ES2229523T3

ES2229523T3 - Agonistas triciclicos de la vasopresina.

Info

Publication number: ES2229523T3
Application number: ES98937144T
Authority: ES
Inventors: Amedeo Arturo Failli; Jay Scott Shumsky; Robert John Steffan
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1997-07-30
Filing date: 1998-07-24
Publication date: 2005-04-16
Anticipated expiration: 2018-07-24
Also published as: IL133787A0; DK1000059T3; KR20010022397A; CN1272110A; HUP0003394A2; CA2297407A1; WO1999006403A1; DE69826677D1; PT1000059E; NO20000241L; CN1162429C; DE69826677T2; AU8592598A; EP1000059A1; EP1000059B1; BR9811559A; NO20000241D0; HUP0003394A3; NZ502448A; ATE277926T1

Abstract

La invención se refiere a compuestos de fórmula general (I): en la que W es O ó NH, opcionalmente sustituidos, así como a procedimientos y compuestos farmacéuticos que emplean estos compuestos para el tratamiento de trastornos que se pueden curar o alivia mediante la actividad combatiente de la vasopresina, incluyendo diabetes insípidus, eneuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria, trastornos de coagulación y sangrado, o retardo temporal de la micción.

Description

Agonistas tricíclicos de la vasopresina.

La presente invención se refiere a compuestos pirídicos tricíclicos, o sales farmacéuticas de los mismos, que actúan como agonistas de la vasopresina, así como a métodos de tratamiento y composiciones farmacéuticas que utilizan dichos compuestos.

Antecedentes de la invención

La vasopresina (hormona antidiurética, ADH), un nonapéptido que actúa como hormona y neurotransmisor, se sintetiza en los núcleos supraópticos del hipotálamo cerebral y se transporta a través del conducto supraóptico-hipofisario a la hipófisis posterior, donde se almacena. Al detectarse un aumento en la osmolalidad del plasma por los osmorreceptores cerebrales o un descenso en el volumen sanguíneo o en la tensión arterial (detectados por los barorreceptores y los receptores de volumen), la vasopresina se libera en el torrente sanguíneo y activa los receptores V_{1a} en los vasos sanguíneos, provocando vasoconstricción para aumentar la tensión arterial, y los receptores de vasopresina V_{2} de la nefrona del riñón, provocando la reabsorción de agua, y en menor medida, de electrolitos, para aumentar el volumen sanguíneo (Cervoni y Chan, Diuretic Agents, en Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 4ª ed., Wiley, Volumen 8, 398-432, (1993)). La existencia de la vasopresina en la hipófisis se conocía ya desde 1895 (Oliver y Schaefer, J. Physiol. (London), 18, 277-279, (1895)). La determinación de la estructura y la síntesis total de la vasopresina fueron logradas por du Vigneaud y colaboradores en 1954 (du Vigneaud, Gish y Katsoyannis, J. Am. Chem. Soc., 76, 4751-4752, (1954)).

Las acciones de los receptores de vasopresina V_{1a} están mediadas por la ruta del fosfatidilinositol. La activación de los receptores de vasopresina V_{1a} provoca la contracción del músculo liso de los vasos sanguíneos para aumentar la tensión arterial. Las acciones de los receptores de vasopresina V_{2} están mediadas por la activación del sistema de la adenilato-ciclasa y la elevación de los niveles intracelulares de AMPc. La activación de los receptores de vasopresina V_{2} por la vasopresina o por compuestos (peptídicos o no peptídicos) del tipo de la vasopresina aumenta la permeabilidad al agua de los túbulos colectores de la nefrona y permite la reabsorción de una gran cantidad de agua libre. El resultado final es la formación y la excreción de una orina concentrada, con un descenso en el volumen de orina y un aumento en la osmolalidad urinaria.

La vasopresina desempeña un papel fundamental en la conservación de agua por medio de la concentración de la orina en los túbulos colectores del riñón. Los túbulos colectores del riñón son relativamente impermeables al agua en ausencia de vasopresina en los receptores y, por tanto, el líquido hipotónico formado tras la filtración a través de los glomérulos, el paso por el túbulo contorneado proximal, las asas de Henle y los túbulos contorneados distales, será excretado en forma de orina diluida. Sin embargo, durante la deshidratación, pérdida del volumen o hemorragia, la vasopresina se libera desde el cerebro y activa los receptores de vasopresina V_{2} en los túbulos colectores del riñón, haciendo que los túbulos se vuelvan muy permeables al agua; de este modo el agua se reabsorbe y se secreta una orina concentrada. En pacientes y animales con diabetes insípida central o neurogénica, la síntesis de vasopresina en el cerebro es defectuosa y, por consiguiente, no producen vasopresina o producen muy poca, pero sus receptores de vasopresina en los riñones son normales. Dado que no pueden concentrar la orina, pueden producir volúmenes de orina hasta 10 veces superiores a los de los individuos sanos, y son muy sensibles a la acción de la vasopresina y de los agonistas V_{2} de la vasopresina. La vasopresina y la desmopresina, que es un péptido análogo a la vasopresina natural, se están utilizando en pacientes con diabetes insípida central. Los agonistas V_{2} de la vasopresina también son útiles para el tratamiento de enuresis nocturna, nicturia, incontinencia urinaria y retraso temporal de la micción, cuando es deseable.

La vasopresina ejerce, a través de la activación de sus receptores V_{1a}, efectos vasoconstrictores para aumentar la tensión arterial. Un antagonista del receptor de vasopresina V_{1a} contrarrestará este efecto. La vasopresina y los agonistas de la vasopresina liberan el factor VIII y el factor de Von Willebrand, de modo que son útiles para el tratamiento de trastornos hemorrágicos, tales como hemofilia. La vasopresina y los agonistas del tipo de la vasopresina también liberan el activador del plasminógeno de tipo tisular (t-PA) en el torrente sanguíneo, de modo que son útiles para disolver coágulos sanguíneos, como en el caso de pacientes con infarto de miocardio y otros trastornos tromboembólicos (Jackson, "Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water", en Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª ed., Hadman, Limbird, Molinoff, Ruddon y Gilman Eds., McGraw-Hill, Nueva York, pp. 715-731 (1996); Lethagen, Ann. Hematol. 69, 173-180 (1994); Cash et al., Brit. J. Haematol., 27, 363-364 (1974); David, Regulatory Peptides, 45, 311-317 (1993); Burggraaf et al., Cli. Sci., 86, 497-503 (1994)).

Las siguientes referencias de la materia antecedente describen antagonistas peptídicos de la vasopresina: Manning et al., J. Med. Chem., 35, 382 (1992); Manning et al., J. Med. Chem., 35, 3895 (1992); Gavras y Lammek, patente US nº 5.070.187 (1991); Manning y Sawyer, patente US nº 5.055.448 (1991); Ali, patente US nº 4.766.108 (1988); Ruffolo et al., Drug News and Perspectives 4(4), 217 (mayo de 1991). Williams et al., han descrito potentes antagonistas hexapeptídicos de la oxitocina [J. Med. Chem., 35, 3905 (1992)] que presentan también una débil actividad antagonista de la vasopresina en la unión a los receptores V_{1} y V_{2}. Los antagonistas peptídicos de la vasopresina tienen la desventaja de carecer de actividad oral y muchos de estos péptidos son antagonistas no selectivos, ya que también presentan actividad agonista parcial.

Recientemente se han descrito antagonistas no peptídicos de la vasopresina. Albright et al. describen acepinas tricíclicas como antagonistas de la vasopresina y de la oxitocina en la patente US nº 5.516.774 (1996); derivados de tetrahidrobenzodiacepina como antagonistas de la vasopresina se describen en el documento JP 0801460-A (1996); Ogawa et al., describen derivados benzoheterocíclicos como antagonistas de la vasopresina y de la oxitocina, y como agonistas de la vasopresina en WO 9534540-A; Albright et al., describen derivados tricíclicos de benzodiacepinas como antagonistas de la vasopresina en la patente US nº 5.512.563 (1996); y Venkatesan et al., describen derivados tricíclicos de benzodiacepinas como agonistas de la vasopresina y de la oxitocina en la patente US nº 5.521.173 (1996).

Como se ha mencionado anteriormente, la desmopresina (1-desamino-8-D-arginina vasopresina) (Huguenin y Boissonnas, Helv. Chim. Acta, 49, 695 (1966)) es un agonista de la vasopresina. El compuesto es un péptido sintético con biodisponibilidad variable. Una ruta intranasal no se tolera bien, y una formulación oral para la enuresis nocturna requiere una dosis entre 10-20 veces mayor que para la administración intranasal.

Los compuestos de la presente invención son de naturaleza no peptídica y tienen una buena biodisponibilidad oral. Son agonistas selectivos de los receptores de vasopresina V_{2} y no tienen efectos agonistas en el receptor de vasopresina V_{1a}, de modo que no aumentan la tensión arterial. En contraposición, los compuestos de la materia antecedente (excepto algunos en WO 9534540-A) son antagonistas de la vasopresina.

La patente US nº 5.5125.63 describe compuestos tricíclicos que presentan actividad antagonista en los receptores V_{1} y/o V_{2} y presentan actividad antagonista in vivo de la vasopresina.

El documento WO 96/22282 describe benzacepinas tricíclicas que son antagonistas de la vasopresina.

La patente US nº 5.420.270 describe compuestos de dibenzoxacepinas sustituidas como agentes analgésicos para el tratamiento del dolor.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos seleccionados a partir de aquellos de fórmula (I):

1

en los que:

W es O, o NR^{6}

A y B son, independientemente, carbono o nitrógeno;

R^{1} es una fracción seleccionada a partir del grupo:

2

R^{2}, R^{3} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o perfluoroalquilo de 1 a 6 carbonos;

R^{4} es hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, aralquilo opcionalmente sustituido de 7 a 12 átomos de carbono, o un sustituyente acilo seleccionado a partir del grupo formado por alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoílo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalcanoílo de 3 a 7 átomos de carbono, arilalcanoílo que tiene una cadena de alcano de 1 a 6 átomos de carbono, aroílo o heteroaroílo de 7 a 13 átomos de carbono;

R^{6} es hidrógeno, acilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono;

X e Y son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, CF_{3}, o perfluoroalquilo de 2 a 6 carbonos;

Z es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxialquilo de 2 a 7 carbonos, o hidroxialquilo de 1 a 6 carbonos, o CH_{2}NR^{7}R^{8};

R^{7} y R^{8} son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, o arilalquilo; o forman, junto con el nitrógeno, un anillo de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, preferiblemente seleccionados a partir de N, S u O, tal como

3

R^{9} es independientemente, hidrógeno, un grupo que contiene sililo, o un alquilo inferior de 1 a 6 carbonos; y

R^{10} es un alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono;

o una sal, éster o profármaco del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

R^{1} es preferiblemente una fracción seleccionada a partir del:

-: grupo a definido anteriormente en el que dos de R^{2}, R^{3} y R^{5} son hidrógeno y el tercero es un alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono o perfluoroalquilo de 1 a 6 carbonos, más preferiblemente en el que el tercero se selecciona a partir de metilo, t-butilo y trifluorometilo,

-: grupo f definido anteriormente en el que uno de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y el otro es un alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente es metilo,

-: grupo i definido anteriormente en el que R^{4} es hidrógeno y R^{2} es un alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente es metilo.

R^{2}, R^{3} y R^{5} son, cada uno, preferiblemente hidrógeno, un alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono o perfluoroalquilo de 1 a 6 carbonos, más preferiblemente hidrógeno, metilo, t-butilo o trifluorometilo. Son realizaciones preferidas aquellas en las que dos de R^{2}, R^{3} y R^{5} son hidrógeno y el tercero es un alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono o perfluoroalquilo de 1 a 6 carbonos, más preferiblemente en las que el tercero se selecciona a partir de metilo, t-butilo y trifluorometilo.

R^{4} es preferiblemente hidrógeno, un alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente hidrógeno o metilo.

R^{6} es preferiblemente hidrógeno o un alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente hidrógeno o metilo.

X e Y son, cada uno, preferiblemente hidrógeno, halógeno, perfluoroalquilo de 2 a 6 carbonos, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente hidrógeno, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, o metilo. Preferiblemente, por lo menos uno de X e Y es hidrógeno, más preferiblemente X es hidrógeno.

Z es preferiblemente hidrógeno.

R^{7} y R^{8} son, cada uno, preferiblemente hidrógeno o un alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente hidrógeno o metilo.

Dentro del alcance de la presente invención se encuentran grupos subgenéricos de los compuestos mencionados anteriormente, en los que W es O y A, B, X, Y, Z y R^{1}-R^{10} son como se ha definido anteriormente; y W es NR^{6} y A, B, X, Y, Z y R^{1}-R^{10} son como se ha definido anteriormente.

Entre los compuestos más preferidos de la presente invención se encuentran aquellos de Fórmula (Ia) o (Ib):

4

en los que:

R^{1} es una fracción seleccionada a partir del grupo:

6

R^{4} es hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, aralquilo opcionalmente sustituido de 7 a 12 átomos de carbono, o un sustituyente acilo seleccionado a partir del grupo formado por alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoílo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalcanoílo de 3 a 7 átomos de carbono, aroílo o heteroaroílo de 7 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o arilalcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono;

X e Y son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno (incluidos cloro, bromo, flúor y yodo), alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada de 1 a 6 carbonos, hidroxi, CF_{3}, o perfluoroalquilo de 2 a 6 carbonos;

Z es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, halógeno, alcoxialquilo de 2 a 7 carbonos, hidroxialquilo de 1 a 6 carbonos, o CH_{2}NR^{7}R^{8};

R^{7} y R^{8} son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, arilo o arilalquilo; o forman, junto con el nitrógeno, un anillo de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, preferiblemente seleccionados a partir de N, S u O, más preferiblemente seleccionados a partir de N u O, tal como

7

R^{10} es un alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono;

Cuando se utiliza en la presente memoria el término alquilo, como fracción o parte de una fracción, por ejemplo, alcoxi, incluye grupos alquilo de cadena lineal y ramificada por ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y heptilo. Cuando se utiliza en la presente memoria el término cicloalquilo incluye grupos cíclicos saturados e insaturados, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropenilo, ciclobutenos, ciclopentenos, ciclohexenos y cicloheptenos. Son preferidos los grupos cicloalquilo saturados.

Para los compuestos definidos anteriormente y a los que se refiere la presente memoria, a no ser que se especifique otra cosa, los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo y naftilo que pueden estar sustituidos, independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 carbonos, CF_{3}, o fenilo, estando el sustituyente fenilo opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 carbonos, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 carbonos, ó CF_{3}. Los grupos arilo preferidos en la presente memoria son fenilo, bifenilo y naftilo, sustituidos o no sustituidos.

Para los compuestos definidos anteriormente y a los que se refiere la presente memoria, a no ser que se especifique otra cosa, los grupos aroílo incluyen, por ejemplo, benzoílo y naftoílo que pueden estar sustituidos, independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 carbonos, CF_{3} o fenilo, estando el sustituyente fenilo sustituido además opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 carbonos, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 carbonos, o CF_{3}. Los grupos aroílo preferidos en la presente memoria son benzoilo, (fenil)benzoílo y naftoílo, sustituidos o no sustituidos.

Para los compuestos definidos anteriormente y a los que se refiere la presente memoria, a no ser que se especifique otra cosa, heteroaroílo se refiere a un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros unido directamente a un radical carbonilo, y que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo tiofenocarbonilo o piridinacarbonilo. El heteroarilo en la presente memoria puede estar sustituido, independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 carbonos, ó CF_{3}.

Para los compuestos definidos anteriormente y a los que se refiere la presente memoria, a no ser que se especifique otra cosa, arilalcanoílo se refiere a grupos tal como bencilcarbonilo o naftilmetilcarbonilo que contienen un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono unido directamente a un radical carbonilo, en los que el grupo alquilo está terminalmente sustituido por un arilo, y el grupo arilo es como se ha definido anteriormente en la presente memoria.

Para los compuestos definidos anteriormente y a los que se refiere la presente memoria, a no ser que se especifique otra cosa, aralquilo o arilalquilo se refiere a grupos tales como bencilo o naftilmetilo que contienen un residuo alquilo, preferiblemente un residuo alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, lo más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, sustituido terminalmente con un arilo, en los que el grupo arilo es como se ha definido anteriormente en la presente memoria.

