ES2326746T3 - Procedimientos para la preparacion de haluros de aril- y heteroarilalquilsulfonilo. - Google Patents

Abstract

Procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula I: Ar - R - SO2 - X en la que: Ar es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C 1-C 6, cicloalquilo C 3-C 7, heterocicloalquilo, formilo, ciano, nitro, OH, alcoxi C 1- C6, arilalquiloxi, haloalquilo C1-C6, perhaloalquilo C1-C3, haloalcoxi C1-C6, perhaloalcoxi C1-C3, NR 1 R 2 , NR 1 COR 3 , arilo, ariloxi, heteroarilo y heretoariloxi; R es alquinelino C 1-C 6; R 1 y R 2 son cada uno, independientemente H, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C7; o R 1 y R 2 conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros; R 3 se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7; y X es halógeno; en el que el término "cicloalquilo" tal como se utilizó anteriormente se refiere a un resto hidrocarbonado monocíclico, bicíclico, tricíclico, fusionado, en puente, o espiro monovalente no aromático, en el que uno o más anillos aromáticos pueden estar fusionados al resto hidrocarbonado no aromático; y en el que el término "heterocicloalquilo" tal como se utilizó anteriormente se refiere a un grupo cicloalquilo de 3 a 12 miembros en el que uno o más átomos pueden sustituirse por un heteroátomo de O, S, N o P y en el que uno o más anillos aromáticos pueden estar fusionados al resto heterocíclico no aromático; que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II: Ar - R - L en la que L es un grupo saliente, con una sal sulfito del metal del Grupo I o II opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase para formar un compuesto de la sal del ácido sulfónico de Fórmula III: en la que M es un ión metálico del grupo I o II; (Ar - R -SO3 -1 )qM en la que q es 1, en la que M es un ión metálico del grupo I y q es 2, en la que M es un ión metálico del grupo II; (b) hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula III con un ácido prótico para formar un compuesto del ácido sulfónico de Fórmula IV: y Ar - R - SO3H (c) hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula IV con un reactivo para sustitución de halógeno para formar dicho compuesto de Fórmula I.

Description

Procedimientos para la preparación de haluros de aril- y heteroarilalquilsulfonilo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de haluros de arilalquilsulfonilo y haluros de heteroarilalquilsulfonilo útiles como productos intermedios en la preparación, por ejemplo, de productos farmacéuticos.

Antecedentes de la invención

Los cloruros de sulfonilo se utilizan extensamente en la industria química tal como para la preparación de colorantes, resinas litográficas fotosensibles y productos farmacéuticos. Pueden transformarse además en otros grupos funcionales tales como sulfonas aromáticas (por sulfonilación de Friedel-Crafts de sustratos aromáticos) o sulfonamidas (por reacción con amidas) (véase, por ejemplo Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology). Las sulfonamidas son grupos funcionales integrales de una amplia variedad de fármacos terapéuticos de molécula pequeña tales como los agentes antibacterianos, los diuréticos y los inhibidores de cPLA_{2}.

Una preparación típica de cloruros de sulfonilo conlleva la reacción de la sal sódica de un ácido sulfónico con pentacloruro de fósforo, a veces en combinación con oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo, frecuentemente con calentamiento de la mezcla de reacción (véase por ejemplo, March, Advanced Organic Chemistry, 4ª ed., John Wiley & Sons, 1992, pág. 499) estas condiciones de reacción relativamente severas son inadecuadas para la preparación de cloruros de sulfonilo impedidos estéricamente tales como los cloruros de arilalquilo y sulfonilo y similares, que pueden producir bajos rendimientos debido a la eliminación del dióxido de azufre (Nakayama et al., Tet Lett., 1984, 25, 4553-4556). Un procedimiento más suave, utilizado infrecuentemente para la síntesis de los cloruros de sulfonilo es la reacción de las sales de tetrabutilamonio de los ácidos sulfónicos con trifenilfosfina/cloruro de sulfurilo (Widlanski et al., Tet Lett., 1992, 33, 2657-2660), un procedimiento que adolece del inconveniente de poca eficacia atómica.

Los fenilmetansulfonatos sódicos sustituidos pueden prepararse tratando los cloruros de bencilo sustituidos con sulfito sódico acuoso (documentos DE 48 722 C y DE 150 313 C).

Un procedimiento de preparación del ácido fenilmetansulfónico haciendo pasar fenilmetansulfonato sódico a través de una columna de resina de intercambio iónico en suspensión en agua se ha descrito en Freeman et al., J. Org. Chem., 1981, 46, 3991-3996.

Los cloruros del ácido 4-aroiltiofeno y 4-aroilfuran-2-sulfónico, producidos a partir de los respectivos ácidos 2-sulfónicos por reacción con cloruro de oxalilo o de tionilo, se han utilizado como compuestos intermedios en la síntesis de 4-aroiltiofen- y 4-aroilfuran-2-sulfonamidas (Hartman et al., J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1793-1798).

Numerosos haluros de sulfonilo impedidos estéricamente tal como el cloruro de (2,6-dimetilfenil)-metansulfonilo y otros haluros de aril- y heteroaril-sulfonilo son específicamente útiles en la preparación de inhibidores de cPLA_{2}, para el tratamiento del asma o de trastornos artríticos y reumáticos tales como se describe, por ejemplo, en el documento WO 2003/048122. Tal como se expuso anteriormente, estos compuestos intermedios pueden ser difíciles de preparar debido a la pérdida de dióxido de azufre a temperaturas más elevadas y a la formación de cantidades significativas de impurezas. Por lo tanto, se necesitan procedimientos nuevos y mejorados para preparar estos compuestos, y los procedimientos proporcionados en la presente memoria ayudan a encontrar éstas y otras necesidades.

Sumario de la invención

En algunas formas de realización, la presente invención proporciona procedimientos para preparar un compuesto de Fórmula I:

IAr-R-SO_{2}-X

en la que:

Ar es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes, preferentemente hasta con cinco sustituyentes, que se seleccionan de entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterocicloalquilo, formilo, ciano, nitro, OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, arialquiloxi, haloalquilo C_{1}-C_{6}, perhaloalquilo C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, perhaloalcoxi C_{1}-C_{3}, NR^{1}R^{2}, NR^{1}CO^{3}, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi;

R es alquilenilo C_{1}-C_{6}

R^{1} y R^{2} son cada uno, independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6,} o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; o R^{1} y R^{2} conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros;

R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6,} o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; y

X es halógeno;

que comprende:

a)

hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II:

IIAr-R-L

en la que L es un grupo saliente, con una sal sulfito del metal I o II opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase durante un tiempo y en condiciones suficientes para formar un compuesto de la sal del ácido sulfónico de Fórmula III:

III(Ar-R-SO_{3}{}^{-1})_{q}M

en la que M es un ión metálico del grupo I o II, en la que q es 1, en la que M es un ión metálico del grupo I y q es 2, en la que M es un ión metálico del grupo II;

b)

hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula III con un ácido prótico durante un tiempo y en condiciones suficientes para formar un compuesto del ácido sulfónico de Fórmula IV

IVAr-R-SO_{3}H

y

c)

hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula IV con un reactivo para sustitución de halógeno durante un tiempo y en condiciones suficientes para formar dicho compuesto de Fórmula I.

En algunas formas de realización, la reacción de la etapa a) se realiza en un disolvente que comprende agua. En algunas formas de realización, la reacción de la etapa a) se lleva a cabo sin la presencia de un catalizador de transferencia de fase. En formas de realización adicionales la reacción de la etapa a) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de transferencia de fase. En formas de realización adicionales, la realización de la etapa a) se lleva a cabo en un disolvente que lleva agua y de un catalizador de transferencia de fase.

En algunas formas de realización, se aísla el compuesto de Fórmula III, preferentemente precipitando el compuesto de III y opcionalmente filtrando el precipitado resultante. En algunas formas de realización, la precipitación del compuesto III es producida por (1) adición de una sal de haluro metálico soluble en agua, que preferentemente es NaCl; (2) adición de disolvente que no es sustancialmente miscible en agua, que preferentemente es acetato de etilo; o ambos (1) y (2).

En algunas formas de realización, el ácido prótico de la etapa (b) es un ácido inorgánico que preferentemente es HCl, HBr, H_{3}PO_{4}, HNO_{3}, HClO_{4} o H_{2}SO_{4} o una combinación de los mismos. En algunas formas de realización mas preferidas, el ácido prótico de la etapa (b) es HCl. En algunas formas de realización, el ácido prótico es HCl gaseoso añadido a la mezcla de reacción o el disolvente que contiene el compuesto de Fórmula III.

En algunas formas de realización, la reacción de la etapa (b) se lleva a cabo en un disolvente que comprende un alcohol, que preferentemente es metanol.

En algunas formas de realización, se aísla el compuesto de Fórmula IV, preferentemente precipitando el compuesto de Fórmula IV, y opcionalmente filtrando el precipitado resultante. En algunas formas de realización se aíslan ambos compuestos de Fórmula III y Fórmula IV.

