BRPI0614005A2 - processo para sìntese de haletos de sulfonila e sulfonamidas a partir de sais de ácido sulfÈnico - Google Patents

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Jean Louise Helom
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Abstract

Patente de Invenção: PROCESSO PARA SìNTESE DE HALETOS DE SULFONILA E SULFONAMIDAS A PARTIR DE SAIS DE áCIDO SULFÈNICO.A presente invenção fornece processos sintéticos para a preparação de haletos de sulfonila de acordo com a Fórmula Ar-(R)2-S02-X e sulfonamidas de acordo com a Fórmula Ar-(R)2-S02-NR4R5, onde as variáveis constituintes são como definidas tal como acima, que são úteis como intermediários na preparação dos produtos farmacêuticos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA SÍNTESE DE HALETOS DE SULFONILA E SULFONAMIDAS APARTIR DE SAIS DE ÁCIDO SULFÔNICO"
Esse Pedido de Depósito reivindica o benefício da prioridade doPedido Provisório de Patente dos EUA N0 de série 60/701.158, arquivadoem 21 de julho de 2005, que é aqui incorporado em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a processos para a preparaçãodos haletos de sulfonila e das sulfonamidas úteis como intermediários napreparação de, por exemplo, produtos farmacêuticos e para a preparaçãodas sulfonamidas úteis como produtos farmacêuticos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os cloretos de sulfonila são extensamente usados na indústriaquímica para a preparação, por exemplo, de tinturas, resistência litográfica eprodutos farmacêuticos. Eles podem também ser transformados em outrosgrupos funcionais tais como sulfonas aromáticas (pela sulfonilação de Frie-del-Crafts de substratos aromáticos) ou sulfonamidas (pela reação com ami-nas) (veja, por exemplo, a Enciclopédia Kirk-Othmer de Tecnologia Quími-ca). As sulfonamidas são grupos funcionais integrais de uma ampla varieda-de de fármacos terapêuticas de moléculas pequenas tais como agentes an-tibacterianos, diuréticos, e inibidores do CPLA2.
Uma preparação típica de cloretos de sulfonila envolve a reaçãodo sal de sódio de um ácido sulfônico com o pentacloreto de fósforo, às ve-zes em combinação com o oxicloreto de fósforo ou o cloreto de tionila, fre-qüentemente com aquecimento da mistura reacional (veja, por exemplo,March, Advanced Organic Chemistry, 4a Edição, John Wiley & Son, 1992,pág. 499). Estas condições relativamente difíceis de reação não são ade-quadas para a preparação de cloretos estericamente impedidos da sulfonila,tais como os cloretos de arilalquilsulfonila e similares, que podem resultarem baixos rendimentos devido à eliminação do dióxido de enxofre (Nakaya-ma et al., Tet Lett., 1984, 25, 4553-4556). Um método mais brando, que nãoé freqüentemente utilizado para a síntese dos cloretos de sulfonila é a rea-ção de sais de tetrabutilamônio dos ácidos sulfônicos com trifenilfosfi-na/cloreto de sulfurila (Widlanski et al., Tet Lett, 1992, 33, 2657-2660), ummétodo que sofre da desvantagem da pobre eficiência do átomo.
Diversos haletos estericamente impedidos da sulfonila tal comoo cloreto de (2-trifluorometilfenil)-metanossulfonila e outros haletos de arila ede heteroarila alquilsulfonila são especificamente úteis na preparação dosinibidores da CPLA2 para o tratamento da asma ou de distúrbios da artrite oureumáticos tal como descritos na, por exemplo, WO 2003/048122. Tal comodiscutido acima, esses intermediários podem ser difíceis de preparar devidoà perda do dióxido de enxofre em temperaturas mais elevadas e à formaçãode quantidades significativas de impurezas. Assim, são necessários novos emelhorados métodos para formação desses compostos, e das sulfonamidascorrespondentes. Os métodos aqui fornecidos auxiliam a atingir essas e ou-tras necessidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um pro-cesso de síntese compreendendo a reação de um composto de acordo coma Fórmula II:
[Ar-(R)z-SO3-1JqM (II);
em que:
Ar é alquila(CrC18), alquenila(C2-C18), alquinila(C2-C18), cicloal-quila(C3-Ci8), heterocicloalquila, arila ou heteroarila, cada uma opcionalmen-te substituída por até cinco substituintes selecionados independentementede um grupo consistindo em halogênio, alquila(Ci-C6), cicloalquila(C3-C7),heterocicloalquila, ciano, nitro, OH, haloalquila(Ci-C6), per-haloalquila(CrC3), alcóxiíCrCe), haloalcóxi(CrC6), per-haloalcóxi(CrC3), NR1R2,NR1COR3, COR3, COOR31 OCOR3, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, hetero-arilalquilóxi, cicloalquila alquila, arilalquila, heteroarila alquila, arila e heteroa-rila;
Ré alquilenila(CrC6);
Cada R1 e R2 é independentemente selecionado do grupo con-sistindo em H, alquila(C-i-C6) e cicloalquila(C3-C7); ouQualquer R1 e R2 juntos com o átomo de N ao qual estão unidospodem formar um heterociclo de 5 ou 6 membros;
Cada R3 é selecionado independentemente do grupo consistin-do em H, alquila(C-i-C6) e cicloalquila(C3-C7);
M é um íon de um metal do Grupo I ou II;
q é 1 onde M é um íon de um metal do Grupo I; ouq é 2 onde M é um íon de um metal do Grupo II; eζ é 0 ou 1;
Com um reagente de substituição do halogênio na presença deuma quantidade catalítica de água e na presença de um cocatalisador du-rante um determinado tempo e sob condições suficientes para formar umcomposto de acordo com a Fórmula III:
Ar-(R)2-SO2-X (III);
Em que X é halogênio.
Em algumas modalidades, os processos sintéticos da presenteinvenção também incluem reagir o composto de acordo com a Fórmula Illcom um reagente de amina, opcionalmente na presença de uma base, du-rante um determinado tempo e sob condições suficientes para formar umcomposto de acordo com a Fórmula I:
Ar-(R)2-SO2-NR4R5 (I);
Em que:
R4 e R5 são cada um, independentemente, H, alquila(Ci-Ci8),alquenila(C2-Ci8), alquinila(C2-C18), cicloalquila(C3-C18), heterocicloalquila,arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por até cinco substi-tuintes selecionados independentemente de um grupo consistindo em halo-gênio, alquila(CrC6), cicloalquila(C3-C7), heterocicloalquila, ciano, nitro, OH,alcóxi(Ci-C6), haloalcóxi(CrC6), arila e heteroarila; ou
R4 e R5 junto com o átomo de N ao qual estão unidos podemformar um heterociclo de 5 ou 6 membros.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES DA PRESENTE INVENQAO
A presente invenção fornece um processo para a preparação dehaletos de sulfonila e sulfonamidas, tais como haletos de aril e heteroarilal-quilsulfonila e arila e heteroarila alquilsulfonamidas, incluindo o cloreto de (2-trifluorometilfenil) metanossulfonila e o (2-trifluorometilfenil)-metanossulfo-namida, que são intermediários na síntese de determinados inibidores daCPLA2. Em algumas modalidades, os processos envolvem a formação doácido sulfônico intermediário antes da conversão ao haleto de sulfonila.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um pro-cesso de síntese que inclui reagir um composto de acordo com a Fórmula II:
[Ar-(R)2-SO3-1]q M (II);
Em que:
Ar é alquila(Ci-Ci8), alquenila(C2-C18), alquinila(C2-Ci8), cicloal-quila(C3-Ci8), heterocicloalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmentesubstituído por até cinco substituintes selecionados independentemente deum grupo consistindo em halogênio, alquila(CrC6), cicloalquila(C3-C7), hete-rocicloalquila, ciano, nitro, OH, haloalquila(CrC6), per-haloalquila(CrC3),alcóxi(Ci-C6), IiaIoaIcoxi(C1-C6), per-haloalcóxi(CrC3), NR1R21 NR1COR3,COR3, COOR3, OCOR3, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, heteroarila alquiló-xi, cícloalquila alquila, arilalquila, heteroarila alquila, arila e heteroarila;
R é alquilenila(CrC6);
Cada R1 e R2 é independentemente selecionado do grupo con-sistindo em H, alquila(CrC6) e cicloalquila(C3-C7); ou
Qualquer R1 e R2 juntos com o átomo de N ao qual estão unidospodem formar um heterociclo de 5 ou 6 membros;
Cada R3 é selecionado independentemente do grupo consistin-do em H, alquila(Ci-C6) e cicloalquila(C3-C7);
M é um íon de um metal do Grupo I ou II;
q é 1 onde M é um íon de um metal do Grupo I; ou
q é 2 onde M é um íon de um metal do Grupo II; e
z é O ou 1;
Com um reagente de substituição do halogênio na presença deuma quantidade catalítica de água e na presença de um cocatalisador du-rante um determinado tempo e sob condições suficientes para formar umcomposto de acordo com a Fórmula III:
Ar-(R)2-SO2-X (III);
Em que X é halogênio.