Para los compuestos definidos anteriormente y a los que se refiere la presente memoria, a no ser que se especifique otra cosa, deberá entenderse que el término halógeno incluye cloro, bromo, flúor y yodo.

Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen:

[2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona;

[2-cloro-4-(5-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona;

[2-bromo-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metanona;

(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-[4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-metanona;

(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-[4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-metanona, sal 1:1 con ácido metanosulfónico;

(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-[4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-metanona, sal 1:1 con ácido clorhídrico;

(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-[4-(5-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-metanona;

(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-[2-trifluorometil-4-(3-trifluorometilpirazol-1-il)-fenil]-metanona;

(5-metil-5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-[4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-meta-
nona;

(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-[2-fluoro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-metanona;

(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-[4-fluoro-2-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-metanona;

[2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5-metil-5,11-dihidropirido[2,3b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metanona,

(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-[2-metil-5-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-metanona,

[4-(3-ter-butilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metanona,

[2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(11H-5-oxa-4,10-diazadibenzo[a,d]ciclohepten-10-il)-metanona,

[2-cloro-4-(3-trifluorometilpirazol-1-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona,

[2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metanona,

[2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5-metil-5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metanona,

[2-bromo-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(11H-5-oxa-4,10-diazadibenzo[a,d]ciclohepten-10-il)-metanona,

[4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-(11H-5-oxa-4,10-diazadibenzo[a,d]ciclohepten-10-il)-metanona,

[2-fluoro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(11H-5-oxa-4,10-diazadibenzo[a,d]ciclohepten-10-il)-metanona, y

[2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-(11H-5-oxa-4,10-diazadibenzo[a,d]ciclohepten-10-il)-metanona.

Los expertos en la materia apreciarán que algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener, dependiendo de la definición de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, X, Y y Z, uno o más centros asimétricos y pueden dar lugar, por tanto, a isómeros ópticos y diastereómeros. La presente invención incluye dichos isómeros ópticos y diastereoisómeros; así como los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos o resueltos; así como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que poseen la actividad indicada. Pueden obtenerse isómeros ópticos en forma pura mediante procedimientos estándar conocidos por los expertos en la materia. Se entiende asimismo que la presente invención engloba todos los regioisómeros posibles y mezclas de los mismos que poseen la actividad indicada. Dichos regioisómeros pueden obtenerse en forma pura mediante procedimientos estándar de separación conocidos por los expertos en la materia.

Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico son las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, tales como, cítrico, láctico, acético, tartárico, succínico, maleico, malónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico y ácidos aceptables conocidos similares.

Asimismo, según la presente invención se proporciona un método de tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos en los que es deseable la actividad agonista de la vasopresina, que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto o de una composición farmacéutica de la presente invención. Los métodos de tratamiento de la presente invención incluyen los referentes a aquellas enfermedades, afecciones o trastornos donde es deseable la liberación del factor VIII y del factor de Von Willebrand en el sistema circulatorio, la liberación del activador del plasminógeno de tipo tisular (t-PA) en el torrente sanguíneo, o modificar la conservación renal de agua y la concentración de la orina. Dichos métodos de tratamiento incluyen, pero sin limitarse a los mismos, tratamientos para diabetes insípida, enuresis nocturna, nicturia, incontinencia urinaria, trastornos hemorrágicos y de coagulación en los seres humanos o en otros mamíferos.

Los métodos de la presente memoria incluyen la facilitación, en los seres humanos o en otros mamíferos, del retraso temporal en la micción, que puede describirse también como el control o el tratamiento de la incapacidad de retrasar temporalmente la micción, cuando sea deseable. Deberá entenderse que este método incluye tratamientos para facilitar el retraso temporal en la micción que son distintos y que no se incluyen en el tratamiento de los trastornos conocidos como enuresis nocturna y nicturia.

Por tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en combinación o asociación con un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y un portador o excipiente, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

Las composiciones están preferiblemente adaptadas para la administración oral. Sin embargo, pueden adaptarse para otras formas de administración, por ejemplo, administración parenteral en pacientes que sufren insuficiencia cardíaca.

Con el objeto de conseguir una administración uniforme, se prefiere que una composición de la invención esté en forma de dosis unitaria. Formas adecuadas de dosis unitarias incluyen comprimidos, cápsulas y polvos en saquitos o viales. Tales formas de dosis unitarias pueden contener de 0,1 a 1000 mg de un compuesto de la invención y preferiblemente de 2 a 50 mg. Formas de dosis unitarias aún más preferidas contienen de 5 a 25 mg de un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, en un intervalo de dosis de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, o preferiblemente en un intervalo de dosis de 0,1 a 10 mg/kg. Dichas composiciones pueden administrarse de 1 a 6 veces al día, más habitualmente de 1 a 4 veces al día. Las composiciones de la invención pueden formularse con excipientes convencionales, tales como una sustancia de relleno, un disgregante, un aglutinante, un lubricante, un saborizante y similares. Se formulan de manera convencional, por ejemplo, de manera similar a la utilizada en los antihipertensivos, diuréticos y \beta-bloqueantes conocidos.

Asimismo, según la presente invención se proporcionan procedimientos para la fabricación de los compuestos de la presente invención.

Procedimiento de la invención

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse según uno de los procedimientos generales presentados a continuación. Los compuestos de fórmula general (I), en los que W es oxígeno o NR^{6} y R^{6} es hidrógeno, puede prepararse de forma práctica como se muestra en el Esquema I.

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Esquema I

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Así, una piridobenzodiacepina (o benzoxacepina) de fórmula (1) se trata con un haluro de haloaroílo (heterohaloaroílo) sustituido de modo apropiado, preferiblemente un cloruro de fluoroaroílo o cloruro de fluoro(cloro)heteroaroílo de fórmula (2, J=COCI), en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio en un disolvente aprótico polar, tal como dimetilformamida; o una base orgánica, tal como 4-dimetilaminopiridina, en un disolvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano, a temperaturas desde -40ºC a 50ºC, para dar el derivado acilado intermediario (3).

De modo alternativo, la especie acilante puede ser un anhídrido mixto del correspondiente ácido carboxílico, tal como el preparado al tratar dicho ácido con cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo en un disolvente orgánico aprótico tal como diclorometano, según el procedimiento de Inanaga et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 52, 1989 (1979). El tratamiento de dicho anhídrido mixto de fórmula general (2) con una piridobenzodiacepina de fórmula (1) en un disolvente tal como diclorometano y en presencia de una base orgánica tal como 4-dimetilaminopiridina a temperaturas desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, da lugar al derivado acilado intermediario (3) del Esquema I.

Después se trata un compuesto de fórmula (3) con la sal de sodio (potasio o litio) de un heterociclo, sustituido adecuadamente, de fórmula (4, en el que R^{1} es el heterociclo a definido anteriormente) en un disolvente orgánico aprótico tal como dimetilformamida (o tetrahidrofurano) a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, para dar un compuesto de fórmula general (I), en el que W es oxígeno o NH, y A, B, X, Y, Z, R^{2}, R^{3} y R^{5} son como se ha definido anteriormente, R^{6} es hidrógeno y R^{1} es el heterociclo a definido anteriormente e ilustrado a continuación.

9

La condensación del intermediario de fórmula (3) con la sal intermediaria de fórmula (4) da lugar a una proporción variable de regioisómeros de fórmula (I), que se separan utilizando medios como cromatografía y/o cristalización.

Los cloruros de fluoroaroílo y fluoro(cloro)heteroaroílo preferidos de fórmula (2) del Esquema I están disponibles comercialmente o son conocidos en la materia, o pueden prepararse fácilmente por procedimientos análogos a los descritos en la literatura para los compuestos conocidos.

Las sales de sodio (potasio o litio) del heterociclo de fórmula (4, en el que R^{1} es el heterociclo a definido anteriormente) del Esquema I se preparan por tratamiento de dicho heterociclo con una base fuerte tal como hidruro de sodio, potasio, litio, o un alcóxido metálico a temperaturas desde -40ºC hasta la temperatura ambiente, en un disolvente orgánico aprótico tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano.

De modo alternativo, los compuestos de fórmula (I) descritos en el Esquema I pueden prepararse según el procedimiento presentado en el Esquema II.

Esquema II

10

Así, un ácido fluoroaril o fluoro(cloro)heteroarilcarboxílico, sustituido de modo apropiado, de fórmula (5) se esterifica utilizando métodos conocidos en la materia, tales como tratamiento con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en un disolvente alcohólico tal como metanol, en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida; o por condensación con un alcohol tal como metanol, en presencia de un catalizador ácido tal como ácido para-toluenosulfónico a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente.

El éster de fórmula (6) resultante se hace reaccionar con la sal de sodio (potasio o litio) de un heterociclo, sustituido adecuadamente, de fórmula (4, en el que R^{1} es el heterociclo a definido anteriormente) en un disolvente orgánico aprótico polar tal como dimetilformamida a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, para dar un éster intermediario de fórmula general (7). La condensación de (6) con (4) da lugar a una proporción variable de regioisómeros de fórmula general (7), que se separan por medio de cromatografía y/o cristalización.

La hidrólisis subsiguiente del éster intermediario de fórmula (7) con una base acuosa tal como hidróxido de sodio en metanol (o hidróxido de litio en tetrahidrofurano) da lugar al ácido carboxílico de fórmula general (8).

El ácido carboxílico intermediario (8) se convierte después en un agente acilante, preferiblemente un cloruro de ácido o un anhídrido mixto de fórmula general (9), utilizando cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en la presente memoria.

La condensación subsiguiente de la piridobenzodiacepina (o benzoxacepina) de fórmula (1) con el agente acilante intermediario de fórmula (9) según cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en la presente memoria, proporciona los compuestos deseados de fórmula (I) del Esquema I, en los que R^{1} es el heterociclo a definido anteriormente.

Los ácidos fluoroaril o fluoro(cloro)heteroaril-carboxílicos, sustituidos de modo apropiado, de fórmula (5) del Esquema II están disponibles comercialmente o son conocidos en la materia, o pueden preparase fácilmente por procedimientos análogos a los descritos en la literatura para los compuestos conocidos.

De modo alternativo, los ácidos carboxílicos sustituidos de fórmula (8) del Esquema II pueden prepararse según el procedimiento presentado en el Esquema III.

Esquema III

11

Así, un fluoroaril- o fluoro(cloro)heteroaril-nitrilo de fórmula (10) se hace reaccionar con la sal de sodio (potasio o litio) de un heterociclo, sustituido adecuadamente, de fórmula (4, en el que R^{1} es el heterociclo a definido anteriormente) en un disolvente orgánico aprótico polar tal como dimetilformamida, a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, para dar un intermediario de fórmula general (11). La condensación de (10) con el intermediario (4) da lugar a una proporción variable de regioisómeros de fórmula general (11) que se separan por medio de cromatografía y/o cristalización. La hidrólisis del nitrilo intermediario de fórmula (11, donde Y no es CF_{3}) se realiza preferentemente con un ácido inorgánico, tal como ácido sulfúrico diluido, a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 60ºC.

De modo alternativo, la hidrólisis del nitrilo (11) puede realizarse por calentamiento en presencia de una base fuertemente alcalina, tal como hidróxido de sodio en un disolvente alcohólico, tal como etanol, con o sin un catalizador de transferencia de fase tal como cloruro de bencildimetiltetradecilamonio.

El ácido carboxílico resultante de fórmula (8) se convierte después en los compuestos deseados de fórmula (I) del Esquema I (en los que R^{1} es el heterociclo a definido anteriormente) por procedimientos análogos a los descritos previamente en la presente memoria.

Los fluoroaril- o fluoro(cloro)heteroaril-nitrilos, sustituidos de modo apropiado, de fórmula (10) del Esquema III están disponibles comercialmente o son conocidos en la materia, o pueden preparase fácilmente por procedimientos análogos a los descritos en la literatura para los compuestos conocidos.

De modo alternativo, los ácidos carboxílicos sustituidos intermediarios de fórmula (8, en los que R^{1} no es b o d) del Esquema II pueden prepararse según el procedimiento descrito en el Esquema IV mediante el tratamiento secuencial de un nitrilo de fórmula (11, en el que A y B son carbono y R^{1} es la fracción heterociclo a definida anteriormente) con peróxido de hidrógeno básico en dimetilsulfóxido, esencialmente según el procedimiento de Katritzky et al., Synthesis, 949 (1989); seguido por hidrólisis de las amidas resultantes de fórmula (12), preferiblemente por tratamiento con ácido sulfúrico diluido y nitrito de sodio, según el procedimiento de Hales et al, Tetrahedron, 51, 7403 (1995).

Esquema IV

12

Un procedimiento preferido de preparación de los ácidos carboxílicos sustituidos intermediarios de fórmula (8) del Esquema II, en los que R^{1} es una fracción heterocíclica seleccionada a partir del grupo a de heterociclos R^{1} definidos anteriormente, se presenta en el Esquema V.

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Esquema V

13

Así, la diazotización de una anilina, sustituida apropiadamente, de fórmula general (13), seguido por la reducción de la sal de diazonio resultante de fórmula (14) con cloruro de estaño (II) en ácido clorhídrico concentrado, según el procedimiento de Street et al., J. Med. Chem., 36, 1529 (1993), proporciona la sal intermediaria de clorhidrato de hidracina de fórmula (15). La condensación subsiguiente de (15) con un derivado aldehído de fórmula (35, en el que R^{2} y R^{5} son como se ha definido anteriormente, R^{3} es hidrógeno y P es un dialquilacetal) tal como dimetilacetal de acetilacetaldehído, o una cetona (o un derivado de cetona) de fórmula (35, en el que R^{2} y R^{5} son como se ha definido anteriormente, R^{3} no es hidrógeno, y P es O o un cetal) en un disolvente tal como metanol acuoso, a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 100ºC, proporciona, tras la cristalización, el éster deseado intermediario de fórmula (7, en el que R^{1} se selecciona a partir del grupo a de heterociclos definidos anteriormente), que se convierte después en el compuesto de fórmula (I, en el que R^{1} se selecciona a partir del grupo a de heterociclos definidos anteriormente e ilustrados a continuación) como se presenta en el Esquema II anterior.

14

Los compuestos de fórmula general (I), en los que W es NR^{6} y R^{6} es distinto de hidrógeno y R^{1} es el heterociclo a definido anteriormente, pueden prepararse por alquilación o acilación del intermediario de fórmula (3, W=NH) del Esquema I, como se expone en el Esquema VI.

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Esquema VI

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15

Así, el compuesto intermediario de fórmula (3, W= NH) del Esquema I se alquila por tratamiento con una base, tal como hidruro de sodio (o de potasio) y un agente alquilante tal como un haluro de alquilo, preferiblemente un cloruro (bromuro o yoduro) de alquilo en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano a temperaturas desde 0ºC a 80ºC, para dar los compuestos de fórmula (16, en los que A, B, X, Y, Z y R^{6} son como se ha definido anteriormente).

Alternativamente, un compuesto de fórmula (3, W =NH) del Esquema I se acila mediante tratamiento con un haluro de ácido carboxílico o un anhídrido de ácido carboxílico en presencia de una base de amina tal como piridina o trietilamina en un disolvente aprótico tal como diclorometano o sin adición de disolvente cuando se utiliza piridina como base, a temperaturas desde -40ºC hasta la temperatura del ambiente, para dar lugar a compuestos de estructura (16 en los que A, B, X, Y, Z y R^{6} son como se ha definido anteriormente).

El tratamiento subsiguiente los compuestos de fórmula (16, en los que R^{6} es una fracción alquilo o acilo) con la sal de sodio (potasio o litio) de un heterociclo, sustituido de modo apropiado, de fórmula (4, en el que R^{1} es el heterociclo a definido anteriormente) en un disolvente orgánico polar aprótico tal como dimetilformamida a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, da lugar a los compuestos de fórmula general (I), en el que W es NR^{6}, y R^{6} es un residuo alquilo o acilo; A, B, X, Y, Z, R^{2}, R^{3} y R^{5} son como se ha definido anteriormente, y R^{1} es la fracción heterocíclica a definida anteriormente e ilustrado a continuación.