En algunas formas de realización, el reactivo para sustitución de halógeno es SOCl_{2}, POCl_{3}, CCl_{4}/trifenilfosfina, cloruro de oxalilo o bromuro de oxalilo, preferentemente cloruro de oxalilo.

En algunas formas de realización, la reacción de la etapa (c) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de transferencia de acilo, que preferentemente es una amida terciaria preferentemente la N,N-dimetilformamida.

En formas de realización adicionales, la invención proporciona procedimientos para preparar un compuesto de Fórmula IV:

IVAr-R-SO_{3}H

\newpage

en la que:

Ar y R son como se definieron anteriormente; comprendiendo:

a)

hacer reaccionar en un disolvente un compuesto de Fórmula II:

IIAr-R-L

en la que L es tal como se ha definido anteriormente, con una sal de sulfito metálico del grupo I o II opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase durante un tiempo y en condiciones suficientes para formar un compuesto de la sal del ácido sulfónico de Fórmula III:

III(Ar-R-SO_{3}{}^{-1})_{q}M

en la que M y q son tal como se han definido anteriormente; y

b)

hacer reaccionar el compuesto de Fórmula III con un ácido prótico durante un tiempo y en condiciones suficientes para formar dicho compuesto de Fórmula IV.

En algunas formas de realización, el compuesto de fórmula III se aísla precipitando el compuesto de fórmula III opcionalmente seguido de filtración. En algunas formas de realización preferidas, la precipitación se facilita (1) tratando la mezcla de reacción de la etapa (a) con una sal de haluro de metal soluble en agua que es preferentemente NaCl; o (2) añadiendo a la mezcla de reacción de la etapa (a) disolvente que no sea sustancialmente miscible en agua, que preferentemente es acetato de etilo; o mediante ambos (1) y (2). En algunas formas de realización, la reacción de la etapa (a) se lleva a cabo en un disolvente que comprende agua. En formas de realización adicionales, la reacción de la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de transferencia de base. En las formas de realización preferidas adicionales, la reacción de la etapa (b) se lleva a cabo en un disolvente que comprende un alcohol, que es preferentemente metanol. En algunas formas de realización preferidas, el ácido prótico de la etapa (b) es el HCI, preferentemente HCl gaseoso añadido al disolvente que contiene el compuesto de fórmula
III.

En las formas de realización adicionales, la presente invención proporciona procedimientos para preparar un compuesto de fórmula III:

III(Ar-R-SO_{3}{}^{-1})_{q}M

en la que

M es un ión del metal del grupo I o II, en la que q es 1, en la que M es un ión de un metal del grupo I, y q es 2, en la que M es unión de metal del grupo II;

Ar es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, preferentemente hasta cinco sustituyentes, que se seleccionan de entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterocicloalquilo, formilo, ciano, nitro, OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi, haloalquilo C_{1}-C_{6}, perhaloalquilo C_{1}-C_{3} haloalcoxi C_{1}-C_{6}, perhaloalcoxi C_{1}-C_{3}, NR^{1}R^{2}, NR^{1}COR^{3}, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi;

R es alquilenilo C_{1}-C_{6;}

R_{1} y R_{2} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo, C_{1}-C_{6}, y cicloalquilo C_{3}-C_{7}; o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros; y

R_{3} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{7}; que comprende:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:

IIAr-R-L

en la que L es un grupo saliente, con una sal sulfito de metal del grupo I o II en presencia de un catalizador de transferencia de fase durante un tiempo y en condiciones suficientes para formar una mezcla de reacción que contiene dicho compuesto de fórmula III; y aislar dicho compuesto de fórmula III precipitando el compuesto de fórmula III de la mezcla de reacción. En algunas formas de realización, la precipitación se facilita (1) tratando la mezcla de reacción con una sal de haluro de metal soluble en agua que preferiblemente es NaCl; o (2) añadiendo a la mezcla de reacción disolvente que no es sustancialmente miscible con agua, que preferentemente es acetato de etilo o ambos (1) y (2). En algunas formas de realización, la reacción se lleva a cabo en un disolvente que contiene agua en presencia de un catalizador de transferencia de fase.

En algunas formas de realización de cada una de los procedimientos anteriores, la sal del haluro de metal soluble en agua es NaCl. En formas de realización adicionales de cada uno de los procedimientos anteriores, el catalizador de transferencia de fase es el yoduro de tetrabutilamonio. En formas de realización adicionales de cada uno de los procedimientos anteriores, el compuesto de fórmula II, por ejemplo cloruro de 2,6-dimetil bencilo o el bromuro de 2,6-dimetil bencilo, se hace reaccionar con Na_{2}SO_{3}. En formas de realización adicionales de algunos de los procedimientos anteriores, el ácido inorgánico aprótico es HCl gaseoso. En formas de realización adicionales, el compuesto de fórmula IV se aísla por evaporación del disolvente alcohólico.

En algunas formas de realización de los procedimientos anteriores, la reacción de la especie de ácido sulfúrico de fórmula IV, por ejemplo, ácido 2,6-dimetilbencil sulfónico, con el reactivo para sustitución de halógeno, por ejemplo cloruro de oxalilo, se lleva a cabo a menos de aproximadamente -10ºC durante la adición del cloruro de oxalilo. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen, por ejemplo, un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano) o una mezcla de éteres.

En algunas formas de realización de los procedimientos anteriores, Ar es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterocicloalquilo, formilo, ciano, nitro, OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi, haloalquilo C_{1}-C_{6,} perhaloalquilo C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, perhaloalcoxi C_{1}-C_{3,} NR^{1}R^{2}, NR^{1}COR^{3}, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi, preferentemente los sustituyentes se seleccionan independientemente de entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CN, NO_{2}, NR^{1}R^{2} y NR^{1}COR^{3}. En algunas formas de realización preferidas, Ar es fenilo sustituido por uno o más halógenos, alquilo C_{1}-C_{6}, perhaloalquilo C_{1}-C_{3}, formilo o un sustituyente arilalquiloxi. En algunas formas de realización, Ar es fenilo sustituido por lo menos con un sustituyente en la posición 2 o en la posición 6; o sustituyentes tanto en la posición 2 como en la posición 6. En otras formas de realización, Ar es fenilo sustituido en la posición 3 y en la posición 4, tal como por ejemplo, 3,4-dicloro fenilo. En algunas formas de realización adicionales de los procedimientos anteriores R es alquileno C_{1}-C_{4}, o alquileno C_{1}-C_{6}, de cadena lineal preferentemente metileno o etileno, más preferentemente
metileno.

En algunas formas de realización de los procedimientos anteriores, L es independientemente halógeno, OSO_{2}CH_{3}, OSO_{2}CF_{3} o OSO_{2}-arilo en la que arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C_{1}-C_{3} y halógeno, preferentemente, L es Cl.

En algunas formas de realización de los procedimientos anteriores, M es el ión Na^{+} o el ión K^{+}, preferentemente el ión Na^{+}.

En algunas formas de realización preferidas de los procedimientos anteriores, X es Cl.

En algunas formas de realización preferidas adicionales de los procedimientos anteriores, Ar es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perhaloalquilo C_{1}-C_{3}, formilo, arilalquiloxi, NR^{1}R^{2} y NR^{1}COR^{3}; R es metileno o etileno; R^{1} y R^{2} son cada uno, independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{6}; R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; X es Cl; L es halógeno; la sal de sulfito metálico de la etapa (a) es Na_{2}SO_{3}; el catalizador de transferencia de fase de la etapa (a) está presente; el compuesto salino del ácido sulfónico de fórmula III presenta la fórmula NaSO_{3}-R-Ar; la etapa (a) comprende además aislar el compuesto de fórmula III, la etapa de (b) comprende además aislar el compuesto de fórmula IV; y el reactivo para sustitución del halógeno de la etapa (c) es el cloruro de oxalilo.

En otras formas de realización preferidas de los procedimientos de la presente invención, la etapa (a) se lleva a cabo sin presencia de un catalizador de trasferencia de fase. En algunas de dichas formas de realización, el Ar-R-L de fórmula II es el cloruro de 2,3-diclorobencilo y el compuesto de fórmula I es el cloruro de (2,3-diclorofenil)-metansulfonilo.

En otras formas de realización preferidas, los procedimientos de la presente invención se utilizan para preparar cloruro de (3,4-diclorofenil)-metansulfonilo, cloruro de (2,6-dimetifenil)-metansulfonilo, cloruro de (2-metilfenil)-metansulfonilo, cloruro de (2,6-difluorofenil)-metansulfonilo, cloruro de 2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil-metansulfonilo, cloruro de 2,6-bis(trifluorometil)fenil-metansulfonilo, cloruro de (2-trifluorometilfenil)-metansulfonilo, cloruro de (2-benciloxifenil)-metansulfonilo, cloruro de (2,3-diclorofenil)-metansulfonilo o cloruro de (2-formilfenil)-metansulfonilo.

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Descripción detallada de las formas de realización de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de haluros de aril- y heteroaril-alquilsulfonilo incluyendo el cloruro de (2,6-dimetil-fenil)-metansulfonilo, un compuesto intermedio en la síntesis de determinados inhibidores de cPLA_{2}. En algunas formas de realización, los procedimientos generalmente conllevan la formación de ácido sulfónico antes de la conversión al haluro de sulfonilo.

