JPH11292865A - 医薬品の中間体の製造方法 - Google Patents
医薬品の中間体の製造方法Info
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- JPH11292865A JPH11292865A JP9137098A JP9137098A JPH11292865A JP H11292865 A JPH11292865 A JP H11292865A JP 9137098 A JP9137098 A JP 9137098A JP 9137098 A JP9137098 A JP 9137098A JP H11292865 A JPH11292865 A JP H11292865A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 本発明は、医薬品の中間体の製造方法に関す
る。詳しくは、フランを酸無水物の存在下、硫酸と反応
させ、塩に変換し、酸ハロゲン化物と反応させることに
よる式（Ｉ） 【化１】 で示される医薬品の中間体の製造方法に関する。 【効果】本発明の製造方法を用いると、安全、安価かつ
収率よく目的物を製造することができる。
る。詳しくは、フランを酸無水物の存在下、硫酸と反応
させ、塩に変換し、酸ハロゲン化物と反応させることに
よる式（Ｉ） 【化１】 で示される医薬品の中間体の製造方法に関する。 【効果】本発明の製造方法を用いると、安全、安価かつ
収率よく目的物を製造することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品の中間体の
製造方法に関する。さらに詳しくは、式（Ｉ）：
製造方法に関する。さらに詳しくは、式（Ｉ）：
【化９】 で示される医薬品の中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【発明の解決しようとする課題】式（Ｉ）で示される化
合物は、ＥＰ１選択的なＰＧＥ２アンタゴニストとして
有用な式（Ａ）：
合物は、ＥＰ１選択的なＰＧＥ２アンタゴニストとして
有用な式（Ａ）：
【化１０】
【０００３】(式中、Ｚ１は、ＣＯＲ１、Ｃ１−４アル
キレン−ＣＯＲ１、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＲ１、Ｃ≡Ｃ−Ｃ
ＯＲ１、Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＲ１またはＣ１
−５アルキレン−ＯＨを表わし、Ｒ３は、水素、Ｃ１−
６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチ
オ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルを表わ
し、Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＲ
６Ｒ７を表わし、Ｒ６およびＲ７は独立して水素原子ま
たはＣ１−４アルキルを表わし、Ｒ４は水素、Ｃ１−８
アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル等
を表わし、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ア
ルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはヒド
ロキシを表わし、ｍは、１−５を表わす。）で示される
スルフォンアミド化合物の合成中間体である（ＰＣＴ／
ＪＰ９７／０４５９３号参照、必要部分のみ抜粋し
た。）。
キレン−ＣＯＲ１、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＲ１、Ｃ≡Ｃ−Ｃ
ＯＲ１、Ｏ−Ｃ１−３アルキレン−ＣＯＲ１またはＣ１
−５アルキレン−ＯＨを表わし、Ｒ３は、水素、Ｃ１−
６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチ
オ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルを表わ
し、Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＲ
６Ｒ７を表わし、Ｒ６およびＲ７は独立して水素原子ま
たはＣ１−４アルキルを表わし、Ｒ４は水素、Ｃ１−８
アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル等
を表わし、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ア
ルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはヒド
ロキシを表わし、ｍは、１−５を表わす。）で示される
スルフォンアミド化合物の合成中間体である（ＰＣＴ／
ＪＰ９７／０４５９３号参照、必要部分のみ抜粋し
た。）。
【０００４】
【発明の背景】式（Ａ）で示される化合物は、部分構造
としてフランスルフォニルアミドを有しており、フラン
スルフォニルハライドをアニリン誘導体と反応させる方
法で製造される。フランスルフォニルハライド化合物に
おけるフラン環はよく知られているように、酸に弱く、
酸性下では環開裂をおこし分解してしまう。そのため、
以下に示す従来の方法では、反応条件が限定され、また
危険な試薬を使う必要がある。またこれらの試薬は高価
である。
としてフランスルフォニルアミドを有しており、フラン
スルフォニルハライドをアニリン誘導体と反応させる方
法で製造される。フランスルフォニルハライド化合物に
おけるフラン環はよく知られているように、酸に弱く、
酸性下では環開裂をおこし分解してしまう。そのため、
以下に示す従来の方法では、反応条件が限定され、また
危険な試薬を使う必要がある。またこれらの試薬は高価
である。
【０００５】
【従来の技術】式（Ｉ）で示される化合物を合成するに
は、いくつかの方法が考えられるが、例えば、以下に示
される反応工程が通常用いられる方法である。この方法
では、リチウムを用いるが、この試薬は、爆発性があり
危険かつ高価である。また、二酸化イオウは有毒であ
り、工業的に使用する場合、危険性が高い。式（Ｉ）で
示されるフランスルフォニルクロリドの調製法について
は、フラン環が酸に不安定なため反応条件が限定され
る。これまで塩基を用いた方法のみが知られているが
（特開昭５４−５９２９１、特表平８−５１０７４
４）、これらの方法は、強力な塩基（ｎ−ブチルリチウ
ム、ｔ−ブチルリチウム等）を使用するため、危険度と
コストが高く、また、低温条件が必要なため、大量合成
には不向きである。以下に従来の製造方法の一例を示
す。
は、いくつかの方法が考えられるが、例えば、以下に示
される反応工程が通常用いられる方法である。この方法
では、リチウムを用いるが、この試薬は、爆発性があり
危険かつ高価である。また、二酸化イオウは有毒であ
り、工業的に使用する場合、危険性が高い。式（Ｉ）で
示されるフランスルフォニルクロリドの調製法について
は、フラン環が酸に不安定なため反応条件が限定され
る。これまで塩基を用いた方法のみが知られているが
（特開昭５４−５９２９１、特表平８−５１０７４
４）、これらの方法は、強力な塩基（ｎ−ブチルリチウ
ム、ｔ−ブチルリチウム等）を使用するため、危険度と
コストが高く、また、低温条件が必要なため、大量合成
には不向きである。以下に従来の製造方法の一例を示
す。
【０００６】
【化１１】
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、式（Ｉ）
で示される化合物をマイルドな条件で、収率よく、安価
に製造すべく検討を重ねた。その結果、以下の反応行程
式（Ａ）で示される製造方法により目的が達成されるこ
とを見いだし、本発明を完成した。
で示される化合物をマイルドな条件で、収率よく、安価
に製造すべく検討を重ねた。その結果、以下の反応行程
式（Ａ）で示される製造方法により目的が達成されるこ
とを見いだし、本発明を完成した。
【０００８】
【発明の構成】本発明は、先にも述べたように、マイル
ドな条件で収率よく、安価に製造する方法で式（Ｉ）を
製造する方法に関する。本発明を詳述するために、以下
の反応行程式（Ａ）を示す。
ドな条件で収率よく、安価に製造する方法で式（Ｉ）を
製造する方法に関する。本発明を詳述するために、以下
の反応行程式（Ａ）を示す。
【０００９】
【化１２】
【００１０】本発明の各工程を以下に詳述する。行程
（ａ−１）は、スルフォン化反応であり、例えば、水と
混和しうる有機溶媒（アセトニトリル、ジオキサン等）
中、酸無水物（無水酢酸等）の存在下、硫酸を用いて、
−１０〜３０℃で行なわれる。
（ａ−１）は、スルフォン化反応であり、例えば、水と
混和しうる有機溶媒（アセトニトリル、ジオキサン等）
中、酸無水物（無水酢酸等）の存在下、硫酸を用いて、
−１０〜３０℃で行なわれる。
【００１１】行程（ａ−２）は酸を塩に変換する反応で
あり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（アセトニトリ
ル、ジオキサン等）中、水酸化ナトリウムの水溶液を用
いて中和することにより行なわれる。行程（ｂ）および
（ｃ）は、スルフォン酸の酸ハロゲン化反応であり、例
