JPH0710843A

JPH0710843A - 含窒素縮合複素環化合物

Info

Publication number: JPH0710843A
Application number: JP6087585A
Authority: JP
Inventors: Yasutaka Takase; 保孝高瀬; Nobuhisa Watanabe; 信久渡辺; Hideyuki Adachi; 秀之足立; Kotaro Kodama; 耕太郎児玉; Hiroki Ishihara; 浩樹石原; Takao Saeki; 隆生佐伯; Shigeru Soda; 茂左右田
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1993-03-31
Filing date: 1994-03-31
Publication date: 1995-01-13

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】カルモジュリン依存性ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害
作用を有する医薬として有用な含窒素縮合複素環化合物
を提供する。【構成】一般式（Ｉ）で示される含窒素縮合複素環化
合物またはその薬理学的に許容できる塩、および当該化
合物またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とす
る虚血性心疾患、狭心症、高血圧症、心不全等の予防・
治療剤。〔式中、環Ａはベンゼン環、シクロヘキサン環、ピリジ
ン環を、環Ｂはピリジン環、イミダゾール環、ピリミジ
ン環を意味し、もっとも好ましい縮合環はキナゾリンで
ある。Ｒ^１はジ（低級アルキル）アミノ、１−ピラゾリ
ール、１−イミダゾリール等を；Ｒ^２は水素原子、ハロ
ゲン原子、（保護された）カルボキシル基もしくはテト
ラゾリール基で置換された１−ピペラジニル基を；Ｒ^３
は水素原子、（置換）ベンジルアミノ基を；意味する〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業の利用分野】本発明は、医薬として優れた作用を
有する含窒素縮合複素環化合物に関する。

【０００２】

【発明の背景及び先行技術】虚血性心疾患の１つである
狭心症は、これまで高齢者に多い疾患として知られてき
た。その治療剤としては、硝酸及び亜硝酸化合物、カル
シウム拮抗剤、β−遮断剤などが使われてきたが、狭心
症治療や心筋梗塞への進展予防にはまだまだ効果が不十
分である。さらに最近、生活形態の変化、社会の複雑化
に伴うストレスの増大などにより、狭心症患者の年齢の
低下、病態の複雑化などがみられるようになり、新しい
タイプのより優れた薬剤が渇望されている。

【０００３】現在使用されている先に挙げた薬剤のう
ち、硝酸及び亜硝酸化合物の作用は、細胞内セカンドメ
ッセンジャーとして知られているサイクリックヌクレオ
チドの中のサイクリックＧＭＰ（以下ｃＧＭＰと略す）
が関与していると考えられている。ｃＧＭＰについては
血管平滑筋ならびに気管支平滑筋の弛緩作用がよく知ら
れている。これらの薬剤の作用機序は必ずしも明らかで
はないが、このｃＧＭＰの活性はグアニレートシクラー
ゼを活性化し、ｃＧＭＰ合成を促進することに起因する
ものと一般に考えられている。しかし、これらの薬剤
は、生物学的利用率が低く、比較的作用時間が短い。ま
た、耐性を生じることが報告されており、臨床問題とな
っている。

【０００４】このような実情に鑑み、本発明者等は新し
いタイプのより優れた薬剤を開発すべく探索研究に着手
した。すなわち本発明者らは、ｃＧＭＰホスホジエステ
ラーゼ（以下ｃＧＭＰ−ＰＤＥと略す）阻害作用に着目
し、これらの作用を有する化合物について長年にわたっ
て鋭意研究を重ねてきた。その結果下記に示す含窒素縮
合複素環化合物がこれらの作用を有し、種々の虚血性心
疾患などに有効であることを見出し、本発明を完成し
た。

【０００５】医薬として有用な含窒素複素環化合物とし
ては、例えば特表平２−５０２４６２号が挙げられる
が、構造・薬理作用ともに異にするものである。また更
に、ＷＯ９３／７１２４は、本発明化合物とは構造を異
にするものである。

【０００６】

【発明の構成】本発明は、以下の一般式（Ｉ）に示す含
窒素複素環化合物及びその薬理学的に許容できる塩であ
る。

【０００７】

【化１４】

【０００８】［式中環Ａはベンゼン環、ピリジン環また
はシクロヘキサン環を意味する。環Ｂはピリジン環、イ
ミダゾール環又はピリミジン環を意味する。ただし、環
Ａと環Ｂは２つの原子を共有して結合しており、その共
有する原子は炭素原子でも窒素原子でもよい。Ｒ¹ は、
式−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ （式中Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は同一または相異なる
水素原子、低級アルキル基、アシル基、保護されていて
もよいカルボキシル基を意味する。またＲ⁴ 、Ｒ⁵ はそ
れらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成し
ていてもよい。さらにこの環は置換基を有していてもよ
い。）で示される基、窒素原子を１〜２個含有する置換
基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。Ｒ
² は、水素原子、式

【０００９】

【化１５】

【００１０】（式中Ｒ⁸ は保護されていてもよいカルボ
キシル基、テトラゾリル基を意味する）で示される基、
ハロゲン原子を意味する。Ｒ³ は、水素原子、式

【００１１】

【化１６】

【００１２】（式中Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基を意味する。更にＲ⁴ 、Ｒ⁵ は一
緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを
形成していてもよい。）で示される基を意味する。］

【００１３】一般式（Ｉ）において、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ の定義
にみられる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状
または分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、
１−メチルプロピル、terT−ブチル、ｎ−ペンチル、１
−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを意
味するが、最も好ましい例としては、メチル基、エチル
基を挙げることができる。

【００１４】Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ の定義にみられる低級アルコキ
シ基とは、上記低級アルキル基から誘導される基を意味
するが、好ましくはメトキシ基、エトキシ基を挙げるこ
とができる。

【００１５】Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁸ の定義にみられる保
護されていてもよいカルボキシル基において、カルボキ
シルの保護基としては、メチル、エチル、ｔ−ブチルな
どの低級アルキル基；ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニト
ロベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニル
メチル、トリチル、フェネチルなどの置換基を有してい
ても良いフェニル基で置換された低級アルキル基；２，
２，２−トリクロロエチル、２−ヨードエチルなどのハ
ロゲン化低級アルキル基；ピバロイルオキシメチル、ア
セトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリル
オキシメチル、バレリルオキシメチル、１−アセトキシ
エチル、２−アセトキシエチル、１−ピバロイルオキシ
エチル、２−ピバロイルオキシエチルなどの低級アルカ
ノイルオキシ低級アルキル基；パルミトイルオキシエチ
ル、ヘプタデカノイルオキシメチル、１−パルミトイル
オキシエチルなどの高級アルカノイルオキシ低級アルキ
ル基；メトキシカルボニルオキシメチル、１−ブトキカ
ルボニルオキシエチル、１−（イソプロポキシカルボニ
ルオキシ）エチル等の低級アルコキシカルボニルオキシ
低級アルキル基；カルボキシメチル、２−カルボキシエ
チル等のカルボキシ低級アルキル基；３−フタリジル等
の複素環基；４−グリシルオキシベンゾイルオキシメチ
ル、４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシルオ
キシ〕ベンゾイルオキシメチル等の置換基を有していて
も良いベンゾイルオキシ低級アルキル基；（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル等の（置換ジオキソレン）低級アルキル基；１−シク
ロヘキシルアセチルオキシエチル等のシクロアルキル置
換低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、１−シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシエチル等のシクロアル
キルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基などが挙げ
られる。更に、種々の酸アミドとなっていても良いが、
生体内で分解してカルボキシル基になりうる保護基であ
ればいかなるものでも良い。これらの保護基は、生体内
ではずれて、またはそのままで薬効を発揮する。

【００１６】Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ の定義にみられるアシル基と
は、脂肪族、芳香族、複素環から誘導されたアシル基、
例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基な
どの低級アルカノイル基、ベンゾイル基、トルオイル
基、ナフトイル基などのアロイル基、フロイル基、ニコ
チノイル基、イソニコチノイル基などのヘテロアロイル
基などを挙げることができる。これらのうち好ましく
は、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基などを挙げ
ることができる。

【００１７】Ｒ¹ の定義にみられる窒素原子を１〜３個
含有し、置換基を有してもよいヘテロアリール基とは、
ピリジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
基、ピラジル基、ピリミジル基、ピラダジル基などを挙
げることができるが、これらには限定されない。

【００１８】さらに、上記ヘテロアリール基の置換基と
しては、例えば水酸基；ニトロ基；塩素原子、フッ素原
子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチ
ル、エチル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基；メトキ
シ、エトキシ、ｔ−ブトキシなどの低級アルコキシ基；
保護されていてもよいカルボキシル基；ヒドロキシアル
キル基；カルボキシアルキル基；テトラゾリル基などを
挙げることができる。

【００１９】また、「Ｒ⁴ とＲ⁵ はそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になって環を形成していてもよい。さ
らにこの環は置換基を有していてもよい。」で、置換基
とは上記の意味を有する。

