JP2002536375A - ピリドベンゾジアゼピンおよびピリドベンゾオキサゼピンカルボキシアミドバソプレシンアゴニスト - Google Patents
ピリドベンゾジアゼピンおよびピリドベンゾオキサゼピンカルボキシアミドバソプレシンアゴニストInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式(Ｉ)［式中、ＷはＯまたは所望により置換されていてもよいＮＨ］で示されるベンゾヘテロ環カルボキシアミド、特にピリドベンゾジアゼピンおよびピリドベンゾオキサゼピンカルボキシアミド、ならびに、これらの化合物を、排尿を一時的に遅らせたり、バソプレシンアゴニスト活性により改善または軽減しうる障害、例えば、尿崩症、夜尿症、夜間多尿症、尿失禁、出血、凝固障害などを治療したりするのに利用する方法および医薬組成物を提供する。
【化１】
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、バソプレシンＶ２アゴニストとして作用するベンゾヘテロ環カルボ
キシアミド、特にピリドベンゾジアゼピンおよびピリドベンゾオキサゼピンカル
ボキシアミド、ならびに、これらの化合物を利用した治療方法および医薬組成物
に関する。
キシアミド、特にピリドベンゾジアゼピンおよびピリドベンゾオキサゼピンカル
ボキシアミド、ならびに、これらの化合物を利用した治療方法および医薬組成物
に関する。
【０００２】 （背景技術） バソプレシン(抗利尿ホルモン、ＡＤＨ)は、非ペプチドホルモンおよび神経伝
達物質であり、脳の視床下部の視策上核で合成され、視策上核下垂体路を通って
下垂体後葉に輸送され、そこに貯蔵される。脳の浸透圧受容体により血漿オスモ
ル濃度の上昇を感知するか、あるいは(圧受容体および容量受容体により検出さ
れる)血液量または血圧の減少を感知すると、バソプレシンが血液循環中に放出
され、血管のバソプレシンＶ１ａ受容体を活性化し、血管の収縮を引き起こして
、血圧を上昇させ、また、腎臓のネフロンのバソプレシンＶ２受容体を活性化し
、主に水を再吸収し、電解質はより少なく再吸収して血液量を拡大する(チェル
ボニ(Cervoni)およびチャン(Chan)、ダイアレティック・エイジェンツ(Diuretic
Agents)、カーク・オスマー(Kirk-Othmer)のエンサイクロペディア・オブ・ケ
ミカル・テクノロジー(Encyclopedia of Chemical Technology)中、第４版、ワ
イリー(Wiley)、第８巻、398-432頁、(1993年))。バソプレシンが下垂体に存在
することは、1895年頃には知られていた(オリバー(Oliver)およびシェーファー(
Schaefer)、ジャーナル・オブ・フィジオロジー(J. Physiol.)(ロンドン),18,27
7-279(1985))。バソプレシンの構造決定および全合成は、1954年にデュ・ヴィニ
ョー(du Vigneaud)および共同研究者により達成された(デュ・ヴィニョー(du Vi
gneaud)、ギッシュ(Gish)およびカツォヤニス(Katsoyannis)、ジャーナル・オブ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.),76,4751-4752
(1954))。
達物質であり、脳の視床下部の視策上核で合成され、視策上核下垂体路を通って
下垂体後葉に輸送され、そこに貯蔵される。脳の浸透圧受容体により血漿オスモ
ル濃度の上昇を感知するか、あるいは(圧受容体および容量受容体により検出さ
れる)血液量または血圧の減少を感知すると、バソプレシンが血液循環中に放出
され、血管のバソプレシンＶ１ａ受容体を活性化し、血管の収縮を引き起こして
、血圧を上昇させ、また、腎臓のネフロンのバソプレシンＶ２受容体を活性化し
、主に水を再吸収し、電解質はより少なく再吸収して血液量を拡大する(チェル
ボニ(Cervoni)およびチャン(Chan)、ダイアレティック・エイジェンツ(Diuretic
Agents)、カーク・オスマー(Kirk-Othmer)のエンサイクロペディア・オブ・ケ
ミカル・テクノロジー(Encyclopedia of Chemical Technology)中、第４版、ワ
イリー(Wiley)、第８巻、398-432頁、(1993年))。バソプレシンが下垂体に存在
することは、1895年頃には知られていた(オリバー(Oliver)およびシェーファー(
Schaefer)、ジャーナル・オブ・フィジオロジー(J. Physiol.)(ロンドン),18,27
7-279(1985))。バソプレシンの構造決定および全合成は、1954年にデュ・ヴィニ
ョー(du Vigneaud)および共同研究者により達成された(デュ・ヴィニョー(du Vi
gneaud)、ギッシュ(Gish)およびカツォヤニス(Katsoyannis)、ジャーナル・オブ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.),76,4751-4752
(1954))。
【０００３】 バソプレシンＶ１ａ受容体の作用は、ホスファチジルイノシトール経路により
媒介される。バソプレシンＶ１ａ受容体の活性化は、血管の平滑筋の収縮を引き
起こして血圧を上昇させる。バソプレシンＶ２受容体の作用は、アデニルシクラ
ーゼ系の活性化およびｃＡＭＰの細胞内レベルの上昇により媒介される。バソプ
レシンまたはバソプレシン様(ペプチドまたは非ペプチド)化合物によるバソプレ
シンＶ２受容体の活性化は、ネフロンの集合管の水透過性を上昇させ、大量の遊
離水の再吸収を可能にする。最終的な結果は、濃い尿の形成および排泄であり、
尿量の減少および尿オスモル濃度の上昇を伴う。
媒介される。バソプレシンＶ１ａ受容体の活性化は、血管の平滑筋の収縮を引き
起こして血圧を上昇させる。バソプレシンＶ２受容体の作用は、アデニルシクラ
ーゼ系の活性化およびｃＡＭＰの細胞内レベルの上昇により媒介される。バソプ
レシンまたはバソプレシン様(ペプチドまたは非ペプチド)化合物によるバソプレ
シンＶ２受容体の活性化は、ネフロンの集合管の水透過性を上昇させ、大量の遊
離水の再吸収を可能にする。最終的な結果は、濃い尿の形成および排泄であり、
尿量の減少および尿オスモル濃度の上昇を伴う。
【０００４】 バソプレシンは、腎集合管の部位において尿を濃縮することにより、水の保存
に極めて重要な役割を果たしている。腎集合管は、その受容体にバソプレシンが
存在しなければ、比較的、水不透過性であり、それゆえ、糸球体を通って濾過し
た後に形成される低張液は、近位曲細管、ヘンレ係蹄および遠位曲細管を経て、
薄い尿として排泄される。しかし、脱水状態、血量減少または出血の間に、バソ
プレシンが脳から放出され、腎集合管のバソプレシンＶ２受容体を活性化させて
、該集合管を非常に水透過性とし、それゆえ、水が再吸収され、濃い尿が排泄さ
れる。中枢性または神経性尿崩症の患者および動物では、脳におけるバソプレシ
ンの合成に欠陥があり、それゆえ、それらはバソプレシンを全くまたはほとんど
生産しないが、それらの腎臓のバソプレシン受容体は正常である。それらは、尿
を濃縮できないので、健康な対照者の尿量の１０倍も多く生産することがあり、
バソプレシンおよびバソプレシンＶ２アゴニストの作用に対して非常に敏感であ
る。バソプレシンおよびデスモプレシン(desmopressin；天然バソプレシンのペ
プチド類似体である)は、中枢性尿崩症の患者に用いられている。また、バソプ
レシンＶ２アゴニストは、夜尿症、夜間多尿症、尿失禁の治療や、排尿を望まし
い時にはいつでも一時的に遅らせるのにも有用である。
に極めて重要な役割を果たしている。腎集合管は、その受容体にバソプレシンが
存在しなければ、比較的、水不透過性であり、それゆえ、糸球体を通って濾過し
た後に形成される低張液は、近位曲細管、ヘンレ係蹄および遠位曲細管を経て、
薄い尿として排泄される。しかし、脱水状態、血量減少または出血の間に、バソ
プレシンが脳から放出され、腎集合管のバソプレシンＶ２受容体を活性化させて
、該集合管を非常に水透過性とし、それゆえ、水が再吸収され、濃い尿が排泄さ
れる。中枢性または神経性尿崩症の患者および動物では、脳におけるバソプレシ
ンの合成に欠陥があり、それゆえ、それらはバソプレシンを全くまたはほとんど
生産しないが、それらの腎臓のバソプレシン受容体は正常である。それらは、尿
を濃縮できないので、健康な対照者の尿量の１０倍も多く生産することがあり、
バソプレシンおよびバソプレシンＶ２アゴニストの作用に対して非常に敏感であ
る。バソプレシンおよびデスモプレシン(desmopressin；天然バソプレシンのペ
プチド類似体である)は、中枢性尿崩症の患者に用いられている。また、バソプ
レシンＶ２アゴニストは、夜尿症、夜間多尿症、尿失禁の治療や、排尿を望まし
い時にはいつでも一時的に遅らせるのにも有用である。
【０００５】 バソプレシンは、そのＶ１ａ受容体の活性化により、血管収縮効果を及ぼすの
で、血圧を上昇させる。バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストは、この効果
を妨害する。バソプレシンおよびバソプレシンアゴニストは、第VIII因子および
フォン・ウィルブラント(von Willebrand)因子を放出し、それゆえ、それらは血
友病などの出血障害の治療に有用である。バソプレシンおよびバソプレシン様ア
ゴニストは、組織型プラスミノーゲン活性化因子(ｔ-ＰＡ)をも血液循環中に放
出し、それゆえ、それらは、例えば、心筋梗塞および他の血栓性塞栓症の患者に
おける血餅を溶解させるのに有用である(ジャクソン(Jackson)、「バソプレシン
・アンド・アザー・エイジェンツ・アフェクティング・ザ・リーナル・コンザベ
イション・オブ・ウォーター(Vasopression and other agents affecting the r
enal conservation of water)」、グッドマン(Goodman)およびギルマン(Gilman)
のザ・ファーマコロジカル・ベイシス・オブ・テラピューティクス(The Pharmac