Un perfil general de algunas formas de realización de los procedimientos de la presente invención se proporcionan en Esquema I en el que los elementos constituyentes de los compuestos representados de formulas I, II, III, y IV se definieron en la presente memoria anteriormente.

Esquema I

1

Como se muestra en el esquema I, los ácidos sulfónicos de fórmula IV pueden convertirse en haluros de sulfonilo por reacción con un reactivo para sustitución del halógeno. Los reactivos de sustitución de halógeno, tal como se utilizan en la presente memoria, son reactivos que pueden convertir un sustituyente no halogenado (tal como, por ejemplo, H u OH) en un sustituyente halógeno. Los reactivos de sustitución de halógeno de la presente invención, pueden, por ejemplo, convertir un resto de ácido sulfónico en un resto de haluro de sulfonilo. En la técnica se conocen numerosos reactivos capaces de llevar a cabo esta conversión. Algunos reactivos de sustitución de reactivos incluyen SOCl_{2}, POCl_{3}, CCl_{4}/trifenilfosfina, cloruro de oxalilo o bromuro de oxalilo. En algunas formas de realización más preferidas, el reactivo para la sustitución del halógeno es el cloruro de oxalilo. El agente de sustitución de halógeno se utiliza preferentemente en cantidad en exceso, particularmente si existe disolvente residual en el material de partida, los disolventes o ambos. Cuando se utiliza cloruro de oxalilo como agente de sustitución del halógeno, puede utilizarse en un intervalo comprendido entre aproximadamente 1 a 6 equivalentes; aproximadamente 2 a aproximadamente 4 equivalentes o aproximadamente 3 a aproximadamente 3,5 equivalentes con respecto a la cantidad de reactivo de ácido sulfónico (compuesto de fórmula IV). Un experto en la materia reconocerá que la cantidad de agentes de sustitución del halógeno utilizado dependerá, entre otros de la cantidad de agua en el material de partida o del disolvente y de la naturaleza y reactividad del material de partida y disolventes.

Los disolventes adecuados para la reacción y sustitución de halógeno (por ejemplo, la etapa 3 del Esquema I) incluyen cualquier disolvente orgánico que pueda por lo menos disolver parcialmente el compuesto de Fórmula IV. Los disolventes preferidos incluyen disolventes no polares o débilmente polares, incluyendo acetonitrilo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno y disolventes halogenados tales como 1,2-dicloroetano y cloruro de metileno. Los disolventes más preferidos son los éteres. Éteres adecuados incluyen tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico, éter dibutílico, éter diisopropílico, o mezclas de los mismos y similares. Un éter mas preferido es el tetrahidrofurano.

La reacción de sustitución del halógeno puede realizarse a cualquier temperatura adecuada. Por ejemplo, en algunas formas de realización preferidas, la reacción puede realizarse a aproximadamente -40ºC hasta aproximadamente la temperatura ambiente. En algunas formas de realización más preferidas, la reacción puede realizarse por debajo de aproximadamente -10ºC.

La etapa de formación del haluro de sulfonilo (por ejemplo, la etapa 3 del Esquema I) de los procedimientos de la invención puede llevarse a cabo también en presencia de un catalizador de acilo, tal como una amida terciaria (por ejemplo, dimetilformamida). El catalizador de transferencia de acilo puede suministrarse en una cantidad suficiente para acelerar la velocidad de la reacción. En las formas de realización preferidas el catalizador de transferencia de acilo está presente en menos de aproximadamente un equivalente con relación a la cantidad de reactivo de ácido sulfónico. En las formas de realización mas preferidas el catalizador de transferencia de acilo está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 equivalentes; aún mas preferida, desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,2 equivalentes, con relación a la cantidad de reactivo de ácido sulfónico.

Los compuestos de Fórmula I pueden aislarse de la mezcla de reacción por precipitación y filtración. Puede utilizarse cualquiera de los numerosos procedimientos bien conocidos para producir la precipitación. En algunas formas de realización preferidas, un anti-disolvente tal como agua o un disolvente que contiene agua pueden añadirse a la mezcla de reacción para producir precipitación. Se ha observado que la utilización de agua como antidisolvente puede reducir la velocidad de descomposición del producto haluro de sulfonilo en relación a la velocidad de descomposición observada cuando se utiliza un disolvente orgánico, tal como heptano, dando como resultado mejores rendimientos. En algunas formas de realización más preferidas, la precipitación puede facilitarse reduciendo la temperatura de la mezcla de reacción, por ejemplo, hasta inferior a aproximadamente -20ºC.

Como se muestra en el Esquema I, los ácidos sulfónicos de Fórmula IV pueden prepararse haciendo reaccionar las sales del ácido sulfónico (sales sulfonato) de Fórmula III con un ácido prótico. Los ácidos próticos adecuados son de suficiente fuerza como para ser capaces de convertir una sal sulfonato en su correspondiente ácido, según los procedimientos de la invención. Por ejemplo, el ácido prótico puede ser un ácido inorgánico fuerte tal como HCl, HBr, H_{3}PO_{4}, HNO_{3}, HClO_{4}, H_{2}SO_{4} y similares. En otras formas de realización el ácido prótico puede ser un ácido orgánico. Ejemplos de ácidos orgánicos incluyen el ácido fórmico metansulfónico, el ácido p-toluensulfónico, el ácido bencensulfónico, el ácido trifluoroacético, y otros ácidos orgánicos fuertes. En algunas formas de realización, el ácido prótico se suministra en forma gaseosa. En algunas formas de realización preferidas, el ácido inorgánico es HCl. En algunas formas de realización más preferidas el ácido inorgánico es HCl gaseoso que se añade al disolvente de la reacción que contiene la sal sulfonato. En una forma de realización preferida el ácido prótico se proporciona en equivalentes molares en exceso con relación a la sal de ácido sulfónico de Fórmula
III.

La formación del compuesto ácido sulfónico de Fórmula IV puede llevarse a cabo en cualquier disolvente adecuado. Por ejemplo disolventes orgánicos en los que el compuesto de Fórmula III es por lo menos parcialmente soluble son adecuados. En algunas formas de realización preferidas, el disolvente disuelve poco las sales de haluro metálico, tal NaCl o KCl, conduciendo de este modo termodinámicamente la reacción por precipitación de la sal del haluro metálico. En mas formas de realización preferidas, el disolvente puede contener un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol, y similares, o una mezcla de los mismos. El disolvente puede contener también agua. En formas de realización más preferidas el disolvente contiene metanol. La temperatura de la reacción puede ser determinada fácilmente por el experto. Por ejemplo, la reacción puede realizarse a una temperatura inferior a la temperatura ambiente, tal como aproximadamente -20 a aproximadamente 10ºC. En algunas formas de realización preferidas, la reacción se realiza a aproximadamente 0 o inferior a aproximadamente 10ºC.

El compuesto ácido sulfónico de Fórmula IV puede aislarse según los procedimientos de rutina. El aislamiento puede llevarse a cabo, por ejemplo, precipitando el producto en la mezcla de reacción. La precipitación puede ser producida por algunos medios adecuados. En algunas formas de realización preferidas, la precipitación puede ser producida por cualquiera de, o una combinación de, concentración de la mezcla de reacción (óptimamente azeotropada), enfriamiento (por ejemplo, inferior a aproximadamente 10ºC) y adición de disolvente orgánico apolar tal como un alcano (por ejemplo, heptano, hexano, pentano, etc.).

La presente invención proporciona también un procedimiento para preparar un compuesto de la sal del ácido sulfónico (sal sulfonato) de Fórmula III haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula II: Ar-R-L (en la que Ar R y L se definieron anteriormente en la presente memoria) con una sal sulfito de metal del grupo I o II en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como se muestra en la etapa 1 del esquema 1 anterior. Cualquier sal sulfito del metal del grupo I o II es adecuada, por ejemplo, y sin limitación, Li_{2}SO_{3}, Na_{2}SO_{3}, K_{2}SO_{3}, MgSO_{3} o CaSO_{3} y similares. Las sales sulfito del metal del Grupo I o II pueden suministrarse en exceso molar, por ejemplo, de aproximadamente 2 eq., a aproximadamente 1 eq., con relación a la cantidad de compuesto de Fórmula II. En algunas formas de realización preferidas la sal metálica es Na_{2}SO_{3} o K_{2}SO_{3,} más preferentemente Na_{2}SO_{3}.

En una forma de realización preferida, la formación de los compuestos de la sal sulfonato de Fórmula III puede realizarse en presencia de un catalizador de transferencia de fase. En algunas formas de realización preferidas, el catalizador de transferencia de fase es un haluro de amonio cuaternario, preferentemente yoduro de tetrabutilamonio. El catalizador de transferencia de fase puede suministrarse en una cantidad adecuada para acelerar la velocidad de reacción. En algunas formas de realización preferidas, el catalizador de transferencia de fase está presente en aproximadamente 0,1 a 2% o mas preferentemente 0,5 a 1% en peso.

