KR100973665B1 - 세포질 포스포리파제 ａ2의 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 치환된 인돌 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 각종 포스포리파제 효소, 특히 포스포리파제 A2 효소의 활성의 억제제로서 본 발명의 화합물을 사용하는 통증 및 염증의 의학적 치료, 예방 및 억제 방법을 제공한다.
화학식 I
Figure 112004023995219-pct00176

세포질 포스포리파제 Ａ2 효소, 인돌 화합물, N-벤즈하이드릴 인돌 중간체, 류코트리엔, 유사 산

Description

세포질 포스포리파제 Ａ2의 억제제{Inhibitors of cytosolic phospholipase Ａ2}
본 발명은 각종 포스포리파제 효소, 특히 세포질 포스포리파제 A2 효소 (cPLA2)의 활성의 화학적 억제제, 보다 구체적으로는 세포질 포스포리파제 A2 알파 효소(cPLA2α)의 억제제 및 이를 위한 신규한 N-벤즈하이드릴 인돌 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화학적 억제제를 사용하여 사람을 포함한 포유동물의 천식 및 천식의 증상 및/또는 관절염 및 류마티스성 질환의 증상을 치료 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다.
류코트리엔 및 프로스타글란딘은 염증의 중요한 매개체로서, 이들 각각은 상이한 방식으로 염증 반응의 진행에 기여한다. 류코트리엔은 염증 부위에 호중구와 같은 염증 세포를 보충하고 이들 세포의 분출을 촉진시키며 조직을 손상시키는 초산화물(superoxide) 및 프로테아제의 방출을 자극한다. 류코트리엔은 또한 천식에 의해 경험되는 과민 반응에서 병태생리적 역할을 수행한다[참조: B. Samuelson et. al., Science, 237: 1171-76 (1987)]. 프로스타글란딘은 혈류를 증가시킴으로써 염증 부위에 백혈구의 침투를 증가시켜 염증을 심화시킨다. 또한, 프로스타글란딘은 자극에 의해 유발되는 통증 반응을 강화시킨다.
프로스타글란딘 및 류코트리엔은 불안정하고 세포 내에 저장되지 않지만 자극에 응하여 아라키돈산으로부터 합성된다[참조: W. L. Smith, Biochem. J., 259: 315-324(1989)]. 프로스타글란딘은 COX-1 및 COX-2 효소의 작용에 의해 아라키돈산으로부터 생성된다. 아라키돈산은 류코트리엔의 생성을 유발하는 별개의 효소 경로를 위한 매질이기도 하다.
이들 두 가지의 특정 염증 경로에 공급된 아라키돈산은 포스포리파제 A2 효소(이하 PLA2)에 의해 막 포스포리피드의 sn-2 위치로부터 방출된다. PLA2에 의해 촉매되는 반응은 염증성 프로스타글란딘 및 류코트리엔의 리피드 매개되는 생합성 및 생성 프로세스에서 속도 제한적 단계를 나타내는 것으로 믿어진다. PLA2의 포스포리피드 매질이 sn-1위치에 에테르 연결기를 갖는 포스포티딜 콜린 부류일 때, 생성되는 라이소포스포리피드는 염증의 또다른 잠재적 매개체인 혈소판 활성 인자(이하 PAF라 부름)의 직접적인 전구체이다[참조: S. I. Wasserman, Hospital Practice, 15: 49-58(1988)].
대부분의 항염증 치료법은 이들 특정 경로로부터 프로스타글란딘 혹은 류코트리엔 중 둘 모두가 아닌 어느 하나의 생성을 막는 데에 촛점을 맞추고 있다. 예를 들면, 이부프로펜, 아스피린 및 인도메타신은 모두 COX-1/COX-2 억제에 의해 프로스타글란딘의 생성을 억제하는 NSAID이지만 다른 경로에서 아라키돈산으로부터의 류코트리엔의 염증 생성에는 영향을 미치지 않는다. 반대로, 질류톤(zileuton)은 아라키돈산의 류코트리엔으로의 전환 경로만을 억제할 뿐 프로스타글란딘의 생성에는 영향을 미치지 않는다. 광범위하게 사용되고 있는 이들 항염증제 중 어느 것도 PAF의 생성에는 영향을 주지 못한다.
결국 PLA2의 활성의 직접적 억제가 염증 반응을 방해하는 치료제를 위한 유용한 기전인 것으로 제안되었다[참조: J. Chang et. al., Biochem. Pharmacol., 36: 2429-2436(1987)].
서열화된 분비 신호의 존재로 특성화되고 궁극적으로 세포로부터 분비되는 일족의 PLA2 효소가 서열화되고 구조적으로 정의되었다. 분비된 PLA2는 분자량이 대략 14kD이고 활성에 필요한 7개의 디설파이드를 함유한다. PLA2는 포유동물의 췌장, 벌 독액 및 각종 뱀 독액에서 다량으로 발견된다[참조: 위의 인용된 Chang 등의 문헌 13-15; and E. A. Dennis, Drug Devel. Res., 10: 205-220(1987)]. 그러나, 췌장 효소는 소화 기능을 담당하며 생성이 엄격하게 조절되어야 하는 염증 매개체의 생성에서는 그 자체로는 중요하지 않은 것으로 믿어진다.
최초의 사람 비-췌장 PLA2의 주요 구조가 결정되었다. 이 비-췌장 PLA2는 혈소판, 활액 및 비장에서 발견되며 역시 분비되는 효소이다. 이 효소는 위의 언급된 일족의 효소의 한 구성원이다[참조: J. J. Seilhamer et. al., J. Biol. Chem., 264: 5335-5338(1989); R. M. Kramer et. al., J. Biol. Chem., 264: 5768-5775(1989); and A. Kando et. al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 163 : 42-48(1989)]. 그러나, 비-췌장 PLA2는 조절하기 어려운 세포외 단백질이며 프로스타글란딘, 류코트리엔 및 PAF의 생합성 경로에서 후속의 효소는 세포내 단백질이기 때문에 이 효소가 이러한 화합물들의 합성에 있어서 중요하다는 사실은 믿기 어렵다. 더우기, PLA2는 세포내 단백질 상에서 작용해야 하는 시토졸 단백질인 단백질 키나제 C 및 G 단백질에 의해 조절된다는 증거가 있다[참조: R. Burch and J. Axelrod, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 84: 6374-6378(1989)]. 높은 환원 전위가 디설파이드 결합을 감소시키고 효소를 불활성화시키기 때문에 비췌장 PLA2가 시토졸 내에서 작용한다는 것은 불가능할 것이다.
쥐 PLA2는 RAW 264.7로 명시된 쥐 대식 세포의 세포주에서 식별되었다. 환원 조건에 대해 내성을 갖는 2mol/min/㎎의 특이 활성이 대략 60kD 분자와 관련되는 것으로 보고되었다. 그러나, 이 단백질은 균질하게 정제되지 않는다[참조: C. C. Leslie et. al., Biochem. Biophys. Acta., 963: 476-492(1988)]. 위의 인용된 문헌은 본 명세서에 포스포리파제 효소, 특히 PLA2의 작용에 관한 정보의 참고 자료로 기재한다.
세포질 포스포리파제 A2 알파 효소(이하 "cPLA2α"라 부름)가 또한 식별 및 클론화되었다. 본 명세서에 그 전문을 참고로 기재하는 미국 특허 제5,322,776호 및 제5,354,677호를 참조한다. 이들 특허의 효소는 염증 자극에 응하여 세포내에서 아라키돈산을 생성하는 기능을 갖는 세포내 PLA2 효소(이의 천연 공급원으로부터 정제되거나 순수한 형태로 제조됨)이다.
몇가지 포스포리파제 효소가 확인되었는데, 특히 프로스타글란딘, 류코트리엔 및 PAF의 억제가 모두 얻어지는 염증 질환의 치료에 사용될 수 있는 특정 포스포리파제 효소 활성의 화학적 억제제가 요구된다. 당업계에서는 여러 가지 질환의 치료에 사용하기 위한 이러한 항염증제 및 이의 제조를 위한 중간체가 여전히 요구되고 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진다.
Figure 112004023995219-pct00001
위의 화학식 I에서,
R은 화학식 -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A 및 -(CH2)n-O-A{여기서, A는 잔기
Figure 112007087038906-pct00002
및
Figure 112007087038906-pct00003
[여기서, D는 C1-C6 저급 알킬, C1-C6 저급 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, -CF3 또는 -(CH2)1-3-CF3이고, B 및 C는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체에 의해 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 환에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 및 피롤릴 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]로부터 선택되고, n은 0 내지 3의 정수이다}로부터 선택되고,
n1은 1 내지 3의 정수이며;
n2는 0 내지 4의 정수이고;
n3은 0 내지 3의 정수이며;
X1은 화학 결합, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O)- ,-C=C-,
Figure 112004023995219-pct00004
,
Figure 112004023995219-pct00005
또는
Figure 112004023995219-pct00006
이며;
R1은 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2, -SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3 알킬), -SO2N(C1-C3 알킬)2, -COOH, -CH2-COOH, -CH2-N(C1-C6 알킬), -CH2-N(C1-C6 알킬)2, -CH2-NH2, 피리딘, 2-메틸-티아졸, 모르폴리노, 1-클로로-2-메틸-프로필, -C1-C6 티오알킬, 페닐(이는 추가로 할로겐으로 임의로 치환된다), 벤질옥시, (C1-C3 알킬)C(O)CH3, (C1-C3 알킬)OCH3, C(O)NH2, 또는
Figure 112009080217810-pct00007
,
Figure 112009080217810-pct00008
,
Figure 112009080217810-pct00009
,
Figure 112009080217810-pct00010
,
Figure 112009080217810-pct00011
,
Figure 112009080217810-pct00012
,
Figure 112009080217810-pct00013
및
Figure 112009080217810-pct00014
로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오르화 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 테트라하이드로피라닐, 캄포릴, 아다만틸, CN, -N(C1-C6 알킬)2, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 나프틸, 모르폴리닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라졸, 인돌, 벤즈옥사졸, 벤조푸란, 이미다졸리딘-2-티온, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-온, 벤조[1,2,5]옥사디아졸, 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 피페라진-2-온 및 피롤릴 그룹으로부터 선택되고;
X2는 -0-, -CH2-, -S-, -SO-, -S02-, -NH-, -C(O)-,
Figure 112004023995219-pct00015
,
Figure 112004023995219-pct00016
,
Figure 112004023995219-pct00017
,
Figure 112004023995219-pct00018
,
Figure 112004023995219-pct00019
,
Figure 112004023995219-pct00020
및
Figure 112004023995219-pct00021
로부터 선택되며;
R2는 화학식 -(CH2)n4-C02H의 그룹(여기서, n4는 0 내지 2의 정수이다) 또는 약제학적으로 허용되는 유사 산으로 치환되고, 추가로 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 및 피롤릴 그룹으로부터 선택된 환 잔기이고;
R3은 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 선택되며;
R4는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬), - N02, -N-C(O)-N(C1-C3 알킬)2, -N-C(O)-NH(C1-C 3 알킬), -N-C(O)-O-(C1-C3 알킬), -SO2-C1-C6 알킬, -S-C3-C6 사이클로알킬, -S-CH 2-C3-C6 사이클로알킬, -SO2-C3-C6 사이클로알킬, -SO2-CH2-C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CH2-C3-C6 사이클로알킬, -O-C3-C6 사이클로알킬, -O-CH2-C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 모르폴리노, 및 피롤리디노, 피페리딘, 피페리진, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 테트라졸, 피라진, 피라졸론, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸 또는 이소옥사졸과 같은 기타의 헤테로사이클로부터 선택되며, 이들 R4 그룹의 각각의 환은 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2 , -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2, -SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH(C1-C3 알킬), -SO2N(C1-C3 알킬)2, 및 -OCF3 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
R1의 정의에서 C1-C6 플루오르화 알킬 그룹은 제한 없이 -CF3, 트리플루오로메틸 그룹으로 종결되는 탄소수 1 내지 6의 알킬 쇄, -CF2CF3 등을 포함하는 임의량의 불소 치환체를 갖는 탄소수 1 내지 6의 임의의 알킬 그룹일 수 있는 것으로 이해한다.
본 발명의 화합물의 에스테르 형태는 본 발명에 따라 사용 가능한 상응하는 알킬 에스테르, 사이클로알킬 에스테르, 아릴 에스테르 및 이의 헤테로사이클릭 동족체와 같이 동물의 체내에서 유리된 카복실산 형태와 같은 유리 산 형태로 대사될 수 있는 것들을 포함하는 당업계에 공지된 약제학적으로 허용되는 에스테르 형태를 포함하며, 알킬 에스테르, 사이클로알킬 에스테르 및 아릴 에스테르가 바람직하고 알코올성 잔기는 추가의 치환체를 함유할 수 있다. C1-C8 알킬 에스테르, 바람직하게는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 이소펜틸 에스테르, 네오펜틸 에스테르, 헥실 에스테르, 사이클로프로필 에스테르, 사이클로프로필메틸 에스테르, 사이클로부틸 에스테르, 사이클로펜틸 에스테르, 사이클로헥실 에스테르와 같은 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 페닐 에스테르, 벤질 에스테르 또는 톨릴 에스테르와 같은 아릴 에스테르가 특히 바람직하다.
X1의 정의에서, 알케닐 브릿징(bridging) 그룹 -C=C-은 지시된 화합물(들)의 시스 또는 트랜스 배위를 나타내는 것으로 이해한다.
본 발명의 화합물에 유용한 약제학적으로 허용되는 유사 산은 R2가
Figure 112004023995219-pct00022
Figure 112004023995219-pct00023
(도시된 유사 산은 페닐에 결합됨)로 이루어진 그룹{여기서, Ra는 -CF3, -CH3, 페닐 및 벤질로부터 선택되며, 페닐 또는 벤질 그룹은 -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -CF3 , 할로겐, -OH 및 -COOH로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고; Rb는 -CF3, -CH3, -NH2, 페닐 및 벤질[여기 서, 페닐 또는 벤질 그룹은 -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1 -C6 티오알킬, -CF3, 할로겐, -OH 및 -COOH로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고; Rc는 -CF3 및 -C1-C6 알킬로부터 선택된다]로부터 선택된다}으로부터 선택된 산인 화합물을 포함한다:
본 발명의 화합물에서 변형물의 하위 그룹 및 이를 위한 중간체의 예는 다음과 같다:
R의 예는 -(CH2)n-A이며, 예로서 n은 0이고/거나 A는
Figure 112004023995219-pct00024
잔기(여기서, B 및 C는 위에서 정의한 바와 같다)이다:
B 및 C의 예는 각각 독립적으로 치환되지 않은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴 그룹이며, 예로서 A는
Figure 112004023995219-pct00025
잔기이다:
R3의 예는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1 -C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -NO2로부터 선택된다.
R4의 예는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2, 모르폴리노, 또는 피롤리디노, 피페리딘, 피페라진, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 테트라졸, 피라진, 피라졸론, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸 및 이소옥사졸과 같은 기타의 헤테로사이클로부터 선택된다.
일부 양태에서, R3 및 R4는 인돌 환의 5 및 6위치에 결합된다.
n3의 예는 1이다.
X2의 예는 O, -SO2-, -NH- 및 -CH2-이다.
R2의 예는 다음으로부터 선택된 잔기 또는 약제학적으로 허용되는 유사 산이다:
Figure 112007087038906-pct00026
;
Figure 112007087038906-pct00027
또는
Figure 112007087038906-pct00028
[여기서, n4는 0 내지 2, 예를 들면, 0이며, R8 및 R9는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된다].
일부 양태에서, -(CH2)n4-CO2H 잔기, 또는 약제학적으로 허용되는 유사 산은 페닐 환의 4위치에 존재한다.
n1의 예는 1 또는 2의 정수이다. n2의 예는 0, 1 또는 2이고, 예컨대 n1 및 n2는 둘다 1일 수 있다.
X1은 예를 들면 화학 결합, -S-, -O-, -NH- 및 -N(C1-C3 알킬)-로부터 선택될 수 있다.
R1의 예는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C 6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬), -N02, -SO2(C1-C 3 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3 알킬), -SO2 N(C1-C3 알킬)2, -COOH, -CH2-COOH, -CH2-N(C1-C6 알킬), -CH2-N(C1-C6 알킬)2, -CH2-NH2-C1-C6 티오알킬, 페닐(이는 추가로 할로겐으로 임의로 치환된다), 벤질옥시, -(C1-C3 알킬)C(O)CH3, -(C1 -C3 알킬)OCH3 및 -C(O)NH2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 피리디닐, 나프틸, 테트라졸이다.
일부 양태에서, R1은 화학식
Figure 112007087038906-pct00029
[여기서, R5, R6 및 R6'는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된다]을 갖는다.
본 발명의 화합물의 제1 하위 그룹 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 A가 다음 화학식의 잔기이고, B, C, n, n1, n2, n3, n4, R, X1, X2, R1, R2, R3, 및 R4가 위에서 정의한 바와 같은 것들을 포함한다.
Figure 112004023995219-pct00030
본 발명의 화합물의 제2 하위 그룹은 위의 제1 하위 그룹에서 B 및 C가 치환되지 않은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴 그룹이고 R, n, n1, n2, n3, n4, R1, X1, X2, R2, R3, 및 R4가 위에서 정의한 바와 같은 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물의 제3 하위 그룹 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태는 위의 제2 하위 그룹에서 A가 다음 화학식의 잔기이고 n, n1, n2, n3, n4, R, X1, X2, R1, R2, R3, 및 R4가 위에서 정의한 바와 같은 것들을 포함한다.
Figure 112004023995219-pct00031
본 발명의 화합물의 제4 하위 그룹은 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 약 제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:
Figure 112004023995219-pct00032
Figure 112004023995219-pct00033
위의 화학식 II 및 화학식 III에서,
n1, n2, n3, n4, X1, X2, R1, R2, R3, 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물의 제5 하위 그룹은 화학식 II 또는 III에서 n3이 1이고, n1, n2, n4, X1, X2, R1, R2, R3, 및 R4가 위에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 약제 학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 제6 하위 그룹은 위의 제5 하위 그룹에서 R2가 화학식 -(CH2)n4-CO2H의 그룹으로 치환되고 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -NO로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고; n1, n2, n4, R1, X1, X2 , R2, R3, 및 R4가 위에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 제7 하위 그룹은 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:
Figure 112004023995219-pct00034
Figure 112004023995219-pct00035
위의 화학식 IV 및 화학식 V에서,
n1은 1 내지 3의 정수이고;
n2는 1 내지 3의 정수이며;
R5, R6 및 R6'는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 독립적으로 선택되고;
X1은 화학 결합, -S-, -O-, -NH- 및 -N(C1-C3 알킬)-로부터 선택되며;
X2는 -O-, -SO2- 및 -CH2-로부터 선택되고;
R2는
Figure 112004023995219-pct00036
;
Figure 112004023995219-pct00037
및
Figure 112004023995219-pct00038
그룹으로부터 선택된 잔기이며;
R8 및 R9는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 독립적으로 선택되고;
n4는 0 내지 2의 정수이며;
R3은 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1 -C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1 -C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬), -N02, 모르폴리노, 및 피롤리디노, 피페리딘, 피페라진, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 테트라졸, 피라진, 피라졸론, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸 또는 이소옥사졸과 같은 기타의 헤테로사이클로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 제8 하위 그룹은 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:
Figure 112004023995219-pct00039
Figure 112004023995219-pct00040
위의 화학식 VI 및 화학식 VII에서,
X1은 화학 결합, -S-, -O-, -NH- 및 -N(C1-C3 알킬)-로부터 선택되며;
X2는 -O-, -SO2- 및 -CH2-로부터 선택되고;
R3은 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 선택되고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬), -N02, 모르폴리노, 또는 피롤리디노, 피페리딘, 피페리진, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 테트라졸, 피라진, 피라졸론, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸 또는 이소옥사졸과 같은 기타의 헤테로사이클로부터 선택되며;
n1은 1 내지 2의 정수이고;
n2는 1 내지 2의 정수이고;
R5, R6 및 R6'는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 독립적으로 선택되며;
R8 및 R9는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물의 제9 하위 그룹은 화학식 VI 또는 화학식 VII에서 n1이 1이고; n2가 1이며; X1, X2, R3, R4, R5, R6, R6', R8 및 R9가 위의 제8 하위 그룹에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 제10 하위 그룹은 위의 제9 하위 그룹에서 X1이 화학 결 합이고 n1, n2, X2, R3, R4, R5, R6 , R6', R8 및 R9가 위의 제9 하위 그룹에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 제11 하위 그룹은 화학식 VIII 또는 IX의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:
Figure 112004023995219-pct00041
Figure 112004023995219-pct00042
위의 화학식 VIII 및 화학식 IX에서,
n1은 1 내지 3의 정수이고;
n2는 0이며;
X1은 화학 결합이고;
n3, n4, X2, R1, R2, R3 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물의 제12 하위 그룹은 화학식 X 또는 XI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:
Figure 112004023995219-pct00043
Figure 112004023995219-pct00044
위의 화학식 X 및 화학식 XI에서,
n1은 1 내지 3의 정수이고;
n2는 0이며;
R5, R6 및 R6'는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 독립적으로 선택되며;
X1은 화학 결합이고;
X2는 -O-, -SO2- 및 -CH2-로부터 선택되며;
R2는
Figure 112007087038906-pct00177
,
Figure 112007087038906-pct00178
및
Figure 112007087038906-pct00179
의 그룹으로부터 선택된 잔기이고;
R8 및 R9는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 독립적으로 선택되며;
n4는 0 내지 2의 정수이고;
R3은 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 선택되며;
R4는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬), -N02, 모르폴리노, 또는 피롤리디노, 피페리딘, 피페리진, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 테트라졸, 피라진, 피라졸론, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸 또는 이소옥사졸과 같은 기타의 헤테로사이클로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 제13 하위 그룹은 화학식 XII 또는 XIII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:
Figure 112004023995219-pct00048
Figure 112004023995219-pct00049
위의 화학식 XII 및 화학식 XIII에서,
X1은 화학 결합이고;
X2는 -O-, -SO2- 및 -CH2-로부터 선택되며;
R3은 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 선택되고;
R4는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬), -N02, 모르폴리노, 또는 피롤리디노, 피페리딘, 피페리진, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 테트라졸, 피라진, 피라졸론, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸 또는 이소옥사졸과 같은 기타의 헤테로사이클로부터 선택되며;
n1은 1 내지 2의 정수이고;
n2는 0이며;
R5, R6 및 R6'는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 독립적으로 선택되고;
R8 및 R9는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물은 천식 및 천식 상태의 치료, 억제, 경감 또는 완화에 사용될 수 있다. 본 발명의 천식 및 천식 상태의 치료, 억제, 경감 또는 완화 방법은 외인성 천식(알레르기성 천식 또는 아토피성 천식으로도 알려짐), 내인성 천식(비알레르기성 천식 또는 비아토피성 천식으로도 알려짐) 또는 혼합성 천식으로 불리우는 이 둘의 조합에 대한 것들을 포함한다. 외인성 또는 알레르기성 천식은 꽃가루, 포자, 풀 또는 잔디, 애완 동물의 비듬, 먼지, 진드기 등과 같은 다수의 알레르기 원인 물질에 의해 또는 그와 관련되어 일어난다. 알레르기 원인 물질 및 기타의 자극 물질은 연중 변하는 시점에 존재하기 때문에 이러한 형태의 질병은 계절성 천식이라고도 불리운다. 또한, 기관지 천식 및 알레르기성 폐기관지 아스페르길루스증도 외인성 천식에 포함된다.
본 발명의 방법에 의해 치료 또는 완화될 수 있는 내인성 천식은 성인의 감기 바이러스 및 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 유아에게 흔한 리노바이러스 및 인플루엔자 바이러스와 같은 감염원에 의해 유발되는 것들을 포함한다. 또한, 운동 및/또는 찬 공기에 의한 일부 천식 환자에서 일어날 수 있는 천식 증상도 포함된다. 본 발명의 방법은 페인트, 플라스틱, 폴리우레탄, 니스 등, 목재, 식물 또는 기타의 유기 분진 등으로부터의 이소시아네이트 함유 연기, 오존, 독성 가스, 이산화황, 산화질소, 매연과 같은 산업적 및 직업적 노출과 관련된 내인성 천식에 유용하다. 본 발명의 방법은 또한 식품 첨가제, 방부제 또는 약물 제제와 관련된 천식 증상에도 유용하다. 이들 형태의 통상적 물질은 타르트라진과 같은 식품 착색제, 비설파이트 및 메타비설파이트와 같은 방부제, 아스피린 및 비-스테로이드성 항염증제(NSAID)와 같은 약물 제제이다. 무통성 천식 또는 기침 이형 천식으로 불리우는 형태의 천식을 치료, 억제 또는 완화시키는 방법도 포함된다.
본 발명의 방법은 기관지 수축을 자극할 수 있는 위식도 역류(GERD)와 관련된 내인성 천식의 치료 및 완화에도 유용하다. 지연된 신체 분비, 억제된 기침 및 침실 내의 알레르기 원인 물질 및 자극제에의 노출과 함께 GERD는 천식 증상을 일으킬 수 있으며 총괄적으로 야간 천식 또는 야행성 천식으로 불리운다. GERD와 관련된 천식의 치료, 억제 또는 완화 방법에서, 약제학적 유효량의 본 발명의 화합물을 약제학적 유효량의 GERD 치료제와 병용하여 본 명세서에 기재된 대로 사용할 수 있다. 이들 치료제로는 제품명 PROTONIXR 서방형 판토프라졸 나트륨 정제, 제품명 PRILOSECR 오메프라졸 서방형 캡슐, 제품명 ACIPHEXR 레베프라졸 나트륨 서방형 정제 또는 제품명 PREVACIDR 서방형 란소프라졸 캡슐과 같은 양성자 펌프 억제제가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 약제학적 유효량의 이들 치료제는 문헌[참조: 2001 Physicians' Desk Reference(55판), Medical Economics Company 출판, Montvale, New Jersey 07645-1742]에 기재된 치료제의 약제학적 유효 투여량 및 치료 요법을 포함하는 통상의 의학 문헌에 기재된 것들을 포함하는 것으로 이해한다.
본 발명의 화합물은 포유동물의 관절염의 완화, 억제, 경감 및 치료에 유용하다. 본 발명은 제한 없이 류마티스 관절염, 척추 관절병, 통풍 관절염, 전염성 관절염, 골관절염(부식성 골관절염을 포함하며 골관절증 또는 퇴행성 관절염 또는 DJD로도 알려짐), 전신성 홍반성 낭창 및 연소성 관절염을 포함하는 포유동물의 관절염 질환의 완화, 억제, 경감 및 치료 방법을 포함한다. 이들 방법은 각각 본 명세서에 기재된 본 발명의 치환된 인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르 약제학적 유효량을 이러한 작용을 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 방법은 교착성 척추염, 반응성 관절염(라이터 증후군), 건선성 관절염, 만성 염증성 장 질환 및 AIDS-관련 혈청인자 음성 척추 관절병증과 관련된 관절염을 포함하는 척추염 관련 관절염 질환의 치료도 포함한다.
본 발명은 류마티스 질환 및 장애의 치료, 완화 또는 억제 방법도 제공한다. 이들 방법은 전신성 홍반성 낭창, 전신성 경화증 및 경피증, 다발성 근염, 피부근염, 괴사 혈관염 및 기타 혈관병, 과민성 혈관염[헤노호-쉔라인(Henoch-Schonlein) 자반병 포함], 베게너(Wegener) 육아종증, 거인 세포 동맥염, 피부점막 림프절 증후군[가와사키(Kawasaki) 질환], 베체트(Behcet) 증후군, 크라이오글로불린 혈증, 연소성 피부근염, 쉐그렌(Sjogren) 증후군, 중첩 증후군(혼합성 결체 조직 질환 포함), 다발성 류마티스성 근육통, 결절 홍반, 재발성 다발 연골염, 건염(건막염), 이두근 건염, 점액낭염, 주두 점액낭염, 어깨(동결견) 방아쇠 수지의 유착성 관절낭염, 및 위플(Whipple)병의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 통풍, 가성통풍, 연골 석회증, 아밀로이드증, 괴혈병, 특이 효소 결핍 상태[파브리(Fabry)병, 알캅톤뇨증, 조직 갈변증, 레쉬-니한 (Lesch-Nyhan) 증후군, 및 고셔(Gaucher)병 포함], 과리포단백질혈증(형태 II, IIa, IV), 엘러스-단로스(Ehlers-Danlos) 증후군, 마르판(Marfan) 증후군, 탄성섬유 가황색종, 윌슨병을 포함하는 류마티스 관련 대사 및 내분비 질환의 치료, 완화 또는 억제에도 유용하다. 또한, 본 발명의 방법으로 치료가능한 질환으로는 당뇨병, 말단 거대증, 부갑상선 기능 항진증, 진행성 화골성 근염, 과다 이동성 증후군, 선천성 관절 구축증, 및 갑상선염, 갑상선 기능 저하증 및 갑상선 기능 항진증과 같은 갑상선 질환과 같은 내분비 질환 관련 류마티스 질환이다. 이들 방법은 원발성 종양(활액막종), 전이성 종양, 다발성 골수종, 백혈병 및 림프종, 색소성 융모결절성 활막염, 내연골종증 등과 같은 종양 관련 류마티스 질환에도 사용 가능하다. 또한 본 발명의 방법에는 샤르코(Charcot) 관절, 손-팔 진동 증후군[진동-유발된 백랍증 또는 레이노드(Raynaud) 현상으로도 알려짐], 반복성 긴장 증후군, 말초신경 엔트랩먼트(손목 굴 증후군, 원회내근 증후군, 흉곽 출구 증후군 및 족근관 증후군 포함)와 같은 반사성 교감신경성 위축증 및 압박 신경병증, 신경근병 및 척추 협착증을 포함하는 신경병증 관련 류마티스 질환의 완화도 포함한다.
본 발명의 화합물 및 방법은 이러한 질병 및 그와 관련된 통증 및 염증을 치료, 완화 및 억제하는 데에 유용하다. 이러한 포유동물의 질환의 치료, 경감, 억제 또는 완화 방법은 약제학적 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 항관절염제, 항염증제 또는 진통제와 같은 기타의 약제와 함께 이러한 활성을 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 추가의 천식 치료 방법은 약제학적 유효량의 위에서 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 약제학적 유효량의 1종 이상의 추가의 항천식제를 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함한다.
이들 조합에 유용한 항천식제로는 코르티코스테로이드(글루코코르티코이드), 크로몰린 나트륨(이나트륨 크로모글리케이트-DSCG), 네도크로밀, 메틸크산틴(예: 테오필린) 및 류코트리엔 개질제와 같은 장기적-조절 약물이 포함된다. 유용한 류코트리엔 개질제로는 zafirlukast(ACCOLATER) 및 monetlukast(SINGULAIRR)와 같은 류코트리엔 수용체 길항제, 및 zileuton(ZYFLOR)과 같은 5-리폭시게나제 억제제를 포함한다. 유용한 코르티코스테로이드로는 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 플루니솔라이드, 플루티카손 및 트리암시놀론과 같은 흡입용 제품 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다. 프레드니손, 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론과 같은 전신용 코르티코스테로이드도 유용하다.
지속형 베타2-효능제, 속효성 베타2-효능제, 콜린 억제제 및 전신용 코르티코스테로이드와 같은 신속성 항-천식제도 유용하다. 사용 가능한 β-아드레날린 제제로는 에피네프린, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤 및 페르부테롤이 포함된다. 유용한 콜린 억제제로는 아트로핀 (및 이의 이파트로퓸 브로마이드 유도체) 및 글리코피롤레이트가 포함된다. 본 발명의 화합물은 알레르기 면역 요법과 병용하여 천식을 치료하는 데에도 사용 가능하다(당업계에서 초증감 요법으로도 불림). 이들 화합물은 당업계에 공지된 투약량 및 요법에 따라 투여될 수 있다.
본 발명과 병용하여 사용할 수 있는 추가의 항-천식 제제는 프란루카스트, 아나킨라, 세라트로다스트, 올로파타딘 하이드로클로라이드, 크로모글리케이트 리세틸, 라마트로반, 인터류킨-4 수용체(Immunex), 우로딜라틴, 콜포르신 다로페이트, 살부타몰, LCB-2183, 안돌라스트, 사이클러소나이드, 부데소나이드, 포르모테롤, 오마리주맙, 트라닐라스트, 사레두탄트, CDP-835(anti-IL-5 Mab), 펙소페나딘 HCl, N-(1-(클로로페닐)-1-메틸에틸)-3-(이미다졸-1-일)프로필아민디하이드로클로라이드(BTS-71-321), 실로밀라스트, 비모시아모스, 코르티코트로핀-방출 인자, 클레놀릭시맙, 티오트로퓸 브로마이드, 2H-1,2-벤조셀레나진, 3,4-디하이드로-4,4-디메틸(BXT-51072), 아트렐류톤, (R)-살부타몰, 8-메톡시퀴놀린-5-(N-(2,5-디클로로피리딘-3-일))카복스아미드(D-4418), 트리암시놀론 아세토나이드, KW-4490(KF-19514), LAX-300(LX-109), IDEC-152(ST-152; anti-CD23 antibody), 시토킨 트랩스, 아난다미드, SRL-172, 살메테롤+플루티카손, KCA-757, 2-피리딘카복실산, 6-(2-(3,4-디에톡시페닐)-4-티아졸릴)-(OPC-6535), PM-56D9, 살부타몰, CT-2820(PDEIV 억제제), 베클로메타손, 네파두탄트, 케토티펜 푸마레이트, DHEAS(PB-005), 파마프로젝트(Pharmaprojects) 제5163번, 제5278번 및 제5297번, 살부타몰 설페이트, EPI-2010(EpiGenRx), 메폴리주맙, 벤즈아미드, N-(5-(3-((4-클로로페닐)설포닐)프로필)-2-(1H-테트라졸-5-일메톡시)페닐)-3-((4-(1,1-디메틸에틸)-2-티아졸릴)메톡시)-, 일나트륨염(YM-158), 2-(4-에톡시카보닐아미노벤질)-6-(3,4-디메톡시페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-피리다진-3-온 파마프로젝트(제5450번), Sch-205528, L-826141(파마프로젝트 제5477번), 부데소나이드, 두라마이신, 4,4-비스(4-퀴놀린-2-일메톡시)페닐)펜탄산 나트륨염(VML-530), IL-9 억제제, 베클로메타손 디프로피오네이트, 포르모테롤, 사이클로(MePhe-Leu-Asp-Val-D-Arg-D-Arg)(ZD-7349), 살부타몰, 에탄아미늄, 2-(((2-아세틸-4-((1-옥소헥사데실)아미노)페녹시)히드록시포스피닐)옥시)-N,N,N-트리메틸-, 내부염(CPR-2015), PD-168787(CI-1018), 카텝신 S 억제제, SB-240683(anti-IL-4 Mab), BIIL-284, APC-2059, 부데소나이드+포르모테롤, Bay-16-9996(IL-4 길항제), 베클로메타손, GW-328267, VLA-4 길항제, 4-히드록시-1-메틸-3-옥틸옥시-7-시나피노일아미노-2(1H)-퀴놀리논(TA-270), CpG-7909 (ProMune), DNK-333A(파마프로젝트 제6070번), AWD-12-281, LM-1507(LM-1484), 포르모테롤, MOL-6131, 카텝신 S 억제제, CS-615, 이부딜라스트, 2-{N-(4-(4-클로로페닐설포닐아미노)부틸)-N-{3-(2-(4-사이클로부틸티아졸-2-일)에틸)벤질}설파모일}벤조산(S-36527), 및 2-{N-(4-(4-클로로페닐설포닐아미노)부틸)-N-{3-((4-이소프로필티아졸-2-일)메틸옥시)벤질}설파모일}벤조산(S-36496)을 포함한다.
본 발명은 또한 약제학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물도 포함한다.
본 발명의 화합물은 약제학적 조성물 내에 약제학적으로 허용되는 담체와 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 (본 발명의 화합물 또는 화합물들 및 담체 이외에) 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 및 당업계에 주지된 기타 물질을 함유할 수도 있다. "약제학적으로 허용되는"이란 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과에 영향을 미치지 않는 비독성 물질을 의미한다. 담체의 특성은 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 약제학적 조성물은 기타의 항염증제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 추가의 인자 및/또는 시약은 본 발명의 화합물과의 상승 효과를 제공하거나 본 발명의 화합물에 의한 부작용을 최소화하기 위해 첨가될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물이 기타의 약제학적으로 허용되는 담체 이외에 수용액 중에 미셀, 불용성 단층, 액상 결정 또는 라멜라층으로서 응집된 형태로 존재하는 리피드와 같은 양친매성(amphipathic) 시약과 함께 조합된 리포좀 형태일 수 있다. 리포좀 제형물을 위한 적합한 리피드로는 모노글리세리드, 디글리세리드, 설파티드, 리소레시틴, 포스포리피드, 사포닌, 담즙산 등이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 리포좀 제형물의 제조는 예컨대 본 명세서에 참고로 기재하는 미국 특허 제4,235,871호; 미국 특허 제4,501,728호; 미국 특허 제4,837,028호; 및 미국 특허 제4,737,323호에 기재된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적 유효량" 또는 "치료학적 유효량"이란 환자에게 유의한 잇점, 즉 염증 질환 또는 통증과 같은 생리적 반응 또는 상태의 치료, 치유, 예방, 억제 또는 개선을 제공하거나 이러한 질환의 치료, 치유, 예방, 억제 또는 개선을 가속화하기에 충분한 약제학적 조성물 또는 방법에서의 각 활성 성분의 총량을 의미한다. 이 용어는 단독으로 투여된 개별적 활성 성분에 적용될 때에는 성분 단독의 양을 의미한다. 배합물에 적용될 때에는 순차적으로 또는 동시에 배합 투여되어 치료 효과를 제공하는 활성 성분들의 합한 양을 의미한다.
본 발명의 각각의 치료 또는 사용 방법은 본 명세서에 설명된 바와 같이 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약제학적 또는 치료학적 유효량을 이러한 치료 또는 사용을 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 기타의 항염증제, 시토킨, 림포킨 또는 기타 조혈 인자를 사용한 치료법과 같은 기타의 요법과 병용되어 본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있다. 1종 이상의 다른 항염증제, 시토킨, 림포킨 또는 기타 조혈 인자와 동시 투여될 때 본 발명의 화합물은 기타의 항염증제(들), 시토킨(들), 림포킨(들), 기타 조혈 인자(들), 혈전 용해 또는 항혈전 인자들과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 주치의는 본 발명의 화합물을 기타의 항염증제(들), 시토킨(들), 림포킨(들), 기타 조혈 인자(들), 혈전 용해 또는 항혈전 인자들과 조합하여 투여하는 적합한 순서를 결정하게 될 것이다.
약제학적 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 투여 또는 본 발명의 방법의 실시는 주사, 흡입 또는 피부, 피하 또는 정맥내 주사와 같은 여러 가지 통상의 방법으로 수행될 수 있다.
치료학적 유효량의 본 발명의 화합물이 경구 투여되는 경우 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제, 산제, 용액 또는 엘릭서제 형태일 것이다. 정제 형태로 투여되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 젤라틴과 같은 고상 담체 또는 보조제를 추가로 함유할 수 있다. 정제, 캡슐제 또는 산제는 약 5 내지 95%의 본 발명의 화합물, 바람직하게는 약 25 내지 90%의 본 발명의 화합물을 함유한다. 액체 형태로 투여되는 경우, 물, 석유, 땅콩유, 광유, 포스포리피드, 트윈, 중간 사슬 트리글리세리드를 포함하는 트리글리세리드, 대두유 또는 참깨유와 같은 동물성 또는 식물성유 또는 합성유와 같은 액상 담체를 첨가할 수 있다. 액체 형태의 약제학적 조성물은 생리 식염수, 덱스트로즈 또는 기타의 사카라이드 용액 또는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜을 추가로 함유할 수 있다. 액체 형태로 투여될 때 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 90중량%의 본 발명의 화합물, 바람직하게는 약 1 내지 50중량%의 본 발명의 화합물을 함유한다.
치료학적 유효량의 본 발명의 화합물이 정맥내, 피부 또는 피하 주사에 의해 투여될 때 본 발명의 화합물은 발열원을 함유하지 않는 비경구적으로 허용되는 수용액 형태일 것이다. pH, 등장성, 안정성 등을 고려해야 하는 이러한 비경구적으로 허용되는 단백질 용액의 제조는 당업자들에게 공지되어 있다. 정맥내, 피부 또는 피하 주사를 위한 바람직한 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로즈 주사액, 덱스트로즈 및 염화나트륨 주사액, 유산 링거 주사액 또는 당업계에 공지된 기타 부형제와 같은 등장성 부형제를 함유한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 안정화제, 방부제, 완충제, 산화방지제 또는 당업자에 공지된 기타의 첨가제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 내의 본 발명의 화합물(들)의 양은 치료하고자 하는 질환의 성질 및 중증도, 및 환자가 전에 받았던 치료의 성질에 따라 달라질 것이다. 궁극적으로, 주치의는 개개 환자의 치료에 대한 본 발명의 화합물의 양을 결정할 것이다. 먼저, 주치의는 본 발명의 화합물을 소량으로 투여한 후 환자의 반응을 관찰할 것이다. 환자에 대해 최적의 치료 효과가 얻어질 때까지 본 발명의 화합물을 더 많은 양으로 투여하고, 이 시점에서 투여량을 더이상 증가시키지 않는다. 본 발명의 방법을 실시하는 데에 사용되는 각종 약제학적 조성물은 체중 단위 kg 당 본 발명의 화합물 약 0.1㎍ 내지 약 100㎎(바람직하게는 약 1㎎ 내지 약 50㎎, 더욱 바람직하게는 약 1㎎ 내지 약 2㎎)을 함유하여야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 사용하는 정맥내 치료의 지속 기간은 치료하고자 하는 질환의 중증도 및 개별 환자의 상태 및 잠재적 특이 반응에 따라 달라질 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물의 각 투여 기간은 연속적 정맥내 투여로 12 내지 24시간 범위일 것으로 생각된다. 궁극적으로 주치의는 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하는 정맥내 치료의 적합한 기간을 결정할 것이다.
본 발명의 바람직한 리피드계 경구 제형물은 50% PHOSOLR 53MCT(American Lecithin Company), 5% 폴리소르베이트 80, 15% LABRASOLR 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드(Gattefosse Corp.), 15% 프로필렌 카보네이트 및 15% 본 발명의 활성 cPLA2 억제 화합물(들)을 배합하여 제조한다(각 백분율은 중량 기준임).
본 발명은 다음과 같은 방법들 중의 하나를 포함하는 당해 화합물의 제조방법도 제공한다:
(a) 화학식 A의 화합물을 화학식 hal-S02(CH2)n2X1R1의 설포닐 할라이드(여기서, hal은 적합한 할로겐이고, n2, Xl 및 R1은 위에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
(b) R2가 에스테르를 포함하는 화학식 I의 화합물을 가수분해하여 상응하는 산을 제공하거나,
(c) 반응성 치환체를 갖는 화학식 I의 화합물을 상이한 화학식 I의 화합물로 전환시키거나,
(d) 화학식 A의 화합물을 화학식 HX1R1의 친핵체(여기서, X1 및 R1은 위에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
(e) 화학식
Figure 112007087038906-pct00050
의 화합물(여기서, R, R1, R3, R4, X1 및 n2는 위에서 정의한 바와 같다)을 화학식
Figure 112007087038906-pct00051
또는
Figure 112007087038906-pct00052
의 알데히드 또는 아세탈(여기서, R2, X2 및 n3은 위에서 정의한 바와 같다)로 알킬화하거나,
(f) 화학식
Figure 112007087038906-pct00053
의 3-포르밀 인돌(여기서, PRT는 보호 그룹이고, R, R1, R3, R4, X1 및 n2는 위에서 정의한 바와 같다)을 화학식 RiiiHN-CH2-R2의 아민(여기서, Riii은 수소 또는 C1-C3 알킬이고, R2는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜, X2가 RiiiN-CH2-인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
(g) 화학식
Figure 112007087038906-pct00054
의 알킬 아민(여기서, hal은 적합한 할로겐이고, R, R3 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다)을 화학식
Figure 112007087038906-pct00055
의 알킨(여기서, R1, R2, X1 및 X2는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
(h) 화학식
Figure 112007087038906-pct00056
의 할라이드(여기서, hal은 적합한 할로겐이고, R, R2, R3, R4, X2, n1 및 n3은 위에서 정의한 바와 같다)를 화학식
Figure 112007087038906-pct00057
의 설폰아미드(여기서, R1, X1 및 n2는 위에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Figure 112007087038906-pct00180
위의 화학식 A에서,
X2, n, n1, n2, n3, n4, R, R2, R3 및 R4는 위에서 정의한 바와 같고;
R'는 방법(a)에서는 NH2이고, 방법(d)에서는 -NH-S(O)2-(CH2)n2-할로 또는 -NH-S(0)2-CH=CH2이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체도 제공하며, 이 중간체는 화학식 A의 화합물을 포함한다:
화학식 A
Figure 112004023995219-pct00059
위의 화학식 A에서,
X2, n, n1, n2, n3, n4, R, R2, R3 및 R4는 위에서 정의한 바와 같고;
R'는 -OH, -NH-S(0)2-(CH2)n2-할로, -NH-S(O)2-CH=CH2 , -NH2, 및 보호된 형태의 -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
예시적 중간체는 화학식 B를 갖는다:
Figure 112004023995219-pct00060
위의 화학식 A에서,
n, n1, n2, n3, n4, R', R, R3 및 R4는 위에서 정의한 바와 같고;
R8 및 R9는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1 -C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2 , -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 -(CH2)n4-CO2H, -(CH2)n4-CO2 H의 에스테르 형태, 또는 약제학적으로 허용되는 유사 산을 나타내고;
X는 -O-, -CH2-, -SO2-, -NH- 및 -N(C1-C6 알킬)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 연결 그룹이다.
