ES2241303T3 - Derivados de difluorometoxibenceno y su uso como intermediarios. - Google Patents
Derivados de difluorometoxibenceno y su uso como intermediarios.Info
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Abstract
Un derivado difluorometoxibenceno representado por la siguiente fórmula (1): en donde Y es un grupo nitro o un grupo amino.
Description
Derivados de difluorometoxibenceno y su uso como
intermediarios.
La presente invención se relaciona con un
derivado difluorometoxibenceno.
En una publicación internacional, WO 97/29102, se
describe un ácido quinolonacarboxílico que tiene un grupo
ciclopropilo en la posición 1, un grupo isoindolinilo en la posición
7, y un grupo difluorometoxi en la posición 8, el cual es un agente
antibacterial sintético.
Sin embargo, en el método descrito para la
producción del ácido quinolonacarboxílico que dio lugar a la
anterior publicación de patente, la
2,6-difluoroanilina que es difícil de sintetizar y
de obtener industrialmente, tiene que ser utilizada como material de
partida; se emplean muchas etapas; se utiliza la azida de sodio,
explosiva; y se incluye la etapa de diazotización que es de baja
productividad. De este modo, la producción industrial del ácido
quinolonacarboxílico de acuerdo con el método anterior, presenta
muchos problemas en cuanto a costo y seguridad.
El documento del estado de la técnica JP
10-087584, describe a las
N-ciclopropilanilinas como intermediarias para la
producción de los ácidos quinolonacarboxílicos, las cuales se
obtienen por reacción de la
3,4-difluoro-2-fluor-metoxianilina
sustituida con el
1-alcoxi-1-trialquilsililoxiciclopropano,
para producir dichas N-ciclopropilanilinas.
El documento del estado de la técnica EP 0 572
259 A1 describe los derivados aminoquinilona utilizados como agentes
anti VIH. Un ejemplo es el ácido
1-etil-7-fluoro-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,
el cual se obtiene a través de la
3-fluoro-2-difluorometoxianilina
intermediaria. La
3-fluoro-2-difluorometoxianilina
se obtiene a partir de la
3-fluoro-2-difluorometoxiacetanilida
obtenida a partir del
2-fluoro-6-nitrofenol
a través del
2-acetilamino-6-fluorofenol.
Los presentes inventores hicieron estudios sobre
el intermediario del ácido quinolonacarboxílico y del proceso para
su producción. Como resultado, se encontró que utilizando un
2-difluorometoxi-3-bromonitrobenceno
(la cual es una sustancia nueva) como materia prima, reduciendo el
compuesto a la correspondiente anilina, sometiendo a la anilina a
ciclopropilación para sintetizar una
N-ciclopropilanilina, y haciéndola reaccionar con un
dialquil alcoximetilenmalonato representado por el dietil
etoximetilenmalonato, se forma el aducto correspondiente.
Sometiendo el aducto a una reacción de cierre de
anillo de acuerdo con un método conocido, puede derivarse fácilmente
un precursor del anterior ácido quinolonacarboxílico mencionado,
esto es, un alquil
1-ciclopropil-4-oxo-7-bromo-8-difluorometoxi-3-carboxilato.
Por lo tanto, se confirmó que los intermediarios
(2-difluorometoxi-3-bromonitrobenceno,
la correspondiente anilina y N-ciclopropilanilina)
son nuevos compuestos importantes para la producción a bajo costo
del derivado arriba mencionado del ácido quinolonacarboxílico, de
acuerdo con un método industrialmente satisfactorio y donde todos
son fácilmente sintetizados industrialmente. De este modo, se ha
completado la presente invención.
La presente invención provee un derivado
difluorometoxibenceno representado por la siguiente fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Y es un grupo nitro o un
grupo
amino.
La presente invención se describe en detalle más
abajo.