Puede emplearse cualquier disolvente adecuado, tal como el disolvente que puede disolver parcialmente las sales sulfito de metal del Grupo I o II. En algunas formas de realización, el disolvente contiene agua. En algunas formas de realización preferidas, el disolvente contiene más de aproximadamente 50%, más preferentemente aproximadamente 75%, aún más preferentemente más de aproximadamente 90%, todavía más preferentemente más de aproximadamente 95%, y aun más preferentemente más de aproximadamente 95% de agua. La reacción puede llevarse a cabo también a cualquier temperatura adecuada. En algunas formas de realización preferidas, la temperatura es elevada, todavía en formas mas preferidas, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente 100ºC.

El aislamiento del compuesto de Fórmula III de la mezcla de reacción puede llevarse a cabo por cualquier procedimiento rutinario. En algunas formas de realización, el compuesto de Fórmula III se precipita en la mezcla de reacción. En algunas formas de realización preferidas, la precipitación se facilita mediante, por ejemplo, tratamiento de la mezcla de la reacción con una sal inorgánica soluble en agua. Aunque no se desea estar ligado por ninguna teoría en particular se cree que la adición de una cantidad suficiente de sal inorgánica soluble en agua conduce termodinámicamente al compuesto de Fórmula III fuera de la solución, facilitando de este modo el aislamiento y la purificación. En algunas formas de realización especificas, la sal inorgánica soluble en agua es NaCl o KCl, mas preferentemente NaCl. En más formas de realización, el aislamiento del compuesto de Fórmula III puede facilitarse más mediante la adición a la mezcla de reacción de un disolvente orgánico que sustancialmente no es miscible en agua. Los otros disolventes adecuados incluyen acetato de etilo, éteres (por ejemplo, éter etílico y similares), alcanos (por ejemplo, hexanos, éter de petróleo, etc.) aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.) y similares, siendo el acetato de etilo el más preferido. Aunque de nuevo no se desee estar ligado a ninguna teoría particular, se cree que la adición de disolvente orgánico ayuda a mantener las impurezas en solución cuando precipita el compuesto de Fórmula III. En algunas formas de realización preferidas, la mezcla de reacción puede enfriarse también (por ejemplo, menos de aproximadamente 10ºC) para ayudar a provocar la precipitación.

Numerosas ventajas de la presente invención son evidentes para el experto en la materia. Por ejemplo, la precipitación del compuesto intermedio ácido sulfónico antes de la formación del haluro de sulfonilo permite mejores rendimientos evitando la perdida de dióxido de azufre observada por lo general en la preparación de haluros de sulfonilo estéricamente impedidos. Además, los procedimientos de preparación y aislamiento descritos en la presente memoria ayudan a maximizar los rendimientos.

En algunas formas de realización de la invención, se llevan a cabo por procedimientos multi-etapa paso a paso y cada compuesto intermedio se aísla antes de proceder a la etapa siguiente. En otras formas de realización de la invención, algunos de los compuestos intermedios se aíslan y otros no. Incluso en otras formas de realización, ninguno de los compuestos intermedios se aíslan completamente y todas las reacciones tienen lugar en un reactor de recipiente único.

Se entiende en la descripción genérica anterior y para los demás grupos descritos en la presente memoria que, en cada caso puede sustituirse independientemente cualquier grupo variable por sus grupos permitidos. Por lo tanto, por ejemplo, donde se describe una estructura en la que dos grupos R_{2} están simultáneamente presentes en el mismo compuesto; los dos grupos R_{2} pueden representar diferentes grupos.

Se aprecia que determinadas propiedades de la invención, que se describen, para claridad, en el contexto de formas de realización independientes, pueden proporcionarse también en combinación de una sola forma de realización. A la inversa, varias características de la invención que, para brevedad se describen en el contexto de una sola forma de realización pueden proporcionarse también por separado o en cualquier subcombinación adecuada.

El término "alquilo", empleado solo se define en la presente memoria como, a menos que se estipule de otra manera, un resto hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada. En algunas formas de realización, los restos alquilo contienen 1 a 12, 1 a 10, 1 a 8, 1 a 6, o 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de restos de alquilo hidrocarbonado saturado incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores tales como n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares.

El término "alquilenilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada divalente.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes de halógeno, hasta e incluyendo especies perhalogenadas. De este modo, ejemplos de grupos haloalquilo incluyen grupos perhaloalquilo tales como CF_{3}, C_{2}F_{5}, CCl_{3}, C_{2}Cl_{5} y similares, así como grupos que tienen menos que una sustitución perhalo, tales como CHF_{2}, CHCl_{2} y similares. El término "perhaloalquilo" está destinado a indicar un grupo alquilo en el que todos loa átomos de hidrógeno están sustituidos por átomos de halógeno.

El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente memoria como, a menos que se indique de otro modo, -O-alquilo. Ejemplos de restos alcoxi incluyen pero no se limitan a, grupos químicos tales como metoxi, etoxi, isopropoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, y homólogos, isómeros y similares.

El término "haloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente memoria como, a menos que se indique de otro modo, -O-haloalquilo. Ejemplos de restos haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tal como -OCF_{3} y similares.

El término "cicloalquilo", empleado solo en combinación con otros términos, se define en la presente memoria como, a menos que se indique de otra manera, un resto hidrocarbonado monocíclico, bicíclico, tricíclico, fusionado, en puente, o espiro monovalente no aromático de 3 a 8 ó 3 a 7 átomos de carbono. Están también incluidos en la definición de cicloalquilo los restos que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, con un enlace en común con) al anillo no aromático. Cualquier posición en el anillo adecuada del resto cicloalquilo puede estar unida por enlace covalente a la estructura química definida. Ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo, espiro[4.5]decanilo y homólogos, isómeros y similares.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo (por ejemplo, de 3 a 12 átomos) en el que uno o más (por ejemplo, hasta 4 átomos) están sustituidos por un heteroátomo tal como un átomo de O, S, N o P. Están también incluidos en la definición de heterocicloalquilo los restos que tienen uno o más (por ejemplo, dos) anillos aromáticos fusionados (es decir, con un enlace en común con) al anillo heterocíclico no aromático, por ejemplo derivados de ftalimidilo, naptalimidil diimidil piromelítico y derivados benzo de heterociclos saturados tales como los grupos indoleno e isoindoleno. En algunas formas de realización, heterocicloalquilo es un grupo de 3 a 12 miembros con 1 a 4 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre que tienen uno o dos anillos de benceno fusionados a éstos, estando dicho grupo enlazado mediante un carbono del anillo o un átomo de nitrógeno.

Los términos "halo" o "halógeno", empleados solos o en combinación con otros términos, están definidos en la presente memoria como, a menos que se indique de otra manera, flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, está definido en la presente memoria como, a menos que se indique de otro modo, un hidrocarburo aromático de hasta 14 átomos de carbono, que puede ser un solo anillo (monocíclico) o múltiples anillos (bicíclico, hasta tres anillos) fusionados juntos o unidos por enlace covalente. Cualquier posición en el anillo adecuada del resto arilo puede estar unida por enlace covalente a la estructura química definida. Ejemplos de restos arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bipenilenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo y similares.

El término "ariloxi" tal como se utiliza en la presente memoria significa un grupo de fórmula -O-arilo, en el que término "arilo" tiene la definición como se describió anteriormente en la presente memoria.

El término "arilalquilo" o "aralquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente memoria como, a menos que se indique lo contrario un alquilo, como se definió anteriormente en la presente memoria, sustituido con un resto arilo como se define en la presente memoria. Ejemplos de restos arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, difenilmetilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, fluorenilmetilo y homólogos, isómeros y similares.

El término "arilalquiloxi" tal como se utiliza en la presente memoria significa un grupo de fórmula -O-arilalquilo, en el que el término "arilalquilo" tiene la definición descrita anteriormente en la presente memoria.

Tal como se utiliza en la presente memoria, los grupos "heteroarilos" son hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos (por ejemplo, tres anillos) que tienen por lo menos un elemento heteroátomo en el anillo tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, piriminidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazililo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benctiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, 2,3-dihidrobenzotienilo-S-óxido, 2,3-dihidrobenzotienilo-S-dióxido, benzoxazolin-2-on-ilo, indolinilo, benzodioxalanilo, benzodioxano y similares. En algunas formas de realización, los grupos heteroarilo pueden tener de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y en más formas de realización desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas formas de realización, los grupos heteroarilo tienen 1 hasta aproximadamente 4, 1 hasta aproximadamente 3, o 1 hasta 2 heteroátomos. En algunas formas de realización, heteroarilo es un grupo mono- o poli-(por ejemplo, di- o tri-) cíclico de 5 a 24 miembros aromático que tiene 1 a 4 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados entre oxigeno, nitrógeno y azufre.

Tal como se utiliza en la presente memoria, "heterociclo" se refiere a un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo.