Em algumas modalidades, os processos sintéticos da presenteinvenção também incluem reagir o composto de acordo com a Fórmula Illcom um reagente de amina, opcionalmente na presença de uma base, du-rante um determinado tempo e sob condições suficientes para formar umcomposto de acordo com a Fórmula I:
Ar-(R)2-SO2-NR4R5 (I);
Em que:
R4 e R5 são cada um, independentemente, H, alquila(Ci-C18),alquenila(C2-C18), alquinila(C2-C18), cicloalquila(C3-Ci8), heterocicloalquila,arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por até cinco substi-tuintes selecionados independentemente de um grupo consistindo em halo-gênio, alquila(CrC6), cicloalquila(C3-C7), heterocicloalquila, ciano, nitro, OH,alcóxi(Ci-C6), haloalcóxi(CrC6), arila e heteroarila; ou
R4 e R5 junto com o átomo de N ao qual estão unidos podemformar um heterociclo de 5 ou 6 membros.
Em algumas modalidades dos processos de acordo com a pre-sente invenção, o composto de acordo com a Fórmula I é formado sem oisolamento do composto de acordo com a Fórmula III.
O composto de acordo com a Fórmula Ill é útila como um produ-to químico intermediário para preparar os inibidores da CPLA2, incluindo, porexemplo, o ácido 4-{3-[1-benzidrila-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobenzil)sulfonila]amino}etil)-1H-indolila-3]propila}benzóico,oácido4-(3-{5-cloro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2-(trifluorometil)benzila]sulfonila}amino) etilaj-1H-indolila-3}propil)benzóico,oácido4-(3-{5-cloro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2-flúor-6-(trifluorometil)benzila]sulfonila}amino)etila]-1H-indolila-3}propil) ben-zóico,e o ácido4-(3-{5-cloro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2-(trifluorometóxi)benzila]sulfonila}amino)etila]-1H-indolila-3}propil)benzóico.
Os exemplos de inibidores da CPLA2 e os métodos e os intermediários úteispara fazê-los são divulgados e reivindicados nos seguintes pedidos de de-pósito: PCT/US2002/038311, arquivado em 02 de dezembro de 2002 (publi-cado como WO 2003/048122); PCT/US2004/023247, arquivado em 19 dejulho de 2004 (publicado como WO 2005/012238); PCT/US2004/038335,arquivado em 16 de novembro de 2004 (publicado como WO 2005/049566);PCT/US2005/005624, arquivado em 23 de fevereiro de 2005 (publicado co-mo WO 2005/082843); PCT/US2005/009746, arquivado em 14 de março de2005 (publicado como WO 2005/097727); PCT/US2005/029338, arquivadoem 18 de agosto de 2005 (publicado como WO 2006/023611); Pedido deDepósito de Patente dos EUA N0 de Série 10/930.534 (arquivado em 31 deagosto de 2004); Pedido de Depósito de Patente dos EUA N0 de Série10/948.004 (arquivado em 23 de setembro de 2004); e Pedido de Depósitode Patente dos EUA N0 de Série 11/442.199 (arquivado em 26 de maio de2006), cada uma das quais sendo aqui incorporada pela referência em suatotalidade. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece proces-sos para o preparo de tais inibidores da CPLA2 compreendendo preparar umcomposto de acordo com a Fórmula Ill de acordo com um processo da pre-sente invenção e converter o composto de acordo com a Fórmula Ill no inibi-dor CPLA2. Em algumas modalidades, os inibidores da CPLA2 incluem o áci-do 4-{3-[1 -benzidrila-5-cloro-2-(2-{[(3,4-diclorobenzil)sulfonila]amino}etil)-1 H-indolila-3]propila}benzóico,oácido4-(3-{5-cloro-1 -(difenilmetil)-2-[2-({[2-(trifluorometil)benzila]sulfonila} ami-no)etila]-1 H-indolila-3}propil)benzóico,oácido4-(3-{5-cloro-1-(difenil-metil)-2-[2-({[2-flúor-6-(trifluorometil)benzila]sulfonila}amino)etila]-1 H-indolila-3}propil)benzóico, e oácido4-(3-{5-cloro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2-(trifluorometóxi)benzila]sulfonila}amino)etila]-1H-indolila-3}propil)benzóico.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece processos para apreparação dos inibidores da CPLA2 possuindo a Fórmula (A1):<formula>formula see original document page 8</formula>
Em que:
Ar, R e ζ são tal como definidos na reivindicação 1;R10 é selecionado das Fórmulas -(CH2)n-A1 -(CH2)n-S-A1 ou -(CH2)n-O-A1 em que A é selecionado das porções:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Em que:
D é alquila(CrC6), alcóxi(CrC6), CiCloaIquiIa(C3-C6)1 -CF3 ou -(CH2)i.3-CF3;
BeC são independentemente selecionados dos grupos fenila,piridinila, pirimidinila, furila, tienila e pirrolila, cada um opcionalmente substi-tuído por de 1 a 3, preferivelmente de 1 a 2, substituintes selecionados inde-pendentemente de H1 halogênio, -CN1 -CHO1 -CF3l -OCF3l -OH1 alquila(CrC6), alcóxi(CrC6), -NH2, -N(alquila(CrC6))2l -NHiaIquiIa(C1-C6)), -N-C(O)-(alquila(CrC6)), -NO2 ou por um heterociclo de 5 ou 6 membros ou um anelheteroaromático contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O1 N ou S;
η é um inteiro de O a 3;n-ι é um inteiro de 1 a 3;n3 é um inteiro de O a 3;n4 é um inteiro de O a 2,
X2 é selecionado de -O-, -CH2-, -S-, -S0-, -SO2-, -NH-, -C(O)-,<formula>formula see original document page 9</formula>
R é uma porção do anel selecionada dos grupos fenila, piridini-la, pirimidinila, furila, tienila ou pirrolila, a porção do anel sendo substituídapor um grupo de acordo com a Fórmula -(CH2WCO2H ou um ácido mímicoou mimético farmaceuticamente aceitável; e também opcionalmente substitu-ído por 1 ou 2 substituintes adicionais independentemente selecionados deH, halogênio, -CN1 -CHO, -CF3, -OCF3, -OH1 -alquila(CrC6), -alcóxi(CrC6), -NH2, -N(alquila(Ci-C6))2, -NH(alquila(CrC6)), -N-C(0)-(alquila(CrC6)), ou -NO2;
R13 é selecionado de H, halogênio, -CN1 -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -alquila(CrC6), -Blcoxi(C1-C6), -NH2, -N(alquila(CrC6))2, -NH(alquila(CrC6)), -N-C(OHaIquiIa(C1-C6))l ou -NO2;
R14 é selecionado de H, halogênio, -CN1 -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -alquila(CrC6), -alcóxi(CrC6), -NH2, -NíalquilaíCrCe)^, -NH(alquila(CrC6)), -N-C(OHaIquiIa(CrC6))1 -NO2, -N-C(0)-N(alquila(CrC3))2, -N-C(O)-NH(alquila(CrC3)), -N-C(0)-0-(alquila(CrC3)), -SOHaIquiIa(C1-C6)) -S-(cicloalquila(C3-C6)), -S-CH2-(cicloalquila(C3-C6)), -S02-(cicloalquila(C3-C6)), -S02-CH2-(cicloalquila(C3-C6)), cicloalquila(C3-C6), -CH2-(cicloalquila(C3-C6)),-0-(cicloalquila(C3-C6)), -0-CH2-(cicloalquila(C3-C6)), fenila, benzila, benziló-xi, morfolino ou outros heterociclos tais como a pirrolidina, a piperidina, fura-no piperizina, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazine, pirazolona, pirazol, imida-zol, oxazol ou isoxazol, os anéis de cada um destes grupos R14 cada umsendo opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dogrupo consistindo em H, halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -BlquiIa(C1-C6), -alcóxi(Ci-C6), -NH2, -N(a!qui!a(CrC6))2, -NHiaIquiIa(C1-C6)), -N-C(O)-(alquila(CrC6)), -NO2, -SOHaIquiIa(C1-C3)), -SO2-NH-(BlquiIa(C1-C3))l -SO2-N-(alquila(Ci-C3))2, ou -OCF3; ou uma forma de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo. Em algumas modalidades, R10 é difenilmetila.
Em algumas modalidades, o composto possuindo a Fórmula(A1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é preparado a partirde um composto possuindo a Fórmula Ill que é reagido com um compostopossuindo a Fórmula (B1):
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em que R12 é uma porção do anel selecionada de grupos fenila,piridinila, pirimidinila, furila, tienila ou pirrolila, a porção do anel sendo substi-tuída por um grupo de acordo com a Fórmula -(CH2)n4-CO2H em que o grupocarbóxi é protegido opcionalmente por um grupo protetor e pela porção doanel que está sendo também opcionalmente substituída por 1 ou 2 substitu-intes adicionais selecionados independentemente de H, halogênio, -CN1 -CHO, -CF3, -OCF3, -OH, -alquila(Ci-C6),-alcóxi(Ci-C6), tioalquila(CrC6), -NH2, -N(alquila(Ci-C6))2, -NHiaIquiIa(C1-C6)), -N-C(0)-(alquila(Ci-C6)), ou -NO2; e R10, R13, R14, X2, n-ι, n3 e n4 são definidos tal como acima para formaruma sulfonamida e, se o grupo carbóxi for protegido por um grupo protetor, ogrupo protetor é removido da sulfonamida resultante.