Para obtener el compuesto final deseado de la
presente invención, primero se sintetiza uno de los compuestos
objetivo de la presente invención, esto es, un
2-difluorometoxi-3-bromonitrobenceno
[un compuesto de fórmula (1) en donde Y es un grupo nitro]. A partir
de esta materia prima, puede utilizarse al
2-bromofenol de buena disponibilidad industrial.
Nitrando al 2-bromofenol de acuerdo con un método
conocido, se obtiene el
2-bromo-6-nitrofenol.
En la anterior nitración, se forman los isómeros
de posición del grupo nitro. Sin embargo, el
2-bromo-6-nitrofenol
deseado puede ser fácilmente aislado con un nivel de pureza alto,
utilizando un medio de purificación tal como destilación con vapor,
recristalización o similares.
El
2-bromo-6-nitrofenol
también puede obtenerse utilizando un o-nitrofenol
como material de partida y someterlo a halogenación. Otros
diferentes métodos también pueden ser utilizados. En la presente
invención, no existe restricción con respecto al método para obtener
al
2-bromo-6-nitrofenol.
Seguidamente, el
2-bromo-6-nitrofenol
reacciona con un agente de difluorometilación, por ejemplo,
clorodifluorometano, mediante el cual puede obtenerse un
2-difluorometoxi-3-bromonitrobenceno
[un compuesto de fórmula (1) en donde Y es un grupo nitro].
La anterior difluorometilación puede llevarse a
cabo por reacción del
2-bromo-6-nitrofenol
con un agente de difluorometilación (por ejemplo,
clorodifluorometano) en presencia de una base. En esta reacción,
pueden utilizarse solventes tales como un solvente halogenado (por
ejemplo, diclorometano o dicloroetano), un solvente del tipo éter
(por ejemplo, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano,
dimetoxietano o dietilén glicol dimetil éter), un solvente polar
aprótico (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida o
dimetilsulfóxido) o similares.
La temperatura de difluorometilación debe ser
temperatura ambiente o superior. La reacción puede llevarse a cabo
en un rango de temperatura hasta el punto de ebullición del solvente
utilizado, a presión normal. La reacción puede llevarse a cabo a la
presión que se genera espontáneamente en un recipiente cerrado. La
temperatura está específicamente entre la temperatura ambiente y
150ºC, preferiblemente entre 50 y 120ºC.
La cantidad del agente de difluorometilación (por
ejemplo, clorodifluorometano) utilizado está entre 1 y 20 moles,
preferiblemente 1 a 5 moles por mol de
2-bromo-6-nitrofenol.
La base utilizada puede ejemplificarse por bases inorgánicas tales
como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio,
carbonato de potasio y similares. Entre estos, se prefieren el
hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, o similares.
Incidentalmente, la difluorometilación puede
realizarse en presencia de un catalizador de transferencia de fase
tal como el bromuro de
tetra-n-butilamonio, cloruro de
benziltrimetilamonio o similares.
Seguidamente, el
2-difluorometoxi-3-bromonitrobenceno
obtenido anteriormente se reduce para obtener una
2-difluorometoxi-3-bromoanilina
[un compuesto de fórmula (1) en donde Y es un grupo amino], que es
uno de los compuestos objetivo de la presente invención. Puede
utilizarse una técnica conocida en esta reacción de reducción.
Puede utilizarse específicamente la reducción
utilizando un metal (por ejemplo, hierro en polvo, zinc o estaño);
reducción catalítica; reducción utilizando un hidruro metálico (por
ejemplo, hidruro de litio y aluminio o hidruro de boro y sodio); o
hacerse la reducción utilizando un compuesto de azufre (por ejemplo,
hidrosulfuro de sodio o ditionito de sodio). Se prefiere la
reducción utilizando hierro en polvo.
La
2-difluorometoxi-3-bromoanilina
obtenida se somete a ciclopropilación, por medio de la cual puede
sintetizarse una
N-ciclopropil-2-difluorometoxi-3-bromoanilina
[un compuesto de fórmula (3) en donde R es un átomo de hidrógeno].
