CN102015656A - 苯丙酸衍生物及其用途 - Google Patents

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森田耕平
栗山浩
田中康介
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Asahi Kasei Pharma Corp
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Abstract

本发明提供下述通式(1)表示的化合物或其盐，其具有通过优异的4型PLA2抑制活性来抑制前列腺素和/或白三烯产生的作用。通式(1)中，X表示卤原子、具有或不具有取代基的烷基等，Y表示氢原子或者具有或不具有取代基的烷基，Z表示氢原子或者具有或不具有取代基的烷基。

Description

苯丙酸衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及新颖的苯丙酸衍生物。并且，涉及以这些苯丙酸衍生物为有效成分的药物。
背景技术
哺乳动物的生物体内因炎症性或物理性等的各种刺激会产生各种前列腺素和各种白三烯。前列腺素类和白三烯类都是花生四烯酸的代谢物质，是一种被称为脂质介质的生理活性物质，通过与各种细胞表面或细胞内表达的受体结合，引起哺乳动物的各种生理反应。
花生四烯酸是以诸如磷脂酰胆碱等细胞膜的构成成分磷脂质为底物，在磷脂酶A2(PLA2)的酶活性作用下产生的。特别是4型的PLA2在炎症性的刺激下活性更高，对炎症时花生四烯酸的产生承担着重要的作用。通过PLA2产生的花生四烯酸在结构型环氧合酶(COX)-1或诱导型COX-2的酶活性作用下转化成前列腺素(PG)H2，进而受到各合成酶的作用而转化为PGE2、PGD2、PGF2α、PGI2、血栓素(TX)A2等。另一方面，花生四烯酸也受到5-脂氧合酶(5-LO)的作用而发生代谢，成为白三烯(LT)A4，进而在LTA4水解酶、LTC4合成酶、谷胱甘肽转硫酶的酶活性作用下转化为LTB4、LTC4、LTD4、LTE4等[Goodman & Gilman药理书第11版(广川书店)、2007年、814页]、[C.D.Funk，SCIENCE，2001年、294卷、1871页]。
前列腺素类分别与特异性受体结合，引起例如发热、血管透过性亢进、血管扩张、肿胀或疼痛等炎症反应、支气管平滑肌收缩、血小板凝集、肿瘤细胞增殖、骨吸收加速、神经细胞变性等，在各种疾病的症状表现或病态形成中承担重要的作用。白三烯类是一种分别与特异性受体结合从而引发例如白血球过剩集积或血管透过性亢进等炎症反应、平滑肌收缩、粘液分泌、肿瘤细胞增殖等的生理活性物质，在各种疾病的症状表现和病态形成中承担重要的作用。
炎症反应自身是在面对病原物质或障碍时生物体为了继续存活所必须的反应，但有时在某些状况或疾病中过度发生炎症反应，或炎症反应没有理由带来明确利益地持续进行[Goodman & Gilman药理书11版(广川书店)、2007年、837页]。本说明书中所述的被认定为急性或慢性炎症反应的生物体状态是指急性一时地或慢性持续地发生过度或不利的炎症反应的状态。并且，炎症反应是指例如由热等产生的物理性障碍；由感染性物质、缺血、抗原-抗体反应等的刺激所引起的一系列的变化，作为熟知的肉眼可见的临床症状，伴随产生发红、肿胀、痛觉过敏、发痛。作为它们的组织学机理，已知引起血管扩张、血管透过性亢进、白血球和吞噬细胞的浸润、组织的分解和纤维化[Goodman & Gilman药理书第11版(广川书店)、2007年、837页]。已知这些组织学上的反应大多由前列腺素和/或白三烯引起，前列腺素和/或白三烯在炎症反应中承担着重要的作用。
例如，慢性类风湿性关节炎是自身免疫疾病，是一种慢性的炎症性疾病，在其病态组织中，确认到COX-2的表达和PGE2、TXA2的产生以及5-LO的表达和LTB4的产生[Bonnet等、Prostaglandins、1995年、50卷、127页]。并且，有报告指出，缺失5-LO活化所必需的蛋白FLAP的小鼠与野生型小鼠相比，其作为慢性类风湿性关节炎病态模型的胶原蛋白诱发关节炎的症状较轻[Griffiths等、实验医学杂志(J.Exp.Med)、1997年、185卷、1123页]，表明在慢性类风湿性关节炎的病态形成中前列腺素和白三烯承担了重要的作用。
支气管哮喘是一种慢性过敏性疾病，在其病态组织中确认到PGD2和TXA2的产生过剩以及LTC4和LTD4的产生过剩[Wenzel等、美国呼吸病期刊(Am.Rev.Respir.Dis)、1990年、142卷、112页]。进而，有报告指出，PGD2受体欠损小鼠不易引发呼吸道过敏性反应(其为支气管哮喘的病态模型)[Matsuoka等、SCIENCE、2000年、287卷、2013页]，表明在支气管哮喘中前列腺素和白三烯具有重要的作用。
已知在缺血再灌流后的脑组织中COX-2的表达升高，PGE2和TXA2浓度增加，另一方面，5-LO的活性增强，LTC4的产生量增加[Ohtsuki等、美国生理学杂志(Am.J.Physiol.)、1995年、268卷、1249页]，前列腺素和白三烯在被看作缺血再灌流障碍的梗塞的形成中承担重要的作用。阿兹海默氏病是一种伴随发生神经变性的疾病，有文献指出，在阿兹海默氏病的病态组织中，COX活性和5-LO活性升高，并且，前列腺素和白三烯引起作为阿兹海默氏病的一种病因物质β淀粉样蛋白的形成，同时进一步引起神经细胞的变性[Sugaya等、日本药理学杂志(Jpn.J.Pharmacol.)、2000年、82卷、85页]，认为前列腺素和白三烯在阿兹海默氏病等神经变性疾病的形成中承担了重要作用。
据报道，例如在结肠癌的病态组织中，COX和5-LO表达，并且前列腺素和白三烯的产生量增加[Dreyling等、Biochim.Biophys.Acta、1986年、878卷、184页]，进而白三烯引起结肠癌细胞的增殖[Qiao等、Biochim.Biophys.Acta、1995年、1258卷、215页，Hong等、癌症研究(CancerRes.)、1999年、59卷：2223页]。认为前列腺素和白三烯在结肠癌的组织中也承担着重要的作用。
前列腺素和/或白三烯参与的疾病、病态不止上述例示的疾病，在被认定为急性或慢性炎症反应的各种状态、各种疾病或各种病态中前列腺素和/或白三烯都有参与，并且它们承担着重要的作用。因此，各种前列腺素产生抑制剂或白三烯产生抑制剂可用作对被认定为急性或慢性炎症反应的状态、各种疾病或病态的预防剂或治疗剂。
作为具有抑制前列腺素产生的作用的药物，有各种非甾体类抗炎药(NSAIDS)，可用作慢性类风湿性关节炎、变形性关节炎的治疗剂、针对外伤等的消炎镇痛剂、脑梗塞或心肌梗塞的预防剂或者结肠息肉的预防剂等。但是，各种NSAIDS仅抑制前列腺素的产生，其结果使白三烯的产生量增加，引起哮喘发作、胃肠障碍等副作用，并且发挥副作用造成肾障碍等。并且，这些NSAIDS发挥效果的用量与发挥副作用的用量间的差值小，在治疗效果的方面也不令人满意。例如报导了如下内容等：通过阻断COX，胃-十二指肠等上消化道、肾脏等中为维持恒常功能所需的PG的生物合成受到抑制，结果诱发上消化道障碍和/或肾功能障碍等副作用[Goodman & Gilman药理书第11版(广川书店)、2007年、第26章]。
作为具有抑制白三烯产生的作用的药物，有欧州专利第279263号说明书中记载的5-LO抑制剂，其作为哮喘的预防剂为人们所知，但由于表现出肝损伤等副作用，所以给药量受限，在治疗效果的方面也不令人满意。甾体剂由于抑制前列腺素和白三烯两者的产生，所以可用作针对各种被认定为急性或慢性炎症反应的生物体状态、各种疾病或病态的预防剂或治疗剂，但其作用不止是抑制脂质介质的产生，而且具有较强的副作用，如免疫抑制作用所致的感染症诱发和憎恶情绪；抑制正常细胞增殖的作用所致的成长滞后、皮肤萎缩或消化性溃疡等，所以其使用受到限制。
通过以上内容可以认为，抑制前列腺素和白三烯两者的产生且副作用少的化合物作为针对哺乳动物的上述那样的生物体状态、疾病或病态的治疗剂或预防剂是有效的，并认为将这样的化合物与现有的药品合用的方法是更为有效的治疗方法或预防方法，所以热切希望开发出抑制前列腺素和白三烯两者的产生的化合物，并将其制成药品。
作为发挥与本发明化合物同样的效果的化合物，已知例如专利文献1～3中所记载的化合物，但这些化合物都与本发明化合物在结构上的特征不同。
专利文献1：国际公开WO99/19291
专利文献2：国际公开WO03/07686
专利文献3：国际公开WO05/016862
发明内容
本发明的课题在于提供一种解决上述问题的新颖的化合物。即，本发明的课题在于提供一种新颖的化合物，其具有优异的抑制4型PLA2酶的活性，结果具有抑制前列腺素产生的作用和/或抑制白三烯产生的作用。
本发明的其他课题在于提供一种化合物，其用于预防和/或治疗脂质介质所致的哺乳动物的各种的炎症性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、疼痛、纤维症。
本发明的另一课题在于提供一种含有该化合物的药物组合物。
为了解决上述课题，本发明人进行了深入研究，结果发现下述通式(1)表示的化合物具有优异的4型PLA2抑制活性，从而完成了以下所述的本发明。
<1>一种化合物或其盐，所述化合物以下述通式(1)表示：
[通式(1)中，X表示卤原子、氰基、具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的链烯基、具有或不具有取代基的炔基、具有或不具有取代基的烷氧基、羟基、-N(R1)(R2)或-C(O)NHR3；
R1、R2同时表示或独立地表示氢原子或烷基；
R3表示氢原子或烷基；
Y表示氢原子或者具有或不具有取代基的烷基；
Z表示氢原子或者具有或不具有取代基的烷基；
G表示下述通式(G1)～(G7)：
{通式(G1)、(G2)、(G3)、(G4)、(G5)、(G6)和(G7)中，
R4表示氢原子或者具有或不具有取代基的烷基；
D表示氧原子、-NR10C(O)-、-C(O)NR10-、-S(O)2NR10-或-N(R11)-；
R10表示氢原子或者具有或不具有取代基的烷基；
R11表示氢原子或者具有或不具有取代基的烷基；
A1表示具有或不具有取代基的亚烷基；
A2表示单键、具有或不具有取代基的亚烷基、具有或不具有取代基的亚链烯基或者具有或不具有取代基的亚炔基；
Q表示具有或不具有取代基的芳基；
R5、R6以及R7同时表示或者各自独立地表示氢原子、卤原子、具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的烷氧基、-N(R12)(R13)基、具有或不具有取代基的芳基、具有或不具有取代基的芳氧基或者具有或不具有取代基的芳烷基；
R12和R13同时表示或者各自独立地表示氢原子、烷基，或者R12和R13相连并与氮原子一起形成饱和环状取代基；
m表示0、1或2的整数；
n表示1、2、3或4的整数；
R8是在构成U所示的含氮饱和环的成环碳原子上的取代基，表示氢原子或者具有或不具有取代基的烷基；
R9表示氢原子、具有或不具有取代基的烷基、或羟基}]；
<2>如上述<1>所述的化合物或其盐，其中，X为卤原子、具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的链烯基、具有或不具有取代基的烷氧基、羟基或-N(R1)(R2)(R1和R2的含义同上)；
<3>如上述<1>或<2>所述的化合物或其盐，其中，Y为氢原子；
<4>如上述<1>～<3>任一项所述的化合物或其盐，其中，Z为具有或不具有取代基的烷基；
<5>如上述<1>～<4>任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G2)、(G3)、(G5)或(G6)(通式(G2)、(G3)、(G5)和(G6)的含义同上。但是，通式(G2)、(G3)、(G5)和(G6)中，D表示-NR10C(O)-、-C(O)NR10-或-S(O)2NR10-)；
<6>如上述<1>～<4>任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G2)或(G5)(通式(G2)和(G5)的含义同上。但是，通式(G2)和(G5)中，D表示-NR10C(O)-、-C(O)NR10-或-S(O)2NR10-)；
<6-2>如上述<1>～<4>任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G3)或(G6)(通式(G3)和(G6)的含义同上。但是，通式(G3)和(G6)中，D表示-NR10C(O)-、-C(O)NR10-或-S(O)2NR10-)；
<7>如上述<1>～<4>任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G1)或(G4)(通式(G1)和(G4)的含义同上)；
<8>如上述<1>～<4>任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G7)(通式(G7)的含义同上)；
<9>如上述<1>～<4>任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G2)、(G3)、(G5)或(G6)(通式(G2)、(G3)、(G5)和(G6)的含义同上。但是，通式(G2)、(G3)、(G5)和(G6)中，D表示-N(R11)-)；
<10>如上述<1>～<4>任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G2)或(G5)(通式(G2)和(G5)的含义同上。但是，通式(G2)和(G5)中，D表示-N(R11)-)；
<10-2>如上述<1>～<4>任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G3)或(G6)(通式(G3)和(G6)的含义同上。但是，通式(G3)和(G6)中，D表示-N(R11)-)；
<11>如上述<1>～<4>任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G2)、(G3)、(G5)或(G6)(通式(G2)、(G3)、(G5)和(G6)的含义同上。但是，通式(G2)、(G3)、(G5)和(G6)中，D表示氧原子)；
<12>如上述<1>～<4>任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G2)或(G5)(通式(G2)和(G5)的含义同上。但是，通式(G2)和(G5)中，D表示氧原子)；
<12-2>如上述<1>～<4>任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G3)或(G6)(通式(G3)和(G6)的含义同上。但是，通式(G3)和(G6)中，D表示氧原子)；
<12-3>如上述<1>～<4>任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G2)(通式(G2)的含义同上。但是，通式(G2)中，D表示-NH-)，X为甲基或氯原子；
<12-4>如上述<1>～<4>任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G2)(通式(G2)的含义同上。但是，通式(G2)中，D表示-NH-)，X为甲基；
<12-5>如上述<1>～<4>任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G2)(通式(G2)的含义同上。但是，通式(G2)中，D表示-NH-)，X为氯原子；
<13>一种前药，其是上述<1>～<12-5>任一项所述的化合物或其盐的前药；
需要说明的是，如上述<1>～<12-5>所示，引用的项数编号用范围表示，并在其范围内设置有<6-2>等具有次级编号的项时，意味着也引用<6-2>等具有次级编号的项。以下的定义中也相同。
<14>一种药物，其含有上述<1>～<12-5>任一项所述的化合物或其可药用盐、或它们的前药作为有效成分；
<15>一种前列腺素和/或白三烯的产生抑制剂，其含有上述<1>～<12-5>任一项所述的化合物或其可药用盐、或它们的前药作为有效成分；
<16>如上述<14>所述的药物，其用于疾病的预防和/或治疗，其中抑制前列腺素和/或白三烯的产生对于所述疾病是有效的；
<17>一种4型磷脂酶A2酶活性的抑制剂，该抑制剂含有上述<1>～<12-5>任一项所述的化合物或其可药用盐、或它们的前药作为有效成分；
<18>如上述<14>所述的药物，其用于因4型磷脂酶A2酶活性的表达而引起的疾病的预防和/或治疗；
<19>如上述<14>所述的药物，其用于哺乳动物的炎症性疾病的预防和/或治疗；
<20>如上述<14>所述的药物，其用于哺乳动物的自身免疫疾病的预防和/或治疗；
<21>如上述<14>所述的药物，其用于哺乳动物的过敏性疾病的预防和/或治疗；
<22>如上述<14>所述的药物，其用于哺乳动物的解热和/或镇痛；
<23>一种药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的被认定为急性或慢性炎症反应的生物状态，其中，该药物组合物含有对上述预防和/或治疗有效的量的上述<1>～<12-5>任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的前药、以及可药用载体；
<24>一种预防和/或治疗方法，其是预防和/或治疗哺乳动物的被认定为急性或慢性炎症反应的生物状态的方法，其中，该方法包括将对上述预防和/或治疗有效的量的上述<1>～<12-5>任一项所述的化合物或其可药用盐、或它们的前药对该哺乳动物给药的步骤。
从其他观点出发，通过本发明能够提供一种药物，其含有选自由上述<1>～<12-5>任一项所述的化合物、其可药用盐、以及它们的前药组成的组中的物质作为有效成分。对于包括人在内的哺乳类动物，该药物能用作前列腺素和/或白三烯的产生抑制剂、由前列腺素和/或白三烯的产生而引起的疾病的预防和/或治疗药、炎症性疾病的预防和/或治疗药、自身免疫疾病的预防和/或治疗药、过敏性疾病的预防和/或治疗药、解热和/或镇痛药、纤维症的预防和/或治疗药、被认定为急性或慢性炎症反应的生物体状态的预防和/或治疗药。
并且，通过本发明，可提供选自由上述<1>～<12-5>任一项所述的化合物、其可药用盐以及它们的前药组成的组中的物质在制造上述药物中的应用。
进而，从其他观点出发，本发明提供一种在包括人在内的哺乳类动物中因前列腺素和/或白三烯的产生而引起的疾病的预防和/或治疗方法，其中，该方法包括将有效量的选自由上述<1>～<12-5>任一项所述的化合物、其可药用盐以及它们的前药组成的组中的物质对哺乳类动物给药的步骤。
作为因前列腺素和/或白三烯的产生而引起的疾病的预防和/或治疗方法，例如在包括人在内的哺乳类动物中，可举出炎症性疾病的预防和/或治疗方法、自身免疫疾病的预防和/或治疗方法、过敏性疾病的预防和/或治疗方法、解热和/或镇痛方法、纤维症的预防和/或治疗方法、被认定为急性或慢性炎症反应的生物体状态的预防和/或治疗方法等。
作为成为本发明药物或者预防和/或治疗方法的应用对象的疾病或症状，可举出例如被诊断为关节炎、慢性类风湿性关节炎、恶性类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、费尔蒂综合症、成人斯蒂尔病、变形性关节炎、滑膜炎、痛风、人工关节植入物的松动、发热、普通感冒、痛觉过敏、烧伤、烫伤、瘢痕瘤形成、痛经、月经困难、月经痉挛、过敏反应、变应性接触过敏症、过敏性鼻炎、花粉症、过敏性结膜炎、过敏性肺炎、过敏性支气管肺真菌症、气肿、急性呼吸窘迫综合症、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、肺气肿、弥漫性泛细支气管炎、呼吸道阻塞症、移植物抗宿主综合症、荨麻疹、紫外线皮炎、特应性皮炎、癌、骨髓性白血病、肉瘤、脑肿瘤、恶液质、组织溃疡、消化性溃疡、胃炎、急性和慢性胰腺炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎、继发性胃肠病变、胃肠出血、炎症性肠疾病、克罗恩氏(Crohn’s)病、肠白塞病、感染性肠炎、缺血性肠炎、放射线肠炎、药剂性肠炎、过敏性肠综合症、急性肝炎、暴发性肝炎、慢性肝炎、肝硬变、脂肪肝、酒精性肝损伤、药剂性肝损伤(药物中毒肝炎)、充血性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、肝性卟啉症等肝疾病(肝损伤、肝功能衰竭)、凝固、贫血、强直性脊椎炎、再狭窄、牙周病、大疱性表皮松懈症、动脉粥样硬化症、主动脉瘤、结节性动脉周围炎、充血性心力衰竭、心律不齐、心肌梗塞、脑梗塞、发作、大脑缺血、头部外伤、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩症、神经痛、神经变性疾病、阿兹海默氏病、路易体痴呆、Shy-Drager综合症、瑞氏(Reye′s)综合症、进行性核上性麻瘅、进行性多灶性白质脑症、正常颅压脑积水、亚急性硬化性全脑炎、额叶型痴呆、急性脊髓灰质炎(小儿麻痹症)、脊髓灰质炎神经症、病毒性脑炎、克雅氏病、库鲁(Creutzfeldt-Jakob)病、牛海绵状脑病(疯牛病)、痒病、癫痫、大脑淀粉样血管病、自身免疫疾病、亨廷顿舞蹈症、帕金森氏病、偏头痛、抑郁症、躁狂症、躁郁症、遗传性小脑性共济失调、末梢神经障碍、青光眼、疼痛、牙龈炎、术后疼痛、肌萎缩性侧索硬化症、骨质疏松症、多发性硬化症、眼血管形成性疾病、角膜损伤、黄斑变性、结膜炎、异常伤口愈合、肌肉或关节的扭伤或劳损、腱炎、皮肤病、牛皮癣、脓疱性银屑病、红皮型银屑病、关节病型银屑病、重症肌无力、多发性肌炎、肌炎、滑囊炎、糖尿病、肿瘤浸润、肿瘤成长、肿瘤转移、角膜瘢痕、巩膜炎、免疫缺陷病、硬皮病、嗜酸细胞性筋膜炎、败血症、内毒素休克、早产、低凝血酶原血症、血友病、甲状腺炎、结节病、白塞综合症、过敏症、肾病、立克次体感染症、原虫病、生殖疾病、败血症休克、牙痛、拔牙后的疼痛、腰背痛、肩周炎、颈肩腕综合症、腱鞘炎、急性上呼吸道炎、带状疱疹、纤维症、肺纤维症、药物性肺纤维化、尘肺病、慢性间质性肺炎、肉芽肿性间质性肺炎、间质性肺炎纤维化、肾纤维症、肾盂肾炎、各种继发性固缩肾、肾小球肾炎、慢性肾炎、肾小球硬化、肝纤维症、心肌梗塞后的心纤维症、特发性心肌症、胰腺硬化、胰腺纤维化、胰结石、高安动脉炎、慢性甲状腺炎、皮肌炎、多发性肌炎、骨髓纤维症、班替氏(Banti)病、腹膜后纤维化、各种放射线损伤的疾病或这些疾病的疑似症状等。
专利文献1中报告了一种联苯-5-烷烃酸衍生物及其用途，但其与本发明上述通式(1)所示的化合物中的吲唑基对应的部分为苯基，结构上的特征与本发明不同。进而，与上述通式(1)中的X对应的部分为氢原子，结构上的特征与本发明不同。
并且，在专利文献2中报告了一种取代苯基烷烃酸衍生物及其用途，但与本发明上述通式(1)所示的化合物中的X对应的部分限于氢原子，结构上的特征与本发明不同。
在专利文献3中报道了一种取代芳基烷烃酸衍生物及其用途，但与本发明上述通式(1)所示的化合物中的X对应的部分为氢原子或通式(1)中X基团所结合的苯环在该专利文献3中被限定为吡啶环，结构上的特征与本发明不同。
上述通式(1)表示的本发明化合物、或其可药用盐具有优异的4型PLA2抑制活性。结果具有如下特征：具有对前列腺素和/或白三烯这两物质的产生的抑制作用，在对人或动物给药时，对前列腺素和/或白三烯参与的疾病、病态显示出优异的预防和/或治疗效果，并且安全性高。
具体实施方式
以下具体说明本发明。
本说明书中只要没有特别说明，作为卤原子可例示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。作为卤原子，优选举出氯原子、溴原子或碘原子，更优选氯原子、溴原子。特别优选为氯原子。也有优选氟原子的其他方式。
作为烷基，可举出例如直链状、支链状、环状或它们的组合形式的饱和烃基，优选低级烷基。本说明书中，“低级”是指构成某官能团的碳原子数为例如1至6。作为低级烷基，优选例如碳原子数为1至6的烷基，特别优选碳原子数为1至3的烷基。对于具有烷基部分的其他取代基(例如烷氧基等)的该烷基部分也同样如此。
作为碳原子数为1至3的烷基，可举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基等作为优选例，进而作为碳原子数为4至6的烷基，可举出例如正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基、正戊基、环戊基、环丙基乙基、环丁基甲基、正己基、环己基、环丙基丙基、环丁基乙基或环戊基甲基等作为优选例。作为烷基，特别优选例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
作为链烯基，可举出例如含有1个或2个以上双键的低级链烯基等，优选含有1个双键的低级链烯基。作为低级链烯基，优选例如碳原子数为2至5的链烯基，特别优选碳原子数为2至4的链烯基。作为碳原子数为2至4的链烯基，可举出例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、亚丁基、丁-1-烯基、丁-2-烯基或丁-3-烯基等作为优选例，进而作为碳原子数为5的链烯基，可举出例如亚戊基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基或戊-4-烯基等作为优选例。作为链烯基，更优选例如乙烯基、烯丙基或丙烯基，进一步优选乙烯基或烯丙基，特别优选烯丙基。也有特别优选乙烯基的其他方式。
作为炔基，可举出例如含有1个或2个以上三键的低级炔基等，优选含有1个三键的低级炔基。作为低级炔基，优选例如碳原子数为2至5的炔基。具体可举出乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基或戊-4-炔基等作为优选例，更优选乙炔基、丙-2-炔基或丁-3-炔基，进一步优选乙炔基或丙-1-炔基，特别优选乙炔基。
作为烷氧基，可举出例如直链状、支链状、环状或它们的组合形式的饱和烷基氧基，优选低级烷氧基。作为低级烷氧基，可举出例如碳原子数为1至6的烷氧基，但优选碳原子数为1至4的烷氧基。作为碳原子数为1至4的烷氧基，可举出例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基或环丙基甲氧基等作为优选例，进而作为碳原子数为5或6的烷氧基，可举出例如正戊基氧基、环戊基氧基、环丙基乙基氧基、环丁基甲基氧基、正己氧基、环己氧基、环丙基丙基氧基、环丁基乙基氧基或环戊基甲基氧基等作为优选例。
作为芳环，可举出例如单环式芳香环或稠合多环式芳香环等。在此所定义的单环式芳香环或稠合多环式芳香环中也包括部分不饱和的单环或稠合二环式的碳环和杂环等。芳环可以为烃环，作为碳原子以外的成环原子，例如可以含有1个以上、例如1～3个选自由氮原子、硫原子和氧原子组成的组中的1种或2种以上杂原子。
作为该单环式芳香环，例如可举出单环式芳香族烃或含有1个或2个以上杂原子的单环式芳香族杂环等。可举出例如苯环或含有1个或2个以上杂原子的5元或6元环的芳香族杂环。作为5元或6元环的芳香族杂环，具体可举出噻吩、吡啶、呋喃、噻唑、噁唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、吡咯、咪唑、哒嗪、异噻唑、异噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑或呋咱等作为优选例。
