JP2993316B2 - アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤 - Google Patents

アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤

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JP2993316B2
JP2993316B2 JP5122582A JP12258293A JP2993316B2 JP 2993316 B2 JP2993316 B2 JP 2993316B2 JP 5122582 A JP5122582 A JP 5122582A JP 12258293 A JP12258293 A JP 12258293A JP 2993316 B2 JP2993316 B2 JP 2993316B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒト免疫不全ウイルス
（以下、ＨＩＶと言う）の増殖を阻害する新規なアリー
ル基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体、ある
いは薬理上許容されるその塩又はそのエステル及びそれ
を有効成分とするエイズ治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＨＩＶは、主としてＣＤ4 陽性リンパ球
（ヘルパー／インデューサー）に感染し、徐々にその細
胞数を減少させ、ついには重篤な後天性免疫不全症候群
（以下、エイズという）を惹起する。これまでエイズの
治療のために多くの努力がなされているが、ワクチンの
開発は困難を極め、抗ウイルス剤の開発が期待されてい
る。しかし、現在認可されているウイルス固有の逆転写
酵素に阻害作用を有する抗ウイルス剤は、エイズ患者に
延命効果をもたらすが完治には到っていない。しかも、
これらの阻害剤は、骨髄障害や消化器障害等の副作用が
強く、また長期投与患者から薬剤耐性ウイルスが高頻度
に分離される等の問題点が多く、新たな薬物と多剤併用
療法の開発が急がれている。
【０００３】最近、キノロン骨格を有する合成抗菌剤オ
フロキサシンの光学活性体であるＤＲ−３３５５につい
て抗ＨＩＶ活性が報告されている（J. Nozaki, Renard
ら、AIDS ４，1283 (1990) ）が、本発明者らは、ＤＲ
−３３５５を後記 R. Pauwelなどの方法によりＨＩＶ感
染細胞に対して細胞障害抑制活性を調べたところ抗ＨＩ
Ｖ活性は認められなかった。また、ノルフロキサシン、
エノキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシ
ン、ジフロキサシン、トスフロキサシン等についても抗
ＨＩＶ活性が述べられている（ＷＯ９０／１３５４２）
が、これらの化合物についても同様に抗ＨＩＶ活性は認
められなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、各種キ
ノロン誘導体について、抗ＨＩＶ活性を検討してきたと
ころ、分子内にアリール基又は複素芳香環基で置換され
た環状ジアミン類を導入することによって脂溶性を高め
て、抗菌活性を弱くしたキノロン誘導体が、ＨＩＶ感染
細胞に対して特異的にＨＩＶの増殖を抑制し、さらにＨ
ＩＶによる細胞変性効果（ＣＰＥ）を抑制する活性を有
することを見い出し、本発明を完成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ
ａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）で表わされるアリール基又
は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体、あるいは薬
理上許容されるその塩又はそのエステルであり、
【０００６】
【化９】
【０００７】〔式中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を
示す。Ｙは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
アミノ基、モノもしくはジ低級アルキル置換アミノ基又
はモノもしくはジアラルキル置換アミノ基を示す。Ｚは
カルボキシ基又は５−テトラゾリル基を示す。Ｑは窒素
原子又は式（ｄ）を示す。
【０００８】
【化１０】
【０００９】（式ｄ中、Ｒ2 はハロゲンで置換されてい
てもよい低級アルコキシ基、ハロゲンで置換されていて
もよい低級アルキル基、水素原子又はハロゲン原子を示
す） Ｗは酸素原子又は硫黄原子を示す。Ｔは低級アルキルで
置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ4 のアルキレン基又は低
級アルキルで置換されていてもよいＣ2 〜Ｃ4 のアルケ
ニレン基を示す。Ｒ1 は水素原子；置換又は非置換の低
級アルキル基、該低級アルキル基の置換基は、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルカノイルオキシ、シ
クロアルキル、式（ｅ）で示されるアミノ、
【００１０】
【化１１】
【００１１】（式ｅ中、Ｒ9 及びＲ10は、それぞれ水素
原子又は低級アルキル基を示すか、あるいはＲ9 とＲ10
とが一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に、場
合によってはさらにＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原
子を含む３〜７員の複素飽和単環を形成してもよい）あ
るいは後記Ｒ0 で置換されていてもよいアリール又はＲ
0 で置換されていてもよいＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘ
テロ原子を１もしくは２個含む５員もしくは６員の複素
芳香単環又はＲ0 で置換されていてもよいこれらの複素
芳香単環とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環であ
る；ハロゲンで置換されていてもよい低級アルケニル
基；低級アルキニル基；アミノ基；モノもしくはジ低級
アルキル置換アミノ基；ハロゲンで置換されていてもよ
いシクロアルキル基；低級アルコキシ基；あるいは後記
Ｒ0 で置換されていてもよいアリール基又はＲ0 で置換
されていてもよいＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子
を１もしくは２個含む５員もしくは６員の複素芳香単環
基、又はＲ0 で置換されていてもよいこれらの複素芳香
単環とベンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基を示
す。
【００１２】さらに、Ｒ1 とＱにおける式（ｄ）のＲ2
とが一緒になって式（ｆ）を示してもよく、
【化１２】
【００１３】（式ｆ中、Ａは水素原子、又はハロゲン、
ヒドロキシもしくは低級アルコキシで置換されていても
よい低級アルキル基を示し；Ｇは窒素原子又は式（ｇ）
で示される基を示し；
【００１４】
【化１３】
【００１５】Ｇ1 はメチレン基、カルボニル基、酸素原
子、又は−Ｎ（Ｒ11）−を示し、Ｒ11は水素原子又は低
級アルキル基を示し；ｐは０又は１を示す）。Ｒは式
（ｈ）又は式（ｉ）で示される基である。
【００１６】
【化１４】
【００１７】（式ｈ及び式ｉ中、Ｒ3 及びＲ6 はＲ0 で
置換されていてもよいアリール基又はＲ0 で置換されて
いてもよいＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１も
しくは２個含む５員もしくは６員の複素芳香単環基又は
Ｒ0 で置換されていてもよいこれらの複素芳香単環とベ
ンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環基を示す（ただ
し、Ｒ1 とＱにおける式（ｄ）のＲ2 とが一緒になっ
て、式（ｆ）を形成するときは、Ｒ3 はアリール基では
ない）、Ｒ0 はハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ、
アミノ、及びモノもしくはジ低級アルキル置換アミノ基
から選ばれる基を示す（ただし、Ｒ1 がフェニル基のと
き、Ｒ0 はアミノ又はモノもしくはジ低級アルキルアミ
ノ基ではない）；Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ7 はそれぞれ水素原
子又は低級アルキル基を示し；Ｒ8 は水素原子、低級ア
ルキル基、水酸基又は低級アルコキシ基を示し；ｎは１
又は２を示し；ｍは０又は１を示し；ｎ’は１又は２を
示し；ｎ”は１，２，３又は４を示す）〕並びに前記式
（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）で示される化合物、あ
るいは薬理上許容されるその塩又はそのエステルを有効
成分として含有するエイズ治療剤である。
【００１８】一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）で
示される化合物には、一般式（Ｉａ−１）、（Ｉｂ−
１）及び（Ｉｃ−１）、並びに一般式（Ｉａ−２）、
（Ｉｂ−２）及び（Ｉｃ−２）で示される化合物が包含
される。
【００１９】
【化１５】
【００２０】（前記の各一般式において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、
Ｗ、Ｑ、Ｔ、Ｒ1 及びＲ3 〜Ｒ8 、並びに、ｍ、ｎ、
ｎ’及びｎ”は前述と同意義である。）さらに、一般式
（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）で示される化合物に
は、好適な化合物として一般式（Ｉａ−３）、（Ｉｂ−
３）及び（Ｉｃ−３）、一般式（Ｉａ−４）、（Ｉｂ−
４）及び（Ｉｃ−４）、一般式（Ｉａ−５）、（Ｉｂ−
５）及び（Ｉｃ−５）、並びに一般式（Ｉａ−６）及び
（Ｉａ−７）で示される化合物が包含される。
【００２１】
【化１６】
【００２２】
【化１７】
【００２３】
【化１８】
【００２４】（前記の各一般式において、Ａ、Ｘ、Ｙ、
Ｚ、Ｗ、Ｒ、Ｔ及びＲ1 は前述と同意義であり、また、
−ＯＲ12は、ハロゲン（特にフッ素）で置換されていて
もよい低級アルコキシ基、特にジフルオロメトキシ基を
示し、Ｒ13は水素原子、ハロゲン原子、又はフッ素で置
換されていてもよい低級アルキル基を示し、さらに、
Ａ’は水素原子、又はハロゲン（特にフッ素）で置換さ
れていてもよい低級アルキル基を示す。）
【００２５】本発明では、一般式（Ｉａ−３）、（Ｉｂ
−３）、（Ｉｃ−３）及び（Ｉａ−６）で示される化合
物が好ましく、特に一般式（Ｉａ−３）及びＡ’がフッ
素で置換された低級アルキル基である一般式（Ｉａ−
６）で示される化合物が好適である。
【００２６】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）
におけるＸのハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭
素又はヨウ素を挙げることができ、Ｘは水素、フッ素及
び塩素が好ましく、特にフッ素及び塩素が好適であり、
より好適にはフッ素である。
【００２７】前記の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ
ｃ）におけるＹとしては、水素原子；フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルのようなＣ
1 〜Ｃ4 の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基；アミノ
基；メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イ
ソプロピルアミノ、ブチルアミノのようなモノＣ1 〜Ｃ
4 アルキルアミノ基；ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチ
ルアミノのようなジＣ1 〜Ｃ4 アルキルアミノ基；ベン
ジルアミノ、フェニルエチルアミノのようなモノアラル
キルアミノ基；又はジベンシルアミノ、ジ（フェニルエ
チル）アミノのようなジアラルキルアミノ基を挙げるこ
とができる。前記のＹとしては、水素、フッ素、アミ
ノ、メチル及びエチルが好ましく、特に水素、フッ素、
アミノ及びメチルが好適であり、より好適には水素であ
る。
【００２８】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｃ）における
Ｚとしては、保護されていてもよいカルボキシ基又は５
−テトラゾリル基である。カルボキシ基の保護基として
は、後に例示するようなＣ1 〜Ｃ4 アルキル、アラルキ
ル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルカノイルオキシアルキル、Ｃ1 〜Ｃ
4 アルコキシカルボニルオキシアルキル、Ｎ，Ｎ−ジア
ルキル置換アミノカルボニルアルキル、Ｎ，Ｎ−ジアル
キル置換アミノアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１
もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複
素飽和単環基置換のアルキル、又は（５−メチルもしく
は５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル）メチルを挙げることができる。前記のＺとし
ては、カルボキシ基が好ましい。
【００２９】また、前記一般式（Ｉｂ）におけるＷは、
酸素原子又は硫黄原子であるが、特に硫黄原子が好適で
ある。前記の一般式（Ｉｃ）におけるＴとしては、メチ
レン、エチリデン〔−ＣＨ（ＣＨ3 ）−〕、エチレン、
トリメチレン、プロピレン、テトラメチレンのようなＣ
1 〜Ｃ4 アルキルで置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ4 ア
ルキレン基、又は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3 ）＝Ｃ
Ｈ−のようなＣ1 〜Ｃ4 アルキルで置換されていてもよ
いＣ2 〜Ｃ4 アルケニレン基が挙げられる。Ｔとして
は、エチリデン、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−Ｃ（ＣＨ3 ）＝
ＣＨ−が好ましく、特にエチリデンが好適である。
【００３０】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）
におけるＱが式（ｄ）で示されるＲ2 のハロゲン原子と
しては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられ、好
ましくはフッ素及び塩素である。Ｒ2 のハロゲンで置換
されていてもよい低級アルキル基としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチルのようなＣ1 〜
Ｃ4 アルキル基；フルオロメチル、ジフルオロメチル、
トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオ
ロプロピル、４−フルオロブチルのようなフッ素置換Ｃ
1 〜Ｃ4 アルキル基；クロロメチル、ジクロロメチル、
トリクロロメチル、２−クロロエチル、３−クロロプロ
ピル、４−クロロブチルのような塩素置換Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルキル基を挙げることができ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基又
はフッ素置換Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基が好ましく、メチル
及びトリフルオロメチルが特に好ましい。
【００３１】Ｒ2 のハロゲンで置換されていてもよい低
級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシのようなＣ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ基；フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、
トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−も
しくは３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ
のようなフッ素置換Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ基；２−クロ
ロエトキシ、２−もしくは３−クロロプロポキシ、４−
クロロブトキシのような塩素置換Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ
基が挙げられ、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ基又はフッ素置換
Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ基が好ましく、例えばメトキシ、
エトキシ、モノ−、ジ−もしくはトリフルオロメトキシ
及び２−フルオロエトキシが好ましく、特にメトキシ及
びモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメトキシが好適で
あり、さらに好ましくはメトキシ及びジフルオロメトキ
シである。
【００３２】前記のＲ2 としては、水素原子；フッ素、
塩素のようなハロゲン原子；メチル、トリフルオロメチ
ルのようなフッ素で置換されていてもよい低級アルキル
基；メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエト
キシのようなフッ素で置換されていてもよい低級アルコ
キシ基が好ましく、特に、フッ素で置換されていてもよ
いメトキシ基が好適である。さらに式（Ｉａ）におい
て、Ｒ2 がメトキシ基又はジフルオロメトキシ基である
化合物が最も好適である。
【００３３】本発明において、前記の一般式（Ｉａ）、
（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）で示される化合物は、該一般式に
おけるＲが式（ｈ）又は式（ｉ）で示される基であり、
窒素原子にＲ3 又はＲ6 の前記Ｒ0 で置換されていても
よいアリール基又はＲ0 で置換されていてもよい複素芳
香環基が置換していることに特徴がある。前記の式
（ｈ）において、ｎは１が好ましい。式（ｉ）におい
て、ｎ’とｎ”との合計は、３、４又は５であるものが
好ましく、特に、３又は４であるものが好適である。ま
たｍは０が好ましい。
【００３４】前記の式（ｈ）及び（ｉ）におけるＲ3 お
よびＲ6 のアリール基としては、フェニル、ナフチル等
が挙げられ、また複素芳香単環又は複素芳香縮合環基
（以下、複素芳香環基という）としては、２−チエニ
ル、２−フリル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、
２−イミダゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、
２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−ピラジニ
ル、３−ピリダジニル、２−ベンゾオキサゾリル、２−
ベンゾチアゾリル又は２−ベンゾイミダゾリルが挙げら
れる。
【００３５】前述のアリール及び複素芳香環上の置換基
Ｒ0 としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハ
ロゲン原子；ニトロ基、ヒドロキシ基；メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチルのような直鎖又は分岐鎖状のＣ1
〜Ｃ4 アルキル基；モノ−、ジ−もしくはトリフルオロ
メチル、２−フルオロエチル、２−もしくは３−フルオ
ロプロピル、２−、３−もしくは４−フルオロブチルの
ようなフッ素置換Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基；メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシのよう
なＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ基；アミノ基；メチルアミノ、
エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、
ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、
ｔ−ブチルアミノのようなモノＣ1 〜Ｃ4 アルキル置換
アミノ基；又はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプ
ロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミ
ノ、ジイソブチルアミノ、エチル（メチル）アミノのよ
うなジＣ1 〜Ｃ4 アルキル置換アミノ基が挙げられる。
【００３６】前記のＲ3 およびＲ6 としては、前記のＲ
0 で置換されていてもよい複素芳香環基が好ましいが、
特にＲが式（ｈ）で示され、式（ｈ）中のＲ3 がＲ0 で
置換されていてもよい複素芳香環基であるものが好まし
い。中でもＲ3 がＲ0 で置換されていてもよい窒素原子
を１もしくは２個含む５員もしくは６員の複素単環基で
あるものが好ましい。さらに好ましくは、Ｒ3 はＲ0 で
置換されていてもよいピリジル基、ピラジニル基及びピ
リミジニル基であり、とくにＲ3 は２−ピリミジニル基
が最も好ましい。またＲが式（ｈ）で示され、式（ｈ）
中のＲ3 が前記のＲ0 で置換されたフェニル基である化
合物も好ましい。
【００３７】前記のＲ3 としては、フェニル；２−ピリ
ジル；２−ピラジニル；２−もしくは４−ピリミジニ
ル；ジメトキシ−２−ピリミジニル；２−チアゾリル；
２−ベンゾオキサゾリル；２−ベンゾチアゾリル；及び
２−、３−もしくは４−位にフッ素、塩素、メトキシ、
ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ又はジメチルアミ
ノが置換したフェニル；メトキシ、アミノ又はニトロが
置換した２−ピリジル；塩素、メチル又はエチルが置換
した２−もしくは４−ピリミジニルが好ましく、特に、
フェニル、２−ピリジル；２−ピラジニル；２−もしく
は４−ピリミジニル；２−チアゾリル；２−、３−もし
くは４−位にフッ素、塩素、メトキシ、ニトロ、トリフ
ルオロメチル、アミノ又はジメチルアミノが置換したフ
ェニル；メトキシ又はニトロが置換した２−ピリジル；
及び塩素、メチル又はエチルが置換した２−もしくは４
−ピリミジニルが好適である。最も好適なＲは４−（２
−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル基である。
【００３８】前記の式（ｈ）及び（ｉ）におけるＲ4 、
Ｒ5 及びＲ7 の低級アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチルのようなＣ1 〜Ｃ4 アルキル基が挙げられ、好
ましくはメチル及びエチルである。
【００３９】前記の式（ｉ）におけるＲ8 の低級アルキ
ル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルのようなＣ1 〜Ｃ
4 の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、好ま
しくはメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルであ
り、さらに好ましくはメチル及びエチルである。前記の
式（ｉ）におけるＲ8 の低級アルコキシ基としては、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシのようなＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ基が挙げられ、好ま
しくはメトキシ、エトキシ及びプロポキシである。
【００４０】前記のＲ4 、Ｒ5 及びＲ7 としては、水素
原子、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが好
適であり、特に水素原子、メチル及びエチルが好適であ
る。前記のＲ8 としては、水素原子、水酸基、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ
及びプロポキシが好適であり、特に水素原子、水酸基、
メチル、エチル、メトキシ及びエトキシが好適である。
【００４１】前記の一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけ
るＲ1 の低級アルキル基及び低級アルコキシ基として
は、前記のＲ8 の低級アルキル基の例として述べたと同
じようなＣ1 〜Ｃ4 の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル
基、及び前記のＲ8 の低級アルコキシの例として述べた
と同様のＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ基が挙げられる。
【００４２】前記のＲ1 の置換基を有する低級アルキル
基としては、２−ヒドロキシエチル、２−もしくは３−
ヒドロキシプロピル、２−、３−もしくは４−ヒドロキ
シブチルのようなヒドロキシＣ1 〜Ｃ4 アルキル基；カ
ルボキシメチル、１−もしくは２−カルボキシエチル、
１−もしくは３−カルボキシプロピル、１−カルボキシ
ブチル、１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルのよう
なカルボキシＣ1 〜Ｃ4 アルキル基；フルオロ−、クロ
ロ−、ブロモ−又はヨード−メチル、２−フルオロ−、
クロロ−、ブロモ−又はヨード−エチル、２−もしくは
３−フルオロ−、クロロ−、ブロモ−又はヨード−プロ
ピル、２−、３−もしくは４−フルオロ−、クロロ−、
ブロモ−又はヨード−ブチル、ジフルオロメチル、トリ
フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルのよ
うなハロゲノＣ1 〜Ｃ4 アルキル基；シクロプロピルメ
