JP2001512120A - 三環系バソプレシンアゴニスト - Google Patents

三環系バソプレシンアゴニスト

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JP2001512120A JP2000505161A JP2000505161A JP2001512120A JP 2001512120 A JP2001512120 A JP 2001512120A JP 2000505161 A JP2000505161 A JP 2000505161A JP 2000505161 A JP2000505161 A JP 2000505161A JP 2001512120 A JP2001512120 A JP 2001512120A
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アメデオ・アートゥロ・ファイリ
ジェイ・スコット・シャムスキー
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式(Ｉ)［式中、ＷはＯまたは所望により置換されていてもよいＮＨ］で示される化合物、ならびに、これらの化合物を、バソプレシンアゴニスト活性により改善または軽減しうる疾患(例えば、尿崩症、夜尿症、夜間多尿症、尿失禁、出血および凝固障害など)の治療に、または排尿を一時的に遅らせるのに利用する方法および医薬組成物を提供する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、バソプレシンアゴニストとして作用する三環系ピリド化合物または
その医薬用塩ならびにこれらの化合物を利用した治療方法および医薬組成物に関
する。
【０００２】 （背景技術） バソプレシン(抗利尿ホルモン、ＡＤＨ)は、非ペプチドホルモンおよび神経伝
達物質であり、脳の視床下部の視策上核で合成され、視策上核下垂体路を通って
下垂体後葉に輸送され、そこに貯蔵される。脳の浸透圧受容体により血漿オスモ
ル濃度の上昇を感知するか、あるいは(圧受容体および容量受容体により検出さ れる)血液量または血圧の減少を感知すると、バソプレシンが血液循環中に放出 され、血管のＶ1a受容体を活性化し、血管の収縮を引き起こして、血圧を上昇さ
せ、また、腎臓のネフロンのバソプレシンＶ2受容体を活性化し、主に水を保持 し、電解質はより少なく保持して血液量を拡大する(チェルボニ(Cervoni)および
チャン(Chan)、ダイアレティック・エイジェンツ(Diuretic Agents)、カーク・ オスマー(Kirk-Othmer)のエンサイクロペディア・オブ・ケミカル・テクノロジ ー(Encyclopedia of Chemical Technology)中、第４版、ワイリー(Wiley)、第８
巻、398-432頁、1993年)。バソプレシンが下垂体に存在することは、1895年頃に
は知られていた(オリバー(Oliver)およびシェーファー(Schaefer)、ジャーナル ・オブ・フィジオロジー(J. Physiol.)(ロンドン),18,277-279(1985))。バソプ レシンの構造決定および全合成は、1954年にデュ・ヴィニョー(du Vigneaud)お よび共同研究者により達成された(デュ・ヴィニョー(du Vigneaud)、ギッシュ(G
ish)およびカツォヤニス(Katsoyannis)、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ ケミカル・ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.),76,4751-4752(1954))。
【０００３】 バソプレシンＶ1a受容体の作用は、ホスファチジルイノシトール経路により媒
介される。バソプレシンＶ1a受容体の活性化は、血管の平滑筋の収縮を引き起こ
して血圧を上昇させる。バソプレシンＶ2受容体の作用は、アデニルシクラーゼ 系の活性化およびｃＡＭＰの細胞内レベルの上昇により媒介される。バソプレシ
ンまたはバソプレシン様(ペプチドまたは非ペプチド)化合物によるバソプレシン
Ｖ2受容体の活性化は、ネフロンの集合管の水透過性を上昇させ、大量の遊離水 の再吸収を可能にする。最終的な結果は、濃い尿の形成および排泄であり、尿量
の減少および尿オスモル濃度の上昇を伴う。
【０００４】 バソプレシンは、腎集合管において尿を濃縮することにより、水の保存に極め
て重要な役割を果たしている。腎集合管は、その受容体にバソプレシンが存在し
なければ、比較的、水不透過性であり、それゆえ、糸球体を通って濾過した後に
形成される低張液は、近位曲細管、ヘンレ係蹄および遠位曲細管を経て、薄い尿
として排泄される。しかし、脱水状態、血量減少または出血の間に、バソプレシ
ンが脳から放出され、腎集合管のバソプレシンＶ2受容体を活性化させて、該集 合管を非常に水透過性とし、それゆえ、水が再吸収され、濃い尿が排泄される。
中枢性または神経性尿崩症の患者および動物では、脳におけるバソプレシンの合
成に欠陥があり、それゆえ、それらはバソプレシンを全くまたはほとんど生産し
ないが、それらの腎臓のバソプレシン受容体は正常である。それらは、尿を濃縮
できないので、健康な対照者の尿量の１０倍も多く生産することがあり、バソプ
レシンおよびバソプレシンＶ2アゴニストの作用に対して非常に敏感である。バ ソプレシンおよびデスモプレシン(desmopressin；天然バソプレシンのペプチド 類似体である)は、中枢性尿崩症の患者に用いられている。バソプレシンＶ2アゴ
ニストは、夜尿症、夜間多尿症、尿失禁の治療や、排尿を望ましい時にはいつで
も一時的に遅らせるのにも有用である。
【０００５】 バソプレシンは、そのＶ1a受容体の活性化により、血管収縮効果を及ぼすので
、血圧を上昇させる。バソプレシンＶ1a受容体アンタゴニストは、この効果を妨
害する。バソプレシンおよびバソプレシンアゴニストは、第VIII因子およびフォ
ン・ウィルブラント(von Willebrand)因子を放出し、それゆえ、それらは血友病
などの出血障害の治療に有用である。バソプレシンおよびバソプレシン様アゴニ
ストは、組織型プラスミノーゲン活性化因子(ｔ-ＰＡ)をも血液循環中に放出し 、それゆえ、それらは、例えば、心筋梗塞および他の血栓性塞栓症の患者におけ
る血餅を溶解させるのに有用である(ジャクソン(Jackson)、「バソプレシン・ア
ンド・アザー・エイジェンツ・アフェクティング・ザ・リーナル・コンザベイシ
ョン・オブ・ウォーター(Vasopression and other agents affecting the renal
conservation of water)」、グッドマン(Goodman)およびギルマン(Gilman)のザ
・ファーマコロジカル・ベイシス・オブ・テラピューティクス(The Pharmacolog
ical Basis of Therapeutics)中、第９版、ハードマン(Hardman)、リンバード(L
imbird)、モリノフ(Molinoff)、ラッドン(Ruddon)およびギルマン(Gilman)編、 マグローヒル(McGraw-Hill)、ニューヨーク、第715-731頁、1996年；リーサジェ
ン(Lethagen)、アナルズ・オブ・ヘマトロジー(Ann. Hematol),69,173-180(1994
)；キャッシュ(Cash)ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ヘマトロジー(Br
it. J. Haematol.),27,363-364(1974)；ダヴィド(David)、レギュラトリー・ペ プタイズ(Regulatory Peptides),45,311-317(1993)；バーグラーフ(Burggraaf) ら、クリニカル・サイエンス(Clin. Sci.),86,497-503(1994))。
【０００６】 以下の先行技術文献には、ペプチドバソプレシンアンタゴニストが記載されて
いる：マニング(Manning)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(
J. Med. Chem.),35,382(1992)；マニング(Manning)ら、ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),35,3895(1992)；ガブラス(Gavras)お よびラメック(Lammek)、米国特許第5,070,187号(1991年)；マニング(Manning)お
よびソーヤー(Sawyer)、米国特許第5,055,448号(1991年)；アリ(Ali)、米国特許
第4,766,108号(1988年)；ラッフォロ(Ruffolo)ら、ドラッグ・ニューズ・アンド
・パースペクティブ(Drug News and Perspective),4(4),217,(1991年5月)。ウィ
リアムズ(Williams)らは、Ｖ1およびＶ2受容体に結合する際に弱いバソプレシン
アンタゴニスト活性をも示す、有効なヘキサペプチドオキシトシンアンタゴニス
トについて報告している[ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. M
ed. Chem.),35,3905(1992)]。ペプチドバソプレシンアンタゴニストには、十分 な経口活性を有しないという欠点があり、また、これらのペプチドの多くは、部
分的なアゴニスト活性をも示すことから、非選択的なアンタゴニストである。
【０００７】 最近、非ペプチドバソプレシンアンタゴニストが開示されている。オールブラ
イト(Albright)らは、米国特許第5,516,774号(1996年)に、バソプレシンおよび オキシトシンアンタゴニストである三環系ジアゼピンを記載している。バソプレ
シンアンタゴニストであるテトラヒドロベンゾジアゼピン誘導体は、特開平08-0
801460号公報(1996年)に開示されている；オガワ(Ogawa)らは、WO 9534540-Aに 、バソプレシンおよびオキシトシンアンタゴニストであり、また、バソプレシン
アゴニストであるベンゾヘテロ環誘導体を開示している。オールブライト(Albri
ght)らは、米国特許第5,512,563号(1996年)に、バソプレシンアンタゴニストで ある三環系ベンゾアゼピン誘導体を開示している。また、ヴェンカテサン(Venka
tesan)らは、米国特許第5,521,173号(1996年)に、バソプレシンおよびオキシト シンアンタゴニストである三環系ベンゾアゼピン誘導体を開示している。
【０００８】 上記のように、デスモプレシン(１-デスアミノ-８-Ｄ-アルギニンバソプレシ ン)(ユグニン(Huguenin)およびボアソナス(Boissonnas)、ヘルベチカ・キミカ・
アクタ(Helv. Chim. Acta),49,695(1966))は、バソプレシンアゴニストである。
この化合物は、様々な生物学的利用能を有する合成ペプチドである。鼻腔内経路
は許容量が低く、夜尿症用の経口製剤は鼻腔内投与に比べて１０〜２０倍多くの
投与量を必要とする。
【０００９】 本発明の化合物は、非ペプチドであり、良好な経口生物学的利用能を有する。
それらは、選択的なバソプレシンＶ2アゴニストであり、Ｖ1aアゴニスト効果を 有さず、それゆえ、血圧を上昇させない。これに対して、先行技術の化合物(WO
9534540-Aの一部を除いて)は、バソプレシンアンタゴニストである。
【００１０】 （発明の開示） 本発明は、式(Ｉ)：
【００１１】
【化２８】
【００１２】 ［式中、Ｗは、ＯまたはＮＲ6； ＡおよびＢは、独立して、炭素または窒素； Ｒ1は、
【００１３】
【化２９】
【００１４】 炭素数２〜７のアルカノイルまたは
【００１５】
【化３０】
【００１６】 からなる群から選択される部分； Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素 数３〜７の有枝鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキルまたは炭素数１〜６
のペルフルオロアルキル； Ｒ4は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル 、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数２〜７のアルコキシアルキル、所望に
より置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル、または、炭素数２〜７
のアルカノイル、炭素数３〜７のアルケノイル、炭素数３〜７のシクロアルカノ
イル、炭素数１〜６のアルカン鎖を有するアリールアルカノイル、および炭素数
７〜１３のアロイルもしくはヘテロアロイルからなる群から選択されるアシル置
換基； Ｒ6は、水素、炭素数２〜６のアシル、炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭 素数３〜７の有枝鎖アルキル； ＸおよびＹは、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７
の有枝鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数２〜７のアルコキシ
アルキル、ハロゲン、炭素数１〜６の直鎖もしくは有枝鎖アルコキシ、ヒドロキ
シ、ＣＦ3、または炭素数２〜６のペルフルオロアルキル； Ｚは、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル
、炭素数３〜７のシクロアルキル、ハロゲン、炭素数２〜７のアルコキシアルキ
ル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、またはＣＨ2ＮＲ7Ｒ8； Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜
７の有枝鎖アルキル、アリールまたはアリールアルキル；あるいは、上記窒素と
一緒になって、それらは、所望により１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子
(好ましくは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される)を含有していてもよい５または６
員環、例えば、
【００１７】
【化３１】
【００１８】 を形成する； Ｒ9は、独立して、水素、シリル含有基または炭素数１〜６の低級アルキル； Ｒ10は、炭素数１〜６の直鎖アルキル］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッ
グ形態から選択される新規化合物に関する。
【００１９】 Ｒ1は、好ましくは、下記のものから選択される部分である： −上に定義される基ａ［ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5の２つは水素、３つ目は 炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキルまたは炭素数１〜
６のペルフルオロアルキル、より好ましくは、３つ目はメチル、ｔ-ブチルおよ びトリフルオロメチルから選択される］、 −上に定義される基ｆ［ここで、Ｒ2およびＲ4の一方は水素、他方は炭素数１
〜６の直鎖アルキルまたは炭素数３〜７の有枝鎖アルキル、より好ましくは、そ
れはメチルである］、 −上に定義される基ｅまたはｉ［ここで、Ｒ4は水素、Ｒ2は炭素数１〜６の直
鎖アルキルまたは炭素数３〜７の有枝鎖アルキル、より好ましくは、それはメチ
ルである］。
【００２０】 Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、各々、好ましくは、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキ ル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキルまたは炭素数１〜６のペルフルオロアルキル
、より好ましくは、水素、メチル、ｔ-ブチルまたはトリフルオロメチルである 。好ましい具体例は、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5の２つが水素、３つ目が炭素数１〜６ の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキルまたは炭素数１〜６のペルフル
オロアルキルであるもの、より好ましくは、３つ目がメチル、ｔ-ブチルおよび トリフルオロメチルから選択されるものである。
【００２１】 Ｒ4は、好ましくは、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭素数３〜７ の有枝鎖アルキル、より好ましくは、水素またはメチルである。
【００２２】 Ｒ6は、好ましくは、水素または炭素数１〜６の直鎖アルキル、より好ましく は、水素またはメチルである。
【００２３】 ＸおよびＹは、各々、好ましくは、水素、ハロゲン、炭素数２〜６のペルフル
オロアルキル、炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭素数３〜７の有枝鎖アルキ
ル、より好ましくは、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルま
たはメチルである。好ましくは、ＸおよびＹの少なくとも一方は水素、より好ま
しくは、Ｘは水素である。
【００２４】 Ｚは、好ましくは、水素である。
【００２５】 Ｒ7およびＲ8は、各々、好ましくは、水素または炭素数１〜６の直鎖アルキル
、より好ましくは、水素またはメチルである。
【００２６】 本発明の範囲内には、上記化合物のやや包括的なグループ［ここで、ＷはＯ、
Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ1〜Ｒ10は上記と同意義；ならびに、ＷはＮＲ6、Ａ
、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ1〜Ｒ10は上記と同意義］が存在する。
【００２７】 本発明のより好ましい化合物の中には、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)：
【００２８】
【化３２】
【００２９】 ［式中、Ｒ1は、炭素数２〜７のアルカノイルまたは
【００３０】
【化３３】
【００３１】 からなる群から選択される部分： Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素 数３〜７の有枝鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキルまたは炭素数１〜６
のペルフルオロアルキル； Ｒ4は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル 、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数２〜７のアルコキシアルキル、所望に
より置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル、または、炭素数２〜７
のアルカノイル、炭素数３〜７のアルケノイル、炭素数３〜７のシクロアルカノ
イル、所望により１もしくは２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていて
もよい炭素数７〜１２のアロイルもしくはヘテロアロイル、および炭素数１〜６
のアリールアルカノイルからなる群から選択されるアシル置換基； Ｒ6は、水素、炭素数２〜６のアシル、炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭 素数３〜７の有枝鎖アルキル； ＸおよびＹは、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７
の有枝鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数２〜７のアルコキシ
アルキル、ハロゲン(塩素、臭素、フッ素およびヨウ素など)、炭素数１〜６の直
鎖もしくは有枝鎖アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＦ3、または炭素数２〜６のペル フルオロアルキル； Ｚは、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル
、炭素数３〜７のシクロアルキル、ハロゲン、炭素数２〜７のアルコキシアルキ
ル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、またはＣＨ2ＮＲ7Ｒ8； Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜
７の有枝鎖アルキル、アリールまたはアリールアルキル；あるいは、上記窒素と
一緒になって、それらは、所望により１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子
(好ましくは、Ｎ、ＳおよびＯから選択され、最も好ましくは、ＮおよびＯから 選択される)を含有していてもよい５または６員環、例えば、
【００３２】
【化３４】
【００３３】 を形成する； Ｒ10は、炭素数１〜６の直鎖アルキル］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッ
グ形態が存在する。
【００３４】 ここで用いる場合、部分または部分(例えば、アルコキシ)の一部であるアルキ
ルという用語は、直鎖および有枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｓ-ブチル、ｉ-ブチル、ｔ-ブチル、ペンチル 、ヘキシルおよびヘプチル基を包含する。ここで用いる場合、シクロアルキルと
いう用語は、飽和および不飽和の環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シ
クロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンおよびシクロヘプテンを包含する
。飽和シクロアルキル基が好ましい。
【００３５】 上に定義され、ここで言及される化合物について、特に断らない限り、アリー
ル基としては、例えば、フェニルおよびナフチルが挙げられ、これらは、独立し
て、水素、ハロゲン、シアノ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有
枝鎖アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ＣＦ3、およびフェニル(なお、該フ
ェニル置換基は、さらに所望により、水素、ハロゲン、シアノ、炭素数１〜６の
直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル、およびＣＦ3からなる群から選 択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)からなる群から 選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていることができる。好まし
いアリール基は、ここでは、置換または無置換のフェニル、ビフェニルおよびナ
フチルである。
【００３６】 上に定義され、ここで言及される化合物について、特に断らない限り、アロイ
ル基としては、例えば、ベンゾイルおよびナフトイルが挙げられ、これらは、独
立して、水素、ハロゲン、シアノ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７
の有枝鎖アルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ＣＦ3、およびフェニル(なお、
該フェニル置換基は、さらに所望により、水素、ハロゲン、シアノ、炭素数１〜
６の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル、およびＣＦ3からなる群か ら選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されてもよい)からなる群から 選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていることができる。好まし
いアロイル基は、ここでは、置換または無置換のベンゾイル、(フェニル)ベンゾ
イルおよびナフチルである。
【００３７】 上に定義され、ここで言及される化合物について、特に断らない限り、ヘテロ
アロイルは、カルボニル基に直接結合し、かつ、窒素、酸素および硫黄から選択
される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ環、例えば、チ
オフェンカルボニルまたはピリジンカルボニルを意味する。ヘテロアロイルは、
ここでは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、
炭素数３〜７の有枝鎖アルキル、およびＣＦ3からなる群から選択される１個ま たはそれ以上の置換基で置換されていることができる。
【００３８】 上に定義され、ここで言及される化合物について、特に断らない限り、アリー
ルアルカノイルは、カルボニル基に直接結合した炭素数１〜６のアルキル基を含
有するベンジルカルボニルまたはナフチルメチルカルボニルなどの基を意味する
。なお、該アルキル基は末端がアリールで置換されており、該アリール基は上記
と同意義である。
【００３９】 上に定義され、ここで言及される化合物について、特に断らない限り、アラル
キルまたはアリールアルキルは、アルキル残基(好ましくは、炭素数１〜６、最 も好ましくは、炭素数１〜３の低級アルキル残基；末端がアリールで置換されて
おり、該アリール基は上記と同意義)を含有するベンジルまたはナフチルメチル などの基を意味する。
【００４０】 上に定義され、ここで言及される化合物について、特に断らない限り、ハロゲ
ンという用語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を包含することを意味する。
【００４１】 本発明の好ましい化合物としては、 [２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５,１１-ジヒド
ロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メタノン； [２-クロロ-４-(５-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５,１１-ジヒド
ロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メタノン； [２-ブロモ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５,１１-ジヒド
ロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン； (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-(４
-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノン； (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-[４
-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル]-メタノン
； (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-[４
-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル]-メタノン
・メタンスルホン酸塩(１：１)； (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-[４
-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル]-メタノン
・塩酸塩(１：１)； ４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-安息香酸メチル
エステル； ４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-安息香酸； (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-[
４-(５-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル]-メタノ
ン； (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-[２
-トリフルオロメチル-４-(３-トリフルオロメチル-ピラゾール-１-イル)-フェニ
ル]-メタノン； (５-メチル-５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１
０-イル)-[４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニ
ル]-メタノン； (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-[
２-フルオロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-メタノン； (２,４-ジフルオロ-フェニル)-(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５] ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン； (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-[
４-フルオロ-２-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-メタノン； [２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５-メチル-５, １１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノ ン； (２-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(５-メチル-５,１１-ジヒドロ-ピリド[２
,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン； (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-[
２-メチル-５-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-メタノン； (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-(５
-フルオロ-２-メチル-フェニル)-メタノン； [４-(３-tert-ブチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル
]-(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)- メタノン； [２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(１１Ｈ-５-オキ