ological Basis of Therapeutics)中、第９版、ハドマン(Hadman)、リンバード(
Limbird)、モリノフ(Molinoff)、ラッドン(Ruddon)およびギルマン(Gilman)編、
マグローヒル(McGraw-Hill)、ニューヨーク、第715-731頁、(1996年)；リーサジ
ェン(Lethagen)、アナルズ・オブ・ヘマトロジー(Ann. Hematol),69,173-180(19
94)；キャッシュ(Cash)ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ヘマトロジー(
Brit. J. Haematol.),27,363-364(1974)；ダヴィド(David)、レギュラトリー・
ペプタイズ(Regulatory Peptides),45,311-317(1993)；バーグラーフ(Burggraaf
)ら、クリニカル・サイエンス(Clin. Sci.),86,497-503(1994))。
で、血圧を上昇させる。バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストは、この効果
を妨害する。バソプレシンおよびバソプレシンアゴニストは、第VIII因子および
フォン・ウィルブラント(von Willebrand)因子を放出し、それゆえ、それらは血
友病などの出血障害の治療に有用である。バソプレシンおよびバソプレシン様ア
ゴニストは、組織型プラスミノーゲン活性化因子(ｔ-ＰＡ)をも血液循環中に放
出し、それゆえ、それらは、例えば、心筋梗塞および他の血栓性塞栓症の患者に
おける血餅を溶解させるのに有用である(ジャクソン(Jackson)、「バソプレシン
・アンド・アザー・エイジェンツ・アフェクティング・ザ・リーナル・コンザベ
イション・オブ・ウォーター(Vasopression and other agents affecting the r
enal conservation of water)」、グッドマン(Goodman)およびギルマン(Gilman)
のザ・ファーマコロジカル・ベイシス・オブ・テラピューティクス(The Pharmac
ological Basis of Therapeutics)中、第９版、ハドマン(Hadman)、リンバード(
Limbird)、モリノフ(Molinoff)、ラッドン(Ruddon)およびギルマン(Gilman)編、
マグローヒル(McGraw-Hill)、ニューヨーク、第715-731頁、(1996年)；リーサジ
ェン(Lethagen)、アナルズ・オブ・ヘマトロジー(Ann. Hematol),69,173-180(19
94)；キャッシュ(Cash)ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ヘマトロジー(
Brit. J. Haematol.),27,363-364(1974)；ダヴィド(David)、レギュラトリー・
ペプタイズ(Regulatory Peptides),45,311-317(1993)；バーグラーフ(Burggraaf
)ら、クリニカル・サイエンス(Clin. Sci.),86,497-503(1994))。
【０００６】 以下の先行技術文献には、ペプチドバソプレシンアンタゴニストが記載されて
いる：マニング(Manning)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(
J. Med. Chem.),35,382(1992)；マニング(Manning)ら、ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),35,3895(1992)；ガブラス(Gavras)お
よびラメック(Lammek)、米国特許第5,070,187号(1991年)；マニング(Manning)お
よびソーヤー(Sawyer)、米国特許第5,055,448号(1991年)；アリ(Ali)、米国特許
第4,766,108号(1988年)；ラッフォロ(Ruffolo)ら、ドラッグ・ニューズ・アンド
・パースペクティブ(Drug News and Perspective),4(4),217,(1991年5月)；オー
ルブライト(Albright)およびチャン(Chan)、カレント・ファーマシューティカル
・デザイン(Curr. Pharm. Des.),3(6),615(1997)。ウィリアムズ(Williams)らは
、Ｖ１およびＶ２受容体に結合する際に弱いバソプレシンアンタゴニスト活性を
も示す、有効なヘキサペプチドオキシトシンアンタゴニストについて報告してい
る[ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),35,3905(1
992)]。ペプチドバソプレシンアンタゴニストには、十分な経口活性を有しない
という欠点があり、また、これらのペプチドの多くは、部分的なアゴニスト活性
をも示すことから、非選択的なアンタゴニストである。
いる：マニング(Manning)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(
J. Med. Chem.),35,382(1992)；マニング(Manning)ら、ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),35,3895(1992)；ガブラス(Gavras)お
よびラメック(Lammek)、米国特許第5,070,187号(1991年)；マニング(Manning)お
よびソーヤー(Sawyer)、米国特許第5,055,448号(1991年)；アリ(Ali)、米国特許
第4,766,108号(1988年)；ラッフォロ(Ruffolo)ら、ドラッグ・ニューズ・アンド
・パースペクティブ(Drug News and Perspective),4(4),217,(1991年5月)；オー
ルブライト(Albright)およびチャン(Chan)、カレント・ファーマシューティカル
・デザイン(Curr. Pharm. Des.),3(6),615(1997)。ウィリアムズ(Williams)らは
、Ｖ１およびＶ２受容体に結合する際に弱いバソプレシンアンタゴニスト活性を
も示す、有効なヘキサペプチドオキシトシンアンタゴニストについて報告してい
る[ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),35,3905(1
992)]。ペプチドバソプレシンアンタゴニストには、十分な経口活性を有しない
という欠点があり、また、これらのペプチドの多くは、部分的なアゴニスト活性
をも示すことから、非選択的なアンタゴニストである。
【０００７】 最近、非ペプチドバソプレシンアンタゴニストが開示されている。オールブラ
イト(Albright)らは、米国特許第5,516,774号(1996年)に、バソプレシンおよび
オキシトシンアンタゴニストである三環系ジアゼピンを記載している。バソプレ
シンアンタゴニストであるテトラヒドロベンゾジアゼピン誘導体は、特開平08-0
801460号公報(1996年)に開示されている。オガワ(Ogawa)らは、WO 9534540-Aに
、バソプレシンおよびオキシトシンアンタゴニストであり、また、バソプレシン
アゴニストであるベンゾヘテロ環誘導体を開示している。また、ヴェンカテサン
(Venkatesan)らは、米国特許第5,521,173号(1996年)に、バソプレシンおよびオ
キシトシンアンタゴニストである三環系ベンゾアゼピン誘導体を開示している。
イト(Albright)らは、米国特許第5,516,774号(1996年)に、バソプレシンおよび
オキシトシンアンタゴニストである三環系ジアゼピンを記載している。バソプレ
シンアンタゴニストであるテトラヒドロベンゾジアゼピン誘導体は、特開平08-0
801460号公報(1996年)に開示されている。オガワ(Ogawa)らは、WO 9534540-Aに
、バソプレシンおよびオキシトシンアンタゴニストであり、また、バソプレシン
アゴニストであるベンゾヘテロ環誘導体を開示している。また、ヴェンカテサン
(Venkatesan)らは、米国特許第5,521,173号(1996年)に、バソプレシンおよびオ
キシトシンアンタゴニストである三環系ベンゾアゼピン誘導体を開示している。
【０００８】 上記のように、デスモプレシン(１-デスアミノ-８-Ｄ-アルギニンバソプレシ
ン)(ユグニン(Huguenin)およびボアソナス(Boissonnas)、ヘルベチカ・キミカ・
アクタ(Helv. Chim. Acta),49,695(1966))は、バソプレシンアゴニストである。
この化合物は、様々な生物学的利用能を有する合成ペプチドである。鼻腔内経路
は許容量が低く、夜尿症用の経口製剤は鼻腔内投与に比べて１０〜２０倍多くの
投与量を必要とする。
ン)(ユグニン(Huguenin)およびボアソナス(Boissonnas)、ヘルベチカ・キミカ・
アクタ(Helv. Chim. Acta),49,695(1966))は、バソプレシンアゴニストである。
この化合物は、様々な生物学的利用能を有する合成ペプチドである。鼻腔内経路
は許容量が低く、夜尿症用の経口製剤は鼻腔内投与に比べて１０〜２０倍多くの
投与量を必要とする。
【０００９】 オールブライト(Albright)らは、特に、米国特許第5,512,563号(1996年)；米
国特許第5,686,445号(1997年)；米国特許第5,736,538号(1998年)；欧州特許出願
公開第EP 640592 A1号(1995年)；国際特許出願公開第WO 97/47624 A1号；および
国際特許出願公開第WO 97/47625 A1号に、本願の三環系ピリドベンゾジアゼピン
およびピリドオキサゼピンインドールカルボキシアミドの一部をＶ１および/ま
たはＶ２バソプレシン受容体アンタゴニストならびにオキシトシン受容体アンタ
ゴニストとして広く開示している。
国特許第5,686,445号(1997年)；米国特許第5,736,538号(1998年)；欧州特許出願
公開第EP 640592 A1号(1995年)；国際特許出願公開第WO 97/47624 A1号；および