チル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シ
クロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプ
ロピルプロピル、シクロプロピルブチルのようなＣ3 〜
Ｃ6 シクロアルキルＣ1 〜Ｃ4 アルキル基；２−アセト
キシエチル、２−もしくは３−アセトキシプロピル、２
−、３−もしくは４−アセトキシブチル、２−プロピオ
ニルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチルのような
Ｃ1 〜Ｃ4 アルカノイルオキシＣ1 〜Ｃ4 アルキル基；
並びに、前記の式ｈ及び式ｉにおいてＲ3 及びＲ6 の例
として述べたと同じようなアリール基又は複素芳香環基
で置換されたＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、又は前記の式
（ｅ）で示される置換基で置換されたＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ル基が挙げられる。
【００４３】前記の式（ｅ）におけるＲ9 及びＲ10の低
級アルキル基としては、前記のＲ8の低級アルキル基と
して述べたと同じようなＣ1 〜Ｃ4 の直鎖状又は分岐鎖
状のアルキル基が挙げられ、また、前記の式（ｅ）で示
される、Ｒ9 とＲ10とが一緒になって形成する複素飽和
単環としては、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、
ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ又はピペラジ
ノ基が挙げられる。
【００４４】前記のＲ1 のモノもしくはジ低級アルキル
置換アミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、
プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノの
ようなモノＣ1 〜Ｃ4 アルキルアミノ基；ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピ
ルアミノ、ジブチルアミノのようなジＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ルアミノ基が挙げられる。
【００４５】前記のＲ1 のハロゲンで置換されていても
よいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3
〜Ｃ6 シクロアルキル基；又は２−フルオロ、２−クロ
ロもしくは２−ブロモシクロプロピル、２，２−ジフル
オロシクロプロピル、２−クロロ−２−フルオロシクロ
プロピル、２−フルオロシクロブチル、２−フルオロシ
クロペンチル、２−フルオロシクロヘキシルのようなハ
ロゲノＣ3 〜Ｃ6 シクロアルキル基が挙げられる。
【００４６】前記のＲ1 のハロゲンで置換されていても
よい低級アルケニル基としては、ビニル、１−もしくは
２−プロペニル、１−、２−もしくは３−ブテニル、
３，３−ジメチル−２−プロペニルのようなＣ2 〜Ｃ5
アルケニル基；又は３，３−ジクロロ−２−プロペニ
ル、２，３−ジクロロ−２−プロペニル、４−クロロ−
３−ブテニルのようなハロゲノＣ2 〜Ｃ4 アルケニル基
が挙げられる。前記Ｒ1 の低級アルキニル基としては、
エチニル、１−もしくは２−プロピニル、２−ブチニル
のようなＣ2 〜Ｃ4 アルキニル基が挙げられる。
【００４７】前記のＲ1 として好ましい基は、水素原
子；低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル及びｔ−ブチル；置換基を有
する低級アルキル基としては、２−ヒドロキシエチル、
２−もしくは３−ヒドロキシプロピル、カルボキシメチ
ル、１−もしくは２−カルボキシエチル、フルオロメチ
ル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、３−フル
オロプロピル、３−クロロプロピル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエ
チル、シクロプロピルメチル、２−アセトキシエチル、
２−もしくは３−アセトキシプロピル、フェニルメチ
ル、１−もしくは２−フェニルエチル、ナフチルメチ
ル、２−、３−もしくは４−フルオロフェニルメチル、
２，４−、３，４−もしくは２，６−ジフルオロフェニ
ルメチル、２−、３−もしくは４−メチルフェニルメチ
ル、２−、３−もしくは４−クロロフェニルメチル、２
−、３−もしくは４−メトキシフェニルメチル、２−チ
エニルメチル、２−フリルメチル、２−ピリジルメチ
ル、２−ピリミジニルメチル、２−アミノエチル、２−
メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−
モルホリノエチル及び２−ピペリジノエチル；アミノ
基；モノもしくはジ低級アルキル置換アミノ基として
は、メチルアミノ、エチルアミノ及びジメチルアミノ；
低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ及びプ
ロポキシ；ハロゲンで置換されていてもよいシクロアル
キル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル及び２−フルオロシクロプロピル；低級アル
キル又はハロゲンで置換されていてもよいアリール基と
しては、フェニル、ナフチル、２−、３−もしくは４−
フルオロフェニル、２−、３−もしくは４−クロロフェ
ニル、２，４−、３，４−もしくは２，６−ジフルオロ
フェニル及び２−、３−もしくは４−メチルフェニル；
並びに複素芳香環基としては、２−チアゾリル、２−オ
キサゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、
４−もしくは５−ピリミジニル、２−ベンゾオキサゾリ
ル及び２−ベンゾチアゾリル；ハロゲンで置換されてい
てもよい低級アルケニル基としては、ビニル、２−プロ
ペニル、３，３−ジメチルプロペニル及び３，３−ジク
ロロプロペニルが好ましい。また低級アルキニル基とし
てエチニル及び２−プロピニルが好ましい。
【００４８】前記のＲ1 として特に好適な基は水素原
子、低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル及びイソプロピル；置換基を有する低級アルキル基と
しては、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、２
−フルオロエチル、２−アセトキシエチル、フェニルメ
チル、フェニルエチル、２−ピリジルメチル、２−ジメ
チルアミノエチル及び２−モルホリノエチル；アミノ
基；モノもしくはジ低級アルキル置換アミノ基として
は、メチルアミノ；低級アルコキシ基としては、メトキ
シ；ハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキル基
としては、シクロプロピル及び２−フルオロシクロプロ
ピル；ハロゲンで置換されていてもよいアリール基とし
ては、フェニル、２−、３−もしくは４−フルオロフェ
ニル及び２，４−ジフルオロフェニル；ハロゲンで置換
されていてもよい低級アルケニル基としては、ビニル及
び２−プロペニル；低級アルキニル基としては、２−プ
ロピニルである。
【００４９】前記の一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）におけ
る、Ｒ1 とＲ2 とが一緒になって式（ｆ）で示される結
合が形成されている場合に、式（ｆ）におけるＡとして
は、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルのようなＣ1 〜Ｃ4 アルキル基；フルオロメ
チル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロ
メチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−
ブロモエチル、２−もしくは３−フルオロプロピル、２
−、３−もしくは４−フルオロブチルのようなハロゲノ
Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基；ヒドロキシメチル、２−ヒドロ
キシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシ
ブチルのようなヒドロキシＣ1 〜Ｃ4 アルキル基；又は
メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、
ブトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、
メトキシブチルのようなＣ1 〜Ｃ4 アルコキシＣ1 〜Ｃ
4 アルキル基が挙げられる。また、式（ｆ）におけるＧ
としては、窒素原子又は式（ｇ）で示される３価の基を
挙げることができ、さらにＧ1 としては、メチレン基、
カルボニル基、酸素原子、又は−Ｎ（Ｒ11）−が、Ｒ11
としては水素原子又はメチル、エチル、プロピル、ブチ
ルのようなＣ1 〜Ｃ4 アルキル基が挙げられる。ｐは０
又は１である。前記の式（ｆ）中、Ａとしては、水素原
子及びメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フル
オロメチルのようなハロゲンで置換されていてもよいＣ
1 〜Ｃ4 低級アルキル基が好ましく、特に、メチル及び
フルオロメチルが好適である。Ｇとしては式（ｇ）で示
される基が好ましい。また、Ｇ1 としては、酸素原子が
特に好ましい。ｐは１が最も好ましい。
【００５０】また、前記の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又
は（Ｉｃ）が（すなわち、Ｚ又はＲ1 として）分子内に
カルボキシ基を有する場合、それらのカルボキシ基は保
護基で保護されてエステルとなっていてもよく、そのよ
うな保護基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチルのようなＣ1 〜Ｃ4 アル
キル基；ベンジル、フェニルエチルのようなアラルキル
基；アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルのよう
なＣ1 〜Ｃ4 アルカノイルオキシアルキル基；１−（エ
トキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルのようなＣ1 〜Ｃ4 アルコ
キシカルボニルオキシアルキル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニルメチルのようなＮ，Ｎ−ジアルキル置換
アミノカルボニルアルキル基；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）エチルのようなＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミノ
アルキル基；２−モルホリノエチル、２−ピペリジノエ
チル、２−（４−メチルピペリジノ）エチルのような
Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１もしくは２個のヘテロ原子
を含む５員もしくは６員の複素飽和単環置換のアルキル
基；又は（５−メチル（又は５−フェニル）−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基のよう
な生体内で容易に脱保護されてカルボキシ基に変換し得
る基が挙げられる。
【００５１】前記一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）で表され
る化合物において、Ｒ1 が水素原子である場合には、下
式に示すような互変異性体が存在し得るが、本発明にお
いてはこれらの互変異性体の全てが包含される。
【００５２】
【化１９】
【００５３】本発明において、前記の一般式（Ｉａ）、
（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）で示される化合物は、必要に応じ
て薬理上許容される塩であることができる。そのような
塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のような有機酸
の酸付加塩；又はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、アルミニウ
ム塩のようなカルボン酸の金属塩が挙げられる。なお、
本発明の化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）は、水
和物としても存在することができる。
【００５４】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉ
ｃ）で示される化合物は、第１表〜第２０表に例示する
ことができる。
【００５５】
【表１】
【００５６】
【表２】
【００５７】
【表３】
【００５８】
【表４】
【００５９】
【表５】
【００６０】
【表６】
【００６１】
【表７】
【００６２】
【表８】
【００６３】
【表９】
【００６４】
【表１０】
【００６５】
【表１１】
【００６６】