Os compostos possuindo a Fórmula II: [Ar-(R)z-S03"1]q M ondeAr, R, e q são tal como definidos acima e ζ é 1, pode ser preparado tal comodescrito no WO 2005/082843, que é aqui incorporado pela referência em suatotalidade.
Um esboço geral de algumas modalidades dos processos deacordo com a presente invenção é fornecido no Esquema I, onde os mem-bros constituintes dos compostos descritos das Fórmulas I, Il e Ill são defini-dos tal como acima.Esquema I
Etapa 1
<formula>formula see original document page 11</formula>
Tal como mostrado na Etapa 1 do Esquema I, os sais do ácidosulfônico de acordo com a Fórmula Il podem ser convertidos aos haletos desulfonila de acordo com a Fórmula Ill pela reação com um reagente de subs-tituição do halogênio na presença de uma quantidade catalítica de água e napresença de um catalizador tal como a N,N-dimetilformamida.
Os reagentes de substituição do halogênio, tal como aqui utili-zados, são os reagentes que podem converter um substituinte não-halogêniodo composto de acordo com a Fórmula Il (como, por exemplo, H, OH ouOM) em um substituinte do halogênio. Os reagentes de substituição do halo-gênio da presente invenção podem, por exemplo, converter a porção de saldo ácido sulfônico ou a porção do ácido sulfônico em uma porção do haletode sulfonila. Os numerosos reagentes capazes de realizar a conversão doácido da sulfonila ao haleto de sulfonila são conhecidos na técnica. Algunsreagentes preferidos de substituição de halogênio incluem SOCI2, POCI3,CCI4/trifenilfosfina, cloreto de oxalila e brometo do oxalila. Em algumas mo-dalidades mais preferidas, o reagente de substituição do halogênio é o clore-to do oxalila. Geralmente, o reagente de substituição do halogênio é utilizadoem um excesso molar, relativo ao composto de acordo com a Fórmula II.Preferivelmente, o reagente de substituição do halogênio é empregado emuma quantidade de aproximadamente 1,2 equivalente ou maior, em relaçãoPa quantidade do composto de acordo com a Fórmula II. Por exemplo, ocloreto do oxalila pode ser utilizado como o reagente de substituição do ha-logênio com excesso molar, por exemplo, de aproximadamente 1,2 a apro-ximadamente 4 equivalentes; de aproximadamente 2 a aproximadamente 3equivalentes ou de aproximadamente 2,1 a aproximadamente 2,6 equivalen-tes em relação à quantidade de reagente do sal do ácido sulfônico (compos-to de acordo com a Fórmula II). Uma pessoa versada na técnica reconhece-rá que a quantidade utilizada de reagentes de substituição do halogênio de-penderá, entre outras coisas, da quantidade de solvente e da natureza e dareatividade dos materiais de partida e dos solventes.
Como mostrado na Etapa 1 do Esquema 1, a reação do com-posto de acordo com a Fórmula Il com os reagentes de substituição do halo-gênio é realizada na presença de uma quantidade catalítica de água. Embo-ra não se deseje ficar limitado por qualquer teoria em particular, acredita-seque uma quantidade catalítica de água facilite a formação do cloreto de sul-fonila a partir do sal de sódio primeiramente formando o correspondente áci-do sulfônico protonado, que é mais fácila de se converter ao cloreto de sul-fonila e pode ser realizado sob condições mais brandas, tal como usandocloreto de oxalila na temperatura ambiente ou abaixo. A razão molar daquantidade catalítica de água para o composto de acordo com a Fórmula Il égeralmente menos do que de aproximadamente 0,5:1, ou de aproximada-mente 0,2:1 a aproximadamente 0,4:1, ou de aproximadamente 0,3:1.
Geralmente, a reação do composto de acordo com a Fórmula Ilcom o reagente de substituição do halogênio é realizada na presença de umcocatalizador. Embora não se deseje ficar limitado por qualquer teoria emparticular, acredita-se que o cocatalizador facilite a formação do cloreto dasulfonila. Os cocataIizadores adequados incluem N,N-dialquilformamidas,por exemplo, a Ν,Ν-dimetilformamida, bem como outros reagentes úteis co-mo cocatalizadores para reações de halogenação do ácido sulfônico, como oóxido de trifenilfosfina, por exemplo. O cocatalizador é fornecido geralmenteem uma quantidade suficiente para acelerar a taxa da reação. Em algumasmodalidades, o cocatalizador está presente em menos do que aproximada-mente um equivalente em relação à quantidade de reagente de sal do ácidosulfônico. Em algumas modalidades preferidas, o cocatalizador está presen-te em uma quantidade de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5equivalente, ou de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,2 equivalen-te, em relação a quantidade de reagente de sal do ácido sulfônico. Umapessoa versada na técnica reconhecerá que a quantidade do cocatalizadorutilizado dependerá, entre outras coisas, da quantidade de solvente e danatureza e da reatividade dos materiais de partida e dos solventes.
Em algumas modalidades, a reação do composto de acordocom a Fórmula Il com o reagente de substituição do halogênio é realizadaem um sistema solvente que inclui pelo menos um solvente orgânico. Emalgumas modalidades, o sistema solvente pode incluir dois ou mais solven-tes. Os solventes adequados para a inclusão no sistema solvente incluemsolventes orgânicos apróticos, solventes orgânicos apróticos polares, solven-tes orgânicos apróticos não-polares, solventes orgânicos apróticos miscíveisem água, e solventes orgânicos apróticos imiscíveis em água. Em algumasmodalidades, o sistema solvente inclui um ou mais de tetra-hidrofurano, ace-tonitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, dioxano, acetona, tolueno, cloreto de metile-no, 1,2-dicloro-etano, éter t-butila metílico e éter etílico. Em algumas modali-dades preferidas, o sistema solvente inclui ou consiste no tetra-hidrofurano.
A reação de substituição do halogênio pode ser realizada emqualquer temperatura adequada. Geralmente, a reação é realizada em umatemperatura abaixo da temperatura ambiente. Por exemplo, em algumasmodalidades, a reação pode ser realizada em ou abaixo de aproximadamen-te 5°C, por exemplo em uma temperatura de aproximadamente 0°C a apro-ximadamente 5°C.
De acordo com algumas modalidades da presente invenção, etal como mostrado na Etapa 2 do Esquema I, os haletos da sulfonila de a-cordo com a Fórmula Ill podem reagir com um reagente de amina, opcio-nalmente na presença de uma base, durante um determinado tempo e sobcondições suficientes para formar um composto de acordo com a Fórmula I:
Ar-(R)2-SO2-NR4R5
Onde as variáveis constituintes são tal como aqui definidas.
Vantajosamente, de acordo com algumas modalidades da pre-sente invenção, o haleto de sulfonila de acordo com a Fórmula Ill não ne-cessita ser isolado antes da reação com o reagente de amina.
Geralmente, onde o reagente de substituição do halogênio emexcesso é empregado para a reação com o composto de acordo com a Fór-mula II, é vantajoso que o reagente de substituição do halogênio em excessoe restante depois da reação, seja removido ou destruído, antes da reação dohaleto de sulfonila com o reagente de amina, para evitar a formação das im-purezas. Em algumas modalidades, reagente de substituição do halogênioem excesso pode ser destruído adicionando um reagente químico, por e-xemplo, um um pouco de água. Preferivelmente1 uma quantidade mínima deágua deve ser usada para destruir o reagente de substituição do halogênioem excesso, tal como o cloreto do oxalila, quando os haletos da sulfonila deacordo com a Fórmula III, tal como o cloreto de (2-trifluorometila-fenil)-metanossulfonila, que é sensível à hidrólise. Alternativamente, reagente desubstituição do halogênio em excesso pode ser removido, por exemplo, porum ou por mais processos de destilação; destilação sob a pressão reduzida;destilação adicionalmente facilitada pela adição um cossolvente; ou destila-ção sob a pressão reduzida adicionalmente facilitada pela adição um cossol-vente. Quando o reagente de substituição do halogênio em excesso é remo-vido por destilação, não é necessário que a destilação seja continuada até asecura.
Tal com aqui utilizado, o termo "reagente de amina" pretendesignificar um reagente que ou seja ou uma amina capaz de participar na rea-ção com o composto de Fórmula Ill para produzir uma sulfonamida de acor-do com a Fórmula I, ou um reagente que forneça tal amina. Em algumasmodalidades, o reagente de amina tem a Fórmula HNR4R5, onde R4 e R5são definidos tal como acima. Assim, os reagentes da amina incluem as a-minas da amônia, as aminas primárias ou secundárias, bem como os rea-gentes que são capazes de liberar ou de produzir uma amina de acordo coma Fórmula HNR4R5, tal como o NH4OH. Em algumas modalidades, o reagen-te de amina pode estar em uma forma puro tal como a amônia ou a dimeti-Iamina gasosa. Em algumas modalidades preferidas, o reagente de amina éamônia gasosa, ou NH4OH.Na Etapa de aminação do Esquema 1, quando é usada umaquantidade em excesso do reagente de amina, pode ser formado um sal dehaleto inorgânico. Tais sais de haletos inorgânicos de amônio podem serconvenientemente removidos da solução reacional por técnicas padrão, porexemplo, por filtração.
