ES2229525T3 - Agonistas triciclicos de la vasopresina. - Google Patents
Agonistas triciclicos de la vasopresina.Info
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Abstract
La invención se refiere a nuevos compuestos seleccionados entre los que tienen la fórmula general (I), o las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o promedicamentos de éstos, en cuya fórmula D, E y G son N o CH, que sirven como combatientes de la vasopresina, son útiles en el tratamiento de trastornos tales como la diabetes insípidus, la eneuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria, trastornos de la coagulación y de sangrado, y de la incapacidad para retener temporalmente la micción. La invención también se refiere a los compuestos farmacéuticos y procedimientos para la preparación de los mismos.
Description
Agonistas tricíclicos de la vasopresina.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que tienen actividad agonista de la vasopresina, así
como a métodos de tratamiento y composiciones farmacéuticas que
utilizan los mismos.
La vasopresina (hormona antidiurética, ADH), un
nonapéptido que actúa como hormona y neurotransmisor, se sintetiza
en los núcleos supraópticos del hipotálamo cerebral y se transporta
a través del conducto supraóptico-hipofisario a la
hipófisis posterior, donde se almacena. Al detectarse un aumento en
la osmolalidad del plasma por los osmorreceptores cerebrales o un
descenso en el volumen sanguíneo o en la tensión arterial
(detectados por los barorreceptores y los receptores de volumen), la
vasopresina se libera en el torrente sanguíneo y activa los
receptores V_{1a} en los vasos sanguíneos, provocando
vasoconstricción para aumentar la tensión arterial, y los
receptores de vasopresina V_{2} de la nefrona del riñón,
provocando la reabsorción de agua y, en menor medida, de
electrolitos, para aumentar el volumen sanguíneo (Cervoni, J.P. y
Chan, P.S., Diuretic Agents, en Kirk-Othmer,
Encyclopedia of Chemical Technology, 4ª ed., Wiley, Volumen 8,
398-432, (1993)). La existencia de la vasopresina en
la hipófisis se conocía ya desde 1895 (Oliver, H. y Schaefer, J.
Physiol. (London), 18, 277-279, (1895)). La
determinación de la estructura y la síntesis total de la
vasopresina fueron logradas por Du Vigneaud y colaboradores en 1954
(Du Vigneaud, V., Gish, D.T. y Katsoyannis, J. Am. Chem.
Soc., 76, 4751-4752, (1954)).
Las acciones de los receptores de vasopresina
V_{1a} están mediadas por la ruta del fosfatidilinositol. La
activación de los receptores de vasopresina V_{1a} provoca la
contracción del músculo liso de los vasos sanguíneos para aumentar
la tensión arterial. Las acciones de los receptores de vasopresina
V_{2} están mediadas por la activación del sistema de la
adenilato-ciclasa y la elevación de los niveles
intracelulares de AMPc. La activación de los receptores de
vasopresina V_{2} por la vasopresina o por compuestos (peptídicos
o no peptídicos) del tipo de la vasopresina aumenta la permeabilidad
al agua de los túbulos colectores de la nefrona y permite la
reabsorción de una gran cantidad de agua libre. El resultado final
es la formación y la excreción de una orina concentrada, con un
descenso en el volumen de orina y un aumento en la osmolalidad
urinaria.
La vasopresina desempeña un papel fundamental en
la conservación de agua por medio de la concentración de la orina
en los túbulos colectores del riñón. Los túbulos colectores del
riñón son relativamente impermeables al agua en ausencia de
vasopresina en los receptores y, por tanto, el líquido hipotónico
formado tras la filtración a través de los glomérulos, a su paso por
el túbulo contorneado proximal, las asas de Henle y los túbulos
contorneados distales, será excretado en forma de orina diluida.
Sin embargo, durante la deshidratación, pérdida del volumen o
hemorragia, la vasopresina se libera desde el cerebro y activa los
receptores de vasopresina V_{2} en los túbulos colectores del
riñón, haciendo que los túbulos se vuelvan muy permeables al agua;
de este modo el agua se reabsorbe y se secreta una orina
concentrada. En pacientes y animales con diabetes insípida central
o neurogénica la síntesis de vasopresina en el cerebro es
defectuosa y, por consiguiente, no producen vasopresina o producen
muy poca, pero sus receptores de vasopresina en los riñones son
normales. Dado que no pueden concentrar la orina, pueden producir
volúmenes de orina hasta 10 veces superiores a los de los
individuos sanos, y son muy sensibles a la acción de la vasopresina
y de los agonistas V_{2} de la vasopresina. La vasopresina y la
desmopresina, que es un péptido análogo a la vasopresina natural, se
están utilizando en pacientes con diabetes insípida central. Los
agonistas V_{2} de la vasopresina también son útiles para el
tratamiento de enuresis nocturna, nicturia, incontinencia urinaria y
retraso temporal de la micción, cuando es deseable.
La vasopresina ejerce, a través de la activación
de sus receptores V_{1a}, efectos vasoconstrictores para aumentar
la tensión arterial. Un antagonista del receptor de vasopresina
V_{1a} contrarrestará este efecto. La vasopresina y los agonistas
de la vasopresina liberan el factor VIII y el factor de Von
Willebrand, de modo que son útiles para el tratamiento de trastornos
hemorrágicos, tales como hemofilia. La vasopresina y los agonistas
del tipo de la vasopresina también liberan el activador del
plasminógeno de tipo tisular (t-PA) en el torrente
sanguíneo, de modo que son útiles para disolver coágulos
sanguíneos, como en el caso de pacientes con infarto de miocardio y
otros trastornos tromboembólicos (Jackson, E.K., "Vasopressin and
other agents affecting the renal conservation of water", en
Goodman's and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics,
9ª ed., Hadman, Limbird, Molinoff, Ruddon y Gilman Eds.,
McGraw-Hill, Nueva York, pp. 715-731
(1996); Letagen, J.S., Ann. Hematol. 69,
173-180 (1994); Cash, J.D. et al., Brit.
J. Haematol., 27, 363-364 (1974); David, J.L.,
Regulatory Peptides, 45, 311-317 (1993);
Burggraaf, J. et al., Cli. Sci., 86,
497-503 (1994)).
Las siguientes referencias de la técnica anterior
describen antagonistas peptídicos de la vasopresina: M. Manning
et al., J. Med. Chem., 35, 382 (1992); M.
Manning et al., J. Med. Chem., 35, 3895 (1992);
H. Gavras y B. Lammek, patente U.S. nº 5.070.187 (1991); M. Manning
y W.H. Sawyer, patente U.S. nº 5.055.448 (1991); F.E. Ali, patente
U.S. nº 4.766.108 (1988); R.R. Ruffolo et al., Drug News
and Perspectives 4(4), 217 (mayo 1991). P.D. Williams
et al., han descrito potentes antagonistas hexapeptídicos de
la oxitocina [J. Med. Chem., 35, 3905 (1992)] que
presentan también una débil actividad antagonista de la vasopresina
en la unión a los receptores V_{1} y V_{2}. Los antagonistas
peptídicos de la vasopresina tienen la desventaja de carecer de
actividad oral, y muchos de estos péptidos son antagonistas no
selectivos, ya que también presentan actividad agonista
parcial.
Recientemente se han descrito antagonistas no
peptídicos de la vasopresina. Albright et al. describen
diacepinas tricíclicas como antagonistas de la vasopresina y de la
oxitocina en el documento US nº 5.516.774 (14 mayo 1996); derivados
de tetrahidrobenzodiacepina como antagonistas de la vasopresina se
describen en el documento JP 08081460-A (26 marzo
1996); Ogawa et al., describen derivados benzoheterocíclicos
como antagonistas de la vasopresina y de la oxitocina, y como
agonistas de la vasopresina en WO 9534540-A;
Albright et al., describen derivados tricíclicos de
benzodiacepinas como antagonistas de la vasopresina en la patente
U.S. nº 5.512.563 (30 de abril de 1996); y Venkatesan et
al., describen derivados tricíclicos de benzodiacepinas como
agonistas de la vasopresina y de la oxitocina en la patente U.S. nº
5.521.173 (28 de mayo 1996).
Como se ha mencionado anteriormente, la
desmopresina
(1-desamino-8-D-arginina
vasopresina) (Huguenin, Boissonnas, Helv. Chim. Acta,
49, 695 (1966)) es un agonista de la vasopresina. El
compuesto es un péptido sintético con biodisponibilidad variable.
Una ruta intranasal no se tolera bien, y una formulación oral para
la enuresis nocturna requiere una dosis entre 10 y 20 veces mayor
que para la administración intranasal.
Los compuestos de la presente invención son de
naturaleza no peptídica y tienen una buena biodisponibilidad oral.
Son agonistas de vasopresina V_{2} específicos, y carecen de
efectos agonistas V_{1a}, de modo que no aumentan la tensión
arterial. En contraposición, los compuestos de la técnica anterior
descritos por Ogawa, H. et al. WO 9534540-A
son antagonistas de vasopresina/ oxitocina.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos seleccionados a partir de aquellos de fórmula (I):
en la
que:
A, B, E, G son, independientemente, CH o
nitrógeno;
D es, independientemente, C-W o
nitrógeno;
R^{1} es alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono,
un grupo seleccionado a partir de CN, COOH, CONH_{2},
o un radical seleccionado a partir
del
grupo:
R^{2}, R^{3} y R^{5} son,
independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6
átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o perfluoroalquilo
de 1 a 6 carbonos;
R^{4} es hidrógeno, alquilo de cadena lineal de
1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7
átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono o un sustituyente acilo
seleccionado a partir del grupo formado por alcanoílo de 2 a 7
átomos de carbono, alquenoílo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalcanoílo de 3 a 7 átomos de carbono, aroílo o
arilalcanoílo;
X e Y son, independientemente, hidrógeno, alquilo
de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena
ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos
de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxialquilo de 2
a 7 átomos de carbono, halógeno (incluidos cloro, bromo, flúor y
yodo), alcoxi de 1 a 6 carbonos, hidroxi, CF_{3}, o
perfluoroalquilo de 2 a 6 carbonos;
W es hidrógeno, halógeno (preferiblemente cloro,
bromo o yodo), alquilo, alcoxialquilo de 2 a 7 carbonos,
hidroxialquilo de 1 a 6 carbonos, o CH_{2}NR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} son, independientemente,
hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono,
alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono; o R^{6}
y R^{7} forman, junto con el átomo de nitrógeno de
CH_{2}NR^{6}R^{7}, un anillo de cinco o seis miembros que
contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales tales
como, sin limitarse a los mismos, los del grupo:
R^{8} es un alquilo de cadena lineal de 1 a 6
átomos de carbono;
R^{9} es independientemente hidrógeno,
trimetilsililo o un alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de
carbono;
o una sal, éster o profármaco de
los mismos, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
E y G son preferiblemente CH; D es
preferiblemente N o C-W en el que W es hidrógeno,
alquilo, CH_{2}NR^{6}R^{7} o un halógeno, más preferiblemente
en el que W es hidrógeno, metilo, CH_{2}NMe_{2} o bromo.
R^{2}, R^{3} y R^{5} son preferiblemente,
cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de
1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o
perfluoroalquilo de 1 a 6 carbonos, más preferiblemente hidrógeno o
un alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, y lo más
preferiblemente hidrógeno o metilo.
R^{4} es preferiblemente hidrógeno, alquilo de
cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un sustituyente acilo,
más preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo, metoximetilo,
acetilo, ciclopropilcarbonilo, n-propilcarbonilo,
2-tienilcarbonilo, 2-metilo,
5-fluorofenilcarbonilo,
2-metilfenilcarbonilo,
2-cloro-4-fluorofenilcarbonilo,
2,4-difluorofenilcarbonil o
2,4-difluorobencilcarbonilo.
X e Y son preferiblemente, cada uno
independientemente, hidrógeno, perfluoroalquilo de 1 a 6 carbonos,
halógeno, alcoxi de 1 a 6 carbonos o hidroxi, más preferiblemente
hidrógeno, trifluorometilo, cloro, bromo, flúor, metoxi o hidroxi.
Lo más preferible es que por lo menos uno de X e Y sea
hidrógeno.
R^{6} y R^{7} son preferiblemente ambos
metilo.
Los valores preferidos de R^{1} incluyen CN,
CONH_{2}, acetilo o uno de los siguientes:
- -
- grupo a en el que R^{2}, R^{3} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo de cadena lineal de 1 a 6, más preferiblemente en el que el alquilo es metilo;
- -
- grupo a en el que dos de R^{2}, R^{3} y R^{5} son hidrógeno y el tercero es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o perfluoroalquilo de 1 a 6 carbonos, más preferiblemente en el que el tercero es ciclopropilo o trifluorometilo;
- -
- grupo b, c, d o i en el que R^{2} es hidrógeno o un alquilo de cadena lineal de 1 a 6, más preferiblemente en el que el alquilo es metilo;
- -
- grupo f en el que R^{2} es hidrógeno y/o R^{4} es hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un sustituyente acilo seleccionado a partir del grupo formado por alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoílo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalcanoílo de 3 a 7 átomos de carbono, aroílo o arilalcanoílo; más preferiblemente en el que R^{4} es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, metoximetilo o acetilo, ciclopropilcarbonilo, n-propilcarbonilo, 2-tienilcarbonilo, 2-metilo, 5-fluorofenilcarbonilo, 2-metilifenilcarbonilo, 2-cloro-4-fluorofenilcarbonilo, 2,4-difluorofenilcarbonilo o 2,4-difluorobencilcarbonilo;
- -
- grupo f o g en el que R^{4} es hidrógeno y/o R^{2}es alquilo de cadena lineal de 1 a 6, más preferiblemente en el que el alquilo es metilo;
- -
- grupo k o h en el que R^{2} es metilo;
- -
- grupo m en el que R^{2} es hidrógeno.
Entre los compuestos más preferidos de la
presente invención están aquellos de fórmula:
en la
que:
A y B son, independientemente, CH o
nitrógeno;
D es C-W o nitrógeno;
R^{1} es alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono o
un grupo seleccionado a partir de
R^{2}, R^{3} y R^{5} son,
independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6
átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o perfluoroalquilo
de 1 a 6 carbonos;
R^{4}, X, Y, W, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
como se ha definido anteriormente;
o una sal de los mismos, aceptable
desde el punto de vista
farmacéutico.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término alquilo, como grupo o parte de un grupo, por ejemplo,
alcoxi, incluye grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, por
ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo, i-propilo,
n-butilo, s-butilo,
i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo
y heptilo. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término
cicloalquilo incluye grupos cíclicos saturados e insaturados, por
ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclopropenilo, ciclobutenos, ciclopentenos,
ciclohexenos y cicloheptenos. Son preferidos los cicloalquilos
saturados.
Para los compuestos definidos anteriormente y a
los que se refiere la presente memoria, a no ser que se especifique
otra cosa, los grupos aroílo incluyen, por ejemplo, benzoílo,
naftoílo que puede estar sustituido independientemente con uno o
más sustituyentes seleccionados a partir del grupo formado por
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos
de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de
carbono, alcoxi de 1 a 6 carbonos, CF_{3} o fenilo (que pueden
estar ellos mismos opcionalmente sustituidos). Los grupos
heteroaroílo en la presente memoria hacen referencia a un (radical)
carbonilo directamente unido a un átomo de carbono de un anillo
heterocíclico de cinco miembros que tiene uno o dos heteroátomos
seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, azufre, por ejemplo
2-tienoílo. El anillo heterocíclico de los grupos
heteroaroílo puede incluir también, sin limitarse a los mismos,
grupos en los que la porción heteroarilo es un grupo furano,
pirrol, 2H-pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol,
isoxazol, tiofeno, pirazolina, imidazolidina o pirazolidina. Los
grupos heteroarilo en la presente memoria pueden estar sustituidos
independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados a
partir del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de
cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de cadena
ramificada de 3 a 7 átomos de carbono.
Los grupos arilalcanoílo en la presente memoria
hacen referencia a un grupo o radical carbonilo unido directamente
a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que está
terminalmente sustituido por un grupo arilo, por ejemplo, ácido
fenilacético. El grupo arilo puede estar sustituido
independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados a
partir del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de
cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena
ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 carbonos,
CF_{3}, o fenilo o fenilo sustituido en el que los sustituyentes
se seleccionan a partir de halógeno, ciano, alquilo de cadena
lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3
a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 carbonos, CF_{3}.
Los halógenos a los que se hace referencia en la
presente memoria pueden seleccionarse a partir de flúor, cloro,
bromo o yodo, a no ser que se especifique otra cosa.
Los expertos en la materia apreciarán que la
definición de los compuestos de fórmula (I), el caso de que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, X o
Y contengan carbonos asimétricos, abarca todos los posibles
estereoisómeros y mezclas de los mismos que poseen la actividad
examinada más adelante. En particular, abarca cualesquiera isómeros
ópticos y diastereómeros, así como los estereoisómeros R y S
enantioméricamente puros, racémicos o resueltos; así como otras
mezclas de los estereoisómeros R y S y sales de los mismos,
aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que poseen la
actividad indicada. Pueden obtenerse isómeros ópticos en forma pura
mediante procedimientos estándar conocidos por los expertos en la
materia. Deberá entenderse asimismo que la definición de R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, X o Y de los
compuestos de fórmula (I) engloba todos los regioisómeros posibles y
mezclas de los mismos que poseen la actividad examinada más
adelante. Dichos regioisómeros pueden obtenerse en forma pura
mediante procedimientos estándar de separación conocidos por los
expertos en la materia.
Asimismo, entre los grupos preferidos de
compuestos de la presente invención se encuentran aquellos en los
subgrupos:
a) compuestos que tienen la fórmula general:
en la que A, B, W, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8},
R^{9}, X e Y son como se ha definido
anteriormente;
b) compuestos que tienen la fórmula general:
en la que A, B, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{9}, X e Y, son como se ha definido
anteriormente;
y
c) compuestos que tienen la fórmula general:
en la que A, B, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{9}, X e Y, son como se ha definido
anteriormente.
Deberá entenderse que los subgrupos a) a c),
anteriores, incluyen además subgrupos en los que:
A y B son, independientemente, CH o
nitrógeno;
R^{1} es alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono o
un grupo seleccionado a partir de
R^{2}, R^{3} y R^{5} son,
independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6
átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o perfluoroalquilo
de 1 a 6 carbonos; y
R^{4}, X, Y, W, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
como se ha definido anteriormente;
o una sal de los mismos, aceptable
desde el punto de vista
farmacéutico.
Son particularmente preferidos entre los
compuestos del grupo a) anterior, aquellos en los que W es H, A y B
son, cada uno, CH, y R^{1} es un grupo de alcanoílo de 2 a 7
átomos de carbono o un grupo seleccionado a partir de los radicales
(a), (b), (e), (f), (g), (h), (i) o (k), mencionados
anteriormente.
Las sales aceptables desde el punto de vista
farmacéutico incluyen las derivadas de ácidos orgánicos e
inorgánicos tales como, láctico, cítrico, acético, tartárico,
succínico, maleico, malónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
nítrico, sulfúrico, metanosulfónico y ácidos aceptables conocidos
similares.
Asimismo, según la presente invención se
proporciona un método de tratamiento de enfermedades, afecciones o
trastornos en los que es deseable la actividad agonista de la
vasopresina, que comprende administrar a un ser humano u otro
mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto o de
una composición farmacéutica de la presente invención. Los métodos
de tratamiento de la presente invención incluyen los referentes a
aquellas enfermedades, afecciones o trastornos donde es deseable la
liberación del factor VIII y del factor de Von Willebrand en el
sistema circulatorio, la liberación del activador del plasminógeno
de tipo tisular (t-PA) en el torrente sanguíneo, o
modificar la conservación renal de agua y la concentración de la
orina. Dichos métodos de tratamiento incluyen, pero sin limitarse a
los mismos, tratamientos para diabetes insípida, enuresis nocturna,
nicturia, incontinencia urinaria o trastornos hemorrágicos y de
coagulación en los seres humanos o en otros mamífe-
ros.
ros.
Los métodos de la presente invención incluyen la
facilitación, en los seres humanos o en otros mamíferos, del
retraso temporal en la micción, que puede describirse también como
el control o el tratamiento de la incapacidad de retrasar
temporalmente la micción, cuando sea deseable. Deberá entenderse que
este método incluye tratamientos para facilitar el retraso temporal
en la micción que son distintos y que no se incluyen en el
tratamiento de la afección conocida como enuresis nocturna.
Por tanto, la presente invención proporciona una
composición farmacéutica útil para el tratamiento de las
enfermedades, afecciones o trastornos mencionados anteriormente,
comprendiendo la composición farmacéutica uno o más compuestos, o
una sal de los mismos, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, de la presente invención, en combinación o asociación
con un excipiente aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
Las composiciones están preferiblemente adaptadas
para la administración oral. Sin embargo, pueden adaptarse para
otras formas de administración, por ejemplo, administración
parenteral en pacientes que sufren insuficiencia cardíaca.
Con el objeto de conseguir una administración
uniforme, se prefiere que una composición de la invención esté en
forma de dosis unitaria. Formas adecuadas de dosis unitarias
incluyen comprimidos, cápsulas y polvos en saquitos o viales. Tales
formas de dosis unitarias pueden contener de 0,1 a 1000 mg de un
compuesto de la invención y preferiblemente de 2 a 50 mg. Formas de
dosis unitarias aún más preferidas contienen de 5 a 25 mg de un
compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente
invención pueden administrarse por vía oral, en un intervalo de
dosis de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, o preferiblemente en un
intervalo de dosis de 0,1 a 10 mg/kg. Dichas composiciones pueden
administrarse de 1 a 6 veces al día, más habitualmente de 1 a 4
veces al
día.
día.
Las composiciones de la invención pueden
formularse con portadores o excipientes convencionales, tales como
sustancias de relleno, agentes disgregantes, aglutinantes,
lubricantes, saborizantes y similares. Se formulan de manera
convencional, por ejemplo, de manera similar a la utilizada en los
antihipertensivos, diuréticos y \beta-bloqueantes
conocidos.
Asimismo, según la presente invención se
proporcionan procedimientos para la preparación de los compuestos
de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse según uno de los procedimientos generales presentados a
continuación.