国際特許出願公開第WO 97/47625 A1号に、本願の三環系ピリドベンゾジアゼピン
およびピリドオキサゼピンインドールカルボキシアミドの一部をＶ１および/ま
たはＶ２バソプレシン受容体アンタゴニストならびにオキシトシン受容体アンタ
ゴニストとして広く開示している。
【００１０】 上記出願のスキーム４における一般的な構造式１６ｂで示される化合物は、オ
ールブライト(Albright)らにより、バソプレシンおよびオキシトシン受容体アン
タゴニスト特性を有すると教示されている。
ールブライト(Albright)らにより、バソプレシンおよびオキシトシン受容体アン
タゴニスト特性を有すると教示されている。
【００１１】
【化２】
【００１２】 ［式中、Ｙ＝ＮまたはＯ；Ｒ４＝Ｈまたは低級アルキル(Ｃ１-Ｃ３)］
【００１３】 しかし、一般的な構造式１６ｂで示される上記インドールカルボキシアミドは
、意外にも、インビボでのバソプレシンＶ２受容体アゴニストであり、それゆえ
、もとより開示されているものと異なる生物学的プロファイルおよび臨床上の有
用性を有することが見出されている。かくして、水利尿作用を有するよりむしろ
、それらは、意外にも、水の再吸収を引き起こす、すなわち、それらは尿量を減
少させ、尿オスモル濃度を上昇させる。
、意外にも、インビボでのバソプレシンＶ２受容体アゴニストであり、それゆえ
、もとより開示されているものと異なる生物学的プロファイルおよび臨床上の有
用性を有することが見出されている。かくして、水利尿作用を有するよりむしろ
、それらは、意外にも、水の再吸収を引き起こす、すなわち、それらは尿量を減
少させ、尿オスモル濃度を上昇させる。
【００１４】 本発明の化合物は、非ペプチドであり、良好な経口生物学的利用能を有する。
それらはバソプレシンＶ２アゴニストであり、それゆえ、それらは水の再吸収を
促進する。それらは、バソプレシンＶ１ａ受容体アゴニスト作用を示さず、それ
ゆえ、血圧を上昇させない。これに対して、先行技術の化合物(WO 9534540-Aの
一部を除いて)は、Ｖ１ａおよびＶ２受容体におけるバソプレシンアンタゴニス
トとして記載されている。
それらはバソプレシンＶ２アゴニストであり、それゆえ、それらは水の再吸収を
促進する。それらは、バソプレシンＶ１ａ受容体アゴニスト作用を示さず、それ
ゆえ、血圧を上昇させない。これに対して、先行技術の化合物(WO 9534540-Aの
一部を除いて)は、Ｖ１ａおよびＶ２受容体におけるバソプレシンアンタゴニス
トとして記載されている。
【００１５】 （発明の開示） 本発明は、式(Ｉ)：
【００１６】
【化３】
【００１７】 ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＣＨ２、ＮまたはＮＲ４ からなる群から選択される； Ｗは、ＮＲ５またはＯ； Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、直鎖アルキル(Ｃ１-Ｃ６)、有枝鎖アル
キル(Ｃ３-Ｃ７)、シクロアルキル(Ｃ３-Ｃ７)、アルコキシアルキル(Ｃ２-Ｃ７ )、ハロゲン、直鎖または有枝鎖アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)、ヒドロキシ、ＣＦ３ま
たはペルフルオロアルキル(Ｃ２-Ｃ６)； Ｒ３は、水素、直鎖アルキル(Ｃ１-Ｃ６)、有枝鎖アルキル(Ｃ３-Ｃ７)、シク
ロアルキル(Ｃ３-Ｃ７)、アルコキシアルキル(Ｃ２-Ｃ７)またはヒドロキシアル
キル(Ｃ１-Ｃ６)； Ｒ４は、水素または低級アルキル(Ｃ１-Ｃ６)から選択される； Ｒ５は、独立して、水素、アシル(Ｃ２-Ｃ６)、直鎖アルキル(Ｃ１-Ｃ６)また
は有枝鎖アルキル(Ｃ３-Ｃ７)から選択される； Ｒ６は、水素またはハロゲンから選択される］ またはその医薬上許容される塩で示される化合物から選択される新規および公知
化合物に関する。
キル(Ｃ３-Ｃ７)、シクロアルキル(Ｃ３-Ｃ７)、アルコキシアルキル(Ｃ２-Ｃ７ )、ハロゲン、直鎖または有枝鎖アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)、ヒドロキシ、ＣＦ３ま
たはペルフルオロアルキル(Ｃ２-Ｃ６)； Ｒ３は、水素、直鎖アルキル(Ｃ１-Ｃ６)、有枝鎖アルキル(Ｃ３-Ｃ７)、シク
ロアルキル(Ｃ３-Ｃ７)、アルコキシアルキル(Ｃ２-Ｃ７)またはヒドロキシアル
キル(Ｃ１-Ｃ６)； Ｒ４は、水素または低級アルキル(Ｃ１-Ｃ６)から選択される； Ｒ５は、独立して、水素、アシル(Ｃ２-Ｃ６)、直鎖アルキル(Ｃ１-Ｃ６)また
は有枝鎖アルキル(Ｃ３-Ｃ７)から選択される； Ｒ６は、水素またはハロゲンから選択される］ またはその医薬上許容される塩で示される化合物から選択される新規および公知
化合物に関する。
【００１８】 式(Ｉ)において、構造式：
【００１９】
【化４】
【００２０】 で示される好ましい部分の中には、下記のものが存在する：
【００２１】
【化５】
【００２２】 本発明の好ましい化合物の中には、 (５,１１-ジヒドロピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-(
１-メチル-１Ｈ-インドール-５-イル)メタノン； ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イル-(５,１１-ジヒドロピリド[２,３-ｂ][１
,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノン； (２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)-(５,１１-ジヒドロピリド[２,３-ｂ]
[１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノン； ベンゾ[２]オキサ[１,３]ジアゾール-５-イル-(５,１１-ジヒドロピリド[２,
３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノン； ベンゾチアゾール-６-イル-(５,１１-ジヒドロピリド[２,３-ｂ][１,５]ベン
ゾジアゼピン-１０-イル)メタノン；および (１-メチル-１Ｈ-インドール-５-イル)-(１１Ｈ-５-オキサ-４,１０-ジアザジ
ベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)メタノンが存在する。
１-メチル-１Ｈ-インドール-５-イル)メタノン； ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イル-(５,１１-ジヒドロピリド[２,３-ｂ][１
,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノン； (２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)-(５,１１-ジヒドロピリド[２,３-ｂ]
[１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノン； ベンゾ[２]オキサ[１,３]ジアゾール-５-イル-(５,１１-ジヒドロピリド[２,
３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノン； ベンゾチアゾール-６-イル-(５,１１-ジヒドロピリド[２,３-ｂ][１,５]ベン
ゾジアゼピン-１０-イル)メタノン；および (１-メチル-１Ｈ-インドール-５-イル)-(１１Ｈ-５-オキサ-４,１０-ジアザジ
ベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)メタノンが存在する。
【００２３】 本発明の化合物のいくつかは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の定義によ
っては、１個またはそれ以上の不斉中心を含有する場合があり、かくして、光学
異性体およびジアステレオマーを生じうるものと当該技術を実施する者により理
解される。本発明は、必要とされる活性を有する、かかる光学異性体およびジア
ステレオマー、ならびに、ラセミ体および分割されたエナンチオマーとして純粋
なＲおよびＳ形の立体異性体、ならびに、その医薬上許容される塩を包含する。
光学異性体は、当業者に公知の標準的な方法により、純粋な形で得ればよい。ま
た、本発明は、必要とされる活性を有する全ての可能な位置異性体およびその混
合物を包含するものと理解される。かかる位置異性体は、当業者に公知の標準的
な分離方法により、純粋な形で得ればよい。
っては、１個またはそれ以上の不斉中心を含有する場合があり、かくして、光学
異性体およびジアステレオマーを生じうるものと当該技術を実施する者により理
解される。本発明は、必要とされる活性を有する、かかる光学異性体およびジア
ステレオマー、ならびに、ラセミ体および分割されたエナンチオマーとして純粋
なＲおよびＳ形の立体異性体、ならびに、その医薬上許容される塩を包含する。
光学異性体は、当業者に公知の標準的な方法により、純粋な形で得ればよい。ま
た、本発明は、必要とされる活性を有する全ての可能な位置異性体およびその混
合物を包含するものと理解される。かかる位置異性体は、当業者に公知の標準的
な分離方法により、純粋な形で得ればよい。
【００２４】 医薬上許容される塩は、有機酸および無機酸、例えば、クエン酸、乳酸、酢酸
、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸
、硫酸、メタンスルホン酸、および同様に公知の許容される酸などから誘導され
る塩である。
、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸
、硫酸、メタンスルホン酸、および同様に公知の許容される酸などから誘導され
る塩である。
【００２５】 また、本発明によれば、バソプレシンアゴニスト活性により改善または軽減さ
れる障害を治療、予防または軽減する方法が提供される。哺乳動物のバソプレシ
