg (1,3 mmól) [[1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-propil-1H-indol-4-il] -oxi]-ecetsav-metil-észter 10 ml metilén-kloridban készült oldatához, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 10 ml metilén-kloridban feloldjuk, vízmentes ammóniagázt buborékoltatunk rajta keresztül 0,25 órán át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát és víz keverékében felvesszük, az etil-acetátos fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használva. 440 mg (70 %) [[3-(2-amino-1,2-dioxo-etil)1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-propil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert kapunk.
F) A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-2-il-
-metil]-2-propil-lH-indol-4-il]-oxi] -ecetsav-előállítása
440 mg (0,9 mmól) [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-propil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert 4 ml 1M nátrium-hidroxid oldat és 15 ml metanol elegyében kevertetünk 0,75 órán át, majd csökkentett nyomáson az oldatot bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát és víz keverékében felvesszük. A vizes fázist elválasztjuk, 1 n sósavval pH = 2-3 értékre savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepárolva 374 mg (88 %) [ [3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-propil-lH-indol4-il]-oxi-ecetsavat kapunk.
| Elemanalízis a C2g | H26N2°5 | képlet alapján: | |
| számított: C: | 71,47, | H: | 5,57, N: 5,95 |
| mért: C: | 69,58, | H: | 5,65, N: 5,53 |
| 13. példa |
A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-ciklopropil-1-(fenil-metil)-1H-indol-4-il]-oxi]-ecetsav ((XLVII) képletű vegyület) előállítása
A) A 2-ciklopropil-4-metoxi-1H-indol előállítása ··♦· ··
A 9. példa A) pontjában leírt eljárást alkalmazva, 100 ml (130 mmól) 1,3M szek-butil-lítium ciklohexános oldatát 15,4 g (65 mmól) N-terc-butoxi-karbonil-3-metoxi-2-metil-anilin 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatával, majd 8,4 g (65 mmól) N-metoxi-N-metil-ciklopropil-karboxamiddal reagáltatjuk. A nyers [2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-6-metoxi-fenil]-metil-ciklopropil-ketont 20 ml trifluor-ecetsavval reagáltatjuk 6 órán át 300 ml metilén-kloridban. A nyert terméket szilikagélen kromatografáljuk, a grádiens elúcióhoz toluolban az etil-acetát koncentrációját 0-ról 5 %-ra emelve. 6,4 g (52 %) 2-ciklopropil-4-metoxi-lH- indolt kapunk olajos termék alakjában. Elemanalízis a C12H13NO képlet alapján: számított: C: 76,98, H: 7,00, N: 7,48 %;
mért: C: 74,33, H: 7,11, N: 6,62 %.
B) A 2-ciklopropil-4-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indol előállítása
Az 1. példa C) pontjában leírt eljárást alkalmazva, 935 mg (5 mmól) 2-ciklopropil-4-metoxi-lH-indolt 200 mg (5 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziójával, majd 0,6 ml (5 mmól) benzil-bromiddal reagáltatjuk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 630 mg (45 %) 2-ciklopropil-4-metoxi-l-(fenil-metil)-1H-indolt kapunk olaj alakjában.
C) A 2-ciklopropil-4-hidroxi-l-(fenil-metil)-lH-indol előállítása ···
Az 1. példa D) pontjában leírt módszert alkalmazva, 630 g (2,3 mmól) 2-cíklopropil-4-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indolt 9 ml 1M bór-tribromid metilén-kloridos oldattal reagáltatunk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 316 mg (52 %) 2-ciklopropil-4-hidroxi-1-(fenil-metil)-ΙΗ-indolt kapunk olajos termék alakjában.
D) A [[2-ciklopropil-l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il] -oxi]-ecetsav-metil-észter előállítása
316 mg (1,2 mmól) 2-ciklopropil-4-hidroxi-l-(fenil-metil)-ΙΗ-indolt alkilezünk oly módon, hogy az 1. példa E) pontjában leírt eljárás szerint dimetil-formamidban 0,11 ml (1,2 mmól) metil-(bróm-acetát)-tál reagáltatjuk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 253 mg (63 %) [ [2-ciklopropil-l- (fenil-metil)-1H-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert kapunk.
E) A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-ciklopropil-l-(fenil-
-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter előállítása
253 mg (0,76 mmól) [ [2-ciklopropil-l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter 10 ml metilén-kloridban készült oldatához hozzáadunk 0,07 ml (0,76 mmól) oxalil-kloridot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 1,5 órán át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 10 ml metilén-kloridban oldjuk, és vízmentes ammóniagázt buborékoltatunk át az oldaton 0,25 órán keresztül. Az így nyert csapadékot elválasztjuk, 226 mg keveréket nyerve, ami [[3 -(2-amino-1,2-dioxo-etil)-2-ciklopropil-l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav·· ···· .· • · k ·
-metil-észterből és ammónium-kloridból áll.
F) A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-ciklopropil-l-(fenil-
-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav előállítása
220 mg (0,54 mmól) [ [3 -(2-amino-1,2-dioxo-etil)-2-ciklopropil-1-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert 5 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat és 15 ml metanol elegyében forralunk visszafolyató hűtő alatt 0,67 órán keresztül. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a bepárlási maradékot etil-acetát és víz keverékében vesszük fel. A vizes fázist elválasztjuk, kémhatását 1 n sósavval pH = 2-3 értékre állítjuk be, és etil-acetátot adunk hozzá. Az így keletkező csapadékot elválasztva 160 mg (80 %) [[3-(2-amino-1,2-dioxo-etil)-2-ciklopropil-1-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsavat kapunk.
Op.: 246-249°C.
Elemanalízis a C22H20N2O5 képlet alapján:
számított: C: 67,34, H: 5,14, N: 7,14 %;
mért: C: 67,11, H: 5,33, N: 6,86 %.
14. példa
A [[3 -(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-ciklopropil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav ((XLVIII) képletű vegyület) előállítása
A) Az 1- [(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-ciklopropil-4-metoxi-lH-indol előllítása
Az 1. példa C) pontjában leírt eljárást alkalmazva, 935 mg (5 mmól) 2-ciklopropil-4-metoxi-lH-indolt reagáltatunk 200 mg (5
- 83 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziójával, majd 0,92 ml (5 mmól) 2-(bróm-metil)-bifenillel. A termék szilikagélen történő kromatografálása után, melynél eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, 911 mg (52 %) 1- (1,1'-bifenil) -2 -il-metil]-2-ciklopropil-4-metoxi-1H-indolt kapunk olajos termék alakjában.
B) Az 1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-ciklopropil-4-hidroxi-
-ΙΗ-indol előállítása
Az 1. példa D) pontjában leírt eljárást alkalmazva, 1,25 g (3,7 mmól) 1-[ (1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-ciklopropil-4-metoxi-lH-indolt 15 ml 1M bór-tribromid metilén-kloridos oldattal reagáltatjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 367 mg (29 %) 1- [(1,1'-bifenil)-2-il-metil] -2-ciklopropil-4-hidroxi-1H-indolt kapunk olaj alakjában.
C) Az [[1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-ciklopropil-lH-
-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter előállítása
367 mg (1,1 mmól) 1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-ciklopropil-4-hidroxi-lH-indolt az 1. példa E) pontjában leírt eljárás szerint 0,1 ml (1,1 mmól) metil-(bróm-acetát)-tál és 43 mg (1,1 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziójával reagáltatva alkilezünk. A reakcióterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 265 mg (59 %) [[1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-ciklopropil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert kapunk.
D) A [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-2-il-
-metil]-2-ciklopropil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észter előállítása
0,06 ml (0,64 mmól) oxalil-kloridot hozzáadunk 265 mg (0,64 mmól) [ [1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-ciklopropil-lH-indol-4-il] -oxi]-ecetsav-metil-észter 10 ml metilén-kloridban készült oldatához és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 1,5 órán át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 10 ml metilén-kloridban oldjuk, vízmentes ammóniagázt buborékoltatunk rajta keresztül 0,25 órán át, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz keverékében felvesszük, az etil-acetátos fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A bepárlás után nyert terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használva. 181 mg (59 %) [[3-(2-amino-1,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-ciklopropil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert nyerünk.
E) A [[3 -(2-amino-1,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)- 2-il-
-metil]-2-ciklopropil-lH-indol-4-il] -oxi]-ecetsav előállítása
175 mg (0,36 mmól) [ [3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-ciklopropil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav-metil-észtert 4 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat és 10 ml metanol elegyében kevertetünk 0,5 órán át. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát és víz keverékében vesszük fel. A vizes fázist elválasztjuk, 1 n sósav• ·
val a kémhatását pH = 2-3 értékre állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfát szárítjuk, bepároljuk és a maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyében kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrve, 105 mg (67 %) [[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-[(1,1'-bifenil)-2-il-metil]-2-ciklopropil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsavat kapunk.