作为该稠合多环式芳香环，例如可举出稠合多环式芳香族烃或含有1个或2个以上杂原子的稠合多环式芳香族杂环等。作为稠合多环式芳香族烃，例如可举出碳原子数为9～14个的稠合多环式、即2环或3环式芳香族烃，作为具体例，优选的例子可举出例如萘、1，2，3，4-四氢萘、茚、2，3-二氢茚(茚满)、芴、菲、9，10-二氢菲或蒽等。作为稠合多环式芳香族杂环，例如可举出含有1个以上、例如1～4个杂原子的9～14元、优选9元或10元的稠合多环式芳香族杂环等，作为具体例，例如可举出苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、苯并噻吩、2，3-二氢苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2，3-b]噻吩、喹啉、异喹啉、1，2-二氢异喹啉、3，4-二氢异喹啉、1，2-二氢喹啉、3，4-二氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、吲哚、二氢吲哚、喹喔啉、菲啶、吩噻嗪、吩噁嗪、酞嗪、萘啶、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、吖啶、吩嗪、邻苯二甲酰亚胺或噻吨等作为优选的例子。
作为芳基，例如可举出单环式芳香族基或稠合多环式芳香族基等，可以举出从上述说明的芳环上除去任意1个氢原子后形成的1价残基。
作为具有或不具有取代基的芳基中的取代基，与例如后述的具有或不具有取代基的烷基中的取代基的优选例相同。
作为该单环式芳香族基，例如可举出从单环式芳香环上除去任意1个氢原子后形成的1价残基。作为单环式芳香族基的具体例，可举出苯基、噻吩基(2-或3-噻吩基)、吡啶基(2-，3-或4-吡啶基)、呋喃基(2-或3-呋喃基)、噻唑基(2-，4-或5-噻唑基)、噁唑基(2-，4-或5-噁唑基)、吡唑基(1-，3-或4-吡唑基)、2-吡嗪基、嘧啶基(2-，4-或5-嘧啶基)、吡咯基(1-，2-或3-吡咯基)、咪唑基(1-，2-或4-咪唑基)、哒嗪基(3-或4-哒嗪基)、3-异噻唑基、3-异噁唑基、1，2，4-噁二唑-5-基或1，2，4-噁二唑-3-基等作为优选的例子。
作为该稠合多环式芳香族基，例如可举出从由2～4个、优选2个或3个环形成的稠合多环式芳香环上除去任意1个氢原子后形成的1价残基。
作为稠合多环式芳香族基的具体例，例如可举出1-萘基、2-萘基、1-茚基、2-茚基、2，3-二氢茚-1-基、2，3-二氢茚-2-基、2-蒽基、喹啉基(2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基)、异喹啉基(1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基)、1，2-二氢异喹啉基或1，2，3，4-四氢异喹啉基(取代位置与异喹啉基相同)、吲哚基(1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基)、异吲哚基(1-，2-，4-或5-异吲哚基)、酞嗪基(1-，5-或6-酞嗪基)、喹喔啉基(2-，3-或5-喹喔啉基)、苯并呋喃基(2-，3-，4-，5-或6-苯并呋喃基)、2，3-二氢苯并呋喃-1-基、2，3-二氢苯并呋喃-2-基、2，3-二氢苯并噻吩-1-基、2，3-二氢苯并噻吩-2-基、苯并噻唑基(2-，4-，5-或6-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(1-，2-，4-，5-或6-苯并咪唑基)、芴基(1-，2-，3-或4-芴基)或噻吨基等作为优选的例子。
芳氧基表示例如芳基通过氧原子结合的基团，芳氧基的芳基部分与上述芳基相同。芳氧基的芳基部分优选单环式芳香族基，作为芳氧基，可例示例如苯氧基、2-噻吩基氧基、3-噻吩基氧基、2-吡啶氧基、3-吡啶氧基、4-吡啶氧基、2-呋喃基氧基、3-呋喃基氧基、2-噻唑基氧基、4-噻唑基氧基、5-噻唑基氧基、2-噁唑基氧基、4-噁唑基氧基、5-噁唑基氧基、1-吡唑基氧基、3-吡唑基氧基、4-吡唑基氧基、2-吡嗪基氧基、2-嘧啶基氧基、4-嘧啶基氧基、5-嘧啶基氧基、1-吡咯基氧基、2-吡咯基氧基、3-吡咯基氧基、1-咪唑基氧基、2-咪唑基氧基、4-咪唑基氧基、3-哒嗪基氧基、4-哒嗪基氧基、3-异噻唑基氧基、3-异噁唑氧基、1，2，4-噁二唑-5-基氧基或1，2，4-噁二唑-3-基氧基等。优选苯氧基、2-噻吩基氧基、3-噻吩基氧基、2-呋喃基氧基、3-呋喃基氧基、2-吡咯基氧基、3-吡咯基氧基等，特别优选苯氧基或2-呋喃基氧基。
作为具有或不具有取代基的芳氧基中的取代基，与例如后述的具有或不具有取代基的烷基中的取代基的优选例相同。
芳烷基表示例如有芳基取代基的烷基(芳基烷基)，芳基烷基的烷基部分与上述的烷基相同，进而，芳基烷基的芳基部分与上述的芳基相同。芳基烷基的芳基部分优选单环式芳香族基，作为芳基烷基，可例示例如苄基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻唑基甲基、4-噻唑基甲基、5-噻唑基甲基、2-噁唑基甲基、4-噁唑基甲基、5-噁唑基甲基、1-吡唑基甲基、3-吡唑基甲基、4-吡唑基甲基、2-吡嗪基甲基、2-嘧啶基甲基、4-嘧啶基甲基、5-嘧啶基甲基、1-吡咯基甲基、2-吡咯基甲基、3-吡咯基甲基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、4-咪唑基甲基、3-哒嗪基甲基、4-哒嗪基甲基、3-异噻唑基甲基、3-异噁唑甲基、1，2，4-噁二唑-5-基甲基或1，2，4-噁二唑-3-基甲基等。优选苄基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-吡咯基甲基、3-吡咯基甲基、2，3-二氢茚-1-基甲基、2，3-二氢茚-2-基甲基等，特别优选2-呋喃基甲基。
并且，作为芳基烷基，可例示例如2-苯基乙基、2-(2-噻吩基)乙基、2-(3-噻吩基)乙基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、2-(2-呋喃基)乙基、2-(3-呋喃基)乙基、2-(2-噻唑基)乙基、2-(4-噻唑基)乙基、2-(5-噻唑基)乙基、2-(2-噁唑基)乙基、2-(4-噁唑基)乙基、2-(5-噁唑基)乙基、2-(1-吡唑基)乙基、2-(3-吡唑基)乙基、2-(4-吡唑基)乙基、2-(2-吡嗪基)乙基、2-(2-嘧啶基)乙基、2-(4-嘧啶基)乙基、2-(5-嘧啶基)乙基、2-(1-吡咯基)乙基、2-(2-吡咯基)乙基、2-(3-吡咯基)乙基、2-(1-咪唑基)乙基、2-(2-咪唑基)乙基、2-(4-咪唑基)乙基、2-(3-哒嗪基)乙基、2-(4-哒嗪基)乙基、2-(3-异噻唑基)乙基、2-(3-异噁唑)乙基、2-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基或2-(1，2，4-噁二唑-3-基)乙基等。优选2-苯基乙基、2-(2-噻吩基)乙基、2-(3-噻吩基)乙基、2-(2-呋喃基)乙基、2-(3-呋喃基)乙基、2-(2-吡咯基)乙基、2-(3-吡咯基)乙基，特别优选2-(2-呋喃基)乙基。
进而，作为芳基烷基，还可举出例如1-苯基乙基、1-(2-噻吩基)乙基、1-(3-噻吩基)乙基、1-(2-吡啶基)乙基、1-(3-吡啶基)乙基、1-(4-吡啶基)乙基、1-(2-呋喃基)乙基、1-(3-呋喃基)乙基、1-(2-噻唑基)乙基、1-(4-噻唑基)乙基、1-(5-噻唑基)乙基、1-(2-噁唑基)乙基、1-(4-噁唑基)乙基、1-(5-噁唑基)乙基、1-(1-吡唑基)乙基、1-(3-吡唑基)乙基、1-(4-吡唑基)乙基、1-(2-吡嗪基)乙基、1-(2-嘧啶基)乙基、1-(4-嘧啶基)乙基、1-(5-嘧啶基)乙基、1-(1-吡咯基)乙基、1-(2-吡咯基)乙基、1-(3-吡咯基)乙基、1-(1-咪唑基)乙基、1-(2-咪唑基)乙基、1-(4-咪唑基)乙基、1-(3-哒嗪基)乙基、1-(4-哒嗪基)乙基、1-(3-异噻唑基)乙基、1-(3-异噁唑)乙基、1-(1，2，4-噁二唑-5-基)乙基或1-(1，2，4-噁二唑-3-基)乙基等。优选1-苯基乙基、1-(2-噻吩基)乙基、1-(3-噻吩基)乙基、1-(2-呋喃基)乙基、1-(3-呋喃基)乙基、1-(2-吡咯基)乙基、1-(3-吡咯基)乙基，特别优选1-(2-呋喃基)乙基。
作为具有或不具有取代基的芳烷基中的取代基，与例如后述的具有或不具有取代基的烷基中的取代基的优选例相同。
作为饱和杂环基，可举出例如单环性的饱和杂环基，其环可举出为含有1～2个、优选1个杂原子的3～7元环，特别优选5元或6元。具体可举出四氢吡喃基(3-或4-四氢吡喃基)、3-四氢呋喃基、哌啶基(3-或4-哌啶基)、3-吡咯烷基、四氢噻喃基(3-或4-四氢噻喃基)、3-四氢噻吩基等作为优选例。作为特别优选的例子可举出四氢吡喃基。
作为具有或不具有取代基的烷基中的取代基，例如可举出羟基、卤原子、羧基、氰基、饱和杂环基、烷基磺酰基氨基、氨基羰基氨基等作为优选例，更优选羟基或卤原子，进一步优选羟基或氟原子，特别优选羟基。也有特别优选氟原子的其他方式。
作为具有或不具有取代基的烷基，例如优选从上述烷基的优选例以及三氟甲基、二氟甲基、羟甲基和2-羟基乙基的组中选择的1种基团，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基或2-羟基乙基，特别优选甲基。
作为具有或不具有取代基的链烯基中的取代基、具有或不具有取代基的炔基中的取代基，与例如上述的具有或不具有取代基的烷基中的取代基相同。
作为具有或不具有取代基的链烯基，例如优选上述作为链烯基的优选例，作为具有或不具有取代基的炔基，例如优选上述的作为炔基的优选例。
作为具有或不具有取代基的烷氧基中的取代基，与例如上述的具有或不具有取代基的烷基中的取代基相同，但特别优选为1个以上的卤原子。
作为具有取代基的烷氧基，例如优选具有1个以上卤原子的任意取代的烷氧基，更优选具有1个以上卤原子的任意取代的碳原子数为1至4的烷氧基。在具有2个以上卤原子取代基的情况下，该卤原子可以相同也可以不同。
作为具有或不具有取代基的烷氧基，例如优选从上述的碳原子数为1至6的烷氧基的优选例以及单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基的组中选择的1种基团，特别优选从上述的碳原子数为1至6的烷氧基的优选例以及三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基的组中选择的1种基团。
作为具有或不具有取代基的芳烷基，例如优选上述作为芳烷基的优选例。并且，也有优选在形成芳烷基的芳环的构成元素的碳原子上具有烷基、烷氧基、氨基、羟基或卤原子取代的例子的其他方式。具体可举出4-甲基苯基甲基、4-甲氧基苯基甲基、4-氨基苯基甲基、4-羟苯基甲基、4-氟苯基甲基、5-甲基-2-呋喃基甲基、4-甲基-2-呋喃基甲基、5-甲基-3-呋喃基甲基、5-甲基-2-吡咯基甲基、4-甲基-2-吡咯基甲基、5-甲基-3-吡咯基甲基、5-甲基-2-噻吩基甲基、4-甲基-2-噻吩基甲基或5-甲基-3-噻吩基甲基等。也有优选在形成芳烷基的芳环的构成元素的氮原子上具有烷基或烷氧基取代的例子的其他方式。具体可举出1-甲基-2-吡咯基甲基、1-乙基-2-吡咯基甲基或1-甲基-3-吡咯基甲基等。
作为具有或不具有取代基的饱和杂环基，例如优选上述作为饱和杂环基的优选例。
亚烷基为例如直链状、支链状、环状或它们的组合形式的、由碳原子数为1至6的饱和烃形成的二价基团。优选碳原子数为1至3的亚烷基，也有优选碳原子数为4至6的亚烷基的其他方式。优选直链状的亚烷基或支链状的亚烷基，特别优选直链状的亚烷基。具体可举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基或六亚甲基等，作为优选的例子可举出亚甲基、亚乙基或三亚甲基。
作为具有或不具有取代基的亚烷基中的取代基，例如优选从上述的作为烷基的优选例以及三氟甲基、二氟甲基、羟甲基和2-羟基乙基的组中选出的1种基团，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟甲基或2-羟基乙基，特别优选甲基。
亚链烯基是指上述亚烷基中含有例如1个或2个以上双键的二价基团，优选含有1个双键的低级亚链烯基。作为低级亚链烯基，优选例如碳原子数为2至5的亚链烯基，特别优选碳原子数为2至4的亚链烯基。作为碳原子数为2至4的亚链烯基，可举出例如1，2-亚乙烯基、亚烯丙基、丙烯撑基或丁烯撑基等作为优选例。具体可举出1，2-亚乙烯基、1-烯-1，3-亚丙基、2-烯-1，3-亚丙基、1-烯-1，4-亚丁基、2-烯-1，4-亚丁基、3-烯-1，4-亚丁基、1-烯-1，5-亚戊基、2-烯-1，5-亚戊基、3-烯-1，5-亚戊基、4-烯-1，5-亚戊基或2，4-二烯-1，5-亚戊基等，作为双键的立体化学，可以是顺式或反式中的任意形式。作为优选的立体化学，可举出反式。
作为具有或不具有取代基的亚链烯基中的取代基，与例如上述的具有或不具有取代基的亚烷基中的取代基相同，但优选甲基或三氟甲基，特别优选甲基。也有优选三氟甲基的其他方式。
亚炔基是指上述亚烷基中含有例如1个或2个以上三键的二价基团，优选含有1个三键的低级亚炔基。作为低级亚炔基，优选例如碳原子数为2至4的亚炔基，特别优选碳原子数为2的亚炔基。具体可举出亚乙炔基、2-炔-1，3-亚丙基、2-炔-1，4-亚丁基、3-炔-1，4-亚丁基、2-炔-1，5-亚戊基或3-炔-1，5-亚戊基等。
作为具有或不具有取代基的亚炔基中的取代基，可举出例如烷基等，可以独立地具有1个取代基或具有2个取代基。
X定义为卤原子、氰基、具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的链烯基、具有或不具有取代基的炔基、具有或不具有取代基的烷氧基、羟基、-N(R1)(R2)或-C(O)NHR3，优选卤原子、具有或不具有取代基的烷基或羟基，优选卤原子或者具有或不具有取代基的烷基，特别优选卤原子。并且，也有特别优选具有或不具有取代基的烷基的其他方式。进而，也有优选羟基的其他方式。
作为X中的卤原子，例如优选氯原子或溴原子等，特别优选氯原子。
作为X中的具有或不具有取代基的烷基，可举出上述的作为具有或不具有取代基的烷基的优选例，但优选例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或三氟甲基等，更优选甲基。并且，也有更优选三氟甲基的其他方式。进而，其他的方式中，作为X优选氯原子、甲基或三氟甲基，最优选氯原子或甲基。
R1、R2的定义是同时为或独立地为氢原子或烷基，但优选R1和R2同时为氢原子。并且，也有优选R1和R2的任一基团为氢原子、另一基团为烷基的情况的其他方式。作为R1和R2的烷基，可举出上述的作为烷基的优选例，优选碳原子数为1至3的烷基，更优选甲基或乙基。更优选R1和R2的任一基团为氢原子、另一基团为甲基或乙基的情况，特别优选R1和R2的任一基团为氢原子、另一基团为甲基的情况。并且，也有优选R1和R2同时为烷基的其他方式。并且，作为R1中的烷基，优选例如碳原子数为1至3的烷基，作为R2中的烷基，优选例如碳原子数为1至3的烷基。
R3的定义是氢原子或烷基，但优选为氢原子。并且，也有优选烷基的其他方式。作为R3的烷基，例如优选碳原子数为1至3的烷基。
Y的定义是氢原子或者具有或不具有取代基的烷基，优选为氢原子。并且，也有优选具有或不具有取代基的烷基的其他方式。作为Y中的具有或不具有取代基的烷基，例如优选碳原子数为1至6的具有或不具有取代基的烷基。并且，特别优选碳原子数为1至3的具有或不具有取代基的烷基。
Z的定义是氢原子或者具有或不具有取代基的烷基，优选为烷基。并且，也有优选氢原子的其他方式。作为烷基，可例示甲基、乙基、正丙基或异丙基等，更优选甲基或乙基，特别优选甲基。并且，有时也特别优选乙基。进而，也有优选正丙基或异丙基的其他方式。
Figure BPA00001250537100201
G的定义为通式(G1)～(G7)表示的基团，优选为通式(G1)、(G2)或(G3)，更优选通式(G1)或(G2)，最优选通式(G2)。进而，优选通式(G4)、(G5)或(G6)，更优选通式(G4)或(G5)，最优选通式(G5)。并且，也有特别优选通式(G2)或(G5)的其他方式。还有优选通式(G7)的其他方式。
与此不同，作为G，优选为通式(G2)、(G3)、(G5)或(G6)，更优选为通式(G2)或(G5)。并且，也有更优选通式(G3)或(G6)的其他方式。
并且，作为G，还有优选通式(G1)或(G4)的其他方式。
D定义为氧原子、-NR10C(O)-、-C(O)NR10-、-S(O)2NR10-或-N(R11)-，但优选氧原子、-C(O)NR10-、-S(O)2NR10-或-N(R11)-，特别优选氧原子、-C(O)NR10-或-N(R11)-，最优选-N(R11)-。并且，也有优选氧原子的其他方式，还有最优选-C(O)NR10-的其他方式。也有优选-NR10C(O)-、-C(O)NR10-或-S(O)2NR10-的其他方式。
R4的定义为氢原子或者具有或不具有取代基的烷基，优选氢原子或者具有或不具有取代基的烷基。也有最优选具有或不具有取代基的烷基的其他方式。作为具有或不具有取代基的烷基，可举出上述的作为具有或不具有取代基的烷基的优选例。
R10的定义为氢原子或者具有或不具有取代基的烷基，优选为氢原子。并且，优选烷基。作为R10中的烷基，例如优选碳原子数为1至3的烷基。
R11的定义为氢原子或者具有或不具有取代基的烷基，优选为氢原子。并且，优选为具有或不具有取代基的烷基。作为具有或不具有取代基的烷基，例如优选甲基、乙基、正丙基、异丙基或三氟甲基等，更优选甲基。并且，也有更优选三氟甲基的其他方式。
A1的定义为具有或不具有取代基的亚烷基，作为亚烷基，优选碳原子数为2至6的亚烷基。并且，更优选碳原子数为2至3的亚烷基，特别优选碳原子数为2的亚烷基。
A2的定义为单键、具有或不具有取代基的亚烷基、具有或不具有取代基的亚链烯基或者具有或不具有取代基的亚炔基，优选为单键或者具有或不具有取代基的亚烷基，更优选为单键。也有更优选具有或不具有取代基的亚烷基的其他方式。还有更优选具有或不具有取代基的亚链烯基或者具有或不具有取代基的亚炔基的方式。
G表示通式(G5)、且A2表示具有或不具有取代基的亚烷基时，作为该取代基，优选从上述的作为烷基的优选例以及三氟甲基、二氟甲基和芳基的组中选择的1种基团。并且，更优选烷基或芳基。此处所说的芳基基于上述的芳基的定义，但优选为单环式芳香族基，更优选苯基。也有优选噻唑基等单环式芳香族杂环基的其他方式。
A2表示具有或不具有取代基的亚链烯基或者具有或不具有取代基的亚炔基时，G优选为通式(G1)或(G4)，特别优选为通式(G4)。也有优选通式(G1)的其他方式。
D表示-NR10C(O)-、-C(O)NR10-或-S(O)2NR10-时，G优选为通式(G2)、(G3)、(G5)或(G6)，更优选为通式(G5)或(G6)，特别优选为通式(G5)。也有优选通式(G2)的其他方式。此时，A2的定义为单键、具有或不具有取代基的亚烷基、具有或不具有取代基的亚链烯基或者具有或不具有取代基的亚炔基，优选为单键或者具有或不具有取代基的亚烷基，最优选单键。
G表示通式(G3)或(G6)时，D优选为氧原子或-N(R11)-，特别优选为-N(R11)-。并且，也有优选-C(O)NR10-或-S(O)2NR10-的其他方式。
D表示-N(R11)-时，G优选为通式(G2)、(G3)、(G5)或(G6)，更优选为通式(G2)或(G5)，最优选为通式(G2)。也有特别优选通式(G5)的其他方式。R11的定义为具有或不具有取代基的烷基、或氢原子，优选为具有或不具有取代基的烷基。作为具有或不具有取代基的烷基，更优选为碳原子数为1～3的低级烷基。也有优选氢原子的其他方式。
D表示-N(R11)-、G表示通式(G2)时，作为通过R4和A2形成的D的取代基的优选例，可举出具有或不具有取代基的烷基。烷基及其取代基的具体例与上述相同。R11的定义为具有或不具有取代基的烷基、或氢原子，优选为具有或不具有取代基的烷基。作为具有或不具有取代基的烷基，更优选碳原子数为1～3的低级烷基。也有优选氢原子的其他方式。
D表示-N(R11)-、G表示通式(G5)时，作为通过Q和A2形成的D的取代基，优选上述的具有或不具有取代基的芳烷基或者具有或不具有取代基的芳基，更优选具有或不具有取代基的芳烷基。作为具有或不具有取代基的芳烷基的具体例，可举出上述的作为具有或不具有取代基的芳烷基的优选例。R11的定义为具有或不具有取代基的烷基、或氢原子，优选为具有或不具有取代基的烷基。作为具有或不具有取代基的烷基，更优选为碳原子数为1～3的低级烷基。并且，作为R11，也有优选氢原子的其他方式。
G为通式(G5)或(G6)、D为-C(O)NR10-时，Q的定义为具有或不具有取代基的芳基，Q优选为单环式芳香族基，更优选为苯基。R10的定义为氢原子或者具有或不具有取代基的烷基，优选为氢原子。也有优选具有或不具有取代基的烷基的其他方式，作为具有或不具有取代基的烷基优选为碳原子数为1～3的低级烷基。并且，R5、R6以及R7表示Q中的取代基，作为它们的取代基的优选例，与后述的R5、R6以及R7的优选例相同。
Q的定义为具有或不具有取代基的芳基，作为芳基，例如可举出单环式芳香族基或稠合多环式芳香族基等，优选单环式芳香族基。也有优选稠合多环式芳香族基的其他方式。
作为该单环式芳香族基，例如可举出从单环式芳香环上除去任意1个氢原子后形成的1价残基等。作为单环式芳香族基的具体例，优选苯基、噻吩基(2-或3-噻吩基)、吡啶基(2-，3-或4-吡啶基)、呋喃基(2-或3-呋喃基)、噻唑基(2-，4-或5-噻唑基)、噁唑基(2-，4-或5-噁唑基)、吡唑基(1-，3-或4-吡唑基)、2-吡嗪基、嘧啶基(2-，4-或5-嘧啶基)、吡咯基(1-，2-或3-吡咯基)、咪唑基(1-，2-或4-咪唑基)、哒嗪基(3-或4-哒嗪基)、3-异噻唑基、3-异噁唑基、1，2，4-噁二唑-5-基或1，2，4-噁二唑-3-基等，更优选苯基、吡啶基(2-，3-或4-吡啶基)、呋喃基(2-或3-呋喃基)、噻唑基(2-，4-或5-噻唑基)或噁唑基(2-，4-或5-噁唑基)等，特别优选苯基。
作为稠合多环式芳香族基，例如可举出从由2～4个、优选2个或3个环形成的稠合多环式芳香环上除去任意1个氢原子后形成的1价残基。作为稠合多环式芳香族基的具体例，例如可举出1-萘基、2-萘基、1-茚基、2-茚基、2，3-二氢茚-1-基、2，3-二氢茚-2-基、2-蒽基、喹啉基(2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基)、异喹啉基(1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基)、1，2-二氢异喹啉基或者1，2，3，4-四氢异喹啉基(取代位置与异喹啉基相同)、吲哚基(1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基)、异吲哚基(1-，2-，4-或5-异吲哚基)、酞嗪基(1-，5-或6-酞嗪基)、喹喔啉基(2-，3-或5-喹喔啉基)、苯并呋喃基(2-，3-，4-，5-或6-苯并呋喃基)、2，3-二氢苯并呋喃-1-基、2，3-二氢苯并呋喃-2-基、2，3-二氢苯并噻吩-1-基、2，3-二氢苯并噻吩-2-基、苯并噻唑基(2-，4-，5-或6-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(1-，2-，4-，5-或6-苯并咪唑基)、芴基(1-，2-，3-或4-芴基)或噻吨基等作为优选例。
Q的定义为具有或不具有取代基的芳基。具有或不具有取代基的芳基中的取代基是指R5、R6以及R7。R5、R6以及R7的定义是同时为或者各自独立地为氢原子、卤原子、具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的烷氧基、-N(R12)(R13)基、具有或不具有取代基的芳基、具有或不具有取代基的芳氧基或者具有或不具有取代基的芳烷基，优选为氢原子、卤原子、具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的烷氧基。也有优选具有或不具有取代基的芳基、具有或不具有取代基的芳氧基、具有或不具有取代基的芳烷基的其他方式。其中，Q中取代基能结合的部分为1个时，以R5为Q的取代基，取代基能结合的部分为2个时，以R5和R6为Q的取代基。
作为R5、R6或R7表示具有或不具有取代基的芳基时的优选例，与上述的作为单环式芳香族基的优选例相同。
R5、R6或R7表示具有或不具有取代基的芳氧基时的优选例与上述的作为具有或不具有取代基的芳氧基的优选例相同。
Q表示苯基时，优选R5、R6以及R7中的任意1个基团或2个基团为氢原子，特别优选任意两个基团为氢原子。也有特别优选任意1个基团为氢原子的其他方式。作为R5、R6和R7的取代位置的组合，优选以下所示的通式(Q1)～(Q5)的任意组合(*表示与A2结合之处)：
Figure BPA00001250537100241
Q优选为通式(Q1)、(Q4)或(Q5)，更优选为通式(Q1)或(Q4)。也有优选通式(Q2)或(Q3)的其他方式。
Q表示苯基时，作为优选例可举出如下基团：2-，3-，或4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氟-5-氯苯基、2-氟-6-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氟-5-氯苯基、3-氟-6-氯苯基、2-，3-，或者4-(三氟甲基)苯基、2-，3-，或者4-甲氧基苯基、2-，3-，或者4-乙氧基苯基、2-，3-，或者4-丙氧基苯基、2-，3-，或者4-丁氧基苯基、2-氟-4-丁氧基苯基、2-，3-，或者4-苯氧基苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-氟-6-(三氟甲基)苯基、3-氟-4-(三氟甲基)苯基或2-(联苯-4-基)。
Q表示稠合二环式芳香族基时，优选R5、R6以及R7中任意1个基团或2个基团为氢原子，更优选任意两个基团为氢原子。
R12和R13定义为如下基团：R12和R13同时表示或独立地表示氢原子或烷基，或R12与R13相连并与氮原子一起形成饱和环状取代基，优选R1和R2同时为氢原子。并且，也有优选R1和R2的任一基团为氢原子、另一基团为烷基的情况的其他方式。进而，优选R1和R2的任一基团为氢原子、另一基团为甲基或乙基的情况，特别优选R1和R2的任一基团为氢原子、另一基团为甲基的情况。并且，作为R12和R13，优选为氢原子。也有优选为烷基的其他方式。作为R12与R13相连并与氮原子一起形成饱和环状取代基的基团，优选例如吖丁啶、吡咯烷、哌啶或高哌啶等。
上述通式(1)中的G7中，U表示含氮饱和环。作为含氮饱和环，例如可举出以1个氮原子为成环原子的3～8元的单环式饱和杂环，优选举出4～7元环。具体地说，吖丁啶、吡咯烷、哌啶或高哌啶等为优选例。m表示0、1或2的整数，优选为1或2，特别优选为1。m为1或2时，n优选为1、2或3，特别优选为2或3。