ンアゴニズムを誘発するこれらの方法としては、ヒトまたは他の哺乳動物におい
て、尿崩病、夜尿症、夜間多尿症、尿失禁、出血、凝固障害などを治療、予防ま
たは軽減する方法、および、いつでも望ましい時に排尿の一時的な遅延を誘発す
る方法が挙げられるが、これらに限定されない。該方法は、ヒトまたは他の哺乳
動物に、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することからなる。
れる障害を治療、予防または軽減する方法が提供される。哺乳動物のバソプレシ
ンアゴニズムを誘発するこれらの方法としては、ヒトまたは他の哺乳動物におい
て、尿崩病、夜尿症、夜間多尿症、尿失禁、出血、凝固障害などを治療、予防ま
たは軽減する方法、および、いつでも望ましい時に排尿の一時的な遅延を誘発す
る方法が挙げられるが、これらに限定されない。該方法は、ヒトまたは他の哺乳
動物に、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することからなる。
【００２６】 本発明は、それゆえ、本発明の化合物を医薬上許容される担体または補形剤と
組み合わせるか、あるいは関連づけてなる医薬組成物を提供する。特に、本発明
は、有効量の本発明の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物を
提供する。
組み合わせるか、あるいは関連づけてなる医薬組成物を提供する。特に、本発明
は、有効量の本発明の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物を
提供する。
【００２７】 これらの組成物は、好ましくは、経口投与用とされる。しかし、それらは、他
の投与形態、例えば、凝固障害に罹患している患者に対する非経口投与用として
もよい。
の投与形態、例えば、凝固障害に罹患している患者に対する非経口投与用として
もよい。
【００２８】 投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与形態であることが好ま
しい。適当な単位投与形態としては、錠剤、カプセル剤および小袋やバイアル入
りの散剤が挙げられる。かかる単位投与形態は、０.１〜１０００ｍｇ、好まし
くは２〜５０ｍｇの本発明の化合物を含有していればよい。さらに好ましい単位
投与形態は、５〜２５ｍｇの本発明の化合物を含有する。本発明の化合物は、約
０.０１〜１００ｍｇ/ｋｇの投与量範囲または好ましくは０.１〜１０ｍｇ/ｋｇ
の投与量範囲で経口的に投与することができる。かかる組成物は、１日に１〜６
回、より普通には１日に１〜４回投与すればよい。本発明の組成物は、従来の補
形剤(例えば、充填剤)、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香味剤などを用いて製剤すれ
ばよい。それらは、従来の方法、例えば、公知の抗高血圧薬、利尿薬およびβ遮
断薬に用いられる方法と同様の方法で製剤される。
しい。適当な単位投与形態としては、錠剤、カプセル剤および小袋やバイアル入
りの散剤が挙げられる。かかる単位投与形態は、０.１〜１０００ｍｇ、好まし
くは２〜５０ｍｇの本発明の化合物を含有していればよい。さらに好ましい単位
投与形態は、５〜２５ｍｇの本発明の化合物を含有する。本発明の化合物は、約
０.０１〜１００ｍｇ/ｋｇの投与量範囲または好ましくは０.１〜１０ｍｇ/ｋｇ
の投与量範囲で経口的に投与することができる。かかる組成物は、１日に１〜６
回、より普通には１日に１〜４回投与すればよい。本発明の組成物は、従来の補
形剤(例えば、充填剤)、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香味剤などを用いて製剤すれ
ばよい。それらは、従来の方法、例えば、公知の抗高血圧薬、利尿薬およびβ遮
断薬に用いられる方法と同様の方法で製剤される。
【００２９】 また、本発明によれば、本発明の化合物を製造する方法が提供される。
【００３０】 本発明の方法 一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、スキーム１に示す方法に従って、便
利に調製することができる。
利に調製することができる。
【００３１】
【化６】
【００３２】 かくして、式(３；式中、ＷはＯまたはＯＲ５、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３およ
びｎは上記と同意義)で示されるピリドベンゾジアゼピン(ベンゾオキサゼピン)
を、式(２)で示される適当に活性化されたヘテロアリールカルボン酸誘導体で処
理して、式(Ｉ；式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ
およびｎは上記と同意義)で示される所望の化合物を得る。
びｎは上記と同意義)で示されるピリドベンゾジアゼピン(ベンゾオキサゼピン)
を、式(２)で示される適当に活性化されたヘテロアリールカルボン酸誘導体で処
理して、式(Ｉ；式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ
およびｎは上記と同意義)で示される所望の化合物を得る。
【００３３】 一般式(１)で示されるヘテロアリールカルボン酸は、それらの酸ハロゲン化物
、好ましくは塩化物(２、Ｊ＝Ｃｌ)として活性化し、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミ
ドなどの極性非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、また
は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、４-
ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基の存在下、−４０℃から５０℃までの範
囲内の温度にて、式(３)で示されるピリドベンゾジアゼピン(ベンゾオキサゼピ
ン)と反応させればよい。
、好ましくは塩化物(２、Ｊ＝Ｃｌ)として活性化し、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミ
ドなどの極性非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、また
は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、４-
ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基の存在下、−４０℃から５０℃までの範
囲内の温度にて、式(３)で示されるピリドベンゾジアゼピン(ベンゾオキサゼピ
ン)と反応させればよい。
【００３４】 あるいは、式(２)で示されるアシル化種は、対応のカルボン酸の混合無水物、
例えば、上記酸を、イナナガ(Inanaga)らの方法［ブレティン・オブ・ザ・ケミ
カル・ソサイエティ・オブ・ジャパン(Bull. Chem. Soc. Jpn.),52,1989(1979)
］に従って、ジクロロメタンなどの非プロトン性有機溶媒中、２,４,６-トリク
ロロベンゾイルクロリドで処理することにより調製されるものとすることができ
る。一般式(２)で示される上記混合無水物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、４
-ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基の存在下、０℃から溶媒の還流温度ま
での範囲内の温度にて、式(３)で示されるピリドベンゾジアゼピン(ベンゾオキ
サゼピン)で処理して、式(Ｉ；式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ
、Ｙ、Ｚ、Ｗおよびｎは上記と同意義)で示される化合物を得る。
例えば、上記酸を、イナナガ(Inanaga)らの方法［ブレティン・オブ・ザ・ケミ
カル・ソサイエティ・オブ・ジャパン(Bull. Chem. Soc. Jpn.),52,1989(1979)
］に従って、ジクロロメタンなどの非プロトン性有機溶媒中、２,４,６-トリク
ロロベンゾイルクロリドで処理することにより調製されるものとすることができ
る。一般式(２)で示される上記混合無水物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、４
-ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基の存在下、０℃から溶媒の還流温度ま
での範囲内の温度にて、式(３)で示されるピリドベンゾジアゼピン(ベンゾオキ
サゼピン)で処理して、式(Ｉ；式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ
、Ｙ、Ｚ、Ｗおよびｎは上記と同意義)で示される化合物を得る。
【００３５】 あるいは、一般式(１)で示されるカルボン酸の活性化は、該酸を、ジクロロメ
タン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの有機非プロトン
性溶媒中、−４０℃から１２０℃までの範囲内の温度にて、当業者に公知の他の
ペプチドカップリング試薬と反応させることにより実施することができる。
タン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの有機非プロトン
性溶媒中、−４０℃から１２０℃までの範囲内の温度にて、当業者に公知の他の
ペプチドカップリング試薬と反応させることにより実施することができる。
【００３６】 式(１)で示されるカルボン酸の活性化試薬は、結局、基Ｒ４およびＲ５との相
性および式(３)で示される三環系ピリドベンゾジアゼピン(ベンゾオキサゼピン)
との反応性に基づいて選択される。
性および式(３)で示される三環系ピリドベンゾジアゼピン(ベンゾオキサゼピン)
との反応性に基づいて選択される。
【００３７】 スキーム１のカルボン酸中間体(１)は、市販品を利用するか、当該分野で公知