La ciclopropilación puede realizarse, como se reporta en J. Chem.
Comm. 897 (1987), haciendo reaccionar la
2-difluorometoxi-3-halógenoanilina
con
1-bromo-1-etoxiciclopropano,
y luego haciendo reaccionar el producto de reacción con hidruro de
boro y sodio y eterato de trifluoruro de sodio.
O bien , la ciclopropilación puede realizarse,
como se describe en
JP-A-10-87584,
haciendo reaccionar la
2-diflurometoxi-3-bromoanilina
con un
1-alcoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano
(por ejemplo,
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano)
en presencia de un ácido orgánico (por ejemplo, ácido fórmico o
ácido acético), o de un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido
clorhídrico o ácido sulfúrico) en un solvente tipo alcohol ya sea de
cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, y luego la
reacción del producto de reacción con, por ejemplo, hidruro de boro
y sodio, preferiblemente en presencia de eterato de trifluoruro de
boro o similares.
Incidentalmente, donde se adopte, por ejemplo, la
reacción anteriormente mencionada de la
2-difluorometoxi-3-bromoanilina
con
1-alcoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano
(por ejemplo,
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano),
se obtiene un derivado de
N-(1-alcoxiciclopropil)-2-difluorometoxi-3-bromoanilina
representado por la fórmula (2):
En la anterior fórmula (2) R^{1} es un grupo
alquilo inferior, específicamente un grupo alquilo alicíclico o de
cadena recta o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono. Este R^{1} puede convertirse en un grupo alquilo derivado
del solvente utilizado, cuando ocurre un intercambio de solvente en
la reacción entre la
2-difluorometoxi-3-bromoanilina
y el
1-alcoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano.
La
N-ciclopropil-2-difluoro-metoxi-3-bromoanilina
así obtenida puede convertirse, por reacción con un dialquil
alcoximetilénmalonato representado por el dietil
alcoximetilénmalonato, en un dialquil
N-ciclopropilanilinometilénmalonato, esto es, un
compuesto de fórmula (3), en donde R es un residuo representado por
la siguiente fórmula (4):
(4)-CH=C(CO_{2}R^{2})_{2}
En esta reacción, tiene lugar una
desalcohoxilación simplemente por la mezcla y el calentamiento de la
N-ciclopropil-2-difluorometoxi-3-bromoanilina
y el dialquil alcoximetilénmalonato, y puede obtenerse uno de los
compuestos objetivo con un alto rendimiento.
En la fórmula anterior (4), R^{2} es un grupo
alquilo inferior, específicamente un grupo alquilo de cadena
ramificada o cadena recta que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Por lo
tanto, como el dialquil alcoximetilénmalonato utilizable en la
anterior reacción, pueden mencionarse, por ejemplo, dietil
etoximetilénmalonato, dietil metoximetilénmalonato, dimetil
metoximetilénmalonato, dietil propoximetilénmalonato, dietil
butoximetilénmalonato, dimetil etoximetilénmalonato, dipropil
metoximetilénmalonato, dimetil propoximetilénmalonato y dibutil
butoximetilénmalonato.
En la anterior reacción, la cantidad de dialquil
alcoximetilénmalonato utilizado puede ser, por ejemplo, 1,0 a 10,0
moles, preferiblemente 1,0 a 15,0 moles por mol de la
N-ciclopropil-2-difluorometoxi-3-bromoanilina.
El dialquil
N-ciclopropilanilinometilénmalonato así obtenido [un
compuesto de fórmula (3) en donde R es un residuo representado por
la fórmula (4)] es fácilmente sometido a cierre de anillo por
reacción con ácido polifosfórico, éster del ácido polifosfórico o
similares, de acuerdo con un método conocido, y puede ser fácilmente
convertido en un éster del ácido
1-ciclopropil-4-oxo-7-halógeno-8-difluorometoxi-3-carboxílico,
el cual es un importante precursor para un agente antibacterial
sintético que tenga un grupo isoindolinilo en la posición 7.