A aminação do composto de acordo com a Fórmula Ill (tal comomostrado na Etapa 2 do Esquema 1) pode ser realizada em um sistema sol-vente que pode incluir um ou mais solventes orgânicos; por exemplo, umúnico solvente orgânico, ou uma mistura de dois ou mais solventes orgâni-cos. Os solventes adequados para a inclusão no sistema solvente incluemum ou mais de: tetra-hidrofurano, acetonitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, dioxa-no, acetona, tolueno, cloreto de metileno, 1,2-dicloro-etano, étert-butila metí-lico e éter etílico.
Em algumas modalidades, o sistema solvente para a aminaçãoinclui, além de todos os solventes orgânicos, um pouco de água. Acredita-seque a presença de um pouco de água no sistema solvente facilita a do disso-lução do reagente de amina. É vantajoso manter a quantidade de água nosistema solvente em um mínimo se os haletos de sulfonila de acordo com aFórmula III, tal como cloreto de (2-trifluorometilafenil)-metanossulfonila, fo-rem sensíves à hidrólise. Por exemplo, em algumas modalidades, a quanti-dade de água está presente em menos do que aproximadamente um equiva-lente em relação a quantidade de reagente do haleto de sulfonila. Um siste-ma solvente preferido inclui um pouco de água e de tetra-hidrofurano.
Em algumas modalidades, a reação entre o composto de acordocom a Fórmula Ill e o reagente de amina é realizada na presença de umabase. As bases adequadas incluem a amônia, trialquila aminas inferiores(isto é, de Ci a Οβ), piridina, ou uma base inorgânica tal como carbonatos oubicarbonatos metálicos. Em muitos exemplos, prefere-se que o reagente deamina funcione também como a base, particularmente onde o reagente deamina é amônia, ou um reagente relativamente pequeno no tamanho, porexemplo, uma mono ou di-alquila amina inferior (isto é, de C1 a Ce). A reaçãodo composto de acordo com a Fórmula Ill com o reagente de amina podeser realizada em qualquer temperatura adequada. Geralmente, a reação érealizada em uma temperatura abaixo da temperatura ambiente. Por exem-plo, em algumas modalidades, a reação pode ser realizada em uma tempe-ratura menor que aproximadamente -10°C. Em algumas modalidades prefe-ridas, a reação pode ser realizada em uma temperatura de aproximadamen-te -20°C a aproximadamente -10°C.
Os sais do ácido sulfônico de acordo com a Fórmula Il podemser quaisquer sais de uma variedade de sais orgânicos do ácido sulfônico.Em algumas modalidades, Ar no composto de acordo com a Fórmula Ill éfenila substituída opcionalmente por até cinco substituintes selecionadosindependentemente de um grupo consistindo em halogênio, alquila(CrC6),dicicloalquila(C3-C7), heterocicloalquila, ciano, nitro, OH, haloalquila(CrC6),per-haloalquila(CrC3), alcóxi(CrC6), MaIoaIcoxil(C1-C6), per-haloalcóxi(Ci-C3), NR1R21 NR1COR3, COR31 COOR31 OCOR3, arilóxi, heteroarilóxi, arilal-quilóxi, heteroalquilóxi, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloal-quilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, arila e heteroarila.
Em algumas modalidades, Ar no composto de acordo com aFórmula Ill é fenila substituída por até cinco substituintes independentemen-te selecionados do grupo consistindo em alquila(CrC6), haloalquila(CrC6),per-haloalquila(CrC3), alcóxi(CrC6), haloalcóxi(Ci-C6), per-haloalcóxi(Ci-C3), halogênio, CN1 NO2, NR1R2 e NR1COR3.
Em algumas modalidades, Ar no composto de acordo com aFórmula Ill é um grupa fenila dissubstituído carregando substituintes nasposições 2 e 6; ou um grupa fenila dissubstituído carregando substituintesnas posições 3 e 4; ou um grupa fenila monossubstituído carregando o subs-tituinte na posição 2. Em algumas modalidades, os substituintes são inde-pendentemente selecionados de halogênio, por exemplo, o cloro; alquila(CrC6), por exemplo, metila; alcóxi(CrC6), por exemplo, metóxi; o per-haloalquila(Ci-C3), por exemplo, trifluorometila e o per-haloalcóxi(CrC3), porexemplo, trifluorometóxi.
Em algumas modalidades, Ar no composto de acordo com aFórmula Ill é fenila substituída por até três grupos selecionados independen-temente de haloalquila(CrC6), per-haloalquila(CrC3) e per-haloalcóxi(CrC3). Em algumas modalidades, Ar no composto de acordo com a Fórmula Illé fenila substituída com um grupo per-haloalquila na posição 2 do mesmo.Em algumas modalidades, Ar no composto de acordo com a Fórmula III, é 2-trifluorometilfenila. Em outras modalidades, Ar no composto de acordo com aFórmula III, é fenila substituída com um grupo do per-haloalcóxi na posição 2do mesmo, por exemplo, 2-trifluorometoxifenila. Em ainda outras modalida-des, Ar no composto de acordo com a Fórmula Ill é a fenila substituída comdois halogênios nas posições 3 e 4 do mesmo, por exemplo, 3,4-diclorofenila. Em modalidades adicionais, Ar no composto de acordo com aFórmula Ill é fenila substituída com grupos nas posições 2 e 6 do mesmo,por exemplo, 2-flúor-6-(trifluorometil)fenila.
Em algumas modalidades, ζ é 1. Em algumas modalidades adi-cionais, ζ é 1, e R é alquileno(CrC4), por exemplo, metileno.
Em algumas modalidades, X é Cl. Em algumas modalidades, Mé o íon Na+ ou íon K+, preferivelmente o íon Na+.
Em algumas modalidades, Ar é fenila substituída com um grupoper-haloalquila na posição 2 do mesmo; R é metileno ou etileno; M é o íonNa+ ou íon K+; X é Cl; q é 1; e ζ é 1.
Em algumas modalidades do processo de síntese da presenteinvenção, o cocatalizador é Ν,Ν-dimetilformamida; o reagente de substitui-ção do halogênio é cloreto do oxalila; e a razão molar da quantidade catalíti-ca de água ao composto de acordo com a Fórmula Il está em um valor entreaproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,4.
Em algumas modalidades do processo de síntese da presenteinvenção, Ar é fenila substituída com um grupo per-haloalquila na posição 2do mesmo; R é metileno ou etileno; M é íon Na+ ou íon K+; X é Cl; q é 1; ζ é1; o cocatalizador é Ν,Ν-dimetilformamida; o reagente de substituição dohalogênio é cloreto do oxalila; a razão molar do reagente de substituição dohalogênio ao composto de acordo com a Fórmula Il está em um valor de a-proximadamente 2 a aproximadamente 3; e a razão molar da quantidadecatalítica de água ao composto de acordo com a Fórmula Il está em um va-lor entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,4.
Em algumas modalidades do processo de formação do compos-to de acordo com a Fórmula I, o reagente de amina é amônia gasosa, e areação do composto de acordo com a Fórmula Ill com o reagente de aminaé realizada em um sistema solvente compreendendo um solvente orgânico euma quantidade pequena da água.
Em algumas modalidades do processo de formação do compos-to de acordo com a Fórmula I, o processo da presente invenção compreendetambém isolar o composto de acordo com a Fórmula I.
Em algumas modalidades dos processos de acordo com a pre-sente invenção, Ar é fenila substituída com um grupo per-haloalquila na po-sição 2 do mesmo; R é metileno ou etileno; M é íon Na+ ou íon K+; X é Cl; qé 1; z é 1; o cocatalizador é Ν,Ν-dimetilformamida; o reagente de substitui-ção do halogênio é cloreto do oxalila; a razão molar do reagente de substitu-ição do halogênio ao composto de acordo com a Fórmula Il está em um va-lor de aproximadamente 2 a aproximadamente 3; a razão molar da quanti-dade catalítica de água ao composto de acordo com a Fórmula Il está emum valor entre aproximadamente 0,2 e aproximadamente 0,4; e o compostode acordo com a Fórmula I é formado sem o isolamento do dito composto deacordo com a Fórmula III. Em algumas modalidades adicionais, Ar é 2-trifluorometilfenila.
Em algumas modalidades, os processos de acordo com a pre-sente invenção também incluem a) remoção do excesso do reagente desubstituição do halogênio; e c) isolamento do composto de acordo com aFórmula I.
Em algumas modalidades, de cada um dos processos de acordocom a presente invenção, o composto de acordo com a Fórmula I é formadosem o isolamento do composto de acordo com a Fórmula III.
Os compostos de acordo com a Fórmula I podem ser isoladosda mistura reacional por qualquer método rotineiro tal como a precipitação ea filtração. Alguns de numerosos métodos bem conhecidos para induzir aprecipitação podem ser usados. Em algumas modalidades, a mistura reacio-nal pode ser resfriada (por exemplo, em menos do que aproximadamente10°C) para ajudar induzir a precipitação. Em algumas modalidades, um anti-solvente tal como a água ou um solvente contendo a água podem ser adi-cionados à mistura reacional para induzir a precipitação. Em algumas moda-lidades, a precipitação pode ser facilitada baixando a temperatura da misturareacional, por exemplo, abaixo de aproximadamente 5°C.