であるか、あるいは、公知化合物に対する文献の方法に類似した方法により容易
に調製することができる。
であるか、あるいは、公知化合物に対する文献の方法に類似した方法により容易
に調製することができる。
【００３８】 一般式(Ｉ；式中、Ｒ４は水素以外、ＷはＮＲ５、Ｒ５は水素以外、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは上記と同意義)で示される化合物は、スキーム
２に概説するように、スキーム１の式(Ｉ；式中、ＷはＮＨ、Ｒ４は水素以外)で
示される化合物のアルキル化またはアシル化により調製することができる。
２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは上記と同意義)で示される化合物は、スキーム
２に概説するように、スキーム１の式(Ｉ；式中、ＷはＮＨ、Ｒ４は水素以外)で
示される化合物のアルキル化またはアシル化により調製することができる。
【００３９】
【化７】
【００４０】 かくして、スキーム１の式(Ｉ；式中、ＷはＮＨ、Ｒ４は水素ではない)で示さ
れる化合物を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの非
プロトン性溶媒中、０℃から８０℃までの範囲内の温度にて、水素化ナトリウム
(またはカリウム)などの塩基およびハロゲン化アルキル、好ましくは塩化(臭化
またはヨウ化)アルキルなどのアルキル化剤で処理することによりアルキル化し
て、式(Ｉ；式中、ＷはＮＲ５、Ｒ５はアルキル、Ｒ４は水素以外、Ｒ１、Ｒ２
、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは上記と同意義)で示される化合物を得る。
れる化合物を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの非
プロトン性溶媒中、０℃から８０℃までの範囲内の温度にて、水素化ナトリウム
(またはカリウム)などの塩基およびハロゲン化アルキル、好ましくは塩化(臭化
またはヨウ化)アルキルなどのアルキル化剤で処理することによりアルキル化し
て、式(Ｉ；式中、ＷはＮＲ５、Ｒ５はアルキル、Ｒ４は水素以外、Ｒ１、Ｒ２
、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは上記と同意義)で示される化合物を得る。
【００４１】 あるいは、スキーム１の式(Ｉ；式中、ＷはＮＨ、Ｒ４は水素ではない)で示さ
れる化合物を、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、または、ピリジンを
塩基として用いる場合には、溶媒を加えずに、ピリジンなどのアミン塩基または
トリエチルアミンなどのトリアルキルアミンの存在下、４０℃から周囲温度まで
の範囲内の温度にて、カルボン酸ハロゲン化物またはカルボン酸無水物で処理す
ることによりアシル化して、式(１；式中、ＷはＮＲ５、Ｒ５はアシル、Ｒ４は
水素以外、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは上記と同意義)で示される
化合物を得る。
れる化合物を、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、または、ピリジンを
塩基として用いる場合には、溶媒を加えずに、ピリジンなどのアミン塩基または
トリエチルアミンなどのトリアルキルアミンの存在下、４０℃から周囲温度まで
の範囲内の温度にて、カルボン酸ハロゲン化物またはカルボン酸無水物で処理す
ることによりアシル化して、式(１；式中、ＷはＮＲ５、Ｒ５はアシル、Ｒ４は
水素以外、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは上記と同意義)で示される
化合物を得る。
【００４２】 本発明の目的化合物は、下記方法に従って、生物学的活性について試験した。
【００４３】 正常意識水負荷ラットにおける試験化合物のバソプレシンＶ２アゴニスト作用 体重３５０〜５００ｇの雄または雌の正常血圧スプレーグ-ドーリー(Sprague-
Dawley)ラット(チャールズ・リバー・ラボラトリーズ・インク(Charles River L
aboratories, Inc.)、キングストン(Kingston)、ニューヨーク州)に標準的な齧
歯類用の餌(プリナ・ロデント・ラボ(Purina Rodent Lab.)、チャウ(Chow)5001)
および水を自由に与えた。試験の日に、糞便を尿と分離する装置および尿採取用
の容器を備えた代謝カゴにラットを個別に入れた。試験化合物または参照薬剤を
１０ｍＬ/ｋｇの容量中における１０ｍｇ/ｋｇの経口投与量で与えた。用いた賦
形剤は、２.５％の予めボイルしたコーンスターチ中における２０％ジメチルス
ルホキシド(ＤＭＳＯ)であった。試験化合物を投与してから３０分後、ラットに
対して、その胃の中に３０ｍＬ/ｋｇの水を、給餌針を用いた胃管栄養法により
与えた。試験の間、ラットには、水や食物を与えなかった。試験化合物を投与し
てから４時間にわたり尿を採取した。４時間の最後には、尿量を測定した。尿オ
スモル濃度は、フィスケ(Fiske)のワン-テン(One-Ten)浸透圧計(フィスケ・アソ
シエーツ(Fiske Associates)、ノーウッド(Norwood)、マサチューセッツ州02062
)またはアドバンスド(Advanced)のクライオマティック(CRYOMATIC)浸透圧計３Ｃ
２型(アドバンスド・インスツルメンツ(Advanced Instruments)、ノーウッド(No
rwood)、マサチューセッツ州)を用いて求めた。Ｎａ＋、Ｋ＋およびＣｌ−イオ
ンの定量は、ベックマン(Beckman)のシンクロン・イー・エル-アイ・エス・イー
・エレクトロライト・システム・アナライザー(SYNCHRON EL-ISE Electrolyte S
ystem analyzer)にイオン特異的電極を用いて実施した。尿オスモル濃度は、比
例して増大するはずである。スクリーニング試験では、各化合物に対して、２匹
のラットを用いた。これら２匹のラットの尿量の差が５０％より大きい場合には
、第３のラットを用いた。 この試験の結果を下記表１に示す。
Dawley)ラット(チャールズ・リバー・ラボラトリーズ・インク(Charles River L
aboratories, Inc.)、キングストン(Kingston)、ニューヨーク州)に標準的な齧
歯類用の餌(プリナ・ロデント・ラボ(Purina Rodent Lab.)、チャウ(Chow)5001)
および水を自由に与えた。試験の日に、糞便を尿と分離する装置および尿採取用
の容器を備えた代謝カゴにラットを個別に入れた。試験化合物または参照薬剤を
１０ｍＬ/ｋｇの容量中における１０ｍｇ/ｋｇの経口投与量で与えた。用いた賦
形剤は、２.５％の予めボイルしたコーンスターチ中における２０％ジメチルス
ルホキシド(ＤＭＳＯ)であった。試験化合物を投与してから３０分後、ラットに
対して、その胃の中に３０ｍＬ/ｋｇの水を、給餌針を用いた胃管栄養法により
与えた。試験の間、ラットには、水や食物を与えなかった。試験化合物を投与し
てから４時間にわたり尿を採取した。４時間の最後には、尿量を測定した。尿オ
スモル濃度は、フィスケ(Fiske)のワン-テン(One-Ten)浸透圧計(フィスケ・アソ
シエーツ(Fiske Associates)、ノーウッド(Norwood)、マサチューセッツ州02062
)またはアドバンスド(Advanced)のクライオマティック(CRYOMATIC)浸透圧計３Ｃ
２型(アドバンスド・インスツルメンツ(Advanced Instruments)、ノーウッド(No
rwood)、マサチューセッツ州)を用いて求めた。Ｎａ＋、Ｋ＋およびＣｌ−イオ
ンの定量は、ベックマン(Beckman)のシンクロン・イー・エル-アイ・エス・イー
・エレクトロライト・システム・アナライザー(SYNCHRON EL-ISE Electrolyte S
ystem analyzer)にイオン特異的電極を用いて実施した。尿オスモル濃度は、比
例して増大するはずである。スクリーニング試験では、各化合物に対して、２匹
のラットを用いた。これら２匹のラットの尿量の差が５０％より大きい場合には
、第３のラットを用いた。 この試験の結果を下記表１に示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】 （実施例） 以下の非限定的な実施例は、本発明をさらに例示する。
【００４６】 実施例１ (５,１１-ジヒドロピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)-(
１-メチル-１Ｈ-インドール-５-イル)メタノン
１-メチル-１Ｈ-インドール-５-イル)メタノン
【００４７】 工程Ａ．１-メチルインドール-５-カルボン酸メチルエステル 窒素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中におけるインドール-５-
カルボン酸メチルエステル(２.５ｇ、１４.３ミリモル)の溶液を、ヘキサン洗浄
した水素化カリウム(１.６３ｇ、１４.３ミリモル、油中３５％)の攪拌スラリー
に滴下した。水素の発生が止んだら、この攪拌溶液にヨードメタン(１.３ｍＬ、
２１.５ミリモル)を加えた。室温でさらに３０分後、沈殿を濾過し、ジエチルエ
ーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサンと共に摩砕して、表
題化合物を黄色の固形物(２.６ｇ)として得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：δ３.８２(ｓ,３Ｈ)，３.９３(ｓ,３Ｈ)
，６.５８(ｄｄ,１Ｈ)，７.１０(ｄ,１Ｈ)，７.３２(ｄ,１Ｈ)，７.９２(ｄｄ,
１Ｈ)，８.３９(ｓ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：１８９[Ｍ]＋,１５８,１３０
