JPH0255431B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、心拍数の著しい増加を起こすことな
く心筋収縮性を一般に選択的に増大する置換キノ
ロン強心剤に関する。本発明化合物は、心臓状態
特に心機能不全の治癒的または予防的治療に有効
である。 本発明化合物は、次式： （式中、 “Het”は、芳香環に少なくとも１個の窒素原
子を含み窒素原子によりキノロンの５−、６−、
７−または８−位に結合する、場合により置換さ
れてもよい５−員単環式芳香族複素環式基を表わ
し、 Ｒは、５−、６−、７−、または８−位に結合
しており、水素原子、炭素原子数１ないし４のア
ルキル基、CF₃またはハロゲン原子を表わし、 ３−位と４−位間の点線は二重結合であつても
よいことを表わす。） で表わされる置換２−（1H）−キノロンおよびこ
れらの薬学的に受容されうる塩である。 “Het”は芳香環に窒素原子を１，２，３また
は４個を含み、および他の異原子を含まないのが
好ましい。 前記基“Het”の例としては、ピロリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテト
ラゾリル基であり、これらは場合により、たとえ
ば炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜
４のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、
CF₃、シアノ、ヒドロキシメチル、（炭素原子数
１〜４のアルコキシ）カルボニル、ニトロ、−
CONR¹R²および−NR¹R²（基中、R¹とR²は各々
独立してＨまたは炭素原子数１〜４のアルキル基
を表わす。）から各々独立して選択される置換基
３個まで好ましくは１個または２個で置換されて
いる。 “ハロゲン原子”はＦ、Cl、BrまたはＩであ
る。炭素原子数３と４のアルキル基およびアルコ
キシ基は直鎖または枝分れ鎖である。好ましいア
ルキルおよびアルコキシ基はメチルおよびメトキ
シ基である。 式で表わされる化合物は２−（1H）−キノロ
ンと記載されているが次の互変異性が生じること
も理解されるべきである。： しかしながら、ケト形の方がより安定な互変異
性体であると考えられているので、本明細書中で
は最終生成物をキノロンとして命名し記載した
が、当業者であれば両方の互変異性体が存在する
こともありまたはこのように命名された特定の化
合物の中には主にヒドロキシ互変異性体として存
在するものもあるということは理解されるであろ
うし、また次の記載もそれらの異性体形の全てが
含まれると判断されるべきである。 ３，４−位に二重結合があるのが好ましい。 “Het”はキノロンの６−位に結合するのが好
ましい。 Ｒは８−位に結合するのが好ましい。 Ｒは好ましくはＲはＨ、CH₃、F₃またはBrで
ある。ＲはＨまたはCH₃であるのが最も好まし
い。 “Het”は、場合により炭素原子数１〜４のア
ルキル、CF₃、NO₂、NH₂、CNおよびハロゲン
原子から選択される３個までの置換基で置換され
てもよいイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ルまたはテトラゾリル基であることが好ましい。 “Het”上における好ましい置換基は、CH₃、
CF₃、NO₂、NH₂、CN、BrまたはＩである。さ
らに好ましくは、“Het”はイミダゾール−１−
イル、２−メチルイミダゾール−１−イル、４−
メチルイミダゾール−１−イル、５−メチルイミ
ダゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール
−１−イル、２，４−ジメチルイミダゾール−１
−イル、ピラゾール−１−イル、４−トリフルオ
ロメチルイミダゾール−１−イル、テトラゾール
−１−イル、３，５−ジメチル−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル、３，５−ジメチル−１，
２，４−トリアゾール−４−イル、テトラゾール
−２−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イ
ル、２，４−ジメチル−５−ニトロイミダゾール
−１−イル、５−ニトロ−４−メチルイミダゾー
ル−１−イル、５−アミノ−２，４−ジメチルイ
ミダゾール−１−イル、５−ブロモ−２，４−ジ
メチル−イミダゾール−１−イル、５−ヨード−
２，４−ジメチルイミダゾール−１−イルまたは
５−シアノ−２，４−ジメチルイミダゾール−１
−イル基である。 最も好ましくは、“Het”は２，４−ジメチル
−５−ニトロイミダゾール−１−イル、２，４−
ジメチルイミダゾール−１−イル、テトラゾール
−１−イルまたは１，２，４−トリアゾール−４
−イル基である。 最も好ましい式で表わされる個々の化合物
は、 次式： （式中、Hetは２，４−ジメチルイミダゾール
−１−イル、２，４−ジメチル−５−ニトロイミ
ダゾール−１−イル、テトラゾール−１−イルま
たは１，２，４−トリアゾール−４−イル基であ
る。） で表わされる。 式の化合物の薬学的に受容されうる塩は、薬
学的に受容されうる陰イオンを含む非毒性酸付加
塩を形成する酸から形成される酸付加塩であり、
これには塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、
硫酸塩または重硫酸塩、燐酸塩または燐酸水素
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩
のような酸付加塩または金属塩、特にアルカリ金
属およびアルカリ土類金属塩がある。殊に好まし
い金属塩としてはナトリウムおよびカリウム塩も
含まれる。これらの塩はすべて常法にしたがつて
調製されうる。 式（）の化合物の強心剤活性は次の試験の一
つまたはそれ以上におけるその有効性によつて示
される：(a)左心室カテーテルによつて測定した
「スターリング（Starling）」犬の心臓−肺標本に
おける収縮力の増大；(b)左心室カテーテルによつ
て測定した麻酔をかけた犬における心筋収縮性
（左心室dp／dt最大値）の増大；(c)植え込んだ左
心室変換器（dp／dt最大値）または体外に転位
させた頚動脈ループ（心臓収縮時間の間隔）を有
する意識犬における心筋収縮性の増大。 試験(a)では丸薬投与につづく被験化合物の正の
変力効果が「スターリング（Starling）」犬の心
臓−肺標本で測定される。被験化合物の収縮の頻
度効力の増大に対する選択性が得られる。 試験(b)では、静脈内投与後の被験化合物の正の
変力作用が麻酔をかけた犬で測定される。この作
用の大きさ持続期間および被験化合物の収縮の力
対頻度の増大に対する選択性が、末梢効果、例え
ば血圧に関する効果とともに得られる。 試験(c)で左心室変換器（dp／dt最大値）を植
え込むかまたは頚動脈ループ（心臓収縮時間の間
隔）を体外に転位させた意識犬に静脈内または経
口投与した後の被験化合物の正の変力作用を測定
する。変力作用の大きさ、収縮の力対頻度の増大
に対する選択性、および被験化合物の変力効果の
作用持続期間がすべて得られる。 式（）の化合物は単独で投与することができ
るが、一般には意図する投薬経路および標準的な
製薬法に関連して選択される製薬用キヤリヤーと
混合して投与されるであろう。例えば、これら
は、でんぷんまたは乳糖のような賦形剤を含有す
る錠剤の形、または単独または賦形剤と混合した
カプセル剤として、または香味剤または着色剤を
含むエリキシルまたは懸濁液の形で経口的に投与
することができる。これらは非経口的に、例えば
静脈内、筋肉内または皮下に、注射することもで
きる。非経口投与用には、これらを無菌水溶液の
形で使用するのが最もよく、この水溶液は他の溶
質、例えばこの溶液を等張にするのに十分な塩ま
たはグルコースを含有してもよい。 欝血性循環不全のような心臓状態の治癒的また
は予防的治療のため人間に投与するには、本発明
の化合物の経口投与量は平均な成人患者（70Kg）
に対し、１日に２ないし４分割用量で服用して、
１日に10mgから１ｇの範囲であろうと考えられ
る。静脈内投与のための用量は例えば急性心臓機
能不全の治療では、必要に応じて単一投与量あた
り0.5ないし100mgの範囲内と考えられるであろ
う。従つて典型的な成人患者に対しては、個々の
錠剤またはカプセル剤は適当な薬学的に受容でき
る賦形薬またはキヤリヤー中に活性化合物を2.5
ないし100mg含有することができる。臨床医には
公知のことであるが、上記使用量は治癒される患
者の体重および条件によつて変化させてよい。 このように本発明は上に定義したような式
（）の化合物または薬学的に受容できるその塩、
ならびに薬学的に受容できる希釈剤またはキヤリ
ヤーより成る薬剤組成物を与える。 本発明はまた、ヒトの心臓を刺激する方法をも
与えるが、この方法は、ヒトの心臓を刺激するの
に十分な量の式（）の化合物またはその薬学的
に受容できる塩、または上に定義したような薬剤
組成物をそのヒトに投与することより成る。 本発明はさらにその上医薬に、特に欝血性循環
不全にかかつているヒトの心臓を刺激するのに使
用するための式（）の化合物または薬学的に受
容できるその塩を与える。 式の化合物は多数の径路により調製されうる
が、たとえば次のような反応による： 径路Ａ：この方法は次のように記載される： “Ｑ”は炭素原子数１〜４のアルコキシ基のよ
うな脱離性基である。 環化は、プロペンアミド（）を濃縮した、望
ましくは実質的に無水（98％）の硫酸で室温にて
反応が完了するまで一般には６〜48時間処理する
ことにより行なうのが好ましい。必要ならば100
℃まで加熱して反応を早めることができる。次い
で生成物を常法により単離し精製する。プロペン
アミド（）においては、Ｑはエトキシ基または
メトキシ基であるのが好ましい。 プロペンアミド（）は酸付加塩の形（たとえ
ば塩酸塩）で用いることもできる。 代表的反応を次に記載する： 式で表わされる出発物質は常法にしたがつて
調製されうる。これら物質の代表的径路は、その
多くは後の調製例に詳細に記載されているが次の
ようである。 経路Ｂ：この径路は一般的に次のように示され
る： この反応は、一般に、溶融状態の反応物を反応
が完了するまで100〜250℃に加熱することにより
行なわれる。 一般的反応を次に記載する： 出発物質（）は常法にしたがい調製されう
る。 出発物質への代表的径路は次のとおりであ
る。： 径路Ｃ：この径路は一般的に次のように示され
る： この反応は、一般的に、適当な有機溶媒（たと
えばエタノール）中遷移金属触媒（たとえば活性
炭に担持された５〜10％パラジウムまたは酸化白
金）上で１〜330気圧下100℃までの温度にて出発
物質（Ａ）を水素添加することにより行なわれ
る。 代表的反応は次のように示される： 径路Ｄ：この径路は一般的に次のように示され
る： 脱メチル化は、鉱酸水溶液好ましくはHClまた
はHBr水溶液中代表的には5MHCl水溶液または
48％HBr水溶液中、還流温度までの温度にて、
一般には0.5〜４時間メトキシキノリン（）を
加熱することにより行なうのが好ましい。この生
成物は、次いで常法にしたがい単離され精製され
る。 この種の代表的反応を次に示す： 式の出発物質もまた常法にしたがつて調製す
ることができる。これら物質への代表的径路は、
その多くを後の調製例に詳細に示すが、一般に次
のようである： ６−ブロモ−２−メトキシ−８−メチルキノリ
ンは、相当する２−クロロ化合物をメタノール中
24時間までの時間ナトリウムメトキシドとともに
還流させることにより調製される。 径路Ｅ：この径路は一般に次のように示される： この反応は、一般的には、出発物質（）の、
好ましくはメチルまたはエチルエステルを、
5MHCl水溶液中にて還流温度までの温度で一般
には0.5〜４時間加熱することにより行なわれる。
生成物は常法にしたがい単離され精製される。 代表的反応を次に示す： 出発物質（）は常法にしたがい調製されう
る。 出発物質への代表的径路は次のようである： これに代わる出発物質（）への別径路を径路
Ｊに略記する。 径路Ｆ：この径路は一般に次のように示される： この反応は一般的に２段階で行なわれる。第一
段階は、出発物質（）の、代表的にはメチルま
たはエチルエステルを適当な有機溶媒中遷移金属
触媒（たとえば５〜10％活性炭担持パラジウム）
上にて１〜４気圧および70℃までの温度にて水素
添加することである。水素添加した中間体（）
を次いで適当な有機溶媒（たとえばキシレン）
中、200℃までの温度にてほぼ48時間まで加熱す
る。 代表的反応は次のようである： 出発物質（）は、径路Ｅに概略説明したよう
に常法により調製される。 径路Ｇ： ニトロ置換複素環式基へのこの径路は一般的に
次のように示される： この反応は、出発物質（）を濃硫酸と濃硝酸
との混合物で一般には0.5〜２時間、低温（−10゜
〜＋20℃）でニトロ化することにより行なわれ
る。次いで生成物を常法により単離し精製する。 代表的反応を次に示す： 径路Ｈ：アミノ置換複素環式基へのこの径路は一
般に次のように示される： この還元は、代表的には、出発物質（）を適
当な有機溶媒たとえばエタノール中、ラニーニツ
ケル上にて１〜６気圧下および約70℃までの温度
にて選択的に水素添加することにより行なわれ
る。次いで生成物を常法にしたがい単離し精製す
る。 代表的反応を次に示す： 径路Ｉ：ハロ置換複素環式基へのこの径路は、一
般に次のように示される： この反応は、代表的には、キノロン（Ａ）を
適当な有機溶媒中にて常法にしたがいハロゲン化
することにより行なわれる。代表的ハロゲン化剤
としては、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロ
モスクシンイミドおよび一塩化沃素である。次い
で生成物を常法にしたがい単離し精製する。 代表的反応は次のようである。 径路：この径路は一般に次のように示される： “Ｍ”はアルカリ金属。好ましくはNaである。 この反応は、代表的には、出発アルデヒド
（）をウイツチヒ試薬とともに、適当な有機溶
媒たとえばエタノール中、還流温度までの温度に
て一般に１〜３時間加熱することにより行なわれ
る。次いで生成物を常法にしたがい単離し精製す
る。 代表的反応を次に示す： 出発物質（）は常法にしたがい調製されう
る。 出発物質への代表的径路は次のようである： 径路Ｋ：ハロ置換キノロンへのこの径路は、一般
に次のように示される： この反応は、代表的には、出発物質（）を98
％硫酸中にて硫酸銀の存在下にハロゲン化するこ
とにより行なわれる。生成物を常法により単離し
精製する。 代表的反応を次に示す： 径路Ｌ：“Het”基にシアノ置換基を有する化合
物は、(a)相当するアミノ置換化合物をH₂SO₄／
NaNO₂／CuCNと反応させる（サンドマイヤー
反応）か、または(b)相当するブロモ−もしくはヨ
ード置換化合物を金属シアニド（たとえばCuCN
またはNaCN）とともに、好ましくはPd
（PPh₃）₄またはPd（OAc）₂のような触媒の存在下
に反応させるかの方法により調製されうる。 本発明化合物が１つ以上の不整中心を有する場
合には、本発明は分離した光学的対掌体およびジ
アステレオマーまたはこれらの混合物を含む。分
離形は常法により得られる。 以下の実施例により本発明を説明する（温度は
すべて℃である）： 実施例 １ ６−（１−イミダゾリル）−８−メチル−２−
（1H）−キノロンの調製 トランス−１−〔４−｛Ｎ−（３−エトキシプロ
ペンアミド）｝−３−メチルフエニル〕イミダゾー
ル（2.7ｇ）を、0゜にて98％Ｗ／Ｗ硫酸（20cm³）
へ撹拌しながら滴加する。室温（20゜）にて24時
間後、混合物を注意深く氷（200ｇ）へ注入し、
得られた溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性
化してPH８とする。得られた懸濁液をメタノー
ル：クロロホルム（容量比１：４）で抽出（７×
200cm³）し、集めて乾燥（MgSO₄）した抽出液を
減圧下で蒸発すると固形物が得られ、これをシリ
カ（メルク“MK60.9385”）を用いたクロマトグ
ラフイにかけ、メタノール：クロロホルム（容量
比１：19）で溶出する。 適当なフラクシヨンを集め蒸発すると白色固形
物が得られ、これを酢酸エチル／メタノールから
再結晶すると、６−（１−イミダゾリル）−８−メ
チル−２−〔1H〕−キノロンが得られる： m.p.259〜262゜、1.71ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，69.2；Ｈ，4.9；Ｎ，18.3； 計算値（C₁₃H₁₁N₃O）：Ｃ，69.3；Ｈ，
4.9；Ｎ，18.6. 実施例 ２〜11 実施例１と同様の方法により、適当に置換され
たトランス−３−エトキシプロペンアミド（また
は実施例４と５においてはその塩酸塩）と98％
（Ｗ／Ｗ）硫酸とから始めて、次の化合物が得ら
れる：