본 발명의 중간체의 바람직한 양태는 화학식 C의 벤즈하이드릴 인돌 화합물을 포함한다:
Figure 112004023995219-pct00061
위의 화학식 C에서,
R', R3, R4, R7-9, X, n1, n2 및 n4는 위에서 정의한 바와 같고;
R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C 6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 환으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 할로겐 또는 할로란 용어는 F, Cl, Br 및 I를 의미한다. R' 그룹 -NH-S(O)2-(CH2)n2-할로에서 바람직한 할로겐 원자는 브롬 및 염소를 포함한다.
R7이 -(CH2)n4-CO2H인 화학식 C의 화합물의 바람직한 에스테르 형태는 직쇄, 분지쇄 및 사이클릭 알킬 그룹을 포함하는 C1-C6 알킬 에스테르 및 벤질 에스테르이다.
당업계에 인지된 시판 중인 아민 보호 그룹은 앞서 설명한 보호된 형태의 -(CH2)n1-NH2 그룹을 형성하는 데에 유용하다. 이들은 화학식
Figure 112007087038906-pct00062
,
Figure 112007087038906-pct00063
및
Figure 112007087038906-pct00064
으로 표시되는 것들을 포함하며, 화학식에서 쇄 내의 탄소 원자의 수는 단지 예시를 위한 것이며 본 발명의 상응하는 탄소 쇄 내의 탄소 원자수를 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물에 유용한 아민 보호 그룹의 다른 비제한적 예로는 제한 없이 다음 그룹을 포함한다:
1) 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, o-니트로페닐아세틸, o-니트로페녹시아세틸, 트리플루오로아세틸, 아세토아세틸, 프탈릴 및 p-톨루엔설포닐과 같은 아미드 형태;
2) 벤질옥시카보닐(CBZ), 및 알킬, 시아노, 니트로, 클로로, 플루오로, 브로모 및 메톡시로 1회 이상 치환된 벤질; 디페닐메틸, 1-(p-비페닐)-1-메틸에틸, 9-플루오레닐메틸(Fmoc), 2-페닐에틸, 및 신나밀 그룹과 같은 방향족 카바메이트 형태;
3) 3급-부틸옥시카보닐(Boc), 에틸, 디이소프로필메틸, 알릴, 비닐, t-아밀, 디이소프로필메틸 및 이소부틸과 같은 지방족 카바메이트 형태;
4) 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 및 아다만틸과 같은 사이클릭 알킬 카바메이트 형태;
5) 트리페닐메틸(트리틸) 및 벤질과 같은 알킬 형태 아민 보호 그룹;
6) 트리메틸실란, 트리에틸실란, 트리이소프로필실란, 트리-t-부틸실란, 트 리페닐실란, 트리톨릴실란, 트리메시틸실란, 메틸디페닐실란, 디나프틸메틸실란, 비스(디페닐)메틸실란 등과 같은 트리알킬실란 그룹; 및
7) 페닐티오카보닐 및 디티아석시노일 보호 그룹과 같은 티올 함유 형태의 보호 그룹.
본 발명에 사용되는 다른 바람직한 아민 보호 그룹은 에톡시카보닐 그룹, 4-클로로부티릴 이소부티릴, o-니트로신나모일, 피콜리노일, 아실이소티오시아네이트, 아미노카프로일, 벤조일 등을 포함하는 아실 그룹, 및 메톡시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카보닐, 2-트리메틸실릴에톡시 카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 1,1-디메틸프로피닐옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카보닐 등을 포함하는 아실옥시 그룹이다.
R7에 존재할 수 있는 약제학적으로 허용되는 유사 산은 화학식
Figure 112004023995219-pct00065
Figure 112004023995219-pct00066
로 이루어진 그룹{여기서, Ra는 -CF3, -CH3, 페닐 및 벤질[여기서, 페닐 또는 벤질 그룹은 C1 -C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -CF3, 할로겐, -OH 및 -COOH로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다]로부터 선택되고; Rb는 -CF3, -CH3, -NH2 , 페닐 및 벤질[ 여기서, 페닐 또는 벤질 그룹은 -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -CF3, 할로겐, -OH 및 -COOH로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다]로부터 선택되며; Rc는 -CF3 및 -C1-C6 알킬로부터 선택된다}으로부터 선택된 것들을 포함한다:
본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 양태는 화학식 D로 표시된다:
Figure 112004023995219-pct00067
위의 화학식 D에서,
R3, R4, R8 내지 R15, X 및 n4는 각각 위에서 정의한 바와 같다.
특히 바람직한 양태는 R10 내지 R15가 각각 수소인 화학식 D의 화합물이다.
본 발명의 중간체의 기타의 바람직한 양태는 화학식 E의 화합물들이다.
Figure 112004023995219-pct00068
위의 화학식 E에서,
R3 내지 R15 및 X는 각각 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 특히 바람직한 양태는 R10 내지 R15가 각각 수소인 화학식 E의 화합물이다.
이 중에서 본 발명의 가장 바람직한 중간체는 하기 중간체 제1, 제2 및 제3번으로 표시된 화합물들이다. 이들 중간체의 예시적 제조방법도 기재되어 있다. 이들 매우 바람직한 화합물 및 방법의 예가 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
중간체의 제조방법을 이하에 예시한다:
중간체 제1번
4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤지하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에탄설포닐}-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112004023995219-pct00069
단계 1: 2-브로모-4-클로로아닐린(1.0당량)을 CH2Cl2(0.25M)에 용해시킨 후 트리에틸아민 및 트리플루오로아세틸 무수물(각 1.1당량)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그런 다음 용매를 반응 혼합물로부터 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하여 기재된 생성물을 97%의 수율로 수득한다. m/z(M-H)-300.0.
단계 2: N-(2-브로모-4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(단계 1, 1.0당량)를 N2 하에 밀폐 용기 내에서 DMF(0.2M) 중의 3-부틴-1-올(2.0당량), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(2.5%당량), 트리에틸아민(3.0당량), CuI(5%당량)와 혼합하고 120℃에서 4시간 동안 가열한다. 그런 다음 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 또한, 용매를 증발시키고 잔류물을 2% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 기재된 2-(5-클로로-1H-인돌-2-일)에탄올을 67%의 수율로 수득한다. m/z(M-H)-194.09
단계 3: 2-(5-클로로-1H-인돌-2-일)에탄올(1당량)을 3급-부틸디페닐클로로실란(1.2당량), 이미다졸(2.5당량) 및 DMF(1.8M)를 함유하는 용액에 첨가한다(N2 하에). 반응물을 밤새 교반한다. NaHC03(수용액)으로 켄칭시키고 Et20/EtOAc 혼합물로 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용리액으로서 1:4 헥산/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 컬럼으로 정제한다. 2-({[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌(황색 오일)을 98%의 수율로 수득한다.
단계 4: 메틸 4-[(2-옥소에틸)설파닐]벤조에이트(3.7당량)를 0℃에서 N2 하에 2-({[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌(1당량), TFA(3당량), 및 1,2-디클로로에탄(0.1M)을 함유하는 용액에 첨가한다. 이어서, Et3SiH(12당량)를 첨가하고 반응물을 실온이 되게 하고 밤새 교반한다. 반응물을 NaHC03(수용액)로 켄칭시키고 EtOAc로 추출하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카 겔 컬럼 및 용리액으로서 1:5 EtOAc/헥산으로 정제한다. 메틸 4-({2-[2-(2-{[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설파닐)벤조에이트(황색 고체)를 79%의 수율로 수득한다.
단계 5: 메틸 4-({2-[2-(2-{[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설파닐)벤조에이트(1당량)를 0℃에서 N2 하에 DMF(0.37M) 중의 NaH(1.1당량)의 현탁액에 첨가한다. 30분 후, Ph2CHBr(1.8당량)을 첨가하고 반응물을 실온으로 승온시킨다. 3시간 후, 반응물을 NH4Cl(수용액)로 켄칭시키고 EtOAc/Et2O 혼합물로 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카 겔 컬럼 및 1:5 EtOAc/헥산으로 정제한다. 메틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설파닐)페닐]벤조에이트(황색 검)를 65%의 수율로 수득한다.
단계 6: NMO(4당량)를 N2 하에 메틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설파닐)페닐]벤조에이트(1당량), ACN(0.1M), 및 분자체(벤조에이트 단위 mmol당 1g)를 함유하는 용액/현탁액에 첨가한다. 10분 후 TPAP(0.12당량)를 첨가하고 혼합물을 40℃로 가열한다. 1.5시간 후, 반응물을 냉각시키고 여과시킨 후 여액을 모은다. 실리카 겔 컬럼 및 1:5 EtOAc/헥산으로 정제한다. 메틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(백색 고체)를 71%의 수율로 수득한다.
단계 7: 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1M)(1.2당량)를 0℃에서 N2 하에 메틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(1당량) 및 THF(0.1M)의 용액에 첨가한다. 반응물을 실온으로 승온시키고 1시간 후에 NH4Cl(수용액)로 켄칭시킨다. EtOAc로 추출하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카 겔 컬럼 및 1:9 EtOAc/CH2Cl2로 정제한다. 메틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(백색 고체)를 86%의 수율로 수득한다.
단계 8: CH3SO2Cl(2당량) 및 Et3N(2.5당량)을 0℃에서 N2 하에 CH2Cl2(0.02M) 중의 메틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(1당량)의 용액에 첨가한다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 승온시킨다. 1시간 더 방치한 후, 물을 첨가하고 CH2Cl2로 추출하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거하고 메틸 3-(4-{[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}-1H-인돌-3-일)에틸]설포닐}페닐)벤조에이트(담황색 고체)를 99%의 수율로 수득한다.
단계 9: 메틸 3-(4-{[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}-1H-인돌-3-일)에틸]설포닐}페닐)벤조에이트(1당량), 나트륨 아지드(5당량), 및 DMF(0.05M)를 N2 하에 함께 놓고 60℃로 가열한다. 1시간 후, 반응물을 냉각시키고 물을 첨가한다. EtOAc/Et2O 혼합물로 추출하고 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거하고 메틸 3-[4-({2-[2-(2-아지도에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(담황색 고체)를 99%의 수율로 수득한다.
단계 10: 메틸 3-[4-({2-[2-(2-아지도에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(1당량), PPh3(2당량), 및 THF(0.1M)를 N2 하에 함께 놓고 밤새 교반한다. 물(벤조에이트 1mmole당 1㎖)을 첨가하고 반응물을 다시 밤새 교반한다. 용액을 농축시키고 실리카 겔 컬럼 및 3:1 EtOAc/헥산 이어서 CH2Cl2 중의 5% MeOH로 정제한다. 메틸 3-[4-({2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(담황색 고체)를 99%의 수율로 수득한다.
중간체 제1번의 합성은 하기 실시예 135, 단계 1 내지 8에도 설명되어 있다. 이 중간체는 후술하는 방법 K 또는 방법 M에 의해 합성될 수도 있다.
중간체 제2번
4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤지하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}벤조산 메틸 에스테르
Figure 112004023995219-pct00070
단계 1: DMF(0.83M) 중의 4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(1.0당량)에 K2C03(2.0당량), 이어서 2-브로모-1,1-디에톡시-에탄을 첨가하고 반응 혼합물을 110℃에서 2일간 교반한다. TLC가 새로운 점을 나타낸다. 반응 혼합물을 에틸 아세 테이트로 희석시키고, 1N NaOH, 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하여 목적 생성물을 84%의 수율로 수득한다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
단계 2: CH2Cl2(0.12M) 중의 위의 생성물(1.0당량) 및 5-클로로-2-메틸 인돌(1.0당량)에 트리에틸실란(3.0당량), 이어서 트리플루오로아세트산(3.0당량)을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반한 후 반응 혼합물에 물 및 트리플루오로아세트산 (1.0당량)을 첨가하고, 실온에서 2일간 교반하고 CH2Cl2로 희석시키고 1N NaOH, 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 이 물질을 CH2Cl2 및 헥산으로 연마시켜 C3 알킬화된 인돌을 92%의 수율로 수득한다.
단계 3: DMF(0.36M) 중의 위의 인돌(1.0당량)에 25℃에서 NaH(1.2당량, 60% 유중 분산액)를 첨가하고, 갈색 용액을 0 내지 -5℃에서 1시간 동안 교반한 후 브로모디페닐메탄 화합물(1.1당량)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 이어서, 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 72%의 목적 생성물을 수득한다.
단계 4: CCl4(0.2M) 중의 위의 N-알킬화 인돌(1.0당량)에 N-브로모석신이미드(2.0당량) 및 촉매량의 벤조일 퍼옥사이드를 첨가한다. 용액을 3시간 동안 가열 환류시키고, 25℃로 냉각시키고 여과한 후 고체를 CCl4로 세척한다. 여액을 포움(foam)으로 농축시키고 건조시킨다. 포움을 아세톤에 용해시키고 Ag2CO3(1.1당량) 이어서 물을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이것을 여과시키고 아세톤으로 세척한다. 여액을 농축시키고 잔류물에 물을 첨가한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 85%의 수율로 수득한다. 다른 방법으로, 반응물로부터 디브로마이드를 NBS와 함께 DMSO(10 내지 20중량%의 농도)에 붓고 실온에서 30분간 교반한다. 반응이 완결된 것으로 여겨지면 이것을 물에 붓고 생성된 침전물을 여과하여 단리시키고, 케이크(cake)를 물로 세척하고 건조시켜 본질적으로 정량적 수율로 수득한다.
단계 5: CH3NO2(0.2M) 중의 위의 알데히드(1.0당량)에 아세트산암모늄(4당량)을 첨가하고 생성된 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척한다. 수성상을 EtOAc로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 오렌지색 결정성 고체가 침전될 때까지 농축시킨다. 혼합물을 밤새 냉장시키고 니트로올레핀(76%의 수율)을 여과하여 모은다. 용액상을 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 100% 톨루엔→1% EtOAc-톨루엔)로 정제하여 추가량의 니트로올레핀(23%의 수율)을 수득한다.
단계 6: 아연말(20당량)을 5% HCl 수용액(8M Zn/5% HCl)에 현탁시킨다. 이 혼합물에 HgCl2(0.28당량)을 첨가한다. 혼합물을 10분간 진탕시키고 수성상을 따라내고 새로운 5% HCl로 교체시키고 다시 혼합물을 5분간 진탕시킨 후 수성상을 제거한다. 이렇게 하여 생성된 아연-수은 아말감을 THF 중의 니트로올레핀(1.0당량) 및 진한 HCl(80당량)의 혼합물(0.04M 니트로올레핀/THF)에 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 온화하게 환류하면서 유지시킨다. 생성물이 형성된 후 TLC 분석을 한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀 라이트를 통해 여과시켜 고체를 제거한다. 진한 NH4OH를 용액상에 첨가하고 혼합물을 회전 증발기로 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2 및 진한 NH4OH에 용해시킨다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(65%의 수율)을 수득한다.
중간체 제2번의 합성은 실시예 1, 단계 1 내지 6에도 설명되어 있다. 이 중간체는 후술하는 방법 K, L 또는 M을 사용하여 합성될 수도 있다.
중간체 제3번
4-{3-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤지하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-프로필}벤조산 메틸 에스테르
Figure 112004023995219-pct00071
단계 1: 무수 DMF(69㎖) 중의 메틸-4-요오도벤조에이트(5.3g, 20.2mmol), 알릴 알코올(1.78g, 30.3mmol), NaHCO3(4.24g, 50.5mmol), Pd(OAc)2(0.14g, 0.60mol), (n-Bu)4NBr(6.55g, 20.2mmol) 및 4-A 분자체(4.1g)의 혼합물을 실온에서 4일간 교반한다. 반응 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과시키고 여액을 물 위에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 내지 20% EtOAc-헥산)하여 2.11g(회수된 출발 물질 기준으로 85%)의 목적하는 4-(3-옥소-프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 투명한 오일로서 수득한다.
단계 2: 염화메틸렌(50㎖) 중의 5-클로로-2-메틸인돌(0.86g, 5.2mmol) 및 4-(3-옥소-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(1.0g, 5.2mmol)에 TFA(1.78g, 15.6mmol), 이어서 트리에틸실란(1.81g, 15.6mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고 NaHC03 포화 용액(50㎖)으로 켄칭시키고, 유기층을 NaHC03 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 10 내지 20% EtOAc/헥산을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 94%(1.67g) 수율로 수득한다.
단계 3: DMF(20㎖) 중의 단계 2의 생성물(1.66g, 4.86mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 NaH(광유 중 60%, 0.24g, 5.83mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 DMF(5㎖) 중의 벤즈하이드릴 브로마이드(1.8g, 7.29mmol)를 적가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물(500㎖)을 반응 혼합물 에 첨가하고 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 감압 농축시켜 갈색 시럽을 수득하고 용리액으로서 10% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 59%(1.47g) 수율로 백색 고체로서 4를 단리시킨다.
단계 4: 위의 생성물(1.46g, 2.87mmol)을 CCl4(14.5㎖)에 용해시킨 후 NBS(1.02g, 5.73mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(2㎎)를 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시킨다(출발 물질이 모두 없어질 때까지). 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고 고체를 CCl4로 세척한다. 여액을 증발시켜 갈색 잔류물을 수득하고 이것을 아세톤(40㎖) 및 물(4㎖)에 용해시킨 후 이 용액에 Ag2CO3 (1.75g, 3.16mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반한 후 셀 라이트를 통해 여과시키고 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물에 물을 첨가한다. 이것을 EtOAc로 추출하고 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 시럽을 얻고 10% EtOAc/헥산으로 정제하여 2-포르밀 인돌(1.13g)을 75%의 수율로 단리시킨다. 다른 방법으로, 반응물로부터 디브로마이드를 NBS와 함께 DMSO(10 내지 20중량%의 농도)에 붓고 실온에서 30분간 교반한다. 반응이 완결된 것으로 여겨지면 이것을 물에 붓고 생성된 침전물을 여과하여 단리시키고, 케이크를 물로 세척하고 건조시켜 본질적으로 정량적 수율로 수득한다.
단계 5: CH3NO2(6.2㎖) 중의 위의 2 포르밀 인돌(0.52g, 1mmol) 용액에 NH40Ac(0.077g, 1mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시킨 후 NH40Ac (0.077g, 1mmol)을 첨가하고 추가로 1시간 동안 계속 가열 환류시키고, NH40Ac (0.077g, 1mmol)을 다시 첨가하고 1시간 동안 더 가열한다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 EtOAc(50㎖)를 첨가한 후 물 100㎖를 첨가한다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 황색 포움을 수득하고 용리액으로서 10% EtOAc/헥산을 사용하여 크로마토그래피 정제하여 68%의 수율(0.38g)로 황색 포움으로서 6을 수득한다.
단계 6: 100㎖ 비이커 내에서 아연말(34.68g, 530.35mmol) 및 5% HCl(38㎖)의 혼합물에 HgCl2(3.4g, 7.2mmol)를 첨가하여 Zn(Hg)을 제조한다. 이 혼합물을 10분간 격렬하게 교반한다. 수성상을 따라내고 다시 5% HCl 38㎖를 첨가하고 혼합물을 10분간 교반한다. 수성상을 따라낸다. 이 고체를 THF(660㎖) 및 진한 HCl(64.5㎖) 중의 비닐 니트로 화합물 6(15g, 26.57mmol)에 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 15분간 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀 라이트를 통해 여과시킨다. NH40H 수용액(200㎖)을 여액에 첨가하고 15분간 교반하고 THF를 감압하에 제거한다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 갈색 포움을 수득하고, 컬럼을 우선 CHCl3로 용리시켜 비극성 불순물을 제거시킨 후 2% MeOH/CHCl3로 용리시켜 목적 아민을 46%의 수율(6.1g)로 단리시킨다.
중간체 제3번의 합성은 실시예 42, 단계 1 내지 6에도 설명되어 있다. 이 중간체는 후술하는 방법 J, K, 또는 M을 사용하여 제조될 수도 있다.
중간체 제4번
4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에틸아미노}-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112004023995219-pct00072
단계 1: DMF(250㎖) 중의 4-클로로-2-요오도아닐린(16.5g, 65.1mmol)의 용액에 실온에서 □-브로모디페닐메탄(21.5g, 84.6mmol) 및 iPr2NEt(23㎖, 130mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 가열한다. 휘발성 물질을 감압 제거시킨 후 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물(3회) 및 염수로 세척하고 MgS04로 건조시킨다. Si02 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 5% EtOAc/헥산)로 정제하여 목적하는 벤즈하이드릴-(4-클로로-2-요오도-페닐)-아민(26.1g, 97%의 수율)을 황색 고체로서 수득한다.
단계 2: 벤즈하이드릴-(4-클로로-2-요오도-페닐)-아민(26.1g, 62.2mmol), PdCl2(PPh3)2(1.90g, 2.67mmol), CuI(1.2g, 6.2mmol), 3-부틴-1-올 및 Et3N(120㎖)의 혼합물을 45℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과시키고 EtOAc로 세정한다. 여액을 농축시키고 EtOAc에 재용해시키고, 물(3회) 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 4-[2-(벤즈하이드릴-아미노)-5-클로로-페닐]-부트-3-인-1-올(25.5g) 조(crude) 생성물을 추가의 정제 없이 직접 후속 단계에 사용한다.
단계 3: DMF(200㎖) 중의 조 4-[2-(벤즈하이드릴-아미노)-5-클로로-페닐]-부트-3-인-1-올(25.5g) 및 CuI(2.7g, 14.1mmol)의 용액을 125℃에서 24시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과시키고 EtOAc로 세정한다. 여액을 농축시키고 EtOAc에 재용해시키고 물(3회) 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)로 목적하는 2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-2-일)-에탄올을 황색 고체(14.5g, 2단계에 걸쳐 73%)로서 수득한다.
단계 4: CH2Cl2(190㎖) 중의 2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-2-일)-에탄올(15.3g, 42.3mmol)의 용액에 0℃에서 이미다졸(3.72g, 55.0mmol) 및 TBDPSCI (13.2㎖, 50.8mmol)를 첨가한다. 동일 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 냉수(3회) 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 조 실릴 에테르를 추가의 정제 없이 후속 단계에 직접 사용한다.
단계 5: Et2O(200㎖) 중의 조 실릴 에테르의 용액에 0℃에서 염화옥살릴(4.84㎖, 55.5mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 4시간 동안 계속 교반한 후 Et3N(35㎖) 및 MeOH(10㎖)를 첨가한다. 혼합물을 물, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 조 케토 에스테르를 후속 단계에 직접 사용한다.
단계 6: THF(300㎖) 중의 케토 에스테르에 실온에서 BH3.Me2S(10M, 36㎖)을 적가하고 반응 혼합물을 밤새 환류시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 NaOH(30%, 150㎖)를 첨가하고 30분간 계속 교반한다. THF를 감압 하에 제거하고 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 물, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 컬럼 크로마토그래피(15 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득한다(15.9g, 24.7mmol, 3단계에 걸쳐 58%).
단계 7: CH2Cl2(10㎖) 중의 염화옥살릴(0.372㎖, 4.27mmol)의 용액에 -78℃에서 DMSO(0.661㎖, 9.31mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 5분간 교반한 후 CH2Cl2(8㎖) 중의 2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시) -에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에탄올(2.50g, 3.88mmol)의 용액을 첨가한다. 추가로 40분간 교반한 후 iPr2NEt(3.38㎖, 19.4mmol)를 첨가하고 반응물을 냉수(5㎖)로 켄칭시키고 CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발시킨다. 조 {1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌 -3-일}-아세트알데히드 조생성물을 후속 단계에 직접 사용한다.
단계 8: 1,2-디클로로에탄(39㎖) 중의 조 알데히드(3.88mmol)의 용액에 0℃에서 메틸 4-아미노벤조에이트(645㎎, 4.27mmol), 아세트산(1.33㎖) 및 NaBH(OAc)3을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 승온시키고 차가운 NaHCO3로 켄칭시킨다. 추출 단계를 거쳐 목적하는 4-(2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하고 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용한다.
단계 9: THF(25㎖) 중의 4-(2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (3.88mmol)에 0℃에서 HOAc:1M TBAF(THF 중)(2.3㎖:5.8㎖)의 혼합물을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 5% EtOAc/헥산으로 연마시킴으로써 추출하여 목적하는 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]-에틸아미노}-벤조산 메틸 에스테르를 회백색 고체로서 약간의 불순물과 함께 수득한다(3단계에 걸쳐 92%).
단계 10: CH2Cl2 중의 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]-에틸아미노}-벤조산 메틸 에스테르(1.64g, 3.04mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N(0.636㎖, 4.56mmol) 및 MsCl(0.282㎖, 3.64mmol)을 첨가한다. 동일 온도에서 35분간 교반한 후 반응 혼합물을 냉수로 켄칭시킨다. 추출 단계를 거쳐 회백색 고체로서 조 메실레이트를 수득한다(1.70g, 90%).
단계 11: DMF(14㎖) 중의 조 메실레이트(1.70g, 2.75mmol) 및 NaN3 (89mg, 13.8mmol)의 용액을 80℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 수용액으로 처리한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 목적하는 4-{2-[2-(2-아지도-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에틸아미노}-벤조산 메틸 에스테르를 수득한다(813mg, 52%의 수율).
단계 12: THF(4㎖) 중의 4-{2-[2-(2-아지도-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에틸아미노}-벤조산 메틸 에스테르(400mg, 0.709mmol)에 0℃에서 Ph3P(223mg, 0.851mmol)을 부분적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 11시간 동안 및 35℃에서 4시간 동안 교반한 후 물(50㎕)을 첨가하고 밤새 계속 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 MgSO4로 건조시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 내지 20% MeOH/EtOAc 1% Et3N 함유)로 정제하여 목적하는 4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에틸아미노}-벤조산 메틸 에스테르(201mg, 53%)를 고체로서 수득한다.
중간체 제4번의 합성은 실시예 142, 단계 1 내지 12에도 설명되어 있다.
중간체 제5번
4-({2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에틸}-메틸-아미노)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112004023995219-pct00073
단계 1: 중간체 제4번 합성 단계 7에서 얻은 조 {1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-아세트알데히드를 중간체 제4번 단계 8의 방법에 따라 4-메틸아미노-벤조산 메틸 에스테르로 처리하여 목적하는 4-[(2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에틸)-메틸-아미노]벤조산 메틸 에스테르를 73%의 수율로 수득한다.
단계 2: 중간체 제4번 단계 9에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 조 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}-메틸-아미노)-벤조산 메틸 에스테르를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용한다.
단계 3 내지 6: 4-({2-[2-(2-아지도-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에틸}-메틸-아미노)-벤조산 메틸 에스테르를 중간체 제4번 단계 10 내지 12에 기재된 방법으로 61%의 수율(3단계)로 제조한다.
단계 7: MeOH:CH2Cl2(=7㎖:1㎖) 중의 4-({2-[2-(2-아지도-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에틸}-메틸-아미노)-벤조산 메틸 에스테르(410mg, 0.709mmol) 및 10% Pd/C(155mg)의 용액을 H2 분위기(1기압) 하에 2시간 15분간 교반한다. 반응 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과시키고 MeOH 및 CH2Cl2로 세정한다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 내지 8% MeOH/CH2Cl2 )하여 목적하는 4-({2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에틸}-메틸-아미 노)-벤조산 메틸 에스테르를 78%의 수율(305mg)로 수득한다.
중간체 제5번의 합성은 실시예 146, 단계 1 내지 7에도 설명되어 있다.
본 발명의 화합물은 화학식 IA의 화합물을 포함하는 약제학적으로 유용한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르 형태의 합성에서의 중간체로서 사용될 수 있다.
Figure 112004023995219-pct00074
위의 화학식 IA에서,
X는 -O-, -CH2-, -SO2-, -NH-, 및 -N(C1-C6-알킬)-로부터 선택된 연결 그룹이고;
R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C 6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 환으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R8 및 R9는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1 -C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2 , -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬), 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 화학식 -(CH2)n4-CO2H 또는 위에서 정의한 약제학적으로 허용가능한 유사 산이고;
R3 및 R4는 각각 위에서 정의한 바와 같고;
n1은 1 내지 3의 정수이며;
n2는 0 내지 4의 정수이고;
X1은 화학 결합, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C=C- ,
Figure 112007087038906-pct00075
, 및
Figure 112007087038906-pct00077
로부터 선택되며;
R16은 각각 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -N-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2, -SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3 알킬), -SO2N(C1-C3 알킬)2, -OCF3, -COOH, -CH2-COOH, -CH2-N(C1-C6 알킬), -CH2-N(C1-C6 알킬)2, -CH2-NH2, 피리딘 또는
Figure 112009080217810-pct00078
,
Figure 112009080217810-pct00079
,
Figure 112009080217810-pct00080
,
Figure 112009080217810-pct00081
,
Figure 112009080217810-pct00082
,
Figure 112009080217810-pct00083
,
Figure 112009080217810-pct00084
및
Figure 112009080217810-pct00085
으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 플루오르화 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 테트라하이드로피라닐, 캄포릴, 아다만틸, CN, -N(C1-C6 알킬)2, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 나프틸, 모르폴리닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라졸, 인돌, 벤즈옥사졸, 벤조푸란, 이미다졸리딘-2-티온, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-온 및 피롤릴 그룹으로부터 선택된 환 잔기이다.
R7이 화학식 -(CH2)n4-CO2H인 더욱 바람직한 에스테르 형태의 화학식 IA의 화합물은 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 그룹을 포함하는 C1-C8 알킬 에스테르, 또는 벤질 에스테르이다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 방법 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다. 적합한 반응성 잔기 또는 부위는 적합한 보호제와 반응하는 동안 보호될 수 있고 반응이 완결된 후 보호제는 제거된다. 적합한 시약은 당업계에 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물은 R'가 NH2인 화학식 A의 화합물을 화학식 hal-SO2(CH2)n2X1R1의 설포닐 할라이드(여기서, hal은 적합한 할로겐, 예를 들면 Cl이고, n2, X1 및 R1은 본 명세서에서 정의한 바와 같다)와 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 이것은 이상성 조건(biphasic condition), 예를 들면, 수성 중탄산나트륨/디클로로메탄을 사용하거나, 장애 유기 아민 염기를 첨가한 유기 용매 중에서 적합하게 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 R2가 에스테르를 포함하는 화학식 I의 화합물을 가수분해하여 상응하는 산을 제공함을 포함하는 방법에 의해 제조될 수도 있다. 이것은 실온 또는 승온에서 물 및 메탄올 및 THF 중의 수산화나트륨을 사용하여 염기성 조건하에 적합하게 수행될 수 있다. 다른 방법으로, 승온에서(예: 50℃ 내지 100℃) THF 또는 DMF와 같은 용매 중에서 나트륨 티오메톡사이드로 처리됨으로써 적합하게 분해될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응성 치환체를 갖는 화학식 I의 화합물을 상이한 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수도 있다. 예를 들면 할로는 상응하는 아민으로 전환될 수 있다. 이것은 염기, 아민, 포스핀 리간드 및 팔라듐 시약을 사용하여 적합하게 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 R'가 -NH-S(O)2-(CH2)n2-할로 또는 -NH-S(0)2 -CH=CH2이고, n2가 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 A의 화합물을 화학식 HX1R1 의 친 핵체(여기서, X1 및 R1은 본 명세서에서 정의한 바와 같다)와 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조될 수도 있다. 이것은 적합한 유기 염기, 예를 들면 후닉스(Hunigs) 염기를 사용하고 반응이 완결될 때까지 가열하여서 적합하게 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 화학식
Figure 112004023995219-pct00086
의 화합물(여기서, R, R1, R3, R4, X1 및 n2는 본 명세서에서 정의한 바와 같다)을 화학식
Figure 112004023995219-pct00087
또는
Figure 112004023995219-pct00088
의 알데히드 또는 아세탈(여기서, R2, X2 및 n3은 본 명세서에서 정의한 바와 같다)로 알킬화하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수도 있다.
이것은 트리플루오로아세트산과 같은 브뢴스테드 또는 루이스 산 및 트리에틸실란과 같은 환원제의 작용 하에 적합하게 수행될 수 있다.
X2가 RiiiN-CH2-인 화학식 I의 화합물은 다음 화학식의 3-포르밀 인돌을 화학식 RiiiHN-CH2-R2의 아민(여기서, Riii은 수소 또는 C1-C3 알킬이고, R2는 본 명세서에서 정의한 바와 같다)과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007087038906-pct00181
(여기서, PRT는 보호 그룹이고, R, R1, R3, R4, X1 및 n2 는 본 명세서에서 정의한 바와 같다)
이것은 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 환원제 및 빙초산과 같은 산 중에서 적합하게 수행될 수 있다. 적합한 보호 그룹은 당업계에 주지되어 있다.
화학식 I의 화합물은 화학식
Figure 112004023995219-pct00090
의 알킬 아민(여기서, hal은 적합한 할로겐, 예를 들면 I 또는 Br이고, R, R3 및 R4는 본 명세서에서 정의한 바와 같다)을 화학식
Figure 112004023995219-pct00091
의 알킨(여기서, R1, R2, X1 및 X2는 본 명세서에서 정의한 바와 같다)과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해서 제조될 수도 있다.
이것은 클로라이드 공급원인 염기의 존재하에 포스핀을 사용하거나 사용하지 않고 팔라듐 촉매된 조건에서 적합하게 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 화학식
Figure 112007087038906-pct00092
의 할라이드(여기서, Hal은 적합한 할로겐, 예를 들면 Br이고, R, R2, R3, R4, X2 및 n3은 본 명세서에서 정의한 바와 같다)를 화학식
Figure 112007087038906-pct00093
의 설폰아미드(여기서, R1, X1 및 n2는 본 명세서에서 정의한 바와 같다)와 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수도 있다.
이것은 NaH, nBuLi 등과 같은 강염기를 사용하여 적합하게 수행될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 제조를 예시하는 다음 비제한적 특정 실시예에 의해 추가로 이해될 수 있다.
방법 A
Figure 112007087038906-pct00182
방법 A
방법 A의 초기 인돌을 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 또는 트리플루오로아세트산과 같은 루이스 또는 브뢴스테드 산의 존재하에 알데히드 또는 상응하는 아세탈로 C3위치(인돌 부분의 3위치에 존재하는 탄소 원자)에서 알킬화 반응시킬 수 있다. 그런 다음 인돌 질소를 DMF, DMSO 또는 THF와 같은 용매 중에서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, n-BuLi, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 강염기로 처리한 후 적합한 알킬 할라이드에 노출시켜 알킬화할 수 있다. 얻어진 생성물을 사염화탄소 중의 사브롬화탄소 및 촉매량의 벤조일 퍼옥사이드로 처리하여 C2 메틸 그룹을 디브롬화시킬 수 있다. 이어서, 디브로마이드를 아세톤 물 중에서 탄산은과 함께 교반하거나 DMSO에 붓고 교반한다. 이들 두 공정은 알데히드를 생성하고 이 알데히드를 니트로메탄 및 촉매량의 아세트산암모늄과 함께 환류하에 니트로 알돌 반응시킨다. 생성된 비닐 니트로 중간체를 THF 및 진한 HCl의 혼합물 중에서 환류하에 아연 수은 아말감으로 처리하여 아민으로 환원시킨다. 당해 아민을 이어서, 이상성 조건인 수성 중탄산나트륨/디클로로메탄 또는 장애 유기 아민 염기를 첨가한 유기 용매 중에서 필수 설포닐 클로라이드로 처리한다. 최종 가수분해를 실온 또는 승온 하에 물 및 메탄올 및 THF 중에서 수산화나트륨을 사용하여 염기성 조건하에 달성한다. 다른 방법으로, 승온에서 (50℃ 내지 100℃) THF 또는 DMF와 같은 용매 중에 나트륨 티오메톡시드로 처리함으로써 분해시킬 수도 있다. 이 방법은 실시예 1 내지 88, 108 내지 112 및 126 내지 128의 합성에서 사용된다.
방법 B
Figure 112007087038906-pct00183
방법 B
방법 B의 초기 할라이드를 수성 아황산나트륨 및, 필요한 경우, 알코올, 디옥산 등과 같은 적합한 보조 용매 중에서 적합한 시간 동안 환류시켜 목적하는 나트륨 설포네이트를 형성한다. 이 중간체를 디클로로메탄 및 소량의 DMF 중에서 염화티오닐, 오염화인 또는 염화옥살릴로 처리하고 설포닐 클로라이드가 형성될 때까지 실온에서 수 시간 동안 교반한다. 이렇게 하여 형성된 설포닐 클로라이드는 방법 A에서 정제하지 않고 사용된다. 설포닐 클로라이드를 상업적으로 구입할 수 없을 때 이 방법을 실시예 1 내지 88, 108 내지 112 및 126 내지 128의 합성에서 사용한다.
실시예 1: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(벤질설포닐)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
이 합성법은 방법 A에서 설명되었다.
단계 1: DMF(0.83M) 중의 4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(1.0당량)에 K2CO3(2.0당량), 이어서 2-브로모-1,1-디에톡시-에탄을 첨가하고 반응 혼합물을 110℃에서 2일간 교반한다. TLC는 새로운 점을 나타낸다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 1H NaOH, 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하여 목적 생성물을 84%의 수율로 수득한다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
단계 2: CH2Cl2(0.12M) 중의 위의 생성물(1.0당량) 및 5-클로로-2-메틸 인돌(1.0당량)에 트리에틸실란(3.0당량), 이어서 트리플루오로아세트산(3.0당량)을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반한 후 반응 혼합물에 물 및 트리플루오로아세트산 (1.0당량)을 첨가하고, 실온에서 2일간 교반하고 CH2Cl2로 희석시키고 1N NaOH, 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 이 물질을 CH2Cl2 및 헥산으로 연마시켜 C3 알킬화된 인돌을 92%의 수율로 수득한다.
단계 3: DMF(0.36M) 중의 위의 인돌(1.0당량)에 25℃에서 NaH(1.2당량, 60% 유중 현탁액)를 첨가하고, 갈색 용액을 0 내지 -5℃에서 1시간 동안 교반한 후 브로모디페닐메탄 화합물(1.1당량)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 이어서, 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 72%의 목적 생성물을 수득한다.
단계 4: CCl4(0.2M) 중의 위의 N-알킬화 인돌(1.0당량)에 N-브로모석신이미드(2.0당량) 및 촉매량의 벤조일 퍼옥사이드를 첨가한다. 용액을 3시간 동안 가열 환류시키고, 25℃로 냉각시키고 여과한 후 고체를 CCl4로 세척한다. 여액을 포움으로 농축시키고 건조시킨다. 포움을 아세톤에 용해시키고 Ag2CO3(1.1당량), 이어서 물을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이것을 여과시키고 아세톤으로 세척한다. 여액을 농축시키고 잔류물에 물을 첨가한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 85%의 수율로 수득한다. 다른 방법으로, 반응물로부터 디브로마이드를 NBS와 함께 DMSO(10 내지 20중량%의 농도)에 붓고 실온에서 30분간 교반한다. 반응이 완결된 것으로 여겨지면 이것을 물에 붓고 생성된 침전물을 여과하여 단리시키고, 케이크를 물로 세척하고 건조시켜 본질적으로 정량적 수율로 수득한다.
단계 5: CH3NO2(0.2M) 중의 위의 알데히드(1.0당량)에 아세트산암모늄(4당량)을 첨가하고 생성된 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척한다. 수성상을 EtOAc로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 오렌지색 결정성 고체가 침전될 때까지 농축시킨다. 혼합물을 밤새 냉장시키고 니트로올레핀(76%의 수율)을 여과하여 모은다. 용액상을 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 100% 톨루엔→1% EtOAc-톨루엔)로 정제하여 추가량의 니트로올레핀(23%의 수율)을 수득한다.
단계 6: 아연말(20당량)을 5% HCl 수용액(8M Zn/5% HCl)에 현탁시킨다. 이 혼합물에 HgCl2(0.28당량)을 첨가한다. 혼합물을 10분간 진탕시키고 수성상을 따라내고 새로운 5% HCl로 교체시키고 다시 혼합물을 5분간 진탕시킨 후 수성상을 제거한다. 이렇게 하여 생성된 아연-수은 아말감을 THF 중의 니트로올레핀(1.0당량) 및 진한 HCl(80당량)의 혼합물(0.04M 니트로올레핀/THF)에 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 온화하게 환류하면서 유지시킨다. 생성물이 형성된 후 TLC 분석을 한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀 라이트를 통해 여과시켜 고체를 제거한다. 진한 NH4OH를 용액상에 첨가하고 혼합물을 회전 증발기로 농축시킨다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(65%의 수율)을 수득한다.
단계 7: CH2Cl2(0.07M) 중의 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(1.0당량) 및 NaHCO3(0.14M) 포화 용액에 α-톨루엔설포닐 클로라이드(1.0당량)를 첨가한다. 1시간 후 혼합물을 포화 중탄산나트륨에 붓고 CH2Cl2로 추출한다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc-헥산→50% EtOAc-헥산을 사용한 구배 용리)하여 86%의 목적 생성물을 수득한다.
단계 8: 생성된 에스테르를 THF(0.07M) 및 충분량의 MeOH 중에서 1N NaOH(5당량)과 함께 교반하여 가수분해함으로써 투명한 용액을 생성한다. 출발 물질의 소멸에 대해 TLC(10% MeOH-CH2Cl2)로 반응을 관찰한다. 혼합물을 60℃의 오일조 내에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 농축시키고 H2O로 희석시키고 1M HCl를 사용하여 pH 2 내지 4로 산성화시킨다. 수성상을 EtOAc로 추출하고 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켜 목적 생성물을 92%의 수율로 수득한다.
[C39H35ClN2O5·S+H]에 대한 HRMS 이론치 679.2028 실측치 679.2031.
실시예 2: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[(이소프로필설포닐)-아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 이소프로필설포닐 클로라이드로부터 55%의 수율로 화합물을 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 81%의 수율로 수득한다.
[C35H35ClN2O5·S+H]에 대한 HRMS 이론치 631.2028 실측치 631.2029.
실시예 3: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(부틸설포닐)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤 즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 1-부탄설포닐 클로라이드로부터 61%의 수율로 화합물을 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C36H37ClN2O5·S+H]에 대한 HRMS 이론치 645.2185 실측치 645.2185.
실시예 4: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: CH2Cl2(0.05M) 중의 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)(1.0당량) 및 Et3N(3.0당량) 또는 피리딘(3.0당량)에 1-메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드(1.2당량)를 첨가한다. 반응을 TLC(10% MeOH-CH2Cl2)로 관찰하고 필요에 따라 가열한다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 92%의 목적 생성물을 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 89%의 수율로 수득한다.
[C36H33ClN4O5·S+H]에 대한 HRMS 이론치 669.1933 실측치 669.1932.
실시예 5: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)설포닐]아미노}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 3-브로모-2-클로로피리딘-5-설포닐 클로라이드로부터 74%의 수율로 화합물을 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 98%의 수율로 수득한다.
[C37H30BrCl2N3O5·S+H]에 대한 HRMS 이론치 778.0539 실측치 778.0544.
실시예 6: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({[(1R)-7,7-디메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일]메틸}설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 (1R)-(-)-10-캄포설포닐 클로라이드로부터 77%의 수율로 화합물을 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 94%의 수율로 수득한다.
[C42H43ClN2O6·S+H]에 대한 HRMS 이론치 739.2603 실측치 739.26.