カルボン酸メチルエステル(２.５ｇ、１４.３ミリモル)の溶液を、ヘキサン洗浄
した水素化カリウム(１.６３ｇ、１４.３ミリモル、油中３５％)の攪拌スラリー
に滴下した。水素の発生が止んだら、この攪拌溶液にヨードメタン(１.３ｍＬ、
２１.５ミリモル)を加えた。室温でさらに３０分後、沈殿を濾過し、ジエチルエ
ーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサンと共に摩砕して、表
題化合物を黄色の固形物(２.６ｇ)として得た。 ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：δ３.８２(ｓ,３Ｈ)，３.９３(ｓ,３Ｈ)
，６.５８(ｄｄ,１Ｈ)，７.１０(ｄ,１Ｈ)，７.３２(ｄ,１Ｈ)，７.９２(ｄｄ,
１Ｈ)，８.３９(ｓ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：１８９[Ｍ]＋,１５８,１３０
【００４８】 工程Ｂ．１-メチルインドール-５-カルボン酸 ２.５Ｎ ＮａＯＨ水溶液(３：１、ｖ/ｖ)を含有するエタノール(４０ｍＬ)中
における工程Ａ(２.５ｇ、１３.２ミリモル)の１-メチルインドール-５-カルボ
ン酸メチルエステルの溶液を１時間加熱還流した。この反応混合物を減圧下で濃
縮し、残渣をジエチルエーテルと１Ｎ ＨＣｌとに分配した。有機層を食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物をオフホワイト
色の固形物(１.８２ｇ)として得た。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、３００ＭＨｚ)：δ３.８２(ｓ,３Ｈ)，６.５８(ｄｄ,
１Ｈ)，７.４２(ｄ,１Ｈ)，７.４８(ｄ,１Ｈ)，７.７５(ｄ,１Ｈ)，８.２２(ｓ,
１Ｈ)，１２.３８(ブロードｓ,１Ｈ)
における工程Ａ(２.５ｇ、１３.２ミリモル)の１-メチルインドール-５-カルボ
ン酸メチルエステルの溶液を１時間加熱還流した。この反応混合物を減圧下で濃
縮し、残渣をジエチルエーテルと１Ｎ ＨＣｌとに分配した。有機層を食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、表題化合物をオフホワイト
色の固形物(１.８２ｇ)として得た。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、３００ＭＨｚ)：δ３.８２(ｓ,３Ｈ)，６.５８(ｄｄ,
１Ｈ)，７.４２(ｄ,１Ｈ)，７.４８(ｄ,１Ｈ)，７.７５(ｄ,１Ｈ)，８.２２(ｓ,
１Ｈ)，１２.３８(ブロードｓ,１Ｈ)
【００４９】 工程Ｃ．(５,１１-ジヒドロピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-
イル)-(１-メチル-１Ｈ-インドール-５-イル)メタノン 無水条件下、２,４,６-トリクロロベンゾイルクロリドを、乾燥ジクロロメタ
ン(２５〜５０ｍＬ)中における等モル量の工程Ｂの１-メチルインドール-５-カ
ルボン酸(０.３２７ｇ、１.８７ミリモル)およびトリエチルアミンの攪拌溶液に
一度に加えた。無水物の形成が完了したら、この清澄な溶液に、６,１１-ジヒド
ロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(０.５１９ｇ、２.８ミリモ
ル)およびＮ,Ｎ-ジメチルアミノピリジンを加えた。反応が完結するまで(ＴＬＣ
)、攪拌し続けた。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去
し、残渣をフラシュクロマトグラフィー(シリカゲル・メルク-６０、ヘキサン-
酢酸エチル(４：１))に付した後、ジエチルエーテルから再結晶することにより
、表題化合物を白色の固形物(０.２６０ｇ)として得た。融点１４７〜１４８℃
。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)：δ３.７０(ｓ,３Ｈ)，４.０６(ブロ
ードｄ,１Ｈ)，５.６２(ブロードｄ,１Ｈ)，６.３０(ｓ,１Ｈ)，６.４８(ｔ,１
Ｈ)，６.５０(ｄ,１Ｈ)，６.７３(ｍ,１Ｈ)，６.８９(ｄ,１Ｈ)，７.０５(ｔ,１
Ｈ)，７.２０(ｄ,１Ｈ)，７.３３(ｍ,２Ｈ)，７.４３(ｓ,１Ｈ)，７.５１(ブロ
ードｓ，１Ｈ)，８.１４(ｍ,１Ｈ)，９.５６(ｓ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３５４[Ｍ]＋,１５８
イル)-(１-メチル-１Ｈ-インドール-５-イル)メタノン 無水条件下、２,４,６-トリクロロベンゾイルクロリドを、乾燥ジクロロメタ
ン(２５〜５０ｍＬ)中における等モル量の工程Ｂの１-メチルインドール-５-カ
ルボン酸(０.３２７ｇ、１.８７ミリモル)およびトリエチルアミンの攪拌溶液に
一度に加えた。無水物の形成が完了したら、この清澄な溶液に、６,１１-ジヒド
ロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(０.５１９ｇ、２.８ミリモ
ル)およびＮ,Ｎ-ジメチルアミノピリジンを加えた。反応が完結するまで(ＴＬＣ
)、攪拌し続けた。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去
し、残渣をフラシュクロマトグラフィー(シリカゲル・メルク-６０、ヘキサン-
酢酸エチル(４：１))に付した後、ジエチルエーテルから再結晶することにより
、表題化合物を白色の固形物(０.２６０ｇ)として得た。融点１４７〜１４８℃
。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)：δ３.７０(ｓ,３Ｈ)，４.０６(ブロ
ードｄ,１Ｈ)，５.６２(ブロードｄ,１Ｈ)，６.３０(ｓ,１Ｈ)，６.４８(ｔ,１
Ｈ)，６.５０(ｄ,１Ｈ)，６.７３(ｍ,１Ｈ)，６.８９(ｄ,１Ｈ)，７.０５(ｔ,１
Ｈ)，７.２０(ｄ,１Ｈ)，７.３３(ｍ,２Ｈ)，７.４３(ｓ,１Ｈ)，７.５１(ブロ
ードｓ，１Ｈ)，８.１４(ｍ,１Ｈ)，９.５６(ｓ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３５４[Ｍ]＋,１５８
【００５０】 実施例２ ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イル-(５,１１-ジヒドロピリド[２,３-ｂ][１
,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノン 実施例１の方法と実質的に同様の方法で、ピペロニル酸(０.３３２ｇ、２ミリ
モル)および６,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン
(０.３９８ｇ、２ミリモル)から調製した。表題化合物は、ジエチルエーテルか
ら再結晶することにより、白色の固形物(０.４００ｇ)として得た。融点２０５
〜２０７℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)：δ４.０６(ブロードｄ,１Ｈ)，５.５
４(ブロードｄ,１Ｈ)，５.９７(ｓ,２Ｈ)，６.５７-６.７５(ｍ,６Ｈ)，７.０７
(ｔ,１Ｈ)，７.３０(ｄ,１Ｈ)，７.５１(ブロードｓ,１Ｈ)，８.０９(ｍ,１Ｈ)
，９.５６(ｓ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３４５[Ｍ]＋,１９６,１８１,１４９ 元素分析の結果(Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２として)： 計算値：Ｃ，６９.５６；Ｈ，４.３８；Ｎ，１２.１７ 実測値：Ｃ，６９.１０；Ｈ，４.５８；Ｎ，１２.０４
,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノン 実施例１の方法と実質的に同様の方法で、ピペロニル酸(０.３３２ｇ、２ミリ
モル)および６,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン
(０.３９８ｇ、２ミリモル)から調製した。表題化合物は、ジエチルエーテルか
ら再結晶することにより、白色の固形物(０.４００ｇ)として得た。融点２０５
〜２０７℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)：δ４.０６(ブロードｄ,１Ｈ)，５.５
４(ブロードｄ,１Ｈ)，５.９７(ｓ,２Ｈ)，６.５７-６.７５(ｍ,６Ｈ)，７.０７
(ｔ,１Ｈ)，７.３０(ｄ,１Ｈ)，７.５１(ブロードｓ,１Ｈ)，８.０９(ｍ,１Ｈ)
，９.５６(ｓ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３４５[Ｍ]＋,１９６,１８１,１４９ 元素分析の結果(Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２として)： 計算値：Ｃ，６９.５６；Ｈ，４.３８；Ｎ，１２.１７ 実測値：Ｃ，６９.１０；Ｈ，４.５８；Ｎ，１２.０４
【００５１】 実施例３ (２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)-(５,１１-ジヒドロピリド[２,３-ｂ]
[１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノン 実施例１の方法と実質的に同様の方法で、２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-カ
ルボン酸(０.３２８ｇ、２ミリモル)および６,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,
３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(０.３９８ｇ、２ミリモル)から調製した。表題