【００２０】Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ の定義において、ハロゲン原子
とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
などを意味する。

【００２１】一般式（Ｉ）においては環部は、環Ａと環
Ｂの縮合環によって構成される。好ましいものとして
は、以下のものが挙げられる。

【００２２】

【化１７】

【００２３】このうち、更に好ましいものとしては、
ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）を挙げることができる。

【００２４】本発明において、薬理学的に許容できる塩
とは、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、りん酸塩
などの無機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩などの有機酸塩を挙げることができる。また化合物に
よっては、水和物を形成する場合もあるが、それらが本
発明の範囲に属することは言うまでもない。以下に本発
明化合物の主な製造方法を示す。

【００２５】製造方法１一般式（Ｉ−２）で示される化合物は、以下の方法で製
造することができる。

【００２６】

【化１８】

【００２７】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記の意味
を有する。Ｘ及びＸ’は、同一、または相異なるハロゲ
ン原子を意味する。）（第一工程）すなわち、通常の方法による縮合反応であ
る。反応溶媒は、イソプロピルアルコールなどのアルコ
ール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶
媒、ジメチルホルムアミドなどを用いるのが好ましい
が、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いることが
できる。更に、トリエチルアミンなどの三級アミン存在
下で加熱還流して発生する塩酸を除去しながら反応を進
めると、更に好ましい結果を得ることができる。

【００２８】（第二工程）第一工程で得られた化合物(V
III)を通常の方法で一般式Ｒ² −Ｈで示される化合物と
縮合させる反応である。反応溶媒は、イソプロピルアル
コールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランな
どのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドなどを用い
るのが好ましいが、反応に関与しないあらゆる有機溶媒
を用いることができる。Ｒ² が、窒素原子で環部に結合
する場合は、トリエチルアミン、ピリジン、エチルジイ
ソプロピルアミンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、
水酸化ナトリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルコキシド等の
存在下で加熱還流して反応を進めるのが好ましい。

【００２９】製造方法２一般式(II)において、Ｒ³ が水素原子であるものは以下
の方法によっても製造することができる。

【００３０】

【化１９】

【００３１】（Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は、前記の意味を有
する。Ｙは、ハロゲン原子を意味する。）（第一工程）すなわち、ハロゲン化されたベンゼン誘導
体に、所望する化合物に対応するアミンを溶媒中、塩基
存在下、室温から溶媒の沸点の間で作用させることによ
り化合物（Ｘ）を得る反応である。溶媒としては、本反
応に関与しないあらゆるものを使用することができる
が、好ましくは、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどが用いられ
る。塩基としては、炭酸カリウム、水素化リチウム、水
素化カルシウムなどの水素化されたアルカリ金属及びア
ルカリ土類金属、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウ
ムエトキシドなどのアルコキシド、ナトリウムアミドな
どを好ましいものとしてあげることができる。

【００３２】（第二工程）第一工程で得られたベンズア
ミド誘導体を脱水して化合物（XI）を得る反応である。
反応は、通常加熱して行われるが、室温でも十分反応は
進行する。脱水試薬としては、無水トリフルオロ酢酸、
塩化チオニル、クロロスルホニルイソシアネート、ｐ−
トルエンスルホニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化
リンなどを好ましいものとしてあげることができる。反
応溶媒は、反応に関与しないあらゆるものを用いること
ができるが、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、ピリジンな
どを挙げることができる。

【００３３】（第三工程）すなわち、第二工程で得られ
たニトロベンゼン誘導体を還元して、一般式(XII) で示
すようなアニリン誘導体を得る工程である。水やメタノ
ール、エタノールなどのアルコール系溶媒のような極性
溶媒中で反応させることが好ましい。また反応は、通常
酢酸若しくは塩酸酸性条件下、鉄、スズ若しくは亜鉛の
ような金属を加えることによって進行させる。反応温度
は、室温〜溶媒の還流温度である。

【００３４】（第四工程）すなわちオルトギ酸エチル
中、例えばトリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、濃塩酸などの酸存在下加熱することによって、一般
式(XIII)で表される化合物を得る方法である。

【００３５】（第五工程）すなわち、第四工程で得られ
た化合物(XIII)と所望する化合物に対応するアミンを通
常の方法により閉環縮合する反応である。反応溶媒は、
メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒を用い
ることができる。反応温度は、室温から溶媒の沸点で反
応させることができるが、好ましくは、５０℃前後であ
る。

【００３６】（第六工程）第五工程で得られた化合物(X
IV) を溶媒中加熱して、目的化合物（II）を得る反応で
ある。反応溶媒は、反応に関与しないあらゆるものを使
用することができるが、好ましくは、メタノール、エタ
ノールなどのアルコール系溶媒を挙げることができる。
また反応は、水性水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなど
のアルカリ存在下に行うと、より好ましい結果が得られ
る。

【００３７】製造方法Ａ環部がキナゾリンである時の一般式（Ｉ- ２）で示され
る化合物を製造する際の原料化合物（VII-２）は以下の
方法で製造することができる。

【００３８】

【化２０】

【００３９】次に、本発明化合物の有用性を詳述するた
めに薬理実験例を掲げる。薬理実験例ブタ大動脈より得たｃＧＭＰ−ＰＤＥを用いた酵素阻害
作用１．実験方法ブタ大動脈より調製したｃＧＭＰ−ＰＤＥの酵素活性を
トンプソン（Thompson) らの方法に準じて測定した。１
ｍＭＥＧＴＡ存在下、１μＭｃＧＭＰを基質として
測定した。本発明化合物は、ＤＭＳＯで溶解し反応液に
加え、阻害活性をみた。なお、反応溶液中のＤＭＳＯの
最終濃度は４％以下とした。

【００４０】ｃＧＭＰ−ＰＤＥの調製は、以下のように
行った。ブタ大動脈を細断し、バッファーＡ（20mM Tri
s/HCl,2mM Mg acetate,1mM DiThioTheitol,5mM EDTA,14
00TIU/l aprotinin,10mg/l leupeptin,1mM Benzamidin
e,0.2mM PMSF,pH 7.5) の１０倍容を加え、ホモジネー
トした。ホモジネートを１０万×ｇ、１時間で遠心し、
得られた上清をＤＥＡＥ−Toyopearl 650S(Tosoh,Toky
o,Japan) カラムにかけた。バッファーＢ（50mM Tris/H
Cl,0.1mM EGTA,2mM Mg acetate,1mM Dithiothreitol,0.
2mM PMSF,pH 7.5) でカラムを洗浄した後、0.05〜0.4M
塩化ナトリウムのグレージェントをかけて溶出し、CaM
-independentｃＧＭＰ−ＰＤＥ分画を得た。

【００４１】２．実験結果表１に、上記方法で行った、本発明化合物群のｃＧＭＰ
−ＰＤＥ阻害作用を示す。

【００４２】

【表１】

【００４３】上記の実験例から、本発明化合物はＰＤＥ
ことにｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用を有することが明らか
となった。すなわち、本発明化合物は、ｃＧＭＰ−ＰＤ
Ｅ阻害作用を示すことにより、ｃＧＭＰの生体内濃度を
上昇させる効果を有することが明らかとなった。従っ
て、本発明化合物である含窒素縮合複素環化合物は、ｃ
ＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用が有効である疾患の予防及び治
療に有効である。これらの疾患として例を挙げれば、例
えば、狭心症、心筋梗塞、慢性及び急性心不全などの虚
血性心疾患、肺性心を併発しているかまたはしていない
肺高血圧症、その他あらゆる成因による高血圧症、末梢
循環不全、脳循環不全、脳機能不全及び気管支喘息、ア
トピー性皮膚炎若しくはアレルギー性鼻炎などのアレル
ギー性疾患等を挙げることができる。

【００４４】更に本発明化合物は、毒性が低く、安全性
も高いので、この意味からも本発明の価値は高い。また
更に本発明化合物は、従来の類似の構造を持つ化合物に
比べ、極めて水溶性が高く、注射剤として供しやすい物
性を持つものである。

【００４５】本発明をこれらの医薬として使用する場合
は、経口投与若しくは非経口投与により投与される。投
与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、薬物に
対する感受性、投与方法、投与の時期、投与の間隔、医
薬製剤の種類、一緒に投与する薬剤の種類、有効成分の
種類などによって異なり、特に限定されない。経口投与
の場合は、通常成人１日当たり約０．１mg、１日１〜３
回にわけて投与する。注射の場合は、通常１日当たり、
約１μｇ／kg〜３０００μｇ／kgであり、好ましくは約
３μｇ／kg〜１０００μｇ／kgである。

【００４６】経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に
賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着
色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などを挙げることが
できる。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスター
チ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二
酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニル
アルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、
メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチ
ン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウ
ム、デキストリン、ペクチンなどが、滑沢剤としては、
例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レンなどが、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、
硬化植物油などが、着色剤としては、医薬品に添加する
ことが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、コ
コア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末な
どが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラ
チン衣、その他必要により適宜コーティングすることは
もちろんさしつかえない。