Op.: 172-174°C.
Elemanalízis a C28H24N2O5 képlet alapján:
számított: C: 71,78, H: 5,16, N: 5,98 %;
mért: C: 72,08, H: 5,30, N: 5,92 %.
15. példa
A 4-[[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-etil-l-(fenil-metil)-lH-indol-5-il] -oxi]-butánsav ((XLIX) képletű vegyület) előálítása
A) Az N-terc-butoxi-karbonil-4-metoxi-2-metil-anilin előállítása
Az 1. példa A) pontjában ismertetett eljárást alkalmazva
13,7 g (0,1 mól) 4-metoxi-2-metil-anilint reagáltatunk 25 g (0,1145 mól) di-terc-butil-dikarbonáttal, 17,25 g (73 %) N-terc-butoxi-karbonil-4-metoxi-2-metil-anilint nyerve. A terméket hexánban kristályosítva, az olvadáspontja: 80-82°C.
Elemanalízis a C13HigNO3 képlet alapján:
számított: C: 65,80, H: 8,07, N: 5,90 %;
mért: C: 65,86, H: 8,15, N: 5,61 %.
B) Az 1-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-5-metoxi-fenil]-2-
-butanon előállítása ml (0,105 mól) 1,3M szek-butil-lítium ciklohexános oldatot lassan hozzáadunk 11,85 g (0,05 mól) N-terc-butoxi-karbo-
nil-4-metoxi-2-metil-anilin 80 ml tetrahidrofuránban készült oldatához, miközben a hőmérsékletet szárazjeges/etanolos fürdővel -40°C alatt tartjuk. A hútőfürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk a hőmérsékletet -20°C-ra emelkedni, majd visszahelyezzük a hűtőfürdőt. Miután a hőmérséklet elérte a -60°C-t, 6,1 g (0,052 mól) N-metoxi-N-metil-propánamid azonos térfogatú tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk cseppenként a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és így folytatjuk a kevertetést 1 órán át. Az oldatot 200 ml dietil-éter és 200 ml 1 n sósav keverékéhez öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 5 % etil-acetátot tartalmazó toluolt használva. 10,9 g (74 %) 1-(2-terc-butoxi-karbonil-amino)-4-metoxi-fenil]-2-butanont kapunk.
Op.: 8 0 - 810 C.
Elemanalízis a képlet alapján:
számított: C: 65,51, H: 7,90, N: 4,77 %;
mért: C: 65,69, H: 7,89, N: 4,90 %.
C) A 2-etil-5-metoxi-lH-indol előállítása
7,33 g (0,025 mól) 1-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-5-metoxi-fenil]-2-butanont 120 ml diklór-klorid és 20 ml trifluor-ecetsav elegyében kevertetünk 20 órán át, vízzel, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és a terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 2,54 g (58 %) 2-etil-5-metoxi-lH-indolt kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Op . : 4 9 - 5 0 0 C . Elemanalízis a C^H-^NO képlet alapján: számított: C: 75,40, H: 7,48, N: 7,99 %;
mért: C: 75,64, H: 7,61, N: 8,04 %.
D) A 2-etil-5-metoxi-l-(fenil-metil)-ΙΗ-indol előállítása
5,6 g (21,5 mmól) 2-etil-5-metoxi-lH-indolt feloldunk 150 ml dimetil-formamid és 20 ml tetrahidrofurán elegyében és hozzáadunk 1,0 g (25 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziót. 0,17 óra kevertetés után 3,0 ml (25 mmól) benzil-bromidot adunk az oldathoz, és szobahőmérsékleten kevertetjük 10 órán keresztül. A reakcióelegyet vízzel meghígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos oldatot vízzel, nátrium-klorid telített oldatával mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepárolva, a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A grádiens elúcióhoz hexánban az etil-acetát koncentrációját 5 %-ról 15 %-ra emeljük. 4,6 g (82 %) 2-etil-5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indolt kapunk.
E) A 2-etil-5-metoxi-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-
-glioxilamid előállítása
0,8 ml (9,2 mmól) oxalil-kloridot hozzáadunk 2,1 g (7,9 mmól) 2-etil-5-metoxi-l-(fenil-metil)-ΙΗ-indolhoz -5°C hőmérsékleten. A hútőfürdőt eltávolítjuk, a keverést 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 0 és 5°C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk 150 ml ammóniával telített tetrahidrofuránhoz. 0,33 óra után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a szerves fázist elvá • ·
- 88 lasztjuk, nátrium-klorid telített oldatával mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, először metilén-kloriddal, majd dietil-éterrel eluálva. 2,1 g (79 %) 2-etil-5-metoxi-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-glioxilamidot kapunk.
F) A 2-etil-5-hidroxi-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-
-glioxilamid előállítása
1,3 g (4 mmól) 2-etil-5-metoxi-2-metil-l-(fenil-metil)-1H-indol-3-glioxilamidot és 16 ml 1M bór-tribromid metilén-kloridos oldatát 50 ml metilén-kloridban kevertetünk 1,5 órán át, majd vizet adunk az oldathoz, a szerves fázist elválasztjuk és sóoldattal mossuk. Szárítás után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Gradiens elúcióhoz a metanol koncentrációját metilén-kloridban 1 %-ról 3 %-ra emeljük. Metilén-klorid és etanol elegyében történő átkristályosítás után 270 mg (21 %) 2-etil-5-hidroxi-2-metil-1-(fenil-metil)-lH-indol-3-glioxilamidot nyerünk.
Op.: 224-225°C.
Elemanalízis a ε19Η18Ν2Ο3 képlet alapján:
számított: C: 70,70, H: 5,63, N: 8,69 %;
mért: C: 70,99, H: 5,56, N: 8,43 %.
G) A 4-[[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-etil-l-(fenil-metil)-lH-indol-5-il]-oxi]-butánsav-terc-butil-észter előállítása 355 mg (1,1 mmól) 2-etil-5-hidroxi-2-metil-l-(fenil-metil)-
-1H-indol-3-glioxilamidot feloldunk 10 ml tetrahidrofurán és 20
- 89 ml dimetil-formamid elegyében, és 50 mg (1,2 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióját adjuk az oldathoz. 0,17 órás kevertetés után 290 mg (1,3 mmól) terc-butil-(4-bróm-butirát)-ot adunk az oldathoz és a kevertetést fenntartjuk 4,75 órán át. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos extraktumot vízzel, nátrium-klorid telített oldatával mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és grádiens elúcióval eluáljuk. A gradiens elúcióhoz metilén-kloridban a metanol koncentrációját 0 %-ról 2 %-ra emeljük. A terméket dietil-éter és hexán elegyében kristályosítjuk, 460 mg (90 %) 4-[[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-etil-l-(fenil-metil)-lH-indol-5-il]-oxi]-butánsav-terc-butil-észtert nyerünk.
Op.: 101-104°C.
Elemanalízis a 027Η32Ν2θ5 képlet alapján:
számított: C: 69,81, H: 6,94, N: 6,03 %;
mért: C: 70,54, H: 7,02, N: 6,37 %.
H) A 4-[[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-etil-l-(fenil-metil)-1H-
-indol-5-il]-oxi]-butánsav előállítása
450 mg (0,97 mmól) 4-[[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-etil-l-(fenil-metil)-lH-indol-5-il]-oxi]-butánsav-terc-butil-észter 75 ml metilén-klorid és 1 ml trifluor-ecetsav elegyében készült oldatát szobahőmérsékleten kevertetjük 2,25 órán át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használva. 250 mg (63 %) • · · ·
4-[[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-2-etil-l-(fenil-metil)-lH-indol-
-5-il]-oxi]-butánsavat kapunk.
Op.: 173-175°C.
| Elemanalízis a ¢23^24^2^5 képlet alapján: |
| számított: C: 67,63, H: 5,92, N: 6,86 |
| mért: C: 67,09, H: 6,00, N: 6,76 |
| 16. példa |
A 4-[[3 -(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-(fenil-metil)-lH-indol-5-il]-oxi]-butánsav ((L) képletű vegyület)
A) Az 5-hidroxi-l-(fenil-metil)-ΙΗ-indol előállítása
5,6 g (21,5 mmól) 5-metoxi-lH-indolt reagáltatunk 1,0 g (25 mmól) 60 %-os nátrium-hidriddel, majd 3,0 ml (25 mmól) benzil-bromiddal a 12. példa D) pontjában leírt eljárás szerint. A nyers 5-metoxi-l-(fenil-metil)-lH-indolt 250 ml metilén-kloridban oldjuk, -5°C hőmérsékletre hútjük, 50 ml 1M bőr-tribromid metilén-kloridos oldatát adjuk hozzá, a hútőfürdőt eltávolítjuk és így kevertetünk 1,75 órán át. Az elegyhez jeges vizet adunk és így kevertetjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid telített oldatával mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a grádiens elúciónál 20 % dietil-étert tartalmazó hexánból indulunk ki, és dietil-éterrel fejezzük be. 870 mg (19 %) nyers 5-hidroxi-l-(fenil-metil)-ΙΗ-indolt kapunk.