16

El agente o agentes alquilantes y acilantes del Esquema VI están comercializados o son conocidos en la materia, o pueden prepararse fácilmente por procedimientos análogos a los descritos en la literatura para los compuestos conocidos.

Alternativamente, un compuesto de fórmula general (I) del Esquema VI, puede prepararse mediante el procedimiento de un solo recipiente expuesto en el Esquema VII.

Esquema VII

17

Así, un intermediario fluoroarilo o fluoro(cloro)heteroarilo de fórmula (3) del Esquema I (en el que W es NH) se hace reaccionar con la sal de sodio (potasio o litio) de un heterociclo, sustituido de modo apropiado, de fórmula (4, en el que R^{1} es el heterociclo a definido anteriormente) en un disolvente orgánico polar aprótico tal como dimetilformamida a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, para generar un intermediario de fórmula general (I, en el que W es NH) que, sin aislamiento previo, se alquila (o acila) después utilizando las condiciones de reacción descritas anteriormente en la presente memoria, para dar lugar al compuesto deseado de fórmula (I, en el que W es NR^{6}, y R^{6} es un residuo alquilo o acilo). Este procedimiento da lugar a una proporción variable de regioisómeros de fórmula general (I), en los que W es NR^{6}, y R^{6} es un residuo alquilo o acilo; A, B, X, Y, Z, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se ha definido anteriormente, y R^{1} es una fracción heterocíclica definida como en el Esquema VI. Los regioisómeros de fórmula (I) pueden separarse por cromatografía y/o cristalización.

El tratamiento de (19) con una hidracina no sustituida (36, en la que R^{4} es H) en ácido acético, a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo, da lugar al éster de pirazol intermediario de fórmula (24, R^{2} y R^{4} son H), como se muestra en el Esquema IX. En este caso el nitrógeno del heterociclo (24) puede alquilarse o acilarse, para dar intermediarios que pueden convertirse en los compuestos de fórmula (I), en los que W es O o NH, A y B son carbonos, X, Y, Z y R^{4} son como se ha definido anteriormente, R^{2} es hidrógeno y R^{1} es una fracción heterocíclica seleccionada a partir del grupo f de heterociclos definidos anteriormente.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema IX

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Así, el éster intermediario de fórmula (24, en el que R^{2} es H, A y B son carbonos) se alquila por tratamiento con una base, tal como hidruro de sodio o de potasio, y un agente alquilante tal como un haluro e alquilo, preferiblemente un cloruro (bromuro o yoduro) de alquilo en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano a temperaturas desde 0ºC a 80ºC, para dar una mezcla de regioisómeros de fórmulas (20) y (21) en una proporción variable. El principal regioisómero de fórmula (21) se separa por cromatografía y/o cristalización y después se hidroliza, para dar el ácido carboxílico de fórmula (25), que se convierte después en un agente acilante, preferiblemente un cloruro de ácido o un anhídrido mixto, por procedimientos análogos a los descritos previamente en la presente memoria. La especie acilante de fórmula (26) se utiliza después para acilar una piridobenzodiacepina (o benzoxacepina) de fórmula (1), para dar el compuesto deseado de fórmula (I), en el que W es O ó NH, A y B son carbonos, X, Y, Z y R^{4} son como se ha definido anteriormente, R^{2} es hidrógeno, y R^{1} es una fracción heterocíclica seleccionada a partir del grupo f de heterociclos definido anteriormente e ilustrado a continuación.

19

Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse también según uno de los procedimientos generales presentados a continuación.

Como se muestra en el Esquema XII, una piridobenzodiacepina (o benzoxacepina) de fórmula (1) se trata con un haluro de acetilaroílo (heteroaroílo) sustituido de modo apropiado, preferiblemente un cloruro de acetilaroílo (heteroaroílo) de fórmula (37, J=COCI) según cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en la presente memoria, para dar el derivado acilado de fórmula (38). El tratamiento de (38) con un dialquilacetal de dialquilamida, tal como un dimetilacetal de dimetilamida de fórmula (39, en la que alquilo es CH_{3}), en un disolvente orgánico aprótico tal como diclorometano a temperaturas desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente según el procedimiento de Lin et al., J. Het. Chem., 345 (1977), da lugar a la enona de fórmula (40). El tratamiento de (40) con hidroxilamina o con una hidracina sustituida de fórmula (36) en ácido acético a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, proporciona los compuestos deseados de fórmula (I), en los que W es O ó NH, A, B, X, Y, Z, R^{2} y R^{4} son como se ha definido anteriormente y R^{1} es un grupo heterocíclico f definido anteriormente e ilustrado a continuación.

20

Los cloruros de acetilaroílo (heteroaroílo) sustituidos preferidos de fórmula (37) del Esquema XII se preparan de forma práctica por tratamiento de los ácidos carboxílicos correspondientes con cloruro de tionilo, a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, o con cloruro de oxalilo en un disolvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida, a temperaturas desde 0ºC a 40ºC.

Los dialquilacetales de dialquilamida preferidos de fórmula (39) del Esquema XII están disponibles comercialmente, o son conocidos en la literatura, o puede prepararse de forma práctica según procedimientos análogos a los descritos en la literatura para los compuestos conocidos (véase Kantlehner, Chem. Ber., 105, 1340 (1972)).

Esquema XII

21

Un procedimiento alternativo para la preparación de intermediarios de fórmula (38) del Esquema XII se ilustra a continuación en el Esquema XIII.

Esquema XIII

22

Así, una piridobenzodiacepina (o benzoxacepina) de fórmula (1) se trata con un haluro de bromoaroílo (heteroaroílo) sustituido de modo apropiado, preferiblemente un cloruro de bromoaroílo (heteroaroílo) de fórmula (42), según cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en la presente memoria, para dar el intermediario acilado de fórmula (43). A continuación, el intermediario (43) se acopla con un acetileno monosustituido de fórmula (53, en el que R^{9} es preferiblemente trimetilsililo, metilo o alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono) en presencia de piridina y un catalizador tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y yoduro de cobre (I) en una base orgánica tal como trietilamina, como disolvente, en un tubo a presión sellado, a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 100ºC, esencialmente según el procedimiento de Martínez et al., J. Med. Chem., 52, 3491 (1987). El acetileno intermediario resultante de fórmula (44) se hidrata después por tratamiento con ácido sulfúrico al 1% en un disolvente orgánico aprótico tal como tetrahidrofurano saturado con sulfato de mercurio (II) a temperatura ambiente, esencialmente según el procedimiento de Reed et al., J. Org. Chem., 52, 3491 (1987), para proporcionar el compuesto de acilo deseado de fórmula (38), en el que W es O ó NH, y A, B, X, Y y Z son como se ha definido anteriormente, y R^{9} es hidrógeno o alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono.

De modo alternativo, el compuesto (44), en el que R^{9} es trimetilsililo, se trata con fluoruro de n-tetrabutilamonio en un disolvente de éter, tal como tetrahidrofurano, para dar lugar al compuesto (44), en el que R^{9} es hidrógeno.

Los agentes acilantes preferidos de fórmula (42) del Esquema XIII se preparan de forma práctica por tratamiento de un ácido aril (heteroaril) carboxílico sustituido de modo apropiado, de fórmula (41), con cloruro de tionilo a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, o con cloruro de oxalilo en un disolvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano, en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida a temperaturas desde 0ºC a 40ºC.

Los acetilenos intermediarios (53) del Esquema XIII están disponibles comercialmente o son conocidos en la materia, o pueden preparase fácilmente por procedimientos análogos a los descritos en la literatura para los compuestos conocidos.

Como se muestra en el Esquema XIV, los compuestos de acetilo intermediarios (38) del Esquema XII pueden prepararse también por acoplamiento de Stille de un compuesto de bromoarilo (heteroarilo) de fórmula (43) del Esquema XIII con un (\alpha-alcoxivinil)trialquilestaño, preferiblemente un (\alpha-etoxivinil)tributilestaño de fórmula (45), en presencia de una cantidad catalítica de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) en un disolvente orgánico aprótico tal como tolueno, a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente, esencialmente según el procedimiento de Kosugi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 767 (1987).

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Esquema XIV

23

La preparación del compuesto de acetilo (38) también puede conseguirse mediante la arilación, catalizada por paladio, de un alquiléter vinílico, tal como butiléter vinílico, con el haluro de arilo intermediario de fórmula (43), según el procedimiento de Cabri et al., Tetrahedron Lett., 32, 1753 (1991).

Los intermediarios de (\alpha-alcoxivinil)trialquilestaño (45) del Esquema XIV están disponibles comercialmente o son conocidos en la materia, o pueden preparase fácilmente por procedimientos análogos a los descritos en la literatura para los compuestos conocidos.

Los compuestos en los que R^{1} contiene tres heteroátomos se preparan según el Esquema XV.

Esquema XV

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24

Así, una piridobenzodiacepina (o benzoxacepina) de fórmula (1) se trata con un haluro de cianoaroílo (heteroaroílo), sustituido de modo apropiado, preferiblemente un cloruro de cianoaroílo de fórmula (46) según cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en la presente memoria, para dar un intermediario nitrilo de fórmula (54) que, a su vez, se convierte en una amida intermediaria de fórmula general (47) por tratamiento con un ácido inorgánico, tal como ácido sulfúrico, a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 50ºC. El tratamiento de la amida (47) con un dialquilacetal de dialquilamida, tal como un dimetilacetal de dimetilamida de fórmula (39, en el que alquilo es CH_{3}) en un disolvente orgánico aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas desde 0ºC hasta 80ºC, da lugar al intermediario de fórmula (48). El tratamiento de (48) con hidroxilamina o con una hidracina de fórmula (36) en ácido acético a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo, da lugar a los compuestos deseados de fórmula (I) en los que W es O ó NH, A, B, X, Y, Z, R^{2} y R^{4} son como se ha definido anteriormente y R^{1} es una fracción heterocíclica i de heterociclos definidos anteriormente e ilustrados a continuación.

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Otro procedimiento preferido de preparación de la amida intermediaria de fórmula (47, en la que A, B son carbonos) del Esquema XV se presenta en el Esquema XVI. Un arilnitrilo, sustituido de modo apropiado, de fórmula (49, A y B son carbonos) se hidrata con peróxido de hidrógeno básico en dimetilsulfóxido, esencialmente según el procedimiento de Katritzky et al., Synthesis, 949 (1989), para proporcionar la amida intermediaria (50). La hidrólisis subsiguiente de la fracción éster da lugar al ácido carboxílico intermediario (51), que se convierte después en la especie acilante de fórmula (52) mediante la utilización de cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en la presente memoria. El tratamiento de una piridobenzodiacepina (o benzoxacepina) de fórmula (1) con (52), utilizando cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en la presente memoria, proporciona la amida intermediaria deseada (47, en la que A y B son carbonos).

Esquema XVI

26

Otro procedimiento preferido para la preparación de los compuestos de fórmula general (I) del Esquema XV, en los que W es O ó NH, R^{1} es la fracción heterocíclica i definida anteriormente y R^{4} no es hidrógeno, se muestra en el Esquema XVII.

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Esquema XVII

27

Así, una amida, sustituida de modo apropiado, de fórmula (50) del Esquema XVI se trata con un dialquilacetal de dialquilamida, tal como un dimetilacetal de dimetilamida de fórmula (39, en el que alquilo es CH_{3}) a temperaturas desde 0ºC hasta 100ºC, para proporcionar el intermediario de fórmula (55). El tratamiento de (55) con una hidracina sustituida de fórmula (36) en ácido acético a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo, da lugar al éster de triazol intermediario deseado de fórmula (56). El éster (56) se hidroliza después hasta formar el ácido carboxílico de fórmula (57, en el que R^{1} es una fracción heterocíclica seleccionada a partir del grupo e ó i de heterociclos definidos anteriormente y R^{4} no es hidrógeno) que se convierte después en un agente acilante, preferiblemente un cloruro de ácido o un anhídrido mixto de fórmula (58) por procedimientos análogos a los descritos previamente en la presente memoria. La especie acilante (58) se utiliza para acilar una piridobenzodiacepina (o benzoxacepina) de fórmula (1), para dar el compuesto deseado de fórmula (I), en el que W es O ó NH, A, B, X, Y, Z y R^{2} son como se ha definido anteriormente, R^{1} es la fracción heterocíclica i definida anteriormente e ilustrada a continuación, y R^{4} no es hidrógeno.

28

De modo alternativo, los compuestos de fórmula general (I) del Esquema XV, en los que W es O ó NH, R^{1} es la fracción heterocíclico e definida anteriormente, y R^{4} no es hidrógeno, pueden prepararse como se ilustra en el Esquema XVIII.

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Esquema XVIII

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Esquema XVIII

30

El tratamiento del éster intermediario de fórmula (55) del Esquema XVII con una hidracina no sustituida (36, en la que R^{4} es H) en ácido acético, a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo, da lugar al éster de triazol intermediario de fórmula (59). En este caso el nitrógeno del heterociclo puede alquilarse o acilarse mediante procedimientos análogos a los descritos previamente en la presente memoria, para dar el éster de triazol sustituido de fórmula (60). El éster (60) se hidroliza después para formar el ácido carboxílico de fórmula (61), que se convierte después en una especie acilante, preferiblemente un cloruro de ácido o un anhídrido mixto de fórmula (62), por procedimientos análogos a los descritos previamente en la presente memoria. El agente acilante (62) se utiliza para acilar una piridobenzodiacepina (o benzoxacepina) de fórmula (1), para dar el compuesto deseado de fórmula (I), en el que W es O o NH, X, Y, Z, A, B y R^{2} son como se ha definido anteriormente, R^{1} es la fracción heterocíclica i definida anteriormente y R^{4} no es hidrógeno.

De modo alternativo, un compuesto de fórmula general (I) del Esquema XV, en el que W es O o NH, A, B, X, Y, Z y R^{2} son como se ha definido anteriormente, R^{1} es la fracción heterocíclica i definida anteriormente e ilustrada más adelante, y R^{4} es hidrógeno, puede prepararse, de modo ventajoso, a partir de un compuesto de fórmula (I) del Esquema XVIII, en el que R^{4} es un grupo aralquilo sustituido opcionalmente, preferiblemente un grupo p-metoxibencilo, utilizando cualquiera de diversos procedimientos que incluyen hidrogenolisis o tratamiento con un ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético, a temperaturas desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo, esencialmente según el procedimiento de Buckle et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 627 (1982).

31

Los compuestos de fórmula general (I) en los que R^{1} es una fracción heterocíclica seleccionada a partir de los grupos f o i, y W es NR^{6} y R^{6} es distinto de hidrógeno, pueden prepararse preferiblemente por alquilación o acilación de un compuesto de fórmula (I, W es NH) de los Esquemas VIII, IX, X, XII y XV, como se expone en el Esquema XX.

Esquema XX

32

	I(del Esquema IX)	(W=NR^{6}; A,B = carbono; R^{1}-f)
	(W=NH;A,B = carbono; R^{1}=F)
	o	o
	I(del Esquema XII)
	(W=NH;A,B=C o N,R^{1}=f)	(W=NR^{6}; A,B=C;R^{1}=f)
	o	o
	I(del Esquema XV)
	(W=NH;A,B=C o N;R^{1}=I)	(W=NR^{6}; A,B=C;R^{1}=i)

Así, los compuestos de fórmula (I, W es NH) de los Esquemas VIII, IX, X, XII y XV se alquilan por tratamiento con una base, tal como hidruro de sodio (o de potasio) y un agente alquilante tal como un haluro de alquilo, preferiblemente un cloruro (bromuro o yoduro) de alquilo en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano a temperaturas desde 0ºC a 80ºC para dar los compuestos de fórmula (I) en los que W es NR^{6} y R^{6} es alquilo, y A, B y R^{1} son como se ha definido en el Esquema XX y se ilustran más adelante.

Alternativamente, los compuestos de fórmula (I, W es NH) de los Esquemas VIII, IX, X, XII y XV se aíslan mediante tratamiento con un haluro de ácido carboxílico o un anhídrido de ácido carboxílico en presencia de una base de amina tal como piridina o una trialquilamina tal como trietilamina en un disolvente aprótico tal como diclorometano o sin adición de disolvente cuando se utiliza piridina como base, a temperaturas desde -40ºC hasta la temperatura del ambiente, para dar lugar a compuestos de fórmula (I) en los que W es NR^{6} y R^{6} es acilo, y A, B y R^{1} son como se ha definido en el Esquema XX y se ilustra a continuación.