실시예 7: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[(메틸설포닐)메틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 실시예 4, 단계 1의 방법에 따라 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 (메탄설포닐)메탄설포닐 클로라이드로부터 43%의 수율로 화합물을 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 117, 단계 2에 따라 가수분해하여 표제 산을 95%의 수율로 수득한다.
[C34H33ClN2O7·S2+H]에 대한 HRMS 이론치 681.1491 실측치 681.1489.
실시예 8: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[(2-(1-나프틸)에틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2-(1-나프틸)에탄설포닐 클로라이드로부터 60%의 수율로 화합물을 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C44H39ClN2O5·S+H]에 대한 HRMS 이론치 743.2341 실측치 743.2338.
실시예 9: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({2-니트로벤질}-설포닐)아 미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2-니트로-α-톨루엔설포닐 클로라이드로부터 82%의 수율로 화합물을 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 85%의 수율로 수득한다.
[C39H34ClN3O7·S+H]에 대한 HRMS 이론치 724.1879 실측치 724.1877.
실시예 10: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}-에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 [(3,4-디클로로페닐)-메틸]설포닐 클로라이드로부터 82%의 수율로 화합물을 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 86%의 수율로 수득한다.
[C39H33Cl3N2O5·S+H]에 대한 HRMS 이론치 747.1249 실측치 747.1249.
실시예 11: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,5-디클로로벤질)설포 닐]아미노}-에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 [(3,5-디클로로페닐)-메틸]설포닐 클로라이드로부터 100%의 수율로 화합물을 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 98%의 수율로 수득한다.
[C39H33Cl3N2O5·S+H]에 대한 HRMS 이론치 747.1249 실측치 747.1249.
실시예 12: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-({[(3-(트리플루오로메틸)-벤질]설포닐}-아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 [[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]설포닐 클로라이드로부터 74%의 수율로 화합물을 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 86%의 수율로 수득한다.
[C40H34ClF3N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 747.1902 실측치 747.1904.
실시예 13: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-({[(4-(트리플루오로메틸)-벤질]설포닐}-아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 [[4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]설포닐 클로라이드로부터 77%의 수율로 화합물을 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 83%의 수율로 수득한다.
[C40H34ClF3N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 747.1902 실측치 747.1901.
실시예 14: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-(플루오로벤질)-설포닐]아미노}-에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 [(4-플루오로페닐)메틸]설포닐 클로라이드로부터 86%의 수율로 화합물을 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 94%의 수율로 수득한다.
[C39H34ClFN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 697.1934 실측치 697.1938.
실시예 15: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-(클로로벤질)설포닐]아미노}-에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 [(4-클로로페닐)메틸]설포닐 클로라이드로부터 73%의 수율로 화합물을 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 99%의 수율로 수득한다.
[C39H34Cl2N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 713.1638 실측치 713.1643.
실시예 16: 2-(2-{[(2-아미노벤질)설포닐]아미노}에틸)-4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: CH2Cl2(0.014M) 중의 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[2-니트로벤질]벤질}-설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조에이트(실시예 9, 단계 1)(1.0당량)에 진한 HCl에 용해된 주석(II) 클로라이드 2수화물(3.0당량)의 혼합물을 첨가한다. 16시간 후 혼합물을 3N NaOH로 염기성화하고(pH 10) CH2Cl2로 추출한다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc-헥산→50% EtOAc-헥산을 사용한 구배 용리)로 정제하여 83%의 목적 생성물을 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산 을 83%의 수율로 수득한다.
[C39H36ClN3O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 694.2137 실측치 694.2136.
실시예 17: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(디메틸아미노)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로 -1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 디메틸설파모일 클로라이드로부터 49%의 수율로 화합물을 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 95%의 수율로 수득한다.
[C34H34ClN3O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 632.1981 실측치 632.1984.
실시예 18: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디플루오로벤질)설포닐]아미노}-에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: H2O(0.74M) 중의 3,4-디플루오로벤질 브로마이드(1.0당량)에 아황산나트륨(1.1당량)를 첨가한다. 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시킨 후 실온으로 냉각시킨다. 백색 침전물을 여과시키고 건조시켜 95%의 나트륨 설포네이트 중간체를 수득한다.
단계 2: CH2Cl2(0.76M) 중의 3,4-디플루오로벤질 나트륨 설포네이트(7.6당량)에 DMF(5.6당량) 및 SOCl2(30당량)을 첨가한다. 1시간 후 혼합물을 농축시키고 톨루엔과 함께 공비 혼합한다. 잔류물을 CH2Cl2(0.38M)에 현탁시키고 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)(1.0당량) 및 NaHCO3 포화 용액(0.76M)을 첨가한다. 1시간 후 혼합물을 H2O에 붓고 CH2Cl2로 추출한다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc-헥산→40% EtOAc-헥산을 사용한 구배 용리)로 정제하여 94%의 메틸 에스테르 중간체를 수득한다.
단계 3: 메틸 에스테르를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 93%의 수율로 수득한다.
[C39H33ClF2N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 715.184 실측치 715.1843.
실시예 19: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-나프틸메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 2-(브로모메틸)나프탈렌으로부터 실시예 18, 단계 1 및 2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 34%의 수율로 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 58%의 수율로 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 74%의 수율로 수득한다.
[C43H37ClN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 729.2185 실측치 729.2189.
실시예 20: 3-({[(2-{1-벤즈하이드릴-3-[2-(4-카복시페녹시)에틸]-5-클로로-1H-인돌-2-일}에틸)아미노]설포닐}메틸)벤조산
단계 1: 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트로부터 실시예 18, 단계 1 및 2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 23%의 수율로 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 93%의 수율로 수득한다.
[C40H35ClN2O7S+H]에 대한 HRMS 이론치 723.1926 실측치 723.1932.
실시예 21: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[(E)-2-페닐에테닐]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 트랜 스-α-스티렌설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 66%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 98%의 수율로 수득한다.
[C40H35ClN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 691.2028 실측치 691.2034.
실시예 22: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 트리플루오로메틸설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 49%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C33H28ClF3N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 657.1432 실측치 657.1435.
실시예 23: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[(사이클로프로필설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 사이클로프로판설포닐 클로라이드를 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 첨가하여 생성물을 75%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 84%의 수율로 수득한다.
[C35H33ClN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 629.1872 실측치 629.1874.
실시예 24: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-({[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]설포닐}아미노)에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질설포닐을 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 첨가하여 생성물을 79%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 81%의 수율로 수득한다.
[C41H33ClF6N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 815.1776 실측치 815.1776.
실시예 25: 2-{[(2-{1-벤즈하이드릴-3-[2-(4-카복시페녹시)에틸]-5-클로로-1H-인돌-2-일}에틸)아미노]설포닐}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 메틸(2-클로로설포닐)벤조에이트를 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 첨가하여 생성물을 100%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산 을 61%의 수율로 수득한다.
[C39H33ClN2O7S+H]에 대한 HRMS 이론치 709.177 실측치 709.1772.
실시예 26: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[(2-나프틸설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 2-나프탈렌설포닐 클로라이드를 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 첨가하여 생성물을 53%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C42H35ClN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 715.2028 실측치 715.2034.
실시예 27: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,5-디클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 3,5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드를 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 첨가하여 생성물을 60%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 88%의 수율로 수득한다.
[C38H31Cl3N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 733.1092 실측치 733.1096.
실시예 28: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 3,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드를 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 첨가하여 생성물을 60%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 80%의 수율로 수득한다.
[C38H31Cl3N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 733.1092 실측치 733.1094.
실시예 29: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,3-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 (2,3-디클로로페닐)-메틸]설포닐 클로라이드를 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 첨가하여 생성물을 50%의 수율로 생성한다.
단계 2: 생성된 에스테르를 THF(5㎖), MeOH(5㎖) 및 H2O(2㎖) 중에서 KOH(67mg, 5당량)와 함께 교반함으로써 가수분해한다. 출발 물질의 소멸에 대해 TLC(10% MeOH-CH2Cl2)로 반응을 관찰한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 농축시키고 H2O로 희석시키고 1M HCl을 사용하여 pH 2 내지 4로 산성화시킨다. 수성상을 EtOAc로 추출하고 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 목적 생성물을 98%의 수율로 수득한다.
[C39H33Cl3N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 747.1249 실측치 747.1254.
실시예 30: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 (2,4-디클로로페닐)-메틸]설포닐 클로라이드를 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 첨가하여 생성물을 98%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 29, 단계 2에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C39H33Cl3N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 747.1249 실측치 747.1255.
실시예 31: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3- 일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 (2-클로로페닐)-메틸]설포닐 클로라이드를 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 첨가하여 생성물을 86%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 29, 단계 2에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C39H34Cl2N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 713.1638 실측치 713.1644.
실시예 32: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-클로로-2-니트로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 [(4-클로로-2-니트로)-메틸]설포닐 클로라이드를 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 첨가하여 생성물을 74%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 29, 단계 2에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C39H33Cl2N3O7S+H]에 대한 HRMS 이론치 758.1489 실측치 758.1494.
방법 I
Figure 112004023995219-pct00096
방법 A, 또는 임의의 후속 방법으로부터 생성된 산은 염기, 아민, 포스핀 리간드 및 팔라듐 시약을 사용하여 팔라듐 촉매된 아민화 반응을 위한 매질로서 사용될 수 있다.
실시예 33: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(벤질설포닐)아미노]에틸}-5-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 플라스크를 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)(0.01당량), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐(0.04당량), 나트륨 t-부톡시드(2.4당량) 및 단계 8에서얻은 산(1.0당량)으로 충전시킨다. 1.5㎖ 톨루엔(1.0M), 이어서 모르폴린(1.2당량)을 플라스크에 첨가한다. 반응물을 5시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 5% 염산 및 디에틸 에테르 사이에 분배시킨다. 유기층을 증류수, 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 생성물을 분취용 LC-MS로 정제하여 7.8%의 목적 생성물을 수득한다.
[C43H43N3O6S+H]에 대한 HRMS 이론치 730.2945 실측치 730.2945.
실시예 34: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-시아노벤질)-설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: (2-시아노-페닐)-메탄설포닐 클로라이드를 실시예 18, 단계 1~2에 따라 제조한다(조생성물 수율 100%).
단계 2: 4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산 메틸 에스테르(실시예 1, 단계 6) 및 (2-시아노-페닐)-메탄설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 표제 화합물을 백색 고체로서 72%의 수율로 수득한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 74%의 수율로 수득한다.
C40H35ClN3O5S(M+1)에 대한 HRMS 이론치 704.1980 실측치 704.1984.
C40H34ClN3O5S에 대한 원소분석
이론치: C, 68.22; H, 4.87; N, 5.97.
실측치: C, 67.92; H, 5.11; N, 5.54.
실시예 35: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,5-디플루오로벤질)-설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 3,5-디플루오로벤질 브로마이드로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 95%의 수율로 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산 메틸 에스테르(실시예 1, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 78%의 수율로 수득한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 83%의 수율로 수득한다.
[C39H33ClF2N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 715.184 실측치 715.1842.
실시예 36: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-시아노벤질)-설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: (3-시아노-페닐)-메탄설포닐 클로라이드를 실시예 18, 단계 1 및 2의 방법에 따라 제조한다(조생성물 수율 100%).
단계 2: 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산 메틸 에스테르(실시예 1, 단계 6) 및 (3-시아노-페닐)-메탄설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 81%의 수율로 수득한다.
C40H33ClN3O5S(M-1)에 대한 HRMS 이론치 702.1834 실측치 702.1833.
C40H34ClN3O5S·0.8H2O에 대한 원소분석
이론치: C, 67.00; H, 5.00; N, 5.86
실측치: C, 67.22; H, 5.19; N, 5.44.
실시예 37: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-시아노벤질)-설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: (4-시아노-페닐)-메탄설포닐 클로라이드를 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 제조한다(조생성물 수율 100%).
단계 2: 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산 메틸 에스테르(실시예 1, 단계 6) 및 (4-시아노-페닐)-메탄설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 77%의 수율로 수득한다.
C40H35ClN3O5S(M+1)에 대한 HRMS 이론치 704.1980 실측치 704.1981.
C40H34ClN3O5S에 대한 원소분석
이론치: C, 68.22; H, 4.87; N, 5.97.
실측치 C, 68.09; H, 4.97; N, 5.73.
실시예 38: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[4-1-피페리디닐-설포닐)벤질]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: [4-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-메탄설포닐 클로라이드를 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 제조한다(조생성물 수율 100%).
단계 2: 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산 메틸 에스테르(실시예 1, 단계 6) 및 4-(피페리딘-1-설포닐)-페닐]-메탄설포닐로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 73%의 수율로 수득한다.
C44H43ClN3O7S2(M-1)에 대한 HRMS 이론치 824.2236 실측치 824.2246.
C44H44ClN3O7S2·0.5H2O에 대한 원소분석
이론치: C, 63.25; H, 5.43; N, 5.03.
실측치: C, 62.85; H, 5.64; N, 4.64.
실시예 39: 4-(2-{2-[2-({[4-(아미노설포닐)벤질]설포닐}아미노)에틸]-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: (4-설파모일-페닐)-메탄설포닐 클로라이드를 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 제조한다(조생성물 수율 100%).
단계 2: 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산 메틸 에스테르(실시예 1, 단계 6) 및 (4-설파모일-페닐)-메탄설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 69%의 수율로 수득한다.
MS (ES) m/z 755.9
C39H35ClN3O7S2(M-1)에 대한 HRMS 이론치 756.1613 실측치 756.1612.
C39H36ClN3O7S2에 대한 원소분석
이론치: C, 61.77; H, 4.79; N, 5.54.
실측치: C, 61.93; H, 5.12; N, 5.19.
실시예 40: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(4-메탄설포닐-페닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: (4-메탄설포닐-페닐)-메탄설포닐 클로라이드를 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 제조한다(조생성물 수율 100%).
단계 2: 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산 메틸 에스테르(실시예 1, 단계 6) 및 (4-메탄설포닐-페닐)-메탄설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 75%의 수율로 수득한다.
MS (ES) m/z (M-1) 755.0
C40H38ClN2O7S2(M+1)에 대한 HRMS 이론치 757.1804 실측치 757.1804.
C40H37ClN2O7S2·H2O에 대한 원소분석
이론치: C, 61.96; H, 5.07; N, 3.61.
실측치: C, 61.82; H, 5.10; N, 3.48.
실시예 41: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(4-디에틸설파모일-페닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: (4-디에틸설파모일-페닐)-메탄설포닐 클로라이드를 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 제조한다(조생성물 수율 100%).
단계 2: 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산 메틸 에스테르(실시예 1, 단계 6) 및 (4-디에틸설파모일-페닐)-메탄설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 66%의 수율로 수득한다.
MS (ES) m/z (M-1) 812.1
C43H45ClN3O7S2(M+1)에 대한 HRMS 이론치 814.2382 실측치 814.2385.
C43H44ClN3O7S2·0.3H2O에 대한 원소분석
이론치: C, 62.99; H, 5.48; N, 5.14.
실측치: C, 62.91; H, 5.67; N, 4.79.
실시예 42: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-페닐메탄-설포닐아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-프로필}-벤조산
단계 1: 무수 DMF(69㎖) 중의 메틸-4-요오도벤조에이트(5.3g, 20.2mmol), 알릴 알코올(1.78g, 30.3mmol), NaHCO3(4.24g, 50.5mmol), Pd(OAc)2(0.14g, 0.60mmol), (n-Bu)4NBr(6.55g, 20.2mmol) 및 4-A 분자체(4.1g)의 혼합물을 실온에서 4일간 교반한다. 반응 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과시키고 여액을 물 위에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 진공 건조시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10~20% EtOAc-헥산)하여 2.11g(회수된 출발 물질 기준으로 85%)의 목적하는 4-(3-옥소-프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 투명한 오일로서 수득한다.
단계 2: 염화메틸렌(50㎖) 중의 5-클로로-2-메틸인돌(0.86g, 5.2mmol) 및 4-(3-옥소-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(1.0g, 5.2mmol)의 용액에 TFA(1.78g, 15.6mmol), 이어서 트리에틸실란(1.81g, 15.6mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 NaHCO3 포화 용액(50㎖)으로 켄칭시키고 유기층을 NaHCO3 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 10~20% EtOAc/헥산을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 94%(1.67g) 수율로 수득한다.
단계 3: DMF(20㎖) 중의 단계 2의 생성물(1.66g, 4.86mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 NaH(광유 중 60%, 0.24g, 5.83mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 DMF(5㎖) 중의 벤즈하이드릴 브로마이드(1.8g, 7.29mmol)를 적가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물(500㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 감압 농축시켜 갈색 시럽을 수득하고 용리액으로서 10% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 59%(1.47g) 수율로 백색 고체로서 4를 단리시킨다.
단계 4: 위의 생성물(1.46g, 2.87mmol)을 CCl4(14.5㎖)에 용해시킨 후 NBS(1.02g, 5.73mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(2㎎)를 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시킨다(출발 물질이 모두 없어질 때까지). 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고 고체를 CCl4로 세척한다. 여액을 증발시켜 갈색 잔류물을 수득하고 이것을 아세톤(40㎖) 및 물(4㎖)에 용해시킨 후 이 용액에 Ag2CO3(1.75g, 3.16mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반한 후 셀 라이트를 통해 여과시키고 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물에 물을 첨가한다. 이것을 EtOAc로 추출하고 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 시럽을 얻고 10% EtOAc/헥산으로 정제하여 2-포르밀 인돌(1.13g)을 75%의 수율로 단리시킨다. 다른 방법으로, 반응물로부터 디브로마이드를 NBS와 함께 DMSO(10 내지 20중량%의 농도)에 붓고 실온에서 30분간 교반한다. 반응이 완결된 것으로 여겨지면 이것을 물에 붓고 생성된 침전물을 여과하여 단리시키고, 케이크를 물로 세척하고 건조시켜 본질적으로 정량적 수율로 수득한다.
단계 5: CH3NO2(6.2㎖) 중의 위의 2 포르밀 인돌(0.52g, 1mmol)의 용액에 NH40Ac(0.077g, 1mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시킨 후 NH40Ac (0.077g, 1mmol)을 첨가하고 추가로 1시간 동안 계속 가열 환류시키고, NH40Ac (0.077g, 1mmol)을 다시 첨가하고 1시간 동안 더 가열한다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 EtOAc(50㎖)를 첨가한 후 물 100㎖를 첨가한다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 황색 포움을 수득하고 용리액으로서 10% EtOAc/헥산을 사용하여 크로마토그래피 정제하여 68%의 수율(0.38g)로 황색 포움으로서 6을 수득한다.
단계 6: 100㎖ 비이커 내에서 아연말(34.68g, 530.35mmol) 및 5% HCl(38㎖)의 혼합물에 HgCl2(3.4g, 7.2mmol)를 첨가하여 Zn(Hg)을 제조한다. 이 혼합물을 10분간 격렬하게 교반한다. 수성상을 따라내고 다시 5% HCl 38㎖를 첨가하고 혼합물을 10분간 교반한다. 수성상을 따라낸다. 이 고체를 THF(660㎖) 및 진한 HCl(64.5㎖) 중의 비닐 니트로 화합물 6(15g, 26.57mmol)에 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 15분간 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀 라이트를 통해 여과시킨다. NH40H 수용액(200㎖)을 여액에 첨가하고 15분간 교반하고 THF를 감압하에 제거한다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 갈색 포움을 수득하고, 컬럼을 우선 CHCl3로 용리시켜 비극성 불순물을 제거시킨 후 2% MeOH/CHCl3로 용리시켜 목적 아민을 46%의 수율(6.1g)로 단리시킨다.
단계 7: CH2Cl2(0.07M) 중의 아민(1.0당량) 및 NaHCO3 포화 용액(0.14M)에 α-톨루엔설포닐 클로라이드(1.0당량)를 첨가한다. 1시간 후 혼합물을 포화된 중탄산나트륨에 붓고 CH2Cl2로 추출한다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 84%의 목적 생성물을 수득한다.
단계 8: 생성된 에스테르를 THF(0.07M) 및 충분량의 MeOH 중에서 1N NaOH(5당량)과 함께 교반함으로써 가수분해한다. 출발 물질의 소멸에 대해 TLC(10% MeOH-CH2Cl2)로 반응을 관찰한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 농축시키고 H2O로 희석시키고 1M HCl을 사용하여 pH 2 내지 4로 산성화시킨다. 수성상을 EtOAc로 추출하고 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 목적 생성물을 100%의 수율로 수득한다.
[C40H37ClN2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 677.2235 실측치 677.224.
실시예 43: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,5-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 실시예 42, 단계 6의 중간체 및 (3,5-디클로로페닐)-메틸]설포닐 클로라이드로부터 실시예 43, 단계 7의 방법에 따라 98%의 목적 생성물을 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 42, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C40H35Cl3N2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 745.1456 실측치 745.1458.
실시예 44: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 실시예 42, 단계 6의 중간체 및 (3,4-디클로로페닐)-메틸]설포닐 클로라이드로부터 실시예 43, 단계 7의 방법에 따라 96%의 목적 생성물을 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 42, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 98%의 수율로 수득한다.
[C40H35Cl3N2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 745.1456 실측치 745.1458.
실시예 45: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-[(메틸설포닐)아미노]에틸) -1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 실시예 4, 단계 1의 방법에 따라 메탄설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 92%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C33H31ClN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 603.1715 실측치 603.1717.
실시예 46: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[(페닐설포닐)아미노]에틸} -1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 실시예 4, 단계 1의 방법에 따라 벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 90%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C38H33ClN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 665.1872 실측치 665.1869.
실시예 47: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[3-(트리플루오로메틸)벤질]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 {[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 74%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 86%의 수율로 수득한다.
[C40H34ClF3N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 747.1902 실측치 747.1904.
실시예 48: 2-{[(2-{[(2-{1-벤즈하이드릴-3-[2-(4-카복시페녹시)에틸]-5-클로로-1H-인돌-2-일}에틸)아미노]설포닐}에틸)아미노]카보닐}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-프탈이미도에탄설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 78%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 99%의 수율로 수득한다.
[C42H38ClN3O8S+H]에 대한 HRMS 이론치 780.2141 실측치 780.2148.
실시예 49: 4-{2-[{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-(피리디닐메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 (3-피리딜메틸)설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 52%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 94%의 수율로 수득한다.
[C38H34ClN3O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 678.18349 실측치 678.18277.
실시예 50: 4-{2-[{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-(피리디닐메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3- 일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 (4-피리딜메틸)설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 57%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C38H34ClN3O5S-H]에 대한 m/z (M-1) HRMS 이론치 678.18349 실측치 678.18249.
실시예 51: 4-{2-[{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-(피리디닐메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 (2-피리딜메틸)설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 42%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 56%의 수율로 수득한다.
[C38H34ClN3O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 678.18349 실측치 678.18312.
실시예 52: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디메틸벤질)-설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 2,6-디메틸벤질 클로라이드로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 100%의 수율로 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 실시예 42, 단계 6의 중간체로부터 실시예 42, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 30%의 수율로 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C42H41ClN2O4S-H]에 대한 HRMS 이론치 703.24028 실측치 703.23973.
실시예 53: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(사이클로헥실메틸)-설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: (브로모메틸)사이클로헥산으로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 100%의 수율로 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-(2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 20%의 수율로 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 73%의 수율로 수득한다.
[C39H41ClN2O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 683.23519 실측치 683.23474.
실시예 54: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-니트로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 4-니트로벤질 브로마이드로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 95%의 수율로 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-(2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 80%의 수율로 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C39H34ClN3O7S+H]에 대한 HRMS 이론치 724.1879 실측치 724.1884.
실시예 55: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-니트로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 3-니트로벤질 브로마이드로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 95%의 수율로 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 85%의 수율로 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 85%의 수율로 수득한다.
[C39H34ClN3O7S+H]에 대한 HRMS 이론치 724.1879 실측치 724.1885.
실시예 56: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-[({2-니트로벤질}-설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)프로필]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 2-니트로-α-톨루엔설포닐 클로라이드를 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 첨가하여 생성물을 65%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C40H36ClN3O6S+H]에 대한 HRMS 이론치 722.2086 실측치 722.2088.
실시예 57: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 (4-플루오로-페닐)-메탄설포닐 클로라이드를 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 첨가하여 생성물을 77%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 68%의 수율로 수득한다.
[C40H36ClNF2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 695.2141 실측치 695.2145.
실시예 58: 4-(3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[4-(트리플루오로메틸)벤질]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}프로필)벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 (4-트리플루오로메틸-페닐)-메탄설포닐 클로라이드를 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 첨가하여 생성물을 50%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C41H36ClF3N2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 745.2109 실측치 745.2114.
실시예 59: 4-(3-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[3-(트리플루오로메틸)벤질]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}프로필)벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 (3-트리플루오로메틸-페닐 메탄설포닐 클로라이드를 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 첨가하여 생성물을 56%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 82%의 수율로 수득한다.
[C41H36ClF3N2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 745.2109 실측치 745.211.
실시예 60: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 (4-클로로페닐)-메탄설포닐 클로라이드를 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 첨가하여 생성물을 74%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 79%의 수율로 수득한다.
[C40H36Cl2N2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 711.1846 실측치 711.1847.
실시예 61: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-피리디닐메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 피리딘-2-일-메탄설포닐 클로라이드를 실시예 4, 단계 1의 방법에 따라 첨가하여 생성물을 75%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 96%의 수율로 수득한다.
[C39H36ClN3O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 678.2188 실측치 678.2187.
실시예 62: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-피리디닐메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 피리딘-3-일-메탄설포닐 클로라이드를 실시예 4, 단계 1의 방법에 따라 첨가하여 생성물을 75%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 88%의 수율로 수득한다.
실시예 63: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-피리디닐메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 피리딘-4-일-메탄설포닐 클로라이드를 실시예 4, 단계 1의 방법에 따라 첨가하여 생성물을 75%의 수율로 생성한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 77%의 수율로 수득한다.
[C39H36ClN3O4S-H]에 대한 HRMS 이론치 676.20423 실측치 676.20405.
실시예 64: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로벤질)설포닐]아 미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 3-클로로벤질 브로마이드로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 10%의 수율로 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 화합물을 100%의 수율로 수득한다.
[C40H36Cl2N2O4S-H]에 대한 HRMS 이론치 709.17000 실측치 709.16961.
실시예 65: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-니트로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 3-니트로벤질 브로마이드로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 43%의 수율로 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 화합물을 88%의 수율로 수득한다.
[C40H36ClN3O6S-H]에 대한 HRMS 이론치 720.19405 실측치 720.19398.
실시예 66: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 3-클로로벤질 브로마이드로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 27%의 수율로 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 화합물을 93%의 수율로 수득한다.
[C40H36Cl2N2O4S-H]에 대한 HRMS 이론치 709.17000 실측치 709.16963.
실시예 67: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,5-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 2,5-디클로로벤질 브로마이드로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 59%의 수율로 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 화합물을 100%의 수율로 수득한다.
[C40H35Cl3N2O4S-H]에 대한 HRMS 이론치 743.13103 실측치 743.13079.
실시예 68: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-메톡시벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 3-메톡시벤질 브로마이드로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 20%의 수율로 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 화합물을 100%의 수율로 수득한다.
[C41H39ClN2O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 705.21954 실측치 705.21909.
실시예 69: 4-{3-[2-(2-{[(2-아미노벤질)설포닐]아미노}에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 실시예 56, 단계 1의 중간체를 실시예 16, 단계 1의 방법에 따라 SnCl2로 처리하여 아미노 에스테르를 99%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C40H38ClN3O4S-H]에 대한 HRMS 이론치 690.21988 실측치 690.21941.
실시예 70: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-메틸벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 2-메틸벤질 브로마이드로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 정량적 수율로 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 실시예 42, 단계 6의 중간체로부터 실시예 42, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 50%의 수율로 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 93%의 수율로 수득한다.
[C41H39ClN2O4S-H]에 대한 HRMS 이론치 689.22463 실측치 689.22421.
실시예 71: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-트리플루오로메톡시벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 4-트리플루오로메톡시벤질 브로마이드로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 정량적 수율로 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 48%의 수율로 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 85%의 수율로 수득한다.
[C40H34ClF3N2O6S-H]에 대한 HRMS 이론치 761.17054 실측치 761.17031.
실시예 72: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-플루오로-6-니트로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 2-플루오로, 6-니트로벤질 브로마이드로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 정량적 수율로 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 91%의 수율로 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다. m/z(M-1) 740.05
실시예 73: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 3,5-디클로로벤질 브로마이드로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 이론적 수율로 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 100%의 수율로 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 81%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 747.2
[C39H33Cl3N2O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 745.11030 실측치 745.10954.
실시예 74: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 2,6-디플루오로벤질 브로마이드로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 95%의 수율로 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 86%의 수율로 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 71%의 수율로 수득한다.
[C39H33ClF2N2O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 713.16940 실측치 713.16906.
실시예 75: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[(6-클로로-3-피리디닐)메틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: (6-클로로-3-피리디닐)-메탄올(1.0당량)을 디클로로메탄 내에 취하고 사브롬화탄소(1.5당량) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.75당량)과 함께 밤새 교반한다. 에테르를 용액에 첨가하고 여과시킨후 여액을 농축시켜 (6-클로로-3-브로모메틸)피리딘을 62%의 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1의 생성물로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 제조한다.
단계 3: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 78%의 수율로 제조한다.
단계 4: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 89%의 수율로 수득한다.
[C38H33Cl2N3O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 712.14452 실측치 712.14420.
실시예 76: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[(5,6-디클로로-2-[피리디닐)메틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 5,6-디클로로-3-피리딘메탄올(1.0당량)을 디클로로메탄 내에 취하고 사브롬화탄소(1.5당량) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.75당량)과 함께 밤새 교반한다. 에테르를 용액에 첨가하고 여과시킨후 여액을 농축시켜 5,6-디클로로-3-브로모메틸피리딘을 130%의 수율로 수득한다.
단계 2: 단계 1의 생성물로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 81%의 수율로 제조한다.
단계 3: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 79%의 수율로 제조한다.
단계 4: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 109%의 수율로 수득한다.
[C38H32Cl3N3O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 746.10554 실측치 746.10549.
실시예 77: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-메톡시벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 3-메톡시벤질 브로마이드로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 68%의 수율로 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 68%의 수율로 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 93%의 수율로 수득한다.
[C39H33Cl3N2O5S+Na]에 대한 HRMS 이론치 731.1953 실측치 731.1947.
실시예 78: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,5-디메틸벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 3,5-디메틸벤질 브로마이드로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 38%의 수율로 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 38%의 수율로 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 88%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 705.0
[C41H39ClN2O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 705.21954 실측치 705.21916.
실시예 79: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-메틸벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 2-메틸벤질 브로마이드로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 35%의 수율로 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 35%의 수율로 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 691.0
[C401H37ClN2O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 691.20389 실측치 691.20350.
실시예 80: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 2,6-디클로로벤질 브로마이드로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 3%의 수율로 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 3%의 수율로 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 92%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 745.0
방법 C
Figure 112007087038906-pct00184
방법 A를 사용하여 합성한 중간체 아민을 스콧(Schott) 및 바우만(Baumman) 조건 또는 무수 조건하에 유기 염기를 사용하여 클로로메틸설포닐 클로라이드로 처리하여 클로로메틸 설폰아미드 중간체를 수득한다. 이 중간체를 적합한 유기 염기, 후닉스 염기, 트리에틸아민 등과 함께 DMF 중의 다양한 친핵체로 처리하고, 반응이 완결될 때까지 가열한다. 생성된 중간체를 가수분해하여 최종 화합물을 수득한다. 하기 실시예를 방법 C에 따라 합성한다: 실시예 81 내지 86 및 118 내지 121.
실시예 81: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-[2({[(페닐설포닐)-메틸]설포닐}아미노}에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
표제 화합물을 방법 C에 지시된 대로 합성한다.
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3- 일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 클로로메탄설포닐 클로라이드를 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 첨가하여 생성물을 99%의 수율로 생성한다.
단계 2: N,N-디메틸포름아미드 중의 메틸 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(클로로메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(0.080M, 1.0당량) 및 iPr2NEt(3.4당량)에 티오페놀(2.1 내지 2.5당량)을 첨가하고 혼합물을 120℃에서 3.5일간 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물 및 염수로 세척한다. 합쳐진 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 93%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 709.11
[C39H35ClN2O5S2-H]에 대한 HRMS 이론치 709.16031 실측치 709.15999.
실시예 82: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2,6-디메틸-페닐설파닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(클로로메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 81, 단계 1)에 2,6-디메틸티오페놀을 실시예 81, 단계 2의 방법에 따라 첨가한다. 생성물을 25% EtOAc/헥산으로 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 32%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 42, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 80%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 751.0
[C41H39ClN2O5S2-H]에 대한 HRMS 이론치 737.19161 실측치 737.19128.
실시예 83: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-메톡시-페닐-설파닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(클로로메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 81, 단계 1)에 2-메톡시티오페놀을 실시예 81, 단계 2의 방법에 따라 첨가한다. 생성물을 30% EtOAc/헥산으로 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 36%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 42, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 94%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 753.3
[C40H37ClN2O6S2-H]에 대한 HRMS 이론치 739.17088 실측치 739.17052.
실시예 84: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-클로로-6-메틸-페닐설파닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(클로로메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 81, 단계 1)에 2-클로로-6-메틸티오페놀을 실시예 81, 단계 2의 방법에 따라 첨가한다. 생성물을 25% EtOAc/헥산으로 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 46%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 42, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 771.2
[C40H36Cl2N2O5S2-H]에 대한 HRMS 이론치 757.13699 실측치 757.13730.
실시예 85: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(3,5-디클로로-페닐설파닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(클로로메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 81, 단계 1)에 3,5-디클로로티오페놀을 실시예 81, 단계 2의 방법에 따라 첨가한다. 생성물을 25% EtOAc/헥산으로 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 40%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 42, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 98%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 793.2
[C39H33Cl3N2O5S2-H]에 대한 HRMS 이론치 777.08237 실측치 777.08159.
실시예 86: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(3,4-디메톡시-페닐설파닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(클로로메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 81, 단계 1)에 3,4-디메톡시티오페놀을 실시예 81, 단계 2의 방법에 따라 첨가한다. 생성물을 35% EtOAc/헥산으 로 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 40%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 42, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산 화합물을 99%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 783.3
[C41H39ClN2O7S2-H]에 대한 HRMS 이론치 769.18144 실측치 769.18120.
방법 D
Figure 112004023995219-pct00098
Figure 112004023995219-pct00099
방법 A를 사용하여 합성한 중간체 아민을 무수 조건하에 유기 염기를 사용하여 클로로에탄설포닐 클로라이드로 처리하여 비닐 설폰아미드 중간체를 수득한다. 이 중간체를 적합한 유기 염기, 후닉스 염기, 트리에틸아민 등과 함께 DMF 중의 다양한 친핵체로 처리하고, 반응이 완결될 때까지 가열한다. 생성된 중간체를 가수분해하여 최종 화합물을 수득한다. 하기 실시예를 방법 D에 따라 합성한다: 실시예 87 내지 99 및 100 내지 105, 113 내지 117, 122 내지 125 및 139.
실시예 87: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-모르폴린-4-일에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시}-벤조산
표제 화합물을 방법 D에 지시된 대로 합성한다.
단계 1: THF 중의 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(0.16M, 1.0당량)(실시예 1, 단계 6) 및 트리에틸아민(2.3당량)에 2-클로로에탄설포닐 클로라이드(1.2당량)를 적가한다. 4시간 후 혼합물을 염수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 75%의 비닐 설폰아미드를 수득한다.
단계 2: 1-프로판올 중의 단계 1의 생성물에 모르폴린을 첨가한다. 5시간 후 반응 혼합물을 건조 증발시키고 EtOAc에 재용해시킨다. 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 메틸 에스테르를 89%의 수율로 수득한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 89%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 702.17
[C38H40ClN3O6S-H]에 대한 HRMS 이론치 700.2535 실측치 700.22500.
실시예 88: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-피라졸-1-일-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1에서 얻은 중간체 및 1H-피라졸로부터 80℃에서 18시간 가열하는 것을 제외하고는 실시예 87, 단계 2와 동일한 방법으로 하여 화합물을 90%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 61%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 681.24
[C37H35ClN4O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 681.19439 실측치 681.19407.
실시예 89: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-페닐아미노-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1에서 얻은 중간체 및 아닐린으로부터 80℃에서 8일간 가열하는 것을 제외하고는 실시예 87, 단계 2와 동일한 방법으로 하여 화합물을 50%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 98%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 706.26
[C40H38ClN3O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 706.21479 실측치 706.21452.
실시예 90: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)에틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1에서 얻은 중간체 및 1,4-디옥사-8-아자스피로 [4.5]데칸으로부터 밤새 교반하는 것을 제외하고는 실시예 87, 단계 2와 동일한 방법으로 하여 화합물을 82%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 756.2
[C41H44ClN3O7S-H]에 대한 HRMS 이론치 756.25157 실측치 756.25142.
실시예 91: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({2-[4-(2-피리디닐-1-피페라지닐]에틸}설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1에서 얻은 중간체 및 1-피리딘-2-일-피페라진으로부터 밤새 교반하는 것을 제외하고는 실시예 87, 단계 2와 동일한 방법으로 하여 화합물을 86%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 776.2
[C43H44ClN5O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 776.26789 실측치 776.26750.
실시예 92: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1에서 얻은 중간체 및 1H-[1,2,4]트리아졸로부터 4일간 환류시키는 것을 제외하고는 실시예 87, 단계 2와 동일한 방법으로 하여 화합 물을 64%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 682.1
[C36H34ClN5O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 682.18964 실측치 682.18964.
실시예 93: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1에서 얻은 중간체 및 3,5-디메틸-1H-피라졸로부터 24시간 동안 환류시키는 것을 제외하고는 실시예 87, 단계 2와 동일한 방법으로 하여 화합물을 95%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 62%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 709.2
[C39H39ClN4O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 709.22569 실측치 709.22532.
실시예 94: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1에서 얻은 중간체 및 3-메틸-1H-피라졸로부터 밤새 교반하는 것을 제외하고는 실시예 87, 단계 2와 동일한 방법으로 하여 화합물을 88%의 수율로 제조한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 86%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 695.2
[C38H37ClN4O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 695.21004 실측치 695.20951.
실시예 95: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1에서 얻은 중간체 및 4-메틸-1H-피라졸로부터 2일간 환류시키는 것을 제외하고는 실시예 87, 단계 2와 동일한 방법으로 하여 화합물을 81%의 수율로 제조한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 93%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 695.2
[C38H37ClN4O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 695.21004 실측치 695.20954.
실시예 96: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-[({2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-1-피페리디닐]에틸}설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1에서 얻은 중간체 및 2,6-디메틸-피페리딘으로부터 70℃로 밤새 가열하는 것을 제외하고는 실시예 87, 단계 2와 동일한 방법으로 하여 화합물을 54%의 수율로 제조한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 79%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 726.3
[C41H46ClN3O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 726.27739 실측치 726.27720.
실시예 97: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-(2-티옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1에서 얻은 중간체 및 이미다졸리딘-2-티온으로부터 3일간 환류시키는 것을 제외하고는 실시예 87, 단계 2와 동일한 방법으로 하여 화합물을 17%의 수율로 제조한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 88%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 715.3
[C37H37ClN4O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 715.18211 실측치 715.18161.
실시예 98: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-(1,3-티아졸리딘-3-일)에틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1에서 얻은 중간체 및 티아졸리딘으로부터 밤새 환류시키는 것을 제외하고는 실시예 87, 단계 2와 동일한 방법으로 하여 화합물을 33%의 수율로 제조한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 93%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 702.3
[C37H38ClN3O5S2-H]에 대한 HRMS 이론치 702.18686 실측치 702.18659.
실시예 99: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1에서 얻은 중간체 및 1H-[1,2,3]트리아졸로부터 5일간 환류시키는 것을 제외하고는 실시예 87, 단계 2와 동일한 방법으로 하여 화합물을 23%의 수율로 제조한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 682.0
[C36H34ClN5O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 682.18964 실측치 682.18933.
실시예 100: 4-(3-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-모르폴린-4-일-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-프로필)-벤조산
단계 1: THF 중의 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)(0.16M, 1.0당량) 및 트리에틸아민(2.3당량)에 2-클로로에탄설포닐 클로라이드(1.2당량)를 적가한다. 4시간 후 혼합물을 염수에 붓고 EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 비닐 설폰아미드를 수득한다.
단계 2: 1-프로판올 중의 단계 1의 생성물에 모르폴린을 첨가한다. 5시간 후 반응 혼합물을 건조 증발시키고 EtOAc에 재용해시킨다. 유기상을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 메틸 에스테르를 100%의 수율로 수득한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 85%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 698.12
[C39H42ClN3O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 698.24609 실측치 698.24581.
실시예 101: 4-[3-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[2-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에탄설포닐아미노]-에틸}-1H-인돌-3-일)-프로필]-벤조산
단계 1: 실시예 100, 단계 1에서 얻은 중간체 및 2,6-디메틸피페리딘으로부터 80℃에서 1일 17시간 동안 가열 환류시키는 것을 제외하고는 실시예 100, 단계 2와 동일한 방법으로 하여 화합물을 59%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 86%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 724.20
[C42H48ClN3O4S-H]에 대한 HRMS 이론치 724.29813 실측치 724.29776.
실시예 102: 4-[3-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-에탄설포닐아미노]-에틸}-1H-인돌-3-일)-프로필]-벤조산
단계 1: 실시예 100, 단계 1에서 얻은 중간체 및 3,5-디메틸-1H-피라졸로부 터 80℃에서 1일간 가열 환류시키는 것을 제외하고는 실시예 100, 단계 2와 동일한 방법으로 하여 화합물을 정량적 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 89%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 707.16
[C40H41ClN4O4S-H]에 대한 HRMS 이론치 707.24642 실측치 707.24597.
실시예 103 및 104: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-테트라졸-2-일-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산 및
4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-테트라졸-1-일-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 1-프로판올 중의 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-에텐설포닐아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르(0.2M, 1.0당량), 1H-테트라졸(4.0당량) 및 iPr2NEt(4.3당량)의 혼합물을 밤새 환류시킨다. 건조 증발시키고 EtOAc에 재용해시킨다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 두 개의 이성체를 각각 41% 및 52%의 수율로 수득한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-테트라졸-2-일-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산을 92%의 수율로 수득하고[m/z(M-1)683.3]; 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-테트라졸-2-일-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산을 83%의 수율로 수득한다[m/z(M-1)683.3].
[C35H33ClN6O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 683.18489 실측치 683.18435.
방법 E
Figure 112004023995219-pct00100
치환된 니트로 방향족을 알코올 용매 중에서 칼륨 또는 나트륨 존재하에 에 틸 옥살레이트로 처리한다. 생성된 옥살레이트 에스테르를 철 분말과 같은 적합한 환원제로 처리하고, 생성된 아민을 반응 조건하에 인돌로 폐환시킨다. 그런 다음 카복실레이트를 임의의 각종 환원제, 수소화알루미늄리튬, dibal 등으로 환원시키고 생성된 알코올을 이산화망간, 스원(Swern) 조건 NMO/TPAP 등과 같은 시약을 사용하여 산화시킨다. 이 2-포르밀 인돌을 Na/KHMDS, NaH 등과 같은 강염기로 처리하여 알킬화 반응시킨 후 적합한 할라이드로 알킬화한다. 알데히드를 이어서 니트로메탄 및 아세트산암모늄과 같은 염기로 처리하여 비닐 니트로 중간체를 수득하고 이것을 HCl 중의 수소화알루미늄리튬 또는 Zn(Hg) 아말감과 같은 각종 시약으로 환원시킬 수 있다. 생성된 아민을 스콧 및 바우만 조건 또는 무수 조건하에 유기 염기와 함께 설포닐 클로라이드를 사용하여 설포닐화 반응시킨다. 이 중간체를 트리플루오로아세트산과 같은 브뢴스테드 또는 루이스산 및 트리에틸실란과 같은 환원제의 작용 하에 알데히드 또는 아세탈을 사용하여 C3에서 환원적으로 알킬화 반응시킬 수 있다. 생성된 중간체를 염기, NaOH, KOH, LiOH 및 알코올 용매, 물 및 테트라하이드로푸란을 포함하는 용매 혼합물을 사용하여 가수분해시킨다. 하기 실시예 105 내지 107을 방법 E에 따라 합성한다.