【００４７】注射剤を調製する場合には、主薬に必要に
より、pH調製剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定
化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静
脈、皮下、筋肉内注射とする。その際必要により、常法
により凍結乾燥物とすることも必要である。

【００４８】懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチ
ルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノラウレートなどを挙げることができる。溶解
補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、
ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができ
る。

【００４９】次に、本発明の理解をより容易にするため
に、本発明の実施例を掲げるが、これに先立って、本発
明化合物を製造するにあたり原料となる化合物を製造例
として掲げる。

【００５０】

【実施例】製造例１２−ニトロ−５−（ピラゾール−１−イル）安息香酸エ
チル

【００５１】

【化２１】

【００５２】５−クロロ−２−ニトロ安息香酸エチル２
５．０g （０．１０９モル）、ピラゾール９．００g
（０．１３２モル）をジメチルホルムアミド１２０mlに
溶解させ、室温攪拌下、水素化ナトリウム４．６０g
（０．１１５モル）を徐々に加えた。発熱した反応液を
放冷後、水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾
過し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン系）
及び再結晶（酢酸エチル−ヘキサン系）により精製し
て、淡黄色結晶１７．２g を得た。

【００５３】・分子式（分子量）Ｃ₁₂Ｈ₁₁Ｎ₃ Ｏ₄
（２６１．２４）・融点８５−８６℃ ・ＭＡＳＳｍ／ｅ；２６２（Ｍ⁺ ＋１）・元素分析Ｃ₁₂Ｈ₁₁Ｎ₃ Ｏ₄ として計算値Ｃ＝５５．１７Ｈ＝４．２４Ｎ＝１６．０
９実測値Ｃ＝５５．２０Ｈ＝４．０９Ｎ＝１６．０
９

【００５４】・¹H−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃ ）；1.39(3
H,t,J=7.2Hz) 4.44(2H,q,J=7.2Hz) 6.57(1H,dd,J=
1.6,2.8Hz) 7.81(1H,d,J=1.6Hz) 7.96(1H,dd,J=2.4,8.8Hz) 8.0
1(1H,d,J=2.4Hz) 8.04(1H,d,J=2.8Hz) 8.12(1H,d,J=8.8Hz)

【００５５】製造例２２−アミノ−５−（ピラゾール−１−イル）安息香酸エ
チル

【００５６】

【化２２】

【００５７】製造例１で得られた２−ニトロ−５−（ピ
ラゾール−１−イル）安息香酸エチル１０．０g （３
８．３mmol）の酢酸エチル溶液１００mlに１０％パラジ
ウム−炭素粉末の０．５g を加え、水素加圧下、数時間
反応させる。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒留去
して、油状の粗精製物９．１g （定量的）を得、それ以
上精製することなく次の反応に使用した。

【００５８】・分子式（分子量）Ｃ₁₂Ｈ₁₃Ｎ₃ Ｏ₂
（２３１．２６）・¹H−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃ ）；1.40(3H,t,J=7.2Hz)
4.36(2H,q,J=7.2Hz) 5.82(2H,br-s) 6.43(1H,dd,J=2.0,2.4Hz) 6.75(1H,d,J=8.8Hz) 7.61(1H,dd,J=2.4,8.8Hz) 7.69(1H,d,J=2.0Hz) 7.8
1(1H,d,J=2.4Hz) 8.12(1H,d,J=2.4Hz)

【００５９】製造例３６−（ピラゾール−１−イル）キナゾリン−２，４−
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【００６０】

【化２３】

【００６１】２−アミノ−５−（ピラゾール−１−イ
ル）安息香酸エチル９．１g （３８mmol）に尿素３０g
、１−メチル−２−ピロリドン５mlを加え、２００℃
にて２５分間攪拌した。放冷攪拌下、水１５０mlを加
え、析出する結晶を濾取、水で洗って風乾し、得られた
粗結晶約１０g をそれ以上精製することなく次の反応に
使用した。

【００６２】・分子式（分子量）Ｃ₁₁Ｈ₈ Ｎ₄ Ｏ₂
（２２８．２１）・¹H−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；6.54(1H,dd,J=
1.6,2.4Hz) 7.29(1H,d,J=8.8Hz) 7.75(1H,d,J=1.6H
z) 8.14(1H,dd,J=2.8,8.8Hz) 8.26(1H,d,J=2.4Hz) 8.5
5(1H,d,J=2.8Hz)

【００６３】製造例４２，４−ジクロロ−６−（ピラゾール−１−イル）キナ
ゾリン

【００６４】

【化２４】

【００６５】製造例３で得られた６−（ピラゾール−１
−イル）キナゾリン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
の粗結晶３．５g （１３mmol）にオキシ塩化リン４０m
l、ジイソプロピルエチルアミン１０mlを加え、３０分
間加熱還流した。減圧下溶媒留去し、得られた残渣をク
ロロホルムに溶解させて、氷水に注いだ。不要物を濾去
した後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒留去して得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘ
キサン系）にて精製して、淡黄色結晶３．２５g を得
た。

【００６６】・収率９４％・分子式（分子量）Ｃ₁₁Ｈ₆ Ｃｌ₂ Ｎ₄ ・融点１６９−１７０℃ ・ＭＡＳＳｍ／ｅ；２６５（Ｍ⁺ ＋１）・元素分析Ｃ₁₁Ｈ₆ Ｃｌ₂ Ｎ₄ として計算値Ｃ＝４９．８４Ｈ＝２．２８Ｎ＝２１．１
３実測値Ｃ＝４９．４０Ｈ＝２．４３Ｎ＝２１．１
９

【００６７】・¹H−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；6.
68(1H,dd,J=1.6,2.4Hz) 7.90(1H,d,J=1.6Hz) 8.20
(1H,d,J=9.2Hz) 8.60(1H,d,J=2.4Hz) 8.73(1H,dd,J=2.4,9.2Hz) 8.8
7(1H,d,J=2.4Hz)

【００６８】製造例５５−（イミダゾール−１−イル）−２−ニトロベンズア
ミド

【００６９】

【化２５】

【００７０】製造例４で得られた５−クロロ−２−ニト
ロベンズアミド４４．７g （０．２２３モル）のジメチ
ルホルムアミド２００ml溶液にイミダゾール４５．５g
（０．６６８モル）炭酸カリウム６１．６g （０．４４
６モル）を加え、１００℃にて１１時間加熱攪拌した。
反応液に水を注ぎ、酢酸エチル及びテトラヒドロフラン
にて繰り返し抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去後、
減圧下溶媒留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え加
熱後放冷した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗
い、風乾して、黄色結晶２７．２g を得た。

【００７１】・分子式（分子量）Ｃ₁₀Ｈ₈ Ｎ₄ Ｏ₃
（２３２．２０）・融点２０６−２０７℃ ・ＭＡＳＳｍ／ｅ；２３３（Ｍ⁺ ＋１）・元素分析Ｃ₁₀Ｈ₈ Ｎ₄ Ｏ₃ として計算値Ｃ＝５１．７３Ｈ＝３．４７Ｎ＝２４．１
３実測値Ｃ＝５１．８２Ｈ＝３．４３Ｎ＝２４．２
０

【００７２】・¹H−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；7.
18(1H,br-s) 7.85(1H,br-s) 7.97-7.99(3H,m) 8.
16-8.19(2H,m) 8.52(1H,br-s)

【００７３】製造例６−７製造例５の方法に準じて、以下の化合物を得た。

【００７４】製造例６２−ニトロ−５−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ベンズアミド

【００７５】

【化２６】

【００７６】・収率５３％・分子式（分子量）Ｃ₉ Ｈ₇ Ｎ₅ Ｏ₃ （２３３．１
９）・融点２１１−２１２℃ ・ＭＡＳＳｍ／ｅ；２３４（Ｍ⁺ ＋１）・元素分析Ｃ₉ Ｈ₇ Ｎ₅ Ｏ₃ として計算値Ｃ＝４６．３６Ｈ＝３．０３Ｎ＝３０．０
３実測値Ｃ＝４６．１０Ｈ＝３．０６Ｎ＝２９．５
９

【００７７】・¹H−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；7.
87(1H,br-s) 8.15-8.17(2H,m) 8.24-8.26(2H,m)
8.35(1H,s) 9.54(1H,s)

【００７８】製造例７５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−２−ニト
ロベンズアミド

【００７９】

【化２７】

【００８０】・収率５８％・分子式（分子量）Ｃ₁₁Ｈ₁₀Ｎ₄ Ｏ₃ （２４６．２
３）・融点２２８−２２９℃（分解）・ＭＡＳＳｍ／ｅ；２４７（Ｍ⁺ ＋１）・元素分析Ｃ₁₁Ｈ₁₀Ｎ₄ Ｏ₃ として計算値Ｃ＝５３．６６Ｈ＝４．０９Ｎ＝２２．７
５実測値Ｃ＝５３．６０Ｈ＝４．０８Ｎ＝２２．８
６