33

Los compuestos de fórmula general (I) en los que R^{1} es una fracción heterocíclica seleccionada a partir de grupo i, y W es NR^{6} y R^{6} es distinto de hidrógeno, pueden prepararse de forma práctica como se muestra en el Esquema XXI.

Esquema XXI

34

Así, una amida de fórmula (47, W es NH) del Esquema XV puede alquilarse mediante tratamiento con una base tal como hidruro de sodio (o potasio) y un agente alquilante tal como un haluro de alquilo, preferiblemente un cloruro (bromuro o yoduro) de alquilo en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano a temperaturas desde 0ºC a 80ºC, para dar lugar a un nitrilo alquilado de fórmula (64, W es NR^{6} y R^{6} es alquilo).

De forma alternativa, (47) puede acilarse mediante tratamiento con un haluro de ácido carboxílico o un anhídrido de ácido carboxílico en presencia de una base de amina tal como piridina o una trialquilamina tal como trietilamina en un disolvente aprótico tal como diclorometano o sin adición de disolvente cuando se utiliza piridina como base, a temperaturas desde -40ºC hasta la temperatura del ambiente, para dar lugar a compuestos de fórmula (64, W es NR^{6} y R^{6} es acilo).

La amida intermediaria (64) del Esquema XXI puede convertirse en el compuesto de fórmula (I), en el que W =NR^{6} y R^{6} es alquilo o acilo y R^{1} se selecciona a partir del grupo i de heterociclos definidos en el Esquema XV e ilustrados a continuación, utilizando procedimientos idénticos a los expuestos en dichos Esquemas.

35

Se analizó la actividad biológica de los compuestos objeto de la presente invención según los siguientes procedimientos.

Efectos agonistas de vasopresina V_{2} de los compuestos de prueba en ratas normales conscientes con sobrecarga hídrica

Ratas Sprague-Dawley normotensas, machos o hembras (Charles River Laboratories, Inc., Kingston, NY) de 350-500 g de peso corporal recibieron dieta estándar para roedores (Pienso 5001 de Purina Rodent Lab.) y agua ad libitum. El día del ensayo, se colocaron las ratas individualmente en jaulas metabólicas equipadas con dispositivos para separar las heces de la orina y recipientes para la recogida de orina. Se administró una dosis oral de un compuesto de prueba o de un agente de referencia, de 10 mg/kg en un volumen de 10 ml/kg. El vehículo utilizado fue dimetilsulfóxido (DMSO) al 20% en almidón de maíz, previamente hervido, al 2,5%. Treinta minutos después de la administración del compuesto de prueba, las ratas recibieron 30 ml/kg de agua por sonda nasogástrica introducida en el estómago utilizando una aguja de alimentación. Durante la prueba, las ratas no recibieron agua o alimento. La orina se recogió durante cuatro horas tras la administración del compuesto de prueba. Al final de las cuatro horas, se midió el volumen de orina. La osmolalidad de la orina se determinó con un osmómetro Fiske One-Ten (Fiske Associates, Norwood, MA, 02062) o un osmómetro Advanced CRYOMATIC, Modelo 3C2 (Advanced Instruments, Norwood, MA). Las determinaciones de los iones Na^{+}, K^{+} y Cl^{-} se realizaron con electrodos específicos para cada ion, en un analizador Beckman SYNCHRON EL-ISE Electrolyte System. La osmolalidad de la orina debe aumentar proporcionalmente. En la prueba de escrutinio se utilizaron dos ratas para cada compuesto. Si la diferencia en el volumen de orina de las dos ratas era superior al 50%, se utilizó una tercera rata. Los resultados de este estudio se muestran en la Tabla I siguiente.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1

36

	^{a}Descenso, en porcentaje, en el volumen de orina vs. testigo, a una dosis de 10 mg/kg
	^{b}Cambios, en porcentaje, en la osmolalidad vs. testigo, a una dosis de 10 mg/kg
	^{c}Tipo de rata utilizado: Sprague-Dawley (CD)

Los siguientes ejemplos que se presentan son ilustrativos, más que limitantes del alcance de la presente invención.

Ejemplo 1 [2-cloro-4-(3-metil-pirazol-1-il)-fenil]-(5,11-dihidro-pirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona

Etapa A

6,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-5-ona, sal 1:1 con ácido clorhídrico

Una mezcla de 1,2-fenilendiamina (52 g, 480 mmol) y ácido cloronicotínico (76 g, 482 mmol) en ciclohexanol (480 ml) se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas. Un precipitado apareció poco después de iniciar el calentamiento. La mezcla de reacción caliente se vertió con cuidado en diclorometano enfriado con hielo (1000 ml) con agitación vigorosa. La masa semisólida se recogió, se lavó a fondo con diclorometano y se secó en vacío, para dar 98,9 g (83%) del compuesto del título, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación ulterior.

Etapa B

6,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiacepina

Se añadió complejo de dimetilsulfóxido con diborano (35 ml), utilizando una jeringa, a una suspensión de la sal de ácido clorhídrico 1:1 con 6,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-5-ona de la Etapa A (25 g, 0,1 mol) en dioxano (230 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se sonicó durante toda la noche a temperatura ambiente y después se evaporó hasta sequedad en vacío. El residuo verde se trató con ácido clorhídrico 2 N frío y éter dietílico. La capa acuosa fría se alcalinizó con hidróxido de sodio acuoso al 50% (hasta pH 9) y la capa básica se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con carbonato de potasio anhidro y se evaporaron hasta sequedad, para dar un sólido de color rojo burdeos (24,35 g, 61,4%). Este material crudo se purificó por trituración con éter dietílico. El sólido se recogió, se lavó y se secó en vacío. Se combinaron los licores madre de diferentes tandas y la mezcla (18,5 g) se sometió a cromatografía rápida (en sílice Merck-60, eluyente: acetato de etilo al 20% en hexano), para proporcionar un material adicional homogéneo por TLC (sólido amarillo, 11 g).

Etapa C

Cloruro de 2-cloro-4-fluorobenzoílo

Una suspensión de ácido 2-cloro-4-fluorobenzoico (13,61 g, 78 mmol) en diclorometano (85 ml) que contenía unas pocas gotas de dimetilformamida se trató, gota a gota, en atmósfera de nitrógeno, con una solución de cloruro de oxalilo 2 M en diclorometano (1,2 equivalentes). Tras finalizar el desprendimiento de gases, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante otros 25 minutos y después se evaporó hasta sequedad en vacío. El cloruro de ácido crudo se utilizó tal cual en la siguiente etapa.

Etapa D

(2-cloro-4-fluorofenil)-(5,11-dihidro-pirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona

A una solución de 6,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiacepina de la etapa B (12,8 g, 65 mmol) en dimetilformamida (120 ml) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió carbonato de potasio (19,76 g, 143 mmol). La mezcla se enfrió y se trató gota a gota con una solución de cloruro de 2-cloro-4-fluorobenzoílo crudo de la Etapa C (78 mmol) en dimetilformamida (50 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 75 minutos, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad. El material crudo se purificó por cromatografía rápida (en sílice Merck-60, gradiente de hexano-acetato de etilo desde 95:5 a 80:20), para proporcionar el compuesto del título puro (14,25 g, 62%) junto con algo de material menos puro (2,7 g). El material puro es un sólido cristalino blancuzco, que se usa tal cual en la siguiente etapa.

RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz): \delta 4,13 y 5,42 (dd, 2 H, CONCH_{2}), 6,52 (m, 1H), 6,71-6,79 (m, 2H), 6,98-7,16 (m, 2H), 7,23-7,33 (m, 3H), 7,58 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 9,53 (s, 1H, NH)

EM (EI, m/z): 353/355 [M]^{+}, 196

Etapa E

[2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona

Se lavó hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 1,8 g, 45,19 mmol) con hexano, se secó en atmósfera de nitrógeno y se resuspendió en dimetilformamida seca (130 ml). Se añadió 3-metilpirazol (3,71 g, 45,19 mmol) puro, gota a gota, a 0ºC. Tras finalizar el desprendimiento de gases se retiró el baño de refrigeración y se continuó la agitación a temperatura ambiente. Se añadió de una vez la (2-cloro-4-fluorofenil)-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona de la Etapa D (8,11 g, 22,59 mmol) y la mezcla se colocó en un baño de aceite (calentado previamente a 130ºC) durante 2 h. Tras enfriar, la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad en vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna rápida de sílice Merck-60. La elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo (desde 95:5 a 3:2) proporcionó el producto deseado, junto con algunas fracciones mezcladas que contenían el compuesto del título y su regioisómero más polar, 5-metilpirazol, del Ejemplo 2. El compuesto del título cristalizó por sonicación en hexano-etanol, en forma de sólido blanco (6,4 g, 68%), p.f. 207ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,21 (s, 3H), 4,14 y 5,45 (dd, 2H, CONCH_{2}), 6,32 (m, 1H, CH del pirazol), 6,51 (m, 1H), 6,74-6,79 (2m, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,58-7,70 (m, 3H), 8,11 (m, 1H), 8,38 (m, 1H, CH del pirazol), 9,55 (s, 1H, NH)

EM (EI, m/z): 415/417 [M]^{+}; (+FAB, m/z): 416/418 [M+H]^{+}

Análisis calculado de C_{23}H_{18}ClN_{5}O: C 66,43; H 4,36; N 16,84. Encontrado: C 66,11; H 4,42; N 16,64.

Ejemplo 2 [2-cloro-4-(5-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona

Las fracciones (0,543 g) que contenían una mezcla de regioisómeros de 3-metilo y 5-metilpirazol, obtenidos como se describe en el Ejemplo 1, Etapa E, se sometieron a cromatografía rápida (gel de sílice Merck-60, eluyente: tolueno-acetato de etilo 90:10, seguido por tolueno-acetato de etilo-acetonitrilo 90:10:5) para proporcionar 0,327 g del isómero 3-metil, ya descrito, del Ejemplo 1, y 0,105 g del compuesto del título en forma de sólido amorfo, tras la sonicación en éter-hexano.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,27 (s, 3H), 4,16 y 5,45 (dd, 2H, CONCH_{2}), 6,25 (m, 1H), 6,54 (m,1H, CH del pirazol), 6,79 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,40-7,54 (mm, 3H), 7,61 (m, 1H), 8,11 (m, 1H, CH del pirazol), 9,56 (s, 1H, NH)

EM[EI, m/z]: 415/417 [M]^{+}, 219/221,196

Ejemplo 3 [2-bromo-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona

Etapa A

Cloruro de 2-bromo-4-fluorobenzoílo

Una suspensión de ácido 2-bromo-4-fluorobenzoico (6,87 g, 31,37 mmol) en diclorometano (70 ml) que contenía unas pocas gotas de dimetilformamida se trató, gota a gota, en atmósfera de nitrógeno, con una solución de cloruro de oxalilo 2 M en diclorometano (1,16 equivalentes). Tras finalizar el desprendimiento de gases, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante otros 25 minutos y después la solución se evaporó hasta sequedad en vacío. El cloruro de ácido crudo se utilizó tal cual en la siguiente etapa.

Etapa B

[2-bromo-4-fluorofenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona

A una solución de 6,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiacepina del Ejemplo 1, Etapa B (5,15 g, 26,1 mmol) en dimetilformamida (70 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió carbonato de potasio (7,95 g, 57,51 mmol). La mezcla se enfrió y se trató gota a gota con una solución de cloruro de 2-bromo-4-fluorobenzoílo crudo de la Etapa A (31,37 mmol) en dimetilformamida (30 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 75 minutos, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad, para dar una espuma sólida marrón. El material crudo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna rápida de sílice Merck-60. La elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo (desde 95:5 a 75:25) proporcionó el compuesto del título puro (6,18 g, 59,5%) junto con algo de material impuro (1,2 g). El material puro se trituró con hexano, para proporcionar una espuma sólida blancuzca, que se utilizó tal cual en la siguiente etapa.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 4,13 y 5,42 (dd, 2 H, CONCH_{2}), 6,53 (m, 1H), 6,74-6,79 (m, 2H), 6,98-7,16 (m, 3H), 7,25 (2m, 1H), 7,40-7,50 (s amplio, 1H), 7,59 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 9,54 (s, 1H)

EM (EI, m/z): 397/399 [M]^{+}, 196

Etapa C

[2-bromo-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona

Se lavó hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 1,2 g, 30,15 mmol) con hexano, se secó en atmósfera de nitrógeno y se resuspendió en dimetilformamida seca (110 ml). Se añadió 3-metilpirazol puro (2,47 g, 30,15 mmol), gota a gota, a 0ºC. Tras finalizar el desprendimiento de gases se retiró el baño de refrigeración y se continuó la agitación a temperatura ambiente. La [2-bromo-4-fluorofenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona de la Etapa B (6 g, 18,07 mmol) se añadió de una vez a la solución transparente. La mezcla se colocó en un baño de aceite (calentado previamente a 130ºC) durante 40 minutos, se enfrió y se repartió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad. El material crudo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna rápida de sílice Merck-60. La elución con un gradiente de hexano-acetato de etilo (desde 95:5 a 75:25) proporcionó el compuesto del título, menos polar, (3,87 g) junto con una mezcla de regioisómeros de 3- y 5-metilpirazol (0,860 g). El compuesto del título (3,5 g, 51%) cristalizó por sonicación en hexano-etanol, p.f. 208-209ºC (desc.).

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,21 (s, 3H), 4,15 y 5,44 (dd, 2H, CONCH_{2}), 6,31 (m, 1H, CH del pirazol), 6,52 (m, 1H), 6,77-6,80 (2m, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,59-7,63 (2 m, 2H), 7,88 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,37 (s, 1H, CH del pirazol), 9,55 (s, 1H, NH)

EM (+EI, m/z): 459/461 [M]^{+}, 265/263

Análisis calculado de C_{23}H_{18}BrN_{5}O: C 60,01, H 3,94, N 15,21. Encontrado: C 59,92, H 4,05, N 15,01.

Ejemplo 4 (5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-[4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-metanona

Etapa A

Cloruro de 2-trifluorometil-4-fluorobenzoílo

Una suspensión de ácido 2-trifluorometil-4-fluorobenzoico (16,85 g, 81 mmol) en diclorometano (150 ml) que contenía unas pocas gotas de dimetilformamida se trató gota a gota, en atmósfera de nitrógeno, con cloruro de oxalilo (8,5 ml, 97,4 mmol). Tras finalizar el desprendimiento de gases, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante otros 10 minutos y después se evaporó hasta sequedad en vacío. El cloruro de ácido crudo se utilizó tal cual en la siguiente etapa.

Etapa B

(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-(4-fluoro-2-trifluorometilfenil)-metanona

A una solución de 6,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiacepina del Ejemplo 1, Etapa B (10,6 g, 53,8 mmol) en dimetilformamida (125 ml) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió carbonato de potasio (22,4 g, 162 mmol). La mezcla se enfrió y se trató gota a gota con una solución de cloruro de 2-trifluorometil-4-fluorobenzoílo crudo de la Etapa A (81 mmol) en dimetilformamida (25 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad. El material crudo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía rápida (en sílice Merck-60, hexano-acetato de etilo 80:20), para proporcionar el compuesto del título puro (6,9 g, 33,1%), que se cristalizó por sonicación en etanol-hexano, p.f. 183-185ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 4,16 y 5,43 (dd, 2 H, CONCH_{2}), 6,56 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,26-7,40 (m, 3H), 7,58-7,65 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 9,59 (s, 1H, NH)

EM (EI, m/z): 387 [M]^{+}

Análisis calculado de C_{20}H_{13}F_{4}N_{3}O: C 62,02, H 3,38, N 10,85. Encontrado: C 62,06, H 3,22, N 10,67.