R8是在构成U表示的含氮饱和环的成环碳原子上的取代基，其定义为氢原子或者具有或不具有取代基的烷基，优选为氢原子。并且，优选为具有或不具有取代基的烷基。作为具有或不具有取代基的烷基，可例示甲基、乙基、正丙基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，特别优选甲基。
R9的定义为氢原子、具有或不具有取代基的烷基、或羟基，优选为氢原子。并且，优选为具有或不具有取代基的烷基。也有优选羟基的其他方式。作为具有或不具有取代基的烷基，可例示甲基、乙基、正丙基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，特别优选甲基。
通式(1)表示的本发明化合物有时作为基于环烷基环结构的几何异构体存在，单纯形态的任意几何异构体或几何异构体的任意混合物也包含在本发明的范围内。
通式(1)表示的本发明化合物有时具有一个以上不对称中心，从而有时存在基于这样的不对称中心的光学对称体或非对映异构体等空间异构体。单纯形态的空间异构体、空间异构体的任意混合物或外消旋体等均包含在本发明的范围内。从制造容易程度的方面出发，也有优选外消旋体等的混合物的其他方式。并且，在本发明的化合物具有烯烃性双键的情况下或具有环状结构的情况下，有时存在两种以上的空间异构体，但单纯形态的任意空间异构体或空间异构体的任意混合物都包含在本发明的范围内。进而，通式(1)表示的本发明化合物有时可作为互变异构体存在，本领域技术人员明白互变异构体的存在，任一互变异构体都包含在本发明的范围内。
作为前药，是指在生物体内发生化学水解或生化水解而再生成本发明化合物的物质。例如在本发明化合物具有羧基的情况下，可举出该羧基转化为适当的酯的化合物。作为该酯的具体例，可举出新戊酰基氧基甲基酯、乙酰氧基甲基酯、环己基乙酰氧基甲基酯、1-甲基环己基羰基氧基甲基酯、乙氧基羰基氧基-1-乙基酯、环己氧基羰基氧基-1-乙基酯等。通式(1)表示的化合物或其盐的前药也包含在本发明的范围内。
本发明的化合物有时以盐的形式存在，这些盐也包含在本发明中。对盐的形态没有特别限定，一般形成酸加成盐，或者根据取代基的种类有时形成碱加成盐。作为盐，优选可药用盐。用于形成可药用盐的酸和碱的种类是本领域技术人员周知的，例如可举出Berge等在J.Pharm.Sci.，1-19(1977)中记载的种类等。例如作为酸加成盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐等无机酸盐；乙酸盐、三氟乙酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙烷磺酸盐或对甲苯磺酸盐等有机酸盐。在一个以上取代基含有酸性部分的情况下，作为碱加成盐，例如可举出钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；三乙胺盐、吡啶盐、普鲁卡因盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机胺盐；或精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐、丝氨酸盐、甘氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等氨基酸的加成盐等。
对通式(1)表示的本发明化合物中各取代基的组合没有特别限定，然而优选例如具有以下组合的化合物。
[A1]X为碳原子数为1～3的低级烷基的化合物；
[A2]X为卤原子的化合物；
[B1]Y为氢原子的化合物；
[B2]Y为碳原子数1～3的低级烷基的化合物；
[B3]Y为乙基的化合物；
[C1]在[A1]或[A2]中，满足[B1]的化合物；
[C2]在[A1]或[A2]中，满足[B2]的化合物；
[C3]在[A1]或[A2]中，满足[B3]的化合物；
[D1]Z为碳原子数为1～3的低级烷基的化合物；
[D2]Z为甲基的化合物；
[D3]Z为氢原子的化合物；
[E1]在[A1]～[C3]任一化合物中，满足[D1]的化合物；
[E2]在[A1]～[C3]任一化合物中，满足[D2]的化合物；
[E3]在[A1]～[C3]任一化合物中，满足[D3]的化合物；
[F1]G为通式(G1)的化合物；
[F2]G为通式(G2)的化合物；
[F3]G为通式(G3)的化合物；
[F4]G为通式(G4)的化合物；
[F5]G为通式(G5)的化合物；
[F6]G为通式(G6)的化合物；
[F7]G为通式(G7)的化合物；
[G1]在[A1]～[E3]任一化合物中，满足[F1]的化合物；
[G2]在[A1]～[E3]任一化合物中，满足[F2]的化合物；
[G3]在[A1]～[E3]任一化合物中，满足[F3]的化合物；
[G4]在[A1]～[E3]任一化合物中，满足[F4]的化合物；
[G5]在[A1]～[E3]任一化合物中，满足[F5]的化合物；
[G6]在[A1]～[E3]任一化合物中，满足[F6]的化合物；
[G7]在[A1]～[E3]任一化合物中，满足[F7]的化合物；
[H1]D为-C(O)NR10-的化合物；
[H2]D为-N(R11)-的化合物；
[H3]D为氧原子的化合物；
[H4]D为-S(O)2NR10-的化合物；
[H5]D为-NR10C(O)-的化合物；
[I1]在[A1]～[G7]任一化合物中，满足[H1]的化合物；
[I2]在[A1]～[G7]任一化合物中，满足[H2]的化合物；
[I3]在[A1]～[G7]任一化合物中，满足[H3]的化合物；
[I4]在[A1]～[G7]任一化合物中，满足[H4]的化合物；
[I5]在[A1]～[G7]任一化合物中，满足[H5]的化合物；
[J1]R4为碳原子数为1～6的低级烷基的化合物；
[J2]R4为氢原子的化合物；
[K1]在[A1]～[I5]任一化合物中，满足[J1]的化合物；
[K2]在[A1]～[I5]任一化合物中，满足[J2]的化合物；
[L1]R10为碳原子数为1～6的低级烷基的化合物；
[L2]R10为氢原子的化合物；
[M1]在[A1]～[K2]任一化合物中，满足[L1]的化合物；
[M2]在[A1]～[K2]任一化合物中，满足[L2]的化合物；
[N1]R11为氢原子的化合物；
[N2]R11为碳原子数为1～3的烷基的化合物；
[O1]在[A1]～[M2]任一化合物中，满足[N1]的化合物；
[O2]在[A1]～[M2]任一化合物中，满足[N2]的化合物；
[P1]A2为单键的化合物；
[Q1]在[A1]～[O2]任一化合物中，满足[P1]的化合物；
[R1]A2为具有或不具有取代基的亚烷基的化合物；
[R2]A2为具有或不具有取代基的亚链烯基的化合物；
[S1]在[A1]～[Q1]任一化合物中，满足[R1]的化合物；
[S2]在[A1]～[Q1]任一化合物中，满足[R2]的化合物；
[T1]Q为具有或不具有取代基的单环式芳香族基的化合物；
[T2]Q为具有或不具有取代基的多环式芳香族基的化合物；
[T3]Q为苯基的化合物；
[U1]在[A1]～[S2]任一化合物中，满足[T1]的化合物；
[U2]在[A1]～[S2]任一化合物中，满足[T2]的化合物；
[U3]在[A1]～[S2]任一化合物中，满足[T3]的化合物；
[V1]R5、R6和R7的任一个基团为氢原子的化合物；
[V2]R5、R6和R7的任意两个基团为氢原子的化合物；
[V3]R5、R6和R7的任一个基团为具有或不具有取代基的烷基的化合物；
[V4]R5、R6和R7的任一个基团为具有或不具有取代基的烷氧基的化合物；
[V5]R5、R6和R7的任一个基团为卤原子的化合物；
[V6]R5、R6和R7的任一个基团为芳基的化合物；
[V7]R5、R6和R7的任一个基团为芳氧基的化合物；
[V8]R5、R6和R7的任一个基团为芳烷基的化合物；
[W1]在[A1]～[U3]任一化合物中，满足[V1]的化合物；
[W2]在[A1]～[U3]任一化合物中，满足[V2]的化合物；
[W3]在[A1]～[U3]任一化合物中，满足[V3]的化合物；
[W4]在[A1]～[U3]任一化合物中，满足[V4]的化合物；
[W5]在[A1]～[U3]任一化合物中，满足[V5]的化合物；
[W6]在[A1]～[U3]任一化合物中，满足[V6]的化合物；
[W7]在[A1]～[U3]任一化合物中，满足[V7]的化合物；和
[W8]在[A1]～[U3]任一化合物中，满足[V8]的化合物。
作为通式(1)所包含的本发明化合物的优选方式，可以举出例如以下化合物，但本发明的范围并不限于这些化合物。
Figure BPA00001250537100301
<制造方法>
通式(1)表示的本发明化合物为文献中没有记载的新颖的化合物。本发明的化合物可以通过例如下述方法制造，但本发明的化合物的制造方法并不限于下述方法。
各反应中，对反应时间没有特别限定，由于通过后述的分析手段能够容易地追踪反应进行的状态，所以在目的物的产率达到最大的时刻终止反应即可。并且，各反应可以根据需要在例如氮气流下或氩气流下等惰性气体气氛下进行。各反应中，需要实施利用保护基进行的保护及其后的脱保护时，可以通过利用后述的方法来进行适宜的反应。并且，实施下述制造方法时可以参照文献[国际公开第WO03/07686小册子以及国际公开第WO05/016862小册子]作为主要的参考文献。
作为本发明中所用的保护基，可举出如下基团。即，可举出针对羧基(-COOH)的保护基、针对羟基(-OH)的保护基、针对甲酰基(-CHO)的保护基以及针对氨基(-NH2)的保护基等。
作为针对羧基的保护基，例如可举出碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为2～4的链烯基、具有碳原子数为1～4的烷氧基取代的碳原子数为1～4的烷基、具有1～3个卤原子取代的碳原子数为1～4的烷基等，具体可举出甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、甲氧基乙基、三氯乙基等。
作为针对羟基的保护基，例如有碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为2～4的链烯基、具有碳原子数为1～4的烷氧基取代的碳原子数为1～4的烷基、具有1～3个卤原子取代的碳原子数为1～4的烷基、具有3个相同或不同的碳原子数为1～4的烷基或苯基取代的甲硅烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、炔丙基、三甲基甲硅烷基乙基等。具体可举出甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、甲氧基甲(MOM)基、甲氧基乙(MEM)基、三氯乙基、苯基、甲基苯基、氯苯基、苄基、甲基苄基、氯苄基、二氯苄基、氟苄基、三氟甲基苄基、硝基苄基、甲氧基苯基、N-甲基氨基苄基、N，N-二甲氨基苄基、苯甲酰甲基、三苯甲基、1-乙氧基乙(EE)基、四氢吡喃(THP)基、四氢呋喃基、炔丙基、三甲基甲硅烷(TMS)基、三乙基甲硅烷(TES)基、叔丁基二甲基甲硅烷(TBDMS)基、叔丁基二苯基甲硅烷(TBDPS)基、乙酰(Ac)基、新戊酰基、苯甲酰基、烯丙氧基羰(Alloc)基或2，2，2-三氯乙氧基羰(Troc)基等。
作为针对甲酰基的保护基，例如有乙缩醛基等，具体可举出二甲基乙缩醛等。
作为针对氨基的保护基，例如可举出苄基、甲基苄基、氯苄基、二氯苄基、氟苄基、三氟甲基苄基、硝基苄基、甲氧基苯基、N-甲基氨基苄基、N，N-二甲氨基苄基、苯甲酰甲基、乙酰基、三氟乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰(Boc)基、1-甲基-1-(4-联苯)乙氧基羰(Bpoc)基、9-芴基甲氧基羰基、苄氧基甲(BOM)基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲(SEM)基等。
通过在制造工序的中途或者最终阶段，与制造同时或依次地将保护基脱去，能够转化为目的化合物。保护-脱保护反应依据公知的方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)所记载的方法等进行即可，可以通过例如以下所示的(1)～(6)中举出的方法等来实施。
(1)如下进行基于碱性水解的脱保护反应：例如通过在极性溶剂中与碱反应来进行。作为此处所用的碱，例如可举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠或叔丁醇钾等碱金属类碱；三乙胺等有机碱。对于它们的用量，在碱金属类碱的情况下，可例示相对于反应产物通常为1～20倍摩尔量、优选为1～10倍摩尔量，并且，在有机碱的情况下，可例示1倍摩尔～极大过量。对于反应溶剂，通常优选在不妨碍反应的惰性介质、优选极性溶剂中进行反应。作为极性溶剂，可举出水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氧六环等，可以根据需要将它们混合使用。对于反应温度，选择例如-10℃～溶剂回流温度的适当温度。对于反应时间，在使用碱金属类碱的情况下，可例示通常为0.5～72小时、优选为1～48小时，在使用有机碱的情况下，可例示通常为5小时～14天，由于可通过薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)等追踪反应历程，所以通常在目的化合物的产率达到最大时适宜终止反应即可。
(2)如下进行在酸性条件下的脱保护反应：例如在有机溶剂(二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、乙酸乙酯或苯甲醚等)中，在有机酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等)、路易斯酸(三溴化硼、三氟化硼、溴化铝或氯化铝等)或无机酸(盐酸或硫酸等)或者这些的混合物(溴化氢/乙酸等)中于-10～100℃的温度进行反应。并且，还有添加乙硫醇或1，2-乙二硫醇等作为添加剂的方法。
(3)如下进行基于加氢分解的脱保护反应：例如在溶剂[醚系(四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷或乙醚等)、醇系(甲醇或乙醇等)、苯系(苯或甲苯等)、酮系(丙酮或甲基乙基酮等)、腈系(乙腈等)、酰胺系(二甲基甲酰胺等)、酯系(乙酸乙酯等)、水、乙酸或它们的两种以上的混合溶剂等]中，在催化剂(钯碳粉末、氧化铂(PtO2)、活化镍等)的存在下，在常压或加压下的氢气、甲酸铵或肼水合物等氢源存在下，于-10～60℃的温度进行反应。
(4)如下进行甲硅烷基的脱保护反应：例如在可与水混合的有机溶剂(四氢呋喃或者乙腈等)中，使用氟化四正丁基铵等在-10～60℃的温度进行反应。
(5)如下进行使用了金属的脱保护反应：例如在酸性溶剂(乙酸、pH4.2～7.2的缓冲液或这些溶液与四氢呋喃等有机溶剂形成的混合液)中，在粉末锌的存在下，在照射或不照射超声波的条件下，于-10～60℃的温度进行反应。
(6)如下进行使用了金属络合物的脱保护反应：例如在有机溶剂(二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环或乙醇等)、水、或它们的混合溶剂中，在捕捉剂(氢化三丁基锡、三乙基硅烷、双甲酮、吗啉、二乙胺或吡咯烷等)、有机酸(乙酸、甲酸或2-乙基己酸等)和/或有机酸盐(2-乙基己酸钠或2-乙基己酸钾等)的存在下，在存在或不存在膦系试剂(三苯基膦等)的条件下，使用金属络合物[四(三苯基膦)钯(0)、二氯化双(三苯基膦)钯(II)、乙酸钯(II)或氯化三(三苯基膦)铑(I)等]，于-10～60℃的温度进行反应。
(制造法1)
通式(1)[通式(1)中，Y、Z以及G的含义同上，X表示氰基、具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的链烯基、具有或不具有取代基的炔基、具有或不具有取代基的烷氧基、羟基、-N(R1)(R2)或-C(O)NHR3-]表示的化合物可以通过下述所示的反应途径制造。下述图解中，“STEP”表示步骤，“STEP1-1”表示例如步骤1-1。
Figure BPA00001250537100331
例如，通式(1)表示的化合物中Y为氢原子的化合物可以通过对通式(2)[通式(2)中，X、Y、Z和G的含义同上，Xa、Ya以及Za分别与上述X、Y以及Z的含义相同或者它们中的1个以上基团具有保护基。Ga与G的含义相同(其中G具有或不具有保护基)或者表示氰基或羧基]表示的化合物进行脱保护反应来制造(步骤1-1)。
脱保护反应依据公知的方法、例如Protective Groups in OrganicSynthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)所记载的方法等进行即可。Xa、Ya、Za以及Ga分别与X、Y、Z以及G为相同基团时，通式(2)表示的化合物为通式(1)表示的化合物中的一部分化合物，无需进行上述步骤1-1。
在从通式(2)表示的化合物向通式(1)表示的化合物的转化反应中，在实施水解反应时，通常优选在碱性条件下进行水解反应，更优选用碱金属类碱进行水解。并且，对于从通式(2)表示的化合物向通式(1)表示的化合物的反应，优选在极性溶剂中进行反应。
作为碱，可举出例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠或叔丁醇钾等碱金属类碱、三乙胺等有机碱。它们的用量在碱金属类碱的情况下优选相对于通式(2)表示的化合物为1～20倍摩尔，更优选1～10倍摩尔。在有机碱的情况下，优选1倍摩尔～极大过量。
作为极性溶剂，可举出水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氧六环等，可以根据需要将这些溶剂混合使用。对于反应温度，例如选择室温～溶剂回流温度的适当温度。在使用碱金属类碱的情况下，反应时间可举出通常为0.5～72小时、优选为1～48小时，在使用有机碱的情况下，可举出通常为5小时～14天。
反应后，通式(1)表示的化合物与所用的碱形成盐并成为固体的情况下，可以通过利用常规方法将其分离、精制来得到通式(1)表示的化合物的盐。
上述通式(1)中Y表示具有或不具有取代基的烷基时，可以通过使用例如通式(1)中Y表示氢原子的化合物和下述通式(V)：Y1-OH(式(V)中，Y1表示具有或不具有取代基的烷基)进行酯化来制造(步骤1-2)。
作为酯化，可举出如下方法等：例如在无溶剂条件下或在惰性溶剂中与无机卤化物反应，制成酰卤化物后，在不存在溶剂条件下或在溶解于惰性溶剂中形成的溶液中与过量的氢氧化物反应。作为无机卤化物，可以使用例如亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷或三氯化磷等，但优选亚硫酰氯。使用的量可例示通常相对于通式(1)表示的化合物为1倍摩尔～极大过量，优选例示1.5～5倍摩尔。作为惰性溶剂，可例示例如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤代烃；四氢呋喃、二氧六环等醚系；苯、甲苯、二甲苯或氯苯等苯系。这些溶剂可以单独使用或作为混合溶剂使用。为了促进反应，也可以添加催化剂量的N，N-二甲基甲酰胺。对于反应温度，通常选择室温～溶剂回流温度的适当温度。对于反应时间，可例示一般为0.5～24小时，优选为1～6小时。
也可以在不使用溶剂的条件下使用过量的通式(V)表示的化合物进行反应。反应温度选择-10℃～室温的适当的温度。反应时间可例示一般为0.5～24小时，优选为0.5～6小时。在上述反应中需要进行保护基保护及其后的脱保护时，可以通过利用上述Greene、Wuts以及Kocienski所记载的方法进行适宜的反应。
在进行酯化时，可以参照例如新实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、14卷、1002页记载的“基于醇的酯化”；同书籍同卷、1002页记载的“基于邻烷基化剂的酯化”；同书籍同卷、1008页记载的“基于卤化烷基的酯化”；同书籍22卷、45页记载的“使用脱水剂的酯化反应”等。
通式(2)表示的化合物中Ga为通式(G2)或(G5)、通式(G2)和(G5)中的D为-NR10C(O)-的化合物可以由通式(2)[通式(2)式中，Xa、Ya以及Za的含义分别同上，(G2)和(G5)具有或不具有保护基]表示的化合物中Ga为羧基(-COOH)的化合物依据文献[新实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、22卷、137页记载的“酰胺和酰亚胺”]所记载的方法以及该文献记载的参考文献进行酰胺化反应来制造。
通式(2)表示的化合物中Ga为通式(G3)或(G6)表示的基团、通式(G3)和(G6)中的A1表示碳原子数为1的亚烷基、D表示-N(R11)-的化合物可以由通式(2)表示的化合物中Ga为羧基的化合物或Ga为氰基的化合物合成。即，可以通过氢化还原转化为醛基后，利用后述的还原氨基化等反应来合成所述化合物，这对本领域技术人员来说是周知的。
通式(2)表示的化合物中Ga为羧基的化合物可以由通式(2)表示的化合物中Ga为氰基的化合物依据步骤1-1的方法进行水解反应来制造。
通式(2)表示的化合物中Ga为通式(G3)或(G6)、(G3)和(G6)中的A1表示碳原子数为2至6的具有或不具有取代基的亚烷基、D为-N(R11)-的化合物可以由通式(2)[通式(2)中，Xa、Ya以及Za的含义分别同上，通式(G3)和(G6)中的A2、R4、R5、R6、R7、R11以及Q的含义分别同上]表示的化合物中Ga为通式(G1)、通式(G1)中的A2为在与D结合的部分具有一个双键的亚链烯基、通式(G1)中的R4为氢原子的化合物来制造。
例如可举出下述方法等：依据文献[新实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、20卷、279页记载的“胺类”以及同书籍同卷、292页记载的“基于加成反应的合成”以及V.Snieckus、Chemical Review、1990年、90卷、879页]记载的方法或该文献记载的参考文献，在惰性溶剂中对通式(2)表示的化合物中Ga为乙烯基的化合物进行氨基化。此处所说的氨基化不仅包括无取代的-NH2，而且也包括转化为具有1个或2个取代基的氨基的方法。作为惰性溶剂的例子，可举出例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、甲醇或乙醇等醇溶剂、水或它们的混合溶剂。作为氨基化试剂的例子，可举出例如氨、甲胺等伯胺类、二甲胺等仲胺类。氨基化试剂优选相对于上述通式(2)表示的化合物使用1倍摩尔以上～极大过量。反应优选在室温～200℃左右的加热条件下进行，反应时间优选为0.5小时～72小时。
通式(2)表示的化合物中Ga为通式(G3)或通式(G6)、通式(G3)和(G6)中的A1表示碳原子数为2至6的具有或不具有取代基的亚烷基、D为氧原子的化合物可以由通式(2)表示的化合物中Ga为通式(G1)、通式(G1)中的A2为在与D的结合部分具有1个双键的亚链烯基、R4为氢原子的化合物来制造。例如，可举出依据后述的步骤1-3(iii)记载的方法，将通式(2)表示的化合物中Ga为乙烯基的化合物在惰性溶剂中进行醚化的方法等。
通式(2)表示的化合物中Ga为通式(G1)、(G2)、(G4)、(G5)或(G7)、且通式(G2)和(G5)中的D为氧原子或-N(R11)-的化合物可以由通式(3)[通式(3)中，Xa、Ya以及Za分别与上述含义相同，Gb为对甲苯磺酰氧基(TsO-)、甲烷磺酰氧基(MsO-)或三氟甲烷磺酰氧基(TfO-)，(G1)、(G2)、(G4)、(G5)和(G7)具有或不具有保护基]表示的化合物制造(步骤1-3)。在实施该步骤1-3时，通式(3)中的Gb表示TsO-、MsO-或TfO-，但Gb优选为TfO或MsO-，特别优选为TfO-。Gb与Ga为相同基团时，通式(3)表示的化合物是通式(2)表示的化合物中的一部分化合物，无需上述的步骤1-3。
该步骤1-3可以通过以下举出的(i)～(iv)的任意方法进行。
(i)通式(2)中Ga为通式(G1)或(G4)的化合物可以依据[通式(G1)和(G4)具有或不具有保护基]例如第4版实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、25卷、403页所记载的方法、文献[辻(J.Tsuji)、有机合成协会志2001年、59卷、6号、609页、宫浦宪夫、铃木章、Chemical Review、1995年、95卷、2457页以及V.Snieckus、Chemical Review、1990年、90卷、879页]中所记载的方法或该文献记载的参考文献由通式(3)表示的化合物来制造。优选在惰性溶剂中，将通式(3)表示的化合物烷基化、链烯基化、炔基化或芳基化。作为惰性溶剂，可举出例如乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、水或它们的混合溶剂。通过在例如镍催化剂或钯催化剂任一催化剂的存在下，与烷基化试剂、链烯基化试剂、炔基化试剂或芳基化试剂反应，能够很好地进行烷基化、链烯基化、炔基化或芳基化。作为其他方法，也可以依据文献[宫浦等、Journal Of Organometallic Chemistry、2000年、611卷、392页]所记载的方法或该文献记载的参考文献，将通式(3)表示的化合物诱导为有机硼酸化合物后，在钯催化剂存在下，通过与有机卤化物(芳基卤化物、卤代烷、链烯基卤化物或炔基卤化物等)、有机磺酰基化合物(三氟甲磺酸芳酯、三氟甲磺酸链烯基酯等)或包含二烷氧基磷酸的有机磷试剂(苄基二烷基磷酸酯等)等实施偶联反应来制造。
作为镍催化剂的例子，可举出例如二氯(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)镍(II)、二氯(1，3-双(二苯基膦基)丙烷)镍(II)或双(乙酰丙酮合)镍(II)。
作为钯催化剂的例子，可以购入例如四(三苯基膦)钯、四(甲基二苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、二氯双(三邻甲苯基膦)钯、二氯双(三环己基膦)钯、二氯双(三乙基膦)钯、乙酸钯、氯化钯、氯化双(乙腈)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或氯化双(二苯基膦基二茂铁)钯等市售的催化剂，直接加入反应体系中。或者，也可以由乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯等和任意的配位体来另行制备，将分离得到的催化剂加入反应体系中。还可以通过将乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯等与任意的配位体混合，来制备据认为在反应体系中参与反应的催化剂。钯的价数可以为0价，也可以为+2价。作为配位体，可例示三呋喃基膦、三(邻甲苯基)膦、三(环己基)膦、三(叔丁基)膦、二环己基苯基膦、1，1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁、2-二环己基膦基-2’-二甲氨基-1，1’-联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯等膦配位体；或咪唑-2-亚基卡宾(imidazol-2-ylidene carbene)类等仿膦配位体(phosphinemimic)等。并且，还可例示2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯、2-二环己基-2’，4’，6’-三异丙基联苯或1，2，3，4，5-五甲基-1’-(二叔丁基膦基)二茂铁)等。所用的钯催化剂的当量数可以为等量，也可以为催化剂量，但优选0.01～20.0mol％，特别地，更优选0.10～10.0mol％。