【表１２】
【００６７】
【表１３】
【００６８】
【表１４】
【００６９】
【表１５】
【００７０】
【表１６】
【００７１】
【表１７】
【００７２】
【表１８】
【００７３】
【表１９】
【００７４】
【表２０】
【００７５】前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉ
ｃ）で示される化合物は、以下に示すＡ法によって製造
される。また、式（Ｉａ）で示される化合物の場合に
は、以下に示すＢ法によっても製造される。
【００７６】
【化２０】
【００７７】
【化２１】
【００７８】（式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｑ、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及
びＺは、前記と同意義であり、Hal はハロゲン原子を示
し、Ｌはフッ素原子又はアセトキシ基を示す。）Ａ法で
は、キノロン類（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）又は（ＩＩ
Ｉｃ）に環状アミン類（Ｖ）を、脱酸剤の存在下又は不
存在下に、溶媒の存在下又は不存在下にカップリングさ
せて目的化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）が製造
される。
【００７９】本反応において用いられる溶媒としては、
ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド等の非プロトン性極性溶媒が好適である
が、他にアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール等のアルコール類；アセトニトリル等のニトリ
ル類を使用することもできる。脱酸剤としては、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、
１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、ルチジン、コリジン等の３級アミン類；ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−
ブトキシドのような金属アルコキシド；または炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムのような無機塩基を例示すること
ができる。
【００８０】脱酸剤の使用量は化合物（ＩＩＩａ）、
（ＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｃ）に対して等モル乃至５倍
モルが好ましいが、前記３級アミン類の場合には溶媒と
して大過剰に用いることもできる。また、過剰の環状ア
ミン類（Ｖ）は脱酸剤としても作用するため、他の脱酸
剤を添加しない場合でも反応は円滑に進行する。反応は
０℃から２００℃の範囲で行われる。
【００８１】なお、Ａ法において、式（ＩＩＩａ）又は
（ＩＩＩｃ）のＺがカルボキシ基である化合物の代わり
に、それらの低級アルキルエステル化合物を用いて同様
に反応させ、一般式（Ｉａ）又は（Ｉｃ）に相当する低
級アルキルエステル化合物とした後、それらを常法によ
り加水分解することによっても一般式（Ｉａ）又は（Ｉ
ｃ）で示される目的化合物を得ることができる。
【００８２】Ｂ法ではカルボキシキノロン類のホウ素キ
レート化合物（ＩＶａ）に、環状アミン（Ｖ）をＡ法と
同様の方法で反応させて化合物（Ｉａ’）を得、次いで
これを塩基の存在下に含水アルコール中で反応させて脱
キレートして目的化合物（Ｉａ）が製造される。上記Ｂ
法において脱キレートに使用される塩基としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカ
リ；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカ
リ；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウン
デセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−
ノネン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ンのような３級アミン類；又はナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのよ
うな金属アコキシドを挙げることができる。
【００８３】以上の反応において、反応終了後、本反応
の目的化合物は常法に従って反応混合物を処理すること
によって得られ、さらに必要に応じて再結晶法、カラム
クロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製
することができる。このようにして得られる化合物（Ｉ
ａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）は必要に応じて常法に従っ
て所望の塩にされる。前記の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）
及び（Ｉｃ）の置換基ＲにおけるＲ3 が複素芳香環基で
ある化合物は、以下に示すＣ法によっても製造される。
【００８４】
【化２２】
【００８５】〔式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ、
ｎ、ｎ’、ｎ”および Halは前記と同義であり、Ｒ3 ´
およびＲ6 ´は、それぞれＲ3 およびＲ6 において述べ
た複素芳香環基を示し、Ｍは式（Ｍａ）、（Ｍｂ）又は
（Ｍｃ）を示す。
【００８６】
【化２３】
【００８７】（式中、Ｒ1 、Ｑ、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺ
は前記と同意義である）を示す。〕
【００８８】Ｃ法の反応は、Ａ法について述べたと同様
にして行われる。なお、Ｃ法において出発原料として用
いられる化合物（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）は、化合物（Ｉ
ＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＶａ）
を原料とし、前記の環状アミン類（Ｖ）の代わりに以下
に示す環状アミン類（Ｖ’−１）又は（Ｖ’−２）を用
いて、Ａ法又はＢ法と同様に反応させることにより製造
される。
【００８９】
【化２４】
【００９０】（式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ7 、Ｒ8 、ｍ、
ｎ、ｎ’およびｎ”は前記と同意義である。）
【００９１】前記の一般式（Ｉａ）及び（Ｉｃ）におけ
るＺが５−テトラゾリル基である化合物は、以下に示す
Ｄ法によっても相当するシアノ化合物（IX）及び（Ｘ）
から製造される。
【００９２】
【化２５】
【００９３】（式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｑ、Ｔ、Ｘ及びＹは前
記と同義である。）Ｄ法において、化合物（ＩＸ）又は
（Ｘ）とアジド化合物１乃至１０倍モル量、好ましくは
１乃至５倍モル量を溶媒中で反応させることにより化合
物（Ｉａ”）又は（Ｉｃ”）が合成される。
【００９４】この反応において使用されるアジド化合物
として、例えばアジ化ナトリウム、アジ化カリウム、ア
ジ化リチウムなどのアルカリ金属アジド類；アジ化カル
シウム、アジ化マグネシウムなどのアルカリ土類金属ア
ジド類；トリブチル錫アジド、トリフェニル錫アジドな
どの有機錫アジド類が挙げられる。該反応において、ア
ジド化合物は、単独で用いるほか、例えば塩化アルミニ
ウム、塩化第二スズ、塩化亜鉛、塩化チタン、塩化トリ
ブチル錫、トリフルオロボラン−ジエチルエーテル複合
体などのルイス酸類；塩化アンモニウム、塩化テトラメ
チルアンモニウムなどのアンモニウム塩類；メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸などのスルホン酸類；塩化リ
チウムなどのアルカリ金属塩化物類；トリエチルアミン
塩酸塩などのアミン塩類と併用してもよい。例えば、前
記のアジド化合物の使用例としては、塩化トリブチル錫
とアジ化ナトリウムとから系内でトリブチル錫アジドを
生成させて用いる方法も採用できる。
【００９５】使用される溶媒は、本反応に不活性なもの
であれば特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピ
ロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒；テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジエトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類；
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類；ヘキサン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素類が
挙げられる。反応温度は０乃至２００℃、好ましくは０
乃至１５０℃の範囲で行われる。反応時間は前記の他の
条件によって異なるが、通常１乃至７２時間、好ましく
は３乃至４８時間である。
【００９６】なお、前記のＡ法およびＢ法において、原
料物質として用いられる化合物（ＩＩＩｂ）及び（ＩＶ
ａ）、並びに化合物（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｃ）のう
ちＺがカルボキシ基である化合物及びそれらの低級アル
キルエステル化合物は、いずれも、公知の方法、例えば
特開昭５６−３０９６４、特開昭５８−７４６６７、特
開昭５８−９０５１１、特開昭５８−１０３３９３、特
開昭５９−６７２９０、特開昭５９−７６０９１、特開
昭６０−５６９５９、特開昭６０−１２６２７１、特開
昭６０−１６３８６６、特開昭６０−１７２９８１、特
開昭６０−１７４７８６、特開昭６２−４５２、特開昭
６２−５３９８７、特開昭６２−１５５２８２、特開昭
６２−１８７４７２、特開昭６２−２２８０６３、特開
昭６３−１３２８９１、特開昭６３−１９８６６４、特
開昭６３−２６４４６１、特開昭６３−２９７３６６、
特開平２−１２４８７３、特開平２−１９１２５７、特
開平２−２３１４７６、特開平３−２０９３６７などに
記載の方法に準じて、適宜相当する原料物質を用いるこ
とにより容易に得ることができる。
【００９７】また、化合物（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩ
ｃ）のうち、Ｚが５−テトラゾリル基である化合物（Ｉ
ＩＩａ’）および（ＩＩＩｃ’）は、相当するシアノ化
合物から以下に示すＥ法によって製造される。
【００９８】
【化２６】
【００９９】（式中、Ｒ1 、Ｑ、Ｔ、Ｘ、Ｙ及び Halは
前記と同意義である。）Ｅ法は、Ｄ法について述べたと
同様に行われる。Ｅ法において、出発原料として用いら
れる化合物（ＩＩＩａ”）及び（ＩＩＩｃ”）は、前記
の式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｃ）のＺがカルボキシ基
である化合物について列挙した公知の文献に記載の方法
に準じ、カルボキシ基に相当する部分がシアノ基である
諸原料物質を用いることによって製造される。
【０１００】以上のようにして製造される前記の一般式
（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）で示される化合物に
は、光学異性体又は幾何（シス、トランス）異性体が存
在する場合がある。そのような場合には、適宜の段階で
光学分割するか又は分離された原料化合物を用いて上記
の反応を行うことによって、対応する目的化合物（Ｉ
ａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の光学異性体又は幾何異性
体を得ることができる。また、一般式（Ｉａ）、（Ｉ
ｂ）及び（Ｉｃ）で示される化合物の光学異性体又は幾
何異性体混合物を通常の光学分割法又は分離法に従って
処理し、それぞれの立体異性体を得ることも可能であ
る。
【０１０１】なお、前記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び
（Ｉｃ）で示される化合物が分子内にカルボキシ基を有
する場合、それらのカルボキシ基は前述のように保護さ
れてエステルを形成していてもよく、そのエステル形成
反応は、相当するカルボキシ化合物とアルコール類とか
ら常法（例えば、酸触媒による脱水縮合法、酸ハライド
経由法、カルボジイミド類による脱水縮合法など）によ
って行われる。
【０１０２】一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の
化合物は、ＨＩＶによるエイズ治療剤として有用であ
る。その目的のための投与形態としては、例えば錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口
投与、あるいは静脈内注射剤、筋肉内注射剤、坐剤など
による非経口投与が挙げられる。その投与量は年齢、体
重、症状並びに投与形態及び投与回数などによって異な