サ-４,１０-ジアザジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)-メタノン； [２-クロロ-４-(３-トリフルオロメチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５
,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メタノン
； [２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５,１１- ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン； [２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５-メチル
-５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メ タノン； ６,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド-[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-５-オン
； [２-クロロ-４-(５-メチル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-フェニル
]-(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メ タノン； [２-ブロモ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(１１Ｈ-５-オキ
サ-４,１０-ジアザジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)-メタノン； [４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル]-(１
１Ｈ-５-オキサ-４,１０-ジアザジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)-メ
タノン； [２-フルオロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(１１Ｈ-５-オ
キサ-４,１０-ジアザジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)-メタノン；お
よび [２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(１１Ｈ-５
-オキサ-４,１０-ジアザジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)-メタノン が挙げられる。
【００４２】 本発明の化合物のいくつかは、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｘ、Ｙ およびＺの定義によっては、１個またはそれ以上の不斉中心を含有する場合があ
り、かくして、光学異性体およびジアステレオマーを生じうるものと当該技術を
実施する者により理解される。本発明は、必要とされる活性を有する、かかる立
体異性体およびジアステレオマー；ラセミ体および分割されたエナンチオマーと
して純粋なＲおよびＳ形の立体異性体；ＲおよびＳ形の立体異性体の他の混合物
、ならびにその医薬上許容される塩を包含する。光学異性体は、当業者に公知の
標準的な方法により、純粋な形で得ればよい。また、本発明は、必要とされる活
性を有する全ての可能な位置異性体およびその混合物を包含するものと理解され
る。かかる位置異性体は、当業者に公知の標準的な分離方法により、純粋な形で
得ればよい。
【００４３】 医薬上許容される塩は、有機酸および無機酸、例えば、クエン酸、乳酸、酢酸
、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸
、硫酸、メタンスルホン酸、および同様に公知の許容される酸などから誘導され
る塩である。
【００４４】 また、本発明によれば、バソプレシンアゴニスト活性が望まれる疾患、症状ま
たは障害を治療する方法が提供される。該方法は、それを必要とするヒトまたは
他の哺乳動物に有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することを包含
する。本発明の治療方法は、第VIII因子およびフォン・ウィルブラント(von Wil
lebrand)因子を循環系に放出したり、組織型プラスミノーゲン活性化因子(ｔ-Ｐ
Ａ)を血液循環中に放出したり、あるいは、腎臓における水分および尿濃度の保 存に影響を及ぼしたりするのが望ましい疾患、症状または障害の治療方法を包含
する。かかる治療方法としては、ヒトまたは他の哺乳動物の尿崩病、夜尿症、夜
間多尿症、尿失禁、または出血および凝固障害の治療が挙げられるが、これらに
限定されない。
【００４５】 これらの方法には、ここでは、ヒトまたは他の哺乳動物の排尿を一時的に遅ら
せることを容易にすることが包含されるが、これは排尿を望ましい時にはいつで
も一時的に遅らせることができない状態を制御または治療することであると言っ
てもよい。この方法は、排尿を一時的に遅らせることを容易にする治療を包含す
るものと理解される。なお、これらの治療は、夜尿症および夜間多尿症として公
知の症状の治療とは別のものであり、それに包含されるものではない。
【００４６】 本発明は、それゆえ、医薬上許容される担体と組み合わせた本発明の化合物を
含有する医薬用組成物を提供する。特に、本発明は、有効量の本発明の化合物お
よび医薬上許容される担体または補形剤を含有する医薬用組成物を提供する。
【００４７】 これらの組成物は、好ましくは、経口投与用とされる。しかし、それらは、他
の投与形態、例えば、心不全に罹患している患者に対する非経口投与用としても
よい。
【００４８】 投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与形態であることが好ま
しい。適当な単位投与形態としては、錠剤、カプセル剤および小袋やバイアル入
りの散剤が挙げられる。かかる単位投与形態は、０.１〜１０００ｍｇ、好まし くは２〜５０ｍｇの本発明の化合物を含有していればよい。さらに好ましい単位
投与形態は、５〜２５ｍｇの本発明の化合物を含有する。本発明の化合物は、約
０.０１〜１００ｍｇ/ｋｇの投与量範囲または好ましくは０.１〜１０ｍｇ/ｋｇ
の投与量範囲で経口的に投与することができる。かかる組成物は、１日に１〜６
回、より普通には１日に１〜４回投与すればよい。本発明の組成物は、従来の補
形剤(例えば、充填剤)、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香味剤などを用いて製剤すれ
ばよい。それらは、従来の方法、例えば、公知の抗高血圧薬、利尿薬およびβ遮
断薬に用いられる方法と同様の方法で製剤される。
【００４９】 また、本発明によれば、本発明の化合物を製造する方法が提供される。
【００５０】 本発明の方法 本発明の化合物は、以下に概説する一般的な方法のうちの１つに従って調製す
ればよい。一般式(Ｉ)［式中、Ｗは酸素またはＮＲ6、Ｒ6は水素］で示される化
合物は、スキームＩに示すように便利に調製することができる。
【００５１】
【化３５】
【００５２】 かくして、式(１)で示されるピリドベンゾジアゼピン(またはベンゾオキサゼ ピン)を、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、炭酸カリウム などの無機塩基の存在下、または、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランな
どの非プロトン性溶媒中、４-ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基の存在下 、−４０℃から５０℃までの範囲内の温度にて、式(２、ＪはＣＯＣｌ)で示され
る適当に置換された塩化ハロアロイル(ヘテロアロイル)、好ましくは塩化フルオ
ロアロイルまたは塩化フルオロ(クロロ)ヘテロアロイルで処理して、中間体アシ
ル化誘導体(３)を得る。
【００５３】 あるいは、上記アシル化種は、対応のカルボン酸の混合無水物、例えば、上記
酸を、イナナガ(Inanaga)らの方法［ブレティン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイ エティ・オブ・ジャパン(Bull. Chem. Soc. Jpn.),52,1989(1979)］に従って、 ジクロロメタンなどの非プロトン性有機溶媒中、２,４,６-トリクロロベンゾイ ルクロリドで処理することにより調製されるものとすることができる。一般式( ２)で示される上記混合無水物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、４-ジメチルア
ミノピリジンなどの有機塩基の存在下、０℃から溶媒の還流温度までの範囲内の
温度にて、式(１)で示されるピリドベンゾジアゼピン(またはベンゾオキサゼピ ン)で処理して、スキームＩの中間体アシル化誘導体(３)を得る。
【００５４】 次いで、式(３)で示される化合物を、ジメチルホルムアミド(またはテトラヒ ドロフラン)などの非プロトン性有機溶媒中、周囲温度から溶媒の還流温度まで の範囲内の温度にて、式(４；式中、Ｒ1は上に定義されるへテロ環の基ａ、ｂ、
ｃ、ｄ、ｌ、ｎおよびｏから選択される)で示される適当に置換されたヘテロ環 のナトリウム(カリウムまたはリチウム)塩で処理して、一般式(Ｉ)［式中、Ｗは
酸素またはＮＨ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は上記と同意義、Ｒ6 は水素、Ｒ1は上に定義し下に示すヘテロ環の基ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｌ、ｎおよび ｏから選択されるヘテロ環部分］で示される化合物を得る。
【００５５】
【化３６】
【００５６】 式(３)で示される中間体を式(４)で示される中間体塩と縮合させて、様々な割
合の一般式(Ｉ)で示される位置異性体を得る。これらは、クロマトグラフィーお
よび/または結晶化により分離する。
【００５７】 スキームＩの式(２)で示される好ましい置換された塩化フルオロアロイルおよ
び塩化フルオロ(クロロ)ヘテロアロイルは、市販品を利用するか、当該分野で公
知であるか、あるいは、公知化合物に対する文献の方法に類似した方法により容
易に調製することができる。
【００５８】 式(４、式中、Ｒ1は上に定義されるヘテロ環基ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｌ、ｎおよび
ｏから選択される)で示されるヘテロ環のナトリウム(カリウムまたはリチウム) 塩は、該ヘテロ環を、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの非
プロトン性有機溶媒中、−４０℃から周囲温度までの範囲内の温度にて、水素化
ナトリウム、水素化カリウムまたは水素化リチウムなどの強塩基または金属アル
コキシドで処理することにより調製する。
【００５９】 あるいは、スキームＩに記載の一般式(Ｉ)で示される化合物は、スキームIIに
概説する方法に従って調製することができる。
【００６０】
【化３７】
【００６１】 かくして、式(５)で示される適当に置換されたフルオロアリールまたはフルオ
ロ(またはクロロ)ヘテロアリールカルボン酸は、メタノールなどのアルコール溶
媒中、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、塩化オキサリルまたは塩化チオ
ニルで処理したり、あるいは、ｐ-トルエンスルホン酸などの酸触媒の存在下、 周囲温度から還流温度までの範囲内の温度にて、メタノールなどのアルコールと
縮合させるなどの当該分野で公知の方法を用いてエステル化する。
【００６２】 得られた式(６)で示されるエステルを、ジメチルホルムアミドなどの極性非プ
ロトン性有機溶媒中、周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲内の温度にて、式
(４、式中、Ｒ1は上に定義されるヘテロ環基ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｌ、ｎおよびｏか
ら選択される)で示される適当に置換されたヘテロ環のナトリウム(カリウムまた
はリチウム)塩と反応させて、一般式(７)で示される中間体エステルを得る。(６
)を(４)と縮合させて、様々な割合の一般式(７)で示される位置異性体を得る。 これらは、クロマトグラフィーおよび/または結晶化により分離する。
【００６３】 引き続いて、式(７)で示される中間体エステルを、メタノール中における水酸
化ナトリウム(またはテトラヒドロフラン中における水酸化リチウム)などの水性
塩基で加水分解して、一般式(８)で示されるカルボン酸を得る。
【００６４】 次いで、中間体カルボン酸(８)を、上記方法のいずれかを用いて、一般式(９)
で示されるアシル化剤、好ましくは酸塩化物または混合無水物に変換する。
【００６５】 引き続いて、式(１)で示されるピリドベンゾジアゼピン(またはベンゾジアゼ ピン)を、上記方法のいずれかに従って、式(９)で示される中間体アシル化剤と 縮合させて、スキームＩの式(Ｉ)［式中、Ｒ1は上に定義されるヘテロ環基ａ、 ｂ、ｃ、ｄ、ｌ、ｎおよびｏから選択される］で示される所望の化合物を得る。
【００６６】 スキームIIの式(５)で示される適当に置換されたフルオロアリールまたはフル
オロ(クロロ)ヘテロアリールカルボン酸は、市販品を利用するか、当該分野で公
知であるか、あるいは、公知化合物に対する文献の方法に類似した方法により容
易に調製することができる。
【００６７】 あるいは、スキームIIの式(８)で示される置換カルボン酸は、スキームIIIに 概説する方法に従って調製することができる。
【００６８】
【化３８】
【００６９】 かくして、式(１０)で示されるフルオロアリールまたはフルオロ(クロロ)ヘテ
ロアリールニトリルを、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性有機溶媒
中、周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲内の温度にて、式(４、式中、Ｒ1は
上に定義されるヘテロ環基ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｌ、ｎおよびｏから選択される)で 示される適当に置換されたへテロ環のナトリウム(カリウムまたはリチウム)塩と
反応させて、一般式(１１)で示される中間体を得る。(１０)を中間体(４)と縮合
させて、様々な割合の式(１１)で示される位置異性体を得る。これらは、クロマ
トグラフィーおよび/または結晶化により分離する。式(１１、式中、ＹはＣＦ3 ではない)で示される中間体ニトリルの加水分解は、好ましくは、周囲温度から ６０℃までの範囲内の温度にて、希硫酸などの無機酸を用いて実施する。
【００７０】 あるいは、ニトリル(１１)の加水分解は、エタノールなどのアルコール溶媒中
、必要に応じて、ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムクロリドなどの相
間移動触媒を用いて、水酸化ナトリウムなどの強アルカリ塩基の存在下で加熱す
ることにより実施することができる。
【００７１】 次いで、得られた式(８)で示されるカルボン酸を、上記方法に類似した方法に
より、スキームＩの式(Ｉ)［式中、Ｒ1は上に定義されるヘテロ環基ａ、ｂ、ｃ 、ｄ、ｌ、ｎおよびｏから選択される］で示される所望の化合物に変換する。
【００７２】 スキームIIIの式(１０)で示される適当に置換されたフルオロアリールまたは フルオロ(クロロ)ヘテロアリールニトリルは、市販品を利用するか、当該分野で
公知であるか、あるいは、公知化合物に対する文献の方法に類似した方法で容易
に調製することができる。
【００７３】 あるいは、スキームIIの式(８、式中、Ｒ1はｂおよびｄのいずれでもない)で 示される中間体置換カルボン酸は、スキームIVに記載の方法に従って、式(１１ 、式中、ＡおよびＢは炭素、Ｒ1は上に定義されるヘテロ環基ａ、ｃ、ｅ、ｌ、 ｎおよびｏから選択されるが、ｂおよびｄのいずれでもない)で示されるニトリ ルを、カトリツキー(Katritzky)らの方法［シンセシス(Synthesis), 949(1989) ］に実質的に従って、ジメチルスルホキシド中、塩基性過酸化水素で順次処理し
た後、得られた式(１２)で示されるアミドを、ヘイルズ(Hales)らの方法［テト ラヘドロン(Tetrahedron),51,7403(1995)］に従って、好ましくは希硫酸および 亜硝酸ナトリウムで処理して、加水分解することにより調製することができる。
【００７４】
【化３９】
【００７５】 スキームIIの式(８)［式中、Ｒ1は上に定義されるＲ1ヘテロ環基ａから選択さ
れるヘテロ環部分］で示される中間体置換カルボン酸を調製する好ましい方法を
スキームＶに概説する。
【００７６】
【化４０】
【００７７】 かくして、一般式(１３)で示される適当に置換されたアニリンをジアゾ化した
後、得られた式(１４)で示されるジアゾニウム塩を、ストリート(Street)らの方
法［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Cheｍ.),36,1529
(1993)］に従って、濃塩酸中、塩化スズ(II)で還元して、式(１５)で示される 中間体ヒドラジン塩酸塩を得る。引き続いて、(１５)を、水性メタノールなどの
溶媒中、周囲温度から１００℃までの範囲内の温度にて、式(３５、式中、Ｒ2お
よびＲ5は上記と同意義、Ｒ3は水素、Ｐはジアルキルアセタール)で示されるア セチルアセトアルデヒドジメチルアセタールなどのアルデヒド誘導体または式( ３５、式中、Ｒ2およびＲ5は上記と同意義、Ｒ3は水素ではない、ＰはＯまたは ケタール)で示されるケトンと縮合させて、結晶化後に、式(７、式中、Ｒ1は上 に定義されるヘテロ環基ａから選択される)で示される所望の中間体エステルを 得る。次いで、これを、上記スキームIIに概説したように、式(Ｉ、式中、Ｒ1は
上に定義し下に示すヘテロ環基ａから選択される)で示される化合物に変換する 。
【００７８】
【化４１】
【００７９】 一般式(Ｉ)［式中、ＷはＮＲ6、Ｒ6は水素以外、Ｒ1は上に定義されるヘテロ 環基ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｌ、ｎおよびｏから選択される］で示される化合物は、ス
キームVIに概説するように、スキームＩの式(３、ＷはＮＨ)で示される中間体の
アルキル化またはアシル化により調製することができる。
【００８０】
【化４２】
【００８１】 かくして、スキームＩの中間体化合物(３、ＷはＮＨ)を、ジメチルホルムアミ
ドまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、０℃から８０℃までの
範囲内の温度にて、水素化ナトリウム(またはカリウム)などの塩基およびハロゲ
ン化アルキル、好ましくは塩化(臭化またはヨウ化)アルキルなどのアルキル化剤
で処理することによりアルキル化して、式(１６、式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚお よびＲ6は上記と同意義)で示される化合物を得る。
【００８２】 あるいは、スキームＩの式(３、ＷはＮＨ)で示される化合物を、ジクロロメタ
ンなどの非プロトン性溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩
基の存在下、ピリジンを塩基として用いる場合には、溶媒を加えることなく、−
４０℃から周囲温度までの範囲内の温度にて、カルボン酸ハロゲン化物または無
水カルボン酸で処理することによりアシル化して、構造(１６、式中、Ａ、Ｂ、 Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ6は上記と同意義)で示される化合物を得る。
【００８３】 引き続いて、式(１６、式中、Ｒ6はアルキルまたはアシル部分)で示される化 合物を、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性有機溶媒中、周囲温度か
ら溶媒の還流温度までの範囲内の温度にて、式(４、式中、Ｒ1は上に定義される
ヘテロ環基ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｌ、ｎおよびｏから選択される)で示される適当に 置換されたヘテロ環のナトリウム(カリウムまたはリチウム)塩で処理して、一般
式(Ｉ)［式中、ＷはＮＲ6、Ｒ6はアルキルまたはアシル残基、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、
Ｚ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は上記と同意義、Ｒ1は上に定義し下に示すａ、ｂ、ｃ、
ｄ、ｌ、ｎおよびｏからなる群から選択されるヘテロ環部分］で示される化合物
を得る。
【００８４】
【化４３】
【００８５】 スキームVIのアルキル化剤およびアシル化剤は、市販品を利用するか、当該分
野で公知であるか、あるいは、公知化合物に対する文献の方法に類似した方法に
より容易に調製することができる。
【００８６】 あるいは、スキームVIの一般式(Ｉ)で示される化合物は、スキームVIIに概説 するワンポット(one-pot)法により調製することができる。
【００８７】
【化４４】
【００８８】 かくして、スキームＩの式(３)［式中、ＷはＮＨ］で示されるフルオロアリー
ルまたはフルオロ(クロロ)ヘテロアリール中間体を、ジメチルホルムアミドなど
の極性非プロトン性有機溶媒中、周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲内の温
度にて、式(４、式中、Ｒ1は上に定義されるヘテロ環基ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｌ、ｎ
およびｏから選択される)で示される適当に置換されたヘテロ環のナトリウム(カ
リウムまたはリチウム)塩と反応させて、一般式(Ｉ、式中、ＷはＮＨ)で示され る中間体を得る。これは、予め単離することなく、上記の反応条件を用いて、さ
らにアルキル化(またはアシル化)して、式(Ｉ、式中、ＷはＮＲ6、Ｒ6はアルキ ルまたはアシル残基)で示される所望の化合物を得る。また、この方法は、様々 な割合の一般式(Ｉ)［式中、ＷはＮＲ6、Ｒ6はアルキルまたはアシル残基；Ａ、
Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同意義、Ｒ1はスキームVIの ように定義されるヘテロ環部分］で示される位置異性体を与える。式(Ｉ)で示さ
れる位置異性体は、クロマトグラフィーおよび/または結晶化により分離するこ とができる。
【００８９】 スキームＩの一般式(Ｉ)［式中、ＡおよびＢは炭素、Ｒ2は水素、Ｒ1は上記ヘ
テロ環基ｇから選択されるヘテロ環基］で示される化合物は、スキームVIIIに概
説する一般的な方法に従って調製すればよい。
【００９０】
【化４５】
【００９１】
【化４６】
【００９２】 かくして、式(１７、式中、ＡおよびＢは炭素)で示される適当に置換されたハ
ロアリールカルボン酸エステル、好ましくはブロモ(またはヨード)フェニルメチ
ルエステルを、アラミ(Alami)らの方法［テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedro
n Lett.),34,6403(1993)］およびサノガシラ(Sanogashira)らの方法［テトラヘ ドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),4467(1975)］に実質的に従って、溶媒と
してのトリエチルアミンなどの有機塩基中、ビス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(II)クロリドおよびヨウ化銅(Ｉ)などの触媒の存在下、周囲温度から８０
℃までの範囲内の温度にて、ジアルキルアミノプロピンとカップリングさせて、
一般式(１８)で示される置換アセチレン中間体を得る。
【００９３】 引き続いて、中間体(１８)を、ジクロロメタンなどの非プロトン性有機溶媒中
、周囲温度より低い温度にて、数多くの標準的な酸化的方法(アルビニ(Albini) 、シンセシス(Synthesis),263(1993)を参照)のいずれかを用いて酸化剤で処理す
ることにより、あるいは、ジオキシラン試薬(マーレイ(Murray)、ケミカル・レ ビューズ(Chem. Rev.),1187(1989)を参照)で処理することにより、そのＮ-オキ シドに変換する。この中間体Ｎ-オキシドは、単離しないで、メタノールなどの ヒドロキシル溶媒中で加熱することにより、あるいは、デュシン(Dushin)らの方
法のいずれかを用いることにより、その場で、一般式(１９)で示されるエノンに
転位させる。この方法は、反応の最終結果に影響を及ぼすヒドロキシル溶媒中に
おいてプロパルギルアミン(またはそれらのＮ-オキシド)からエナミノン化合物 を合成する新規な方法を提供する。この新規なエナミノン合成法は、既存の方法
に対する便利な別法を提供し、エナミノン生成物に変換することができる原料の
範囲をさらに拡大する。
【００９４】 プロパルギルアミンＮ-オキシドがエナミノン生成物に変換される正確な機構 は、詳しくは判明していないが、おそらく２つの公知方法、すなわちプロパルギ
ルアミンＮ-オキシドの熱的[２,３]シグマトロピー転位(クライグ(Craig)ら、テ
トラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),4025(1979)；ハルストローム(Hal
lstrom)ら、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),667(1980)；クティ
エール，エイ-エイチ(Khuthier, A-H)ら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソ
サイエティ・ケミカル・コミュニケーションズ(J. Chem. Soc. Chem. Commun.),
9(1979))およびある種のイソオキサゾールのエナミノンへの変換(リグオリ(Ligu
ori)ら、テトラヘドロン(Tetrahedron),44,1255(1988))に類似していると思われ
る。
【００９５】 酢酸中、周囲温度から還流温度までの範囲内の温度にて、(１９)を置換ヒドラ
ジン(３６)で処理して、一般式(２０)および(２１)で示される位置異性体化合物
の様々な割合の混合物を得る。式(２０、式中、Ｒ2はＨ)で示される主要な異性 体は、クロマトグラフィーおよび/または結晶化により分離し、引き続いて、式(
２２)で示される所望のカルボン酸に加水分解する。
【００９６】 次いで、中間体(２２)を、上記方法に類似した方法により、式(２３)で示され
るアシル化種、好ましくは酸塩化物(臭化物またはヨウ化物)または混合無水物に
変換する。次いで、アシル化剤(２３)を用いて、上記方法のいずれかにより、式
(１)で示されるピリドベンゾジアゼピン(またはベンゾオキサゼピン)をアシル化
して、式(Ｉ)［式中、ＷはＯまたはＮＨ、ＡおよびＢは炭素、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび
Ｒ4は上記と同意義、Ｒ2は水素、Ｒ1は上に定義し下に示すヘテロ環基ｇから選 択されるヘテロ環部分］で示される所望の化合物を得る。
【００９７】
【化４７】
【００９８】 同様に、スキームIXに示すように、酢酸中、周囲温度から溶媒の還流温度まで
の範囲内の温度にて、(１９)を無置換ヒドラジン(３６、式中、Ｒ4はＨ)で処理 して、式(２４、Ｒ2およびＲ4はＨ)で示される中間体ピラゾールエステルを得る
。この場合、(２４)のヘテロ環窒素をアルキル化またはアシル化して、式(Ｉ)［
式中、ＷはＯまたはＮＨ、ＡおよびＢは炭素、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ4は上記と同 意義、Ｒ2は水素、Ｒ1は上に定義されるヘテロ環基ｆから選択されるヘテロ環部
分］で示される化合物に変換することができる中間体を得ることができる。
【００９９】
【化４８】
【０１００】 かくして、式(２４、式中、Ｒ2はＨ、ＡおよびＢは炭素)で示される中間体エ ステルを、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性
溶媒中、０℃から８０℃までの範囲内の温度にて、水素化ナトリウムまたは水素
化カリウムなどの塩基およびハロゲン化アルキル、好ましくは塩化(臭化または ヨウ化)アルキルなどのアルキル化剤で処理することにより、アルキル化して、 式(２０)および(２１)で示される位置異性体の様々な割合の混合物を得る。式( ２１)で示される主要な位置異性体は、クロマトグラフィーおよび/または結晶化
により分離し、引き続いて、式(２５)で示される所望のカルボン酸に加水分解す
る。次いで、これを、上記方法に類似した方法により、アシル化剤、好ましくは
酸塩化物または混合無水物に変換する。次いで、式(２６)で示されるアシル化種
を用いて、式(１)で示されるピリドベンゾジアゼピン(またはベンゾオキサゼピ ン)をアシル化して、式(１)［式中、ＷはＯまたはＮＨ、ＡおよびＢは炭素、Ｘ 、Ｙ、ＺおよびＲ4は上記と同意義、Ｒ2は水素、Ｒ1は上に定義し下に示すヘテ ロ環基ｆから選択されるヘテロ環部分］で示される所望の化合物を得る。
【０１０１】
【化４９】
【０１０２】 一般式(Ｉ)［式中、ＷはＯまたはＮＨ、ＡおよびＢは炭素、Ｒ1は上に定義さ れるヘテロ環基ｈから選択されるヘテロ環部分］で示される化合物は、スキーム
Ｘに概説するように調製することができる。
【０１０３】
【化５０】
【０１０４】 まず、式(２７)で示される適当に置換されたマロンジアルデヒドを、酢酸中、
周囲温度から溶媒の還流温度の範囲内の温度にて、ヒドラジンで処理し、中間体
ピラゾールを、好ましくは、塩基水溶液中、周囲温度から溶媒の還流温度までの
範囲内の温度にて、過マンガン酸カリウムで酸化して、式(２８)で示されるカル
ボン酸中間体を得る。酸(２８)を、上記方法に類似した方法により、アシル化剤
、好ましくは酸塩化物(臭化物またはヨウ化物)または混合無水物に変換する。最
後に、式(２９)で示されるアシル化剤を式(１)で示されるピリドベンゾジアゼピ
ン(またはベンゾオキサゼピン)と反応させて、一般式(Ｉ)［式中、ＷはＯまたは
ＮＨ、ＡおよびＢは炭素、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ4は上記と同意義、Ｒ1は上に定義
し下に示すヘテロ環基ｈから選択されるヘテロ環部分］で示される化合物を得る
。
【０１０５】
【化５１】
【０１０６】 式(２７)で示される好ましいマロンジアルデヒドおよびスキームＸのヒドラジ
ン(３６)は、市販品を利用するか、当該分野で公知であるか、あるいは、クノー
ル(Knorr)らの方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org.
