MXPA00000758A - Agonistas triciclicos de la vasopresina - Google Patents
Agonistas triciclicos de la vasopresinaInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevos compuestos seleccionados de aquellos de la fórmula general (I):o una sal farmacéuticamente aceptable,éster o promedicamento del mismo, en donde D, E y G significan N o CH, que sirven como agonistas de la vasopresina y sonútiles en el tratamiento de trastornos tales como diabetes insípida, enuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria, trastornos de sangrado o coagulación, o la inhabilidad para retener temporalmente la orina;y composiciones farmacéuticas y métodos para el mismo.
Description
AGONISTAS TRICÍCLICOS DE LA VASOPRESINA
Campo de la invención
La presente invención concierne a nuevos compuestos que tienen actividad agonista de la vasopresina, asi como a métodos de tratamiento y composiciones farmacéuticas que utilizan el mismo.
An-teceden-bes de la Invención
La vasopresina (hormona antidiurética, ADH), una hormona péptida de nueve aminoácidos y neurot ransmi sora , se sintetiza en el hipotálamo del cerebro y se transporta a través del tracto supraopticohipofiseal a la glándula pituitaria posterior donde se almacena. Durante la sensibilización de un incremento de la osmolalidad del plasma por los osmoreceptores del cerebro o una reducción del volumen de sangre o presión sanguínea por los baroreceptores y receptores de volumen, la vasopresina se libera en la circulación sanguínea y se activa los receptores de vasopresina Vla en los vasos sanguíneos para causar la vasoconstricción para elevar la presión
Ref: 032439 sanguínea y los receptores de vasopresina V2 de los nefrones del riñon para retener más agua, y perder grados de electrolitos, expandiendo el volumen de sangre (Cervoni P, y Chan P. S., Diuretic Agents (Agentes Diuréticos), En Kirk-Othmer: Encyclopedia of Chemical Technology, 4ta Edición, Wiley, Volumen 8, 398-432, 1993.) . La existencia de la vasopresina en la glándula pituitaria se conoce desde 1895 (Oliver, H y Schaefer, J. Physioil. (Londres) 18: 277-279. (1895) . La determinación de la estructura y la sintesis completa de la vasopresina se realizó por du Vigneaud y colaboradores en 1954 (du Vigneaud, V., Gish, D. T., y Katsoyannis, J . Am Chem . Soc . 76: 4751-4752, 1954) .
Los receptores de vasopresina Vla son mediados a través de la via fosfat idilonosi tol . La activación de los receptores de vasopresina Vla causa contracción del músculo liso de los vasos sanguíneos asi como elevación de la presión sanguínea. Las acciones de los receptores de vasopresina V2 son mediadas a través de la activación del sistema de adenilato ciclasa y la elevación de los niveles int racelulares de cAMP .
La activación de los receptores de vasopresina V2 por compuestos de vasopresina o parecidos a la vasopresina (péptidos o no péptidos) incrementa la permeabilidad al agua de los conductos conectores de la nefrona y permite la reabsorción de una gran cantidad de agua libre. El resultado final es la formación y la excreción de un concentrado de orina, con una reducción del volumen de orina y un incremento de la osmolalidad urinaria. 10 La vasopresina juega un papel vital en la conservación del agua por concentración de orina en el lugar de los conductos de conexión del riñon. Los conductos de conexión del riñon son
relativamente impermeables al agua sin la presencia de la vasopresina en los receptores y por lo tanto, el fluido hipotónico formado después de la filtración a través del glomerulo, pasando a los conductos enroscados próximos, los enroscados
de Henle, y los conductos enroscados distantes, pueden excretarse como orina diluida. Sin embargo, durante la deshidratación, la disminución del volumen o pérdida de sangre, la vasopresina se libera del cerebro y activa los receptores de la
vasopresina V2 en los conductos de conexión del
riñon interpretando los conductos muy impermeables al agua, y por lo tanto reabsorbiendo el agua y se excreta un concentrado de orina. En pacientes y animales con diabetes central o neurogénica 5 insípida, la sintesis de la vasopresina en el cerebro es deficiente y por lo tanto, esta no produce o produce muy poca vasopresina, pero sus receptores de vasopresina en el riñon son normales. Ya que estos no pueden concentrar la
orina, estos pueden producir tanto como 10 veces el volumen de la orina y sus contrapartes saludables y estos son muy sensibles a la acción de los agonistas de la vasopresina y vasopresina V2. La vasopresina y la desmopres ina , que es un
péptido análogo de la vasopresina natural, se han empezado a usar en pacientes con diabetes central insípida. Los agonistas de la vasopresina V2 también son útiles para el tratamiento de enuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria y
auxilio para proporcionar la habilidad del recipiente para temporalizar la aplazar la orina, cada vez que se desea.
La vasopresina, a través de la activación de 25 sus receptores V?a, ejercen efectos
vasoconstructi os para elevar la presión sanguínea. Un antagonista del receptor de vasopresina Vla puede contrarrestar este efecto. La vasopresina y los agonistas de la vasopresina liberan el factor VIII y el factor von Willebrand para que estos sean útiles para el tratamiento de trastornos sanguíneos, tales como hemofilia. La vasopresina y los agonistas tipo vasopresina también liberan el activador plasminógeno de tipo tejido (t-PA) en la circulación sanguínea para que estos sean útiles en disolver coágulos sanguíneos tal como en pacientes con infracción miocardial y otros trastornos t romboembót icos (Jackson, E. K., Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water, (Vasopresina y otros agentes que afectan la conservación renal de agua), en: Goodman' s and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9na edición, Eds., Hardman, Limbird, Molinof f , Ruddon y Gilman, McGraw-Hill, Nuevfa York, páginas 715-731, 1996, Lethagen, S., Ann . Hematol . , 69; 173-180 (1994), Cash, J. D. et al., Brit. J. Haematol, 27 ; 363-364, 1974., David, J-L., Regulatory Peptides, 45 ; 311-317, 1993, y Burggraaf, J., et al., Clin. Sci. 86; 497-503 (1994) .
Las siguientes referencias de la técnica anterior describen antagonistas de la vasopresina péptida: M. Manning et al., J . Med . Chem . , 35 , 382(1992); M. Manning et al., J. Med Chem. , 35, 3895(1992); H. Gavras y B. Lammek. Patente Estadounidense 5,070,187 (1991); M. Manning y W. H. Sawyer, Patente Estadounidense 5,055,448(1991); F.E. Ali, Patente Estadounidense 4,766,108(1988); R.R. Ruffolo et al., Drug News and Perspective, 4(4), 217, (Mayo 1991) . P.d. Williams et al., ha reportado unos potentes antagonistas de oxitocina hexapéptidos [ J. Med. Chem. , 35, 3905(1992)] que también exhiben una débil actividad de antagonista de vasopresina en el enlace a los receptores Vi y V2. Los antagonistas de la vasopresina péptida sufren de una carencia de actividad oral y muchos de estos péptidos no son antagonistas selectivos ya que estos exhiben actividad agonista parcial.