A continuación, la presente invención se describe
en más detalle por medio de Ejemplos.
Ejemplo de referencia
1
Se colocaron 51,9 g (0,3 mol) de
2-bromofenol y 300 ml de ácido acético en un balón
de cuatro bocas de 1 litro, provisto con un condenador de reflujo,
un agitador y un termómetro. A estos se añadieron gota a gota 29,7 g
(0,33 mol) de ácido nítrico al 70% a una temperatura de 15ºC o
menor, con enfriamiento por hielo. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura de 10ºC o menor, durante 1 hora, y se vertió en 600 ml
de agua. La mezcla se sometió a extracción con 400 ml de éter. La
capa de éter se lavó con 150 ml de agua. La capa de éter se sometió
a destilación. El residuo se transfirió a un balón de 1 litro
provisto con un agitador y un aparato de destilación. Se realizó una
destilación azeotrópica mientras se añadía el agua gradualmente. La
cantidad de agua que se requirió para la destilación azeotrópica fue
de 2.100 ml. El destilado obtenido se sometió a extracción dos veces
usando 500 ml de éter. La capa de éter se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se sometió a destilación para remover el éter. El
producto crudo resultante se mezcló con 10 ml de etanol. La mezcla
se calentó y luego se le permitió enfriarse. Los cristales formados
se recolectaron por filtración y luego se secaron para obtener 22,3
g de
2-bromo-6-nitrofenol
(rendimiento: 34,1%, pureza: 99,6%).
Se colocaron dentro de un balón de cuatro bocas
de 200 ml provisto con un condensador de reflujo, un agitador y un
termómetro, 4,36 g (0,02 mol) de
2-bromo-6-nitrofenol,
16,7 g (0,1 mol) de hidróxido de sodio al 24%, 20 ml de
1,4-dioxano y 7 ml de agua. La mezcla se calentó a
80ºC. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 11 horas con
calentamiento mientras se le introducía clorodifluorometano (flon
22) con ayuda de una bomba. La mezcla de reacción se enfrió y luego
se la sometió a extracción dos veces, utilizando cada vez 20 ml de
éter. Se lavó la capa de éter con 20 ml de hidróxido de sodio al 12%
y luego con el mismo volumen de agua. Luego se secó la capa de éter
sobre sulfato de sodio anhidro y se la sometió a destilación para
obtener 1,79 g de
3-bromo-2-difluorometoxinitrobenceno
(rendimiento: 33,4%, pureza: 98,8%). Al lavado con hidróxido de
sodio se le añadió ácido clorhídrico para convertir el lavado en
ácido, y el precipitado resultante se sometió a extracción con éter,
para recuperar 2,2 g de
2-bromo-6-nitrofenol
que no reaccionó (tasa de recuperación: 50%).
Datos obtenidos para el
3-bromo-2-difluorometoxinitrobenceno.
- Punto de fusión:
- 43 a 45^{o}C
- IR (KBr, cm^{-1}):
- 1520, 1350 (NO_{2}), 1040-1160 (CF_{2})
- Masa (m/e):
- 267, 269 (1:1, M^{+}), 217, 219 (M^{+}-CF_{2}), 200, 202 (M^{+}-OCHF_{2})
- RMN-H^{1} (\delta, CDCl_{3}):
- 6,60 (t, 1H, J=74 Hz, OC\underline{H}F_{2}), 7,1-8,1 (m, 3H, protones aromáticos).
Se colocaron dentro de un balón de cuatro bocas
de 100 ml provisto con un condensador de reflujo, un agitador y un
termómetro, 0,95 g (17,0 mmol) de un polvo de hierro, 0,11 g (1,0
mmol) de ácido sulfúrico al 98%, 15 ml de agua y 1,62 g (6,0 mmol)
de
3-bromo-2-difluorometoxinitrobenceno.