Chem.),49,1288(1984)］およびコッポラ(Coppola)らの方法［ジャーナル・オブ ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Het. Chem.),51(1974)］などの公知化
合物に対する文献の方法に類似した方法により容易に調製することができる。
【０１０７】 スキームＸの式(２８)［式中、Ｙは上記と同意義、Ｒ4は水素以外］で示され る中間体カルボン酸の別の調製をスキームXIに概説する。
【０１０８】
【化５２】
【０１０９】 式(３１)で示される有機スズ試薬を、ファリナ(Farina)らの方法［ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),59,5905(1994)］に類似 した方法に実質的に従って、ジメチルホルムアミドなどの有機非プロトン性溶媒
中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)およびヨウ化銅(Ｉ)な
どの触媒の存在下、周囲温度から１５０℃までの範囲内の温度にて、式(３４)で
示される適当に置換されたハロゲン化アリール(ヘテロアリール)、好ましくは臭
化(またはヨウ化)アリール(ヘテロアリール)とのスティル(Stille)カップリング
反応で反応させる。得られた式(３２)で示されるエステルを、周囲温度から溶媒
の還流温度の範囲内の温度にて、水性アルコール中における水酸化ナトリウムま
たは水性テトラヒドロフラン中における水酸化リチウムで塩基加水分解して、ス
キームＸの式(２８)で示される所望のカルボン酸を得る。
【０１１０】 次いで、スキームXIの式(３１)［式中、Ｒは、好ましくは、アルキル基］で示
される有機スズ試薬は、式(３０)で示される４-ブロモＮ-アルキルピラゾールを
、マルチナ(Martina)らにより見出された方法［シンセシス(Synthesis),8,613 (
1991)］に類似した方法に従って、ジエチルエーテルなどの非プロトン性有機溶 媒中、ｎ-ブチルリチウムなどの金属化剤の存在下、−４０℃から周囲温度まで の範囲内の温度にて、ハロゲン化トリアルキルスズ、好ましくは塩化(または臭 化)トリブチルスズで金属化することにより便利に調製する。
【０１１１】 スキームXIの式(３０)で示される好ましいＮ-アルキル置換ピラゾールは、４-
ブロモピラゾールから、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの
非プロトン性有機溶媒中、水素化ナトリウム(またはカリウム)などの塩基の存在
下、０℃から８０℃までの範囲内の温度にて、ハロゲン化アルキル、好ましくは
塩化(臭化またはヨウ化)アルキルでアルキル化することにより便利に調製する。
あるいは、４-ブロモピラゾールのアルキル化は、ベンジルジメチルテトラデシ ルアンモニウムクロリドまたはベンジルトリメチルアンモニウムクロリドなどの
相間移動触媒(ジョーンズ(Jones)、アルドリキミカ・アクタ(Aldrichimica Acta
),9,35(1976)を参照)の存在下、上記アルキル化剤および水酸化ナトリウムなど の強アルカリ塩基を用いて実施することができる。
【０１１２】 スキームXIの式(３４)で示される好ましいヨウ化アリール(ヘテロアリール)は
、ストリート(Street)らの方法［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー(J. Med. Chem.),36,1529(1993)］およびコッフェン(Coffen)らの方法［ジャ ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),49,296(1984)］に
実質的に従って、式(３３)で示される対応の置換アニリンをジアゾ化した後、対
応のジアゾニウム塩を、水性の酸性媒体中、ヨウ素およびヨウ化カリウムと反応
させることにより便利に調製する。
【０１１３】 一般式(Ｉ)で示される化合物は、下に概説する一般的な方法の一つに従って調
製してもよい。
【０１１４】 スキームXIIに示すように、式(１)で示されるピリドベンゾジアゼピン(または
ベンゾオキサゼピン)を、上記方法のいずれかに従って、式(３７、ＪはＣＯＣｌ
)で示される適当に置換されたハロゲン化アセチルアロイル(ヘテロアロイル)、 好ましくは塩化アセチルアロイル(ヘテロアロイル)で処理して、式(３８)で示さ
れるアシル化誘導体を得る。(３８)を、リン(Lin)らの方法［ジャーナル・オブ ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Het. Chem.),345(1977)］に従って、 ジクロロメタンなどの非プロトン性有機溶媒中、０℃から溶媒の還流温度までの
範囲内の温度にて、式(３９、式中、アルキルはＣＨ3)で示されるジメチルアミ ドジメチルアセタールなどのジアルキルアミドジアルキルアセタールで処理して
、式(４０)で示されるエノンを得る。(４０)を、酢酸中、周囲温度から溶媒の還
流温度までの範囲内の温度で、ヒドロキシルアミンまたは式(３６)で示される置
換ヒドラジンで処理して、式(Ｉ)［式中、ＷはＯまたはＮＨ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、
Ｚ、Ｒ2およびＲ4は上記と同意義、Ｒ1は上に定義し下に示すヘテロ環基ｆ、ｇ およびｊから選択されるヘテロ環部分］で示される目的化合物を得る。
【０１１５】
【化５３】
【０１１６】 スキームXIIの式(３７)で示される好ましい置換された塩化アセチルアロイル(
ヘテロアロイル)は、対応のカルボン酸を、周囲温度から溶媒の還流温度までの 範囲内の温度にて、塩化チオニルで処理することにより、あるいは、ジクロロメ
タンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、触媒量のジメチルホ
ルムアミドの存在下、０℃から４０℃までの範囲内の温度にて、塩化オキサリル
で処理することにより便利に調製する。
【０１１７】 スキームXIIの式(３９)で示される好ましいジアルキルアミドジアルキルアセ タールは、市販品を利用するか、文献に公知であるか、あるいは、公知化合物に
対する文献の方法［カントレーナー(Kantlehner)、ヒェミッシェ・ベリヒテ(Che
m. Ber.),105,1340(1972)］に類似した方法に従って、便利に調製することがで きる。
【０１１８】
【化５４】
【０１１９】 スキームXIIの式(３８)で示される中間体の別の調製方法を下記のスキームXII
Iに示す。
【０１２０】
【化５５】
【０１２１】 かくして、式(１)で示されるピリドベンゾジアゼピン(またはベンゾオキサ ゼピン)を、上記方法のいずれかに従って、式(４２)で示される適当に置換され たハロゲン化ブロモアロイル(ヘテロアロイル)、好ましくは塩化ブロモアロイル
(ヘテロアロイル)で処理して、式(４３)で示されるアシル化中間体を得る。引き
続いて、中間体(４３)を、マルチネス(Martinez)らの方法［ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),52,3491(1987)］に実質的に従っ て、密封加圧管内、溶媒としてのトリエチルアミンなどの有機塩基中、ピリジン
およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドおよびヨウ化銅( Ｉ)などの触媒の存在下、周囲温度から１００℃までの範囲内の温度にて、式(５
３、式中、Ｒ9は、好ましくは、トリメチルシリルまたは炭素数１〜６の低級ア ルキル)で示される一置換アセチレンとカップリングさせる。次いで、得られた 式(４４)で示されるアセチレン中間体を、リード(Reed)らの方法［ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),52,3491(1987)］に実質的 に従って、硫酸水銀(II)で飽和させたテトラヒドロフランなどの非プロトン性有
機溶媒中、周囲温度にて、１％硫酸で処理することにより水和させて、式(３８)
［式中、ＷはＯまたはＮＨ、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同意義、Ｒ9は水 素または炭素数１〜６の低級アルキル］で示される所望のアシル化合物を得る。
【０１２２】 あるいは、化合物(４４)［ここで、Ｒ9はトリメチルシリル］を、テトラヒド ロフランなどのエーテル溶媒中、フッ化ｎ-テトラブチルアンモニウムで処理し て、化合物(４４)［ここで、Ｒ9は水素］を得る。
【０１２３】 スキームXIIIの式(４２)で示される好ましいアシル化剤は、式(４１)で示され
る適当に置換されたアリール(ヘテロアリール)カルボン酸を、周囲温度から溶媒
の還流温度までの範囲内の温度にて、塩化チオニルで処理することにより、ある
いは、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、触
媒量のジメチルホルムアミドの存在下、０℃から４０℃までの範囲内の温度にて
、塩化オキサリルで処理することにより便利に調製する。
【０１２４】 スキームXIIIのアセチレン中間体(５３)は、市販品を利用するか、当該分野で
公知であるか、あるいは、公知化合物に対する当該分野の方法に類似した方法に
より容易に調製することができる。
【０１２５】 スキームXIVに示すように、スキームXIIの中間体アセチル化合物(３８)は、コ
スギ(Kosugi)らの方法［ブレティン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ・オブ
・ジャパン(Bull. Chem. Soc. Jpn.),60,767(1987)］に実質的に従って、スキー
ムXIIIの式(４３)で示されるブロモアリール(ヘテロアリール)化合物を、トルエ
ンなどの非プロトン性有機溶媒中、触媒量のビス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(II)クロリドの存在下、周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲内の温度
にて、式(４５)で示される(α-アルコキシビニル)トリアルキルスズ、好ましく は(α-エトキシビニル)トリブチルスズとスティル(Stille)カップリングさせる ことにより調製することもできる。
【０１２６】
【化５６】
【０１２７】 アセチル化合物(３８)の調製は、カブリ(Cabri)らの方法［テトラヘドロン・ レターズ(Tetrahedron Lett.),32,1753(1991)］に従って、ビニルブチルエーテ ルなどのビニルアルキルエーテルを式(４３)で示されるハロゲン化アリール中間
体でパラジウム触媒アリール化することにより実施することもできる。
【０１２８】 スキームXIVの(α-アルコキシビニル)トリアルキルスズ中間体(４５)は、市販
品を利用することができるか、当該分野で公知であるか、あるいは、公知化合物
に対する当該分野の方法に類似した方法により容易に調製することができる。
【０１２９】 Ｒ1が３個のヘテロ原子を含有する化合物は、スキームXVに従って調製する。
【０１３０】
【化５７】
【０１３１】 かくして、式(１)で示されるピリドベンゾジアゼピン(またはベンゾオキサゼ ピン)を、上記方法のいずれかに従って、式(４６)で示される適当に置換された ハロゲン化シアノアロイル(ヘテロアロイル)、好ましくは塩化シアノアロイル( ヘテロアロイル)で処理して、式(５４)で示される中間体ニトリルを得る。次い で、これを、周囲温度から５０℃までの範囲内の温度にて、硫酸などの無機酸で
処理することにより、一般式(４７)で示されるアミド中間体に変換する。アミド
(４７)を、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性有機溶
媒中、０℃から８０℃までの範囲内の温度にて、式(３９、式中、アルキルはＣ Ｈ3)で示されるジメチルアミドジメチルアセタールなどのジアルキルアミドジア
ルキルアセタールで処理して、式(４８)で示される中間体を得る。(４８)を、酢
酸中、周囲温度から還流温度までの範囲内の温度にて、ヒドロキシルアミンまた
は式(３６)で示されるヒドラジンで処理して、式(Ｉ)［式中、ＷはＯまたはＮＨ
、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2およびＲ4は上記と同意義、Ｒ1は上に定義し下に示 すヘテロ環基ｅ、ｉおよびｋから選択されるヘテロ環部分］で示される所望の目
的化合物を得る。
【０１３２】
【化５８】
【０１３３】 スキームXVの式(４７、式中、ＡおよびＢは炭素)で示される中間体アミドの別
の好ましい調製方法をスキームXVIに概説する。式(４９、ＡおよびＢは炭素)で 示される適当に置換されたアリールニトリルを、カトリツキー(Katritzky)らの 方法［シンセシス(Synthesis),949(1989)］に実質的に従って、ジメチルスルホ キシド中、塩基性過酸化水素で水和して、中間体アミド(５０)を得る。引き続い
て、エステル部分を加水分解して、カルボン酸中間体(５１)を得る。次いで、こ
れを、上記方法のいずれかを用いることにより、式(５２)で示されるアシル化種
に変換する。式(１)で示されるピリドベンゾアゼピン(またはベンゾオキサゼピ ン)を、上記方法のいずれかを用いて、(５２)で処理して、所望の中間体アミド(
４７、式中、ＡおよびＢは炭素)を得る。
【０１３４】
【化５９】
【０１３５】 スキームXVの一般式(Ｉ)［式中、ＷはＯまたはＮＨ、Ｒ1は上で定義されるヘ テロ環基ｅおよびｉから選択されるヘテロ環部分、Ｒ4は水素ではない］で示さ れる化合物を調製する別の好ましい方法をスキームXVIIに示す。
【０１３６】
【化６０】
【０１３７】 かくして、スキームXVIの式(５０)で示される適当に置換されたアミドを、０ ℃から１００までの範囲内の温度にて、式(３９、式中、アルキルはＣＨ3)で示 されるジメチルアミドジメチルアセタールなどのジアルキルアミドジアルキルア
セタールで処理して、式(５５)で示される中間体を得る。(５５)を、酢酸中、周
囲温度から還流温度までの範囲内の温度にて、式(３６)で示される置換ヒドラジ
ンで処理して、式(５６)で示される所望の中間体トリアゾールエステルを得る。
引き続いて、エステル(５６)を式(５７、式中、Ｒ1は上に定義されるヘテロ環基
ｅおよびｉから選択されるヘテロ環部分、Ｒ4は水素ではない)で示されるカルボ
ン酸に加水分解する。次いで、これを、上記方法に類似した方法により、式(５ ８)で示されるアシル化剤、好ましくは酸塩化物または混合無水物に変換する。 アシル化種(５８)を用いて、式(１)で示されるピリドベンゾジアゼピン(または ベンゾオキサゼピン)をアシル化して、式(Ｉ)［式中、ＷはＯまたはＮＨ、Ａ、 Ｂ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ2は上記と同意義、Ｒ1は上に定義し下に示すヘテロ環基
ｅおよびｉから選択されるヘテロ環部分、Ｒ4は水素ではない］で示される所望 の化合物を得る。
【０１３８】
【化６１】
【０１３９】 あるいは、スキームXVの一般式(Ｉ)［式中、ＷはＯまたはＮＨ、Ｒ1は上に定 義されるヘテロ環基ｅおよびｉから選択されるヘテロ環部分、Ｒ4は水素ではな い］で示される化合物は、スキームXVIIIに示すように調製することができる。
【０１４０】
【化６２】
【０１４１】
【化６３】
【０１４２】 スキームXVIIの式(５５)で示される中間体エステルを、酢酸中、周囲温度から
還流温度までの範囲内の温度にて、無置換ヒドラジン(３６、式中、Ｒ4はＨ)で 処理して、式(５９)で示される中間体トリアゾールエステルを得る。この場合、
ヘテロ環窒素を上記方法に類似した方法によりアルキル化またはアシル化して、
式(６０)で示される置換トリアゾールエステルを得ることができる。引き続いて
、エステル(６０)を式(６０)で示されるカルボン酸に加水分解する。次いで、こ
れを、上記方法に類似した方法により、式(６２)で示されるアシル化種、好まし
くは酸塩化物または混合無水物に変換する。アシル化剤(６２)を用いて、式(１)
で示されるピリドベンゾジアゼピン(またはベンゾオキサゼピン)をアシル化して
、式(Ｉ)［式中、ＷはＯまたはＮＨ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、ＢおよびＲ2は上記と同 意義、Ｒ1は上に定義されるヘテロ環基ｅおよびｉから選択されるヘテロ環部分 、Ｒ4は水素ではない］で示される所望の化合物を得る。
【０１４３】 あるいは、スキームXVの一般式(Ｉ)［式中、ＷはＯまたはＮＨ、Ａ、Ｂ、Ｘ、
Ｙ、ＺおよびＲ2は上記と同意義、Ｒ1は上に定義し下に示すヘテロ環基ｅおよび
ｉから選択されるヘテロ環部分、Ｒ4は水素］で示される化合物は、スキームXVI
IIの式(Ｉ)［式中、Ｒ4は所望により置換されていてもいアラルキル基、好まし くはｐ-メトキシベンジル基］で示される化合物から、数多くの方法を用いるこ とにより、例えば、水素化分解や、バックル(Buckle)らの方法［ジャーナル・オ
ブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン・トランザクション(J. Chem. Soc.