えば、不活性有機溶媒（ジメチルフォルムアミド、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたはこれらの混合
溶媒等）中、ハロゲン化剤（オキサリルクロライド、塩
化チオニル、塩化ホスホリル等）を用いて、０〜５０℃
で行なわれる。
あり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（アセトニトリ
ル、ジオキサン等）中、水酸化ナトリウムの水溶液を用
いて中和することにより行なわれる。行程（ｂ）および
（ｃ）は、スルフォン酸の酸ハロゲン化反応であり、例
えば、不活性有機溶媒（ジメチルフォルムアミド、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタンまたはこれらの混合
溶媒等）中、ハロゲン化剤（オキサリルクロライド、塩
化チオニル、塩化ホスホリル等）を用いて、０〜５０℃
で行なわれる。
【００１２】各工程は、不活性ガス雰囲気下、行なうこ
とが好ましい。また、行程（ｂ）および（ｃ）の行程
は、無水状態で行なうことが好ましい。各反応工程式
中、出発物質として用いられた化合物はそれぞれ公知化
合物であるか、あるいは公知化合物から公知の方法によ
り容易に製造することができる。本発明におけるその他
の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるか、ま
たは公知の方法により製造することができる。
とが好ましい。また、行程（ｂ）および（ｃ）の行程
は、無水状態で行なうことが好ましい。各反応工程式
中、出発物質として用いられた化合物はそれぞれ公知化
合物であるか、あるいは公知化合物から公知の方法によ
り容易に製造することができる。本発明におけるその他
の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるか、ま
たは公知の方法により製造することができる。
【００１３】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下におけ
る蒸留、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗
浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製
は各反応毎に行なってもよいし、いくつかの反応終了後
に行なってもよい。
は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下におけ
る蒸留、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗
浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製
は各反応毎に行なってもよいし、いくつかの反応終了後
に行なってもよい。
【００１４】
【参考例および実施例】以下、実施例によって本発明を
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。実施例１ ２−フランスルフォン酸ナトリウムの製造
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。実施例１ ２−フランスルフォン酸ナトリウムの製造
【００１５】
【化１３】
【００１６】濃硫酸（３８．２ｍｌ；９８７ｍｍｏｌ）
をアセトニトリル（５００ｍｌ）に溶解し、これを約4
℃に冷却した。この溶液に無水酢酸（６５ｍｌ；９８７
ｍｍｏｌ）を加えた後、フラン（５０ｍｌ；６８７ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍｌ）溶液を４〜８℃
の間で２時間かけて滴下した。（滴下するにつれ、溶液
の色は無色透明から濃紫色となった。） 反応液を30分
間、同温度で撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液（１
３８ｍｌ、５Ｎ）を10°C以下の温度で1 時間かけて滴
下した。（滴下するにつれ、溶液の色は濃紫色から薄紫
色となった。）析出した無機塩をろ別した後、ろ液を減
圧下濃縮した。得られた固形物をアセトニトリル（７０
０ｍｌ）存在下に粉砕した後、ろ過し、得られた結晶を
十分にアセトニトリルで洗い、減圧乾燥することにより
下記物性値を有する標題化合物（５５．２ｇ）を得た。
ろ液および洗浄液をまとめて減圧濃縮し、上記と同様の
操作を行うことによりさらに標題化合物（３７．３ｇ）
を得た。 収量、収率９２．５ｇ（７９％）； 形状：薄茶色粉末； TLC：Rf 0.33 (MeOH/CHCl3, 1/2)； NMR (200MHz, CD3OD)：δ 7.53 (1 H, dd, J = 1.8, 1.