Los antagonistas de vasopresina no péptidos se han descrito recientemente. Albrigth et al., describe diazepinas triciclicas como antagonistas de vasopresina y oxitocina en US 5,516,774 (14 de Mayo de 1996); se describen derivados de tetrahidrobenzodiazepina como antagonistas de la vasopresina en JP 08081460-A (26 de Marzo de 1996); Ogawa et al., describe derivados benzohe terociclicos como antagonistas de la vasopresina y oxitocina, y como agonistas de la vasopresina en WO 9534540-A; Albright, et al., describe derivados de benzacepina triciclicos como antagonistas de la vasopresina en US 5,512,563 (30 de Abril de 1996); y Venkatesan, et al., describe derivados de benzacepina triciclicos como antagonistas de la vasopresina y oxitocina en US 5,521,173 (28 de Mayo de 1996) .
Como se mencionó anteriormente, la desmopresina (vasopresina 1 -desamino- 8 -D-arginina ) (Huguenin, Boissonnas, Helv. Chim. Acta, 49 , 695 (1996)) es un agonista de la vasopresina. El compuesto es un péptido sintético con una biodisponibilidad variable. Una ruta intranasal es pobremente tolerada y una formulación oral para enuresis nocturna requiere de 10-20 dosis más que por administración intranasal.
Los compuestos de esta invención son no peptidicos y tienen una buena biodisponibilidad oral. Estos son agonistas específicos de la vasopresina V2 , y no tienen efectos agonistas en Via para que estros no eleven la presión sanguínea. En contraste, los compuestos de la técnica anterior de Ogawa. H et al., WO 9534540-A son antagonistas de la vasopres ina/oxi tocina .
Descripción de la Invención.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos seleccionados de aquellos de la fórmula general (I) :
en donde
A, B, E, G significan, independientemente, CH o nitrógeno;
D significa, independientemente, C-W o nitrógeno;
R1 significa alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, un grupo seleccionado de CN, COOH, CONH2,
o una porción seleccionada del grupo
R2 , R3 y R5 significan, independientemente, hidrógeno alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R4 significa hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, o un substituyente acilo seleccionado del grupo que consiste de alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalcanoilo de 3 a 7 átomos de carbono, aroilo, o arilalcanoilo;
X y Y significan, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, per f luoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno (incluyendo cloro, bromo, fluoro, y
yodo), alcoxi de 1 a 6 carbonos, hidroxi, CF3, o perfluoroalquilo de 2 a 6 átomos de carbono;
W significa hidrógeno, halógeno
(preferiblemente cloro, bromo o yodo), alquilo, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o
R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono; o, tomados juntos con el átomo de nitrógeno de CH2NR6R7, R6 y R7 forman un anillo de seis miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales tales como, pero no limitándose a, aquellos del grupo:
R8 significa alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono
R significa independientemente hidrógeno, trimetilsililo o un alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono:
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o promedicamento del mismo.
E y G significan preferiblemente CH; D es preferiblemente N o C-W en donde W es hidrógeno, alquilo, CH2NR6R7 o un halógeno, más preferiblemente en donde W es hidrógeno, metilo, CH2NMe2 o bromo.
R2, R3 y R5 significan preferiblemente cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente hidrógeno o un alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente hidrógeno o metilo.
R significa preferiblemente hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono o un substituyente acilo, más preferiblemente, hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, metoximetilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo , n- propilcarbonilo , 2 -t ienilcarbonilo , 2-metilo, 5- fluorofenilcarbonilo, 2-met ilfenilcarboni lo , 2- cloro-4-fluorofenilcarbonilo, 2,4- difluorofenilcarbonilo o 2,4- 10 difluorobencilcarbonilo .
X y Y significan cada uno independientemente hidrógeno, perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de 15 carbono o hidroxi, más preferiblemente hidrógeno, trifluorometilo, cloro, bromo, fluoro, metoxi o hidroxi. Más preferiblemente al menos uno de X y Y significan hidrógeno.
R6 y R7 significan preferiblemente ambos metilo .
Los valores preferidos de R1 incluyen CN, CONH2, acetilo o uno de los siguientes: 25
,?~v- i ?' ^-> jS?-5*ß" ' una porción en donde R2, R3 y R5 significan cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente donde el alquilo es metilo ;
un porción en donde dos de R2, R3 y R5 significan hidrógeno y el tercero es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente donde el tercero es ciclopropilo o trifluorometilo ;
una porción b, c, d ó 1 en donde R es hidrógeno o un alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente donde el alquilo es metilo ;
una porción f en donde R2 es hidrógeno y/o R4 es hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono o un acilo substituido seleccionado del grupo que consiste de alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalcanoilo de 3 a 7 átomos de carbono, arolilo, o arilalcanoilo; más preferiblemente en donde R4 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, metoximetilo o acetilo, ciel opropil carbonilo, n-propilcarbonilo,
2 -tienil carboni lo, 2-metil 5- fluorofenilcarbonilo, 2- met ilfenilcarbonilo, 2-cloro-4 - fluorofenilcarbonilo, 2,4- di fluorofenilcarbonilo o 2,4- difluorobencilcarbonilo;
una porción k ó h en donde R es metilo;
una porción m en donde R es hidrógeno
Entre los compuestos más preferidos de esta invención son aquellos de la fórmula:
en donde
A y B significan, independientemente, CH o nitrógeno;
D es C-W o nitrógeno,
R1 es alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono o un grupo seleccionado de
fa '' ^l ált R2 , R3 y R5 significan, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
R4, X, Y, Q, R6, R7 y R8 son como se definieron anteriormente ;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Cuando se usa aqui el término alquilo es una porción o parte de una porción, por ejemplo, alcoxi incluye grupos alquilo de cadena recta y ramificada por ejemplo grupos metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y heptilo. Cuando se usa aqui el término cicloalquilo incluye grupos cíclicos saturados y no saturados, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo , cicioheptilo, ciclopropenilo , ciclobutonas , ciclopentenos , ciclohexenos y cicloheptenos Se prefiere los cicloalquilo saturados .
Para los compuestos definidos anteriormente y referidos aqui, salvo que se note lo contrario, incluyen grupos aroilo, por ejemplo, benzoilo, naftoilo que pueden substituirse independientemente con uno o más substituyente del grupo de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, o fenilo (que es por si mismo opcionalmente substituido) . Los grupos heteroarilo de aqui se refiere a un carbonilo (radical) directamente enlazado a un átomo de carbono de un anillo heterociclico de cinco miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno, azufre, por ejemplo 2-tienoilo. El anillo heterociclico de los grupos heteroarilo puede también incluir, pero no se limitan a, grupos en los cuales la porción heteroarilo es un grupo furano, pirrólo, 2H-
'SÉ^.S?, - ^ M pirrólo, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, tiofeno, pirazolino, imidazolidino o pirazolidino . Los grupos heteroarilo en esto pueden substituirse independientemente con uno o más substituyentes del grupo de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono .
Los grupos arilacanoilo se refieren en esto a un grupo carbonilo o un radical directamente enlazado a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que se substituye t erminalment e por un grupo arilo, por ejemplo, ácido fenilacético. El grupo arilo puede substituirse independientemente con uno o más substituyentes del grupo de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, o fenilo o fenilo substituido en donde los susbt i tuyentes se seleccionados de halógeno, ciano, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, CF3.
Los halógenos referidos en esto pueden seleccionarse de fluoro, cloro, bromo, o yodo, salvo que se especifique otra cosa.
Se entenderá por aquellos practicantes en la técnica que la definición de los compuestos de fórmula (I), donde R1, R2, R3, R4 , R5, R6, X, ó Y contienen carbones asimétricos, abarcando todos los estereoisómeros posibles y mezclas de los mismos que poseen la actividad discutida a continuación. En particular, esto abarca cualesquiera de los isómeros y diastereómeros ópticos; asi como los estereoisómeros enent ioméricamente puros R y S, racémicos y resueltos; asi como otras mezclas de estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen la actividad indicada. Los isómeros ópticos pueden obtenerse en forma pura por técnicas de separación estándar. Se entenderá también que la definición de R1, R2 , R3,
R4, R5, R6, R7, X, ó Y de los compuestos de fórmula
(I), abarcan todos los regioisómeros posibles, y mezclas de los mismos que poseen la actividad discutida a continuación. Tales regioisómeros pueden obtenerse puros por métodos de separación estándar conocidos por aquellos hábiles en la técnica .
También entre los grupos preferidos de compuestos de esta invención están aquellos en los subgrupos :
compuestos que tienen la fórmula general
en donde, A, B, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8,
R9, X, y Y son como se definió anteriormente
b) compuestos que tienen la fórmula general
en donde A, B, R1, R2 , R3, R4, R5, R9, X y Y, son como se definió anteriormente; y
compuestos que tienen la fórmula general
en donde A, B, RJ R' R' R' R' R' X, y ? son como se definió anteriormente Se entenderá que los subgrupos a)-c), anteriores, además incluyen subgrupos en donde:
A y B significan, independientemente, CH o nitrógeno;
R1 significa alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono o un grupo seleccionado de
R2, R3 y R5 significan, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y
..,: .^..^^^^^m ^d^f R' X, W, R< R7 y R8 son como se definió anteriormente
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Entre los compuestos particularmente preferidos del grupo a), anterior, son aquellos en los cuales W significa H, A y B cada uno CH, y R1 es el grupo de alcanoilo de 2 a 7 átomos de
carbono o un grupo seleccionado de las porciones (a) , (b) , (e) , (f ) , (g) , (h) , (i) ó (k) , enlistados anteriormente.
Las sales farmacéuticamente aceptables 15 incluyen aquellas derivadas de tales ácidos orgánicos e inorgánicos tales como: cítrico, acético, tartárico, succinico, maléico, malónico, clorhídrico, bromhidrico, posfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, y ácidos aceptables 20 similarmente conocidos.
También de conformidad con la presente invención se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades, condiciones o
trastornos en los cuales se desea la actividad
gfe agonista de la vasopresina, el método comprende administrar a un humano u otro mamífero que necesite del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de esta invención. Los métodos presentes de tratamiento incluyen aquellos para enfermedades, condiciones o trastornos que hacen deseable la liberación del factor VIII y el factor von Willebrand en el sistema circulatorio, liberando el activador
plasminógeno tipo tejido (t-PA) en la circulación sanguínea, o afectando la conservación renal del agua y la concentración urinaria. Tales métodos de tratamiento incluyen, pero no se limitan a, tratamientos para diabetes insípida, enuresis
nocturna, nocturia, incontinencia urinaria, o trastornos de sangrado y coagulación en humano u otros mamíferos.
Los métodos de aqui incluyen la facilitación 20 en humanos u otros mamíferos de detener temporalmente la orina, que puede también describirse como el control o tratamiento de la inhabilidad de detener temporalmente la orina, cuando se desea. Se entenderá que este método es 25 para incluirse en tratamiento que facilita la
3*»' jfíj?--ai •-? ^¡j!£^'ti?íjÉS£ÍL¿£a.
retención temporal de la orina que se separa de este y no se incluye en el tratamiento de las condiciones conocidos como enuresis nocturna.
La presente invención en consecuencia proporciona una composición farmacéutica útil para el tratamiento de las enfermedades, condiciones o trastornos antes mencionados, la composición farmacéutica comprende uno o más compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos, de esta invención en combinación o asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones son preferiblemente adaptadas para la administración oral. Sin embargo, estas pueden adaptarse para otros modos de administración, por ejemplo, administración parenteral para un paciente que sufre de falla del corazón .
Con objeto de obtener consistencia de administración, se prefiere que la composición de la invención esté en forma de una dosis unitaria.
Las formas de dosis unitarias apropiadas incluyen tabletas, cápsulas y polvos en saquitos o frascos pequeños. Tales formas de dosis unitarias pueden contener desde 0.1 hasta 1000 mg de un compuesto de la invención y preferiblemente desde 2 hasta 50 mg . Formas de dosis unitarias preferidas todavía adicionalmente, contienen desde 5 hasta 25 mg de un compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse oralmente en un rango de dosis desde alrededor de 0.01 hasta 100 mg mg/kg o preferiblemente en un rango de dosis de 0.1 hasta 1 mg/kg. tales composiciones pueden administrarse desde 1 hasta 6 veces al dia, más usualmente desde 1 hasta 4 veces al dia.
Las composiciones de la invención pueden formularse con portadores convencionales o excipientes tales como rellenos, agentes desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, agentes saborizantes y similares. Estas se formulan de manera convencional, por ejemplo, de manera similar a la que se usa por agentes antihipertensivos conocidos, diuréticos y agentes bloqueadores ß.
También de conformidad con la presente invención se proporcionan procesos para la producción de los compuestos de la presente invención .
Proceso de la Invención.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de conformidad con uno de los procedimientos generales resumidos a continuación.