La mezcla se calentó en baño de aceite y se mantuvo a reflujo
durante 2 horas. Después de que se completó la reacción, se realizó
una destilación azeotrópica mientras se añadían gradualmente 220 ml
de agua. El destilado se sometió a extracción dos veces, utilizando
cada vez 100 ml de éter. Se secó la capa de éter sobre sulfato de
sodio anhidro y se la sometió a destilación. El residuo fue
destilado al vacío para obtener 0,94 g de
3-bromo-2-difluorometoxianilina
(rendimiento: 65,4%, pureza: 98,5%).
Datos obtenidos para el
3-bromo-2-difluorometoxianilina.
- Punto de ebullición:
- 135 a 140^{o}C / 9 mm Hg (micro destilación, temperatura externa)
- IR (limpio, cm^{-1}):
- 3200-3500 (NH_{2}), 1000-1160 (CF_{2})
- Masa (m/e):
- 237, 239 (1:1, M^{+}), 197, 199 (M^{+}-2HF), 187, 189 (M^{+}-CF_{2})
- RMN-H^{1} (\delta, CDCl_{3}):
- 3,6-4,7 (s ancha, 2H, N\underline{H}_{2}), 6,46 (t, 1H, J=75 Hz, OC\underline{H}F_{2}), 6,5-7,2 (m, 3H, protones aromáticos).
Se colocaron dentro de un balón de tres bocas de
50 ml, provisto con un condensador de reflujo, un agitador magnético
y un termómetro, 0,88 g (3,7 mmol) de
3-bromo-2-difluorometoxianilina,
0,75 g (4,4 mmol) de
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano,
0,67 g (11,2 mmol) de ácido acético y 8 ml de metanol. La mezcla se
calentó en un baño de aceite y se mantuvo a reflujo durante 6 horas.
Luego se le añadieron 0,32 g (1,9 mmol) de
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano,
seguido de reflujo durante 12 horas. Después de que se completó la
reacción, se removieron el metanol y el ácido acético por
destilación al vacío utilizando un rotaevaporador, para obtener 1,00
g de
1-(3-bromo-2-difluorometoxi)anilino-1-metoxiciclopropano
(rendimiento: 87,8%, pureza: 92,3%), como una sustancia
aceitosa.
Datos obtenidos para el
1-(3-bromo-2-difluorometoxi)anilino-1-metoxiciclopropano.
- Masa (m/e):
- 307, 309 (1:1, M^{+}), 257, 259 (M^{+}-CF_{2})
- RMN-H^{1} (\delta, CDCl_{3}):
- 0,7-1,3 (4H, m, -C\underline{H}_{2}C\underline{H}_{2}), 3,26 (3H, s, OC\underline{H}_{3}), 5,1-5,8 (s ancha,1H, N\underline{H}), 6,48 (t, 1H, J=75 Hz, OC\underline{H}F_{2}), 6,7-7,4 (m, 3H, protones aromáticos).
Se colocaron dentro de un balón de tres bocas de
50 ml provisto con un condensador de reflujo, un agitador magnético
y un termómetro, 0,16 g (4,2 mmol) de hidruro de boro y sodio, y 8
ml de tetrahidrofurano anhidro. El interior del balón se purgó con
nitrógeno, y el contenido del balón se enfrió con hielo. Al
contenido se le añadió gota a gota, 0,6 g (4,2 mmol) del complejo
trifluoruro de boro-tetrahidrofurano a 5ºC. La
mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 2 horas. Luego se añadió
gota a gota, a la misma temperatura, una solución de 1,00 (3,3 mmol)
de
1-(3-bromo-2-difluorometoxi)anlino-1-metoxi-ciclopropano
del crudo obtenido en el Ejemplo 3, disuelto en 2 ml de
tetrahidrofurano. La mezcla se calentó, y se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora, y luego a 60ºC durante 2,5 horas. Luego se
colocaron 0,1 g (2,8 mmol) de hidruro de boro y sodio y 0,4 g (2,8
mmol) del complejo trifluoruro de
boro-tetrahidrofurano en ese orden, seguido por
agitación a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y
se vertió en agua. La mezcla se sometió a extracción dos veces, cada
una utilizando 10 ml de éter. El residuo se sometió a destilación al
vacío para obtener 0,39 g de
N-ciclopropil-2-difluorometoxi-3-bromo-anilina
(rendimiento: 42,3%, pureza: 96,4%).