Como se muestra en el Esquema I, una
benzodiacepina tricíclica de fórmula (1) se trata con un haluro de
acetilaroílo (heteroaroílo) sustituido de modo apropiado,
preferiblemente un cloruro de aroílo (heteroaroílo) de fórmula (2)
en presencia de una base tal como piridina o una trialquilamina tal
como trietilamina, en un disolvente orgánico aprótico tal como
diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas de -40ºC a 50ºC
para dar el derivado acilado intermediario de fórmula (3). El
tratamiento de (3) con un dialquilacetal de dialquilamida de fórmula
(4), en un disolvente orgánico aprótico tal como diclorometano a
temperaturas desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo del
disolvente según el procedimiento de Lin et al., J. Het.
Chem., 14 345 (1977), da lugar a la enona de fórmula (5).
El tratamiento de (5) con hidroxilamina o con una hidracina
sustituida de fórmula (6) en ácido acético a temperaturas desde la
temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente,
proporciona los compuestos deseados de fórmula (I) en los que A, B,
D, E, G, X, Y, R^{2} y R^{4} son como se ha definido
anteriormente y R^{1} es un grupo heterocíclico seleccionado a
partir del grupo (f), (g) o (j) de heterociclos definido
anteriormente.
Los cloruros de acetilaroílo (heteroaroílo)
sustituidos preferidos de fórmula (2) del Esquema I se preparan de
forma práctica por tratamiento de los ácidos carboxílicos
correspondientes con cloruro de tionilo, a temperaturas desde la
temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente,
o con cloruro de oxalilo en un disolvente aprótico tal como
diclorometano o tetrahidrofurano en presencia de una cantidad
catalítica de dimetilformamida, a temperaturas desde 0ºC a 40ºC.
Los dialquilacetales de dialquilamida preferidos
están disponibles comercialmente, o son conocidos en la literatura,
o puede prepararse de forma práctica según procedimientos análogos
a los descritos en la literatura para los compuestos conocidos.
Kantlehner, W., Chem. Ber., 105, 1340 (1972).
Las benzodiacepinas tricíclicas preferidas de
fórmula (1) son una
10,11-dihidro-5H-
pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
(Albright et al., patente U.S. nº 5.536.718, publicada el 16
de julio 1996), una
10,11-dihidro-5H-pirazol[5,1-c][1,4]benzodiacepina,
Cecchi, L. et. al., J. Het. Chem., 20, 871 (1983), y
10,11-dihidro-5H-tetrazol[5,1-c][1,4]benzodiacepina,
Klaubert, D.H., J. Het. Chem., 22, 333 (1985).
Esquema
I
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\vskip1.000000\baselineskip
Un procedimiento alternativo para la preparación
de intermediarios de fórmula (3) se ilustra a continuación en el
Esquema II.
\newpage
Esquema
II
Así, una benzodiacepina tricíclica de fórmula (1)
se trata con un haluro de bromoaroílo (heteroaroílo) sustituido de
modo apropiado, preferiblemente un cloruro de aroílo (heteroaroílo)
de fórmula (8) en presencia de una base orgánica tal como piridina
o una trialquilamina tal como trietilamina en un disolvente
orgánico aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano a
temperaturas desde -40ºC a 50ºC para dar el intermediario acilado de
fórmula (9). A continuación, el intermediario (9) se acopla con un
acetileno terminal monosustituido tal como trimetilsililo, o un
alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono en presencia de
piridina y un catalizador tal como cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) y yoduro de cobre (I)
en una base orgánica tal como trietilamina, como disolvente, en un
tubo a presión sellado, a temperaturas desde la temperatura
ambiente hasta 100ºC, esencialmente según el procedimiento de
Martínez et al., J. Med. Chem., 35, 620 (1992). El
acetileno intermediario resultante de fórmula (10) se hidrata
después por tratamiento con ácido sulfúrico al 1% en un disolvente
orgánico aprótico tal como tetrahidrofurano saturado con sulfato de
mercurio (II) a temperatura ambiente, esencialmente según el
procedimiento de Reed et al., J. Org. Chem.,
52, 3491 (1987), para proporcionar el compuesto de acilo
deseado de fórmula (3), en el que A, B, D, E, G, X e Y son como se
ha definido anteriormente y R^{9} es hidrógeno o un alquilo de
cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono. Alternativamente, el
compuesto 9 en el que R^{9} es trimetilsililo, se trata con
fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente de éter, tal como
tetrahidrofurano, para dar lugar al compuesto (10), en el que
R^{9} es hidrógeno.
Los agentes acilantes preferidos de fórmula (8)
del Esquema II se preparan fácilmente por tratamiento de un ácido
aril (heteroaril) carboxílico, sustituido de modo apropiado, de
fórmula (7) con cloruro de tionilo a temperaturas desde la
temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente,
o con cloruro de oxalilo en un disolvente aprótico tal como
diclorometano o tetrahidrofurano, en presencia de una cantidad
catalítica de dimetilformamida a temperaturas desde 0ºC a 40ºC.
Los acetilenos intermediarios protegidos del
Esquema II están disponibles comercialmente o son conocidos en la
materia, o pueden preparase fácilmente por procedimientos análogos a
los descritos en la materia.
Como se muestra en el Esquema III, los compuestos
de acetilo intermediarios (3) del Esquema I pueden prepararse
también por acoplamiento de Stille de un compuesto de bromoarilo
(heteroarilo) de fórmula (9) del Esquema II con un
(\alpha-alcoxivinil)trialquilestaño,
preferiblemente un
(\alpha-etoxivinil)tributilestaño, en
presencia de una cantidad catalítica de cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) en un disolvente
orgánico aprótico tal como tolueno, a temperaturas desde la
temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente,
esencialmente según el procedimiento de Kosugi et al.,
Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 767 (1987).
\newpage
Esquema
III
La preparación del compuesto de acetilo (3)
también puede conseguirse mediante la arilación, catalizada por
paladio, de un alquiléter vinílico tal como butiléter vinílico, con
el haluro de arilo intermediario de fórmula (9), según el
procedimiento de Cabri et al., Tetrahedron Lett.,
32, 1753 (1991).
Los intermediarios de
(\alpha-alcoxivinil)trialquilestaño del
Esquema III están disponibles comercialmente o son conocidos en la
materia, o pueden preparase fácilmente por procedimientos análogos
a los descritos en la literatura de la materia.
En el caso en el que R^{4} en el Esquema I es
hidrógeno, el nitrógeno heterocíclico puede alquilarse o acilarse
siguiendo las reacciones presentadas en el Esquema IV.
Esquema
IV
Así, el compuesto de pirazol de fórmula (I,
R^{4} es H) se alquila por tratamiento con una base fuerte, tal
como hidruro de sodio o de potasio, y un agente alquilante tal como
un haluro de alquilo, preferiblemente un cloruro (bromuro o yoduro)
de alquilo en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida o
tetrahidrofurano a temperaturas desde 0ºC a 80ºC, para dar el
compuesto (I, R^{1} = (f) o (g)) en el que A, B, D, E, G, X, Y y
R^{2} son como se ha definido anteriormente, y R^{4}es un grupo
alquilo o acilo. Alternativamente, el compuesto (I) se acila
mediante tratamiento con un haluro de ácido carboxílico,
preferiblemente un cloruro de ácido o un anhídrido de ácido
carboxílico, en presencia de una base de amina tal como piridina, o
una trialquilamina, preferiblemente trietilamina en un disolvente
orgánico aprótico tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano, sin
disolvente adicional cuando se utiliza piridina como base, a
temperaturas desde -40ºC hasta la temperatura ambiente, para dar el
compuesto (I), en el que A, B, D, E, G, X, Y y R^{2} son como se
ha definido anteriormente, y R^{4}es un grupo alquilo o acilo. La
alquilación o acilación de un compuesto de fórmula (I, R^{4} es
H) da lugar a una mezcla de regioisómeros, en los que R^{2} es
hidrógeno y R^{1} es un grupo heterocíclico seleccionado a partir
del grupo (f) o (g) de heterociclos definidos anteriormente e
ilustrados a continuación, respectivamente.
Los compuestos de fórmula general (I) del Esquema
I en los que A y B son carbono, R^{2} es H y R^{1} es un grupo
heterocíclico seleccionado a partir del grupo (g) de heterociclos
definidos anteriormente pueden prepararse siguiendo el proceso
general presentado en el Esquema V.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
Así, un éster haloarílico (heteroarílico) de
ácido carboxílico, sustituido de modo apropiado, preferiblemente un
éster bromo- (o yodo) metílico de fórmula (11) se acopla con un
dialquilaminopropino, preferiblemente
1-dimetilaminopropino, en presencia de un
catalizador tal como cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio
(II) y yoduro de cobre (I) en una base orgánica tal como
trietilamina, como disolvente, y a temperaturas desde la temperatura
ambiente hasta 80ºC, esencialmente según los procedimientos de Alami
et al., Tetrahedron Lett., 34, 6403 (1993), y
de Sanogashira et al., Tetrahedron Lett., 4467
(1975), para proporcionar el acetileno sustituido intermediario de
fórmula general (12). El intermediario (12) se convierte después en
su N-óxido por tratamiento con un agente oxidante, utilizando
cualquiera de diversos procedimientos oxidativos estándar (Albini,
A., Synthesis, 263, (1993)) o con reactivos de dioxirano
(Murray, R.W., Chem. Rev., 1187 (1989)) en un disolvente
orgánico aprótico tal como diclorometano, a temperaturas por debajo
de la temperatura ambiente. El N-óxido intermediario no se aísla,
sino que se reordena in situ, para formar una enona de
fórmula general (13), por tratamiento, preferiblemente con
calentamiento, con un disolvente hidroxílico, incluidos cualquier
disolvente o combinación de disolventes compuestos de agua o que
contienen agua, cualquier alcohol alquílico
C_{1}-C_{8} de cadena lineal o de cadena
ramificada, etilenglicol, polietilenglicol,
1,2-propilendiol, polipropilenglicol, glicerol,
2-metoxietanol, 2-etoxietanol,
2,2,2-trifluoroetanol, alcohol bencílico, fenol, o
cualquier disolvente equivalente que contiene uno o más
sustituyente o sustituyentes hidroxilo (-OH) libres conocido por
los expertos en la materia.
Los sistemas de disolventes que contienen uno o
más codisolventes, junto con uno o más disolventes, pueden
utilizarse para dicho procedimiento de reordenación del N-óxido
para dar la enaminona deseada. Los codisolventes a los que se
refiere la presente memoria pueden definirse como un diluyente del
disolvente(s) principal y pueden seleccionarse a partir de:
hidrocarburos tales como pentano, hexano o heptano; hidrocarburos
aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; éteres tales como
éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano;
hidrocarburos clorados tales como diclorometano, cloroformo,
dicloroetano o tetracloroetano; u otros disolventes habituales tales
como acetato de etilo, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo,
dimetilsulfóxido, acetona o similares.
La conversión del N-óxido de amina en una
enaminona puede conseguirse introduciendo el N-óxido de amina en un
disolvente hidroxílico adecuado, preferiblemente con agitación, a
temperatura ambiente o entre la temperatura ambiente y
aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. En otros
casos, la introducción del N-óxido de amina en un disolvente
hidroxílico, preferiblemente con agitación, puede conseguirse en
presencia de un catalizador aceptable, tal como un catalizador de
paladio (II) o un catalizador de cobre (I), a la temperatura
ambiente o entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del disolvente.
El presente procedimiento proporciona una nueva
síntesis de compuestos de enaminona a partir de aminas propargílicas
o de sus N-óxidos en disolventes hidroxílicos, que influyen en el
resultado final de la reacción. Este nuevo método de síntesis de
compuestos de enaminona proporciona una alternativa práctica a los
métodos existentes y amplía la gama de materiales de partida que
pueden convertirse en productos de enaminona.
Aunque no se ha determinado rigurosamente el
mecanismo preciso por el que el N-óxido de amina propargílica se
convierte en un producto de enaminona, probablemente se parece a
dos procedimientos conocidos; la reordenación térmica
[2,3]-sigmatrópica de los N-óxidos de aminas
propargílicas (Craig et al., Tetrahedron Lett., 4025,
(1979); Hallstrom, et al., Tetrahedron Lett., 667,
(1980); Khuthier, A-H, et al., J. Chem.
Soc. Chem. Commun., 9, (1979)) y la conversión de ciertos
isoxazoles en enaminonas (Liguori, et al.,
Tetrahedron, 44, 1255 (1988)).
El tratamiento de (13) con una hidracina
sustituida (6) en ácido acético a temperaturas desde la temperatura
ambiente hasta la temperatura de reflujo, origina una mezcla de
compuestos regioisoméricos de fórmulas generales (14) y (15) en una
proporción variable. El principal isómero de fórmula (14) se separa
por cromatografía y/o cristalización y se hidroliza después, para
dar el ácido carboxílico deseado de fórmula (16).
El intermediario (16) se convierte después en una
especie acilante, preferiblemente un cloruro (bromuro o yoduro) de
ácido o un anhídrido mixto de fórmula (17) por procedimientos
análogos a los descritos previamente en la presente memoria. El
agente acilante (17) se utiliza después para acilar una
benzodiacepina tricíclica de fórmula (1) por cualquiera de los
procedimientos descritos anteriormente en la presente memoria, para
dar el compuesto deseado de fórmula (I), en el que A y B son CH, y
D, E, G, X, Y y R^{4} son como se ha definido anteriormente,
R^{2} es hidrógeno y R^{1} es un grupo heterocíclico
seleccionado a partir del grupo (g) de heterociclos definidos
anteriormente e ilustrados a continuación.
Asimismo, el tratamiento de (13) con una
hidracina no sustituida (6, donde R^{4} es H) en ácido acético a
temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo del disolvente, da lugar al éster de pirazol intermediario
de fórmula (18). En este caso, el nitrógeno heterocíclico puede
alquilarse o acilarse, como se muestra en el Esquema VI, para
proporcionar compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es
hidrógeno y R^{1} es un grupo heterocíclico seleccionado a partir
del grupo (f) de heterociclos definidos anteriormente.
Esquema
VI
Así, el éster intermediario de fórmula (18) se
alquila por tratamiento con una base fuerte, tal como hidruro de
sodio o de potasio, y un agente alquilante tal como un haluro de
alquilo, preferiblemente un cloruro (bromuro o yoduro) de alquilo
en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida o
tetrahidrofurano a temperaturas desde 0ºC a 80ºC, para dar una
mezcla de regioisómeros de fórmulas (14) y (15) en una proporción
variable. El principal regioisómero de fórmula (15) se separa por
cromatografía y/o cristalización y después se hidroliza, para dar
el ácido carboxílico de fórmula (19), que se convierte después en un
agente acilante, preferiblemente un cloruro de ácido o un anhídrido
mixto, por procedimientos análogos a los descritos previamente en
la presente memoria. La especie acilante de fórmula (20) se utiliza
después para acilar una benzodiacepina tricíclica de fórmula (1),
para dar el compuesto deseado de fórmula (I), en el que A, B, D, E,
G, X, Y y R^{4} son como se ha definido anteriormente, R^{2} es
hidrógeno y R^{1} es un grupo heterocíclico seleccionado a partir
del grupo (f) de heterociclos definidos anteriormente.
Los compuestos de fórmula general (I) en los que
R^{1} es un grupo heterocíclico seleccionado a partir del grupo
(h) de heterociclos R^{1} definidos anteriormente, pueden
prepararse como se presenta en el Esquema VII.
Esquema
VII
Un malondialdehído de fórmula (21), sustituido de
modo apropiado, se trata primero con una hidracina en ácido acético
a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo del disolvente, y el pirazol intermediario se oxida
después, preferiblemente con permanganato de potasio, en una
solución acuosa básica a temperaturas desde la temperatura ambiente
hasta la temperatura de reflujo del disolvente, para dar un ácido
carboxílico intermediario de fórmula (22). El ácido (22) se
convierte en un agente acilante, preferiblemente un cloruro
(bromuro o yoduro) de ácido o un anhídrido mixto, mediante
procedimientos análogos a los descritos previamente en la presente
memoria. El agente acilante de fórmula (23) se hace reaccionar
finalmente con una benzodiacepina tricíclica de fórmula (1), para
dar compuestos de fórmula general (I) en los que A, B, D, E, G, X,
Y y R^{4} son como se ha definido anteriormente, y R^{1} es un
grupo heterocíclico seleccionado a partir del grupo (h) de
heterociclos definidos anteriormente.
En el caso en el que R^{4} en el Esquema VII es
hidrógeno, el nitrógeno heterocíclico puede alquilarse o acilarse
siguiendo los procedimientos presentados anteriormente en la
presente memoria.
Los malondialdehídos preferidos de fórmula (21) y
las hidracinas del Esquema VII están disponibles comercialmente o
son conocidos en la materia, o pueden preparase fácilmente por
procedimientos análogos a los descritos en la literatura para
compuestos conocidos, tales como los de Knorr et al., J.
Org. Chem., 49, 1288 (1984) y Coppola et al.,
J. Het. Chem., 11, 51 (1974).
Una preparación alternativa de los ácidos
carboxílicos intermediarios de fórmula (22) del Esquema VII en los
que Y es como se ha definido anteriormente y R^{4} es distinto de
hidrógeno, se presenta en el Esquema VIII.
Esquema
VIII
El reactivo de organoestaño de fórmula (25) se
hace reaccionar en una reacción de acoplamiento de Stille con un
haluro de arilo (heteroarilo) sustituido de modo apropiado,
preferiblemente un bromuro o yoduro de fórmula (28), en presencia
de un catalizador tal como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y yoduro de
cobre (I) en un disolvente orgánico aprótico tal como
dimetilformamida, a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta
150ºC, esencialmente según procedimientos análogos a los de Farina
et al., J. Org. Chem., 59, 5905 (1994). La
hidrólisis básica del éster resultante de fórmula (26) con
hidróxido de sodio o litio en alcohol acuoso o en tetrahidrofurano,
a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de
reflujo del disolvente, da lugar a los ácidos carboxílicos deseados
de fórmula (22).
A su vez, los reactivos de organoestaño de
fórmula (25) en los que los grupos R son preferiblemente grupos
alquilo, se preparan de forma práctica por metalación de un
4-bromo-N-alquilpirazol
de fórmula (24) con un haluro de trialquilestaño, preferiblemente
un cloruro (o bromuro) de tributilestaño, en presencia de un agente
de metalación tal como un alquil-litio, tal como
n-butil-litio,
sec-butil-litio o
ter-butil-litio, en un disolvente
orgánico aprótico tal como éter dietílico, a temperaturas desde
-40ºC hasta la temperatura ambiente, según procedimientos análogos a
los descritos en Martina et al., Synthesis, 8,
613 (1991).
Los 4-bromopirazoles preferidos,
sustituidos con N-alquilo, de fórmula (24) se
preparan de forma práctica a partir de
4-bromopirazol mediante alquilación con un haluro
de alquilo, preferiblemente un cloruro (bromuro o yoduro) de
alquilo, en presencia de una base fuerte tal como hidruro de litio,
sodio o potasio en un disolvente orgánico aprótico tal como
dimetilformamida o tetrahidrofurano a temperaturas desde 0ºC a
80ºC. Alternativamente, la alquilación del
4-bromopirazol puede llevarse a cabo con un agente
alquilante mencionado anteriormente y una base fuertemente alcalina,
tal como hidróxido de litio, sodio o potasio en presencia de un
catalizador de transferencia de fase (Jones, R.A. Aldrichimica
ACTA, 9(3), 35, 1976) tal como cloruro de
bencildimetiltetradecilamonio, o cloruro de
benciltrimetilamonio.
Los yoduros de arilo (heteroarilo) preferidos de
fórmula (28) se preparan de forma práctica por diazotización de las
anilinas sustituidas correspondientes de fórmula (27), seguido por
reacción de la sal de diazonio correspondiente con yodo y yoduro de
potasio en medio ácido acuoso, esencialmente según los
procedimientos de Street et al., J. Med. Chem.,
36, 1529 (1993) y de Coffen et al., J. Org.
Chem., 49, 296 (1984).
Un método alternativo de preparación de los
compuestos de fórmula general (I) se presenta en el Esquema IX.
Esquema
IX
Una benzodiacepina tricíclica de fórmula (1) se
trata con un haluro de haloaroílo (heteroaroílo) sustituido de modo
apropiado, preferiblemente un cloruro de fluoroaroílo o fluoro (o
cloro) heteroaroílo de fórmula (29), en presencia de una base tal
como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente orgánico
aprótico, tal como diclorometano o tetrahidrofurano, a temperaturas
desde -40ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, para
dar el derivado acilado intermediario (30).
De modo alternativo, la especie acilante puede
ser un anhídrido mixto del ácido carboxílico descrito
anteriormente, tal como el preparado por reacción con cloruro de
2,4,6-triclorobenzoílo en un disolvente tal como
diclorometano, según el procedimiento de Inanaga et al.,
Bull. Chem. Soc. Jpn., 52, 1989 (1979). El
tratamiento de dicho anhídrido mixto de fórmula general (29) con una
benzodiacepina tricíclica de fórmula (1) en un disolvente tal como
diclorometano y en presencia de una base orgánica tal como
4-dimetilaminopiridina a temperaturas desde 0ºC
hasta la temperatura de reflujo del disolvente, da lugar al derivado
acilado intermediario (30) del Esquema IX.
A continuación se trata un compuesto de fórmula
(30) con la sal de litio, sodio o potasio de un heterociclo de
fórmula (31), sustituido adecuadamente, en un disolvente orgánico
aprótico tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano a
temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente, para dar un compuesto de
fórmula general (I) en la que A, B, D, E, G, X, Y, R^{2}, R^{3}
y R^{5} son como se ha definido anteriormente, y R^{1} es un
grupo heterocíclico seleccionado a partir del grupo formado por (a),
(b), (c), (d), (l), (n) o (o) definido anteriormente.
La condensación del intermediario de fórmula (30)
con la sal intermediaria de fórmula (31) da lugar a una proporción
variable de regioisómeros de fórmula (I), que se separan utilizando
medios como cromatografía y/o cristalización.
Los cloruros de fluoroaroílo y fluoro (o cloro)
heteroaroílo preferidos de fórmula (29) están disponibles
comercialmente o son conocidos en la materia, o pueden preparase
fácilmente por procedimientos análogos a los descritos en la
literatura para los compuestos conocidos.
Las sales de litio, sodio o potasio de los
heterociclos de fórmula (31) se preparan por tratamiento de dicho
heterociclo con una base fuerte tal como hidruro de litio, hidruro
de sodio, hidruro de potasio, o un alcóxido metálico a temperaturas
desde -40ºC hasta la temperatura ambiente, en un disolvente
orgánico aprótico tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano.
Alternativamente, los compuestos de fórmula
general (I) descritos en el Esquema IX pueden prepararse siguiendo
el procedimiento presentado en el Esquema X.