Como se muestra en el Esquema I, una benzodiazepina triciclica de fórmula (1) se trata con un haluro acetilaroilo (heteroarilo) apropiadamente substituido, preferiblemente un cloruro de aroilo (heteroaroilo) de fórmula (2) en presencia de una base tal como piridina o una trialquilamina tal como trietilamina, en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas desde -40°C hasta 50°C para proporcionar el derivado acilatado de fórmula (3) . El tratamiento de (3) con un acetal dialquilo dialquilamina de fórmula (4) en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano a temperaturas en el rango desde 0°C hasta temperatura de reflujo de los solventes, proporciona la enona de fórmula (5) de conformidad con el procedimiento de Lin et al . , J . Het . Chem . , 14, 345 (1977) . El tratamiento de (5) con hidroxilamina o una hidrazina substituida de fórmula (6) en ácido acético a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo de los solventes, proporciona los compuestos objetivo de fórmula (I) en donde A, B, D, E, G, X, Y, R2 y R4 son como se definió anteriormente, y R1 es una porción he t erociclica seleccionada del grupo (f), (g), o (j) de los heterociclos definidos anteriormente.
(f) (8) <j
Los cloruros de acetilaroilo (heteroarilo) substituidos preferidos de fórmula (2) del Esquema I son convenientemente preparados por el tratamiento de los correspondientes ácidos carboxilicos con cloruro de tionilo a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo del solvente, o con cloruro de oxalilo en un solvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida a temperaturas en el rango desde 0°C hasta 40°C.
Los dialquilace tales de dialquilamida preferidos están ya sea comercialmente
disponibles, o son conocidos en la literatura, o pueden convenientemente prepararse de conformidad con procedimientos análogos a aquellos descritos en la literatura. Kantlehner. W. Chem. Ber. 105, 1340 (1972) . 15 Las benzoadia zepinas triciclicas preferidas de fórmula (1) son la 10 , 11 -dihidro-5H-pirrolo [ 2 , 1 - c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (Albright et al., Patente Estadounidense No. 5,536,718, publicada el 16 de
Julio de 1996), la 10 , 11 -dihidro-5-H-pi ra zol [ 5 , 1- c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina , Cecchi, L. Et al., J . Het Chem. , 20, 871 (1983), y la 10 , 11 -dihidro-5H- tetrazol [ 5 , 1-c ] [ 1 , 4 ] benzodiazepina , Klaubert, D.H., J- Het . Chem. , 22, 333 (1985) . 25
E SQUEMA I (3)
Un proceso alternativo para la preparación de los intermediarios de fórmula (3) se ilustra en el siguiente Esquema II.
ESQUEMA I I
J=porcrdn atrtarrte (7) J= COOH (9) (8)
De esta manera, se trata una benzodiazepina triciclica de fórmula (1) con un haluro de bromo aroilo (heteroaroilo) apropiadamente substituido, preferiblemente un cloruro de aroilo (heteroaroilo) de fórmula (8) en presencia de una base orgánica tal como piridina o una trialquilamina tal como trietilamina en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas desde -40°C hasta 50°C para proporcionar el intermediario
? '¿±^.:.aÍ?--*mÍí?nfaZii?íÁ acilatado de fórmula (9) . El intermediario (9) es subsecuentemente acoplado con un acetileno terminal mono-substituido tal como trimet ilsililo o un alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de 5 carbono, en presencia de piridina y un catalizador tal como cloruro de bis ( tri fenil fos fina ) paladio (II) y yoduro de cobre (I) en una base orgánica tal como trietilamina como el solvente, en un tubo sellado a presión a temperaturas en el rango desde
temperatura ambiente hasta 100°C esencialmente de conformidad con el procedimiento de Martínez et al., J. Med. Chem., 35, 620 (1992) . El intermediario acetileno resultante de fórmula (10) se hidrata entonces por tratamiento con 1% de
ácido sulfúrico en un solvente orgánico aprótico tal como tetrahidrofurano saturado con sulfato de mercurio (II) a temperatura ambiente esencialmente de conformidad con el procedimiento de Reed et al., J. Org . Chem. , 52, 3491 (1987) para
proporcionar el compuesto acilo deseado de fórmula (3) en donde A, B, D, E, G, X, y Y, son como se definió anteriormente y R9 significa hidrógeno o un alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono. Alternativamente, el compuesto 9 en donde
R9 es trimet ilsililo se trató con fluoruro de
j> tetrabutilamonio en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano para proporcionar el compuesto (10) donde R9 significa hidrógeno.
Los agentes acilantes preferidos de fórmula (8) del Esquema II son preparados convencionalmente por el tratamiento de un ácido carboxilico arilo (heteroarilo) apropiadamente substituido de fórmula (7) con un cloruro de tionilo a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo del solvente, o con cloruro de oxalilo en un solvente orgánico aproitico tal como diclorometano o tetrahidrofurano en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida a temperaturas en el rango desde 0°C hasta 40°C.
Los intermediarios de acetileno protegidos del Esquema II están ya sea comercialmente disponible, o se conocen en la técnica, o pueden prepararse rápidamente por procedimientos análogos a aquellos descritos en la técnica.
Como se muestra en el Esquema III, los compuestos de intermediario acetilo (3) del
afcá Esquema I pueden prepararse también por el acoplamiento de Stille de un compuesto bromo arilo
(heteroarilo) de fórmula (9) del Esquema II con un
(a-e toxivinil ) trialquiles taño , preferiblemente un
(a-etoxivinil ) t ributiles taño , en presencia de una cantidad catalítica de cloruro de bis ( trifenilfosfina) paladio(II) en un solvente orgánico aprótico tal como tolueno a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo del solvente, esencialmente de conformidad con el procedimiento de Kosugí et al. , Bull. Chem. Soc. Jpn. , 60, 767 (1987) .
ESQUEMA III
(3) La preparación del compuesto de acetilo (3) puede también realizarse por medio de una arilación de paladio catalizado de un éter de alquilo vinilo tal como butiléter de vinilo, con el haluro de arilo intermediario de fórmula (9) de conformidad con el procedimiento de Cabri et al . , Tetrahedron Lett., 32, 1753 (1991) .
Los intermediarios a-alcoxivinil ) trialquiles taño del Esquema III están ya sea comercialmente disponibles, o son conocidos en la técnica, o pueden prepararse rápidamente por procedimientos análogos a aquellos descritos en la técnica .
En el caso donde R en el Esquema I significa hidrógeno, el nitrógeno heterociclico puede alquilarse o acilarse de conformidad con las reacciones resumidas en el Esquema IV.
E SQUEMA IV
De esta manera, el compuesto pirazolo de fórmula (I, R4 significa H) se alquila por tratamiento con una base fuerte tal como hidruro de potasio o sodio y un agente alquilante tal como un haluro de alquilo, preferiblemente un cloruro de alquilo (bromo o yodo) en un solvente orgánico aprótico tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano a temperaturas en el rango desde 0°C hasta 80°C para proporcionar el compuesto (I. Rl = (f) ó (g)) en donde A, B, D, E, G, X, Y y R2 son como se definió anteriormente, y R4 es una porción alquilo o acilo. Alternativamente, el compuesto (I) se acila por tratamiento con un haluro de ácido carboxilico, preferiblemente un cloro, o un anhídrido de ácido carboxilico en presencia de una base amina tal como piridina o una trialquilamina, preferiblemente trietilamina, en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano sin la adición de solvente cuando se usa piridina como la base, a temperaturas en el rango desde -40°C hasta temperatura ambiente para proporcionar el compuesto (I) en donde A, B, D, E, G, X, Y y R2 son como se definió anteriormente, y R4 es una porción alquilo o acilo. La alquilación o acilación de un compuesto de fórmula (I, R4 significa H) primero a una mezcla de regioisómeros en donde R2 es hidrógeno y R1 es una porción he terociclica seleccionada ya sea del grupo (f) ó (g) de heterociclos definidos anteriormente e ilustrados a continuación, respectivamente.