Datos obtenidos para
N-ciclopropil-2-difluorometoxi-3-bromoanilina.
- Punto de ebullición:
- 145 a 150^{o}C / 5 mm Hg (micro destilación, temperatura externa)
- IR (limpio, cm^{-1}):
- 3450 (NH), 1000-1160 (CF_{2})
- Masa (m/e):
- 277, 279 (1:1, M^{+}), 210, 212 (M^{+}-CHF_{2}O)
- RMN-H^{1} (\delta, CDCl_{3}):
- 0,4-0,9 (4H, m, -C\underline{H}_{2}C\underline{H}_{2}), 2,1-2,7 (1H,m, NC\underline{H}), 4,5-4,8 (s ancha,1H, N\underline{H}), 6,41 (t, 1H, J=75 Hz, OC\underline{H}F_{2}), 6,7-7,4 (m, 3H, protones aromáticos).
Se colocaron dentro de un balón de fondo redondo
de 25 ml provisto con un aparato de destilación y un agitador
magnético, 0,28 g (1,0 mmol) de
N-ciclopropil-2-difluorometoxi-3-bromoanilina
obtenida en el Ejemplo 4, y 1,08 g (5,0 mmol) dietil
etoximetilénmalonato. La mezcla se agitó con calentamiento sobre un
baño de aceite a 140ºC durante 30 minutos. Durante este período el
etanol se evaporó gradualmente. La temperatura del baño de aceite se
incrementó a 160ºC y se mantuvo la agitación durante 1 hora. Luego,
la misma operación se realizó a 180ºC durante 4,5 horas. La mezcla
de reacción se enfrió y se la sometió a cromatografía en columna
[material de empaque: Wako Gel C-60, eluyente:
n-hexano/acetato de etilo (8:1)] para remover las
sustancias coloreadas. Luego, se removió el solvente por destilación
para obtener 1,3 g de una sustancia aceitosa de color amarillo
claro. La sustancia aceitosa se transfirió a un aparato de micro
destilación, y se la calentó al vacío (1 mm Hg) sobre un baño de
aceite de 140 a 150ºC para destilar el dietil etoximetilénmalonato
que no reaccionó, por lo cual se obtuvieron, como un residuo
aceitoso, 180 mg de dietil
N-ciclopropil-2-difluorometoxi-3-bromoanilinometilénmalonato
(rendimiento: 40,2%, pureza: 97,6%).
Datos obtenidos para el dietil
N-ciclopropil-2-difluorometoxi-3-bromoanilinometilénmalonato.
- Masa (m/e):
- 449, 447 (1:1, M^{+})
- RMN-H^{1} (\delta, CDCl_{3}):
- 0,6-0,8 (4H, m, -C\underline{H}_{2}C\underline{H}_{2}), 1,08 (3H, t, J=7,0 Hz, C\underline{H}_{3}), 1,25 (t, 3H, J=7,0 Hz, C\underline{H}_{3}), 3,71 (q, 2H, J=7,0 Hz, C\underline{H}_{2}), 4,10 (q, 2H, J=7,0 Hz, C\underline{H}_{2}), 6,65 (t, 1H, J=73 Hz, CHF_{2}), 7,64(s, 1H, C=C\underline{H}), 6,9-7,5 (m, 2H, protones aromáticos).