B) A 4-[[1-(fenil-metil)-lH-indol-5-il]-oxi]-butánsav-metil-
-észter előállítása • *· ···· · · · ···· ··· · • *·« · · · • · « · ·
850 mg (4,0 mmól) 5-hidroxi-l-(fenil-metil)-lH-indol 75 ml dimetil-formamid és 20 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldatát 200 mg (5,0 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenziójával reagáltatjuk, 0,17 órás kevertetés után 0,7 ml (4,9 mmól) etil-(4-bróm-butirát)-ot adunk az oldathoz. 2,75 óra után a reakcióelegyet vízzel meghígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel, nátrium-klorid telített oldatával mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 545 mg (40 %) 4-[[1-(fenil-metil)-lH-indol-5-il]-oxi]-butánsav-etil-észtert nyerve. A grádiens elúciónál hexánban a dietil-éter arányát 15 %-ról 50 %-ra emeljük.
C) A 4-[[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-(fenil-metil)-IH-indol-
-5-il]-oxi]-butánsav-etil-észter előállítása
0,15 ml (1,7 mmól) oxalil-kloridot adunk 545 mg (1,6 mmól)
4-[[1-(fenil-metil)-lH-indol-5-il]-oxi]-butánsav-etil-észter 40 ml metilén-kloridban készült oldatához, melyet -5°C hőmérsékleten tartunk. A hútőfürdő eltávolítása után a reakcióelegyet 0,83 órán át kevertetjük, 75 ml ammóniagázzal telített tetrahidrofuránt adunk hozzá 0 és 5°C közötti hőmérsékleten. 0,25 óra eltelte után a reakcióelegyet vízzel meghígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Ezt az oldatot nátrium-klorid telített oldatával mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot metilén-klorid és etanol elegyében kristályosítjuk, 490 mg (75 %) 4 -[[3 -(2-amino-1,2-dioxo-etil)-1-(fenil-metil)-lH-indol-5-il]-oxi] -butánsav-etil-észtert
| nyerve. | ||||||
| Op.: 168-170°C. | ||||||
| Elemanalízis a | C23 | H24 | n2o5 | képlet | alapj án: | |
| számított: | C: | 67, | 63, | H: | 5,92 | , N: 6,86 |
| mért: | C: | 67, | 60, | H: | 6,13 | , N: 6,93 |
D) A 4-[[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-(fenil-metil)-lH-indol-
-5-il]-oxi]-butánsav előállítása
450 mg (1,1 mmól) 4-[[3-(2-amino-l,2-dioxo-etil)-1-(fenil-metil)-lH-indol-5-il]-oxi]-butánsav-etil-észtert 450 ml tetrahidrof urán és 50 ml 5 n sósav elegyében kevertetünk 16 órán át, etil-acetátot adva az oldathoz, az etil-acetátos extraktumot vízzel, nátrium-klorid telített oldatával mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, először 2 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal, majd etil-acetáttal extrahálva. A terméket metanol és metilén-klorid elegyében kristályosítjuk, 190 mg (45 5) 4-[[3-(2-amino-1,2-dioxo-etil)-1-(fenil-metil)-1H-indol-5-il]-oxi]-butánsavat nyerve.
Op.: 193-195°C.
Elemanalízis a C21H20N2°5 képlet alapján:
számított: C: 66,31, H: 5,30, N: 7,36 %;
mért: C: 60,82, H: 5,08, N: 6,64 %
1,39 • « · *· ·
- 93 17. példa
A [[3-(amino-oxo-acetil)-2-etil-l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-amino]-ecetsav ( (LI) képletű vegyület) előállítása
A) Az l-fenil-metil-2-etil-4-nitro-lH-indol előállítása
4,75 g 25 mmól) 2-etil-4-nitro-lH-indolt hozzáadunk 1,0 g (25 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid ásványi olajos szuszpenzióját (előzőleg dimetil-formamiddal mosva) tartalmazó 40 ml dimetil-formamidhoz. 45 perc elmúltával 3,0 ml (25 mmól) benzil-bromidot adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 4 órán át, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilkagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 6,36 g (91 %) l-fenil-metil-2-etil-4-nitro-lH- indolt kapunk olaj alakjában.
Elemanalízis a Ci7H16N2°2 képlet alapján: számított: C: 72,84, H: 5,75, N: 9,99 %;
mért: C: 72,67, H: 5,86, N: 9,69 %.
B) A 2-etil-4-nitro-«-oxo-l-(fenil-metil)-lH-indol-3-acetamid előállítása
1,98 ml (22,7 mmól) oxalil-kloridot adunk 6,36 g (22,7 mmól) l-fenil-metil-2-etil-4-nitro-lH-indol 30 ml metilén-kloridban készült oldatához és az oldatot 7,5 órán át kevertetjük. Újabb adag 0,5 ml (5,7 mmól) oxalil-kloridot adunk az oldathoz, és a kevertetést 16,5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet csökkentett • · ·
nyomáson bepároljuk, a maradékot 30 ml metilén-kloridban feloldjuk és ammóniagázt buborékoltatunk rajta át 0,25 órán keresztül. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz keverékében kevertetjük. Az etil-acetátos fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. 6,0 g (75 %) 2-etil-4-nitro-a-oxo-1-(fenil-metil)-lH-indol-3-acetamidot kapunk.
Op.: 207-208°C.
Elemanalízis a C19H17N3O4 képlet alapján: számított: C: 64,95, H: 4,88, N: 11,96 %;
mért: C: 65,14, H: 4,98, N: 12,11 %.
C) A 4-amino-2-etil-a-oxo-1-(fenil-metil)-lH-indol-3-acetamid előállítása
6,0 g (17,1 mmól) 2-etil-4-nitro-a-oxo-1-(fenil-metil)-lrf-indol-3-acetamid 140 ml tetrahidrofurán és etanol 1:1 arányú elegyében készült oldatát, mely 1,0 g 5 %-os Pt/BaSO4 katalizátort tartalmaz, szobahőmérsékleten és 60 psi nyomáson hidrogénezünk 4 órán át. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a grádiens elúciónál 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánból kiindulva és végül 100 %-os etil-acetátnál befejezve. 1,66 g (30 %) 4-amino-2-etil-a-oxo-l-(fenil-metil)-1H-indol-3-acetamidot kapunk.
Op.: 140-144°C.
• · · *··
Elemanalízis a C1gH]_gN3O2 képlet alapján:
számított: C: 71,01, H: 5,96, N: 13,08 %;
mért: C: 68,50, H: 5,93, N: 11,88 %.
D) A [[3-(amino-oxo-acetil)-2-etil-l-(fenil-metil)-lH-indol-
-4-il] -amino]-ecetsav-metil-észter előállítása
0,07 ml (0,78 mmól) metil-(bróm-acetát)-ot adunk 4 ml dimetil-formamidban lévő 250 mg (0,78 mmól) 4-amino-2-etil-oí-oxo-1-(fenil-metil)-lH-indol-3-acetamidhoz, 60°C hőmérsékleten kevertetünk 0,5 órán át, majd szobahőmérsékleten 20 órán keresztül. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, a grádiens elúciónál hexán/etil-acetát, 1:1 arányú elegyéből kiindulva és 100 % etil-acetáttal befejezve. 196 mg (64 %) [ [3-(amino-oxo-acetil)-2-etil-1-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-amino]-ecetsav-metil-észtert kapunk.
Op.: 188-193°C.
Elemanalízis a C22H23N3°4 kéPlet alapján:
számított: C: 67,16, H: 5,89, N: 10,68 %;
mért: C: 67,66, H: 5,71, N: 9,78 %.
E) A [[3-(amino-oxo-acetil)-2-etil-l-(fenil-metil)-lH-indol-4-
-il]-amino]-ecetsav előállítása
190 mg (0,48 mmól) [ [3-(amino-oxo-acetil)-2-etil-l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-amino]-ecetsav-metil-észtert 5 ml In nátrium-hidroxid oldat és 15 ml metanol elegyében forralunk • · visszafolyató hűtő alatt 0,33 órán keresztül. A reakcióelegy lehűlése után szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán keresztül. Etil-acetátot és vizes sósavat adunk az elegyhez, és az etil-acetátos fázist elválasztva sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metanolban kristályosítjuk, 96 mg (53 %) [[3-(amino-oxo-acetil)-2-etil-l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-amino]ecetsavat nyerve.