作为碱，可例示例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、氟化钾、磷酸钾、乙酸钾、三乙胺、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、甲醇锂等。反应温度优选在20℃至150℃间，特别优选例示20℃至120℃间。
反应体系可以是水-有机溶剂的二相体系、含水有机溶剂或有机溶剂的均一体系的任一形式，可以考虑反应所用的试剂的性质来根据需要选择适当的体系。作为有机溶剂，可例示使用例如甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷等卤素系溶剂；二甲基亚砜等亚砜系溶剂；二甲基甲酰胺等酰胺系溶剂；四氢呋喃、二氧六环、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；甲醇、乙醇等醇系溶剂；乙腈等腈系溶剂；丙酮、环己酮等酮系溶剂；乙酸乙酯等酯系溶剂；或吡啶等杂环系溶剂等。并且，也可以混合两种以上有机溶剂使用。
作为烷基化试剂、链烯基化试剂、炔基化试剂或芳基化试剂，例如可举出包含甲基碘化镁、甲基溴化镁等的格氏试剂；包含(乙氧基羰基)乙基锌化溴、(乙氧基羰基)甲基锌化溴等的有机锌试剂；包含烯丙基三丁基锡、乙烯基三丁基锡等的有机锡试剂；包含乙烯基二异丁基铝等的有机铝试剂；包含烷基硼酸、链烯基硼酸、芳基硼酸等的有机硼试剂；包含甲基锂、乙烯基锂等的有机锂试剂；包含烷基铜、链烯基铜等的有机铜试剂；或包含乙烯基三甲基硅烷、三甲基甲硅烷基乙炔等的有机硅试剂等。相对于通式(3)表示的化合物，优选使用1～20倍摩尔烷基化试剂、链烯基化试剂、炔基化试剂或芳基化试剂，催化剂优选使用0.0001～1倍摩尔。
反应可以在0～150℃、优选室温～120℃进行，反应时间优选为0.1小时～48小时。例如，通过使用四甲基锡作为上述的烷基化试剂，可以制造通式(2)中Ga为甲基的化合物。通过使用烯丙基三丁基锡，可以制造Ga为烯丙基的化合物。通过使用(乙氧基羰基)乙基锌化溴，可以制造Ga为乙氧基羰基乙基的化合物。通过使用(乙氧基羰基)甲基锌化溴，可以制造Ga为乙氧基羰基甲基的化合物。通过使用乙烯基三丁基锡，可以制造Ga为乙烯基的化合物。并且，通过使用芳基硼酸，可以制造Ga为对应的芳基的化合物。
并且，通过在钯催化剂、碱和碘化铜(I)等的存在下使包含丙烯酸酯、丙烯腈、炔丙基醇衍生物或末端乙炔衍生物等的链烯基化合物或炔基化合物反应，也能够制造目的物。有关这些反应，可以参照Heck.R.F.等J.Org.Chem.，2947(1978)、Sonogashira，K.等Tetrahedron，2303(1984)等。作为钯催化剂的例子，可举出四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、乙酸钯(II)/三苯基膦系、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)/三(叔丁基)膦系或二氯双(苯甲腈)钯(0)/三(叔丁基)膦系等。作为碱的例子，可举出三乙胺、二乙胺、二异丙胺、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氟化钾、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯或叔丁醇钠等。上述合成中，在需要进行保护基保护及其后的脱保护时，可以利用上述Greene和Wuts、以及Kocienski的方法进行适宜的反应。
(ii)通式(2)中Ga为通式(G2)、(G5)或(G7)、通式(G2)和(G5)中的D为-N(R11)-的化合物[通式(G2)、(G5)和(G7)具有或不具有保护基]可以通过在惰性溶剂中，在钯催化剂、磷化合物以及碱的存在下进行通式(3)表示的化合物与氨基化剂的偶联来制造(例如依照Buchwald，S.L.，J.Org.Chem.，1158(2000)、Buchwald，S.L.，Organic Letters，1101(2000))。作为惰性溶剂的例子，可举出例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。作为钯催化剂，可举出例如上述的钯催化剂等，但作为优选的催化剂，可例示三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或乙酸钯(II)等。作为磷化合物，可举出例如2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)或三(叔丁基)膦。作为碱，可举出例如叔丁醇钠、碳酸铯或磷酸钾等。作为氨基化剂，可举出例如六甲基二硅基胺基锂、甲胺等伯胺类或二甲胺等仲胺类等。通过使用六甲基二硅基胺基锂，可以制造Ga中导入了氨基的通式(2)表示的化合物。并且，通过使用甲胺，可以导入甲氨基，通过使用二甲胺，可以导入二甲氨基。具有与Ga对应的氨基的取代基也可以依照该方法导入。
(iii)通式(2)中Ga为通式(G2)或(G5)、通式(G2)和(G5)中的D为氧原子的化合物[通式(G2)和(G5)具有或不具有保护基]可以由通式(3)表示的化合物制造。作为优选的方法，可举出在惰性溶剂中将通式(3)表示的化合物醚化的方法。作为惰性溶剂的例子，可举出例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或环丁砜等溶剂、水或它们的混合溶剂。作为醚化试剂，可举出例如锂、钠或钾等金属的醇盐(例如包括甲醇盐、乙醇盐等C1-6醇盐、2-羟基乙醇盐、2-甲氧基乙醇盐、2-甲烷磺酰基乙醇盐等)。反应优选在铜催化剂存在下进行，反应温度为室温～180℃左右。醚化剂优选使用1～20倍摩尔。例如，如果使用甲醇盐作为金属醇盐，则可得到甲氧基导入到Ga上的通式(2)表示的化合物。通过使用乙醇盐，可以导入乙氧基，通过使用2-羟基乙醇盐，可以导入2-羟基乙氧基，通过使用2-甲氧基乙醇盐，可以导入2-甲氧基乙氧基，通过使用2-甲烷磺酰基乙醇盐，可以导入2-甲烷磺酰基乙氧基。反应时间优选0.1小时～72小时。
作为其他方法，通式(2)中Ga为通式(G2)或(G5)、通式(G2)和(G5)中D为氧原子的化合物[通式(G2)和(G5)具有或不具有保护基]可以通过在惰性溶剂中，在钯催化剂、磷化合物和碱的存在下使通式(3)表示的化合物与醚化剂反应来制造(例如，依据Buchwald，S.L.，J.Org.Chem.，1158(2000)、Buchwald，S.L.，Organic Letters，1101(2000))。作为惰性溶剂的例子，可举出例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂或甲苯。作为钯催化剂，可举出例如乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或乙酸钯(II)等。作为磷化合物，可举出例如2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二叔丁基膦基)-1，1’-联萘或2-(二叔丁基膦基)-2’-二甲氨基-1，1’-联萘。并且，作为碱，可举出例如叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯或磷酸钾等。作为醚化剂，例如可举出包含甲醇、乙醇、乙二醇或甲烷磺酰基乙醇等的醇。根据使用的醇的种类，可得到Ga转化为对应的烷氧基的通式(2)表示的化合物。进而，在该烷氧基的烷基部分为保护基时，可以通过进行脱保护反应来转化为Ga为羟基的化合物。在需要进行保护基保护及其后的脱保护时，可以利用上述Greene和Wuts、以及Kocienski所记载的方法进行适宜的反应。
(iv)通式(2)中Ga为氰基的化合物可以由通式(3)表示的化合物制造。作为优选例，可举出在惰性溶剂中，使用适当的氰化剂将通式(3)表示的化合物氰化的方法(例如，依据Newman，M.S.等，J.Org.Chem.，2525(1961))。作为惰性溶剂，可举出例如四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、甲醇、乙醇或丙醇等溶剂、水或它们的混合溶剂。作为氰化剂，可举出例如氰化铜(I)、氰化钠、氰化钾、氰化锌、氰化银或铁氰化钾等。氰化剂优选使用1～20倍摩尔，反应优选在室温～180℃左右进行。
作为其他方法，通式(3)表示的化合物与上述氰化剂的偶联可以在惰性溶剂中在催化剂和磷化合物存在下实施(例如依据Weissman，S.A.以及J.Org.Chem.，2005，70，1508)。作为催化剂，可举出二氯(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯(双(三苯基膦))钯(II)、二氯(双(苯甲腈))钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II)、二氯(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)镍(II)、二氯(1，3-双(二苯基膦基)丙烷)镍(II)、二溴(双(三苯基膦))镍(II)或双(乙酰丙酮合)镍(II)等，作为磷化合物，可举出例如2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽或三(叔丁基)膦。上述合成中，在需要进行保护基保护及其后的脱保护时，可以利用上述Greene和Wuts、以及Kocienski所记载的方法进行适宜的反应。
通式(3)表示的化合物可以由通式(4)[式中，Xa、Ya以及Za的含义分别同上]表示的化合物制造(步骤1-4)。即，作为优选例，可举出在三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠等适当的碱的存在下，使通式(4)表示的化合物与对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯、甲磺酸酐或三氟甲烷磺酸酐等反应的公知方法。
通式(2)表示的化合物中Ga为通式(G2)或(G5)、通式(G2)和(G5)中的D为氧原子的化合物[通式(G2)和(G5)具有或不具有保护基]可以通过将通式(4)表示的化合物烷基化来制造(步骤1-5)。
作为烷基化，可举出例如使用Ga的卤化物(氯化物、溴化物、碘化物等)的方法。烷基化反应通常可以在碱存在下进行。作为碱，例如优选无机碱，可例示使用1～10倍摩尔(优选为1～5倍摩尔)的碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或叔丁醇钾等碱金属化合物或吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一碳烯、三甲胺或三乙胺等有机叔胺。并且，特别优选使用碳酸钾。相对于通式(4)表示的化合物，优选使用1倍摩尔以上的Ga卤化物，特别优选使用2～10倍摩尔。作为反应溶剂，可举出例如水、甲醇或乙醇等醇溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、丙酮、2-丁酮、二甲基亚砜或乙腈等惰性溶剂，这些溶剂单独使用或使用它们的混合溶剂，优选使用水、N，N-二甲基甲酰胺或丙酮。反应温度可例示-10℃以上，优选举出0～80℃。反应时间可举出通常为0.5小时以上、优选为2～20小时。在反应进行缓慢时，可以根据需要对原料添加0.1～1.5倍摩尔的碘化钾、铜粉末等催化剂。
作为上述步骤1-5中的烷基化的其他方法，可举出基于光延反应的烷基化。即，通式(2)表示的化合物中Ga为通式(G2)或(G5)、通式(G2)和(G5)中的D为氧原子的化合物也可以通过例如文献[光延(O.Mitsunobu)、SYNTHESIS、1981年、1页]记载的光延反应由通式(4)表示的化合物来制造。例如，上述化合物可以通过在有机溶剂中，在三苯基膦、三丁基膦等膦系和偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二氨甲酰、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶或N，N，N’，N’-四异丙基氨甲酰等偶氮化合物的存在下，使通式(4)表示的化合物与会变成取代基Ga的市售的或可依据公知方法制备的Ga的氢氧化物反应来制造。作为溶剂，可例示例如乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等醚系、二氯甲烷等卤素系溶剂或苯、甲苯或二甲苯等苯系，根据需要可以将它们混合使用。作为膦系溶剂的用量，相对于通式(4)表示的化合物，可例示通常1～10倍摩尔、优选1.5～5倍摩尔。作为偶氮化合物的用量，相对于通式(4)表示的化合物，可例示通常为1～10倍摩尔、优选为1.5～5倍摩尔。作为醇的用量，可例示相对于通式(4)表示的化合物通常为1～10倍摩尔、优选为1.5～5倍摩尔。作为反应温度，通常选择-20℃～60℃的适当的温度，但优选例示0℃～室温。反应时间一般为1小时至3天，优选为3～24小时。
通式(2)表示的化合物中Ga为通式(G2)或(G5)、通式(G2)和(G5)中的D为氧原子的化合物可以通过如第4版实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、20卷、200页记载的那样，在酸催化剂存在下由通式(4)表示的化合物加成市售的或可依据公知方法制备的烯烃来制造。作为在此所用的烯烃，可举出例如异丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、有取代或无取代的苯乙烯或α-甲基苯乙烯等具有芳香环的烯烃等。作为烯烃的用量，可例示相对于通式(4)表示的化合物通常为1摩尔～极大过量、优选为1.5～10倍摩尔。作为使用的酸催化剂，可例示盐酸或硫酸等无机酸、三氟化硼(也包括溶剂络合物)、四氟硼酸或三氟磺酸等。相对于通式(4)表示的化合物，酸催化剂的用量通常为0.05～5倍摩尔、优选为0.1～2倍摩尔。溶剂可例示乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷等醚系；二氯甲烷等卤素系溶剂；或苯、甲苯或二甲苯等苯系，根据需要可以将这些溶剂混合使用。并且，有时也使用用于反应的烯烃作为溶剂。反应温度通常选择-20℃～60℃的适当温度，优选例示0～50℃。反应时间一般为1小时至3天，优选为3～24小时。
通式(2)表示的化合物中Ga为通式(G5)、通式(G5)中的D为氧原子、A2为单键的化合物可以从通式(4)表示的化合物出发，按照第4版实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、20卷、191页记载的例子通过在碱性条件下使通式(4)表示的化合物与卤代芳基反应来制得。卤代芳基可以具有取代基，也可以不具有取代基，可举出市售的或可依据公知方法制备的芳基的氯化物、溴化物或碘化物，优选溴化物或碘化物。也可以使用三氟磺酸芳酯代替卤代芳基。作为卤代芳基的用量，可例示相对于通式(4)表示的化合物通常为1摩尔～极大过量、优选为2～10倍摩尔。作为碱，可例示例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠或叔丁醇钾等碱金属化合物；或吡啶、4-(二甲氨基)吡啶、1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一碳烯、三甲胺或三乙胺等有机叔胺。作为碱的用量，可例示相对于通式(4)表示的化合物通常为1～10倍摩尔、优选为1～5倍摩尔。也可以在反应中加入铜粉、卤化亚铜或铜醇盐作为催化剂。也可以添加相转移催化剂、冠醚。相对于通式(4)表示的化合物，这些添加物的量通常为0.05～3倍摩尔、优选为0.1～1倍摩尔左右。作为反应溶剂，可以使用甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯或硝基苯等烃系溶剂；二甲基亚砜等亚砜系溶剂；二甲基甲酰胺等酰胺系溶剂；二氧六环或二甘醇二甲醚等醚系溶剂；或吡啶等杂环系溶剂等。也可以混合两种以上有机溶剂使用。作为反应温度，通常可选择室温～300℃的适当的温度，但优选例示室温～200℃。反应时间一般为1小时至7天，优选为16小时～3天。
通式(4)表示的化合物可以由通式(5)[式中，Xa、Ya以及Za的含义分别同上，Gc表示羟基的保护基]表示的化合物制造(步骤1-6)。即，依据上述的Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)所记载的方法等，除去通式(5)中的Gc即可。
通式(5)中的Gc与通式(2)中的Ga一样时，无需进行步骤1-6和上述步骤1-3～步骤1-5。
作为通式(5)中的Gc，可例示烷基等，具体可举出甲基等。作为上述步骤1-6的例子，可举出脱甲基化等，作为脱甲基化，可举出例如在吡啶盐酸络合物中于约180℃进行反应的方法或使用三溴化硼的方法等。在利用常规方法的脱甲基化反应将甲氧基转化为羟基时，酯基也同时被转化为羧基，这种情况下，可以依据步骤1-2进行羧基的酯化反应来制造。
通式(5)表示的化合物中Xa为氰基、具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的链烯基、具有或不具有取代基的炔基或-N(R1)(R2)的化合物[式中，R1和R2的含义分别同上]可以用与步骤1-3相同的方法由通式(6)[通式(6)中，Gc、Ya以及Za的含义分别同上，Xb为对甲苯磺酰氧基(TsO-)、甲烷磺酰氧基(MsO-)或三氟甲烷磺酰氧基(TfO-)]表示的化合物来制造(步骤1-7)。在实施该步骤1-7时，式(6)中的Xb表示TsO-、MsO-或TfO-，但Xb优选为TfO-或MsO-，特别优选为TfO-。Xb与Xa为相同基团时，通式(6)表示的化合物是通式(7)表示的化合物中的一部分化合物，无需进行上述步骤1-7。
上述通式(6)表示的化合物可以用与步骤1-4相同的方法由上述通式(7)[通式(7)中，Gc、Ya以及Za的含义分别同上]表示的化合物来制造(步骤1-8)。
上述通式(5)表示的化合物中Xa为具有或不具有取代基的烷氧基的化合物可以用与步骤1-5相同的方法由上述通式(7)表示的化合物来制造(步骤1-9)。
在通式(7)表示的化合物等同于通式(2)表示的化合物的情况下无需进行上述步骤1-2～步骤1-9。
上述通式(7)表示的化合物可以通过用与步骤1-2相同的方法对上述通式(8)[通式(8)中，Gc和Za的含义分别同上]表示的化合物进行酯化来制造(步骤1-10)。但是，通式(8)表示的化合物等同于通式(7)表示的化合物时，无需本步骤1-10。
上述通式(8)表示的化合物可以通过用与步骤1-1相同的方法将上述通式(9)[通式(9)中，Gc和Za的含义分别同上]表示的化合物水解来制造(步骤1-11)。后述的步骤1-12表示的偶联反应中，在反应体系中同时发生水解反应的情况下，无需本步骤。此时，上述通式(8)表示的化合物可以由通式(10)合成。
上述通式(9)表示的化合物可以通过用与步骤1-3(i)相同的方法将通式(10)[通式(10)中，Gc和Za的含义分别同上，J1为碘、溴或氯]表示的化合物和通式(11)[通式(11)中，Gc和Za的含义分别同上]表示的化合物偶联来制造(步骤1-12)。通式(10)中的J1表示碘、溴或氯，但优选为碘或溴，特别优选为溴。也有优选碘的其他方式，优选例也可举出氯。通式(11)表示的化合物是公知的化合物，作为芳基硼酸记载于文献(国际公开第WO03/1078686小册子)中。
上述通式(10)表示的化合物可以通过通式(12)[通式(12)中，J1与上述含义相同]表示的化合物制造(步骤1-13)。即，依据公知方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)所记载的方法等，将保护基导入羟基即可。
作为羟基的保护基，可举出例如甲基等。作为甲基化，可举出例如上述利用烷基化反应的方法、利用碘甲烷的方法等。
上述通式(12)表示的化合物可以利用通常的化学文献、例如新实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、14卷、354页所记载的方法将通式(13)表示的化合物卤化来制造(步骤1-14)。例如可以通过使用利用溴(Br2)的方法、使用N-溴代丁二酰亚胺等来制造J1为溴的化合物。
上述式(13)表示的化合物为市售的或文献记载[例如G.Carmela等、药物化学杂志(Journal OfMedicinal Chemistry)、2000年、43卷、4747页]的化合物，是可以获得的。
(制造法2)
通式(1)[通式(1)中，X、Y、Z以及G的含义同上]表示的化合物中，G为通式(G2)、(G5)或(G7)、通式(G2)和(G5)中的D为-N(R11)-的化合物可以通过下面所示的反应途径制造。
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上述通式(1)表示的化合物中Y为氢原子的化合物可以通过用与步骤1-1相同的方法对上述通式(2B)[通式(2B)中，Xc、Yb、Zb以及Gd分别与上述X、Y、Z以及G的含义相同，这些基团中的1个以上基团具有或不具有保护基]表示的化合物脱保护来制造(步骤2-1)。
上述通式(1)表示的化合物中Y为具有或不具有取代基的烷基的化合物可以通过由上述通式(1)表示的化合物中Y为氢原子的化合物用与步骤1-2相同的方法酯化来制造(步骤2-2)。
通式(2B)中Gd为通式(G2)或(G5)、通式(G2)和(G5)中的D为-N(R11)-、R11为具有或不具有取代基的烷基的化合物可以由通式(2B)中的Gd为通式(G2)或通式(G5)、通式(G2)和(G5)中的D为-N(R11)-、R11为氢原子化合物制造(步骤2-3-1)。可以通过对通式(2B)中的R11为氢原子的化合物进行烷基化或还原性氨基化来制造上述化合物。Gd为-NH2时无需本步骤。
通式(2B)中Gd为通式(G2)或(G5)、通式(G2)和(G5)中的D为-N(R11)-、R11为氢原子的化合物可以由通式(4B)[通式(4B)中，Xc、Yb以及Zb的含义分别同上]表示的化合物制造(步骤2-3-2)。可以通过对通式(4B)表示的化合物进行烷基化或还原性氨基化来制造上述化合物。Gd为-NH2时无需本步骤。
与通式(2B)中的Gd为通式(G7)的情况相当的化合物可以由通式(4B)表示的化合物制造(步骤2-3-3)。即，可以依据文献[U.Sameer等、JournalOfOrganic Chemistry、2003年、68卷、452页；J.P.Donald等、Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters、1999年、9卷、919页；J.Magnus等、Tetrahedron Asymmetry、2004年、15卷、3531页；以及新实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、22卷、137页中记载的“酰胺和酰亚胺”]所记载的方法，通过对通式(4B)表示的化合物烷基化、还原性氨基化或它们的组合处理方式来实施。
作为烷基化，可举出例如使用烷基卤化物(氯化物、溴化物或碘化物等)的方法。反应通常可以在碱存在下进行。作为碱，例如优选无机碱，可例示碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠，但特别优选碳酸钾。例如，相对于通式(2B)中的Gd为通式(G2)或(G5)、通式(G2)和(G5)中的D为-N(R11)-、R11为氢原子的化合物，优选使用1倍摩尔以上(特别优选为2～10倍摩尔)的卤化物。相对于通式(4B)使用卤化物时其优选用量也同样如此。作为反应溶剂，可举出例如水、甲醇或乙醇等醇溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二氧六环、丙酮、2-丁酮、二甲基亚砜或乙腈等惰性溶剂，可单独使用或使用它们的混合溶剂，优选举出水、N，N-二甲基甲酰胺或丙酮。反应温度可例示-10℃以上，优选举出0～80℃。反应时间可举出通常为0.5小时以上、优选为2～20小时。
作为还原性氨基化，可举出例如依据文献[新实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、20卷、300页记载的“还原性氨基化反应”所记载的方法或该文献记载的参考文献进行还原性氨基化的方法。即，可以通过还原性氨基化反应，使对应于导入的取代基的醛或酮与通式(4B)表示的化合物或通式(2B)中Gd为通式(G2)或(G5)且通式(G2)和(G5)中的D为N(R11)、R11为氢原子的化合物偶联来进行制造。优选在溶剂中在还原剂的作用下偶联的方法。作为还原剂，可举出例如硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠、硼-二甲基硫化物络合物、硼-吡啶络合物、硼-三乙胺络合物、硼-四氢呋喃络合物或三乙基硼锂等金属氢化物还原剂，优选举出硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。相对于式(2B)或式(4B)表示的化合物，可例示使用0.1倍摩尔以上、优选为1～20倍摩尔的还原剂。作为溶剂，可举出例如甲醇、乙醇或异丙醇等醇系；四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧六环等醚系；二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷等卤代烃系；或N，N-二甲基甲酰胺等，优选举出甲醇、四氢呋喃或1，2-二氯乙烷。作为反应温度，可举出0℃以上(优选10℃)至溶剂回流温度。作为反应时间，可举出0.1小时以上、优选0.5～30小时。
上述通式(2B)表示的化合物中Gd为通式(G2)或(G5)、D为-C(O)NR10-或-S(O)2NR10-的化合物[通式(G2)和(G5)具有或不具有保护基]可以依据文献[新实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、22卷、137页记载的“酰胺和酰亚胺”]所记载的方法或该文献中记载的参考文献的方法，通过在惰性溶剂中，在碱存在下使通式(4B)表示的化合物与对应的羧酰氯或磺酰氯偶联来制造(步骤2-3-4)。作为惰性溶剂，可举出例如二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷等卤素系烃或乙腈。作为碱，可举出例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶等有机碱；或碳酸钾或碳酸氢钠等无机碱。碱以及羧酰氯或磺酰氯的用量优选相对于通式(4B)表示的化合物通常为1～6倍摩尔、优选1.1～3.3倍摩尔，反应温度为-10～40℃、优选为0～30℃左右。反应时间优选0.1～48小时。