As numerosas vantagens da presente invenção são evidentespara aqueles versados na técnica. Por exemplo, a preparação do haleto desulfonila em uma temperatura moderada permite rendimentos melhoradosevitando a hidrólise dos haletos da sulfonila na presença da água. Adicio-nalmente, a preparação e os métodos de isolamento aqui descritos ajudam amaximizar os rendimentos.
Em algumas modalidades da presente invenção, os processosde múltiplas etapas são realizados passo-a-passo e cada um intermediário éisolado antes de se proseguir para a etapa seguinte. Em outras modalidadesda presente invenção, alguns dos intermediários são isolados e outros não.Contudo, em outras modalidades, nenhum dos intermediários são isoladoscompletamente e todas as reações ocorrem em um único reator.
Compreende-se na descrição genérica acima e para outros gru-pos aqui descritos que, em cada exemplo qualquer grupo variável pode in-dependentemente ser substituído por seus grupos permitidos. Assim, porexemplo, onde uma estrutura é descrita em que dois substituintes seleciona-dos de um mesmo grupo estão simultaneamente presentes no mesmo com-posto, os dois substituintes pode ser membros diferentes do mesmo grupo.
Aprecia-se que determinadas características da presente inven-ção, que, para maior clareza, são descritas no contexto de modalidades se-paradas, podem também ser fornecidas em combinação em uma única mo-dalidade. Inversamente, as várias características da presente invenção que,para brevidade, são descritas no contexto de uma única modalidade, podemtambém ser fornecidas separadas ou em qualquer subcombinação apropriada.
O termo "alquila", empregado sozinho, é definido aqui como, amenos que indicado de outra maneira, uma porção de cadeia reta ou ramifi-cada de um hidrocarboneto saturado. Em algumas modalidades, a porçãoalquila contem 1 a 18, 1 a 12, 1 a 10, 1 a 8, 1 a 6, ou 1 a 4 átomos de carbo-no. Os exemplos de porções alquila saturadas de hidrocarboneto incluem,mas não estão limitados a, grupos químicos tais como metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, terc-butila, isobutila, sec-butila; homólogos superiorestais como o n-pentila, o n-hexila, o n-heptila, o n-octila e similares.
O termo "alquilenila" se refere a um grupo alquila bivalente decadeia reta ou ramificada.
Tal com aqui utilizado, o termo "alquenila" se refere a um grupoalquila que tem uma ou mais duplas ligações de carbono a carbono. Os e-xemplos não Iimitantes de grupos alquenila incluem o etenila, propenila, esimilares.
Tal com aqui utilizado, o termo "alquinila" se refere a um grupoalquila que tem uma ou mais triplas ligações de carbono a carbono. Exem-plos não Iimitantes de grupos alquinila incluem o etinila, o propinila, e simila-resTal com aqui utilizado, o termo "haloalquila" se refere a um gru-po alquila que tem um ou mais substituintes de halogênio, até e incluindoespécies per-halogenada. Assim, os exemplos de grupos do haloalquila in-cluem grupos do per-haloalquila tais como CF3, C2F5, CCI3, C2CI5, e simila-res, bem como os grupos possuindo menos do que a substituição per-haloalquila, tal como CHF2, o CHCI2 e similares. O termo "per-haloalquila"pretende significar um grupo alquila em que todos os átomos do hidrogêniosão substituídos com os átomos de halogênio.
O termo "alcóxi", empregado sozinho ou em combinação comoutros termos, é definido aqui como, a menos que indicado de outra manei-ra, -O-alquila. Os exemplos de porções alcóxi incluem, mas não são limita-dos a, grupos químicos tais como metóxi, etóxi, isopropóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, e similares.
O termo "haloalcóxi", empregado sozinho ou em combinaçãocom outros termos, é definido aqui como, a menos que indicado de outramaneira, -O-haloalquila. Os exemplos de porções do haloalcóxi incluem,mas não são limitados a, grupos de produtos químicos tais como o -OCF3, esimilares.
O termo "cicloalquila", empregado sozinho ou em combinaçãocom outros termos, é definido aqui como, a menos que indicado de outramaneira, uma porção não-aromática monocíclica, bicíclica, tricíclica, fundida,como ponte, ou espiral de uma porção de hidrocaboneto monovalente con-tendo de 3 a 18 ou de 3 a 7 átomos de carbono. São incluídos também nadefinição do cicloalquila as porções possuindo um ou mais anel aromáticofundido (isto é, tendo um aligação em comum) ao anel não-aromático. Qual-quer posição adequada do anel da porção cicloalquila pode ser covalente-mente ligada à estrutura química definida. Os exemplos de porções do ciclo-alquila incluem, mas não são limitados a, grupos químicos tais como o ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, norbornila, adamantila,espiro[4.5]decanila, e similares.
Tal com aqui utilizado, o termo "heterocicloalquila" se refere aum grupo cicloalquila (por exemplo, de 3 a 12 átomos) em que um ou maisátomos (por exemplo, até 4 átomos) são substituídos por um heteroátomo talcomo um átomo de O, de S, de N ou de P. São incluídas também na defini-ção do heterocicloalquila as porções possuindo um ou mais (por exemplo,dois) anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com)ao anel heterocíclico não-aromático, por exemplo o ftalimidila, o naftalimidilapiromelítico di-imidila, ftalanila e benzo derivados de heterociclos saturadostais como os grupos do indoleno e do isoindoleno. Em algumas modalida-des, os grupos heterocicloalquila são grupos possuindo de 3 a 12 membrospossuindo de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente do oxi-gênio, do nitrogênio e do enxofre, e opcionalmente tendo um ou dois anéisbenzênicos fundidos ao mesmo, cujo grupo é ligado através de um carbonodo anel ou de um átomo de nitrogênio.
Os termos "halo" ou "halogênio", empregados sozinhos ou emcombinação com outros termos, são definidos aqui como, a menos que indi-cados de outra maneira, flúor, cloro, bromo ou iodo.O termo "arila", empregado sozinho ou em combinação com ou-tros termos, é definido aqui como, a menos que indicado de outra maneira,um hidrocarboneto aromático de até 14 átomos de carbono, que podem serum único anel (monocíclico) ou anéis múltiplos (bicíclico, ou até três anéis)fundidos juntos ou ligados covalentemente. Qualquer posição adequada noanel da porção arila pode ser covalentemente ligada à estrutura química de-finida. Os exemplos de porções arila incluem, mas não são limitados a, gru-pos químicos tais como a fenila, 1-naftila, 2-naftila, diidronaftila, tetra-hidronaftila, bifenila, antrila, fenantrila, fluorenila, indanila, bifenilenila, ace-naftenila, acenaftilenila, e similares.
O termo "arilóxi" tal com aqui utilizado significa um grupo de a-cordo com a Fórmula -O-arila, onde o termo "arila" tem a definição tal comoaqui previamente descrito.
O termo "arilalquila" ou "aralquila," empregado sozinho ou emcombinação com outros termos, é definido aqui como, a menos que indicadode outra maneira, um grupo alquila tal como aqui anteriormente definido, quefoi substituído com uma porção arila tal como aqui definida. Os exemplos deporções do arilalquila incluem, mas não são limitados a, grupos químicos taiscomo benzila, 1-feniletila, 2-feniletila, difenilmetila, 3-fenilpropila, 2-fenilpropila, fluorenilmetila, e similares.
O termo "arilalquilóxi" tal com aqui utilizado significa um grupode acordo com a Fórmula -O-arilalquila, onde o termo "arilalquila" tem a defi-nição tal como aqui previamente descrito.
Tal com aqui utilizado, os grupos do "heteroarila" são (por e-xemplo, dois ou três anéis) os hid roca rbonetos aromáticos monocíclicos epolicíclicos possuindo pelo menos um membro heteroátomo no anel tal comoenxofre, oxigênio, ou nitrogênio. Grupos heteroarila incluem, sem limitação,piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinoli-la, tienila, imidazolila, thiazolila, indolila, pirrila, oxazolila, benzofurila, benzo-tienila, benzotiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila,1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, benzotienila, purinila, carbazolila, benzimidazo-lila, 2,3-diidrobenzofuranila, 2,3-diidrobenzotienila, 2,3-diidrobenzotienil-s-oxido, 2,3-diidrobenzotienil-s-óxido, benzoxazolinonila-2, indolinila, benzodi-oxolanila, benzodioxano e similares. Em algumas modalidades, os gruposheteroarila podem ter de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, e emalgumas modalidades adicionais de aproximadamente 3 a aproximadamente20 átomos de carbono, em algumas modalidades, grupos heteroarila têm de1 a aproximadamente 4, de 1 a aproximadamente 3, ou de 1 a 2 heteroáto-mos. Em algumas modalidades, a heteroarila é um grupo de 5 a 24 mem-bros mono ou policíclico (por exemplo, di ou tri) possuindo de 1 a 4 heteroá-tomos iguais ou diferentes selecionados do oxigênio, do nitrogênio e do en-xofre.
O termo "heteroarilalquila," empregado sozinho ou em combina-ção com outros termos, é definido aqui como, a menos que indicado de outramaneira, um grupo alquila tal como aqui antes definido, substituído com umaporção heteroarila tal como aqui definido. Os exemplos de porções heteroari-lalquila incluem, mas não são limitados a, grupos químicos tais como o piri-dilmetila.