Op.: 151-157°C.
| Elemanalízis a C21H21N3O4 képlet alapj | án: 11,08 | ||
| számított: C: | 66,48, H: | 5,58, N: | |
| mért: C: | 66,30, H: | 5,61, N: | 10,80 |
| 18. példa |
A keményzselatin kapszulák töltelékét az alábbi komponensekből állítjuk össze:
alkotórész mg/kapszula
| hatóanyag | 250 |
| keményítő, szárított | 200 |
| magnézium-sztearát | 10 |
összesen:
460 mg.
···· ·» « 4 • ·· ·· · · • «·· · · · • · · · · • ·> · ·* · · · ·· ·
| 19. példa A 665 mg tömegű tabletták összetétele: | |
| alkotórész | mg/tabletta |
| hatóanyag | 250 |
| cellulóz, mikrokristályos | 400 |
| szilícium-dioxid, kolloidális | 10 |
| sztearinsav | 5 |
| összesen: | 665 mg. |
A komponenseket összekeverjük és 665 mg tömegű tablettákká saj toljuk.
20. példa
Az aeroszolos oldat összetétele:
alkotórész tömegrész hatóanyag0,25 etanol25,75
Propellant 22 (klór-difluormetán)74,00 összesen: 100,00.
A hatóanyagot etanollal összekverjük és az elegyet hozzáadjuk a Propellant 22 egy részéhez, -30°C hőmérsékletre hűtjük és a töltőkészülékbe visszük. A kívánt mennyiséget adagoljuk a rozsdamentes acéltartályba, és meghígítjuk a többi Propellanttal, ezután felhelyezzük a tartályra a szelepet.
21. példa mg hatóanyagot tartalmazó tabletták összetétele: alkotórész mennyiség (mg) hatóanyag keményítő mikrokristályos cellulóz polivinil-pirrolidon (10 %-os vizes oldat) nátrium-karboxi-metil-keményítő magnézium-sztearát talkum
4,5
0,5 összesen:
szitaszámú szitán átszitáljuk és
150 mg.
cellulózt 45 mesh U.S.
alaposan összekeverjük. Az így oldatával, szitán. A mesh U.S.
szitán magnézium-sztearátot és a nyert port összekeverjük a polivinil-pirrolidon vizes és a keveréket átengedjük egy 14 mesh U.S. szitaszámú szitaszámú szitán szitáljuk. 60 mesh U.S. szitaszámú átengedett nátrium-karboxi-metil-keményítőt, és talkumot hozzáadjuk a granulátumhoz, összekeverjük keveréket 150 mg tömegű tablettákká sajtoljuk.
• ·· ·»«« *· ·· 4 · · * · • ··· 4 « · • · · · · ··· ·· · ·· «·· . példa mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák tartalmának összetétele:
alkotórész mg hatóanyag 80 keményítő 59 mikrokristályos cellulóz 59 magnézium-sztearát 2 összesen: 200 mg.
Az alkotórészeket összekeverjük, 45 mesh U.S. szitaszámú szitán átszitáljuk és a keményzselatin kapszulába 200 mg keveréket töltünk.
23. példa
225 mg hatóanyagot tartalmazó kúp összetétele: alkotórészmg hatóanyag225 telített zsírsav-gliceridek2000 összesen: 2225 mg.
A hatóanyagot 60 mesh U.S. szitaszámú szitán átszitáljuk, a miminális szükséges hőmérsékleten megolvasztott gliceridhez adjuk. A keveréket 2 g névleges kapacitású öntőformába töltjük, és hagyjuk kihűlni.
100
24.példa ml dózisban 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió összetétele:
| alkotórész | mennyiség |
| hatóanyag | 50 mg |
| nátrium-karboxi-metil-cellulóz | 5 0 mg |
| szí rup | 1,25 ml |
| benzoesavoldat | 0,10 ml |
| színanyag | tetszés szerint |
| ízesítőanyag | tetszés szerint |
| tisztított vízzel felöltve | 5 ml-re. |
A hatóanyagot 45 mesh U.S. szitaszámú szitán átengedjük, a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal összekeverve egy homogén pasztát készítünk, melyhez a víz egy részében hozzáadjuk a benzoesavoldatot, az ízesítő és színezőanyagot és összekeverjük a keveréket. Kellő mennyiségű vízzel a kívánt térfogatra kiegészítünk.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. lH-indol-3-glioxilamid az (I) általános képlettel jellemezve, aholX jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom;R4 jelentésea) 7-20 szénatomos alkil-, 7-20 szénatomos alkenil-, 7-20 szénatomos alkinil-, széngyűrűs vagy heterociklusos csoport; vagyb) az a) pontban felsorolt csoportok valamelyike egy vagy több nem-zavaró szubsztituenssel helyettesítve; vagyc) -(L)-Rqo általános képletú csoport, ahol -(L)jelentése 1-12 atomból álló - mely atom lehet szén-, hidrogén-, oxigén-, nitrogén- és kénatom -, kétértékű csoport és az -(L)- hídcsoport állhat (i) csak szénatomokból és hidrogénatomokból, (ii) csak kénatomból, (iii) csak oxigénatomból, (iv) csak nitrogénatomból hidrogénatomból, (v) csak szén-, hidrogén- és kénatomból, (vi) csak szén-, hidrogén- és oxigénatomból; és Rg0 jelentése az a) vagy b) pontban felsorolt csoportok valamelyike;R2 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-,3-4 szénatomos cikloalkil-, 3-4 szénatomos cikloalkenilcsoport, -0-(1-2 szénatomos alkil), -S-(1-2 szénatomos alkil) általános képletú csoport vagy - hidrogénatomot nem102 számítva - 1-3 atomból álló nem-zavaró szubsztituens;R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szubsztituens vagy -(La)-(savas csoport) általános képletű csoport, ahol -(La)- jelentése 1-4 atomhosszúságú, a savcsoportot megkötő hídcsoport; azzal a feltétellel, hogy az R4 és R5 csoportok legalább egyikének -(La)-(savas csoport) általános képletű csoportnak kell lennie;Rg és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szusztituens, széngyürús csoport, nem-zavaró szubsztituenssel helyettesített, széngyűrűs csoport, heterociklusos csoport vagy nem-zavaró szubsztituenssel helyettesített, heterociklusos csoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az (I) általános képletben (i) mindkét X jelentése oxigénatom;(ii) R2 jelentése halogénatom, ciklopropil-, metil-, etil- vagy propilcsoport;(iii) az R4 csoportban az -(L)- kapcsolócsoport 1-2 szénatomos alkilénlánc és Rqq jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan cikloalkil-, cikloalkenil-, fenil-, naftil-, norbornanil-, bicikloheptadienil-, tolil-, xilil-, indenil-, sztilbenil-, terfenilil-, difenil-etilenil-, fenil-ciklohexenil-, acenaftilenil-, antracenil-, bifenil-, bienzilil-csoport vagy (II) általános képletű bibenzilil homológ, ahol n jelentése 1-8; és az Rqq szubsztituense egymástól függetlenül halogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, • · ···· ·· • · · « ·1031-10 szénatomos alkoxi-, -S-(1-10 szénatomos alkil) általános képletú csoport vagy halogénatommal helyettesített, 1-10 szénatomos alkilcsoport lehet;(iv) az -(La)-(savas csoport) általános képletú R4 és Rg szubsztituensben a savas csoport lehet -5-tetrazolil-, szulfo-, karboxil-, (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) vagy (X) képletű , illetve általános képletú csoport, melyeken belül n jelentése 1-8; Rgg jelentése fématom vagy1- 10 szénatomos alkilcsoport, és Rgg jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport;(v) amennyiben R4 jelentése -(La)-(savas csoport) általános képletú csoport, a savas csoportot megkötő -(La)- hídcsoport2- 3 atomhosszúságú, és (XVI) általános képletű, melyen belül Q jelentése -(CH2)-, -0-, -NH- vagy -S- képletű csoport, illetve atom és R84 és R85 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, aril-, 1-10 szénatomos alkaril-, 1-10 szénatomos aralkil-, karboxil-, karbalkoxi-csoport vagy halogénatom;(vi) amennyiben Rg jelentése -(La)-(savas csoport) általános képletú csoport, a savas csoportot megkötő -(La)- hídcsoport