上述通式(2B)表示的化合物中Gd为通式(G1)或(G4)的化合物可以由通式(3B)[通式(3B)中，Xc、Yb以及Zb的含义分别同上。通式(G1)和(G4)中的R4、R5、R6、R7、A2以及Q的含义同上。L-表示重氮盐的抗衡阴离子，通式(G1)和(G4)具有或不具有保护基]表示的化合物依据文献[S.Darses等、European Journal of Chemistry、1999年、1875页]所记载的方法或该文献中记载的参考文献来制造(步骤2-4)。对于用于偶联反应的金属催化剂、配位体、溶剂以及反应条件等，可以参照上述(步骤1-3)所示的例子。作为重氮盐的抗衡阴离子，可举出SO4 2-、HSO4 -、F-、Cl-、Br-、I-、NO3 -、ClO4 -、BF4 -、PF6 -或PtCl6 2-等，但优选BF4 -、ClO4 -、PF6 -或SO4 2-。并且，特别优选BF4 -。也有优选PF6 -的其他方式。
上述通式(3B)表示的化合物可以由上述通式(4B)表示的化合物制造(步骤2-5)。本反应可以依据文献[S.Darses等、European Journal ofChemistry、1999年、1875页；新实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)、20卷、112页中记载的“由芳香族胺合成”以及同书籍同卷、425页记载的“重氮化合物”]等所记载的方法或该文献中记载的参考文献给出的方法来实施。例如可以举出：在惰性溶剂中，在钯等催化剂和膦等配位体的存在下，使重氮盐与芳香族胺反应的方法等。
上述通式(4B)表示的化合物可以用与步骤1-12相同的方法将通式(5B)[通式(5B)中，Xc、Yb以及Zb的含义分别同上，J2为碘、溴或氯]表示的化合物与上述通式(11)表示的化合物进行偶联来制造(步骤2-6)。J2表示碘、溴或氯，优选为碘或溴。并且，特别优选为溴。也有优选碘的其他方式，优选例还可举出氯。
上述通式(5B)表示的化合物可以通过与步骤1-14相同的方法由上述通式(6B)[通式(6B)中，Xc、Yb以及J2的含义分别同上]表示的化合物制造(步骤2-7)。
上述通式(6B)表示的化合物可以通过利用通常的化学文献记载的还原反应对通式(7B)[通式(7B)中，Xc以及Yb的含义同上]表示的化合物的双键进行还原来制造(步骤2-8)。例如有如下方法等：在甲醇等醇系溶剂和乙酸乙酯等酯系溶剂的单独溶剂中或混合溶剂中，在钯碳粉末等催化剂存在下，使用氢气、甲酸铵或肼水合物等氢源进行氢化，将通式(7B)表示的化合物的双键改变为单键。
上述通式(7B)表示的化合物可以使用上述通式(8B)[通式(8B)中，Xc以及Yb的含义同上]表示的化合物，通过与步骤1-3相同的方法进行偶联来制造(步骤2-9)。
通式(8B)表示的化合物为市售或公知的化合物，是可以获得的。例如，4-溴-3-甲基苯胺可以从东京化成工业株式会社获得。3-氯-4-碘苯胺可以从和光纯药株式会社获得。4-溴-3-(三氟甲基)苯胺可以从Aldrich社获得。4-溴-3-氟苯胺可以从Aldrich社获得。并且，5-氨基-2-溴苯酚是文献[P.Vincent等、Tetrahedron Letters、1994年、35卷、7055页]中的公知化合物。
作为本发明的通式(1)表示的化合物中取代基G含有不对称碳原子的化合物的制造方法，可举出例如下述方法：在上述制造方法中，作为进行烷基化的试剂，使用取代基G的不对称碳原子对应的部分预先为光学活性的市售的(或者可依据公知方法制备的)烷基化剂。还有利用常规方法将本发明化合物或其前体作为光学活性的异构体分离的方法。例如包括：利用应用了光学活性柱的高效液相色谱法(HPLC)的方法；与光学活性试剂缩合，将生成的非对映体分离精制后，再次分解的方法；等等。在将前体分离并制成光学活性体的情况下，可以在之后通过实施前文所示的制造方法，来制造光学单纯的通式(1)表示的化合物。
在本发明的通式(1)表示的化合物中含有羧基、酚羟基等酸性官能团的情况下，也可以利用公知方法将化合物制成可药用盐(例如与钠、氨等的无机盐或与三乙胺等的有机盐)。例如，在获得无机盐的情况下，优选将通式(1)表示的本发明化合物溶解在含有与所期望的无机盐对应的至少1当量的氢氧化物、碳酸盐或重碳酸盐等的水中。该反应中，也可以混合甲醇、乙醇、丙酮或二氧六环等水混合性的惰性有机溶剂。例如，本领域技术人员周知，通过使用氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠可得到钠盐的溶液。
在本发明的通式(1)表示的化合物中含有氨基等碱性官能团的情况下，也可以利用公知方法将化合物制成可药用盐(例如与盐酸、硫酸等无机酸的盐或与乙酸、柠檬酸等有机酸的盐)。例如，在获得无机盐的情况下，优选将本发明的通式(1)表示的化合物溶解在含有所期望的至少1当量的无机酸的水溶液中。该反应中也可以混合甲醇、乙醇、丙酮、二氧六环等水混合性的惰性有机溶剂。例如，本领域技术人员周知，通过使用盐酸可得到盐酸盐的溶液。
在希望得到固态盐时，可以使该溶液蒸发或进而加入丁醇、乙基甲基酮等具有一定程度极性的水混合性有机溶剂后得到其固态盐。
可以利用公知的方法、例如再结晶化、各种色谱法(柱、快速柱、薄层、高效液相)对本发明记载的各种化合物进行精制。
<药理作用>
通式(1)表示的本发明化合物、和其可药用盐具有优异的4型PLA2抑制活性。另一方面，对前列腺素和白三烯两物质的产生具有抑制作用。作为此处所说的具有优异的4型PLA2抑制活性，可例示例如如下作用：以不造成细胞损伤的化合物浓度，阻断10％以上(优选为30％以上、特别优选为50％以上)4型PLA2活性的作用，所述4型PLA2活性是对分散于二油基磷脂酰丝氨酸(1，2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine，DOPS)的脂质体膜上的7-羟基香豆素γ-亚麻酸酯(γ-linolenoyl ester of7-hydroxycoumarin，GLU)进行分解。并且，作为此处所说的对前列腺素和/或白三烯的产生的抑制作用，可例示例如如下作用：以不造成细胞损伤的化合物浓度，抑制10％以上(优选为30％以上、特别优选为50％以上)在用IL-1β刺激作为培养人骨肉瘤细胞株的MG-63细胞时的PGE2产生、和/或在用IgE刺激作为培养大鼠肥大细胞株的RBL-2H3细胞时的PGD2和LTB4产生的作用。作为其分子作用机理，认为是阻断了产生前列腺素的COX-1和/或COX-2以及产生白三烯的5-LO这两者。或者认为是本发明化合物阻断了涉及前列腺素和白三烯产生的2A型、4型或5型PLA2的酶活性，从而抑制了花生四烯酸的产生。
例如有关对COX-1的酶阻断作用，作为酶活性测定方法，记载于公知文献[Yokoyama和Tanabe、Biochem.Biophys.Res.Commun、1989年、165卷、888页]、[Funk等、FASEB.J、1992年、5卷、2304页]、[Kraemer等、Arch.Biochem.Biophys、1992年、293卷、391页]等中，使用这些方法能够明确本发明化合物对COX-1的抑制活性。有关对COX-2的酶阻断作用，作为酶活性测定方法，记载于公知文献[Xie等、美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)、1991年、88卷、2692页]、[Kujubu等、生物化学杂志(J.Biol.Chem)、1991年、266卷、12866页]、[O‘Banion等、生物化学杂志(J.Biol.Chem)、1991年、266卷、23261页]、[Hla等、美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)、1992年、89卷、7384页]、[Jones等、生物化学杂志(J.Biol.Chem)、1993年、268卷、9049页]等中，使用这些方法能够明确本发明化合物对COX-2的抑制活性。
关于对5-LO的酶阻断作用，作为酶活性测定方法，记载于公知文献[Dixon等、美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)、1988年、85卷、416页]、[Rouzer等、生物化学杂志(J.Biol.Chem.)、1989年、263卷、10135页]、[Chen等、生物化学杂志(J.Biol.Chem.)、1995年、270卷、17993页]等中，使用这些方法能够明确本发明化合物对5-LO的抑制活性。有关对2A型PLA2的酶阻断作用，作为酶活性测定方法，记载于公知文献[Seilhamer等、生物化学杂志(J.Biol.Chem.)、1989年、264卷、5335页]、[Kramer等、生物化学杂志(J.Biol.Chem.)、1989年、264卷、5768页]、[Johansen等、Biochem.Biophys.Res.Commun.、1992年、187卷、544页]等中，使用这些方法，能够明确本发明化合物对2A型PLA2的酶阻断作用。有关对4型PLA2的酶阻断作用，作为酶活性测定方法，记载于公知文献[Clark等、美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)、1990年、87卷、7708页]、[Gronich等、生物化学杂志(Biochem.J.)、1990年、271卷、37页]、[Clark等、细胞(Cell)、1991年、65卷、1043页]、[Kramer等、生物化学杂志(J.Biol.Chem)、1991年、266卷、5268页]、[Bayburt等、生物化学(Biochemistry)、1997年、36卷、3216页]等中，使用这些方法，能够明确本发明化合物对4型PLA2的抑制活性。并且，有关对5型PLA2的酶阻断作用，作为酶活性测定方法，记载于公知文献[Chen等、生物化学杂志(J.Biol.Chem.)、1994年、269卷、2365页]、[Chen等、Biochim.Biophys.Acta、1994年、1215卷、115页]等中，使用这些方法，能够明确本发明化合物对5型PLA2的酶阻断作用。
对于通式(1)表示的本发明化合物及其可药用盐，通过以0.1～500mg/kg的经口给药来确认对小鼠的炎症性浮肿、过敏性浮肿、醋酸扭体反应和大鼠佐剂性关节炎的抑制，并且，通过对小鼠以500mg/kg/日经口给药3天等来确认安全性。大鼠佐剂性关节炎中的浮肿有时称为肿胀。即，能够表明其是作为哺乳动物(优选人、狗或猫等宠物或伴侣动物或家畜)的药物而安全的化合物，是作为药品活性成分有用的物质。作为哺乳动物(优选人、狗或猫等宠物或伴侣动物或家畜)的药物，优选例可举出针对由前列腺素和/或白三烯的产生所引起的各种被认定为急性或慢性炎症反应的状态、各种疾病或病态(即炎症性疾病、过敏性疾病、自身免疫疾病、疼痛)的任意的预防和/或治疗药。
进而，作为具体的症状或疾病，可举出例如关节炎、慢性类风湿性关节炎、恶性类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、费尔蒂综合症、成人斯蒂尔病、变形性关节炎、滑膜炎、痛风、人工关节植入物的松动、发热、普通感冒、痛觉过敏、烧伤、烫伤、瘢痕瘤形成、痛经、月经困难、月经痉挛、过敏反应、变应性接触过敏症、过敏性鼻炎、花粉症、过敏性结膜炎、过敏性肺炎、过敏性支气管肺真菌症、气肿、急性呼吸窘迫综合症、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、肺气肿、弥漫性泛细支气管炎、呼吸道阻塞症、移植物抗宿主综合症、荨麻疹、紫外线皮炎、特应性皮炎、癌、骨髓性白血病、肉瘤、脑肿瘤、恶液质、组织溃疡、消化性溃疡、胃炎、急性和慢性胰腺炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎、继发性胃肠病变、胃肠出血、炎症性肠疾病、克罗恩氏病、肠白塞病、感染性肠炎、缺血性肠炎、放射线肠炎、药剂性肠炎、过敏性肠综合症、急性肝炎、暴发性肝炎、慢性肝炎、肝硬变、脂肪肝、酒精性肝损伤、药剂性肝损伤(药物中毒肝炎)、充血性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、肝性卟啉症等肝疾病(肝损伤、肝功能衰竭)、凝固、贫血、强直性脊椎炎、再狭窄、牙周病、大疱性表皮松懈症、动脉粥样硬化症、主动脉瘤、结节性动脉周围炎、充血性心力衰竭、心律不齐、心肌梗塞、脑梗塞、发作、大脑缺血、头部外伤、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩症、神经痛、神经变性疾病、阿兹海默氏病、路易体痴呆、Shy-Drager综合症、瑞氏综合症、进行性核上性麻瘅、进行性多灶性白质脑症、正常颅压脑积水、亚急性硬化性全脑炎、额叶型痴呆、急性脊髓灰质炎(小儿麻痹症)、脊髓灰质炎神经症、病毒性脑炎、克雅氏病、库鲁病、牛海绵状脑病(疯牛病)、痒病、癫痫、大脑淀粉样血管病、自身免疫疾病、亨廷顿舞蹈症、帕金森氏病、偏头痛、抑郁症、躁狂症、躁郁症、遗传性小脑性共济失调、末梢神经障碍、青光眼、疼痛、牙龈炎、术后疼痛、肌萎缩性侧索硬化症、骨质疏松症、多发性硬化症、眼血管形成性疾病、角膜损伤、黄斑变性、结膜炎、异常伤口愈合、肌肉或者关节的扭伤或劳损、腱炎、皮肤病、牛皮癣、脓疱性银屑病、红皮型银屑病、关节病型银屑病、重症肌无力、多发性肌炎、肌炎、滑囊炎、糖尿病、肿瘤浸润、肿瘤成长、肿瘤转移、角膜瘢痕、巩膜炎、免疫缺陷病、硬皮病、嗜酸细胞性筋膜炎、败血症、内毒素休克、早产、低凝血酶原血症、血友病、甲状腺炎、结节病、白塞综合症、过敏症、肾病、立克次体感染症、原虫病、生殖疾病或败血症休克等。并且，作为其他的具体症状或疾病，还可举出牙痛、拔牙后的疼痛、腰背痛、肩周炎、颈肩腕综合症、腱鞘炎、急性上呼吸道炎、带状疱疹、纤维症、肺纤维症、尘肺症、慢性间质性肺炎、肉芽肿性间质性肺炎、间质性肺炎纤维化、肾纤维症、肾盂肾炎、各种继发性固缩肾、肾小球肾炎、慢性肾炎、肾小球硬化、肝纤维症、心肌梗塞后的心纤维症、特发性心肌症、胰腺硬化、胰腺纤维化、胰结石、高安动脉炎、慢性甲状腺炎、皮肌炎、多发性肌炎、骨髓纤维症、班替氏病、腹膜后纤维化、各种放射线损伤等。
并且，以通式(1)表示的本发明化合物作为有效成分的药物能够与其他一种以上针对哺乳动物(优选人、狗或猫等宠物或伴侣动物或家畜)的上述症状或疾病的预防或治疗药合用或组合使用。作为能够合用或组合的药剂，可以例示以下药剂。用作慢性类风湿性关节炎治疗药的疾病修饰型抗风湿药或代谢拮抗药，具体有金制剂、布西拉明、氯苯扎利、羟氯喹、D-青霉胺、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、咪唑立宾、来氟米特、他克莫司、环孢菌素等和含有这些物质的制剂；作为生物学制剂的针对白细胞介素(IL)-1、IL-6或肿瘤坏死因子(TNF)-α等细胞因子的细胞因子抗体制剂或对针对这些细胞因子的可溶性受体制剂，具体有英夫利昔单抗、依那西普等和含有这些物质的制剂；甾体制剂，具体有地塞米松、倍他米松、泼尼松龙、氟替卡松或倍氯米松等和含有这些物质的制剂；用作慢性支气管哮喘的治疗药的支气管扩张药，具体有作为肾上腺素β2激动剂的沙美特罗或沙丁胺醇、作为抗胆碱药的异丙托品等和含有这些物质的制剂；过敏性疾病的治疗药，例如作为黄嘌呤衍生药的茶碱等、作为抗过敏药的非索非那定、依匹斯汀、西替利嗪、酮替芬、色甘酸钠、吡嘧司特等和含有这些物质的制剂；抗肿瘤药，例如伊立替康、5-氟尿嘧啶等和含有这些物质的制剂。并且，还可例示合用或组合放射线疗法来使用以通式(1)表示的本发明化合物为有效成分的药物。
对将通式(1)表示的本发明化合物或可药用盐用作上述药物的方法没有特别限定，可以直接使用有效量的通式(1)表示的本发明化合物或可药用盐，或者与可药用载体混合，制备成药物组合物。作为载体，除了可以使用例如羧甲基纤维素等悬浮剂外，根据情况也可以使用精制水、生理盐水等，还可以使用其他的公知载体。举一个例子，可以举出将通式(1)表示的本发明化合物或可药用盐悬浮或溶解在含有0.5％羧甲基纤维素的精制水中来使用的方法。
作为用于将上述药物组合物制剂化的剂型，可举出片剂、散剂、颗粒剂、糖浆、悬浮剂、胶囊剂、注射剂等，并且为了制造该制剂，可以使用对应这些制剂的各种载体。例如，作为口服剂的载体，可举出赋形剂、粘合剂、润滑剂、流动性促进剂、着色剂。
在将本发明化合物制成注射剂等非经口剂时，一般可以使用注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、丙二醇、聚乙二醇等作为稀释剂。进而，也可以根据需要加入杀菌剂、防腐剂、稳定剂、等渗剂、无痛化剂等。
将本发明化合物对哺乳类、例如人给药时，可以以片剂、散剂、颗粒剂、悬浮剂、胶囊剂的形式经口给药，并且，也可以以包括点滴的注射剂以及栓剂、凝胶剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂或喷雾的形式非经口给药。其给药量根据适用症、给药方式、患者的年龄、体重、症状的程度等的不同而不同，例如一般成人每天1～1000mg，分1～3次给药。给药期间一般是数日～2个月的连日给药，但根据患者的症状可以同时增减每天的给药量和给药期间。
纤维症是以组织的纤维化为特征的疾病，已知其是常常关系到生命的严重疾病。组织的纤维化是由以纤维芽细胞为代表的间质细胞的增殖和胶原蛋白等细胞外底物的产生所引起的。纤维化可认作脏器中对组织障碍的修复机制。过剩的纤维化引发脏器的纤维化疾病，进而纤维化的进展引发硬化性疾病。这样的硬化性疾病大多是难治的、进行性的且不可逆的。各种脏器的纤维化是多样的，但纤维化的病因假说中相同的部分很多。即，据认为，先产生某种炎症性病变，在其修复过程中从主要承担免疫作用的细胞或血小板、或者由参与修复的纤维芽细胞等间质细胞自身产生或活化各种细胞因子、增殖因子，这些因子引起细胞外底物的沉积[竹原、Molecular Medicine、2001年、38卷、854页]。
纤维症中肺纤维症是代表性的一种疾病。肺纤维症是一种因肺泡壁的慢性炎症和胶原纤维的增加而导致肺泡结构破坏，最终直至呼吸衰竭而死亡的疾病。例如，肺纤维症的续发症是感染性的肺炎等。作为感染性的肺炎，可举出严重急性呼吸综合征(SARS)、流行性感冒肺炎等。特别是SARS，据报道，其在肺的间质引起高度炎症，结果成为肺纤维症的比例较高[Antonino等、Radiology、2003年]。并且，肺纤维症也会由各种药剂引发。
近年，伴随对各种疾病进行诊断、治疗、预防等所用的药剂的增加，由这些药剂引发的药剂诱发性肺纤维症逐步增加。药剂诱发性肺纤维症是一种最终导致死亡的严重疾病，并且，成为各种疾病治疗上的重大问题，所以药剂诱发性肺纤维症的预防或治疗是特别重要的关注点。
对于药剂诱发性肺纤维症，现在使用类固醇疗法。但是，类固醇疗法奏效低，效果也是部分性且暂时性的，大多会残留病变[医学のあゆみ、2001年、197卷、313页]。并且，还常见类固醇剂的副作用和因减量或中止所致的急性恶化，临床上绝不是令人满意的。
最近的发现是美国[Raghu等、美国呼吸道与危重护理医学杂志(American journal ofrespiratory and critical caremedicine)、1999年、159卷、1061页]和日本[Nagai等、内科杂志(Internal Medicine)、2002年、41卷、1118页]的临床试验中报告吡非尼酮对肺纤维症有给药效果，总之，希望开发出对这些疾病有效性高的新的预防和/或治疗药。
由本发明提供的药物可以用作以4型PLA2抑制剂为有效成分的针对纤维症(优选肺纤维症、更优选药剂诱发性肺纤维症)的预防和/或治疗剂。
如上所述，纤维症、尤其肺纤维症是一种严重疾病，是重要的预防和/或治疗对象。有关肺纤维症，作为初期的产生肺泡障碍的原因，已明确了有毒气体、各种药剂等100种以上的因素。伴随着用于各种疾病的诊断、治疗、预防的药剂的增加，如上所述，由这些药剂引发的药剂诱发性肺纤维症也在增加。
人们怀疑药剂诱发性肺纤维症与咳嗽、呼吸困难、发热等症状表现和药剂给药存在因果关系，并且，据说会在胸部X射线照片上同时出现或稍迟出现弥漫性的间质性阴影。
作为据说会引发药剂诱发性肺纤维症的药剂，已知有抗癌剂、抗风湿病剂、免疫抑制剂、抗生素、化疗剂、降压剂、利尿剂、消炎-镇痛剂、生物制剂或中草药剂等[猪冈等、治疗学、1995年、29卷、1295页]。代表性的药剂列于表1。
[表1]
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例如，慢性类风湿性关节炎的治疗中，作为疾病修饰型抗风湿药，使用甲氨蝶呤、硫代苹果酸金钠等引发肺纤维症的频率高的药物。并且，也使用虽然频率相对不高但也有可能引发肺纤维症的阿克他利、布西拉明、金诺芬、柳氮磺胺吡啶、D-青霉胺等疾病修饰型抗风湿药。这些疾病修饰型抗风湿药是关节风湿病治疗体系上有用的药物，但作为副作用引起肺纤维症，这成为限制这些药剂使用的要因。特别是近年来，甲氨蝶呤被用作抗风湿药，甲氨蝶呤的副作用所致的在病理组织学上也称为间质性肺炎的肺纤维症的发病成为关节风湿病治疗体系上的问题。
并且，在癌症的治疗中，环磷酰胺、紫杉醇、依托泊苷、顺铂、长春新碱、长春碱、伊立替康、吉非替尼或博莱霉素作为抗癌剂是有用的。但是，作为副作用，这些抗癌剂都会以高频率引发病理组织学上也称为间质性肺炎的肺纤维症，所以成为治疗体系上的问题。博莱霉素、吉非替尼、伊立替康、顺铂用于治疗肺癌，但肺癌患者并发肺纤维症时对患者来说致命的可能性非常高。这些药剂中，博莱霉素高频率地引起肺纤维症已成为问题。
即，本件发明中，优选上述各药剂引起的药剂诱发性肺纤维症作为本发明的预防和/或治疗剂的对象。
在将上述通式(1)表示的化合物或其可药用盐用作4型PLA2抑制剂时，可以任意选择说明书所记载的有关通式(1)表示的化合物、或其可药用盐的各种组合。
在将含有通式(1)表示的本发明化合物或其可药用盐的药物作为4型PLA2抑制剂来用作纤维症的预防和/或治疗剂时，例如，可以直接使用有效量的通式(1)表示的本发明化合物或可药用盐，或者与可药用载体混合，制备成固体、液体或凝胶状等的药物组合物来使用。作为该可药用载体，参考公知信息和本申请说明书对于载体所记载的信息。在将本发明的药物与公知的4型PLA2抑制剂组合使用时，可以直接使用有效量或更少量的公知4型PLA2抑制剂或可药用盐，或者可以与可药用的载体混合，同样地制备成药物组合物使用。作为本发明的药物，也可以制备成含有通式(1)表示的本发明化合物、或其可药用盐并含有公知的4型PLA2抑制剂作为有效成分的药物组合物使用。
另外，本领域技术人员能够理解，根据情况，在本发明的预防和/或治疗剂中可以包含用于防止病情发展的发展防止剂。
作为用于将上述药物组合物制剂化的剂型，可举出片剂、散剂、颗粒剂、糖浆、悬浮剂、胶囊剂、吸入剂、注射剂等，为了制造该制剂，可以使用对应这些制剂的各种载体。例如，作为口服剂的载体，可举出赋形剂、粘合剂、润滑剂、流动性促进剂、着色剂。制成吸入剂(例如可举出将药物组合物的粉末或由药物组合物溶解或悬浮在溶剂中而形成的试剂直接吸入，或者使用称为喷雾器或吸入器的喷雾器制成雾状吸入的方法等)的情况下，例如作为粉末吸入时，可以参考上述制备固体药物组合物的情况，优选将得到的粉末进一步制成微粉。并且，作为液体吸入时，优选将参考上述操作制备的固体药物组合物在使用时溶解在蒸馏水或适当的溶剂中来得到试剂的方法；或参考上述操作制备液体药物组合物来得到试剂的方法等。制成注射剂等时，一般可以使用注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、丙二醇、聚乙二醇等作为稀释剂。进而，也可以根据需要加入杀菌剂、防腐剂、稳定剂、等渗剂、无痛化剂等。
在将上述的预防和/或治疗剂给药时，将适当的剂型的制剂以适当的途径给药即可。例如，可以以片剂、散剂、颗粒剂、糖浆、悬浮剂、胶囊剂的形式经口给药。并且，可以以吸入剂的形式经呼吸道给药。并且，可以以包括点滴的注射剂的形式皮下、皮内、血管内、肌肉内或腹腔内给药。进而，可以以舌下剂、栓剂的形式经粘膜给药，以凝胶剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂或喷雾的形式经皮给药。
给药量根据给药形态、患者的年龄、体重、症状的程度等的不同而不同，例如一般成人每天1～1000mg，分1～3次给药。给药期间一般是数日～2个月的连日给药，但根据患者的症状可以同时增减每天的给药量和给药期间。
在使用上述的预防和/或治疗剂时，除了如通常做法对肺纤维症患者给药外，还优选在作为副作用有可能诱发肺纤维症的药剂给药后(特别优选刚给药后)，施用本发明的预防和/或治疗剂。进而，作为本发明的预防和/或治疗剂的给药时期，也可以将其与作为副作用有可能诱发肺纤维症的药剂同时给药，另外还可以事先给药。
本发明的各化合物或其盐或作为前药有用的它们的衍生物在安全性(各种毒性、安全性药理)和药物动力性能等方面优异，能够确认到作为药物有效成分的有用性。
作为有关安全性的试验，包括例如以下罗列的试验，但不限于该示例。包括：细胞毒性试验(使用了HL60细胞或肝细胞的试验等)、遗传毒性试验(Ames试验、小鼠淋巴瘤TK试验、染色体异常试验、微核试验等)、皮肤敏感性试验(Buehler法、GPMT法、APT法、LLNA试验等)、皮肤光过敏性试验(Adjuvant and Strip法等)、眼刺激性试验(单次滴眼、短期连续滴眼、反复滴眼等)、对心血管系统的安全性药理试验(遥测法、APD法、hERG阻断评价法等)、对中枢神经系统的安全性药理试验(FOB法、Irwin的改良法等)、对呼吸系统的安全性药理试验(利用呼吸功能测定装置进行的测定法、利用血液气体分析装置进行的测定法等)、一般毒性试验、生殖发育毒性试验等。
并且，作为有关药物动力性能的试验，包括例如以下罗列的试验，但不限于该示例。包括：细胞色素P450酶的阻断或诱导试验、细胞透过性试验(使用了CaCO-2细胞或MDCK细胞等的试验)、药物转运体ATPaseassay、经口吸收性试验、血中浓度推移测定试验、代谢试验(稳定性试验、代谢分子种试验、反应性试验等)、溶解性试验(基于浊度法的溶解度试验等)等。