【００８１】・¹H−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；2.
18(3H,d,J=0.8Hz) 7.67(1H,m) 7.83(1H,br-s) 7.
89-7.92(2H,m) 8.13-8.16(2H,m) 8.40(1H,d,J=1.6Hz)

【００８２】製造例８５−（イミダゾール−１−イル）−２−ニトロベンゾニ
トリル

【００８３】

【化２８】

【００８４】製造例５で得られた５−（イミダゾール−
１−イル）−２−ニトロベンズアミド１０．０g （４
３．１mmol）の１，４−ジオキサン−ピリジン溶液（１
００ml・１０ml）に氷冷攪拌下、無水トリフルオロ酢酸
８．０ml（５７mmol）を滴下した。１時間室温攪拌した
後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、減圧下溶媒
留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（アセトン−トルエン系）にて精製し、黄色結晶
７．０g を得た。

【００８５】・収率７６％・分子式（分子量）Ｃ₁₀Ｈ₆ Ｎ₄ Ｏ₂ （２１４．１
８）・融点１７９−１８０℃ ・ＭＡＳＳｍ／ｅ；２１５（Ｍ⁺ ＋１）・元素分析Ｃ₁₀Ｈ₆ Ｎ₄ Ｏ₂ として計算値Ｃ＝５６．０８Ｈ＝２．８２Ｎ＝２６．１
６実測値Ｃ＝５６．１８Ｈ＝２．８７Ｎ＝２６．０
９

【００８６】・¹H−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃ ）；7.34(1
H,m) 7.40(1H,m) 7.83(1H,dd,J=2.4,8.8Hz) 7.94(1H,d,J=2.4Hz) 8.02(1H,m) 8.51(1H,d,J=8.8H
z)

【００８７】製造例９−製造例１０製造例８と同様の方法で以下の化合物を得た。製造例９２−ニトロ−５−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ベンゾニトリル

【００８８】

【化２９】

【００８９】・収率８２％・分子式（分子量）Ｃ₉ Ｈ₅ Ｎ₅ Ｏ₂ （２１５．１
７）・融点１５３−１５４℃ ・ＭＡＳＳｍ／ｅ；２１６（Ｍ⁺ ＋１）・元素分析Ｃ₉ Ｈ₅ Ｎ₅ Ｏ₂ として計算値Ｃ＝５０．２４Ｈ＝２．３４Ｎ＝３２．５
５実測値Ｃ＝５０．１８Ｈ＝２．４４Ｎ＝３２．０
４

【００９０】・¹H−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；8.
39(1H,s) 8.43(1H,dd,J=2.4,9.2Hz) 8.59(1H,d,J=
9.2Hz) 8.75(1H,d,J=2.4Hz) 9.6(1H,s)

【００９１】製造例１０５−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−２−ニト
ロベンゾニトリル

【００９２】

【化３０】

【００９３】・収率８９％・分子式（分子量）Ｃ₁₁Ｈ₈ Ｎ₄ Ｏ₂ （２２８．２
１）・融点１６６−１６７℃ ・元素分析Ｃ₁₁Ｈ₈ Ｎ₄ Ｏ₂ として計算値Ｃ＝５７．８９Ｈ＝３．５３Ｎ＝２４．５
５実測値Ｃ＝５７．８４Ｈ＝３．４９Ｎ＝２４．５
９

【００９４】・¹H−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃ ）；2.33(3
H,d,J=0.8Hz) 7.12(1H,m) 7.78(1H,dd,J=2.4,9.2H
z) 7.89(1H,d,J=2.4Hz) 7.94(1H,d,J=1.2Hz) 8.48(1H,
d,J=9.2Hz)

【００９５】製造例１１２−アミノ−５−（イミダゾール−１−イル）ベンゾニ
トリル

【００９６】

【化３１】

【００９７】製造例８で得られた５−（イミダゾール−
１−イル）−２−ニトロベンゾニトリル２．００g
（９．３４mmol）のエタノール（６０ml）溶液に、鉄粉
１０．０g （１０２mmol）、酢酸２０ml（３５０mmol）
を加え、５０分間加熱還流した。反応液をセライトろ過
後、減圧下溶媒留去し、得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール系）
により、精製して、黄色結晶０．５３g を得た。

【００９８】・収率３１％・分子式（分子量）Ｃ₁₀Ｈ₈ Ｎ₄ （１８４．２０）・融点１８６−１８７℃（分解）・ＭＡＳＳｍ／ｅ；１８５（Ｍ⁺ ＋１）

【００９９】・¹H−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；6.
23(2H,br-s) 6.89(1H,d,J=8.8Hz) 7.04(1H,t,J=1.2
Hz) 7.57(1H,dd,J=2.4,8.8Hz) 7.58(1H,t,J=1.2Hz) 7.7
1(1H,d,J=2.4Hz) 8.06(1H,t,J=1.2Hz)

【０１００】製造例１２−１３製造例１１の方法に準じて以下の化合物を得た。製造例１２２−アミノ−５−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ベンゾニトリル

【０１０１】

【化３２】

【０１０２】・収率３７％・分子式（分子量）Ｃ₉ Ｈ₇ Ｎ₅ （１８５．１９）・融点２０１−２０２℃ ・ＭＡＳＳｍ／ｅ；１８６（Ｍ⁺ ＋１）・元素分析Ｃ₉ Ｈ₇ Ｎ₅ として計算値Ｃ＝５８．３７Ｈ＝３．８１Ｎ＝３７．８
２実測値Ｃ＝５８．３２Ｈ＝３．７６Ｎ＝３７．８
７

【０１０３】・¹H−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；6.
37(2H,br-s) 6.92(1H,d,J=9.2Hz) 7.75(1H,dd,J=2.
4,9.2Hz) 7.88(1H,d,J=2.4Hz) 8.14(1H,s) 9.07(1H,s)

【０１０４】製造例１３２−アミノ−５−（４−メチルイミダゾール−１−イ
ル）ベンゾニトリル

【０１０５】

【化３３】

【０１０６】・収率７３％・分子式（分子量）Ｃ₁₁Ｈ₁₀Ｎ₄ （１９８．２３）・元素分析Ｃ₁₁Ｈ₁₀Ｎ₄ として計算値Ｃ＝６６．６５Ｈ＝５．０８Ｎ＝２８．２
６実測値Ｃ＝６６．２２Ｈ＝４．９９Ｎ＝２８．１
１

【０１０７】・¹H−ＮＭＲ 2.28(3H,d,J=0.8Hz) 4.59(2H,br-s) 6.83(1H,d,J=
8.8Hz) 6.87(1H,m) 7.34(1H,dd,J=2.4,8.8Hz) 7.37(1H,d,J
=2.4Hz) 7.61(1H,d,J=1.2Hz)

【０１０８】製造例１４２−エトキシメチレンアミノ−５−（イミダゾール−１
−イル）ベンゾニトリル

【０１０９】

【化３４】

【０１１０】製造例１１で得られた２−アミノ−５−
（イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル０．５g
（２．７mmol）にオルトギ酸エチル２０ml、トリフルオ
ロ酢酸０．３mlを加え、８０℃にて１時間加熱攪拌す
る。反応液をろ過後、減圧下溶媒留去して得られた淡褐
色油状粗精製物約０．９g をそれ以上精製することなく
次の反応に使用した。

【０１１１】・分子式（分子量）Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｎ₄ Ｏ（２４０．２７）・¹H−ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃ ）；1.44(3H,t,J=7.2Hz)
4.45(2H,q,J=7.2Hz) 7.15(1H,d,J=8.4Hz) 7.32(1H,s) 7.35(1H,s) 7.58(1H,dd,J=2.4,8.4Hz) 7.67(1H,d,J=2.4Hz) 7.82(1H,s) 8.23(1H,s)

【０１１２】製造例１５−１６製造例１４の方法に準じて以下の化合物を得た。製造例１５２−エトキシメチレンアミノ−５−（１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ベンゾニトリル

【０１１３】

【化３５】

【０１１４】・黄色結晶・分子式（分子量）Ｃ₁₂Ｈ₁₁Ｎ₅ Ｏ（２４１．２
５）・¹H−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；1.37(3H,t,J=7.
2Hz) 4.35(2H,q,J=7.2Hz) 7.44(1H,d,J=8.8Hz) 8.11(1H,dd,J=2.4,8.8Hz) 8.20(1H,s) 8.25(1H,s) 8.30(1H,d,J=2.4Hz) 9.32(1H,s)

【０１１５】製造例１６２−エトキシメチレンアミノ−５−（４−メチルイミダ
ゾール−１−イル）ベンゾニトリル

【０１１６】

【化３６】

【０１１７】・淡褐色結晶・分子式（分子量）Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｎ₄ Ｏ（２５４．２
９）・¹H−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） 1.37(3H,t,J=7.2Hz) 2.24(3H,d,J=0.8Hz) 4.35(2H,
q,J=7.2Hz) 7.42(1H,d,J=8.8Hz) 7.72(1H,s) 7.95(1H,dd,J=2.
4,8.8Hz) 8.17(1H,d,J=2.4Hz) 8.19(1H,s) 8.76(1H,s)