【表】

【表】 実施例 12 ６−（２，４−ジメチルイミダゾール−１−イ
ル）−８−メチル−２−（1H）−キノロンの調製 トランス−１−｛４−〔Ｎ−（３−エトキシプロ
ペンアミド）〕−３−メチルフエニル｝−２，４−
ジメチルイミダゾール（3.2ｇ）を、撹拌しなが
ら０℃にて98％Ｗ／Ｗ硫酸（５cm³）へ滴加する。
室温（20℃）にて24時間後、混合物を注意深く氷
（150ｇ）へ注入し、得られた溶液を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液で塩基性化してPH８とする。次い
で混合物をメタノール：クロロホルム（容量比
１：９）で抽出（６×100cm³）し、集めて乾燥
（MgSO₄）した有機抽出液を減圧下に蒸発すると
固形物が得られる。これを酢酸エチル／メタノー
ルから再結晶すると６−（２，４−ジメチルイミ
ダゾール−１−イル）−８−メチル−２−（1H）−
キノロンが得られる：m.p.322.5〜325゜、1.0ｇ。 分析（％）： 実測値 Ｃ，71.4；Ｈ，6.1；Ｎ，16.7； 計算値（C₁₅H₁₅N₃O）：Ｃ，71.1；Ｈ，
6.0；Ｎ，16.6. 実施例 13〜17 実施例12と同様にして、適当なトランス−３−
エトキシプロペンアミドと98％Ｗ／Ｗ硫酸とか
ら、次の化合物が得られる：

【表】

【表】 実施例 18 ３，４−ジヒドロ−８−メチル−６−（１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−２−（1H）−キ
ノロンの調製 エタノール（450cm³）中に６−（１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−８−メチル−２−（1H）
−キノロン（実施例９参照）（1.7ｇ）が懸濁して
いる液を、60゜よび60p.s.i（4.13×10⁵Pa）にて10％
パラジウム担持活性炭（0.35ｇ）上で72時間水素
添加する。次いで冷却した混合物を“ソルカフロ
ツク（Solkafloc）”（セルロース系過助剤の商
標名）に通して過し、減圧下で蒸発して固形物
を得る。シリカ（メルク“MK60.9385”〔商標
名〕）を用いたクロマトグラフイにかけ、クロロ
ホルム：メタノール（49：１）で溶出し、続いて
適当なフラクシヨンを集めて減圧下に蒸発させる
と固形物が得られる。これを酢酸エチル／メタノ
ールから再結晶すると３，４−ジヒドロ−８−メ
チル−６−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−（1H）−キノロンが得られる：m.p.258
〜259゜、0.266ｇ。 分析（％）： 実測値 Ｃ，62.9；Ｈ，5.2；Ｎ，24.4； 計算値（C₁₂H₁₂N₄O）：Ｃ，63.1；Ｈ，
5.3；Ｎ，24.5. 実施例 19〜23 実施例８と同様にして、適当な置換キノロンを
エタノール中にてパラジウム担持炭上で水素添加
することにより次のような化合物が得られる：

【表】 実施例24 （実施例15の代わり） ８−メチル−６−（１，２，４−トリアゾール
−４−イル）−２−（1H）−キノロン１／４水和
物の調製 ６−アミノ−８−メチル−２−（1H）−キノロ
ン（0.485ｇ）と１，２−ジホルミルヒドラジン
（0.245ｇ）との混化物を、200℃で１時間撹拌し
ながら溶融加熱する。次いでこの残渣を熱イソプ
ロパノールとともに磨砕し、冷却し、過する。
固形残渣をクロロホルム−イソプロパノールから
再結晶すると、６−（１，２，４−トリアゾール
−４−イル）−８−メチル−２−（1H）−キノロ
ン、0.25H₂Oが得られる：m.p.369〜371゜、0.112
ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，62.7；Ｈ，4.3；Ｎ，23.8； 計算値（C₁₂H₁₀N₄O1／4H₂O）：Ｃ，
62.5；Ｈ，4.6；Ｎ，24.3. 実施例 25 ６−〔３，５−ジメチル−１，２，４−トリア
ゾール−４−イル〕−８−メチル−２−（1H）−
キノロン、0.66H₂Oの調製 5M塩酸（20cm³）中に６−〔３，５−ジメチル−
１，２，４−トリアゾール−４−イル〕−２−メ
トキシ−８−メチルキノリン（0.24ｇ）が溶解し
ている撹拌液を還流下で１時間加熱する。冷却し
た溶液を10％炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し
PH８とし、クロロホルムで抽出（５×50cm³）す
る。集めて乾燥（MgSO₄）した有機層を減圧下
に蒸発し、残渣をシリカ（メルク“MK60.9385”
〔商標名〕）を用いてクロマトグラフイにかけ、ジ
クロロメタン：メタノール（20：１）で溶出する
と、６−〔３，５−ジメチル−１，２，４−トリ
アゾール−４−イル〕−８−メチル−２−（1H）−
キノロン、0.66H₂Oが得られる：m.p.308〜310゜、
0.17ｇ． 分析（％）： 実測値：Ｃ，63.4；Ｈ，5.4；Ｎ，21.2； 計算値（C₁₄H₁₄N₄O.0.66H₂O）：
Ｃ，63.2；Ｈ，5.8；Ｎ，21.1. 実施例26 （実施例15と24の代わり） ８−メチル−６−（１，２，４−トリアゾール
−４−イル）−２−（1H）−キノロン塩酸塩１／
４水和物の調製 出発物質として２−メトキシ−８−メチル−６
−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−キノ
リンと5MHClを用い、前述の実施例と同様にし
て、ただしメトキシ出発物質と5MHClとを還流
後、冷却し、塩酸塩１／４水和物を溶液から晶出
させ、取して乾燥すると、次の化合物（ｍ，p.
＞350゜）が得られる： 分析（％）： 実測値：Ｃ，54.1；Ｈ，4.4；Ｎ，21.2； 計算値（C₁₂H₁₀N₄O.HCl0.25H₂O）
：Ｃ，54.0；Ｈ，4.3；Ｎ，21.0. 実施例 27 ８−メチル−６−（テトラゾール−２−イル）−
２−（1H）−キノロン１／４水和物の調製 5M塩酸（20cm³）をトランス−エチル３−（２−
アミノ−３−メチル−５−〔テトラゾール−２−
イル）フエニル）プロプ−２−エノエート（0.45
ｇ）へ加え、この混液を１時間蒸気浴中で加熱す
る。次いで混液を冷却し、炭酸ナトリウム水溶液
でPH７とし、ジクロロメタン：メタノール20：１
（３×50cm³）で抽出する。集めた有機抽出液を乾
燥（MgSO₄）し、過し、蒸発乾固する。残渣
をシリカ（メルク“MK60.9385”（商標名））を
用いてクロマトグラフイにかけ、酢酸エチル／メ
タノール（10：１）で溶出する。適当なフラクシ
ヨンを集めて蒸発すると、８−メチル−６−（テ
トラゾール−２−イル）−２−（1H）−キノロン、
0.25H₂Oが得られる：m.p.264〜266゜、0.08ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，57.0；Ｈ，4.1；Ｎ，30.2； 計算値（C₁₁H₉N₅O.0.25H₂O）
：Ｃ，57.3；Ｈ，4.1；Ｎ，30.2. 実施例 28 ８−トリフルオロメチル−６−（１，２，４−
トリアゾール−４−イル）−２−（1H）−キノロ
ンの調製 トランス−エチル３−（２−アミノ−３−トリ
フルオロメチル−５−〔１，２，４−トリアゾー
ル−４−イル〕フエニル）プロプ−２−エノエー
トと5MHClとから出発し、前述の実施例と同様
にして、次の化合物（ｍ，p.＞320゜）が得られ
る。 実施例 29 ３，４−ジヒドロ−８−メチル−６−（テトラ
ゾール−１−イル）−２−（1H）−キノロンの調
製 エタノール（250cm³）中にトランス−エチル３
−（２−アミノ−３−メチル−５−〔テトラゾール
−１−イル〕フエニル）プロプ−２−エノエート
（2.5ｇ）が懸濁している液を10％パラジウム担持
活性炭（１ｇ）上で１ 1/2時間60゜にて15p.s.i.
（1.04×10⁵Pa）にて水素添加する。冷却した混合
物を“ソルカフロツク”（商標名）に通して過
し、減圧下で蒸発させると固形物が得られる。こ
の固形物をキシレン（100cm³）に懸濁させた液を
７時間還流加熱する。次いで混合物を冷却し、生
成物を取しジクロロメタン：メタノール（５：
１）で洗うと、３，４−ジヒドロ−８−メチル−
６−（テトラゾール−１−イル）−２−（1H）−キ
ノロンが得られる：m.p.271〜272゜、1.37ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，57.4；Ｈ，5.0；Ｎ，30.2； 計算値（C₁₁H₁₁N₅O）：Ｃ，57.6
；Ｈ，4.8；Ｎ，30.6. 実施例 30〜32 出発物質として滴当に置換されたトランス−エ
チル３−フエニルプロプ−２−エノエート誘導
体、水素よびパラジウム担持活性炭を用いて、実
施例29と同様の方法を行ない、続いて得られた中
間体を還流下のキシレン中で閉環すると、次の化
合物が得られる：