El término "heteroariloxi" tal como se utiliza en la presente memoria significa un grupo de fórmula -O-heteroarilo, en el que el término "heteroarilo" tiene la definición descrita anteriormente en la presente memoria.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "grupo saliente" se refiere a un resto que puede ser desplazado por otro resto, tal como por ataque nucleófilo, durante una reacción química. Los grupos salientes son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, haluros y OSO_{2}-R' en la R' es, por ejemplo, alquilo, haloalquilo o arilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo, alcoxi, amino y similares. Algunos ejemplos de grupos salientes incluyen cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato y otros grupos similares.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "hacer reaccionar" se refiere a poner juntos los reactivos químicos designados de modo que tiene lugar una transformación química generando un compuesto diferente de los introducidos inicialmente en el sistema. La reacción puede tener lugar en presencia o ausencia de disolvente.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "precipitación" es utilizado como se conoce en la técnica y generalmente se refiere a la formación de sólido (por ejemplo, precipitado) en una solución en la que se disuelve el sólido. El sólido puede ser amorfo o cristalino. Los procedimientos de precipitación son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, aumentar la proporción de disolvente en la que un soluto es insoluble, disminuyendo la temperatura, transformando químicamente el soluto de modo que no sea ya soluble en su disolvente, y
similares.

Los compuestos de la presente invención pueden contener un átomo asimétrico, y alguno de los compuestos puede contener uno o más átomos o centros asimétricos que pueden dar lugar de este modo a isómeros ópticos (enantiómeros) y diastereómeros. La presente invención incluye dichos isómeros ópticos (enantiómeros) y diastereómeros (isómeros geométricos), así como, los estereoisómeros R y S racémicos y resueltos, enantioméricamente puros, así como, otras mezclas de los estereoisómeros R y S y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse en forma pura por los procedimientos habituales conocidos por los expertos en la materia, e incluyen, pero no se limitan a la formación de la sal diastereomérica, la resolución cinética y la síntesis asimétrica. Se sobreentiende también que la presente invención abarca todos los posibles regioisómeros, y las mezclas de los mismos, que pueden obtenerse en forma pura por los procedimientos de separación habituales conocidos por los expertos en la materia, e incluyen pero no se limitan a, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina y cromatografía liquida de alta resolución.

Los compuestos suministrados en la presente memoria pueden incluir también sus sales formadas a partir de, por ejemplo, sales de ácido mineral u orgánico de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como los ácidos carboxílicos; y similares. La invención incluye las formas salinas aceptables formadas a partir de la reacción de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Además, la presente invención incluye sales de amonio cuaternario de los compuestos en la presente memoria, que pueden prepararse haciendo reaccionar las aminas nucleófilas con un agente de alquilación reactivo de manera adecuada tal como un haluro del alquilo o un haluro de bencilo. Las listas de las sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pág. 1418.

Los compuestos de la invención pueden también incluir todos los isótopos de los átomos que se producen en los compuestos intermedios o en los compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen el tritio y el deuterio.

Los compuestos de la invención pueden incluir también formas tautómeras, tales como los tautómeros ceto-enol. Las formas tautómeras pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma por sustitución apropiada.

Los procedimientos descritos en la presente memoria pueden controlarse según cualquier procedimiento adecuado conocido en la materia. Por ejemplo, la formación del producto puede controlarse por medios espectroscópicos, tales como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, ^{1}H o ^{13}C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible) o espectrometría de masas, o por cromatografía tal como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o cromatografía en capa fina.

Las reacciones de los procedimientos descritos en la presente memoria pueden realizarse en disolventes adecuados que pueden ser seleccionados fácilmente por un experto en materia de síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reaccionantes), los compuestos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden oscilar entre la temperatura de congelación del disolvente y la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción puede llevarse a cabo en un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción específica, pueden seleccionarse disolventes adecuados para una etapa de reacción específica. En algunas formas de realización, las reacciones pueden llevarse a cabo en ausencia de disolvente, tal como cuando por lo menos uno de los reactivos es un líquido o gas. Algún ejemplo de disolventes adecuados para los procedimientos descritos en la presente memoria incluyen hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, etc.) y éteres (por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, etc.).

Las reacciones de los procedimientos descritos en la presente memoria pueden llevarse a cabo a temperaturas apropiadas que pueden ser determinadas fácilmente por el experto en la materia. Las temperaturas de reacción dependerán, por ejemplo, de los puntos de fusión y ebullición de los reactivos y del disolvente, si están presentes; de la termodinámica de la reacción (por ejemplo, las reacciones muy exotérmicas se llevan a cabo por lo general a temperaturas reducidas); y la cinética de la reacción (por ejemplo, una barrera de energía de alta activación por lo general necesita temperaturas elevadas). "Temperatura elevada" se refiere a las temperaturas por encima de la temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC) y "temperatura reducida" se refiere a temperaturas inferiores a la temperatura ambiente.

Las reacciones de los procedimientos descritos en la presente memoria pueden llevarse a cabo en aire o en una atmósfera inerte. Por lo general, las reacciones que contienen reactivos o productos que son sustancialmente reactivos con el aire pueden llevarse a cabo utilizando técnicas de síntesis que son conocidas sensibles al aire que son bien conocidas por el especialista experto.

Durante la realización de la preparación de los compuestos según los procedimientos descritos en la presente memoria, pueden utilizarse las operaciones de aislamiento y purificación habituales tal como la concentración, la filtración, la extracción, la extracción en fase sólida, la recristalización, la cromatografía y similares, para aislar los productos deseados.

En algunas formas de realización de los procedimientos descritos en la presente memoria, pueden prepararse, a título de ejemplo, los compuestos siguientes en sus respectivos materiales de preparación como se muestra en la Tabla 1, y en los Ejemplos, siguientes.

TABLA 1

2

TABLA 1 (continuación)

3

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La invención se describirá con más detalle a partir de los ejemplos específicos. Los ejemplos siguientes se proporcionan a título ilustrativo, y no se pretende que limiten la invención en manera alguna. Los expertos en la materia reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para proporcionar esencialmente los mismos resultados.

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Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de cloruro de (2,6 dimetil-fenil)-metansulfonilo

Etapa 1

Preparación de la sal sódica del ácido (2,6-dimetil-fenil)-metansulfónico

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4

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Se añadió sulfito sódico (442,4 g) a una mezcla agitada de 2-clorometil-1,3-dimetil-benceno (526,6 g), yoduro de tetrabutilamonio (6,4 g) y agua (3,0 l). Se calentó a reflujo la mezcla durante 1 h. A medida que la mezcla se enfriaba a temperatura ambiente, se añadieron, cloruro sódico (526 g) y acetato de etilo (1,4 l). La mezcla se agitó y se enfrió hasta <10ºC. Se recogió el producto por filtración y se lavó con acetato de etilo (250 ml) y acetona (500 ml). Se secó el producto al vacío a 60ºC hasta peso constante para dar la sal sódica del ácido (2,6-dimetil-fenil)-metansulfónico (634 g, 88%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,17 - 6,91 (m, 3H, ArH), 3,96 (s, 2H, CH_{2}), y 2,29 (s, 6H, CH_{3}).

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Etapa 2

Preparación del ácido (2,6-dimetil-fenil)-metansulfónico

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5

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Se combinaron metanol (2,2 l) y la sal sódica del ácido (2,6-dimetil-fenil)-metansulfónico (185 g) en un matraz de 5 l de varias bocas equipado con agitación en cabeza. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se pasó cloruro de hidrógeno (112 g) a través de la mezcla, manteniendo una temperatura interna de <10ºC. Se agito la mezcla durante 2 h y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se clarificó por filtración. Se concentró el filtrado hasta un volumen de 600 ml a temperatura ambiente y se hizo una mezcla azeotrópica con tolueno (3 x 600 ml) se añadió heptano (1,1 l) a la mezcla y se enfrió a <10ºC. Se recogió el producto solido por filtración y se lavó con heptano (100 ml) se secó el producto a 40ºC a vacío hasta peso constante para dar el ácido (2,6-dimetil-fenil)-metansulfónico (149 g, 89%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,0 - 6,91 (m, 3H, ArH), 4,40 (s, 2H, CH_{2}), y 2,34 (s, 6H, CH_{3}).

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Etapa 3

Preparación del cloruro de (2,6-dimetil-fenil)-metansulfonilo

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6

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Se combinaron tetrahidrofurano (3,0 l), ácido (2,6-dimetil-fenil)-metansulfónico (300 g, que contenía 12% de agua por análisis KF o 266 g corregido por el contenido en agua) y N,N-dimetilformamida (15 g) en un matraz de 5 l de varias bocas equipado con agitación en cabeza. Se enfrió la mezcla de reacción a -20ºC y se añadió cloruro de oxalilo (655,5 g) lentamente durante 1 h. La mezcla de reacción se clarificó por filtración y se concentró hasta un volumen de 1 l. El filtrado se transfirió a un matraz equipado con agitación en cabeza y se enfrió a -40ºC. Se añadió agua (900 ml) durante 30 minutos manteniendo una temperatura interna <-10ºC. Se recogió el producto por filtración se lavó con agua y heptano y se secó para dar cloruro de (2,6-dimetil-fenil)-metansulfónico (277 g, 96%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,25 - 7,04 (m, 3H, ArH), 5,17 (s, CH_{2}), y 2,50 (s, 6H, CH_{3}).