실시예 105: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-6-클로로-2-(2-페닐메탄설포닐아미노-에 틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산
단계 1: 실온에서 에테르 중의 칼륨(6.24g)에 에탄올(에테르 100㎖ 중 40㎖), 디에틸 옥살레이트(에테르 60㎖ 중 27.85g), 및 4-클로로-2-니트로톨루엔(에테르 40㎖ 중)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후 7시간 동안 초음파 분해하고 차가운 1N HCl에 붓는다. 중화시킨 후 수성층을 EtOAc로 추출하고 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 건조시킨다. 증발시킨 후 조 3-(4-클로로-2-니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 2: 실온에서 에탄올:빙초산(1:1, v/v, 560㎖) 중의 조 3-(4-클로로 -2-니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르에 철 분말(74.4g)을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 잔류물을 수득하고 이것을 디클로로메탄/1N HCl 중에 재분포시킨다. 유기층을 1N HCl, NaHCO3 및 염수로 세척하고 건조시킨다. 증발시킨 후 결정화하여(DCM) 6-클로로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르를 담황색 고체로서 수득한다(16.8g, 2단계에 걸쳐 50%).
단계 3: 0℃에서 THF 중의 6-클로로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 (8.57g)에 수소화알루미늄리튬 용액(1M, THF 중)을 적가하고 반응 혼합물을 3.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 H2O, 15% NaOH 및 H2O로 켄칭시킨 후 여과하고 THF로 세정한다. 용매를 증발시켜 (6-클로로-1H-인돌-2-일)-메탄올 7.77g을 수득하고 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 4: 0℃에서 THF 중의 (6-클로로-1H-인돌-2-일)-메탄올(37.7mmol)에 산화망간(IV)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 교반한다. 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과하고 THF 및 EtOAc로 세정하고 증발 건조시킨다. 고체를 여과시키고 차가운 EtOAc/헥산으로 세척하여 6-클로로-1H-인돌-2-카브알데히드를 수득한다(62%, 2단계).
단계 5: 0℃에서 DMF 중의 6-클로로-1H-인돌-2-카브알데히드(1당량)에 NaH(1.25당량)을 부분적으로 첨가한 후 벤즈하이드릴 브로마이드(1.46당량) 및 Bu4Nl(0.05당량)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반한 후 0℃에서 차가운 0.4N HCl로 켄칭시킨다. 중화시킨 후 수성층을 에테르로 추출하고 유기층을 차가운 H2O로 세척하고 건조시킨다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 1-벤즈하이드릴-6-클로로-1H-인돌-2-카브알데히드를 40%의 수율로 수득한다.
단계 6: 니트로메탄 중의 1-벤즈하이드릴-6-클로로-1H-인돌-2-카브알데히드 (0.5M, 1당량) 및 NH4OAc(1당량)의 용액을 95℃에서 70분간 가열한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물로 세척하고 건조시킨다. 휘발 물질을 증발시킨 후 에테르/헥산으로 연마시켜 1-벤즈하이드릴-6-클로로-2-(2-니트로-비닐)-1H-인돌을 48%의 수율로 생성한다.
단계 7: 0℃에서 THF 중의 수소화알루미늄리튬(THF 중 1M, 4당량)에 1-벤즈하이드릴-6-클로로-2-(2-니트로-비닐)-1H-인돌(0.1M, 1당량)을 적가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 H2O, 15% NaOH 및 H2O로 켄칭시킨 후 셀 라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세정한다. 증발시킨 후 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(1-벤즈하이드릴-6-클로로-1H-2-일)-에틸아민을 40%의 수율로 수득한다.
단계 8: 2-(1-벤즈하이드릴-6-클로로-1H-2-일)-에틸아민에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 페닐메탄설포닐 클로라이드를 첨가하여 N-[2-(1-벤즈하이드릴-6-클로로-1H-2-일)-에틸]-C-페닐-메탄설폰아미드를 90%의 수율로 수득한다.
단계 9: 0℃에서 DCM 중의 N-[2-(1-벤즈하이드릴-6-클로로-1H-2-일)-에틸]-C-페닐-메탄설폰아미드에 4-(2-옥소-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르(3.3당량), 트리에틸실란(6당량) 및 TFA(5당량)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 20시간 동안 교반한 후 수용액으로 처리한다. 실리카 겔 크로마토그래피, 이어서 역상 HPLC로 정제하여 4-{2-[1-벤즈하이드릴-6-클로로-2-(2-페닐메탄설포닐아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}벤조산 메틸 에스테르를 35%의 수율로 수득한다.
단계 10: 단계 9에서 얻은 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 64%의 수율로 수득한다.
실시예 106: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-6-클로로-2-[2-(3,4-디클로로-페닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산
단계 1: 2-(1-벤즈하이드릴-6-클로로-1H-2-일)-에틸아민(실시예 105, 단계 7)에 실시예 105, 단계 7의 방법에 따라 (3,4-디클로로-페닐)-메탄설포닐 클로라이드를 첨가하여 N-[2-(1-벤즈하이드릴-6-클로로-1H-2-일)-에틸]-C-(3,4-디클로로-페닐)-메탄설폰아미드를 정량적 수율로 수득한다.
단계 2: N-[2-(1-벤즈하이드릴-6-클로로-1H-2-일)-에틸]-C-(3,4-디클로로-페닐)-메탄설폰아미드를 실시예 105, 단계 9에 기재된 대로 환원적으로 알킬화 반응 시켜 4-(2-{1-벤즈하이드릴-6-클로로-2-[2-(3,4-디클로로-페닐메탄설포닐아미노)-에틸]-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르를 38%의 수율로 수득한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 96%의 수율로 수득한다. m/z(M-1)747.27.
실시예 107: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-6-클로로-2-[2-(3,5-디클로로-페닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산
단계 1: 2-(1-벤즈하이드릴-6-클로로-1H-2-일)-에틸아민(실시예 105, 단계 7)에 실시예 105, 단계 7의 방법에 따라 (3,5-디클로로-페닐)-메탄설포닐 클로라이드를 첨가하여 N-[2-(1-벤즈하이드릴-6-클로로-1H-2-일)-에틸]-C-(3,5-디클로로-페닐)-메탄설폰아미드를 정량적 수율로 수득한다.
단계 2: N-[2-(1-벤즈하이드릴-6-클로로-1H-2-일)-에틸]-C-(3,4-디클로로-페닐)-메탄설폰아미드를 실시예 105, 단계 9에 기재된 대로 환원적으로 알킬화 반응시켜 4-(2-{1-벤즈하이드릴-6-클로로-2-[2-(3,5-디클로로-페닐메탄설포닐아미노)-에틸]-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르를 31%의 수율로 수득한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 95%의 수율로 수득한다.
[C39H33Cl3N2O5S+Na]에 대한 HRMS 이론치 769.1068 실측치 769.1079.
실시예 108: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-시아노벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 2-브로모메틸-벤조니트릴로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 100%의 수율로 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 72% 전체 수율로 수득한다.
C40H35ClN3O5S(M+1)에 대한 HRMS 이론치 704.1980 실측치 704.1984.
실시예 109: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 2-브로모메틸-테트라하이드로-피란으로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 100%의 수율로 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산 을 20% 전체 수율로 수득한다.
C38H38ClN2O6S(M-1)에 대한 HRMS 이론치 685.2145 실측치 685.2143.
실시예 110: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[(1,3-벤즈옥사졸-2-일메틸)설포닐]아미노}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 2-브로모메틸-벤즈옥사졸로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 100%의 수율로 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 26% 전체 수율로 수득한다.
C40H35ClN3O6S(M+1)에 대한 HRMS 이론치 720.1930 실측치 720.1924.
실시예 111: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(시아노메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 3-브로모메틸-[1,2,4]옥사디아졸로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 100%의 수율로 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴 -5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 59% 전체 수율로 수득한다.
C34H31ClN3O5S(M+1)에 대한 HRMS 이론치 628.1668 실측치 628.1662.
실시예 112: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-티에닐메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 3-브로모메틸-티오펜으로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 100%의 수율로 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 25% 전체 수율로 수득한다.
C32H31ClN2O5S2(M-1)에 대한 HRMS 이론치 683.1447 실측치 683.1445.
실시예 113: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-에탄설포닐아미노]-에틸}-1H-인돌-3-일)-에톡시]-벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1로부터 얻은 중간체 및 2-메틸-피롤리딘으로부터 실시예 87, 단계 2의 방법에 따라 화합물을 91%의 수율로 제조한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 99%의 수율로 수득한다.
[C39H42ClN3O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 698.24609 실측치 698.24572.
실시예 114: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에탄설포닐아미노]-에틸}-1H-인돌-3-일)-에톡시]-벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1로부터 얻은 중간체 및 2-메틸-피페리딘으로부터 실시예 87, 단계 2의 방법에 따라 화합물을 91%의 수율로 제조한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 96%의 수율로 수득한다.
[C40H44ClN3O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 712.26174 실측치 712.26113.
실시예 115: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[2-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-에탄설포닐아미노]-에틸}-1H-인돌-3-일)-에톡시]-벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1로부터 얻은 중간체 및 2,5-디메틸-피롤리딘으로부터 실시예 87, 단계 2의 방법에 따라 화합물을 81%의 수율로 제조한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 96%의 수율로 수득한다.
[C40H44ClN3O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 712.26174 실측치 712.26114.
실시예 116: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-티오모르폴린-4-일-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1로부터 얻은 중간체 및 티오모르폴린으로부터 실시예 87, 단계 2의 방법에 따라 화합물을 93%의 수율로 제조한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C38H40ClN3O5S2-H]에 대한 HRMS 이론치 716.20251 실측치 716.20217.
실시예 117: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-피페리딘-1-일-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1로부터 얻은 중간체 및 피페리딘으로부터 실시예 87, 단계 2의 방법에 따라 화합물을 99%의 수율로 제조한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정한 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 92%의 수율로 수득한다.
[C39H42ClN3O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 698.24609 실측치 698.24570.
실시예 118: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-o-톨릴설파닐메탄설포닐아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(클로로메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 81, 단계 1)에 실시예 81, 단계 2 및 3의 방법에 따라 o-티오크레졸을 첨가한다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 45%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 42, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 98%의 수율로 수득한다.
[C40H37ClN2O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 723.17596 실측치 723.17596.
실시예 119: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-클로로-페닐설파닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(클로로메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 81, 단계 1)에 2-클로로티오페놀을 실시예 81, 단계 2의 방법에 따라 첨가한다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 53%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 42, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 743.08
[C39H34Cl2N2O5S2-H]에 대한 HRMS 이론치 743.12134 실측치 743.12111.
실시예 120: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2,6-디클로로-페닐설파닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(클로로메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 81, 단계 1)에 실시예 81, 단계 2의 방법에 따라 2,6-디클로로티오페놀을 첨가한다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 15.7%의 수율로 수득하고 가수분해된 산을 37%로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 42, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 98%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 776.93
[C39H33Cl3N2O5S2-H]에 대한 HRMS 이론치 777.08237 실측치 777.08205.
실시예 121: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2,5-디메톡시-페닐설파닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(클로로메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 81, 단계 1)에 실시예 81, 단계 2의 방법에 따라 2,5-디메톡시티오페놀을 첨가한다. 생성물을 35% EtOAc/헥산으로 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 65%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 42, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 99.5%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 769.18
[C41H39ClN2O7S2-H]에 대한 HRMS 이론치 769.18144 실측치 769.18121.
실시예 122: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-에탄설포닐아미노]-에틸}-1H-인돌-3-일)-에톡시]-벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1에서 얻은 중간체 및 3-피롤리디놀로부터 실시예 87, 단계 2의 방법에 따라 컬럼 정제 없이 화합물을 90%의 수율로 제조한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 84%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 699.99
[C38H40ClN3O6S-H]에 대한 HRMS 이론치 700.22535 실측치 700.22490.
실시예 123: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에탄설포닐아미노]-에틸}-1H-인돌-3-일)-에톡시]-벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1에서 얻은 중간체 및 4-히드록시피페리딘으로부터 실시예 87, 단계 2의 방법에 따라 컬럼 정제 없이 화합물을 95%의 수율로 제조한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 42%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 714.03
[C39H42ClN3O6S-H]에 대한 HRMS 이론치 714.24100 실측치 714.24085.
실시예 124: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[2-(2-디메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-에탄설포닐아미노]-에틸}-1H-인돌-3-일)-에톡시]-벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1에서 얻은 중간체 및 N-(2-피페리딜메틸)-디메틸아민으로부터 실시예 87, 단계 2의 방법에 따라 컬럼 정제 없이 화합물을 90%의 수율로 제조한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 71%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 754.94
[C42H49ClN4O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 755.30394 실측치 755.30344.
실시예 125: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-이미다졸-1-일-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1에서 얻은 중간체 및 이미다졸로부터 120℃에서 4.5일간 가열하는 것을 제외하고는 실시예 87, 단계 2와 동일한 방법으로 하여 화합물을 87%의 수율로 제조한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 60%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 681.17
[C37H35ClN4O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 681.19439 실측치 681.19409.
실시예 126: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디플루오로벤질)설 포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 2,6-디플루오로벤질 브로마이드로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 설포닐 클로라이드 중간체를 정량적 수율로 제조한다.
단계 2: 설포닐 클로라이드 및 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 메틸 에스테르를 53%의 수율로 제조한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 92%의 수율로 수득한다.
m/z (M-1) 711.2
[C40H35ClF2N2O4S-H]에 대한 HRMS 이론치 711.19013 실측치 711.18965.
실시예 127: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 2-메틸인돌을 실시예 42, 단계 2의 방법에 따라 실시예 42, 단계 1의 중간체로 처리하여 목적 생성물을 88%의 수율로 수득한다.
단계 2: 위의 생성물을 실시예 42, 단계 3의 방법에 따라 벤즈하이드릴 브로마이드로 알킬화 반응시켜 생성물을 65%의 수율로 수득한다.
단계 3: 위의 생성물을 실시예 42, 단계 4에 기재된 조건을 사용하여 산화시켜 목적하는 2-포르밀 인돌을 85%의 수율로 수득한다.
단계 4: 위의 인돌을 실시예 42, 단계 6에 기재된 니트로 알돌 조건으로 처 리한다.
단계 5: 위의 비닐 니트로 화합물을 실시예 42, 단계 6에 기재된 조건하에 환원시켜 목적하는 아미노 인돌을 39%의 수율로 수득한다.
단계 6: 단계 5의 아민을 실시예 43, 단계 7의 방법에 따라 (3,4-디클로로페닐)메틸]설포닐 클로라이드로 처리하여 100%의 목적 생성물을 수득한다.
단계 7: 에스테르 중간체를 실시예 42, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 24%의 수율로 수득한다.
[C40H36ClN2O4S-H]에 대한 HRMS 이론치 709.1700 실측치 709.16951.
실시예 128: 4-[3-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(벤질설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)프로필]벤조산
단계 1: 실시예 127, 단계 5의 중간체 및 α-톨루엔설포닐 클로라이드로부터 실시예 43, 단계 7의 방법에 따라 목적 생성물을 83%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 42, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 95%의 수율로 수득한다.
[C40H38N2O4S-H]에 대한 HRMS 이론치 641.24795 실측치 641.24761.
방법 F
Figure 112007087038906-pct00101
Figure 112007087038906-pct00185
Figure 112007087038906-pct00103
적합하게 치환된 할로 아민을 트리플루오로아세틸 무수물과 반응시켜 중간체를 수득하고 이것을 트리에틸아민 및 CuI와 같은 염기 및 적합한 알킬 존재하에 가열하면서 Pdii 촉매로 처리하여 목적하는 인돌 중간체를 수득한다. 1급 알코올을 t-부틸디페닐 실릴 클로라이드와 같은 실릴 클로라이드 및 이미다졸과 같은 염기를 사용하여 실릴 에테르로서 보호시킨다. 보호된 인돌을 염화옥살릴, 이어서 메탄올로 처리하여 목적하는 옥살레이트 에스테르를 생성하고 이것을 환류 아세토니트릴 및 할라이드 내에서 탄산세슘과 같은 적합한 염기를 사용하여 알킬화 반응시킨다. 그런 다음 옥살레이트를 보란과 같은 적합한 환원제의 작용을 통해 환원시킨다. 생성된 1급 알코올을 예로서 CBr4 및 포스핀을 사용하여 할라이드로 전환시킨 후 티오페놀과 같은 친핵체로 처리한다. 생성된 티오에테르를 옥손 및 TPAP/NMO를 포함하는 각종 산화제로 산화시킬 수 있다. 생성된 설폰을 TBAF, CsF 또는 HF와 같은 불화물의 작용을 통해 탈보호시킬 수 있다. 생성된 알코올을 예를 들면 메탄 설포닐 클로라이드 및 유기 염기를 사용하여 할라이드 또는 메실레이트로 전환시킨 후 DMF 중의 나트륨 아지드에 의해 치환시킬 수 있다. 생성된 알킬 아지드를 트리페닐 포스핀 및 습윤 THF의 작용 하에 환원시킬 수 있다. 아민을 이상성 스콧 및 바우만 조건인 수성 비카보네이트 및 디클로로메탄 하에, 또는 디클로로메탄 및 후닉스 염기와 같은 유기 염기로 이루어지는 무수 조건하에 설포닐 클로라이드의 작용에 의해 설포닐화 반응시킬 수 있다. 생성된 중간체를 염기, NaOH, KOH, LiOH 및 알코올 용매, 물 및 테트라하이드로푸란을 포함하는 용매 혼합물을 사용하여 가수 분해시킨다. 하기 실시예 129 내지 132를 방법 F를 사용하여 합성한다.
실시예 129: 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]프로판산
단계 1: 2-브로모-4-클로로아닐린(1.0당량)을 CH2Cl2(0.25M)에 용해시킨 후 트리에틸아민 및 트리플루오로아세틸 무수물(각 1.1당량)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 반응 혼합물로부터 제거하고 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물을 97%의 수율로 수득한다. m/z(M-H)-300.0.
단계 2: N-(2-브로모-4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(단계 1, 1.0당량)를 N2 하에 밀폐 용기 내에서 DMF(0.2M) 중의 3-부틴-1-올(2.0당량), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(2.5%당량), 트리에틸아민(3.0당량), CuI(5%당량)와 혼합하고 120℃에서 4시간 동안 가열한다. 그런 다음 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 또한, 용매를 증발시키고 잔류물을 2% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 기재된 생성물(A)를 67%의 수율로 수득한다. m/z(M-H)-194.09
단계 3: 2-(5-클로로-1H-인돌-2-일)에탄올(단계 2, 1.0당량) 및 이미다졸 (2.0당량)을 실온에서 교반 하에 DMF(0.3M)에 용해시킨 후 3급-부틸클로로디페닐실 란(1.2당량)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 중탄산나트륨 포화 수용액으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하고 잔류물을 용리액으로서 CH2 Cl2로 컬럼 정제하여 목적 생성물을 갈색 검으로서 90% 넘는 수율로 수득한다. m/z(M-H)-433.0
단계 4: 2-({[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌(단계 3, 1.0당량)을 에테르(0.4M)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시킨다. 염화옥살릴(1.2당량)을 격렬하게 교반하면서 위의 차가운 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 EtOH, 이어서 NEt3를 첨가한다. 생성된 혼합물을 추가의 EtOH로 희석시키고 물에 붓는다. EtOAc로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 목적 생성물을 황색 고체로서 70%의 수율로 수득한다. m/z(M-H)-533.0
단계 5: 에틸 [2-({[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일](옥소)아세테이트(단계 4, 1.0당량), Ph2CHBr(1.5당량) 및 Cs2CO3(1.5당량)을 건조 아세토니트릴(0.1M) 중에서 혼합한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 농축시키고 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2로 컬럼 정제하여 목적 생성물을 오렌지색 검으로서 45%의 수율로 수득한다. m/z(M+H)+701.3
단계 6: 에틸 [1-벤즈하이드릴-2-({[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일](옥소)아세테이트(단계 5, 1당량)을 THF(0.1M)에 용해시킨 후 BH3.Me2S(THF 중의 2M)(2당량)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 N2 하에 밤새 교반하면서 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 1N NaOH로 켄칭시킨다. EtOAc로 추출하고 물, 염수로 세척한다. 용매를 제거하여 목적 생성물을 65%의 수율로 수득한다. m/z(M+H)+645.0
단계 7: 2-[1-벤즈하이드릴-2-({[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에탄올(단계 6, 1당량)을 CH2Cl2(0.08M)에 용해시킨 후 1,3-비스(디페닐포스피노)-프로판(DPPP, 0.75당량)을 첨가한다. 용액을 N2 하에 0℃로 냉각시킨 후 교반하면서 CBr4(1.25당량)을 첨가한다. 반응 온도를 실온이 되게 하면서 2시간 동안 계속 교반한다. 용매를 제거하고 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2를 사용하여 단컬럼을 통과시킴으로써 정제하여 목적 생성물을 정량적 수율로 수득한다. m/z(M+H)+708.0
단계 8: 1-벤즈하이드릴-3-(2-브로모에틸)-(2-({[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌(단계 7, 1당량)을 DMF(0.1M) 중에서 메틸-3-(4-머캅톨페닐)프로피오네이트(1.5당량) 및 K2CO3(1.5당량)과 혼합한다. 생성된 혼합물을 N 2 하에 2시간 동안 실온에서 교반한 후 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척한 후 컬럼 정제(용리액 CH2Cl2)하여 80%의 목적 생성물을 갈색 검으로서 수득한다. m/z(M+H)823.0
단계 9: 메틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-2-({[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설파닐)페닐]프로파노에이트(단계 8, 1당량)를 아세토니트릴(0.1M)에 용해시킨 후, N2 하에 분자체(분말, 4A) 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(NMO)(4당량)을 첨가한다. 5분 후 n-Pr4NRuO4(TPAP)(5%당량)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 교반하면서 40℃로 가열하고 1.5시간 방치한다. 용매를 제거하고 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2, 이어서 1% EtOAc/CH2Cl2로 컬럼 정제하여 목적 생성물을 백색 포움으로서 44%의 수율로 수득한다. m/z(M+H)+855.1
단계 10: 메틸 3-(4-{2-[1-벤즈하이드릴-2-({[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}페닐)프로파노에이트(단계 9, 1당량)를 THF(0.1M)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후 nBu4NF(THF 중 1M)(1.2당량)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한 후 실온으로 승온시키고 30분간 교반한다. 용매를 제거한다. 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/CH2Cl2(1:9 내지 1:4)로 컬럼 정제하여 목적 중간체를 백색 포움으로서 90%의 수율로 수득한다. m/z(M+H)+616.20
단계 11: 디클로로메탄(0.02M) 중의 메틸 3-[4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로 -2-(히드록시에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}-설포닐)페닐]프로파노에이트(단계 10, 1당량)를 0℃에서 MeSO2Cl(2.0당량) 및 Et3N(2.5당량)으로 처리하고 1시간 동안 교반한다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 추가 1시간 교반하고 CH2Cl2로 희석시키고 NaH2PO4, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 목적 생성물을 정량적 수율로 수득한다. m/z(M+H)+695.0
단계 11: 메틸 3-(4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}-1H-인돌-3-일)에틸]설포닐}페닐)프로파노에이트(단계 11, 1.0당량)를 DMF (0.03M)에 용해시키고 NaN3(3.0당량)로 처리한다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 동안 교반한 후 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 증발시켜 목적 생성물을 정량적으로 수득한다. m/z(M+H)+641.1
단계 12: 메틸 3-[4-({2-[2-(2-아지도에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]프로파노에이트(단계 12, 1당량)를 THF(0.1M)에 용해시키고 트리페닐포스핀(1.1당량)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 2일간 교반하고 물을 첨가한 후 밤새 교반한다. 용매를 제거하고 잔류물을 용리액으로서 4% MeOH:CH2Cl2로 컬럼 정제하여 목적 생성물을 71%의 수율로 수득한다. m/z(M+H)+615.2
단계 13: 메틸 3-[4-({2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]프로파노에이트(단계 12, 1당량) 및 (3,4-디클로로벤질)설포닐 클로라이드(1.1당량)를 실온에서 CH2Cl2(0.1M)에 용해시킨 후 Na2CO 3 수용액을 교반하면서 첨가한다. 2시간 동안 계속 교반한 후 유기상을 분리하고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 용리액으로서 CH2 Cl2 내지 2% MeOH:CH2Cl2로 컬럼 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 85%의 수율로 수득한다. m/z(M-H)-834.9
단계 14: 메틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]프로파노에이트(단계 13, 1.0당량)을 THF:MeOH(1:1)(0.1M)에 용해시킨 후 1N NaOH를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 제거하고 잔류물을 물에 용해시켜 염기성 용액을 형성하고, 이것을 HCl 희석 용액으로 중화시켜 생성물을 침전시킨다. 고체를 여과하여 모으고 물로 세척하고 헥산으로 세정한 후 건조시켜 목적 생성물을 86%의 수율로 수득한다.
[C41H37Cl3N2O6S2+H]에 대한 HRMS 이론치 823.12314 실측치 823.12292.
실시예 130: 3-(4-{[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(벤질설포닐)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]설포닐}페닐)프로판산
단계 1: 실시예 129, 단계 12에서 얻은 중간체를 실시예 129, 단계 13의 방법에 따라 α-톨루엔설포닐 클로라이드로 처리하여 목적 화합물을 94%의 수율로 수득한다.
단계 2: 위의 중간체를 실시예 129, 단계 14에 기재된 방법에 따라 NaOH로 처리하여 목적하는 산을 92%의 수율로 수득한다.
[C41H39ClN2O6S2+H]에 대한 HRMS 이론치 755.20109 실측치 755.20201.
실시예 131: 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]프로판산
단계 1: 실시예 129, 단계 12에서 얻은 중간체를 실시예 129, 단계 13의 방법에 따라 (2,6-디플루오로-페닐)-메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 목적 화합물을 42%의 수율로 수득한다.
단계 2: 위의 중간체를 실시예 129, 단계 14에 기재된 방법에 따라 NaOH로 처리하여 목적하는 산을 83%의 수율로 수득한다.
[C41H37ClF2N2O6S2+H]에 대한 HRMS 이론치 791.18224 실측치 791.18257.
실시예 132: 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]프로판산
단계 1: 실시예 129, 단계 12에서 얻은 중간체를 실시예 129, 단계 13의 방 법에 따라 (2-플루오로-페닐)-메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 목적 화합물을 42%의 수율로 수득한다.
단계 2: 위의 중간체를 실시예 129, 단계 14에 기재된 방법에 따라 NaOH로 처리하여 목적하는 산을 86%의 수율로 수득한다.
[C41H38ClFN2O6S2+H]에 대한 HRMS 이론치 773.19166 실측치 773.19213.
방법 G
Figure 112004023995219-pct00104

방법 F에서 얻은 중간체를 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 또는 트리플루오로아세트산과 같은 루이스 또는 브뢴스테드 산의 존재하에 알데히드 또는 상응하는 아세탈로 C3위치에서 알킬화 반응될 수 있다. 그런 다음 인돌 질소를 DMF, DMSO 또는 THF와 같은 용매 중에서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, n-BuLi, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 강염기로 처리한 후 적합한 알킬 할라이드에 노출시켜 알킬화할 수 있다. 생성된 티오에테르를 옥손 및 TPAP/NMO를 포함하는 각종 산화제로 산화시킬 수 있다. 생성된 설폰을 TBAF, CsF 또는 HF와 같은 불화물의 작용을 통해 탈보호시킬 수 있다. 생성된 알코올을 예를 들면 메탄 설포닐 클로라이드 및 유기 염기를 사용하여 할라이드 또는 메실레이트로 전환시킨 후 DMF 중의 나트륨 아지드에 의해 치환시킬 수 있다. 생성된 알킬 아지드를 트리페닐 포스핀 및 습윤 THF의 작용 하에 환원시킬 수 있다. 아민을 이상성 스콧 및 바우만 조건인 수성 비카보네이트 및 디클로로메탄 하에, 또는 디클로로메탄 및 후닉스 염기와 같은 유기 염기로 이루어지는 무수 조건하에 설포닐 클로라이드의 작용에 의해 설포닐화 반응시킬 수 있다. 생성된 중간체를 염기, NaOH, KOH, LiOH 및 알코올 용매, 물 및 테트라하이드로푸란을 포함하는 용매 혼합물을 사용하여 가수분해시킨다. 하기 실시예 133, 135 내지 138 및 140 내지 141을 방법 G를 사용하여 합성한다.
실시예 133: 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]프로판산
단계 1: 에틸 4-[(2-옥소에틸)설파닐]프로파노에이트(실시예 129, 단계 3, 4.2당량)를 N2 하에 0℃에서 2-({[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌(1당량), TFA(3당량) 및 1,2-디클로로에탄(0.1M)을 함유하는 용액에 첨가한다. 그런 다음 Et3SiH(12당량)을 첨가하고 반응을 실온으로 되돌린 후 밤새 교반한다. 반응물을 NaHCO3(수용액)으로 켄칭시키고 EtOAc로 추출하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카 겔 컬럼 및 용리액으로서 1:5 EtOAc/헥산으로 정제하여 에틸 4-({2-(2-{[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설파닐)프로파노에이트(황색 오일)을 79%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에틸 4-({2-(2-{[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설파닐)프로파노에이트(1당량)를 N2 하에 0℃에서 DMF(0.38M) 중의 NaH(1.1당량) 현탁액에 첨가한다. 30분 후 Ph2CHBr을 첨가하고 반응물을 실온으로 승온시킨다. 2.5시간 후 반응물을 NH4Cl(수용액)로 켄칭시키고 EtOAc/Et2O 혼합물로 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카 겔 컬럼 및 1:6 EtOAc/헥산으로 정제하여 에틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설파닐)프로파노에이트(황색 검)을 42%의 수율로 수득한다.
단계 3: 에틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설파닐)프로파노에이트(1당량), ACN(0.1M) 및 분자체(프로파노에이트 단위 mmol당 1g)를 함유하는 용액/현탁액에 N2 하에 NMO(4당량)을 첨가한다. 10분 후 TPAP(0.05당량)를 첨가하고 혼합물을 40℃로 가열한다. 2시간 후 반응물을 냉각 및 여과하고 여액을 모은다. 실리카 겔 컬럼 및 1:4 EtOAc/헥산으로 정제하여 에틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)프로파노에이트(백색 고체)를 86%의 수율로 수득한다.
단계 4: 에틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설파닐)프로파노에이트(1당량) 및 THF(0.1M)의 용액에 0℃에서 N2 하에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1M)(1.2당량)를 첨가한다. 반응물을 실온으로 승온시키고 30분 후 NH4Cl(수용액)로 켄칭시킨다. EtOAc로 추출하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카 겔 컬럼 및 1:9 EtOAc/CH2Cl2로 정제하여 에틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]프로파노에이트(백색 고체)를 88%의 수율로 수득한다.
단계 5: CH2Cl2(0.02M) 중의 에틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]프로파노에이트(1당량)의 용액에 0℃에서 N2 하에 CH3SO2Cl(2당량) 및 Et3N(2.5당량)을 첨가한다. 1시간 후 반응물을 실온으로 승온시킨다. 추가 1시간 후에 물을 첨가하고 CH2Cl2로 추출하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거하여 에틸 3-(4-{[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}-1H-인돌-3-일)에틸]설포닐}페닐)프로파노에이트(백색 고체)를 98%의 수율로 수득한다.
단계 6: 에틸 3-(4-{[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}-1H-인돌-3-일)에틸]설포닐}페닐)프로파노에이트(1당량), 나트륨 아지드(5당량) 및 DMF(0.05M)을 N2 하에 함께 놓고 60℃로 가열한다. 1시간 후 반응물을 냉각시키고 물을 첨가한다. EtOAc/Et2O 혼합물로 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거하여 에틸 3-[4-({2-[2-(2-아지도에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]프로파노에이트(담갈색 고체)를 96%의 수율로 수득한다.
단계 7: 에틸 3-[4-({2-[2-(2-아지도에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인 돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]프로파노에이트(1당량), PPh3(지지된 고분자)(1.3당량) 및 THF(0.1M)을 N2 하에 함께 놓고 60℃로 가열한다. 3일 후 물(프로파노에이트 1mmol당 1㎖)을 첨가하고 반응물을 밤새 교반한다. 여과하고 여액을 모은다. 실리카 겔 컬럼 및 CH2Cl2 중의 2% MeOH로 정제하여 에틸 3-[4-({2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]프로파노에이트(담갈색 고체)를 65%의 수율로 수득한다.
단계 8: (2-클로로벤질)설포닐 클로라이드(2.2당량)를 에틸 3-[4-({2-[2-(2- 아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]프로파노에이트(1당량), CH2Cl2(0.08M), 물(1㎖/1㎖ CH2Cl2) 및 Na2 CO3(2.5당량)의 혼합물에 첨가한다. 2시간 후 (2-클로로벤질)설포닐 클로라이드(1.1당량)을 더 첨가한다. 추가 1.5시간 후 유기층을 회수하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카 겔 분취용 플래이트 및 CH2Cl2 중의 2% MeOH로 정제하여 에틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]프로파노에이트(담황색 검)를 75%의 수율로 수득한다.
단계 9: 에틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]프로파노에이트(1당량), THF(0.1M), MeOH(1㎖/1㎖ THF) 및 NaOH(1N)(11당량)를 밤새 함께 교반한다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 물에 취한다. 용액을 1N HCl로 산성화시키고 생성된 침전물을 여과하여 모은다. 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]프로판산(담갈색 고체)을 83%의 수율로 수득한다.
[C39H36ClN3O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 789.16211 실측치 789.16311.
방법 H
Figure 112004023995219-pct00105
Figure 112004023995219-pct00106
적합하게 치환된 인돌-2-카복실레이트를 수소화알루미늄리튬, dibal 등과 같은 적합한 환원제로 환원시킨 후, 생성된 알코올을 스원 산화 조건 또는 기타 산화제 하에 MnO2를 사용하여 2-포르밀 인돌로 산화시킬 수 있다. 그런 다음 인돌 질소를 DMF, DMSO 또는 THF와 같은 용매 중에서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, n-BuLi, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 강염기로 처리한 후 적합한 알킬 할라이드에 노출시켜 알킬화할 수 있다. 알데히드를 니트로메탄 및 아세트산암모늄과 같은 염기로 처리하여 비닐 니트로 중간체를 수득하고 이것을 수소화알루미늄리튬 또는 HCl 중의 Zn(Hg) 아말감과 같은 각종 시약으로 환원시킬 수 있다. 생성된 아민을 이상성 스콧 및 바우만 조건 또는 무수 조건하에 유기 염기와 함께 설포닐 클 로라이드를 사용하여 설포닐화 반응시킬 수 있다. 생성된 설폰아미드를 DMF, DMSO 또는 THF와 같은 용매 중에서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, n-BuLi, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 강염기로 처리한 후 t-부틸디메틸 실릴 클로라이드와 같은 실릴 클로라이드에 노출시켜 보호된 설폰아미드를 생성한다. 이 물질을 POCl3/DMF의 표준 빌스마이어(Vilsmeier) 조건을 사용하여 C3에서 포르밀화 반응시킬 수 있다. 이렇게 형성된 3-포르밀 인돌을 적합한 아민, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 환원제 및 빙초산과 같은 산을 사용하여 환원적으로 아민화 반응시킬 수 있다. 생성된 중간체를 염기, NaOH, KOH, LiOH 및 알코올 용매, 물 및 테트라하이드로푸란을 포함하는 용매 혼합물을 사용하여 가수분해시킨다. 실시예 134를 방법 H에 의해 합성한다.
실시예 134: 4-({[(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(벤질설포닐)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)메틸]아미노}메틸)벤조산
단계 1: 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(1당량)를 THF(0.4M)에 용해시키고, 질소 분위기로 플러슁한 후 혼합물을 0℃로 냉각시키고 LAH(3당량, 1M THF 용액)을 서서히 첨가한다. 반응물을 실온으로 서서히 승온시키고 TLC 분석이 완결을 나타낼 때까지 교반한다. 플라스크를 0℃로 냉각시킨 후 NaOH(60㎖, 3N 용액)을 서서히 첨가하고 2개의 층이 얻어질 때까지 반응물을 교반한다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 목적하는 알코올을 수득하고 다음 단계에 정제 없이 사용한다.
단계 2: 위의 생성물(1당량)을 THF(0.5M)에 용해시키고 이산화망간(3당량)으로 처리하고 TLC 분석으로 반응의 종결이 확인될 때까지 1.5시간 동안 교반한다. 반응물을 셀 라이트를 통해 여과시키고 황산마그네슘으로 건조 및 농축시켜 목적하는 조 알데히드를 82%의 수율로 수득한다.
단계 3: 25℃에서 DMF(0.36M) 중의 위의 인돌(1.0당량)에 NaH(1.2당량, 60% 유중 현탁액)를 첨가하고, 갈색 용액을 0 내지 -5℃에서 1시간 동안 교반한 후 브로모디페닐메탄(1.1당량)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 이어서, 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 60%의 목적 생성물을 수득한다.
단계 4: CH3NO2(0.075M) 중의 위의 알데히드(1.0당량)에 아세트산암모늄(9당량)를 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 작은 부피로 농축시킨 후 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척한다. 수성상을 EtOAc로 추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 니트로올레핀(51%의 수율)을 수득한다.
단계 5: 아연말(20당량)을 5% HCl 수용액(8M Zn/5% HCl)에 현탁시킨다. 이 혼합물에 HgCl2(0.28당량)을 첨가한다. 혼합물을 10분간 흔들어 섞고 수성상을 따라내고 새로운 5% HCl로 교체시키고 다시 혼합물을 5분간 흔든 후 수성상을 제거한다. 이렇게 하여 생성된 아연-수은 아말감을 THF 중의 니트로올레핀(0.04M 니트로올레핀/THF)(1.0당량) 및 진한 HCl(80당량)의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 부드럽게 환류하면서 유지시킨다. 생성물이 형성된 후 TLC 분석을 한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀 라이트를 통해 여과시켜 고체를 제거한다. 진한 NH4OH를 용액상에 첨가하고 혼합물을 회전 증발기로 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2 및 진한 NH4OH에 용해시킨다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하고 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켜 목적하는 조 아민(100%)을 수득하고 다음 단계에 정제 없이 사용한다.
단계 7: CH2Cl2(0.07M) 중의 위의 아민(1.0당량) 및 NaHCO3 포화 용액(0.14M)에 α-톨루엔설포닐 클로라이드(1.0당량)을 첨가한다. 1시간 후 혼합물을 포화된 중탄산나트륨에 붓고 CH2Cl2로 추출한다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(10% EtOAc-헥산→20% EtOAc-헥산을 사용한 구배 용리)하여 40%의 목적하는 설폰아미드를 수득한다.
단계 8: 위의 설폰아미드를 질소 분위기 하에 DMF(0.5M)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 수소화나트륨(1.05당량, 60% 유분산액)으로 처리하고, 음이온이 생성되도록 15분간 교반하고, t-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.2당량)로 처리한 후 0℃에서 2시간 동안 교반시키고 TLC 분석으로 반응이 종결됨을 확인한다. 반응물을 1/2 염화암모늄 포화 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켜 처리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2회)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수(1회)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 목적하는 조 설폰아미드를 정량적 수율로 수득한다.
단계 9: DMF(약 1㎖)에 옥시염화인(1.2당량)을 첨가하고, 10분간 교반한 후 DMF(0.8M) 중의 위의 인돌(1당량)의 용액을 첨가한다. 생성된 적색 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고 물로 희석시킨 후 pH를 8로 조정하고(첨가된 수용액의 총부피는 처음 첨가된 DMF의 3/4) 반응물을 2시간 동안 환류시키고 최종적으로 냉각시키고 디클로로메탄으로 추출한 후 수성층을 디클로로메탄(2회)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수(1회)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜 조 알데히드를 75%의 수율로 수득하고 추가의 정제 없이 사용한다.
단계 10: THF(1.2M) 중의 위의 알데히드(1당량)에 4-아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.2당량), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(1.5당량) 및 아세트산(빙초산, 1.5당량)을 첨가한다. 반응물을 밤새 교반한 후 중탄산나트륨 포화 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 마무리 처리하고, 층을 분리시켜 수성층을 디클로로메탄(2회)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수(1회)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시키고 크로마토그래피로 정제하여 37%의 목적 생성물을 수득한다.
단계 11: 생성된 에스테르를 THF(0.07M) 및 충분량의 MeOH 중에서 1N NaOH(5 당량)와 함께 교반하여 가수분해함으로써 투명 용액을 생성한다. 출발 물질의 소멸에 대해 TLC(10% MeOH-CH2Cl2)로 반응을 관찰한다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고 H2O로 희석시키고 1M HCl를 사용하여 ph 5로 산성화시킨다. 수성상을 EtOAc로 추출하고 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켜 목적 생성물을 83%의 수율로 수득한다.
[C39H36ClN3O4S-H]에 대한 HRMS 이론치 676.20423 실측치 676.20397.
실시예 135: 4-{[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(벤질설포닐)아미노]-에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]설포닐}벤조산
단계 1: 2-(5-클로로-1H-인돌-2-일)에탄올(1당량)을 3급-부틸디페닐클로로실란(1.2당량), 이미다졸(2.5당량) 및 DMF(1.8M)을 함유하는 용액에 (N2 하에) 첨가한다. 반응물을 밤새 교반한다. NaHCO3(수용액)으로 켄칭시키고 Et2O/EtOAc 혼합물로 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카 겔 컬럼 및 용리액으로서 1:4 헥산/CH2Cl2로 정제한다. 2-({[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌(황색 오일)을 98%의 수율로 수득한다.
단계 2: 2-({[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌(1당량), TFA(3당량) 및 1,2-디클로로에탄(0.1M)을 함유하는 용액에 N2 하에 0℃에서 메틸 4-[(2-옥소에틸)설파닐]벤조에이트(3.7당량)를 첨가한다. 이어서, Et3SiH(12당량)을 첨가하고 반응물을 실온이 되게 하고 밤새 교반한다. 반응물을 NaHCO3(수용액)으로 켄칭시키고 EtOAc로 추출하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카 겔 컬럼 및 용리액으로서 1:5 EtOAc/헥산으로 정제한다. 메틸 4-({2-[2-(2-({[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설파닐)벤조에이트(황색 고체)를 79%의 수율로 수득한다.
단계 3: 메틸 4-({2-[2-(2-({[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설파닐)벤조에이트(1당량)을 N2 하에 0℃에서 DMF(0.37M) 중의 NaH(1.1당량)의 현탁액에 첨가한다. 30분 후 Ph2CHBr(1.8당량)을 첨가하고 반응물을 실온으로 승온시킨다. 3시간 후 반응물을 NH4Cl(수용액)로 켄칭시키고 EtOAc/EtO2 혼합물로 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카 겔 컬럼 및 용리액으로서 1:5 EtOAc/헥산으로 정제한다. 메틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설파닐)페닐]벤조에이트(황색 검)를 65%의 수율로 수득한다.
단계 4: 메틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설파닐)페닐]벤조에이트(1당량), ACN(0.1M) 및 분자체(벤조에이트 단위 mmol당 1g)를 함유하는 용액/현탁액에 N2 하에 NMO(4당량)을 첨가한다. 10분 후 TPAP(0.12당량)를 첨가하고 혼합물을 40℃로 가열한다. 1.5시간 후 반응물을 냉각시키고 여과시킨 후 여액을 모은다. 실리카 겔 컬럼 및 1:5 EtOAc/헥산으로 정제한다. 메틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(백색 고체)를 71%의 수율로 수득한다.
단계 5: 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1M)(1.2당량)를 0℃에서 N2 하에 메틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(1당량) 및 THF(0.1M)의 용액에 첨가한다. 반응물을 실온으로 승온시키고 1시간 후에 NH4Cl(수용액)로 켄칭시킨다. EtOAc로 추출하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카 겔 컬럼 및 1:9 EtOAc/CH2Cl2로 정제한다. 메틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(백색 고체)를 86%의 수율로 수득한다.
단계 6: CH3SO2Cl(2당량) 및 Et3N(2.5당량)을 0℃에서 N2 하에 CH2Cl2(0.02M) 중의 메틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-히드록시에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(1당량)의 용액에 첨가한다. 1시간 후 반응물을 실온으로 승온시킨다. 추가 1시간 후 물을 첨가하고 CH2Cl2로 추출하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거하고 메틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}-1H-인돌-3-일)에틸]설포닐}페닐)벤조에이트(담황색 고체)를 99%의 수율로 수득한다.
단계 7: 메틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[(메틸설포닐)옥시]에틸}-1H-인돌-3-일)에틸]설포닐}페닐)벤조에이트(1당량), 나트륨 아지드(5당량), 및 DMF(0.05M)를 N2 하에 함께 놓고 60℃로 가열한다. 1시간 후 반응물을 냉각시키고 물을 첨가한다. EtOAc/Et2O 혼합물로 추출하고 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거하고 메틸 3-[4-({2-[2-(2-아지도에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(담황색 고체)를 99%의 수율로 수득한다.