【表】

【表】 実施例 33 ８−メチル−６−（２，４−ジメチル−５−ニ
トロイミダゾール−１−イル）−２−（1H）−キ
ノロンの調製 ０℃にて濃硫酸（４cm³）に８−メチル−６−
（２，４−ジメチルイミダゾール−１−イル）−２
−（1H）−キノロン（0.5ｇ）が溶解している撹拌
溶液へ濃硝酸（１cm³）を加える。混液を１時間撹
拌し、注意深く氷（100ｇ）へ注入し、固形炭酸
ナトリウムでこの溶液を塩基性化しPH８とする。
得られた懸濁液をジクロロメタンで抽出（３×
100cm³）し、集めた有機層を乾燥（MgSO₄）し、
過し、蒸発すると泡状物が得られる。これを酢
酸エチル／エーテルとともに磨砕すると８−メチ
ル−６−（２，４−ジメチル−５−ニトロ−イミ
ダゾール−１−イル）−２−（1H）−キノロンが得
られる：m.p.244〜247゜、0.52ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，60.0；Ｈ，4.8；Ｎ，19.3； 計算値（C₁₅H₁₄N₄O₃）：Ｃ，60.4
；Ｈ，4.7；Ｎ，18.8. 実施例 34 出発物質として相当する３，４−ジヒドロキノ
ロンをニトロ化することにより実施例33と同様の
方法で３，４−ジヒドロ−８−メチル−６−（２，
４−ジメチル−５−ニトロイミダゾール−１−イ
ル）−２−（1H）−キノロン−水和物が得られる：
m.p.198〜201゜。 分析（％）： 実測値：Ｃ，56.5；Ｈ，5.2；Ｎ，18.1； 計算値（C₁₅H₁₆N₄O₃・H₂O）
：Ｃ，56.8；Ｈ，5.4；Ｎ，17.7. 実施例 35 ８−メチル−６−（５−アミノ−２，４−ジメ
チルイミダゾール−１−イル）−−２−（1H）−
キノロン二塩酸塩１／４水和物の調製 エタノール（50cm³）中に８−メチル−６−（２，
４−ジメチル−５−ニトロイミダゾール−１−イ
ル）−２−（1H）−キノロン（2.26ｇ）が懸濁して
いる液を、３時間ラニーニツケル（0.2ｇ）上で
60℃および60p.s.i.（4.13×10⁵Pa）にて水素添加す
る。冷却した混液を（ソルカフロツク（商標名）”
に通して過し、減圧下に蒸発すると暗色油状物
が得られる。これをイソプロパノール／酢酸エチ
ルとともに磨砕して固化すると固形物（２ｇ）と
なる。固形物の少量をエタノールに溶かし、エー
テル塩化水素とともに磨砕し過すると、８−メ
チル−６−（５−アミノ）−２，４−ジメチルイミ
ダゾール−１−イル）−２−（1H）−キノロン二塩
酸塩１／４水和物が得られる：m.p.223゜。 分析（％）： 実測値：Ｃ，52.3；Ｈ，5.2；Ｎ，16.1； 計算値（C₁₅H₁₆N₄O.2HCl.
0.25H₂O）：Ｃ，52.7；Ｈ，5.4；Ｎ，16.2. 実施例 36 ８−メチル−６−（５−ブロモ−２，４−ジメ
チルイミダゾール−１−イル）−２−（1H）−キ
ノロンの調製 クロロホルム（10cm³）に８−メチル−６−（２，
４−ジメチルイミダゾール−１−イル）−２−
（1H）−キノロン（0.5ｇ）が懸濁している撹拌液
へ、室温にてＮ−ブロモスクシンイミド（NBS）
（0.374ｇ）を加える。５分後、反応混合物を蒸発
乾固し、残渣をシリカ（メルク“MK60.9385”
（商標名））を用いてクロマトグラフイにかけ、酢
酸エチル：メタノール（10：１）で溶出する。適
当なフラクシヨンを集めて蒸発すると固形分が得
られ、これを酢酸エチル／メタノールから再結晶
すると、８−メチル−６−（５−ブロモ−２，４
−ジメチルイミダゾール−１−イル）−２−（1H）
−キノロンが得られる：m.p.273゜、0.277ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，54.2；Ｈ，4.2；Ｎ，12.7； 計算値（C₁₅H₁₄N₃OBr）：Ｃ，54.2
；Ｈ，4.3；Ｎ，12.7. 実施例 37 ８−トリフルオロメチル−６−（２，４−ジメ
チルイミダゾール−１−イル）−２−（1H）−キ
ノロンの調製 ホスホノ酢酸トリエチル（0.376ｇ）を、エタ
ノール（４cm³）に水素化ナトリウム（0.076ｇ）
が懸濁している撹拌液へ加える。30分後、エタノ
ール（６cm³）に１−（４−アミノ−３−ホルミル
−５−トリフルオロメチルフエニル）−２，４−
ジメチルイミダゾール（0.375ｇ）が溶解してい
る液を加え、混液を１1/2時間還流加熱する。混
液を冷却し、水（100cm³）とクロロホルム（100
cm³）との間に分配し、水層をさらにクロロホルム
（100cm³）で再抽出する。集めた有機抽出液を乾燥
（MgSO₄）し、過し、蒸発すると黄色固形物が
得られる。この固形物をシリカ（メルク
“MK60.9385”（商標名））を用いてクロマトグラ
フイにかけ、酢酸エチル／メタノール（100：８）
で溶出する。最初に溶出するのがトランス−エチ
ル３−（アミノ−３−トリフルオロメチル−５−
〔２，４−ジメチルイミダゾール−１−イル〕フ
エニル）プロプ−２−エノエートである：mp181
〜20゜、0.268ｇ、R_F＝0.36（酢酸エチル：メタノー
ル20：１）。この中間体は実施例31の方法に用い
られる。 分析（％）： 実測値：Ｃ，57.4；Ｈ，5.1；Ｎ，11.7； 計算値（C₁₇H₁₈F₃N₃O₂）：Ｃ，57.8；
Ｈ，5.1；Ｎ，11.9 次の溶出物から黄色油状物状の８−トリフルオ
ロメチル−６−（２，４−ジメチル−イミダゾー
ル−１−イル）−２−（1H）−キノロンが得られエ
ーテルから結晶化する；m.p.230〜3゜、0.05ｇ、
R_F＝0.1（酢酸エチル：メタノール20：１）。 分析（％）： 実測値：Ｃ，58.2；Ｈ，4.2；Ｎ，13.3； 計算値（C₁₅H₁₂F₃N₃O）：Ｃ，58.3
；Ｈ，3.9；Ｎ，13.7 実施例 38 ８−ブロモ−６−（２，４−ジメチルイミダゾ
ール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２−
（1H）−キノロンの調製 濃硫酸（５cm³）に６−（２，４−ジメチルイミ
ダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２−
（1H）−キノロン（0.2ｇ）が溶解している撹拌液
へ臭素（0.045cm³）と硫酸銀（0.186ｇ）を加え
る。混液を室温で16時間撹拌し、氷（20ｇ）へ注
入する。この混液を5M水酸化ナトリウムでPH10
とし、ジクロロメタン（100cm³）で抽出する。有
機抽出液を乾燥（MgSO₄）し、過し、減圧下
で蒸発すると白色固形物が得られる。この固形物
を酢酸エチルから再結晶すると、８−ブロモ−６
−（２，４−ジメチルイミダゾール−１−イル）−
３，４−ジヒドロ−２−（1H）−キノロン（0.15
ｇ）が得られる：m.p.242゜。 分析（％）： 実測値 Ｃ，52.3；Ｈ，4.4；Ｎ，12.8； 計算値（C₁₄H₁₄BrN₃O）：Ｃ，52.5
；Ｈ，4.4；Ｎ，13.1. 実施例 39 ８−メチル−６−（４−メチルイミダゾール−
１−イル）−２−（1H）−キノロン（実施例６参
照）をニトロ化することにより実施例33と同様の
方法で、８−メチル−６−（５−ニトロ−４−メ
チルイミダゾール−１−イル）−２−（1H）−キノ
ロン・１／4H₂O，m.p.306〜309゜が調製される。 分析（％）： 実測値：Ｃ，58.3；Ｈ，4.4；Ｎ，19.8； 計算値（C₁₄H₁₂N₄O₃・１／4H₂O））
：Ｃ，58.2；Ｈ，4.4；Ｎ，19.4 実施例 40 ８−メチル−６−（５−ヨード−２，４−ジメ
チルイミダゾール−１−イル）−２−（1H）−キ
ノロン、0.5H₂Oの調製 一塩化沃素（0.406ｇ）を室温にて、酢酸（10
cm³）中に８−メチル−６−（２，４−ジメチルイ
ミダゾール−１−イル）−２−（1H）−キノロン
（0.506ｇ）と酢酸ナトリウム（0.328ｇ）とが溶
解している撹拌液へ加える。16時間後、揮発性物
質を減圧下に除去し、残渣を2M炭酸ナトリウム
水溶液（50cm³）とジクロロメタン（50cm³）との間
に分配させる。水層をさらにジクロロメタンで抽
出（２−50cm³）し、集めて乾燥（MgSO₄）した
有機抽出液を過し、減圧下に蒸発する。残渣を
シリカ（メルク“MK60.9385”（商標名））を用
いてクロマトグラフイにかけ、酢酸エチルで溶出
する。適当なフラクシヨンを集めて蒸発すると固
形物が得られ、これを酢酸エチル／メタノールか
ら再結晶すると標記化合物が得られる：m.p.242
〜245゜、0.38ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，46.4；Ｈ，3.7；Ｎ，11.0； 計算値（C₁₅H₁₄IN₃O，１／2H₂O））
：Ｃ，46.4；Ｈ，3.9；Ｎ，10.8. 実施例 41 ８−メチル−６−（２，４−ジメチルイミダゾ
ール−１−イル）−２−（1H）−キノロンメタン
スルホン酸塩の調製 60゜にてメタノール（914cm³）中に８−メチル−
６−（２，４−ジメチルイミダゾール−１−イル）
−２−（1H）−キノロン（365.7ｇ）が溶解した撹
拌液を５分間かけてメタンスルホン酸（141・９
ｇ）で処理する。酢酸エチル（3.4）を加え、
溶液を室温まで１時間かけて冷やし、続いて２時
間氷浴中で冷やす。固形物を取し、酢酸エチル
（450cm³）で洗い、減圧下に50゜で乾燥すると、標
記化合物が得られる：m.p.282〜284゜。 分析（％）： 実測値：Ｃ，55.0；Ｈ，5.6；Ｎ，12.2； 計算値（C₁₆H₁₉N₃O₄S）：Ｃ，55.0
；Ｈ，5.5；Ｎ，12.0. 実施例 42 ８−メチル−６−（５−シアノ−２，４−ジメ
チルイミダゾール−１−イル）−２−（1H）−キ
ノロン，1/4H₂Oの調製 Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１cm³）中に８−
メチル−６−（２，４−ジメチル−５−ヨードイ
ミダゾール−１−イル）−２−（1H）−キノロン
（0.1ｇ）、シアン化第一銅（0.047ｇ）および酢酸
パラジウム（0.01ｇ）とが混合している液を３時
間175°に加熱撹拌する。冷却した混合物をアンモ
ニア水溶液（10cm³；S.G.0.880）とジクロロメタ
ン（50cm³）へ注入し、水層をさらにジクロロメタ
ンで抽出（２×50cm³）する。集めて乾燥
（MgSO₄）した有機抽出液を過し、減圧下に蒸
発し、残渣をシリカ（メルク“MK60.9385”（商
標名））を用いたクロマトグラフイにかけ、ジク
ロロメタン：メタノール19：１で溶出する。適当
なフラクシヨンを集め蒸発すると油状物が得ら
れ、これをエーテルとともに磨砕すると標記化合
物が得られる；m.p.334〜337゜，0.03ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，68.0；Ｈ，5.1；Ｎ，20.1； 計算値（C₁₆H₁₄N₄O・１／4H₂O）
：Ｃ，68.0；Ｈ，5.3；Ｎ，19.8。 次の調製例により前出の実施例で用いられた新
規出発物質の合成を説明する。温度はすべて℃で
ある。 調製例 １ トランス−１−〔４−｛Ｎ−（３−エトキシプロ
ペンアミド）｝−３−メチルフエニル〕イミダゾ
ール トランス−３−エトキシプロペニルクロリド
（3.685ｇ）を、無水ピリジン（30cm³）中に１−
（４−アミノ−３−メチルフエニル）イミダゾー
ル（4.325ｇ）が溶解している撹拌液へ0゜にて滴
加する。室温で４時間撹拌後、ピリジンを減圧下
に除去し、残渣をクロロホルム（150cm³）と飽和
炭酸ナトリウム溶液（20cm³）との中に分配する。
水層をさらにクロロホルムで抽出（２×50cm³）
し、集めて乾燥（MgSO₄）した抽出液を蒸発さ
せると油状物が得られる。これをシリカ（メルク
“MK60.9385”）を用いてクロマトグラフイにか
け、メタノール：クロロホルム（容量比３：97）
で溶出する。適当なフラクシヨンを集めて蒸発す
ると油状物が得られ、これを酢酸エチル／エーテ
ルで磨砕して結晶化すると標記化合物が得られ
る：m.p.141〜144゜，2.75ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，69.0；Ｈ，6.4；Ｎ，24.0； 計算値（C₁₅H₁₇N₃O₂）：Ｃ，69.3
；Ｈ，6.4；Ｎ，24.3。 調製例 ２〜11 出発物質として適当に置換されたアニリンを用
いて前記調製例として同様の方法で以下の化合物
が得られる： 調製例２，３，８および11で使用されるアニリ
ンは公知化合物である。残りのアニリンの調製は
本明細書において後の調製例で記載する。