Perkin Trans.),1,627(1982)］に実質的に従って、０℃から還流温度までの範 囲内の温度にて、トリフルオロ酢酸などの強酸で処理することにより便利に調製
することができる。
【０１４４】
【化６４】
【０１４５】 一般式(Ｉ)［式中、Ｒ1は４個のヘテロ原子を含有し、ＷはＯまたはＮＨ、Ｒ4 は水素］で示される化合物を調製する好ましい方法をスキームXIXに概説する。
【０１４６】
【化６５】
【０１４７】 スキームXVの式(５４)で示されるニトリル中間体を、ジメチルホルムアミドな
どの非プロトン性有機溶媒中、周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲内の温度
にて、アジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムで処理して、式(Ｉ)［式中、Ｗ
はＯまたはＮＨ、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺは上記と同意義、Ｒ1は上に定義し下 に示すへテロ環基ｍから選択されるヘテロ環部分、Ｒ4は水素］で示される所望 の化合物を得る。
【０１４８】
【化６６】
【０１４９】 一般式(Ｉ)［式中、Ｒ1は基ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊおよびｋから選択される ヘテロ環部分、ＷはＮＲ6、Ｒ6は水素以外］で示される化合物は、好ましくは、
スキームXXに概説するように、スキームVIII、IX、Ｘ、XIIおよびXVの式(Ｉ、Ｗ
はＮＨ)で示される化合物のアルキル化またはアシル化により調製することがで きる。
【０１５０】
【化６７】
【０１５１】 かくして、スキームVIII、IX、Ｘ、XIIおよびXVの式(Ｉ、ＷはＮＨ)で示され る化合物を、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン
性溶媒中、０℃から８０℃までの範囲内の温度にて、水素化ナトリウム(または カリウム)などの塩基およびハロゲン化アルキル、好ましくは塩化(臭化またはヨ
ウ化)アルキルなどのアルキル化剤で処理することによりアルキル化して、式(Ｉ
)［式中、ＷはＮＲ6、Ｒ6はアルキル、Ａ、ＢおよびＲ1はスキームXXに定義し下
に示すとおり］で示される化合物を得る。
【０１５２】 あるいは、スキームVIII、IX、Ｘ、XIIおよびXVの式(Ｉ、ＷはＮＨ)で示され る化合物を、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、ピリジンなどのアミン
塩基またはトリエチルアミンなどのトリアルキルアミンの存在下、ピリジンを塩
基として用いる場合には、溶媒を加えることなく、−４０℃から周囲温度までの
範囲内の温度にて、カルボン酸ハロゲン化物またはカルボン酸無水物で処理する
ことによりアシル化して、式(Ｉ)［式中、ＷはＮＲ6、Ｒ6はアルキル、Ａ、Ｂお
よびＲ1はスキームXXに定義し下に示すとおり］で示される化合物を得る。
【０１５３】
【化６８】
【０１５４】 一般式(Ｉ)［式中、Ｒ1は基ｅ、ｉ、ｋおよびｍから選択されるヘテロ環部分 、ＷはＮＲ6、Ｒ6は水素以外］で示される化合物は、スキームXXIに示すように 、便利に調製することができる。
【０１５５】
【化６９】
【０１５６】
【化７０】
【０１５７】 かくして、スキームXVの式(５４、ＷはＮＨ)で示されるニトリルは、ジメチル
ホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、０℃から８
０℃までの範囲内の温度にて、水素化ナトリウム(またはカリウム)などの塩基お
よびハロゲン化アルキル、好ましくは塩化(臭化またはヨウ化)アルキルなどのア
ルキル化剤で処理することによりアルキル化して、式(６３、ＷはＮＲ6、Ｒ6は アルキル)で示されるアルキル化ニトリルを得る。
【０１５８】 逆に、(５４)をジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、ピリジンなどのア
ミン塩基またはトリエチルアミンなどのトリアルキルアミンの存在下、ピリジン
を塩基として用いる場合には、溶媒を加えることなく、−４０℃から周囲温度ま
での範囲内の温度にて、カルボン酸ハロゲン化物またはカルボン酸無水物で処理
することによりアシル化して、式(６３、ＷはＮＲ6、Ｒ6はアシル)で示される化
合物を得る。
【０１５９】 同様に、上でニトリル(５４、ＷはＮＨ)に対して用いた方法に類似した方法を
用いて、スキームXVの式(４７、ＷはＮＨ)で示されるアミドは、アルキル化また
はアシル化して、一般式(６４、ＷはＮＲ6、Ｒ6はアルキルまたはアシル残基)で
示されるアルキル化またはアシル化中間体を得ることができる。
【０１６０】 次いで、スキームXXIの中間体ニトリル(６３)およびアミド(６４)は、それら の同じスキームに概説した方法と同一の方法を用いることにより、各々、式(Ｉ)
［式中、ＷはＮＲ6、Ｒ6はアルキルまたはアシル、Ｒ1はスキームXIXに定義され
るヘテロ環基ｍから選択される］で示される化合物または式(Ｉ)［式中、ＷはＮ
Ｒ6、Ｒ6はアルキルまたはアシル、Ｒ1はスキームXVに定義し下に示すヘテロ環 基ｅ、ｉおよびｋから選択される］で示される化合物のいずれかに変換すること
ができる。
【０１６１】
【化７１】
【０１６２】 本発明の目的化合物は、下記方法に従って、生物学的活性について試験した。
【０１６３】 正常意識水負荷ラットにおける試験化合物のバソプレシンＶ2アゴニスト効果 体重３５０〜５００ｇの雄または雌の正常血圧スプラーグ-ドーリー(Sprague-
Dawley)ラット(チャールズ・リバー・ラボラトリーズ・インク(Charles River L
aboratories Inc.)、キングストン(Kingston)、ニューヨーク州)に標準的な齧歯
類用の餌(プリナ・ロデント・ラボ(Purina Rodent Lab.)、チャウ(Chow)5001)お
よび水を自由に与えた。試験の日に、糞便を尿と分離する装置および尿採取用の
容器を備えた代謝カゴにラットを個別に入れた。試験化合物または参照薬剤を１
０ｍＬ/ｋｇの容量中における１０ｍｇ/ｋｇの経口投与量で与えた。用いた賦形
剤は、２.５％の予めボイルしたコーンスターチ中における２０％ジメチルスル ホキシド(ＤＭＳＯ)であった。試験化合物を投与してから３０分後、ラットに対
して、その胃の中に３０ｍＬ/ｋｇの水を、給餌針を用いた胃管栄養法により与 えた。試験の間、ラットには、水や食物を与えなかった。試験化合物を投与して
から４時間にわたり尿を採取した。４時間の最後には、尿量を測定した。尿オス
モル濃度は、フィスケ(Fiske)のワン-テン(One-Ten)浸透圧計(フィスケ・アソシ
エーツ(Fiske Associates)、ノーウッド(Norwood)、マサチューセッツ州02062) またはアドバンスド(Advanced)のクライオマティック(CRYOMATIC)浸透圧計３Ｃ ２型(アドバンスド・インスツルメンツ (Advanced Instruments)、ノーウッド(N
orwood)、マサチューセッツ州)を用いて求めた。Ｎａ+、Ｋ+およびＣｌ-イオン の定量は、ベックマン(Beckman)のシンクロン・イー・エル-アイ・エス・イー・
エレクトロライト・システム・アナライザー(SYNCHRON EL-ISE Electrolyte Sys
tem analyzer)にイオン特異的電極を用いて実施した。尿オスモル濃度は、比例 して増大するはずである。スクリーニング試験では、各化合物に対して、２匹の
ラットを用いた。これら２匹のラットの尿量の差が５０％より大きい場合には、
第３のラットを用いた。この試験の結果を下記表１に示す。
【０１６４】
【表１】
【０１６５】 （実施例） 以下の実施例は、本発明の範囲を限定するよりむしろ例示するために与えられ
る。
【０１６６】 実施例１ [２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５,１１-ジヒド
ロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メタノン 工程Ａ．６,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-
５-オン・塩酸塩(１：１) シクロヘキサノール(４８０ｍＬ)中における１,２-フェニレンジアミン(５２ ｇ、４８０ミリモル)およびクロロニコチン酸(７６ｇ、４８２ミリモル)の混合 物を窒素下で２.５時間還流した。加熱を開始した直後に沈殿が現れた。この温 かい反応混合物を、激しく攪拌しながら、氷冷したジクロロメタン(１０００ｍ Ｌ)上に注意深く注いだ。半固形の塊りを採取し、ジクロロメタンで充分に洗浄 し、減圧下で乾燥して、９８.９ｇ(８３％)の表題化合物を得た。これは、さら に精製することなく次の工程に用いた。
【０１６７】 工程Ｂ．６,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン ジボラン-ジメチルスルフィド錯体(３５ｍＬ)を、窒素下、ジオキサン(２３０
ｍＬ)中における工程Ａの６,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベン
ゾジアゼピン-５-オン・塩酸塩(１：１)の懸濁液に、シリンジで加えた。この混
合物を室温で一晩、超音波処理した後、減圧下で蒸発乾固した。緑色の残渣を冷
たい２Ｎ塩酸およびジエチルエーテルで処理した。冷たい水層を５０％水酸化ナ
トリウム水溶液で塩基性(ｐＨ９)とし、塩基性層を酢酸エチルで抽出した。有機
抽出物を無水炭酸カリウムで乾燥し、蒸発乾固して、赤紫色の固形物(２４.３５
ｇ、６１.４％)を得た。この粗製物をジエチルエーテルと共に摩砕することによ
り精製した。固形物を採取し、洗浄し、減圧下で乾燥した。別の実験から得た母
液を合わせ、この混合物(１８.５ｇ)をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ・
メルク-６０上、溶離液：ヘキサン中における２０％酢酸エチル)に付して、ＴＬ
Ｃにより均質な追加物(黄色の固形物、１１ｇ)を得た。
【０１６８】 工程Ｃ．２-クロロ-４-フルオロベンゾイルクロリド 数滴のジメチルホルムアミドを含有するジクロロメタン(８５ｍＬ)中における
２-クロロ-４-フルオロ安息香酸(１３.６１ｇ、７８ミリモル)の懸濁液を、窒素
下、ジクロロメタン中における塩化オキサリルの２Ｍ溶液(１.２当量)を滴下し て処理した。ガス発生が収まった後、この反応混合物をさらに２５分間還流した
後、減圧下で蒸発乾固した。この粗製の酸塩化物は、そのまま次の工程に用いた
。
【０１６９】 工程Ｄ．(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３
-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メタノン 窒素下、ジメチルホルムアミド(１２０ｍＬ)中における工程Ｂの６,１１-ジヒ
ドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(１２.８ｇ、６５ミリモ ル)の溶液に、炭酸カリウム(１９.７６ｇ、１４３ミリモル)を加えた。この混合
物を冷却し、ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中における工程Ｃの粗製２-クロ ロ-４-フルオロベンゾイルクロリド(７８ミリモル)の溶液を滴下して処理した。
室温で７５分間攪拌した後、この混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し
た。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。この粗製物をフラ
ッシュクロマトグラフィー(シリカ・メルク-６０上、ヘキサン-酢酸エチルの勾 配(９５：５〜８０：２０))により精製して、純粋な表題化合物(１４.２５ｇ、 ６２％)を、やや純度の低い物(２.７ｇ)と共に得た。純粋な物は、オフホワイト
色の結晶性固形物である。これは、そのまま次の工程に用いる。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ４.１３および５.４２(ｄｄ,２Ｈ, ＣＯＮＣＨ2)，６.５２(ｍ,１Ｈ)，６.７１-６.７９(ｍ,２Ｈ)，６.９８-７.１ ６(２ｍ,２Ｈ)，７.２３-７.３３(ｍ,３Ｈ)，７.５８(ｍ,１Ｈ)，８.１０(ｍ,１
Ｈ)，９.５３(ｓ,１Ｈ,ＮＨ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３５３/３５５[Ｍ]+，１９６
【０１７０】 工程Ｅ．[２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５,１ １-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メタノン 水素化ナトリウム(油中６０％懸濁液、１.８ｇ、４５.１９ミリモル)をヘキサ
ンで洗浄し、窒素下で乾燥し、乾燥ジメチルホルムアミド(１３０ｍＬ)に再懸濁
した。３-メチルピラゾール(３.７１ｇ、４５.１９ミリモル)をそのまま０℃で 滴下した。ガス発生が収まった後、冷却浴を取り外し、室温で攪拌し続けた。工
程Ｄの(２-クロロ-４-フルオロフェニル)-(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ]
[１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メタノン(８.１１ｇ、２２.５９ミリモル) を一度に加え、この混合物を(予め１３０℃に加熱した)油浴中に２時間入れた。
冷却後、この混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカ・
メルク-６０・フラッシュカラムに吸着させた。ヘキサン-酢酸エチルの勾配(９ ５：５〜３：２)で溶出して、所望の生成物を、表題化合物および極性の高いそ の５-メチルピラゾール位置異性体(実施例２)を含有するいくつかの混合画分と 共に得た。表題化合物は、ヘキサン-エタノールから超音波処理により白色の固 形物(６.４ｇ、６８％)として結晶化した。融点２０７℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ２.２１(ｓ,３Ｈ)，４.４１および ５.４５(ｄｄ,２Ｈ,ＣＯＮＣＨ2)，６.３２(ｍ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ)，６.５１
(ｍ,１Ｈ)，６.７４-６.７９(２ｍ,２Ｈ)，６.９８(ｍ,１Ｈ)，７.２５(ｍ,２Ｈ
)，７.５８-７.７０(ｍｍ,３Ｈ)，８.１１(ｍ,１Ｈ)，８.３８(ｍ,１Ｈ,ピラゾ ールＣＨ),９.５５(ｓ,１Ｈ,ＮＨ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：４１５/４１７[Ｍ]+；(＋ＦＡＢ,ｍ/ｚ)：４１６/４１８[
Ｍ＋Ｈ]+ 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ18ＣｌＮ5Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６６.４３；Ｈ，４.３６；Ｎ，１６.８４ 実測値：Ｃ，６６.１１；Ｈ，４.４２；Ｎ，１６.６４
【０１７１】 実施例２ [２-クロロ-４-(５-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル](５,１１-ジヒド ロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メタノン 実施例１の工程Ｅに記載したように得た３-メチルおよび５-メチルピラゾール
位置異性体の混合物を含有する画分(０.５４３ｇ)を、フラッシュクロマトグロ フィー(シリカゲル・メルク-６０、溶離液：トルエン-酢酸エチル(９０：１０) 、次いで、トルエン-酢酸エチル-アセトニトリル(９０：１０：５))に付して、 エーテル-ヘキサンから超音波処理により、０.３２７ｇのすでに記載した実施例
１の３-メチル異性体および０.１０５ｇの表題化合物を無定形の固形物として得
た。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ２.２７(ｓ,３Ｈ)，４.１６および ５.４５(ｄｄ,２Ｈ,ＣＯＮＣＨ2)，６.２５(ｍ,１Ｈ)，６.５４(ｍ,１Ｈ，ピラ ゾールＣＨ)，６.７９(ｍ,２Ｈ)，７.０１(ｍ,１Ｈ)，７.２６(ｍ,１Ｈ)，７.４
０-７.５４(ｍｍ,３Ｈ)，７.６１(ｍ,１Ｈ)，８.１１(ｍ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ)
,９.５６(ｓ,１Ｈ,ＮＨ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：４１５/４１７[Ｍ]+，２１９/２２１，１９６
【０１７２】 実施例３ [２-ブロモ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５,１１-ジヒド
ロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メタノン 工程Ａ．２-ブロモ-４-フルオロベンゾイルクロリド 数滴のジメチルホルムアミドを含有するジクロロメタン(７０ｍＬ)中における
２-ブロモ-４-フルオロ安息香酸(６.８７ｇ、３１.３７ミリモル)の懸濁液を、 窒素下、ジクロロメタン中における塩化オキサリルの２Ｍ溶液(１.１６当量)を 滴下して処理した。ガス発生が収まった後、この反応混合物をさらに２５分間還
流した後、この溶液を減圧下で蒸発乾固した。この粗製の酸塩化物は、そのまま
次の工程に用いた。
【０１７３】 工程Ｂ．[２-ブロモ-４-フルオロフェニル]-(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３
-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メタノン 窒素下、ジメチルホルムアミド(７０ｍＬ)中における実施例１の工程Ｂの６, １１-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(５.１５ｇ、２
６.１ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(７.９５ｇ、５７.５１ミリモル)を加え
た。この混合物を冷却し、ジメチルホルムアミド(３０ｍＬ)中における工程Ａの
粗製２-ブロモ-４-フルオロベンゾイルクロリド(３１.３７ミリモル)の溶液を滴
下して処理した。室温で７５分間攪拌した後、この混合物を水で希釈し、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、
褐色の固形発泡体を得た。この粗製物をジクロロメタンに溶解し、シリカ・メル
ク-６０・フラッシュカラムに吸着させた。ヘキサン-酢酸エチルの勾配(９５： ５〜７５：２５)で溶出して、純粋な表題化合物(６.１８ｇ、５９.５％)を、や や不純な物(１.２ｇ)と共に得た。純粋な物は、ヘキサンと共に摩砕して、オフ ホワイト色の固形発泡体を得た。これは、そのまま次の工程に用いた。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ４.１３および５.４２(ｄｄ,２Ｈ, ＣＯＮＣＨ2)，６.５３(ｍ,１Ｈ)，６.７４-６.７９(ｍ,２Ｈ)，６.９８-７.１ ６(２ｍ,３Ｈ)，７.２５(ｍ,１Ｈ)，７.４０-７.５０(ブロードｓ,１Ｈ)，７.５
９(ｍ,１Ｈ)，８.１(ｍ,１Ｈ)，９.５４(ｓ,１Ｈ,ＮＨ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３９７/３９９[Ｍ]+，１９６
【０１７４】 工程Ｃ．[２-ブロモ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５,１ １-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メタノン 水素化ナトリウム(油中６０％懸濁液、１.２ｇ、３０.１５ミリモル)をヘキサ
ンで洗浄し、窒素下で乾燥し、乾燥ジメチルホルムアミド(１１０ｍＬ)に再懸濁
した。３-メチルピラゾール(２.４７ｇ、３０.１５ミリモル)を０℃でそのまま 滴下した。ガス発生が収まった後、冷却浴を取り外し、室温で攪拌し続けた。工
程Ｂの[２-ブロモ-４-フルオロフェニル]-(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ]
[１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メタノン(６ｇ、１８.０７ミリモル)を上記
透明な溶液に一度に加えた。この混合物を(予め１３０℃に加熱した)油浴中に４
０分間入れ、冷却し、水と酢酸エチルとに分配した。有機抽出物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発乾固した。この粗製物をジクロロメタンに溶解し、シリカ・
メルク-６０・フラッシュカラムに吸着させた。ヘキサン-酢酸エチルの勾配(９ ５：５〜７５：２５)で溶出して、極性の低い表題化合物(３.８７ｇ)を、３-お よび５-メチルピラゾール位置異性体の混合物(０.８６０ｇ)と共に得た。表題化
合物(３.５ｇ、５１％)は、ヘキサン-エタノールから超音波処理により結晶化し
た。融点２０８〜２０９℃(分解)。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ２.２１(ｓ,３Ｈ)，４.１５および ５.４４(ｄｄ,２Ｈ,ＣＯＮＣＨ2)，６.３１(ｍ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ)，６.５２
(ｍ,１Ｈ)，６.７７-６.８０(２ｍ,２Ｈ)，６.９９(ｍ,１Ｈ)，７.２５(ｍ,１Ｈ
)，７.５９-７.６３(２ｍ,２Ｈ)，７.８８(ｍ,１Ｈ)，８.１１(ｍ,１Ｈ)，８.３
７(ｓ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ)，９.５５(ｓ,１Ｈ,ＮＨ) ＭＳ(＋ＥＩ,ｍ/ｚ)：４５９/４６１[Ｍ]+，２６５/２６３ 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ18ＢｒＮ5Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６０.０１；Ｈ，３.９４；Ｎ，１５.２１ 実測値：Ｃ，５９.９２；Ｈ，４.０５；Ｎ，１５.０１
【０１７５】 実施例４ (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-[４
-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル]-メタノン 工程Ａ．２-トリフルオロメチル-４-フルオロベンゾイルクロリド 数滴のジメチルホルムアミドを含有するジクロロメタン(１５０ｍＬ)中におけ
る２-トリフルオロメチル-４-フルオロ安息香酸(１６.８５ｇ、８１ミリモル)の
懸濁液を、窒素下、塩化オキサリル(８.５ｍＬ、９７.４ミリモル)を滴下して処
理した。ガス発生が収まった後、この反応混合物をさらに１０分間還流した後、
減圧下で蒸発乾固した。この粗製の酸塩化物は、そのまま次の工程に用いた。
【０１７６】 工程Ｂ．(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６- イル)-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノン 窒素下、ジメチルホルムアミド(１２５ｍＬ)中における実施例１の工程Ｂの６
,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(１０.６ｇ、 ５３.８ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(２２.４ｇ、１６２ミリモル)を加え た。この混合物を冷却し、ジメチルホルムアミド(２５ｍＬ)中における工程Ａの
粗製２-トリフルオロメチル-４-フルオロベンゾイルクロリド(８１ミリモル)の 溶液を滴下して処理した。室温で２時間攪拌した後、この混合物を水で希釈し、
ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固
した。この粗製物をジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー( シリカ・メルク-６０上、ヘキサン-酢酸エチル(８０：２０))により精製して、 純粋な表題化合物(６.９ｇ、３３.１％)を得た。これを、エタノール-ヘキサン から超音波処理により結晶化させた。融点１８３〜１８５℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ４.１６および５.４３(ｄｄ,２Ｈ, ＣＯＮＣＨ2)，６.５６(ｍ,１Ｈ)，６.６４(ｍ,１Ｈ)，６.７９(ｍ,１Ｈ)，７. ０２(ｍ,１Ｈ)，７.２６-７.４０(ｍ,３Ｈ)，７.５８-７.６５(ｍ,２Ｈ)，８.１
２(ｍ,１Ｈ)，９.５９(ｓ,１Ｈ,ＮＨ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３８７[Ｍ]+ 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ13Ｆ4Ｎ3Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６２.０２；Ｈ，３.３８；Ｎ，１０.８５ 実測値：Ｃ，６２.０６；Ｈ，３.２２；Ｎ，１０.６７
【０１７７】 工程Ｃ．(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６- イル)-[４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル]
-メタノン 水素化ナトリウム(油中６０％懸濁液、０.８３ｇ、２０.８ミリモル)をヘキサ
ンで１回洗浄し、窒素下で乾燥し、乾燥ジメチルホルムアミド(６０ｍＬ)に再懸
濁した。３-メチルピラゾール(０.９０ｍＬ、１１.２ミリモル)を一度に加えた 。ガス発生が収まった後、室温で攪拌し続けた。工程Ｂの(５,１１-ジヒドロ-ピ
リド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-(４-フルオロ-２-トリフル オロメチルフェニル)-メタノン(３.６ｇ、９.３ミリモル)を一度に加え、この混
合物を(予め１３０℃に加熱した)油浴中に３０分間入れた。冷却後、この混合物
を水と酢酸エチルとに分配した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
乾固した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカ・メルク-６０・フラッシュ カラムに吸着させた。ヘキサン中における２５％酢酸エチルで溶出して、３.３ ｇ(７９％)の所望の生成物を発泡体として得た。これは、エタノール-ヘキサン から超音波処理により結晶化した。融点２１２〜２１４℃。さらにヘキサン中に
おける３０％酢酸エチルで溶出して、実施例６の極性の高い５-メチルピラゾー ル位置異性体を得た。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ２.２３(ｓ,３Ｈ,ＣＨ3)，４.１７ および５.４５(ｄｄ,２Ｈ,ＣＯＮＣＨ2)，６.３５(ｍ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ)， ６.５４(ｍ,１Ｈ)，６.６８(ｍ,１Ｈ)，６.８０(ｍ,１Ｈ)，７.００(ｍ,１Ｈ)，
７.２９(ｍ,１Ｈ)，７.６０(ｍ,１Ｈ)，７.８５(ｍ,１Ｈ)，８.０４(ｍ,１Ｈ)，
８.１３(ｍ,１Ｈ)，８.４６(ｍ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ)，９.６１(ｓ,１Ｈ,ＮＨ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：４４９[Ｍ]+ 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６４.１４；Ｈ，４.０４；Ｎ，１５.５８ 実測値：Ｃ，６４.０１；Ｈ，４.０１；Ｎ，１５.４５
【０１７８】 実施例５ (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-[４
-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル]-メタノン 工程Ａ．４-フルオロ-２-トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル 数滴のジメチルホルムアミドを含有するジクロロメタン(２５０ｍＬ)中におけ
る４-フルオロ-２-トリフルオロメチル安息香酸(２５.６ｇ、１２３.０ミリモル
)の懸濁液を、窒素下、塩化オキサリル(１１.３ｍＬ、１２９.５ミリモル)を滴 下して処理した。ガス発生が収まった後、この反応混合物をさらに１５分間還流
した。この混合物を冷却し、メタノール(５０ｍＬ)を加えた。２時間攪拌した後
、この反応物を濃縮し、残渣をジクロロメタンと水とに分配した。有機相を飽和
重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、１
８.０ｇ(６５.９％)の表題化合物を金色の油状物として得た。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ３.８５(ｓ,３Ｈ)，７.６７(ｍ,１ Ｈ)，７.８０(ｍ,１Ｈ)，７.９５(ｍ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：２２２[Ｍ]+ 上記水層を２Ｎ塩酸で酸性とし、白色の固形物を濾過により採取して、７.５ ｇ(２９.３％)の原料４-フルオロ-２-トリフルオロメチル安息香酸を得た。
【０１７９】 工程Ｂ．４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル安息香 酸メチルエステル 水素化ナトリウム(油中６０％懸濁液、３.８５ｇ、９６.３ミリモル)をヘキサ