Etapa C

(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-[4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-metanona

Se lavó hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 0,83 g, 20,8 mmol) una vez con hexano, se secó en atmósfera de nitrógeno y se resuspendió en dimetilformamida seca (60 ml). Se añadió de una vez 3-metilpirazol (0,90 ml, 11,2 mmol). Tras finalizar el desprendimiento de gases, se continuó la agitación a temperatura ambiente. Se añadió de una vez la (5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-(4-fluoro-2-trifluorometilfenil)-metanona de la Etapa B (3,6 g, 9,3 mmol) y la mezcla se colocó en un baño de aceite (calentado previamente a 130ºC) durante 30 minutos. Tras enfriar, la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio, y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna rápida de sílice Merck-60. La elución con acetato de etilo al 25% en hexano proporcionó 3,3 g (79%) del producto deseado en forma de espuma, que cristalizó por sonicación en etanol-hexano, p.f. 212-214ºC. La elución posterior con acetato de etilo al 30% en hexano proporcionó el regioisómero 5-metilpirazol, más polar, del Ejemplo 6.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,23 (s, 3H, CH_{3}), 4,17 y 5,45 (dd, 2H, CONCH_{2}), 6,35 (m, 1H, CH del pirazol), 6,54 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,46 (m, 1H, CH del pirazol), 9,61 (s, 1H, NH)

EM (EI, m/z): 449 [M]^{+}

Análisis calculado de C_{24}H_{18}F_{3}N_{5}O: C 64,14, H 4,04, N 15,58. Encontrado: C 64,01, H 4,01, N 15,45.

Ejemplo 5 (5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-[4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-metanona

Etapa A

Éster metílico del ácido 4-fluoro-2-trifluorometilbenzoico

Una suspensión de ácido 4-fluoro-2-trifluorometilbenzoico (25,6 g, 123,0 mmol) en diclorometano (250 ml) y agua, que contenía algunas gotas de dimetilformamida, se trató gota a gota, en atmósfera de nitrógeno, con cloruro de oxalilo (11,3 ml, 129,5 mmol). Una vez que disminuyó el desprendimiento de gases, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante otros 15 min. La mezcla se enfrió y se añadió metanol (50 ml). Tras agitar durante 2 h, la reacción se concentró y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó con sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad, para dar 18,0 g (65,9%) del compuesto del título en forma de aceite dorado.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 3,85 (s, 3H), 7,67 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,95 (m, 1H) EM (EI, m/z): 222 [M]^{+}

La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y el sólido blanco se recogió por filtración, para dar 7,5 g (29,3%) del ácido 4-fluoro-2-trifluorometilbenzoico de partida.

Etapa B

Éster metílico del ácido 4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilbenzoico

Se lavó hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 3,85 g, 96,3 mmol) con hexano, se secó en atmósfera de nitrógeno y se resuspendió en dimetilformamida seca (150 ml). Se añadió una solución de 3-metilpirazol (7,75 ml, 96,3 mmol) en dimetilformamida (50 ml), gota a gota, a temperatura ambiente. Se continuó la agitación hasta que cesó el desprendimiento de gases y después se añadió a la solución transparente una solución del éster metílico del ácido 4-fluoro-2-trifluorometilbenzoico de la Etapa A (17,8 g, 80,1 mmol) en dimetilformamida (50 ml), gota a gota. Tras agitar durante 30 min a temperatura ambiente, la reacción se desactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se disolvió en una mezcla de diclorometano y hexano 1:1 y se absorbió en una columna rápida de sílice Merck-60. La elución con un gradiente de diclorometano-hexano (desde 1:1 a 4:1) proporcionó el compuesto del título (13,6 g, 59,7%) en forma de sólido blanco, p.f. 59-61ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,28 (s, 3H), 3,86 (s, 3H, CO_{2}CH_{3}), 6,43 (m, 1H, CH del pirazol), 7,97 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,62 (m, 1H, CH del pirazol)

EM (EI, m/z): 284 [M]^{+}

Análisis calculado de C_{13}H_{11}F_{3}N_{2}O_{2}: C 54,93, H 3,90, N 9,86. Encontrado: C 54,80, H 3,73, N 9,81.

Etapa C

Ácido 4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilbenzoico

A una solución del éster metílico del ácido 4-(3-metil-pirazol-1-il)-2-trifluorometilbenzoico de la Etapa B (1,19 g, 4,2 mmol) en metanol (10 ml), se le añadió hidróxido de sodio 2,5 N (3,3 ml, 8,3 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 90 minutos, se enfrió y se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad, para dar el compuesto del título (1,14 g, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido blanco, p.f. 192-194ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,28 (s, 3H), 6,42 (m, 1H, CH del pirazol), 7,95 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,61 (m, 1H, CH del pirazol), 13,4-13,7 (s amplio, 1H, COOH)

EM (+FAB, m/z): 271 [M+H]^{+}

Análisis calculado de C_{12}H_{9}F_{3}N_{2}O_{2}: C 53,34, H 3,36, N 10,37. Encontrado: C 53,35, H 3,29, N 10,21.

Etapa D

A una solución de ácido 4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilbenzoico (1,1 g, 4,1 mmol) de la Etapa C y trietilamina (0,57 ml, 4,1 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió cloruro de 1,3,5-triclorobenzoílo (0,63 ml, 4,0 mmol). Tras agitar durante 5,5 horas, se añadieron la 6,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiacepina del Ejemplo 1, Etapa B (0,67 g, 3,4 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,42 g, 3,4 mmol). Tras agitar durante otras 18 horas, la mezcla se vertió en bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna rápida de sílice Merck-60. La elución con hexano-acetato de etilo (gradiente de 8:2 a 7:3) proporcionó el producto del título (0,89 g, 58,2%) en forma de espuma que cristalizó por sonicación en etanol-hexano, p.f. 212-214ºC. Este material fue idéntico al compuesto del Ejemplo 4.

Ejemplo 6 (5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-[4-(5-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-metanona; forma solvatada con diclorometano (0,09) y acetato de etilo (0,13)

El compuesto del título (0,350 g, 8%) se obtuvo como se describe en el Ejemplo 4 anterior, en forma de espuma, que cristalizó por sonicación en etanol-hexano, p.f. 238-240ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,29 (s, 3H), 4,19 y 5,46 (dd, 2H, CONCH_{2}), 6,28 (m, 1H, CH del pirazol), 6,57 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,58-7,67 (m, 4H), 7,81 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 9,63 (s, 1H, NH)

EM (+FAB, m/z): 450 [M+H]^{+}

Análisis calculado de C_{24}H_{18}F_{3}N_{5}O + 0,09 CH_{2}Cl_{2} + 0,13 C_{4}H_{8}O_{2}: C 63,09, H 4,13, N 14,95. Encontrado: C 63,39, H 4,23, N 14,89.

Ejemplo 7 (5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-[2-(trifluorometil)-4-(3-trifluorometilpirazol-1-il)-fenil]-meta-nona

Se lavó hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 0,17 g, 4,25 mmol) con hexano, se secó en atmósfera de nitrógeno y se resuspendió en dimetilformamida seca (10 ml). Se añadió de una vez 3-trifluorometilpirazol (0,34 g, 2,5 mmol). Tras finalizar el desprendimiento de gases, se continuó la agitación a temperatura ambiente. Se añadió la (5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-(4-fluoro-2-trifluorometilfenil)-metanona del Ejemplo 4, Etapa B (0,75 g, 1,94 mmol) de una vez, y la mezcla se colocó en un baño de aceite (calentado previamente a 130ºC) durante toda la noche. Tras enfriar, la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad en vacío. El residuo se cristalizó en etanol, para dar el compuesto del título (0,57 g, 57,3%) en forma de sólido blancuzco, p.f. 127-129ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 4,19 y 5,46 (dd, 2H, CONCH_{2}), 6,54 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,07 (m, 1H, CH del pirazol), 7,29 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,05-8,16 (m, 2H), 8,84 (m, 1H, CH del pirazol), 9,63 (s, 1H, NH)

EM (EI, m/z): 503 [M]^{+}

Análisis calculado de C_{24}H_{15}F_{6}N_{5}O: C 57,26, H 3,00, N 13,91. Encontrado: C 57,07, H 2,97, N 13,58.

Ejemplo 8 (5-metil-5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-[4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-metanona

Se lavó hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 0,12 g, 3,0 mmol) con hexano, se secó en atmósfera de nitrógeno y se resuspendió en dimetilformamida seca (20 ml). Se añadió, gota a gota, 3-metilpirazol (0,13 ml, 1,61 mmol) a temperatura ambiente. Se continuó la agitación hasta que disminuyó el desprendimiento de gases, y después se añadió a la solución transparente, de una vez, la (5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-(4-fluoro-2-trifluorometilfenil)-metanona del Ejemplo 4, Etapa B (0,52 g, 1,34 mmol). La mezcla se colocó en un baño de aceite (calentado previamente a 130ºC) durante 30 minutos. Tras enfriar, se añadieron hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 0,080 g, 2,0 mmol, lavado con hexano) y yoduro de metilo (0,25 ml, 4,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante otros 15 minutos, y después se repartió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad en vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna Merck-60 de sílice para cromatografía rápida. La elución con acetato de etilo al 20% en hexano proporcionó el compuesto del título (0,28 g, 45,1%) en forma de espuma, que cristalizó por sonicación en hexano-etanol, en forma de sólido blanco, p.f. 188-190ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,23 (s, 3H, CCH_{3}), 3,55 (s, 3H, NCH_{3}), 4,37-4,43 (s amplio,1H, CONCH_{2}), 5,71-5,76 (s amplio,1H, CONCH_{2}), 6,35 (m, 1H, CH del pirazol), 6,89-6,93 (m, 3H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,31 (m,1H), 7,61 (m,1H), 7,90 (m,1H), 8,06 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,48 (m,1H, CH del pirazol)

EM (EI, m/z): 463 [M]^{+}

Análisis calculado de C_{25}H_{20}F_{3}N_{5}O: C 64,79, H 4,35, N 15,11. Encontrado: C 64,55, H 4,29, N 15,04.

Ejemplo 9 (5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-[2-fluoro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-metanona, 0'19 hidrato

Etapa A

Cloruro de 2,4-difluorobenzoílo

Una suspensión de ácido 2,4-difluorobenzoico (3,6 g, 22,8 mmol) en diclorometano (40 ml), que contenía unas pocas gotas de dimetilformamida, se trató gota a gota, en atmósfera de nitrógeno, con cloruro de oxalilo (2,4 ml, 27,5 mmol). Tras finalizar el desprendimiento de gases, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante otros 15 minutos y después la solución se evaporó hasta sequedad en vacío. El cloruro de ácido crudo se utilizó tal cual en la siguiente etapa.

\newpage

Etapa B

(2,4-difluorofenil)-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metanona

A una solución de la 6,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiacepina del Ejemplo 1, Etapa B (3,0 g, 15,2 mmol) en dimetilformamida (35 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió carbonato de potasio (6,3 g, 45,6 mmol), seguido por una solución del cloruro de 2,4-difluorobenzoílo crudo de la Etapa A (22,8 mmol) en dimetilformamida (15 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, la mezcla de reacción se lavó con agua y se agitó, para dar un sólido que se recogió por filtración. El sólido se disolvió en cloroformo y se lavó con hidróxido de sodio 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El material crudo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna rápida de sílice Merck-60. La elución con acetato de etilo al 20% en hexano proporcionó el compuesto del título (2,6 g, 51%), en forma de espuma blanca, que cristalizó por sonicación en hexano-etanol, p.f. 161-163ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 4,12-5,46 (dd, 2H, CONCH_{2}), 6,52 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,98-7,07 (m, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 9,56 (s, 1H, NH)

EM (EI, m/z): 337 [M]^{+}

Análisis calculado de C_{19}H_{13}F_{2}N_{3}O: C 67,65; H 3,88; N 12,46. Encontrado: C 67,30; H 3,98; N 12,10.

Etapa C

(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-[2-fluoro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-metanona con 19 hidrato

Se lavó hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 0,48 g, 12,0 mmol) con hexano, se secó en atmósfera de nitrógeno y se resuspendió en dimetilformamida seca (60 ml). Se añadió 3-metilpirazol puro (0,48 ml, 6,0 mmol). Se continuó la agitación hasta que cesó el desprendimiento de gases. La (2,4-difluorofenil)-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metanona de la Etapa B (2,0 g, 5,9 mmol) se añadió de una vez a la solución transparente. La mezcla se colocó en un baño de aceite (calentado previamente a 130ºC) durante 1 hora, se enfrió y se repartió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad. El material crudo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna rápida de sílice Merck-60. La elución con hexano-acetato de etilo (gradiente de 9:1 a 1:1) proporcionó el compuesto del título junto con el regioisómero 4-fluoro, más polar, del Ejemplo 10. El compuesto del título (0,30 g, 12,7%) se obtuvo en forma de espuma, que cristalizó por sonicación en hexano-etanol, p.f. 122-125ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,21 (s, 3, CH_{3}), 4,13 y 5,48 (dd, 2H, CONCH_{2}), 6,32 (m, 1H, CH del pirazol), 6,51 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,53-7,59 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 8,35 (m, 1H, CH del pirazol), 9,57 (s, 1H, NH)

EM (EI, m/z): 399 [M]^{+}

Análisis calculado de C_{23}H_{18}FN_{5}O + 0,19 H_{2}O: C 68,57, H 4,60, N 17,38. Encontrado: C 68,53, H 4,68, N 17,56.

Ejemplo 10 (5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-[4-fluoro-2-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-metanona solvato con 0,20 etanol

El producto del título se obtuvo junto con su regioisómero 2-fluoro como se describe en el Ejemplo 9. El material se purificó además por HPLC preparativa (cartucho de sílice Waters, hexano-acetato de etilo 55:45 como eluyente, caudal de 150 ml/min, detección a 254 nm), para dar el compuesto del título puro (0,25 g, 10,6%) en forma de espuma, que cristalizó por sonicación en hexano-etanol, p.f. 180-181ºC.

EM (EI, m/z): 399 [M]^{+}

Análisis calculado de C_{23}H_{18}FN_{5}O + 0,20 C_{2}H_{6}O: C 68,78, H 4,74, N 17,14. Encontrado: C 68,67, H 4,76, N 16,97.

\newpage

Ejemplo 11 [2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5-metil-5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metanona

Etapa A

(2-cloro-4-fluorofenil)-(5-metil-5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metanona

Se lavó hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 0,76 g, 19 mmol) una vez con hexano, se secó en atmósfera de nitrógeno y se resuspendió en dimetilformamida seca (10 ml). Se añadió una solución de (2-cloro-4-fluorofenil)-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona del Ejemplo 1, Etapa D (6,12 g, 17,3 mmol) en dimetilformamida (50 ml) gota a gota a 0ºC. Tras finalizar el desprendimiento de gases, se retiró el baño de refrigeración y se continuó la agitación a temperatura ambiente. Se añadió yoduro de metilo (2,51 g, 17,7 mmol, de una vez, a la solución amarilla, y se continuó la agitación durante 1 hora. La mezcla se repartió entre cloruro de sodio acuoso al 20% y diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna rápida de sílice Merck-60. La elución con gradiente de hexano-acetato de etilo (de 95:5 a 85:15) proporcionó el producto del título (4,55 g, 72%), en forma de sólido cristalino, p.f. 222-223ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 3,46 (s, 3H, NCH_{3}), 4,37 y 5,67 (2 m amplios, 2H, CONCH_{2}), 6,87-6,97 (m, 2H), 7,06-7,14 (m, 2H), 7,20-7,32 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,21 (m, 1H)

EM (EI, m/z): 367/369 [M]^{+}; (+FAB, m/z): 368/370 [M+H]^{+}

Análisis calculado de C_{20}H_{15}ClFN_{3}O: C 65,31, H 4,11, N 11,42, Encontrado: C 65,04, H 4,14, N, 11,27.