Se colocaron dentro de un balón de cuatro bocas
de 1 litro, provisto con un condensador de reflujo, un agitador y un
termómetro, 53,0 g (0,24 mol) de
2-bromo-6-nitrofenol,
40,5 g (0,49 mol) de hidróxido de sodio al 48%, 240 ml de
1,3-dimetilimidazolidina-2-ona
y 40,5 g de agua. La mezcla se calentó a 80ºC y se agitó a la misma
temperatura durante 1,5 horas con calentamiento, mientras se le
introducía clorodifluorometano (flon 22) con ayuda de una bomba.
Luego, mientras se añadían 20,0 g de hidróxido de sodio al 48% en
siete porciones, se continuó la introducción de gas flon a la misma
temperatura durante 7,5 horas. La cantidad total de gas flon
introducida fue de 242,3 g (2,80 mol). La mezcla de reacción se
enfrió. Luego se añadieron 26,0 g de hidróxido de sodio al 48%, 1
litro de agua y 500 ml de éter, y se realizo la extracción y
separación de capas. La capa orgánica se separó, y se sometió la
capa acuosa a una nueva extracción usando 500 ml de éter. Las capas
de éter se combinaron y se lavaron con 500 ml de agua dos veces. La
capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
sometió a destilación para remover el solvente y obtener 45,4 g de
3-bromo-2-difluorometoxinitrobenceno
(rendimiento: 70,6%, pureza: 98,1%).
Se colocaron dentro de un balón de cuatro bocas
de 300 ml, provisto con un condensador de reflujo, un agitador y un
termómetro, 6,56 g de hierro en polvo, 0,49 g (4,7 mmol) de ácido
sulfúrico al 95% y 50 ml de agua. La mezcla se calentó a 80ºC sobre
un baño de aceite. Luego se añadieron lentamente, entre 80 a 85ºC,
12,54 g (0,047 mol) de
3-bromo-2-difluorometoxinitrobenceno.
La temperatura se incremento y el reflujo se realizó a 100ºC durante
2 horas con calentamiento. Después de completar la reacción, se
llevo a cabo una destilación azeotrópica mientras se añadían
gradualmente 200 ml de agua. El destilado se sometió a extracción 2
veces usando cada vez 30 ml de diclorometano. La capa orgánica se
secó sobre sulfato de sodio anhidro y se la sometió a destilación
par remover el solvente y obtener 8,09 g de
3-bromo-2-difluorometoxianilina
(rendimiento: 72,4%, pureza: 99,7%).
Se colocaron dentro de un balón de tres bocas de
200 ml, provisto con un condensador de reflujo, un agitador
magnético y un termómetro, 8,09 g (0,034 mmol) de
3-bromo-2-difluorometoxianilina,
8,54 g (0,049 mol) de
1-etoxi-1-trimetilsililoxiciclopropano,
6,54 g (0,109 mol) de ácido acético y 36 ml de metanol. La mezcla se
calentó en un baño de aceite y se mantuvo a reflujo durante 10
horas. Después de completarse la reacción, se removieron el metanol
y el ácido acético por destilación al vacío utilizando un
rotaevaporador para obtener, 11,48 g de
1-(3-bromo-2-difluorometoxi)anilino-1-metoxiciclopropano
como una sustancia aceitosa de color amarillo claro.
Se colocaron 1,67 g (0,044 mol) de hidruro de
boro y sodio y 15 ml de tetrahidrofurano anhidro en un balón de
cuatro bocas de 200 ml provisto con un condensador de reflujo, un
agitador y un termómetro. El balón se purgó con nitrógeno y su
contenido se enfrió con hielo. Luego se añadieron gota a gota, a
5ºC, 6,22 g (0,044 mmol) del complejo trifluoruro de
boro-tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se
agitó entre 0 a 5ºC durante 2,5 horas, y luego a 60ºC durante 15
horas. Se formó
N-ciclopropil-2-difluorometoxi-3-bromoanilina
(un compuesto objetivo) con un rendimiento del 50,5%.