上述通式(1)表示的本发明化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物作为药物有效成分是有用的，这可以通过进行例如细胞毒性试验来确认。作为细胞毒性试验，可举出使用各种培养细胞例如人白血病前期细胞HL-60细胞、肝脏细胞的初代分离培养细胞或从人末梢血制备的嗜中性白细胞级分等的方法。可以通过以下所述的方法实施本试验，但不仅限于该记载。将细胞制备成105个/ml～107个/ml的细胞悬液，将0.01mL～1mL的悬液分注在微管或微量板等中。向其中添加细胞悬液的1/100倍量～1倍量的溶解化合物得到的溶液，在化合物的最终浓度为例如0.001μM～1000μM的细胞培养液中于37℃、5％CO2下培养30分钟～数日。培养结束后，利用MTT法或WST-1法(Ishiyama，M.，et al.，In VitroToxicology，8，p.187，1995)等评价细胞存活率。可以通过测定化合物对细胞的细胞毒性来确认作为药物有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物作为药物有效成分是有用的，这可以通过进行例如遗传毒性试验来确认。作为遗传毒性试验，可举出Ames试验、小鼠淋巴瘤TK试验、染色体异常试验、微核试验等。Ames试验是指如下方法(参照1999年医薬審(药品评价)第1604号“遗传毒性试验准则”中的II-1.遗传毒性试验等)：使用指定菌种的沙门氏菌、大肠杆菌等，在混入有化合物的培养皿上等培养细菌，由此判定回复突变。并且，小鼠淋巴瘤TK试验是指以小鼠淋巴瘤L5178Y细胞的胸腺激酶基因为靶向的基因突变能检测试验(参照1999年药品评价第1604号“遗传毒性试验准则”中的II-3.小鼠淋巴瘤TK试验；Clive，D.et al.，Mutat.Res.，31，pp.17-29，1975；Cole，J.，et al.，Mutat.Res.，111，pp.371-386，1983等)。并且，染色体异常试验是指如下方法(参照1999年药品评价第1604号“遗传毒性试验准则”中II-2.使用哺乳类培养细胞的染色体异常试验等)：将哺乳类培养细胞与化合物共存培养后，将细胞固定，通过进行染色体的染色、观察，来判定引起染色体异常的活性。进而，微核试验是一种评价染色体异常所引起的微核形成能的试验，有使用啮齿类的方法(in vivo试验)(1999年药品评价第1604号“遗传毒性试验准则”中II-4.使用啮齿类的微核试验；Hayashi，M.et al.，Mutat.Res.，312，pp.293-304，1994；Hayashi，M.et al.，Environ.Mol.Mutagen.，35，pp.234-252，2000)和使用培养细胞的方法(in vitro试验)(Fenech，M.et al.，Mutat.Res.，147，pp.29-36，1985；Miller，B.，et al.，Mutat.Res.，392，pp.45-59，1997)等。通过使用这些方法中的任意1个方法或2个以上方法明确化合物的遗传毒性，能够确认作为药物有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物作为药物有效成分是有用的，这可以通过进行例如皮肤敏感性试验来确认。皮肤敏感性试验中，作为使用了豚鼠的皮肤敏感性试验，有Buehler法(Buehler，E.V.Arch.Dermatol.，91，pp.171-177，1965)、GPMT法(最大法(Magnusson，B.et al.，J.Invest.Dermatol.，52，pp.268-276，1969))或APT法(佐剂和贴片法(Sato，Y.et al.，Contact Dermatitis，7，pp.225-237，1981))等。进而，作为使用了小鼠的皮肤敏感性试验，有LLNA(LocalLymph node assay)法(OECD Guideline for the testing of chemicals 429，skinsensitization 2002；Takeyoshi，M.et al.，Toxicol.Lett.，119(3)，pp.203-8，2001；Takeyoshi，M.et al.，J.Appl.Toxicol.，25(2)，pp.129-34，2005)等。通过使用这些方法中的任意1个方法或2个以上方法明确化合物的皮肤敏感性，能够确认作为药物有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物作为药物有效成分是有用的，这可以通过进行例如皮肤光过敏性试验来确认。作为皮肤光过敏性试验，可举出使用了豚鼠的皮肤光过敏性试验(参照“医薬品非臨床試験ガイドライン解説(药品非临床试验准则解说)2002”药事日报社2002年刊1-9：皮肤光过敏性试验等)等，作为其方法，可举出佐剂和角质剥离法(Adjuvant and Strip法)(Ichikawa，H.et al.，J.Invest.Dermatol.，76，pp.498-501，1981)、Harber法(Harber，L.C.，Arch.Dermatol.，96，pp.646-653，1967)、horio法(Horio，T.，J.Invest.Dermatol.，67，pp.591-593，1976)、Jordan法(Jordan，W.P.，Contact Dermatitis，8，pp.109-116，1982)、Kochever法(Kochever，I.E.et al.，J.Invest.Dermatol.，73，pp.144-146，1979)、Maurer法(Maurer，T.et al.，Br.J.Dermatol.，63，pp.593-605，1980)、Morikawa法(Morikawa，F.et al.，″Sunlight and man″，Tokyo Univ.Press，Tokyo，pp.529-557，1974)、Vinson法(Vinson，L.J.，J.Soc.Cosm.Chem.，17，pp.123-130，1966)等。通过使用这些方法中的任意1个方法或2个以上方法明确化合物的皮肤光过敏性，能够确认作为药物有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物作为药物有效成分是有用的，这可以通过进行例如眼刺激性试验来确认。作为眼刺激性试验，可举出使用了兔子眼、猴子眼等的单次滴眼试验法(仅滴眼1次)、短期连续滴眼试验法(短时间以恒定间隔滴眼多次)或反复滴眼试验法(数日至数十日间，间续反复滴眼)等，有基于改良Draize score(Fukui，N.et al.，Gendai no Rinsho，4(7)，pp.277-289，1970)等评价滴眼后一定时间的眼刺激症状的方法。通过使用这些方法中的任意1个方法或2个以上方法明确化合物的眼刺激性，能够确认作为药物有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物作为药物有效成分是有用的，这可以通过进行例如针对心血管系统的安全性药理试验来确认。作为针对心血管系统的安全性药理试验，可举出遥测法(无麻醉下将化合物给药并测定对心电图、心率、血压、血流量等的影响的方法(菅野茂、局博一、中田义礼编用于基础和临床的动物的心电图·超声心动·血压·病理学检查平成15年刊丸善(株)))、APD法(测定心肌细胞活动电位持续时间的方法(Muraki，K.et al.，AM.J.Physiol.，269，H524-532，1995；Ducic，I.et al.，J.Cardiovasc.Pharmacol.，30(1)，pp.42-54，1997))、hERG阻断评价法(膜片钳法(Chachin，M.et al.，Nippon Yakurigaku Zasshi，119，pp.345-351，2002)、Binding assay法(Gilbert，J.D.et al.，J.Pharm.Tox.Methods，50，pp.187-199，2004)、Rb+ efflex assay法(Cheng，C.S.et al.，Drug Develop.Indust.Pharm.，28，pp.177-191，2002)、Membrane potential assay法(Dorn，A.et al.，J.Biomol.Screen.，10，pp.339-347，2005)等)等。通过使用这些方法中的任意1个方法或2个以上方法明确化合物的对心血管系统的作用，能够确认作为药物有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物作为药物有效成分是有用的，这可以通过进行例如针对中枢神经系统的安全性药理试验来确认。作为针对中枢神经系统的安全性药理试验，可举出FOB法(功能观察综合评价法(Mattson，J.L.et al.，J.AmericanCollege of Technology，15(3)，pp.239-254，1996))、Irwin改良法(评价一般症状和行动观察的方法(Irwin，S.Comprehensive Observational Assessment(Berl.)13，pp.222-257，1968)等。通过使用这些方法中的任意1个方法或2个以上方法明确化合物对中枢神经系统的作用，能够确认作为药物有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物作为药物有效成分是有用的，这可以通过进行例如针对呼吸系统的安全性药理试验来确认。作为针对呼吸系统的安全性药理试验，可举出利用呼吸功能测定装置进行的测定法(测定呼吸数、1次换气量、每分钟换气量等)(Drorbaugh，J.E.et al.，Pediatrics，16，pp.81-87，1955；Epstein，M.A.et al.，Respir.Physiol.，32，pp.105-120，1978)、利用血液气体分析装置进行的测定法(测定血液气体、血红蛋白氧饱和度等)(Matsuo，S.Medicina，40，pp.188-，2003)等。通过使用这些方法中的任意1个方法或2个以上方法明确化合物对呼吸系统的作用，能够确认作为药物有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物作为药物有效成分是有用的，这可以通过进行例如一般毒性试验来确认。一般毒性试验是指如下方法：使用大鼠、小鼠等啮齿类或者猴子、狗等非啮齿类，通过将溶解或悬浮在适当溶剂中的化合物单次或反复(多日内)经口给药或静脉内给药等，由此评价给药动物的一般状态的观察、临床化学上的变化、病理学上的组织变化等。通过使用这些方法明确化合物的一般毒性，能够确认作为药物有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物作为药物有效成分是有用的，这可以通过进行例如生殖发育毒性试验来确认。生殖发育毒性试验是使用大鼠、小鼠等啮齿类或猴子、狗等非啮齿类来研究化合物诱发生殖发育过程中的不良影响的试验(参照“药品非临床试验准则解说2002”药事日报社2002年刊1-6：生殖发育毒性试验等)。作为生殖发育毒性试验，可举出有关受孕率和着床前的初期胚胎发育的试验、有关出生前和出生后的发育以及母体的功能的试验、有关胚胎·胎儿发育的试验(参照2000年药品评价第1834号附件“药品毒性试验法准则”中[3]生殖发育毒性试验)等)等。通过使用这些试验方法明确化合物的生殖发育毒性，能够确认作为药物有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物作为药物有效成分是有用的，这可以通过进行例如细胞色素P450酶的阻断或诱导试验(Gomez-Lechon，M.J.et al.，Curr.Drug Metab.5(5)，pp.443-462，2004)来确认。作为细胞色素P450酶的阻断或诱导试验，例如可举出使用从细胞精制的或用基因重组体制备的各分子种的细胞色素P450酶或人P450表达系微粒体，测定化合物是否在试管内阻断其酶活性的方法(Miller，V.P.et al.，Ann.N.Y.Acad.Sci.，919，pp.26-32，2000)；使用人肝微粒体或细胞破碎液，测定各分子种的细胞色素P450酶的表达和酶活性的变化的方法(Hengstler，J.G.et al.，Drug Metab.Rev.，32，pp.81-118，2000)；或从暴露于化合物中的人肝细胞提取RNA，控制和比较mRNA表达量，研究化合物的酶诱导能的方法(Kato，M.et al.，Drug Metab.Pharmacokinet.，20(4)，pp.236-243，2005)等。通过使用这些方法中的任意1个方法或2个以上方法明确化合物对细胞色素P450的酶阻断或酶诱导的作用，能够确认作为药物有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物作为药物有效成分是有用的，这可以通过进行例如细胞透过性试验来确认。作为细胞透过性试验，可举出例如使用CaCO-2细胞以试管内细胞培养体系测定化合物的细胞膜透过能的方法(Delie，F.et al.，Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.，14，pp.221-286，1997；Yamashita，S.et al.，Eur.J.Pham.Sci.，10，pp.195-204，2000；Ingels，F.M.et al.，J.Pham.Sci.，92，pp.1545-1558，2003)；或使用MDCK细胞以试管内细胞培养体系测定化合物的细胞膜透过能的方法(Irvine，J.D.et al.，J.Pham.Sci.，88，pp.28-33，1999)等。通过使用这些方法中的任意1个方法或2个以上方法明确化合物的细胞透过性，能够确认作为药物有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物作为药物有效成分是有用的，这可以通过进行例如作为ATP结合盒(ATP-Binding Cassette，ABC)转运体的药物转运体ATPase assay来确认。作为药物转运体ATPase assay，可举出使用P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)杆状病毒表达系来研究化合物是否为P-gp的底物的方法(Germann，U.A.，Methods Enzymol.，292，pp.427-41，1998)等。并且，可以通过例如进行使用从非洲爪蟾(Xenopus laevis)采集的卵母细胞(Oocytes)作为SoluteCarrier Transporter(SLC)转运体的传输试验来确认。作为传输试验，可举出使用OAcTP2表达Oocytes来研究化合物是否为OAcTP2的底物的方法(Tamai I.et.al.，Pharm Res.2001Sep；18(9)：1262-1269)等。通过使用这些方法明确化合物对ABC转运体或SLC转运体的作用，能够确认作为药物有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物作为药物有效成分是有用的，这可以通过进行例如经口吸收性试验来确认。作为经口吸收性试验，可举出如下方法等：使用啮齿类、猴子或狗等，将一定量的化合物溶解或悬浮在适当溶剂中，经时测定经口给药后的血中浓度，利用LC-MS/MS法(原田健一等编“生命科学のための最新マススペクトロメトリ一(用于生命科学的最新质谱法)”讲谈社科学2002年刊等)评价化合物经口给药后的血中移行性。通过使用这些方法明确化合物的经口吸收性，能够确认作为药物有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物作为药物有效成分是有用的，这可以通过进行例如血中浓度推移测定试验来确认。作为血中浓度推移测定试验，可举出如下方法等：将化合物对啮齿类、猴子或狗等经口或非经口(例如，静脉内、肌肉内、腹腔内、皮下、经皮、滴眼或经鼻等)给药后，利用LC-MS/MS法(原田健一等编、“生命科学のための最新マススペクトロメトリ一”讲谈社科学2002年刊等)测定化合物在血中的浓度的推移。通过使用这些方法明确化合物的血中浓度推移，能够确认作为药物有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物作为药物有效成分是有用的，这可以通过例如进行代谢试验来确认。作为代谢试验，可举出血中稳定性试验法(参照由人或其他动物种类的肝微粒体中化合物的代谢速度来预测体内的代谢清除率的方法(Shou，W.Z.et al.，J.Mass Spectrom.，40(10)，pp.1347-1356，2005；Li，C.et al.，Drug Metab.Dispos.，34(6)，901-905，2006)等)、代谢分子种试验法、反应性代谢物试验法等。通过使用这些方法中的任意1个方法或2个以上方法明确化合物的代谢轮廓，能够确认作为药物有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物作为药物有效成分是有用的，这可以通过进行例如溶解性试验来确认。对水的溶解性的评价可例示在酸性条件、中性条件或碱性条件下确认的方法，进而也包括对胆汁酸的存在与否所导致的溶解性的变化进行确认。作为溶解性试验，可举出基于浊度法的溶解度试验法(Lipinski，C.A.et al.，Adv.Drug Deliv.Rev.，23，pp.3-26，1997；Bevan，C.D.et al.，Anal.Chem.，72，pp.1781-1787，2000)等。通过使用这些方法明确化合物的溶解性，能够确认作为药物有效成分的有用性。
上述通式(1)表示的本发明化合物或其盐、或作为前药有用的它们的衍生物作为药物有效成分是有用的，这可以通过研究例如上消化道障碍、肾功能障碍等来确认。作为针对上消化道的药理试验，可以使用绝食大鼠胃粘膜伤害模型，研究对胃粘膜的作用。作为针对肾功能的药理试验，可举出肾血流量·肾小球过滤量测定法[生理学第18版(分光堂)、1986年、第17章]等。通过使用这些方法中的任意1个方法或2个以上方法明确化合物对上消化道、肾功能的作用，能够确认作为药物有效成分的有用性。
实施例
以下，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的范围并不限于以下实施例。
实施例中，薄层色谱(TLC)使用Precoated silica gel 60F254(默克社制造、制品编号5715-1M)。利用三氯甲烷∶甲醇(1∶0～1∶1)、乙腈∶乙酸∶水(200∶1∶1～100∶4∶4)、或乙酸乙酯∶己烷(1∶0～0∶1)展开后，照射UV(254nm或365nm)，通过利用碘溶液、高锰酸钾水溶液、磷钼酸(乙醇溶液)、茚三酮或二硝基苯肼盐酸溶液等进行显色来确认。对于有机溶剂的干燥，使用无水硫酸镁或无水硫酸钠。柱色谱法中，对于记载为“Quad”的，使用Quad1分取系统(Biotage社制造)，柱根据试样的量使用1根或数根该公司制造的KP-Sil-12M、40S或40M中的任意卡套柱。并且，对于记载为“山善”的，使用Multi Prep YFLC(山善社制造)，柱使用该公司制造的ULTRAPACK Si-40A、40B或40D中的任意柱。并且，对于记载为“MORITEX”的，使用MORITEX社制造的2ch平行精制装置“Purif-α2(50F)”，柱使用该公司制造的PurifPack-Si系列。快速柱色谱使用硅胶60N(球状、中性、40～100μm、关东化学社制造)。分离薄层色谱(以下简称为“PTLC”)中，根据试样的量，使用1片或数片PLC paltesilica gel 60F254、20×20cm、层厚2mm、含浓缩带(4cm)(默克社制造、制品编号13793-1M)进行层析。对于HPLC精制，使用LC-10A(岛津制作所制造)，柱使用Develosil C-30-UG-5(野村化学社制造)，洗脱液使用含有0.1％乙酸的水-乙腈溶剂。“手性体的分取”中的液体装置使用岛津LC6A系统(岛津制作所制造)。分离柱使用ChiralcelOJ-RH(20mmI.D×250mm)(Daicel社制造)。以流速10ml/分钟、使用A液＝水、B液＝乙腈作为溶剂、B液占70％的条件进行洗脱。在使用HPLC精制时，只要没有特殊说明，就通过冷冻干燥法除去溶剂，得到目的化合物。核磁共振光谱(NMR)的测定中，使用Gemini-300(FT-NMR，Varian社)或AL-300(FT-NMR、JEOL社制造)进行测定。没有特殊记载时溶剂使用氘代氯仿，化学位移使用四甲基硅烷(TMS)作为内标并用δ(ppm)表示，并且，用J(Hz)表示偶合常数。
对于“LCMS”，用液相色谱-质谱(LC-MS)测定质谱。分析中分别使用以下所示的装置(A)或(B)。
作为质谱装置(A)，使用Platform-LC型质谱装置[Micromass社制造]通过电喷雾离子化(ESI)法测定。液相色谱装置使用GILSON社制造的装置。分离柱使用Develosil C30-UG-5(50×4.6mm)(野村化学社制造)。洗脱中，一般以下述条件进行测定：流速为2ml/分钟，使用A液＝水[含有0.1％(v/v)乙酸]、B液＝乙腈[含有0.1％(v/v)乙酸]作为溶剂，并且在0分钟到4分钟采用B液占5～98％(v/v)的洗脱液进行线性梯度洗脱，之后直到6分钟采用B液占98％的洗脱液洗脱。
作为(B)质谱装置，使用单级四极杆质谱装置UPLC/SQD系统[Waters社制造]，通过电喷雾离子化(ESI)法测定。液相色谱装置使用Waters社制造的Acquity Ultra Performance LC系统。分离柱使用ACQUITY UPLCBEH C182，1×50mm 1.7μm[Waters社制造]。洗脱中，一般以下述条件进行测定：流速为0.6mL/分钟，使用A液＝水[含有0.1％(v/v)乙酸]、B液＝乙腈[含有0.1％(v/v)乙酸]作为溶剂，并且在0分钟到2.0分钟采用B液占5～90％(v/v)的洗脱液进行线性梯度洗脱，在2.0分钟到2.5分钟采用B液占90～98％(v/v)的洗脱液进行线性梯度洗脱。
以下的实施例中，“实施例化合物x-y-z”的表达方式表示“实施例x-y-z”中的最终产物。例如，“实施例化合物1-1-2”表示“实施例1-1-2”中的最终产物：3-(2-羟基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸。另外，文中使用的简写符号等如后所述。
参考例1-1：7-羟基苯并二氢吡喃-2-酮的合成(中间体1)
在羟基香豆素(2.0g；TCI)的无水THF(50ml)溶液中加入10％氢氧化钯/活性炭(1.0g；WAKO)，在氢气气氛下，于室温搅拌2小时。用氮气置换后，用硅藻土滤出不溶物。减压下蒸馏除去溶剂，由此得到标题化合物(2.0g)。
(LCMS：163.0(MH-)；保留时间：3.03分钟；LCMS条件：A)
实施例1-1-2：3-(2-羟基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸的合成
[步骤A]：6-溴-7-羟基苯并二氢吡喃-2-酮的合成(中间体2)
冰冷却下在中间体1(20g)的乙腈(50ml)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(20g；WAKO)，搅拌10分钟后，于室温搅拌1小时。减压下浓缩后，用乙腈进行再结晶，由此得到标题化合物(15g)。
(中间体2；LCMS：240.9(MH-)；保留时间：3.25分钟；LCMS条件：B)
[步骤B]：6-溴-7-甲氧基苯并二氢吡喃-2-酮的合成(中间体3)
在中间体2(5.0g)的THF(20ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(4.1g；Ald)、三苯基膦(8.0g；WAKO)、甲醇(990ul；KANTO)，搅拌4小时。在反应混合液中加入水(100ml)和二氯甲烷(20ml×2)进行萃取，将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水清洗后，将有机层干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用柱色谱法(山善；正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到标题化合物(3.0g)。
(中间体3；LCMS：254.9(MH-)；保留时间：3.64分钟；LCMS条件：A)
[步骤C]：3-(2-羟基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸的合成
在中间体3(4.2g)的二甲氧基乙烷(50ml)溶液中加入1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸(rgt1；4.3g)、碳酸钾(4.5g)、水(50ml)以及四(三苯基膦)钯(0)[以下记作Pd(PPh3)4](2.7g；nacarai)，于90℃搅拌14小时。相对该反应混合液添加2当量氢氧化钠水溶液(5ml)，进而于80℃搅拌0.5小时。在反应混合液中加入1N盐酸溶液(10ml)，利用乙醚(30ml×2)萃取后，用5N盐酸溶液中和水层，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液清洗有机层，并进行干燥，然后减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(3.3g)。
实施例1-1-1：甲基3-(2-羟基-4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸酯的合成：
在实施例化合物1-1-2(3.3g)的甲醇(50ml)溶液中加入TsOH(200mg；WAKO)，在氮气气氛下于60℃搅拌1小时。在反应混合液中加入水(30ml)、乙酸乙酯(30ml×2)，萃取后，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗有机层，并干燥，然后减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用柱色谱法(山善；正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，并使用旋转蒸发器在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(3.3g)。
实施例2-1-1：甲基3-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸酯的合成：
[步骤D]：甲基3-(4-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)-丙酸酯的合成(中间体4)
在实施例化合物1-1-1(3.3g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入吡啶(4.0mL；WAKO)后，在冰冷却下加入Tf2O(2.0mL；TCI)，在氮气气氛下于室温搅拌3小时。在反应混合液中加入甲醇(2ml)，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用柱色谱法(山善；正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，使用旋转蒸发器在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(产量：2.0g)。
(中间体4；LCMS：473.2(MH+)；保留时间：5.09分钟；LCMS条件：A)
[步骤E]：甲基3-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸酯的合成
在中间体4(23mg)的DMF(1.0ml)溶液中加入甲基硼酸(18mg；Ald)、碳酸钠(30mg)以及PdCl2dppf·CH2Cl2(8.0mg；Ald)，于120℃搅拌8小时。在反应混合液中加入水(30ml)、乙酸乙酯(30ml×2)，萃取后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水清洗，将有机层干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用柱色谱法(山善；正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，并使用旋转蒸发器在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(产量：15mg)。
实施例2-1-2：3-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸的合成