O termo "heteroarilalquilóxi" tal com aqui utilizado significa umgrupo de acordo com a Fórmula -O-heteroarilalquila, onde o termo "heteroa-rilalquila" tem a definição tal como aqui previamente descrita.
Tal com aqui utilizado, o termo "heterociclo" se refere a um gru-po heteroarila ou heterocicloalquila.
O termo "heteroarilóxi" tal com aqui utilizado significa um grupode acordo com a Fórmula -O-heteroarila, onde o termo "heteroarila" tem adefinição como aqui previamente descrita.
Tal com aqui utilizado, o termo termo "reagir" se refere a colocarjuntos os reagentes químicos designados de modo que uma transformaçãoquímica ocorre gerando um composto diferente de qualquer composto intro-duzido inicialmente no sistema. A reação pode ocorrer na presença ou naausência do solvente.
Tal com aqui utilizado, o termo "precipitar" é utilizado tal comoconhecido na técnica e se refere geralmente à formação de um sólido (porexemplo, o precipitado) a partir de uma solução em que o sólido está dissol-vido. O sólido pode ser amorfo ou cristalino. Os métodos de precipitação sãobem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, aumentar a proporçãodo solvente em que um solute seja insolúvel, diminuição da temperatura,transformar quimicamente o soluto de tal modo que não se torna mais solú-vel em seu solvente, e similares.
Os compostos da presente invenção podem conter um átomoassimétrico, e alguns dos compostos podem conter um ou mais átomos oucentros de asssimetria, que podem assim formar isômeros óticos (enanciô-meros) e diastereoisômeros. A presente invenção inclui tais isômeros óticos(enanciômeros) e diastereoisômeros (isômeros geométricos), assim como,os estereoisômeros enanciomericamente puros ReS racêmicos e resolvi-dos, bem como, outras misturas dos estereoisômeros ReSe sais farmaceu-ticamente aceitáveis dos mesmos. Os isômeros óticos podem ser obtidos naforma pura pelos procedimentos padrão conhecidos daqueles versados natécnica, e incluem, mas não estão limitados a, formação diastereoisoméricade sal, definição çinética, e síntese assimétrica. Compreende-se tambémque a presente invenção abrange todos os regioisômeros possíveis, e asmisturas dos mesmos, que podem ser obtidos na forma pura pelos procedi-mentos padrão de separação conhecidos daqueles versados na técnica, in-cluindo pro exemplo, mas não se limitando a, cromatografia de coluna, cro-matografia de camada fina, e cromatografia líquida de desempenho elevado.
Os compostos da presente invenção podem também incluir to-dos os isótopos dos átomos que ocorrem nos intermediários ou nos compos-tos finais. Os isótopos incluem aqueles átomos possuindo o mesmo númeroatômico mas diferentes números de massa. Por exemplo, os isótopos dohidrogênio incluem o trítio e o deutério.
Os compostos da presente invenção podem também incluir for-mas tautoméricas, tais como tautômeros do cetoenol. As formas tautoméri-cas podem estar em equilíbrio ou estarem estericamente bloqueadas emuma determinada forma através de uma substituição adequada.
Os processos aqui descritos podem ser monitorados de acordocom qualquer método apropriado conhecido na técnica. Por exemplo, a for-mação do produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, taiscomo por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo,1H ou 13C), por espectroscopia de infravermelho, por espectrofotometria (porexemplo, UV-visível), ou por espectrometria de massa, ou por cromatografiatal como o cromatografia líquida de desempenho elevado (HPLC) ou o cro-matografia de camada fina.
As reações dos processos aqui descritos podem ser realizadasem contato com o ar ou sob uma atmosfera inerte. Tipicamente, as reaçõesque contêm os reagentes ou os produtos que são substancialmente reativoscom o ar podem ser realizadas usando as técnicas das sínteses sensíveisao ar que são bem conhecidas de um técnico versado.
Durante a preparação dos compostos de acordo com os proces-sos aqui descritos, o isolamento e as operações usuais de purificação taiscomo a concentração, a filtração, a extração, a extração em fase sólida, a re-cristalização, o cromatografia, e métodos similares podem ser usados paraisolar os produtos desejados.
A invenção será descrita em maiores detalhes através de exem-plos específicos. Os exemplos seguintes são colocados com finalidades ilus-trativas, e não pretendem limitar a invenção em nenhuma maneira. Aquelescom habilidades na técnica reconhecerão prontamente diversos parâmetrosnão-críticos que podem ser alterados ou modificados para produzirem, es-sencialmente, os mesmos resultados.
EXEMPLO 1
Síntese da (2-trifluorometila-fenil)-metanossulfonamida
Um reator de tamanho apropriado foi carregado com tetra-hidrofurano (THF, 250 mL), a água (1 mL), DMF (2 mL) e sal de sódio doácido (2-trifluorometila-fenil)-metanosulfônico, (50 g, 0,190 mol). A mistura foiagitada sob um cobertor do nitrogênio e resfriada a uma temperatura entreO0C e 5°C. O cloreto de oxalila (63 g, 0,496 mol) foi adicionado gota-a-gota àmistura reacional. A mistura foi agitada em uma temperatura entre O0C e 5°Cpor 16 horas. A análise durante o processo (HPLC) mostrou uma conversãode 99% ao (cloreto de 2-(trifluorometil)fenil)metanossulfonila.A mistura reacional foi concentrada a 107 g, a seguir diluída comTHF (200 mL). A mistura foi agitada e resfriada a uma temperatura entre -10°C e -20°C. A água (3,0 mL) foi adicionada gota-a-gota. A amônia (gás, 13g, 0,765 mol) foi adicionada através de uma tubulação subsuperficial à mis-tura reacional. A mistura reacional se mostrou básica ao papel de tornassol.
O teste durante o processo (HPLC) mostrou a conversão completa do clore-to de sulfonila à sulfonamida com aproximadamente 5% de ácido sulfônico.
A mistura foi filtrada para remover os sais inorgânicos. A água (135 mL) foiadicionada ao filtrado. O filtrato foi concentrado a 190 g. A mistura foi agitadaem uma temperatura entre 0°C e 5°C por 30 minutos. O produto sólido foicoletado por filtração e seco até peso constante para formar 33,2 g (73%) docomposto do título.
1HRMN(300 megahertz, CDCI3): δ 7,81 a 7,52 (m, 4H, ArH),4,60 (s, 2H, CH2), 4,52 (br s, 2H, NH2).
EXEMPLO 2
Síntese do ácido4-(3-(5-cloro-1 -(difenilmetin-2-r2-((f2(trifluorometinbenzilalsulfonila)amino)etila1-1H-indolila-3)propil)benzóico.
Etapa 1:
A uma suspensão do ácido 4-{3-[2-(2-amioetil)-1-benzidrila-5-cloro-1H-indolila-3] propila} benzóico (preparado tal como descrito na Paten-te US N0 6797708, incorporada aqui pela referência em sua totalidade) (10,0g, 19 mmol) em CH3CN (100 mL) e em MeOH (25 mL) foi adicionado o (tri-metilsilil)diazometano (2,0 M sol. em hexanos, 9,6 mL, 19 mmols). Após 16 ha mistura foi filtrada e concentrada fornecendo o 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1-benzidrila-5-cloro-1 H-indolila-3]propila}benzoatodemetila(8,8 g, ca. 86%),na forma de uma espuma alaranjada, que foi usada sem purificação.
Etapa 2:
O 4-{3-[2-(2-aminoetil)-1 -benzidrila-5-cloro-1 H-indolila-3]propila}benzoatodemetila (Exemplo 2, Etapa 1, 9, 1g, 17mmols) foi tratadocom cloreto de(2-trifluorometil)fenil)metanossulfonila (4,8 g, 17 mmols, obti-dos de acordo com o Exemplo 1, acima) e NaHCO3 saturado em CH2CI2. Amistura foi derramada sobre bicarbonato de sódio saturado e extraída comCH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secassobre sulfato de sódio e purificadas por cromatografia em coluna para forne-cer 6,1 g do éster metílico do ácido 4-(3-{5-cloro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2-(trifluorometil)benzila]sulfonila}amino)etila]-1H-indolila-3}propil)benzóico co-mo uma espuma branca (rendimento de 47%).
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 1,88 a 2,00 (m, 2 H), 2,64 a 2,77(m, 6 H), 2,83 a 2,95 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 4,05 (t, J=5,9 hertz, 1 H), 4,33(s, 2 H), 6,49 (d, J=8,8 hertz, 1 H), 6,70 a 6,88 (m, 2 H), 7,04 (dd, J=6,4, 2,7hertz, 4 H), 7,24 (s, 1 H), 7,28 a 7,35 (m, 7 H)1 7,36 a 7,49 (m, 3 H), 7,55 a7,71 (m, 2 H), 7,95 (d, J=8,1 hertz, 2 H).
Etapa 3:
O éster resultante (2,6 g, 3,4 mmols) foi hidrolisado por agitaçãocom NaOH a 1N em THF e em suficiente MeOH para produzir uma soluçãolímpida. A reação foi monitorada por TLC para avaliar o desaparecimento dometrial de partida. Quando a reação foi completada, a mistura foi concentra-da, diluída com H2O, e acidificada a pH 2 a 4 usando HCI a 1M. A fase a-quosa foi extraída com EtOAc e a fase orgânica foi lavada com salmoura,seca sobre sulfato de sódio, e concentrada para fornecer 2,25 g (88%) doproduto do título, como um sólido amarelo.