るが、通常は成人に対して１日約１００乃至２，０００
mgを１回又は数回に分けて投与する。また、一般式（Ｉ
ａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物は、上記の投与量
（体重当たり換算）の数倍の薬量をラットに経口投与し
ても毒性を示さなかった。
【０１０３】
【実施例】次に、実施例及び参考例を挙げて、本発明を
さらに具体的に説明する。
【０１０４】実施例１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ジフルオロメ
トキシ−７−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸・塩酸塩の合成
【０１０５】
【化２７】
【０１０６】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸１．６６g(０．００５モ
ル）と１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン２．４
g(０．０１２５モル）をピリジン２０mlに溶解し、１０
５〜１１０℃で３時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ
ロホルム−メタノールの９．５：０．５混合液）に付
し、目的化合物のフリー体１．３３g を得た。次いでこ
のフリー体１．３３g をクロロホルムとメタノールの
４：１混合液１００mlに溶解、濃塩酸２mlを加えて減圧
濃縮し、残渣をメタノールとエタノールの４：１混合液
で洗浄し、乾燥して標記の目的化合物１．０８g を白色
粉末として得た。 融点：２２３〜２２５℃ NMR(DMSO-d6,δ）： 1.04 〜1.07(2H、m), 1.16〜1.17(2
H,m), 3.30(4H,br.s),3.47(4H,br.s), 3.86(3H,s), 4.0
9〜4.12(1H,m),6.90 〜7.27(5H,m), 7.95 〜7.98(1H,d,
J=12.1Hz), 8.79(1H,s) ＭＳスペクトル（ＣＩ）：m/e ５０４（Ｍ+ ＋１）
【０１０７】実施例２〜６２ 実施例１と同様の方法により第２１表の化合物を合成し
た。
【０１０８】
【表２１】
【０１０９】
【表２２】
【０１１０】
【表２３】
【０１１１】
【表２４】
【０１１２】実施例６３ １−エチル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−
７−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−
イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸の合成
【０１１３】
【化２８】
【０１１４】１−エチル−６，７−ジフルオロ−８−ジ
フルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸５．０ｇ（０．０１６モル）と、
メチルイソブチルケトン２０mlとの懸濁液に三フッ化ホ
ウ素ジエチルエーテル錯体４．５４ｇ（０．０３２モ
ル）を加え、加熱還流下６時間攪拌した。反応液を放冷
後、析出した結晶を濾取し、エーテルとクロロホルムで
洗浄し、１−エチル−６，７−ジフルオロ−８−ジフル
オロメトキシ−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン−３
−カルボン酸・ＢＦ2 キレート化合物３２ｇを淡桃色結
晶として得た。このようにして得られたキレート化合物
０．５ｇ（０．００１３６モル）と、１−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン１．３g(０．００６８モル）と
トリエチルアミン２mlをジメチルスルホキシド５mlに加
え、室温で５時間撹拌後一夜放置した。反応混合物に水
を加え、析出する黄色結晶を濾取、水で洗浄した。この
結晶をトリエチルアミン２．５mlを含む８０％メタノー
ル１００mlに溶解し、１２時間加熱還流後、溶媒を減圧
留去し、残渣をエタノールと水の混合溶媒で洗浄し、乾
燥後標記の目的化合物０．５g を淡赤色粉末として得
た。 融点：２１９〜２２２℃ NMR(DMSO-d6,δ）： 1.28(3H,t, J=7.0Hz), 3.11(4H,b
r.s), 3.47(4H,Br.s),3.81(3H,s), 4.74(2H,q, J=7.0H
z), 6.92〜7.32(5H,m),8.01 〜8.04(1H,d, J=12.1Hz),
8.96(1H,s) ＭＳスペクトル（ＣＩ）：m/e ４９２（Ｍ+ ＋１）
【０１１５】実施例６４〜８９ 実施例６３と同様の方法により，第２２表及び第２３表
の化合物を合成した。
【０１１６】
【表２５】
【０１１７】
【表２６】
【０１１８】
【表２７】
【０１１９】実施例９０ ６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−７−
［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸の合成
【０１２０】
【化２９】
【０１２１】１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
０．８１ｇ（０．００４２モル）をエタノール４０mlに
溶解し、３０℃で撹拌しながら７−クロロ−６−フルオ
ロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル１．０２ｇ（０．００２８モル）を少し
づつ加えた。加え終った後同温度で４時間反応させた。
反応液を放冷後、析出した結晶を濾取し、エタノールで
洗浄した。この結晶に６N 塩酸水溶液１２mlを加え６時
間加熱還流した。放冷後、反応液を１N 水酸化ナトリウ
ム水溶液でpH８．５に調整し、析出結晶を濾取し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホル
ム：メタノール＝９．５：０．５混合液）に付し、標記
の目的化合物０．８７ｇを微黄色粉末として得た。 融点：２７２〜２７３℃ NMR(DMSO-d6,δ）： 2.97(4H,br.s), 3.71(4H,br.s),
3.80(3H,s), 6.86 〜7.70(8H,m), 8.17 〜 8.20(1H,d,
J=13.6Hz), 8.70(1H,s), 15.13(1H,s) ＭＳスペクトル（ＣＩ）：m/e ４９３（Ｍ+ ＋１）
【０１２２】実施例９１〜９３ 実施例９０と同様の方法により、第２４表の化合物を合
成した。
【０１２３】
【表２８】
【０１２４】実施例９４ １−エチル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−
７−〔３−メチル−４−（２−ピリミジニル）ピペラジ
ン−１−イル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸の合成
【０１２５】
【化３０】
【０１２６】１−エチル−６，７−ジフルオロ−８−ジ
フルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸３．１９ｇ（０．０１モル）と２
−メチルピペラジン３．０ｇ（０．０３モル）をピリジ
ン６０mlに溶解し、１０５〜１１０℃で２時間攪拌した
後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、析出する結
晶を瀘取、水とエタノールで洗浄し、乾燥後、１−エチ
ル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−７−（３
−メチルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸３．２３ｇを淡黄
色粉末として得た。この粉末１．６ｇ（０．００４モ
ル）と２−クロロピリミジン０．９ｇ（０．００８モ
ル）とトリエチルアミン０．８１ｇ（０．００８モル）
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに加え、１３０
℃で１５時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣にエタ
ノールを加え、析出する結晶を瀘取し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノ
ール＝９．５：０．５混合液）に付し、標記の目的化合
物０．３４ｇを淡黄色粉末として得た。 融点：２１９〜２２１℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ４７８（Ｍ+ ＋１） 元素分析値（％）：Ｃ22Ｈ22Ｆ3 Ｎ5 Ｏ4 として 理論値：C, 55.35、H, 4.64 、N, 14.67 実測値：C, 55.41、H, 4.56 、N, 14.65
【０１２７】実施例９５〜９７ 実施例９４と同様の方法により第２５表の化合物を合成
した。
【０１２８】
【表２９】
【０１２９】実施例９８ １−エチル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−
７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イ
ル〕−３−（５−テトラゾリル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン
【０１３０】
【化３１】
【０１３１】３−シアノ−１−エチル−６，７−ジフル
オロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン４．８５ｇと、１−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン９．４９ｇとを、実施例１と同様に反応
させて、３−シアノ−１−エチル−６−フルオロ−８−
ジフルオロメトキシ−７−〔４−（２−ピリミジニル）
ピペラジン−１−イル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン４．２ｇを淡黄色粉末（m.p.２８６〜２９０
℃）として得た。３−シアノ−１−エチル−６−フルオ
ロ−８−ジフルオロメトキシ−７−〔４−（２−ピリミ
ジニル）ピペラジン−１−イル〕−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン０．５ｇ（０．００１１モル）と、
アジ化ナトリウム０．２１ｇ（０．００３３モル）と、
塩化トリブチル錫１．０７ｇ（０．００３３モル）とを
キシレン２５mlに加え、加熱還流下で９時間攪拌した。
室温に冷却後、１N 塩酸水溶液７mlを加え、攪拌後析出
する結晶を瀘取、エタノールとトルエンとで洗浄し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホ
ルム：メタノール＝９：１混合液）に付し、標記の目的
化合物０．３７ｇを淡黄色粉末として得た。 融点：２６５〜２６８℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ４８８（Ｍ+ ＋１） 元素分析値（％）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3 Ｎ9 Ｏ2 ・１／２Ｈ2
Ｏとして 理論値：C, 50.81、H, 4.06 、N, 25.39 実測値：C, 50.96、H, 4.16 、N, 25.58
【０１３２】実施例９９ １−エチル−８−ジフルオロメトキシ−７−〔４−（２
−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成
【０１３３】
【化３２】
【０１３４】１−エチル−７−フルオロ−８−ジフルオ
ロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸と、１−（２−ピリミジニル）ピペラジ
ンを用いて実施例１と同様に反応させ、標記の目的化合
物を白色粉末として得た。 融点：＞３００℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ４４６（Ｍ+ ＋１） 元素分析値（％）：Ｃ21Ｈ21Ｆ2 Ｎ5 Ｏ4 として 理論値：C, 56.63、H, 4.75 、N, 15.72 実測値：C, 56.70、H, 4.62 、N, 15.34
【０１３５】実施例１００ ６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−〔４−
（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕−１Ｈ，
４Ｈ− [１，３] チアゼト [３，２−ａ] キノリン−３
−カルボン酸の合成
【０１３６】
【化３３】
【０１３７】６，７−ジフルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−１Ｈ，４Ｈ− [１，３] チアゼト [３，２−ａ]
キノリン−３−カルボン酸エチル２．０ｇ（０．００６
４モル）と、１−（２−ピリミジニル）ピペラジン２塩
酸塩３．０ｇ（０．０１２９モル）と、１，８−ジアザ
ビシクロ [５．４．０] −７−ウンデセン３．９ｇ
（０．０２５６モル）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１６mlに加え、室温で５日間攪拌した。反応液を水