在实施例化合物2-1-1(30mg)的甲醇(500ul)溶液中加入2当量氢氧化钠水溶液(500ul)，于60℃搅拌2小时。将反应混合液在减压下浓缩后，冰冷却下用1当量盐酸溶液中和，然后用二氯甲烷(2ml×3)萃取。用饱和食盐水清洗有机层，并进行干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(25mg)。
实施例2-2-1：甲基3-(4-羟基-2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸酯的合成
在-78℃下，向实施例化合物2-1-1(700mg)的二氯甲烷溶液(5.0mL)中添加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M；4.0ml；Ald)，搅拌30分钟后，于室温搅拌2小时。在反应混合液中加入甲醇(1.0mL)、接着加入水(30ml)、乙酸乙酯(30ml×2)，进行萃取后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水清洗，将有机层干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用柱色谱法(山善；正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，并使用旋转蒸发器，在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(产量：690mg)。
实施例2-2-2：3-(4-羟基-2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸的合成
在实施例化合物2-2-1(30mg)的甲醇(500ul)溶液中加入2当量氢氧化钠水溶液(500ul)，搅拌2小时。冰冷却下用1当量盐酸溶液中和，然后，减压下将反应混合液浓缩，通过过滤得到标题化合物(30mg)。
实施例2-3-2：甲基3-(4-(4-氟苄氧基)-2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸酯的合成
在实施例化合物2-2-1(15mg)的DMF(1ml)溶液中加入碳酸钾(16mg；WAKO)和4-氟苄基溴化物(18.8mg；TCI)，于室温搅拌12小时。浓缩后，加入THF(500ul)和2当量氢氧化钠水溶液(500ul)，于60℃搅拌2小时。将反应混合液在减压下浓缩后，冰冷却下用1当量盐酸溶液中和，然后用二氯甲烷(2ml×3)萃取。用饱和食盐水清洗有机层，并进行干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(产量：10mg)。
实施例2-4-2：甲基3-(4-(3-氟苄氧基)-2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸酯的合成
依据实施例2-3-2所记载的方法，由实施例化合物2-2-1(15mg)和3-氟苄基溴化物(18.8mg；TCI)得到标题化合物(产量：10mg)。
实施例1-5-2：3-(4-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-2-羟基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸的合成
依据实施例1-1-2的步骤B所记载的方法，可以由中间体2(1.0g)和2-羟基茚满(以下简称为sm5；830mg；LANC)得到6-溴-7-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧基)苯并二氢吡喃-2-酮(1.25g；中间体5)。对于中间体5(500mg)，依据实施例1-1-2的步骤C所记载的方法得到标题化合物(产量：690mg)。
(中间体5；LCMS：N.D.(MH+)；保留时间：5.31分钟；LCMS条件：A)
实施例1-5-1：甲基3-(4-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-2-羟基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸酯的合成
依据实施例1-1-1所记载的方法，由实施例化合物1-5-2(300mg)得到标题化合物(产量：300mg)。
实施例2-5-1：甲基3-(4-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸酯的合成
依据实施例2-1-1的步骤D所记载的方法，可以由实施例化合物1-5-1(100mg)得到甲基3-(4-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)丙酸酯(中间体6)(产量：110mg)。对于中间体6(100mg)，依据实施例2-1-1的步骤E所记载的方法得到标题化合物(产量：80mg)。
中间体6：(LCMS：575(MH+)；保留时间：6.11分钟；LCMS条件：A)
实施例3-5-1：甲基3-(4-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-乙烯基苯基)丙酸酯的合成
依据实施例2-1-1的步骤E所记载的方法，由中间体6(100mg)和2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷酸-吡啶络合物(99mg；Acros社制造)得到标题化合物(产量：80mg)。
实施例4-5-1：甲基3-(4-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸酯的合成
依据实施例2-3-2的前半部分所记载的方法，由实施例化合物1-5-1(40mg)和碘甲烷(42mg；TCI)得到标题化合物(42mg)。
实施例5-5-1：甲基3-(4-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-2-乙基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸酯的合成
相对实施例化合物3-5-1(29mg)的二甲氧基乙烷(1.0mL)溶液添加对甲苯砜酰肼(71mg；KANTO)和乙酸钠(47mg；WAKO)的水溶液(0.5mL)，于80℃搅拌15小时。在反应混合液中加入水(3ml)、乙酸乙酯(3ml×2)，萃取后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水清洗，将有机层干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用柱色谱法(山善；正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，并使用旋转蒸发器在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(产量：25mg)。
实施例6-5-1：甲基3-(4-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-2-氰基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸酯的合成
向中间体6(30mg)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(1mL)中添加K4[Fe(CN)6]·3H2O(6.6mg；Ald)、碳酸钠(5.5mg)以及乙酸钯(1.1mg；WAKO)，于120℃搅拌5小时。在反应混合液中加入水(3ml)、乙酸乙酯(3ml×2)，萃取后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水清洗，将有机层干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用柱色谱法(山善；正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，并使用旋转蒸发器在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(产量：10mg)。
利用制造法2进行合成
实施例2-N1-1：甲基3-(4-氨基-2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸酯的合成
[步骤a]：(E)-甲基3-(4-氨基-2-甲基苯基)丙烯酸酯的合成(中间体7)
在4-溴-3-甲基苯胺(5g；TCI)的三乙胺(50ml)溶液中加入丙烯酸甲酯(3.6mL；TCI)、三(2-甲基苯基)膦(2.5g；TCI)以及乙酸钯(606mg；WAKO)，于90℃搅拌18小时。在反应混合液中加入水(30ml)、乙酸乙酯(30ml×2)，萃取后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水清洗，将有机层干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用柱色谱法(山善；正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，并使用旋转蒸发器在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(产量：4.0g)。
(中间体7；LCMS：192.4(MH+)；保留时间：1.25分钟；LCMS条件：B)
[步骤b]：甲基3-(4-氨基-2-甲基苯基)丙酸酯的合成(中间体8)
依据中间体1的合成法所记载的方法，使用中间体7(2.0g)和10％氢氧化钯/活性炭(1.5g)进行反应。对反应混合液进行硅藻土过滤，对滤液在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用柱色谱法(山善；正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，并使用旋转蒸发器在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(1.5g)(其中，在THF(20ml)溶剂中反应20小时)。
(中间体8；LCMS：194.3(MH+)；保留时间：2.13分钟；LCMS条件：A)
[步骤c]：甲基3-(4-氨基-5-溴-2-甲基苯基)丙酸酯的合成(中间体9)
冰冷却下，在中间体8(1.4g)的乙腈(20ml)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(1.4g；WAKO)，搅拌10分钟后，于室温搅拌3小时。减压下浓缩后，加入乙酸乙酯(10ml)，依次用饱和氯化铵水溶液、5％亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，将有机层干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用柱色谱法(山善；正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到标题化合物(1.0g)。
(中间体9；LCMS：272.2(MH+)；保留时间：1.51分钟；LCMS条件：B)
[步骤d]：甲基3-(4-氨基-2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸酯的合成
在中间体9(460mg)的1，4-二氧六环溶液(5mL；KANTO)中加入1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸(rgt1；350mg)、碳酸铯(410mg；KANTO)以及PdCl2dppf·CH2Cl2(115mg；Ald)，于90℃搅拌18小时。将反应混合液冷却到室温后，加入水(30ml)、乙酸乙酯(30ml×2)，进行萃取操作。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水清洗，将有机层干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用柱色谱法(山善；正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，并使用旋转蒸发器在减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(400mg)。
实施例7-N1-1：甲基3-(4-氨基-2-氯-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸酯的合成
依据实施例2-N1-1的步骤a所记载的方法，由3-氯-4-碘苯胺(6.8g；TCI)得到(E)-甲基3-(4-氨基-2-氯苯基)丙烯酸酯(中间体10)(产量：5.2g)。依据实施例2-N1-1的步骤b所记载的方法，由该中间体10(2.5g)和10％钯碳粉末(N.E.Chemcat社制造)得到甲基3-(4-氨基-2-氯苯基)丙酸酯(中间体11)(产量：2.5g)。依据实施例2-N1-1的步骤c所记载的方法，由该中间体11(1.0g)得到甲基3-(4-氨基-5-溴-2-氯苯基)丙酸酯(中间体12)(产量：800mg)。依据实施例2-N1-1的步骤d所记载的方法，由该中间体12(1.0g)得到标题化合物(产量：900mg)。
(中间体10；LCMS：212.0(MH+)；保留时间：1.38分钟；LCMS条件：B)
(中间体11；LCMS：214.1(MH+)；保留时间：3.54分钟；LCMS条件：A)
(中间体12；LCMS：291.9(MH+)；保留时间：1.62分钟；LCMS条件：B)
实施例8-N1-1：甲基3-(4-氨基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酸酯的合成
依据实施例2-N1-1的步骤a所记载的方法，可以由4-溴-3-三氟甲基苯胺(6.5g；WAKO)得到(E)-甲基3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酸酯(中间体13)(产量：4.0g)。依据实施例2-N1-1的步骤b所记载的方法，由该中间体13(100mg)和10％钯碳粉末(N.E.Chemcat社制造)得到甲基3-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)丙酸酯(中间体14)(产量：100mg)。
依据实施例2-N1-1的步骤c所记载的方法，由该中间体14(3.5g)得到甲基3-(4-氨基-5-溴-2-(三氟甲基)苯基)丙酸酯(中间体15)(产量：2.1g)。依据实施例2-N1-1的步骤d所记载的方法，由该中间体15(100mg)得到标题化合物(产量：80mg)。
(中间体13；LCMS：246.0(MH+)；保留时间：1.58分钟；LCMS条件：B)
(中间体14；LCMS：248.2(MH+)；保留时间：3.74分钟；LCMS条件：A)
(中间体15；LCMS：367.1(MH+)；保留时间：4.44分钟；LCMS条件：A)
实施例2-N2-1：甲基3-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基磺酰胺)苯基)丙酸酯的合成[步骤e1]
于0℃，在实施例化合物2-N1-1(20mg)和4-(三氟甲基)苯磺酰氯(24mg；TCI)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入吡啶(0.5ml；WAKO)，于该温度搅拌30分钟后，于室温进一步搅拌5小时。用饱和食盐水(10ml)清洗反应液后，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱色谱法(山善；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，由此得到标题化合物(15mg)。
实施例2-N2-1：甲基3-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基磺酰胺)苯基)丙酸酯的合成[步骤e2]
于室温在实施例化合物2-N1-1(20mg)的二氯甲烷(0.45mL)溶液中加入4-(三氟甲基)苯磺酰氯(44mg；TCI)的二氯甲烷(0.4mL)溶液以及吡啶(0.15ml；KANTO)，振动搅拌18小时。向反应液中加入PS-三胺树脂(三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯；100mg；Argonaut社制造)，在室温下振动搅拌1小时。将反应液过滤后，加入四氟邻苯二甲酸酐(26mg；Ald)的THF溶液，振动搅拌2小时。向反应液中添加PS-三胺树脂(300mg；Argonaut社制造)，室温下振动搅拌2小时。过滤反应液，并蒸馏除去溶剂，由此得到标题化合物(15mg)。
实施例2-N101-1：甲基3-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯并酰胺)苯基)丙酸酯的合成[步骤e3]
于室温，在实施例化合物2-N1-1(20mg)的二氯甲烷(0.20mL)溶液中加入4-(三氟甲基)苯甲酰氯(25mg；TCI)的二氯甲烷(0.2mL)溶液以及三乙胺(0.40ml；WAKO)，振动搅拌17小时。对反应液添加PS-三胺树脂(75mg；Argonaut社制造)，室温下振动搅拌2小时。向反应液中进一步添加PS-三胺树脂(75mg；Argonaut社制造)、MP-碳酸酯(150mg)以及二氯甲烷，室温下振动搅拌3小时。将反应液过滤后，进一步添加PS-三胺树脂(75mg；Argonaut社制造)和MP-碳酸酯(150mg；Argonaut社制造)，室温下振动搅拌17小时。过滤反应液，并蒸馏除去溶剂，由此得到标题化合物(21mg)。
实施例2-N301-1：甲基3-(4-(异丙基氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸酯的合成[步骤f1]
在实施例化合物2-N1-1(32mg)的甲醇(1ml)溶液中加入乙酸(6mg；WAKO)、丙酮(8.7mg；KANTO)，于室温搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠的THF溶液(1M；0.2mL；Ald)，于室温进一步搅拌4小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)和乙酸乙酯，萃取有机层，用饱和食盐水(30ml)清洗后，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(山善；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，由此得到标题化合物(49mg)。
实施例2-N302-1：甲基3-(4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸酯的合成[步骤f2]
依据实施例化合物2-N301-1的合成法中记载的过程，通过使实施例化合物2-N301-1(30mg)与甲醛(30％水溶液、0.1ml；WAKO)反应进行处理，得到标题化合物(产量：22mg)。
实施例2-C1-1：(E)-甲基3-(2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)苯基)丙酸酯的合成
将实施例化合物2-N1-1(324mg)溶解在HBF4的50％水溶液(0.5mL)中，冰冷却下向该溶液中滴加亚硝酸钠(83mg)的水溶液(0.5mL)。搅拌30分钟后，过滤沉淀物，由此得到4-(2-甲氧基羰基-乙基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-苯重氮-四氟硼酸盐(中间体16)(产量：200mg)。向该中间体16(200mg)的1，4-二氧六环溶液(1mL)中依次添加水(1mL)、(E)-4-(三氟甲基)苯乙烯基硼酸(200mg；Ald)以及Pd(OAc)2(20mg；Ald)，于室温搅拌3小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)和乙酸乙酯，萃取有机层，用饱和食盐水(30ml)清洗后，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(山善；正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，由此得到标题化合物(30mg)。
实施例7-N304-1：甲基3-(2-氯-4-(异丁基氨基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸酯的合成
在实施例化合物7-N1-1(34mg)的甲醇(2.0mL)溶液中加入乙酸(6μL；WAKO)、异丁醛(9μL；TCI)，于室温搅拌约30分钟后，加入氰基硼氢化钠的THF溶液(1M；0.2mL；Ald)，于室温搅拌一夜。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1ml)和乙酸乙酯后，萃取有机层，蒸馏除去溶剂。残渣使用硅胶柱精制，由此得到标题化合物(46mg)。
实施例7-N304-2：3-(2-氯-4-(异丁基氨基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸的合成
在实施例化合物7-N304-1(10mg)的甲醇(1ml)溶液中加入2当量氢氧化钠水溶液(1ml)，搅拌3小时。将反应混合液在减压下浓缩后，冰冷却下用1当量盐酸溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(8mg)。
实施例7-N305-1：甲基3-(2-氯-4-(异丁基(甲基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸酯的合成
依据实施例化合物7-N304-1的合成法记载的过程，通过使实施例化合物7-N304-1(40mg)与甲醛(35％水溶液、0.5ml；KANTO)反应进行处理，得到标题化合物(产量：30mg)。
实施例7-N305-2：3-(2-氯-4-(异丁基(甲基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸的合成
在实施例化合物7-N305-1(10mg)的甲醇(1ml)溶液中加入2当量氢氧化钠水溶液(1ml)，搅拌3小时。将反应混合液在减压下浓缩后，冰冷却下用1当量盐酸溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(8mg)。
实施例2-N316-1：甲基3-(4-(环戊基氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸酯的合成
在实施例化合物2-N1-1(32mg)的甲醇(1ml)溶液中加入乙酸(7μL；WAKO)、环戊酮(8.0mg；Aldrich)，于室温搅拌60分钟后，加入氰基硼氢化钠的THF溶液(1M；0.2mL；Ald)，于室温搅拌一夜。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.25ml)后，进行过滤、清洗(二氯甲烷)，萃取有机层后，蒸馏除去溶剂。将残渣精制，由此得到标题化合物(17mg)。
实施例2-N338-1：甲基3-(4-(环戊基(甲基)氨基)-2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)丙酸酯的合成
依据实施例化合物2-N316-1的合成法记载的过程，通过使实施例化合物2-N316-1(30mg)与甲醛(35％水溶液、0.05ml；KANTO)反应进行处理，得到标题化合物(产量：15mg)。
全部实施例中的仪器数据记载于后述表中。表中的记号的含义如下所示。
“Exp.”：实施例编号；
“G”：表示通式(1)中的G对应的取代基。其中，表中所示的简写符号对应于后述所示的各简写符号的基团；
“SM1”和“SM2”：表示起始物质的实施例编号或中间体编号(实施例编号的情况下，用“Exp.-实施例编号”表示。在中间体编号的情况下，用“IM-中间体编号”表示。例如“IM-2”表示中间体2)。使用“SM2”的简写符号表示后述图所示的各简写符号的基团。例如，[表2-4]中实施例1-5-2中的记作“SM1”和“SM2”的起始物质分别相当于实施例1-5-2中的“中间体5(＝IM-5)”和“sm5”。起始原料为一种时，仅表示该起始物质。
“X”：通式(1)中的X；
“Y”：通式(1)中的Y；
“Z”：通式(1)中的Z；
“LCMS”：表示液相色谱-质谱的数据(m/z)。具体包括后述的
“method”、“Rtime”、“mass”；
“method”：LCMS条件。条件记载为“A”表示使用上述“LCMS”装置中的(A)。同样，条件记载为“B”表示使用上述“LCMS”装置中的(B)。并且，在条件一栏给出“C”时，记载的是使用JEOL-JMS-SX102(日本电子社制造)通过快原子轰击质谱法(FAB-MS)测定的质谱数据；
“Rtime”：LCMS中的保留时间(分钟)；
“mass”：表示质谱数据(MH+或MH-)(其中，记作“N.D.”意味着没能检测出分子离子峰)。只要不特别声明，“mass”项目中的m/z值表示质子化分子离子(MH+)的值。
“Ref.”：对应的实施例化合物的制造方法。Ref.栏中的记号表示为参照的制造方法。例如，“Exp.1-1-1”表示在实施例1-1-1中给出的制造法，表明可以基于该实施例合成。并且，“Exp.A”表示在实施例1-1-1记载的步骤A中给出的制造法。用斜线表示的项目表示该实施例记载于正文中。
“Str.”：与“G”对应的各结构。Str.中，使用箭头时，表示与上述通式(1)的结合部分；
“Spl.”：所用试剂的制造商，对于所用试剂的制造商，有时用以下简写符号表示。东京化成社制造：“TCI”；Aldrich社制造：“Ald”；SigmaAldrich社制造：“sAld”；关东化学社制造：“KANTO”；和光纯药社制造：“WAKO”；LANCASTER社制造：“LANC”；Maybridge社制造：“MAYB”；Across社制造：“Acros”；Nacalai Tesque社制造：“nakarai”；Alfa Aesar社制造：“AAesar”；Avocado社制造：“Avocado”；FluoroChem社制造：“Fchem”；Argonaut社制造：“Argonaut”；ABCR社制造：“ABCR”；Matrix社制造：“Matrix”；Array BioPharma社制造：“Array”；Oakwood社制造：“Oak”。
另外，MP Biomedicals社制造：“MP Biomedicals”；APOLLO社制造：“APOLLO”；APIN社制造：“APIN”。