ンで洗浄し、窒素下で乾燥し、乾燥ジメチルホルムアミド(１５０ｍＬ)に再懸濁
した。ジメチルホルムアミド(１５０ｍＬ)中における３-メチルピラゾール(７. ７５ｍＬ、９６.３ミリモル)の溶液を周囲温度で滴下した。ガス発生が収まるま
で、攪拌し続けた後、ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中における工程Ａの４- フルオロ-２-トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル(１７.８ｇ、８０.１ ミリモル)の溶液を上記透明な溶液に滴下した。室温で３０分間攪拌した後、こ の反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。
有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン- ヘキサン混合物(１：１)で溶解し、シリカ・メルク-６０・フラッシュカラムに 吸着させた。ジクロロメタン-ヘキサンの勾配(１：１〜４：１)で溶出して、表 題化合物(１３.６ｇ、５９.７％)を白色の固形物として得た。融点５９〜６１℃
。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ２.２８(ｓ,３Ｈ)，３.８６(ｓ,３ Ｈ,ＣＯ2ＣＨ3)，６.４３(ｍ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ)，７.９７(ｍ,１Ｈ)，８.１
８(ｍ,１Ｈ)，８.２３(ｍ,１Ｈ)，８.６２(ｍ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：２８４[Ｍ]+ 元素分析の結果(Ｃ13Ｈ11Ｆ3Ｎ2Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，５４.９３；Ｈ，３.９０；Ｎ，９.８６ 実測値：Ｃ，５４.８０；Ｈ，３.７３；Ｎ，９.８１
【０１８０】 工程Ｃ．４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル安息香 酸 メタノール(１０ｍＬ)中における工程Ｂの４-(３-メチルピラゾール-１-イル)
-２-トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル(１.１９ｇ、４.２ミリモル)の
溶液に、２.５Ｎ水酸化ナトリウム(３.３ｍＬ、８.３ミリモル)を加えた。この 混合物を９０分間加熱還流し、冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと１Ｎ塩酸
とに分配した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、表題化
合物(１.１４ｇ、定量的収量)を白色の固形物として得た。融点１９２〜１９４ ℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ２.２８(ｓ,３Ｈ)，６.４２(ｍ,１ Ｈ,ピラゾールＣＨ)，７.９５(ｍ,１Ｈ)，８.１４(ｍ,１Ｈ)，８.２０(ｍ,１Ｈ)
，８.６１(ｍ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ)，１３.４-１３.７(ブロードｓ,１Ｈ,ＣＯ ＯＨ) ＭＳ(＋ＦＡＢ,ｍ/ｚ)：２７１[Ｍ＋Ｈ]+ 元素分析の結果(Ｃ12Ｈ9Ｆ3Ｎ2Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，５３.３４；Ｈ，３.３６；Ｎ，１０.３７ 実測値：Ｃ，５３.３５；Ｈ，３.２９；Ｎ，１０.２１
【０１８１】 工程Ｄ．(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６- イル)-[４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル]
-メタノン ジクロロメタン(２０ｍＬ)中における工程Ｃの４-(３-メチル-ピラゾール-１-
イル)-２-トリフルオロメチル安息香酸(１.１ｇ、４.１ミリモル)およびトリエ チルアミン(０.５７ｍＬ、４.１ミリモル)の溶液に、１,３,５-トリクロロベン ゾイルクロリド(０.６３ｍＬ、４.０ミリモル)を加えた。５.５時間攪拌した後 、実施例１の工程Ｂの６,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾ ジアゼピン(０.６７ｇ、３.４ミリモル)および４-ジメチルアミノピリジン(０. ４２ｇ、３.４ミリモル)を加えた。さらに１８時間攪拌した後、この混合物を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ込んだ。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカ・メルク
-６０・フラッシュカラムに吸着させた。ヘキサン-酢酸エチルの勾配(８：２〜 ７：３)で溶出して、表題生成物(０.８９ｇ、５８.２％)を発泡体として得た。 これは、エタノール-ヘキサンから超音波処理により結晶化した。融点２１２〜 ２１４℃。この物は、実施例４の化合物と同一であった。
【０１８２】 実施例６ (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-[
４-(５-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル]-メタノ
ン・ジクロロメタン-酢酸エチル溶媒和物(０.０９，０.１３) 表題化合物(０.３５０ｇ、８％)は、上記実施例４に記載したように、発泡体 として得た。これは、エタノール-ヘキサンから超音波処理により結晶化した。 融点２３８〜２４０℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ２.２９(ｓ,３Ｈ)，４.１９および ５.４６(ｄｄ,２Ｈ,ＣＯＮＣＨ2)，６.２８(ｍ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ)，６.５７
(ｍ,１Ｈ)，６.７１(ｍ,１Ｈ)，６.８０(ｍ,１Ｈ)，７.０２(ｍ,１Ｈ)，７.２９
(ｍ,１Ｈ)，７.５８-７.６７(ｍ,４Ｈ)，７.８１(ｍ,１Ｈ)，８.１３(ｍ,１Ｈ) ，９.６３(ｓ,１Ｈ,ＮＨ) ＭＳ(＋ＦＡＢ,ｍ/ｚ)：４５０[Ｍ＋Ｈ]+ 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ＋０.０９ＣＨ2Ｃｌ2＋０.１３Ｃ4Ｈ8Ｏ2 として)： 計算値：Ｃ，６３.０９；Ｈ，４.１３；Ｎ，１４.９５ 実測値：Ｃ，６３.３９；Ｈ，４.２３；Ｎ，１４.８９
【０１８３】 実施例７ (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-[２
-トリフルオロメチル-４-(３-トリフルオロメチル-ピラゾール-１-イル)-フェニ
ル]-メタノン 水素化ナトリウム(油中６０％懸濁液、０.１７ｇ、４.２５ミリモル)をヘキサ
ンで洗浄し、窒素下で乾燥し、乾燥ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)に再懸濁し
た。３-トリフルオロメチルピラゾール(０.３４ｇ、２.５ミリモル)を一度に加 えた。ガス発生が収まった後、室温で攪拌し続けた。実施例４の工程Ｂの(５,１
１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-(４-フルオ ロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノン(０.７５ｇ、１.９４ミリモル) を一度に加え、この混合物を(予め１３０℃に加熱した)油浴中に一晩入れた。冷
却後、この混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発乾固した。残渣をエタノールから結晶化させて、表題化合物(０.
５７ｇ、５７.３％)をオフホワイト色の固形物として得た。融点１２７〜１２９
℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ４.１９および５.４６(ｄｄ,２Ｈ, ＣＯＮＣＨ2)，６.５４(ｍ,１Ｈ)，６.７０(ｍ,１Ｈ)，６.８０(ｍ,１Ｈ)，７. ０２(ｍ,１Ｈ)，７.０７(ｍ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ)，７.２９(ｍ,１Ｈ)，７.６ １(ｍ,１Ｈ)，８.００(ｍ,１Ｈ)，８.０５-８.１６(ｍ,２Ｈ)，８.８４(ｍ,１Ｈ
,ピラゾールＣＨ)，９.６３(ｓ,１Ｈ,ＮＨ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：５０３[Ｍ]+ 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ15Ｆ6Ｎ5Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５７.２６；Ｈ，３.００；Ｎ，１３.９１ 実測値：Ｃ，５７.０７；Ｈ，２.９７；Ｎ，１３.５８
【０１８４】 実施例８ (５-メチル-５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１
０-イル)-[４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニ
ル]メタノン 水素化ナトリウム(油中６０％懸濁液、０.１２ｇ、３.０ミリモル)をヘキサン
で洗浄し、窒素下で乾燥し、乾燥ジメチルホルムアミド(２０ｍＬ)に再懸濁した
。３-メチルピラゾール(０.１３ｍＬ、１.６１ミリモル)を周囲温度でそのまま 滴下した。ガス発生が収まるまで、攪拌し続けた後、実施例４の工程Ｂの(５,１
１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-(４-フルオ ロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)メタノン(０.５２ｇ、１.３４ミリモル)を
上記透明な溶液に一度に加えた。この混合物を(予め１３０℃に加熱した)油浴中
に３０分間入れた。冷却後、水素化ナトリウム(油中６０％懸濁液、０.０８０ｇ
、２.０ミリモル、ヘキサンで洗浄)およびヨウ化メチル(０.２５ｍＬ、４.０ミ リモル)を加えた。この反応混合物をさらに１５分間攪拌した後、水と酢酸エチ ルとに分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を
ジクロロメタンに溶解し、シリカ・メルク-６０・フラッシュカラムに吸着させ た。ヘキサン中における２０％酢酸エチルで溶出して、表題生成物(０.２８ｇ、
４５.１％)を発泡体として得た。これは、エタノール-ヘキサンから超音波処理 により白色の固形物として結晶化した。融点１８８〜１９０℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ２.２３(ｓ,３Ｈ,ＣＣＨ3)，３.５ ５(ｓ,３Ｈ,ＮＣＨ3)，４.３７-４.４３(ブロードｓ,１Ｈ,ＣＯＮＣＨ2)，５.７
１-５.７６(ブロードｓ,１Ｈ,ＣＯＮＣＨ2)，６.３５(ｍ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ)
，６.８９-６.９３(ｍ,３Ｈ)，７.１９-７.２４(ｍ,２Ｈ)，７.３１(ｍ,１Ｈ)，
７.６１(ｍ,１Ｈ)，７.９０(ｍ,１Ｈ)，８.０６(ｍ,１Ｈ)，８.２４(ｍ,１Ｈ)，
８.４８(ｍ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：４６３[Ｍ]+ 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６４.７９；Ｈ，４.３５；Ｎ，１５.１１ 実測値：Ｃ，６４.５５；Ｈ，４.２９；Ｎ，１５.０４
【０１８５】 実施例９ (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-[
２-フルオロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-メタノン・水和物
(０.１９) 工程Ａ．２,４-ジフルオロベンゾイルクロリド 数滴のジメチルホルムアミドを含有するジクロロメタン(４０ｍＬ)中における
２,４-ジフルオロ安息香酸(３.６ｇ、２２.８ミリモル)の懸濁液を、窒素下、塩
化オキサリル(２.４ｍＬ、２７.５ミリモル)を滴下して処理した。ガス発生が収
まった後、この反応混合物をさらに１５分間還流した後、この溶液を減圧下で蒸
発乾固した。この粗製の酸塩化物は、そのまま次の工程に用いた。
【０１８６】 工程Ｂ．(２,４-ジフルオロ-フェニル)-(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ]
[１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン 窒素下、ジメチルホルムアミド(３５ｍＬ)中における実施例１の工程Ｂの６, １１-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(３.０ｇ、１５
.２ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(６.３ｇ、４５.６ミリモル)を加えた後、
ジメチルホルムアミド(１５ｍＬ)中における工程Ａの粗製２,４-ジフルオロベン
ゾイルクロリド(２２.８ミリモル)の溶液を加えた。室温で２０分間攪拌した後 、この反応混合物を水で洗浄し、攪拌して固形物を得た。これを濾過により採取
した。この固形物をクロロホルムに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム、食塩水で洗
浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。この粗製物をジクロ
ロメタンに溶解し、シリカ・メルク-６０・フラッシュカラムに吸着させた。ヘ キサン中における２０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物(２.６ｇ、５１％) を白色の発泡体として得た。これは、ヘキサン-エタノールから超音波処理によ り結晶化した。融点１６１〜１６３℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ４.１２-５.４６(ｄｄ,２Ｈ,ＣＯＮ
ＣＨ2)，６.５２(ｍ,１Ｈ)，６.６７(ｍ,１Ｈ)，６.７６(ｍ,１Ｈ)，６.９８-７
.０７(ｍ,３Ｈ)，７.２６(ｍ,１Ｈ)，７.３５(ｍ,１Ｈ)，７.５７(ｍ,１Ｈ)，８
.１０(ｍ,１Ｈ)，９.５６(ｓ,１Ｈ,ＮＨ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３３７[Ｍ]+ 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ13Ｆ2Ｎ3Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６７.６５；Ｈ，３.８８；Ｎ，１２.４６ 実測値：Ｃ，６７.３０；Ｈ，３.９８；Ｎ，１２.１０
【０１８７】 工程Ｃ．(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０
-イル)-[２-フルオロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-メタノン
・水和物(０.１９) 水素化ナトリウム(油中６０％懸濁液、０.４８ｇ、１２.０ミリモル)をヘキサ
ンで洗浄し、窒素下で乾燥し、乾燥ジメチルホルムアミド(６０ｍＬ)に再懸濁し
た。３-メチルピラゾール(０.４８ｍＬ、６.０ミリモル)をそのまま加えた。ガ ス発生が収まるまで、攪拌し続けた。工程Ｂの(２,４-ジフルオロ-フェニル)-( ５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタ
ノン(２.０ｇ、５.９ミリモル)を上記透明な溶液に一度に加えた。この混合物を
(予め１３０℃に加熱した)油浴中に１時間入れ、冷却し、水と酢酸エチルとに分
配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗製物をジクロ
ロメタンに溶解し、シリカ・メルク-６０・フラッシュカラムに吸着させた。ヘ キサン-酢酸エチルの勾配(９：１〜１：１)で溶出して、表題化合物を極性の高 い実施例１０の４-フルオロ位置異性体と共に得た。表題化合物(０.３０ｇ、１ ２.７％)は、発泡体として得た。これは、ヘキサン-エタノールから超音波処理 により結晶化した。融点１２２〜１２５℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ２.２１(ｓ,３Ｈ,ＣＨ3)，４.１３ および５.４８(ｄｄ,２Ｈ,ＣＯＮＣＨ2)，６.３２(ｍ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ)， ６.５１(ｍ,１Ｈ)，６.７０(ｍ,１Ｈ)，６.７７(ｍ,１Ｈ)，７.０１(ｍ,１Ｈ)，
７.２７(ｍ,１Ｈ)，７.３５(ｍ,１Ｈ)，７.４１(ｍ,１Ｈ)，７.５３-７.５９(ｍ
,２Ｈ)，８.１０(ｍ,１Ｈ)，８.３５(ｍ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ)，９.５７(ｓ,１
Ｈ,ＮＨ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３９９[Ｍ]+ 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ18ＦＮ5Ｏ＋０.１９Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６８.５７；Ｈ，４.６０；Ｎ，１７.３８ 実測値：Ｃ，６８.５３；Ｈ，４.６８；Ｎ，１７.５６
【０１８８】 実施例１０ (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-[
４-フルオロ-２-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-メタノン・エタノ
ール溶媒和物(０.２０) 表題生成物は、実施例９に記載したように、その２-フルオロ位置異性体と共 に得た。この物は、さらに分取ＨＰＬＣ(ウォーターズ(Waters)のシリカ・カー トリッジ、溶離液：ヘキサン-酢酸エチル(５５：４５)、流量１５０ｍＬ/分、検
出波長２５４ｎｍ)により精製して、純粋な表題化合物(０.２５ｇ、１０.６％) を発泡体として得た。これは、ヘキサン-エタノールから超音波処理により結晶 化した。融点１８０〜１８１℃。 ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３９９[Ｍ]+ 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ18ＦＮ5Ｏ＋０.２０Ｃ2Ｈ6Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６８.７８；Ｈ，４.７４；Ｎ，１７.１４ 実測値：Ｃ，６８.６７；Ｈ，４.７６；Ｎ，１６.９７
【０１８９】 実施例１１ [２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５-メチル-５, １１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノ ン 工程Ａ．(２-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(５-メチル-５,１１-ジヒドロ- ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン 水素化ナトリウム(油中６０％懸濁液、０.７６ｇ、１９ミリモル)をヘキサン で１回洗浄し、窒素下で乾燥し、乾燥ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)に再懸濁
した。ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中における実施例１の工程Ｄの(２-クロ
ロ-４-フルオロフェニル)-(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾ ジアゼピン-６-イル)-メタノンの溶液を０℃で滴下した。ガス発生が収まった後
、冷却浴を取り外し、室温で攪拌し続けた。ヨウ化メチル(２.５１ｇ、１７.７ ミリモル)を上記黄色溶液に一度に加え、１時間攪拌し続けた。この混合物を２ ０％塩化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとに分配した。有機抽出物を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカ・
メルク-６０・フラッシュカラムに吸着させた。ヘキサン-酢酸エチルの勾配(９ ５：５〜８５：１５)で溶出して、表題生成物(４.５５ｇ、７２％)を白色の結晶
性固形物として得た。融点２２２〜２２３℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ３.４６(ｓ,３Ｈ,ＮＣＨ3)，４.３ ７および５.６７(２ブロードｍ,２Ｈ,ＣＯＮＣＨ2)，６.８７-６.９７(ｍ,２Ｈ)
，７.０６-７.１４(ｍ,２Ｈ)，７.２０-７.３２(ｍ,３Ｈ)，７.３６(ｍ,１Ｈ)，
７.６０(ｍ,１Ｈ)，８.２１(ｍ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３６７/３６９[Ｍ]+；(＋ＦＡＢ,ｍ/ｚ)：３６８/３７０[
Ｍ＋Ｈ]+ 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ15ＣｌＦＮ3Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６５.３１；Ｈ，４.１１；Ｎ，１１.４２ 実測値：Ｃ，６５.０４；Ｈ，４.１４；Ｎ，１７.２７
【０１９０】 工程Ｂ．[２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５-メ チル-５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)
-メタノン 水素化ナトリウム(油中６０％懸濁液、０.２６４ｇ、６.６ミリモル)をヘキサ
ンで洗浄し、窒素下で乾燥し、乾燥ジメチルホルムアミド(８ｍＬ)に再懸濁した
。３-メチルピラゾール(０.５４１ｇ、６.６ミリモル)を０℃で滴下した。ガス 発生が収まった後、冷却浴を取り外し、室温で攪拌し続けた。工程Ａの(２-クロ
ロ-４-フルオロ-フェニル)-(５-メチル-５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１
,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(１.２１ｇ、３.３ミリモル)を上記
透明な溶液に一度に加えた。この混合物を(予め１３０℃に加熱した)油浴中に３
０分間入れ、冷却し、２０％塩化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとに分配し
た。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメ
タンに溶解し、シリカ・メルク-６０・フラッシュカラムに吸着させた。ヘキサ ン-酢酸エチルの勾配(９５：５〜７０：３０)で溶出して、極性の低い表題生成 物(０.９３６ｇ、６６％)を３-および５-メチルピラゾール位置異性体の混合物(
０.２２０ｇ)と共に得た。表題化合物は、ヘキサン-エタノールから超音波処理 により白色の固形物として結晶化した。融点２１８〜２１９℃(分解)。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ２.２１(ｓ,３Ｈ,ピラゾールＣ-Ｃ Ｈ3)，３.４９(ｓ,３Ｈ,ＮＣＨ3)，４.３９および５.６９(ブロードｄｄ,２Ｈ, ＣＯＮＣＨ2)，６.３２(ｍ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ)，６.８８-６.９４(ｍｍ,２Ｈ
)，７.１０(ｍ,１Ｈ)，７.１８-７.２４(ｍ,１Ｈ)，７.２６-７.３０(ｍｍ,２Ｈ
)，７.５９-７.６５(ｍｍ,２Ｈ)，７.７７(ｍ,１Ｈ)，８.２２(ｍ,１Ｈ)，８.３
８(ｓ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：４２９/４３１[Ｍ]+，２１９，１９５ 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ20ＣｌＦ5Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６７.０５；Ｈ，４.６９；Ｎ，１６.２９ 実測値：Ｃ，６７.２６；Ｈ，４.６９；Ｎ，１６.１５
【０１９１】 実施例１２ (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-[
２-メチル-５-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-メタノン 工程Ａ．５-フルオロ-２-メチルベンゾイルクロリド 数滴のジメチルホルムアミドを含有するジクロロメタン(３０ｍＬ)中における
５-フルオロ-２-メチル安息香酸(２.３１ｇ、１５.０ミリモル)の懸濁液を、窒 素下、塩化オキサリル(１.６ｍＬ、１８.３ミリモル)を滴下して処理した。ガス
発生が収まった後、この反応混合物をさらに１０分間還流した後、蒸発乾固した
。この粗製の酸塩化物は、そのまま次の工程に用いた。
【０１９２】 工程Ｂ．(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６- イル)-(５-フルオロ-２-メチル-フェニル)-メタノン 窒素下、ジメチルホルムアミド(１５ｍＬ)中における実施例１の工程Ｂの６, １１-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(２.０ｇ、１０
.１ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(４.１ｇ、２９.７ミリモル)を加えた。こ
の混合物を、ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中における工程Ａの粗製５-フル オロ-２-メチルベンゾイルクロリド(１５.０ミリモル)の溶液を滴下して処理し た。室温で１５分間攪拌した後、この混合物を水で希釈し、攪拌して固形の塊り
を得た。これを濾過により採取した。この固形物をクロロホルムに溶解し、１Ｎ
水酸化ナトリウム、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
乾固して紫色の油状物を得た。この粗製物をジクロロメタンに溶解し、シリカ・
メルク-６０・フラッシュカラムに吸着させた。ヘキサン中における２０％酢酸 エチルで溶出して、１.８８ｇ(５５.８％)の表題生成物を発泡体として得た。こ
れは、エタノール-ヘキサンから超音波処理により結晶化させた。融点１３８〜 １４０℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ１.９５(ｓ,３Ｈ，ＣＨ3)，４.１１
および５.４６(ｄｄ,２Ｈ,ＣＯＮＣＨ2)，６.５３(ｍ,１Ｈ)，６.７５-６.８０(
ｍ,２Ｈ)，６.８１-７.０６(ｍ,４Ｈ)，７.２４(ｍ,１Ｈ)，７.６０(ｍ,１Ｈ)，
８.１１(ｍ,１Ｈ)，９.５７(ｓ,１Ｈ,ＮＨ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３３３[Ｍ]+ 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ16ＦＮ3Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７２.０６；Ｈ，４.８４；Ｎ，１２.６０ 実測値：Ｃ，７１.８８；Ｈ，４.７８；Ｎ，１２.６７
【０１９３】 工程Ｃ．(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０
-イル)-[２-メチル-５-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-メタノン 水素化ナトリウム(油中６０％懸濁液、０.２５ｇ、６.２５ミリモル)をヘキサ
ンで洗浄し、窒素下で乾燥し、乾燥ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)に再懸濁し
た。３-メチルピラゾール(０.２８ｍＬ、３.５ミリモル)を周囲温度でそのまま 一度に加えた。ガス発生が収まるまで、攪拌し続けた。工程Ｂの(５,１１-ジヒ ドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-(５-フルオロ-２-メ
チル-フェニル)-メタノン(０.７５ｇ、１.９４ミリモル)を上記透明な溶液に一 度に加えた。この混合物を２６時間加熱還流し、冷却し、水と酢酸エチルとに分
配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をジクロロ
メタンに溶解し、シリカ・メルク-６０・フラッシュカラムに吸着させた。ヘキ サン-酢酸エチルの勾配(８：２〜７：３)で溶出して、表題生成物(０.５５ｇ、 ５１.５％)を淡黄色の発泡体として得た。これは、ヘキサン-エタノールから超 音波処理により結晶化した。融点２０９〜２１０℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ１.９４(ｓ,３Ｈ,ＣＨ3)，２.２３(
ｓ,３Ｈ,ピラゾールＣＨ3)，４.１３および５.４９(ｄｄ,２Ｈ,ＣＯＮＣＨ2)， ６.２８(ｍ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ)，６.５０(ｍ,１Ｈ)，６.７８(ｍ,２Ｈ)，６.