Se colocaron 1,93 g (0,051 mol) de hidruro de
boro y sodio, y 15 ml de tetrahidrofurano en un balón de tres bocas
de 50 ml provisto con un agitador y un termómetro igual como se
mencionó antes. El balón se purgó con nitrógeno y su contenido se
enfrió con hielo. Luego se añadieron gota a gota, a 5ºC, 7,04 g
(0,050 mmol) del complejo trifluoruro de boro - tetrahidrofurano. La
mezcla de reacción se agitó entre 0 a 5ºC durante 1 horas. La mezcla
resultante se añadió a la mezcla de reacción obtenida antes, seguido
por agitación a 60ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se
enfrió y se vertió en 200 ml de agua. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas y luego se sometió a extracción
utilizando 200 ml de éter. La capa de éter se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y se la sometió a destilación para remover el solvente
y obtener 7,82 g de
N-ciclopropil-2-difluorometoxi-3-bromoanilina
(rendimiento: 82,7% con relación a la materia prima utilizada en el
Ejemplo 8, pureza: 95,4%).
Se colocaron en un balón fondo redondo de 50 ml
provisto con un aparato de destilación y un agitador magnético, 3,33
g (0,012 mol) de
N-ciclopropil-2-difluorometoxi-3-bromoanilina
y 3,11 g (0,0144 mol) de dietil etoximetilénmalonato. La mezcla se
agitó en un baño de aceite a 150ºC durante 1,5 horas. Durante este
período, el etanol se evaporó gradualmente. La temperatura de
reacción se incrementó a 170ºC, y se realizó agitación durante 13,5
horas mientras que el gas nitrógeno se introdujo en su interior. La
mezcla de reacción se enfrió para obtener una sustancia aceitosa de
color café. Esta sustancia se analizó por cromatografía de gases.
Como resultado, la sustancia contenía 10,8% (como porcentaje de
área) de dietil etoximetilénmalonato y 86,6% de, como un compuesto
objetivo, dietil
N-ciclopropil-2-difluorometoxi-3-bromoanilinometilénmalonato.
Ejemplo de referencia
2
Se colocaron 26 g de ácido polifosfórico en un
balón de cuatro bocas de 200 ml, provisto con un condensador de
reflujo, un agitador y un termómetro. La mezcla se calentó a 60ºC.
Luego se añadió gota a gota, entre 55 a 60ºC, el dietil
N-ciclopropil-2-difluorometoxi-3-bromoanilinometilénmalonato
obtenido en el Ejemplo 10, disuelto en 0,8 g de tolueno. La mezcla
se calentó con agitación, y se agitó entre 90 a 95ºC durante 2
horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en 100 ml de
agua, y se agitó la mezcla durante 1 hora. Los cristales resultantes
se recolectaron por filtración, se lavaron con agua, y se secaron
para obtener 3,98 g de cristales crudos. Se añadieron 30 ml de
etanol a los cristales crudos. La mezcla se puso a reflujo con
calentamiento, se enfrió y se filtró. La sustancia recolectada se
secó para obtener 2,12 g de etil
7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinilinacarboxilato
(rendimiento: 43,9% relativo a la materia prima utilizada en el
Ejemplo 10). El punto de fusión fue de 252,6ºC.
El IR y el espectro de RMN del compuesto obtenido
están de acuerdo con aquellos descritos en la publicación de la
patente, WO 97/29102.
Como se describió antes, la presente invención
proporciona, a partir de un fenol halogenado o un nitrofenol (cada
uno es una materia prima industrialmente económica y fácil de
producir), un intermediario utilizado para la producción de
N-ciclopropil-2-difluorometoxi-3-bromoanilina,
la cual es una sustancia novedosa no descrita en ninguna literatura,
y un importante intermediario para producir, industrialmente y a
bajo costo, un agente antibacterial sintético que tiene un grupo
isoindolinilo, un grupo ciclopropilo y un grupo difluorometoxi.
Claims (1)
1. Un derivado difluorometoxibenceno representado
por la siguiente fórmula (1):
en donde Y es un grupo nitro o un grupo
amino.
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