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Ejemplo 2 Preparación de cloruro de (2-metilfenil)-metansulfonilo

Etapa 1

Preparación de la sal sódica del ácido (2-metilfenil)-metansulfónico

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 1, el \alpha-bromo-o-xileno (100 g, 0,54 moles) proporciono la sal sódica del ácido (2-metilfenil)-metansulfónico (75 g, 66%), un sólido blanco. Por LC-MS se demostró que era el ión molecular del ácido sulfónico (G8382-72 G8382-49).

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Etapa 2

Preparación del ácido (2-metilfenil)-metansulfónico

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 2, la sal sódica del ácido (2-metilfenil)-metansulfónico (12 g, 58 mmoles) proporcionó el ácido (2-metilfenil)-metansulfónico (10,6 g, \sim 100%), solido amarillo pálido (L25213-78).

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Etapa 3

Preparación del cloruro de (2-metilfenil)-metansulfónilo

Utilizando el ejemplo descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3, el ácido (2-metilfenil)-metansulfónico (10,6 g, 57 mmoles) proporcionó el cloruro de (2-metilfenil)-metansulfónilo (11,8 g, 100%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,48 (s, 3H), 4,97 (s, 2H), 7,3 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,33 - 7,41 (m, 1H), 7,45 (d, J=7,6 Hz, 1H). (L25213-80).

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Ejemplo 3 Preparación de cloruro de (2,6-difluorofenil)-metansulfonilo

Etapa 1

Preparación de la sal sódica del ácido (2,6-difluorofenil)-metansulfónico

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 1, el bromuro de 2,6-difluorobencilo (50 g, 0,24 moles) proporcionó la sal sódica del ácido (2,6-difluorofenil)-metansulfónico (38,9 g, 70%), sólido blanco. (G8324-105).

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Etapa 2

Preparación del ácido (2,6-difluorofenil)-metansulfónico

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 2, la sal sódica del ácido (2,6-difluorofenil)-metansulfónico (10 g, 44 mmoles) proporcionó el ácido (2,6-difluorofenil)-metansulfónico (9,5 g), un aceite de color naranja viscoso que se utilizó sin purificación (L26913-131).

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Etapa 3

Preparación del cloruro de (2,6-difluorofenil)-metansulfonilo

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3, el ácido (2,6-difluorofenil)-metansulfónico (9,5 g, 44 mmoles) proporcionó el cloruro de (2,6-difluorofenil)-metansulfonilo (1,3 g, 14%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 5,02 (s, 2H), 7,00 - 7,11 (m, 2H), 7,40 - 7,57 (m, 1H). (L26913-136).

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Ejemplo 4 Preparación del cloruro 2-fluoro-6-(trifluorometil) fenil-metansulfonilo

Etapa 1

Preparación de la sal sódica del ácido 2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil-metansulfónico

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 1, el bromuro de 2-fluoro-6-(trifluormetil)bencilo (15 g,61 mmoles) proporcionó las sal sódica del ácido del 2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil-metansulfónico (15 g, 89%), un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,02 (s, 2H), 7,26-7.66 (m, 3 H). (L26913-185)

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Etapa 2

Preparación del ácido de 2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil-metansulfónico

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 2, la sal sódica del ácido de 2-fluoro-6-(trifluorometil)bencilo (15 g, 53 mmoles) proporciono el ácido 2-fluoro-6-(trifluormetil)fenil-metansulfónico (15 g), aceite de color naranja pálido que se utilizó sin más purificación. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,12 (s, 2H), 7,39-7,73 (m, 3 H). (L26913-190)

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Etapa 3

Preparación del cloruro de 2-fluoro-6-(trifluormetil)fenil-metansulfonilo

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3, el ácido 2-fluoro-6-(trifluormetil)fenil-metansulfónico (15 g, 53 mmoles) proporcionó 11 g de producto en bruto que se purificó por cristalización a baja temperatura en hexanos para dar el cloruro de 2-fluoro-6-(trifluormetil)fenil-metansulfonilo (9,0 g, 62%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}), \delta 5,31 (s, 2H), 7,38-7,51 (m, 1 H). 7,58-7,68 (m, 2H). (L26913-192).

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Ejemplo 5 Preparación del cloruro de 2,6-bis(trifluorometilfenil)-metansulfonilo

Etapa 1

Preparación del fluoruro de 2,6-bis(trifluorometil) benzoílo

Utilizando el procedimiento descrito por W. Dmowski y K. Piasecka-Maciejewska, Tetrahedron Lett. 1998, 54, 6781-6792, 7,0 g de ácido 2,6-bis(trifluormetil)benzoico se convirtió en el fluoruro ácido (7,0 g, 100%), sólido de color naranja. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}), \delta 8,17 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 8,40 (d, J=8,0 Hz, 2 H) (L27132-12, 15)

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Etapa 2

Preparación del alcohol 2,6-bis(trifluorometil)bencílico

Utilizando el procedimiento descrito por W. Dmowski y K. Piasecka-Maciejewska, Tetrahedron Lett. 1998, 54, 6781-6792, 7,0 g de fluoruro de 2,6-bis(trifluorometil)benzoilo se convirtieron en el alcohol (6,6 g, 100%), aceite amarillo pálido. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,95 (s, 2 H), 7,59 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=7,8 Hz, 2 H). (L27132-16)

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Etapa 3

Preparación de bromuro de 2,6-bis(trifluorometil)bencilo

A una solución de alcohol 2,6-bis(trifluorometil)bencílico) (6,6 g, 28 mmoles) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (6,9 g, 17 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a 0ºC se añadió lentamente tetrabromuro de carbono (11 g, 33 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente a continuación se añadió mediante una pipeta a 200 ml de Et_{2}O. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró. El aceite amarillo es puso en suspensión en EtOAc-Hex al 2% y se filtró a través de una almohadilla de SiO_{2} para proporcionar el bromuro (7,2 g, 84%), un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,78 (s, 2 H), 7,59 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 7,92 (d, J=7,9 Hz, 2 H). (L27132-17)

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Etapa 4

Preparación de sal sódica de ácido 2,6-bis(trifluorometil)metansulfónico

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 1, el bromuro de 2,6-bis(trifluorometil)bencilo (7,2 g, 23 mmoles) proporcionó la sal sódica del ácido 2,6-bis (trifluorometil)fenil-metansulfónico (3,2 g, 32%), sólido blanco. (L27132-19)

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Etapa 5

Preparación del ácido 2,6-bis(trifluorometil)fenil-metansulfónico

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 2, la sal sódica del ácido 2,6-bis(trifluorometil)fenil-metansulfónico (0,19 g, 0,44 mmoles) proporcionó el ácido 2,6-bis(trifluorometil)fenil-metansulfónico (0,14 g, 100%), sólido de color naranja, que se utilizó sin más purificación. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,25 (s, 2 H), 7,64 (t, J=8,5 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=7,8 Hz, 2 H). (L27132-21)

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Etapa 6

Preparación del cloruro de 2,6-bis(trifluorometil)fenil-metansulfonilo

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3, el ácido 2,6-bis(trifluorometil)fenil-metansulfónico (0,14 g, 0,44 mmoles) proporcionó 99 mg de producto en bruto que se purificó por cristalización a baja temperatura en hexanos para proporcionar el cloruro de 2,6-bis(trifluorometil)fenil-metansulfonilo (33 mg, 23%), un polvo blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,56 (s, 2 H), 7,70 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=8,0 Hz, 2 H). (L27132-23)

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Ejemplo 6 Preparación del cloruro de (2-trifluorometilfenil)-metansulfonilo

Etapa 1

Preparación de la sal sódica del ácido (2-trifluorometilfenil)-metansulfónico

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 1, el bromuro de 2-(trifluormetil)bencilo (25 g, 0,14 moles) proporcionó la sal sódica del ácido (2-trifluorometil)metansulfónico (22,2 g, 60%), sólido blanco. Por LC-MS se demostró que era el ión molecular del ácido sulfónico. (G9381-183)

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Etapa 2

Preparación del ácido (2-trifluorometilfenil)-metansulfónico

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 2, la sal sódica del ácido (2-trifluorometilfenil)-metansulfónico (22,2 g, 84 mmoles), proporcionó el ácido (2-trifluorometilfenil)-metansulfónico (20,3 g, \sim100%), un sólido amarillo pálido. (G9381-183)

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Etapa 3

Preparación del cloruro de (2-trifluorometilfenil)-metansulfonilo

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3, el ácido (2-trifluorometilfenil)-metansulfónico (20,3 g, 84 mmoles), proporcionó el cloruro de (2-trifluorometilfenil)-metansulfonilo (19,6 g, 90%) como un sólido blanco tras la cristalización en éter de petróleo. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,15 (s, 2 H), 7,60 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,66 (t, J=7,4 Hz, 1 H), 7,80 (dd. J= 7,5 & 2,8 Hz, 2H). (G9381-184)