【０１１８】製造例１７３，４−ジヒドロ−４−イミノ−３−（３，４−メチレ
ンジオキシベンジル）−６−（イミダゾール−１−イ
ル）キナゾリン

【０１１９】

【化３７】

【０１２０】製造例１４で得られた２−エトキシメチレ
ンアミノ−５−（イミダゾール−１−）ベンゾニトリル
の粗結晶をメタノール２０mlに溶解させ、ピペロニルア
ミン０．５０g （３．３mmol）を加え、５０℃にて２時
間攪拌した。反応液にエーテルを加え、氷冷し、析出す
る結晶を濾取、エーテルで洗った後、減圧乾燥し、淡黄
色結晶０．２９g を得た。

【０１２１】・収率３１％・分子式Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｎ₅ Ｏ₂ ・融点２１８−２１９℃（分解）・ＭＡＳＳ３４６（Ｍ⁺ ＋１）

【０１２２】・¹H−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；5.
11(2H,s) 5.98(2H,s) 6.85(1H,d,J=8.0Hz) 6.92
(1H,d,J=8.0Hz) 7.04(1H,s) 7.14(1H,s) 7.56(1H,d,J=8.8Hz) 7.8
6(1H,s) 7.91(1H,dd,J=2.4,8.8Hz) 8.20(1H,s) 8.37(1H,s)
8.48(1H,s) 8.82(1H,s)

【０１２３】製造例１８−２０製造例１７の方法に準じて、以下の化合物を得た。製造例１８３，４−ジヒドロ−４−イミノ−３−（３，４−メチレ
ンジオキシベンジル）−６−（１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）キナゾリン

【０１２４】

【化３８】

【０１２５】・収率７８％・分子式Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｎ₆ Ｏ₂ ・融点２０２−２０３℃ ・ＭＡＳＳｍ／ｅ；３４７（Ｍ⁺ ＋１）

【０１２６】・¹H−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；5.
12(2H,s) 5.98(2H,s) 6.85(1H,d,J=8.0Hz) 6.93
(1H,d,J=8.0Hz) 7.04(1H,s) 7.61(1H,d,J=8.8Hz) 8.06(1H,dd,J=1.
6,8.8Hz) 8.23(1H,s) 8.26(1H,s) 8.68(1H,s) 8.80(1H,s)
9.32(1H,s)

【０１２７】製造例１９３，４−ジヒドロ−４−イミノ−３−（３，４−メチレ
ンジオキシベンジル）−６−（４−メチルイミダゾール
−１−イル）キナゾリン

【０１２８】

【化３９】

【０１２９】・収率１３％・分子式Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｎ₅ Ｏ₂ ・融点２４０−２４１℃（分解）

【０１３０】・¹H−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；2.
19(3H,s) 5.11(2H,s) 5.98(2H,s) 6.85(1H,d,J=
8.4Hz) 6.92(1H,d,J=8.4Hz) 7.04(1H,s) 7.54(1H,d,J=8.8H
z) 7.57(1H,s) 7.86(1H,dd,J=2.4,8.8Hz) 8.18(1H,s) 8.25(1H,s) 8.43(1H,d,J=2.4Hz) 8.81(1H,s)

【０１３１】製造例２０３，４−ジヒドロ−４−イミノ−３−（３−クロロ−４
−メトキシベンジル）−６−（４−メチルイミダゾール
−１−イル）キナゾリン

【０１３２】

【化４０】

【０１３３】・収率１９％・分子式Ｃ₂₀Ｈ₁₈ＣｌＮ₅ Ｏ・融点２５５−２５６℃（分解）

【０１３４】・¹H−ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；2.
19(3H,d,J=0.8Hz) 3.82(3H,s) 5.13(2H,s) 7.09
(1H,d,J=8.8Hz) 7.39(1H,br-d) 7.53-7.56(3H,m) 7.86(1H,dd,J=2.
4,8.8Hz) 8.24(1H,s) 8.25(1H,s) 8.42(1H,s) 8.81(1H,s)

【０１３５】実施例１２−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）アミノ−６−（ピラゾール−１−イル）キナゾリン

【０１３６】

【化４１】

【０１３７】製造例４で得られた２，４−ジクロロ−６
−（ピラゾール−１−イル）キナゾリン３．２g （１２
mmol）にテトラヒドロフラン５０ml、２−プロパノール
５０ml、トリエチルアミン１５ml、ピペロニルアミン
１．９g （１３mmol）を順次加え、３０分間加熱還流し
た。反応液を減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン
系）及び再結晶（酢酸エチル−ヘキサン系）により精製
して、白色結晶３．６g を得た。

【０１３８】・化学式Ｃ₁₉Ｈ₁₄ＣｌＮ₅ Ｏ₂ ・収率７７％・融点２０９−１０℃

【０１３９】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；4.65(2
H,d,J=5.6Hz) 5.96(2H,s) 6.60(1H,dd,J=2.4,2.0H
z) 6.85(1H,d,J=8.0Hz) 6.87(1H,dd,J=8.0,1.2Hz) 6.9
7(1H,d,J=1.2Hz) 7.73(1H,d,J=8.8Hz) 7.80(1H,d,J=2.0Hz) 8.28(1H,
dd,J=8.8,2.4Hz) 8.50(1H,d,J=2.4Hz) 8.70(1H,d,J=2.4Hz) 9.28(1H,
t,J=5.6Hz)

【０１４０】実施例２２−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）アミノ−６−ジメチルアミノキナゾリン

【０１４１】

【化４２】

【０１４２】・化学式Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＣｌＮ₄ Ｏ₂ ・収率９４％・融点２２６−７℃（分解）・ＭＡＳＳ３５７（Ｍ⁺ ＋１）

【０１４３】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；2.99(6
H,s) 4.63(2H,d,J=6.0Hz) 5.96(2H,s) 6.84(2H,
s) 6.93(1H,s) 7.20(1H,d,J=2.8Hz) 7.37(1H,dd,J=9.
2,2.8Hz) 7.46(1H,d,J=9.2Hz) 8.84(1H,t,J=6.0Hz)

【０１４４】実施例３２−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）アミノ−６−ニトロキナゾリン

【０１４５】

【化４３】

【０１４６】・化学式Ｃ₁₆Ｈ₁₁ＣｌＮ₄ Ｏ₄ ・収率６４％・融点２３７−８℃ ・ＭＡＳＳ３５９（Ｍ⁺ ＋１）

【０１４７】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；4.68(2
H,d,J=5.6Hz) 5.99(2H,s) 6.87〜6.91(2H,m) 6.99(1H,s) 7.78(1H,d,J=9.2Hz) 8.51(1H,d,J=9.2,
2.4Hz) 9.42(1H,d,J=2.4Hz) 9.85(1H,t,J=5.6Hz)

【０１４８】実施例４２−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）アミノ−６−ピペリジノキナゾリン

【０１４９】

【化４４】

【０１５０】・化学式Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＣｌＮ₄ Ｏ₂ ・収率３６％・融点２００−１℃ ・ＭＡＳＳ３９７（Ｍ⁺ ＋１）

【０１５１】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃ ）；1.62(2H,m)
1.73(4H,m) 3.21(4H,t,J=5.4Hz) 4.76(2H,d,J=5.2Hz) 5.80(1H,t,J=5.2Hz) 5.97(2H,
s) 6.76(1H,d,J=2.4Hz) 6.81(1H,d,J=8.0Hz) 6.88(1H,
dd,J=8.0,1.2Hz) 6.91(1H,d,J=1.2Hz) 7.48(1H,dd,J=9.2,2.4Hz) 7.6
6(1H,d,J=9.2Hz)

【０１５２】実施例５２−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）アミノ−６−（２−クロロイミダゾール−１−イ
ル）キナゾリン

【０１５３】

【化４５】

【０１５４】・化学式Ｃ₁₉Ｈ₁₃Ｃｌ₂ Ｎ₅ Ｏ₂ ・収率３７％・融点＞２８０℃ ・ＭＡＳＳ４１４（Ｍ⁺ ＋１）

【０１５５】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；4.65(2
H,d,J=5.6Hz) 5.98(2H,s) 6.87(2H,s) 6.98(1H,
s) 7.12(1H,d,J=1.6Hz) 7.64(1H,d,J=1.6Hz) 7.79(1H,
d,J=8.8Hz) 7.93(1H,dd,J=8.8,2.4Hz) 8.51(1H,d,J=2.4Hz) 9.2
9(1H,t,J=5.6Hz)

【０１５６】実施例６２−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−４−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−
（ピラゾール−１−イル）キナゾリン塩酸塩