0 Hz), 6.71 (1 H, dd,J = 3.2, 1.0 Hz), 6.44 (1 H,
dd, J = 3.2, 1.8 Hz)； IR (KBr) ：ν3473, 3142, 1727, 1631, 1476, 1225, 1
143, 1051, 1009, 916,882, 828, 747, 682, 669, 595,
539 (cm-1)。 実施例２ フラン−２−スルフォニルクロライドの製造（１）
をアセトニトリル（５００ｍｌ）に溶解し、これを約4
℃に冷却した。この溶液に無水酢酸（６５ｍｌ；９８７
ｍｍｏｌ）を加えた後、フラン（５０ｍｌ；６８７ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍｌ）溶液を４〜８℃
の間で２時間かけて滴下した。（滴下するにつれ、溶液
の色は無色透明から濃紫色となった。） 反応液を30分
間、同温度で撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液（１
３８ｍｌ、５Ｎ）を10°C以下の温度で1 時間かけて滴
下した。（滴下するにつれ、溶液の色は濃紫色から薄紫
色となった。）析出した無機塩をろ別した後、ろ液を減
圧下濃縮した。得られた固形物をアセトニトリル（７０
０ｍｌ）存在下に粉砕した後、ろ過し、得られた結晶を
十分にアセトニトリルで洗い、減圧乾燥することにより
下記物性値を有する標題化合物（５５．２ｇ）を得た。
ろ液および洗浄液をまとめて減圧濃縮し、上記と同様の
操作を行うことによりさらに標題化合物（３７．３ｇ）
を得た。 収量、収率９２．５ｇ（７９％）； 形状：薄茶色粉末； TLC：Rf 0.33 (MeOH/CHCl3, 1/2)； NMR (200MHz, CD3OD)：δ 7.53 (1 H, dd, J = 1.8, 1.
0 Hz), 6.71 (1 H, dd,J = 3.2, 1.0 Hz), 6.44 (1 H,
dd, J = 3.2, 1.8 Hz)； IR (KBr) ：ν3473, 3142, 1727, 1631, 1476, 1225, 1
143, 1051, 1009, 916,882, 828, 747, 682, 669, 595,
539 (cm-1)。 実施例２ フラン−２−スルフォニルクロライドの製造（１）
【００１７】
【化１４】
【００１８】実施例１で製造した２−フランスルフォン
酸ナトリウム（３７．３ｇ；２１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
（１５０ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）を加え
た後、これを氷浴で冷却した。この溶液にオキサリルク
ロライド（５７ｍｌ；６５７ｍｍｏｌ）を8°Cから10°
Cの間で2.5 時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液
を室温まで昇温し、同温度で16時間撹拌した。反応終了
後、反応混合物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチル／ヘキサ
ンの混合溶媒（１／８、１０００ｍｌ）を用いて抽出し
た。有機層を水（２回）、飽和食塩水で順次洗浄したの
ち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮し
た。得られた粗生成物を減圧蒸留（ｂ．ｐ．６９℃／ｃ
ａ．４ｍｍＨｇ）にて精製することにより標題化合物
（１９．２ｇ）を無色オイルとして得た。 収率：５３％； TLC：Rf 0.44 (AcOEt/hexane, 1/4)； NMR (200MHz, CDCl3) ：δ 7.73 (1 H, dd, J = 1.8,
1.0 Hz), 7.32 (1 H, dd,J = 3.6, 1.0 Hz), 6.65 (1
H, dd, J = 3.6, 1.8 Hz)。 実施例３ フラン−２−スルフォニルクロライドの製造（２）
酸ナトリウム（３７．３ｇ；２１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
（１５０ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）を加え
た後、これを氷浴で冷却した。この溶液にオキサリルク
ロライド（５７ｍｌ；６５７ｍｍｏｌ）を8°Cから10°
Cの間で2.5 時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液
を室温まで昇温し、同温度で16時間撹拌した。反応終了
後、反応混合物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチル／ヘキサ
ンの混合溶媒（１／８、１０００ｍｌ）を用いて抽出し
た。有機層を水（２回）、飽和食塩水で順次洗浄したの
ち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮し
た。得られた粗生成物を減圧蒸留（ｂ．ｐ．６９℃／ｃ
ａ．４ｍｍＨｇ）にて精製することにより標題化合物
（１９．２ｇ）を無色オイルとして得た。 収率：５３％； TLC：Rf 0.44 (AcOEt/hexane, 1/4)； NMR (200MHz, CDCl3) ：δ 7.73 (1 H, dd, J = 1.8,
1.0 Hz), 7.32 (1 H, dd,J = 3.6, 1.0 Hz), 6.65 (1
H, dd, J = 3.6, 1.8 Hz)。 実施例３ フラン−２−スルフォニルクロライドの製造（２）
【００１９】
【化１５】
【００２０】実施例１で製造したフラン−２−スルフォ
ン酸ナトリウム（６．４６ｇ；３８ｍｍｏｌ）をDMF
（１９ｍｌ）に溶解し、THF（１９ｍｌ）を加えた後、
これを氷浴で冷却した。この溶液に塩化チオニル（５．
５４ｍｌ；７６ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温まで昇温
し、同温度で5時間撹拌した。反応終了後、反応混合物
を氷水に注ぎ込み、酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒
（１／１０）を用いて抽出した。有機層を水（２回）、
飽和食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を減
圧蒸留（ｂ．ｐ．６９℃／ｃａ．４ｍｍＨｇ）にて精製
することにより下記物性値を有する標題化合物（３．２
７ｇ）を得た。 形状：無色油状； 収率：５２％； TLC：Rf 0.44 (AcOEt/hexane, 1/4)； NMR (200MHz, CDCl3)：δ 7.73 (1 H, dd, J = 1.8, 1.