Esquema
X
Así, un ácido fluoroaril o fluoro (o cloro)
heteroarilcarboxílico de fórmula (32), sustituido de modo
apropiado, se esterifica utilizando métodos conocidos en la
materia, tal como tratamiento con cloruro de oxalilo (o cloruro de
tionilo) en un disolvente alcohólico tal como metanol, en presencia
de una cantidad catalítica de dimetilformamida; o por condensación
con metanol, en presencia de un catalizador ácido tal como ácido
para-toluenosulfónico a temperaturas desde la
temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo.
El éster de fórmula (33) resultante se hace
reaccionar con la sal de litio, sodio o potasio de un heterociclo
de fórmula (31), sustituido adecuadamente, en un disolvente
orgánico aprótico polar tal como dimetilformamida a temperaturas
desde la temperatura ambiente hasta 150ºC, para dar un éster
intermediario de fórmula (34). La condensación de (33) con (31) da
lugar a una proporción variable de regioisómeros de fórmula (34),
que se separan por medio de cromatografía y/o cristalización.
La hidrólisis subsiguiente del éster
intermediario de fórmula (34) con una base acuosa tal como litio,
hidróxido de litio o sodio en metanol o tetrahidrofurano da lugar
al ácido carboxílico de fórmula (35).
El ácido carboxílico intermediario (35) se
convierte después en un agente acilante, preferiblemente un cloruro
de ácido o un anhídrido mixto de fórmula general (36), utilizando
cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en la
presente memoria.
La reacción subsiguiente de la benzodiacepina
tricíclica de fórmula (1) con el agente acilante intermediario de
fórmula (36) según cualquiera de los procedimientos descritos
anteriormente en la presente memoria, proporciona los compuestos
deseados de fórmula (I) del Esquema IX.
De modo alternativo, los ácidos carboxílicos
sustituidos de fórmula (35) descritos en el Esquema X pueden
prepararse según el procedimiento presentado en el Esquema XI.
Esquema
XI
Así, un fluoroaril- o fluoro
(cloro)heteroarilnitrilo de fórmula (37) se hace reaccionar
con la sal de litio, sodio o potasio de un heterociclo sustituido de
fórmula (31) en un disolvente orgánico aprótico apolar tal como
dimetilformamida, a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta
150ºC, para dar un intermediario de fórmula general (38). La
reacción de (37) con (31) da lugar a una proporción variable de
regioisómeros de fórmula (38) que se separan por medio de
cromatografía y/o cristalización. La hidrólisis de los nitrilos
intermediarios de fórmula (38, donde Y \neq CF_{3}) se realiza
preferentemente con un ácido inorgánico, tal como ácido sulfúrico,
a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta 60ºC.
De modo alternativo, la hidrólisis del nitrilo
(38) puede realizarse por calentamiento en etanol en presencia de
una base fuertemente alcalina, tal como hidróxido de sodio con o
sin un catalizador de transferencia de fase (Jones, R.A.
Aldrichimica Acta, 9(3), 35, 1976) tal como cloruro de
bencildimetiltetradecilamonio.
Los ácidos carboxílicos resultantes de fórmula
(35) se convierten después en los compuestos deseados de fórmula
(I) del Esquema IX por procedimientos análogos a los descritos
previamente en la presente memoria.
De modo alternativo, los ácidos carboxílicos
sustituidos de fórmula (35) del Esquema X pueden prepararse según
el procedimiento descrito en el Esquema XII mediante el tratamiento
secuencial de un nitrilo de fórmula (38) en el que A y B son CH y
en el que R^{1} no es alcanoílo de 2 a 7 carbonos, alquinilo, (b)
o (d), con peróxido de hidrógeno básico en dimetilsulfóxido,
esencialmente según el procedimiento de Katritzky et al.,
Synthesis, 949 (1989), seguido por hidrólisis de la amida
resultante de fórmula (38), preferiblemente por tratamiento con
ácido sulfúrico diluido y nitrito de sodio, según el procedimiento
de Hales et al, Tetrahedron, 51, 7403
(1995).
\newpage
Esquema
XII
en la que R^{1} no es (b) o
(d)
Un procedimiento preferido de preparación de los
ácidos carboxílicos sustituidos intermediarios de fórmula (35) del
Esquema X, en los que R^{1} es un grupo heterocíclico
seleccionado a partir del grupo (a) de heterociclos R^{1}
definidos anteriormente, se presenta en el Esquema XIII.
Esquema
XIII
La diazotización de una anilina de fórmula (40),
sustituida de modo apropiado, seguido por la reducción de la sal de
diazonio resultante (41) con cloruro de estaño (II) en ácido
clorhídrico concentrado siguiendo el procedimiento de Street et
al., J. Med. Chem., 36, 1529 (1993) proporciona la
sal de clorhidrato de hidracina intermediaria de fórmula (42). La
condensación subsiguiente de (42) con un derivado aldehído de
fórmula (47), donde R^{2} es como se ha definido anteriormente,
R^{3} y R^{5} es H y P es un dialquilacetal tal como
dimetilacetal de acetilacetaldehído, o una cetona de fórmula (47),
en la que R^{2}, R^{3} y R^{5} son como se ha definido
anteriormente y P es =O ó (O-alquil)_{2} en
un disolvente tal como metanol acuoso a temperaturas desde la
temperatura ambiente hasta 100ºC, proporciona tras la
cristalización, el éster deseado intermediario de fórmula (34,
R^{1} es (a) y R^{5} es H), que se convierte después en el
compuesto de fórmula (I) como se ha expuesto en el Esquema X
anterior.
Cuando Y es OCH_{3}, los compuestos de fórmula
general (I) del Esquema I pueden desmetilarse de forma práctica
como se expone en el Esquema XIV.
Esquema
XIV
\vskip1.000000\baselineskip
Así, la reacción del compuesto (I) en el que Y es
OCH_{3} con tribromuro de boro en un disolvente orgánico, tal
como diclorometano, da lugar al correspondiente fenol de fórmula
(I) en el que Y es OH, y A, B, D, E, G, X, R^{2} y R^{3} son
como se ha definido anteriormente, y R^{1} es un grupo
heterocíclico seleccionado a partir del grupo (a) de heterociclos
definidos anteriormente e ilustrados a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos en los que R^{1} contiene tres
heteroátomos se preparan siguiendo el Esquema XV.
\newpage
Esquema
XV
Así, una benzodiacepina tricíclica de fórmula (1)
se trata con un haluro de cianoaroílo (heteroaroílo), sustituido de
modo apropiado, preferiblemente un cloruro de aroílo (heteroaroílo)
de fórmula (43) en presencia de una base en un disolvente orgánico
aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas
desde -40ºC hasta 80ºC, para dar lugar a un intermediario nitrilo
de fórmula (46, Esquema XVI) que, a su vez, se convierte en una
amida intermediaria de fórmula general (44) por tratamiento con un
ácido inorgánico, tal como ácido sulfúrico, a temperaturas desde la
temperatura ambiente hasta 50ºC. El tratamiento de la amida (44) con
un dialquilacetal de dialquilamida de fórmula (4) en un disolvente
orgánico aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano a
temperaturas desde 0ºC hasta 80ºC, da lugar al intermediario de
fórmula (45). El tratamiento de (45) con hidroxilamina o con una
hidracina de fórmula (6) en ácido acético a temperaturas desde la
temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo, da lugar a
los compuestos deseados de fórmula (I) en los que A, B, D, E, G, X,
Y, R^{2} y R^{4} son como se ha definido anteriormente y
R^{1} es un grupo heterocíclico seleccionado a partir del grupo
(e), (i) y (k) de heterociclos definidos anteriormente.
Otro procedimiento preferido de preparación de la
amida intermediaria de fórmula (44), véase el Esquema XV, en el que
A y B son CH, y D no es CH, se presenta en el Esquema XVI y
consiste en tratar un nitrilo de fórmula (46) con peróxido de
hidrógeno básico en dimetilsulfóxido, esencialmente según el
procedimiento de Katritzky et al., Synthesis, 949
(1989).
\newpage
Esquema
XVI
El procedimiento preferido para preparar los
compuestos de fórmula general (I) en los que R^{1} contiene cuatro
heteroátomos y R^{4} es hidrógeno se presenta en el Esquema
XVII.
Esquema
XVII
El tratamiento del nitrilo intermediario de
fórmula (46) del Esquema XVI con azida de sodio y cloruro de
amonio, en un disolvente orgánico aprótico tal como dimetilformamida
a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura
de reflujo del disolvente, proporcional compuesto deseado de fórmula
(I), en el que A, B, D, E, G, X e Y son como se ha definido
anteriormente, R^{4} es hidrógeno y R^{1} es un grupo
heterocíclico seleccionado a partir del grupo (m) de heterociclos
definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula general (I) en los que
D es CW y W es hidrógeno, pueden someterse a condensación de
Mannich, como se muestra en el Esquema XVIII.
Esquema
XVIII
Así, la reacción de los compuestos de fórmula (I,
D es CH) con formaldehído o paraformaldehído acuoso, una amina
sustituida de fórmula (47) y ácido acético glacial en un disolvente
alcohólico tal como metanol a temperaturas desde la temperatura
ambiente hasta la temperatura de reflujo da lugar a las
correspondientes bases de Mannich de fórmula general (I), en las que
A, B, E, G, X, Y, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son
como se ha definido anteriormente; D es CW; W es un residuo de
dialquilaminoalquilo, preferiblemente un residuo de
dimetilaminometilo, y R^{1} es un grupo heterocíclico
seleccionado a partir del grupo de heterociclos (a), (c), (e), (f),
(g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n) y (o) definidos
anteriormente.
Asimismo, los compuestos de fórmula general (I)
en los que D es CH pueden someterse a halogenación, como se muestra
en el Esquema XIX.
Esquema
XIX
Así, la reacción de (I, D es CH) con una
N-halosuccinimida tal como N-cloro
(bromo o yodo)-succinimida en un disolvente orgánico
aprótico polar tal como diclorometano a temperaturas desde -80ºC
hasta la temperatura ambiente, da lugar a los correspondientes
derivados halogenados de fórmula general (I), en los que A, B, E,
G, X, R^{2}, R^{3} y R^{5} son como se ha definido
anteriormente, D es CW, W es un halógeno tal como cloro (bromo o
yodo), y R^{1} es un grupo heterocíclico seleccionado a partir
del grupo de heterociclos (a), (c), (e), (f), (g), (h), (i), (j),
(k), (l), (m), (n) y (o) definidos anteriormente.
Se analizó la actividad biológica de los
compuestos objeto de la presente invención según los siguientes
procedimientos.
Ratas Sprague-Dawley normotensas,
machos o hembras (Charles River Laboratories, Inc., Kingston, NY)
de 350-500 g de peso corporal recibieron dieta
estándar para roedores (Pienso 5001 de Purina Rodent Lab.) y agua
ad libitum. El día del ensayo, se colocaron las ratas en
jaulas metabólicas individuales equipadas con dispositivos para
separar las heces de la orina, y recipientes para la recogida de
orina. Se administró una dosis oral de un compuesto de prueba o de
un agente de referencia, de 10 mg/kg en un volumen de 10 ml/kg. El
vehículo utilizado fue dimetilsulfóxido (DMSO) al 20% en almidón de
maíz, previamente hervido, al 2,5%. Treinta minutos después de la
administración del compuesto de prueba, las ratas recibieron 30
ml/kg de agua por sonda nasogástrica introducida en el estómago
utilizando una aguja de alimentación. Durante la prueba, las ratas
no recibieron agua o alimento. La orina se recogió durante cuatro
horas tras la administración del compuesto de prueba. Al final de
las cuatro horas, se midió el volumen de orina. La osmolalidad de
la orina se determinó con un osmómetro Fiske One-Ten
(Fiske Associates, Norwood, MA, 02062) o un osmómetro Advanced
CRYOMATIC, Modelo 3C2 (Advanced Instruments, Norwood, MA). Las
determinaciones de los iones Na^{+}, K^{+} y Cl se realizaron
con electrodos específicos para cada ion, en un analizador Beckman
SYNCHRON EL-ISE Electrolyte System. La osmolalidad
de la orina debe aumentar proporcionalmente. En la prueba de
escrutinio se utilizaron dos ratas para cada compuesto. Si la
diferencia en el volumen de orina de las dos ratas era superior al
50%, se utilizó una tercera rata.
Ratas Brattleboro homocigóticas machos o hembras
(Harlan Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN) de
250-350 g de peso corporal recibieron dieta estándar
para roedores (Pienso 5001 de Purina Rodent Lab.) y agua ad
libitum. El día del ensayo, se colocaron las ratas en jaulas
metabólicas individuales equipadas con dispositivos para separar
las heces de la orina, y recipientes para la recogida de orina. Se
administró una dosis oral de un compuesto de prueba o de un agente
de referencia, de 1 a 10 mg/kg en un volumen de 10 ml/kg. El
vehículo utilizado fue dimetilsulfóxido (DMSO) al 20% en almidón de
maíz, previamente hervido, al 2,5%. Durante la prueba, las ratas
recibieron agua ad libitum. La orina se recogió durante seis
horas tras la administración del compuesto de prueba. Al final de
las seis horas se midió el volumen de orina. La osmolalidad de la
orina se determinó con un osmómetro Fiske One-Ten
(Fiske Associates, Norwood, MA, 02062) o un osmómetro Advanced
CRYOMATIC, Modelo 3C2 (Advanced Instruments, Norwood, MA). Las
determinaciones de los iones Na^{+}, K^{+} y Cl^{-} se
realizaron con electrodos específicos para cada ion, en un
analizador Beckman SYNCHRON EL-ISE Electrolyte
System. Este modelo animal se utilizó principalmente para evaluar la
potencia y la duración de la acción de los compuestos activos. Los
resultados de este estudio se presentan en la Tabla I.
Los siguientes ejemplos que se presentan son
ilustrativos, más que limitantes del alcance de la presente
invención.
Ejemplo de referencia
1
Se añadió cloruro de oxalilo (2,0 g) a una
suspensión de ácido
4-fluoro-2-trifluorometilbenzoico
(2,0 g) en diclorometano (25 ml). Se añadieron dos gotas de
dimetilformamida y la mezcla se agitó durante 18 horas a
temperatura ambiente. La solución resultante se evaporó hasta
sequedad, para dar lugar al cloruro de ácido crudo, que volvió a
disolverse en diclorometano y se filtró. La evaporación de este
material dio lugar a un líquido, que después se disolvió nuevamente
en hexano, se filtró y se evaporó, para dar lugar al cloruro de
ácido en forma de líquido viscoso de color amarillo pálido, que se
utilizó sin purificación ulterior.
Se añadió el cloruro de ácido (2,26 g) en
diclorometano (25 ml) en porciones a una mezcla de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
(1,66 g), diclorometano (10 ml) y diisopropiletilamina (1,30 g),
enfriada en un baño de hielo. Tras permanecer a temperatura
ambiente durante 18 horas, la mezcla de reacción se lavó con agua y
bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución de diclorometano
se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una
columna corta de silicato de magnesio y sodio hidratado y volvió a
eluirse con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica
combinada se concentró en una placa calefactora añadiendo
gradualmente hexano, hasta que tuvo lugar la cristalización. Tras
enfriar, se recogieron los cristales por filtración, para dar lugar
a 2,57 g del compuesto del título, p.f.
154-155ºC.
Se lavó hidruro de sodio al 60% en aceite (0,15
g) con hexano y se añadió dimetilformamida seca (25 ml), seguido por
3-metilpirazol (0,25 g). Tras cesar el
desprendimiento de hidrógeno, se añadió
(4-fluoro-2-trifluorometilfenil)(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(1,0 g). La mezcla de reacción se calentó en un baño de arena a
110ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo y
se añadió solución salina saturada. El precipitado se recogió por
filtración. El producto de reacción crudo se disolvió en
diclorometano y se filtró a través de una columna corta de silicato
de magnesio y sodio hidratado y se eluyó después con varios
volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró
en una placa calefactora, añadiendo gradualmente hexano. Tras
enfriar, se recogieron los cristales por filtración, para dar lugar
a 0,77 g de un producto crudo. La purificación subsiguiente por
filtración adicional a través de una columna corta de silicato de
magnesio y sodio hidratado, seguido por la adición de hexano, dio
lugar al compuesto del título en forma de sólido cristalino (0,66
g), p.f. 194-195ºC.
De la manera descrita en el Ejemplo 2, empleando
(4-fluoro-2-trifluorometilfenil)(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(0,8 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0,15 g),
4-metilpirazol (0,20 g) y dimetilformamida (25 ml),
se obtuvo el producto (0,47 g) en forma de sólido incoloro amorfo,
EM, m/z: 437,3 (M+H)^{+}, 873,2
(2M+H)^{+}.
De la manera descrita en el Ejemplo 2, empleando
(4-fluoro-2-trifluorometilfenil)(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(1,0 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0,20 g), pirazol (0,25
g) y dimetilformamida (35 ml), se obtuvo el producto (0,62 g) en
forma de sólido incoloro amorfo, EM, m/z: 423,2
(M+H)^{+}, 445,2 (M+Na)^{+}, 845,3
(2M+H)^{+}.
De la manera descrita en el Ejemplo 2, empleando
(4-fluoro-2-trifluorometilfenil)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(1,42 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0,20 g),
3-ciclopropilpirazol (0,43 g) y dimetilformamida (50
ml), se obtuvo el producto (1,22 g) en forma de sólido cristalino,
p.f. 163-164ºC.
De la manera descrita en el Ejemplo 2, empleando
(4-fluoro-2-trifluorometilfenil)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(1,0 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0,20 g),
4-metilimidazol (0,25 g) y dimetilformamida (25 ml),
se obtuvo el compuesto del título (0,66 g) en forma de sólido
amorfo. EM, m/z: 437,2 (M+H)^{+}, 873,2
(2M+H)^{+}.
De la manera descrita en el Ejemplo 2, empleando
(4-fluoro-2-trifluorometilfenil)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(1,0 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0,20 g),
1,2,4-triazol (0,20 g) y dimetilformamida (25 ml),
se obtuvo el compuesto del título (0,36 g) en forma de sólido
incoloro amorfo, EM, m/z: 424,2 (M+H)^{+}, 847,3
(2M+H)^{+}
Ejemplo de referencia
8
Se añadió cloruro de oxalilo (2,60 g) a una
suspensión de ácido
2-cloro-4-fluorobenzoico
(3,44 g) en diclorometano (50 ml). Se añadieron dos gotas de
dimetilformamida y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura
ambiente. La solución resultante se evaporó para dar lugar al
cloruro de
2-cloro-4-fluorobenzoílo
crudo en forma de aceite viscoso (3,72 g).
Se añadió el cloruro de
2-cloro-4-fluorobenzoílo
crudo (3,68 g) en diclorometano (25 ml), en porciones, a una
solución agitada, enfriada con hielo, de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
(2,76 g), diisopropiletilamina (2,47 g) y diclorometano (50 ml).
Tras 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó
con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución de
diclorometano se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró a
través de una columna corta de silicato de magnesio y sodio
hidratado y volvió a eluirse con varios volúmenes de diclorometano.
La fase orgánica combinada se concentró en una placa calefactora
añadiendo gradualmente hexano, hasta que tuvo lugar la
cristalización. Tras enfriar, se recogieron los cristales por
filtración, para dar lugar al compuesto del título (3,85 g), p.f.
110-112ºC.
y
Método
1
A hidruro de sodio al 60% en aceite (0,3 g,
desengrasado conhexano) en dimetilformamida (25 ml) se le añadió
3-metilpirazol (0,55 g). Cuando cesó el
desprendimiento de hidrógeno, se añadió
(2-cloro-4-fluorofenil)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(1,70 g). La mezcla de reacción se calentó durante 18 horas en un
baño de arena (temperatura interna 125ºC). La mezcla de reacción se
vertió después en hielo y se diluyó adicionalmente con una solución
salina saturada. El sólido precipitado se recuperó por filtración.
El producto crudo se disolvió en diclorometano, se secó con sulfato
de sodio anhidro y después se filtró a través de una columna corta
de silicato de magnesio y sodio hidratado y volvió a eluirse con
varios volúmenes de diclorometano. El eluato combinado se sometió a
reflujo en una placa calefactora añadiendo gradualmente hexano
hasta obtener una solución opaca. Al enfriar se obtuvo un sólido
amorfo. La cromatografía de este material en una segunda columna de
silicato de magnesio y sodio hidratado y la evaporación del
disolvente en vacío dio lugar a una mezcla de regioisómeros 9A y 9B
en una relación aproximada de 9:1, en forma de cristal amorfo (1,11
g), EM, m/z: 403,2 (M+H)^{+}.
Método
2
A una suspensión agitada, enfriada previamente y
lavada con hexano, de hidruro de sodio al 60% (3,00 g) en
dimetilformamida seca (250 ml) se le añadió, gota a gota en
atmósfera de nitrógeno, 3-metilpirazol (5,50 g) a
0ºC. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente. Tras
finalizar el desprendimiento de gases se añadió
(2-cloro-4-fluorofenil)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(17,0 g) en forma de sólido y la mezcla se calentó hasta 130ºC
durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua con
hielo, se recogió un precipitado por filtración y se secó con aire.