(0 (e)
Los compuestos de la fórmula general (I) del Esquema I en donde A y B son carbono, R2 significa H, y R1 es una porción he terociclica seleccionada del grupo (9) de los heterociclos definidos anteriormente, pueden prepararse de conformidad con el procedimiento general resumido en el Esquema V.
ESQUEMA V
(
(14) J= COOCH3 (15) J=COOCH3 (mayor) ', (tmBrisr
(16) J=COOH ^lV J=^orcl6n acTlante
(I) De esta manera, un e?ter de ácido carboxilico haloarilo (heteroarilo) apropiadamente substituido, preferiblemente un metiléster de bromo (o yodo) de fórmula (11) se acopla con una propina de dialquilamino, preferiblemente propina 1 -dimet ilamino , en presencia de un catalizador tal como cloruro de bi s ( tri fenil fos fina ) paladio(II) y yoduro de cobre (I) en una base orgánica tal como trietilamina como el solvente y a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta 80°C, esencialmente de conformidad a los procedimiento de Alami et al., Tetrahedron Lett., 34 , 6403 (1993), y Sanogashira et al., Tetrahedron Lett., 4467 (1975) para proporcionar el intermediario de acetileno substituido de fórmula general (12) . El intermediario (12) se convierte subsecuentemente en si N-óxido por tratamiento con un agente oxidizante usando cualquier número de procedimientos oxidativos estándar (Albini, A., Synthesi s , 263 (1993) o con reactivos de dioxirano (Murray, R. W., Chem. Rev . , 1187 (1989), en un solvente aprótico tal como diclorometano a temperaturas debajo de la temperatura ambiente. Los intermediarios N-óxido no se aislan pero se re-ordenan in s i t u para una enona de fórmula general (13) por trata? 6nto con, preferiblemente caliente, un solvente hidroxilico, incluyendo cualquier solvente o combinación de solventes compuestos de o conteniendo agua, cualquier alcohol alquilo de cadena recta Ci-Cß o ramificada, etilen glicol, polietilen glicol, 1,2-propilen diol, polipropilen glicol, glicerol, 2-me t oxietanol , 2 -et oxietanol , 2 , 2 , 2 -tri fluoroetano , alcohol de bencilo, fenol o cualquier solvente equivalente que contenga uno o más subs ti tuyent e ( s ) de hidroxilo (-OH) que se conocen por aquellos hábiles en la técnica.
Los sistemas de solvente contienen uno o más co-sol vent es , junto con uno o más solventes pueden usarse para este proceso de reinstalación del N-óxido a la enaminona deseada. Los co-solventes referidos aqui pueden definirse como un diluyente de (los) solvente(s) principal ( es ) y puede seleccionarse de: hidrocarburos tales como pentano, hexano o heptano; hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; éteres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxi etano, hidrocarburos clorados tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano , o tetracloroetano; u otros ^ entes comunes tales como acetato de etilo, N , N-dimetilformamida , N,N- dimetilacetamida, acetonitrilo, dimetiisulfóxido, acetona, o similares.
La conversión de la amina de N-óxido en un enaminona puede realizarse introduciendo la amina de N-óxido en un solvente hidroxilico apropiado, preferiblemente con agitación, a o entre alrededor
de temperatura del lugar o ambiente y alrededor de temperatura de reflujo del solvente. De otra forma, la introducción de la amina N-oxido al solvente hidroxilico, preferiblemente con agitación, puede realizarse en presencia de un
catalizador aceptable, tal como catalizador de paladio(II) o un catalizador de cobre(I), a o entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
Este procedimiento proporciona una nueva sintesis de compuestos de enaminona a partir de aminas propargilicas o sus N-óxidos en solventes hidroxilicos , que influencian la última salida de la reacción. Este nuevo método de sintesis de
enaminona proporciona una alternativa conveniente
para los métodos existentes y prolongar adicionalmente el rango de materiales de partida que pueden convertirse en productos de enaminona.
No obstante que el mecanismo preciso por el cual el N-óxido de amino propargilico se convierte en un producto de enaminona no se ha determinado rigurosamente, es probable que se parezca a dos procedimientos conocidos; el [ 2 , 3 ] -sig at rópico térmico reinstalado de N-óxidos de amina propargilica (Craig, et al., Tetrahedron Lett., 4025, 1979; Hallstrom, et al., Tetrahedron Lett . , 667, 1980; Khuthier, A-H, et al., J. Chem. Soc. Chem . Commun . , 9, 1979) y la conversión de ciertos isoxazolas en enaminonas (Liguori, et al., Tetrahedron, 44, 1255, 1988).
El tratamiento de (13) con una hidrazina substituida (6) en ácido acético a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo primero a una mezcla de compuesto regioisoméricos de las fórmulas generales (14) y (15) en un rango variable. El isómero mayor de la fórmula (14) se separa por medio de cromatografía y/o recristalización y
¿?&am?OL^A subsecuentemente se ¡ü &xó*L t z a con el ácido carboxilico deseado de fórmula (16) .
El intermediario (16) se convierte entonces en especies aciladas, preferiblemente en cloruro de ácido (bromuro o yoduro) o en un anhídrido mezclado de fórmula (17) por procedimientos análogos a aquellos descritos anteriormente. El agente acilante (17) se usa entonces para acilar una benzodiazepina triciclica de fórmula (1) por cualesquiera de los procedimientos descritos anteriormente para proporcionar el compuesto deseado de fórmula (I), en donde A, B significan CH y D, E, G, X, Y, y R4 son como se definió anteriormente, R2 es hidrógeno y R1 es una porción heterociclica del grupo (g) de heterociclos ilustrados a continuación.
(8)
Del mismo modo, el tratamiento de (13) con una hidrazina no substituida (6, R4 significa H) en ácido acético a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente ha^. a temperatura de reflujo del solvente, proporciona el éster pirazol intermediario de fórmula (18) . En este caso, el nitrógeno heterociclico puede alquilarse como se muestra en el esquema VI para proporcionar compuestos de fórmula (I) en donde R2 es hidrógeno, y R1 es una porción heterociclica selecciona del grupo (f) de heterociclos definida anteriormente .