【０１５７】

【化４６】

【０１５８】実施例１で得られた２−クロロ−４−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−
（ピラゾール−１−イル）キナゾリン１．５ｇ（４．０
ミリモル）にテトラヒドロフラン５ml、２−プロパノー
ル５ml、トリエチルアミン２ml、イソニペコチン酸エチ
ル１．６ｇ（９．９ミリモル）を順次加え、数時間加熱
還流した。反応液を減圧下溶媒留去して得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン
系）により精製して、淡黄色油状物質を得た。これを塩
酸エタノール溶液−エーテルより結晶化させ、濾取後エ
ーテルで洗った。風乾して、標題化合物の白色結晶１．
９ｇを得た。

【０１５９】・化学式Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₆ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・収率９１％・融点２６４−５℃ (decomp.) ・ＭＡＳＳ５０１（Ｍ⁺ ＋１）

【０１６０】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；1.21(3
H,t,J=7.2Hz) 1.62(2H,m) 1.98(2H,m) 2.76(1H,
m) 3.35(2H,m) 4.10(2H,q,J=7.2Hz) 4.53(2H,m) 4.71(2H,d,J=5.6Hz) 5.97(2H,s) 6.62(1H,dd,J=2.
4,1.6Hz) 6.86(1H,d,J=8.0Hz) 6.93(1H,dd,J=8.0,1.6Hz) 7.0
4(1H,d,J=1.6Hz) 7.81(1H,d,J=1.6Hz) 7.95(1H,d,J=9.2Hz) 8.31(1H,
dd,J=9.2,2.4Hz) 8.62(1H,d,J=2.4Hz) 8.93(1H,d,J=2.4Hz) 10.40(1
H,brs) 12.17(1H,brs)

【０１６１】実施例７２−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−４−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ジ
メチルアミノキナゾリン

【０１６２】

【化４７】

【０１６３】実施例２で得られた２−クロロ−４−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ジ
メチルアミノキナゾリンを用いて、標題化合物をえた。・化学式Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₅ Ｏ₄ ・収率８９％・融点１６８−９℃

【０１６４】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃ ）；1.26(3H,t,
J=7.2Hz) 1.73(2H,m) 1.96(2H,m) 2.52(1H,m) 2.95(6H,s) 2.99(2H,m) 4.14(2H,q,J=7.2Hz) 4.7
2(2H,d,J=5.2Hz) 4.76(2H,m) 5.55(1H,brs) 5.95(2H,s) 6.51(1H,b
rd,J=2.4Hz) 6.79(1H,d,J=7.6Hz) 6.87(1H,dd,J=7.6,1.6Hz) 6.9
2(1H,d,J=1.6Hz) 7.23(1H,brdd,J=9.2,2.4Hz) 7.44(1H,brd,J=9.2Hz)

【０１６５】実施例８２−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−４−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ニ
トロキナゾリン

【０１６６】

【化４８】

【０１６７】実施例３で得られた２−クロロ−４−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ニ
トロキナゾリンを用いて、標題化合物を得た。

【０１６８】・化学式Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₅ Ｏ₆ ・収率８６％・融点２２９−３０℃

【０１６９】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃ ）；1.27(3H,t,
J=7.2Hz) 1.73(2H,m) 2.00(2H,m) 2.60(1H,m) 3.14(2H,m) 4.16(2H,q,J=7.2Hz) 4.69(2H,d,J=5.6H
z) 4.85(2H,m) 5.97(2H,s) 6.00(1H,brs) 6.81(1H,
d,J=8.0Hz) 6.86(1H,dd,J=8.0,1.6Hz) 6.89(1H,d,J=1.6Hz) 7.3
8(1H,d,J=9.2Hz) 8.27(1H,dd,J=9.2,2.4Hz) 8.47(1H,d,J=2.4Hz)

【０１７０】実施例９２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メ
チレンジオキシベンジル）アミノ−６−（ピラゾール−
１−イル）キナゾリン

【０１７１】

【化４９】

【０１７２】実施例６で得られた２−（４−エトキシカ
ルボニルピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキ
シベンジル）アミノ−６−（ピラゾール−１−イル）キ
ナゾリン塩酸塩を用いて、標題化合物を得た。

【０１７３】・化学式Ｃ₂₅Ｈ₂₄Ｎ₆ Ｏ₄ ・収率９９％・融点２２２−３℃ (decomp.)

【０１７４】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；1.47(2
H,m) 1.86(2H,m) 2.52(1H,m) 3.05(2H,m) 4.60
(2H,m) 4.63(2H,d,J=5.2Hz) 5.96(2H,s) 6.56(1H,dd,J=2.
4,1.6Hz) 6.84(1H,d,J=8.0Hz) 6.89(1H,dd,J=8.0,1.2Hz) 6.9
8(1H,d,J=1.2Hz) 7.44(1H,br) 7.75(1H,d,J=1.6Hz) 8.04(1H,br) 8.41(1H,d,J=2.4Hz) 8.50(1H,brs) 12.20(1H,brs)

【０１７５】実施例１０２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メ
チレンジオキシベンジル）アミノ−６−ジメチルアミノ
キナゾリン

【０１７６】

【化５０】

【０１７７】実施例７で得られた２−（４−エトキシカ
ルボニルピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキ
シベンジル）アミノ−６−ジメチルアミノキナゾリンを
用いて、標題化合物を得た。

【０１７８】・化学式Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₅ Ｏ₄ ・収率定量的・融点２６９−７０℃（分解）

【０１７９】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；1.42(2
H,m) 1.80(2H,m) 2.44(1H,m) 2.92(2H,m) 2.92
(6H,s) 4.55(2H,m) 4.60(2H,d,J=6.0Hz) 5.95(2H,s) 6.8
2(1H,d,J=8.0Hz) 6.86(1H,dd,J=8.0,1.2Hz) 6.94(1H,d,J=1.2Hz) 7.1
6(1H,brs) 7.22(2H,brs) 8.38(1H,brs) 12.10(1H,brs)

【０１８０】実施例１１２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メ
チレンジオキシベンジル）アミノ−６−ニトロキナゾリ
ン

【０１８１】

【化５１】

【０１８２】実施例８で得られた２−（４−エトキシカ
ルボニルピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキ
シベンジル）アミノ−６−ニトロキナゾリンを用いて、
標題化合物を得た。

【０１８３】・化学式Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｎ₅ Ｏ₆ ・収率７４％・融点２６１−２℃（分解）

【０１８４】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；1.45(2
H,m) 1.87(2H,m) 2.54(1H,m) 3.09(2H,m) 4.59(2H,d,J=5.2Hz) 4.67(2H,m) 5.96(2H,s) 6.83(1H,d,J=8.0Hz) 6.88(1H,dd,J=8.0,1.6Hz) 6.9
6(1H,d,J=1.6Hz) 7.27(1H,d,J=9.2Hz) 8.21(1H,dd,J=9.2,2.4Hz) 9.1
2(1H,d,J=2.4Hz) 9.13(1H,brt) 12.22(1H,brs)

【０１８５】実施例１２２−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−４−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ア
ミノキナゾリン二塩酸塩

【０１８６】

【化５２】

【０１８７】実施例１１で得られた２−（４−カルボキ
シピペリジノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベン
ジル）アミノ−６−ニトロキナゾリンを用いて、標題化
合物を得た。

【０１８８】・化学式Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₅ Ｏ₆ ・２ＨＣｌ・収率８９％・融点２３６−７℃（分解）

【０１８９】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；1.20(3
H,t,J=7.2Hz) 1.58(2H,m) 1.95(2H,m) 2.74(1H,
m) 3.31(2H,m) 4.09(2H,q,J=7.2Hz) 4.53(2H,m) 4.67(2H,d,J=5.6Hz) 5.97(2H,s) 6.84(1H,d,J=8.0H
z) 6.89(1H,dd,J=8.0,1.6Hz) 6.99(1H,d,J=1.6Hz) 7.59
(1H,brd,J=8.8Hz) 7.91(1H,d,J=8.8Hz) 7.95(1H,brs) 10.21(1H,brs) 12.26(1H,brs)

【０１９０】実施例１３２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メ
チレンジオキシベンジル）アミノ−６−（テトラゾール
−１−イル）キナゾリン塩酸塩

【０１９１】

【化５３】

【０１９２】・化学式Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₈ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・収率８８％・融点＞２７０℃

【０１９３】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；1.62(2
H,m) 1.98(2H,m) 2.68(1H,m) 3.44(2H,m) 4.55(2H,m) 4.71(2H,d,J=5.6Hz) 5.98(2H,s) 6.87(1H,d,J=8.0,Hz) 6.92(1H,dd,J=8.0,1.6Hz) 7.
02(1H,d,J=1.6Hz) 8.05(1H,d,J=8.8Hz) 8.39(1H,dd,J=8.8,1.6Hz) 9.
12(1H,d,J=1.6Hz) 10.29(1H,brt,J=5.6Hz)

【０１９４】実施例１４４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６
−（イミダゾール−１−イル）キナゾリン

【０１９５】

【化５４】

【０１９６】・化学式Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｎ₅ Ｏ₂ ・収率５４％・融点２０９−２１０℃ (分解) ・ＭＡＳＳ３４６（Ｍ⁺ ＋１）