- 3- 8 atomhosszúságú és (XXII) általános képletű, melyen belül r jelentése 1-7; s jelentése 0 vagy 1; Q jelentése -(CH2)-, -0-, -NH- vagy -S- képletú csoport, illetve atom; R84 és R85 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, aril-, 1-10 szénatomos alkaril-, 1-10 szénatomos aralkil-, karboxil-, karbalkoxicsoport vagy • · · ···· ·· · ···· ··· · ······· • · « · ·- 104 - halogénatom; és (vii) R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy nem-zavaró szubsztituens, ami lehet 1-6 szénatomos alkil-,1- 6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkinil-, 7-12 szénatomos aril-alkil-, 7-12 szénatomos alkil-aril-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenil-, fenil-, tolil-, xilil-, bifenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkenil-oxi-, 1-6 szénatomos alkinil-oxi-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-oxi-,2- 12 szénatomos alkil-karbonil-, 2-12 szénatomos alkil-karbonil-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-karbonil-, 2-12 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-12 szénatomos alkil-tiokarbonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, halogénatommal helyettesített, 2-6 szénatomos alkil-, hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-,-C(0)0(1-6 szénatomos alkil) általános képletű,- (0¾) n-0- (1-6 szénatomos alkil) általános képletű csoport, benzil-oxi-, fenoxi-, fenil-tio-, -(CONHSO2R) általános képletű csoport, aldehid-, amino-, amidino-csoport, brómatom, karbamoil-, karboxil-, karbalkoxi-, - (0¾)n-COOH általános képletű csoport, klóratom, ciano-, ciano-guanidinil-csoport, fluoratom, guanidino-, hidrazid-, hidrazino-, hidrazido-, hidroxil-, hidroxi-amino-csoport, jódatom, nit• · ·- 105 ro-, foszfono-, szulfo-, tioacetál-, tiokarbonil-csoport vagy 1-6 szénatomos karbonil-csoportot tartalmazó csoport;és a fenti általános képletekben n jelentése 1-8.3. lH-indol-3-glioxilamid az (la) általános képlettel jellemezve - aholX jelentése oxigén- vagy kénatom;R11 jelentése:a) 7-20 szénatomos alkil-, 7-20 szénatomos alkenil-,7-20 szénatomos alkinilcsoport vagy az alábbi gyűrűs csoportok valamelyike: cikloalkil-, cikloalkenil-, fenil-, naftil-, norbornanil-, bicikloheptadienil-, tolil-, xilil-, indenil-, stilbenil-, terfenilil-, difenil-etilenil-, fenil-ciklohexenil-, acenaftilenil-, antracenil-, bifenil-, bibenzilil-csoport vagy a bibenzilil-csoporttal homológ (II) általános képletü csoport, melyen belül n jelentése 1-8; vagyb) egy vagy több nem-zavaró szubsztituenssel helyettesített, az (a) pont alatt felsorolt csoport, ahol a nem-zavaró szubsztituens egymástól függetlenül lehet 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkinil-, 7-12 szénatomos aralkil-, 7-12 szénatomos alkaril-,3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenil-, fenil-, tolil-, xilil-, bifenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkenil-oxi-, 1-6 szénatomos alkinil-oxi-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-, 2-12 szénatomos alkoxi- alkil-oxi-, 2-12 szénatomos alkil-karbonil-, t1062-12 szénatomos alkil-karbonil-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-karbonil-, 2-12 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-12 szénatomos alkiltio-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkil-, hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, -C(0)0(1-6 szénatomos alkil), -(CH2)n-0-(1-6 szénatomos alkil) általános képletű csoport, benzil-oxi-, fenoxi-, fenil-tio-csoport, -(CONHSO2R) általános képletű csoport, aldehid-, amino-, amidinocsoport, brómatom, karbamoil-, karboxil-, karbalkoxi-, -(CH2)n-COOH általános képletű csoport, klóratom, ciano-, ciano-guanidinil-csoport, fluoratom, guanidino-, hidrazid-, hidrazino-, hidrazido-, hidroxil-, hidroxi-amino-csoport, jódatom, nitro-, foszfono-, szulfo-, tioacetál-, tiokarbonil-csoport vagy karbonilcsoportot tartalmazó 1-6 szénatomos csoport; ahol az általános képletekben n jelentése 1-8; vagyc) - (¼) -Rgi általános képletű csoport, melyen belül a -(1^)általános képletű kétértékű hídcsoport jelentése (XXXI) általános képletű csoport, melyen belül Rq4 és Rgg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, karboxil-, karbalkoxi-csoport vagy halogénatom p jelentése 1-5;- 107Z jelentése kémiai kötés, -(CH2)-, -0-, -N(l-6 szénatomos alkil)-, -NH- vagy -S- képletű csoport, illetve atom; és R81 jelentése az a) vagy b) pont alatt felsorolt csoportok valamelyike;R12 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos cikloalkil-, 3-4 szénatomos cikloalkenil-csoport, -0-(1-2 szénatomos alkil) vagy -S-(1-2 szénatomos alkil) általános képletű csoport;R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szubsztituens vagy -(La)-(savas csoport) általános képletű csoport, azzal a feltétellel, hogy az R14 vagy R5 csoport leglaább egyikének -(La)-(savas csoport) általános képletű csoportnak kell lennie; továbbá azzal a feltétellel, hogy ha R14 jelentése -(La)-(savas csoport) általános képletű csoport, akkor az -(La)-hídcsoport 2- vagy 3-atomhosszúságú és jelentése (SVI) általános képletű csoport, melyen belül Q jelentése -(CH2)-, -0-, -NH- vagy -S- képletű csoport, illetve atom és R84 és R85 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, aril-, 1-10 szénatomos alkaril-, 1-10 szénatomos aralkil-, hidroxilcsoport vagy halogéantom; vagy ha r15 jelentése -(La)-(savas csoport) általános képletű csoport, akkor az -(La)-hídcsoport 3- vagy 8-atomhosszúságú és jelentése (XXII) általános képletű csoport, melyen belül r jelentése 1-7, s jelentése O vagy 1 és Q jelentése • ·- 108 -(CH2)-, -Ο-, -NH- vagy -S- képletú csoport, illetve atom;és Rg4 és Rq5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,1-10 szénatomos alkil-, aril-, 1-10 szénatomos alkaril-,1-10 szénatomos aralkil-, karboxil-, karbalkoxicsoport vagy halogénatom;Rj_g és R]_7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy nem-zavaró szubsztituens, ami lehet 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkinil-,7-12 szénatomos aralkil-, 7-12 szénatomos alkaril-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenil-, fenil-, tolil-, xilil-, bifenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkenil-oxi-, 1-6 szénatomos al- kinil-oxi-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-, 2-12 alkoxi-alkil-oxi-, 2-12 szénatomos alkil-karbonil-, 2-12 szénatomos alkil-karbonil-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-karbonil-, 2-12 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-12 szénatomos alkil-tiokarbonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkil-, hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, -C(0)0(1-6 szénatomos alkil), -(CH2)n-O-(1-6 szénatomos alkil) általános képletú csoport, benzil-oxi-, fenoxi-, fenil-tio-csoport, -(CONHSO2R) általános képletú csoport, • ·· ···· ·« · ···· · · · · . ·*··«·· • · · · · • · · ·· · ·· ···- 109 aldehid-, amino-, amidinocsoport, brómatom, karbamil-, karboxil-, karbalkoxicsoport, -(CH2)n-CO2H általános képletű csoport, klóratom, ciano-, ciano-guanidinil-csoport, fluoratom, gunidino-, hidrazid-, hidrazino-, hidrazido-, hidroxil-, hidroxi-amino-csoport, jódatom, nitro-, foszfono-, szulfo-, tioacetál-, tiokarbonil-csoport vagy karbonilcsoportot tartalmazó 1-6 szénatomos csoport; ahol a fenti általános képletekben n jelentése 1-8 vagy annak gyógyászati szempontból alkalmazható sója, szolvátja vagy elő-hatóanyag származéka.