【表】

【表】 調製例 12 １−（４−アミノ−３−メチルフエニル）イミ
ダゾール 塩化第一錫二水和物（55.0ｇ）を、無水エタノ
ール（100cm³）中に１−（３−メチル−４−ニトロ
フエニル）イミダゾール（10.0ｇ）が懸濁してい
る撹拌液へ滴加する。４時間還流加熱後、冷却し
た混合物を2.5M水酸化ナトリウム水溶液でPH８
まで塩基性化し、過する。液を減圧下に蒸発
し、クロロホルム（100cm³）と水（50cm³）との間
に分配させ、水層をさらにクロロホルムで抽出
（３×50cm³）する。集めて乾燥（MgSO₄）した抽
出液を減圧下に濃縮すると固形物が得られ、これ
を酢酸エチルから再結晶すると１−（４−アミノ
−３−メチルフエニル）イミダゾールが得られ
る：m.p.131〜134゜，4.7ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，69.0；Ｈ，6.4；Ｎ，24.0； 計算値（C₁₀H₁₁N₃）：Ｃ，69.3
；Ｈ，6.4；Ｎ，24.3. 調製例 13〜18 出発物質として適当に置換されたニトロベンゼ
ン誘導体と塩化第一錫二水和物とを用いて前述の
調製例と同様にして次の化合物が得られる： 調製例14で用いられたニトロベンゼン出発物質
は公知化合物である。残りのニトロベンゼンの調
製は本明細書において後の調製例で記載する。

【表】

【表】 調製例 19 トランス−Ｎ−（４−アミノ−２−メチルフエ
ニル）−３−エトキシプロペンアミドを濃硫酸で
閉環することにより実施例１の方法と同様にして
６−アミノ−８−メチル−２−（1H）−キノロン
が調製される：m.p.290゜（分解）。 分析（％）： 実測値：Ｃ，56.7；Ｈ，5.3；Ｎ，13.3； 計算値（C₁₀H₁₀N₂O）：Ｃ，57.0
；Ｈ，5.2；Ｎ，13.3。 調製例12の方法にしたがつて相当する４−ニト
ロ誘導体の塩化第一錫二水和物還元により前記プ
ロペンアミドが代わりに調製される；m.p.140−
2゜。 分析（％）： 実測値：Ｃ，64.8；Ｈ，7.4；Ｎ，12.2； 計算値（C₁₂H₁₆N₂O₂・１／8H₂O）
：Ｃ，64.8；Ｈ，7.3；Ｎ，12.6。 ４−ニトロ誘導体は、すなわちトランス−Ｎ−
（４−ニトロ−２−メチルフエニル）−３−エトキ
シプロペンアミド（m.p.171〜3゜）は、調製例１
の方法にしたがつてトランス−３−エトキシプロ
ペノイルクロリドと２−メチル−４−ニトロアニ
リンとを反応させることにより調製される。 分析（％）： 実測値：Ｃ，57.9；Ｈ，5.8；Ｎ，11.3； 計算値（C₁₂H₁₃N₂O₄）：Ｃ，57.6；Ｈ，5.6；Ｎ，
11.2。 調製例 20 １−（３−メチル−４−ニトロフエニル）イミ
ダゾール ４−フルオロ−２−メチルニトロベンゼン
（15.5ｇ）、イミダゾール（6.8ｇ）および炭酸ナ
トリウム（11.1ｇ）の混合物を、ジメチルホルム
アミド（DMF）中で24時間100゜に加熱する。次
いで混合物を減圧下に濃縮し、残渣を4M塩酸で
PH１に酸性化し、得られた溶液をクロロホルムで
抽出（２×25cm³）する。水層を2.5M水酸化ナト
リウム溶液でPH10に塩基性化し、混合物をクロロ
ホルムで抽出（３×100cm³）する。乾燥
（MgSO₄）した有機抽出液を蒸発すると固形物が
得られ、これを酢酸エチルから再結晶すると１−
（３−メチル−４−ニトロフエニル）イミダゾー
ルが得られる：m.p.112〜115゜，10.0ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，58.9；Ｈ，4.4；Ｎ，20.7； 計算値（C₁₀H₉N₃O₂）：Ｃ，59.1
；Ｈ，4.5；Ｎ，20.7. 調製例 21〜25 出発物質として適当に置換されたフルオロニト
ロベンゼン、適当な複素環式物および炭酸ナトリ
ウムを用い、前述の製造例と同様にして次の化合
物を調製する：

【表】

【表】 調製例 26 トランス−１−〔４−｛Ｎ−（３−エトキシプロ
ペンアミド）｝−３−メチルフエニル〕−２，４
−ジメチルイミダゾール トランス−３−エトキシプロペノイルクロリド
（4.56ｇ）を０℃にて無水ピリジン（40cm³）中に
１−（４−アミノ−３−メチルフエニル）−２，４
−ジメチルイミダゾール（6.5ｇ）が溶解してい
る撹拌液へ滴加する。室温で２時間撹拌後、ピリ
ジンを減圧下に除去し、残渣をクロロホルム
（150cm³）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（30cm³）と
の間に分配される。水層をさらにクロロホルムで
抽出（２×100cm³）後、集めて乾燥（MgSO₄）し
た有機抽出液を蒸発すると、油状物が得られる。
これを、シリカ（メルク“MK60.9385”（商標
名））を用いてクロマトグラフイにかけメタノー
ル：クロロホルム（容量比１：19）で溶出する。
適当なフラクシヨンを集め蒸発すると油状物が得
られる。これをエーテルとともに磨砕して結晶化
すると標記化合物（6.3ｇ）が得られる。この少
量を酢酸エチルから再結晶すると微細結晶が得ら
れる；m.p.142.5゜〜144.5゜。 分析（％）： 実測値：Ｃ，68.6；Ｈ，7.1；Ｎ，13.9； 計算値（C₁₇H₂₁N₃O₂）：Ｃ，68.2
；Ｈ，7.1；Ｎ，14.0. 調製例27〜31 適当に置換されたアニリン（調製例27と28では
塩酸塩として）とトランス−３−エトキシプロペ
ノイルクロリドを出発物質として用い、前述の調
製例と同様にして次の化合物が調製される：

【表】

【表】 調製例 32 １−（４−アミノ−３−メチルフエニル）−２，
４−ジメチルイミダゾール 塩化第一錫二水和物（40.7ｇ）を、無水エタノ
ール（100cm³）中に１−（３−メチル−４−ニトロ
フエニル）−２，４−ジメチルイミダゾール（8.3
ｇ）が懸濁した撹拌液へ滴加する。４時間還流加
熱後、冷却した混液を2.5M水酸化ナトリウム水
溶液でPH８に塩基性化し、過する。液を減圧
下に蒸発し、クロロホルム（200cm³）と水（50cm³）
との間に分配させ、水層をさらにクロロホルムで
抽出（２×100cm³）する。集めて乾燥（MgSO₄）
した有機抽出液を減圧下に濃縮すると固形物
（6.8ｇ）が得られ、これを酢酸エチルから再結晶
すると１−（４−アミノ−３−メチルフエニル）−
２，４−ジメチルイミダゾールが得られる：m.
p.92〜96゜。 調製例 33〜36 出発物質として適当に置換されたニトロベンゼ
ン誘導体と塩化第一錫二水和物とを用いて前述の
製造例と同様にして次の化合物が調製される。 調製例33において、遊離塩基はエーテル中塩化
水素と反応させることにより塩酸塩へ転化され
る。塩酸塩は次の段階で使用される（調製例28）。