El precipitado se disolvió en diclorometano, se secó con sulfato de
sodio anhidro y se filtró a través de una columna corta de gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo. El filtrado combinado se
evaporó en vacío hasta obtener una espuma residual (18,5 g). La
purificación y la separación de regioisómeros con cromatografía a
baja presión en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla
de gradiente de acetato de etilo-hexano (10:90 a
25:75), dio lugar a dos regioisómeros purificados:
Isómero A,
[2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5H,11H)-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(13,5 g), en forma de sólido incoloro amorfo; EM (EI), m/z: 402 (M)^{+}. Una muestra (0,5 g) se cristalizó en éter dietílico, seguido por recristalización en etanol, para dar lugar al regioisómero A (0,275 g) en forma de sólido cristalino incoloro, p.f. 141-143ºC;
(13,5 g), en forma de sólido incoloro amorfo; EM (EI), m/z: 402 (M)^{+}. Una muestra (0,5 g) se cristalizó en éter dietílico, seguido por recristalización en etanol, para dar lugar al regioisómero A (0,275 g) en forma de sólido cristalino incoloro, p.f. 141-143ºC;
Isómero B,
[2-cloro-4-(5-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5H,11H)-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(1,93 g) en forma de sólido incoloro amorfo. Una muestra se cristalizó en éter dietílico, seguido por recristalización en metanol, para dar lugar al regioisómero B en forma de agujas incoloras (1,4 g), p.f. 160-163ºC; EM (EI), m/z: 402 (M)^{+}, EM (+FAB), m/z: 403 (M+H)^{+}
(1,93 g) en forma de sólido incoloro amorfo. Una muestra se cristalizó en éter dietílico, seguido por recristalización en metanol, para dar lugar al regioisómero B en forma de agujas incoloras (1,4 g), p.f. 160-163ºC; EM (EI), m/z: 402 (M)^{+}, EM (+FAB), m/z: 403 (M+H)^{+}
Etapa
a)
A una suspensión enfriada (0ºC) de hidruro de
sodio (60% en aceite; 2,0 g) en dimetilformamida (50 ml) se le
añadió 3-metilpirazol (3,39 g) en porciones. Tras
cesar el desprendimiento de hidrógeno gaseoso, se añadió
2-cloro-4-fluorobenzonitrilo
(5,17 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. La mezcla se vertió en hielo, se diluyó con salmuera, y el
precipitado resultante se recogió por filtración. El producto crudo
se disolvió en diclorometano, se filtró a través de una columna de
silicato de magnesio y sodio anhidro y se cristalizó añadiendo
hexano. La recristalización en etanol dio lugar a 4,42 g de
producto, p.f. 148-150ºC.
\newpage
Etapa
b)
Una suspensión de
2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)benzonitrilo
(4,35 g) de la etapa a en dimetilsulfóxido (20 ml) que contenía
carbonato de potasio (0,40 g) se enfrió en un baño de hielo. Se
añadió peróxido de hidrógeno (30%, 2,4 ml) y la mezcla se calentó
hasta la temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado
resultante se recuperó por filtración y se recristalizó en etanol,
para dar lugar a 2,44 g del producto en forma de agujas finas, p.f.
159-160ºC; EM, m/z: 235,9
(M+H)^{+}.
Etapa
c)
Una solución de
2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)benzamida
(1,09 g) de la etapa b en ácido sulfúrico acuoso al 75% (25 ml) se
enfrió en un baño de hielo y se le añadió nitrito de sodio (1,73
g). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 h y
se vertió en hielo. El precipitado se recogió por filtración y se
utilizó directamente en la siguiente reacción.
Etapa
d)
Una mezcla de ácido
2-cloro-4-(metilpirazol-1-il)benzoico
(0,69 g), diclorometano (25 ml) de la etapa c, cloruro de oxalilo
(1,0 g) y 1 gota de dimetilformamida se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró, se recogió en
diclorometano (25 ml) y se añadió a una mezcla de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepina
(0,51 g) en diclorometano (25 ml) que contenía diisopropiletilamina
(0,76 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y
se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso. La
capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró a
través de una columna corta de silicato de magnesio y sodio anhidro.
La solución se concentró y el material resultante se cristalizó en
éter dietílico para dar lugar a 0,67 g de producto, p.f.
137-138ºC; EM, m/z: 403,2 (M+H)^{+},
805,8 (2M+H)^{+}.
De la manera descrita en el Método 1 del Ejemplo
9, empleando
(2-cloro-4-fluorofenil-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(1,0 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0,3 g, desengrasado con
hexano), 4-metilpirazol (0,48 g) y dimetilformamida
(25 ml), se obtuvo el compuesto del título (0,74 g) en forma de
sólido amorfo, EM, m/z: 403,2 (M+H)^{+}, 425,2
(M+Na)^{+}, 805,3 (2M+H)^{+}.
De la manera descrita en el Método 1 del Ejemplo
9, empleando
(2-cloro-4-fluorofenil-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(1,0 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0,3 g, desengrasado con
hexano), 4-metilimidazol (0,48 g), y
dimetilformamida (25 ml), se obtuvo el compuesto del título (0,38
g) en forma de sólido amorfo, EM, m/z: 403,3
(M+H)^{+}.
De la manera descrita en el Método 1 del Ejemplo
9, empleando
(2-cloro-4-fluorofenil-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(0,8 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0,25 g, desengrasado
con hexano), 3-trifluorometilpirazol (0,61 g) y
dimetilformamida (25 ml), se obtuvo el compuesto del título en
forma de sólido amorfo, EM, m/z: 457,2
(M+H)^{+}.
De la manera descrita en el Método 1 del Ejemplo
9, empleando
(2-cloro-4-fluorofenil)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(1,7 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0,5 g, desengrasado con
hexano), 1,2,4-triazol (0,70 g) y dimetilformamida
(50 ml), se obtuvo el compuesto del título (0,51 g) en forma de
sólido amorfo, EM, m/z: 390,3 (M+H)^{+}, 779,3
(2M+H)^{+}.
De la manera descrita en el Método 1 del Ejemplo
9, empleando
(2-cloro-4-fluorofenil)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(1,7 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0,3 g, desengrasado con
hexano), pirrol (0,42 g) y dimetilformamida (25 ml), se obtuvo el
compuesto del título (0,60 g) en forma de sólido amorfo, EM,
m/z: 388,2 (M+H)^{+}.
De la manera descrita en el Método 1 del Ejemplo
9, empleando
(2-cloro-4-fluorofenil)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(1,0 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0,2 g, desengrasado con
hexano), pirazol (0,20 g) y dimetilformamida (25 ml), se obtuvo el
compuesto del título en forma de sólido amorfo, EM, m/z:
389,2 (M+H)^{+}, 777,1 (2M+H)^{+}.
De la manera descrita en el Método 1 del Ejemplo
9, empleando
(2-cloro-4-fluorofenil)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(2,0 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0,50 g, desengrasado
con hexano), imidazol (0,50 g) y dimetilformamida (25 ml), se
obtuvo el compuesto del título (0,57 g) en forma de sólido amorfo
de color canela, EM, m/z: 389 (M+H)^{+}.
Etapa
a)
A una solución, enfriada con hielo, de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepina
(5,62 g) y diisopropiletilamina (4,0 g) en diclorometano (75 ml) se
le añadió, gota a gota, anhídrido trifluoroacético (7,0 g) en
diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas y se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La
fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró a
través de una columna corta de silicato de magnesio y sodio
anhidro. La fase orgánica combinada se concentró en una placa
calefactora añadiendo gradualmente hexano, hasta que tuvo lugar la
cristalización. Tras enfriar, se recogieron los cristales por
filtración, para dar lugar a 7,70 g del producto en forma de agujas
finas, p.f. 134-135ºC, EM m/z: 281
(M+H)^{+}.
Etapa
b)
Una mezcla de
1-(5H,11H-pirrolo[2,1c][1,4]benzodiacepin-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona
(2,80 g) (de la etapa a), bisdimetilaminometano (2,04 g),
paraformaldehído (2,70 g) y ácido acético (1,20 g) en una mezcla de
tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (50 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró en vacío, se
añadió agua, y la mezcla acuosa se extrajo con diclorometano. Los
extractos combinados se secaron con sulfato de sodio anhidro y se
filtraron a través de una columna corta de silicato de magnesio y
sodio anhidro. La solución se concentró en vacío y el residuo se
cristalizó en hexano, para dar lugar a 2,05 g del producto en forma
de sólido incoloro p.f. 109-110ºC, EM m/z:
338,3 (M+H)^{+}.
Etapa
c)
Una mezcla de
1-(3-dimetilaminometil-5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-2,2,2-trifluoroetanona
(1,83 g) de la etapa b) y yodometano (1,0 g) en diclorometano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió éter dietílico y el precipitado resultante se recogió por filtración, para dar lugar a 2,54 g del producto en forma de sólido incoloro, p.f. 140-155ºC (descompuesto).
(1,83 g) de la etapa b) y yodometano (1,0 g) en diclorometano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió éter dietílico y el precipitado resultante se recogió por filtración, para dar lugar a 2,54 g del producto en forma de sólido incoloro, p.f. 140-155ºC (descompuesto).
\newpage
Etapa
d)
Se añadió borohidruro de sodio (2,6 g) en dos
porciones a una mezcla, en condiciones de reflujo, de yoduro de
trimetil-(10-trifluoroacetil-10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c],4]benzodiacepin-3-il-metil)-amonio
(2,60 g, de la etapa c) en etanol. Tras 4 horas, la mezcla se
concentró en vacío. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo
con diclorometano. Los extractos combinados se secaron con sulfato
de sodio anhidro y se filtraron a través de una columna corta de
silicato de magnesio y sodio anhidro. La solución se concentró en
vacío y el residuo se cristalizó en hexano, para dar lugar a 1,14 g
de producto, p.f. 150-151ºC, EM m/z: 199,1
(M+H)^{+}.
Etapa
e)
Una mezcla de ácido
2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-benzoico
(0,18 g) de la etapa c) del Ejemplo 10, cloruro de oxalilo (0,18 g)
y una gota de dimetilformamida en diclorometano (10 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró en
vacío y el residuo volvió a disolverse en diclorometano y se
concentró en vacío, para dar lugar a cloruro de
2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-benzoílo.
Una suspensión espesa del cloruro de ácido en diclorometano (25 ml)
se añadió, gota a gota, a una solución de
10,11-dihidro-3-metil-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
(0,12 g) y diisopropiletilamina (0,10 g) en diclorometano (25 ml).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se lavó
con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica
se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una
columna corta de silicato de magnesio y sodio anhidro. La solución
se concentró en vacío y se trituró con éter dietílico, para dar
lugar a 0,115 g del producto en forma de cristales incoloros, p.f.
178-180ºC, EM m/z: 417,3 (M+H)^{+},
833,3 (2M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia
19
Se añadió cloruro de
2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carbonilo
(2,57 g) gradualmente a una solución, enfriada con hielo, de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina,
(1,84 g) y diisopropiletilamina (1,37 g) en diclorometano (50 ml).
Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de
reacción se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado.
La solución de diclorometano se secó con sulfato de sodio anhidro y
se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio y
sodio hidratado, y se eluyó nuevamente con varios volúmenes de
diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una placa
calefactora añadiendo gradualmente hexano, hasta que tuvo lugar la
cristalización. Tras enfriar, se recogieron los cristales por
filtración, para dar lugar al compuesto del título (3,22 g), p.f.
221-223ºC.
A hidruro de sodio al 60% en aceite (0,15 g,
desengrasado con hexano) en dimetilformamida (25 ml) se le añadió
3-metilpirazol (0,25 g). Una vez cesado el
desprendimiento de hidrógeno, se añadió
(2-cloro-4-trifluorometilpirimidin-5-il)-(5H,11H-pirrolo[2,1c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(0,98 g). La mezcla de reacción se calentó durante 18 horas en un
baño de arena (temperatura interna: 110ºC). La mezcla se vertió
después en hielo y se diluyó adicionalmente con solución salina
saturada. El precipitado se filtró, volvió a disolverse en
diclorometano y se secó con sulfato de sodio anhidro. La
purificación se realizó por filtración a través de una columna
corta de silicato de magnesio y sodio hidratado y elución adicional
con varios volúmenes de diclorometano. El eluato combinado se
concentró en una placa calefactora añadiendo gradualmente hexano,
hasta que tuvo lugar la cristalización. Tras enfriar, el sólido se
recogió por filtración, para dar lugar al compuesto del título (0,54
g) en forma de cristales incoloros, p.f.
202-204ºC.
De la manera descrita en el Método 1 del Ejemplo
9, empleando
(2-cloro-4-trifluorometilpirimidin-5-il)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(0,98 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0,15 g),
4-metilpirazol (0,42 g) y dimetilformamida (25 ml),
se obtuvo el compuesto del título (0,73 g) en forma de sólido
cristalino, p.f. 214-217ºC.
Se calentaron ácido
4-acetilbenzoico (5,0 g) y cloruro de tionilo (10
ml) en un baño de vapor en atmósfera de argón durante 0,75 horas, y
el material volátil se eliminó a baja presión. Se añadió tolueno y
los compuestos volátiles se eliminaron nuevamente, para dar lugar
al cloruro de ácido crudo en forma de aceite anaranjado rojizo.
Este compuesto tendía a solidificar y se utilizó tal cual en las
transformaciones subsiguientes.
El cloruro de ácido (4,56 g) en diclorometano (25
ml) se añadió en porciones a una solución, enfriada con hielo, de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepina
(3,68 g) y diisopropiletilamina (3,25 g) en diclorometano (100 ml).
Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de
reacción se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado.
La solución de diclorometano se secó con sulfato de sodio anhidro y
se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio y
sodio hidratado, eluyendo con varios volúmenes de diclorometano. La
fase orgánica combinada se concentró en una placa calefactora
añadiendo gradualmente hexano, hasta que tuvo lugar la
cristalización. Tras enfriar, se recogieron los cristales por
filtración, para dar lugar al compuesto del título (1,75 g), p.f.
135-137ºC.
Una mezcla de reacción de
1-[4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-fenil]-etanona
(1,40 g),
t-butoxi-bis-dimetilaminometano
(5,0 ml) y diclorometano (10 ml) se agitó durante 18 horas. El
precipitado anaranjado rojizo se filtró, para dar lugar al
compuesto del título (1,22 g), p.f. 203-205ºC. Se
aisló más producto (0,18 g) a partir de la mezcla de reacción
mediante concentración.
Una mezcla de reacción de
3-dimetilamino-1-[4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-fenil]-2-prop-1-ona
(1,0 g), hidracina anhidra (0,20 g), y ácido acético glacial (20
ml) se sometió a reflujo durante 7 horas y se evaporó hasta
sequedad. El residuo crudo se disolvió en diclorometano, se lavó
con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y se secó
con sulfato de sodio anhidro. La solución se filtró a través de una
columna corta de silicato de magnesio y sodio hidratado, eluyendo
con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se
concentró en una placa calefactora añadiendo gradualmente hexano,
hasta que tuvo lugar la cristalización. Tras enfriar, se recogieron
los cristales por filtración. Se repitió el procedimiento con
columna, para dar lugar al compuesto del título (0,65 g), p.f.
219-221ºC.
A una mezcla de hidruro de sodio al 60% en aceite
(0,35 g, desengrasado con hexano) y dimetilformamida (20 ml) se le
añadió
[4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(0,98 g), seguido a los pocos minutos por yodometano (0,50 g). La
mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente
y después se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Tras
secar, la capa orgánica se filtró a través de una columna corta de
silicato de magnesio y sodio hidratado, eluyendo con varios
volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró
en una placa calefactora añadiendo gradualmente hexano, hasta que
tuvo lugar la cristalización. Tras enfriar, se recogieron los
cristales por filtración, para dar lugar al compuesto del título
(0,70 g), p.f. 194-195ºC.
De la manera descrita en el Ejemplo 25, empleando
[4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(1,0 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0,27 g),
dimetilformamida (25 ml) y yoduro de etilo (0,87 g), se obtuvo el
compuesto del título (0,69 g) en forma de sólido cristalino, p.f.
180-183ºC.
De la manera descrita en el Ejemplo 25, empleando
[4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(0,98 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0,30 g),
dimetilformamida (25 ml) y 1-yodopropano (0,60 g),
se obtuvo el compuesto del título (0,32 g) en forma de sólido
cristalino, p.f. 159-161ºC.
De la manera descrita en el Ejemplo 25, empleando
[4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(0,98 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0,30 g),
dimetilformamida (25 ml), y 1-yodobutano (0,60 g),
se obtuvo el compuesto del título (0,32 g) en forma de sólido
cristalino, p.f. 122-123ºC.
De la manera descrita en el Ejemplo 25, empleando
[4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(1,0 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0,15 g),
dimetilformamida (25 ml) y éter metílico de yodometilo (0,50 g), se
obtuvo el compuesto del título (0,26 g) en forma de sólido amorfo,
EM, m/z: 399,2 (M+
H)^{+}, 797,2 (2M+H)^{+}.
H)^{+}, 797,2 (2M+H)^{+}.
A una solución de
[4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(0,50 g) en piridina seca (10 ml) se le añadió anhídrido acético
(0,20 g). Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la
mezcla de reacción se vertió en agua y el precipitado se recogió por
filtración. El producto crudo se disolvió en diclorometano y se
secó con sulfato de sodio anhidro. Esta solución se filtró a través
de una columna corta de silicato de magnesio y sodio hidratado,
eluyendo con varios volúmenes adicionales de diclorometano. El
eluato se concentró en una placa calefactora añadiendo gradualmente
hexano, hasta que tuvo lugar la cristalización. Tras enfriar, se
recogieron los cristales por filtración, para dar lugar al
compuesto del título (0,46 g), p.f. 192-194ºC.
De la manera descrita en el Ejemplo 30, empleando
[4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(0,16 g) en piridina seca (10 ml) y anhídrido propiónico (0,10 g),
se obtuvo el compuesto del título (0,17 g) en forma de sólido
cristalino, p.f. 150-152ºC.
A una solución de
[4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepin-10-il)-metanona
(1,0 g) en piridina seca (10 ml) se le añadió cloruro de
ciclopropanocarbonilo (0,44 g). Tras agitar a temperatura ambiente
durante 18 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua y el
precipitado se recogió por filtración. El producto crudo se
disolvió en diclorometano y se secó con sulfato de sodio anhidro.
Esta solución se filtró a través de una columna corta de silicato
de magnesio y sodio hidratado, eluyendo con varios volúmenes
adicionales de diclorometano. El eluato se concentró en una placa
calefactora añadiendo gradualmente hexano, hasta que tuvo lugar la
cristalización. Tras enfriar, se recogieron los cristales por
filtración, para dar lugar al compuesto del título (0,88 g) en
forma de sólido cristalino, p.f. 197-199ºC.
De la manera descrita en el Ejemplo 32, empleando
[4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(0,71 g) en piridina seca (10 ml) y cloruro de butirilo (0,32 g), se
obtuvo el compuesto del título (0,54 g) en forma de sólido, p.f.
105-110ºC; EM, m/z: 424
(M)^{+}.
De la manera descrita en el Ejemplo 32, empleando
[4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(0,5 g) en piridina seca (10 ml) y cloruro de
tiofeno-2-carbonilo (0,25 g), se
obtuvo el compuesto del título (0,41 g) en forma de sólido
cristalino, p.f. 195-197ºC; EM, m/z: 464
(M)^{+}.
De la manera descrita en el Ejemplo 32, empleando
[4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(0,35 g) en piridina seca (10 ml) y cloruro de
2-metil-5-fluorobenzoílo
(0,22 g), se obtuvo el compuesto del título (0,11 g), en forma de
sólido amorfo de color amarillo pálido, EM, m/z: 490
(M)^{+}.
De la manera descrita en el Ejemplo 32, empleando
[4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(0,71 g) en piridina seca (20 ml) y cloruro de
o-toluilo (0,39 g), se obtuvo el compuesto del
título (0,59 g) en forma de sólido cristalino, p.f.
170-173ºC; EM, m/z: 472 (M)^{+}.
Se añadió cloruro de
2-cloro-4-fluorobenzoílo
(0,82 g) en porciones a una solución de
[4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(1,0 g) y diisopropilamina (0,55 g) en diclorometano (25 ml), que
se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó agitar
a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción
se lavó con agua y bicarbonato de sodio saturado y se secó con
sulfato de sodio anhidro. La solución de diclorometano se hizo
pasar a través de una columna corta de silicato de magnesio y sodio
hidratado, eluyendo con varios volúmenes adicionales de
diclorometano. El eluato se evaporó hasta sequedad, para dar lugar
a 1,06 g del producto en forma de sólido, p.f.
150-157ºC; EM, m/z: 510 (M)^{+}.
De la manera descrita en el Ejemplo 32, empleando
[4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(0,71 g) en piridina seca (20 ml) y cloruro de
2,4-diclorobenzoílo (0,52 g), se obtuvo el
compuesto del título (0,66 g) en forma de sólido cristalino, p.f.
180-182ºC; EM, m/z: 528 (M)^{+}.
De la manera descrita en el Ejemplo 32, empleando
[4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(0,71 g) en piridina seca (25 ml) y cloruro de
2,4-diclorofenilacetilo (0,56 g), se obtuvo el
compuesto del título (0,20 g) en forma de sólido cristalino, p.f.
130-140ºC, resolidificado, p.f.
180-182ºC.
De la manera descrita en el Ejemplo 32, empleando
[4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(0,71 g) en piridina seca (20 ml) y cloruro de
2-bifenilcarbonilo (0,65 g), se obtuvo el compuesto
del título (0,49 g) en forma de sólido amorfo, EM, m/z: 534
(M)^{+}.
De la manera descrita en el Ejemplo 32, empleando
[4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(0,71 g) en piridina seca (20 ml) y cloruro de
4'-trifluorometil-2-bifenilcarbonilo
(0,71 g), se obtuvo el compuesto del título (0,59 g) en forma de
sólido amorfo, EM, m/z: 602 (M)^{+}.
Una mezcla de
1-[4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-fenil]-etanona
(2,0 g) y dimetilacetal de dimetilacetamida (15 ml) se sometió a
reflujo en atmósfera inerte durante 15 horas y los compuestos
volátiles se eliminaron a baja presión. El sólido crudo se disolvió
en diclorometano y se filtró a través de una columna corta de
silicato de magnesio y sodio hidratado, seguido por varios
volúmenes de diclorometano. El eluato combinado se concentró y se
añadió hexano gradualmente, hasta que tuvo lugar la cristalización.
La solución enfriada se filtró, para recuperar el compuesto del
título (1,03 g) en forma de sólido cristalino, p.f.
183-185ºC.
Se añadió hidracina anhidra (0,10 g) a una
solución de
3-dimetilamino-1-[4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-fenil]-2-buten-1-ona
(0,50 g) en ácido acético glacial (25 ml). La mezcla de reacción se
sometió a reflujo durante 18 horas y después se concentró en vacío.
El sólido se extrajo con diclorometano y se lavó con solución
saturada de bicarbonato de sodio acuoso. La solución de
diclorometano se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró a
través de una columna corta de silicato de magnesio y sodio
hidratado, y volvió a eluirse con varios volúmenes de
diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en un baño de
vapor, añadiendo gradualmente hexano para dar lugar a una solución
opaca. Tras enfriar, el sólido amorfo se recuperó por filtración,
para dar lugar al producto (0,33 g), EM, m/z: 368
(M)^{+}.
Se calentaron ácido
4-cianobenzoico (5,0 g) y cloruro de tionilo (5,0
ml) en un baño de vapor durante una hora, y se eliminaron todos los
compuestos volátiles a baja presión. Se añadió hexano y el cloruro
de ácido cristalino crudo (5,30 g) se recuperó por filtración y se
utilizó sin purificación ulterior.