９７(ｍ,１Ｈ)，７.０７(ｍ,１Ｈ)，７.２４(ｍ,１Ｈ)，７.５１(ｍ,１Ｈ)，７.
６２(ｍ,１Ｈ)，８.１１(ｍ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ)，８.１９(ｍ,１Ｈ)，９.６ ０(ｓ,１Ｈ,ＮＨ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３９５[Ｍ]+ 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ21Ｎ5Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７２.８９；Ｈ，５.３５；Ｎ，１７.７１ 実測値：Ｃ，７２.５７；Ｈ，５.４９；Ｎ，１７.４６
【０１９４】 [４-(３-tert-ブチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル
]-(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)- メタノン 水素化ナトリウム(油中６０％懸濁液、０.１２ｇ、３.０ミリモル)をヘキサン
で洗浄し、窒素下で乾燥し、乾燥ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)に再懸濁した
。３-tert-ブチルピラゾール(０.２０ｇ、１.６ミリモル)を周囲温度で一度に加
え、ガス発生が収まるまで、攪拌し続けた。実施例４の工程Ｂの(５,１１-ジヒ ドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-[４-フルオロ-２-ト
リフルオロメチル-フェニル]-メタノン(０.５０ｇ、１.３ミリモル)を上記透明 な溶液に一度に加えた。この混合物を(予め１３０℃に加熱した)油浴中に３０分
間入れた後、５時間加熱還流した。冷却後、この混合物を水と酢酸エチルとに分
配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗製の残渣をジ
クロロメタンに溶解し、シリカ・メルク-６０・フラッシュカラムに吸着させた 。ヘキサン中における２５％酢酸エチルで溶出して、表題生成物(０.２３ｇ、３
６.０％)を発泡体として得た。これは、ヘキサン-エタノールから超音波処理に より結晶化した。融点１３６〜１４０℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ１.２６(ｓ,９Ｈ,Ｃ(ＣＨ3)3)，４.
１７および５.４５(ｄｄ,２Ｈ,ＣＯＮＣＨ2)，６.４７(ｍ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ
)，６.５４(ｍ,１Ｈ)，６.６８(ｍ,１Ｈ)，６.８０(ｍ,１Ｈ)，７.００(ｍ,１Ｈ
)，７.２８(ｍ,１Ｈ)，７.６０(ｍ,１Ｈ)，７.８７(ｍ,１Ｈ)，８.０４(ｍ,１Ｈ
)，８.１３(ｍ,１Ｈ)，８.４７(ｍ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ)，９.６２(ｓ,１Ｈ,Ｎ
Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：４９１[Ｍ]+ 元素分析の結果(Ｃ27Ｈ24Ｆ3Ｎ5Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６５.９８；Ｈ，４.９２；Ｎ，１４.２５ 実測値：Ｃ，６５.７５；Ｈ，４.９２；Ｎ，１３.９５
【０１９５】 実施例１４ (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-[４
-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル]-メタノン
・メタンスルホン酸塩(１：１)・ヘキサン溶媒和物(０.１５) ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における実施例４の工程Ｃの(５,１１-ジヒドロ-
ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-[２-トリフルオロメチル-
４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-メタノン(０.５１ｇ、１.１３ ミリモル)の溶液に、メタンスルホン酸(０.０７４ｍＬ、１.１４ミリモル)を加 えた。室温で一晩攪拌した後、ヘキサンを加え、沈殿を濾過により採取して、表
題の塩(０.５４ｇ、８７.６％)を白色の固形物として得た。融点２５６〜２５７
℃。 ＭＳ(＋ＦＡＢ,ｍ/ｚ)：４５０[Ｍ＋Ｈ]+ 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ＋ＣＨ4Ｏ3Ｓ＋０.１５Ｃ6Ｈ14として)： 計算値：Ｃ，５５.７０；Ｈ，４.３５；Ｎ，１２.５４ 実測値：Ｃ，５５.３７；Ｈ，４.４８；Ｎ，１２.４５
【０１９６】 実施例１５ (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-[４
-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル]-メタノン
・塩酸塩(１：１)・ジクロロメタン溶媒和物(０.１０) ジクロロメタン(１０ｍＬ)中における実施例４の工程Ｃの(５,１１-ジヒドロ-
ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-[２-トリフルオロメチル-
４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-メタノン(０.５５ｇ、１.２２ ミリモル)の溶液に、エーテル(１.２２ｍＬ)中における１Ｎ塩酸(１.２２ｍＬ) を加えた。この混合物を１時間攪拌し、沈殿を濾過により採取して、表題の塩( ０.５０ｇ、８４.１％)を無定形の白色固形物として得た。 ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：４４９[Ｍ]+ 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ＋１.０４ＨＣｌ＋０.１０ＣＨ2Ｃｌ2とし て)： 計算値：Ｃ，５８.３８；Ｈ，３.９１；Ｎ，１４.１２ 実測値：Ｃ，５８.２３；Ｈ，４.０７；Ｎ，１４.０３
【０１９７】 実施例１６ [２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(１１Ｈ-５-オキ
サ-４,１０-ジアザジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)-メタノン 工程Ａ．６Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾオキサゼピン 窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(０.２５８ｇ、６.８７７ミリモ ル)を、２５ｍＬのテトラヒドロフラン中における６Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５
]ベンゾオキサゼピン-５-オン(０.６３６ｇ、３ミリモル)に、攪拌しながら、数
回に分けて加えた。３時間加熱還流した後、０.３ｍＬの水、０.３ｍＬの１Ｎ水
酸化ナトリウム、０.９ｍＬの水および３.８ｇの硫酸ナトリウムを順次加えるこ
とにより、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。固形物を濾過し、酢
酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発して、粗生成物(０.４５ｇ)を得た。 これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ・メルク-６０上、ジクロロメタン
-酢酸エチル(１９：１)により精製した。表題化合物は、黄色の固形物(０.１０ ｇ、１７％)として得た。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ４.３２(ｄ,２Ｈ,ＣＨ2Ｎ)，６.０ ９(ｔ,１Ｈ,ＮＨ)，６.５６(ｔ,１Ｈ)，６.６２(ｄ,１Ｈ)，６.８２(ｔ,１Ｈ)，
７.００(ｄ,１Ｈ)，７.１８(ｍ,１Ｈ)，７.７９(ｄ,１Ｈ)，８.１６５(ｍ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：１９８[Ｍ]+
【０１９８】 工程Ｂ．(２-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(１１Ｈ-５-オキサ-４,１０-ジ アザジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)-メタノン 無水条件下、触媒量のジメチルホルムアミドを含有する１０ｍＬのジクロロメ
タン中における２-クロロ-４-フルオロ安息香酸(０.３７ｇ、２.１２ミリモル) および塩化オキサリル(０.３０３ｍＬ、２.３ミリモル)の混合物を、ガス発生が
止むまで、室温で攪拌した。次いで、この粗製の酸塩化物溶液を、１５ｍＬのジ
クロロメタン中における工程Ａの６Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾオキサゼ
ピン(０.４５ｇ、２.１２ミリモル)およびトリエチルアミン(０.３５ｍＬ、２. ５ミリモル)の攪拌溶液に数回に分けて加えた。この反応混合物を周囲温度で一 晩攪拌し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて、粗製の
表題化合物をガム質の固形物として得た。これは、そのまま次の工程に用いた。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ５.１(ブロード,２Ｈ,ＣＨ2Ｎ)，６
.９-７.５(ｍ,８Ｈ)，７.９２(ｄ,１Ｈ)，８.２２(ｍ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３５４[Ｍ]+，３１９，１９８，１５７
【０１９９】 工程Ｃ．[２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(１１Ｈ
-５-オキサ-４,１０-ジアザジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)-メタノ
ン 窒素雰囲気下、３-メチルピラゾール(０.１６１ｍＬ、２.０ミリモル)を、５ ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中におけるヘキサン洗浄した水素化カリウム( ０.０８ｇ、２.０ミリモル)のスラリーに加えた。この混合物を、ガス発生が止 むまで、周囲温度で攪拌した。１０ｍＬのジメチルホルムアミド中における工程
Ｂの２-クロロ-４-フルオロ-フェニル-(１１Ｈ-５-ヘキサ-４,１０-ジアザジベ ンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)-メタノン(０.７９ｇ、２.１４ミリモル
)の溶液を加えた。この混合物を１３０℃で３.５時間加熱し、冷却し、酢酸エチ
ルと食塩水とに分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下で濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ・メルク-
６０上、ジクロロメタン-酢酸エチルの勾配(１９：１〜９：１)により精製して 、表題化合物を白色の固形物(０.１８ｇ、２１％)として得た。融点２２０〜２ ２２℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ２.２１８(ｓ,３Ｈ,ＣＨ3)，５.１ ０６(ブロード２Ｈ,ＣＨ2Ｎ)，６.３２５(ｄ,１Ｈ)，６.９２７(ｔ,１Ｈ)，７. ０３(ｄ,１Ｈ)，７.２１(ｍ,２Ｈ)，７.２７(ｄ,１Ｈ)，７.４４(ｍ,１Ｈ)，７.
６７(ｄ,１Ｈ)，７.７０(ｓ,１Ｈ)，７.８８(ｄ,１Ｈ)，８.２４(ｍ,１Ｈ)，８.
３９７(ｄ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：４１６[Ｍ]+，２１９
【０２００】 実施例１７ [２-クロロ-４-(３-トリフルオロメチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５
,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メタノン 水素化ナトリウム(油中６０％懸濁液、０.１９５ｇ)をヘキサンで洗浄し、窒 素下で乾燥し、乾燥ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)に再懸濁した。３-トリフ ルオロメチルピラゾール(０.３６４ｇ)を０℃で滴下した。ガス発生が収まった 後、この溶液を室温に戻した。実施例１の工程Ｄの(２-クロロ-４-フルオロフェ
ニル)-(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)
-メタノン(０.７８７ｇ、２.２３ミリモル)を一度に加え、この混合物を(予め１
３０℃に加熱した)油浴中に４.５時間入れた。この混合物を冷却し、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカ・メルク
-６０・フラッシュカラムに吸着させた。ヘキサン-酢酸エチルの勾配(９５：５ 〜３：２)で溶出して、所望の生成物(０.７２７ｇ、６９％)を得た。これは、ヘ
キサン-エタノールから超音波処理によりオフホワイト色の固形物として結晶化 した。融点１８３〜１８５℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ４.１６および５.４５(ｄｄ,２Ｈ, ＣＯＮＣＨ2)，６.５２(ｍ,１Ｈ)，６.７８(ｍ,２Ｈ)，７.０１(ｍ,２Ｈ)，７. ０４(ｍ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ)，７.２６(ｍ,１Ｈ)，７.６１(ｍ,１Ｈ)，７.７ ４-７.８４(２ｍ,２Ｈ)，８.１２(ｍ,１Ｈ)，８.７４(ｍ,１Ｈ,ピラゾールＣＨ)
，９.５８(ｓ,１Ｈ,ＮＨ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：４６９/４７１[Ｍ]+，２７３/２７５，１９６ 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ15ＣｌＦ3Ｎ5Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５８.８０；Ｈ，３.２２；Ｎ，１４.９１ 実測値：Ｃ，５８.６７；Ｈ，３.１４；Ｎ，１４.８３
【０２０１】 実施例１８ [２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５,１１- ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン 工程Ａ．２-クロロ-４-(３-ジメチルアミノプロピン-１-イル)-安息香酸メチ ルエステル 窒素雰囲気下、１００ｍＬのトリエチルアミン中における４-ブロモ-２-クロ ロ安息香酸メチルエステル(２５.１３ｇ、１０１ミリモル)、１-ジメチルアミノ
-２-プロピン(１６ｍＬ、１５０ミリモル)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(II)クロリド(１.０ｇ)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.１５ｇ)の混合物を６０℃
で２時間加熱した。冷却した反応混合物をソルカ・フロック(Solka floc)に通し
て濾過し、濾過物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルと希チオ硫酸ナト
リウム水溶液とに分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。この暗色溶液をメルク-６０シリカゲルのプラグに通して濾過し、濾液 を減圧下で濃縮して、表題化合物(２３.８ｇ、９５％)を橙色の油状物として得 た。これは、そのまま次の工程に用いた。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、３００ＭＨｚ)：δ２.２５(ｄ,６Ｈ,ＮＣＨ3)，３.４ ７５(ｓ,２Ｈ,ＣＣＨ2Ｎ)，３.８４(ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ3)，７.５(ｄｄ,１Ｈ)，７.