【表】 調製例 37 ４−（４−アミノ−３−メチルフエニル）−１，
２，４−トリアゾール 酢酸（25cm³）中に４−（３−メチル−４−ニト
ロフエニル）−１，２，４−トリアゾール（1.0
ｇ）が溶解している液を、２時間ラニーニツケル
（0.2ｇ）上で25゜および60p.s.i.（4.13×10⁵Pa）に
て水素添加する。次いで混合物を“ソルカフロツ
ク（セルロース系過助剤）”を通して過し、
溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をクロロホルム
（100cm³）と炭酸ナトリウム水溶液（20cm³）との間
で分配させる。水層をさらにクロロホルムで抽出
（３×50cm³）し、集めて乾燥（MgSO₄）した有機
抽出液を濃縮すると、油状物が得られる。これを
シリカ（メルク“MK60.9385”（商標名））を用
いてクロマトグラフイにかけ、メタノール：酢酸
エチル（１：９）で溶出する。適当なフラクシヨ
ンを集めて蒸発すると固形物が得られ、これを酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、４−（４
−アミノ−３−メチルフエニル）−１，２，４−
トリアゾールが得られる：m.p.152〜154゜，0.67
ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，62.0；Ｈ，5.6；Ｎ，31.8； 計算値（C₉H₁₀N₄）：Ｃ，62.1
；Ｈ，5.7；Ｎ，32.2. 調製例 38 出発物質として１−（３−メチル−４−ニトロ
フエニル）−４−トリフルオロメチルイミダゾー
ルおよびラニーニツケル／H₂を用い前述の調製
例と同様にして次の化合物（m.p.230゜）が調製さ
れる。ただし、溶媒として酢酸の代わりにエタノ
ールを用いた。生成物は、エーテル中塩化水素と
反応させることにより塩酸塩へ転化する。 この塩酸塩は次の段階で使用される（調製例
27）。 分析（％）： 実測値：Ｃ，47.5；Ｈ，4.1；Ｎ，15.2； 計算値（C₁₁H₁₀F₃N₃・HCl）：Ｃ，47.6
；Ｈ，4.0；Ｎ，15.1。 調製例 39 １−（３−メチル−４−ニトロフエニル）−２，
４−ジメチルイミダゾール ５−フルオロ−２−ニトロトルエン（10.3ｇ）、
２，４−ジメチルイミダゾール（6.36ｇ）および
炭酸ナトリウム（7.5ｇ）の混合物を、ジメチル
ホルムアミド（40cm³）中で130゜にて40時間加熱撹
拌する。次いで冷却した混合物を減圧下に濃縮
し、残渣を4M塩酸でPH１に酸性化し、得られた
溶液をクロロホルムで抽出（２×25cm³）していか
なる中性物質をも除去する。集めた水層を2.5M
水酸化ナトリウム溶液でPH10に塩基性化し、混液
をクロロホルムで抽出（３×250cm³）する。集め
て乾燥（MgSO₄）した有機抽出液を減圧下に濃
縮すると固形物が得られ、これをシリカ（メルク
“MK60.9385”（商標名））を用いたクロマトグラ
フイにかけ、メタノール：酢酸エチル（１：19）
で溶出する。適当なフラクシヨンを集め蒸発する
と固形物（8.4ｇ）が得られ、これを酢酸エチル
から再結晶すると１−（３−メチル−４−ニトロ
フエニル）−２，４−ジメチルイミダゾールが得
られる：m.p.135.5゜〜138゜。 分析（％）： 実測値：Ｃ，62.0；Ｈ，5.7；Ｎ，17.9； 計算値（C₁₂H₁₃N₃O₂）：Ｃ，62.3
；Ｈ，5.7；Ｎ，18.2。 調製例40〜44 出発物質として適当に置換されたフルオロニト
ロベンゼン、適当な複素環式物および炭酸ナトリ
ウムを用いて前述の調製例と同様にして次の化合
物が得られる：