1H RMN (400 Megahertz, DMSO-d6) δ 1,81 a 1,97 (m, 2 h), 2,66a 2,79 (m, 4H), 2,95 (s, 4H), 4,41 (s, 2H), 6,45 (d, J=8,8 hertz, 1H), 6,78 (dd,J=8,8, 2,0 hertz, 1H), 7,01 a 7,14 (m, 5 H), 7,24 a 7,42 (m, 8 H), 7,46 (d,J=2,0 hertz, 1H), 7,50 a 7,66 (m, 4H), 7,73 (d, J=7,8 hertz, 1H), 7,85 (d,J=8,3 hertz, 2H), 12,77 (s, 1H);
HRMS: calculado para C4IH36CIF3N2O4S + H+, 745,21092; en-contrado (ESI-FTMS, [ M+H]1+), 745,2132;
Anal. Calculada para C4IH36CIF3N2O4S: C=66,08; H=4,87;N=3,76. Encontrado: C=66,07; H=4,57; N=3,67.
Aqueles versados na técnica reconhecerão que várias mudan-ças e/ou modificações podem ser feitas nos aspectos ou nas modalidadesdessa invenção e que tais mudanças e/ou modificações podem ser feitassem fugirem do espírito da presente invenção. Consequentemente, preten-de-se que as reivindicações adicionadas cubram todas variações equivalen-tes que cairão dentro do espírito e do alcance da presente invenção.
Pretende-se que cada uma das patentes, pedidos de depósito epublicações impressas, incluindo livros, aqui mencionados nesse documentode patente seja dessa forma incorporado pela referência em sua totalidade.

Claims (45)

1. Processo de síntese compreendendo a reação de um com-posto de acordo com a Fórmula II: <formula>formula see original document page 29</formula> Em que:Ar é alquila(CrCi8), alquenila(C2-Ci8), alquinila(C2-C18), cicloal-quila(C3-C18), heterocicloalquila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmentesubstituído por até cinco substituintes selecionados independentemente deum grupo consistindo em halogênio, alquilaíCrCe), cicloalquila(C3-C7), hete-rocicloalquila, ciano, nitro, OH1 IiaIoaIquiIa(C1-C6), per-haloalquila(CrC3),alcóxiíCrCe), haloalcóxi(CrC6), Per-MaIoaIcoxi(C1-C3), NR1R21 NR1COR31COR3, COOR3, OCOR3, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, heteroarila alquiló-xi, cicloalquila alquila, arilalquila, heteroarila alquila, arila e heteroarila;R é alquilenila(C-i-C6);Cada R1 e R2 é independentemente selecionado do grupo con-sistindo em H1 alquila(CrC6) e cicloalquila(C3-C7); ouQualquer R1 e R2 juntos com o átomo de N ao qual estão unidospodem formar um heterociclo de 5 ou 6 membros;Cada R3 é selecionado independentemente do grupo consistin-do em alquila H1 alquila(CrC6) e cicloalquila(C3-C7);M é um íon de um metal do Grupo I ou II;q é 1 onde M é um íon de um metal do Grupo I; ouq é 2 onde M é um íon de um metal do Grupo II; eζ é O ou 1;Com um reagente de substituição do halogênio na presença deuma quantidade catalítica de água e na presença de um cocatalisador du-rante um determinado tempo e sob condições suficientes para formar umcomposto de acordo com a Fórmula III:Ar-(R)2-SO2-X (III);Em que X é halogênio e Ar1 R e ζ são tal como definidos acima.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a dita rea-ção do dito composto de acordo com a Fórmula Il com o dito reagente desubstituição do halogênio é realizado em um sistema solvente compreen-dendo um solvente selecionado do grupo consistindo em um solvente orgâ-nico aprótico; um solvente orgânico apróticos polar; um solvente orgânicoapróticos não-polares; um solvente orgânico aprótico miscível em água; eum solvente orgânico aprótico imiscível em água.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o dito sis-tema solvente compreende um ou mais dos tetra-hidrofurano, acetonitrila,Ν,Ν-dimetilformamida, dioxano, acetona, tolueno, cloreto de metileno, 1,2-di-cloroetano, éter t-butila metílico, ou eter etílico.
4. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o dito sis-tema solvente compreende o tetra-hidrofurano.
5. Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 ou 4, emque o dito cocatalizador compreende Ν,Ν-dimetilformamida.
6. Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, emque a dita reação do dito composto de acordo com a Fórmula Il com o ditoreagente de substituição do halogênio é realizado em uma temperatura demenos que aproximadamente 5°C.
7. Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,em que a razão molar de uma dita quantidade catalítica de água para umdito composto de acordo com a Fórmula Il é menor do que aproximadamen-te 0,5:1.
8. Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,em que a razão molar de uma dita quantidade catalítica de água para umdito composto de acordo com a Fórmula Il é de um valor de aproximadamen-te 0,2 a aproximadamente 0,4.
9. Processo de acordo com as reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,em que a razão molar de uma dita quantidade catalítica de água para umdito composto de acordo com a Fórmula Il é de aproximadamente 0,3.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, em que o dito reagente de substituição do halogênio compreende oSOCI2, POCI3, CCI4/trifenilfosfina, cloreto do oxalila ou brometo de oxalila.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, em que o dito reagente de substituição do halogênio compreende o clo-reto do oxalila.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 11, em que a razão molar do dito reagente de substituição do halogêniopara o dito composto de acordo com a Fórmula Il é de aproximadamente 1,2ou maior.
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 12, em que Ar é um grupa fenila dissubstituído levando substituintes nasposições 2 e 6; ou um grupa fenila dissubstituído levando substituintes nasposições 3 e 4; ou um grupa fenila monossubstituído que carrega um substi-tuinte na posição 2, em que os substituintes são independentemente sele-cionados do grupo consistindo em alquila(Ci-C6), IiaIoaIquiIa(C1-C6), per-haloalquila(CrC3), alcóxi(CrC6), JiaIoaIcoxi(C1-C6), Per-IiaIoaIcoxi(C1-C3),halogênio, CN1 NO2, NR1R2 e NR1COR3.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, em que ossubstituintes são independentemente selecionados do grupo consistindo emhalogênio, alquilaíCrCe), alcóxi,(C1-C6)1 per-haloalquila(CrC3) e per-haloalcóxi(Ci-C3).
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, em que Ar é a fenila substituída com um grupo per-haloalquila na posi-ção 2 do mesmo.
16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, em que Ar é o 2-trifluorometila fenila.
17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, em que Ar é a fenila substituída com um grupo do per-haloalcóxi naposição 2 do mesmo.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, em que Ar é o 2-trifluorometóxi fenila.
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, em que Ar é a fenila substituída com um halogênio na posição 2 domesmo e um grupo per-haloalquila na posição 6 do mesmo.
20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, em que Ar é o 2-flúor-6- (trifluorometil) fenila.
21. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 20,em que z é 1, e R é metileno.
22. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 21, em que X é Cl.
23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 22, em que M é o íon Na+ ou o íon K+.
24. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 22, em que M é o íon Na+.
25. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, em que: Ar é a fenila substituída com um grupo per-haloalquila na po-sição 2 do mesmo; R é metileno ou etileno; M é íon Na+ ou íon K+; X é Cl; qé 1; e z é 1.
26. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 25, em que o dito cocatalizador é Ν,Ν-dimetilformamida; o dito reagente desubstituição do halogênio é cloreto do oxalila; e a razão molar de uma ditaquantidade catalítica de água para o dito composto de acordo com a Fórmu-la II, está em um valor entre aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,4.
27. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, em que Ar é a fenila substituída com um grupo per-haloalquila na posi-ção 2 do mesmo; R é metileno ou etileno; M é íon Na+ ou íon K+; X é Cl; q é 1; z é 1; o dito cocatalizador é Ν,Ν-dimetilformamida; o dito reagente desubstituição do halogênio é cloreto do oxalila; a razão molar do dito reagenteda substituição do halogênio para o dito composto de acordo com a FórmulaII está em um valor de aproximadamente 2 a aproximadamente 3; e a razãomolar de uma dita quantidade catalítica de água para o dito composto deacordo com a Fórmula II, está em um valor entre aproximadamente 0,2 aaproximadamente 0,4.
28. Processo de acordo com a reivindicação 27, em que Ar é o 2-trifluorometilfenila.
29. Processo de acordo com a reivindicação 1, compreendendotambém a reação do dito composto de acordo com a Fórmula Ill com umreagente de amina opcionalmente na presença de uma base durante umdeterminado tempo e sob condições suficientes para formar um composto deacordo com a Fórmula I:Ar-(R)2-S02-NR4R5 (I);Em que:R4 e R5 são cada um, independentemente, H, alquila(CrC18),alquenila(C2-C18), alquinila(C2-C18), cicloalquila(C3-C18), heterocicloalquila,arila ou heteroarila, cada um opcionalmente substituído por até cinco substi-tuintes selecionados independentemente de um grupo consistindo em halo-gênio, alquila(CrC6), cicloalquila(C3-C7), heterocicloalquila, ciano, nitro, OH1alcóxiíCrCe), haloalquila(CrC6), IiaIoaIcoxi(C1-C6), arila e heteroarila;ou R4 e R5, juntamente com o átomo do nitrogênio a que estãounidos, podem formar um hetrociclo de 5 ou 6 membros e Ar, R e ζ são talcomo definidos acima.