化合物は、ジエチルエーテルから再結晶することにより、オフホワイト色の固形
物として得た。融点１８８℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)：δ３.０５(ｍ,２Ｈ)，４.０６(ブロ
ードｄ,１Ｈ)，４.４７(ｔ,２Ｈ)，５.６０(ブロードｄ,１Ｈ)，６.５１(ｄ,１
Ｈ)，６.６０(ｍ,２Ｈ)，６.７５(ｍ,２Ｈ)，７.０７(ｍ,２Ｈ)，７.３１(ｄ,１
Ｈ)，７.５０(ブロードｍ,１Ｈ)，８.０９(ｍ,１Ｈ)，９.５４(ｓ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３４３[Ｍ]＋,１９６,１８１,１４７ 元素分析の結果(Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として)： 計算値：Ｃ，７３.４５；Ｈ，４.９９；Ｎ，１２.２４ 実測値：Ｃ，７３.１５；Ｈ，５.１８；Ｎ，１１.９１
[１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノン 実施例１の方法と実質的に同様の方法で、２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-カ
ルボン酸(０.３２８ｇ、２ミリモル)および６,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,
３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(０.３９８ｇ、２ミリモル)から調製した。表題
化合物は、ジエチルエーテルから再結晶することにより、オフホワイト色の固形
物として得た。融点１８８℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)：δ３.０５(ｍ,２Ｈ)，４.０６(ブロ
ードｄ,１Ｈ)，４.４７(ｔ,２Ｈ)，５.６０(ブロードｄ,１Ｈ)，６.５１(ｄ,１
Ｈ)，６.６０(ｍ,２Ｈ)，６.７５(ｍ,２Ｈ)，７.０７(ｍ,２Ｈ)，７.３１(ｄ,１
Ｈ)，７.５０(ブロードｍ,１Ｈ)，８.０９(ｍ,１Ｈ)，９.５４(ｓ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３４３[Ｍ]＋,１９６,１８１,１４７ 元素分析の結果(Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として)： 計算値：Ｃ，７３.４５；Ｈ，４.９９；Ｎ，１２.２４ 実測値：Ｃ，７３.１５；Ｈ，５.１８；Ｎ，１１.９１
【００５２】 実施例４ ベンゾ[２]オキサ[１,３]ジアゾール-５-イル-(５,１１-ジヒドロピリド[２,
３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノン 窒素雰囲気下、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中におけるベンゾフラ
ン-５-カルボニルクロリド(０.５ｇ、２.７５ミリモル)、６,１１-ジヒドロ-５
Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(０.５４ｇ、２.７５ミリモル)お
よび炭酸カリウムの等モル混合物を室温で１.５時間攪拌した。この反応混合物
を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた。この溶液をシリカゲル・メルク-６０の薄いパッドに通して
濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣の油状物をジエチルエーテルから結晶
化させて、純粋な表題化合物を黄色の固形物(０.４９５ｇ)を得た。融点１９３
〜１９４℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)：δ４.２１(ｄ,１Ｈ)，５.５６(ｄ,１
Ｈ)，６.５４(ｔ,１Ｈ)，６.８３(ｍ,２Ｈ)，７.０７(ｔ,１Ｈ)，７.１６(ｄ,１
Ｈ)，７.３４(ｄ,１Ｈ)，７.６２(ｄ,１Ｈ)，７.８０(ｓ,１Ｈ)，７.８９(ｄ,１
Ｈ)，８.１４(ｍ,１Ｈ)，９.６９(ｓ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３４３[Ｍ]＋,１９６
３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノン 窒素雰囲気下、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)中におけるベンゾフラ
ン-５-カルボニルクロリド(０.５ｇ、２.７５ミリモル)、６,１１-ジヒドロ-５
Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(０.５４ｇ、２.７５ミリモル)お
よび炭酸カリウムの等モル混合物を室温で１.５時間攪拌した。この反応混合物
を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた。この溶液をシリカゲル・メルク-６０の薄いパッドに通して
濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣の油状物をジエチルエーテルから結晶
化させて、純粋な表題化合物を黄色の固形物(０.４９５ｇ)を得た。融点１９３
〜１９４℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)：δ４.２１(ｄ,１Ｈ)，５.５６(ｄ,１
Ｈ)，６.５４(ｔ,１Ｈ)，６.８３(ｍ,２Ｈ)，７.０７(ｔ,１Ｈ)，７.１６(ｄ,１
Ｈ)，７.３４(ｄ,１Ｈ)，７.６２(ｄ,１Ｈ)，７.８０(ｓ,１Ｈ)，７.８９(ｄ,１
Ｈ)，８.１４(ｍ,１Ｈ)，９.６９(ｓ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３４３[Ｍ]＋,１９６
【００５３】 実施例５ ベンゾチアゾール-６-イル-(５,１１-ジヒドロピリド[２,３-ｂ][１,５]ベン
ゾジアゼピン-１０-イル)メタノン 実施例４の方法と実質的に同様の方法で、ベンゾチアゾール-６-カルボニルク
ロリド(０.５５ｇ、２.７８ミリモル)および６,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,
３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(０.５３ｇ、２.７ミリモル)から調製した。表
題化合物は、白色の固形物(０.２００ｇ)として得た。融点２３７℃(２３３℃で
焼結)。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)：δ４.１７(ｄ,１Ｈ)，５.６０(ｄ,１
Ｈ)，６.４７(ｔ,１Ｈ)，６.６１(ｄ,１Ｈ)，６.７７(ｍ,１Ｈ)，７.０３(ｔ,１
Ｈ)，７.１０(ｄ,１Ｈ)，７.３２(ｄ,１Ｈ)，７.６０(ｄ,１Ｈ)，７.８４(ｄ,１
Ｈ)，８.０６(ｓ,１Ｈ)，８.１２(ｍ,１Ｈ)，９.４０(ｓ,１Ｈ)，９.６２(ｓ,１
Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３５８[Ｍ]＋,１９６,１８１,１６２
ゾジアゼピン-１０-イル)メタノン 実施例４の方法と実質的に同様の方法で、ベンゾチアゾール-６-カルボニルク
ロリド(０.５５ｇ、２.７８ミリモル)および６,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,
３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(０.５３ｇ、２.７ミリモル)から調製した。表
題化合物は、白色の固形物(０.２００ｇ)として得た。融点２３７℃(２３３℃で
焼結)。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)：δ４.１７(ｄ,１Ｈ)，５.６０(ｄ,１
Ｈ)，６.４７(ｔ,１Ｈ)，６.６１(ｄ,１Ｈ)，６.７７(ｍ,１Ｈ)，７.０３(ｔ,１
Ｈ)，７.１０(ｄ,１Ｈ)，７.３２(ｄ,１Ｈ)，７.６０(ｄ,１Ｈ)，７.８４(ｄ,１
Ｈ)，８.０６(ｓ,１Ｈ)，８.１２(ｍ,１Ｈ)，９.４０(ｓ,１Ｈ)，９.６２(ｓ,１
Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３５８[Ｍ]＋,１９６,１８１,１６２
【００５４】 実施例６ (１-メチル-１Ｈ-インドール-５-イル)-(１１Ｈ-５-オキサ-４,１０-ジアザジ
ベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)メタノン 無水条件下、２,４,６-トリクロロベンゾイルクロリドを、乾燥ジクロロメタ
ン(２５〜５０ｍＬ)中における等モル量の実施例１の工程Ｂの１-メチルインド
ール-５-カルボン酸(０.１２４ｇ、０.７１ミリモル)およびトリエチルアミンの
攪拌溶液に一度に加えた。無水物の形成が完了したら、この清澄な溶液に、６,
１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(０.１４１ｇ、
０.７１ミリモル)およびＮ,Ｎ-ジメチルアミノピリジンを加えた。反応が完結し
たら(ＴＬＣ)、この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発により得
られた残渣を、シリカゲル・メルク-６０上でのフラシュクロマトグラフィー(最
初はジクロロメタン-酢酸エチル(４：１)、次いでヘキサン-酢酸エチル)に付し
た。純粋な表題化合物は、白色の固形物(０.０４５ｇ)として得た。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)：δ３.７１(ｓ,３Ｈ)，５.１１(ブロ
ードｓ,２Ｈ)，６.３８(ｄ,１Ｈ)，６.９１(ｍ,２Ｈ)，７.０５(ｄ,１Ｈ)，７.