【０１９７】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；4.73(2
H,d,J=5.6Hz) 5.97(2H,s) 6.85(1H,d,J=8.0Hz) 6.89(1H,dd,J=8.0,1.6Hz) 6.97(1H,d,J=1.6Hz) 7.1
7(1H,s) 7.82(1H,s) 7.83(1H,d,J=8.8Hz) 8.10(1H,dd,J=8.
8,2.4Hz) 8.34(1H,s) 8.49(1H,s) 8.55(1H,d,J=2.4Hz) 8.7
4(1H,t,J=5.6Hz)

【０１９８】実施例１５４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６
−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）キナゾリン

【０１９９】

【化５５】

【０２００】・化学式Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｎ₆ Ｏ₂ ・収率９３％・融点２４７−８℃ (decomp.) ・ＭＡＳＳ３４７（Ｍ⁺ ＋１）

【０２０１】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；4.71(2
H,d,J=5.6Hz) 5.97(2H,s) 6.85(1H,d,J=8.0Hz) 6.89(1H,dd,J=8.0,1.6Hz) 6.97(1H,d,J=1.6Hz) 7.8
7(1H,d,J=9.2Hz) 8.26(1H,dd,J=9.2,2.4Hz) 8.31(1H,s) 8.51(1H,s) 8.78(1H,d,J=2.4Hz) 8.91(1H,t,J=5.6Hz) 9.29(1H,
s)

【０２０２】実施例１６４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６
−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）キナゾリン

【０２０３】

【化５６】

【０２０４】・化学式Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｎ₅ Ｏ₂ ・収率５５％・融点１７９−８０℃

【０２０５】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃ ）；2.27(3H,d,
J=0.8Hz) 4.81(2H,d,J=5.2Hz) 5.95(2H,s) 6.74(1H,brt) 6.79(1H,d,J=7.6Hz) 6.89(1H,dd,J=
7.6,1.6Hz) 6.92(1H,d,J=1.6Hz) 7.05(1H,m) 7.73(1H,dd,J=8.
8,2.4Hz) 7.77(1H,d,J=1.6Hz) 7.78(1H,d,J=2.4Hz) 7.95(1H,
d,J=8.8Hz) 8.72(1H,s)

【０２０６】実施例１７４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６
−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）キナゾリン

【０２０７】

【化５７】

【０２０８】・化学式Ｃ₂₀Ｈ₁₈ＣｌＮ₅ Ｏ・収率４８％・融点１３５−６℃

【０２０９】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃ ）；2.24(3H,s)
3.87(3H,s) 4.84(2H,d,J=5.2Hz) 6.88(1H,d,J=
8.4Hz) 7.04(1H,s) 7.26(1H,brt) 7.30(1H,dd,J=8.4,2.4H
z) 7.44(1H,d,J=2.4Hz) 7.72(1H,dd,J=9.2,2.0Hz) 7.7
3(1H,s) 7.89(1H,d,J=2.0Hz) 7.94(1H,d,J=9.2Hz) 8.71(1H,
s)

【０２１０】実施例１８１−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３−クロロ
−４−メトキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジ
ン塩酸塩（１）１，４−ジクロロ−６−ニトロフタラジン

【０２１１】

【化５８】

【０２１２】６−ニトロ−１，４−ベンゾフタラジン１
０g をオキシ塩化リン５０mlに懸濁し、ジイソプロピル
エチルアミン１０mlを加えた。４時間加熱還流した。過
剰のオキシ塩化リンを減圧留去し、残渣に、酢酸エチル
を加え、水、飽和食塩水で、洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。精製すること
なく次の反応に用いた。（２）クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジ
ル）−アミノ−６−ニトロフタラジン

【０２１３】

【化５９】

【０２１４】・融点２１７−２１７．５℃ ・ＭＡＳＳ３７９（ＭＨ⁺ ）

【０２１５】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃ ）；3.90(3H,s)
4.83(2H,d,J=5.5Hz) 5.73(1H,t,J=5.5Hz) 6.91(1H,d,J=8.0Hz) 7.35(1H,dd,J=2.0,8.0Hz) 7.4
7(1H,d,J=2.0Hz) 8.38(1H,d,J=9.0Hz) 8.65(1H,dd,J=2.0,9.0Hz) 8.73(1H,d,J=2.0Hz)

【０２１６】（１）で得られた１，４−ジクロロ−６−
ニトロフタラジン５．０g 、３−クロロ−４−メトキシ
ベンジルアミン塩酸塩４．５g 、トリエチルアミン６．
４mlをジイソプロピルアルコール１００mlに溶解し、６
時間加熱還流した。減圧下、溶媒留去し、酢酸エチルを
加え、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１：１〜１：２）で精製し、より極性
の低いものとして、表題化合物を黄色針状晶として、
０．５５g 得た。（３）４−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミ
ノ−１−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−６−
ニトロ−フタラジン

【０２１７】

【化６０】

【０２１８】・融点２０８．５−２０９．５℃ ・ＭＡＳＳ５００（ＭＨ⁺ ）

【０２１９】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃ ）；1.30(3H,t,
J=7.0Hz) 2.01-2.15(4H,m) 2.53-2.59(1H,m) 3.04-3.11(2H,m) 3.56-3.64(2H,m) 3.92(3H,s) 4.20(2H,q,J=7.0Hz) 4.79(2H,d,J=5.5Hz) 5.23(1H,
t,J=5.5Hz) 6.94(1H,d,J=8.5Hz) 7.35(1H,dd,J=2.0,8.5Hz) 7.4
8(1H,d,J=2.0Hz) 8.20(1H,d,J=9.0Hz) 8.55(1H,dd,J=2.0,9.0Hz) 8.6
5(1H,d,J=2.0Hz)

【０２２０】（２）で得られた１−クロロ−４−（３−
クロロ−４−メトキシベンジル）−アミノ−６−ニトロ
フタラジン１．１１g 、イソペコチン酸エチル１．３８
g をＮ−メチル−２−ピロリドン２０mlに溶解し、１７
０℃で４時間加熱した。反応液を冷却後、水にあけ、酢
酸エチルを加え、分液した。有機層を水で３回、飽和食
塩水で１回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。更に、水−エタノールより再
結晶することにより、表題化合物を黄色針状晶として
０．３３g得た。（４）１−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３−
クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−ニトロフ
タラジン塩酸塩（最終目的化合物）

【０２２１】

【化６１】

【０２２２】（３）で得られた４−（３−クロロ−４−
メトキシベンジル）アミノ−１−（４−エトキシカルボ
ニルピペリジノ）−６−ニトロ−フタラジン０．５６g
をテトラヒドロフラン８０ml、エタノール２０mlの混合
溶媒に溶かし、１規定水酸化ナトリウム溶液１０mlを加
え、室温にて攪拌した。更に、水酸化ナトリウム１．０
g 及びエタノール２０mlを追加し、室温にて３０分攪拌
した。減圧下溶媒を留去した後、残渣に水を加え、溶解
した。希塩酸を加え、弱酸性とし、析出した結晶を濾取
し、水で洗浄した。これを水−エタノールで再結晶する
ことにより、表題化合物を黄色粉末として、０．２８g
得た。

【０２２３】・融点１３７−１４３℃ (decomp.) ・ＭＡＳＳ４７２（ＭＨ⁺ ）

【０２２４】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；1.85-
1.92(2H,m) 1.97-2.05(2H,m) 2.50-2.60(1H,m) 2.96-3.03(2H,m) 3.52-3.59(2H,m) 3.86(3H,s) 4.75(2H,d,J=4.5Hz) 7.18(1H,d,J=8.5Hz) 7.46(1H,
m) 7.61(1H,d,J=2.0Hz) 8.36(1H,d,J=9.0 8.76(1H,dd,
J=2.0,9.0Hz) 9.70(1H,m)

【０２２５】実施例１９１−（イミダゾール−１−イル）−４−（３，４−メチ
レンジオキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジン（１）１−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）アミノ−６−ニトロフタラジン及び１−クロロ
−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−
７−ニトロフタラジン

【０２２６】

【化６２】

【０２２７】実施例１８（１）で得られた１，４−ジク
ロロ−６−ニトロフタラジン３．５g をエタノール１０
０mlに溶解し、ピペロニルアミン２．１７g 、トリエチ
ルアミン３mlを加えた。１２時間加熱還流した後、減圧
溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル＝２：１〜１：１）で精製し、よ
り極性の低い部分として、１−クロロ−４−（３，４−
メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラ
ジン（化合物１）を黄色固体として１．８g 、より極性
の高い部分として１−クロロ−４−（３，４−メチレン
ジオキシベンジル）アミノ−７−ニトロフタラジン（化
合物２）を黄色固体として１．２g 得た。