A una mezcla de reacción de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepina
(3,68 g), diclorometano (100 ml) y diisopropiletilamina (2,80 g) se
le añadió cloruro de 4-cianobenzoílo (2,97 g). Tras
permanecer a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de
reacción se lavó con agua y solución saturada de bicarbonato de
sodio acuoso. La solución de diclorometano se secó con sulfato de
sodio anhidro y se filtró a través de una columna corta de silicato
de magnesio y sodio hidratado, y volvió a eluirse con varios
volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró
en una placa calefactora añadiendo gradualmente hexano, hasta que
tuvo lugar la cristalización. Tras enfriar, se recogieron los
cristales por filtración, para dar lugar al compuesto del título
(5,05 g), p.f. 184-186ºC.
El
4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-benzonitrilo
(0,5 g) del Ejemplo 44 se añadió a ácido sulfúrico concentrado (5
ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente,
para dar lugar a una solución de color amarillo brillante. La
solución se vertió en hielo y se alcalinizó añadiendo hidróxido de
amonio concentrado. El sólido resultante se filtró, se disolvió en
diclorometano y se filtró a través de una columna corta de silicato
de magnesio y sodio hidratado y volvió a eluirse con varios
volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró
en una placa calefactora añadiendo gradualmente hexano, hasta que
tuvo lugar la cristalización. Tras enfriar, se recogieron los
cristales por filtración, para dar lugar al compuesto del título
(5,05 g), p.f. 226-228ºC.
Una mezcla de
4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-benzamida
(1,25 g) del Ejemplo 45 y dimetilacetal de dimetilformamida (20 ml)
se sometió a reflujo durante 4 horas y los compuestos volátiles se
eliminaron en vacío, para dar lugar a un sólido. El sólido se
disolvió en diclorometano y se filtró a través de una columna corta
de silicato de magnesio y sodio hidratado y volvió a eluirse con
varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se
concentró en un baño de vapor, añadiendo gradualmente hexano hasta
que tuvo lugar la cristalización. Tras enfriar, se recogieron los
cristales por filtración, para dar lugar al compuesto del título
(1,40 g), p.f.
232-234ºC.
232-234ºC.
Una mezcla de
4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-benzamida
(1,24 g) del Ejemplo 45 y dimetilacetal de dimetilacetamida (5,0
ml) se calentó en un baño de vapor durante 4 horas. Tras enfriar
durante 18 horas, precipitó un sólido cristalino, que se recuperó
por filtración. El sólido se lavó con hexano, para dar lugar al
producto (1,54 g), p.f. 210-212ºC; EM, m/z:
400 (M)^{+}.
Una mezcla de
N-(dimetilaminometileno)-4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepina-10-carbonil)-benzamida
(1,0 g) del Ejemplo 46, ácido acético glacial (15 ml) e hidracina
anhidra (0,16 g) se sometió a reflujo durante 15 horas y los
compuestos volátiles se eliminaron en vacío. Se añadió solución
saturada bicarbonato de sodio acuoso y el sólido resultante se
recuperó por filtración. El sólido se sometió a reflujo durante 4
horas y los compuestos volátiles se eliminaron en vacío, para dar
lugar a un sólido. El sólido se disolvió en diclorometano y se
filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio y
sodio hidratado y volvió a eluirse con varios volúmenes de
diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en un baño
de vapor añadiendo gradualmente hexano, hasta que tuvo lugar la
cristalización. Tras enfriar, se recogieron los cristales por
filtración, para dar lugar al compuesto del título (0,39 g), p.f.
225-227ºC; EM, m/z: 355
(M)^{+}.
De la misma manera descrita en el Ejemplo 48,
empleando la
N-(dimetilaminometileno)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-benzamida
(1,56 g) del Ejemplo 46 en ácido acético glacial (75 ml) y
metilhidracina (0,32 g), se obtuvo el compuesto del título (0,10 g)
en forma de sólido, p.f. 155-158ºC; EM, m/z:
369
(M)^{+}.
(M)^{+}.
De la misma manera descrita en el Ejemplo 48,
empleando la
N-(1-dimetilaminoetileno)-4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-benzamida
(1,00 g) del Ejemplo 47 en ácido acético glacial (75 ml) e
hidracina anhidra (0,25 g), se obtuvo el compuesto del título (0,20
g) en forma de sólido amorfo, EM, m/z: 369
(M)^{+}.
De la manera descrita en el Ejemplo 48, empleando
la
N-(1-dimetilaminoetileno)-4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-benzamida
(1,18 g) del Ejemplo 47 en ácido acético glacial (75 ml) y
metilhidracina (0,30 g), se obtuvo el compuesto del título (0,33 g)
en forma de sólido, p.f. 193-195ºC; EM, m/z:
383 (M)^{+}.
Una solución de
N-(1-dimetilaminoetileno)-4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepina-10-carbonil)-benzamida
(1,15 g) del Ejemplo 47 en ácido acético glacial (50 ml) que
contenía clorhidrato de hidroxilamina (0,40 g) y acetato de potasio
(1,0 g) se sometió a reflujo durante 2 horas. Todos los compuestos
volátiles se eliminaron a baja presión y se añadió una solución
saturada de bicarbonato de sodio acuosa. La mezcla se extrajo con
diclorometano y los extractos se secaron con sulfato de sodio
anhidro. La solución se filtró a través de una columna corta de
silicato de magnesio y sodio hidratado y volvió a eluirse con
varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se
concentró en un baño de vapor añadiendo gradualmente hexano hasta
que tuvo lugar la cristalización. Tras enfriar, se recogieron los
cristales por filtración, para dar lugar al compuesto del título
(0,38 g), p.f. 177-179ºC; EM, m/z: 371,3
(M)^{+}, 741,3 (2M)^{+}.
Ejemplo de referencia
53
Una mezcla de
2-(4-metilfenil)-malondialdehído
(3,05 g), etanol absoluto (40 ml) y metilhidracina (1,09 g) se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y los compuestos
volátiles se eliminaron a temperatura ambiente. Se añadió agua y la
mezcla se extrajo con diclorometano. Tras secar con sulfato de sodio
anhidro, la solución se filtró a través de una columna corta de
silicato de magnesio y sodio hidratado y volvió a eluirse con
varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se
concentró en un baño de vapor añadiendo gradualmente hexano hasta
que tuvo lugar la cristalización. Tras enfriar, se recogieron los
cristales por filtración, para dar lugar al compuesto del título
(2,91 g), p.f. 107-108ºC.
Ejemplo de referencia
54
Una mezcla de
1-metil-4-(4-metilfenil)-1H-pirazol
(1,70 g), permanganato de potasio (9,70 g) e hidróxido de sodio 1 N
(100 ml) se sometió a reflujo durante 18 horas. La suspensión se
filtró a través de tierra de diatomeas y se enfrió. La solución
acuosa se extrajo con diclorometano, que se eliminó. La solución
acuosa se acidificó hasta pH 5,5, El precipitado resultante fue
difícil de filtrar, de modo que se extrajo con diclorometano. Tras
la evaporación del disolvente, el sólido resultante se recristalizó
en acetona, para dar lugar al compuesto del título (0,60 g), p.f.
274-275ºC; EM m/z: 202 (M)^{+}.
Se añadió cloruro de oxalilo (0,30 g) a una
suspensión de ácido
4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzoico
(0,46 g) en diclorometano (25 ml). Se añadieron dos gotas de
dimetilformamida y la mezcla se agitó durante 18 horas a
temperatura ambiente. La solución resultante se evaporó hasta
sequedad, para dar lugar al cloruro de ácido crudo (0,57 g), que se
utilizó sin purificación ulterior.
El cloruro de ácido se añadió a una solución de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepina
(0,37 g) y diisopropiletilamina (0,58 g) en diclorometano (50 ml).
Tras 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó
con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución de
diclorometano se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró a
través de una columna corta de silicato de magnesio y sodio
hidratado y volvió a eluirse con varios volúmenes de diclorometano.
La fase orgánica combinada se concentró en una placa calefactora
añadiendo gradualmente hexano, hasta que tuvo lugar la
cristalización. Tras enfriar, se recogieron los cristales por
filtración, para dar lugar al compuesto del título (0,38 g), p.f.
200-201ºC; EM m/z: 368 (M)^{+}.
Ejemplo de referencia
56
Una suspensión de ácido
6-(1-formil-2-hidroxivinil)piridina-3-carboxílico
(1,93 g) (Eastman Chemicals) en etanol absoluto (50 ml) y
metilhidracina (0,50 g) se agitó durante 18 horas a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se filtró, para dar lugar al
producto (1,30 g). El filtrado se evaporó para dar lugar a un
sólido que se recristalizó en acetato de etilo, para dar lugar a una
muestra analítica del compuesto del título (0,55 g), p.f.
262-264ºC.
Una suspensión de ácido
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-3-carboxílico
(0,48 g) en cloruro de tionilo (5,0 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. El material volátil se eliminó a baja
presión, para dar lugar a cloruro de
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-3-carbonilo
en forma de sólido, que se utilizó sin purificación ulterior.
Una solución de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
(0,37 g) y diisopropiletilamina (0,61 g) en diclorometano (25 ml)
se enfrió hasta 0ºC y se le añadió una solución de cloruro de
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-3-carbonilo
en diclorometano (25 ml) en porciones. Tras 18 horas a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua y una solución
saturada de bicarbonato de sodio acuoso. La solución de
diclorometano se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró a
través de una columna corta de silicato de magnesio y sodio
hidratado, y volvió a eluirse con varios volúmenes de diclorometano.
La fase orgánica combinada se concentró en una placa calefactora
añadiendo gradualmente hexano, hasta que tuvo lugar la
cristalización. Tras enfriar, se recogieron los cristales por
filtración, para dar lugar al compuesto del título (0,31 g), p.f.
173-175ºC; EM, m/z: 370,3
(M+H)^{+}.
A una suspensión de ácido
4-(pirazol-1-il)benzoico
(1,56 g) en diclorometano (25 ml) se le añadió cloruro de oxalilo
(1,04 g) y una gota de dimetilformamida. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas, para dar lugar a una
solución transparente. El material volátil se eliminó a baja
presión, para dar lugar a cloruro de
4-(pirazol-1-il)benzoílo en
forma de sólido de color amarillo pálido (1,58 g), que se utilizó
sin purificación ulterior.
El cloruro de
4-(pirazol-1-il)benzoílo
(0,75 g) se añadió a una solución de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
(0,61 g) y diisopropiletilamina (0,47 g) en diclorometano (25 ml).
Tras 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó
con agua y con una solución saturada de bicarbonato de sodio
acuoso. La solución de diclorometano se secó con sulfato de sodio
anhidro y se filtró a través de una columna corta de silicato de
magnesio y sodio hidratado y volvió a eluirse con varios volúmenes
de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una
placa calefactora añadiendo gradualmente hexano, hasta que tuvo
lugar la cristalización. Tras enfriar, se recogieron los cristales
por filtración, para dar lugar al compuesto del título (0,90 g),
p.f. 179-181ºC.
A una suspensión de ácido
4-(3-metilpirazol-1-il)benzoico
(1,84 g) en diclorometano (25 ml) se le añadió cloruro de oxalilo
(1,16 g) y una gota de dimetilformamida. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas y el material volátil se
eliminó a baja presión. Se añadió diclorometano, la solución se
filtró y el disolvente se evaporó a baja presión, para dar lugar a
cloruro de
4-(3-metilpirazol-1-il)benzoílo
en forma de aceite amarillo (1,76 g), que se utilizó sin
purificación ulterior.
El cloruro de
4-(3-metilpirazol-1-il)benzoílo
se añadió a una solución, enfriada con hielo, de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
(0,55 g) y diisopropiletilamina (0,44 g) en diclorometano (25 ml).
Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de
reacción se lavó con agua y una solución saturada de bicarbonato de
sodio acuoso. La solución de diclorometano se secó con sulfato de
sodio anhidro y se filtró a través de una columna corta de silicato
de magnesio y sodio hidratado y volvió a eluirse con varios
volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró
en una placa calefactora añadiendo gradualmente hexano, hasta que
tuvo lugar la cristalización. Tras enfriar, se obtuvo el compuesto
del título (0,90 g) en forma de sólido amorfo, EM, m/z: 369
(M+
H)^{+}.
H)^{+}.
A una suspensión de ácido
4-(4-metilpirazol-1-il)benzoico
(0,75 g) en diclorometano (15 ml) se le añadió cloruro de oxalilo
(0,50 g) y una gota de dimetilformamida. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas y el material volátil se
eliminó a baja presión. El residuo se disolvió en hexano y se
filtró a través de tierra de diatomeas. La evaporación del
disolvente en vacío dio lugar a cloruro de
4-(4-metilpirazol-1-il)benzoílo
(0,77 g), que se utilizó sin purificación ulterior.
El cloruro de
4-(4-metilpirazol-1-il)benzoílo
(0,72 g) se añadió a una solución, enfriada con hielo, de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
(0,60 g) y diisopropiletilamina (0,48 g) en diclorometano (25 ml).
Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de
reacción se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado.
La solución de diclorometano se secó con sulfato de sodio anhidro y
se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio y
sodio hidratado y volvió a eluirse con varios volúmenes de
diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una placa
calefactora añadiendo gradualmente hexano, hasta que tuvo lugar la
cristalización. Tras enfriar, se recogieron los cristales por
filtración, para dar lugar al compuesto del título (0,75 g), p.f.
179-181ºC; EM m/z: 369
(M+H)^{+}.
A una suspensión de ácido
4-(3,5-dimetilpirazol-1-il)benzoico
(1,34 g) en diclorometano (25 ml) se le añadió cloruro de oxalilo
(1,0 g) y una gota de dimetilformamida. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas y el material volátil se
eliminó a baja presión. El residuo se disolvió en hexano y se
filtró a través de tierra de diatomeas. La evaporación del
disolvente en vacío dio lugar a cloruro de
4-(3,5-dimetilpirazol-1-il)benzoílo
(0,80 g), que se utilizó sin purificación ulterior.
El cloruro de
4-(3,5-dimetilpirazol-1-il)benzoílo
(0,75 g) se añadió a una solución, enfriada con hielo, de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
(0,55 g) y diisopropiletilamina (0,42 g) en diclorometano (25 ml).
Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de
reacción se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado.
La solución de diclorometano se secó con sulfato de sodio anhidro y
se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio y
sodio hidratado y volvió a eluirse con varios volúmenes de
diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una placa
calefactora añadiendo gradualmente hexano, hasta que tuvo lugar la
cristalización. Tras enfriar, se obtuvo el compuesto del título
(0,79 g) en forma de sólido amorfo, EM m/z: 383 (M+
H)^{+}.
H)^{+}.
Una suspensión de ácido
4-(3-trifluorometilpirazolil-1-il)benzoico
(1,45 g) en cloruro de tionilo (5,0 ml) se calentó en condiciones
de reflujo durante 3 horas. El material volátil se eliminó a baja
presión, el residuo se disolvió en diclorometano y se filtró a
través de tierra de diatomeas. La evaporación del disolvente en
vacío dio lugar a cloruro de
4-(3-trifluorometilpirazol-1-il)benzoílo
(1,45 g), que se utilizó sin purificación ulterior.
A una solución de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepina
(0,88 g) y diisopropiletilamina (0,66 g) en diclorometano (50 ml)
se le añadió el cloruro de
4-(3-trifluorometilpirazol-1-il)benzoílo
(1,40 g). Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la
mezcla de reacción se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La solución de diclorometano se secó con sulfato de sodio
anhidro y se filtró a través de una columna corta de silicato de
magnesio y sodio hidratado y volvió a eluirse con varios volúmenes
de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una
placa calefactora añadiendo gradualmente hexano, hasta que tuvo
lugar la cristalización. Tras enfriar, se recogieron los cristales
por filtración, para dar lugar al compuesto del título (1,70 g),
p.f. 166-167ºC; EM, m/z: 423,3
(M+H)^{+}, 845,4 (2M+H)^{+}.
Una suspensión de ácido
4-(imidazol-1-il)benzoico
(0,90 g) en cloruro de tionilo (2,0 ml) se calentó en un baño de
vapor en atmósfera de argón durante una hora. La evaporación del
material volátil a baja presión dio lugar a un residuo que
cristalizó al añadir hexano, para dar lugar al cloruro de
4-(imidazol-1-il)benzoílo en
forma de sal de clorhidrato (1,17 g), p.f.
242-247ºC.
A una solución de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepina
(0,75), diisopropiletilamina (1,20 g), y
4-dimetilaminopiridina (0,1 g) en diclorometano (50
ml) se le añadió clorhidrato de cloruro de
4-(imidazol-1-il)benzoílo
(1,12 g). Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la
mezcla de reacción se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La solución de diclorometano se secó con sulfato de sodio
anhidro, se filtró a través de una columna corta de silicato de
magnesio y sodio hidratado, y volvió a eluirse con varios volúmenes
de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una
placa calefactora añadiendo gradualmente hexano, hasta que tuvo
lugar la cristalización. Tras enfriar, se recogieron los cristales
por filtración, para dar lugar al compuesto del título (0,57 g),
p.f. 171-172ºC; EM, m/z: 354
(M+H)^{+}.
A una suspensión de ácido
4-(4-metilimidazol-1-il)benzoico
(0,80 g) en diclorometano (25 ml) se le añadió cloruro de oxalilo
(0,50 g) y una gota de dimetilformamida. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas y el material volátil se
eliminó a baja presión, para dar lugar a cloruro de
4-(4-metilimidazol-1-il)benzoílo
(1,02 g), que se utilizó sin purificación ulterior.
El cloruro de
4-(4-metilimidazol-1-il)benzoílo
(0,99 g) se añadió a una solución, enfriada con hielo, de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
(0,64 g) y diisopropiletilamina (0,60 g) en diclorometano (25 ml).
Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de
reacción se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado.
La solución de diclorometano se secó con sulfato de sodio anhidro,
se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio y
sodio hidratado, y volvió a eluirse con varios volúmenes de
diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una placa
calefactora añadiendo gradualmente hexano, hasta que tuvo lugar la
cristalización. Tras enfriar, se obtuvo el compuesto del título
(0,52 g) en forma de sólido, p.f. 140-145ºC; EM,
m/z: 369 (M+
H)^{+}.
H)^{+}.
Ejemplo de referencia
65
Se añadió cloruro de tionilo (1,64 ml), gota a
gota, a una suspensión de ácido
4-bromo-2-clorobenzoico
(6,92 g) en metanol, y se calentó hasta 60ºC durante 2 horas. El
disolvente se eliminó en vacío y el residuo volvió a disolverse en
acetato de etilo y se lavó secuencialmente con hidróxido de sodio
0,5 N (2x), agua y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de
sodio anhidro y el disolvente se eliminó en vacío, para dar lugar
al compuesto del título (7,8 g). ^{1}H RMN (300 MHz),
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,87 (s,3H),
7,68-7,9 (m, 3H).
Ejemplo de referencia
66
A una solución agitada del éster metílico del
ácido
4-bromo-2-clorobenzoico
(18,69 g) en trietilamina (110 ml), se le añadió
1-dimetilamino-2-propino
(12,1 ml), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II)
(1,26 g) y yoduro de cobre (I) (0,136 g). La mezcla se calentó
lentamente hasta 60ºC y la temperatura se mantuvo durante una
hora.
La reacción se enfrió hasta la temperatura
ambiente, se filtró a través de tierra de diatomeas y el sólido
recogido se lavó con acetato de etilo. El disolvente se eliminó en
vacío, el residuo resultante volvió a disolverse en acetato de
etilo y se lavó con agua (3x). El extracto orgánico combinado se
secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó en
vacío, para dar lugar a un producto crudo. El producto crudo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (225 g),
eluyendo con acetato de etilo al 40%/hexano. Tras eliminar el
disolvente en vacío, se obtuvo el compuesto del título en forma de
aceite viscoso (17,7 g), EM (+FAB), m/z: 252
(M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia
67
Se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (10,76 g) gradualmente a una
solución del éster metílico del ácido
2-cloro-4-(3-dimetilaminopropin-1-il)-benzoico
(15,07 g en diclorometano (40 ml), a una velocidad adecuada para
mantener la temperatura de reacción a -20ºC. La mezcla se agitó
durante 10-15 minutos. El N-óxido resultante se
purificó por cromatografía en alúmina básica de actividad I (215
g), eluyendo con metanol al 10%/diclorometano. El disolvente se
evaporó en vacío entre 12 a 18ºC. El residuo resultante se disolvió
en metanol (100 ml) y se calentó a 60-65ºC con
agitación durante 18 horas. Tras eliminar el disolvente en vacío, el
producto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(190 g), eluyendo con acetato de etilo al 70%/hexano. La
trituración con éter dietílico que contenía algo de hexano dio
lugar al compuesto del título en forma de sólido (5,68 g), p.f.
92-96ºC.
Ejemplo de referencia
68
A una suspensión del éster metílico del ácido
2-cloro-4-(3-dimetilamino-2-propen-1-on-1-il)-benzoico
(13,67 g) en etanol (53 ml) se le añadió monoclorhidrato de
hidracina (7,0 g). La mezcla se calentó en un baño de aceite a
75-80ºC durante una hora. El disolvente se eliminó
en vacío. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se
lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y
el disolvente se eliminó en vacío, para dar lugar al compuesto del
título en forma de sólido crudo (12 g). Una muestra purificada
presentó un punto de fusión de 130-131ºC.
Ejemplo de referencia
69
A una suspensión de hidruro de sodio lavado con
hexano (3,05 g, dispersión al 60%) en dimetilformamida (6 ml) en
atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución del éster metílico
del ácido
2-cloro-4-(1H-pirazol-3-il)-benzoico
(12,0 g) en dimetilformamida (30 ml) durante un período de 15
minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se añadió yodometano (9,5 ml) gota a gota durante 15
minutos. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 45
minutos. Se añadió más yodometano (5,16 ml) y la reacción se agitó
durante otros 75 minutos. La reacción se diluyó con una pequeña
cantidad de agua y se concentró en vacío. El residuo se diluyó con
agua (500 ml) y se extrajo con una pequeña cantidad de acetato de
etilo (5x). La fase orgánica combinada se evaporó en vacío, para
dar lugar a un producto crudo (13,48 g). El producto crudo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (195 g)
eluyendo con acetato de etilo al 15%/hexano, para dar lugar al
regioisómero 1-metilo puro (4,29 g), seguido por una
mezcla de los regioisómeros 1-metilo y
2-metilo (4,6 g). La mezcla de isómeros se trituró
con hexano tres veces, para dar lugar a una muestra adicional del
regioisómero 1-metilo puro (2,55 g), p.f.