并且，文中和表中的简写符号表示下述含义。n：正、i：异、s：仲、t：叔、c：环、Me：甲基、Et：乙基、Pr：丙基、Bu：丁基、Pen：戊基、Hex：己基、Hep：庚基、Ph：苯基、Bn：苄基、Py：吡啶基、Indan：茚满基、Ac：乙酰基、CHO：甲酰基、COOH：羧基、NO2：硝基、DMA：二甲氨基、NH2：氨基、CF3：三氟甲基、F：氟、Cl：氯、Br：溴、CF3：三氟甲基、OMe：甲氧基、OH：羟基、TFA：三氟乙酰基、SO2：磺酰基、CO：羰基、Nap：萘基、Ind：1H-吲哚基、1HIdz：1H-吲唑基、2HIdz：2H-吲唑基、Bzt：苯并噻唑、2ABzt：2-氨基苯并噻唑、BF：苯并呋喃基、BT：苯并[b]噻吩基、Qu：喹啉基、IQ：异喹啉基、THF：四氢呋喃、TsOH：对甲苯磺酸、Tf2O：三氟甲烷磺酸酐、rgt1：1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸。
在各取代基前面添加的数字表示取代位置。在芳香环的简写符号前面通过连字符添加的数字表示其芳香环的取代位置。化合物名或结构式中标记的(S)表示所对应的不对称碳原子为S构型，(R)表示为R构型。并且，对于具有不对称碳原子的化合物，当没有给出(R)或(S)时，则表示为(R)体和(S)体以任意比例混合存在的外消旋混合物。
在以下表中所示的实施例化合物的合成步骤中实施水解反应时，作为该反应所用的有机溶剂，适宜灵活地使用甲醇、THF、或其混合溶剂。并且，对于sm312的合成，本领域技术人员周知，可以依据文献[Pereira、R.等、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、2006年、16卷、49页]所记载的方法或该文献记载的参考文献，由公知化合物：2-溴-5-甲醛基噻唑(2-Bromothiazole-5-carboxaldehyde)[在例如WO2004/37818A1(2004/05/06)等中是公知的]合成。
Figure BPA00001250537100821
[表2-1]
Figure BPA00001250537100831
[表2-2]
Figure BPA00001250537100841
[表2-3]
Figure BPA00001250537100851
[表2-4]
Figure BPA00001250537100852
[表3-1]
Figure BPA00001250537100861
[表3-2]
Figure BPA00001250537100871
[表3-3]
Figure BPA00001250537100881
[表3-4]
Figure BPA00001250537100891
[表3-5]
Figure BPA00001250537100901
[表3-6]
Figure BPA00001250537100911
[表3-7]
Figure BPA00001250537100921
[表3-8]
Figure BPA00001250537100931
[表3-9]
Figure BPA00001250537100941
[表3-10]
Figure BPA00001250537100951
[表3-11]
Figure BPA00001250537100961
[表3-12]
[表3-13]
Figure BPA00001250537100981
[表3-14]
[表3-15]
[表3-16]
[表3-17]
Figure BPA00001250537101021
[表3-18]
[表3-19]
Figure BPA00001250537101041
[表3-20]
[表3-21]
Figure BPA00001250537101052
[表3-22]
Figure BPA00001250537101061
[表3-23]
Figure BPA00001250537101071
[表3-24]
Figure BPA00001250537101081
[表3-25]
Figure BPA00001250537101091
[表3-26]
Figure BPA00001250537101092
[表3-27]
Figure BPA00001250537101101
[表3-28]
Figure BPA00001250537101111
[表3-29]
Figure BPA00001250537101121
[表3-30]
Figure BPA00001250537101131
[表3-31]
Figure BPA00001250537101141
[表3-32]
Figure BPA00001250537101151
[表3-33]
[表4-1]
[表4-2]
Figure BPA00001250537101181
[表4-3]
Figure BPA00001250537101191
[表4-4]
[表4-5]
Figure BPA00001250537101202
[表4-6]
[表4-7]
Figure BPA00001250537101221
[表4-8]
Figure BPA00001250537101231
[表4-9]
Figure BPA00001250537101241
[表5-1]
[表5-2]
Figure BPA00001250537101252
[表5-3]
Figure BPA00001250537101261
[表5-4]
Figure BPA00001250537101262
[表5-5]
Figure BPA00001250537101271
[表5-6]
Figure BPA00001250537101281
[表5-7]
[表5-8]
Figure BPA00001250537101291
[表5-9]
Figure BPA00001250537101301
药理实施例
1.对IL-1β刺激MG-63细胞时PGE2的产生的抑制作用
(1)测定方法
用以下方法考察对于由炎症性刺激物质白细胞介素(IL)-1β所引起的PGE2产生的抑制作用。将人骨肉瘤细胞株MG-63细胞(购自大日本制药)悬浮在含有10％胎牛血清(BioWest社制造)的MEM培养基(GIBCO社制造)中，在96孔培养板中按照1×104细胞/孔进行播种后，培养一夜，更换为含有0.5％胎牛血清的MEM培养基，将待测化合物加入孔中，进而加入作为炎症性刺激剂的人白细胞介素-1β(ENDOGEN社制造)以使其成为0.5ng/ml。进而培养18小时后，回收培养上清，使用EIA kit(CAYMAN社制造)测定培养上清中的PGE2浓度。以没有添加刺激剂的孔作为阴性对照，以仅添加刺激剂的孔作为阳性对照，根据加入了待测化合物的孔的PGE2产生量，可以通过下式计算求出PGE2产生抑制率。
Figure BPA00001250537101311
A：阳性对照的PGE2产生量
B：阴性对照的PGE2产生量
C：添加了待测化合物的孔中的PGE2产生量
另外，对于化合物的细胞毒性作用，可以使用回收上清后的细胞，通过Cell Counting Kit-8(同仁化学研究所制造)来考察。即，向回收上清后的细胞中添加Cell Counting Kit-8后，测定670nm的吸光度。上述阳性对照的孔的吸光值作为100％，添加待测化合物的孔的吸光值小于80％时，判定待测化合物的细胞毒性作用为阳性。
(2)测定结果
待测化合物(实施例化合物编号：1-1-2、1-3-2、1-12-2、1-13-2、1-14-2、1-15-2、1-16-2、1-18-2、1-22-2、1-23-2、1-24-2、1-26-2、1-27-2、1-28-2、1-29-2、1-30-2、1-31-2、1-32-2、2-1-2、2-2-2、2-3-2、2-4-2、2-6-2、2-7-2、2-8-2、2-10-2、2-11-2、2-17-2、2-19-2、2-20-2、2-21-2、2-25-2、2-26-2、2-27-2、2-28-2、1-5-2、2-5-2、3-5-2、4-5-2、5-5-2、6-5-2、2-N1-2、2-N2-2、2-N3-2、2-N5-2、2-N9-2、2-N10-2、2-N11-2、2-N12-2、2-N13-2、2-N14-2、2-N15-2、2-N16-2、2-N17-2、2-N18-2、2-N20-2、7-N119-2、7-N124-2、2-N301-2、2-N302-2、2-N303-2、2-N304-2、2-N305-2、2-N306-2、2-N307-2、2-N308-2、2-N309-2、2-N310-2、2-N311-2、2-N312-2、2-N313-2、2-N314-2、2-N315-2、7-N304-2、7-N305-2)以0.4μM的浓度将IL-1β所致的PGE2的产生抑制了50％以上。并且，该浓度下任一待测化合物都没有显示细胞毒性作用。
并且，待测化合物(实施例化合物编号：2-N316-2、2-N317-2、2-N318-2、2-N319-2、2-N320-2、2-N321-2、2-N322-2、2-N323-2、2-N324-2、2-N325-2、2-N326-2、2-N327-2、2-N328-2、2-N329-2、2-N330-2、2-N331-2、2-N332-2、2-N333-2、2-N334-2、2-N335-2、2-N336-2、2-N337-2、2-N338-2、2-N339-2、2-N340-2、2-N341-2、2-N342-2、2-N343-2、2-N344-2、2-N345-2、2-N346-2、2-N348-2、2-N349-2、2-N350-2、2-N351-2、2-N352-2、2-N353-2、2-N354-2、2-N355-2、2-N356-2、2-N357-2、2-N358-2、2-N359-2、2-N360-2、2-N361-2、2-N362-2、2-N363-2、2-N364-2、2-N366-2、2-N368-2、2-N369-2、2-N371-2、2-N373-2、2-N375-2、2-N376-2、2-N377-2、2-N379-2、2-N380-2、2-N382-2、2-N386-2、2-N387-2、2-N388-2、2-N392-2、2-N393-2、2-N403-2、2-N404-2、2-N405-2、2-N137-2、2-N138-2、2-N141-2、2-N142-2、2-N143-2、2-N144-2、2-N145-2、2-N146-2、2-N147-2、2-N148-2、7-N382-2)以0.4μM的浓度将IL-1β所致的PGE2的产生抑制了50％以上。并且，该浓度下任一待测化合物都没有显示细胞毒性作用。
因此，本发明的化合物或其盐作为针对炎症性前列腺素产生的抑制药是有用的。
2.针对4型PLA2活性的阻断作用
(1)测定方法
用以下方法考察对于4型PLA2活性的阻断作用。使7-羟基香豆素γ-亚麻酸酯(GLU)分散于脂质体膜(其是对二油基磷脂酰丝氨酸(DOPS)施加超声波而制备得到的)上，向其中添加4型PLA2，经时测定在4型PLA2的酶活性作用下切出的羟基香豆素的荧光。测定中，使用荧光测定用96孔板、荧光板读取器(使用波长：Ex355nm，Em460nm)。测定后，取横轴为时间、纵轴为荧光强度，计算出最大反应速度。以没有添加4型PLA2的孔作为阴性对照，以仅添加了4型PLA2的孔作为阳性对照，根据添加了待测化合物的孔的反应速度，可以通过下式计算求出4型PLA2活性抑制率。
Figure BPA00001250537101331
A：阳性对照的最大反应速度
B：阴性对照的最大反应速度
C：添加了待测化合物的孔的最大反应速度
(2)测定结果
待测化合物(实施例化合物编号：1-13-2、1-15-2、1-18-2、1-22-2、1-23-2、1-24-2、1-25-2、1-27-2、1-28-2、1-29-2、1-30-2、1-31-2、1-32-2、2-1-2、2-2-2、2-3-2、2-4-2、2-6-2、2-7-2、2-8-2、2-10-2、2-11-2、2-17-2、2-19-2、2-20-2、2-21-2、2-25-2、2-26-2、2-27-2、2-28-2、1-5-2、2-5-2、3-5-2、4-5-2、5-5-2、2-N3-2、2-N12-2、2-N18-2、2-N20-2、2-N101-2、2-N102-2、2-N112-2、2-N115-2、2-N119-2、2-N124-2、2-N125-2、2-N128-2、2-N133-2、2-N136-2、7-N119-2、7-N124-2、8-N119-2、8-N124-2、8-N125-2、8-N128-2、2-N301-2、2-N302-2、2-N303-2、2-N304-2、2-N305-2、2-N306-2、2-N307-2、2-N308-2、2-N309-2、2-N310-2、2-N311-2、2-N312-2、2-N313-2、2-N314-2、2-N315-2、7-N304-2、7-N305-2、2-C1-2)以0.4μM的浓度将4型PLA2活性抑制了50％以上。
并且，待测化合物(实施例化合物编号：2-N316-2、2-N317-2、2-N318-2、2-N319-2、2-N320-2、2-N321-2、2-N322-2、2-N323-2、2-N324-2、2-N325-2、2-N326-2、2-N327-2、2-N328-2、2-N329-2、2-N330-2、2-N331-2、2-N332-2、2-N333-2、2-N334-2、2-N335-2、2-N336-2、2-N337-2、2-N338-2、2-N340-2、2-N341-2、2-N342-2、2-N343-2、2-N344-2、2-N345-2、2-N346-2、2-N348-2、2-N349-2、2-N350-2、2-N351-2、2-N352-2、2-N353-2、2-N354-2、2-N355-2、2-N356-2、2-N357-2、2-N358-2、2-N359-2、2-N362-2、2-N363-2、2-N364-2、2-N366-2、2-N368-2、2-N369-2、2-N371-2、2-N373-2、2-N376-2、2-N377-2、2-N380-2、2-N382-2、2-N386-2、2-N387-2、2-N388-2、2-N392-2、2-N393-2、2-N403-2、2-N404-2、2-N405-2、2-N137-2、2-N138-2、2-N142-2、2-N143-2、2-N147-2、7-N382-2)以0.4μM的浓度将4型PLA2活性抑制了50％以上。
因此，本发明的化合物或其盐作为针对4型PLA2活性的抑制药是有用的。
3.对IgE刺激RBL-2H3细胞时PGD2和LTB4的产生的抑制作用
(1)测定方法
可以用以下方法考察对于由过敏性刺激剂IgE抗体所引起的PGD2和LTB4的产生的抑制情况。将大鼠肥大细胞瘤株RBL-2H3细胞(购自ATCC)悬浮在含有10％胎牛血清(BioFluid社制造)的DMEM培养基(GIBCO社制造)中，在48孔培养板中按照2×104细胞/孔播种后，培养一夜，加入对抗二硝基苯基BSA(以下称为DNP-BSA)的IgE抗血清，培养30分钟后，更换为含有0.5％胎牛血清的DMEM培养基，将待测化合物加入孔中，进而加入作为刺激剂的DNP-BSA以使其成为100ng/ml。加入刺激剂10分钟后回收培养上清，使用EIA kit(CAYMAN社制造)分别测定培养上清中的PGD2浓度和LTB4浓度。以没有添加刺激剂的孔作为阴性对照，以仅添加刺激剂的孔作为阳性对照，根据添加了待测化合物的孔的介质产生量，可以通过下式计算求出介质产生抑制率。
Figure BPA00001250537101341
A：阳性对照的PGD2或LTB4产生量
B：阴性对照的PGD2或LTB4产生量
C：添加了待测化合物的孔中的PGD2或LTB4产生量
对于化合物的细胞毒性作用，可以与上述同样地使用回收上清后的细胞，通过Cell Counting Kit-8来考察。
并且，可以使用对照品(1)：WO99/19291记载的3-(2-环己基甲基氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸、对照品(2)和(3)：美国专利第5391817号说明书和日本特开平7-22399号公报记载的[2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲基氧基-1，1’-联苯-5-基]羧酸[对照品(2)]和3-[3’-羧基-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲基氧基-1，1’-联苯-6-基]丙酸[对照品(3)]作为比较对照化合物，同样地测定活性。
4.对酵母聚糖所刺激的大鼠气囊内PGE2和LTB4的产生的抑制作用
可以用以下的方法考察对于由酵母聚糖所刺激的大鼠气囊内PGE2和LTB4的产生的抑制作用。在Lewis雌性大鼠的背部皮下注入20mL的空气，形成气囊，在其后3天后追加注入10mL的空气。最初的空气注入6天后，将3mg酵母聚糖(Sigma社制造)注入气囊内，导致大鼠气囊内产生PGE2和LTB4。在注入酵母聚糖1小时前，将待测化合物悬浮或溶解在含有1.0％甲基纤维素的精制水中，以0.1～500mg/5ml/kg对试验动物经口给药。对照组中，用没有添加待测化合物的含有1.0％甲基纤维素的精制水同样地给药。在注入酵母聚糖3小时后，用10mL的生理食盐液清洗气囊内，回收清洗液。可以利用EIA kit(CAYMAN社制造)测定回收液中的PGE2和LTB4浓度。PGE2和LTB4的产生抑制率可以利用下式计算求出。
Figure BPA00001250537101351
A：阳性对照组的PGE2或LTB4产生量
B：待测化合物给药组的PGE2或LTB4产生量
5.对大鼠佐剂性关节炎的预防和治疗效果
(1)测定方法
慢性类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，并且是慢性炎症疾病，可以用以下方法考察对作为慢性类风湿性关节炎病态模型的大鼠佐剂性关节炎中的足浮肿的抑制效果。将Lewis雌性大鼠分为每组6只，用于试验。将含有10mg/ml作为佐剂的死亡结核菌M.tuberclulosis H37RA(DIFCO社制造)的液体石蜡在试验动物右后肢爪垫皮下给药50μl，产生免疫。将待测化合物悬浮或溶解在含有1.0％甲基纤维素的精制水中，以0.1～500mg/5ml/kg的量对试验动物经口给药。考察治疗效果时，免疫后第13天开始1天1次给药14天。考察预防效果时，免疫后第1天开始1天1次给药33天。向对照组用没有添加待测化合物的含有1.0％甲基纤维素的精制水同样地给药。佐剂给药后，每隔2天或3天用大鼠后肢足浮肿体积测定装置(UGO BASILE社制造)测定没有进行佐剂给药的左后肢足蹠的体积。浮肿抑制率可以用下式计算求出。本发明的代表性化合物表现出良好的浮肿抑制效果。
A：即将给予佐剂前的阳性对照组的左后肢爪垫体积
B：各测定日中阳性对照组的左后肢爪垫体积
C：即将给予佐剂前的待测化合物给药组的左后肢爪垫体积
D：各测定日中待测化合物给药组的左后肢爪垫体积
另外，化合物的有用性可以通过相对于对照组的浮肿抑制率为50％时的给药量(mg/kg)、即ID50(mg/kg)来评价。在横轴绘制待测化合物用量的对数(X)，在纵轴绘制浮肿抑制率的平均值(Y)，制作曲线图。使用夹着50％浮肿抑制率的平均值两侧的2点，进行Y对X的线性回归。将50％代入线性回归式的Y中，此时求出X的值作为ID50。
本发明的代表性化合物表现出良好的ID50值。
6.对大鼠肺纤维症的效果
(1)测定方法
对于作为肺纤维症病态模型的博莱霉素诱发大鼠肺纤维症模型中肺纤维化预防效果/治疗效果，可以用以下的方法考察。将Lewis雌性大鼠分为每组7只，用于试验。
将试验动物用氯胺酮和甲苯噻嗪麻醉，用注射器将溶解在生理盐水(大塚制药厂制造)中的25μg或50μg/100μl的博莱霉素(日本化药)溶液对气管内喷雾给药。阴性对照组中，将100μl生理盐水对气管内喷雾给药。将待测化合物悬浮或溶解在含有1.0％甲基纤维素的精制水中，以10mg/5ml/kg、30mg/5ml/kg、100mg/5ml/kg或300mg/5ml/kg的量对试验动物经口给药。考察肺纤维化预防效果时，在博莱霉素给药前开始待测化合物的给药，以1天1次到2次连日给药21天。考察肺纤维化治疗效果时，在博莱霉素给药后开始待测化合物的给药，以1天1次至2次连日给药21天。阳性对照组中，用没有添加待测化合物的含有1.0％甲基纤维素的精制水同样地给药。博莱霉素给药后第21天处死大鼠，用中性缓冲福尔马林固定肺，制作病理组织标本。病理组织标本的染色用Azan染色法或马森三色染色法进行。观察肺的组织标本，以炎症细胞的浸润、肉芽组织的形成和胶原纤维增生为指标，将纤维化的程度如下进行评分。即，-：无异常、±：极轻度的变化、+：轻度的变化、++：中度的变化、+++：高度的变化。
工业实用性
本发明的化合物具有优异的4型PLA2抑制活性，结果显示出前列腺素产生抑制作用和/或白三烯产生抑制作用。因此，本发明的化合物作为用于由这些脂质介质引起的各种炎症性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、疼痛等的预防和/或治疗的药物的有效成分是有用的。

Claims (24)

1.下述通式(1)表示的化合物或其盐：
Figure FPA00001250537000011
通式(1)中，
X表示卤原子、氰基、具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的链烯基、具有或不具有取代基的炔基、具有或不具有取代基的烷氧基、羟基、-N(R1)(R2)或-C(O)NHR3；
R1、R2同时表示或独立地表示氢原子或烷基；
R3表示氢原子或烷基；
Y表示氢原子或者具有或不具有取代基的烷基；
Z表示氢原子或者具有或不具有取代基的烷基；
G表示下述通式(G1)～(G7)：
通式(G1)、(G2)、(G3)、(G4)、(G5)、(G6)以及(G7)中，
R4表示氢原子或者具有或不具有取代基的烷基；
D表示氧原子、-NR10C(O)-、-C(O)NR10-、-S(O)2NR10-或-N(R11)-；
R10表示氢原子或者具有或不具有取代基的烷基；
R11表示氢原子或者具有或不具有取代基的烷基；
A1表示具有或不具有取代基的亚烷基；
A2表示单键、具有或不具有取代基的亚烷基、具有或不具有取代基的亚链烯基或者具有或不具有取代基的亚炔基；
Q表示具有或不具有取代基的芳基；
R5、R6以及R7同时表示或者各自独立地表示氢原子、卤原子、具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的烷氧基、-N(R12)(R13)基、具有或不具有取代基的芳基、具有或不具有取代基的芳氧基或者具有或不具有取代基的芳烷基；
R12和R13同时表示或者各自独立地表示氢原子、烷基，或者R12和R13相连并与氮原子一起形成饱和环状取代基；
m表示0、1或2的整数；
n表示1、2、3或4的整数；
R8是在构成U所示的含氮饱和环的成环碳原子上的取代基，表示氢原子或者具有或不具有取代基的烷基；
R9表示氢原子、具有或不具有取代基的烷基、或羟基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，X为卤原子、具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的链烯基、具有或不具有取代基的烷氧基、羟基或-N(R1)(R2)，所述R1和R2的含义同上。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，Y为氢原子。
4.如权利要求1～3任一项所述的化合物或其盐，其中，Z为具有或不具有取代基的烷基。
5.如权利要求1～4任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G2)、(G3)、(G5)或(G6)，通式(G2)、(G3)、(G5)和(G6)的含义同上，但通式(G2)、(G3)、(G5)和(G6)中D表示-NR10C(O)-、-C(O)NR10-或-S(O)2NR10-。
6.如权利要求1～4任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G2)或(G5)，通式(G2)和(G5)的含义同上，但通式(G2)和(G5)中D表示-NR10C(O)-、-C(O)NR10-或-S(O)2NR10-。
7.如权利要求1～4任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G1)或(G4)，通式(G1)和(G4)的含义同上。
8.如权利要求1～4任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G7)，通式(G7)的含义同上。
9.如权利要求1～4任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G2)、(G3)、(G5)或(G6)，通式(G2)、(G3)、(G5)和(G6)的含义同上，但通式(G2)、(G3)、(G5)和(G6)中D表示-N(R11)-。
10.如权利要求1～4任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G2)或(G5)，通式(G2)和(G5)的含义同上，但通式(G2)和(G5)中D表示-N(R11)-。
11.如权利要求1～4任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G2)、(G3)、(G5)或(G6)，通式(G2)、(G3)、(G5)和(G6)的含义同上，但通式(G2)、(G3)、(G5)和(G6)中D表示氧原子。
12.如权利要求1～4任一项所述的化合物或其盐，其中，G为通式(G2)或(G5)，通式(G2)和(G5)的含义同上，但通式(G2)和(G5)中D表示氧原子。
13.一种前药，其是权利要求1～12任一项所述的化合物或其盐的前药。
14.一种药物，其含有权利要求1～12任一项所述的化合物或其可药用盐、或它们的前药作为有效成分。
15.一种前列腺素和/或白三烯的产生抑制剂，其含有权利要求1～12任一项所述的化合物或其可药用盐、或它们的前药作为有效成分。
16.如权利要求14所述的药物，其用于疾病的预防和/或治疗，其中抑制前列腺素和/或白三烯的产生对于所述疾病是有效的。
17.一种4型磷脂酶A2酶活性的抑制剂，该抑制剂含有权利要求1～12任一项所述的化合物或其可药用盐、或它们的前药作为有效成分。
18.如权利要求14所述的药物，其用于因4型磷脂酶A2酶活性的表达而引起的疾病的预防和/或治疗。
19.如权利要求14所述的药物，其用于哺乳动物的炎症性疾病的预防和/或治疗。
20.如权利要求14所述的药物，其用于哺乳动物的自身免疫疾病的预防和/或治疗。
21.如权利要求14所述的药物，其用于哺乳动物的过敏性疾病的预防和/或治疗。
22.如权利要求14所述的药物，其用于哺乳动物的解热和/或镇痛。
23.一种药物组合物，其用于预防和/或治疗哺乳动物的被认定为急性或慢性炎症反应的生物状态，其中，该药物组合物含有对所述预防和/或治疗有效的量的权利要求1～12任一项所述的化合物或其可药用盐或者它们的前药、以及可药用载体。
24.一种预防和/或治疗方法，其是预防和/或治疗哺乳动物的被认定为急性或慢性炎症反应的生物状态的方法，其中，该方法包括将对所述预防和/或治疗有效的量的权利要求1～12任一项所述的化合物或其可药用盐、或者它们的前药对该哺乳动物给药的步骤。
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