６２(ｓ,１Ｈ)，７.８(ｄ,１Ｈ)
【０２０２】 工程Ｂ．２-クロロ-４-(３-ジメチルアミノ-２-プロペン-１-イル)-安息香酸 メチルエステル 窒素雰囲気下、精製したｍ-クロロ安息香酸(１６.０ｇ、９３ミリモル)を、−
１０℃で、２００ｍＬのジクロロメタン中における工程Ａの２-クロロ-４-(３- ジメチルアミノプロピン-１-イル)-安息香酸メチルエステル(２３.５ｇ、９３. ４ミリモル)の攪拌溶液に数回に分けて加えた。添加が完了した後、この溶液を 低温で３０分間攪拌した後、ジクロロメタン-メタノール(９：１、ｖ/ｖ)で詰め
た塩基性アルミナ(４００ｇ、ブロックマン活性度Ｉ)のカラムに通して濾過した
。中間体Ｎ-オキシドは、上記溶媒系で溶出させた。次いで、この混合物が決し て蒸発乾固しないように注意しながら、室温またはそれ以下で蒸発することによ
り、ジクロロメタンを注意深くメタノールで置き換えた。このメタノール溶液を
６０℃で一晩加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣をフラシュクロマトグラフィ
ー(メルク-６０・シリカゲル上、ヘキサン-酢酸エチル(１：１))により精製して
、１２.１ｇのわずかに不純な生成物を得た。ジエチルエーテルと共に摩砕して 、純粋な表題化合物(６.１５ｇ、４８％)を橙色の固形物として得た。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、３００ＭＨｚ)：δ２.９８(ｓ,３Ｈ,ＮＣＨ3)，３.２(
ｓ,３Ｈ,ＮＣＨ3)，３.８３(ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ3)，５.８５(ｄ,１Ｈ,ビニルＨ)， ７.７５-８.０(ｍ,４Ｈ,ビニルＨ＋ＡｒＨ)
【０２０３】 工程Ｃ．２-クロロ-４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-安息香酸メチルエステル １５ｍＬの氷酢酸中における工程Ｂの２-クロロ-４-(３-ジメチルアミノ-２- プロペン-１-イル)-安息香酸メチルエステル(６.１３ｇ、２２.９ミリモル)およ
び無水ヒドラジン(１.４４ｍＬ、４５.８ミリモル)の溶液を９０℃で３０分間加
熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した
。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、
残渣の固形物をジエチルエーテル-ヘキサンと共に摩砕して、表題化合物(５.１ ｇ、９４％)を橙色の固形物として得た。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、３００ＭＨｚ)：δ３.８５(ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ3)，６.９(
ｄ,１Ｈ)，７.９(ｍ,３Ｈ)，８.０(ｄ,１Ｈ)，１３.１５(ブロード,１Ｈ,ＮＨ)
【０２０４】 工程Ｄ．２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-安息香酸メチ ルエステル 窒素雰囲気下、５０ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中における工程Ｃの２- クロロ-４-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-安息香酸メチルエステル(５.０ｇ、２１
.１ミリモル)の溶液を５ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中におけるヘキサン洗
浄した水素化ナトリウム(０.５１ｇ、２１.１ミリモル)の攪拌混合物に滴下した
。この混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、ヨウ化メチル(２.７ｍＬ、４２.２ ミリモル)を得られた溶液に加え、室温で一晩攪拌し続けた。この反応混合物を 水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、４.８ｇの橙色油状物を得た。こ の粗製物をフラシュクロマトグラフィー(シリカゲル・メルク-６０、ヘキサン- 酢酸エチル(４：１))に付して、２.９ｇ(５５％)の所望の１-メチルピラゾール 位置異性体を得た。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、３００ＭＨｚ)：δ３.８４(ｓ,３Ｈ,ＣＨ3)，３.９(ｓ
,３Ｈ,ＣＨ3)，６.８７５(ｄ,１Ｈ)，７.８(ｄ,１Ｈ)，７.８５(ｓ,２Ｈ)，７. ９５(ｓ,１Ｈ)
【０２０５】 工程Ｅ．２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-安息香酸 ５ｍＬの２.５Ｎ水酸化ナトリウムを含有する２０ｍＬのメタノール中におけ る工程Ｄの２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-安息香酸メチ ルエステル(２.９ｇ、１１.６ミリモル)の溶液を周囲温度で一晩攪拌した。さら
に２.０ｍＬの２.５Ｎ水酸化ナトリウムを加え、この溶液を穏やかに３０分間加
熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性とした
。沈殿を採取し、充分に乾燥して、２.５５ｇ(９３％)の表題化合物を得た。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、３００ＭＨｚ)：δ３.９(ｓ,３Ｈ,ＮＣＨ3)，６.８５(
ｄ,１Ｈ)，７.８２(ｍ,３Ｈ)，７.９５(ｓ,１Ｈ)，１３.３(ブロード,１Ｈ,ＣＯ
ＯＨ)
【０２０６】 工程Ｆ．[２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-( ５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタ
ノン 無水条件下、７５ｍＬのジクロロメタン中における工程Ｅの２-クロロ-４-(１
-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-安息香酸(２.１ｇ、８.８８ミリモル)およ びトリエチルアミン(１.３ｍＬ、９.２ミリモル)の溶液を、２,４,６-トリクロ ロベンゾイルクロリド(１.４８ｍＬ、９.２ミリモル)で一度に処理し、周囲温度
で２時間攪拌した。この溶液に、実施例１の工程Ｂの６,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピ
リド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(１.７４ｇ、８.９ミリモル)を加えた 後、４-ジメチルアミノピリジン(１.１ｇ、８.９ミリモル)を加え、１８時間攪 拌し続けた。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で順次洗浄し
た。硫酸ナトリウムで乾燥した後、この溶液を少量に濃縮し、シリカ・メルク- ６０に吸着させた。酢酸エチル-ヘキサンの勾配(４：３〜２：１)で溶出して、 純粋な表題化合物をシロップ状物として得た。これはジエチルエーテルから結晶
化した。白色の固形物(０.７８ｇ、回収した原料に基づく収率２３％)は、１９ ６〜１９７℃で溶融した。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ３.８３１(ｓ,３Ｈ,ＮＣＨ3)，４. １３(ｄ,１Ｈ)，５.４３(ｄ,１Ｈ)，６.４９７(ｔ,１Ｈ)，６.７１(ｄ,１Ｈ)， ６.７６(ｍ,２Ｈ)，６.９７(ｔ,１Ｈ)，７.２４(ｄ,１Ｈ)，７.６(ｍ,３Ｈ)，７
.７０５(ｄ,１Ｈ)，８.１０(ｄｄ,１Ｈ)，９.５４４(ｓ,１Ｈ,ＮＨ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：４１５/４１７[Ｍ]+，２１９/２２１ 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ18ＣｌＮ5Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６６.４２；Ｈ，４.３６；Ｎ，１６.８４ 実測値：Ｃ，６６.２０；Ｈ，４.４９；Ｎ，１６.５９
【０２０７】 実施例１９ 無水条件下、触媒量のジメチルホルムアミドを含有する２０ｍＬのジクロロメ
タン中における実施例１８の工程Ｅの２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾー ル-３-イル)-安息香酸(１.９ｇ、８.０５ミリモル)および塩化オキサリル(０.７
９ｍＬ、９.０ミリモル)の混合物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ
、固形の酸塩化物を５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、実施例１の工程Ｂ
の６,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(１.５９ ｇ、８.０５ミリモル)および炭酸カリウム(１.２５ｇ、９.０ミリモル)の混合物
に直接加えた。周囲温度で２時間攪拌した後、この反応混合物を酢酸エチルと水
とに分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、少量に
濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ・メルク-６０上、酢酸
エチル-ヘキサンの勾配(４：３〜２：１))に付して、生成物をシロップとして得
た。これは、ジエチルエーテルから白色の固形物(１.８ｇ、回収した原料に基づ
く収率６１％)として結晶化した。融点１９６〜１９７℃。さらにエタノール-ジ
エチルエーテルから再結晶して、融点の高い同質異形体を得た。示差走査熱量分
析法で測定された融点２０２℃。 ＭＳ(＋ＦＡＢ,ｍ/ｚ)：４１６/４１８(Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析の結果(Ｃ23Ｈ18ＣｌＮ5Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６６.４２；Ｈ，４.３６；Ｎ，１６.８４ 実測値：Ｃ，６６.２０；Ｈ，４.４２；Ｎ，１６.８０
【０２０８】 実施例２０ [２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５-メチル
-５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メ タノン 無水条件下、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中における実施例１９の[２-クロ
ロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３
-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン(０.３８２ｇ、０.９２ミリ
モル)の溶液を、２ｍＬのテトラヒドロフラン中におけるヘキサン洗浄した水素 化ナトリウム(０.０２５ｇ、１.０２ミリモル)の攪拌スラリーに滴下した。ガス
発生が止んだ後、ヨウ化メチル(１ｍＬ)を加え、２時間攪拌し続けた。この反応
混合物を酢酸エチと水とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ ・メルク-６０上、ジクロロメタン-酢酸エチル(２：１))により精製して、表題 化合物(０.１８ｇ、４７％)を得た。ジエチルエーテルから結晶化させて、明る い黄色の固形物(０.１６ｇ)を得た。融点２４９〜２５０℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ３.４９１(ｓ,３Ｈ,ＮＣＨ3)，３. ８３５(ｓ,３Ｈ,ＮＣＨ3)，４.１８(ブロード,１Ｈ)，５.７(ブロード,１Ｈ)， ６.４９７(ｔ,１Ｈ)，６.７２(ｄ,１Ｈ)，６.８８(ｍ,２Ｈ)，７.０８(ｄ,１Ｈ)
，７.１９(ｍ,２Ｈ)，７.２５(ｄ,１Ｈ)，７.６(ｍ,２Ｈ)，７.６９(ｄ,１Ｈ)，
７.７１(ｄ,１Ｈ)，８.２１５(ｄｄ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：４２９/４３１[Ｍ]+，２１９/２２１
【０２０９】 実施例２１ [２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５,１１-ジヒド
ロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メタノン 工程Ａ．２-クロロ-４-(３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-安息香酸メチ ルエステル 無水条件下、５ｍＬのジメチルホルムアミド中におけるヘキサン洗浄した水素
化カリウム(０.４２４ｇ、１０.６ミリモル)の攪拌懸濁液を３-メチルピラゾー ル(０.８５ｍＬ、１０.６ミリモル)で一度に処理した。ガス発生が止んだ後、２
-クロロ-４-フルオロ安息香酸メチルエステル(２.０ｇ、１０.６ミリモル)を上 記透明な溶液に加えた。この混合物を１３０℃で１５分間加熱し、冷却し、酢酸
エチルと食塩水とに分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を除去して、３-メチルおよび５-メチルピラゾール位置異性体の
混合物からなる２.２ｇの黄色油状物を得た。さらに、粗生成物のＮＭＲスペク トル分析により。上記エステルの加水分解から誘導された約２０％の酸を検出し
た。所望の３-メチルピラゾール位置異性体は、実施例２２の５-メチル異性体か
ら、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル・メルク-６０、ジクロロメタン
-ヘキサン(２：１))により分離し、白色の固形物(１.５５ｇ、５６％)として単 離した。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ２.２６４(ｓ,３Ｈ,ＣＣＨ3)，３. ８４５(ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ3)，６.４０(ｄ,１Ｈ)，７.８６５(ｄｄ,１Ｈ)，７.９３
(ｄ,１Ｈ)，８.００(ｓ,１Ｈ)，８.５３５(ｄ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：２５０/２５２[Ｍ]+，２１９
【０２１０】 工程Ｂ．２-クロロ-４-(３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-安息香酸 ６ｍＬの１Ｍ水酸化リチウム水溶液を含有する２０ｍＬのテトラヒドロフラン
中における工程Ａの２-クロロ-４-(３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-安息 香酸メチルエステル(１.４２ｇ、５.６ミリモル)の溶液を周囲温度で一晩攪拌し
た。この反応混合物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸とに分配した。有機層を水、食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて、表題化合物(１.０５
ｇ、７８％)を得た。融点１９２〜１９３℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ２.２６８(ｓ,３Ｈ,ＣＣＨ3)，６. ４０(ｄ,１Ｈ)，７.８４(ｄｄ,１Ｈ)，７.９２(ｄ,１Ｈ)，８.００(ｓ,１Ｈ)， ８.５３(ｄ,１Ｈ)，１３.３２(ブロード,１Ｈ,ＣＯＯＨ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：２３６/２３８[Ｍ]+，２１９ 元素分析の結果(Ｃ11Ｈ9ＣｌＮ2Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，５５.８３；Ｈ，３.８３；Ｎ，１１.８４ 実測値：Ｃ，５５.７９；Ｈ，３.９８；Ｎ，１１.７３
【０２１１】 工程Ｃ．[２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５,１ １-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メタノン 実施例５の工程Ｄの方法において、ジクロロメタン(２０ｍＬ)中における工程
Ｂの２-クロロ-４-(３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-安息香酸(０.９７１ ｇ、４.１ミリモル)、トリエチルアミン(０.５７ｍＬ、４.１ミリモル)、１,３,
５-トリクロロベンゾイルクロリド(０.６３ｍＬ、４.０ミリモル)、実施例１の 工程Ｂの６,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(０
.６７ｇ、３.４ミリモル)および４-ジメチルアミノピリジン(０.４２ｇ、３.４ ミリモル)を用いることにより、実施例１の化合物と同一の化合物を得た。
【０２１２】 実施例２２ ２-クロロ-４-(５-メチル-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)-安息香酸メチルエステ ル 表題化合物は、実施例２１の工程Ａに記載したように調製し、フラッシュクロ
マトグラフィー(シリカ・メルク-６０上、溶離液：ジクロロメタン)により、実 施例２１の３-メチルピラゾール異性体から分離した。それは、白色の固形物(０
.２０ｇ、７.５％)として得た。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ２.４２５(ｓ,３Ｈ,ＣＣＨ3)，３. ８７５(ｓ,３Ｈ,ＯＣＨ3)，６.３３(ｓ,１Ｈ)，７.６５(ｍ,２Ｈ)，７.７９(ｓ,
１Ｈ)，７.９５(ｄ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：２５０/２５２[Ｍ]+，２１９
【０２１３】 実施例２３ (２-クロロ-４-フルオロフェニル)-(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,
５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メタノン テトラヒドロフラン(５ｍＬ)中における実施例１の工程Ｂの６,１１-ジヒドロ
-５Ｈ-ベンゾ[ｂ]ピリド[２,３-ｅ][１,４]ベンゾジアゼピン(０.１００ｇ、０.
５１ミリモル)の溶液に、４-ジメチルアミノピリジン(０.１９０ｇ、1.５５ミリ
モル)を加えた後、２-クロロ-４-フルオロベンゾイルクロリド(０.１００ｍＬ、
０.７６ミリモル)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した後、蒸発乾固した
。残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンとに分配した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、実施例１の工程Ｄに記載した物と同一
の表題化合物を得た。
【０２１４】 実施例２４ [２-クロロ-４-(５-メチル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-フェニル
]-(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メ タノン 工程Ａ．２-クロロ-テレフタラミン酸メチルエステル ジメチルスルホキシド(４０ｍＬ)中における２-クロロ-４-シアノ安息香酸メ チルエステル(１２.４ｇ、６３.４ミリモル)および炭酸カリウム(１.３ｇ、９. ４ミリモル)の混合物を、冷却しながら、３０％過酸化水素(７.６ｍＬ)を滴下し
て処理した。この混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。この溶液を水でクエン
チし、得られた沈殿を濾過により採取した。粗製物をジクロロメタンに溶解し、
シリカゲル・メルク-６０・フラッシュカラムに吸着させた。ジクロロメタン-メ
タノールの勾配(９８：２〜９０：１０)で溶出して、表題化合物(１０ｇ、７４ ％)を白色の固形物として得た。融点１５４〜１５６℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ３.８７(ｓ,３Ｈ)，７.６７(ｓ,１ Ｈ,ＮＨ)，７.８６-７.９１(ｍ,２Ｈ)，８.００-８.０１(ｍ,１Ｈ)，８.２０(ｓ
,１Ｈ,ＮＨ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：２１３[Ｍ]+ 元素分析の結果(Ｃ9Ｈ8ＣｌＮＯ3として)： 計算値：Ｃ，５０.６０；Ｈ，３.７７；Ｎ，６.５６ 実測値：Ｃ，５０.３６；Ｈ，３.６６；Ｎ，６.４４
【０２１５】 工程Ｂ．２-クロロ-Ｎ-(１-ジメチルアミノエチリデン)-テレフタラミン酸メ チルエステル 工程Ａの２-クロロ-テレフタラミン酸メチルエステル(１.０２ｇ、４.８ミリ モル)およびＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(３.５ｍＬ、２３.
９ミリモル)の混合物を、窒素下、９０℃で、３０分間加熱した。この溶液を冷 却し、過剰の試薬を高真空下で除去して、褐色の油状物を得た。これは、そのま
ま次の工程に用いた。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ２.２９(ｓ,３Ｈ)，３.１４(ｓ,３ Ｈ)，３.１６(ｓ,３Ｈ)，３.８７(ｓ,３Ｈ)，７.８３-７.８５(ｍ,１Ｈ)，８.０
０-８.０６(ｍ,２Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：２８２[Ｍ]+
【０２１６】 工程Ｃ．２-クロロ-４-(５-メチル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)- 安息香酸メチルエステル 無水ヒドラジン(０.３０ｍＬ、９.６ミリモル)を、窒素雰囲気下、氷酢酸(６ ｍＬ)中における工程Ｂの中間体(４.８ミリモル)の溶液に、シリンジで加えた。
この反応物を９０℃で３０分間加熱した後、冷却し、減圧下で濃縮して明るい褐
色の固形物を得た。この固形物を水性メタノールに再懸濁し、この溶液を飽和重
炭酸ナトリウム水溶液で中和した。この混合物をジクロロメタン、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて固形物
を得た。これをエーテルと共に摩砕して、表題生成物(０.８１ｇ、６７％)をオ フホワイト色の固形物として得た。融点１９６〜１９８℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ２.４１(ｓ,３Ｈ)，３.８６(ｓ,３ Ｈ)，７.９０-８.０５(ｍ,３Ｈ)，１３.９４(ｓ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：２５１[Ｍ]+ 元素分析の結果(Ｃ11Ｈ10ＣｌＮ3Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，５２.５０；Ｈ，４.０１；Ｎ，１６.７０ 実測値：Ｃ，５２.６８；Ｈ，３.８３；Ｎ，１６.５０
【０２１７】 工程Ｄ．２-クロロ-４-[１-(４-メトキシ-ベンジル)-５-メチル-１Ｈ-[１,２,
４]トリアゾール-３-イル]-安息香酸メチルエステル・ジクロロメタン溶媒和物(
０.０３) 窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(油中６０％懸濁液、０.３０ｇ、７.５ミリ モル)をヘキサンで洗浄し、乾燥ジメチルホルムアミド(２０ｍＬ)に再懸濁した 。工程Ｃのトリアゾール中間体(１.３６ｇ、５ミリモル)を加え、この混合物を １時間攪拌した。ｐ-メトキシベンジルクロリド(０.７５ｍＬ、５.５ミリモル) を加え、３時間攪拌した後、この反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を
ジクロロメタンに溶解し、シリカ・メルク-６０・フラッシュカラムに吸着させ た。ジクロロメタン中における３％酢酸エチルで溶出して、表題生成物(１.２３
ｇ、６６.２％)を白色の固形物として得た。融点１０２〜１０４℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ２.４８(ｓ,３Ｈ)，３.７２(ｓ,３ Ｈ)，３.８６(ｓ,３Ｈ)，５.３５(ｓ,２Ｈ)，６.９０-６.９２(ｍ,２Ｈ)，７.２
３-７.２５(ｍ,２Ｈ)，７.８９-８.０２(ｍ,３Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３７１[Ｍ]+ 元素分析の結果(Ｃ19Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ3＋０.０３ＣＨ2Ｃｌ2として)： 計算値：Ｃ，６１.０５；Ｈ，４.８６；Ｎ，１１.２２ 実測値：Ｃ，６０.８３；Ｈ，４.９６；Ｎ，１１.１８
【０２１８】 工程Ｅ．２-クロロ-４-[１-(４-メトキシ-ベンジル)-５-メチル-１Ｈ-[１,２,
４]トリアゾール-３-イル]-安息香酸・水和物(０.０１)・酢酸エチル溶媒和物( ０.０４) メタノール(１５ｍＬ)中における工程Ｄのエステル中間体(１.６ｇ、４.３ミ リモル)の溶液を、窒素雰囲気下、２.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(３.５ｍＬ、
８.８ミリモル)で処理した。この混合物を２時間還流し、冷却し、減圧下で濃縮
した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性と した。沈殿を濾過により採取して、表題化合物(１.２５ｇ、８１.２％)を白色の
固形物として得た。融点１５４〜１５６℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ２.４７(ｓ,３Ｈ)，３.７２(ｓ,３ Ｈ)，５.３４(ｓ,２Ｈ)，６.９０-６.９３(ｍ,２Ｈ)，７.２３-７.２５(ｍ,２Ｈ
)，７.８７-７.９９(ｍ,３Ｈ)，１３.４０(ｓ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３５７[Ｍ]+ 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ3＋０.０１Ｈ2Ｏ＋０.０４Ｃ4Ｈ8Ｏ2とし て)： 計算値：Ｃ，６０.０７；Ｈ，４.５９；Ｎ，１１.５７ 実測値：Ｃ，５９.７５；Ｈ，４.４１；Ｎ，１１.４３
【０２１９】 工程Ｆ．２-クロロ-４-[１-(４-メトキシ-ベンジル)-５-メチル-１Ｈ-[１,２,
４]トリアゾール-３-イル]-ベンゾイルクロリド 数滴のジメチルホルムアミドを含有するジクロロメタン中における工程Ｅの酸
(１ｇ、２.８ミリモル)の懸濁液を、窒素下、塩化オキサリル(０.３０ｍＬ、３.