【表】

【表】 調製例 45 ４−（３−メチル−４−ニトロフエニル）−１，
２，４−トリアゾール ５−アミノ−２−ニトロトルエン（2.0ｇ）と
１，２−ジホルミルヒドラジン（1.3ｇ）の混合
物を200゜で１時間窒素下に加熱する。次いで残渣
を冷却し、シリカ（メルク“MK60.9385”（商標
名））を用いてクロマトグラフイにかけ、メタノ
ール：ジクロロメタン（１：19）で溶出する。適
当なフラクシヨンを集め蒸発すると固形物（1.03
ｇ）が得られ、これをエタノールから再結晶する
と４−（３−メチル−４−ニトロフエニル）−１，
２，４−トリアゾールが得られる：m.p.208〜
210゜。 分析（％）： 実測値：Ｃ，52.8；Ｈ，4.0；Ｎ，27.3； 計算値（C₉H₈N₄O₂）：Ｃ，52.9
；Ｈ，3.9；Ｎ，27.4. 調製例 46 ４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフ
エニル）−１，２，４−トリアゾール 出発物質として４−ニトロ−３−トリフルオロ
メチルアニリンと１，２−ジホルミルヒドラジン
とを用い、前述の調製例と同様にして次の化合物
（m.p.100゜）が得られる。 分析（％）： 実測値：Ｃ，41.9；Ｈ，2.0；Ｎ，21.7； 計算値（C₉H₅N₄F₃O₂）：Ｃ，41.6
；Ｈ，2.1；Ｎ，22.2。 調製例 47 １−（３−メチル−４−ニトロフエニル）テト
ラゾール １−（３−メチルフエニル）テトラゾール
（11.3ｇ）を、撹拌しながら0゜にて発煙硝酸（100
cm³）へ注意深く加え、次いで溶液を５分陥蒸気浴
で温める。冷却した溶液を氷（200ｇ）へ注入し、
固形物を取し、水（100cm³）で洗い、乾燥する。
酢酸エチルから再結晶すると、１−（３−メチル
−４−ニトロフエニル）テトラゾールが得られ
る：m.p.166〜168゜，9.4ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，47.0；Ｈ，3.5；Ｎ，34.3； 計算値（C₁₃H₇N₅O₂）：Ｃ，46.8
；Ｈ，3.4；Ｎ，34.2. １−（３−メチルフエニル）テトラゾールは公
知化合物である。 調製例 48 ６−アミノ−２−メトキシ−８−メチルキノリ
ン ｎ−ブチルリチウム（1.6Mn−ヘキサン溶液
13.75cm³）を、窒素下−70゜にて、テトラヒドロフ
ラン（THF）（50cm³）に６−ブロモ−２−メトキ
シ−８−メチルキノリン（5.04ｇ）が溶解してい
る撹拌液へ滴加する。15分後、微細懸濁液を、窒
素下−70゜にてTHF（50cm³）にジフエニルホスホ
リルアジド（5.5ｇ）が溶解している撹拌液へカ
ニユーレを介して導入する。−70゜にて２時間暗色
溶液を撹拌し、１時間かけて−20゜まで温め、次
いで−70゜まで再冷却する。水素化ナトリウムビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
（3.4Mトルエン溶液23.5cm³）をゆつくり加え、こ
の溶液を1.5時間かけて室温まで温める。混合物
を0゜まで冷却し、氷（100ｇ）を注意深く加え、
得られた懸濁液を過し、固形物を酢酸エチルで
洗う。水性液をさらに酢酸エチルで抽出（２×
100cm³）し、集めて乾燥（MgSO₄）した有機抽出
液を減圧下で蒸発すると残渣が得られる。これを
シリカ（メルク“MK60.9385”（商標名））を用
いてクロマトグラフイにかける。トルエンで溶出
し、次いで適当なフラクシヨンを集めて蒸発する
と固形物が得られ、これをヘキサンから再結晶す
ると、６−アミノ−２−メトキシ−８−メチルキ
ノリンが得られる：m.p.115〜117°，1.07ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，69.8；Ｈ，6.5；Ｎ，14.8； 計算値（C₁₁H₁₂N₂O）：Ｃ，70.2
；Ｈ，6.4；Ｎ，14.9。 調製例 49 ６−アセトアミド−２−メトキシ−８−メチル
キノリン ジクロロメタン（20cm³）に無水酢酸（0.55cm³）
が溶解している液を、室温にて、ジクロロメタン
（30cm³）に６−アミノ−２−メトキシ−８−メチ
ルキノリン（1.0ｇ）が溶解している撹拌液へ滴
加する。１時間後、この溶液をジクロロメタン
（50cm³）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液（10
cm³）で洗い、乾燥（MgSO₄）する。この溶液を
減圧下で蒸発すると固形物が得られ、これをジク
ロロメタン／ヘキサンから再結晶すると６−アセ
トアミド−２−メトキシ−８−メチルキノリンが
得られる：m.p.193〜196゜，1.143ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，67.6；Ｈ，6.2；Ｎ，12.2； 計算値（C₁₃H₁₄N₂O₂）：Ｃ，67.8
；Ｈ，6.1；Ｎ，12.2。 調製例 50 ６−〔〔３，５−ジメチル−１，２，４−トリア
ゾール−４−イル〕−２−メトキシ−８−メチ
ルキノリン，1/6H₂O 五塩化リン（1.0ｇ）を、トルエン（50cm³）に
６−アセトアミド−２−メトキシ−８−メチルキ
ノリン（1.0ｇ）が溶解した撹拌液へ加え、この
混液を15分間50゜にて撹拌する。次いでアセチル
ヒドラジン（1.35ｇ）を加え、混液を60゜にて３
時間撹拌する。減圧下にトルエンを除去し、残渣
をエタノールに溶かし、アンモニア水溶液（S.
G.0.88）（25cm³）を加える。ジクロロメタン（100
cm³）を加え、有機層を分離する。水層をさらにジ
クロロメタンで抽出（２×25cm³）し、集めた有機
層を乾燥（MgSO₄）し蒸発すると、固形物が得
られる。これをシリカ（メルク“MK60.9385”
（商標名））を用いてクロマトグラフイにかけジク
ロロメタン：メタノール（19：１）で溶出する。
適当なフラクシヨンを集め蒸発すると６−〔３，
５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−４−
イル〕−２−メトキシ−８−メチルキノリン
（0.306ｇ）が得られ、これをトルエンから角結晶
すると微結晶となる；m.p.211〜213゜，0.066ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，66.6；Ｈ，5.9；Ｎ，20.6； 計算値（C₁₅H₁₆N₄O1/6H₂O）
：Ｃ，66.4；Ｈ，6.0；Ｎ，20.7. 調製例 51 ２−メトキシ−８−メチル−６−〔１，２，４
−トリアゾール−４−イル〕−キノリン，
0.25H₂O １，２−ジホルミルヒドラジン（２・93ｇ）お
よび６−アミノ−２−メトキシ−８−メチルキノ
リン（5.4ｇ）の均密な混合物を200゜で１時間加
熱する。冷却した残渣をシリカ（メルク
“MK60.9385”）を用いてクロマトグラフイにか
け、ジクロロメタン：メタノール（50：１）で溶
出する。R_F0.44（ジクロロメタン：メタノール、
19：１）のフラクシヨンを集め蒸発すると副産物
として６−ホルムアミド−２−メトキシ−８−メ
チルキノリン（1.35ｇ）が得られ、トルエンから
再結晶して白色微結晶になる；m.p.142〜143.5゜，
0.67ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，66.5；Ｈ，5.6；Ｎ，13.0； 計算値（C₁₂H₁₂N₂O₂）：Ｃ，66.6
；Ｈ，5.6；Ｎ，13.0。 カラムをさらに溶出するとR_F0.3（ジクロロメタ
ン：メタノール、19：１）の第二のフラクシヨン
が得られ、これを蒸発すると固形物（1.2ｇ）が
残る。この固形物を酢酸エチルから再結晶する
と、２−メトキシ−８−メチル−６−〔１，２，
４−トリアゾール−４−イル〕−キノリン、
0.25H₂Oが得られる：m.p.157〜159゜、0.73ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，64.1；Ｈ，5.1；Ｎ，22.6； 計算値（C₁₃H₁₂N₄O・0.25H₂O）
：Ｃ，63.8；Ｈ，5.1；Ｎ，22.9. 調製例 52 ６−ブロモ−２−メトキシ−８−メチルキノリ
ン メタノール（80cm³）に６−ブロモ−２−クロロ
−８−メチルキノリン（10.7ｇ）が溶解した液
を、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール（50
cm³）中のナトリウム（2.76ｇ）から調製）ととも
に24時間還流加熱する。次いで冷却した溶液を減
圧下に蒸発し、残渣をクロロホルム（100cm³）と
水（50cm³）の間に分配させる。水層をさらにクロ
ロホルムで抽出（２×50cm³）し、集めて乾燥
（MgSO₄）した有機層を減圧下に蒸発すると固形
物が得られ、これを酢酸エチル：ヘキサン、１：
９から再結晶すると６−ブロモ−２−メトキシ−
８−メチルキノリンが得られる：m.p.89〜91°，
8.3ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，52.2；Ｈ，3.9；Ｎ，5.7； 計算値（C₁₁H₁₀BrNO）：Ｃ，52.4
；Ｈ，4.0；Ｎ，5.6. 調製例 53 ６−ブロモ−２−クロロ−８−メチルキノリン ６−ブロモ−８−メチル−２−（1H）−キノロ
ン（12.0ｇ）のオキシ塩化リン（100cm³）混合物
を２時間還流加熱する。揮発性物質を減圧除去
し、残渣をクロロホルム（200cm³）に溶かし、得
られた溶液を氷（200ｇ）へ注入する。混合物を
アンモニア水溶液（S.G.0.88）で塩基性化しPH10
とし、水層をさらにクロロホルムで抽出（２×
100cm³）する。集めて乾燥（MgSO₄）した有機層
を減圧下に濃縮して固形物（10.7ｇ）を得、これ
をエタノールから再結晶すると６−ブロモ−２−
クロロ−８−メチルキノリンが得られる：m.
p.114〜116゜。 分析（％）： 実測値：Ｃ，47.2；Ｈ，2.7；Ｎ，5.8； 計算値（C₁₀H₇BrClN）：Ｃ，46.8
；Ｈ，2.7；Ｎ，5.5。 調製例 54 ６−ブロモ−８−メチル−２−（1H）−キノロ
ン トランス−Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルフエ
ニル）−３−エトキシプロペンアミド（2.0ｇ）を
98％硫酸（15cm³）へ室温にて撹拌しながら滴加す
る。16時間後、溶液を氷（100cm³）へ注入し、得
られた沈でん物を取し、乾燥する（1.5ｇ）。酢
酸エチル／メタノールから再結晶すると６−ブロ
モ−８−メチル−２−（1H）−キノロンが得られ
る：m.p.272〜274゜。 分析（％）： 実測値：Ｃ，50，４；Ｈ，3.4；Ｎ，6.1； 計算値（C₁₀H₈NOBr）：Ｃ，50.4
；Ｈ，3.4；Ｎ，5.9。 調製例 55 トランス−Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルフエ
ニル）−３−エトキシプロペンアミド トランス−３−エトキシプロペニルクロリド
（0.74ｇ）を、ピリジン（10cm³）に４−ブロモ−
２−メチルアニリン（0.93ｇ）が溶解している撹
拌液へ0゜にて加える。0.5時間後、水（40cm³）を
加え、固形物を取し、水（30cm³）で洗い、乾燥
する。生成物を酢酸エチルから再結晶すると、ト
ランス−Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルフエニル）
−３−エトキシプロペンアミドが得られる：m.
p.163〜164゜，1.3ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，50.7；Ｈ，5.0；Ｎ，5.1； 計算値（C₁₂H₁₄NO₂Br）：Ｃ，50.7
；Ｈ，5.0；Ｎ，4.9. 調製例 56 １−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフ
エニル）−２，４−ジメチルイミダゾール エタノール（300cm³）を１−（４−ニトロ−６−
トリフルオロメチルフエニル）−２，４−ジメチ
ルイミダゾール（29.0ｇ）へ加え、混合物を16時
間５％パラジウム担持活性炭（２ｇ）上で50゜お
よび50p.s.i.（3.23×10⁵Pa）にて水素添加する。次
いで混合物を“ソルカフロツク”（商標名）に通
して過し、溶媒を減圧下に蒸発すると淡黄色固
形物（25.8ｇ）が得られる。この少量を酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶すると１−（４−アミノ
−３−トリフルオロメチルフエニル）−２，４−
ジメチルイミダゾールが得られる：m.p.126〜7゜。 分析（％）： 実測値：Ｃ，56.5；Ｈ，4.8；Ｎ，16.6； 計算値（C₁₂H₁₂N₃F₃）：Ｃ，56.5
；Ｈ，4.7；Ｎ，16.5。 調製例 57 ４−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフ
エニル）−１，２，４−トリアゾール 出発物質として４−（４−ニトロ−３−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１，２，４−トリアゾ
ールおよび５％パラジウム担持活性炭／H₂を用
いて前述の実施例と同様の方法により、次の化合
物が得られる：m.p.196〜8゜。 分析（％）： 実測値：Ｃ，47.7；Ｈ，3.2；Ｎ，24.9； 計算値（C₉H₇N₃F₃）：Ｃ，47.4
；Ｈ，3.1；Ｎ，24.6。 調製例58 （調製例32の代わり） １−（４−アミノ−３−メチルフエニル）−２，
４−ジメチルイミダゾール 出発物質として１−（３−メチル−４−ニトロ
フエニル）−２，４−ジメチルイミダゾールおよ
び５％パラジウム担持活性炭／H₂を用い、溶媒
としてエタノールを用いて調製例56と同様の方法
により次の化合物を得る。粗固形物は78〜82゜で
溶融する。トルエンからの再結晶により１−（４
−アミノ−３−メチルフエニル）−２，４−ジメ
チルイミダゾールが得られる：m.p.118〜120℃。 分析（％）： 実測値：Ｃ，71.0；Ｈ，7.6；Ｎ，20.8； 計算値（C₁₁H₁₅N₃）：Ｃ，71.6
；Ｈ，7.5；Ｎ，20.9。 調製例 59 トランス−エチル３−（２−アミノ−３−トリ
フルオロメチル−５−〔１，２，４−トリアゾ
ール−４−イル）フエニル）プロプ−２−エノ
エート 出発物質として４−（３−ホルミル−４−アミ
ノ−５−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，
４−トリアゾール、トリエチルホスホノアセテー
トおよび水素化ナトリウムを用いて実施例37と同
様にして次の化合物を得る：m.p.225〜7゜。 （この場合、８−トリフルオロメチル−６−
（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−２−
（1H）−キノロンがこん跡量だけ生ずる。〕 調製例 60 １−４−アミノ−３−ヨード−５−メチルフエ
ニル）テトラゾール 酢酸（30cm³）に一塩化沃素（4.46ｇ）が溶解し
ている液を、酢酸（30cm³）に２−メチル−４−
（テトラゾール−１−イル）アニリン（４ｇ）が
溶解している撹拌液へ滴加する。２時間後、炭酸
ナトリウム水溶液を加えて混合物のPHを６とし、
ジクロロメタン（250cm³）で抽出する。有機層を
乾燥（MgSO₄）し、過し、蒸発すると暗褐色
固形物が得られる。この固形物をシリカ（メルク
“MK60.9385”（商標名））を用いてクロマトグラ
フイにかけ、ジクロロメタンで溶出すると１−
（４−アミノ−３−ヨード−５−メチルフエニル）
テトラゾールが得られる：m.p.172〜175゜，6.2ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，32.1；Ｈ，2.7；Ｎ，23.4； 計算値（C₈H₈N₅I）：Ｃ，31.9
；Ｈ，2.7；Ｎ，23.3。 調製例 61 ２−（４−アミノ−３−ヨード−５−メチルフ
エニル）テトラゾール 出発物質として２−（４−アミノ−３−メチル
フエニル）テトラゾールと一塩化沃素とを用いて
前述の調製例と同様にして次の化合物が得られ
る：m.p.196〜199゜。 分析（％）： 実測値：Ｃ，31.9；Ｈ，2.7；Ｎ，23.3； 計算値（C₈H₈N₅I）：Ｃ，31.9；Ｈ，2.7
；Ｎ，23.3。 調製例 62 トランス−エチル３−（２−アミノ−３−メチ
ル−５−〔テトラゾール−１−イル〕フエニル）
プロプ−２−エノエート アセトニトリル（80cm³）に１−（４−アミノ−
３−ヨード−５−メチルフエニル）テトラゾール
（５ｇ）が溶解している液へ、アクリル酸エチル
（２ｇ）、トリエチルアミン（２ｇ）および酢酸パ
ラジウム（0.1ｇ）を加える。混合物を１1/2時間
還流加熱し、冷却し、次いで水（100cm³）とジク
ロロメタン（100cm³）との間に分配する。水層を
さらにジクロロメタン（100cm³）で再抽出し、有
機層を集めて乾燥（MgSO₄）し、過し、減圧
下で蒸発する。残渣をシリカ（メルク
“MK60.9385”（商標名））を用いてクロマトグラ
フイにかけ、ジクロロメタン：メタノール（20：
１）で溶出する。適当なフラクシヨンを集め蒸発
すると固形物が得られ、これを酢酸エチル／メタ
ノールから再結晶すると、黄色針状物のトランス
−エチル３−（２−アミノ−３−メチル−５−〔テ
トラゾール−１−イル〕フエニル）プロプ−２−
エノエートが得られる：m.p.210〜211゜，3.45ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，56.9；Ｈ，5.6；Ｎ，25.7； 計算値（C₁₃H₁₅N₅O₂）：Ｃ，57.1
；Ｈ，5.5；Ｎ，25.6。 調製例 63 トランス−エチル３−（２−アミノ−３−メチ
ル−５−〔テトラゾール−２−イル〕フエニル）
プロプ−２−エノエート、0.16H₂O 出発物質として２−（４−アミノ−３−ヨード
−５−メチルフエニル）テトラゾール、アクリル
酸エチル、酢酸パラジウムおよびトリエチルアミ
ンを用い、前記実施例と同様にして次の化合物が
得られる：m.p.162〜5゜。 分析（％）： 実測値：Ｃ，56.5；Ｈ，5.5；Ｎ，25.7； 計算値（C₁₃H₁₅N₅O₂・0.16H₂O）
：Ｃ，56.5；Ｈ，5.7；Ｎ，25.4。 調製例 64 ４−ニトロ−３−トリフルオロメチルアニリン アンモニア水溶液（100cm³、S.G.0.88）を３−
トリフルオロメチル−４−ニトロフルオロベンゼ
ン（５ｇ）へ加え、混合物をポンベ中で２時間
150゜に加熱する。溶媒を減圧下に除去すると黄色
固形物が得られる。この固形物をヘキサン／酢酸
エチルから再結晶すると黄色結晶の４−ニトロ３
−トリフルオロメチルアニリンが得られる：m.
p.134゜，3.5ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，41.0；Ｈ，2.4；Ｎ，13.5； 計算値（C₇H₅N₂F₃）：Ｃ，40.8
；Ｈ，2.4；Ｎ，13.6。 ３−トリフルオロメチル−４−ニトロフルオロ
ベンゼンは公知化合物である。 調製例 65 １−（３−ブロモ−４−アミノ−５−トリフル
オロメチルフエニル）−２，４−ジメチルイミ
ダゾール １−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフ
エニル）−２，４−ジメチルイミダゾール（10ｇ）
を氷酢酸（70cm³）に溶かす。氷酢酸（7.4cm³）に
臭化水素45％Ｗ／Ｗが溶解している液を加える。
次いで氷酢酸（30cm³）に臭素（2.1cm³）が溶解し
ている液を滴加する。混合物を３時間70゜に加熱
し、冷却し、濃縮し、減圧下に蒸発すると少量部
が得られ、炭酸ナトリウム水溶液を加えることに
よりPH８の塩基性とする。水層をクロロホルムで
抽出（３×200cm³）し、集めた有機抽出液を乾燥
（MgSO₄）し、減圧下に蒸発する。残渣をシリカ
（メルク“MK60.9385”（商標名））を用いてクロ
マトグラフイにかけ、酢酸エチルで溶出する。適
当なフラクシヨンを集めて蒸発すると１−（３−
ブロモ−４−アミノ−５−トリフルオロメチルフ
エニル）−２，４−ジメチルイミダゾール（4.76
ｇ）が得られ、この少量を酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶する：m.p.149゜。 分析（％）： 実測値：Ｃ，43.0；Ｈ，3.5；Ｎ，12.5； 計算値（C₁₂H₁₁N₃F₃Br）：Ｃ，43.1；Ｈ，3.3；
Ｎ，12.6. 調製例 66 ４−（４−アミノ−３−ブロモ−５−トリフル
オロメチルフエニル）−１，２，４−トリアゾ
ール 出発物質として４−（４−アミノ−３−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１，２，４−トリアゾ
ール、臭素および酢酸ナトリウム（臭化水素およ
び酢酸の代わり）を用い前述の調製例と同様にし
て次の化合物が得られる：m.p.202〜3゜。 分析（％）： 実測値：Ｃ，35.4；Ｈ，2.0；Ｎ，18.3； 計算値（C₉H₆N₄F₃Br）：Ｃ，35.2
；Ｈ，2.0；Ｎ，18.3。 調製例 67 １−（４−アミノ−３−シアノ−５−トリフル
オロメチルフエニル）−２，４−ジメチルイミ
ダゾール １−メチル−２−ピロリドン（50cm³）に１−
（４−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメ
チルフエニル）−２，４−ジメチルイミダゾール
（4.61ｇ）が溶解している撹拌液へシアン化第一
銅（3.7ｇ）を加え、混合物を２日間150゜に加熱
する。次いで混合物を冷却し、溶媒を減圧下に蒸
発する。アンモニア水溶液（100cm³、S.G.0.88）
を加え、水層をクロロホルム：メタノール（20：
１）（３×100cm³）で抽出する。集めた有機抽出液
を乾燥（MgSO₄）し、過し、蒸発する。残渣
をシリカ（メルク“MK60.9385”（商標名））を
用いてクロマトグラフイにかけ、クロロホルム：
メタノール（50：１）で溶出する。適当なフラク
シヨンを集め蒸発すると固形物が得られ、これを
メタノール／酢酸エチルから再結晶すると微結晶
状の１−（４−アミノ−３−シアノ−５−トリフ
ルオロメチルフエニル）−２，４−ジメチルイミ
ダゾールが得られる：m.p.208〜210゜，1.1ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，55.7；Ｈ，4.0；Ｎ，19.7； 計算値（C₁₃H₁₁N₄F₃）：Ｃ，55.7
；Ｈ，4.0；Ｎ，20.0。 調製例 68 ４−（４−アミノ−３−シアノ−５−トリフル
オロメチルフエニル）−１，２，４−トリアゾ
ール 出発物質として、４−（４−アミノ−３−ブロ
モ−５−トリフルオロメチルフエニル）−１，２，
４−トリアゾール、シアン化第一銅および１−メ
チル−２−ピロリドンを用い、前記調製例と同様
にして次の化合物が得られる：m.p.283゜。 分析（％）： 実測値：Ｃ，47.3；Ｈ，2.5；Ｎ，27.3； 計算値（C₁₀H₆N₅F₃）：Ｃ，47.4
；Ｈ，2.4；Ｎ，27.7。 調製例 69 １−（４−アミノ−３−ホルミル−５−トリフ
ルオロメチルフエニル）−２，４−ジメチルイ
ミダゾール テトラヒドロフラン（10cm³）に１−（４−アミ
ノ−３−シアノ−５−トリフルオロメチルフエニ
ル）−２，４−ジメチルイミダゾール（0.7ｇ）が
溶解している氷冷撹拌液へ水素化ジイソブチルア
ルミニウムの1.5Mトルエン溶液3.5cm³を加える。
混合物を２時間40゜に加熱し、氷中で冷やし、メ
タノール（２cm³）で処理し、減圧下に蒸発する。
残渣を水（25cm³）と2M塩酸（５cm³）で処理し、
５分間蒸気浴中で加熱する。次いで溶液を冷やし
炭酸ナトリウム水溶液でPH８に塩基性化し、クロ
ロホルム：メタノール（20：１）（３×30cm³）で
抽出する。集めた有機抽出液を乾燥（MgSO₄）
し、減圧下に蒸発し、残渣をシリカ（メルク
“MK60.9385”（商標名））を用いてクロマトグラ
フイにかけ酢酸エチル：メタノール（50：１）で
溶出すると１−（４−アミノ−３−ホルミル−５
−トリフルオロメチルフエニル）−２，４−ジメ
チルイミダゾールが得られる：m.p.200〜202゜，
0.391ｇ。 分析（％）： 実測値：Ｃ，54.6；Ｈ，4.3；Ｎ，14.4； 計算値（C₁₃HA₁₂F₃N₃O）：Ｃ，55.1
；Ｈ，4.3；Ｎ，14.8。 調製例 70 ４−（４−アミノ−３−ホルミル−５−トリフ
ルオロメチルフエニル）−１，２，４−トリア
ゾール 出発物質として４−（４−アミノ−３−シアノ
−５−トリフルオロメチルフエニル）−１，２−
４−トリアゾールおよび水素化ジイソブチルアル
ミニウムを用いて前記実施例と同様にして次の化
合物が得られる：m.p.234〜6゜。 実施例43および44 下記の化合物を実施例42と同様の方法で、出発
物質として６−（２−メチル−４−ヨードイミダ
ゾール−１−イル）−または６−（４−メチル−２
−ヨードイミダゾール−１−イル）−８−メチル
−２−（1H）−キノロン、シアン化第一銅および
酢酸パラジウムを使用し、溶媒としてＮ−メチル
−２−ピロリドンを使用して製造した。