ESQUEMA VI
(18, R ?2¿_= H) J= COOCH3 (13) J= COOCH3
(15) J= COOCH3 (14) J= COOCH3 (mayor)' (menor T
..^á^s ^^^ ^éí^ms??
De esta manera, el éster intermediario de fórmula (18) se alquila por tratamiento con una base fuerte tal como hidruro de sodio o potasio y un agente alquilante tal como un haluro alquilo, preferiblemente un cloruro alquilo (bromo o yodo) , en un solvente aprótico apropiado tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano a temperaturas en el rango desde 0°C hasta 80°C para producir una mezcla de regioisómeros de las fórmulas (14) y (15) en un rango variable. El regioisómero mayor de fórmula (15) se separa por cromatografía y/o cristalización y subsecuentemente se hidroliza al ácido carboxilico deseado '& formula (19), que se convierte entonces en un agente acilante, preferiblemente un cloruro de acilo o un anhídrido mezclado por procedimientos análogos a aquellas descritos aqui anteriormente. La especie acilante de fórmula (20) se usa entonces para acilar una benzodiazepina triciclica de fórmula (1) para producir el compuesto deseado de fórmulas (I) , en donde A, B, D, E, G, X, Y, y R4 son como se definió anteriormente, R2 es hidrógeno, y R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo (f) de heterociclicos definido anteriormente.
(0
Los compuestos de la fórmula general (I) en donde R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo (h) de heterociclicos R1 definida anteriormente, pueden prepararse como se resume en el Esquema VI I .
ESQUEMA VI I
(23) J= porción act+ante
Un malondialaldehido apropiadamente substituido de fórmula (21) se trata primero con hidrazina en ácido acético a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo del solvente, y el pirazol intermediario se oxida entonces con permanganato de potasio en una solución acuosa básica a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, para proporcionar un ácido carboxilico intermediario de fórmula (22) . El ácido (22) se convierte en un agente acilante, preferiblemente un cloruro de ácido (bromuro o yoduro) o un anhídrido mezclado por procedimientos análogos a aquellos descritos anteriormente aqui. El agente acilante de fórmula (23) se reacciona finalmente
con una benzodiazepina triciclica de fórmula (1) para proporcionar compuestos de la fórmula general (I) en donde A, B, D, E, G, X, Y, y R4 son como se definió anteriormente, y R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo (h) de
heterociclicos definida anteriormente.
(h) 20 En el caso donde R en el Esquema VII es hidrógeno, el nitrógeno heterociclico puede alquilarse o adiarse de conformidad con los procedimientos resumidos anteriormente aqui. 25
Los malondialdehid s' preferidos de fórmula
(21) y las hidrazinas del Esquema VII están comercialmente disponibles, o se conocen en la técnica, o pueden prepararse rápidamente por procedimientos análogos a aquellos en la literatura para compuestos conocidos, tales como aquellos de Knorr et al., J . Org . Chem . , 49 , 1288 (1984) y Coppola et al., J. Het . Chem. , 11, 51 (1974) .
Una preparación alternativa de los ácidos carboxilicos intermediarios de fórmula (22) del Esquema VII en donde Y es como se definió anteriormente y R4 es otro diferente a hidrógeno, se resume en el Esquema VIII.
ESQUEMA VIII
H,
(Ph,P)4PdíO). Cu(I)0 DMF
(26) J=COOCH3 (22) J=COOH
El reactivo de organoestaño de fórmula (25) se reacciona en una reacción de acoplamiento Stille con un haluro de arilo (heteroarilo) apropiadamente substituido, preferiblemente un bromuro o yoduro de fórmula (28) en presencia de un catalizador tal como tet raquis ( trifenil fos fina ) -paladio (O) y yoduro de cobre (I) en un solvente aprótico orgánico tal como dimetilformamida a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta 150°C, esencialmente de conformidad con procedimientos análogos a aquellos descritos en Fariña et al., J . Orq . Chem. , 59, 5905 (1994) . La hidrólisis básica del éster resultante de fórmula (26) con hidróxido de sodio o litio en alcohol acuoso o
¡.-iai tetrahidrofurano a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo del solvente proporciona los ácidos carboxilicos deseados de fórmula (22) .
Nuevamente, los reactivos de organoestaño de fórmula (25) en donde los grupos R son preferiblemente grupos alquilo, se preparan convenientemente por metalización de N-alquilpirazol de 4-bromo de fórmula (24) con un haluro de trialquiles taño , preferiblemente un cloruro de t ribut iles taño (o bromuro) en presencia de un agente metalizante tal como un alquillitio tal como n-butil litio, sec-butil litio, o tert-butillitio en un solvente orgánico aprótico tal como dietiléter a temperaturas en el rango desde -40°C hasta temperatura ambiente de conformidad con procedimientos análogos a aquellos encontrados en Martina et al.m Synthesis, 8, 613 (1991) .
Los pirazoles 4-bromo de N-alquilo substituidos preferidos de fórmula (24) se preparan convenientemente a partir de pirazol 4-bromo por alquilación con un haluro de alquilo, preferiblemente un cloruro de alquilo (bromuro o yoduro) en presencia de una base fuerte tal como hidruro de litio, sodio o potasio en un solvente orgánico aprótico tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano a temperaturas en el rango desde 0°C hasta 80°C. Alternativamente, la alquilación de 4 -bromopirazol puede llevarse a cabo con un agente alquilante mencionado anteriormente, y una base alcalina fuerte tal como hidróxido de litio, sodio o potasio en presencia de un catalizador de
transferencia de fase (Jones, R.A. Aldrichimica ACTA. 9(3), 35, 1976) tal como cloruro de bencildimet ilte t radecilamonio, o cloruro de bencil trimeti1amonio .
Los yoduros de arilo (heteroarilo) preferidos de fórmula (28) se preparan convenientemente por diazotización de las correspondientes anilinas substituidas de fórmula (27) seguido por la reacción de la correspondiente sal de diazonio con
yoduro de yodo y potasio en un medio ácido acuoso esencialmente de conformidad con el procedimiento de Street et al., J. Med. Chem. , 36, 1529 (1993) y de Coffen et al,m J. Org. Chem. , 49, 296 (1984) .
aiai Una preparación alternativa de los compuestos de fórmula general (I) se resume en el Esquema IX.
ESQUEMA IX
(30)
Una benzodiazepina triciclica de fórmula (1) se trata con un haluro de haloaroilo (heteroaroilo) substituido apropiadamente, preferiblemente un aroilo de flúor o un cloruro de heteroarilo de flúor (o cloro) de fórmula (29), en presencia de un base tal como trietilamina o diisopropi letilamina en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas desde -40°C hasta temperatura de reflujo del solvente para proporcionar el derivado acilado (30) .