66,5-67ºC; EM (+FAB), m/z: 251
(M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia
70
A una solución del éster metílico del ácido
2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzoico
(6,85 g) en metanol (32 ml) se le añadió una solución 2,5 N de
hidróxido de sodio (15,3 ml). La reacción se calentó hasta 50ºC
durante una hora. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se
disolvió en agua (250 ml), se enfrió en un baño de hielo y se
acidificó con ácido clorhídrico 2 N (24 ml). El precipitado
resultante se filtró y se secó para dar lugar a un sólido incoloro
(6,3 g) p.f. 232-233ºC; EM (+FAB), m/z: 236
(M+H)^{+}.
Se resuspendieron ácido
2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzoico
(6,3 g), bien triturado en polvo, y dimetilformamida (2,16 ml) en
atmósfera de nitrógeno en una mezcla de tetrahidrofurano (70 ml) y
diclorometano (15 ml). Se añadió una solución de cloruro de oxalilo
(2,43 ml) en diclorometano (5 ml), gota a gota, y la reacción se
agitó durante una hora. La suspensión resultante de cloruro de
2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzoílo
se utilizó sin purificación ulterior.
A una suspensión de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
(4,93 g) en diclorometano (15 ml) se le añadió diisopropiletilamina
(7 ml). La suspensión del cloruro de ácido, recién preparada, se
añadió gradualmente durante 15 minutos bajo un flujo positivo de
nitrógeno. La mezcla de reacción ligeramente caliente se agitó en
atmósfera de nitrógeno durante 50 minutos. Tras una hora de
agitación, la mezcla se concentró en vacío. El residuo se disolvió
en diclorometano, se lavó con agua, bicarbonato de sodio al 5% y
agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de
sodio anhidro y el disolvente se eliminó en vacío, para dar lugar a
un producto crudo (10,95 g). El producto crudo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (200 g), cargando la
columna con acetato de etilo al 25%/hexano. Las impurezas menos
polares se eluyeron con acetato de etilo al
25-30%/hexano. El producto se eluyó con acetato de
etilo al 30-40%/hexano para dar lugar a una muestra
pura (7,42 g), que, tras la inseminación con cristales, se trituró
con éter dietílico que contenía algo de hexano durante 24 horas. La
filtración dio lugar al compuesto del título en forma de sólido
cristalino (6,88 g), p.f. 148,5-150ºC; EM (EI),
m/z: 402 (M)^{+}.
Ejemplo de referencia
72
El compuesto del título se preparó de la misma
manera descrita en el Ejemplo 68, empleando
2-cloro-4-(3-dimetilamino-2-propeno-1-ona)-benzoato
de metilo (0,8 g) y metilhidracina (0,319 ml). El regioisómero
2-metilo principal se aisló por cromatografía en
columna en gel de sílice, ^{1}H RMN (300 MHz),
(DMSO-d_{6}) \delta: 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H),
6,58 (d,1H), 7,5 (d,1H) 7,62-7,93 (m, 3H).
Ejemplo de referencia
73
El compuesto del título se preparó de la misma
manera descrita en el Ejemplo 70, empleando éster metílico del
ácido
2-cloro-4-(2-metil-1H-pirazol-3-il)-benzoico
(0,464 g) e hidróxido de sodio 2,5 N (1,04 ml). ^{1}H RMN (300
MHz), (DMSO-d_{6}) \delta: 3,89 (s, 3H), 6,56
(d,1H), 7,49 (d,1H), 7,59-7,90 (m, 3H)
El compuesto del título se preparó de la misma
manera descrita en el Ejemplo 71. La utilización del ácido
2-cloro-4-(2-metil-1H-pirazol-3il)-benzoico
(3,98 g) dio lugar al correspondiente cloruro de ácido, y la
acilación con
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
(0,293 g) dio lugar al compuesto del título en forma de espuma,
p.f. 78-79ºC; EM (EI), m/z: 402
(M)^{+}.
Ejemplo de referencia
75
El éster metílico del ácido
2-cloro-4-aminobenzoico
(13,95 g) se resuspendió en una mezcla de agua (65 ml) y ácido
clorhídrico concentrado (15,7 ml). Tras agitar a temperatura
ambiente durante 10 minutos, la suspensión se enfrió hasta 0ºC. Se
añadió gradualmente una solución de nitrito de sodio (5,71 g) en
agua (37 ml) durante 20 minutos, manteniendo una temperatura de
reacción de 0ºC. Tras agitar a 0ºC durante 35 minutos, la mezcla de
reacción se neutralizó parcialmente añadiendo carbonato de sodio
sólido (3,16 g), para dar lugar a una solución fría de la sal de
diazonio.
A una solución, previamente enfriada, de cianuro
de cobre (I) (8,4 g) y cianuro de sodio (9,19 g) en agua (112 ml)
se le añadió gradualmente la solución de sal de diazonio anterior
durante un período de 45-50 minutos. La solución de
sal de diazonio se mantuvo a 0ºC durante la adición. La mezcla
resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El
precipitado se filtró, se secó con aire, se disolvió en acetato de
etilo (250 ml) y se filtró para eliminar el material insoluble. La
fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro y el
disolvente se eliminó en vacío, para dar lugar a un producto crudo
en forma de sólido de color marrón (13,2 g). El producto crudo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (250 g),
eluyendo con acetato de etilo al 5-10%/hexano, para
dar lugar al compuesto del título (10,9 g) en forma de sólido, p.f.
90-92ºC; EM (EI), m/z: 195
(M)^{+}.
Ejemplo de referencia
76
A una solución agitada del éster metílico del
ácido
2-cloro-4-cianobenzoico
(24,3 g) en metanol (150 ml) se le añadió hidróxido de sodio 2,5 N
(54,5 ml). Tras agitar a temperatura ambiente. durante 45 minutos,
el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se disolvió en agua,
se enfrió en un baño de hielo y se acidificó con ácido clorhídrico
2 N (14 ml). El precipitado resultante se filtró y se secó en
vacío, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido
(22,55 g) p.f. 154-158ºC.
A una suspensión enfriada de ácido
2-cloro-4-cianobenzoico
(9,1 g) en una mezcla de diclorometano (40 ml) y dimetilformamida
(3,88 ml) se le añadió gota a gota una solución de cloruro de
oxalilo (4,6 ml) en diclorometano (10 ml) a 0ºC. La reacción
agitada se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante un
período de una hora. Una solución turbia de cloruro de
2-cloro-4- cianobenzoílo se utilizó
sin purificación ulterior.
A una suspensión agitada de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
(7,32 g) y diisopropiletilamina (13,6 ml) en diclorometano (35 ml)
se le añadió, en atmósfera de nitrógeno, la solución turbia de
cloruro de
2-cloro-4-cianobenzoílo.
Tras una hora a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con
diclorometano y se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato de
sodio al 5% y salmuera saturada al 50%. Tras secar con sulfato de
sodio anhidro, el disolvente se eliminó en vacío, para dar lugar a
un producto crudo (18,0 g). La purificación por cromatografía en
columna de gel de sílice (250 g), eluyendo con acetato de etilo al
20%/hexano, seguido por acetato de etilo al 25%/hexano, dio lugar
al compuesto del título (13,56 g) en forma de espuma de color
amarillo paja, EM (EI), m/z: 347 (M)^{+}.
A una suspensión de
3-cloro-4-(5H,11H-pirrolo-[2,1-c][1.4]-benzodiacepina-10-carbonil)-benzonitrilo
(90,72 g) en etanol se le añadió hidróxido de sodio 10 N (1,02 ml)
y la mezcla se calentó en condiciones de reflujo durante dos horas.
El disolvente se eliminó en vacío, el residuo se disolvió en agua y
se acidificó con ácido clorhídrico 2 N (4,7 ml). El precipitado
resultante se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se
secó con sulfato de sodio anhidro. Tras eliminar el disolvente en
vacío, una espuma se trituró con éter dietílico durante 18 horas y
se filtró, para dar lugar a un producto crudo (0,69 g). El producto
crudo se purificó mediante tratamiento con carbón activado en
metanol. La cristalización en metanol/éter dio lugar al compuesto
del título en forma de sólido purificado (0,29 g), p.f.
198-199ºC; EM (EI), m/z: 366
(M)^{+}.
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (70 ml) a
3-cloro-4-(5H,11H-pirrolo-[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-benzonitrilo
(12,85 g). La mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas, seguido por
agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de
reacción se vertió en hielo y se neutralizó a 0ºC, con hidróxido de
amonio al 30% (184 ml). La suspensión resultante se extrajo con
acetato de etilo. La mezcla acuosa se filtró y volvió a extraerse
con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó con sulfato
de sodio anhidro y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se
trituró con una mezcla de éter dietílico (50-60 ml)
y una pequeña cantidad de acetato de etilo. La filtración del
precipitado dio lugar al compuesto del título en forma de sólido
cristalino (10,44 g), p.f. 211-212ºC; EM (EI),
m/z: 365 (M)^{+}.
Una suspensión de
3-cloro-4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-benzamida
(5,48 g) y dimetilacetal de dimetilacetamida (10,97 ml) se calentó
a 90ºC durante 20 minutos. El exceso de reactivo se eliminó a baja
presión, y el compuesto del título se utilizó sin purificación
ulterior, EM (EI), m/z: 434 (M)^{+}.
A una solución de
N-(1-dimetilaminoetileno)-3-cloro-4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepina-10-carbonil)-benzamida
(3,01 g) en ácido acético (4 ml) se le añadió una solución de
hidracina anhidra (0,435 ml) en ácido acético (4 ml). La mezcla de
reacción se agitó a 85-90ºC durante 45 minutos. Tras
eliminar el ácido acético en vacío, la mezcla de reacción se diluyó
con agua (35-40 ml), se neutralizó hasta pH 7,0 con
bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó con sulfato de
sodio anhidro y el disolvente se eliminó en vacío, para dar lugar a
un producto crudo (2,68 g). La purificación del producto crudo por
cromatografía en columna de gel de sílice (45 g), eluyendo con
acetato de etilo al 70%/hexano, dio lugar a un producto purificado
(2,5 g), que dio lugar, tras la trituración con éter dietílico, al
compuesto del título en forma de sólido (2 g), p.f.
211-212ºC; EM (EI), m/z: 403
(M)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera descrita en el Ejemplo 80, empleando
3-cloro-4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)benzamida
(1,83 g) y dimetilacetal de dimetilformamida (5,3 ml), EM (EI),
m/z: 420 (M)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera descrita en el Ejemplo 81, empleando
N-(dimetilaminometi-
leno)-3-cloro-4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-benzamida (2,53 g) e hidracina (0,38 ml), p.f. 174-177ºC; EM (EI), m/z: 389 (M)^{+}.
leno)-3-cloro-4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-benzamida (2,53 g) e hidracina (0,38 ml), p.f. 174-177ºC; EM (EI), m/z: 389 (M)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera descrita en el Ejemplo 48, utilizando
N-(dimetilaminometi-
leno)-3-cloro-4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-carbonil)-benzamida (0,572 g) y metilhidracina (0,149 ml). p.f. 141-143ºC. EM (EI): 403 (M)^{+}.
leno)-3-cloro-4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-carbonil)-benzamida (0,572 g) y metilhidracina (0,149 ml). p.f. 141-143ºC. EM (EI): 403 (M)^{+}.
El compuesto del título se preparó de la misma
manera descrita en el Ejemplo 48, utilizando
N-(1-dimetilaminoetileno)-3-cloro-4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-carbonil)-benzamida
(0,51 g) y metilhidracina (0,125 ml). p.f.
197-199ºC. EM (EI): 417 (M)^{+}.
A una solución de
3-cloro-4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepina-10-carbonil)-benzonitrilo
(0,348 g) en dimetilformamida (2 ml) se le añadió azida de sodio
(0,078 g) y cloruro de amonio (0,065 g). La mezcla se calentó hasta
100ºC durante 18 horas.
La mayor parte de la dimetilformamida se eliminó
en vacío. El residuo se disolvió en agua (aproximadamente 8 ml) y
se alcalinizó hasta pH 9,0 con hidróxido de sodio 2,5 N (0,6 ml) y
se extrajo con acetato de etilo. El extracto acuoso se acidificó
con ácido clorhídrico 2 N (1,1 ml), volvió a extraerse con acetato
de etilo, se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se
eliminó en vacío, para dar lugar a un producto crudo (0,350 g) en
forma de aceite. El producto oleaginoso se trituró con éter
dietílico, se filtró a través de gel de sílice tratado con ácido, y
se eluyó con acetato de etilo al 40%/hexano para dar lugar una
muestra más pura, que se trituró adicionalmente con éter dietílico
y se filtró, para dar lugar a una muestra (0,88 g) p.f.
218-220ºC. EM (+FAB) 391 (M+H)^{+}.
A una solución agitada de
[2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo-[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(1,61 g), N,N,N',N'-tetrametildiaminometano (0,82
g) y ácido acético glacial (0,48 g) en metanol (25 ml) se le añadió
una solución de formaldehído acuoso al 37% (4 ml). La mezcla se
calentó hasta 40ºC durante 10 minutos. Tras agitar una hora a
temperatura ambiente, la reacción se concentró en vacío, volvió a
disolverse en diclorometano y se extrajo secuencialmente con
bicarbonato de sodio acuoso y agua (4x). La fase orgánica se secó
con sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de un tapón de
gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo. La evaporación del
disolvente en vacío dio lugar a un aceite que, al triturarse con
hexano, dio lugar a 0,36 g del compuesto del título en forma de
polvo incoloro, p.f. 100-102ºC; EM (+FAB),
m/z: 482 (M+Na)^{+}, 460 (M+H)^{+}.
A una solución agitada, previamente enfriada, de
[2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c]
[1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona (1,61 g) en diclorometano (25 ml) se le añadió N-bromosuccinimida sólida (0,712 g) durante 10 minutos a -78ºC. La reacción se dejó calentar hasta -40ºC durante treinta minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano y se extrajo secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se evaporó en vacío hasta formar un residuo. La cristalización en éter dietílico dio lugar a 1,47 g del compuesto del título en forma de sólido incoloro, p.f. 148-149ºC (descompuesto); EM (EI), m/z: 480 (M)^{+}.
[1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona (1,61 g) en diclorometano (25 ml) se le añadió N-bromosuccinimida sólida (0,712 g) durante 10 minutos a -78ºC. La reacción se dejó calentar hasta -40ºC durante treinta minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano y se extrajo secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se evaporó en vacío hasta formar un residuo. La cristalización en éter dietílico dio lugar a 1,47 g del compuesto del título en forma de sólido incoloro, p.f. 148-149ºC (descompuesto); EM (EI), m/z: 480 (M)^{+}.
Ejemplo de referencia
89
Se añadió dimetilformamida (1 gota) a una
solución de ácido
4-bromo-2-clorobenzoico
(2,20 g) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml). Se añadió cloruro de
oxalilo (1,46 g) y la mezcla se calentó hasta reflujo. La solución
resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente antes de
evaporarse hasta sequedad, para dar lugar a cloruro de
4-bromo-2-clorobenzoílo
crudo en forma de líquido viscoso dorado, que se utilizó sin
purificación ulterior.
A una mezcla, enfriada en un baño de hielo, de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepina
(1,44 g) y trietilamina (0,95 g) en diclorometano (40 ml) se le
añadió gota a gota una solución de cloruro de
4-bromo-2-clorobenzoílo
(2,42 g) en diclorometano (20 ml). Se retiró el baño de
refrigeración y, tras agitar durante 22 horas, la mezcla de reacción
se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio acuoso
saturado, ácido clorhídrico 0,5 N y agua. La solución de
diclorometano se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró,
después se evaporó en vacío hasta sequedad, para dar lugar a una
espuma blancuzca. La purificación por cromatografía rápida en gel
de sílice, eluyendo con hexanoacetato de etilo (2: 1) dio lugar a
una espuma blanca (3,02 g), p.f. 77-80ºC, EM
m/z: 400 (M)^{+}.
Etapa
a)
Se añadió dimetilformamida (2 gotas) a una
solución de ácido
4-fluoro-2-bromobenzoico
(4,91 g) en tetrahidrofurano anhidro (55 ml). Se añadió cloruro de
oxalilo (3,41 g) y la mezcla se calentó hasta reflujo. La solución
resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, se evaporó en
vacío, para dar lugar al cloruro de ácido crudo en forma de líquido
viscoso dorado, que se utilizó sin purificación ulterior.
Etapa
b)
Una solución de cloruro de
4-fluoro-2-bromobenzoílo
(5,32 g) de la etapa a), en diclorometano (35 ml) se añadió, gota a
gota, a una solución de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepina
(3,44 g) y trietilamina (2,27 g) en diclorometano (80 ml) y se
enfrió en un baño de hielo. Se retiró el baño de refrigeración y,
tras agitar durante 16 horas, la mezcla de reacción se lavó
secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y
cloruro de sodio acuoso saturado. La solución de diclorometano se
secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó en
vacío, para dar lugar a una espuma de color morado pálido. La
purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo
con hexano-acetato de etilo (1:1), dio lugar al
intermediario
(4-fluoro-2-bromofenil)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
en forma de espuma de color canela (6,91 g), EM m/z: 384
(M)^{+}. Este material se utilizó sin purificación
ulterior en la siguiente etapa.
Etapa
c)
Una dispersión de hidruro de sodio al 60% en
aceite (0,20 g) se lavó con hexano, y después se resuspendió en
dimetilformamida (15 ml). A esta suspensión se le añadió
3-metilpirazol (0,41 g). Cuando cesó el
desprendimiento de hidrógeno gaseoso, se añadió
(4-fluoro-2-bromofenil)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(1,74 g) de la etapa b). La mezcla de reacción se calentó hasta
130ºC durante 6 horas. Una vez enfriada la mezcla de reacción hasta
la temperatura ambiente, se vertió en una solución saturada de
cloruro de sodio acuoso al 50% y se extrajo con acetato de etilo.
La solución de acetato de etilo se secó con sulfato de magnesio
anhidro, se filtró y se evaporó en vacío, para dar lugar a un aceite
marrón. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice,
eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:1) dio
lugar a un sólido incoloro (0,75 g). La recristalización en metanol
dio lugar a un sólido cristalino blancuzco (0,53 g), p.f.
141-142,5ºC, EM m/z: 446
(M)^{+}.
\newpage
Ejemplo de referencia
91
Etapa
a)
Una suspensión del ácido
2,4-difluorobenzoico (3,6 g) que contenía unas pocas
gotas de dimetilformamida en diclorometano (40 ml) se trató, gota a
gota, en atmósfera de nitrógeno, con cloruro de oxalilo (2,4 ml).
Tras finalizar el desprendimiento de gases, la mezcla de reacción
se sometió a reflujo durante otros 15 minutos. La solución se
evaporó hasta sequedad en vacío y el residuo se utilizó sin
purificación ulterior.
Etapa
b)
A una solución del cloruro de ácido
2,4-difluorobenzoílo crudo de la Etapa a en
diclorometano en atmósfera de nitrógeno se le añadió
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
amina sólida (2,0 g) y diisopropiletilamina (3,4 ml). La mezcla de
reacción se tornó anaranjada amarillenta. Tras agitar a temperatura
ambiente durante 10 minutos, la mezcla de reacción se lavó con
agua, ácido clorhídrico 1 N, hidróxido de sodio 1 N y salmuera. La
fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó
hasta sequedad, para dar lugar a un sólido de color marrón. El
producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (Merck-60) con acetato de etilo al 20%
-hexano, para dar lugar a 2,9 g del compuesto del título en forma de
espuma blanca. EM (EI, m/z): 324 (M)^{+}.
Una suspensión de hidruro de sodio al 60% lavado
con hexano (0,31 g) en dimetilformamida seca se trató, gota a gota,
con 3-metilpirazol (0,62 ml) en atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente. Se continuo la agitación hasta
finalizar el desprendimiento de gases (10 minutos). Se añadió la
(2,4-difluorofenil)-(5H,11H-pirrolo[2,1c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(2,5 g) de la etapa b) del Ejemplo 91, de una vez, y se continuó la
agitación hasta obtener una solución transparente. La mezcla se
calentó en un baño de aceite previamente calentado a 130ºC durante
una hora. Tras enfriar, la mezcla se repartió entre agua y acetato
de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio
anhidro y se evaporaron hasta sequedad. El producto crudo se
purificó por cromatografía rápida en columna en gel de sílice
(Merck-60) eluyendo con acetato de etilo al 20%
-hexano, para dar lugar a 0,82 g del producto del título en forma
de espuma, que se cristalizó por sonicación en etanol/hexano, p.f.
192-193ºC. EM (EI) m/z: 386
(M)^{+}.
Ejemplo de referencia
93
Etapa
a)
Una suspensión de ácido
4-fluoro-2-trifluorometilbenzoico
(25,6 g) y algunas gotas de dimetilformamida en diclorometano (250
ml) se trató gota a gota, en atmósfera de nitrógeno, con cloruro de
oxalilo (11,3 ml). Tras finalizar el desprendimiento de gases, la
mezcla de reacción se sometió a reflujo durante otros 15 minutos.
La reacción se enfrió y se añadió metanol (50 ml). Tras agitar
durante 2 horas, la reacción se concentró en vacío y el residuo se
repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con
bicarbonato de sodio saturado, se secó con sulfato de sodio anhidro
y se evaporó hasta sequedad, para dar lugar a 18,0 g del compuesto
del título en forma de aceite dorado. EM, (EI) m/z: 222
(M)^{+}.
La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico
2 N, para dar lugar a un sólido incoloro que se recogió por
filtración, para dar lugar a 7,5 g del ácido benzoico de
partida.
Etapa
b)
Una suspensión de hidruro de sodio al 60% lavado
con hexano (3,85 g) en dimetilformamida seca (150 ml) se trató
añadiendo gota a gota una solución de 3-metilpirazol
(7,75 ml) en dimetilformamida (50 ml) en atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente. Se continuó la agitación hasta finalizar el
desprendimiento de gases (10 minutos). Se añadió una solución de
4-fluoro-2-trifluorometilbenzoato
de metilo (17,8 g) de la etapa a) en dimetilformamida (50 ml), gota
a gota, a la solución transparente. Tras agitar durante 30 min a
temperatura ambiente la reacción se desactivó con cloruro de amonio
saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
(3x) se secaron con sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta
sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida en
columna en gel de sílice (Merck 60) con un gradiente de
diclorometano-hexano (50% - 75%), para dar lugar a
13,6 g del producto del título en forma de sólido incoloro. p.f.