【０２２８】（化合物１）・融点１８６．５−１８８℃ ・ＭＡＳＳ３５９（ＭＨ⁺ ）

【０２２９】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃ ）；4.80(2H,d,
J=5.0Hz) 5.73(1H,t,J=5.0Hz) 5.95(2H,s) 6.78(1H,d,J=8.0Hz) 6.92(1H,dd,J=2.0,8.0Hz) 6.9
4(1H,d,J=2.0Hz) 7.73(1H,d,J=9.0Hz) 8.64(1H,dd,J=2.0,9.0Hz) 8.7
3(1H,d,J=2.0Hz)

【０２３０】（化合物２）・融点２４０−２４２℃（decomp.) ・ＭＡＳＳ３５９（ＭＨ⁺ ）

【０２３１】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃ ）；4.78(2H,d,
J=5.0Hz) 5.52(1H,t,J=5.0Hz) 5.96(2H,s) 6.78(1H,d,J=8.0Hz) 6.91(1H,dd,J=1.5,8.0Hz) 6.9
3(1H,d,J=1.5Hz) 7.98(1H,d,J=9.0Hz) 8.59(1H,dd,J=2.0,9.0Hz) 9.0
5(1H,d,J=2.0Hz) （２）１−（イミダゾール−１−イル）−４−（３，４
−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタ
ラジン（最終目的化合物）

【０２３２】

【化６３】

【０２３３】１−クロロ−４−（３，４−メチレンジオ
キシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジン１．０g
、イミダゾール２．０g をＮ−メチル−２−ピロリド
ン３０mlに溶解し、１７０℃で６時間加熱した。反応液
を水に注ぎ、酢酸エチルを加え、分液した。有機層を水
で２回飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製した後、水−エタノール
から再結晶することにより、目的物を橙色粉末として
０．６３g 得た。・融点１５４−１５５．５℃

【０２３４】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃ ）；4.89(2H,d,
J=5.5Hz) 5.97(2H,s) 6.05(1H,t,J=5.5Hz) 6.82(1H,d,J=8.0Hz) 6.96(1H,dd,J=2.0,8.0Hz) 6.9
8(1H,d,J=2.0Hz) 7.35(1H,s) 7.44(1H,s) 7.99(1H,d,J=9.0Hz) 8.0
2(1H,s) 8.61(1H,dd,J=2.0,9.0Hz) 8.85(1H,d,J=2.0Hz)

【０２３５】実施例２０１−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）−４−
（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−ニ
トロフタラジン

【０２３６】

【化６４】

【０２３７】実施例８と同様の方法で表題化合物を得
た。

【０２３８】・融点２２０−２２２℃ ・ＭＡＳＳ４８０（ＭＨ⁺ ）

【０２３９】・ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃ ）；1.30(3H,t,
J=7.0Hz) 1.99-2.16(4H,m) 2.52-2.60(1H,m) 3.03-3.11(2H,m) 3.57-3.63(2H,m) 4.20(2H,q,J=7.
0Hz) 4.77(2H,d,J=5.0Hz) 5.17(1H,t,J=5.0Hz) 5.98(2H,
s) 6.82(1H,d,J=8.0Hz) 6.94(1H,dd,J=1.5,8.0Hz) 6.9
7(1H,d,J=1.5Hz) 8.20(1H,dd,J=9.0Hz) 8.54(1H,dd,J=2.0,9.0Hz) 8.64(1H,d,J=2.0Hz)

【０２４０】実施例２１１−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メ
チレンジオキシベンジル）アミノ−６−ニトロフタラジ
ンカリウム塩

【０２４１】

【化６５】

【０２４２】・融点２０６−２０７℃ (decomp.)

【０２４３】・ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；1.64-
1.76(2H,m) 1.76-1.84(2H,m) 1.84-1.92(1H,m) 2.65-2.73(2H,m) 3.26-3.32(2H,m) 4.53(2H,d,J=5.
5Hz) 5.90(1H,t,J=5.5Hz) 5.95(2H,s) 6.82(1H,dd,J=8.0 6.85(1H,dd,J=1.0,8.0Hz) 6.95(1H,d,J=1.0Hz) 7.2
4(1H,d,J=2.0Hz) 7.09(1H,dd,J=2.0,9.0Hz) 7.64(1H,d,J=9.0Hz)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＥＤ 9454−4ＣＣ０７Ｄ 217/22 235/22 239/94 8615−4Ｃ 401/04 ２１１２３７２３９ 403/04 ２３３ 405/12 ２３９ 405/14 ２３９ 471/04 １１８ //(Ｃ０７Ｄ 401/04 211:00 237:00） (Ｃ０７Ｄ 401/04 211:00 239:00） (Ｃ０７Ｄ 401/04 211:00 217:00） (Ｃ０７Ｄ 403/04 233:00 293:00） (Ｃ０７Ｄ 405/12 239:00 317:00） (Ｃ０７Ｄ 405/14 231:00 239:00 317:00） (Ｃ０７Ｄ 405/14 233:00 239:00 317:00） (Ｃ０７Ｄ 405/14 211:00 231:00 239:00 317:00） (Ｃ０７Ｄ 405/14 239:00 249:00 317:00） (Ｃ０７Ｄ 405/14 233:00 237:00 317:00） (72)発明者佐伯隆生茨城県北相馬郡守谷町松前台２−９−６ (72)発明者左右田茂茨城県牛久市牛久町1687−21

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】【化１】［式中環Ａはベンゼン環、ピリジン環またはシクロヘキ
サン環を意味する。環Ｂはピリジン環、イミダゾール環
またはピリジン環を意味する。ただし、環Ａと環Ｂは２
つの原子を共有して結合しており、その共有する原子は
炭素原子でも窒素原子でもよい。Ｒ¹ は、式−ＮＲ⁴ Ｒ
⁵ （式中Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は同一または相異なる水素原子、低
級アルキル基、アシル基、保護されていてもよいカルボ
キシル基を意味する。またＲ⁴ 、Ｒ⁵ はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって環を形成していてもよ
い。さらにこの環は置換基を有していてもよい。）で示
される基、窒素原子を１〜２個含有する置換基を有して
いてもよいヘテロアリール基を意味する。Ｒ² は、水素
原子、式【化２】（式中Ｒ⁸ は保護されていてもよいカルボキシル基、保
護されていてもよいテトラゾリル基を意味する）で示さ
れる基、ハロゲン原子を意味する。Ｒ³ は、水素原子、
式【化３】（式中Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
コキシ基を意味する。更にＲ⁶ 、Ｒ⁷ は一緒になってメ
チレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成していて
もよい。）で示される基を意味する。］で示される含窒
素縮合複素環化合物またはその薬理学的に許容できる
塩。
【請求項２】一般式【化４】（式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記の意味を有する。）で示
される請求項１記載の含窒素縮合複素環化合物またはそ
の薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】一般式【化５】（式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記の意味を有する。）で示
される請求項１記載の含窒素縮合複素環化合物またはそ
の薬理学的に許容できる塩。
【請求項４】一般式【化６】（式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記の意味を有する。）で示
される請求項１記載の含窒素縮合複素環化合物またはそ
の薬理学的に許容できる塩。
【請求項５】一般式【化７】（式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記の意味を有する。）で示
される請求項１記載の含窒素縮合複素環化合物またはそ
の薬理学的に許容できる塩。
【請求項６】一般式【化８】（式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記の意味を有する。）で示
される請求項１記載の含窒素縮合複素環化合物またはそ
の薬理学的に許容できる塩。
【請求項７】一般式【化９】（式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記の意味を有する。）で示
される請求項２記載の含窒素縮合複素環化合物またはそ
の薬理学的に許容できる塩。
【請求項８】一般式【化１０】（式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記の意味を有する。）で示
される請求項３記載の含窒素縮合複素環化合物またはそ
の薬理学的に許容できる塩。
【請求項９】一般式【化１１】（式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記の意味を有する。）で示
される請求項４記載の含窒素縮合複素環化合物またはそ
の薬理学的に許容できる塩。
【請求項１０】一般式【化１２】（式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記の意味を有する。）で示
される請求項５記載の含窒素縮合複素環化合物またはそ
の薬理学的に許容できる塩。
【請求項１１】一般式【化１３】（式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は前記の意味を有する。）で示
される請求項記載の含窒素縮合複素環化合物またはそ
の薬理学的に許容できる塩。
【請求項１２】請求項１記載の含窒素縮合複素環化合物
またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするホ
スホジエステラーゼ阻害作用が有効な疾患の予防・治療
剤。
【請求項１３】請求項１記載の含窒素縮合複素環化合物
またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするサ
イクリック−ＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用が有
効な疾患の予防・治療剤。
【請求項１４】請求項１記載の含窒素縮合複素環化合物
またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする虚
血性心疾患予防・治療剤。
【請求項１５】請求項１記載の含窒素縮合複素環化合物
またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする狭
心症予防・治療剤。
【請求項１６】請求項１記載の含窒素縮合複素環化合物
またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする高
血圧症予防・治療剤。
【請求項１７】請求項１記載の含窒素縮合複素環化合物
またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする心
不全予防・治療剤。
【請求項１８】請求項１記載の含窒素縮合複素環化合物
またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする喘
息予防・治療剤。