Alternativamente, las especies acilantes pueden ser una mezcla anhídrida del ácido carboxilico descrito anteriormente, tal como la que se prepara por la reacción de cloruro de
2 , 4 , 6- 1 riclorobenzoilo en un solvente tal como diclorome tat o de conformidad con el procedimiento de Inanaga et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 52 , 1989 (1979) . El tratamiento de dicha mezcla anhídrida de fórmula general (29) con la benzodiazepina
triciclica de fórmula (1) en un solvente tal como diclorometano y en presencia de una base orgánica tal como 4 -dime t ilaminopiridina a temperaturas en el rango desde 0°C hasta la temperatura de reflujo del solvente, proporcionando el derivado acilado
intermediario (30) del Esquema IX.
Un compuesto de fórmula (3) se trata entonces con la sal de potasio, sodio o litio de un heterociclo substituido apropiadamente de fórmula
(31) en un solvente orgánico aprótico polar tal
'¿¿sSm& é?SÍASLi s a-'aa*»3tor^£i-como dimet ilfor«hida o tetrahidrofurano a temperaturas en el -tí go desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo del solvente para proporcionar el compuesto de fórmula general (I), en donde A, B, D, E, G, X, Y, R2, R3, y R5 son como se definió anteriormente, y Rl es una porción heterociclica seleccionada del grupo que consiste de (a), (b), (c), (d), (1), (n) ó (o) definido anteriormente .
(d) (I) (n) (o)
La condensación del intermediario de fórmula (30) con la sal de intermediario de fórmula (31) primero a un rango variable de regioisómeros de fórmula general (I) que se separan por medio de cromatografía y/o recristalización.
?^.,* ~?*a*am¡ij*ift Los cloruros de aroilo flúor y heteroarilo flúor (o cloro) de fórmula (29) están ya sea comercialmente disponibles, o son conocidos en la técnica, o pueden prepararse rápidamente por procedimientos análogos a aquellos descritos en la literatura para los compuestos conocidos.
Las sales de litio, sodio o potasio de los heterociclos de fórmula (31) se preparan por
tratamiento de dicho heterociclo con una base fuerte tal como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio o un alcoxi de metal a temperaturas en el rango desde -40°C hasta temperatura ambiente en un solvente orgánico
aprótico tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula general (I) descrita en el Esquema IX puede
prepararse de conformidad con el proceso resumido en el Esquema X.
?á*mM tl»& -TnTrlllHiÉtÉ ESQUEMA X
de ros (32) J= COOH
or iOH, aq.THF (35) J=COOH (34) J=COOCH3
0 De esta manera, un ácido carboxilico fluoroarilo o fluoro (o cloro ) he teroar ilo substituido apropiadamente de fórmula (32) se esterifica usando métodos conocidos en la técnica tales como el tratamiento con cloruro de oxalilo 5 (o cloruro de tionilo) en un solvente de alcohol
lttia »M>**>*-'-» ^MfetaMjaa-Affl&aMatef- i tal como metanol, en pre?>j*ncia de una cantidad catalítica de dime til fo»||pmida ; o por condensación con metanol en presencia de un ácido catalítico tal como ácido para-toluensul fónico a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo.
El éster resultante de fórmula (33) se reacciona con la sal de litio, sodio o potasio de un heterociclo apropiadamente substituido de fórmula (31) en un solvente orgánico aprótico polar como dimetilformamida a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta 150°C, para proporcionar un éster intermediario de fórmula (34) . La condensación de (33) con (31) primero a un rango variable de regioisómeros de fórmula (34) que se separan por medio de cromatografía y/o cristalización .
La subsecuente hidrólisis del éster intermediario de fórmula (34) con una base acuosa tal como litio, hidróxido de litio o sodio en metanol o tetrahidrofurano proporciona el ácido carboxilico de fórmula (35) .
El ácido carboxilico intermediario (35) se convierte entonces én un agente acilante preferiblemente un cloruro de ácido o una mezcla anhídrida de fórmula general (36) usando cualesquiera de los procedimientos descritos aqui anteriormente .
La subsecuente reacción de la benzodiazepina triciclica de fórmula (1) con el agente acilante intermediario de fórmula (36) de conformidad con cualesquiera de los procedimientos descritos aqui anteriormente proporciona los compuestos deseados de fórmula (I) del Esquema IX.
Alternativamente, los ácidos carboxilicos substituidos de fórmula (35) descritos en el esquema X pueden prepararse de conformidad con los procesos resumidos en el Esquema XI.
ESQUEMA XI
(37, Y ? CFj) (38) (35)
De esta manera, un írilo de fluoruro o nitrilo de fluoruro ( cloruro ) heteroarilo de fórmula (37) se reacciona con la sal de litio, sodio o potasio de un heterociclico substituido de fórmula (31) en un solvente aprótico apolar tal como dimetilformamida a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta 150°C, para producir un intermediario de fórmula general (38) . La reacción de (37) con (31) primero a un rango variable de regioisómeros de fórmula (38) que se separan por medio de cromatografía y/o cristalización. La hidrólisis de los nitrilos intermediarios de fórmula (38. Y ? CF3) es preferencialmente llevada a cabo con un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta 60°C.
Alternativamente, la hidrólisis del nitrilo (38) puede llevarse a cabo por calentamiento en etanol en presencia de una base alcalina fuerte tal como hidróxido de sodio con o sin un catalizador de transferencia de fase (Jones, R.A. Aldrichimica Acta, 9(3), 35, 1976,) tal como cloruro de bencildime t il tet radecil amonio.
Los ácidos carboxilicos resultante de fórmula (35) se convierten entonces en los compuestos deseados de fórmula (I) del Esquema IX por procedimientos análogos a aquellos descritos aqui anteriormente .
Alternativamente, los ácidos carboxilicos substituidos de fórmula (35) del Esquema X pueden prepararse de conformidad con el proceso resumido en el Esquema XII por tratamiento secuencial de un nitrilo de fórmula (38) en donde A y B significan CH y donde R1 no es alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo, (b) ó (d), con peróxido de hidrógeno básico en dimetiisulfóxido esencialmente de conformidad con el procedimiento de Katritzky et al., Synthesis, 949 (1989), seguida por la hidrólisis de la amida resultante de fórmula (38) preferiblemente por tratamiento con ácido sulfúrico diluido y nitrato de sodio de conformidad con el procedimiento de Hanes et al., Tetrahedron, 51, 7403 (1995) .
ESQUEMA XII
(38) (39) (35)
Donde R1 no es (b) ó (d)
Un proceso preferido para la preparación de los ácidos carboxilicos substituidos intermediarios de fórmula (35) del Esquema X en donde R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo (a) de heterociclicos R1 definidos anteriormente, se resume en el Esquema XIII.