59-61ºC EM (EI, m/z): 284
(M)^{+}.
Ejemplo de referencia
94
El
4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometil-benzoato
de metilo (1,19 g) de la etapa b) del Ejemplo 93, se disolvió en
metanol (10 ml) y se le añadió una solución de hidróxido de sodio
2,5 N (3,3 ml). La reacción se calentó en condiciones de reflujo
durante 90 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró
en vacío hasta sequedad. El residuo se repartió entre acetato de
etilo y ácido clorhídrico 1 N. Los extractos orgánicos combinados
se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron en vacío,
para dar lugar a 1,14 g del compuesto del título en forma de sólido
incoloro. EM (FAB) m/z: 271 (M+H)^{+}.
Una solución de ácido
4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilbenzoico
(0,26 g) del Ejemplo 94 en tetrahidrofurano (5 ml) se trató con
dimetilformamida (0,020 ml), seguido por cloruro de oxalilo (0,090
ml). La solución se agitó a temperatura ambiente hasta que finalizó
el desprendimiento de gases y después la solución se calentó hasta
reflujo durante 10 minutos. La muestra se enfrió hasta la
temperatura ambiente, se concentró hasta obtener un sólido y el
sólido se disolvió en tetrahidrofurano (25 ml). Esta solución se
añadió a una solución de
(5H-10,11-dihidropirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepina
(0,143 g) y trietilamina (0,150 ml) en tetrahidrofurano (20 ml). La
solución se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se
formó un precipitado. La muestra se diluyó con diclorometano para
disolver el precipitado y después la muestra se concentró en vacío
hasta aproximadamente 1/3 del volumen original. La muestra se
repartió entre diclorometano y cloruro de amonio acuoso saturado. La
muestra se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se
combinaron, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y
se concentraron hasta obtener un aceite. El aceite se sometió a
cromatografía rápida en gel de sílice, utilizando un gradiente de
acetato de etilo al 40%/hexanos hasta acetato de etilo al 100%,
para dar lugar al compuesto del título en forma de espuma (0,30 g).
Una porción de este material se recristalizó en acetona/ hexanos
para dar lugar a placas pesadas. P.f. 100-102ºC, EM
m/z: 437 (M)^{+}.
Ejemplo de referencia
96
Una suspensión de hidruro de potasio lavado con
hexano (0,424 g) en dimetilformamida (5 ml) se trató con
3-metilpirazol (0,85 ml), añadido de una vez,
mientras se agitaba. Tras finalizar el desprendimiento de gases, el
éster metílico del ácido
2-cloro-4-fluorobenzoico
(2,0 g, 10,6) se añadió a la solución transparente y se calentó a
130ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y
salmuera. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó con
sulfato de sodio anhidro. La eliminación de disolvente en vacío dio
lugar a 2,2 g de un aceite de color amarillo. (Nota: se detectó una
hidrólisis del 20% del éster mediante análisis del espectro de RMN
del producto crudo). El regioisómero deseado, éster metílico del
ácido
2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-benzoico
se aisló del otro isómero (descrito más adelante) por cromatografía
rápida en columna en gel de sílice (Merck 60) eluyendo con
diclorometano/hexano 2:1), para dar lugar a 1,55 g del compuesto
del título en forma de sólido incoloro. EM (EI m/z: 250/252
(M)^{+}.
El 5-regioisómero, es decir, el
éster metílico del ácido
2-cloro-4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)-benzoico
se aisló del compuesto anterior por cromatografía rápida en columna
en gel de sílice (Merck 60) eluyendo adicionalmente con
diclorometano-hexano 2:1 para dar lugar a 0,20 g del
producto en forma de sólido incoloro. EM (EI), m/z: 250/252
(M)^{+}.
Ejemplo de referencia
97
Una solución del éster metílico del ácido
2-cloro-4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-benzoico
(1,42 g) del Ejemplo 96 y 6 ml de hidróxido de litio acuoso 1 M en
tetrahidrofurano (20 ml) se agitó durante 18 horas a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo
y ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se lavó con agua,
salmuera, y se secó con sulfato de sodio anhidro. La evaporación
del disolvente en vacío dio lugar a 1,05 g del compuesto del título
en forma de sólido incoloro. p.f. 192-193ºC. EM
(EI), m/z: 236/238 (M)^{+}.
\newpage
Ejemplo de referencia
98
Una solución de ácido
2,6-dicloronicotínico (3,84 g), cloruro de oxalilo
(2,0 g) y 1 gota de dimetilformamida en diclorometano (25 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se
concentró en vacío, para dar lugar a 3,50 g de cloruro de
2,6-dicloronicotinilo, que se añadió en porciones
en diclorometano (25 ml) a una solución, enfriada con hielo, de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina
(2,15 g) y diisopropiletilamina (2,03 g) en diclorometano (50 ml).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se lavó
con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó
con sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una columna
corta de silicato de magnesio y sodio anhidro. La fase orgánica
combinada se concentró en una placa calefactora añadiendo
gradualmente hexano, hasta que tuvo lugar la cristalización. Tras
enfriar, se recogieron los cristales por filtración, para dar lugar
a 2,65 g del compuesto del título en forma de sólido amorfo. p.f.
115-130ºC. EM, m/z: 358,1
(M+H)^{+}.
A una suspensión de hidruro de sodio al 60% en
aceite (0,1 g) en dimetilformamida (25 ml) se le añadió, gota a
gota, pirazol (0,15 g). Una vez cesado el desprendimiento de
hidrógeno gaseoso, se añadió
(2,6-dicloropiridin-3-il)(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)metanona
(0,67 g) y la mezcla de reacción se calentó en un baño de arena a
110ºC durante 18 horas. La mezcla se vertió en hielo, se diluyó con
salmuera y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados
se secaron con sulfato de sodio anhidro y se filtraron a través de
una columna corta de silicato de magnesio y sodio anhidro. La
solución se concentró en vacío y se trituró con éter dietílico, para
dar lugar a 0,18 g del compuesto del título en forma de sólido
incoloro, p.f. 133-135ºC. EM m/z: 390,8
(M+H)^{+}, 779,1 (2M+H)^{+}.
A una suspensión de hidruro de sodio al 60% en
aceite (0,1 g) en dimetilformamida (25 ml) se le añadió, gota a
gota, 3-metilpirazol (0,15 g). Tras cesar el
desprendimiento de hidrógeno gaseoso, se añadió
(2,6-dicloropiridin-3-il)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-
metanona (0,67 g) y la mezcla de reacción se calentó en un baño de
arena a 110ºC durante 18 horas. La mezcla se vertió en hielo, se
diluyó con salmuera y se extrajo con diclorometano. Los extractos
combinados se secaron con sulfato de sodio anhidro y se filtraron a
través de una columna corta de silicato de magnesio y sodio
anhidro. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa
(cartucho de sílice Dynamax c60), eluyendo con acetato de etilo al
40% en hexanos para dar lugar a 0,21 g de cristales incoloros, p.f.
171-172ºC. EM, m/z: 404,2
(M+H)^{+}, 807,1 (2M+H)^{+}.
A una suspensión de hidruro de sodio al 60% en
aceite (0,1 g) en dimetilformamida (25 ml) se le añadió, gota a
gota, 3-metilpirazol (0,45 g). Tras cesar el
desprendimiento de hidrógeno gaseoso, se añadió
(2,6-dicloropiridin-3-il)(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)metanona,
(1,79 g) y la mezcla de reacción se calentó en un baño de arena a
110ºC durante 18 horas. La mezcla se vertió en hielo, se diluyó con
salmuera y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados
se secaron con sulfato de sodio anhidro y se filtraron a través de
una columna corta de silicato de magnesio y sodio anhidro. El
producto crudo se purificó por HPLC preparativa (cartucho de sílice
Dynamax c60), eluyendo con acetato de etilo al 40% en hexanos, para
dar lugar a 0,26 g de cristales incoloros, p.f.
155-156ºC, EM, m/z: 404,2
(M+H)^{+}, 807,0 (2M+H)^{+}.
A una suspensión de hidruro de sodio al 60% en
aceite (0,3 g) en dimetilformamida (50 ml) se le añadió, gota a
gota,
3-metil-1,2,4-triazol
(0,45 g). Tras cesar el desprendimiento de hidrógeno gaseoso, se
añadió
2-cloro-4-fluorofenil-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-il)-metanona
(1,70 g) y la mezcla de reacción se calentó en un baño de arena a
110ºC durante 18 horas. La mezcla se vertió en hielo, se diluyó con
salmuera y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados
se secaron con sulfato de sodio anhidro y se filtraron a través de
una columna corta de silicato de magnesio y sodio anhidro. La
solución se concentró en vacío y el residuo se trituró con éter
dietílico para dar lugar a 1,25 g del compuesto del título en forma
de cristales incoloros, p.f. 191-193ºC, EM
m/z: 404,1 (M+H)^{+}.
A una suspensión de hidruro de sodio al 60% en
aceite (0,3 g) en dimetilformamida (50 ml) se le añadió, gota a
gota,
3-metil-1,2,4-triazol
(0,45 g). Tras cesar el desprendimiento de hidrógeno gaseoso, se
añadió
4-fluoro-2-trifluorometilfenil-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-il)-metanona
(1,76 g) y la mezcla de reacción se calentó en un baño de arena a
110ºC durante 18 horas. La mezcla se vertió en hielo, se diluyó con
salmuera y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados
se secaron con sulfato de sodio anhidro y se filtraron a través de
una columna corta de silicato de magnesio y sodio anhidro. La
solución se concentró en vacío y el residuo se trituró con éter
dietílico para dar lugar a 0,81 g del compuesto del título en forma
de cristales incoloros, p.f. 148-150ºC, EM
m/z: 438,2 (M+H)^{+}, 875,8
(2M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia
104
Una suspensión agitada del éster metílico del
ácido
4-amino-2-metoxibenzoico
(21,74 g) en ácido clorhídrico concentrado (110 ml), que se enfrió
hasta -10ºC, se trató con una solución, previamente enfriada, de
nitrito de sodio (8,5 g) en agua (45 ml) a una velocidad adecuada
para mantener una temperatura de reacción inferior a 0ºC. Tras
completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a -2ºC durante
10 minutos. La solución anaranjada turbia se añadió, gota a gota, a
una solución vigorosamente agitada y previamente enfriada de
dihidrato de cloruro de estaño (II) (101 g) en ácido clorhídrico
concentrado (67 ml) a -10ºC. La velocidad de la adición se controló
para mantener una temperatura de reacción inferior a -5ºC. Tras
completar la adición, la suspensión de color crema se calentó hasta
temperatura ambiente y se filtró un sólido. El sólido se lavó con
éter dietílico y se secó con sulfato de sodio anhidro, para dar
lugar a 52 g de un producto crudo. El producto crudo (20 g) se
repartió entre hidróxido de sodio acuoso 2,5 N y diclorometano. La
fase orgánica se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó
con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La
filtración y la evaporación del disolvente en vacío dio lugar a un
sólido de color crema (7,1 g) que, después del tratamiento con un
equivalente de una solución de cloruro de hidrógeno en éter
dietílico, dio lugar al compuesto del título en forma de sal de
monoclorhidrato, p.f. 76-79ºC, EM, m/z: 197
(M+H)^{+}.
Ejemplo de referencia
105
A una solución agitada del clorhidrato del éster
metílico del ácido
4-hidracino-2-metoxibenzoico
(0,88 g) del Ejemplo 104 y una gota de ácido clorhídrico
concentrado en una mezcla 1:1 de agua/metanol (10 ml) se le añadió
dimetilacetal de acetilacetaldehído (0,53 g). La reacción se calentó
hasta 90ºC durante 5 minutos. La reacción se concentró en vacío y
se repartió entre hidróxido de sodio 1 N (10 ml) y acetato de etilo
(50 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó
con sulfato de magnesio anhidro y se filtró. La evaporación del
disolvente en vacío dio lugar a un aceite de color marrón, que se
combinó con un lote previo (0,54 g) y se recristalizó tres veces en
éter diisopropílico, para dar lugar al éster metílico del ácido
2-metoxi-4-(3-metilpirazol-1-il)-benzoico
(0,5 g). p.f. 167-169ºC, EM, m/z: 246
(M)^{+}.
Ejemplo de referencia
106
Una solución del éster metílico del ácido
2-metoxi-4-(3-metilpirazol-1-il)-benzoico
(0,5 g) del Ejemplo 105 en tetrahidrofurano (2,5 ml) se trató con
hidróxido de litio 1 N (2,13 ml) a temperatura ambiente. Tras 14
horas, el disolvente se eliminó en vacío y el compuesto del título
se precipitó añadiendo, a 0ºC, ácido clorhídrico 1 N. Tras secar en
vacío se obtuvieron 0,42 g del compuesto del título en forma de
sólido. EM, m/z: 232 (M)^{+}
Se añadió cloruro de oxalilo (0,17 ml) a una
solución agitada de ácido
2-metoxi-4-(3-metilpirazol-1-il)-benzoico
(0,41 g) del Ejemplo 106 y dimetilformamida (0,004 ml) en
tetrahidrofurano anhidro (10 ml). La reacción se calentó a 35ºC
durante diez minutos. La solución resultante se evaporó en vacío,
para dar lugar al cloruro carbonílico del ácido
2-metoxi-4-(3-metilpirazol-1-il)-benzoico
crudo. Tras la coevaporación con diclorometano, el cloruro de ácido
se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepina
(0,31 g). Se añadió diisopropiletilamina (0,37 ml) y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó
con diclorometano y se lavó con agua, seguido por ácido clorhídrico
1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de
magnesio anhidro y se concentró hasta sequedad en vacío. El residuo
sólido se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice,
eluyendo con hexano/acetato de etilo (2/1), par dar lugar a 0,35 g
del compuesto del título en forma de sólido incoloro, p.f.
92-94ºC.
A una solución agitada de
[2-metoxi-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil](5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)
metanona del Ejemplo 107 (0,57 g) en metanol caliente (10 ml) se le
añadió N,N,N,N'-tetrametildiaminometano (0,392 ml) y
ácido acético (0,164 ml). Tras la adición de solución acuosa de
formol al 37% (2,9 ml) la reacción se agitó durante quince minutos.
La mezcla se concentró en vacío y se repartió entre diclorometano e
hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se separó, se lavó con
salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La solución se
filtró y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó
por cromatografía rápida en columna de sílice, eluyendo con
cloroformo/metanol (50/1), para dar lugar a un sólido. La
recristalización del sólido en acetona dio lugar al compuesto del
título en forma de sólido incoloro, p.f.
196-198ºC.
La
[2-metoxi-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil](5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(0,82 g) del Ejemplo 107 se disolvió en diclorometano (20 ml) y se
enfrió hasta -78ºC. Se añadió tribromuro de boro (6,2 ml) y la
reacción se agitó a 0ºC durante cinco minutos. Se añadió hidróxido
de amonio (15 ml) y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica
se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El
sólido se eliminó por filtración y el disolvente se eliminó en
vacío. El residuo se purificó por cromatografía rápida en columna de
sílice, eluyendo a presión con hexano/acetato de etilo (3/1,
después 2/1), para dar lugar a 0,19 g del compuesto del título en
forma de sólido incoloro, p.f. 134-136ºC.
Ejemplo de referencia
110
El éster metílico del ácido
4-amino-2-metoxibenzoico
(22,97 g) se enfrió hasta una temperatura interna de -10ºC en ácido
clorhídrico concentrado (110 ml) y se agitó, para formar una
suspensión. Una solución, previamente enfriada, de nitrito de sodio
(98,71 g) en agua (45 ml) se añadió a esta mezcla, a una velocidad
adecuada para mantener una temperatura de reacción inferior a 0ºC.
Tras agitar durante 25 minutos a 0ºC, la reacción se trató con una
solución de yoduro de potasio (24,44 g) y yodo (18,37 g) en agua
(50 ml) a una velocidad adecuada para mantener una temperatura de
reacción inferior a -40ºC. Se añadió acetato de etilo (100 ml)
durante la adición y la mezcla oscura se agitó a 0ºC durante una
hora. La capa orgánica se diluyó con acetato de etilo y se lavó bien
con solución saturada de tiosulfato de sodio. La solución
anaranjada resultante se lavó con salmuera y se secó con sulfato de
magnesio anhidro. El disolvente se evaporó en vacío, para dar lugar
a un aceite, que se purificó por filtración con succión a través de
gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (50/1). El
aceite resultante purificado solidificó al enfriar, para dar lugar
a 33,71 g del compuesto del título. EM, m/z: 296
(M)^{+}.
Ejemplo de referencia
111
A una suspensión, previamente lavada
(tetrahidrofurano), de hidruro de sodio al 60% en aceite (11,67 g)
en tetrahidrofurano (200 ml) se le añadió, gota a gota, una
solución de 4-bromopirazol (39,77 g) en
tetrahidrofurano (50 ml). La solución se agitó a temperatura
ambiente durante dos horas. Se añadió un exceso de yodometano (33
ml) en tetrahidrofurano (50 ml) a suficiente velocidad para
mantener un ligero aumento de la temperatura. La reacción se agitó
durante otras dos horas. El disolvente se eliminó en vacío y el
residuo se agitó en éter dietílico. Un precipitado se eliminó por
filtración con succión y se lavó con éter dietílico. La fase
orgánica combinada se evaporó en vacío, para dar lugar a 42,22 g
del compuesto del título en forma de aceite. EM, m/z: 160
(M)^{+}.
Ejemplo de referencia
112
A una solución, previamente enfriada,
(temperatura interna < -10ºC) de
n-butil-litio 1,6 M en hexanos (100
ml) en éter dietílico anhidro (100 ml) en atmósfera de argón se le
añadió una solución de
4-bromo-1-metil-1H-pirazol
(23,42 g) del Ejemplo 111 en éter dietílico (50 ml) a una velocidad
adecuada para mantener la temperatura. La reacción se dejó agitar
durante otros 20 minutos antes de añadir cloruro de
tributil-estaño (43,4 ml) en éter dietílico (50 ml).
Se dejó que la temperatura de reacción ascendiese a 20ºC. La
reacción se diluyó con éter dietílico y el material insoluble se
eliminó por filtración con succión. La evaporación del disolvente en
vacío dio lugar a 56 g del compuesto del título en forma de aceite.
EM, m/z: 373 [M+H]^{+}. Cantidades residuales de
restos de estaño se eliminaron del aceite por destilación,
utilizando un aparato de Kugelrohr en alto vacío a 170ºC.
Ejemplo de referencia
113
Una solución, en dimetilformamida desgasificada
con argón (70 ml), del éster metílico del ácido
2-cloro-4-yodobenzoico
(25,4 g) pirazol del Ejemplo 110,
1-metil-4-tributilestannil-1H-(31,77
g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,8 g) y
yoduro de cobre (I) catalítico se calentó a 80ºC durante 7 horas.
El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se adsorbió en un gel
de sílice. La purificación por filtración con succión a través de
una almohadilla gel de sílice, eluyendo secuencialmente con hexano y
después con hexano/acetato de etilo (2/1) dio lugar, tras la
evaporación del disolvente, a un residuo sólido que se recristalizó
en éter diisopropílico, para dar lugar a 7,82 g. del compuesto del
título EM, m/z 250 (M)^{+}.
Ejemplo de referencia
114
A una solución del éster metílico del ácido
2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzoico
(6,25) del Ejemplo 113 en metanol (80 ml) se le añadió hidróxido de
sodio 1 N (30 ml). La reacción se calentó en condiciones de reflujo
durante una hora. El volumen de disolvente se redujo en vacío en
tres cuartos y el residuo se trató con ácido clorhídrico 2 N a 0ºC.
Un precipitado se filtró y se secó en vacío, para dar lugar a 5,84
g el compuesto del título, EM m/z: 237
[M+H]^{+}.
Se añadió cloruro de oxalilo (0,49 ml) a una
solución de ácido
2-cloro-4-(1-metil-1H-
pirazol-4-il)-benzoico
(0,41 g) del Ejemplo 114 y dimetilformamida (0,012 ml) en
tetrahidrofurano anhidro (20 ml). La reacción se calentó a 35ºC
durante diez minutos. La solución resultante se evaporó en vacío
hasta sequedad, para dar lugar al cloruro carbonílico del ácido
2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzoico
crudo. Tras la coevaporación con cloruro de metileno anhidro, el
cloruro de ácido se disolvió en diclorometano (20 ml), seguido por
la adición de
10,11-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepina
(0,888 g) y diisopropiletilamina (1,06 ml). La solución resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se
diluyó con diclorometano y se lavó con agua, seguido por ácido
clorhídrico 1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó
con sulfato de magnesio anhidro. El diclorometano se filtró y se
concentró en vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por
cromatografía rápida en columna de sílice, eluyendo a presión con
hexano/acetato de etilo (2/1), para dar lugar a 1,4 g del compuesto
del título en forma de sólido incoloro p.f.
105-109ºC.
A una solución de cloruro de
2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-benzoílo
(0,214 g) de la Etapa e del Ejemplo 18 en diclorometano (10 ml) se
le añadió
5H-10,11-dihidropirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepina
(0,153 g) y diisopropiletilamina (0,173 ml). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con
diclorometano y se lavó con agua, seguido por ácido clorhídrico 1
N. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de
magnesio anhidro. La solución de diclorometano se filtró y se
concentró en vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por
cromatografía rápida en columna en sílice, eluyendo a presión con
hexano/acetato de etilo (1/1), para dar lugar a 0,3 g del compuesto
del título en forma de sólido incoloro, p.f.
187-188ºC.
A una solución de
2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-benzoílo
cloruro de (0,18 g) de la Etapa e del Ejemplo 18 en diclorometano
(10 ml) se le añadió
10,11-dihidro-5H-tetrazol[5,1-c][1,4]benzodiacepina
(0,13 g) y diisopropiletilamina (0,145 ml). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con
diclorometano y se lavó con agua, seguido por ácido clorhídrico 1
N. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de
magnesio anhidro. La solución de diclorometano se filtró y se
concentró en vacío hasta sequedad. El residuo se purificó por
cromatografía rápida en columna en sílice, eluyendo con
hexano/acetato de etilo (1/1), para dar lugar a 0,14 g del compuesto
del título en forma de sólido incoloro. p.f.
110-114ºC.