【表】 実施例 45 ６−（２−ヨード−４−メチルイミダゾール−
１−イル）８−メチル−２−（1H）−キノロン
の調製 ｎ−ヘキサン中の1.43Mn−ブチルリチウム溶
液（2.94cm³）をテトラヒドロフラン25cm³中の６−
（４−メチルイミダゾール−１−イル）−８−メチ
ル−２−（1H）−キノロン0.45ｇ（実施例６参照）
の撹拌懸濁液中に、窒素下、−70℃で滴加した。
１時間後にヨウ素0.51ｇを添加し、混合物を1.5
時間にわたり室温に加温した。塩化アンモニウム
溶液５cm³を添加し、混合物を水20cm³中に注加し
た。この水性混合物をジクロロメタン（３×50
cm³）で抽出し、有機抽出液をまとめてMgSO₄で
乾燥し、減圧蒸発させて、残渣をシリカ〔メル
ク、MK60.9385（商標）〕によるクロマトグラフ
イーに付した。クロロホルムで溶離し、適当なフ
ラクシヨンをまとめて蒸発させ、得られた固体を
酢酸エチルから再結晶して、６−（２−ヨード−
４−メチルイミダゾール−１−イル）−８−メチ
ル−２−（1H）−キノロンを0.22ｇ得た；m.p.(d)
260゜。 分析（％） 実測値Ｃ，44.7；Ｈ，3.6；Ｎ，10.8； 計算値（C₁₄H₁₂N₃Ol・２／3H₂O）
：Ｃ，44.6；Ｈ，3.5；Ｎ，11.1 実施例 46 トランス−１−〔４−｛Ｎ−（３−エトキシプロ
ペンアミド）｝−３−メチルフエニル〕−４−ヨー
ド−２−メチルイミダゾールおよび98％Ｗ／Ｗ硫
酸から出発して、実施例12と同様にして、６−
（４−ヨード−２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）−８−メチル−２−（1H）−キノロン・１／
3H₂O，m.p.285−287゜を製造した。 造した。 分析（％） 実測値Ｃ，45.3；Ｈ，3.3；Ｎ，11.3； 計算値（C₁₄H₁₂N₃OI・１／3H₂O）
：Ｃ，45.3；Ｈ，3.4；Ｎ，11.3 次の調製例は、実施例43ないし46における出発
物質の一部の製造を説明するものである。 調製例 71 トランス−１−〔４−｛Ｎ−（３−エトキシプロ
ペンアミド）｝−３−メチルフエニル〕−４−ヨー
ド−２−メチルイミダゾール、m.p.172〜174゜は、
調製例１と同様にして、１−（４−アミノ−３−
メチルフエニル）−４−ヨード−２−メチルイミ
ダゾールおよびトランス−３−エトキシプロペノ
イルクロライドを出発物質として使用し、無水ピ
リジンを溶媒として使用して調製された。 分析（％） 実測値Ｃ，46.8；Ｈ，4.5；Ｎ，10.1； 計算値（C₁₆H₁₈N₃O₂I：Ｃ，46.7
；Ｈ，4.4；Ｎ，10.2 調製例 72 単離した後粗精油状物として使用された１−
（４−アミノ−３−メチルフエニル）−４−ヨード
−２−メチルイミダゾールは、調製例12と同様に
して、１−（３−メチル−４−ニトロフエニル）−
４−ヨード−２−メチルイミダゾールおよび塩化
第一錫二水塩を出発物質として使用し、無水エタ
ノールを溶媒として使用して調製された。 調製例 73 １−（３−メチル−４−ニトロフエニル）−４−
ヨード−２−メチルイミダゾール、m.p.146〜
148゜は、調製例20と同様にして、４−フルオロ−
２−メチルニトロベンゼン、４−ヨード−２−メ
チルイミダゾールおよび炭酸ナトリウムを出発物
質として使用し、ジメチルホルムアミドを溶媒と
して使用して調製された。 分析（％） 実測値Ｃ，38.5；Ｈ，3.1；Ｎ，12.4； 計算値（C₁₁H₁₀N₃O₂I）：Ｃ，38.5
；Ｈ，2.9；Ｎ，12.2 調製例 74 ４−ヨード−２−メチルイミダゾール ｎ−ヘキサン中の1.43Mn−ブチルリチウム溶
液86cm³を、テトラヒドロフラン300cm³中の４，５
−ジヨード−２−メチルイミダゾール20.5ｇの撹
拌溶液中に、窒素下、−70゜で滴加した。15分後に
水20cm³を加え、混合物を１時間にわたつて室温に
加温した。次いで混合物を減圧蒸発させて体積を
減じ、更に水（50cm³）を加え、2M塩酸を加えて
PHを８に調整した。水層をジクロロメタン（３×
150cm³）で抽出し、有機抽出液をまとめてMgSO₄
で乾燥し、減圧蒸発させて、残渣をシリカ〔メル
ク、MK60.9385（商標）〕によるクロマトグラフ
イーに付した。酢酸エチルで溶離し、適当なフラ
クシヨンをまとめて蒸発させ、４−ヨード−２−
メチルイミダゾールを固形物として9.0ｇ得、こ
れを分光法で固定し、それ以上の精製をせずに直
接使用した。 調製例 75 ４，５−ジヨード−２−メチルイミダゾール ジクロロメタン100cm³中に溶解した一塩化ヨウ
素32.5ｇを、ジクロロメタン200cm³中の２−メチ
ルイミダゾール8.2ｇおよびトリエチルアミン
20.2ｇの溶液に、窒素下、−70゜で1.5時間かけて滴
加した。この混合物をさらに30分間撹拌し、−30゜
に加温し、次いで水200cm³中に注加した。生じた
沈澱を過し、乾燥し、酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶して、４，５−ジヨード−２−メチルイ
ミダゾール18.5ｇを得、これを分光法で同定し
て、それ以上の精製をすることなく直接使用し
た。 実施例 47 ６−（４−クロロ−２−メチルイミダゾール−
１−イル）−８−メチル−２−（1H）−キノロ
ン・0.25H₂O ６−（４−ヨード−２−メチルイミダゾール−
１−イル）−８−メチル−２−（1H）−キノロン
（0.2ｇ）〔実施例46参照〕および塩化銅（）
（0.22ｇ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１cm³）
中の混合物を窒素雰囲気で150℃、24時間撹拌お
よび加熱した。冷却した混合物にアンモニア水溶
液（20cm³，比重0.880）を添加し、水相を酢酸エ
チル（３×50cm³）で抽出した。有機相をまとめて
乾燥し（MgSO₄）、減圧下に蒸発させて残渣を
得、これをシリカ（メルクMK60.9385）のクロ
マトグラフイーに付し、メタノール：ジクロロメ
タン１：33（容積）で溶出した。適当な分画を回
収し、蒸発させて固体を得、これを酢酸エチル／
メタノールから再結晶して、表題の化合物を得
た。融点347〜50℃（0.02ｇ）。 元素分析 実測値Ｃ，60.4；Ｈ，4.3；Ｎ，14.7 計算値（C₁₄H₁₂ClN₃O・0.25H₂O）
Ｃ，60.4；Ｈ，4.5；Ｎ，15.1 実施例 48 ６−（２−ヒドロキシメチル−４−メチルイミ
ダゾール−１−イル）−８−メチル−２−（1H）
−キノロン・0.25H₂O ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中1.55モル
溶液，3.2cm³）をテトラヒドロフラン（THF）
（40cm³）中の６−（４−メチルイミダゾール−１−
イル）−８−メチル−２（1H）−キノロン（0.27
ｇ）〔実施例６参照）の撹拌溶液に、−30℃で窒素
雰囲気下に滴下した。１時間後に、パラホルムア
ルデヒド（0.3ｇ）のクラツキングで生じたホル
ムアルデヒドを反応混合物中に蒸留添加し、この
混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（10cm³）の
添加で急冷した。混合物をジクロロメタン（３×
100cm³）で抽出し、有機相をまとめて乾燥し
（MgSO₄）、減圧下に蒸発させて残渣を得、これ
をシリカ（メルクMK60.9385）でのクロマトグ
ラフイーに付した。メタノール：クロロホルム
１：33（容積）で溶出し、適当な分画を混合し、
蒸発させて未反応のキノロン出発物質（0.22ｇ）
および表題化合物、融点289〜92℃（0.05ｇ）を
得た。 元素分析 実測値Ｃ，65.9；Ｈ，5.5；Ｎ，14.6 計算値（C₁₅H₁₅N₃O₂・0.25H₂O）
Ｃ，65.8；Ｈ，5.7；Ｎ，15.4 実施例 49 (A) ６−（４−ホルミル−２−メチルイミダゾー
ル−１−イル）−８−メチル−２−（1H）−キノ
ロン・0.67H₂O テトラヒドロフラン（THF）（100cm³）Ｋのト
リ−Ｎ−ブチル錫ハイドライド（0.96ｇ）の溶液
を４時間かけて、THF（100cm³）中の６−（４−ヨ
ード−２−メチルイミダゾール−１−イル）−８
−メチル−２−（1H）−キノロン（1.1ｇ）〔実施
例46参照〕およびテトラキス（トリフエニルホス
フイン）パラデイウム（０）（0.3ｇ）の撹拌溶液
中に滴下し、一酸化炭素雰囲気下で50℃に加熱し
た。更に15分後、混合物を減圧下で蒸発し、撹拌
下にフツ化カリウム（50cm³）の飽和水溶液を添加
した。この混合物をクロロホルム（３×100cm³）
で抽出し、有機相をまとめて乾燥し（MgSO₄）、
減圧下に蒸発させて残渣を得、これをシリカ（メ
ルクMK60.9385）でのクロマトグラフイーに付
した。メタノール：クロロホルム１：20（容積）
で溶出し、適当な分画をまとめて蒸発させて粗ア
ルデヒド（0.61ｇ）を得、その一部をジクロロメ
タン／メタノール／酢酸エチルから再結晶させて
表題化合物の分析サンプルとした。融点＞325℃。 元素分析 実測値Ｃ，64.8；Ｈ，5.1；Ｎ，14.4 計算値（C₁₅H₁₃N₃O₂・0.67H₂O）
Ｃ，64.5；Ｈ，5.1；Ｎ，15.0 (B) ６−（４−ヒドロキシメチル−２−メチルイ
ミダゾール−１−イル）−８−メチル−２−
（1H）−キノロン・0.25H₂O 無水エタノール（10cm³）中の、上記（Ａ）から
得られた６−（４−ホルミル−２−メチルイミダ
ゾール−１−イル）−８−メチル−２−（1H）−キ
ノロン（0.27ｇ）の撹拌懸濁液中に、水素化ホウ
素ナトリウム（0.04ｇ）を添加した。15分後に塩
化アンモニウム（５cm³）の飽和水溶液を添加し、
次いで混合物を炭酸ナトリウムの１％水溶液の添
加によつてPH９の塩基性にした。混合物をジクロ
ロメタン（３×50cm³）で抽出し、有機相をまとめ
て乾燥し（MgSO₄）、減圧下に蒸発させて固体を
得、これを酢酸エチルから再結晶して、表題化合
物を得た。融点268〜71℃（0.04ｇ）。 元素分析 実測値Ｃ，64.7；Ｈ，5.5；Ｎ，14.8 計算値（C₁₅H₁₅N₃O₂・0.5H₂O）
Ｃ，64.8；Ｈ，5.8；Ｎ，15.1 実施例 50 ６−（５−クロロ−２−メチルイミダゾール−
１−イル）−８−メチル−２−（1H）−キノロ
ン・0.25H₂O ６−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−８
−メチル−２−（1H）−キノロン（0.24ｇ）〔実施
例４参照〕およびＮ−クロロスクシンイミド
（0.14ｇ）のジクロロメタン（10cm³）中の混合物
を室温で２時間撹拌した。次いでこの混合物を直
接シリカ（メルクMK60.9385）のクロマトグラ
フイーに付し、メタノール：ジクロロメタン１：
20（容積）で溶出した。適当な分画をまとめて蒸
発させ、表題化合物、融点258〜61℃（0.18ｇ）
を得た。 元素分析 実測値Ｃ，60.4；Ｈ，4.4；Ｎ，15.1 計算値（C₁₄H₁₂ClN₃O・0.25H₂O）
Ｃ，60.4；Ｈ，4.5；Ｎ，15.1