단계 8: 메틸 3-[4-({2-[2-(2-아지도에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인 돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(1당량), PPh3(2당량), 및 THF(0.1M)를 N2 하에 함께 놓고 밤새 교반한다. 물(벤조에이트 1mmole 당 1㎖)을 첨가하고 반응물을 다시 밤새 교반한다. 용액을 농축시키고 실리카 겔 컬럼 및 3:1 EtOAc/헥산 이어서 CH2Cl2 중의 5% MeOH로 정제한다. 메틸 3-[4-({2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(담황색 고체)를 99%의 수율로 수득한다.
단계 9: 알파-톨루엔 설포닐 클로라이드(2당량)을 메틸 3-[4-({2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(1당량), CH2Cl2(0.08M), 물(1㎖/1㎖ CH2Cl2) 및 Na2CO 3(2.5당량)의 혼합물에 첨가한다. 2시간 후 유기층을 회수하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카 겔 분취용 플래이트 및 CH2Cl2 중의 3% MeOH로 정제하여 메틸 4-{[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(벤질설포닐)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]설포닐}벤조에이트(회백색 고체)를 94%의 수율로 수득한다.
단계 10: 메틸 4-{[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(벤질설포닐)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]설포닐}벤조에이트(1당량), THF(0.1M), MeOH(1㎖/1㎖ THF) 및 NaOH(1N)(11당량)를 밤새 함께 교반한다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 물에 취한다. 용액을 1N HCl로 산성화시키고 생성된 침전물을 여과하여 모은다. 4-{[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(벤질설포닐)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸]설포닐}벤조산(회백색 고체)을 92%의 수율로 수득한다.
[C39H35ClN2O6S2-H]에 대한 HRMS 이론치 725.15523 실측치 725.15437.
실시예 136: 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로벤질)-설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)벤조산
단계 1: (2-클로로벤질)설포닐 클로라이드(3.4당량)를 메틸 3-[4-({2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(실시예 135, 단계 8, 1당량), CH2Cl2(0.08M), 물(1㎖/1㎖ CH2Cl2) 및 Na2CO3(2.5당량)의 혼합물에 첨가한다. 2시간 후 (2-클로로벤질)설포닐 클로라이드(3.4당량)를 더 첨가한다. 추가 1.5시간 후 유기층을 회수하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카 겔 분취용 플래이트 및 CH2Cl2 중의 3% MeOH로 정제하여 메틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(오렌지색 검)를 40%의 수율로 수득한다.
단계 2: 메틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(1당량), THF(0.1M), MeOH(1㎖/1㎖ THF) 및 NaOH(1N)(11당량)를 밤새 함께 교반한다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 물에 취한다. 용액을 1N HCl로 산성화시키고 생성된 침전물을 여과하여 모은다. 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)벤조산(적오렌지색 고체)을 80%의 수율로 수득한다.
[C39H34Cl2N2O6S2+H]에 대한 HRMS 이론치 761.13081 실측치 761.13146.
실시예 137: 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디플루오로벤질)-설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)벤조산
단계 1: (2,6-디플루오로벤질)설포닐 클로라이드(3.4당량)를 메틸 3-[4-({2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(실시예 135, 단계 8, 1당량), CH2Cl2(0.08M), 물(1㎖/1㎖ CH2Cl 2) 및 Na2CO3(2.5당량)의 혼합물에 첨가한다. 2시간 후 유기층을 회수하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카 겔 분취용 플래이트 및 CH2Cl2 중의 3% MeOH로 정제하여 메틸 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(회백색 고체)를 87%의 수율로 수득한다.
단계 2: 메틸 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)벤조에이트(1당량), THF(0.1M), MeOH (1㎖/1㎖ THF) 및 NaOH(1N)(11당량)를 밤새 함께 교반한다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 물에 취한다. 용액을 1N HCl로 산성화시키고 생성된 침전물을 여과하여 모은다. 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)벤조산(황백색 고체)을 96%의 수율로 수득한다.
[C39H33ClF2N2O6S2-H]에 대한 HRMS 이론치 761.13638 실측치 761.13565.
실시예 138: 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)벤조산
단계 1: (2-플루오로벤질)설포닐 클로라이드(3.4당량)를 메틸 3-[4-({2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(실시예 135, 단계 8, 1당량), CH2Cl2(0.08M), 물(1㎖/1㎖ CH2Cl2 ) 및 Na2CO3(2.5당량)의 혼합물에 첨가한다. 2시간 후 유기층을 회수하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카 겔 분취용 플래이트 및 CH2Cl2 중의 3% MeOH로 정제하 여 메틸 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(회백색 고체)를 82%의 수율로 수득한다.
단계 2: 메틸 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)벤조에이트(1당량), THF(0.1M), MeOH(1㎖/1㎖ THF) 및 NaOH(1N)(11당량)를 밤새 함께 교반한다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 물에 취한다. 용액을 1N HCl로 산성화시키고 생성된 침전물을 여과하여 모은다. 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)벤조산(회백색 고체)을 99%의 수율로 수득한다.
[C39H34ClFN2O6S2-H]에 대한 HRMS 이론치 743.1458 실측치 743.14511.
실시예 139: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-피롤리딘-1-일-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산
단계 1: 실시예 87, 단계 1에서 얻은 중간체 및 피롤리딘으로부터 실시예 87, 단계 2의 방법에 따라 화합물을 컬럼 정제 없이 92%의 수율로 제조한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1 단계 8에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 92%의 수율로 수득한다.
[C38H40ClN3O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 684.23044 실측치 684.23009.
실시예 140: 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)벤조산
단계 1: (3,4-디클로로벤질)설포닐 클로라이드(2.1당량)를 메틸 3-[4-({2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(실시예 135, 단계 8, 1당량), CH2Cl2(0.08M), 물(1㎖/1㎖ CH2Cl 2) 및 Na2CO3(2.5당량)의 혼합물에 첨가한다. 1시간 후 유기층을 회수하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카 겔 분취용 플래이트 및 CH2Cl2 중의 3% MeOH로 정제하여 메틸 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(백색 고체)를 87%의 수율로 수득한다.
단계 2: 메틸 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)벤조에이트(1당량), THF(0.1M), MeOH(1㎖/1㎖ THF) 및 NaOH(1N)(11당량)를 밤새 함께 교반한다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 물에 취한다. 용액을 1N HCl로 산성화시키고 생성된 침전물을 여과하여 모은다. 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)벤조산(황백색 고체)을 93%의 수율로 수득한다.
[C38H33Cl3N2O6S2-H]에 대한 HRMS 이론치 793.07728 실측치 793.07629.
실시예 141: 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디메틸벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)벤조산
단계 1: (2,6-메틸벤질)설포닐 클로라이드(3.0당량, 실시예 52, 단계 1)를 메틸 3-[4-({2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(실시예 135, 단계 8, 1당량), CH2Cl2(0.08M), 물(1㎖/1㎖ CH2Cl2) 및 Na2CO3(2.5당량)의 혼합물에 첨가한다. 2시간 후 유기층을 회수하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 실리카 겔 분취용 플래이트 및 CH2Cl2 중의 3% MeOH로 정제하여 메틸 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디메틸벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]벤조에이트(담갈색 고체)를 81%의 수율로 수득한다.
단계 2: 메틸 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디메틸벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)벤조에이트(1당량), THF(0.1M), MeOH(1㎖/1㎖ THF) 및 NaOH(1N)(11당량)를 밤새 함께 교반한다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 물에 취한다. 용액을 1N HCl로 산성화시키고 생성된 침전물을 여과하여 모은다. 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디메틸벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)벤조산(백색 고체)을 99%의 수율로 수득한다.
[C41H39ClN2O6S2+H]에 대한 HRMS 이론치 753.18653 실측치 753.18597.
방법 J
Figure 112007087038906-pct00107
Figure 112007087038906-pct00186
방법 J는 본 명세서에 포함된 화합물들의 하위 그룹에 대한 다른 반응도를 제공한다. 적합하게 치환된 아닐린을 ICl, I2 또는 Br2을 사용하여 할로겐화시킨 후 아민을 예를 들면 트리에틸아민 및 클로로포르메이트를 사용하여 카바메이트로서 보호시킨다. 이 아릴 할라이드를 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 Pd 및 구리 촉매의 반응 하에 적합하게 관능화된 알킨에 결합시킨다. 수득된 생성물을 알릴 클로라이드 및 치환된 옥시란의 존재하에 Pd 촉매를 사용하여 폐환시킨다. 그런 다음 인돌 질소를 DMF, DMSO 또는 THF와 같은 용매 중에서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, n-BuLi, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 강염기로 처리한 후 적합한 알킬 할라이드에 노출시켜 알킬화할 수 있다. 알릴 인돌을 9-BBN로 처리한 후 팔라듐 촉매, 이어서 아릴 또는 비닐 요오다이드로 처리하여 스즈키 (Suzuki) 결합 반응을 수행한다. 생성된 중간체를 히드라진 또는 알킬 아민을 사용하여 탈보호시켜 1급 아민을 수득한다. 이 아민을 이상성 조건인 수성 중탄산나트륨/디클로로메탄 하에, 또는 장애 유기 아민 염기를 첨가한 유기 용매 중에서 필수적 설포닐 클로라이드로 처리한다. 최종적 가수분해를 실온 또는 승온 하에 물 및 메탄올 및 THF 중에서 수산화나트륨을 사용하여 염기성 조건하에 달성한다. 다른 방법으로, 승온에서(50℃ 내지 100℃) THF 또는 DMF와 같은 용매 중에 나트륨 티오메톡시드로 처리함으로써 분해시킬 수도 있다.
방법 K
Figure 112004023995219-pct00109
방법 K는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법을 제공한다. 적합하게 치환된 아닐린을 ICl, I2 또는 Br2을 사용하여 할로겐화시킨 후 아민을 예를 들면 트리플루오로아세틸 무수물 트리에틸아민 및 디메틸아미노 피리딘을 사용하여 카바메이트 또는 아미드로서 보호시킨다. 그런 다음 이 중간체를 염기의 존재하에 팔라듐 및 구리 촉매 하에 적합하게 관능화된 알킨과 반응시킨다. 수득된 아릴 알킨을 피페리딘과 같은 아민과 함께 가열함으로써 인돌로 폐환시킨다. 표준 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건, 포스핀, 아조디카복실레이트 및 프탈아미드를 사용하여 보호된 아민을 생성한다. 인돌을 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 또는 트리플루오로아세트산과 같은 루이스 또는 브뢴스테드 산의 존재하에 알데히드 또는 상응하는 아세탈로 C3위치(인돌 3위치의 탄소 원자)에서 알킬화 반응시킬 수 있다. 그런 다음 인돌 질소를 DMF, DMSO 또는 THF와 같은 용매 중에서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, n-BuLi, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 강염기로 처리한 후 적합한 알킬 할라이드에 노출시켜 알킬화할 수 있다. 얻어진 중간체를 히드라진 또는 알킬 아민을 사용하여 탈보호시켜 1급 아민을 수득한다. 이 아민을 이상성 조건인 수성 중탄산나트륨/디클로로메탄 하에, 또는 장애 유기 아민 염기를 첨가한 유기 용매 중에서 필수적 설포닐 클로라이드로 처리한다. 최종적 가수분해를 실온 또는 승온 하에 물 및 메탄올 및 THF 중에서 수산화나트륨을 사용하여 염기성 조건하에 달성한다. 다른 방법으로, 승온에서(50℃ 내지 100℃) THF 또는 DMF와 같은 용매 중에 나트륨 티오메톡시드로 처리함으로써 분해시킬 수도 있다.
방법 L
Figure 112004023995219-pct00110
방법 L은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법을 제공한다. 적합하게 치환된 할로 아닐린(방법 J 및 K 참조), 및 대칭 알킨올 또는 단일보호된 알킨올, 예를 들면 THP 보호기를 염기, 구리 및 팔라듐 촉매의 존재하에 반응시킨 후, 단일보호된 매질이 사용된 경우 산성 조건하에서 탈보호시켜 대칭의 인돌 디올을 수득한다. 디올을 적합한 용매 중에서 카보닐 디이미다졸로 처리하여 탈대칭시킨 후 1급 아민을 표준 미츠노부 조건하에 포스핀, 아조디카복실레이트 및 알코올을 사용하여 치환시켜 목적하는 에테르를 생성한다. 카바메이트를 나트륨 아지드와의 반응에 의해 개방시켜 알킬 아지드를 수득한다. 그런 다음 인돌 질소를 DMF, DMSO 또는 THF와 같은 용매 중에서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, n-BuLi, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 강염기로 처리한 후 적합한 할라이드에 노출시켜 알킬화할 수 있다. 습윤 THF 중의 트리페닐 포스핀으로 처리하여 목적하는 알킬 아민을 얻는다. 이 아민을 이상성 조건인 수성 중탄산나트륨/디클로로메탄 하에, 또는 장애 유기 아민 염기를 첨가한 유기 용매 중에서 필수적 설포닐 클로라이드로 처리한다. 최종적 가수분해를 실온 또는 승온 하에 물 및 메탄올 및 THF 중에서 수산화나트륨을 사용하여 염기성 조건하에 달성한다. 다른 방법으로, 승온에서(50℃ 내지 100℃) THF 또는 DMF와 같은 용매 중에 나트륨 티오메톡시드로 처리함으로써 분해시킬 수도 있다.
방법 M
Figure 112007087038906-pct00187
Figure 112007087038906-pct00188
Figure 112007087038906-pct00113
방법 M은 본 발명의 화합물을 제공하기 위한 추가의 방법을 제공한다. 적합하게 치환된 아닐린을 ICl, I2 또는 Br2을 사용하여 할로겐화한 후 아민을 유기 염 기 및 할라이드를 사용하여 알킬화한다. 이렇게 형성된 알킬 아민을 포스핀 및 필수의 알킨을 사용하거나 사용하지 않고 클로라이드 공급원 염기의 존재하에 팔라듐 촉매 조건하에 반응시켜 인돌을 수득한다. 알킨에서 Z가 NHSO2(CH2)n2X 1R1인 경우, 실온 또는 승온 하에 물 및 메탄올 및 THF 중에서 수산화나트륨을 사용하여 염기성 조건하에 가수분해함으로써 합성을 마친다. 다른 방법으로, 승온에서(50℃ 내지 100℃) THF 또는 DMF와 같은 용매 중에 나트륨 티오메톡시드로 처리함으로써 분해시킬 수도 있다.
Z가 NH2인 경우
생성된 인돌을 이어서 이상성 조건인 수성 중탄산나트륨/디클로로메탄 하에, 또는 장애 유기 아민 염기를 첨가한 유기 용매 중에서 필수적 설포닐 클로라이드로 처리할 수 있다. 최종적 가수분해를 실온 또는 승온 하에 물 및 메탄올 및 THF 중에서 수산화나트륨을 사용하여 염기성 조건하에 달성한다. 다른 방법으로, 승온에서(50℃ 내지 100℃) THF 또는 DMF와 같은 용매 중에 나트륨 티오메톡시드로 처리함으로써 분해시킬 수도 있다.
Z가 OH인 경우
생성된 알코올을 예를 들면 메탄 설포닐 클로라이드 및 유기 염기를 사용하여 할라이드 또는 메실레이트로 전환시킨 후 DMF 중의 나트륨 아지드에 의해 치환시킬 수 있다. 생성된 알킬 아지드를 트리페닐 포스핀 및 습윤 THF의 작용 하에 환원시킬 수 있다. 아민을 이상성 스콧 및 바우만 조건인 수성 비카보네이트 및 디클로로메탄 하에, 또는 디클로로메탄 및 후닉스 염기와 같은 유기 염기로 이루어지는 무수 조건하에 설포닐 클로라이드의 작용에 의해 설포닐화 반응시킬 수 있다. 생성된 중간체를 염기, NaOH, KOH, LiOH 및 알코올 용매, 물 및 테트라하이드로푸란을 포함하는 용매 혼합물을 사용하여 가수분해시킨다.
방법 N
Figure 112007087038906-pct00189

Figure 112007087038906-pct00115
방법 N은 본 발명의 화합물의 하위 그룹을 제공하기 위한 추가의 방법을 제공한다. C3 관능화된-2-포르밀 인돌(방법 A 참조)을 비티히(Wittig) 또는 다른 유기 금속 조건하에 반응시켜 알케노에이트 에스테르를 생성한다. 이 에스테르를 Pd으로 처리하여 산으로 전환시키고, 생성된 불포화산을 수소 첨가에 의해 환원시킨다. 알킬 산을 옥살릴 클로라이드 또는 산 플루오라이드의 작용 하에 불화시아누르를 통해 산 클로라이드로 전환시켜 활성화시킨 후, 적합한 보로히드라이드 환원제로 처리하여 알코올을 생성한다. 알코올을 트리페닐 포스핀 및 카본테트라브로마이드를 사용하여 브로마이드로 전환시킨 후, 1급 설폰아미드를 NaH, n-BuLi 등과 같은 강염기로 처리하여 생성한 설폰아미드의 음이온으로 치환시켜 목적하는 2급 설폰아미드를 수득한다. 얻어진 에스테르 중간체를 염기, NaOH, KOH, LiOH 및 알코올 용매, 물 및 테트라하이드로푸란을 포함하는 용매 혼합물을 사용하여 가수분해시킨다.
실시예 142: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{3-[(벤질설포닐)아미노]프로필}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 5.0g의 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-포르밀-1H-인돌-3-일)-에톡시]-벤조산 메틸 에스테르(실시예 1, 단계 4)(0.0092M, 1.0당량) 및 5.0g의 알릴(트리페닐 포스포르아닐리덴)아세테이트(0.0139M, 1.5당량)을 실온에서 250㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 담황색 용액을 1시간 동안 교반한다. TLC는 1:1 헥산/에틸 아세테이트 중에서 +0.5의 Rf에서 새로운 점을 나타내고 출발 인돌이 잔류하지 않는다. 반응물을 500㎖의 에틸 아세테이트에 붓고 물(2x125㎖) 및 염수(2x125㎖)로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한다. 여액을 증발시켜 황색 오일을 수득하고 이것을 50㎖의 1:1 헥산/에틸 아세테이트에 용해시키고 실리카 겔 플러그를 통해 여과시켜 기저선 물질을 제거한다. 잔류하는 5.23g의 4-{2-[2-(2-알릴옥시카보닐-비닐)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르를 황색 오일로서 수득한다(91%의 수율).
단계 2: 6.12g의 4-{2-[2-(2-알릴옥시카보닐-비닐)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르(0.098M, 1당량) 및 1.12g의 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.001M, 0.1당량)을 75㎖의 THF에 첨가한다. 반응물에 8.60㎖의 모르폴린(0.098M, 1당량)을 20분에 걸쳐 적가한다. 첨가가 완료된 후 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응물을 250㎖의 에틸 아세테이트에 붓고 유기 용액을 1N NaOH(2x75㎖)로 추출한다. 수성층을 합하고 1N HCl로 산성화시키고 산성 용액을 에틸 아세테이트(3x75㎖)로 추출한다. 유기층을 합하고 염수(1x50㎖)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 증발시켜 4-{2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-카복시-비닐)-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르를 황색 오일로서 수득한다(5.40g, 97%의 수율).
단계 3: 400㎎의 4-{2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-카복시-비닐)-5-클로로-1H-인 돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르(0.0007M, 1당량)를 15㎖의 메탄올에 용해시킨다. 이 용액에 80㎎의 5% 활성 탄소상 팔라듐을 메탄올 5㎖ 중의 슬러리로서 첨가한다. 흑색 현탁액을 벌룬을 통해 수소 분위기 하에 놓고 실온에서 24시간 동안 교반한다. 수소를 비우고 메탄올 5㎖ 중의 5% 활성 탄소상 팔라듐 80㎎을 추가로 첨가하고 반응물을 다시 벌룬을 통해 수소 분위기 하에 놓고 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응물을 NMR을 통해 관찰하고 이 시점에서 전환이 완결된 것으로 나타난다. 반응물을 셀 라이트를 통해 여과시키고 여액을 증발시켜 4-{2-[1-벤즈하이드릴 -2-(2-카복시-에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르를 황록색 오일로서 수득한다(320㎎, 79%의 수율).
단계 4: 100㎎의 4-{2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-카복시-에틸)-5-클로로-1H-인 돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르(0.0002M, 1당량)를 1.0㎖의 무수 염화메틸렌에 용해시킨다. 이 용액에 33.5㎎의 옥살릴 클로라이드(0.0003M, 1.5당량)를 첨가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그런 다음 반응물을 증발 건조시키고 잔류물을 1.0㎖의 무수 에틸 에테르에 용해시키고 0.027㎖의 TMEDA를 첨가한다. 이 용액에 문헌[Tet. Lett. 제22권, 제4723쪽, 1981]의 방법에 의해 제조된 아연 보로히드라이드 에테르 용액 0.35㎖를 첨가한다. 반응물을 실온에서 15분간 교반하고 1.0㎖의 물로 켄칭시킨다. 반응물을 10㎖의 에틸 에테르로 희석시키고 수층을 분리시키고 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과 및 증발시켜 투명 오일을 수득한다. 오일을 에틸 아세테이트/헥산(1:9)으로 크로마토그래피하여 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(3-히드록시-프로필)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르를 백색 포움으로서 단리시킨다(81㎎, 83%의 수율).
단계 5: 104.0㎎의 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(3-히드록시-프로필)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르(0.0002M, 1.0당량)를 2.0㎖의 무수 염화메틸렌에 용해시킨다. 용액에 116.0㎎의 폴리스티렌 결합된 트리페닐포스핀을 첨가한 후(1.61mmol/g, 0.0002M, 1.0당량) 125.0㎎의 사브롬화탄소 (0.0004M, 2당량)를 첨가한다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이 시점에서 반응물을 여과시키고 여액을 증발시켜 오렌지색 오일을 수득한다. 오일을 에틸 아세테이트/헥산(2:98)으로 컬럼 크로마토그래피 정제하여 100㎎(86%)의 4-{2-[1-벤즈하이드릴-2-(3-브로모-프로필)-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르를 황색 포움으로서 수득한다.
단계 6: 33.3㎎의 α-톨루엔 설폰아미드(0.0002M, 1.2당량)를 0.5㎖의 DMF에 용해시키고, 0.5㎖ DMF 중의 60% 수소화나트륨(0.0002M, 1.2당량)의 슬러리 8.0㎎을 첨가한다. 반응물을 30분간 교반시키고 이 시점에서 0.5㎖ DMF 중의 100㎎의 4-{2-[1-벤즈하이드릴-2-(3-브로모-프로필)-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르(0.0002M, 1.0당량)를 첨가하고 용액을 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 켄칭시키고 10㎖의 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 유기층을 물(2x5㎖) 및 염수(2x5㎖)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 황색 오일을 수득한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 5:95)로 정제하여 20㎎(17%)의 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(3-페닐메탄설포닐아미노-프로필)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르를 투명 오일로서 수득한다.
단계 7: 실시예 6의 인돌 20.0㎎(0.00002M, 1당량)을 실시예 1, 단계 8과 같이 가수분해하여 표제 화합물을 수득한다(13.0㎎, 88%의 수율). m/z(M-1)691.
방법 O
Figure 112007087038906-pct00190
적합하게 치환된 할로 아민을 (Pdii 및 적합한 염기의 존재하에 알킨올을 사용하여) 적합한 할라이드 및 3급 아민 염기와 반응시켜 쇼니기시루 (Shonigishiru) 커플링을 위한 N-알킬화 매질을 수득한다. 이 아릴알키놀을 구리 할라이드 및 열의 작용 하에 인돌로 고리화시킨다. 유리된 알코올을 이미다졸과 같은 염기의 존재하에 염화실릴과 반응시켜 실릴 보호 그룹으로 보호시킨다. 이 인돌을 적합한 산 클로라이드와 반응시켜 C3 아실화 반응시킨 후 생성된 화합물을 임의의 환원제, 바람직하게는 보란 또는 보란 착체로 환원시킨다. 그런 다음 1급 아민을 옥살릴 클로라이드/DMSO(스원 조건) 또는 TPAP/NMO와 같은 임의의 산화제에 의해 알데하이드로 산화시킨다. 이 알데히드를 보로히드라이드 환원제 및 일부 경우 프로틴산, 및 1급 또는 2급 아민을 포함하는 환원성 아민화 조건으로 처리한다. 실릴 에테르를 CsF, TBAF, HF 등을 포함하는 플루오라이드 공급원으로 탈보호화시킨다. 그런 다음 이 유리 알코올을 CBr4 및 포스핀을 사용하여 이탈기인 할라이드로 전환시키거나 메탄 설포닐 클로라이드 및 3급 아민을 사용하여 설포네이트로 전환시킨다. 활성화된 알코올을 DMF 또는 DMSO 중에서 나트륨 아지도와 반응시켜 목적하는 아지드를 수득하고 이것을 다시 슈타우딩거(Staudinger) 조건인 포스핀 및 THF/H2O 하에 환원시키거나 수소 및 적합한 촉매를 사용하여 수소 첨가시킨다. 아민을 이상성 스콧 및 바우만 조건인 수성 비카보네이트 및 디클로로메탄 하에, 또는 디클로로메탄 및 후닉스 염기와 같은 유기 염기로 이루어지는 무수 조건하에 설포닐 클로라이드의 작용에 의해 설포닐화 반응시킬 수 있다. 생성된 중간체를 염기, NaOH, KOH, LiOH 및 알코올 용매, 물 및 테트라하이드로푸란을 포함하는 용매 혼합물을 사용하여 가수분해시킨다.
하기 실시예 143 내지 151을 방법 N으로 합성한다.
실시예 143: 4-{[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(벤질설포닐)아미노]에틸}-5-클로 로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}벤조산
단계 1: DMF(250㎖) 중의 4-클로로-2-요오도아닐린(16.5 g, 65.1mmol)의 용액에 실온에서 □-브로모디페닐메탄(21.5g, 84.6mmol) 및 iPr2NEt(23㎖, 130mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 가열한다. 휘발성 물질을 감압 제거시킨 후 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물(3회) 및 염수로 세척하고 MgS04로 건조시킨다. Si02 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 5% EtOAc/헥산)로 정제하여 목적하는 벤즈하이드릴-(4-클로로-2-요오도-페닐)-아민(26.1g, 97%의 수율)을 황색 고체로서 수득한다.
단계 2: 벤즈하이드릴-(4-클로로-2-요오도-페닐)-아민(26.1g, 62.2mmol), PdCl2(PPh3)2(1.90g, 2.67mmol), CuI(1.2g, 6.2mmol), 3-부틴-1-올 및 Et3N(120㎖)의 혼합물을 45℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과시키고 EtOAc로 세정한다. 여액을 농축시키고 EtOAc에 재용해시키고, 물(3회) 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 조 4-[2-(벤즈하이드릴-아미노)-5-클로로-페닐]-부트-3-인-1-올(25.5g)을 추가의 정제 없이 직접 다음 단계에 사용한다.
단계 3: DMF(200㎖) 중의 조 4-[2-(벤즈하이드릴-아미노)-5-클로로-페닐]-부트-3-인-1-올(25.5g) 및 CuI(2.7g, 14.1mmol)의 용액을 125℃에서 24시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과시키고 EtOAc로 세정한다. 여액을 농축시키고 EtOAc에 재용해시키고 물(3회) 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)로 목적하는 2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-2-일)-에탄올을 황색 고체(14.5g, 2단계에 걸쳐 73%)로서 수득한다.
단계 4: CH2Cl2(190㎖) 중의 2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-2-일)-에탄올(15.3g, 42.3mmol)의 용액에 0℃에서 이미다졸(3.72g, 55.0mmol) 및 TBDPSCI (13.2㎖, 50.8mmol)를 첨가한다. 동일 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 냉수(3회) 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 조 실릴 에테르를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 5: Et2O(200㎖) 중의 조 실릴 에테르의 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드(4.84㎖, 55.5mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 4시간 동안 계속 교반한 후 Et3N(35㎖) 및 MeOH(10㎖)를 첨가한다. 혼합물을 물, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 조 케토 에테르를 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 6: THF(300㎖) 중의 케토 에스테르에 실온에서 BH3.Me2S(10M, 36㎖)을 적가하고 반응 혼합물을 하룻반 환류시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 NaOH (30%, 150㎖)를 첨가하고 30분간 계속 교반한다. THF를 감압 하에 제거하고 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 물, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 컬럼 크로마토그래피(15 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득한다(15.9g, 24.7mmol, 3단계에 걸쳐 58%).
단계 7: CH2Cl2(10㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(0.372㎖, 4.27mmol)의 용액에 -78℃에서 DMSO(0.661㎖, 9.31mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 5분간 교반한 후 CH2Cl2(8㎖) 중의 2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-살라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에탄올(2.50g, 3.88mmol)의 용액을 첨가한다. 추가로 40분간 교반한 후 iPr2NEt(3.38㎖, 19.4mmol)를 첨가하고 반응물을 냉수(5㎖)로 켄칭시키고 CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발시킨다. 조 {1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-아세트알데히드를 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 8: 1,2-디클로로에탄(39㎖) 중의 조 알데히드(3.88mmol)의 용액에 0℃에서 메틸 4-아미노벤조에이트(645㎎, 4.27mmol), 아세트산(1.33㎖) 및 NaBH(OAc)3을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 승온시키고 차가운 NaHCO3로 켄칭시킨다. 추출 단계를 거쳐 목적하는 4-(2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하고 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
단계 9: THF(25㎖) 중의 4-(2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (3.88mmol)에 0℃에서 HOAc:1M TBAF(THF 중)(2.3㎖:5.8㎖)의 혼합물을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 5% EtOAc/헥산으로 연마함으로써 추출하여 목적하는 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-히드록시-에틸)-1H-인돌-3- 일]-에틸아미노}-벤조산 메틸 에스테르를 회백색 고체로서 약간의 불순물과 함께 수득한다(3단계에 걸쳐 92%).
단계 10: CH2Cl2 중의 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-히드록시-에틸)-1H-인 돌-3-일]-에틸아미노}-벤조산 메틸 에스테르(1.64g, 3.04mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N(0.636㎖, 4.56mmol) 및 MsCl(0.282㎖, 3.64mmol)을 첨가한다. 동일 온도에서 35분간 교반한 후 반응 혼합물을 냉수로 켄칭시킨다. 추출 단계를 거쳐 회백색 고체로서 조 메실레이트를 수득한다(1.70g, 90%).
단계 11: DMF(14㎖) 중의 조 메실레이트(1.70g, 2.75mmol) 및 NaN3 (89mg, 13.8mmol)의 용액을 80℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 수용액으로 처리한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 목적하는 4-{2-[2-(2-아지도-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에틸아미노}-벤조산 메틸 에스테르를 수득한다(813mg, 52%의 수율).
단계 12: THF(4㎖) 중의 4-{2-[2-(2-아지도-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에틸아미노}-벤조산 메틸 에스테르(400mg, 0.709mmol)에 0℃에서 Ph3P(223mg, 0.851mmol)을 부분적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 11시간 동안 및 35℃에서 4시간 동안 교반한 후 물(50㎕)을 첨가하고 밤새 계속 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 MgSO4로 건조시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 내지 20% MeOH/EtOAc 1% Et3N 함유)로 정제하여 목적하는 4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에틸아미노}-벤조산 메틸 에스테르(201mg, 53%)를 고체로서 수득한다.
단계 13: 단계 8의 중간체를 실시예 87, 단계 2의 방법에 따라 α-톨루엔설포닐 클로라이드로 처리하여 목적 생성물을 72%의 수율로 수득한다.
단계 14: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 87%의 수율로 수득한다.
[C39H36ClN3O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 678.21879 실측치 678.2178.
실시예 144: 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로-6-메틸페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)벤조산
단계 1: 실시예 142, 단계 12의 중간체를 실시예 87, 단계 2의 방법에 따라 2-클로로-6-메틸-벤젠설포닐 클로라이드로 처리하여 목적 생성물을 85%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 96%의 수율로 수득한다.
[C39H35Cl2N3O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 712.17981 실측치 712.17895.
실시예 145: 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-메톡시페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)벤조산
단계 1: 실시예 142, 단계 12의 중간체를 실시예 87, 단계 2의 방법에 따라 2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드로 처리하여 목적 생성물을 85%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 92%의 수율로 수득한다.
[C39H36ClN3O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 694.2137 실측치 694.21311.
실시예 146: 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)벤조산
단계 1: 실시예 142, 단계 12의 중간체를 실시예 87, 단계 2의 방법에 따라 2-클로로-벤젠설포닐 클로라이드로 처리하여 목적 생성물을 21%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 94%의 수율로 수득한다.
[C38H33Cl2N3O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 698.16416 실측치 698.16365.
실시예 147: 4-[[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(벤질설포닐)아미노]에틸)-5-클로 로-1H-인돌-3-일)에틸](메틸)아미노]벤조산
단계 1: 실시예 142, 단계 7의 조 {1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐 -실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-아세트알데히드를 실시예 142, 단계 8의 방법에 따라 4-메틸아미노-벤조산 메틸 에스테르로 처리하여 목적하는 4-[(2-(1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에틸)-메틸-아미노]-벤조산 메틸 에스테르를 73%의 수율로 수득한다.
단계 2: 실시예 142, 단계 9의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 조 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]-에틸}-메틸-아미노)-벤조산 메틸 에스테르를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 3 내지 6: 4-({2-[2-(2-아지도-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에틸}-메틸-아미노)-벤조산 메틸 에스테르를 실시예 142, 단계 10 내지 12에 기재된 방법에 따라 61%의 수율(3단계)로 제조한다.
단계 7: MeOH:CH2Cl2(=7㎖:1㎖) 중의 4-({2-[2-(2-아지도-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에틸}-메틸-아미노)-벤조산 메틸 에스테르(410mg, 0.709mmol) 및 10% Pd/C(155mg)의 용액을 H2 분위기(1기압) 하에 2시간 15분간 교반한다. 반응 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과시키고 MeOH 및 CH2Cl2로 세정한다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 내지 8% MeOH/CH2Cl2 )하여 목적하는 4-({2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에틸}-메틸-아미노)-벤조산 메틸 에스테르를 78%의 수율(305mg)로 수득한다.
단계 8: 단계 7의 중간체를 실시예 87, 단계 2의 방법에 따라 α-톨루엔설포닐 클로라이드로 처리하여 목적 생성물을 83%의 수율로 수득한다.
단계 9: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 91%의 수율로 수득한다.
[C39H38ClN3O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 692.23444 실측치 692.23374.
실시예 148: 4-[{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}(메틸)아미노]벤조산
단계 1: 실시예 146, 단계 7의 중간체를 실시예 87, 단계 2의 방법에 따라 3,4-디클로로페닐메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 목적 생성물을 87%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 68%의 수율로 수득한다.
[C40H36Cl3N3O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 760.15649 실측치 760.1573.
실시예 149: 4-[{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로-6-메틸페닐)-설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}(메틸)아미노]벤조산
단계 1: 실시예 146, 단계 7의 중간체를 실시예 87, 단계 2의 방법에 따라 2-클로로-6-메틸-벤젠설포닐 클로라이드로 처리하여 목적 생성물을 96%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 88%의 수율로 수득한다.
[C40H37Cl2N3O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 726.19546 실측치 726.19461.
실시예 150: 4-[{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로페닐)-설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}(메틸)아미노]벤조산
단계 1: 실시예 146, 단계 7의 중간체를 실시예 87, 단계 2의 방법에 따라 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드로 처리하여 목적 생성물을 96%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 84%의 수율로 수득한다.
[C39H35Cl2N3O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 712.17981 실측치 712.17966.
실시예 151: 4-[{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-메톡시페닐)-설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}(메틸)아미노]벤조산
단계 1: 실시예 146, 단계 7의 중간체를 실시예 87, 단계 2의 방법에 따라 2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드로 처리하여 목적 생성물을 95%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 73%의 수율로 수득한다.
[C40H38ClN3O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 708.22935 실측치 708.2286.
실시예 152: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,4-디클로로페닐)설포닐]-아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 95%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 77%의 수율로 수득한다.
C39H33Cl3N2O4S에 대한 HRMS 이론치 730.1227 실측치(ESI+) 731.1299.
실시예 153: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디클로로페닐)설포 닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2,6-디클로로벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 93%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 71%의 수율로 수득한다.
C39H33Cl3N2O4S에 대한 HRMS 이론치 730.1227 실측치(ESI+) 731.13005.
실시예 154: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,4,6-트리클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2,4,6-트리클로로벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 76%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 84%의 수율로 수득한다.
C39H32Cl4N2O4S에 대한 HRMS 이론치 764.0837 실측치(ESI+) 765.08981.
실시예 155: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-시아노페닐)설포닐] 아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-시아노벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 87%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해시키고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 산을 8%의 수율로 수득한다.
C40H34ClN3O4S에 대한 HRMS 이론치 687.1959 실측치(ESI+) 688.2019.
실시예 156: 4-(3-{2-[2-({[2-(아미노메틸)페닐]설포닐}아미노)에틸]-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일}프로필)벤조산
단계 1: 메틸 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-시아노페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 154, 단계 1, 0.43g, 0.61mmol)를 THF(4㎖) 및 MeOH(12㎖)에 용해시킨다. 염화코발트(II)(0.16g, 1.2mmol) 및 NaBH4(0.23g, 6.1mmol)을 첨가한다. 2시간 후 혼합물을 여과 및 농축시키고 실리카 겔(MeOH-CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 아미노 에스테르를 13%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 59%의 수율로 수득한다.
C39H36ClN3O5S에 대한 HRMS 이론치 693.2064 실측치(ESI+) 694.21261.
실시예 157: 4-[3-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(1,1'-비페닐-2-일설포닐)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)프로필]벤조산
단계 1: 2-브로모비페닐(0.55㎖, 3.2mmol)을 THF(10㎖) 및 Et2O(10㎖)에 용해시키고 n-BuLi(2.5M 헥산 용액 1.3㎖, 3.2mmol)을 신속하게 적가하면서 -78℃로 냉각시킨다. 40분 후 혼합물을 캐뉼러를 통해 Et2O(20㎖) 중의 SO2(10㎖)의 -78℃ 용액에 첨가한다. 혼합물을 밤새 실온으로 승온시키고 농축시킨 후 Et2O로 연마한다. 생성된 백색 고체를 헥산(40㎖)에 현탁시키고 0℃로 냉각시킨다. 염화설푸릴(1.0M CH2Cl2 용액 3.4㎖, 3.4mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 5시간 교반한다. 그 후 농축시켜 2-비페닐설포닐 클로라이드를 67%의 수율로 수득한다.
단계 2: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-비페닐설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 83%의 수율로 수득한다.
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 98%의 수율로 수득한다.
C45H39ClN2O4S에 대한 HRMS 이론치 738.2319 실측치(ESI+) 739.23825.
실시예 158: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[(2-브로모페닐)설포닐]아미노}에 틸) -5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-브로모벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 76%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 95%의 수율로 수득한다.
C39H34BrClN2O4S에 대한 HRMS 이론치 740.1111 실측치(ESI+) 741.11696.
실시예 159: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[(2,4-디클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 83%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 80%의 수율로 수득한다.
C38H31Cl3N2O5S에 대한 HRMS 이론치 732.1019 실측치(ESI+) 733.10824.
실시예 160: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[(2,6-디클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2,6-디클로로벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 77%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 82%의 수율로 수득한다.
C38H31Cl3N2O5S에 대한 HRMS 이론치 732.1019 실측치(ESI+) 733.10836.
실시예 161: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[(2,4,6-트리클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2,4,6-트리클로로벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 90%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 87%의 수율로 수득한다.
C38H30Cl4N2O5S에 대한 HRMS 이론치 766.0630 실측치(ESI+) 767.07063.
실시예 162: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[(2-시아노페닐)설포닐]아미노}에틸) -5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3- 일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2-시아노벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 82%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해시키고 분취용 HPLC로 정제하여 표제 산을 17%의 수율로 수득한다.
C39H32ClN3O5S에 대한 HRMS 이론치 689.1751 실측치(ESI+) 690.18082.
실시예 163: 4-(2-{2-[2-({[2-(아미노메틸)페닐]설포닐}아미노)에틸]-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-시아노페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 161, 단계 1, 0.31g, 0.44mmol)를 THF(4㎖) 및 MeOH(12㎖)에 용해시킨다. 염화코발트(II)(0.11g, 0.88mmol) 및 NaBH4(0.17g, 4.4mmol)을 첨가한다. 2시간 후 혼합물을 여과 및 농축시키고 실리카 겔(MeOH-CH2Cl2) 상에서 크로마토그래피하여 아미노 에스테르를 17%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 39%의 수율로 수득한다.
C39H38ClN3O5S에 대한 HRMS 이론치 693.2064 실측치(ESI+) 694.21261.
실시예 164: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(1,1'-비페닐-2-일설포닐)아미노] 에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2-비페닐설포닐 클로라이드(실시예 156, 단계 1)로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 설폰아미드를 93%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 94%의 수율로 수득한다.
C44H37ClN2O5S에 대한 HRMS 이론치 740.2112 실측치(ESI+) 741.21709.
실시예 165: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[(2-브로모페닐)설포닐]아미노}에틸) -5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2-브로모벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 90%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 91%의 수율로 수득한다.
C38H32BrClN2O5S에 대한 HRMS 이론치 742.0904 실측치(ESI+) 743.09697.
실시예 166: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(5-클로로-2,4-디플루오 로페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{3-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 5-클로로-2,4-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 68%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 44%의 수율로 수득한다.
[C39H32Cl2F2N2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 733.15007 실측치 733.14978.
실시예 167: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-메톡시-4-메틸페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{3-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-메톡시-4-메틸벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 86%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 39%의 수율로 수득한다.
[C41H39ClN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 707.2341 실측치 707.23407.
실시예 168: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-클로로-2,5-디플루오 로페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{3-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 4-클로로-2,5-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 79%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 63%의 수율로 수득한다.
[C39H32Cl2F2N2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 733.15007 실측치 733.14882.
실시예 169: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 5-클로로-2,4-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 38%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 31%의 수율로 수득한다.
[C38H30Cl2F2N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 735.12933 실측치 735.12824.
실시예 170: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-클로로-2,5-디플루오로페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 4-클로로-2,5-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 79%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 63%의 수율로 수득한다.
[C38H30Cl2F2N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 735.12933 실측치 735.12913.
실시예 171: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-메톡시-4-메틸페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2-메톡시-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 수득한다.
단계 2: 조 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 407㎎의 표제 산을 정량적 수율로 수득한다.
[C40H37ClN2O6S+H]에 대한 HRMS 이론치 709.21337 실측치 709.21194.
실시예 172: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(7-클로로-2,1,3-벤족사디아졸-4-일)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 4-클로로-7-클로로설포닐-2,1,3-벤족사디아졸을 첨가하여 생성물을 43%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하고 HPLC로 분리하여 표제 산을 26%의 수율로 수득한다.
[C39H32Cl2N4O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 739.15433 실측치 739.1537.
실시예 173: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(7-메톡시-2,1,3-벤족사디아졸-4-일)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 4-클로로-7-클로로설포닐-2,1,3-벤족사디아졸을 첨가하여 생성물을 43%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하고 HPLC로 분리하여 표제 산을 36%의 수율로 수득한다.
[C40H35ClN4O6S+H]에 대한 HRMS 이론치 735.2046 실측치 735.2029.
실시예 174: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(7-클로로-2,1,3-벤족사디아졸-4-일)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 4-클로로-7-클로로설포닐-2,1,3-벤족사디아졸로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 56%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하고 HPLC로 분리하여 표제 산을 30%의 수율로 수득한다.
[C36H30Cl2N4O6S+H]에 대한 HRMS 이론치 741.1343 실측치 741.1328.
실시예 175: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(7-메톡시-2,1,3-벤족사디아졸-4-일)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 4-클로로-7-클로로설포닐-2,1,3-벤족사디아졸로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 56%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하고 HPLC로 분리하여 표제 산을 36%의 수율로 수득한다.
[C39H33ClN4O7S+H]에 대한 HRMS 이론치 737.1838 실측치 737.1819.
실시예 176: 4-(3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)티엔-2-일]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}프로필)벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-티오펜-2-설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 90%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C41H36ClN3O4S3+H]에 대한 HRMS 이론치 766.1636 실측치 766.1629.
실시예 177: 4-(2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)티엔-2-일]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-티오펜-2-설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 100%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 92%의 수율로 수득한다.
[C40H34ClN3O5S3-H]에 대한 HRMS 이론치 767.1269 실측치 766.1259.
실시예 178: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[(티엔-3-일설포닐}아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 3-티오펜설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 91%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 96%의 수율로 수득한다.
[C36H31ClN2O5S2+H]에 대한 HRMS 이론치 671.14357 실측치 671.1428.