Etapa B

[2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5-metil-5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metanona

Se lavó hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 0,264 g, 6,6 mmol) con hexano, se secó en atmósfera de nitrógeno y se resuspendió en dimetilformamida seca (8 ml). Se añadió 3-metilpirazol puro (0,541 g, 6,6 mmol) gota a gota a 0ºC. Tras finalizar el desprendimiento de gases se retiró el baño de refrigeración y se continuó la agitación a temperatura ambiente. Se añadió la (2-cloro-4-fluorofenil)-(5-metil-5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metanona de la Etapa A (1,21 g, 3,3 mmol), de una vez, a la solución transparente. La mezcla se colocó en un baño de aceite (calentado previamente a 130ºC) durante 30 minutos, se enfrió y se repartió entre 20% cloruro de sodio acuoso y diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna rápida de sílice Merck-60. La elución con hexano-acetato de etilo (gradiente de 95:5 a 70:30) dio lugar al compuesto del título menos polar (0,936 g, 66%) junto con una mezcla de regioisómeros 3- y 5-metilpirazol (0,220 g). El compuesto del título cristalizó por sonicación en hexano-etanol en forma de sólido blanco, p.f. 218-219ºC (desc.).

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,21 (s, 3H, pirazol C-CH_{3}), 3,49 (s, 3H, NCH_{3}), 4,39 y 5,69 (amplio dd, 2H, CONCH_{2}), 6,32 (m, 1H, CH del pirazol), 6,88-6,94 (mm, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,26-7,30 (mm, 2H), 7,59-7,65 (m m, 2H), 7,77 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,38 (s, 1H, CH del pirazol)

EM (EI, m/z): 429/431 [M]^{+}, 219, 195

Análisis calculado de C_{24}H_{20}ClN_{5}O: C 67,05, H 4,69, N 16,29, Encontrado: C 67,26, H 4,69, N 16,15

Ejemplo 12 (5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-[2-metil-5-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-metanona

Etapa A

Cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo

Una suspensión de ácido 5-fluoro-2-metilbenzoico (2,31 g, 15,0 mmol) en diclorometano (30 ml) que contenía unas pocas gotas de dimetilformamida, se trató gota a gota, en atmósfera de nitrógeno, con cloruro de oxalilo (1,6 ml, 18,3 mmol). Tras finalizar el desprendimiento de gases, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante otros 10 minutos, y después se evaporó hasta sequedad. El cloruro de ácido crudo se utilizó tal cual en la siguiente
etapa.

\newpage

Etapa B

(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-(5-fluoro-2-metilfenil)-metanona

A una solución de 6,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiacepina del Ejemplo 1, Etapa B (2,0 g, 10,1 mmol) en dimetilformamida (15 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió carbonato de potasio (4,1 g, 29,7 mmol). La mezcla se trató, gota a gota, con una solución de cloruro de 5-fluoro-2-metilbenzoílo crudo de la Etapa A (15,0 mmol) en dimetilformamida (10 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la mezcla se diluyó con agua y se agitó, para dar una masa sólida que se recogió por filtración. El sólido se disolvió en cloroformo y se lavó con hidróxido de sodio 1 N y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad, para dar una aceite de color morado. El material crudo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna rápida de sílice Merck-60. La elución con acetato de etilo al 20% en hexano proporcionó 1,88 g (55,8%) del producto del título en forma de espuma, que se cristalizó por sonicación en etanol-hexano, p.f. 138-140ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 1,95 (s, 3H, CH_{3}), 4,11 y 5,46 (dd, 2H, CONCH_{2}), 6,53 (m, 1H), 6,75-6,80 (m, 2H), 6,81-7,06 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 9,57 (s, 1H, NH)

EM (EI, m/z): 333 [M]^{+}

Análisis calculado de C_{20}H_{16}FN_{3}O: C 72,06, H 4,84, N 12,60. Encontrado: C 71,88, H 4,78, N 12,67.

Etapa C

(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-[2-metil-5-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-metanona

Se lavó hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 0,25 g, 6,25 mmol) con hexano, se secó en atmósfera de nitrógeno y se resuspendió en dimetilformamida seca (10 ml). Se añadió 3-metilpirazol puro (0,28 ml, 3,5 mmol), de una vez, a temperatura ambiente. Se continuó la agitación hasta que cesó el desprendimiento de gases. Se añadió la 5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-(5-fluoro-2-metilfenil)-metanona de la Etapa B (0,75 g, 1,94 mmol) de una vez a la solución transparente. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 26 horas, se enfrió y se repartió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna rápida de sílice Merck-60. La elución con hexano-acetato de etilo (gradiente de 8:2 a 7:3) proporcionó el producto del título (0,55 g, 51,5%) en forma de espuma de color amarillo pálido, que se cristalizó por sonicación en hexano-etanol, p.f. 209-210ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 1,94 (s, 3H, CH_{3}), 2,23 (s, 3H, CH_{3} del pirazol), 4,13 y 5,49 (dd, 2H, CONCH_{2}), 6,28 (m, 1H, CH del pirazol), 6,50 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 8,11 (m, 1H, CH del pirazol), 8,19 (m, 1H), 9,60 (s, 1H, NH)

EM (EI, m/z): 395 [M]^{+}

Análisis calculado de C_{24}H_{21}N_{5}O: C 72,89, H 5,35, N 17,71. Encontrado: C 72,57, H 5,49, N 17,46.

Ejemplo 13 [4-(3-ter-butilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metanona

Se lavó hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 0,12 g, 3,0 mmol) con hexano, se secó en atmósfera de nitrógeno y se resuspendió en dimetilformamida seca (10 ml). Se añadió 3-ter-butilpirazol (0,20 g, 1,6 mmol) de una vez, a temperatura ambiente, y después se continuó la agitación hasta que cesó el desprendimiento de gases. Se añadió la (5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-[4-fluoro-2-trifluorometilfenil]-metanona del Ejemplo 4, Etapa B (0,50 g, 1,3 mmol) de una vez a la solución transparente. La mezcla se colocó en un baño de aceite (calentado previamente a 130ºC) durante 30 minutos y después se calentó hasta reflujo durante 5 horas. Tras enfriar, la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad. El residuo crudo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna rápida de sílice Merck-60. La elución con acetato de etilo al 25% en hexano proporcionó el producto del título (0,23 g, 36%) en forma de espuma, que cristalizó por trituración con hexano-éter, p.f. 136-140ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 1,26 (s, 9H, C(CH_{3})_{3}), 4,17 y 5,45 (dd, 2H, CONCH_{2}), 6,47 (m, 1H, CH del pirazol), 6,54 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,47 (m, 1H, CH del pirazol), 9,62 (s, 1H, NH)

EM (EI, m/z): 491 [M]^{+}

Análisis calculado de C_{27}H_{24}F_{3}N_{5}O: C 65,98, H 4,92, N 14,25. Encontrado: C 65,75, H 4,92, N 13,95.

Ejemplo 14 (5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-[4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-metanona, sal 1:1 con ácido metanosulfónico, solvato con 0,15 hexano

A una solución de (5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-[2-trifluorometil-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-metanona del Ejemplo 4, Etapa C (0,51 g, 1,13 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (0,074 ml, 1,14 mmol). Tras agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, se añadió hexano y el precipitado se recogió por filtración para dar lugar a la sal del título (0,54 g, 87,6%) en forma de sólido blanco, p.f. 256-257ºC.

EM (+FAB, m/z): 450 [M+H]^{+}

Análisis calculado de C_{24}H_{18}F_{3}N_{5}O + CH_{4}O_{3}S + 0,15 C_{6}H_{14}: C 55,70, H 4,35, N 12,54, Encontrado: C 55,37, H 4,48, N 12,45

Ejemplo 15 (5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-[4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-metanona, sal 1:1 con ácido clorhídrico, 0,1 solvato con diclorometano

A una solución de (5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-[2-trifluorometil-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-metanona del Ejemplo 4, Etapa C (0,55 g, 1,22 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido clorhídrico 1 N en éter (1,22 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y el precipitado se recogió por filtración, para dar lugar a la sal del título (0,50 g, 84,1%), en forma de sólido blanco amorfo.

EM (EI, m/z): 449 [M]^{+}

Análisis calculado de C_{24}H_{18}F_{3}N_{5}O + 1,04 HCl + 0,10 CH_{2}Cl_{2}: C 58,38, H 3,91, N 14,12, Encontrado: C 58,23, H 4,07, N 14,03

Ejemplo 16 [2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(11H-5-oxa-4,10-diazadibenzo[a,d]ciclohepten-10-il)-metanona

Etapa A

6H-pirido[2,3-b][1,5]benzoxacepina

En atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro de aluminio y litio (0,258 g, 6,877 mmol) en porciones, con agitación, a 6H-pirido[2,3-b][1,5]benzoxacepin-5-ona (0,636 g, 3 mmol) en 25 ml de tetrahidrofurano. Tras calentar en condiciones de reflujo durante 3 horas, se descompuso el exceso de hidruro de aluminio y litio añadiendo gradualmente 0,3 ml de agua, 0,3 ml de hidróxido de sodio 1 N, 0,9 ml de agua y 3,8 g de sulfato de sodio. Los sólidos se filtraron y se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a baja presión, para dar lugar al producto crudo (0,45 g), que se purificó por cromatografía rápida (en sílice Merck 60, diclorometano-acetato de etilo, 19:1). El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido de color amarillo (0,10 g, 17%). RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 4,32 (d, 2H, CH_{2}N), 6,09 (t, 1H, NH), 6,56 (t, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,82 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,165 (m 1H).

EM (EI, m/z): 198 [M]^{+}

Etapa B

(2-cloro-4-fluorofenil)-(11H-5-oxa-4,10-diazadibenzo[a,d]ciclohepten-10-il)-metanona

En condiciones anhidras, una mezcla de ácido 2-cloro-4-fluorobenzoico (0,37 g, 2,12 mmol) y cloruro de oxalilo (0,303 ml, 2,3 mmol) en 10 ml de diclorometano que contenía una cantidad catalítica de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente hasta que finalizó el desprendimiento de gases. La solución de cloruro de ácido crudo se añadió después en porciones a una solución agitada de 6H-pirido[2,3-b][1,5]benzoxacepina de la Etapa A (0,45 g, 2,12 mmol) y trietilamina (0,35 ml, 2,5 mmol) en 15 ml de diclorometano. La reacción mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se lavó con agua y se secó con sulfato de sodio. La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título crudo en forma de sólido gomoso, que se utilizó tal cual en la siguiente etapa.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 5,1 (amplio, 2H, CH_{2}N), 6,9-7,5 (m, 8H), 7,92 (d, 1H), 8,22 (m, 1H)

EM (EI, m/z): 354 [M]^{+}, 319,198, 157

\newpage

Etapa C

[2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(11H-5-oxa-4,10-diazadibenzo[a,d]ciclohepten-10-il)-metanona

En atmósfera de nitrógeno, se añadió 3-metilpirazol (0,161 ml, 2,0 mmol) a una suspensión espesa de hidruro de potasio lavado con hexano (0,08 g, 2,0 mmol) en 5 ml de dimetilformamida seca. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que finalizó el desprendimiento de gases. Se añadió una solución de 2-cloro-4-fluorofenil-(11H-5-oxa-4,10-diazadibenzo[a,d]ciclohepten-10-il)-metanona de la Etapa B (0,79 g, 2,14 mmol) en 10 ml de dimetilformamida. La mezcla se calentó a 130ºC durante 3,5 horas, se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se concentró hasta sequedad en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (en sílice Merck 60, diclorometano-acetato de etilo gradiente de 19:1 a 9:1), para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco (0,18 g, 21%), p.f. 220-222ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,218 (s, 3H, CH_{3}), 5,106 (amplio 2H, CH_{2}N), 6,325 (d, 1H), 6,927 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,88, (d, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,397 (d, 1H).

EM (EI, m/z): 416 [M]^{+}, 219

Ejemplo 17 [2-cloro-4-[3-(trifluorometilpirazol-1-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona

Se lavó hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 0,195 g) con hexano, se secó en atmósfera de nitrógeno y se resuspendió en dimetilformamida seca (10 ml). Se añadió 3-trifluorometilpirazol (0,364 g), gota a gota, a 0ºC. Tras finalizar el desprendimiento de gases, se calentó la solución hasta la temperatura ambiente. Se añadió la (2-cloro-4-fluorofenil)-(5,11- dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona del Ejemplo 1, Etapa D (0,787 g, 2,23 mmol) de una vez y la mezcla se colocó en un baño de aceite (calentado previamente a 130ºC) durante 4,5 horas. La mezcla se enfrió y se repartió entre cloruro de amonio acuoso saturado y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad en vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna rápida de sílice Merck-60. La elución con hexano-acetato de etilo (gradiente de 95:5 a 3:2) proporcionó el producto deseado (0,727 g, 69%), que cristalizó por sonicación en hexano-etanol en forma de sólido blancuzco, p.f. 183-185ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 4,16 y 5,45 (dd, 2H, CONCH_{2}), 6,52 (m, 1H), 6,78 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,04 (m, 1H, CH del pirazol), 7,26 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,74-7,84 (2m, 2H), 8,12 (m, 1H), 8,74 (m, 1H, CH del pirazol), 9,58 (s, 1H, NH)

EM (EI, m/z): 469/471 [M]^{+}, 273/275, 196

Análisis calculado de C_{23}H_{15}ClF_{3}N_{5}O: C 58,80, H 3,22, N, 14,91. Encontrado: C 58,67, H 3,14, N 14,83.

Ejemplo 18 [2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metanona

Etapa A

Éster metílico del ácido 2-cloro-4-(3-dimetilaminopropin-1-il)-benzoico

En atmósfera de nitrógeno, se calentó a 60ºC una mezcla del éster metílico del ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (25,13 g, 101 mmol), 1-dimetilamino-2-propino (16 ml, 150 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,0 g) y yoduro de cobre (I) (0,15 g) en 100 ml de trietilamina durante 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de Solka floc y la pasta se lavó con acetato de etilo. El filtrado se repartió entre acetato de etilo y tiosulfato de sodio acuoso diluido. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó con sulfato de sodio. La solución oscura se filtró a través de un cartucho de gel de sílice Merck-60 y el filtrado se concentró en vacío, para dar el compuesto del título (23,8 g, 95%) en forma de aceite anaranjado, que se utilizó tal cual en la siguiente etapa.

RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 2,25 (s, 6H, NCH_{3}), 3,475 (s, 2H, CCH_{2}N), 3,84 (s, 3H, OCH_{3}), 7,5 (dd, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,8 (d, 1H).

Etapa B

Éster metílico del ácido 2-cloro-4-(3-dimetilamino-2-propen-1-il)-benzoico

En atmósfera de nitrógeno, se añadió ácido meta-cloroperbenzoico purificado (16,0 g, 93 mmol) en porciones a una solución agitada del éster metílico del ácido 2-cloro-4-(3-dimetilaminopropin-1-il)-benzoico de la Etapa A (23,5 g, 93,4 mmol) en 200 ml de diclorometano a -10ºC. Tras completar la adición, la solución se agitó a temperatura reducida durante 30 minutos y después se filtró a través de una columna de alúmina básica (400 g, Brockman actividad I) rellena de diclorometano-metanol (9:1, v/v). El intermediario N-óxido se eluyó con el sistema de disolventes anterior. A continuación se sustituyó con cuidado el diclorometano con metanol, por evaporación a temperatura ambiente, o por debajo de ella, teniendo cuidado de no dejar que la mezcla se evaporase hasta sequedad. La solución metanólica se calentó a 60ºC durante toda la noche, y después se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida (en gel de sílice Merck-60, hexano-acetato de etilo 1:1), para dar 12,1 g de un producto ligeramente impuro. La trituración con éter dietílico proporcionó el compuesto del título puro (6,15 g, 48%) en forma de sólido de color anaranjado.

RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 2,98 (s, 3H, NCH_{3}), 3,2 (s, 3H, NCH_{3}), 3,83 (s, 3H, OCH_{3}), 5,85 (d, 1H, H vinílico), 7,75-8,0 (m, 4H, H vinílico + ArH).

Etapa C

Éster metílico del ácido 2-cloro-4-(1H-pirazol-3-il)-benzoico

Una solución del éster metílico del ácido 2-cloro-4-(3-dimetilamino-2-propen-1-il)-benzoico de la Etapa B (6,13 g, 22,9 mmol) e hidracina anhidra (1,44 ml, 45,8 mmol) en 15 ml de ácido acético glacial se calentó a 90ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se evaporó y el sólido residual se trituró con éter dietílico-hexano, para dar el compuesto del título (5,1 g, 94%) en forma de sólido de color anaranjado.

RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 3,85 (s, 3H, OCH_{3}), 6,9 (d, 1H), 7,9 (m, 3H), 8,0 (d, 1H), 13,15 (amplio, 1H, NH).

Etapa D

Éster metílico del ácido 2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzoico

En atmósfera de nitrógeno, se añadió, gota a gota, una solución del éster metílico del ácido 2-cloro-4-(1H-pirazol-3-il)benzoico de la Etapa C (5,0 g, 21,1 mmol) en 50 ml de dimetilformamida seca a una mezcla agitada de hidruro de sodio (0,51 g, 21,1 mmol), lavado con hexano, en 5 ml de dimetilformamida seca. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió yoduro de metilo (2,7 ml, 42,2 mmol) a la solución resultante y se continuó la agitación durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó con sulfato de sodio. La eliminación del disolvente en vacío dio lugar a 4,8 g de un aceite anaranjado. La cromatografía rápida de material crudo (en gel de sílice Merck-60, hexano-acetato de etilo, 4:1) proporcionó 2,9 g (55%) del regioisómero 1-metilpirazol deseado.

RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 3,84 (s, 3H, CH_{3}), 3,9 (s, 3H, CH_{3}), 6,875 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,95 (s, 1H).

Etapa E

Ácido 2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzoico

Una solución del éster metílico del ácido 2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzoico de la Etapa D (2,9 g, 11,6 mmol) en 20 ml de metanol que contenía 5 ml de hidróxido de sodio 2,5 N se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadieron otros 2,0 ml de 2,5 N hidróxido de sodio y la solución se calentó lentamente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró en vacío, se diluyó con agua y se acidificó con ácido clorhídrico 2 N. El precipitado se recogió y se secó a fondo, para dar 2,55 g (93%) del compuesto del título.

RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta 3,9 (s, 3H, NCH_{3}), 6,85 (d, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,95 (s, 1H), 13,3 (amplio, 1H, COOH).

Etapa F

[2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metanona

En condiciones anhidras, se trató una solución de ácido 2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzoico de la Etapa E (2,1 g, 8,88 mmol) y trietilamina (1,3 ml, 9,2 mmol) en 75 ml de diclorometano, de una vez, con cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (1,48 ml, 9,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución se le añadió la 6,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiacepina del Ejemplo 1, Etapa B (1,74 g, 8,9 mmol) seguido por 4-dimetilaminopiridina (1,1 g, 8,9 mmol) y se continuó la agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó consecutivamente con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Tras secar con sulfato de sodio, la solución se concentró hasta un pequeño volumen y se absorbió en una columna de sílice Merck-60. La elución con acetato de etilo-hexano (gradiente de 4:3 a 2:1) dio lugar al compuesto del título puro, en forma de jarabe, que cristalizó en éter dietílico. El sólido blanco (0,78 g, rendimiento del 23%, basado en el material de partida recuperado) se fundía a 196-197ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 3,831 (s, 3H, NCH_{3}), 4,13 (d, 1H), 5,43 (d, 1H), 6,497 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,97 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,705 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 9,544 (s, 1H, NH).

EM (EI, m/z): 415/417 [M]^{+}, 219/221

Análisis calculado de C_{23}H_{18}ClN_{5}O: C 66,42, H 4,36, N 16,84. Encontrado: C 66,20, H 4,49, N 16,59.

Ejemplo 19 [2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il-fenil]-(6,11-dihidro-pirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metanona

En condiciones anhidras, una mezcla de ácido 2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzoico del Ejemplo 18, Etapa E (1,9 g, 8,05 mmol) y cloruro de oxalilo (0,79 ml, 9,0 mmol) en 20 ml de diclorometano que contenía una cantidad catalítica de dimetilformamida, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el cloruro de ácido sólido se disolvió en 5 ml de dimetilformamida y se añadió directamente a una mezcla de la 6,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiacepina del Ejemplo 1, Etapa B (1,59 g, 8,05 mmol) y de carbonato de potasio (1,25 g, 9,0 mmol). Tras agitar durante 2 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró hasta un pequeño volumen. La cromatografía rápida del residuo (en sílice Merck 60, acetato de etilo-hexano, gradiente de 4:3 a 2:1) dio lugar al producto en forma de jarabe, que cristalizó en éter dietílico (1,8 g, rendimiento del 61% basado en el material de partida recuperado) en forma de sólido blanco, p.f. 196-197ºC. Otra recristalización en etanol-éter dietílico proporcionó un polimorfo de punto de fusión superior, p.f. 202ºC, determinado por calorimetría diferencial de barrido.

EM (+FAB, m/z): 416/418 (M+H)^{+}.

Análisis calculado de C_{23}H_{18}ClN_{5}O: C 66,42, H 4,36, N 16,84. Encontrado: C 66,20, H 4,42, N 16,80.

Ejemplo 20 [2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5-metil-5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metanona

En condiciones anhidras, se añadió una solución de [2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metanona del Ejemplo 19 (0,382 g, 0,92 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano, gota a gota, a una suspensión espesa y agitada de hidruro de sodio lavado con hexano (0,025 g, 1,02 mmol) en 2 ml de tetrahidrofurano. Tras finalizar el desprendimiento de gases, se añadió yoduro de metilo (1 ml) y se continuó la agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó por cromatografía rápida (en sílice Merck-60, diclorometano-acetato de etilo 2:1), para dar lugar al compuesto del título (0,18 g, 47%). La cristalización en éter dietílico dio lugar a un sólido de color amarillo claro (0,16 g), p.f. 249-250ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 3,491 (s, 3H NCH_{3}), 3,835 (s, 3H, NCH_{3}), 4,18 (amplio, 1H), 5,7 (amplio, 1H), 6,497 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,88 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,215 (dd, 1H).

EM (EI, m/z): 429/431 [M]^{+}, 219/221.

Ejemplo 21 [2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona

Etapa A

Éster metílico del ácido 2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-benzoico

En condiciones anhidras, una suspensión agitada de hidruro de potasio (0,424 g, 10,6 mmol), lavado en hexano, en 5 ml de dimetilformamida se trató de una vez con 3-metilpirazol (0,85 ml, 10,6 mmol). Tras finalizar el desprendimiento de gases, se añadió éster metílico del ácido 2-cloro-4-fluorobenzoico (2,0 g, 10,6 mmol) a la solución transparente. La mezcla se calentó a 130ºC durante 15 minutos, se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó con sulfato de sodio. La eliminación del disolvente dio lugar a 2,2 g de un aceite amarillo, formado por una mezcla de regioisómeros 3-metilo y 5-metilpirazol. Además, se detectó aproximadamente un 20% del ácido proveniente de la hidrólisis del éster por análisis del espectro de RMN del producto crudo. El regioisómero 3-metilpirazol deseado se separó del isómero 5-metil del Ejemplo 22 por cromatografía rápida (en sílice Merck-60, diclorometano-hexano 2:1) y se aisló en forma de sólido blanco (1,55 g, 56%).

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,264 (s, 3H, CCH_{3}), 3,845 (s, 3H, OCH_{3}), 6,40 (d, 1H), 7,865 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,535 (d, 1H).

EM (EI, m/z): 250/252 [M]^{+}, 219.

Etapa B

Ácido 2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-benzoico

Una solución del éster metílico del ácido 2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-benzoico de la Etapa A (1,42 g, 5,6 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano que contenía 6 ml de hidróxido de litio acuoso 1 M se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó con sulfato de sodio. La evaporación del disolvente dio lugar al compuesto del título (1,05 g, 78%), p.f. 192-193ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,268 (s, 3H, CCH_{3}), 6,40 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 13,32 (amplio, 1H, COOH).

EM (EI, m/z): 236/238 [M]^{+}, 219

Análisis calculado de C_{11}H_{9}ClN_{2}O_{2}: C, 55,83, H 3,83, N 11,84. Encontrado: C 55,79, H 3,98, N 11,73.

Etapa C

[2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona

De la manera descrita en el Ejemplo 5, Etapa D, y empleando ácido 2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-benzoico de la Etapa B (0,971 g, 4,1 mmol), trietilamina (0,57 ml, 4,1 mmol), cloruro de 1,3,5-triclorobenzoílo (0,63 ml, 4,0 mmol), 6,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b][1,5]-benzodiacepina del Ejemplo 1, Etapa B (0,67 g, 3,4 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,42 g, 3,4 mmol) en diclorometano (20 ml), se obtuvo un compuesto idéntico al del Ejemplo 1.

Ejemplo 22 Éster metílico del ácido 2-cloro-4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)-benzoico

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 21, Etapa A, y se separó del isómero 3-metilpirazol del Ejemplo 21, Etapa A, por cromatografía rápida (en sílice Merck-60, eluyente: diclorometano). El compuesto se obtuvo en forma de sólido blanco (0,20 g, 7,5%).

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,425 (s, 3H, CCH_{3}), 3,875 (s, 3H, OCH_{3}), 6,33 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,95 (d, 1H).

EM (EI, m/z): 250/252 [M]^{+}, 219.

Ejemplo 24 [2-cloro-4-(5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona

Etapa A

Éster metílico del ácido 2-clorotereftalámico

Una mezcla del éster metílico del ácido 2-cloro-4-cianobenzoico (12,4 g, 63,4 mmol) y de carbonato de potasio (1,3 g, 9,4 mmol) en dimetilsulfóxido (40 ml) se trató gota a gota, con refrigeración, con peróxido de hidrógeno al 30% (7,6 ml). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La solución se desactivó con agua y el precipitado resultante se recogió por filtración. El material crudo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna rápida de gel de sílice Merck-60. La elución con un gradiente de diclorometano-metanol (de 98:2 a 90:10) proporcionó el compuesto del título (10 g, 74%) en forma de sólido blanco, p.f. 154-156ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 3,87 (s, 3H), 7,67 (s, 1H, NH), 7,86-7,91 (m, 2H), 8,00-8,01 (m, 1H), 8,20 (s, 1H, NH)

EM (EI, m/z): 213 [M]^{+}

Análisis calculado de C_{9}H_{8}ClNO_{3}: C 50,60, H 3,77, N 6,56. Encontrado: C 50,36, H 3,66, N 6,44.

\newpage

Etapa B

Éster metílico del ácido 2-cloro N-(1-dimetilaminoetilideno)-tereftalámico

Una mezcla del éster metílico del ácido 2-cloro-tereftalámico de la Etapa A (1,02 g, 4,8 mmol) y dimetilacetal de N,N-dimetilacetamida (3,5 ml, 23,9 mmol) se calentó a 90ºC durante 30 minutos en atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió y se eliminó el exceso de reactivo en alto vacío, para proporcionar un aceite marrón, que se utilizó tal cual en la siguiente etapa.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,29 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 7,83-7,85 (m, 1H), 8,00-8,06 (m, 2H)

EM (EI, m/z): 282 [M]^{+}

Etapa C

Éster metílico del ácido 2-cloro-4-(5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-benzoico

Se añadió hidracina anhidra (0,30 ml, 9,6 mmol), utilizando una jeringa, a una solución del intermediario de la Etapa B (4,8 mmol) en ácido acético glacial (6 ml) en atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó a 90ºC durante 30 minutos, después se enfrió y se concentró en vacío hasta obtener un sólido de color marrón pálido. El sólido volvió a disolverse en metanol acuoso y la solución se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado. La mezcla se extrajo con diclorometano y acetato de etilo, los extractos se combinaron y se secaron con sulfato de sodio. La evaporación de los disolventes dio lugar a un sólido que se trituró con éter, para proporcionar el producto del título (0,81 g, 67%) en forma de sólido blancuzco, p.f. 196-198ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,41 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,90-8,05 (m, 3H), 13,94 (s, 1H)

EM (EI, m/z): 251 [M]^{+}

Análisis calculado de C_{11}H_{10}ClN_{3}O_{2}: C 52,50, H 4,01, N, 16,70. Encontrado: C 52,68, H 3,83, N 16,50.

Etapa D

Éster metílico del ácido 2-cloro-4-[1-(4-metoxibencil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzoico, 0,03 solvato con diclorometano

Se lavó hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 0,30 g, 7,5 mmol) con hexano y se resuspendió en dimetilformamida seca (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió el triazol intermediario de la Etapa C (1,36 g, 5 mmol) y la mezcla se agitó durante una hora. Se añadió cloruro de p-metoxibencilo (0,75 ml, 5,5 mmol) y, tras agitar durante 3 horas, la reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron en vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna rápida de gel de sílice Merck 60. La elución con acetato de etilo al 3% en diclorometano proporcionó el compuesto del título (1,23 g, 666,2%) en forma de sólido blanco, p.f. 102-104ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,48 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,90-6,92 (m, 2H), 7,23-7,25 (m, 2H), 7,89-8,02 (m, 3H)

EM (EI, m/z): 371 [M]^{+}

Análisis calculado de C_{19}H_{18}ClN_{3}O_{3} + 0,03 CH_{2}Cl_{2}: C 61,05, H 4,86, N 11,22. Encontrado: C 60,83, H 4,96, N, 11,18.

Etapa E

Ácido 2-cloro-4-[1-(4-metoxibencil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzoico, 0,10 hidrato, 0,04 solvato con acetato de etilo

Una solución del éster intermediario de la Etapa D (1,6 g, 4,3 mmol) en metanol (15 ml) se trató con hidróxido de sodio acuoso 2,5 N (3,5 ml, 8,8 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se sometió a reflujo durante dos horas, se enfrió y se concentró en vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se acidificó con HCl acuoso 1 N. El precipitado se recogió por filtración, para proporcionar el compuesto del título (1,25 g, 81,2%) en forma de sólido blanco, p.f. 154-156ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,47 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 6,90-6,93 (m, 2H), 7,23-7,25 (m, 2H), 7,87-7,99 (m, 3H), 13,40 (s, 1H)

EM (EI, m/z): 357 [M]^{+}

Análisis calculado de C_{18}H_{16}ClN_{3}O_{3} + 0,10 H_{2}O + 0,04 C_{4}H_{8}O_{2}: C 60,07, H 4,59, N 11,57. Encontrado: C 59,75, H 4,41, N 11,43.

Etapa F

Cloruro de 2-cloro-4-[1-(4-metoxibencil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzoílo

Una suspensión del ácido de la Etapa E (1 g, 2,8 mmol) en diclorometano que contenía unas pocas gotas de dimetilformamida se trató, gota a gota, en atmósfera de nitrógeno con cloruro de oxalilo (0,30 ml, 3,4 mmol). Tras finalizar el desprendimiento de gases, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante otros 15 minutos y después se evaporó hasta sequedad en vacío, para proporcionar el compuesto del título, que se utilizó tal cual en la siguiente etapa.

Etapa G

{2-cloro-4-[1-(4-metoxibencil)-5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]fenil}-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiace-pin-6-il)-metanona, 0,06 solvato con diclorometano

A una solución de la 6,11-dihidro-5H-pirido[2,3-b][1,5]benzodiacepina del Ejemplo 1, Etapa B (0,55 g, 2,8 mmol) en dimetilformamida (10 ml) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió carbonato de potasio sólido (0,39 g, 2,8 mmol). La mezcla se trató gota a gota con una solución del cloruro de ácido crudo (2,8 mmol) de la Etapa F en dimetilformamida (10 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 90 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con hidróxido de sodio acuoso 1 N, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano y se absorbió en una columna rápida de gel de sílice Merck-60. Las impurezas menos polares se eluyeron con acetato de etilo-hexano 1:1. La elución adicional con metanol al 2% en diclorometano proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,57 g, 38%), p.f. 218-221ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,42 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,14 y 5,44 (dd, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,49 (m, 1H), 6,74-6,80 (m, 2H), 6,88-6,99 (m, 3H), 7,18-7,26 (m, 4H), 7,60 (m, 1H), 7,65-7,75 (m, 2H, ArH), 8,11 (m, 1H), 9,55 (s, 1H)

EM (ESI, m/z): 537 [M+H]^{+}

Análisis calculado de C_{30}H_{25}ClO_{2} + 0,06 CH_{2}Cl_{2}: C 66,60, H 4,67, N 15,50. Encontrado: C 66,24, H 4,85, N 15,23.