２２(ｍ,２Ｈ)，７.２７(ｄ,１Ｈ)，７.３２(ｍ,２Ｈ)，７.５６(ｓ,１Ｈ)，８.
２４(ｍ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３５５[Ｍ]＋,１５８
ベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)メタノン 無水条件下、２,４,６-トリクロロベンゾイルクロリドを、乾燥ジクロロメタ
ン(２５〜５０ｍＬ)中における等モル量の実施例１の工程Ｂの１-メチルインド
ール-５-カルボン酸(０.１２４ｇ、０.７１ミリモル)およびトリエチルアミンの
攪拌溶液に一度に加えた。無水物の形成が完了したら、この清澄な溶液に、６,
１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(０.１４１ｇ、
０.７１ミリモル)およびＮ,Ｎ-ジメチルアミノピリジンを加えた。反応が完結し
たら(ＴＬＣ)、この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発により得
られた残渣を、シリカゲル・メルク-６０上でのフラシュクロマトグラフィー(最
初はジクロロメタン-酢酸エチル(４：１)、次いでヘキサン-酢酸エチル)に付し
た。純粋な表題化合物は、白色の固形物(０.０４５ｇ)として得た。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)：δ３.７１(ｓ,３Ｈ)，５.１１(ブロ
ードｓ,２Ｈ)，６.３８(ｄ,１Ｈ)，６.９１(ｍ,２Ｈ)，７.０５(ｄ,１Ｈ)，７.
２２(ｍ,２Ｈ)，７.２７(ｄ,１Ｈ)，７.３２(ｍ,２Ｈ)，７.５６(ｓ,１Ｈ)，８.
２４(ｍ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：３５５[Ｍ]＋,１５８
【００５５】 実施例７ (６-ブロモベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イル)-(５,１１-ジヒドロピリド[
２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノン・ジエーチルエーテル
溶媒和物(０.２３) 実施例１の方法と実質的に同様の方法で、６-ブロモ-１,３-ベンゾジオキソー
ル-５-カルボン酸(０.１５０ｇ、０.６１ミリモル)および６,１１-ジヒドロ-５
Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(０.１１９ｇ、０.６１ミリモル)
から調製した。表題化合物は、ジエチルエーテルから再結晶することにより、白
色の固形物(０.０７５ｇ)として得た。融点２４９〜２５０℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)：δ４.１０(ｄ,１Ｈ)，５.３８(ｄ,１
Ｈ)，５.９９(ｓ,２Ｈ)，６.５８(ｔ,１Ｈ)，６.８０(ｍ,２Ｈ)，７.０２(ｔ,２
Ｈ)，７.２４(ｄ,１Ｈ)，７.３４(ｄ,１Ｈ)，７.５６(ｄ,１Ｈ)，８.０８(ｄ,１
Ｈ)，９.５０(ｓ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：４２３[Ｍ]＋,３４４,２２７ 元素分析の結果(Ｃ２０Ｈ２６ＢｒＮ２Ｏ２＋０.２３Ｃ２Ｈ５Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５６.９４；Ｈ，３.７２；Ｎ，９.５２ 実測値：Ｃ，５６.５７；Ｈ，３.６１；Ｎ，９.４０
２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノン・ジエーチルエーテル
溶媒和物(０.２３) 実施例１の方法と実質的に同様の方法で、６-ブロモ-１,３-ベンゾジオキソー
ル-５-カルボン酸(０.１５０ｇ、０.６１ミリモル)および６,１１-ジヒドロ-５
Ｈ-ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン(０.１１９ｇ、０.６１ミリモル)
から調製した。表題化合物は、ジエチルエーテルから再結晶することにより、白
色の固形物(０.０７５ｇ)として得た。融点２４９〜２５０℃。 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ＭＨｚ)：δ４.１０(ｄ,１Ｈ)，５.３８(ｄ,１
Ｈ)，５.９９(ｓ,２Ｈ)，６.５８(ｔ,１Ｈ)，６.８０(ｍ,２Ｈ)，７.０２(ｔ,２
Ｈ)，７.２４(ｄ,１Ｈ)，７.３４(ｄ,１Ｈ)，７.５６(ｄ,１Ｈ)，８.０８(ｄ,１
Ｈ)，９.５０(ｓ,１Ｈ) ＭＳ(ＥＩ,ｍ/ｚ)：４２３[Ｍ]＋,３４４,２２７ 元素分析の結果(Ｃ２０Ｈ２６ＢｒＮ２Ｏ２＋０.２３Ｃ２Ｈ５Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５６.９４；Ｈ，３.７２；Ｎ，９.５２ 実測値：Ｃ，５６.５７；Ｈ，３.６１；Ｎ，９.４０
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/00 Ａ６１Ｐ 13/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 498/04 １１６ Ｃ０７Ｄ 498/04 １１６ // Ａ６１Ｋ 31/395 Ａ６１Ｋ 31/395 31/5513 31/5513 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アメデオ・アートゥロ・ファイリ アメリカ合衆国08550ニュージャージー州 プリンストン・ジャンクション、ランディ ング・レイン14番 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 AA18 BB15 CC09 DD03 EE02 JJ06 KK02 KK09 LL01 PP04 PP05 4C072 AA01 AA06 BB02 BB06 CC02 CC11 EE09 FF07 GG01 HH07 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB11 CB22 MA01 MA04 NA14 ZA53 ZA81 ZA84 ZC02 ZC04
Claims (11)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＣＨ２、ＮまたはＮＲ４ からなる群から選択される； Ｗは、ＮＲ５またはＯ； Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、直鎖アルキル(Ｃ１-Ｃ６)、有枝鎖アル
キル(Ｃ３-Ｃ７)、シクロアルキル(Ｃ３-Ｃ７)、アルコキシアルキル(Ｃ２-Ｃ７ )、ハロゲン、直鎖または有枝鎖アルコキシ(Ｃ１-Ｃ６)、ヒドロキシ、ＣＦ３ま
たはペルフルオロアルキル(Ｃ２-Ｃ６)； Ｒ３は、水素、直鎖アルキル(Ｃ１-Ｃ６)、有枝鎖アルキル(Ｃ３-Ｃ７)、シク
ロアルキル(Ｃ３-Ｃ７)、アルコキシアルキル(Ｃ２-Ｃ７)またはヒドロキシアル
キル(Ｃ１-Ｃ６)； Ｒ４は、水素または低級アルキル(Ｃ１-Ｃ６)から選択される； Ｒ５は、独立して、水素、アシル(Ｃ２-Ｃ６)、直鎖アルキル(Ｃ１-Ｃ６)また
は有枝鎖アルキル(Ｃ３-Ｃ７)； Ｒ６は、水素またはハロゲン］ またはその医薬上許容される塩で示される化合物。 - 【請求項２】 (５,１１-ジヒドロピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピ
ン-１０-イル)-(１-メチル-１Ｈ-インドール-５-イル)メタノンである請求項１
記載の化合物。 - 【請求項３】 ベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イル-(５,１１-ジヒドロピ
リド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノンである請求項１記
載の化合物。 - 【請求項４】 (２,３-ジヒドロベンゾフラン-５-イル)-(５,１１-ジヒドロ
ピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノンである請求項１
記載の化合物。 - 【請求項５】 ベンゾ[２]オキサ[１,３]ジアゾール-５-イル-(５,１１-ジ
ヒドロピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノンである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 ベンゾチアゾール-６-イル-(５,１１-ジヒドロピリド[２,３
-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノンである請求項１記載の化合物
。 - 【請求項７】 (１-メチル-１Ｈ-インドール-５-イル)-(１１Ｈ-５-オキサ-
４,１０-ジアザジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-１０-イル)メタノンである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項８】 (６-ブロモベンゾ[１,３]ジオキソール-５-イル)-(５,１１-
ジヒドロピリド[２,３-ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン-１０-イル)メタノン・ジエ
チルエーテル溶媒和物(０.２３)である請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 バソプレシンアゴニスト活性により改善または軽減される哺
乳動物の障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、医薬上有
効量の請求項１記載の化合物を投与することからなる方法。 - 【請求項１０】 バソプレシンアゴニスト活性により改善または軽減される
障害が、尿崩症、夜尿症、夜間多尿症、尿失禁、出血および凝固障害からなる群
から選択されるか、あるいは排尿を一時的に遅らせることである請求項９記載の
方法。 - 【請求項１１】 医薬上有効量の請求項１記載の化合物および医薬上許容さ
れる担体または補形剤からなる医薬組成物。
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