실시예 179: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 6-모르폴리노-3-피리딘설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 91%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 92%의 수율로 수득한다.
[C41H39ClN4O6S+H]에 대한 HRMS 이론치 751.23516 실측치 751.2345.
실시예 180: 4-[3-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[(티엔-3-일설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)프로필]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 3-티오펜설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 87%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 99%의 수율로 수득한다.
[C37H33ClN2O4S2+H]에 대한 HRMS 이론치 669.16431 실측치 669.1629.
실시예 181: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 6-모르폴리노-3-피리딘설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 79%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 89%의 수율로 수득한다.
[C42H41ClN4O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 749.2559 실측치 749.255.
실시예 182: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-설포닐아 미노)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에톡시)벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 벤조푸란-4-설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 88%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 94%의 수율로 수득한다.
[C38H31ClN4O6S+H]에 대한 HRMS 이론치 707.17256 실측치 707.1719.
실시예 183: 4-(3-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-설포닐아미노)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-프로필)벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 벤조푸란-4-설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 69%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 93%의 수율로 수득한다.
[C39H33ClN4O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 705.1933 실측치 705.1931.
실시예 184: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(2-벤질옥시-벤젠설포닐아미노)-에틸] -5-클로로-1H-인돌-3-일}-에톡시)벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2-벤질옥시-벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 87%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 95%의 수율로 수득한다.
[C45H39ClN2O6S-H]에 대한 HRMS 이론치 769.21446 실측치 769.2129.
실시예 185: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-이소프로폭시-벤젠설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2-이소프로폭시벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 88%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해시킨 후 에틸 에테르로 연마하여 표제 산을 74%의 수율로 수득한다.
[C41H39ClN2O6S+H]에 대한 HRMS 이론치 723.22902 실측치 723.2284.
실시예 186: 4-(3-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-이소프로폭시-벤젠설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-프로필)벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3- 일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-이소프로폭시벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 71%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하고 HPLC 정제하여 표제 산을 82%의 수율로 수득한다.
[C42H41ClN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 721.24975 실측치 721.2490.
실시예 187: 4-(3-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(2-벤질옥시-벤젠설포닐아미노)-에틸] -5-클로로-1H-인돌-3-일}-프로필)벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-벤질옥시-벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 57%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하고 HPLC 정제하여 표제 산을 97%의 수율로 수득한다.
[C46H41ClN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 769.2505 실측치 769.2494.
실시예 188: 4-(3-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(2-히드록시-벤젠설포닐아미노)-에 틸]-1H-인돌-3-일}-프로필)-벤조산
단계 1: 실시예 186, 단계 1에서 얻은 벤질 그룹을 수소 분해 반응에 의해 제거한다. 조 생성물을 CH2Cl2-5% EtOAc/CH2Cl2로 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 혼합물을 수득하고 HPLC로 추가 정제하여 4-(3-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(2-히드록 시-벤젠설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(7%) 및 4-(3-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-히드록시-벤젠설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(18%)를 수득한다.
단계 2: 4-(3-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(2-히드록시-벤젠설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-프로필)-벤조산 메틸 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 81%의 수율로 수득한다.
[C39H36N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 645.2418 실측치 645.2423.
실시예 189: 4-(3-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-히드록시-벤젠설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-프로필)-벤조산
단계 1: 실시예 187, 단계 1에서 얻은 4-(3-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-히드록시-벤젠설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-프로필)벤조산 메틸 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 86%의 수율로 수득한다.
[C39H35ClN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 679.2028 실측치 679.2038.
실시예 190: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-클로로-벤젠설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-2-플루오로-벤조산
단계 1: THF(10㎖) 중의 Ph3P(698㎎, 2.7mmol, 2.0당량)의 용액에 0℃에서 N2 하에 디이소프로필아조디카복실레이트(0.55㎖, 2.7mmol, 2.0당량)를 서서히 도입하고 15분간 교반한다. THF(5㎖) 중의 2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에탄올(859㎎, 1.3mmol, 1.0당량, 실시예 142, 단계 6)의 용액을 미츠노부 시약, 이어서 2-플루오로-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(340㎎, 2.0mmol, 1.5당량)에 옮긴다. 생성된 용액을 밤새 교반한다. THF를 제거하고 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 생성물을 8% EtOAc/헥산으로 실리카 겔 컬럼 정제한다. 0.95g(90%)의 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
단계 2: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에톡시)-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르를 실시예 142, 단계 9의 방법에 따라 탈보호시켜 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-히드록시 -에틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르를 89%의 수율로 수득한다.
단계 3: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르를 실시예 142, 단계 10의 방법에 따라 메실레이트로 전환시킴으로써 활성화시키고 얻어진 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
단계 4: 위의 메실레이트를 실시예 142, 단계 11에 기재된 대로 아지드로 치 환시켜 4-{2-[2-(2-아지도-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르를 97%의 수율(2단계에 걸친 수율)로 수득한다.
단계 5: 4-{2-[2-(2-아지도-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르를 슈타우딩거 조건하에 환원시켜 메틸 4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-2-플루오로-벤조에이트를 93%의 수율로 수득한다.
단계 6: 위의 메틸 4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인 돌-3-일]-에톡시}-2-플루오로-벤조에이트 및 2-클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 반응시켜 목적 생성물을 73%의 수율로 수득한다.
단계 7: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 96%의 수율로 수득한다.
[C38H31Cl2FN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 717.13876 실측치 717.1365.
실시예 191: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-클로로-6-메틸-벤젠설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-2-플루오로-벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-2-플루오로-벤조에이트(실시예 189, 단계 5) 및 2-클로로-6-메틸-벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 66%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 95%의 수율로 수득한다.
[C39H33Cl2FN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 731.15441 실측치 731.1532.
실시예 192: N-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-3-{2-[4-(2H-테트라졸-5-일)페녹시]에틸}-1H-인돌-2-일)에틸]-1-(3,4-디클로로페닐)메탄설폰아미드
단계 1: 2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에탄올(실시예 142, 단계 6)을 실시예 189, 단계 1에 기재된 조건에 따라 4-히드록시-벤조니트릴과 결합시켜 4-(2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급 -부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조니트릴을 85%의 수율로 수득한다.
단계 2: 위의 실릴 에테르를 실시예 142, 단계 9에 따라 탈보호시켜 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조니트릴을 93%의 수율로 수득한다.
단계 3: 위의 알코올을 실시예 142, 단계 10의 방법에 따라 메실레이트로 전환시킴으로써 활성화시켜 목적하는 메실레이트를 수득하고 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
단계 4: 위의 메실레이트를 실시예 142, 단계 11에 기재된 조건하에 처리하여 4-{2-[2-(2-아지도-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조 니트릴을 91%의 수율(2단계)로 수득한다.
단계 5: 4-{2-[2-(2-아지도-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조니트릴을 실시예 142, 단계 12에 기재된 대로 슈타우딩거 조건하에 환원시켜 4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}벤조니트릴을 92%의 수율로 수득한다.
단계 6: 위의 4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}벤조니트릴 및 (3,4-디클로로-페닐)-메탄설포닐 클로라이드를 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 반응시켜 목적 생성물을 92%의 수율로 수득한다.
단계 7: 밀폐된 튜브 내에서 니트릴(1.0당량), 아지도트리메틸실란 (2.0당량), 디부틸주석 옥사이드(0.1당량) 및 톨루엔(3.3㎖/mmol)의 혼합물을 120℃에서 20시간 가열한다. 실온에서 1N HCl로 산성화시킨 후 EtOAc로 희석시킨다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 조 테트라졸을 50% EtOAc/헥산 -80% EtOAc/헥산 + 0.5% 아세트산으로 크로마토그래피하여 표제 생성물을 58%의 수율로 수득한다.
[C39H33Cl3N6O3S+H]에 대한 HRMS 이론치 771.14732 실측치 771.1475.
실시예 193: N-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-3-{2-[4-(2H-테트라졸-5-일)-페녹시]-에틸}-1H-인돌-2-일)-에틸]-2-클로로벤젠설폰아미드
단계 1: 4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]- 에톡시}벤조니트릴(실시예 191, 단계 5) 및 2-클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 반응시켜 목적 생성물을 77%의 수율로 수득한다.
단계 2: 위의 니트릴을 실시예 191, 단계 7에 따라 테트라졸로 전환시켜 표제 생성물을 45%의 수율로 수득한다.
[C38H32Cl2N6O3S+H]에 대한 HRMS 이론치 723.17065 실측치 723.1711.
실시예 194: N-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-3-{2-[4-(2H-테트라졸-5-일)페녹시]에틸}-1H-인돌-2-일)에틸]부탄-1-설폰아미드
단계 1: 4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}벤조니트릴(실시예 191, 단계 5) 및 1-부탄설포닐 클로라이드를 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 반응시켜 목적 생성물을 79%의 수율로 수득한다.
단계 2: 니트릴을 실시예 191, 단계 7에 따라 테트라졸로 전환시켜 표제 생성물을 91%의 수율로 수득한다.
[C36H37ClN6O3S+H]에 대한 HRMS 이론치 669.24092 실측치 669.2409.
실시예 195: N-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-3-{2-[4-(2H-테트라졸-5-일)페녹시]에틸}-1H-인돌-2-일)에틸]-2,2,2-트리플루오로에탄설폰아미드
단계 1: 4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}벤조니트릴(실시예 191, 단계 5) 및 2,2,2-트리플루오로-에탄설포닐 클로라 이드를 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 반응시켜 목적 생성물을 64%의 수율로 수득한다.
단계 2: 니트릴을 실시예 191, 단계 7에 따라 테트라졸로 전환시켜 표제 생성물을 77%의 수율로 수득한다.
[C34H30ClF3N6O3S+H]에 대한 HRMS 이론치 695.18135 실측치 695.1807.
실시예 196: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2,4,6-트리플루오로-벤젠설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2,4,6-트리플루오로벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 92%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 92%의 수율로 수득한다.
[C38H30ClFN2O3S+H]에 대한 HRMS 이론치 719.15889 실측치 719.15843.
실시예 197: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(4-메톡시-2-니트로-벤젠설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 4-메톡시-2-니트로벤젠설포닐 클로라 이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 74%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 94%의 수율로 수득한다.
[C39H34ClN3O8S+H]에 대한 HRMS 이론치 740.1828 실측치 740.1834.
실시예 198: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(3-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 3-(트리플루오로메톡시)벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 61%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 86%의 수율로 수득한다.
[C39H32ClF3N2O6S+H]에 대한 HRMS 이론치 771.1514 실측치 771.1512.
실시예 199: 4-(3-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2,4,6-트리플루오로-벤젠설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-프로필)-벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2,4,6-트리플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 61%의 수율로 제조 한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 97%의 수율로 수득한다.
[C39H32ClF3N2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 717.17962 실측치 717.17913.
실시예 200: 4-(3-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(4-메톡시-2-니트로-벤젠설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-프로필)-벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 4-메톡시-2-니트로벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 81%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 95%의 수율로 수득한다.
[C40H36ClN3O7S+H]에 대한 HRMS 이론치 738.2035 실측치 738.2028.
실시예 201: 4-(3-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(3-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-프로필)-벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 4-메톡시-2-니트로벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 83%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 91%의 수율로 수득한다.
[C40H34ClF3N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 747.19019 실측치 747.18996.
실시예 202: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({4-메틸설포닐벤젠}-설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)프로필]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 4-메틸설포닐벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 65%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C40H37ClN2O6S2+H]에 대한 HRMS 이론치 741.18544 실측치 741.18421.
실시예 203: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(4-메틸설포닐벤젠)아미노]-에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 4-메틸설포닐벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 61%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C39H35ClN2O7S2-H]에 대한 HRMS 이론치 741.15014 실측치 741.14842.
실시예 204: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({2-메틸설포닐벤젠}-설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)프로필]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-메틸설포닐벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 65%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C40H37ClN2O6S2+H]에 대한 HRMS 이론치 741.18544 실측치 741.18425.
실시예 205: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(2-메틸설포닐벤젠)아미노]-에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2-메틸벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 61%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C39H35ClN2O7S2+H]에 대한 HRMS 이론치 743.16470 실측치 743.16431.
실시예 206: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({3-페닐설포닐벤젠}-설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)프로필]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 3-페닐벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 65%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C45H39ClN2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 739.23919 실측치 739.23896.
실시예 207: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(3-페닐설포닐벤젠)아미노]-에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 3-페닐벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 61%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C44H37ClN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 741.21845 실측치 741.21879.
실시예 208: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({2-트리플루오로메틸설포닐벤젠}-설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)프로필]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-트리플루오로메틸설포닐벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 65%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C40H34F3ClN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 731.19527 실측치 731.19591.
실시예 209: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(2-트리플루오로메틸설포닐벤젠)아미노]-에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 61%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C40H34F3ClN2O4S2+H]에 대한 HRMS 이론치 733.17454 실측치 733.17439.
실시예 210: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(5-메틸-1-페닐-1H-피라 졸-4-일)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 93%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 99%의 수율로 수득한다.
[C43H39ClN4O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 743.24533 실측치 743.24506.
실시예 211: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(5-메틸-1-페닐-1H-피라 졸-4-일)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 88%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C42H37ClN4O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 745.2246 실측치 745.22362.
실시예 212: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 92%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 92%의 수율로 수득한다.
[C39H39ClN4O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 695.24533 실측치 695.24453.
실시예 213: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 100%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 74%의 수율로 수득한다.
[C38H37ClN4O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 697.2246 실측치 697.2241.
실시예 214: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2,3-디클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 85%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 96%의 수율로 수득한다.
[C39H33Cl3N2O4S-H]에 대한 HRMS 이론치 729.1154 실측치 729.1135.
실시예 215: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,3-디클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2,3-디클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 79%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 97%의 수율로 수득한다.
[C38H31Cl3N2O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 731.0947 실측치 731.0930.
실시예 216: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4'-플루오로-1,1'-비페닐 -4-일)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 4'-플루오로페닐-4-벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 65%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C45H38ClFN2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 757.22976 실측치 757.22874.
실시예 217: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4'-플루오로-1,1'-비페닐 -4-일)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 4'-플루오로페닐-4-벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 61%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C44H36ClFN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 759.20903 실측치 759.20745.
실시예 218: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({3-트리플루오로메틸벤젠} -설포닐}아미노]에틸}-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 3-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 65%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C40H37ClF3N2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 731.19527 실측치 731.19582.
실시예 219: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(3-트리플루오로메틸벤젠)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 3-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 61%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C39H35ClF3N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 733.17454 실측치 733.17431.
실시예 220: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({[(3,4-디클로로페닐)티오]메틸}설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-클로로메탄설포닐아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조에이트(실시예 81, 단계 1)에 실시예 81, 단계 2의 방법에 따라 3,4-디클로로티오페놀을 첨가한다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 24%의 에스테르 및 14%의 산을 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 97%의 수율로 수득한다. m/z(M-1)779.01.
실시예 221: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({[(3-클로로-4-플루오로페닐)티오]메틸}설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-클로로메탄설포닐아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조에이트(실시예 81, 단계 1)에 실시예 81, 단계 2의 방법에 따라 3-클로로-4-플루오로티오페놀을 첨가한다. 조 생성물을 30% EtOAc/헥산으로 플래쉬 컬럼 정제하여 70%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 89%의 수율로 수득한다. m/z(M-1)760.94.
실시예 222: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({2-플루오로벤젠}-설포닐}아미노]에틸}-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 65%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C39H34ClFN2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 681.19846 실측치 681.19854.
실시예 223: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(2-플루오로벤젠)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 61%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C38H33ClFN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 683.17773 실측치 683.17694.
실시예 224: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({2,6-디플루오로벤젠}-설포닐}아미노]에틸}-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2,6-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 65%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C39H33ClF2N2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 699.18904 실측치 699.18850.
실시예 225: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(2,6-디플루오로벤젠)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2,6-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 61%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C38H32ClF2N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 701.16831 실측치 701.16849.
실시예 226: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({2-클로로-6-메틸벤젠}- 설포닐}아미노]에틸}-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-클로로-6-메틸벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 65%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C40H36Cl2N2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 711.18456 실측치 711.18404.
실시예 227: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(2-클로로-6-메틸벤젠)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2-클로로-6-메틸벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 61%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C39H34Cl2N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 713.16383 실측치 713.16269.
실시예 228: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({4-트리플루오로메틸벤젠} -설포닐}아미노]에틸}-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 4-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 65%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C40H37ClF3N2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 731.19527 실측치 731.19580.
실시예 229: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(4-트리플루오로메틸벤젠)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 4-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 61%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C39H35ClF3N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 733.17454 실측치 733.17432.
실시예 230: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({2-트리플루오로메톡시벤젠}-설포닐}아미노]에틸}-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-트리플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 65%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C40H37ClF3N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 747.19019 실측치 747.18848.
실시예 231: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(2-트리플루오로메톡시벤젠)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2-트리플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 61%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C39H35ClF3N2O6S+H]에 대한 HRMS 이론치 749.16945 실측치 749.16813.
실시예 232: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({2-메틸벤젠}-설포닐}아미노]에틸}-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-메틸벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 65%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C40H37ClN2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 677.22354 실측치 677.22244.
실시예 233: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(2-메틸벤젠)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2-메틸벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 61%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C39H35ClN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 679.20280 실측치 679.20197.
실시예 234: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({2-메톡시벤젠}-설포닐}아미노]에틸}-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3- 일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 65%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C40H37ClN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 693.2185 실측치 693.21852.
실시예 235: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(2-메톡시벤젠)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 61%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C39H35ClN2O6+H]에 대한 HRMS 이론치 695.19722 실측치 695.19701.
실시예 236: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({2-3급-부틸벤젠}-설포닐}아미노]에틸}-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-3 급-부틸벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 65%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C43H43ClN2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 719.27049 실측치 719.27057.
실시예 237: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(2-3급-부틸벤젠)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2-3급-부틸벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 61%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C42H41ClN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 721.24975 실측치 721.24907.
실시예 238: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({2-메틸티오벤젠}-설포닐}아미노]에틸}-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-메틸티오벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 65%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C40H37ClN2O4S2+H]에 대한 HRMS 이론치 709.19561 실측치 709.19504.
실시예 239: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(2-메틸티오벤젠)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2-메틸티오벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 61%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C39H35ClN2O5S2+H]에 대한 HRMS 이론치 711.17487 실측치 711.17518.
실시예 240: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({3-클로로-2-메틸벤젠}-설포닐}아미노]에틸}-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 65%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C40H38Cl2N2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 711.18456 실측치 711.18465.
실시예 241: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(3-클로로-2-메틸벤젠)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 61%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C39H34Cl2N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 713.16383 실측치 713.16296.
실시예 242: 4-[2-(2-{2-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-에탄설포닐아미노]-에틸}-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 실시예 100, 단계 1의 중간체 및 1-아세틸피페라진으로부터 60℃에서 19시간 가열하는 것을 제외하고는 실시예 100, 단계 2와 동일한 방법으로 하여 화합물을 91%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 19%의 수율로 수득한다. m/z(M-1)741.2
실시예 243: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[2-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-에탄설포닐아미노]-에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 실시예 100, 단계 1의 중간체 및 시스-2,6-디메틸피페라진으로부터 60℃에서 19시간 가열하는 것을 제외하고는 실시예 100, 단계 2와 동일한 방법으로 하여 화합물을 97%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 39%의 수율로 수득한다. m/z(M-1)727.2
실시예 244: 4-[2-(2-{2-[2-(4-아세틸-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-에탄설포닐아미노]-에틸}-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: CH2Cl2(1㎖) 중의 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[2-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-에탄설포닐아미노]-에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산 메틸 에스테르(상기 실시예, 단계 1)(31㎎, 0.042mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N(0.10㎖) 및 Ac2O(60㎕)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 수성 처리한 후 실리카 겔 크로마토그래피(3.5% MeOH/MeOH)하여 목적하는 에스테르 중간체를 수득한다(17㎎, 52%의 수율).
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 96%의 수율로 수득한다. m/z(M-1)771.2
실시예 245: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 실시예 100, 단계 1의 중간체 및 1-아세틸피페라진 4-메틸피페리딘으로부터 실시예 100, 단계 2의 방법에 따라 화합물을 제조한다. 생성물을 50 내지 60% EtOAc/헥산으로 플래쉬 컬럼 정제하여 87%의 수율로 수득한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 91%의 수율로 수득한다. m/z(M-1)712.3.
실시예 246: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-(3-메틸피페리딘-1-일)에틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 실시예 100, 단계 1의 중간체 및 3-메틸피페리딘으로부터 실시예 100, 단계 2의 방법에 따라 화합물을 제조한다. 생성물을 50 내지 60% EtOAc/헥산으로 플래쉬 컬럼 정제하여 94%의 수율로 수득한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 87%의 수율로 수득한다.
[C40H44ClN3O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 714.2763 실측치 714.2765.
실시예 247: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[2-(2-카바모일-피롤리딘-1-일)-에탄설포닐아미노]-에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)-에톡시]-벤조산
단계 1: 실시예 100, 단계 1의 중간체 및 L-프롤린아미드로부터 실시예 100, 단계 2의 방법에 따라 화합물을 제조한다. 생성물을 EtOAc으로 플래쉬 컬럼 정제하여 86%의 수율로 수득한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 에스테르 중간체를 가수분해한 후 분취용 HPLC로 정제하여 표제 산을 43%의 수율로 수득한다.
[C39H41ClN4O6S+H]에 대한 HRMS 이론치 729.2508 실측치 729.251.
실시예 248: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({2-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]에틸}설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 실시예 100, 단계 1의 중간체 및 (S)-(+)-2-(메톡시메틸)피롤리딘으로부터 실시예 100, 단계 2의 방법에 따라 화합물을 제조한다. 생성물을 80% EtOAc/헥산으로 플래쉬 컬럼 정제하여 87%의 수율로 수득한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 87%의 수율로 수득한다.
[C40H44ClN3O6S+H]에 대한 HRMS 이론치 730.2712 실측치 730.2709.
실시예 249: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-(2-에틸피페리딘-1-일)에틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 실시예 100, 단계 1의 중간체 및 2-에틸피페리딘으로부터 실시예 100, 단계 2의 방법에 따라 화합물을 제조한다. 생성물을 50 내지 60% EtOAc/헥산으로 플래쉬 컬럼 정제하여 73%의 수율로 수득한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 에스테르 중간체를 가수분해한 후 분취용 HPLC로 정제하여 표제 산을 38%의 수율로 수득한다.
[C41H46ClN3O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 728.292 실측치 728.2925.
실시예 250: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({2-[(3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일]에틸}설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 실시예 100, 단계 1의 중간체 및 시스-2,6-디메틸모르폴린으로부터 실시예 100, 단계 2의 방법에 따라 화합물을 제조한다. 생성물을 50% EtOAc/헥산으로 플래쉬 컬럼 정제하여 79%의 수율로 수득한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 94%의 수율로 수득한다. m/z(M-1)729.4
실시예 251: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)에틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 실시예 100, 단계 1의 중간체 및 (1S,4S)-(+)-2-아자-5-옥사바이사이클로-[2.2.1]-헵탄 하이드로클로라이드로부터 실시예 100, 단계 2의 방법에 따라 화합물을 제조한다. 생성물을 1 내지 7% MeOH/CH2Cl2로 콤비 플래쉬 정제하여 85%의 수율로 수득한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C39H40ClN3O6S+H]에 대한 HRMS 이론치 714.2399 실측치 714.2397.
실시예 252: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-(2-이소프로필피롤리 딘-1-일)에틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 실시예 100, 단계 1의 중간체 및 2-(메틸에틸)-피롤리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 100, 단계 2의 방법에 따라 화합물을 제조한다. 생성물을 1 내지 5% MeOH/CH2Cl2로 콤비 플래쉬 정제하여 61%의 수율로 수득한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 에스테르 중간체를 가수분해하여 표제 산을 97%의 수율로 수득한다.
[C41H46ClN3O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 728.292 실측치 728.293.
실시예 253: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-(2-메틸-3-옥소피페라진-1-일)에틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산
단계 1: 실시예 100, 단계 1의 중간체 및 3-메틸-2-피페라진온으로부터 실시예 100, 단계 2의 방법에 따라 화합물을 제조한다. 생성물을 5% MeOH/CH2Cl2로 플래쉬 컬럼 정제하여 80%의 수율로 수득한다.
단계 2: pH를 4 내지 5로 조정하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 에스테르 중간체를 가수분해한 후 분취용 HPLC로 정제하여 표제 산을 29%의 수율로 수득한다.
[C39H41ClN4O6S+H]에 대한 HRMS 이론치 729.2508 실측치 729.2501.
실시예 254: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 66%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.94 (m, 2 H), 2.74 (m, 6 H), 2.97 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.94 (t, J=6.32 Hz, 1 H), 6.48 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8. 84, 2.02 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.03 (m, 4 H), 7.26 (m, 9 H), 7.39 (d, J=2. 02 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=3. 54 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=7. 58 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.34 Hz, 2 H)
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해한 후 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 산을 84%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.96 (m, 2 H), 2.76 (m, 6 H), 2.98 (m, 2 H), 5.00 (t, J=6. 32 Hz, 1 H), 6.79 (DD, J=8. 84, 2.02 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.04 (m, 4 H), 7.28 (m, 10 H), 7.40 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=3.79 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=7. 58 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8. 34 Hz, 2 H).
C39H34Cl2N2O4S·Na에 대한 HRMS 이론치 719.1514 실측치(ESI-) 695.15363.
실시예 255: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트 및 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 86%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.93 (m, 2 H), 3.02 (m, 2 H), 3.11 (t, J=6. 57 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.19 (t, J=6. 57 Hz, 2 H), 6.49 (D, J=8. 84 Hz, 1 H), 6.80 (DD, J=8. 84, 2.02 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=8. 84 Hz, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 7.04 (dd, J=6.95, 2.40 Hz, 4 H), 7.34 (m, 5 H), 7.40 (m, 1 H), 7.60 (m, 3 H), 7.80 (DD, J=7. 83, 1.52 Hz, 1 H), 7.86 (D, J=8. 84 Hz, 2 H), 8.11 (t, J=5. 81 Hz, 1 H).
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해한다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 산을 74%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.89 (m, 2 H), 3.18 (t, J=6. 57 Hz, 2 H), 4.20 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 5.09 (t, J=6.32 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.82 (m, 3 H), 6.90 (s, 1 H), 7.05 (m, 4 H), 7.26 (m, 7 H), 7.45 (m, 2 H), 7.52 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 8.00 (d, J=8.84 Hz, 2 H).
C38H32Cl2N2O5S에 대한 원소분석
계산치: C, 65.23; H, 4.61; N, 4.00.
실측치: C, 65.02; H, 4.44; N, 3.94.
실시예 256: 4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)벤조산
단계 1: 4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에탄설포닐}-벤조산 메틸 에스테르 및 2-클로로설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 48%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.88 (q, J=7. 07 Hz, 2 H), 3.03 (t, J=7. 33 Hz, 2 H), 3.20 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 5.18 (t, J=6. 44 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=8. 84 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.04 (dd, J=6.69, 2.40 Hz, 4 H), 7.21 (D, J=2. 02 Hz, 1 H), 7.31 (m, 7 H), 7.48 (d, J=3.79 Hz, 2 H), 7.91 (d, J=7. 58 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8. 59 Hz, 2 H), 8.24 (m, 2 H).
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 97%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.88 (q, J=6. 91 Hz, 2 H), 3.04 (t, J=7. 20 Hz, 2 H), 3.22 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 5.25 (t, J=6. 44 HZ, 1 H), 6.47 (d, J=9. 09 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J=8. 84, 2.02 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.04 (dd, J=6. 57,2. 53 Hz, 4 H), 7.22 (D, J=2. 02 Hz, 1 H), 7.31 (m, 7 H), 7.48 (d, J=3. 79 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=7. 83 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=8. 59 Hz, 2 H), 8.28 (d, J=8.34 Hz, 2 H).
실시예 257: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 1,2-디메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 80%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δppm 1.86 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.71 (m, 4 H), 2.94 (m, 4 H), 3.49 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 6.42 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 7.06 (m, 4 H), 7.36 (m, 8 H), 7.44 (d, J=2. 02 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.87 (d, J=8.08 Hz, 2 H).
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 61%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δppm 1.87 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.70 (t, J=7. 58 Hz, 4 H), 2.95 (m, 4 H), 3.49 (s, 3 H), 6.42 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J=8. 84,2. 02 Hz, 1 H), 7.06 (m, 5 H), 7.35 (m, 8 H), 7.44 (D, J=2. 02 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.59 (t, JW4. 93 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8. 34 Hz, 2 H).
C38H37ClN4O4S에 대한 HRMS 이론치 680.2224 실측치(ESI+) 681.22879.
실시예 258: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트 및 1,2-디메틸이미다졸-4-설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 84%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.25 (s, 3 H), 3.07 (m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 3.18 (t, J=6. 82 Hz, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.17 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 5.30 (m, J=2. 78 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=9. 09 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8. 84,2. 02 Hz, 1 H), 6.83 (D, J=8. 84 Hz, 2 H), 6.93 (s, 1 H), 7.08 (m, 5 H), 7.29 (m, 6 H), 7.51 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8. 84 Hz, 2 H).
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 55%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.17 (s, 3 H), 3.02 (m, J=9.10 Hz, 4 H), 3.14 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 4.21 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 6.47 (d, J=8. 84 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=8. 84 Hz, 2 H), 7.07 (m, 5 H), 7.36 (m, 6 H), 7.49 (s, 1 H), 7.63 (m, 2 H), 7.84 (d, J=8.84 Hz, 2 H).
C37H35ClN4O5S에 대한 HRMS 이론치 682.2017 실측치(ESI+) 683.20812.
실시예 259: 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]프로판산
단계 1: 3-(4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3- 일]-에탄설포닐}-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 및 2-클로로설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 78%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (m, 3 H), 2.66 (t, J=7.58 Hz, 2 H), 2.88 (q, J=6.48 Hz, 2 H), 3.07 (m, 6 H), 3.34 (m, 2 H), 4.12 (q, J=7. 07 Hz, 2 H), 5.31 (t, J=6. 32 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.77 (DD, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.04 (m, 4 H), 7.16 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.30 (m, 7 H), 7.46 (m, 4 H), 7.91 (m, 3 H).
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해한 후 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 산을 41%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.74 (s, 4 H), 2.86 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 3.08 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 6.43 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.78 (m, 2 H), 7.00 (m, 4 H), 7.25 (m, 7 H), 7.36 (d, J=1. 77 Hz, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 7.50 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.80 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.34 Hz, 2 H).
C40H36Cl2N2O6S2(M-H)에 대한 HRMS 이론치 773.1319 실측치(ESI+) 773.13107.
실시예 260: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-클로로-4-메틸페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트 및 3-클로로-4-메틸벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 100%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.38 (s, 3 H), 2.92 (q, J=6.99 Hz, 2 H), 3.09 (t, J=7.58 Hz, 2 H), 3.18 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.21 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 4.42 (t, J=6.44 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.79 (m, 2 H), 6.83 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.04 (m, 4 H), 7.20 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.29 (m, 6 H), 7.40 (dd, J=7.96, 1.89 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.93 (m, 2 H).
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해한다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 산을 69%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.38 (s, 3 H), 2.93 (m, 2 H), 3.10 (t, J=7. 45 HZ, 2 H), 3.19 (t, J=6.44 HZ, 2 H), 4.23 (t, J=6.44 HZ, 2 H), 4.52 (s, 1 H), 6.54 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.83 (m, 3 H), 6.89 (s, 1 H), 7.04 (m, 4 H), 7.20 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.29 (m, 6 H), 7.40 (dd, J=8.08, 1.77 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.84 Hz, 2 H).
C39H34Cl2N4O5S에 대한 원소분석
계산치: C, 65.64; H, 4.80; N, 3.93.
실측치: C, 65.62; H, 4.52; N, 3.73.
실시예 261: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-클로로-4-메틸페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 3-클로로-4-메틸벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 98%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.95 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.72 (q, J=8.25 Hz, 4 H), 2.82 (q, J=6.74 Hz, 2 H), 2.96 (t, J=7.33 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.27 (t, J=6.44 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.02 (m, 4 H), 7.26 (m, 9 H), 7.38 (dd, J=7.96, 1.89 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.96 (D, J=8.34 Hz, 2 H).
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해한 후 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 산을 40%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.96 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.73 (m, 4 H), 2.83 (m, 2 H), 2.98 (t, J=7.33 Hz, 2 H), 4.33 (t, J=6.32 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.02 (m, 4 H), 7.21 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.29 (m, 8 H), 7.39 (m, 2 H), 7.66 (d, J=1. 77 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.08 Hz, 2 H).
C40H36Cl2N2O4S에 대한 원소분석
계산치: C, 67.51; H, 5.10; N, 3.94.
실측치: C, 67.67; H, 5.27; N, 3.81.
실시예 262: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-클로로-5-플루오로-2-메틸페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트 및 3-클로로-5-플루오로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 100%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.26 (s, 3 H), 2.99 (m, 2 H), 3.10 (M, 2 H), 3.18 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.21 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 4.71 (t, J=6.32 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.81 (m, 3 H), 6.88 (s, 1 H), 7.04 (m, 4 H), 7.14 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 7.29 (m, 6 H), 7.52 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.94 (m, 2 H).
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 69%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.26 (s, 3 H), 2.99 (m, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 3.19 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 4.23 (t, J=6. 44 Hz, 2 H), 4.79 (t, J=6.32 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.83 (m, 3 H), 6.88 (s, 1 H), 7.04 (m, 4 H), 7.15 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 7.29 (m, 6 H), 7.52 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.59 (D, J=7.58 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.84 Hz, 2 H).
C39H33Cl2FN2O5S에 대한 HRMS 이론치 730.1471 실측치(ESI+) 731.1532.
실시예 263: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-클로로-5-플루오로-2-메틸페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 3-클로로-5-플루오로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 75%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.95 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.72 (q, J=7.58 Hz, 4 H), 2.89 (t, J=6.82 Hz, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.59 (t, J=6.19 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.03 (dd, J=6.82, 2.53 Hz, 4 H), 7.13 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.29 (m, 6 H), 7.40 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.34 Hz, 2 H).
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 96%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.96 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.74 (m, 4 H), 2.89 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 4.65 (q, J=6.32 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.03 (m, 4 H), 7.14 (D, J=9.60 Hz, 1 H), 7.30 (m, 8 H), 7.40 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.08 Hz, 2 H).
C40H35Cl2FN2O4S에 대한 HRMS 이론치 728.1679 실측치(ESI+) 729.17441.
C40H35Cl2FN2O4S에 대한 원소분석
계산치: C, 65.84; H, 4.83; N, 3.84.
실측치: C, 65.49; H, 5.02; N, 3.72.
실시예 264: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-니트로페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 74%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.97 (m, 2 H), 2.73 (q, J=8. 08 Hz, 4 H), 2.91 (m, 2 H), 3.04 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 5.33 (t, J=6.06 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.06 (dd, J=6.57, 2.53 Hz, 4 H), 7.24 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.29 (m, 6 H), 7.39 (d, J=2. 02 Hz, 1 H), 7.50 (td, J=7.71, 1.26 Hz, 1 H), 7.65 (td, J=7.77, 1.39 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=7.96, 1.14 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.08 Hz, 2 H).
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.98 (m, 2 H), 2.75 (m, 4 H), 2.92 (m, 2 H), 3.06 (m, 2 H), 5.35 (t, J=6. 06 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.07 (dd, J=6.82, 2.53 Hz, 4 H), 7.29 (m, 8 H), 7.40 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.76 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=7.96, 1.14 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.34 Hz, 2 H).
C39H34ClN3O6S에 대한 HRMS 이론치 707.18568 실측치(ESI+) 708.19296.
실시예 265: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-니트로페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3- 일]에톡시}벤조에이트 및 2-니트로설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 63%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.99 (m, 2 H), 3.19 (m, 4 H), 3.88 (s, 3 H), 4.21 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 5.40 (t, J=6.19 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.82 (m, 3 H), 6.96 (s, 1 H), 7.08 (m, 4 H), 7.29 (m, 6 H), 7.49 (td, J=7.71, 1.26 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.65 (td, J=7.71, 1.26 Hz, 1 H), 7.80 (m, 2 H), 7.93 (d, 2 H).
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.99 (m, 2 H), 3.20 (m, 4 H), 4.23 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 5.40 (t, J=6.19 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.84 (m, 3 H), 6.95 (s, 1 H), 7.08 (m, J=5.68, 3.66 Hz, 4 H), 7.29 (m, 6 H), 7.50 (m, 2 H), 7.65 (td, J=7.77, 1.39 Hz, 1 H), 7.80 (m, 2 H), 7.98 (d, 2 H).
C38H32ClN3O7S에 대한 HRMS 이론치 709.16495 실측치(ESI+) 710.17059.
실시예 266: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[(메시틸설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3- 일]에톡시}벤조에이트 및 2-메시틸렌설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 89%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.24 (s, 3 H), 2.48 (s, 6 H), 2.90 (m, 2 H), 3.05 (m, 2 H), 3.16 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.17 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 4.48 (t, J=6.44 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.84 Hz, 1 H).
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 68%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.24 (s, 3 H), 2.48 (s, 6 H), 2.90 (q, J=6.99 Hz, 2 H), 3.06 (m, 2 H), 3.17 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 4.19 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 4.59 (s, 1 H), 6.52 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.82 (m, 6 H), 7.02 (m, 4 H), 7.29 (m, 6 H), 7.52 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.84 Hz, 2 H).
C41H39ClN2O5S에 대한 HRMS 이론치 706.22682 실측치(ESI+) 707.23370.
실시예 267: 4-(3-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2,4,6-트리메틸-벤젠설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-프로필)-벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 1, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-메시틸렌벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 83%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, CHLOROF CDCl3) δ ppm 1.93 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.47 (s, 6 H), 2.70 (m, 4 H), 2.82 (m, 2 H), 2.91 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.36 (t, J=6.44 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.79 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 6.88 (s, 2 H), 7.00 (m, 4 H), 7.22 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.28 (m, 6 H), 7.39 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.34 Hz, 2 H).
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 84%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.94 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.47 (s, 6 H), 2.71 (m, 4 H), 2.83 (m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 4.45 (t, J=5.81 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.79 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H), 6.88 (s, 2 H), 7.00 (m, 4 H), 7.27 (m, 8 H), 7.40 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.34 Hz, 2 H).
C42H41ClN2O4S에 대한 HRMS 이론치 704.24756 실측치(ESI+) 705.25452.
실시예 268: 4-(3-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}프로필)벤조산
단계 1: 2-브로모-1-플루오로-3-트리플루오로메틸벤젠(1.0당량)을 테트라하이드로푸란(0.5M) 및 디에틸 에테르(0.5M) 중에 취하고 -78℃로 냉각시킨다. n-부 틸리튬(2.5M, 1.0당량)을 적가하고 반응물을 40분간 교반한다. THF의 부피와 동일한 부피의 이산화황을 농축시키고 2배 부피의 에테르로 희석시킨다. 벤젠의 리튬염을 이산화황에 캐뉼러 삽입하고 반응물을 실온으로 서서히 승온시킨다. 용매를 제거하고 생성된 염을 에테르로 세척한 후 헥산(1.0M)에 취하고 얼음조에서 냉각시킨다. 염화설푸릴(1.06당량)을 첨가하고 반응물을 실온으로 승온시키고 5시간 동안 교반한다. 용매를 제거하여 2-플루오로-6-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드를 백색의 유상 고체로서 65%의 수율로 수득한다. 생성물을 정제하지 않고 사용한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.46 (m, 1 H), 7.52 (m, 2 H).
단계 2: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-플루오로-6-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 62%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.94 (m, 2 H), 2.73 (m, 4 H), 2.91 (m, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.87 (t, J=5.81 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.81 (DD, J=8.97, 2.15 Hz, 2 H), 7.03 (m, 4 H), 7.24 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.30 (m, 7 H), 7.41 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.62 (m, 2 H), 7.95 (d, J=8.34 Hz, 2 H).
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 56%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.96 (m, 2 H), 2.75 (m, 4 H), 2.92 (m, 2 H), 3.00 (m, 2 H), 4.93 (t, J=5.94 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.82 (m, 2 H), 7.03 (m, 4 H), 7.28 (m, 8 H), 7.32 (d, J=10.61 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.02 Hz, 1 H,) 7.63 (m, 2 H), 8.01 (d, J=8.08 Hz, 2 H).
[C40H33ClF4N2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 749.18585 실측치 749.18578.
실시예 269: 4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)-벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-플루오로-6-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 89%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.00 (m, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 3.20 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.20 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 4.99 (t, J=6.06 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 6.84 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.04 (dd, J=6.82, 2.53 Hz, 4 H), 7.28 (m, 6 H), 7.33 (m, 1 H), 7.54 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.60 (m, 2H), 7.93 (d, J=9.10 Hz, 2 H).
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 36%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.01 (m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 3.21 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 4.22 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 5.07 (t, J=6.06 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.83 (m, 3 H), 6.88 (s, 1 H), 7.04 (m, 4 H), 7.28 (m, 6 H), 7.32 (m, 1 H), 7.55 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.61 (m, 2 H), 7.98 (d, J=8.84 Hz, 2 H).
[C39H31ClF4N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 751.16511 실측치 751.16431.
실시예 270: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디메틸페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}-벤조산
단계 1: 2-브로모-1,3-디메틸벤젠으로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따라 2,6-디메틸벤젠설포닐 클로라이드를 제조한다. 생성물을 백색 고체로서 84%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.54 (s, 6 H), 6.94 (d, J=7.33 Hz, 2 H), 7.02 (m, 1 H).
단계 2: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2,6-디메틸벤젠설포닐 클 로라이드를 첨가하여 생성물을 66%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.93 (m, 2 H), 2.50 (s, 6 H), 2.70 (m, 4 H), 2.82 (m, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.40 (t, J=6.32 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.80 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1 H), 7.00 (m, 4 H), 7.07 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.08 Hz, 2 H), 7.27 (m, 7 H), 7.40 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.08 Hz, 2 H).
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 96%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.81 (m, 2 H,) 2.50 (s, 6 H), 2.65 (m, 4 H), 2.81 (m, 2 H), 2.87 (m, 2 H), 6.45 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8. 84, 2.27 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.02 (m, 4 H), 7.17 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.33 (m, 6 H), 7.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=5.81 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.08 Hz, 2 H).
[C41H39ClN2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 691.23919 실측치 691.23872.
실시예 271: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디메틸페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}-벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2,6-디메틸벤젠설포닐 클 로라이드(실시예 266, 단계 1)를 첨가하여 생성물을 88%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.51 (s, 6 H), 2.90 (m, 2 H), 3.06 (m, 2 H), 3.16 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 4.17 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 4.50 (t, J=6.19 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=9.10 Hz, 2 H), 6.83 (m, 2 H), 7.02 (m, 4 H), 7.06 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.23 (m, 1 H), 7.28 (m, 6 H), 7.53 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.84 Hz, 2 H).
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 79%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D7) δ ppm 2.48 (s, 6 H), 2.85 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 3.08 (t, J=6. 57 HZ, 2 H), 4.15 (t, J=6. 69 Hz, 2 H), 6.48 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.84, 1.77 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 6.95 (S ; 1 H), 7.01 (m, 4 H), 7.14 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.29 (m, 6 H), 7.63 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.73 (t, J=5.94 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.84 Hz, 2 H).
[C40H37ClN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 693.21845 실측치(ESI+) 693.21791.
실시예 272: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디에틸페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}-벤조산
단계 1: 2-브로모-1,3-디에틸벤젠으로부터 실시예 18, 단계 1~2의 방법에 따 라 2,6-디에틸벤젠설포닐 클로라이드를 제조한다. 생성물을 담황색 유상 고체로서 36%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.13 (t, J=7.33 Hz, 6 H), 3.08 (q, J=7.33 Hz, 4 H), 6.96 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.10 (m, 1 H).
단계 2: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2,6-디에틸벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 72%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.10 (t, J=7.33 Hz, 6 H), 2.91 (m, 6 H), 2.99 (m, 2 H), 3.11 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.18 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 6.49 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.80 (DD, J=8.84, 2. 02 HZ, 1 H), 6.93 (d, J=8. 84 HZ, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.02 (m, 4 H), 7.17 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.32 (m, 5 H), 7.38 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.74 (t, J=5. 94 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8. 84 HZ, 2 H).
단계 3: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 88%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δppm 1.10 (t, J=7.33 Hz, 6 H), 2.91 (m, 6 H), 2.98 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 3.10 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 4.17 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 6.49 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8. 84, 2.02 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=9.09 Hz, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.02 (m, 4 H), 7.17 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.32 (m, 5 H), 7.38 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.74 (t, J=5.81 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.84 Hz, 2 H).