- 4. lH-indol-3-glioxil-amid az (Ib) általános képlettel jellemezve - ahol r21 jelentése -(L2)-RQ1 általános képletű csoport, melyen belül az -(L2)-általános képletű kétértékű hídcsoport (XXXII) általános képletű csoport, ahol p jelentése 1-5;R81 jelentésea) (XIV) vagy (XV) általános képletű csoport, melyen belül R10 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, -S-(1-10 szénatomos alkil) általános képletű vagy halogénatommal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport; és t jelentése 0-5; vagyb) az a) pontban meghatározott csoportok, melyek egy vagy több nem-zavaró szubsztituenssel helyettesítettek, melyek • · ·110 egymástól függetlenül lehetnek 1-6 szénatomos alkil-,1-6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoportok, bróm-, klór-, fluor- vagy j ódatomok;R24 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoport, bróm-, klór-, fluor-, jódatom vagy -(La)-(savas csoport) általános képletű csoport, melyen belül az -(La)- általános képletű, a savas csoportot megkötő hídcsoport jelentése (XVI)), (XVIII), (XIX), (XX) (XXI) vagy (XIII) képletű, illetve általános képletű csoport, melyen belül R jelentése alkilcsoport; és a savas csoport jelentése -COOH, -SO3H vagy -P(0)(OH) 2 képletű csoport;r25 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,1- 6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített2- 6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített2-6 szénatomos alkilcsoport, bróm-, klór-, fluor-, jódatom vagy -(La)-(savas csoport) általános képletű csoport, melyen belül az -(La) - általános képletű, a savas csoportot megkötő hídcsoport jelentése (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX) vagy (XXX) általános képletű csoport, melyeken belülRg4 és Rg3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, • · · « » · • · •· • ·· ·· ·«· ···- 111 1-10 szénatomos alkil-, aril-, 1-10 szénatomos alkaril-,1-10 szénatomos aralkil-, karboxil-, karbalkoxicsoport vagy halogénatom; és a savas csoport jelentése -COOH, -SO3H vagy P(O)(OH)2 képletű csoport;azzal a feltétellel, hogy azR24 és R25 csoportoknak legalább egyike -(La)-(savas csoport) általános képletű csoportnak kell lennie;R26 és R27 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkoxi-, halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoport, bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom vagy annak gyógyászati szempontból alkalmazható sója, szolvátja vagy elő-hatóanyag származéka.
- 5. A 4. igénypont szerinti (Ib) általános képletű vegyület, ahol az R24 és R2^ szubsztituensek közül csak egynek jelentése-(La)-(savas csoport) általános képletű csoport; R2g és R27 jelentése hidrogénatom; és savas csoport jelentése karboxilcsoport.
- 6. Az alább felsorolt lH-indol-3-glioxilamidok vagy ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sója, szolvátja vagy elő-hatóanyag származéka:(A) [[3 -(2-Amino-1,2-dioxo-etil)-2-metil-l-(fenil-metil)-1H-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (B) dl-2-]]3 -(2-Amino-1,2-dioxo-etil)-2-metil-l-(fenil-metil)-lH-indol-4-il]-oxi]-propánsav, * ···· ·· • · · · · · * « * · ··· · * · • · · · · • ·· ·· » ·» ···- 112 - (C) [[3-(2-Amino-1,2-dioxo-etil)-1-([1,1'-bifenil] -2-il-metil)--2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (D) [[3-(2-Amino-1,2-dioxo-etil)-1-([1,1'-bifenil] -3-il-metil)--2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (E) [[2-(2-Amino-1,2-dioxo-etil)-1-([1,1'-bifenil) ] -4-il-metil)--2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (F) [[3 -(2-Amino-1,2-dioxo-etil)-1-[(2,6-diklór-fenil)-metil]--2-metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (G) [[3-(2-Amino-1,2-dioxo-etil)-1-[4-(fluor-fenil)-metil]-2--metil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (H) [[3-(2-Amino-1,2-dioxo-etil)-2-metil-1-[(1-naftil)-metil]--lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (I) [[3 -(2-Amino-1,2-dioxo-etil)-2-etil-l-(fenil-metil)-1H-indol--4-il]-oxi]-ecetsav, (J) [[3-(2-Amino-1,2-dioxo-etil)-1-[(3-klór-fenil)-metil]-2--etil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (K) [[3 -(2-Amino-1,2-dioxo-etil)-1-([1,1'-bifenil]-2-il-metil)--2-etil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (L) [[3 -(2-Amino-1,2-dioxo-etil)-1-( [1,1'-bifenil]-2-il-metil)--2-propil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (M) [[3-(2-Amino-l,2-dioxo-etil)-2-ciklopropil-1-(fenil-metil)--lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (N) [[3-(2-Amino-1,2-dioxo-etil)-1-([1,1'-bifenil]-2-il-metil)--2-ciklopropil-lH-indol-4-il]-oxi]-ecetsav, (O) 4-[[3-(2-Amino-l,2-dioxo-etil)-2-etil-l-(fenil-metil)-1H--indol-5-il] -oxi]-butánsav és • ·· ··*· ·<·· » 9 · · « ··· · x113 • · t · ·· · ·· ··· (P) az (A)-(O) vegyület keveréke.
- 7. lH-indol-3-glioxil-amid a (XXXIII) vagy (XXXIV) képlettel jellemezve, vagy ezek elő-hatóanyag származéka.
- 8. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti lH-indol-3-glioxilamidot tartalmazza egy vagy több gyógyászati szempontból alkalmazható vivő- vagy hígítóanyag kíséretében.
- 9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti lH-indol-3glioxilamid gyógyászati hatóanyagként való felhasználása az SPLA2 enzim kiváltotta zsírsavfelszabadulás gátlására.
- 10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti lH-indol-3-glioxilamid gyógyászati hatóanyagként való felhasználása emlősök -beleértve az embert - szeptikus sokkjának, felnőttkori légzési rendellenességének, pancreatitisének, traumájának, hörgőasztmájának, allergiás rhinitisének és rheumatoid arthritisének kezelésére.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22191694A | 1994-04-01 | 1994-04-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9500957D0 HU9500957D0 (en) | 1995-05-29 |
| HUT72048A true HUT72048A (en) | 1996-03-28 |
Family
ID=22829963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500957A HUT72048A (en) | 1994-04-01 | 1995-03-31 | 1h-indole-3-glyoxylamide spla2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing these compounds |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US5654326A (hu) |
| EP (5) | EP1197484A2 (hu) |
| JP (1) | JP3109974B2 (hu) |
| KR (1) | KR100368707B1 (hu) |
| CN (1) | CN1067054C (hu) |
| AT (2) | ATE540923T1 (hu) |
| AU (1) | AU688458B2 (hu) |
| BR (1) | BR9501404A (hu) |
| CA (1) | CA2146097C (hu) |
| CO (1) | CO4370099A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ82295A3 (hu) |
| DE (1) | DE69527322T2 (hu) |
| DK (2) | DK0675110T3 (hu) |
| ES (2) | ES2377223T3 (hu) |
| FI (1) | FI114793B (hu) |
| HU (1) | HUT72048A (hu) |
| IL (1) | IL113210A (hu) |
| MX (1) | MX9501608A (hu) |
| MY (1) | MY112897A (hu) |
| NO (1) | NO304186B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ270848A (hu) |
| PE (1) | PE18696A1 (hu) |
| PL (1) | PL180523B1 (hu) |
| PT (1) | PT675110E (hu) |
| RU (1) | RU2128169C1 (hu) |
| SI (1) | SI0675110T1 (hu) |
| TW (1) | TW383302B (hu) |
| UA (1) | UA47387C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA952693B (hu) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY112897A (en) * | 1994-04-01 | 2001-10-31 | Lilly Co Eli | Ih-indole-3-glyoxylamide spla2 inhibitors |
| JPH08193074A (ja) * | 1994-11-18 | 1996-07-30 | Nippon Bayeragrochem Kk | 除草性１−シクロプロピルテトラゾリノン類 |
| US6043264A (en) * | 1995-01-06 | 2000-03-28 | Toray Industries, Inc. | Benzene-condensed heterocyclic derivatives and their uses |
| US6630496B1 (en) | 1996-08-26 | 2003-10-07 | Genetics Institute Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| US5919774A (en) * | 1996-12-10 | 1999-07-06 | Eli Lilly And Company | Pyrroles as sPLA2 inhibitors |
| AU6229298A (en) * | 1997-02-20 | 1998-09-09 | Shionogi & Co., Ltd. | Indole dicarboxylic acid derivatives |
| US5972988A (en) * | 1997-03-26 | 1999-10-26 | Eli Lilly And Company | Method for treatment of chronic bronchitis using indole compounds |
| WO1998047507A1 (en) * | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Method for the treatment of stroke using n-heterocyclic glyoxylamide compounds |
| TW455581B (en) * | 1997-06-26 | 2001-09-21 | Lilly Co Eli | Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides |
| US6610728B2 (en) * | 1997-08-28 | 2003-08-26 | Eli Lilly And Company | Method for treatment of non-rheumatoid arthritis |