に加え、析出する結晶を瀘取し、水で洗浄し、乾燥後、
６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−７−〔４−
（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕−１Ｈ，
４Ｈ− [１，３] チアゼト [３，２−ａ] キノリン−３
−カルボン酸エチル２．８ｇを淡黄色粉末として得た。
【０１３８】この粉末０．８ｇ（０．００１８モル）
に、メタノール５ml、ジオキサン１ml、水１ml、及び１
N 水酸化ナトリウム７mlを加え、室温で３日間攪拌し
た。反応液に希酢酸水溶液を加えてｐＨ７．２に調整
し、析出結晶を瀘取し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１
混合液）に付し、標記の目的化合物０．２２ｇを微黄色
粉末として得た。 融点：２６６〜２６８℃（分解） ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ４２８（Ｍ+ ＋１） 元素分析値（％）：Ｃ20Ｈ18ＦＮ5 Ｏ3 Ｓ・１／２Ｈ2
Ｏ として 理論値：C, 55.04、H, 4.39 、N, 16.05 実測値：C, 54.85、H, 4.19 、Ｎ， １５．９２
【０１３９】実施例１０１ １−エチル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−
７−〔（４−ヒドロキシ−３−フェニルアミノ）ピロリ
ジン−１−イル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸の合成
【０１４０】
【化３４】
【０１４１】１−エチル−６，７−ジフルオロ−８−ジ
フルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸０．９ｇ（０．００２８モル）
と、（４−ヒドロキシ−３−フェニルアミノ）ピロリジ
ン塩酸塩１．５２ｇ（０．００７１モル）と、トリエチ
レンジアミン１．６ｇ（０．０１４２モル）とをピリジ
ン２０ｍｌに加え、室温で３０分間攪拌し、１０５〜１
１０℃で３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣
に水を加え、析出する結晶を瀘取して、エタノールで洗
浄し、シリカゲルカラムクロマトグレフィー（溶離液；
クロロホルム：メタノール＝９．５：０．５混合液）に
付し、標記の目的化合物０．７１ｇを微帯黄白色粉末と
して得た。 融点：２３３〜２３５℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ４７８（Ｍ+ ＋１） 元素分析値（％）：Ｃ23Ｈ22Ｆ3 Ｎ3 Ｏ5 として 理論値：C, 57.86、H, 4.64 、N, 8.80 実測値：C, 57.83、H, 4.59 、Ｎ， ８．８０
【０１４２】実施例１０２及び１０３ 実施例１０１と同様の反応により、第２６表の化合物を
合成した。
【０１４３】
【表３０】
【０１４４】実施例１０４ １−エチル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−
７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イ
ル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸−２−モルホリノエチルエステルの合成
【０１４５】
【化３５】
【０１４６】１−エチル−６−フルオロ−８−ジフルオ
ロメトキシ−７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジ
ン−１−イル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸５８．９４ｇ（０．１２７モル）
と、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン２５．０
５ｇ（０．１９１モル）と、４−ジメチルアミノピリジ
ン２３．３ｇ（０．１９１モル）と、塩酸１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド４
８．８ｇ（０．２５４モル）とを、塩化メチレン３リッ
トルに加え、室温で４日間攪拌した後、溶媒を減圧留去
した。残渣をクロロホルムに溶解し、１Ｎ 塩酸水溶液
で洗浄し、次いで水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水
＝４０：９：１混合液）に付し、標記の目的化合物５
０．２５ｇを微帯黄白色粉末として得た。 融点：１６２〜１６４℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ５７７（Ｍ+ ＋１） 元素分析値（％）：Ｃ27Ｈ31Ｆ3 Ｎ6 Ｏ5 ・１／２Ｈ2
Ｏとして 理論値：C, 55.38、H, 5.34 、N, 14.35 実測値：C, 55.06、H, 5.20 、N, 14.26
【０１４７】実施例１０５〜１０８ 実施例１０４と同様の方法により第２７表の化合物を合
成した。
【０１４８】
【表３１】
【０１４９】実施例１０９ ９−エチル−６−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−
７−〔４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イ
ル〕−２，３，４，９−テトラヒドロイソチアゾロ
〔５．４−ｂ〕キノリン−３，４−ジオン
【０１５０】
【化３６】
【０１５１】９−エチル−６，７−ジフルオロ−８−ジ
フルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロイソ
チアゾロ〔５．４−ｂ〕キノリン−３，４−ジオン５０
０ｍｇ（１．４４ミリモル）と１−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン１．９ｇ（１１．５ミリモル）から、実
施例１と同様の方法により標記の目的化合物１０ｍｇを
淡黄色粉末として得た。 融点：２５９〜２６２℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ４９３（Ｍ+ ＋１） 元素分析値（％）：Ｃ21Ｈ19Ｆ3 Ｎ6 Ｏ3 Ｓ・１／２Ｈ
2 Ｏとして 理論値：C, 50.30、H, 3.82 、N, 16.75 実測値：C, 50.56、H, 3.51 、N, 17.03
【０１５２】実施例１１０ 本発明の化合物の抗ＨＩＶ活性の測定は、R. Pauwel 等
の方法（J. Virological Methods 20, 309-321 (1988))
に準じて行った。すなわち、ＭＴ−４細胞を遠心分離
し、得られた細胞沈渣を懸濁した細胞浮遊液にＨＩＶを
接種して感染させた後、１０％牛胎児血清添加ＲＰＭＩ
−１６４０培地（以下血清培地という）を加えて洗浄、
遠心分離した。このようにして得られたＨＩＶ感染細胞
及びＨＩＶ非感染細胞をそれぞれ４×１０5 個／mlにな
るように血清培地に懸濁した。血清培地で予め段階希釈
した化合物を組織培養用の９６穴プラスチックマイクロ
プレートの各穴に１００μl づつ添加し、５％炭酸ガス
の存在下で３７℃で５日間静置培養した。同様に化合物
無添加のＨＩＶ感染細胞及び非感染細胞を培養した。培
養終了後ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−
２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマ
イド）を用いて生細胞を測定し、化合物添加による細胞
障害抑制活性を求めた。なお、細胞液および接種ウイル
ス液にはマイコプラズマを含まないことを確認した。
【０１５３】化合物無添加のＨＩＶ非感染細胞の細胞障
害抑制活性を１００％とし、化合物無添加のＨＩＶ感染
細胞のそれを０％として、ＨＩＶ感染細胞に対し５０％
細胞障害抑制活性を示す化合物の濃度（ＥＣ50）を求め
た。又、化合物の細胞毒性活性として、ＨＩＶ非感染細
胞の増殖を５０％抑制する濃度（ＣＣ50）を求め、ＣＣ
50／ＥＣ50値を抗ＨＩＶ活性の選択係数（Ｓ．Ｉ．）と
し、第２８表に試験結果を示した。
【０１５４】
【表３２】
【０１５５】なお、抗菌剤として知られている第２９表
及び第３０表の化合物（参考化合物１〜９）は、同様の
試験においてＥＣ50が１００μg/ml以上であり、本発明
の化合物と比較して抗ＨＩＶ活性が極めて低く、抗ＨＩ
Ｖ剤としての有用性も低い。
【０１５６】
【表３３】
【０１５７】
【表３４】
【０１５８】参考例１ ６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１−
（２−ピリジルメチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸
【０１５９】
【化３７】
【０１６０】２，４，５−トリフルオロ−３−ジフルオ
ロメトキシ安息香酸３０ｇ（０．１２４モル）をトルエ
ン３７mlに溶解、塩化チオニル３５mlとＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド０．５mlを加えて４時間加熱還流した。
反応後、トルエン及び過剰の塩化チオニルを減圧留去
し、２，４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロメトキ
シ安息香酸クロリドを得た。
【０１６１】一方、マグネシウムエトキシド１５．５ｇ
（０．１３５モル）とマロン酸ジエチルエステル２０．
９ｇ（０．１３０モル）を無水テトラヒドロフラン１０
０ml中で、２．５時間攪拌下、加熱還流することによ
り、エトキシマグネシウムマロン酸ジエチルエステルの
テトラヒドロフラン懸濁液を得た。これに、室温で攪拌
下、上記の酸クロリドをテトラヒドロフラン２０mlに溶
解した液を滴下し、更に室温で２時間攪拌した。反応混
合物に１N 塩酸１００mlを加えて激しく攪拌してから分
液し、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し、２，４，５−トリフルオロ−３−ジフ
ルオロメトキシベンゾイルマロン酸ジエチルエステル５
１．８ｇを淡赤色液体として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ３８５（Ｍ+ ＋
１），３３９（Ｍ+ −ＯＣ2 Ｈ5 ）
【０１６２】次いでこれをジオキサン２００mlに溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物２３．６ｇ
（０．１２４モル）を添加し、８．５時間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣に水と炭酸水素ナトリウ
ム１０．４１ｇ（０．１２４モル）を加え、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮し、２，４，５−トリフルオ
ロ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル酢酸エチルエス
テル３２．０ｇを黄色液体として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ３１３（Ｍ+ ＋
１），２２５（Ｍ+ −ＣＨ2 ＣＯＯＣ2 Ｈ5 ）
【０１６３】上記のようにして得た２，４，５−トリフ
ルオロ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル酢酸エチル
エステル４．８５ｇ（０．０１５５モル）に無水酢酸１
１mlとオルトギ酸エチル３．２mlを添加し、２時間加熱
還流した後、減圧下に過剰の無水酢酸とオルトギ酸エチ
ルを留去した。残渣をジクロロメタン１５０mlに溶解
し、氷冷攪拌下２−アミノメチルピリジン２．０１ｇ
（０．０１８６モル）を滴下し、氷冷下１時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝９：
１混合液）に付し、２−（２，４，５−トリフルオロ−
３−ジフルオロメトキシベンゾイル）−３−（２−ピリ
ジルメチルアミノ）アクリル酸エチルエステル６．５６
ｇをアメ色液体として得た。ｎ−ヘキサンを用いて再結
晶を行うことにより、３．６ｇの白色結晶を得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ４３１（Ｍ+ ＋１）
【０１６４】上記のようにして得た２−（２，４，５−
トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシベンゾイル）−
３−（２−ピリジルメチルアミノ）アクリル酸エチルエ
ステル５．６ｇ（０．０１３モル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５０mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム
２．２ｇ（０．０２６モル）を加え、１２０℃で３０分
間攪拌した後、反応液を水２００mlに注加して析出結晶
を濾取した。濾集物を水及びエタノールで洗浄した後、
乾燥して６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ