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： （式中、 “Het”は、芳香環に少なくとも１個の窒素原
   子を含み該環の窒素原子によりキノロンの５−、
   ６−、７−または８−位に結合する、場合により
   置換されてもよい５−員単環式芳香族複素環式基
   を表わし、 Ｒは、５−、６−、７−または８−位に結合
   し、水素原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、
   CF₃またはハロゲン原子を表わし、 ３−位と４−位の間にある点線は二重結合であ
   つてよいことを表わす。） で表わされるキノロンまたはその薬学的に受容さ
   れうる塩。 ２ “Het”がピロリル，イミダゾリル，ピラゾ
   リル，トリアゾリルまたはテトラゾリル基であつ
   て、これらの基が場合により、炭素原子数１〜４
   のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、ヒ
   ドロキシ、ハロゲン原子、CF₃、シアノ、ヒドロ
   キシメチル、（炭素原子数１〜４のアルコキシ）
   カルボニル、ニトロ、−CONR¹R²および−
   NR¹R²（R¹およびR²はそれぞれ独立してＨまたは
   炭素原子数１〜４のアルキル基を表わす）から
   各々独立して選択される置換基３個までで置換さ
   れてもよい基である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３ (a)“Het”がキノロンの６−位に結合し、イ
   ミダゾリル，ピラゾリル，トリアゾリルまたはテ
   トラゾリル基を表わし、これらの基が炭素原子数
   １〜４のアルキル基、CF₃、NO₂、NH₂、CNお
   よびハロゲン原子から各々独立して選択される置
   換基３個までで場合により置換されてもよく、(b)
   Ｒがキノロンの８−位に結合している特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４ (a)“Het”が、イミダゾール−１−イル，２
   −メチルイミダゾール−１−イル，４−メチルイ
   ミダゾール−１−イル，５−メチルイミダゾール
   −１−イル，１，２，４−トリアゾール−１−イ
   ル，２，４−ジメチルイミダゾール−１−イル，
   ピラゾール−１−イル，４−トリフルオロメチル
   イミダゾール−１−イル，テトラゾール−１−イ
   ル，３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾー
   ル−１−イル，３，５−ジメチル−１，２，４−
   トリアゾール−４−イル，テトラゾール−２−イ
   ル，１，２，４−トリアゾール−４−イル，２，
   ４−ジメチル−５−ニトロイミダゾール−１−イ
   ル，５−ニトロ−４−メチルイミダゾール−１−
   イル，５−アミノ−２，４−ジメチルイミダゾー
   ル−１−イル，５−ブロモ−２，４−ジメチル−
   イミダゾール−１−イル，５−ヨード−２，４−
   ジメチルイミダゾール−１−イルまたは５−シア
   ノ−２，４−ジメチルイミダゾール−１−イル基
   であり、(b)ＲがＨ，CH₃，CF₃またはBrである特
   許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ キノロンの３，４−位に二重結合が存在する
   特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に
   記載の化合物。 ６ (a)“Het”が２，４−ジメチルイミダゾール
   −１−イル，２，４−ジメチル−５−ニトロイミ
   ダゾール−１−イル，テトラゾール−１−イルま
   たは１，２，４−トリアゾール−４−イル基であ
   り、(b)ＲがCH₃であり、(c)キノロンの３，４−位
   に二重結合が存在する特許請求の範囲第４項記載
   の化合物。 ７ “Het”がピロリル，イミダゾリル，ピラゾ
   リル，トリアゾリルまたはテトラゾリル基であつ
   て、これらの基は場合により、炭素原子数、１〜
   ４のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、
   ヒドロキシ、ハロゲン原子、CF₃、シアノ、ヒド
   ロキシメチル、（炭素原子数１〜４のアルコキシ）
   カルボニル、−CONR¹R²および−NR¹R²（R¹およ
   びR²はそれぞれ独立してＨまたは炭素原子数１
   〜４のアルキル基を表わす。）から各々独立して
   選択される置換基３個までで置換されてもよい基
   を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。