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Ejemplo 7 Preparación del cloruro de (2-benciloxi-fenil)-metansulfonilo

Etapa 1

Preparación del ácido (2-benciloxi-fenil)-metansulfónico

Se añadió sulfito sódico (4,2 g) a una mezcla agitada de 1-benciloxi-2-bromometil-benceno (8,9 g), yoduro de tetrabutilamonio (59 mg) y agua (150 ml). Se calentó a reflujo la mezcla durante la noche. A medida que la mezcla se enfriaba hasta 0ºC se acidificó con HCl 6 N. Se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo (100 ml x 6) (quedó algo en la fase acuosa). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}. El filtrado se concentró al vacío. Se disgregó el producto en éter etílico para dar el ácido (2-benciloxi-fenil)-metansulfónico (678 mg, 8%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,82 (s, 2 H), 5,09 (s, 2 H), 6,86 (t, J=7,45 Hz, 1 H), 6,96 (d, J= 8,08 Hz, 1 H), 7,14 (t, J= 7,83 Hz, 1 H), 7,32 (d, J= 33 Hz, 1 H), 7,38 (t, J= 7,33 Hz, 2 H), 7,46 (d, J= 9,09 Hz, 1 H), 7,52
(d, J= 7,07 Hz, 2 H)

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Etapa 2

Preparación del cloruro de (2-Benciloxi-fenil)-metansulfonilo

Se enfrió a -78ºC tetrahidrofurano (10 ml) ácido (2-benciloxi-fenil)metansulfónico (138 g) y N,N-dimetilformamida (2 gotas) y se añadió lentamente cloruro de oxalilo (315 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h desde -78ºC a 0ºC. La mezcla de reacción se clarificó por filtración. El filtrado se lavó con agua con hielo y heptano y se secó para dar cloruro de (2-benciloxi-fenil)metansulfonilo (114 mg, 77%). ^{1}H RMN (400 MHz, CLOROFORM-D): \delta ppm 5,06 (s, 2 H) 5,15 (s, 2H) 7,04 (m, 2 H) 7,42 (m, 7 H).

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Ejemplo 8 Preparación del cloruro de (2,3-diclorofenil)-metansulfonilo

Etapa 1

Preparación de la sal sódica del ácido (2,3-diclorofenil)-metansulfónico

A una suspensión de cloruro de 2,3-diclorobencilo (0,68 ml, 5,0 mmoles) en 20 ml de agua se añadió sulfito sódico (630 mg, 5,0 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó exhaustivamente en el evaporador rotativo y se secó al vacío para dar la sal sódica del ácido (2,3-diclorofenil)-metansulfónico como un sólido blanco ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,97 (s, 2 H) 7,28 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,49 (m, 2 H)

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Etapa 2

Preparación del ácido (2,3-diclorofenil)-metansulfónico

La sal sódica del ácido (2,3-diclorofenil)-metansulfónico (5,0 mmoles) se puso en suspensión en 50 ml de MeOH y se agitó a 50ºC durante 1 hora, a continuación se enfrió hasta -10ºC. Se barboteó HCl gas en varios segundos y la suspensión blanca resultante se agitó a -10ºC durante 1 hora. Se filtró la mezcla a través de Celite® y se evaporó. Se disgrego el residuo resultante con 60 ml de acetona anhidra y se filtró. Se evaporó el filtrado para dar un semisólido amarillo. Este sólido se disgregó con 40 ml de éter:hexano 2:1. Se filtró el sólido resultante y se lavó con hexano para dar 902 mg de ácido (2,3-diclorofenil)-metalsulfónico. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm 3,96 (s, 2H) 7,27 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,49 (m, 2 H)

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Etapa 3

Preparación del cloruro del (2,3-diclorofenil)-metansulfonilo.

Se disolvió ácido (2,3-diclorofenil)-metansulfónico (260 mg, 1,0 mmol) en 5 ml de THF anhidro y se enfrió a 0ºC. Se añadió una gota catalítica de DMF seguido de cloruro de oxalilo (0,44 ml, 5,0 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 90 minutos y a continuación se filtro a través de Celite®, enjuagando el Celite® con 15 ml adicionales de THF anhidro. Se evaporó el filtrado hasta un volumen de aproximadamente 5 ml y a continuación se añadieron 5 ml de agua en pequeñas porciones, enfriando el recipiente en un baño de agua. Se extrajo la mezcla con 2 x 25 ml de EtOAc y se lavaron los extractos orgánicos combinados con bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y evaporación proporciona el producto en bruto en forma de un aceite amarillo. La cromatografía en gel que utiliza un gradiente de EtOAc al 5%/Hexano hasta EtOAc al 30%/hexano da 142 mg de cloruro de (2,3-diclorofenil)-metansulfonilo como sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-D) \delta ppm 5,09 (s, 2H) 7,25 (t, J=7,96 Hz, 1 H) 7,45 (m, 1 H) 7,53 (dd, J=8,08, 1,52 Hz, 1 H).

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Ejemplo 9 Preparación del cloruro de (2-formil-fenil)-metasulfonilo

Etapa 1

Preparación de 2-bromometil-benzaldehído

A \alpha-bromo-o-tolunitrilo (10 g, 51 mmoles) en DCM a 0ºC se añadió de DIBAL-H (1 M en hexano, 55 ml, 55 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3,5 h antes de verter en una solución de HBr al 5% en frío. Tras la agitación durante 15 min más, se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con DCM y se lavaron las capas orgánicas combinadas con NaHCO_{3} y agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar un líquido oscuro (9,4 g). El material se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.

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Etapa 2

Preparación de la sal sódica del ácido (2-formil-fenil)-metansulfónico

Utilizando el procedimiento descripto en el Ejemplo 1, etapa 1, el 2-bromometil-benzaldehído (1,58 g 7,94 moles) proporcionó la sal sódica del ácido (2-formil-fenil)-metansulfónico (1,40 g, 80%) sólido blanco desvaído. (L27234-72)

\newpage

Etapa 3

Preparación del ácido (2-formil-fenil)-metansulfónico

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 2, la sal sódica del ácido (2-formil-fenil)-metansulfónico (1,40 g, 6,30 mmoles) proporcionó el ácido (2-formil-fenil)-metansulfónico (418 mg, 33%), sólido amarillo pálido. (L27234-73)

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Etapa 4

Preparación del cloruro de (2-formil-fenil)-metansulfonilo

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 3, el ácido (2-formil-fenil)-metansulfónico (418 mg, 2,9 mmoles), proporcionó el cloruro de (2-formil-fenil)-metansulfonilo (367 mg, 80%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCL_{3}) \delta 10,15 (s, 1 H), 7,92 (dd, 1 H), 7,74-7,61 (m, 3 H), 5,67 (s, 2 H). (L27234-74)

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Ejemplo 10 Preparación del cloruro de (3,4-diclorofenil)-metasulfonilo

Cualquier experto en la materia puede preparar el compuesto del título mediante la modificación apropiada del procedimiento del ejemplo 8 como por ejemplo sustituyendo el cloruro de 2,3-diclorobencilo por el cloruro de 3,4-diclorobencilo como material de partida de la etapa 1.

Claims (33)

1. Procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula I:

IAr-R-SO_{2}-X

en la que:

Ar es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterocicloalquilo, formilo, ciano, nitro, OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi, haloalquilo C_{1}-C_{6}, perhaloalquilo C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, perhaloalcoxi C_{1}-C_{3}, NR^{1}R^{2}, NR^{1}COR^{3}, arilo, ariloxi, heteroarilo y heretoariloxi;

R es alquinelino C_{1}-C_{6};

R^{1} y R^{2} son cada uno, independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6,} y cicloalquilo C_{3}-C_{7}; o

R^{1} y R^{2} conjuntamente con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros;

R^{3} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; y

X es halógeno;

en el que el término "cicloalquilo" tal como se utilizó anteriormente se refiere a un resto hidrocarbonado monocíclico, bicíclico, tricíclico, fusionado, en puente, o espiro monovalente no aromático,

en el que uno o más anillos aromáticos pueden estar fusionados al resto hidrocarbonado no aromático; y en el que el término "heterocicloalquilo" tal como se utilizó anteriormente se refiere a un grupo cicloalquilo de 3 a 12 miembros en el que uno o más átomos pueden sustituirse por un heteroátomo de O, S, N o P y en el que uno o más anillos aromáticos pueden estar fusionados al resto heterocíclico no aromático;

que comprende:

(a)

hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II:

IIAr-R-L

en la que L es un grupo saliente, con una sal sulfito del metal del Grupo I o II opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase para formar un compuesto de la sal del ácido sulfónico de Fórmula III:

III(Ar-R-SO_{3}{}^{-1})_{q}M

en la que M es un ión metálico del grupo I o II;

en la que q es 1, en la que M es un ión metálico del grupo I y q es 2, en la que M es un ión metálico del grupo II;

(b)

hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula III con un ácido prótico para formar un compuesto del ácido sulfónico de Fórmula IV:

IVAr-R-SO_{3}H

y

(c)

hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula IV con un reactivo para sustitución de halógeno para formar dicho compuesto de Fórmula I.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha reacción de la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de transferencia de fase.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que la etapa (a) comprende asimismo aislar dicho compuesto de Fórmula III precipitando dicho compuesto de Fórmula III y opcionalmente filtrando el precipitado resultante.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha reacción de la etapa (a) se lleva a cabo en un disolvente que comprende agua.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que dicha precipitación se facilita:

(1)

tratando la mezcla de reacción de la etapa (a) con una sal de haluro metálico soluble en agua; o

(2)

añadiendo disolvente que no sea sustancialmente soluble en agua a la mezcla de reacción de la etapa (a); o ambos (1) y (2).