−１−（２−ピリジルメチル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル２．
６ｇを黄色結晶として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ４１１（Ｍ+ ＋１）
【０１６５】次いで、このエステル体１．７ｇ（０．０
０４１モル）を酢酸４．２ml、水１．５ml及び濃硫酸
０．４８mlの混合液に懸濁し、攪拌下に２時間加熱還流
した。室温まで冷却した後、水を加えて不溶物を濾取
し、濾集物を水洗後、乾燥して６，７−ジフルオロ−８
−ジフルオロメトキシ−１−（２−ピリジルメチル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸１．１ｇを白色結晶として得た。 融点；２０７〜２１３℃（分解） ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ３８３（Ｍ+ ＋１）
【０１６６】参考例２〜９ 参考例１と同様にして下記の第３１表に示す化合物を合
成した。
【０１６７】
【表３５】
【０１６８】参考例１０ １−エチル−７−フルオロ−８−ジフルオロメトキシ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸
【０１６９】
【化３８】
【０１７０】２−フルオロ−６−ニトロフェノール２
６．４ｇ（０．１６８モル）と無水酢酸１７．２ｇ
（０．１６８モル）を酢酸２９０mlに溶解した後、５％
パラジウム炭素３．０ｇを添加し、室温で攪拌しながら
水素ガスを２時間通じた。反応混合物を濾過して濾液を
減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液；酢酸エチル：トルエン＝１：２混合液）に付
し、２−アセチルアミノ−６−フルオロフェノール２
５．９ｇを褐色結晶として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ １７０（Ｍ+ ＋１）
１２７（Ｍ+ ＋１−ＣＯＣＨ3 ）
【０１７１】上記のようにして得た２−アセチルアミノ
−６−フルオロフェノール２５．９ｇ（０．１５３モ
ル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１１０mlに溶解
し、炭酸カリウム２５．４ｇ（０．１８４モル）及びク
ロロジフルオロメタン３３．１ｇ（０．３８３モル）を
加え、オートクレーブ中１００℃で５時間攪拌した。反
応終了後、反応液を水１リットルに注加し酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：トルエ
ン＝１：３混合液）に付し、３−フルオロ−２−ジフル
オロメトキシアセトアニリド３０．４ｇを微褐色結晶と
して得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ２２０（Ｍ+ ＋１）
【０１７２】上記のようにして得た３−フルオロ−２−
ジフルオロメトキシアセトアニリド３０．３ｇ（０．１
３８モル）をエチルアルコール１８０mlに溶解し、濃塩
酸５０．３mlを加えて３時間加熱還流した。反応終了後
エチルアルコール及び濃塩酸を減圧留去し、残渣に水２
００mlを加え炭酸カリウムで中和した後、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄して、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；
クロロホルム）に付し、３−フルオロ−２−ジフルオロ
メトキシアニリン２２．４ｇを赤色液体として得た。
【０１７３】上記のようにして得た３−フルオロ−２−
ジフルオロメトキシアニリン２２．４ｇ（０．１２７モ
ル）とエトキシメチレンマロン酸ジエチル２７．４ｇ
（０．１２７モル）の混合物を、１２０℃で５時間加熱
した。室温に冷却した後、ｎ−ヘキサンを加えて濾過
し、濾取物をｎ−ヘキサンで洗浄した後、乾燥し、Ｎ−
（２，２−ジエトキシカルボニルビニル）−３−フルオ
ロ−２−ジフルオロメトキシアニリン３７．５ｇを白色
粉末として得た。
【０１７４】上記のようにして得たＮ−（２，２−ジエ
トキシカルボニルビニル）−３−フルオロ−２−ジフル
オロメトキシアニリン１０．０ｇ（０．０２９モル）及
びジフェニルエーテル７０mlの混合物を、３０分間加熱
還流した。室温に冷却した後、ｎ−ヘキサンを加えて析
出する結晶を濾集し、乾燥後、７−フルオロ−８−ジフ
ルオロメトキシ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル５．２５ｇを白色粉末として得た。 融点；２１８〜２１９℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ３０２（Ｍ+ ＋１）
【０１７５】上記のようにして得た７−フルオロ−８−
ジフルオロメトキシ−４−ヒドロキシキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル３．０ｇ（０．０１モル）を、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９６mlに溶解し、炭酸カ
リウム６．９ｇ（０．０５モル）とヨウ化エチル１２．
５ｇ（０．０８モル）を添加し、１００℃で１４時間攪
拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加
え析出する結晶を濾集してシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９５：
５混合液）に付し、１−エチル−７−フルオロ−８−ジ
フルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル１．１ｇを白色結
晶として得た。 融点；２１４．５〜２１５．５℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ３２９（Ｍ+ ＋１）
【０１７６】次いで、このエステル体１．１ｇ（０．０
０３３モル）を酢酸９ml、水６．６ml及び濃硫酸１．２
mlの混合液に懸濁し、攪拌下、２時間加熱還流した。室
温まで冷却した後、水を加えて不溶物を濾取し、濾集物
を水洗した後、乾燥して、１−エチル−７−フルオロ−
８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸０．８５ｇを白色結晶とし
て得た。 融点；１６９〜１７０℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ３０２（Ｍ+ ＋１）
【０１７７】参考例１１ ３−シアノ−１−エチル−６，７−ジフルオロ−８−ジ
フルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン
【０１７８】
【化３９】
【０１７９】２，４，５−トリフルオロ−３−ジフルオ
ロメトキシ安息香酸３６．０ｇ（０．１５モル）にトル
エン４５ml、塩化チオニル１５ml及びＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド０．２mlを加えて４時間加熱還流した。反
応後トルエン及び過剰の塩化チオニルを減圧留去し、
２，４，５−トリフルオロ−３−ジフルオロメトキシ安
息香酸クロリドを得た。
【０１８０】３−ジメチルアミノアクリロニトリル１
５．２ｇ（０．１５８モル）を無水テトラヒドロフラン
７５mlに溶解した後、トリエチルアミン１６．７ｇ
（０．１６５モル）を加え、室温で上記の酸クロリドを
無水テトラヒドロフラン１５mlに溶解した液を徐々に滴
下した。滴下終了後１時間加熱還流し、室温まで冷却し
た後濾過した。濾液にトリエチルアミン９．７mlとエチ
ルアミン塩酸塩１４．７ｇ（０．１８モル）を加え、４
０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、濾過し、
濾液を減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液；酢酸エチル：トルエン＝３：７混合
液）に付し、２−（２，４，５−トリフルオロ−３−ジ
フルオロメトキシベンゾイル）−３−エチルアミノアク
リロニトリル３９．３ｇを赤色液体として得た。これを
無水ジエチルエーテルとテトラヒドロフランの混合液７
００mlに溶解し、氷冷下６０％水素化ナトリウム−ミネ
ラルオイル４．９ｇ（０．１２３モル）を徐々に加え、
同温度で１時間攪拌した。反応混合液に１N 塩酸１２０
mlを加え、激しく攪拌して反応液全体を酸性とし、析出
する結晶を濾取し、水洗し、次いで、ジエチルエーテル
で洗浄し、３−シアノ−１−エチル−６，７−ジフルオ
ロ−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン１７．２ｇを白色粉末として得た。 融点；１９４〜１９５℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ３０１（Ｍ+ ＋１）
【０１８１】参考例１２ １−（４，６−ジメトキシ−２−ピリミジニル）ピペラ
ジン
【０１８２】
【化４０】
【０１８３】１−ベンジルピペラジン１０ｇ（０．０５
６７ｇ）をアセトニトリル１００mlに溶解し、炭酸カリ
ウム１１．７ｇ（０．０８５モル）及び４，６−ジメト
キシ−２−メチルスルホニルピリミジン１４．８ｇ
（０．０６８モル）を加え、５時間加熱還流した。室温
まで冷却後濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：ト
ルエン＝１：９混合液）に付し、４−（４，６−ジメト
キシ−２−ピリミジニル）−１−ベンジルピペラジン１
７．６ｇを無色液体として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ３１５（Ｍ+ ＋１）
【０１８４】上記のようにして得た４−（４，６−ジメ
トキシ−２−ピリミジニル）−１−ベンジルピペラジン
３．９ｇ（０．０１２５モル）をエタノール１１０mlに
溶解した後、５％パラジウム炭素２．５ｇを添加し、加
熱還流下水素ガスを６時間通じた。反応混合物を室温ま
で冷却後濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メ
タノール＝９：１混合液）に付し、１−（４，６−ジメ
トキシ−２−ピリミジニル）ピペラジン１．３８ｇを淡
赤色結晶として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ２２５（Ｍ+ ＋１）
【０１８５】参考例１３ １−（６−メトキシ−２−ピリジル）ピペラジン
【０１８６】
【化４１】
【０１８７】ピペラジン８．６ｇと２−クロロ−６−メ
トキシピリジン２．９ｇ（０．０２モル）を封管中で１
５０℃で４時間反応させた。反応後、反応混合物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホル
ム：メタノール：２８％アンモニア水＝４０：９：１混
合液）に付し、１−（６−メトキシ−２−ピリジル）ピ
ペラジン２．４ｇを淡黄色液体として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ １９４（Ｍ+ ＋１）
【０１８８】参考例１４ １−（２−チアゾリル）ピペラジン
【０１８９】
【化４２】
【０１９０】２−ブロモチアゾール５．０ｇ（０．０３
０５モル）をアセトニトリル５０mlに溶解し、ピペラジ
ン１３．１ｇ（０．１５３モル）と炭酸カリウム８．４
ｇ（０．０６１モル）と触媒量のヨウ化カリウムを加
え、５時間加熱還流した。室温まで冷却した後、濾過し
て濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール：２８
％アンモニア水＝４０：９：１混合液）に付し、１−
（２−チアゾリル）ピペラジン３．６２ｇを無色液体と
して得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ １７０（Ｍ+ ＋１）
【０１９１】参考例１５ １−（３−アミノ−２−ピリジル）ピペラジン
【０１９２】
【化４３】
【０１９３】１−（３−ニトロ−２−ピリジル）ピペラ
ジン３．１３ｇ（０．０１５モル）をメタノール３０ml
に溶解した後、５％パラジウム炭素２ｇを添加し、室温
で攪拌しながら水素ガスを１時間通じた。反応混合物を
濾過し、濾液を減圧濃縮して１−（３−アミノ−２−ピ
リジル）ピペラジン２．５６ｇを淡黄色液体として得
た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ １７９（Ｍ+ ＋１）
【０１９４】参考例１６ １−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペラジン
【０１９５】
【化４４】
【０１９６】ピペラジン３３．６ｇ（０．３９モル）と
２−クロロベンゾオキサゾール１０．０ｇ（０．０６５
モル）をアセトニトリル２００mlに溶解し、炭酸カリウ
ム９．０ｇ（０．０６５モル）と触媒量のヨウ化カリウ
ムを加え、攪拌下に１１時間加熱還流した。室温に冷却
した後、濾過して濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メ
タノール＝９：１の混合液）に付し、１−（２−ベンゾ
オキサゾリル）ピペラジン７．５４ｇを白色結晶として