30. Processo de acordo com a reivindicação 29, compreenden-do a remoção ou a destruição do excesso do reagente de substituição dehalogênio antes da reação do dito composto de acordo com a Fórmula Illcom o dito reagente da amina.
31. Processo de acordo com a reivindicação 30, em que a ditadestruição do dito excesso de reagente de substituição de halogênio é facili-tada pela adição de um reagente químico; em que o dito reagente químico éa água.
32. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações- 29 a 31, em que a dita reação do dito composto de acordo com a Fórmula Illcom o dito reagente de amina é realizada em uma temperatura menor doque aproximadamente -10°C.
33. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações- 29 a 32, em que o dito reagente de amine é NH3 ou NH4OH.
34. Processo de acordo com a reivindicação 33, em que o ditoreagente do amina é amônia gasosa, e a dita reação do dito composto deacordo com a Fórmula Ill com o dito reagente de amina é realizado em umsistema solvente compreendendo um solvente orgânico e uma pequenaquantidade da água.
35. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações- 29 a 34, em que o reagente de amina tem a Fórmula HNR4R5.
36. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações- 29 a 35, compreendendo também o isolamento do dito composto de acordocom a Fórmula I.
37. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações- 29 a 35, em que o composto dito de acordo com a Fórmula I é formado semo isolamento do dito composto de acordo com a Fórmula III.
38. Produto do processo como definido na reivindicação 29.
39. Processo para a preparação de um composto da Fórmula(A1):<formula>formula see original document page 34</formula>Em que:Ar, R e z são tal como definidos na reivindicação 1;R10 é selecionado das Fórmulas -(CH2)n-A1 -(CH2)n-S-A, ou -(CH2)n-O-A, em que A é selecionado das porções:<formula>formula see original document page 34</formula>Em que:D é alquilaíCrCe), alcóxi(CrC6), cicloalquila(C3-C6), -CF3 ou -(CH2)i.3-CF3;B e C são independentemente selecionados dos grupos fenila,piridinila, pirimidinila, furila, tienila e pirrolila, cada um opcionalmente substi-tuído por de 1 a 3, preferivelmente de 1 a 2, substituintes selecionados inde-pendentemente de H, halogênio, -CN1 -CHO, -CF3, -OCF3l -OH1 alquila(CrC6), alcóxi(Ci-C6), -NH2, -N(alquila(CrC6))2, -NH(alquila(CrC6)), -N-C(O)-(alquila(CrC6)), -NO2 ou por um heterocicio de 5 ou 6 membros ou um anelheteroaromático contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S;η é um inteiro de O a 3;ni é um inteiro de 1 a 3;n3 é um inteiro de O a 3;n4 é um inteiro de O a 2,X2 é selecionado de -O-, -CH2-, -S-, -S0-, -SO2-, -NH-, -C(O)-,(alquila C1-C3) <formula>formula see original document page 35</formula> R12 é uma porção do anel selecionada dos grupos fenila, piridini-Ia1 pirimidinila, furila, tienila ou pirrolila, a porção do anel sendo substituídapor um grupo de acordo com a Fórmula -(CH2)n4-CO2H ou um ácido mímicoou mimético farmaceuticamente aceitável; e também opcionalmente substitu-ido por 1 ou 2 substituintes adicionais independentemente selecionados deH, halogênio, -CN, -CHO, -CF3, -OCF3, -OH1 ^IquiIa(C1-C6)l -alcóxi(CrC6), -NH2, -N(alquila(Ci-C6))2, -NHiaIquiIa(C1-C6)), -N-C(OHaIquiIa(C1-C6))l ou -NO2;R13 é selecionado de H, halogênio, -CN1 -CHO, -CF3, -OCF3, -OH1 ^IquiIa(C1-C6)l ^Icoxi(C1-C6)l -NH2l -N(alquila(C1-C6))2, -NH(alquila(CrC6)), -N-C(OHaIquiIa(Ci-C6))1 ou -NO2;R14 é selecionado de H, halogênio, -CN1 -CHO, -CF3, -OCF3, -OH1 -alquila(CrC6), -alcóxi(Ci-C6), -NH2, -N(alquila(CrC6))2, -NH(alquila(CrC6)), -N-C(OHaIquiIa(Ci-C6))1 -NO2, -N-C(0)-N(alquila(CrC3))2) -N-C(O)-NH(alquila(CrC3)), -N-C(0)-0-(alquila(CrC3)), -S02-(alquila(CrC6)) -S-(cicloalquila(C3-C6)), -S-CH2-(CiCloaIquiIa(C3-C6))1 -So2-(CiCloaIquiIa(C3-C6))1 -S02-CH2-(cicloalquila(C3-C6)), CiCloaIquiIa(C3-C6), -CH2-(CiCloaIquiIa(C3-C6))1-O-(CiCloaIquiIa(C3-C6))1 -O-CH2-(CiCloaIquiIa(C3-C6))1 fenila, benzila, benziló-xi, morfolino ou outros heterociclos tais como a pirrolidina, a piperidina, fura-no piperizina, tiofeno, imidazol, tetrazol, pirazine, pirazolona, pirazol, imida-zol, oxazol ou isoxazol, os anéis de cada um destes grupos R14 cada umsendo opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados dogrupo consistindo em H1 halogênio, -CN1 -CHO1 -CF3l -OH1 ^IquiIa(C1-C6)l -alcóxi(Ci-C6), -NH2, -N(alquila(CrC6))2l -NH(alquila(Ci-C6)), -N-C(O)-(alquila(CrC6)), -NO2, -SO2KaIquiIa(C1-C3)), -SO2-NHKaIquiIa(C1-C3)), -SO2-N-(alquila(CrC3))2l ou -OCF3; ou uma forma de um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo; que compreende reagir um composto de acordo com aFórmula II:[Ar-(R)z-SO3-1Jq M (II);Em que: 'Ar1 R e z são tal como definidos acima;M é um íon um metal do Grupo I ou II;q é 1 onde M é um íon um metal do Grupo I; ouq é 2 onde M é um íon um metal do Grupo II; ez é O ou 1;Com um reagente de substituição do halogênio na presença deuma quantidade catalítica de água e na presença de um cocatalizador du-rante um determinado tempo e sob condições suficientes para formar umcomposto de acordo com a Fórmula III:Ar-(R)2-SO2-X(III);Em que X é halogênio e Ar1 R e z são tal como definidos acima;e convertendo o composto de acordo com a Fórmula Ill no composto de a-cordo com a Fórmula (A1) ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitá-vel do mesmo.
40. Processo de acordo com a reivindicação 39, em que o com-posto de acordo com a Fórmula (III) é reagido com um composto de acordocom a Fórmula (B1): <formula>formula see original document page 37</formula> Em que R12 é uma porção do anel selecionada de grupos fenila,piridinila, pirimidinila, furila, tienila ou pirrolila, a porção do anel sendo substi-tuída por um grupo de acordo com a Fórmula -(CH2)n4-CO2H em que o grupocarbóxi é protegido opcionalmente por um grupo protetor e pela porção doanel que está sendo também opcionalmente substituída por 1 ou 2 substitu-intes adicionais selecionados independentemente de H, halogênio, -CN1 -CHO1 -CF3, -OCF3, -OH1 -alquila(CrC6),^Icoxi(C1-C6), ^oaIquiIa(C1-C6)l -NH2l -N(alquila(CrC6))2l -NHiaIquiIa(CrC6)), -N-C(OHaIquiIa(C1-C6))l ou -NO2; e R101 R131 R141 X21 n-ι, n3 e n4 são definidos tal como acima para formaruma sulfonamida e, se o grupo carbóxi for protegido por um grupo protetor, ogrupo protetor é removido da sulfonamida resultante.
41. Processo de acordo com a reivindicação 39 ou a reivindica-ção 40, em que R10 é difenilmetila.
42. Processo de acordo com a reivindicação 39 ou a reivindica-ção 40, realizado para preparar o ácido 4-[3-[5-cloro-2-[2-[[(3,4-diclorobenzil)sulfonila]amino]etila]-1-(difenilmetil)-1H-indolila--3]propila]benzóíco, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
43. Processo de acordo com a reivindicação 39 ou a reivindica-ção 40, realizado para preparar o ácido4-(3-{5-cloro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2-(trifluorometil)benzila]sulfonila}amino)etila]-1H-indolila-- 3}propil)benzóico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
44. Processo de acordo com a reivindicação 39 ou a reivindica-ção 40, realizado para preparar o ácido4-(3-{5-cloro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2-(trifluorometóxi)benzila]sulfonila}amino)etila]-1 H—indolila—3}propil)benzóico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
45. Processo de acordo com a reivindicação 39 ou a reivindica-ção 40, realizado para preparar o ácido4-(3-{5-cloro-1-(difenilmetil)-2-[2-({[2-flúor-6-(trifluorometil)benzila]sulfonila}amino)etila]-1H-indolila-3}propil)benzóico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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