0 Hz), 7.32 (1 H, dd,J = 3.6, 1.0 Hz), 6.65 (1 H,
dd, J = 3.6, 1.8 Hz)。
ン酸ナトリウム（６．４６ｇ；３８ｍｍｏｌ）をDMF
（１９ｍｌ）に溶解し、THF（１９ｍｌ）を加えた後、
これを氷浴で冷却した。この溶液に塩化チオニル（５．
５４ｍｌ；７６ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温まで昇温
し、同温度で5時間撹拌した。反応終了後、反応混合物
を氷水に注ぎ込み、酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒
（１／１０）を用いて抽出した。有機層を水（２回）、
飽和食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を減
圧蒸留（ｂ．ｐ．６９℃／ｃａ．４ｍｍＨｇ）にて精製
することにより下記物性値を有する標題化合物（３．２
７ｇ）を得た。 形状：無色油状； 収率：５２％； TLC：Rf 0.44 (AcOEt/hexane, 1/4)； NMR (200MHz, CDCl3)：δ 7.73 (1 H, dd, J = 1.8, 1.
0 Hz), 7.32 (1 H, dd,J = 3.6, 1.0 Hz), 6.65 (1 H,
dd, J = 3.6, 1.8 Hz)。
Claims (6)
- 【請求項１】 式（ＩＩ） 【化１】 で示される化合物を酸ハロゲン化物と反応させることを
特徴とする式（Ｉ） 【化２】 で示される化合物の製造方法。 - 【請求項２】 酸ハロゲン化物がオキサリルクロライド
である請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 酸ハロゲン化物が塩化チオニルである請
求項１記載の製造方法。 - 【請求項４】 式（ＩＩＩ） 【化３】 で示されるフランを酸無水物の存在下、硫酸を用いてス
ルフォン化し、ついで塩とするを特徴とする式（ＩＩ） 【化４】 で示される化合物の製造方法。 - 【請求項５】 酸無水物が、無水酢酸である請求項４
記載の製造方法。 - 【請求項６】 式（ＩＩＩ） 【化５】 で示されるフランを酸無水物の存在下、硫酸を用いてス
ルフォン化し、ついで塩に変換し、式（ＩＩ） 【化６】 で示される化合物を得、得られた式（ＩＩ） 【化７】 で示される化合物を酸ハロゲン化物と反応させることを
特徴とする式（Ｉ） 【化８】 で示される化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9137098A JPH11292865A (ja) | 1998-04-03 | 1998-04-03 | 医薬品の中間体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9137098A JPH11292865A (ja) | 1998-04-03 | 1998-04-03 | 医薬品の中間体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11292865A true JPH11292865A (ja) | 1999-10-26 |
Family
ID=14024500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9137098A Pending JPH11292865A (ja) | 1998-04-03 | 1998-04-03 | 医薬品の中間体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11292865A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009502802A (ja) * | 2005-07-21 | 2009-01-29 | ワイス | スルホン酸塩よりスルホニルハライドおよびスルホンアミドを合成する方法 |
-
1998
- 1998-04-03 JP JP9137098A patent/JPH11292865A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009502802A (ja) * | 2005-07-21 | 2009-01-29 | ワイス | スルホン酸塩よりスルホニルハライドおよびスルホンアミドを合成する方法 |
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