Etapa H

[2-cloro-4-(5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona

Una solución del triazol intermediario de la Etapa G (0,54 g, 1,01 mmol) en ácido trifluoroacético (15 ml) se calentó hasta reflujo durante siete días en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió y el ácido trifluoroacético se eliminó en vacío. El residuo se disolvió en agua y se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, los extractos se secaron con sulfato de sodio y se concentraron en vacío, para dar un sólido de color amarillo pálido. El residuo se disolvió en acetato de etilo-metanol y se absorbió en una columna rápida de gel de sílice Merck-60. La elución con un gradiente de disolventes (desde acetato de etilo al 100% a metanol al 5% en acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (0,23 g, 54,6%) en forma de sólido blanco, p.f. >270ºC.

RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 2,36 (s, 3H), 4,15 y 5,45 (dd, 2H, CONCH_{2}), 6,50 (m, 1H), 6,75-6,80 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,19-7,27 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 8,11 (m, 1H), 9,54 (s, 1H), 13,78 (s, 1H)

EM (+FAB, m/z): 417 [M+H]^{+}

Análisis calculado de C_{22}H_{17}ClN_{6}O: C 63,39, H 4,11, N 20,16. Encontrado: C 63,14, H 4,13, N, 19,90.

Ejemplo 25 [2-bromo-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(11H-5-oxa-4,10-diazadibenzo[a,d]ciclohepten-10-il)-metanona

El compuesto del título puede prepararse de manera similar a la utilizada para el análogo 2-cloro del Ejemplo 16, haciendo reaccionar 6H-pirido[2,3-b][1,5]benzoxacepina del Ejemplo 16, Etapa A, con cloruro de 2-bromo-4-fluorobenzoílo del Ejemplo 3, Etapa A. La reacción subsiguiente del intermediario (2-bromo-4-fluorofenil)-(11H-5-oxa-4,10-diazadibenzo[a,d]ciclohepten-10-il)-metanona con la sal de sodio de 3-metilpirazol de manera análoga a la del Ejemplo 16, Etapa C, proporcionará el compuesto del título.

Ejemplo 26 [4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-(11H-5-oxa-4,10-diazadibenzo[a,d]ciclohepten-10-il)-metanona

El compuesto del título puede prepararse de manera similar a la utilizada para el análogo 2-cloro del Ejemplo 16, haciendo reaccionar 6H-pirido[2,3-b][1,5]benzoxacepina del Ejemplo 16, Etapa A, con cloruro de 2-trifluorometil-4-fluorobenzoílo del Ejemplo 4, Etapa A. La reacción subsiguiente del intermediario (4-fluoro-2-trifluorometilfenil-(11H-5-oxa-4,10-diazadibenzo[a,d]ciclohepten-10-il)-metanona con la sal de sodio de 3-metilpirazol de manera análoga a la del Ejemplo 16, Etapa C, proporcionará el compuesto del título.

Ejemplo 27 [2-fluoro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(11H-5-oxa-4,10-diazadibenzo[a,d]ciclohepten-10-il)-metanona

El compuesto del título puede prepararse de manera similar a la utilizada para el análogo 2-cloro del Ejemplo 16, haciendo reaccionar 6H-pirido[2,3-b][1,5]benzoxacepina del Ejemplo 16, Etapa A, con cloruro de 2,4-difluorobenzoílo del Ejemplo 9, Etapa A. La reacción subsiguiente del intermediario (2,4-difluorofenil)-(11H-5-oxa-4,10-diazadibenzo[a,d]ciclohepten-10-il)-metanona con la sal de sodio de 3-metilpirazol de manera análoga a la del Ejemplo 16, Etapa C, proporcionará el compuesto del título.

Ejemplo 28 [2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-(11H-5-oxa-4,10-diazadibenzo[a,d]ciclohepten-10-il)-metanona

El compuesto del título puede prepararse de manera similar a la utilizada para el análogo pirazol del Ejemplo 19, haciendo reaccionar the intermediario cloruro de 2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzoílo del Ejemplo 19 con 6H-pirido[2,3b][1,5]benzoxacepina del Ejemplo 16, Etapa A.

Claims

1. Compuesto de fórmula general (I):

37

en el que W es NR^{6}

A y B son, independientemente, carbono o nitrógeno;

R^{1} es una fracción seleccionada a partir del grupo:

38

R^{2}, R^{3} y R^{5} son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o perfluoroalquilo de 1 a 6 carbonos;

R^{4} es hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, aralquilo opcionalmente sustituido de 7 a 12 átomos de carbono, o un sustituyente acilo seleccionado a partir del grupo formado por alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoílo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalcanoílo de 3 a 7 átomos de carbono, arilalcanoílo que porta una cadena de alcano de 1 a 6 átomos de carbono, aroílo o heteroaroílo de 7 a 13 átomos de carbono;

R^{7} y R^{8} son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, arilo o arilalquilo; o forman, junto con el nitrógeno, un anillo de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales;

R^{9} es, independientemente, hidrógeno, un grupo que contiene sililo, o un alquilo inferior de 1 a 6 carbonos; y

R^{10} es un alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono;

o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{7} y R^{8} forman conjuntamente un anillo de cinco o seis miembros seleccionado a partir del grupo formado por:

39

o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

3. Compuesto seleccionado a partir de la fórmula (I):

40

en el que:

R^{1} es un grupo seleccionado a partir de

41

X e Y son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno (incluidos cloro, bromo, flúor y yodo), alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 carbonos, hidroxi, CF_{3}, o perfluoroalquilo de 2 a 6 carbonos;

R^{7} y R^{8} son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono o forman, junto con el nitrógeno, un anillo de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales; y

R^{10} es un alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono;

o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{7} y R^{8} forman conjuntamente un anillo de cinco o seis miembros seleccionado a partir del grupo formado por:

42

o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

5. Compuesto según la reivindicación 1, que es [2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona,

[[2-cloro-4-(5-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona,

[[2-bromo-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metanona,

[(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-[4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-metanona,

[(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-[4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-metanona, sal
1:1 con ácido metanosulfónico,

[(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-[4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-metanona, sal
1:1 con ácido clorhídrico,

[(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-[4-(5-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-metanona,

[(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-[2-trifluorometil-4-(3-trifluorometilpirazol-1-il)-fenil]-meta-
nona,

[(5-metil-5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-[4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-meta-
nona,

[(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-[2-fluoro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-metanona,

[(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-[4-fluoro-2-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-metanona,

[[2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5-metil-5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metanona,

[(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-[2-metil-5-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-metanona,

[[4-(3-tert-butilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metanona,

[[2-cloro-4-(3-trifluorometilpirazol-1-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona,

[[2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metanona,

[[2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5-metil-5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-10-il)-metano-
na,

[[2-cloro-4-(5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona,

[2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5,11-dihidropirido[2,3-b][1,5]benzodiacepin-6-il)-metanona,

[2-fluoro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(11H-5-oxa-4,10-diazadibenzo[a,d]ciclohepten-10-il)-metanona, ó

6. Composición farmacéutica útil para el tratamiento de trastornos que se remedian o alivian por la actividad agonista de la vasopresina en un mamífero, comprendiendo la composición una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en combinación o asociación con un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que la enfermedad que se remedia o alivia se selecciona a partir del grupo formado por diabetes insípida, enuresis nocturna, nicturia, incontinencia urinaria, trastornos hemorrágicos y de coagulación, o la incapacidad de retrasar temporalmente la micción.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su utilización en forma de medicamento.

9. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de diabetes insípida, enuresis nocturna, nicturia, incontinencia urinaria, trastornos hemorrágicos y de coagulación, o la incapacidad de retrasar temporalmente la micción.

10. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I, que comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

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43

en el que W, A, B, X, Y y Z son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1,

con el compuesto apropiado de fórmula R^{1}H, en los que R^{1} es la fracción heterocíclica (a) como se ha definido en la reivindicación 1,

para dar lugar al compuesto deseado de fórmula I en el que R^{1} es la fracción heterocíclica (a) como se ha definido en la reivindicación 1,

\newpage

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

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44

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en el que W, X y Z son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1,

con un agente acilante de fórmula 9

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45

\vskip1.000000\baselineskip

en el que A y B son como se ha definido en la reivindicación 1, J es una fracción acilante y R^{1} es la fracción heterocíclica a definida en la reivindicación 1;

para dar lugar al compuesto deseado de fórmula I, en el que R^{1} es la fracción heterocíclica a definida en la reivindicación 1;

c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

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46

en el que W es oxígeno o NH, y X y Z son como se ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula

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47

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en el que A y B son ambos carbono, J es una fracción acilante, y R^{1} es la fracción heterocíclica f definida en la reivindicación 1,

para dar lugar a un compuesto de fórmula I en el que W es oxígeno ó NH, A y B son ambos carbono y R^{1} es la fracción heterocíclica f definida en la reivindicación 1;

d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 40

48

en el que W, A, B, X y R^{2} son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1,

con hidroxilamina o una hidracina de fórmula R^{4}-NHNH_{2} sustituida de modo apropiado, en la que R^{4} es como se ha definido en la reivindicación 1,

para dar lugar al compuesto deseado de fórmula I en el que W, A, B, X, Y y Z son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1 y R^{1} es la fracción heterocíclica f definida en la reivindicación 1;

e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 48

49

en el que W es oxígeno o NH, A, B, X, Y y Z son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1,

con hidroxilamina o una hidracina de fórmula R^{4}-NHNH_{2} sustituida de modo apropiado, en la que R^{4} como se ha definido en la reivindicación 1,

para dar lugar al compuesto deseado de fórmula I en el que W es oxígeno ó NH, A, B, X, Y y Z son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1 y R^{1} es la fracción heterocíclica i definida en la reivindicación 1;

f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

50

en el que W es oxígeno o NH y X y Z son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1,

con un compuesto de fórmula

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51

\vskip1.000000\baselineskip

en el que J es un grupo acilante, R^{1} es la fracción heterocíclica i definida en la reivindicación 1 y R^{4} es distinto de hidrógeno,

para dar lugar a un compuesto de fórmula I en el que W es oxígeno o NH, R^{1} es la fracción heterocíclica i definida en la reivindicación 1 y R^{4} es distinto de hidrógeno;

g) convertir un compuesto de fórmula I en el que W es oxígeno o NH, A, B, X, Y, Z y R^{2} son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1, R^{1} es la fracción heterocíclica i definida en la reivindicación 1 y R^{4} es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, en el correspondiente compuesto de fórmula I en el que W es oxígeno o NH, A, B, X, Y, Z y R^{2} son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1, R^{1} es la fracción heterocíclica i definida en la reivindicación 1 y R^{4} es hidrógeno;

h) alquilar o acilar un compuesto de fórmula I en el que W es NR^{6}, R^{6} es hidrógeno, X, Y y Z son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1, A y B son ambos C y R^{1} es una fracción heterocíclica seleccionada a partir de los grupos f e i definidos en la reivindicación 1, para dar lugar al correspondiente compuesto de fórmula I en el que W es NR^{6} y R^{6} es distinto de hidrógeno.

j) convertir un compuesto de fórmula 64

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52

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en el que A, B, X y Z son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1 y R^{6} es distinto de hidrógeno, en el correspondiente compuesto de fórmula I en el que A, B, X y Z son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1, W es NR^{6}, R^{6} es distinto de hidrógeno y R^{1} es la fracción heterocíclica i definida en la reivindicación 1;

o

j) convertir un compuesto de fórmula I que es una base libre en la correspondiente sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.

11. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes insípida, enuresis nocturna, nicturia, incontinencia urinaria, trastornos hemorrágicos y de coagulación, o la incapacidad de retrasar temporalmente la micción.

12. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I, que comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

53

en el que W, A, B, X, Y y Z son cada uno como se ha definido la reivindicación 1,

con el compuesto apropiado de fórmula R^{1}H, en el que R^{1} es una fracción heterocíclica seleccionado a partir de los grupos a, b, c, d, l, n y o definidos la reivindicación 1,

para dar lugar al compuesto deseado de fórmula I en el que R^{1} es una fracción heterocíclica seleccionada a partir de los grupos a, b, c, d, l, n y o definidos la reivindicación 1,

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

54

en el que W, X y Z son cada uno como se ha definido la reivindicación 1,

con un agente acilante de fórmula 9

55

en el que A y B son como se ha definido en la reivindicación 1, J es una fracción acilante, R^{1} es un grupo heterocíclico seleccionado a partir de los grupos a, b, c, d, l, n y o definidos la reivindicación 1;

para dar lugar al compuesto deseado de fórmula I, en el que R^{1} es una fracción heterocíclica seleccionada a partir de los grupos a, b, c, d, l, n y o definidos la reivindicación 1,

c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

56

en el que W es oxígeno o NH, y X y Z son como se ha definido la reivindicación 1,

con un compuesto de fórmula

57

en el que A y B son ambos carbono, J es una fracción acilante, y R^{1} es una fracción heterocíclica seleccionada a partir de los grupos g, f y h definidos la reivindicación 1;

para dar lugar a un compuesto de fórmula I en el que W es oxígeno o NH, A y B son ambos carbono y R^{1} es un grupo heterocíclico seleccionado a partir de los grupos g, f y h definidos la reivindicación 1;

d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 40

58

en el que W, A, B, X, Z y R^{2} son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1,

para dar lugar al compuesto deseado de fórmula I en el que W, A, B, X, Y y Z son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1 y R^{1} es una fracción heterocíclica seleccionada a partir de los grupos f, g y j definidos la reivindicación 1;

e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 48

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59

\vskip1.000000\baselineskip

para dar lugar al compuesto deseado de fórmula I en el que W es oxígeno o NH, A, B, X, Y y Z son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1 y R^{1} es una fracción heterocíclica seleccionada a partir de los grupos e, i y k definidos la reivindicación 1;

f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

60

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en el que W es oxígeno o NH, y X y Z son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1,

con un compuesto de fórmula

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61

\vskip1.000000\baselineskip

en el que J es una fracción acilante, R^{1} es una fracción heterocíclica seleccionada a partir de los grupos e e i definidos en la reivindicación 1, y R^{4} es distinto de hidrógeno,

para dar lugar a un compuesto de fórmula I en el que W es oxígeno o NH, R^{1} es una fracción heterocíclica seleccionada a partir de los grupos e e i definidos en la reivindicación 1 y R^{4} es distinto de hidrógeno,

g) convertir un compuesto de fórmula I en el que W es oxígeno o NH, A, B, X, Y, Z y R^{2} son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1, R^{1} es una fracción heterocíclica seleccionada a partir de los grupos e e i definidos en la reivindicación 1, y R^{4} es un grupo aralquilo opcionalmente sustituido,

en el correspondiente compuesto de fórmula I en el que W es oxígeno o NH, A, B, X, Y, Z y R^{2} son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1, R^{1} es una fracción heterocíclica seleccionada a partir de los grupos e e i definidos en la reivindicación 1, y R^{4} es hidrógeno,

h) convertir un compuesto de fórmula 54

\vskip1.000000\baselineskip

62

\vskip1.000000\baselineskip

en el correspondiente compuesto de fórmula I en el que W, A, B, X, Y y Z son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1, y R^{1} es la fracción heterocíclica m definida en la reivindicación 1;

i) alquilar o acilar un compuesto de fórmula I en el que W es NR^{6}, R^{6} es hidrógeno, X, Y, Z, A y B son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1, y R^{1} es una fracción heterocíclica seleccionada a partir de los grupos e, f, g, h, i, j y k definidos en la reivindicación 1,

para dar lugar al correspondiente compuesto de fórmula I en el que W es NR^{6} y R^{6} es distinto de hidrógeno.

\newpage

j) convertir un compuesto de fórmula 63

63

en el que A, B, X y Z son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1 y R^{6} es distinto de hidrógeno,

en el correspondiente compuesto de fórmula I en el que A, B, X y Z son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1, W es NR^{6}, R^{6} es distinto de hidrógeno y R^{1} es la fracción heterocíclica m definida en la reivindicación 1;

k) convertir un compuesto de fórmula 64

64

en el correspondiente compuesto de fórmula I en el que A, B, X y Z son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1, W es NR^{6}, R^{6} es distinto de hidrógeno y R^{1} es una fracción heterocíclica seleccionada a partir de los grupos e, i y k definidos en la reivindicación 1;

o l) convertir un compuesto de fórmula I que es un ácido libre en la correspondiente sal, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.