Una mezcla de
5,10-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepina
(0,555 g), cloruro de 4-acetilbenzoílo (0,657 g) y
N,N-diisopropiletilamina (0,464 g) en diclorometano
(15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla
se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. El extracto de
diclorometano se lavó con hidrogenocarbonato de sodio saturado, agua
y salmuera, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El extracto se
filtró a través de una almohadilla fina de silicato de magnesio
hidratado y la almohadilla de filtro se lavó con diclorometano. El
filtrado se concentró en vacío, para dar lugar a 1,53 g de un sólido
de color amarillo. La trituración del sólido con acetato de etilo
dio lugar a 0,747 g del compuesto del título en forma cristalina,
p.f. 201-210ºC. Los licores madre de la trituración
se evaporaron y el residuo (0,30 g) se cromatografió en placas
gruesas de gel de sílice (200 micrómetros) utilizando
hexano-acetato de etilo (1:1) como disolvente. El
sólido se trituró con acetato de etilo y se combinó con los 0,747 g
del producto inicialmente aislados. Los sólidos combinados se
precipitaron en una mezcla de diclorometano-hexano
para dar lugar a 0,73 g del producto en forma cristalina.
Una mezcla de
1-[4-(4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepina-5-carbonil)-fenil]etanona
(0,73 g), ter-butoxibis-[dimetilamino]metano (0,964
g) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante
2 días. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se cristalizó
en diclorometano-hexano, para dar lugar a 0,65 g del
compuesto del título en forma de cristales amarillos, p.f.
225-230ºC.
y
Una mezcla de
1-[4-(4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepina-5-carbonil)fenil]-3-(dimetilamino)-prop-2-en-1-ona
(0,83 g), hidracina (0,198 g) y ácido acético (0,336 g) en 10 ml de
etanol se sometió a reflujo durante 4 horas. Los compuestos
volátiles se eliminaron en vacío y el residuo se disolvió en
diclorometano. La solución se lavó con agua, hidrogenocarbonato de
sodio 1 N, agua y salmuera, y se secó con sulfato de sodio anhidro.
La solución se filtró a través de una almohadilla fina de silicato
de magnesio hidratado y la almohadilla de filtro se lavó con
acetato de etilo. El filtrado se concentró en vacío, para dar lugar
a 0,56 g de un sólido de color amarillo claro. El sólido se
cromatografió en placas gruesas de gel de sílice (200 micrómetros)
con acetato de etilo como disolvente, para dar lugar a 0,35 g de
sólido blanco en forma de mezcla de A y B (1:4). Múltiples
cristalizaciones fraccionadas en acetato de etilo proporcionaron 89
mg de cristales, p.f. 155-156ºC, en forma de mezcla
de A y B (9:1) y 65 mg de un cristal en forma de mezcla de A y B
(1:6).
Etapa
a)
Se añadió trietilamina (8,80 ml) a una solución
de
(4-bromo-2-clorofenil)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(2,37 g) en piridina (1,80 ml), en un tubo de Carrius de 20 ml. La
solución resultante se purgó con nitrógeno durante 25 minutos,
después se añadieron (trimetilsilil)acetileno (1,67 ml),
cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II)
(0,08 g) y yoduro de cobre (I) (0,01 g). El tubo se llenó con
trietilamina purgada con nitrógeno, se selló y se calentó en un baño
de aceite a 90ºC durante 80 horas. La solución se enfrió hasta la
temperatura ambiente, el disolvente se evaporó en vacío y el
residuo se repartió entre diclorometano y agua. El extracto de
diclorometano se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
evaporó en vacío hasta obtener una espuma de color marrón. La
purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo
con hexano-acetato de etilo (1:1) dio lugar al
intermediario acetileno, en forma de espuma blancuzca (2,11 g), EM
m/z: 418 (M)^{+}. Este material se utilizó sin
purificación ulterior en la siguiente etapa.
Etapa
b)
Una solución de ácido sulfúrico al 1% en
tetrahidrofurano se saturó con sulfato de mercurio (II). El
intermediario acetileno (1,00 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se
agitó durante 50 horas con 30 ml de la solución de sulfato de
mercurio (II) en tetrahidrofurano mencionada anteriormente. Se
añadió una cantidad adicional de sulfato de mercurio (II) (0,01 g)
y 0,3 ml de agua. Tras agitar durante 120 horas, la mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. La
solución de diclorometano se lavó secuencialmente con bicarbonato de
sodio acuoso saturado y agua. La solución de diclorometano se secó
con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta
sequedad, para dar lugar a un sólido de color marrón. La
purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con
hexano-acetato de etilo (1:1) dio lugar a un sólido
blanco (0,30 g), p.f. 98-100ºC, EM m/z: 364
(M)^{+}.
Se añadió
tributil(etoxivinil)estaño (1,17 g) a una solución de
(4-bromo-2-clorofenil)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona
(1,24 g) en tolueno (10 ml). La solución resultante se purgó con
nitrógeno durante 10 minutos, después se añadió cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,11 g). La mezcla
de reacción se calentó hasta reflujo durante 24 horas. La solución
se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió ácido
clorhídrico acuoso al 5% (10 ml). Tras agitar durante una hora, la
mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de
diatomeas. Se añadió éter dietílico (5 ml) al filtrado y la mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó en
vacío, para dar lugar a un cristal marrón. La purificación por
cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con
hexano-acetato de etilo (1:1) dio lugar a un sólido
blanco (0,30 g), EM, m/z: 364 (M)^{+}.
El tratamiento del intermediario acetileno de la
etapa A del Ejemplo 121 con una solución 1 M de fluoruro de
tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente
proporcionó, tras la eliminación del disolvente, el compuesto del
título con un rendimiento del 84%, en forma de sólido de color
amarillo anaranjado, p.f. 84-86ºC, EM, m/z:
346 (M)^{+}.
Claims (18)
1. Compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
A, B, E, G son, independientemente, CH o
nitrógeno;
D es, independientemente, C-W o
nitrógeno;
R^{1} es alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono,
un grupo seleccionado a partir de CN, COOH, CONH_{2},
o un radical seleccionado a partir
del
grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2}, R^{3} y R^{5} son,
independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6
átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o perfluoroalquilo
de 1 a 6 carbonos;
R^{4} es hidrógeno, alquilo de cadena lineal de
1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7
átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono,
alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, o un sustituyente acilo
seleccionado a partir del grupo formado por alcanoílo de 2 a 7
átomos de carbono, alquenoílo de 3 a 7 átomos de carbono,
cicloalcanoílo de 3 a 7 átomos de carbono, aroílo o
arilalcanoílo;
X e Y son, independientemente, hidrógeno, alquilo
de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena
ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos
de carbono, perfluoroalquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxialquilo de 2
a 7 átomos de carbono, halógeno (incluidos cloro, bromo, flúor y
yodo), alcoxi de 1 a 6 carbonos, hidroxi, CF_{3} o
perfluoroalquilo de 2 a 6 carbonos;
W es hidrógeno, halógeno (preferiblemente cloro,
bromo o yodo), alquilo, alcoxialquilo de 2 a 7 carbonos,
hidroxialquilo de 1 a 6 carbonos, o CH_{2}NR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} son, independientemente,
hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono,
alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono; o forman,
junto con el átomo de nitrógeno de CH_{2}NR^{6}R^{7}, R^{6}
y R^{7} un anillo de cinco o seis miembros que contiene
opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales;
R^{8} es un alquilo de cadena lineal de 1 a 6
átomos de carbono;
R^{9} es independientemente hidrógeno,
trimetilsililo o un alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de
carbono;
o una sal del mismo, aceptable
desde el punto de vista
farmacéutico.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R^{6} y R^{7}, forman, junto con el átomo de nitrógeno de
CH_{2}NR^{6}R^{7}, un anillo de cinco o seis miembros
seleccionado a partir del grupo:
o una sal del mismo, aceptable
desde el punto de vista
farmacéutico.
3. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene
la fórmula (I):
en la
que:
A, B, E, G son, independientemente, CH o
nitrógeno;
D es, independientemente, C-W o
nitrógeno;
R^{1} es alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono,
o un grupo seleccionado a partir del grupo formado por:
R^{2}, R^{3} y R^{5} son,
independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6
átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o perfluoroalquilo
de 1 a 6 carbonos; y
R^{4}, X, Y, W, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
como se ha definido en la reivindicación 1;
o una sal del mismo, aceptable
desde el punto de vista
farmacéutico.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que
R^{6} y R^{7}, forman, junto con el átomo de nitrógeno de
CH_{2}NR^{6}R^{7}, un anillo de cinco o seis miembros
seleccionados a partir del grupo:
o una sal del mismo, aceptable
desde el punto de vista
farmacéutico.
5. Compuesto de fórmula:
en la
que:
A y B son, independientemente, CH o N;
D es C-W o N;
R^{1} es alcanoílo de 2 a 7 átomos de carbono o
un grupo seleccionado a partir de
R^{2}, R^{3} y R^{5} son,
independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena lineal de 1 a 6
átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o perfluoroalquilo
de 1 a 6 carbonos;
R^{4}, X, Y, W, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
como se ha definido en la reivindicación 1;
o una sal del mismo, aceptable
desde el punto de vista
farmacéutico.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que
R^{6} y R^{7}, forman, junto con el átomo de nitrógeno de
CH_{2}NR^{6}R^{7}, un anillo de cinco o seis miembros
seleccionado a partir del grupo:
o una sal del mismo, aceptable
desde el punto de vista
farmacéutico.
7. Compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, B, W, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8},
R^{9}, X e Y son como se ha definido en la reivindicación
1;
o una sal del mismo, aceptable
desde el punto de vista
farmacéutico.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que
R^{6} y R^{7}, forman, junto con el átomo de nitrógeno de
CH_{2}NR^{6}R^{7}, un anillo de cinco o seis miembros
seleccionado a partir del grupo:
o una sal del mismo, aceptable
desde el punto de vista
farmacéutico.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el
que:
W es H;
A y B son, cada uno, CH; y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{8}, R^{9}, X e Y son como se ha definido en la
reivindicación 1;
o una sal del mismo, aceptable
desde el punto de vista
farmacéutico.
10. Compuesto de fórmula:
en la que A, B, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{9}, X e Y, son como se ha definido
en la reivindicación
1;
o una sal del mismo, aceptable
desde el punto de vista
farmacéutico.
11. Compuesto de fórmula:
en la que A, B, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, X e Y, son como se ha definido en la
reivindicación
1;
o una sal del mismo, aceptable
desde el punto de vista
farmacéutico.
12. Compuesto según la reivindicación 1, que
es
[4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil](5H,11H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[4-(4-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
(4-pirazol-1-il-2-trifluorometilfenil)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[4-(3-ciclopropilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metano-
na,
na,
[4-(4-metilimidazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-(4-[1,2,4]triazol-1-il-2-trifluorometilfenil)-metanona,
[2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5H,11H)-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[2-cloro-4-(5-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5H,11H)-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[2-cloro-4-(4-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[2-cloro-4-(4-metilimidazol-1-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[2-cloro-4-(3-trifluorometilpirazol-1-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[2-cloro-4-(1,2,4-triazol-1-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
(2-cloro-4-pirrol-1-il-fenil)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
(2-cloro-4-pirazol-1-il-fenil)(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[2-cloro-4-(1H-imidazol-1-il)-fenil)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(3-metil-5H,11H-pirrolo[2,1c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[2-(3-metilpirazol-1-il)-4-trifluorometilpirimidin-5-il]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metano-
na,
na,
[2-(4-metilpirazol-1-il)-4-trifluorometilpirimidin-5-il]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metano-
na,
na,
1-[4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-fenil]-etanona,
[4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[4-(1-metil-1H-pirazolil-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepin-10-il)-metanona,
[4-(1-etil-l
H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepin-10-il)-metanona,
[4-(1-propil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepin-10-il)-metanona,
[4-(1-butil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepin-10-il)-metanona,
[4-(1-metoximetil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
1-{3-[4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-fenil]-pirazol-1-il}-etanona,
1-{3-[4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-fenil]-pirazol-1-il}-propan-1-ona,
[4-(1-ciclopropanocarbonil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
1-{3-[4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-fenil]-pirazol-1-il}-butan-1-ona,
(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-{4-[1-(tiofeno-2-carbonil)-1H-pirazolil-3-il]fenil}-metanona,
{4-[1-(5-fluoro-2-metilbenzoil)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
{4-[1-(2-metilbenzoil)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
{4-[1-(2-cloro-4-fluorobenzoil)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il}metano-
na,
na,
{4-[1-(2,4-diclorobenzoil)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
2-(2,4-diclorofenil)-1-{3-[4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-fenil]-pirazol-1-il}-etanona,
{4-[1-(bifenil-2-carbonil)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
{4-[1-(4'-trifluorometilbifenil-2-carbonil)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-
il)-metanona,
il)-metanona,
[4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepin-10-il)-metanona,
(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-[4-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-metanona,
[4-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[4-(5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[4-(2,5-dimetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[4-(3-metil[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo-[2,1-c][1,4]-benzodiacepin-10-il)-metanona,
[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[4-pirazol-1-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)metanona,
[4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepin-10-il)-metanona,
[4-(4-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepin-10-il)-metanona,
[4-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepin-10-il)-metanona,
(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-[4-(3-trifluorometilpirazol-1-il)-fenil]-metanona,
[4-(imidazol-1-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[4-(4-metilimidazol-1-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepin-10-il)-metanona,
[2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiacepina-10-il)-metanona,
[2-cloro-4-(2-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-il)-metanona,
3-cloro-4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-benzonitrilo,
Ácido
3-cloro-4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-benzoico,
3-cloro-4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-benzamida,
[2-cloro-4-(5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-metanona,
[2-cloro-4-(2H-1,2,4-triazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[2-cloro-4-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1c][1,4]benzodiacepin-10-carbonil)-metano-
na,
na,
4-[(2,5-dimetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-2-clorofenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-carbonil)-metanona,
[2-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(3-dimetilaminometil-5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
(3-bromo-5H,11H-pirrolo[2,1c][1,4]benzodiacepin-10-il)[2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-metanona,
[2-bromo-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5H,11H)-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[2-fluoro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[4-(3-metilpirazol-1-il)-2-trifluorometilfenil]-(5H,11H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
(2-cloro-6-pirazol-1-ilpiridin-3-il)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[2-cloro-6-(3-metilpirazol-1-il)-piridin-3-il]-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[2-cloro-6-(4-metilpirazol-1-il)-piridin-3-il](5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[2-cloro-4-(3-metil-1,2,4-triazol-1-il)-fenil](5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[4-(3-metil-1,2,4-triazol-1-il)-2-trifluorometilfenil](5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[2-metoxi-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil](5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
(3-dimetilaminometil-5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)[2-metoxi-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-metanona,
[2-hidroxi-4-(3-metilpirazol-1-il](5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepin-10-il)-metanona,
[2-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepin-10-il)-metanona,
[2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepin-5-il)-metanona,
2-cloro-4-(3-metilpirazol-1-il)-fenil]-(5,10-dihidro-4H-tetrazolo[5,1c][1,4]benzodiacepin-5-il)-metanona,
1-[4-(4H,10H-pirazolo[5,1-c][1,4]benzodiacepina-5-carbonil)fenil]-etanona,
[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)fenil](4H,10H-pirazol[5,1c][1,4]-benzodiacepina-5-il)-metanona,
[4-(2-metil-1H-pirazol-3-il)fenil](4H,10H-pirazol[5,1c][1,4]-benzodiacepina-5-il)-metanona,
1-[4-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]benzodiacepina-10-carbonil)-3-clorofenil]-etanona,
o
[2-cloro-4-(3-metil-4-etinilfenil)-(5H,11H-pirrolo[2,1-c][1,4]-benzodiacepin-10-il)-metanona.
13. Composición farmacéutica útil para el
tratamiento de una enfermedad o trastorno en un mamífero en el que
se desea la actividad agonista de la vasopresina, comprendiendo la
composición farmacéutica una cantidad eficaz de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal, éster o
profármaco del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico, y un excipiente farmacéuticamente adecuado.
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 13, en la que enfermedad o trastorno en un mamífero
en el que se desea la actividad agonista de la vasopresina es
diabetes insípida, enuresis nocturna, nicturia, incontinencia
urinaria, trastornos hemorrágicos y de coagulación, o la
incapacidad de retrasar temporalmente la micción.
15. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, para su utilización como medicamento.
16. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de diabetes insípida, enuresis nocturna,
nicturia, incontinencia urinaria, trastornos hemorrágicos y de
coagulación, o la incapacidad de retrasar temporalmente la
micción.
17. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I, que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5
en la que A, B, D, E, G, X, Y y
R^{2} son cada uno como se ha definido en la reivindicación
1,
con hidroxilamina o una hidracina sustituida de
modo apropiado de fórmula
R^{4}-NHNH_{2}, en la que R^{4} es como se ha
definido en la reivindicación 1,
para dar lugar al compuesto deseado de fórmula I
en la que R^{1} es un grupo heterocíclico seleccionado a partir
de los grupos f, g y j definidos en la reivindicación 1;
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1
en la que D, E, G y X son cada uno
como se ha definido en la reivindicación
1,
con un compuesto de fórmula
en la que A, B e Y son cada uno
como se ha definido en la reivindicación 1, J es un grupo acilante y
R^{10} es un grupo
alquilo,
para dar lugar a un compuesto de fórmula I, en la
que R^{1} es un grupo alcanoílo;
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que A, B, D, E, G, X e Y son
cada uno como se ha definido en la reivindicación
1,
con un compuesto de fórmula
HC\equivC-R^{9}, en la que R^{9} es como se ha
definido en la reivindicación 1,
para dar lugar a un compuesto de fórmula I, en el
que R^{1} es -C\equivC-R^{9} y R^{9} es
como se ha definido en la reivindicación 1;
d) convertir un compuesto de fórmula
en la que A, B, D, E, G, X e Y son
cada uno como se ha definido en la reivindicación 1, en el
correspondiente compuesto de fórmula I, en la que R^{1} es un
grupo
alcanoílo;
e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1
en la que D, E, G y X son como se
ha definido en la reivindicación
1,
con un agente acilante de fórmula 9
en la que A y B son carbono, J es
un grupo acilante, R^{1} es un grupo heterocíclico seleccionado a
partir del grupo g definido en la reivindicación 1 y R^{2} es
hidrógeno;
para dar lugar al compuesto deseado de fórmula I,
en la que A y B son carbono, R^{1} es un grupo heterocíclico
seleccionado a partir del grupo g definido en la reivindicación 1 y
R^{2} es hidrógeno;
f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1
en la que D, E, G y X son como se
ha definido en la reivindicación
1,
con un agente acilante de fórmula 9
en la que A y B son como se ha
definido en la reivindicación 1, J es un grupo acilante, R^{1} es
un grupo heterocíclico seleccionado a partir del grupo f definido
en la reivindicación 1 y R^{2} es
hidrógeno;
para dar lugar al compuesto deseado de fórmula I,
en la que R^{1} es un grupo heterocíclico seleccionado a partir
del grupo f definido en la reivindicación 1 y R^{2} es
hidrógeno;
g) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que A, B, D, E, G, X e Y son
cada uno como se ha definido en la reivindicación
1,
con el compuesto apropiado de fórmula R^{1}H,
en la que R^{1} es un grupo heterocíclico seleccionado a partir
de los grupos a, b, c, d, l, n y o definidos en la reivindicación
1,
para dar lugar al compuesto deseado de fórmula I,
en la que R^{1} es el grupo heterocíclico a seleccionado a partir
de los grupos a, b, c, d, l, n y o definidos en la reivindicación
1,
h) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1
en la que D, E, G y X son como se
ha definido en la reivindicación
1,
con un agente acilante de fórmula 9
en la que A y B son como se ha
definido en la reivindicación 1, J es un grupo acilante y R^{1} es
un grupo heterocíclico seleccionado a partir de los grupos a, b, c,
d, l, n y o definidos en la reivindicación
1;
para dar lugar al compuesto deseado de fórmula I,
en la que R^{1} es un grupo heterocíclico seleccionado a partir
de los grupos a, b, c, d, l, n y o definidos en la reivindicación
1;
i) convertir un compuesto de fórmula 45
en la que A, B, D, E, G, X, Y y
R^{2} son cada uno como se ha definido en la reivindicación 1, en
el correspondiente compuesto de fórmula I, en la que R^{1} es un
grupo heterocíclico seleccionado a partir de los grupos e, i y k
definidos en la reivindicación
1;
j) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1
en la que D, E, G y X son como se
ha definido en la reivindicación
1,
con un compuesto de fórmula 43
en la que A, B e Y son como se ha
definido en la reivindicación 1 y J es un agente
acilante,
para dar lugar al compuesto deseado de fórmula I,
en la que R^{1} es CN o CONH_{2};
k) convertir un compuesto de fórmula I que es un
ácido libre en la correspondiente sal, aceptable desde el punto de
vista farmacéutico;
o l) convertir un compuesto de fórmula I en otro
compuesto.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en
el que la etapa 1 comprende:
i) convertir un compuesto de fórmula B, en la que
R^{1} es el grupo -C\equivCR^{9} y R^{9} es como se ha
definido en la reivindicación 1, en el correspondiente compuesto en
el que R^{1} es un grupo alcanoílo;
ii) alquilar o acilar un compuesto de fórmula I,
en la que el grupo R^{1} es un grupo heterocíclico como se ha
definido en la reivindicación 1, que incluye el grupo R^{2} o
R^{4} que es hidrógeno, para dar lugar al correspondiente
compuesto de fórmula I en la que el grupo R^{2} o R^{4} es
distinto de hidrógeno;
iii) convertir un compuesto de fórmula I en la
que Y es un grupo alcoxi en el correspondiente compuesto de fórmula
I en la que Y es un grupo hidroxilo;
iv) convertir un compuesto de fórmula I en la que
R^{1} es CN en el correspondiente compuesto de fórmula I en la que
R^{1} es el grupo heterocíclico m definido en la reivindicación
1;
v) convertir un compuesto de fórmula I en la que
R^{1} es un grupo heterocíclico seleccionado a partir de los
grupos a, c, e, f, g, h, i, j, k, l, m, n y o definidos en la
reivindicación 1, D es CW y W es hidrógeno, en el correspondiente
compuesto de fórmula I en la que D es CW y W es halógeno o el grupo
CH_{2}NR^{6}R^{7};
o vi) convertir un compuesto de fórmula 1 en la
que R^{1} es CN en un compuesto de fórmula I en la que R^{1} es
CONH_{2}.
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