[C42H41ClN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 721.24975 실측치(ESI+) 721.24876.
실시예 273: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디에틸페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}-벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2,6-디에틸벤젠설포닐 클로라이드(실시예 268, 단계 1)를 첨가하여 생성물을 71%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.11 (t, J=7.33 Hz, 6 H), 1.81 (m, 2 H), 2.65 (m, 4 H), 2.84 (m, 2 H), 2.90 (m, 6 H), 3.84 (s, 3 H), 6.44 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.02 (m, 4 H), 7.19 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.33 (m, 7 H), 7.40 (t, J=7. 71 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2. 02 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.34 Hz, 2 H).
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 85%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δppm 1.11 (t, J=7.33 Hz, 6 H), 1.81 (m, 2 H), 2.65 (m, 4 H), 2.84 (m, 2 H), 2.91 (m, 6 H), 6.45 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.77 (DD, J=8. 84, 2.02 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.02 (m, 4 H), 7.19 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.33 (m, 5 H), 7.40 (m, 1 H), 7.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.34 Hz, 2 H).
[C43H43ClN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 719.27049 실측치 719.27028.
실시예 274: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디메톡시페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 1,3-디메톡시벤젠(1.0당량)을 디에틸 에테르(0.2M) 및 n-부틸리튬 (1.0당량)에 적가한다. 반응물을 3시간 동안 가열 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후 건조 아세톤 얼음조 안에 넣고 -50℃로 냉각시킨다. 브로마이드(0.98당량)를 첨가하고 반응물을 실온으로 서서히 승온시킨다. 반응물을 나트륨 티오황산나트륨 포화 용액으로 켄칭시키고 수성층을 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 갈색 고체를 수득한다. 고체를 헥산으로부터 재결정하여 생성물을 백색 고체로서 27%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δppm 3.83 (s, 6 H), 6.73 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.30 (t, J=8.34 Hz, 1 H).
단계 2: 2-브로모-1,3-디메톡시벤젠으로부터 실시예 1, 단계 1의 방법에 따라 2,6-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 제조한다. 설포닐 클로라이드 및 기타 생성물의 혼합물을 백색 고체로서 수득한다.
단계 3: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2,6-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 72%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.08 (m, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 3.20 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 3.64 (s, 6 H), 3.88 (s, 3 H), 4.18 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 5.41 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 6.42 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 6.79 (m, 3 H), 6.91 (s, 1 H), 7.02 (m, 4 H), 7.25 (m, 6 H), 7.36 (t, J=8.46 Hz, 1 H, 7.54 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.84 Hz, 2 H). m/z (M-) 737.
단계 4: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.08 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 3.21 (t, J=6. 69 Hz, 2 H), 3.64 (s, 6 H), 4.20 (t, J=6. 57 HZ, 2 H), 5.44 (m, 1 H), 6.42 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 6.79 (dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 7.02 (m, 4 H), 7.25 (m, 6 H) , 7. 36 (t, J=8.46 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.84 Hz, 2 H).
[C40H37ClN2O7S+H]에 대한 HRMS 이론치 725.20729 실측치 719.27028.
실시예 275: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디메톡시페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}-벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2,6-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드(실시예 270, 단계 1)를 첨가하여 생성물을 80%의 수율로 제조한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.94 (m, 2 H), 2.72 (m, 4 H), 3.01 (m, 4 H), 3.59 (s, 6 H), 3.91 (s, 3 H), 5.37 (m, 1 H), 6.37 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 6.76 (DD, J=8. 97, 2.15 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.98 (m, 4 H), 7.21 (d, J=8.34 Hz, 2 H), 7.26 (m, 6 H), 7.38 (m, 2 H), 7.94 (d, J=8.34 Hz, 2 H). m/z (M+) 737.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 91%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.95 (m, 2 H), 2.74 (m, 4 H), 3.02 (m, 4 H), 3.60 (s, 6 H), 5.41 (s, 1 H), 6.37 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 6.76 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.99 (m, 4 H), 7.25 (m, 8 H), 7.37 (t, J=8.46 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.34 Hz, 2 H).
[C41H39ClN2O6S+H]에 대한 HRMS 이론치 723.22902 실측치 723.22893.
실시예 276: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-니트로-2-(3-페닐메탄설포닐-프로필)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산
단계 1: 4-니트로아닐린(1.0당량)을 물(0.8M) 및 진한 HCl(10.8M)에 취한다. 일염화요오드(1당량)를 물 및 진한 HCl의 4:1 용액(1.3M)에 첨가하고 0℃로 냉각시킨다. ICl 용액을 아닐린 용액에 첨가하고 반응물을 실온에서 20시간 방치시킨다. 반응물을 여과하여 요오드화된 생성물을 황색 고체로서 97.3%의 수율로 수득한다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 6.75 (d, J=9.07 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=9.07, 2.47 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=2.47 Hz, 1 H). MS m/z 263 (M-H).
단계 2: 2-요오도-4-니트로아닐린(1당량) 및 벤즈하이드릴브로마이드(1.3당량)을 디클로로에탄(0.8M)에 취한다. 디이소프로필에틸아민(1.1당량)을 첨가하고 반응물을 50℃에서 20시간 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 1N HCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 알킬화된 생성물을 81%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.56 (d, J=4. 80 Hz, 1 H), 5.67 (d, J=5.05 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=9. 10 Hz, 1 H), 7.32 (m, 6 H), 7.38 (m, 4 H), 7.99 (dd, J=9. 09, 2.53 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=2.53 Hz, 1 H).
단계 3: 벤즈하이드릴-(4-니트로-2-요오도-페닐)-아민(1당량), 4-(6-히드록시-헥스-3-이닐옥시)-벤조산 메틸 에스테르(1.5당량), LiCl(1당량), KOAc(5당량) 및 아세트산팔라듐(II)(0.04당량)를 아르곤으로 탈기시킨 10㎖ DMF가 담긴 둥근 바닥 플라스크에 첨가한다. 그런 다음 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 갈색 고체를 수득한다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2가지 생성물, 즉 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-니트로-2-(2-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르 및 목적하는 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-니트로-3-(2-히드록시-에틸)-1H-인돌-2-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르를 전체 수율 71%로 수득한다. 생성물은 플래쉬 크로마토그래피로 분리될 수 없고 다음 단계에 둘 다 사용한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.66 (t, J=5.56 Hz, 1 H), 1.80 (t, J=5.18 Hz, 1 H), 3.14 (m, 4 H), 3.35 (m, 4 H), 3.81 (m, 2 H), 3.87 (m, J=1.52 Hz, 6 H), 3.97 (q, J=6.32 Hz, 2 H), 4.10 (t, J=6.82 Hz, 2 H), 4.31 (t, J=6.19 Hz, 2 H), 6.58 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=9.10 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 7.10 (m, 9 H), 7.20 (s, 1 H), 7.32 (m, 12 H), 7.75 (m, 2 H), 7.90 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 7.95 (d, J=9.09 Hz, 2 H), 8.52 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
단계 4: 전단계에서 얻은 레지오이소머(regioisomer)(1.0당량)를 THF에 취한다. 트리에틸아민(1.2당량) 및 메탄설포닐 클로라이드(1.2당량)를 첨가한다. TLC 로 관찰시 출발 물질이 소모될 때까지 반응물을 교반한다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물 및 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 농축시킨다. 분리할 수 없는 이성체 혼합물을 100%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.81 (s, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 3.35 (m, 8 H), 3.87 (m, J=1.52 Hz, 6 H), 4.07 (t, J=6.19 Hz, 2 H), 4.14 (t, J=7.20 Hz, 2 H), 4.30 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 4.49 (t, J=6.69 Hz, 2 H), 6.62 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=9.09 Hz, 2 H), 7.02 (s, 1 H), 7.10 (DD, J=7.71, 4.67 Hz, 8 H), 7.23 (s, 1 H), 7.34 (m, 12 H), 7.79 (m, 2 H), 7.91 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 7.96 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 8.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=2.02 Hz, 1 H).
단계 5: 위의 조 메실레이트(1당량) 및 나트륨 아지드(2.2당량)의 혼합물을 DMSO(0.05M)에 취한다. TLC로 관찰시 출발 물질이 소모될 때까지 반응물을 실온에서 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 목적하는 아지드를 정량적 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCB) δ ppm 3.12 (m, 4 H), 3.33 (m, 6 H), 3.64 (t, J=6.82 Hz, 2 H), 3.88 (m, J=1. 52 HZ, 6 H), 4.05 (t, J=6. 32 HZ, 2 H), 4.29 (t, J=6. 19 HZ, 2 H), 6.65 (m, 4 H), 6.87 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 7.02 (s, 1 H), 7.10 (m, 8 H), 7.21 (s, 1 H), 7.34 (m, 12 H), 7.78 (m, 2 H), 7.91 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 7.96 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 8.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=2.27 Hz, 1 H).
단계 6: 단계 5의 분리불가능한 아지드(1.0당량) 및 트리페닐포스핀(1.1당량)의 혼합물을 THF 중에 취하고 TLC로 관찰시 출발 물질이 소모되어 높은 Rf를 갖는 생성물이 수득될 때까지 실온에서 교반한다. 물 1㎖를 반응물에 첨가하고 TLC에서 높은 Rf의 중간체가 없어질 때까지 실온에서 계속 교반한다. THF를 진공 제거하고 생성된 고체를 에틸 아세테이트에 취하고 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 환원된 생성물을 전체 수율 43%로 수득한다. 레지오이소머를 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0.25% 메탄올 내지 디클로로메탄 중의 10% 메탄올의 구배 용리)를 사용하여 분리한다. 레지오이소머를 NMR로 식별하고 목적 화합물인 4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-니트로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르를 다음 단계에 사용한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.30 (m, 6 H), 3.88 (s, 3 H), 4.27 (t, J=6.57 Hz, 2 H), 6.56 (d, J=9.35 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=9.10 Hz, 2 H), 7.10 (DD, J=6.44, 2.65 Hz, 4 H), 7.32 (m, 7 H), 7.72 (DD, J=9. 09, 2.27 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 8.60 (d, J=2.27 Hz, 1 H). MS m/z 550 (M+).
단계 7: 4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-니트로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 α-톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 61%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.89 (m, 2 H) 3.09 (m, 2 H), 3.25 (t, J=6. 06 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.09 (s, 2 H), 4.15 (m, 1 H), 4.25 (t, J=6. 06 Hz, 2 H), 6.61 (d, J=9. 35 Hz, 1 H), 6.84 (D, J=8. 84 Hz, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.07 (m, 4 H), 7.20 (m, J=8. 08,1. 52 Hz, 2 H), 7.32 (m, 9 H), 7.77 (DD, J=9. 10,2. 27 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=9. 10 Hz, 2 H), 8.59 (d, J=2. 27 Hz, 1 H). MS m/z 703 (M-H).
단계 8: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 75%의 수율로 수득한다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.90 (m, 2 H), 3.10 (m, 2 H), 3.26 (t, J=6. 06 HZ, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 4.26 (T, J=6. 06 HZ, 2 H), 4.37 (t, J=6. 19 Hz, 1 H), 6.61 (d, =9. 35 Hz, 1 H), 6.85 (D, J=9. 09 Hz, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.07 (m, 4 H), 7.20 (m, 2 H), 7.32 (m, 9 H), 7.76 (dd, J=9. 10,2. 27 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8. 84 Hz, 2 H), 8.58 (d, J=2. 27 Hz, 1 H).
C39H35N3O7S에 대한 HRMS 이론치 689.2196 실측치(ESI+) 690.22581.
실시예 277: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({2-(2-클로로-1-메틸에틸)벤젠}-설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)프로필]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 2-(2-클로로-1-메틸에틸)벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 65%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다.
[C42H40Cl2N2O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 739.21586 실측치 739.21611.
실시예 278: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(2-(2-클로로-1-메틸에틸)벤젠)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2-(2-클로로-1-메틸에틸)벤젠설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 61%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다. m/z(M-1)=739.3
실시예 279: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디메틸벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 2,6-디메틸벤질설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 45%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 88%의 수율로 수득한다. m/z(M-1)=738.2
실시예 280: 4-[3-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[(사이클로프로필설포닐)아미노]-에틸}-1H-인돌-3-일)프로필]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 사이클로프로판설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 83%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 80%의 수율로 수득한다.
C36H35ClN2O4S에 대한 HRMS 이론치 626.2006 실측치(ESI+) 627.20734.
실시예 281: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-페닐에틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 □- 페닐에탄설포닐 클로라이드(J. Org. Chem. 1984, 49, 5124~5131에 기재된 방법에 따라 제조)를 첨가하여 생성물을 77%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 82%의 수율로 수득한다.
C41H39ClN2O4S에 대한 HRMS 이론치 690.2313 실측치(ESI+) 691.2383.
실시예 282: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-페닐에틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 □-페닐에탄설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 81%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 85%의 수율로 수득한다.
C40H37ClN2O5S에 대한 HRMS 이론치 692.2115 실측치(ESI+) 693.2185.
실시예 283: 2-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-페닐메탄설포닐-아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산
단계 1: 조 2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에탄올(실시예 142, 단계 6)을 실시예 142, 단계 8의 방법에 따라 3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르로 처리하여 목적하는 3-(2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르를 85%의 수율로 수득한다.
단계 2: 탈보호된 화합물을 실시예 142, 단계 9에 기재된 방법에 따라 제조한다. 조 3-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르를 추가의 정제 없이 직접 다음 단계에 사용한다.
단계 3 내지 5: 3-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일] -에톡시}-벤조산 메틸 에스테르를 실시예 146, 단계 3~7에 기재된 방법에 따라 57%의 수율(3단계)로 제조한다.
단계 6: 3-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 α-톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 73%의 수율로 수득한다.
단계 7: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 88%의 수율로 수득한다.
[C39H35ClN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 679.2028 실측치 679.2029.
실시예 284: 2-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(3,4-디클로로-페닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)벤조산
단계 1: 3-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]- 에톡시}-벤조산 메틸 에스테르(실시예 279, 단계 5)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 3,4-디클로로페닐메탄설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 84%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 91%의 수율로 수득한다.
[C39H33Cl3N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 747.12486 실측치 747.12423.
실시예 285: 3-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-페닐메탄설포닐아미노-에틸) -1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산
단계 1: 조 2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에탄올(실시예 142, 단계 6)을 실시예 142, 단계 8의 방법에 따라 2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르로 처리하여 목적하는 2-(2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르를 60%의 수율로 수득한다.
단계 2: 탈보호된 화합물을 실시예 142, 단계 9에 기재된 방법에 따라 제조한다. 조 2-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르를 추가의 정제 없이 직접 다음 단계에 사용한다.
단계 3 내지 5: 2-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르를 실시예 146, 단계 3 내지 7에 기재된 방법에 따라 60%의 수율(3단계)로 제조한다.
단계 6: 2-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 α-톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 90%의 수율로 수득한다.
단계 7: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
[C39H35ClN2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 679.2028 실측치(ESI+) 679.20358.
실시예 286: 3-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(3,4-디클로로-페닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산
단계 1: 2-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르(실시예 281, 단계 5)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 3,4-디클로로페닐메탄설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 84%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 89%의 수율로 수득한다.
[C39H33Cl3N2O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 747.12486 실측치 747.12457.
실시예 287: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({[(2,4-디클로로페닐)설 파닐]메틸}설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-클로로메탄설포닐아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조에이트(실시예 81, 단계 1)에 실시예 81, 단계 2의 방법에 따라 2,4-디클로로티오페놀을 첨가한다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 50%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다. m/z(M-1)776.92.
실시예 288: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({[(2,4-디플루오로페닐)티오]메틸}설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-클로로메탄설포닐아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조에이트(실시예 81, 단계 1)에 실시예 81, 단계 2의 방법에 따라 2,4-디플루오로티오페놀을 첨가한다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 27%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 100%의 수율로 수득한다. m/z(M-1)744.97.
실시예 289: 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({[(3,4-디클로로페닐)설피닐]메틸}설포닐)아미노]에틸)-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산
단계 1: THF 중의 메틸 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({[(3,4-디클로로페닐)티오]메틸}설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조에이트(실시예 219, 단계 1)를 mCPBA(1.1당량)으로 산화시킨다. 조 생성물을 30% EtOAc/헥산으로 플래쉬 컬럼 정제하여 42%의 수율로 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 93%의 수율로 수득한다. m/z(M-1)795.14.
실시예 290: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-히드록시페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: MeOH(30㎖) 및 EtOH(20㎖) 중에서 4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[2-(2-메틸-펜타-2,4-디에닐옥시)-벤젠설포닐아미노]-에틸}-1H-인돌-3-일)-에톡시]-벤조산(0.55g, 0.70mmol)(실시예 183, 단계 1) 및 10% Pd/C(55㎎)을 수소 첨가 반응시킨다. 생성된 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 35~40% EtOAc/헥산으로 크로마토그래피하여 목적 생성물(0.50g, 95%)을 수득한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8에 따라 가수분해하여 표제 산을 90%의 수율로 수득한다.
C38H33ClN2O6S에 대한 HRMS 이론치 680.1748 실측치(ESI+) 681.18118.
실시예 291: N-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-3-(2-{4-[(Z)-(2,4-디옥소-1,3- 티아졸리딘-5-일리덴)메틸]페녹시}에틸)-1H-인돌-2-일]에틸}-1-(3,4-디클로로페닐)메탄설폰아미드
단계 1: 2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에탄올(실시예 142, 단계 6)을 실시예 189, 단계 1에 기재된 조건에 따라 4-히드록시-벤즈알데히드와 결합시켜 4-(2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤즈알데히드를 70%의 수율로 수득한다.
단계 2: 위의 실릴 에테르를 실시예 142, 단계 9에 따라 탈보호시켜 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤즈알데히드를 90%의 수율로 수득한다.
단계 3: 위의 알코올을 실시예 142, 단계 10의 방법에 따라 메실레이트로 전환시킴으로써 활성화시켜 목적하는 메실레이트를 수득하고 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
단계 4: 위의 메실레이트를 실시예 142, 단계 11에 기재된 조건하에 처리하여 4-{2-[2-(2-아지도-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤즈알데히드를 98%의 수율(2단계)로 수득한다.
단계 5: EtOH(125㎖) 중의 4-{2-[2-(2-아지도-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤즈알데히드(1.29g, 2.41mmol, 1.0당량), 2,4-티아졸리딘 디온(0.41g, 3.13mmol, 1.3당량) 및 피페리딘(0.12㎖, 1.21mmol, 0.5당량)의 혼합물을 밤새 교반한다. EtOH를 진공 중에 제거한다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키 고 물, 이어서 염수로 세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축시킨 후 잔류물을 30~35% EtOAc/헥산으로 크로마토그래피하여 5-(4-{2-[2-(2-아지도-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤질리덴)-티아졸리딘-2,4-디온(1.33g, 87%)을 수득한다.
단계 6: THF(80㎖) 중 단계 5의 생성물의 용액에 Ph3P를 소량씩 첨가한다. 혼합물을 1일간 교반한다. 물 3㎖를 첨가하고 2일간 더 교반한다. LC/MS에 의해 위의 아지드의 트리페닐 포스핀 이민인 것으로 확인된 고체 생성물(60%)을 여과한다.
단계 7: CH2Cl2(10㎖) 및 NaHCO3 포화 용액(5㎖) 중에서 단계 6의 이민(250㎎, 0.29mmol, 1.0당량) 및 (3,4-디클로로페닐)메틸설포닐 클로라이드를 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 밤새 교반하여 생성물을 7%의 수율로 수득한다. m/z(M-1)830.45
실시예 292: N-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-3-{2-[4-(2,4-디옥소-티아졸리딘-5-일리덴메틸)-페녹시]-에틸}-1H-인돌-2-일)-에틸]-2-메틸-벤젠설폰아미드
단계 1: CH2Cl2(15㎖) 및 NaHCO3 포화 용액(5㎖) 중의 실시예 287, 단계 6의 트리페닐포스핀 이민(300㎎, 0.35mmol, 1.0당량) 및 2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드의 혼합물을 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 밤새 교반하여 생성물을 3%의 수율로 수득한다.
[C42H36ClN3O5S-H]에 대한 HRMS 이론치 760.1723 실측치 760.1728.
실시예 293: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 메틸 4-{3-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조에이트(실시예 42, 단계 6)에 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 1-메틸-1H-이미다졸-2-설포닐 클로라이드를 첨가하여 생성물을 70%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 92%의 수율로 수득한다.
[C37H35ClN4O4S+H]에 대한 HRMS 이론치 667.2141 실측치 667.2137.
실시예 294: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산
단계 1: 메틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조에이트(실시예 1, 단계 6) 및 1-메틸-1H-이미다졸-2-설포닐 클로라이드로부터 실시예 1, 단계 7의 방법에 따라 화합물을 76%의 수율로 제조한다.
단계 2: 에스테르 중간체를 실시예 1, 단계 8의 방법에 따라 가수분해하여 표제 산을 87%의 수율로 수득한다.
[C38H33ClN4O5S+H]에 대한 HRMS 이론치 669.1933 실측치 669.1933.
실시예 295: 4-{3-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[(2-클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산
단계 1: 무수 DMF(69㎖) 중의 메틸-4-요오도벤조에이트(5.3g, 20.2mmol), 알릴 알코올(1.78g, 30.3mmol), NaHCO3(4.24g, 50.5mmol), Pd(OAc)2(0.14g, 0.60mmol), (n-Bu)4NBr(6.55g, 20.2mmol) 및 4-A 분자체(4.1g)의 혼합물을 실온에서 4일간 교반한다. 반응 혼합물을 셀 라이트를 통해 여과시키고 여액을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 진공 하에 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10~20% EtOAc-헥산)하여 2.11g(회수된 출발 물질을 기준으로 85%)의 목적하는 4-(3-옥소-프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 투명 오일로서 수득한다.
단계 2: 염화메틸렌(50㎖) 중의 2-메틸-1H-인돌(0.86g, 5.2mmol) 및 4-(3-옥소-프로필)-벤조산 메틸 에스테르(1.0g, 5.2mmol)의 용액에 TFA(1.78g, 15.6mmol), 이어서 트리에틸실란(1.81g, 15.6mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 NaHCO3 포화 용액(50㎖)으로 켄칭시키고 유기층을 NaHCO3 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 10~20% EtOAc/헥산으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 4-[3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로필]-벤조산 메틸 에스테르를 88%(1.67g) 수율로 수득한다.
단계 3: DMF(20mL) 중의 단계 2의 생성물(1.66g, 4.86mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 NaH(광유 중 60%, 0.24g, 5.83mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 DMF(5㎖) 중의 벤즈하이드릴 브로마이드(1.8g, 7.29mmol)를 적가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물(500㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 감압 농축시켜 갈색 시럽을 수득하고 용리액으로서 10% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-[3-(1-벤즈하이드릴-2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로필]-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 76%(1.47g) 수율로 단리시킨다.
단계 4: 위의 생성물(1.46g, 2.87mmol)을 CCl4(14.5㎖)에 용해시킨 후 NBS(1.02g, 5.73mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(2㎎)를 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시킨다(출발 물질이 모두 없어질 때까지). 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고 고체를 CCl4로 세척한다. 여액을 증발시켜 갈색 잔류물을 수득하고 이것을 아세톤(40㎖) 및 물(4㎖)에 용해시킨 후 이 용액에 Ag2CO3 (1.75g, 3.16mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반한 후 셀 라이트를 통해 여과시키고 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물에 물을 첨가한다. 이것을 EtOAc로 추출하고 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 시럽을 얻고 10% EtOAc/헥산으로 정제하여 4-[3-(1-벤즈하이드릴-2-포르밀-1H-인돌-3-일)-프로필]-벤조산 메틸 에스테르(1.13g)을 85%의 수율로 단리시킨다. 다른 방법으로, 반응물로부터 디브로마이드를 NBS와 함께 DMSO(10 내지 20중량%의 농도)에 붓고 실온에서 30분간 교반한다. 반응이 완결된 것으로 여겨지면 이것을 물에 붓고 생성된 침전물을 여과하여 단리시키고, 케이크를 물로 세척하고 건조시켜 본질적으로 정량적 수율로 수득한다.
단계 5: CH3NO2(6.2㎖) 중의 위의 인돌(0.52g, 1mmol)의 용액에 NH40Ac (0.077g, 1mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시킨 후 NH40Ac (0.077g, 1mmol)을 첨가하고 추가로 1시간 동안 계속 가열 환류시키고, NH40Ac (0.077g, 1mmol)을 다시 첨가하고 1시간 동안 더 가열한다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 EtOAc(50㎖)를 첨가한 후 물 100㎖를 첨가한다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 황색 포움을 수득하고 용리액으로서 10% EtOAc/헥산을 사용하여 크로마토그래피 정제하여 4-{3-[1-벤즈하이드릴-2-(2-니트로-비닐)-1H-인돌-3-일]-프로필}-벤조산 메틸 에스테르를 황색 포움으로서 75%의 수율(0.38g)로 수득한다.
단계 6: 100㎖ 비이커 내에서 아연말(34.68g, 530.35mmol) 및 5% HCl(38㎖)의 혼합물에 HgCl2(3.4g, 7.2mmol)를 첨가하여 Zn(Hg)을 제조한다. 이 혼합물을 10분간 격렬하게 교반한다. 수성상을 따라내고 다시 5% HCl 38㎖를 첨가하고 혼합물을 10분간 교반한다. 수성상을 따라낸다. 이 고체를 THF(660㎖) 및 진한 HCl(64.5㎖) 중의 비닐 니트로 화합물 6(15g, 26.57mmol)에 첨가한다. 이 혼합물 을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 15분간 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀 라이트를 통해 여과시킨다. NH40H 수용액(200㎖)을 여액에 첨가하고 15분간 교반하고 THF를 감압하에 제거한다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 갈색 포움을 수득하고, 컬럼을 우선 CHCl3로 용리시켜 비극성 불순물을 제거시킨 후 2% MeOH/CHCl3로 용리시켜 목적하는 4-{3-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-1H-인돌-3-일]-프로필}-벤조산 메틸 에스테르를 40%의 수율(6.1g)로 수득한다.
단계 7: CH2Cl2(0.07M) 중의 아민(1.0당량) 및 포화된 NaHCO3(0.14M)에 2-클로로-벤젠설포닐 클로라이드(1.0당량)을 첨가한다. 1시간 후 혼합물을 포화 중탄산나트륨에 붓고 CH2Cl2로 추출한다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 92%의 목적하는 4-(3-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(2-클로로-벤젠설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 수득한다.
단계 8: 생성된 에스테르를 THF(0.07M) 및 충분량의 MeOH 중에서 1N NaOH(5당량)과 함께 교반하여 가수분해함으로써 투명 용액을 생성한다. 출발 물질의 소멸에 대해 TLC(10% MeOH-CH2Cl2)로 반응을 관찰한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 농축시키고 H2O로 희석시키고 1M HCl를 사용하여 pH 2 내지 4로 산성화한다. 수성상을 EtOAc로 추출하고 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켜 표제 화합물을 56%의 수율로 수득한다. m/z(M-1)663.2
실시예 296: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}-2-플루오로벤조산
단계 1: [(3,4-디클로로페닐)메틸]설포닐 클로라이드(0.07g, 0.24mmol)를 CH2Cl2(2㎖) 및 물(0.7㎖) 중의 에틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-2-플루오로-벤조에이트(실시예 190, 단계 6, 0.17g, 0.2mmol) 및 K2CO3(0.055g, 0.4mmol)의 혼합물에 교반하면서 첨가한다. 실온에서 2시간 후 혼합물을 CH2Cl2(10㎖)로 추출하고 추출물을 0.5N NaOH 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. CH2Cl2 용액을 실리카 겔을 통해 여과시키고 여액을 증발시킨다. 생성된 잔류물을 에테르 및 헥산의 혼합물로 연마시켜 0.15g의 에틸 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}-에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}-2-플루오로벤조에이트를 백색 고체로서 수득한다.
융점 83 내지 85℃
C41H38Cl3FN2O5S에 대한 HRMS 이론치 792.1395 실측치(ESI+) 793.14729.
단계 2: 에틸 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}-2-플루오로벤조에이트(0.11g, 0.14mmol), THF(0.5㎖), MeOH(0.5㎖), 및 1N NaOH(0.5㎖)를 밤새 함께 교반한다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 물에 취한다. 용액을 1N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔류물을 에테르 및 헥산의 혼합물로 연마시켜 0.10g의 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}-2-플루오로벤조산을 백색 고체로서 수득한다.
융점 117 내지 119℃
C39H32Cl3FN2O5S에 대한 HRMS 이론치 764.1082 실측치(ESI+) 787.09794.
실시예 297: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}-2-플루오로벤조산
단계 1: [(2-클로로페닐)메틸]설포닐 클로라이드(0.14g, 0.6mmol)를 CH2Cl2 (2㎖) 및 물(1㎖) 중의 에틸 4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-2-플루오로-벤조에이트(실시예 190, 단계 6, 0.12g, 0.2mmol) 및 K2CO3(0.11g, 0.8mmol)의 혼합물에 교반하면서 첨가한다. 실온에서 2시간 후 혼합물을 CH2Cl2(10㎖)로 추출하고 추출물을 0.5N NaOH 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. CH2Cl2 용액을 실리카 겔을 통해 여과시키고 여액을 증발시킨다. 생성된 잔류물을 에테르 및 헥산의 혼합물로 연마시켜 0.07g의 에틸 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}-2-플루오로벤조에이트를 백색 고체로서 수득한다.
단계 2: 에틸 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}-2-플루오로벤조에이트(0.06g, 0.1mmol), THF (0.5㎖), MeOH(0.5㎖), 및 1N NaOH(0.5㎖)를 밤새 함께 교반한다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 물에 취한다. 용액을 1N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔류물을 에테르 및 헥산의 혼합물로 연마시켜 0.06g의 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}-2-플루오로벤조산을 회백색 고체로서 수득한다.
융점 132 내지 135℃, MS (ESI) m/z 729.74 ((M-H)-)
C39H33Cl2FN2O5S에 대한 HRMS 이론치 730.1471 실측치(ESI+) 731.15514.
실시예 298: 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}설포닐)페닐]-2,2-디메틸프로판산
단계 1: [(3,4-디클로로페닐)메틸]설포닐 클로라이드(0.06g, 0.2mmol)를 CH2Cl2(2㎖) 및 물(0.7㎖) 중의 에틸 3-(4-{2-[2-(2-아미노에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에탄설포닐}-페닐)-2,2-디메틸-프로피오네이트(0.09g, 0.14mmol) 및 K2CO3(0.04g, 0.28mmol)의 혼합물에 교반하면서 첨가한다. 실온에서 2시간 후 혼합물을 CH2Cl2(10㎖)로 추출하고 추출물을 0.5N NaOH 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. CH2Cl2 용액을 실리카 겔을 통해 여과시키고 여액을 증발시킨다. 생성된 잔류물을 에테르 및 헥산의 혼합물로 연마시켜 0.04g의 에틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트를 백색 고체로서 수득한다.
단계 2: 에틸 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]-2,2-디메틸프로파노에이트(0.04g, 0.05mmol), THF (0.5㎖), MeOH(0.5㎖), 및 1N NaOH(0.5㎖)를 밤새 함께 교반한다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 물에 취한다. 용액을 1N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨다. 생성된 잔류물을 에테르 및 헥산의 혼합물로 연마시켜 0.04g의 3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]-2,2-디메틸프로판산을 백색 고체로서 수득한다.
융점 207 내지 208℃, MS (ESI) m/z 849.1 (M+H)
C43H41Cl3N2O6S2에 대한 HRMS 이론치 850.1471 실측치(ESI+) 851.1545.
실시예 299: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}-2-메톡시벤조산
단계 1: 2,4-디히드록시-벤조산 메틸 에스테르(11.76g, 70mmol)을 Et2O(175㎖)에 용해시킨다. 그런 다음 Et3N(10.78㎖, 77mmol), Ac2O(7.28㎖, 77mmol) 및 DMAP(촉매량)을 첨가한다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 용액을 회전 증발에 의해 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 및 용 리액으로서 디클로로메탄으로 정제한다. 3.44g의 4-아세톡시-2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르를 23%의 수율로 수득한다.
단계 2: MeOH(0.3㎖, 7.4mmol)을 단계 1의 생성물(0.962g, 4.6mmol), Ph3P(1.79g, 6.8mmol) 및 디클로로메탄(10㎖)에 첨가한다. DEAD(1.32㎖, 8.4mmol)를 반응물에 첨가한다. 반응물을 실온에서 4일간 교반한다. 반응 용액을 회전 증발기로 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 분취용 플래이트 및 용리액으로서 1:3 EtOAc/헥산으로 정제한다. 1.10g의 4-아세톡시-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 정량적 수율로 수득한다.
단계 3: THF(1㎖) 및 MeOH(1㎖) 중의 단계 2의 생성물(1.10g, 4.9mmol)의 용액에 0.1N NaOH(10㎖, 1mmol)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 3일간 교반한다. 반응 용액을 회전 증발기로 농축시키고 생성된 잔류물을 몰에 용해시킨다. 용액을 1N HCl로 중성화시키고 침전물을 형성한다. 모은 침전물을 물 및 헥산으로 세척한다. 0.29g의 4-히드록시-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 33%의 수율로 수득한다.
단계 4: 2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에탄올(실시예 142, 단계 6, 0.503g, 0.78mmol)을 히드록시-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(0.29g, 1.6mmol), Ph3P(0.312g, 1.2mmol), 및 디클로로메탄(10㎖)의 혼합물에 첨가한다. 그런 다음 DEAD(0.2㎖, 1.3mmol)를 반응물에 첨가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 용액을 회전 증발기로 농축시 키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 분취용 플래이트 및 용리액으로서 디클로로메탄으로 정제한다. 0.25g의 4-(2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일)-에톡시)-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 40%의 수율로 수득한다.
단계 5: TBAF(THF 중 1M)(0.37㎖, 0.37mmol)을 THF(4㎖) 중의 4-(2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일)-에톡시)-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(0.25g, 0.31mmol)의 용액에 첨가한다. 반응물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 용액을 회전 증발기로 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 분취용 플래이트 및 용리액으로서 1:9 EtOAc/디클로로메탄으로 정제한다. 0.11g의 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(백색 고체)를 62%의 수율로 수득한다.
단계 6: MeSO2Cl(0.03㎖, 0.39mmol) 및 Et3N(0.07㎖, 0.48mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(8㎖) 중의 단계 5의 알코올(0.11g, 0.19mmol)의 용액에 첨가한다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 승온시킨 후 1시간 더 교반한다. 반응 용액을 회전 증발기로 농축시킨다. 0.123g의 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-메탄설포닐옥시-에틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 정량적 수율로 수득한다.
단계 7: 위의 메실레이트(0.123g, 0.19mmol)를 DMF(5㎖)에 용해시킨다. NaN3(0.065g, 1.0mmol)을 첨가하고 혼합물을 60℃로 가열하고 3시간 동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가한다. EtOAc로 추출하고 유기층을 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 회전 증발로 농축시킨다. 강한 진공 하에 더 건조시킨다. 0.110g의 4-{2-[2-(2-아지도-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 97%의 수율로 수득한다.
단계 8: Ph3P(고분자 지지체: 3mmol Ph3P/g)(0.110g, 0.33mmol)을 THF(2㎖) 중의 단계 7의 아지드(0.110g, 0.18mmol)의 용액에 첨가한다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 그런 다음 물(0.5㎖)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 용액을 여과시키고 여액을 회전 증발로 농축시킨다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 분취용 플래이트 및 용리액으로서 디클로로메탄 중의 2% MeOH로 정제한다. 0.012g의 4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 12%의 수율로 수득한다.
단계 9: Na2CO3 포화 수용액(2㎖)을 디클로로메탄(2㎖) 중의 단계 8의 아민(0.012g, 0.021mmol) 및 [(3,4-디클로로페닐)메틸]설포닐 클로라이드(0.010g, 0.039mmol)의 용액에 첨가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액을 분리시키고 유기상을 모아 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 유기 용액을 회전 증발로 농축시킨다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 분취용 플래이트 및 용리액으로서 디클로로메탄 중의 2% MeOH로 정제한다. 0.016g의 목적하는 설폰아미드(백색 고체)를 96%의 수율로 수득한다. m/z(M+1)793
단계 10: THF(1㎖) 및 MeOH(1㎖) 중의 단계 9의 에스테르(0.016g, 0.020mmol)의 용액에 1N NaOH(1㎖)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 5일간 교반한다. THF 및 MeOH를 회전 증발로 제거한다. 디클로로메탄으로 추출하고 분리하여 수성층을 모은다. 수성층을 1N HCl로 중화시키고 생성된 침전물을 모은다. 0.013g의 표제 산(황색 고체)을 84%의 수율로 수득한다. m/z(M-1)777.
실시예 300: 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}-2-이소프로폭시벤조산
단계 1: 4-아세톡시-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(실시예 299, 단계 1, 1.18g, 5.6mmol), Ph3P(1.84g, 7.0mmol) 및 디클로로메탄(15㎖)의 혼합물에 이소프로판올(0.63㎖, 8.2mmol)을 첨가한다. DEAD(1.12㎖, 7.1mmol)을 반응물에 첨가한다. 반응물을 실온에서 2일간 교반한다. 반응 용액을 회전 증발로 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 분취용 플래이트 및 용리액으로서 1:5 EtOAc/헥산으로 정제한다. 1.11g의 4-아세톡시-2-이소프로폭시-벤조산 메틸 에스테르를 79%의 수율로 수득한다.
단계 2: THF(1㎖) 및 MeOH(1㎖) 중의 4-아세톡시-2-이소프로폭시-벤조산 메틸 에스테르(0.910g, 3.6mmol)의 용액에 0.1N NaOH(10㎖, 1mmol)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 3일간 교반한다. 반응 용액을 회전 증발로 농축시키고 생성된 잔 류물을 물에 용해시킨다. 용액을 1N HCl로 중화시켜 침전물을 형성한다. 침전물을 모으고 물 및 헥산으로 세척한다. 0.870g의 4-히드록시-2-이소프로폭시-벤조산 메틸 에스테르를 정량적 수율로 수득한다.
단계 3: 4-히드록시-2-이소프로폭시-벤조산 메틸 에스테르(0.328g, 1.6mmol), Ph3P(0.312g, 1.2mmol) 및 디클로로메탄(10㎖)의 혼합물에 2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에탄올(실시예 142, 단계 6, 0.500g, 0.78mmol)을 첨가한다. DEAD(0.2㎖, 1.3mmol)을 반응물에 첨가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 용액을 회전 증발로 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 분취용 플래이트 및 용리액으로서 디클로로메탄으로 정제한다. 0.20g의 4-(2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}-에톡시)-2-이소프로폭시-벤조산 메틸 에스테르를 31%의 수율로 수득한다.
단계 4: THF(4㎖) 중의 단계 3의 실릴 에테르(0.20g, 0.24mmol)의 용액에 TBAF(THF 중 1M)(0.29㎖, 0.29mmol)를 첨가한다. 반응물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 용액을 회전 증발로 농축시키고 생성된 잔류물을 실리카 겔 분취용 플래이트 및 용리액으로서 1:9 EtOAc/디클로로메탄으로 정제한다. 0.10g의 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-히드록시-에틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-2-이소프로폭시-벤조산 메틸 에스테르(갈색 고체)를 70%의 수율로 수득한다.
단계 5: 디클로로메탄(8㎖) 중의 단계 4의 알코올(0.10g, 0.17mmol)의 용액 에 0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드(0.03㎖, 0.39mmol) 및 Et3N(0.06㎖, 0.43mmol)를 첨가한다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온으로 승온시키고 추가로 1시간 더 교반한다. 반응 용액을 회전 증발로 농축시킨다. 0.115g의 4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-메탄설포닐옥시-에틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-2-이소프로폭시-벤조산 메틸 에스테르를 정략적 수율로 수득한다.
단계 6: 단계 5의 메실레이트(0.115g, 0.17mmol)를 DMF(5㎖)에 용해시킨다. NaN3(0.065g, 1.0mmol)을 첨가하고 혼합물을 60℃로 가열하고 3시간 동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가한다. EtOAc로 추출하고 유기층을 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 회전 증발로 농축시킨다. 강한 진공 하에 더 건조시킨다. 0.100g의 4-{2-[2-(2-아지도-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-2-이소프로폭시-벤조산 메틸 에스테르를 94%의 수율로 수득한다.
단계 7: Ph3P(고분자 지지체: 3mmol Ph3P/g)(0.100g, 0.30mmol)을 THF(2㎖) 중의 단계 6의 아지드(0.100g, 0.16mmol)의 용액에 첨가한다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 그런 다음 물(0.5㎖)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 용액을 여과시키고 여액을 회전 증발로 농축시킨다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 분취용 플래이트 및 용리액으로서 디클로로메탄 중의 2% MeOH로 정제한다. 0.020g의 4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-2-이소프로폭시-벤조산 메틸 에스테르를 21%의 수율로 수득한다.
단계 8: 디클로로메탄(2㎖) 중의 단계 7의 아민(0.020g, 0.034mmol) 및 [(3,4-디클로로페닐)메틸]설포닐 클로라이드(0.015g, 0.058mmol)의 용액에 Na2CO3 포화 수용액(2㎖)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 용액을 분리시키고 유기상을 모으고 염수로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과하고 유기 용액을 회전 증발로 농축시킨다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 분취용 플래이트 및 용리액으로서 디클로로메탄 중의 2% MeOH로 정제한다. 0.022g의 목적하는 설폰아미드(백색 고체)를 79%의 수율로 수득한다. m/z(M+1)821
단계 9: THF(1㎖) 및 MeOH(1㎖) 중의 단계 8의 에스테르(0.022g, 0.027mmol)의 용액에 1N NaOH(1㎖)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 5일간 교반한다. THF 및 MeOH를 회전 증발로 제거한다. 디클로로메탄으로 추출하고 분리하여 수성층을 모은다. 수성층을 1N HCl로 중화시키고 생성된 침전물을 모은다. 0.021g의 표제 산(황색 고체)을 96%의 수율로 수득한다. m/z(M-1)805.
활성 분석
쿠마린(Coumarine) 분석
문헌[Huang, Z. et. al., 1994, Nalytical Biochemistry 222, 110~115]에 보고된 바와 같이 cPLA2를 위한 단량체 매질로서 7-히드록시쿠마리닐 6-헵테노에이트를 사용한다. 억제제를 60μM의 7-히드록시쿠마리닐 6-헵테노에이트를 함유하는 200㎕ 분석용 완충액(80mM Heped, pH 7.5, 1mM EDTA)과 혼합한다. 분석용 완충액 50㎕ 중의 cPLA2 4㎍을 첨가함으로써 반응을 개시한다. 분광 광도계에서 360㎚에서 여기시키고 460㎚에서 방출을 모니터하여 7-히드록시쿠마리닐 6-헵테노에이트 에스테르의 가수분해를 관찰한다. 효소 활성은 460㎚/분의 방출 증가에 비례한다. cPLA2 억제제의 존재하에서는 증가율이 더 낮다.
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Figure 112004023995219-pct00118
Figure 112004023995219-pct00119
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본 발명의 화합물은 각각 프로스타글란딘 및 류코트리엔의 생성을 개시하는 사이클로옥시게나제-1 또는 2 및 5-리폭시게나제에 아라키돈산 매질을 공급하기 위해 필요한 cPLA2의 활성을 억제한다. 또한, cPLA2 활성은 PAF의 전구체인 리소-포 스포리피드를 생성하는 데에 필수적이다. 따라서 이들 화합물은 류코트리엔, 프로스타글란딘 또는 PAF가 관여하는 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 더우기, 1종 이상의 이들 작용제가 관여하는 질환에서, cPLA2 억제제는 류코트리엔, 프로스타글란딘 또는 PAF 수용체 길항제보다 더 효과적이며 사이클로옥시게나제 또는 5-리폭시게나제 억제제보다 효능이 더 높을 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명의 화합물, 약제학적 조성물 및 치료 요법은 사이클로옥시게나제-2, 사이클로옥시게나제-1, 및 5-리폭시게나제 억제제 및 PAF, 류코트리엔 또는 프로스타글란딘 수용체 길항제에 의해 치료되는 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 질환으로는 천식, 만성 기관지염 및 관련 폐색성 기도 질환과 같은 폐 질환; 알레르기성 비염, 접촉성 피부염, 알레르기성 결막염 등과 같은 알레르기 및 알레르기 반응; 관절염 또는 염증성 장 질환과 같은 염증; 건선, 아토피성 습진, 좌창, UV 손상, 화상 및 피부염과 같은 피부 질환; 아테롬성 동맥 경화증, 안기나, 심근 허혈, 고혈압, 혈소판 응고 등과 같은 심혈관 질환; 및 면역 또는 화학 물질에 의해 유도되는 심부전이 포함되며 이에 제한되지는 않는다. 약물은 유독 물질에 의한 위장 점막 손상을 막는 세포 보호제일 수도 있다. 화합물은 심근 또는 뇌 손상 등에 의해 유발되는 성인 호흡 곤란 증후군, 내독소 쇼크 및 허혈의 치료에도 유용하다.