| CA2308443A1 (en) * | 1997-10-27 | 1999-05-06 | Michael Lyle Denney | Morpholino-n-ethyl ester prodrugs of indole spla2 inhibitors |
| JP2001520991A (ja) * | 1997-10-27 | 2001-11-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | インドールｓＰＬＡ２阻害剤のＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグ |
| WO1999021545A1 (en) * | 1997-10-27 | 1999-05-06 | Eli Lilly And Company | ISOPROPYL ESTER PRODRUGS OF INDOLE sPLA2 INHIBITORS |
| WO1999024033A1 (en) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Shionogi & Co., Ltd. | Method for the treatment of disorders associated with apoptosis using n-heterocyclic glyoxylamide compounds |
| EP1039901A1 (en) * | 1997-11-14 | 2000-10-04 | Eli Lilly And Company | Treatment for alzheimer's disease |
| WO1999025340A1 (en) * | 1997-11-14 | 1999-05-27 | Eli Lilly And Company | Treatment for alzheimer's disease |
| NZ506329A (en) * | 1998-02-25 | 2004-01-30 | Inst Genetics Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| US6828344B1 (en) | 1998-02-25 | 2004-12-07 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| US6916841B2 (en) * | 1998-02-25 | 2005-07-12 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| US6500853B1 (en) | 1998-02-28 | 2002-12-31 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| EP1058547B1 (en) * | 1998-03-03 | 2005-11-23 | Shionogi & Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions containing the phospholipase inhibitor sodium 3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-phenylmethyl)-1h-indol-4-yl]oxy]acetate |
| CN1303384A (zh) | 1998-03-31 | 2001-07-11 | 盐野义制药株式会社 | 吡咯并[1,2－a]吡嗪sPLA2抑制剂 |
| CZ302588B6 (cs) * | 1998-04-02 | 2011-07-27 | Ziopharm Oncology, Inc. | Použití N-substituovaného indol-3-glyoxylamidu pro výrobu léciva |
| DE19814838C2 (de) * | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| US6407261B1 (en) | 1998-04-17 | 2002-06-18 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 4-hdyroxy indole, indazole and carbazole compounds |
| EP1071661A4 (en) * | 1998-04-17 | 2001-08-22 | Lilly Co Eli | METHOD FOR PRODUCING 4-HYDROXYINDOL, INDAZOL AND CARBAZOL COMPOUNDS |
| DZ2770A1 (fr) * | 1998-04-17 | 2003-12-01 | Lilly Co Eli | Procédé de préparation de 1h-indol-3 glyoxamides substituées en position 4. |
| DE69921314T2 (de) * | 1998-05-01 | 2006-02-09 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | INHIBITORISCHE ESTER FÜR sPLA 2 |
| HUP0102243A2 (hu) * | 1998-05-01 | 2001-10-28 | Eli Lilly And Co. | sPLA2-inhibitor vegyületek betegség kezelésére |
| US6472389B1 (en) | 1998-05-21 | 2002-10-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Pyrrolo[1,2-b] pyridazine derivatives having sPLA2 inhibitory effect |
| EP1100492B1 (en) * | 1998-08-03 | 2006-05-24 | Eli Lilly & Company | INDOLE sPLA2 INHIBITORS |
| AU5331499A (en) * | 1998-08-03 | 2000-02-28 | Eli Lilly And Company | Indole spla2 inhibitors |
| US6325991B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-12-04 | Susan E. Draheim | Methods and compositions for treating periodontal disease with an inhibitor of secretory phospholipase A2 |
| US6576654B1 (en) | 1998-09-23 | 2003-06-10 | Eli Lilly And Company | Method for the treatment of cystic fibrosis |
| DZ2771A1 (fr) * | 1998-10-09 | 2003-12-01 | Lilly Co Eli | Procédé de préparation de 1h-indol-3 glyoxamides substituées en position 4. |
| CA2346334A1 (en) | 1998-10-14 | 2000-04-20 | Shionogi & Co., Ltd. | Composition for treating or preventing ischemia reperfusion injury |
| US20030149000A1 (en) * | 1998-11-10 | 2003-08-07 | Shionogi & Co., Ltd. | Method for the treatment of disorders associated with apoptosis using N-heterocyclic glyoxylamide compounds |
| WO2000037022A2 (en) * | 1998-12-21 | 2000-06-29 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for the treatment of sepsis |
| WO2000037358A1 (en) * | 1998-12-22 | 2000-06-29 | Eli Lilly And Company | NOVEL sPLA2 INHIBITORS |
| AU1928800A (en) * | 1998-12-22 | 2000-07-12 | Eli Lilly And Company | Substituted tricyclics |
| US6380397B1 (en) | 1999-04-15 | 2002-04-30 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides |
| US6274578B1 (en) | 1999-04-20 | 2001-08-14 | Eli Lilly And Company | sPLA2 inhibitor ester |
| US6140327A (en) * | 1999-05-12 | 2000-10-31 | Eli Lilly And Company | Morpholino-n-ethyl ester derivative of an indole sPLA2 inhibitor |
| CA2379208A1 (en) * | 1999-07-19 | 2001-01-25 | Eli Lilly & Company | Spla2 inhibitors |
| US6706752B1 (en) | 1999-07-19 | 2004-03-16 | Eli Lilly And Company | sPLA2 inhibitors |
| US6703385B1 (en) | 1999-07-19 | 2004-03-09 | Shionogi & Co., Ltd. | Tricyclic compounds having sPLA2-inhibitory activities |
| WO2001009130A1 (fr) | 1999-08-02 | 2001-02-08 | Shionogi & Co., Ltd. | COMPOSES TRICYCLIQUES A ACTIVITES INHIBANT sPLA¿2? |
| JP4623483B2 (ja) | 1999-08-23 | 2011-02-02 | 塩野義製薬株式会社 | ｓＰＬＡ２阻害作用を有するピロロトリアジン誘導体 |
| US6831095B1 (en) | 1999-09-20 | 2004-12-14 | Eli Lilly And Company | Hydroxyfunctional amide 1h-indole derivatives active as sPLA2 inhibitors |
| JP2003509491A (ja) * | 1999-09-20 | 2003-03-11 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 新規なｓＰＬＡ２インヒビター |
| AU7559600A (en) * | 1999-10-15 | 2001-04-23 | Shionogi & Co., Ltd. | V type and/or x type spla2 inhibitors |
| AU1304801A (en) | 1999-11-15 | 2001-05-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Tricyclic azaindolizine derivatives having an SPLA2- inhibiting effect |
| AU2252201A (en) * | 1999-12-16 | 2001-06-25 | Eli Lilly And Company | Carbon monoxide-based synthesis of spla2 inhibitors |
| AU2050001A (en) * | 1999-12-16 | 2001-06-25 | Eli Lilly And Company | Synthesis of indole-containing spla2 inhibitors |
| DE19962300A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| EP1259260A1 (en) * | 2000-01-06 | 2002-11-27 | Eli Lilly And Company | Combination therapy for the treatment of inflammatory and respiratory diseases |
| US20030096854A1 (en) * | 2002-06-12 | 2003-05-22 | Ho-Shen Lin | Substituted tricyclics |
| EP1248769A2 (en) * | 2000-01-07 | 2002-10-16 | Eli Lilly And Company | Carbazole derivatives as inhibitors of spla2 |
| EP1265607A2 (en) * | 2000-03-09 | 2002-12-18 | Eli Lilly And Company | METHOD FOR THE TREATMENT OF RENAL DYSFUNCTION WITH sPLA 2 INHIBITORS |
| BR0002188A (pt) * | 2000-03-30 | 2001-11-13 | Brasil Compressores Sa | Processo de formação do pacote de lâminasmetálicas de estator de motor elétrico e pacotede lâminas metálicas |
| WO2001081306A2 (en) * | 2000-04-19 | 2001-11-01 | Eli Lilly And Company | Azide cyclization-based synthesis and intermediates for spla2 inhibitors |
| US6967200B2 (en) | 2000-06-29 | 2005-11-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Remedies for cirrhosis |
| AU2001267823A1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-08 | Shionogi And Co., Ltd. | Compounds exhibiting x-type spla2 inhibiting effect |
| AU2001267826A1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-08 | Shionogi And Co., Ltd. | Remedies for alzheimer's disease |
| WO2002000255A1 (fr) * | 2000-06-29 | 2002-01-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Remedes contre le cancer |
| WO2002005796A2 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-24 | Eli Lilly And Company | Use of a spla2 inhibitor for the treatment of sepsis |
| AU2001280461A1 (en) * | 2000-08-04 | 2002-02-18 | Eli Lilly And Company | Substituted pyrrole compounds and their use as spla2 inhibitors |
| EP1358156B1 (en) | 2000-12-18 | 2007-02-21 | Eli Lilly And Company | Benz(g) indoles and their use as spla2 inhibitors |
| TWI314457B (hu) * | 2001-03-19 | 2009-09-11 | Shionogi & Co | |
| US6730694B1 (en) | 2001-07-20 | 2004-05-04 | Eli Lilly And Company | sPLA2 inhibitors |
| US6903104B2 (en) | 2001-12-06 | 2005-06-07 | National Health Research Institutes | Indol-3-YL-2-oxoacetamide compounds and methods of use thereof |
| AUPS282602A0 (en) | 2002-06-07 | 2002-06-27 | Garvan Institute Of Medical Research | Method of inhibiting cell proliferation |
| DE10348022A1 (de) * | 2003-10-15 | 2005-05-25 | Imtm Gmbh | Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen |
| US20050244367A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-11-03 | Ilypsa, Inc. | Phospholipase inhibitors localized in the gastrointestinal lumen |