得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ２０４（Ｍ+ ＋１）
【０１９７】参考例１７ ３−ヒドロキシ−４−フェニルアミノピロリジン塩酸塩
【０１９８】
【化４５】
【０１９９】(1) １−ｔ−ブトキシカルボニル−３−エ
ポキシピロリジン５ｇ（０．０２７モル）をエチルアル
コール２０mlに溶解し、アニリン１２．６ｇ（０．１３
５モル）を加えて、２０時間加熱還流した。室温まで冷
却した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：トルエン＝
１：４混合液）に付し、１−ｔ−ブトキシカルボニル−
３−ヒドロキシ−４−フェニルアミノピロリジン４．８
５ｇを黄褐色結晶として得た。 ＭＳスペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２７８（Ｍ+ ），５
７（Ｃ4 Ｈ9 +）
【０２００】(2) 上記のようにして得た１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−３−ヒドロキシ−４−フェニルアミノピ
ロリジン２．４ｇ（０．００８６モル）をメタノール１
００mlに溶解し、６N 塩酸３０mlを添加して２．５時間
加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
エタノールとエーテルで洗浄し、３−ヒドロキシ−４−
フェニルアミノピロリジン塩酸塩１．５２ｇを淡褐色粉
末として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ １７９（Ｍ+ ＋１）
【０２０１】参考例１８ ３−メトキシ−４−フェニルアミノピロリジン塩酸塩
【０２０２】
【化４６】
【０２０３】６０％水素化ナトリム−ミネラルオイル
０．３４ｇ（０．００８５モル）を無水テトラヒドロフ
ラン１０mlに加え、４５〜５０℃で攪拌しながら、ヨウ
化メチル１．２１ｇ（０．００８５モル）を添加した。
この混合液に参考例１７の（１）で得られた１−ｔ−ブ
トキシカルボニル−３−ヒドロキシ−４−フェニルアミ
ノピロリジン２．３７ｇを無水テトラヒドロフラン１０
mlに溶解した液を滴下し、同温度で更に１時間攪拌し
た。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸メチ
ル：トルエン＝１：４混合液）に付し、１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−３−メトキシ−４−フェニルアミノピロ
リジン１．９８ｇを白色結晶として得た。 ＭＳスペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｅ ２９２（Ｍ+ ）
【０２０４】上記のようにして得た１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−３−メトキシ−４−フェニルアミノピロリジ
ン１．９８ｇ（０．００６８モル）をメタノール１００
mlに溶解し、６N 塩酸２３．５mlを添加し、室温で一夜
放置した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールで洗浄
し、３−メトキシ−４−フェニルアミノピロリジン塩酸
塩１．７１ｇを白色粉末として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ １９３（Ｍ+ ＋１）
【０２０５】参考例１９ １−（６−エチル−４−ピリミジニル）ピペラジン
【０２０６】
【化４７】
【０２０７】６−エチル−４−ヒドロキシピリミジン１
２．４ｇ（０．１モル）に１，２−ジクロロエタン５０
mlを加えた後、オキシ塩化リン１８．４ｇ（０．１２モ
ル）を添加し、３時間加熱還流した。冷却後、反応液に
水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧
留去して４−クロロ−６−エチルピリミジン１０．３８
ｇを微赤色液体として得た。
【０２０８】次いで、これをアセトニトリル１００mlに
溶解し、１−エトキシカルボニルピペラジン１１．５ｇ
（０．０７３モル）と炭酸カリウム２０．２ｇ（０．１
４６モル）と触媒量のヨウ化カリウムを加え、１０時間
加熱還流した。室温まで冷却した後濾過し、濾液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液；クロロホルム：メタノール＝４：１混合液）
に付し、１−（６−エチル−４−ピリミジニル）−４−
エトキシカルボニルピペラジン２０．６９ｇを橙色液体
として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ２６５（Ｍ+ ＋１）
【０２０９】上記のようにして得た１−（６−エチル−
４−ピリミジニル）−４−エトキシカルボニルピペラジ
ン２０．６９ｇ（０．７８モル）に６N 塩酸２００mlを
加え、１８時間加熱還流した。反応液に水酸化ナトリウ
ムを加えてｐＨを１０以上に調整し、ジエチルエーテル
で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝
４：１混合液）に付し、１−（６−エチル−４−ピリミ
ジニル）ピペラジンを無色液体として得た。 ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ １９３（Ｍ+ ＋１）
【０２１０】参考例２０ ９−エチル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメト
キシ−２，３，４，９−テトラヒドロチアゾロ〔５，４
−ｂ〕キノリン−３，４−ジオン
【０２１１】
【化４８】
【０２１２】特開平３−２０９３６７における参考例２
３に記載されている方法に準じて反応を行い、標記の化
合物を桃色粉末として得た。 融点：２１１〜２１３℃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：ｍ／ｅ ３４９（Ｍ+ ＋１）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０５ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０５ ２０７ ２０７ ２１１ ２１１ ２５７ ２５７ 401/12 401/12 401/14 401/14 413/12 ２１５ 413/12 ２１５ 413/14 ２１５ 413/14 ２１５ 417/14 ２１５ 417/14 ２１５ 471/04 １１４ 471/04 １１４Ａ 471/06 471/06 498/04 １０５ 498/04 １０５ 498/06 498/06 498/14 498/14 513/04 513/04 ３４３ ３４３ ３８３ ３８３ 513/06 513/06 513/14 513/14 (56)参考文献 特開 平５−255089（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−107990（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−66686（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−130802（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−72589（ＪＰ，Ａ) 米国特許4868299（ＵＳ，Ａ) Ｙａｏｘｕｅ Ｘｕｅｂａｏ，26 （４），299−302（1991) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，27（３）, 292−301（1984) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉａ）で示されるアリール基又
    は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体、あるいは薬
    理上許容されるその塩又はそのエステル。 【化１】 〔式中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を示す。Ｙは水
    素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、モ
    ノもしくはジ低級アルキル置換アミノ基又はモノもしく
    はジアラルキル置換アミノ基を示す。Ｚはカルボキシ基
    又は５−テトラゾリル基を示す。Ｑは式（ｄ）を示す。 【化２】 （式ｄ中、Ｒ2 はハロゲンで置換された低級アルコキシ
    基又はハロゲンで置換された低級アルキル基を示す）Ｒ
    1 は水素原子；置換又は非置換の低級アルキル基、該低
    級アルキル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カル
    ボキシ、アルカノイルオキシ、シクロアルキル、式
    （ｅ）で示されるアミノ、 【化３】 （式ｅ中、Ｒ9 及びＲ10は、それぞれ水素原子又は低級
    アルキル基を示すか、あるいはＲ9 とＲ10とが一緒にな
    ってそれらが結合する窒素原子と共に、場合によっては
    さらにＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を含む３〜
    ７員の複素飽和単環を形成してもよい）あるいは後記Ｒ
    0 で置換されていてもよいアリール又はＲ0 で置換され
    ていてもよいＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１
    もしくは２個含む５員もしくは６員の複素芳香単環又は
    Ｒ0 で置換されていてもよいこれらの複素芳香単環とベ
    ンゼン環とが縮合した複素芳香縮合環である；ハロゲン
    で置換されていてもよい低級アルケニル基；低級アルキ
    ニル基；アミノ基；モノもしくはジ低級アルキル置換ア
    ミノ基；ハロゲンで置換されていてもよいシクロアルキ
    ル基；低級アルコキシ基；あるいは後記Ｒ0 で置換され
    ていてもよいアリール基又はＲ0 で置換されていてもよ
    いＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１もしくは２
    個含む５員もしくは６員の複素芳香単環基、又はＲ0 で
    置換されていてもよいこれらの複素芳香単環とベンゼン
    環とが縮合した複素芳香縮合環基を示す。Ｒは式（ｈ）
    又は式（ｉ）で示される基である。 【化６】 （式ｈ及び式ｉ中、Ｒ3 及びＲ6 はＲ0 で置換されてい
    てもよいアリール基又はＲ0 で置換されていてもよい
    Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子を１もしくは２個
    含む５員もしくは６員の複素芳香単環基又はＲ0 で置換
    されていてもよいこれらの複素芳香単環とベンゼン環と
    が縮合した複素芳香縮合環基を示す、Ｒ0 はハロゲン、
    ニトロ、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン置換低級
    アルキル、低級アルコキシ、アミノ、及びモノもしくは
    ジ低級アルキル置換アミノ基から選ばれる基を示す（た
    だし、Ｒ1 がフェニル基のとき、Ｒ0 はアミノ又はモノ
    もしくはジ低級アルキルアミノ基ではない）；Ｒ4 、Ｒ
    5 及びＲ7 はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を示
    し；Ｒ8 は水素原子、低級アルキル基、水酸基又は低級
    アルコキシ基を示し；ｎは１又は２を示し；ｍは０又は
    １を示し；ｎ′は１又は２を示し；ｎ”は１，２，３又
    は４を示す）〕
  2. 【請求項２】 式（ｄ）中のＲ2 がフッ素で置換された
    低級アルコキシ基である請求項１の化合物、あるいは薬
    理上許容されるその塩又はそのエステル。
  3. 【請求項３】 Ｒが式（ｈ）で示され、式（ｈ）中のＲ
    3 が、前記のＲ0 で置換されていてもよい窒素原子を１
    もしくは２個含む５員もしくは６員の複素芳香単環基で
    ある請求項１の化合物、あるいは薬理上許容されるその
    塩又はそのエステル。
  4. 【請求項４】 請求項１の一般式（Ｉａ）で示される化
    合物、あるいは薬理上許容されるその塩又はそのエステ
    ルを有効成分として含有するエイズ治療剤。
  5. 【請求項５】 式（ｄ）中のＲ 2 がフッ素で置換された
    低級アルコキシ基である請求項１の化合物、あるいは薬
    理上許容されるその塩又はそのエステルを有効成分とし
    て含有するエイズ治療薬。
  6. 【請求項６】 Ｒが式（ｈ）で示され、式（ｈ）中のＲ
    3 がＲ 0 で置換されていてもよい窒素原子を１もしくは
    ２個含む５員もしくは６員の複素芳香単環基である請求
    項１の化合物、あるいは薬理上許容されるその塩又はそ
    のエステルを有効成分として含有するエイズ治療薬。
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