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que dicha sal de haluro metálico soluble en agua comprende NaCl.

7. Procedimiento según la reivindicación 5 ó 6, en el que dicho disolvente que no es sustancialmente soluble en agua comprende acetato de etilo.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho ácido prótico de la etapa (b) se selecciona de entre el grupo constituido por HCl, HBr, H_{3}PO_{4}, HNO_{3}, HClO_{4} y H_{2}SO_{4} o una combinación de los mismos.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicho ácido prótico comprende HCl.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que dicho ácido prótico comprende HCl.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicha reacción de la etapa (b) se lleva a cabo en un disolvente que comprende un alcohol.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el dicho alcohol comprende metanol.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que dicha etapa (b) comprende asimismo aislar dicho compuesto de Fórmula IV precipitando dicho compuesto de Fórmula IV, y filtrando opcionalmente el precipitado resultante.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que dicho reactivo para sustitución del halógeno se selecciona de entre el grupo constituido por SOCl_{2}, POCl_{3}, CCl_{4}/trifenilfosfina, cloruro de oxalilo y bromuro de oxalilo.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que dicho reactivo para sustitución del halógeno comprende cloruro de oxalilo.

16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que dicha reacción de la etapa (c) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de transferencia de acilo.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que dicho catalizador de transferencia de acilo comprende una amida terciaria.

18. Procedimiento de la reivindicación 16, en el que dicho catalizador de transferencia de acilo comprende N,N-dimetilformamida.

19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterocicloalquilo, formilo, ciano, nitro, OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi, haloalquilo C_{1}-C_{6}, perhaloalquilo C_{1}-C_{3} haloalcoxi C_{1}-C_{6}, perhaloalcoxi C_{1}-C_{3}, NR^{1}R^{2}, NR^{1}COR^{3}, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi.

20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que Ar es fenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perhaloalquilo C_{1}-C_{3}, formilo y arilalquiloxi.

21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en el que R es alquileno C_{1}-C_{4}.

22. Procedimiento según la reivindicación 21, en el que R es metileno.

23. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que L se selecciona de entre el grupo constituido por halógeno, OSO_{2}CH_{3}, OSO_{2}CF_{3} y OSO_{2}-arilo en el que arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C_{1}-C_{3} y halógeno.

24. Procedimiento según la reivindicación 23, en el que L es Cl.

25. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en el que M es el ión Na^{+} o el ión K^{+}.

26. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en el que X es Cl.

27. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que:

Ar es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perhaloalquilo C_{1}-C_{3}, formilo, arilalquiloxi, NR^{1}R^{2} y NR^{1}COR^{3};

R es metileno o etileno;

R^{1} y R^{2} son cada uno, independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{6};

R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{6};

X es Cl;

L es halógeno;

dicha sal de sulfito metálico de la etapa (a) es Na_{2}SO_{3};

dicho catalizador de transferencia de fase de la etapa (a) está presente;

dicho compuesto salino del ácido sulfónico de Fórmula III presenta la fórmula NaSO_{3}-R-Ar;

dicha etapa (a) comprende asimismo aislar dicho compuesto de Fórmula III;

dicha etapa (b) comprende asimismo aislar dicho compuesto de Fórmula IV; y

dicho reactivo para sustitución del halógeno de la etapa (c) es el cloruro de oxalilo.

28. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula I es cloruro de (3,4-diclorofenil)-metansulfonilo, cloruro de (2,6-dimetifenil)-metansulfonilo, cloruro de (2-metilfenil)-metansulfonilo, cloruro de (2,6-difluorofenil)-metansulfonilo, cloruro de 2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil-metansulfonilo, cloruro de 2,6-bis(trifluorometil)-fenil-metansulfonilo, cloruro de (2-trifluorometilfenil)-metansulfonilo, cloruro de (2-benciloxifenil)-metansulfonilo, cloruro de (2,3-diclorofenil)-metansulfonilo o cloruro de (2-formilfenil)-metansulfonilo.

29. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que el compuesto de Fórmula I, Ar, R y X se seleccionan según la tabla siguiente:

7

(Continuación)

8

30. Procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula IV:

IVAr-R-SO_{3}H

en la que:

Ar es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterocicloalquilo, formilo, ciano, nitro, OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi, haloalquilo C_{1}-C_{6}, perhaloalquilo C_{1}-C_{3}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, perhaloalcoxi C_{1}-C_{3}, NR^{1}R^{2}, NR^{1}COR^{3}, arilo, ariloxi, heteroarilo, y heteroariloxi;

R es alquilenilo C_{1}-C_{6};

R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{7}; o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros; y

R^{3} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{7};

en el que el término "cicloalquilo" tal como se utilizó anteriormente se refiere a un resto hidrocarbonado monocíclico, bicíclico, tricíclico, fusionado, en puente, o espiro monovalente no aromático, en el que uno o más anillos aromáticos pueden estar fusionados al resto hidrocarbonado no aromático; y en el que el término "heterocicloalquilo" tal como se utilizó anteriormente se refiere a un grupo cicloalquilo de 3 a 12 miembros en el que uno o más átomos pueden estar sustituidos por un heteroátomo de O, S, N o P, y en el que uno o más anillos aromáticos pueden estar fusionados al resto heterocíclico no aromático;

comprendiendo dicho procedimiento:

a)

hacer reaccionar en un disolvente un compuesto de Fórmula II:

IIAr-R-L

en la que L es un grupo saliente, con una sal sulfito de metal del grupo I o II opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase para formar un compuesto de sal de ácido sulfónico de Fórmula III:

III(Ar-R-SO_{3}{}^{-1})_{q}M

en la que M es un ión metálico del grupo I o II;

en la que q es 1, en la que M es un ión metálico del grupo I y q es 2, en la que M es un ión metálico del grupo II; y

b)

hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula III con un ácido prótico para formar dicho compuesto de Fórmula IV.

31. Procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula III:

III(Ar-R-SO_{3}{}^{-1})_{q}M

en la que

M es un ión metálico del grupo I o II, en la que q es 1, en la que M es un ión metálico del grupo I y q es 2, en la que M es un ión metálico del grupo II;

Ar es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterocicloalquilo, formilo, ciano, nitro, OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilalquiloxi, haloalquilo C_{1}-C_{6}, perhaloalquilo C_{1}-C_{3} haloalcoxi, C_{1}-C_{6}, perhaloalcoxi C_{1}-C_{3}, NR^{1}R^{2}, NR^{1}COR^{3}, arilo, ariloxi, heteroarilo, y heteroariloxi;

R es alquilenilo C_{1}-C_{6};

R_{1} y R_{2} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo constituido por H, alquilo, C_{1}-C_{6}, y cicloalquilo C_{3}-C_{7}; o

R^{1}R^{2} junto con el átomo de N al que están unidos forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros; y

R_{3} se selecciona de entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{7};

en el que el término "cicloalquilo" tal como se utilizó anteriormente se refiere a un resto hidrocarbonado monocíclico, bicíclico, tricíclico, fusionado, en puente, o espiro monovalente no aromático; en el que uno o más anillos aromáticos pueden estar fusionados al resto hidrocarbonado no aromático; y en el que el término "heterocicloalquilo" tal como se utilizó anteriormente se refiere a un grupo cicloalquilo de 3 a 12 miembros en el que uno o más átomos pueden sustituirse por un heteroátomo de O, S, N o P y en el que uno o más anillos aromáticos pueden estar fusionados al resto heterocíclico no aromático;

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comprendiendo dicho procedimiento:

hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II:

IIAr-R-L

en la que L es un grupo saliente, con una sal sulfito de metal del grupo I o II en presencia de un catalizador de transferencia de fase para formar una mezcla de reacción que contiene dicho compuesto de Fórmula III; y

aislar dicho compuesto de Fórmula III;

en el que dicho aislamiento se consigue precipitando dicho compuesto de Fórmula III en dicha mezcla de reacción;

en la que dicha precipitación se facilita:

(1)

tratando dicha mezcla de reacción con una sal de haluro de metal soluble en agua; o

(2)

añadiendo disolvente que no sea sustancialmente miscible con agua a dicha mezcla de reacción; o

ambos (1) y (2).

32. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, 30 ó 31, en el que Ar es fenilo sustituido con por lo menos un sustituyente en la posición 2 o en la posición 6.

33. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, 30 ó 31, en el que Ar es fenilo sustituido con sustituyentes en la posición 2 y en la posición 6.