본 발명의 천식의 치료, 억제, 완화 또는 경감 방법은 외인성 천식(알레르기성 천식 또는 아토피성 천식으로도 알려짐), 내인성 천식(비알레르기성 천식 또는 비아토피성 천식으로도 알려짐) 또는 혼합성 천식으로 불리우는 이 둘의 조합에 대 한 것들을 포함한다. 외인성 또는 알레르기성 천식은 꽃가루, 포자, 풀 또는 잔디, 애완 동물의 비듬, 먼지, 진드기 등과 같은 다수의 알레르기 원인 물질에 의해 또는 그와 관련되어 일어난다. 알레르기 원인 물질 및 기타의 자극 물질은 연중 변하는 시점에 존재하기 때문에 이러한 형태의 질병은 계절성 천식이라고도 불리운다. 또한 기관지 천식 및 알레르기성 폐기관지 아스페르길루스증도 외인성 천식에 포함된다.
본 발명의 방법에 의해 치료 또는 완화될 수 있는 내인성 천식은 성인의 감기 바이러스 및 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 유아에게 흔한 리노바이러스 및 인플루엔자 바이러스와 같은 감염원에 의해 유발되는 것들을 포함한다. 또한 운동 및/또는 찬 공기에 의한 몇몇 천식 환자에서 일어날 수 있는 천식 증상도 포함된다. 이 방법은 페인트, 플라스틱, 폴리우레탄, 니스 등, 목재, 식물 또는 기타의 유기 분진 등으로부터의 이소시아테이트 함유 연기, 오존, 독성 가스, 이산화황, 산화질소, 매연과 같은 산업적 및 직업적 환경과 관련된 내인성 천식에 유용하다. 이 방법은 또한 식품 첨가제, 방부제 또는 약물 제제와 관련된 천식 증상에도 유용하다. 이들 형태의 통상적 물질은 타르트라진과 같은 식품 착색제, 비설파이트 및 메타비설파이트와 같은 방부제, 아스피린 및 비-스테로이드성 항염증제(NSAID)와 같은 약물 제제이다. 무통성 천식 또는 기침 이형 천식으로 불리우는 형태의 천식을 치료, 억제 또는 완화시키는 방법도 포함된다.
본 발명의 방법은 기관지 수축을 자극할 수 있는 위식도 역류(GERD)와 관련된 내인성 천식의 치료 및 완화 방법에도 유용하다. 지연된 신체 분비, 억제된 기 침 및 침실 내의 알레르기 원인 물질 및 자극제에의 노출과 함께 GERD은 천식 증상을 일으킬 수 있으며 총괄적으로 야간 천식 또는 야행성 천식으로 불리운다. GERD와 관련된 천식의 치료, 억제 또는 완화 방법에서, 약제학적 유효량의 본 발명의 화합물을 약제학적 유효량의 GERD 치료제와 병용하여 본 명세서에 기재된 대로 사용할 수 있다. 이들 치료제로는 제품명 PROTONIXR의 서방형 판토프라졸 나트륨 정제, 제품명 PRILOSECR의 오메프라졸 서방형 캡슐, 제품명 ACIPHEXR의 레베프라졸 나트륨 서방형 정제 또는 제품명 PREVACIDR의 서방형 란소프라졸 캡슐과 같은 양성자 펌프 억제제가 포함되며 이에 제한되지는 않는다.
이들 화합물은 류마티스 관절염, 척추 관절병, 골관절염, 전신성 홍반성 난창 및 연소성 관절염(이에 제한되지 않음)을 포함하는 관절염 및/또는 류마티스 질환의 치료에 특히 유용할 것이다. 본 발명의 화합물은 백내장 수술 또는 굴절 수술과 같은 눈 수술을 포함하는 수술 후 염증의 치료에 유용할 것이다.
본 발명의 화합물은 해열제로서 사용 가능하다. 본 발명의 화합물은 통증, 특히 염증 관련 통증의 치료에 유용하다. 특정 방법으로는 중추신경 개재 통증, 말초신경 개재 통증, 근골 통증, 요추 천골 통증, 구조 또는 연조직 손상 관련 통증, 종양 및 퇴행성 질환과 같은 진행성 질환 관련 통증, 급성 손상 또는 외상, 수술전 및 후 편두통, 치통 등과 같은 급성 통증, 당뇨성 말초신경병증의 신경병증 통증 상태, 대상 포진후 신경통 및 섬유근통과 같은 만성 통증을 포함할 수 있는 신경병증 통증, 골관절염 또는 류마티스 관절염과 같은 염증 질환, 급성 손상 또는 외상의 후유증 및 암 관련 통증(이에 제한되지 않음) 치료방법도 포함한다.
본 발명은 추가로 본 명세서에서 정의한 바와 같은 포스포리파제 효소, 특히 포스포리파제 A2 효소의 화학적 억제제 약제학적 유효량 및 항류마티스제 약제학적 유효량을 관절염 및 류마티스성 질환의 완화, 억제, 경감 또는 치료를 요하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 관절염 및 류마티스성 질환의 완화, 억제, 경감 또는 치료방법을 제공한다.
관절염 및 류마티스 질환의 치료를 위한 병용 방법은 EC-NAPROSYNR 서방형 정제, NAPROSYNR, ANAPROXR 및 ANAPROXRDS 정제 및 NAPROSYNR 현탁액(Roche Labs 제조) 형태로 시판 중인 나프록센, 제품명 CELEBREXR의 셀레콕시브 정제, 제품명 VIOXXR의 로페콕시브, 제품명 CELESTONER의 베타메타손, 제품명 CUPRAMINER의 페니실라민 캡슐, 제품명 DEPENR의 적정 페니실라민 캡슐, 제품명 DEPOMEDROL의 메틸프레드니솔론 아세테이트 주사용 현탁액, ARAVATM 레플루노미드 정제, 제품명 AZULFIDIINE EN-tabsR의 설파살라진 서방형 정제, 제품명 FELDENER의 피록시캄 캡슐, CATAFLAMR 디클로페낙 칼륨 정제, VOLTARENR 디클로페낙 나트륨 서방형 정제, VOLTARENR-XR 디클로페낙 나트륨 서방형 정제, ENBRELR 에탄리셉트 약물과 같은 시판 중인 항류마티스제 및 시판 중인 기타의 항류마티스제를 포함할 수 있다.
또한 제품명 GENGRAFTM의 사이클로스프린 캡슐, 제품명 RAPAMUNER의 시롤리무스 약물, 제품명 NEORALR의 사이클로스프린 캡슐 또는 경구용 용액, 제품명 IMURAN R의 아자티오프린 정제 또는 IV 주사제, 제품명 INDOCINR의 인도메타신 캡슐, 경구용 현탁액 및 좌약, PEDIAPEDR 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 경구용 용액, PLAQUENILR 히드록시클로로퀸 설페이트, PRELONER 프레드니솔론 시럽, REMICADER 인플릭시맙 재조합 IV 주사제, 및 SOLU-MEDROLR 주사용 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트도 유용하다.
아우라노핀 또는 MYOCHRISYINER 금 나트륨 티오말레이트 주사제와 같은 관절염 및 류마티스 질환의 치료에 유용한 금 화합물 및 생성물도 본 발명의 조합 방법에 유용하다.
이들 각 생성물은 문헌[Physicians' Desk Reference, 55판, 2001, Medical Economics Co., Inc. 출판, Montvale, NJ]에 기재된 것과 같이 당업계에 공지된 치료적 유효 투여량 및 요법에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에서 NSAID 및 아스피린 및 기타 살리실레이트와 같은 진통제 및 항염증제와 함께 투여될 수도 있다. 유용한 시약의 예로는 이부프로펜(MOTRINR, ADVILR), 나프록센(NAPROSYNR), 설린닥(CLINORIL R), 디클로 페낙(VOLTARENR), 피록시캄(FELDENER) 케토프로펜(ORUDISR), 디플루니살(DOLOBID R), 나부메톤(RELAFENR), 에토돌락(LODINER), 옥사프로진(DAYPROR), 인도메타신 (INDOCINR), 멜리콕삼(MOBICOXR), 발데콕시브 및 에테로콕시브가 포함된다. 아스피린은 높은 투여량으로 제공되는 경우 항염증제이며 그렇지 않으면 단지 아세트아미노펜 (TYLENOLR)과 같은 진통제이다.
본 발명의 방법에 사용되는 적합한 사이클로옥시게나제 2(COX-2) 억제제는 제한 없이 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄설포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진, CDC-501, 셀레콕시브, COX-189, 4-(2-옥소-3-페닐-2,3-디하이드로옥사졸-4-일)벤젠설폰아미드, CS-179, CS-502, D-1367, 다르부펠론, DFP, DRF-4367, 플로설라이드, JTE-522(4-(4-사이클로헥실-2-메틸-5-옥사졸릴)-2-플루오로벤젠설폰아미드), L-745337, L-768277, L-776967, L-783003, L-791456, L-804600, 멜록시캄, MK663 (에토리콕시브), 니메설라이드, NS-398, 파레콕시브, 1-메틸설포닐-4-(1,1-디메틸-4- (4-플루오로페닐)사이클로펜타-2,4-디엔-3-일)벤젠, 4-(1,5-디하이드로-6-플루오로-7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-(2)-벤조티오피란 o(4,3-c)피라졸-1-일)벤젠설폰아미드, 4,4-디메틸-2-페닐-3-(4-메틸설포닐)페닐) 사이클로부테논, 4-아미노-N-(4-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸)-티아졸-2-일)-벤젠 설폰아미드, 1-(7-3급-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5-벤조푸라닐)-4-사이클로프로필 부탄-1-온, 파마프로젝트 제6089호(Kotobuki Pharmaceutical), RS-113472, RWJ-63556, S-2474, S- 33516, SC-299, SC-5755, 발데콕시브, UR-8877, UR-8813, UR-8880이 포함된다. 추가로 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 COX-2 억제제로는 파레콕시브, MK663, 4-(4-사이클로헥실-2-메틸-5-옥사졸릴)-2-플루오로벤젠설폰아미드(JTE-522), 니메설라이드, 플로설라이드, DFP 및 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄설포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진 및 이의 생리적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매 화합물이 포함된다.
이러한 조성물은 월경 곤란증, 조기 진통, 건염, 점액낭염, 알레르기성 신경염, 거대 세포 바이러스 감염, HIV-유도 아폽토시스를 포함하는 아포토시스, 요통, 간염을 포함하는 간 질환의 치료에도 유용하다.
본 발명의 방법은 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 대장 증후군 및 궤양성 대장염과 같은 위장 질환의 치료 및 결장 직장암과 같은 암의 예방 및 치료에도 유용하다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 결장 직장암, 뇌 종양, 골육종, 기저 세포암과 같은 상피 세포-유도 종양(상피암), 선암, 구순암, 구강암, 식도암, 소장암 및 위암을 포함하는 위장관암, 결장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 경부암, 폐암, 유방암, 및 편평 상피세포 및 기저 세포암과 같은 피부암, 전립선암, 신세포암 및 신체 상피 세포에 영향을 주는 다른 공지된 암을 포함하는 양성 및 악성 종양의 예방 또는 치료에도 유용하다. 본 발명의 조성물이 특히 유용한 것으로 여겨지는 종양은 위장관암, 바렛(Barrett) 식도, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 경부암, 폐암, 유방암 및 편평 상피 세포 및 기저 세포암과 같은 피부암이다. 본 발명의 화합물 및 방법은 방사선 치료에 수반되는 섬유증을 치료하는 데에 도 사용 가능하다. 이러한 조성물은 가족성 선종성 용종증(FAP)을 포함하는 선종성 용종이 있는 환자를 치료하는 데에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 이의 항-혈관형성 효과로 인해 암의 치료에 유용하다.
혈관 질환, 편두통, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 재생불량성 빈혈, 호지킨(Hodgkin)병, 경피증, 류마티스성 발열, 형태 I 당뇨병, 근무력증을 포함하는 신경근육성 접합부 질환, 다발성 경화증을 포함하는 백색질 질환, 육아종, 신 증후군, 베체트 증후군, 다발성 근염, 치육염, 신염, 과민증, 뇌종부론을 포함하는 손상 후의 부종 발생, 심근 허혈 등과 같은 질환에서의 염증을 치료하는 데에도 유용하다. 또한 망막염, 결막염, 망막증, 포도막염, 광선 공포증, 및 안조직의 급성 손상과 같은 안질환의 치료도 포함된다. 바이러스 감염에 관련된 폐 및 상기도 염증 및 낭포성 섬유증의 치료, 및 골다공증을 수반하는 골 흡수의 치료도 포함된다. 이들 화합물 및 조성물은 알츠하이머병을 포함하는 대뇌피질성 치매, 간질, 및 뇌졸중, 허혈 및 외상으로부터 기인하는 중추 신경계 손상과 같은 특정 중추 신경계 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 파킨슨병의 치료에도 유용할 수 있다.
통증 치료방법은 본 발명의 화합물 약제학적 유효량을 단독으로 투여하거나 통증 또는 염증 또는 관련된 의학적 질환을 위한 1종 이상의 추가의 약제학적 유효 약제와 병용하여 통증이 있는 포유동물에게 투여함을 포함한다. 본 발명의 화합물과 병용할 수 있는 약제의 예로는 진통제, 항-혈관 생성제, 항-종양제이다. 본 발명의 화합물은 가바펜틴 및 프레가발린과 같은 통증 완화 특성을 갖는 항-간질 화합물과 병용할 수도 있다.
본 발명의 이러한 병용 요법 중의 하나는 본 발명의 화합물 약제학적 유효량 및 비독성 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제 및/또는 NMDA 수용체 활성의 적어도 하나의 주요 세포내 영향을 차단하는 약제의 약제학적 유효량을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함한다. 이 방법에 유용한 NMDA 수용체 길항제의 예로는 덱스트로메토르판, 덱스트로판, 아만타딘 및 메만틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
본 명세서에서 염증 및 염증성 질환의 다른 치료 방법은 유도된 산화질소 신타아제를 본 발명의 화합물과 함께 치료를 필요로 하는 포유동물에게 동시 투여함을 포함한다. 이 병용 투여는 산화질소 신타아제(NOS) 활성의 비정상적 결핍을 경험하거나, 특히 고혈압 또는 위험도가 높아진 폐동맥 고혈압, 허혈성 뇌졸중, 심근 경색, 심부전, 진행성 신장 질환, 혈전증, 재관류 장해, 또는 알츠하이머병과 같은 신경계 퇴행성 질환이 있거나, 저산소 상태에 만성적으로 노출된 포유동물에게 예방적 또는 치료적 투여하는 데 유용하다.
본 발명의 방법은 또한 사람을 포함하는 포유동물의 종양의 치료 또는 예방을 포함한다. 이 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 MMP 억제제와 병용하여 포유동물을 치료함을 포함한다. 이들 두 개의 성분은 추가로 항-혈관 생성제, 항종양제, 부가제, 면역 치료제, 진통제; 및/또는 방사선 치료제로부터 선택된 1종 이상의 약제와 임의로 병용될 수 있다. 이러한 복수개의 성분 치료법 중의 하나는 본 발명의 화합물, 기질 메탈로프로테이나제 및 항암제를 치료를 요하는 포유동물에게 투여함을 포함한다.
본 발명의 방법 및 병용법은 말단 흑자형 흑색종, 각화증, 선암, 선양 낭성 암종, 선종, 선육종, 선편평세포 암종, 성상 세포종, 바르톨린 선암, 기저 세포암, 기관지 선암, 모세관 암양종, 암종, 암육종, 해면 담관암, 연골육종, 맥락막총 유두종/암, 투명 세포암, 낭선종, 내배엽동 종양, 자궁내막 증식증, 자궁내막 기질 육종, 자궁내막 선암, 뇌실막 상피세포 유잉(Ewing) 육종, 섬유층판성 국소 결절성 과증식, 가스트린종, 생식 세포종, 교모세포종, 글루카곤종, 혈관아세포종, 혈관내피종, 혈관종, 간 선종, 간 선종증, 간세포 암종, 인슐린종, 상피사이 종양, 상피사이 편평세포 종양, 침입성 편평세포암, 거대 세포암, 평활근육종, 악성점 흑종, 악성 흑색종, 악성 중피암, 수아세포종, 수질상피종, 흑색종, 경질막 중피 전이성 암종, 점액표피양 암종, 신경아세포종, 신경상피 선암 결절성 흑색종, 연맥세포암, 핍지신경교 골육종, 췌장 폴리펩티드, 유두 장막 선암, 송과세포 뇌하수체암, 형질세포종양, 위육종, 폐동맥 모세포종, 신세포암, 망막아세포종, 횡문근육종, 육종, 장막 암종, 소세포암, 연조직암, 소마토스타틴-분비암, 편평상피암, 편평상피 세포암, 중피하 표재 확장형 흑색종, 미분화암, 포도막 흑색종, 우췌상 암종, VIP종, 분화암, 및 빌름스(Wilm's) 종양을 포함하는 종양 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에서 병용 요법에 유용한 항암제로는 아나스트로졸, 탄산칼슘, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 세포 경로 CP-461, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 플루오로우라실, 플루옥시메스트린, 겜시타빈, 고세렐린, 이리노테칸, 케토코나졸, 레트로졸, 류코보빈, 레바미솔, 메게스트롤, 미톡산트론, 파크리탁셀, 랄록시펜, 레티노산, 타목시펜, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 비노렐빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 셀레늄(셀레노메티오닌), 우르소데옥시콜산, 술린닥 설폰, 엑세메스탄 및 에플로미틴(DFMO), 1-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-벤질]-2-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-올(TSE-424로도 알려짐) 및 2-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-1-(4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-1H-인돌-5-올(ERA-923으로도 알려짐)이 포함된다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 포유동물의 염증성 질환을 예방 또는 치료하기 위하여 IL-1 수용체 길항제(IL-Ira)와 같은 단백질성 인터류킨-1 억제제와 병용하여 사용하는 방법도 포함한다. 이 방법에서 급성 및 만성 인터류킨-1(IL-1)-개재된 염증성 질환으로는 제한 없이 급성 췌장염; ALS; 알츠하이머병; 악액질/거식증; 천식; 아테롬성 동맥 경화증; 만성 피로 증후군, 발열; 당뇨병(예: 인슐린 당뇨병); 사구체신염; 숙주에 대한 이식 거부; 출혈성 쇼크; 통각 과민; 염증성 장 질환; 골관절염, 건선성 관절염 및 류마티스성 관절염을 포함하는 관절의 염증 질환; 뇌 허혈(신경 퇴행을 초래할 수 있는 외상, 간질, 출혈 또는 뇌졸중의 결과로 초래된 뇌손상)을 포함하는 허혈성 장해; 폐 질환(예: ARDS); 다발성 골수종; 다발성 경화증; 골수성(예: AML 및 CML) 및 기타 백혈병; 근 질환(예: 특히 패혈증에서의 근단백질 대사); 골다공증; 파킨슨병; 통증; 조산; 건선; 재관류 장해; 패혈성 쇼크; 방사선 치료의 부작용; 측두골 하악골 관절 질환, 종양 전이; 또는 좌상, 염좌, 연골 손상, 외상, 정형 수술, 전염 또는 기타 질환으로부터 초래된 염증 질환이 포함된다.
본 발명은 또한 분만의 시작 또는 지속과 관련된 여성 생식 계통의 변화를 실질적으로 예방 또는 감소시키기 위하여 1종 이상의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 여성에 투여하는 방법도 제공한다. 추가로, 임신 중에 또는 월경과 관련하여 일어나는 자궁 수축을 실질적으로 예방 또는 감소시키는 방법도 제공된다. 이들 방법은 본 발명의 화합물을 임의로 프로게스테론, 프로게스틴 또는 월경전기 제제와 함께 동시 투여함을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법은 본 발명의 화합물 약제학적 또는 치료적 유효량을 치료를 요하는 포유동물에게 투여함을 포함한다. 본 명세서에 기재된 병용 요법의 경우, 약제학적 또는 치료적 유효량의 제2 약제도 추가로 투여하는 것으로 이해한다. 본 명세서에 기재된 제2 또는 부가적 약제는 당업계에 공지된 투여량 및 요법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유사한 수의학적 치료 방법, 특히 염증 및 통증의 수의학적 치료, 억제 또는 완화 방법에도 사용될 수 있다. 이들 방법은 개 및 고양이와 같은 애완 동물, 및 소, 말, 노새, 당나귀, 염소, 돼지, 양 등과 같은 가축에 특히 유용한 것으로 이해한다. 이들 방법은 제한 없이 관절염, 관절 결함, 고관절 이형성과 같은 발육성 관절 결손, 건염, 현수근 인대 염증, 제엽염, 비절후종 및 활액낭염과 관련된 통증 및 염증, 또는 수술, 우발증상, 외상 또는 라임병과 같은 질환과 관련된 통증 또는 염증을 포함하는 수의학에서 경험되는 염증 및 통증을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 이들 화합물은 천식, 후두염, 기관염, 기관지염, 비염 및 인두염과 같은 기관지 염증의 치료에도 사용 가능하다.
본 발명의 화합물은 유사한 수의학적 치료 방법, 특히 천식 질환과 관련된 염증 및 통증의 수의학적 치료, 억제 또는 완화에도 사용될 수 있다. 이들 방법은 개 및 고양이와 같은 애완 동물, 특히 고양이 천식에 특히 유용한 것으로 이해된다. 이들 화합물은 천식, 후두염, 기관염, 기관지염, 비염 및 인두염과 같은 기관지 염증의 치료에도 사용 가능하다.
본 발명의 화합물은 천식 및 관절염 질환의 수의학적 치료에서 경구용 또는 주사용 스테로이드, 사이프로헵타딘, 사이클로포린 A, 또는 항-인터류킨-5 항체를 포함하는 고양이 천식과 같은 천식의 기타 치료법과 병용하여 사용될 수 있다.
이러한 수의학적 방법은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 약제학적 유효량을 치료를 요하는 포유동물에게 투여함을 포함한다. 본 발명의 화합물은 사람 또는 수의학적 요법에서 염증 또는 통증의 치료, 억제 또는 완화에 대해 당업계에 알려진 기타의 약제 또는 다이어트 보조제와 병용하여 사용될 수 있다. 이들은 아스피린(완충된 아스피린, 말록스 함유 아스피린 및 장 코팅된 아스피린 포함), 셀레콕시브와 같은 COX-2 억제제, 살리실산마그네슘, 살리실아미드 또는 살리실산나트륨과 같은 아세틸화되지 않은 카복실산, 도클로페낙 또는 에토돌락과 같은 아세트산, 이부프로펜, 나프록센(제품명 NAPROSYNR 및 EQUIPROXENR), 케토프로펜, RIMADYLR (카르프로펜), 플루닉신 메글루민과 같은 프로피온산, 톨페남산, 메파남산, 메클로페남산(ARQUELR) 또는 니플룸산과 같은 페남산, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피록시캄 또는 디피론과 같은 에놀산, 또는 나부메톤과 같은 비-산성 화 합물이 포함될 수 있다. 추가로 수의학적 용도에서는 디메틸설폭시드(DMSO), 오르고테인(예: 제품명 PALOSEINR의 오르고테인), 폴리설페이트화 글리코사미노글리칸 또는 PS-GAG(예: 제품명 ADEQUANR의 폴리설페이트화 글리코사미노글리칸), 히알우론산 및 이의 천연 및 합성 동족체, 케토롤락 트리메타민(예: 제품명 TORADOLR), FELDENER(피록시캄), 또는 METACAMR(멜록시캄)을 포함할 수 있다.
사람 또는 수의학 용도에서 사용되는 다이어트 보조제는 글루코사민, 콘드로이틴 설페이트, 메틸설포닐메탄(MSM) 및 오메가 3 지방산 및 기타 냉해 어유를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 방법은 사람 또는 수의학의 물리적 요법, 마사지, 지압 및 침 요법과 병용하여 사용될 수도 있다. 이들 약제 및 다이어트 보조제는 당업계에 공지된 요법 및 유효 투여량으로 치료를 요하는 포유동물에게 투여될 수 있다.

Claims (46)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112009080217810-pct00122
    위의 화학식 I에서,
    R은 화학식 -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A 및 -(CH2)n-O-A{여기서, A는 잔기
    Figure 112009080217810-pct00124
    [여기서, B 및 C는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 및 피롤릴 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]로부터 선택되고, n은 0 내지 3의 정수이다}로부터 선택되고,
    n1은 1 내지 3의 정수이며;
    n2는 0 내지 4의 정수이고;
    n3은 0 내지 3의 정수이며;
    X1은 화학 결합, -S-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C=C-,
    Figure 112009080217810-pct00125
    ,
    Figure 112009080217810-pct00126
    또는
    Figure 112009080217810-pct00127
    이며;
    R1은 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2, -SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3 알킬), -SO2N(C1-C3 알킬)2, -COOH, -CH2-COOH, -CH2-NH(C1-C6 알킬), -CH2-N(C1-C6 알킬)2, -CH2-NH2, 피리딘, 2-메틸-티아졸, 모르폴리노, 1-클로로-2-메틸-프로필, -C1-C6 티오알킬, 페닐(이는 추가로 할로겐으로 임의로 치환된다), 벤질옥시, (C1-C3 알킬)C(O)CH3, (C1-C3 알킬)OCH3, C(O)NH2, 또는
    Figure 112009080217810-pct00128
    ,
    Figure 112009080217810-pct00129
    ,
    Figure 112009080217810-pct00130
    ,
    Figure 112009080217810-pct00131
    ,
    Figure 112009080217810-pct00132
    ,
    Figure 112009080217810-pct00133
    ,
    Figure 112009080217810-pct00134
    및
    Figure 112009080217810-pct00135
    로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 테트라하이드로피라닐, 캄포릴, 아다만틸, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 나프틸, 모르폴리닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라졸, 인돌, 벤즈옥사졸, 벤조푸란, 이미다졸리딘-2-티온, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-온, 벤조[1,2,5]옥사디아졸, 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 피페라진-2-온 및 피롤릴 그룹으로부터 선택되고;
    X2는 -0-, -CH2-, -S-, -SO-, -S02-, -NH-, -C(O)-,
    Figure 112009080217810-pct00136
    ,
    Figure 112009080217810-pct00137
    ,
    Figure 112009080217810-pct00138
    ,
    Figure 112009080217810-pct00139
    ,
    Figure 112009080217810-pct00140
    ,
    Figure 112009080217810-pct00141
    및
    Figure 112009080217810-pct00142
    로부터 선택되며;
    R2는 화학식 -(CH2)n4-C02H의 그룹(여기서, n4는 0 내지 2의 정수이다)으로 치환되고, 추가로 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 및 피롤릴 그룹으로부터 선택된 환 잔기이고;
    R3은 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 선택되며;
    R4는 H 또는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 -(CH2)n-A인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 0인 화합물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 잔기
    Figure 112007087038906-pct00144
    인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 선택되는 화합물.
  8. 삭제
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3 및 R4가 인돌 환의 5 및 6위치에 결합되는 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, n3이 1인 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, X2가 O, -SO2-, -NH- 또는 -CH2-인 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가
    Figure 112009080217810-pct00145
    ,
    Figure 112009080217810-pct00146
    및
    Figure 112009080217810-pct00147
    의 그룹[여기서, n4는 0 내지 2이고, R8 및 R9는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된다]으로부터 선택된 잔기인 화합물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, n4가 0인 화합물.
  14. 삭제
  15. 제12항에 있어서, -(CH2)n4-CO2H가 4위치에 있는 화합물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, n1이 1 또는 2인 화합물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, n2가 0, 1 또는 2인 화합물.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, n1과 n2가 모두 1인 화합물.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1이 화학 결합, -S-, -O-, -NH- 및
    Figure 112009080217810-pct00192
    로부터 선택되는 화합물.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2, -SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C3 알킬), -SO2N(C1-C3 알킬)2, -COOH, -CH2-COOH, -CH2-NH(C1-C6 알킬), -CH2-N(C1-C6 알킬)2, -CH2-NH2, -C1-C6 티오알킬, 페닐(이는 추가로 할로겐으로 임의로 치환된다), 벤질옥시, -(C1-C3 알킬)C(O)CH3, -(C1-C3 알킬)OCH3 및 -C(O)NH2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 피리디닐, 나프틸 및 테트라졸로부터 선택되는 화합물.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 화학식
    Figure 112009080217810-pct00150
    [여기서, R5, R6 및 R6'는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된다]을 갖는 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112004023995219-pct00151
    화학식 III
    Figure 112004023995219-pct00152
    위의 화학식 II 및 화학식 III에서,
    n1, n2, n3, n4, X1, X2, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  23. 제22항에 있어서, n3이 1인 화합물.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, R2가 화학식 -(CH2)n4-C02H의 그룹으로 치환되고, H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 추가의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IV
    Figure 112009080217810-pct00153
    화학식 V
    Figure 112009080217810-pct00154
    위의 화학식 IV 및 화학식 V에서,
    n1은 1 내지 3의 정수이고;
    n2는 1 내지 3의 정수이며;
    R5, R6 및 R6'는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 독립적으로 선택되고;
    X1은 화학 결합, -S-, -O-, -NH- 및
    Figure 112009080217810-pct00193
    로부터 선택되며;
    X2는 -O-, -SO2- 및 -CH2-로부터 선택되고;
    R2는
    Figure 112009080217810-pct00155
    ;
    Figure 112009080217810-pct00156
    및
    Figure 112009080217810-pct00157
    의 그룹(여기서, R8 및 R9는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 독립적으로 선택되고; n4는 0 내지 2의 정수이다)으로부터 선택된 잔기이며;
    R3은 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 선택되고;
    R4는 H이다.
  26. 제1항에 있어서, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 VI
    Figure 112009080217810-pct00158
    화학식 VII
    Figure 112009080217810-pct00159
    위의 화학식 VI 및 화학식 VII에서,
    X1은 화학 결합, -S-, -O-, -NH- 및
    Figure 112009080217810-pct00194
    로부터 선택되며;
    X2는 -O-, -SO2- 및 -CH2-로부터 선택되고;
    R3은 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 선택되고;
    R4는 H이며;
    n1은 1 내지 2의 정수이고;
    n2는 1 내지 2의 정수이고;
    R5, R6 및 R6'는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 독립적으로 선택되며;
    R8 및 R9는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 독립적으로 선택된다.
  27. 제26항에 있어서, 화학식 VI 또는 화학식 VII에서 n1이 1이고 n2가 1인 화합물.
  28. 제1항, 제2항, 제22항, 제23항, 제25항, 제26항 또는 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, X1이 화학 결합인 화합물.
  29. 제1항에 있어서,
    4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-(2-[(벤질설포닐)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산;
    4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[(이소프로필설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산;
    4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-(2-[(부틸설포닐)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산;
    4-[2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-[2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[(5-브로모-6-클로로-3-피리디닐)설포닐]아미노}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({[(1R)-7,7-디메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일]메틸}설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[(메틸설포닐)메틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[(2-(1-나프틸)에틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[[{2-니트로벤질}-설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}-에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,5-디클로로벤질)설포닐]아미노}-에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-({[(3-(트리플루오로메틸)벤질]설포닐}-아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-({[(4-(트리플루오로메틸)벤질]설포닐}-아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}-에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}-에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    2-(2-([(2-아미노벤질)설포닐]아미노)에틸)-4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(디메틸아미노)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디플루오로벤질)설포닐]아미노}-에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-[2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-나프틸메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    3-({[(2-{1-벤즈하이드릴-3-[2-(4-카복시페녹시)에틸]-5-클로로-1H-인돌-2-일}에틸)아미노]설포닐}메틸)벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[(E)-2-페닐에테닐]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(트리플루오로메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[(사이클로프로필설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-2-[2-{[(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]설포닐}아미노)에틸]-5-클로로-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    2-{[(2-{1-벤즈하이드릴-3-[2-(4-카복시페녹시)에틸]-5-클로로-1H-인돌-2-일}에틸)아미노]설포닐}벤조산;
    4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[(2-나프틸설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,5-디클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로페닐)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,3-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-클로로-2-니트로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(벤질설포닐)아미노]에틸}-5-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-시아노벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-시아노벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-시아노벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-시아노벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-{[(4-(1피페리디닐설포닐)벤질]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    4-(2-{2-[2-({[4-(아미노설포닐)벤질]설포닐}아미노)에틸]-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(4-메탄설포닐-페닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(4-디에틸설파모일-페닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산;
    4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-페닐메탄설포닐아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-프로필}-벤조산;
    4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,5-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산;
    4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산;
    4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-[(메틸설포닐)아미노]에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[(페닐설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[3-(트리플루오로메틸)벤질]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    2-{[(2-{[(2-{1-벤즈하이드릴-3-[2-(4-카복시페녹시)에틸]-5-클로로-1H-인돌-2-일}에틸)아미노]설포닐}에틸)아미노]카보닐}벤조산;
    4-{2-[{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-(피리디닐메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-(피리디닐메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-(피리디닐메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디메틸벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(사이클로헥실메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-니트로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-니트로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({2-니트로벤질}-설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)프로필]벤조산;
    4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-플루오로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산;
    4-(3-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[4-(트리플루오로메틸)벤질]설포닐아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}프로필)벤조산;
    4-(3-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[3-(트리플루오로메틸)벤질]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}프로필)벤조산;
    4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산;
    4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-피리디닐메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산;
    4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-피리디닐메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산;
    4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-피리디닐메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산;
    4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산;
    4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-니트로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산;
    4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산;
    4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,5-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산;
    4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-메톡시벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산;
    4-{3-[2-(2{[(2-아미노벤질)설포닐]아미노}에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산;
    4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-메틸벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(4-트리플루오로메톡시벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-플루오로-6-니트로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[(6-클로로-3-피리디닐)메틸]설포닐}아미노)에틸-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[(5,6-디클로로-2-[피리디닐)메틸]설포닐아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-메톡시벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,5-디메틸벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-메틸벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[(페닐설파닐)메틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2,6-디메틸-페닐설파닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-메톡시-페닐설파닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-클로로-6-메틸-페닐설파닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(3,5-디클로로-페닐설파닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(3,4-디메톡시-페닐설파닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-모르폴린-4-일에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-피라졸-1-일-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-페닐아미노-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)에틸]설포닐}아미노)에틸}-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]에틸}설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[({2-[(2R,6S)-2,6-디메틸-1-피페리디닐]에틸}설포닐)아미노]에틸}-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-(2-티옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-({[2-(1,3-티아졸리딘-3-일)에틸]설포닐}아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-[1,2,3]트리아졸-1-일-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    4-(3-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-모르폴린-4-일-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-프로필)-벤조산;
    4-[3-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[2-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에탄설포닐아미노]-에틸}-1H-인돌-3-일)-프로필]-벤조산;
    4-[3-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-에탄설포닐아미노]-에틸}-1H-인돌-3-일)-프로필]-벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-테트라졸-2-일-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-테트라졸-1-일-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}에톡시)벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-6-클로로-2-(2-페닐메탄설포닐아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-6-클로로-2-[2-(3,4-디클로로-페닐메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-6-클로로-2-[2-(3,5-디클로로-페닐메탄설포닐아미노)-에틸)-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-시아노벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(테트라하이드로-2H-피란-2-일메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[(1,3-벤즈옥사졸-2-일메틸)설포닐]아미노}에틸)-5-클로로-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(시아노메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3-티에닐메틸)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에톡시}벤조산;
    4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-에탄설포닐 아미노]-에틸}-1H-인돌-3-일)-에톡시]-벤조산;
    4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[2-(2-메틸-피페리딘-1-일)-에탄설포닐 아미노]-에틸}-1H-인돌-3-일)-에톡시]-벤조산;
    4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[2-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-에탄설포닐 아미노]-에틸}-1H-인돌-3-일)-에톡시]-벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-티오모르폴린-4-일-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-피페리딘-1-일-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산;
    4-{2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-o-톨릴설파닐메탄설포닐아미노-에틸)-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-클로로-페닐설파닐메탄-설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2,6-디클로로-페닐설파닐메탄-설포닐 아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2,5-디메톡시-페닐설파닐-메탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산;
    4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-[2-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-에탄설포닐아미노]-에틸}-1H-인돌-3-일)-에톡시]-벤조산;
    4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에탄설포닐아미노]-에틸}-1H-인돌-3-일)-에톡시]-벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-피롤리딘-1-일-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산;
    4-[2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-{2-[2-(2-디메틸아미노메틸-피페리딘-1-일)-에탄설포닐아미노]-에틸}-1H-인돌-3-일)-에톡시]-벤조산;
    4-(2-{1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-이미다졸-1-일-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산;
    4-{3-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산;
    4-{3-[1-벤즈하이드릴-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]프로필}벤조산;
    3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]프로판산;
    3-(4-{[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(벤질설포닐)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]설포닐}페닐)프로판산;
    3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일}에틸}설포닐)페닐]프로판산;
    3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]프로판산;
    3-[4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)페닐]프로판산;
    4-({[(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(벤질설포닐)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)메틸]아미노}메틸)벤조산;
    4-{[2-(1-벤즈하이드릴-2-{2-[(벤질설포닐)아미노]에틸}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]설포닐}벤조산;
    4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-클로로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)벤조산;
    4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디플루오로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)벤조산;
    4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2-플루오로벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)벤조산;
    4-(2-(1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-[2-(2-피롤리딘-1-일-에탄설포닐아미노)-에틸]-1H-인돌-3-일}-에톡시)-벤조산;
    4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(3,4-디클로로벤질)설포닐]아미노)에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)벤조산;
    4-({2-[1-벤즈하이드릴-5-클로로-2-(2-{[(2,6-디메틸벤질)설포닐]아미노}에틸)-1H-인돌-3-일]에틸}설포닐)벤조산 및
    4-[2-(1-벤즈하이드릴-2-(3-[(벤질설포닐)아미노]프로필}-5-클로로-1H-인돌-3-일)에톡시]벤조산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  30. 삭제
  31. 제1항, 제2항, 제22항, 제23항, 제25항, 제26항, 제27항 또는 제29항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 염증 치료용 약제학적 조성물.
  32. 제1항, 제2항, 제22항, 제23항, 제25항, 제26항, 제27항 또는 제29항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 통증 치료용 약제학적 조성물.
  33. 제1항, 제2항, 제22항, 제23항, 제25항, 제26항, 제27항 또는 제29항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 천식 치료용 약제학적 조성물.
  34. 제1항, 제2항, 제22항, 제23항, 제25항, 제26항, 제27항 또는 제29항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 관절염 또는 류마티스성 질환 치료용 약제학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 질환이 류마티스성 관절염인 약제학적 조성물.
  36. 제34항에 있어서, 질환이 골관절염인 약제학적 조성물.
  37. 제34항에 있어서, 질환이 연소성 관절염인 약제학적 조성물.
  38. 화학식 A의 화합물.
    화학식 A
    Figure 112007087038906-pct00160
    위의 화학식 A에서,
    X2, n, n1, n2, n3, n4, R, R2, R3 및 R4는 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같고;
    R'는 -OH, -NH-S(O)2-(CH2)n2-할로, -NH-S(O)2-CH=CH2, -NH2 및 보호된 형태의 -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  39. 제38항에 있어서, 화학식 B의 화합물.
    화학식 B
    Figure 112009080217810-pct00161
    위의 화학식 B에서,
    R은 -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A 또는 -(CH2)n-O-A{여기서, A는
    Figure 112009080217810-pct00163
    [여기서, B 및 C는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 환에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티오페닐 및 피롤릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된다]이고, n은 0 내지 3의 정수이다}이고,
    R'는 -OH, -NH-S(0)2-(CH2)n2-할로(여기서, n2는 0 내지 3의 정수이다), -NH-S(O)2-CH=CH2, -NH2, 및 보호된 형태의 -NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -NO2로부터 독립적으로 선택되며;
    R7은 -(CH2)n4-CO2H(여기서, n4는 0 내지 2의 정수이다) 또는 -(CH2)n4-CO2H의 C1-C8 알킬 에스테르(여기서, n4는 앞에서 정의한 바와 같다)을 나타내고;
    R3은 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 티오알킬, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬) 및 -N02로부터 선택되며;
    R4는 H이고;
    n1은 0 내지 3의 정수이고;
    n3은 0 내지 3의 정수이고;
    X는 -O-, -CH2-, -SO2-, -NH- 및
    Figure 112009080217810-pct00195
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 연결 그룹이다.
  40. 제38항에 있어서, 화학식 C의 화합물.
    화학식 C
    Figure 112009080217810-pct00164
    위의 화학식 C에서,
    R3, R4, R', R7-9, X, n1, n2 및 n4는 제38항에서 정의한 바와 같고;
    R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 환으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
  41. 제38항에 있어서, R' 그룹 -NH-S(0)2-(CH2)n2-할로에서 할로겐 원자가 브롬 또는 염소인 화합물.
  42. 제38항에 있어서, 화학식 D의 화합물.
    화학식 D
    Figure 112004023995219-pct00165
    위의 화학식 D에서,
    X, n4, R3, R4 및 R8-15는 제38항에서 정의한 바와 같다.
  43. 제38항에 있어서, 화학식 E의 화합물.
    화학식 E
    Figure 112009080217810-pct00166
    위의 화학식 E에서,
    X, R3 및 R4는 제38항에서 정의한 바와 같고;
    R10 내지 R15는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), -NH-C(O)-(C1-C6 알킬), -NO2, 또는 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 환으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
  44. 제43항에 있어서, R10 내지 R15가 각각 H인 화합물.
  45. 제38항에 있어서,
    4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤지하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에탄설포닐}-벤조산 메틸 에스테르,
    4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤지하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에톡시}-벤조산 메틸 에스테르,
    4-{3-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤지하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-프로필}-벤조산 메틸 에스테르,
    4-{2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에틸아미노}-벤조산 메틸 에스테르 또는
    4-({2-[2-(2-아미노-에틸)-1-벤즈하이드릴-5-클로로-1H-인돌-3-일]-에틸}-메틸-아미노)-벤조산 메틸 에스테르인 화합물.
  46. (a) 화학식 A의 화합물을 화학식 hal-S02(CH2)n2X1R1의 설포닐 할라이드(여기서, hal은 할로겐이고, n2, Xl 및 R1은 제1항에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
    (b) R2가 에스테르를 포함하는 화학식 I의 화합물을 가수분해하여 상응하는 산을 제공하거나,
    (c) 반응성 치환체를 갖는 화학식 I의 화합물을 상이한 화학식 I의 화합물로 전환시키거나,
    (d) 화학식 A의 화합물을 화학식 HX1R1의 친핵체(여기서, X1 및 R1은 제1항에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
    (e) 화학식
    Figure 112009080217810-pct00167
    의 화합물(여기서, R, R1, R3, R4, X1 및 n2는 제1항에서 정의한 바와 같다)을 화학식
    Figure 112009080217810-pct00168
    또는
    Figure 112009080217810-pct00169
    의 알데히드 또는 아세탈(여기서, R2, X2 및 n3은 제1항에서 정의한 바와 같다)로 알킬화하거나,
    (f) 화학식
    Figure 112009080217810-pct00170
    의 3-포르밀 인돌(여기서, PRT는 보호 그룹이고, R, R1, R3, R4, X1 및 n2는 제1항에서 정의한 바와 같다)을 화학식 RiiiHN-CH2-R2의 아민(여기서, Riii은 수소 또는 C1-C3 알킬이고, R2는 제1항에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜, X2가 RiiiN-CH2-인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
    (g) 화학식
    Figure 112009080217810-pct00171
    의 알킬 아민(여기서, hal은 할로겐이고, R, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다)을 화학식
    Figure 112009080217810-pct00172
    의 알킨(여기서, R1, R2, X1 및 X2는 제1항에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
    (h) 화학식
    Figure 112009080217810-pct00173
    의 할라이드(여기서, hal은 할로겐이고, R, R2, R3, R4, X2, n1 및 n3은 제1항에서 정의한 바와 같다)를 화학식
    Figure 112009080217810-pct00174
    의 설폰아미드(여기서, R1, X1 및 n2는 제1항에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 A
    Figure 112009080217810-pct00191
    위의 화학식 A에서,
    X2, n, n1, n2, n3, n4, R, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    R'는 방법(a)에서는 NH2이고, 방법(d)에서는 -NH-S(O)2-(CH2)n2-할로 또는 -NH-S(0)2-CH=CH2이다.
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