| MX2008005664A (es) * | 2005-11-03 | 2008-12-15 | Ilypsa Inc | Compuestos de indol que tienen sustituyentes c4-acidos y uso de los mismos como inhibidores de fosfolipasa a2. |
| JP2009517341A (ja) * | 2005-11-03 | 2009-04-30 | イリプサ， インコーポレイテッド | Ｃ４−アミド置換基を有するインドール化合物およびホスホリパーゼａ２インヒビターとしてのその使用 |
| MX2008005662A (es) * | 2005-11-03 | 2008-12-15 | Ilypsa Inc | Compuestos de azaindol y uso de los mismos como inhibidores de la fosfolipasa a2. |
| MX2008005666A (es) | 2005-11-03 | 2009-03-02 | Ilypsa Inc | Compuestos multivalentes de indol y uso de los mismos como inhibidores de fosfolipasa-a2. |
| US8048880B2 (en) * | 2007-05-03 | 2011-11-01 | Anthera Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase A2 (SPLA2) inhibitors and SPLA2 inhibitor combination therapies |
| CN102015656A (zh) * | 2008-04-28 | 2011-04-13 | 旭化成制药株式会社 | 苯丙酸衍生物及其用途 |
| WO2010081022A1 (en) * | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Anthera Pharmaceuticals, Inc. | Secretory phospholipase a2 (spla2) inhibitor and niacin drug compositions and methods for treating cardiovascular disease and dyslipidemia |
| NZ624963A (en) | 2009-04-29 | 2016-07-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
| CN101838232B (zh) * | 2009-07-07 | 2012-02-22 | 爱斯医药科技(南京)有限公司 | Varespladib的制备方法 |
| MA40998A (fr) | 2014-11-21 | 2017-09-26 | Ophirex Inc | Thérapies contre une envenimation, ainsi que compositions, systèmes et kits pharmaceutiques associés |
| US10894035B2 (en) * | 2015-08-31 | 2021-01-19 | Diaccurate | Use of indole compounds to stimulate the immune system |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2825734A (en) | 1955-04-11 | 1958-03-04 | Upjohn Co | Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds |
| US2825743A (en) | 1955-08-30 | 1958-03-04 | Celanese Corp | Catalytic hydrogenation of unsaturated aldehydes and ketones |
| US3242163A (en) * | 1961-03-13 | 1966-03-22 | Merck & Co Inc | Indolyl aliphatic acids |
| US3259622A (en) * | 1962-09-07 | 1966-07-05 | Merck & Co Inc | 1-benzyl-3-indolyl-alpha-haloalkyl and alkylidenyl acetic acids |
| GB1089071A (en) | 1964-02-28 | 1967-11-01 | Merck & Co Inc | Indole derivatives |
| NL287416A (hu) | 1964-04-25 | |||
| US3449363A (en) | 1966-12-22 | 1969-06-10 | American Cyanamid Co | 3-substituted 4-trifluoromethyl indoles |
| IT1036004B (it) * | 1968-05-21 | 1979-10-30 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Acidt 3 indolil adetoidrossamici |
| US3691194A (en) * | 1970-07-30 | 1972-09-12 | Little Inc A | 3-indole-glyoxamides |
| US3686213A (en) | 1970-08-28 | 1972-08-22 | American Cyanamid Co | Substituted aminoethyl indoles |
| US4012513A (en) * | 1971-11-03 | 1977-03-15 | Imperial Chemical Industries Limited | Indole derivatives for providing analgesic and anti-inflammatory effects |
| US4397850A (en) | 1981-10-07 | 1983-08-09 | Sandoz, Inc. | Isoxazolyl indolamines |
| US4552876A (en) * | 1984-07-09 | 1985-11-12 | Usv Pharmaceutical Corp. | Bisbenzoxazines and pharmaceutical use |
| US4792555A (en) * | 1987-03-20 | 1988-12-20 | American Home Products Corporation | Phospholipase A2 inhibitors |
| NZ234883A (en) * | 1989-08-22 | 1995-01-27 | Merck Frosst Canada Inc | Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| PT95692A (pt) * | 1989-10-27 | 1991-09-13 | American Home Prod | Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase |
| US5420289A (en) * | 1989-10-27 | 1995-05-30 | American Home Products Corporation | Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase |
| US5192770A (en) * | 1990-12-07 | 1993-03-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serotonergic alpha-oxoacetamides |
| US5334719A (en) * | 1992-06-17 | 1994-08-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis |
| IL109311A0 (en) * | 1993-04-16 | 1994-07-31 | Lilly Co Eli | 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors |
| IL109309A (en) * | 1993-04-16 | 2000-06-29 | Lilly Co Eli | 1-H-indole-3-acetic acid hydrazide SPLA2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| MY112897A (en) | 1994-04-01 | 2001-10-31 | Lilly Co Eli | Ih-indole-3-glyoxylamide spla2 inhibitors |
| US5639780A (en) * | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
| SK77598A3 (en) | 1995-12-14 | 1999-01-11 | Merck & Co Inc | Nonpeptide derivatives, pharmaceutical composition containing them and their use |
| WO1997021704A1 (en) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| JP2001520991A (ja) * | 1997-10-27 | 2001-11-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | インドールｓＰＬＡ２阻害剤のＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグ |
-
1995
- 1995-03-31 MY MYPI95000820A patent/MY112897A/en unknown
- 1995-03-31 NO NO951252A patent/NO304186B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 DK DK95302166T patent/DK0675110T3/da active
- 1995-03-31 ES ES08001265T patent/ES2377223T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-31 CA CA002146097A patent/CA2146097C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-31 AU AU16217/95A patent/AU688458B2/en not_active Ceased
- 1995-03-31 SI SI9530616T patent/SI0675110T1/xx unknown
- 1995-03-31 JP JP07076117A patent/JP3109974B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-31 AT AT08001265T patent/ATE540923T1/de active
- 1995-03-31 EP EP01130290A patent/EP1197484A2/en not_active Withdrawn
- 1995-03-31 PL PL95307951A patent/PL180523B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 PE PE1995265383A patent/PE18696A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-03-31 AT AT95302166T patent/ATE220394T1/de active
- 1995-03-31 IL IL11321095A patent/IL113210A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 CZ CZ95822A patent/CZ82295A3/cs unknown
- 1995-03-31 HU HU9500957A patent/HUT72048A/hu unknown
- 1995-03-31 MX MX9501608A patent/MX9501608A/es unknown
- 1995-03-31 UA UA95038298A patent/UA47387C2/uk unknown
- 1995-03-31 FI FI951553A patent/FI114793B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 ZA ZA952693A patent/ZA952693B/xx unknown
- 1995-03-31 EP EP08001265A patent/EP1950200B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-31 EP EP00203897A patent/EP1081135A3/en not_active Withdrawn
- 1995-03-31 RU RU95104885/04A patent/RU2128169C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 CO CO95013251A patent/CO4370099A1/es unknown
- 1995-03-31 KR KR1019950007267A patent/KR100368707B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 CN CN95103320A patent/CN1067054C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-31 DK DK08001265.1T patent/DK1950200T3/da active
- 1995-03-31 EP EP10180825A patent/EP2341045A1/en not_active Withdrawn
- 1995-03-31 TW TW084103168A patent/TW383302B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 DE DE69527322T patent/DE69527322T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-31 NZ NZ270848A patent/NZ270848A/en unknown
- 1995-03-31 PT PT95302166T patent/PT675110E/pt unknown
- 1995-03-31 ES ES95302166T patent/ES2179088T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-31 BR BR9501404A patent/BR9501404A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 EP EP95302166A patent/EP0675110B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/469,954 patent/US5654326A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-28 US US08/825,453 patent/US5733923A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-14 US US08/856,271 patent/US5919810A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 US US08/991,149 patent/US5919943A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-26 US US09/258,680 patent/US6175021B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-16 US US09/714,364 patent/US6433001B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT72048A (en) | 1h-indole-3-glyoxylamide spla2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| EP0772592B1 (en) | 1H-INDOLE-1-FUNCTIONAL sPLA 2 INHIBITORS | |
| NZ260298A (en) | 1h-indol-3-ylacetamide and -thioacetamide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US6608099B1 (en) | Indole sPLA2 inhibitors | |
| US6451839B1 (en) | Indole sPLA2 inhibitors | |
| US6706752B1 (en) | sPLA2 inhibitors | |
| EP1202963B1 (en) | Spla2 inhibitors | |
| Bach et al. | 1H-indole-3-glyoxylamide SPLA 2 inhibitors | |
| Bach et al. | 1H-indole-1-functional sPLA 2 inhibitors |