４ミリモル)を滴下して処理した。ガス発生が収まった後、この反応混合物をさ らに１５分間還流した後、減圧下で蒸発乾固して、表題化合物を得た。これは、
そのまま次の工程に用いた。
【０２２０】 工程Ｇ．{２-クロロ-４-[１-(４-メトキシ-ベンジル)-５-メチル-１Ｈ-[１,２
,４]トリアゾール-３-イル]-フェニル}-(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][ １,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メタノン・ジクロロメタン溶媒和物(０.０６
) 窒素下、ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中における実施例１の工程Ｂの６, １１-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(０.５５ｇ、２
.８ミリモル)の溶液に、固形の炭酸カリウム(０.３９ｇ、２.８ミリモル)を加え
た。この混合物を、ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中における工程Ｆの粗製の
酸塩化物(２.８ミリモル)の溶液を滴下して処理した。室温で９０分間攪拌した 後、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ
、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し
た。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカ・メルク-６０のカラムに吸着させ た。極性の低い不純物は、酢酸エチル-へキサン(１：１)で溶出させた。さらに ジクロロメタン中における２％メタノールで溶出して、表題化合物を白色の固形
物(０.５７ｇ、３８％)として得た。融点２１８〜２２１℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ２.４２(ｓ,３Ｈ)，３.７１(ｓ,３ Ｈ)，４.１４および５.４４(ｄｄ,２Ｈ)，５.２９(ｓ,２Ｈ)，６.４９(ｍ,１Ｈ)
，６.７４-６.８０(ｍ,２Ｈ)，６.８８-６.９９(ｍ,３Ｈ)，７.１８-７.２６(ｍ
,４Ｈ)，７.６０(ｍ,１Ｈ)，７.６５-７.７５(ｍ,２Ｈ,ＡｒＨ)，８.１１(ｍ,１
Ｈ)，９.５５(ｓ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＳＩ,ｍ/ｚ)：５３７[Ｍ＋Ｈ]+ 元素分析の結果(Ｃ30Ｈ25ＣｌＯ2＋０.０６ＣＨ2Ｃｌ2として)： 計算値：Ｃ，６６.６０；Ｈ，４.６７；Ｎ，１５.５０ 実測値：Ｃ，６６.２４；Ｈ，４.８５；Ｎ，１５.２３
【０２２１】 工程Ｈ．[２-クロロ-４-(５-メチル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-
フェニル]-(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６- イル)-メタノン トリフルオロ酢酸(１５ｍＬ)中における工程Ｇのトリアゾール中間体(０.５４
ｇ、１.０１ミリモル)の溶液を窒素雰囲気下で７日間加熱還流した。この混合物
を冷却し、トリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。残渣を水に溶解し、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、淡黄色の固形物を得た。この残渣を
酢酸エチル-メタノールに溶解し、シリカ・メルク-６０・フラッシュカラムに吸
着させた。溶媒の勾配(１００％酢酸エチル〜酢酸エチル中における５％メタノ ール)で溶出して、表題化合物を白色の固形物(０.２３ｇ、５４.６％)として得 た。融点＞２７０℃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6、４００ＭＨｚ)：δ２.３６(ｓ,３Ｈ)，４.１５および ５.４５(ｄｄ,２Ｈ,ＣＯＮＣＨ2)，６.５０(ｍ,１Ｈ)，６.７５-６.８０(ｍ,２ Ｈ)，６.９８(ｍ,１Ｈ)，７.１９-７.２７(ｍ,２Ｈ)，７.６０(ｍ,１Ｈ)，７.７
０-７.７９(ｍ,２Ｈ)，８.１１(ｍ,１Ｈ)，９.５４(ｓ,１Ｈ)，１３.７８(ｓ,１
Ｈ) ＭＳ(＋ＦＡＢ,ｍ/ｚ)：４１７[Ｍ＋Ｈ]+ 元素分析の結果(Ｃ22Ｈ17ＣｌＮ6Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６３.３９；Ｈ，４.１１；Ｎ，２０.１６ 実測値：Ｃ，６３.１４；Ｈ，４.１３；Ｎ，１９.９０
【０２２２】 実施例２５ [２-ブロモ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(１１Ｈ-５-オキ
サ-４,１０-ジアザジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)-メタノン 表題化合物は、実施例１６の工程Ａの６Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾオ
キサゼピンを実施例３の工程Ａの２-ブロモ-４-フルオロベンゾイルクロリドと 反応させることにより、実施例１６の２-クロロ類似体の方法に類似した方法で 調製すればよい。引き続いて、実施例１６の工程Ｃの方法に類似した方法で、中
間体(２-ブロモ-４-フルオロ-フェニル)-(１１Ｈ-５-オキサ-４,１０-ジアザジ ベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)-メタノンを３-メチルピラゾールのナ
トリウム塩と反応させて、表題化合物を得る。
【０２２３】 実施例２６ [４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル]-(１
１Ｈ-５-オキサ-４,１０-ジアザジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)-メ
タノン 表題化合物は、実施例１６の工程Ａの６Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾオ
キサゼピンを実施例４の工程Ａの２-トリフルオロメチル-４-フルオロベンゾイ ルクロリドと反応させることにより、実施例１６の２-クロロ類似体の方法に類 似した方法で調製すればよい。引き続いて、実施例１６の工程Ｃの方法に類似し
た方法で、中間体(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-(１１Ｈ-５-
オキサ-４,１０-ジアザジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)-メタノンを
３-メチルピラゾールのナトリウム塩と反応させて、表題化合物を得る。
【０２２４】 実施例２７ [２-フルオロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(１１Ｈ-５-オ
キサ-４,１０-ジアザジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)-メタノン 表題化合物は、実施例１６の工程Ａの６Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾオ
キサゼピンを実施例９の工程Ａの２,４-ジフルオロベンゾイルクロリドと反応さ
せることにより、実施例１６の２-クロロ類似体の方法に類似した方法で調製す ればよい。引き続いて、実施例１６の工程Ｃの方法に類似した方法で、中間体( ２,４-ジフルオロ-フェニル)-(１１Ｈ-５-オキサ-４,１０-ジアザジベンゾ[ａ, ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)-メタノンを３-メチルピラゾールのナトリウム塩
と反応させて、表題化合物を得る。
【０２２５】 実施例２８ [２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(１１Ｈ-５
-オキサ-４,１０-ジアザジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)-メタノン 表題化合物は、実施例１９の中間体２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾー ル-３-イル)-ベンゾイルクロリドを実施例１６の工程Ａの６Ｈ-ピリド[２,３-ｂ
][１,５]ベンゾオキサゼピンと反応させることにより、実施例１９のピラゾール
類似体の方法に類似した方法で調製すればよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 498/04 １１６ Ｃ０７Ｄ 498/04 １１６ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジェイ・スコット・シャムスキー アメリカ合衆国08512ニュージャージー州 クランベリー、ナンバー81・サウス、プリ ンストン・アームズ・アパートメンツ (72)発明者 ロバート・ジョン・ステファン アメリカ合衆国19047ペンシルベニア州ラ ングホーン、ウィートシーフ・レイン263 番 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB14 BB15 CC09 DD02 DD03 EE02 HH01 HH02 HH04 HH05 JJ02 KK01 KK02 KK03 KK04 KK09 LL02 LL03 LL05 PP11 PP12 4C072 AA01 BB02 CC02 CC11 EE09 FF07 HH02 HH07 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB11 CB22 MA01 NA14 ZA81 ZA84 ZC41

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｗは、ＯまたはＮＲ6； ＡおよびＢは、独立して、炭素または窒素； Ｒ1は、 【化２】 炭素数２〜７のアルカノイルまたは 【化３】 からなる群から選択される部分； Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素 数３〜７の有枝鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキルまたは炭素数１〜６
    のペルフルオロアルキル； Ｒ4は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル 、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数２〜７のアルコキシアルキル、所望に
    より置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル、または、炭素数２〜７
    のアルカノイル、炭素数３〜７のアルケノイル、炭素数３〜７のシクロアルカノ
    イル、炭素数１〜６のアルカン鎖を有するアリールアルカノイル、および炭素数
    ７〜１３のアロイルもしくはヘテロアロイルからなる群から選択されるアシル置
    換基； Ｒ6は、水素、炭素数２〜６のアシル、炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭 素数３〜７の有枝鎖アルキル； ＸおよびＹは、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７
    の有枝鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数２〜７のアルコキシ
    アルキル、ハロゲン、炭素数１〜６の直鎖もしくは有枝鎖アルコキシ、ヒドロキ
    シ、ＣＦ3、または炭素数２〜６のペルフルオロアルキル； Ｚは、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル
    、炭素数３〜７のシクロアルキル、ハロゲン、炭素数２〜７のアルコキシアルキ
    ル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、またはＣＨ2ＮＲ7Ｒ8； Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜
    ７の有枝鎖アルキル、アリールまたはアリールアルキル；あるいは、上記窒素と
    一緒になって、それらは、所望により１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子
    を含有していてもよい５または６員環を形成する； Ｒ9は、独立して、水素、シリル含有基または炭素数１〜６の低級アルキル； Ｒ10は、炭素数１〜６の直鎖アルキル］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ7およびＲ8が一緒になって、 【化４】 からなる群から選択される５または６員環である請求項１記載の化合物またはそ
    の医薬上許容される塩。
  3. 【請求項３】 式(Ｉａ)： 【化５】 ［式中、Ｒ1は、炭素数２〜７のアルカノイルまたは 【化６】 から選択される基； Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素 数３〜７の有枝鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキルまたは炭素数１〜６
    のペルフルオロアルキル； Ｒ4は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル 、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数２〜７のアルコキシアルキル、所望に
    より置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル、または、炭素数２〜７
    のアルカノイル、炭素数３〜７のアルケノイル、炭素数３〜７のシクロアルカノ
    イル、所望により１もしくは２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていて
    もよい炭素数７〜１２のアロイルもしくはヘテロアロイル、および炭素数１〜６
    のアリールアルカノイルからなる群から選択されるアシル置換基； Ｒ6は、水素、炭素数２〜６のアシル、炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭 素数３〜７の有枝鎖アルキル； ＸおよびＹは、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル炭素数３〜７の
    有枝鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数２〜７のアルコキシア
    ルキル、ハロゲン(塩素、臭素、フッ素およびヨウ素など)、炭素数１〜６の直鎖
    もしくは有枝鎖アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＦ3、または炭素数２〜６のペルフ ルオロアルキル； Ｚは、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル
    、炭素鎖３〜７のシクロアルキル、ハロゲン、炭素数２〜７のアルコキシアルキ
    ル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、またはＣＨ2ＮＲ7Ｒ8； Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭素数
    ３〜７の有枝鎖アルキル；あるいは、上記窒素と一緒になって、それらは、所望
    により１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または
    ６員環を形成する； Ｒ10は、炭素数１〜６の直鎖アルキル］ から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ7およびＲ8が一緒になって、 【化７】 からなる群から選択される５または６員環である請求項３記載の化合物またはそ
    の医薬上許容される塩。
  5. 【請求項５】 式(Ｉｂ)： 【化８】 ［式中、Ｒ1は、炭素数２〜７のアルカノイルまたは 【化９】 から選択される基； Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素 数３〜７の有枝鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキルまたは炭素数１〜６
    のペルフルオロアルキル； Ｒ4は、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル 、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数２〜７のアルコキシアルキル、所望に
    より置換されていてもよい炭素数７〜１２のアラルキル、または、炭素数２〜７
    のアルカノイル、炭素数３〜７のアルケノイル、炭素数３〜７のシクロアルカノ
    イル、所望により１もしくは２個の炭素数１〜６のアルキル基で置換されていて
    もよい炭素数７〜１２のアロイルもしくはヘテロアロイル、および炭素数１〜６
    のアリールアルカノイルからなる群から選択されるアシル置換基； Ｒ6は、水素、炭素数２〜６のアシル、炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭 素数３〜７の有枝鎖アルキル； ＸおよびＹは、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜７
    の有枝鎖アルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数２〜７のアルコキシ
    アルキル、ハロゲン(塩素、臭素、フッ素およびヨウ素など)、炭素数１〜６の直
    鎖または有枝鎖アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＦ3、または炭素数２〜６のペルフ ルオロアルキル； Ｚは、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜７の有枝鎖アルキル
    、炭素鎖３〜７のシクロアルキル、ハロゲン、炭素数２〜７のアルコキシアルキ
    ル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、またはＣＨ2ＮＲ7Ｒ8； Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭素数
    ３〜７の有枝鎖アルキル；あるいは、上記窒素と一緒になって、それらは、所望
    により１個またはそれ以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５または
    ６員環を形成する； Ｒ10は、炭素数１〜６の直鎖アルキル］ から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ7およびＲ8が一緒になって、 【化１０】 からなる群から選択される５または６員環である請求項５記載の化合物またはそ
    の医薬上許容される塩。
  7. 【請求項７】 [２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]
    -(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メタ
    ノン、 [２-クロロ-４-(５-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５,１１-ジヒド
    ロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メタノン、 [２-ブロモ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５,１１-ジヒド
    ロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン、 (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-(４
    -フルオロ-２-トリフルオロメチル-フェニル)-メタノン、 (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-[４
    -(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル]-メタノン
    、 (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-[４
    -(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル]-メタノン
    ・メタンスルホン酸塩(１：１)、 (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-[４
    -(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル]-メタノン
    ・塩酸塩(１：１)、 ４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-安息香酸メチル
    エステル、 ４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-安息香酸または
    その医薬上許容される塩、 (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-[
    ４-(５-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル]-メタノ
    ン、 (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-[２
    -トリフルオロメチル-４-(３-トリフルオロメチル-ピラゾール-１-イル)-フェニ
    ル]-メタノン、 (５-メチル-５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１
    ０-イル)-[４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニ
    ル]-メタノン、 (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-[
    ２-フルオロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-メタノン、 (２,４-ジフルオロ-フェニル)-(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５] ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン、 (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-[
    ４-フルオロ-２-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-メタノン、 [２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５-メチル-５, １１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノ ン、 (２-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-(５-メチル-５,１１-ジヒドロ-ピリド[２
    ,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン、 (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-[
    ２-メチル-５-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-メタノン、 (５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-(５
    -フルオロ-２-メチル-フェニル)-メタノン、 [４-(３-tert-ブチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル
    ]-(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)- メタノン、 [２-クロロ-４-(３-トリフルオロメチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５
    ,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メタノン
    、 [２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５,１１- ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メタノン、 [２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(５-メチル
    -５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-メ タノン、 ６,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド-[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-５-オン
    、 [２-クロロ-４-(５-メチル-１Ｈ-[１,２,４]トリアゾール-３-イル)-フェニル
    ]-(５,１１-ジヒドロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メ タノン、 [２-クロロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(５,１１-ジヒド
    ロ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-イル)-メタノン、 [２-ブロモ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(１１Ｈ-５-オキ
    サ-４,１０-ジアザジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)-メタノン、 [４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-２-トリフルオロメチル-フェニル]-(１
    １Ｈ-５-オキサ-４,１０-ジアザジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)-メ
    タノン、 [２-フルオロ-４-(３-メチル-ピラゾール-１-イル)-フェニル]-(１１Ｈ-５-オ
    キサ-４,１０-ジアザジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)-メタノンまた
    は [２-クロロ-４-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-フェニル]-(１１Ｈ-５
    -オキサ-４,１０-ジアザジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)-メタノン である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 バソプレシンアゴニスト活性により改善または軽減される哺
    乳動物の疾患を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、医薬上有
    効量の請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩
    、エステルもしくはプロドラッグ形態および適当な医薬用担体を投与することか
    らなる方法。
  9. 【請求項９】 バソプレシンアゴニスト活性により改善または軽減される疾
    患が、尿崩症、夜尿症、夜間多尿症、尿失禁、出血および凝固障害、ならびに排
    尿を一時的に遅らせることができない状態からなる群から選択される請求項８記
    載の方法。
  10. 【請求項１０】 バソプレシンアゴニスト活性により改善または軽減される
    哺乳動物の疾患を治療するのに有用な医薬組成物であって、医薬上許容される担
    体と組み合わせた医薬上有効量の請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物を含
    有する医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 バソプレシンアゴニスト活性により改善または軽減される
    哺乳動物の疾患が、尿崩症、夜尿症、夜間多尿症、尿失禁、出血および凝固障害
    、ならびに排尿を一時的に遅らせることができない状態からなる群から選択され
    る請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 医薬品としての請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物
    の使用。
  13. 【請求項１３】 尿崩症、夜尿症、夜間多尿症、尿失禁、出血および凝固障
    害、または排尿を一時的に遅らせることができない状態を治療するための医薬品
    の製造における請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 式Ｉで示される化合物の製造方法であって、 ａ）式： 【化１１】 ［式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々、請求項１と同意義］ で示される化合物を式Ｒ1-Ｈ［式中、Ｒ1は請求項１に定義される基ａ、ｂ、ｃ 、ｄ、ｌ、ｎおよびｏから選択されるヘテロ環部分］で示される適当な化合物と
    反応させて、式Ｉ［式中、Ｒ1は請求項１に定義される基ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｌ、 ｎおよびｏから選択されるヘテロ環部分］で示される所望の化合物を得ること； ｂ）式： 【化１２】 ［式中、Ｗ、ＸおよびＺは、各々、請求項１と同意義］ で示される化合物を式９： 【化１３】 ［式中、ＡおよびＢは請求項１と同意義、Ｊはアシル化部分、Ｒ1は請求項１に 定義される基ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｌ、ｎおよびｏから選択されるヘテロ環部分］ で示されるアシル化剤と反応させて、式Ｉ［式中、Ｒ1は請求項１に定義される 基ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｌ、ｎおよびｏから選択されるヘテロ環部分］で示される所
    望の化合物を得ること； ｃ）式： 【化１４】 ［式中、Ｗは酸素またはＮＨ、ＸおよびＺは請求項１と同意義］ で示される化合物を式： 【化１５】 ［式中、ＡおよびＢは共に炭素、Ｊはアシル化部分、Ｒ1は請求項１に定義され る基ｇ、ｆおよびｈから選択されるヘテロ環部分］ で示される化合物と反応させて、式Ｉ［式中、Ｗは酸素またはＮＨ、ＡおよびＢ
    は共に炭素、Ｒ1は請求項１に定義される基ｇ、ｆおよびｈから選択されるヘテ ロ環部分］で示される化合物を得ること； ｄ）式４０： 【化１６】 ［式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＺおよびＲ2は、各々、請求項１と同意義］ で示される化合物をヒドロキシルアミンまたは式Ｒ4-ＮＨＮＨ2［式中、Ｒ4は請
    求項１と同意義]で示される適当な置換ヒドラジンと反応させて、式Ｉ［式中、 Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々、請求項１と同意義、Ｒ1は請求項１に定 義される基ｆ、ｇおよびｊから選択されるヘテロ環部分］で示される所望の化合
    物を得ること； ｅ）式４８： 【化１７】 ［式中、Ｗは酸素またはＮＨ、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々、請求項１と同
    意義］ で示される化合物をヒドロキシルアミンまたは式Ｒ4-ＮＨＮＨ2［式中、Ｒ4は請
    求項１と同意義]で示される適当な置換ヒドラジンと反応させて、式Ｉ［式中、 Ｗは酸素またはＮＨ、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々、請求項１と同意義、Ｒ 1 は請求項１に定義される基ｅ、ｉおよびｋから選択されるヘテロ環部分］で示 される所望の化合物を得ること； ｆ）式： 【化１８】 ［式中、Ｗは酸素またはＮＨ、ＸおよびＺは、各々、請求項１と同意義］ で示される化合物を式： 【化１９】 ［式中、Ｊはアシル化部分、Ｒ1は請求項１に定義される基ｅおよびｉから選択 されるヘテロ環部分、Ｒ4は水素以外］ で示される化合物と反応させて、式Ｉ［式中、Ｗは酸素またはＮＨ、Ｒ1は請求 項１に定義される基ｅおよびｉから選択されるヘテロ環部分、Ｒ4は水素以外］ で示される化合物を得ること； ｇ）式Ｉ［式中、Ｗは酸素またはＮＨ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ2は、各 々、請求項１と同意義、Ｒ1は請求項１に定義される基ｅおよびｉから選択され るヘテロ環部分、Ｒ4は所望により置換されていてもよいアラルキル基］で示さ れる化合物を式Ｉ［式中、Ｗは酸素またはＮＨ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ2 は、各々、請求項１と同意義、Ｒ1は請求項１に定義される基ｅおよびｉから選 択されるヘテロ環部分、Ｒ4は水素］で示される対応の化合物に変換すること； ｈ）式５４： 【化２０】 ［式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々、請求項１と同意義］ で示される化合物を式１［式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々、請求項
    １と同意義、Ｒ1は請求項１に定義されるヘテロ環部分ｍ］で示される所望の化 合物に変換すること； ｉ）式Ｉ［式中、ＷはＮＲ6、Ｒ6は水素、Ｘ、ＹおよびＺは、各々、請求項１
    と同意義、ＡおよびＢは共にＣ、Ｒ1は請求項１に定義される基ｅ、ｆ、ｇ、ｈ 、ｉ、ｊおよびｋから選択されるヘテロ環部分］で示される化合物をアルキル化
    またはアシル化して、式Ｉ［式中、ＷはＮＲ6、Ｒ6は水素以外］で示される対応
    の化合物を得ること； ｊ）式６３： 【化２１】 ［式中、Ａ、Ｂ、ＸおよびＹは、各々、請求項１と同意義、Ｒ6は水素以外］ で示される化合物を式Ｉ［式中、Ａ、Ｂ、ＸおよびＺは、各々、請求項１と同意
    義、ＷはＮＲ6、Ｒ6は水素以外、Ｒ1は請求項１に定義されるヘテロ環部分ｍ］ で示される対応の化合物に変換すること； ｋ）式６４： 【化２２】 ［式中、Ａ、Ｂ、ＸおよびＺは、各々、請求項１と同意義、Ｒ6は水素以外］ で示される化合物を式Ｉ［式中、Ａ、Ｂ、ＸおよびＺは、各々、請求項１と同意
    義、ＷはＮＲ6、Ｒ6は水素以外、Ｒ1は請求項１に定義される基ｅ、ｉおよびｋ から選択されるヘテロ環部分］で示される対応の化合物に変換すること； ｌ）式１： 【化２３】 ［式中、Ｗ、ＸおよびＺは請求項１と同意義］ で示される化合物を式： 【化２４】 ［式中、Ａ、ＢおよびＹは請求項１と同意義、Ｊはアシル化基、Ｒ10はアルキル
    基］ で示される化合物と反応させて、式Ｉ［式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、ＸおよびＺは、各々
    、請求項１と同意義、Ｒ1はアルカノイル基］で示される化合物を得ること； ｍ）式： 【化２５】 ［式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、ＸおよびＺは、各々、請求項１と同意義］ で示される化合物を式５３： 【化２６】 ［式中、Ｒ9は請求項１と同意義］ で示される化合物と反応させて、式Ｉ［式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、ＸおよびＺは、各々
    、請求項１と同意義、Ｒ1は、 【化２７】 Ｒ9は請求項１と同意義］で示される化合物を得ること；あるいは ｎ）遊離塩基である式Ｉで示される化合物を対応の医薬上許容される塩に変換
    すること； を包含する製造方法。
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