ESQUEMA XIII
(40) J= COOCH3 (41) J=COOCH3
ß^S^^tíí (36)
La diazotización de una anilina substituida apropiadamente de fórmula (40) seguida por la reducción de la sal de diazonio resultante (41) con cloruro de estaño (II) en ácido clorhídrico concentrado de conformidad con el procedimiento de Street et al., J. Med. Chem. , 1529 (1993) proporciona la sal de clorhidrato de hidrazina intermediaria de fórmula (42) . La subsecuente condensación de (42) con un aldehido derivado de fórmula (47) , en donde R2 es como se definió anteriormente, R3 y R5 significan H, y P es dialquilacetal tal como acetal ace t ilacetaldehido de dimetilo, o una cetona de fórmula (47), en donde R2, R3 y R5 son como se definió anteriormente, y P = 0 ó (0-alquilo)2 en un solvente al como metal acuoso a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta 100°C, proporciona, después de la cristalización, el éster intermediario deseado de fórmula (34, R1 es
(a) y R5 es H) , que se convierte entonces al compuesto de fórmula (I) como se resume en el Esquema X anterior.
•
Cuando Y significa OCH3 los compuestos de la fórmula general (I) del Esquema I pueden convenientemente desmetilarse como se resume en el
Esquema XIV
iÉÉÉ¡gjg ESQUEMA XIV
(I) Y= OCH, (I) Y= OH
De esta manera, el compuesto de reacción (I) en donde Y es 0CH3 con tribromuro de boro en un solvente orgánico, tal como diclorometano, proporciona el correspondiente fenol de fórmula
(I) en donde Y es OH, y A, B, D, E, G, X, R2 y R3 son como se definió anteriormente y R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo (a) de heterociclicos definida anteriormente e ilustrada a continuación.
^ ^g?^??¡ g m g?^g Los compuestos en los cuales R1 contiene tres heteroátomos se preparan de conformidad al Esquema XV.
E SQUEMA XV
2) H2SO4 (44)
De esta manera, una benzodiazepina triciclica de fórmula (1) se trata con un haluro de aroilo (heteroaroilo) ciano apropiadamente substituido, preferiblemente un cloruro de aroilo
(heteroaroilo) de fórmula (43) en presencia de una
^.^fa^^^fc base en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas en el rango desde -40°C hasta 80°C para producir un nitrilo intermediario de fórmula (46, Esquema XVI) que nuevamente, se hidroliza para un intermediario amida de fórmula general (44) con un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico a temperatura ambiente hasta 50°C. El tratamiento de la amida (44) con una amida dialquilo de acetal dialquilo de fórmula (4) en un solvente orgánico aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas en el rango desde 0°C hasta 80°C produciendo el intermediario de fórmula (45) . El tratamiento de (45) con hidroxilamina o una hidrazina de fórmula (6) en ácido acético a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo produce los compuestos objetivo deseados de fórmula (I) en donde A, B, D, E, G, X, Y, R2 y R4 son como se definió anteriormente, y R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo (e), (i) y (k) de heterociclicos definidos anteriormente.
Otro proceso preferido para la preparación de la amida intermediaria de fórmula (44), ver Esquema XV, en donde A y B significan CH y D no es CH, se resumen en el esquema XVI y consiste de tratar un nitrilo de fórmula (46) con un peróxido de hidrógeno básico en dimetiisulfóxido esencialmente de conformidad con el procedimiento de Katrizky et al., Synthesis, 949 (1989) .
ESQUEMA XVI
B«t»a&fc»^*gí El proceso preferido para preparar compuestos de fórmula general (I) en la cual R1 contiene cuatro heteroátomos y R4 es hidrógeno, se resume en el Esquema XVII.
ESQUEMA XVII
El tratamiento del intermediario de nitrilo de fórmula (46) del Esquema XVI con azido de sodio y cloruro de amonio en un solvente orgánico aprótico tal como dimetilformamida a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo del solvente produce los compuestos deseados de fórmula (I) en donde A, B, D, E, G, X, y Y, son como se definió anteriormente, R4 significa hidrógeno y R1 significa una porción heterociclica seleccionada del grupo (m) de heterociclos definida anteriormente.
\ N \ //.' N-N 4/ (m)
Los compuestos de la fórmula general (I) en donde D significa CW y W es hidrógeno, pueden experimentar la condensación Mannich como se muestra en el Esquema XVIII.
ESQ
De esta manera, la reacción de los compuestos de fórmula (I, D es CH) con ya sea formaldehido o paraformadelhido acuoso, una amina substituida de fórmula (47) , y ácido acético glacial en un solvente de alcohol tal como metanol a temperaturas en el rango desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo produce las correspondientes bases Mannich de la fórmula
ÍHáÁ? ^ general (I), en donde A, B, E, G, X, Y, R2, R3, R5, R6 y R7 son como se definió anteriormente; D es CW; W es un residuo dialquilaminoalquilo preferiblemente un residuo dimet ilaminome tilo , y R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo (a), (c), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (1), (m) , (n) y (o) de heterociclos definido anteriormente .
Del mismo modo, los compuestos de la fórmula general (I) en donde D es CH pueden experimentar halogenación como se muestra en el Esquema XIX.
(I, D= CH) (I W ssfia lóg-eñ )
De esta manera, la reacción de (I, D es CH) con una N-halosuccinamida tal como N-cloro (bromo o yodo ) succinamida en un solvente orgánico aprótico polar tal como diclorometano a temperaturas en el rango desde -80°C hasta temperatura ambiente produciendo los correspondientes derivados halogenados de fórmula general (I), en donde A, B, E, G, X, R2, R3 y R5 son como se definió anteriormente, D es CW, W es un halógeno tal como cloro (bromo o yodo) , y R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo (a), (c), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (1), (m) , (n) y (o) de heterociclos definido
anteriormente .
Los compuestos sujetos de la presente invención se probaron por actividad biológica de conformidad con los siguientes procedimientos. 15 Efectos de los Compítiestos de Prueba Agonistas de la Vasopresina v2 en Ratas Llenas de Agua Consientes Normales:
Ratas Sprague-Da ley normotensivas machos o hembras (Charles River Laboratories, Inc., Kingston, NY) de 350-500 g de peso corporal se suministraron con una dieta de roedor estándar (Purina Rodent Lab. Cho 5001) y agua al gusto. El
dia de la prueba, las ratas se colocaron
individualmente en jaulas equipadas con dispositivos para separar las heces de la orina y contenedores para la colección de orina. El compuesto de prueba o agente de referencia se dio en una dosis oral de 100 mg/kg en un volumen de 10 ml/kg. El vehículo usado fue dimetiisulfóxido al 20% (DMSO) en 2.5% de almidón de maiz precocido. Treinta minutos después de dosificar el compuesto de prueba, las ratas se alimentaron por sonda con agua a 30 ml/kg en el estómago usando una aguja de alimentación. Durante la prueba, las ratas no se les proporcionó agua o comida. Se colectó la orina por cuatro horas después de dosificar el compuesto de prueba. Al final de cuatro horas, se midió el volumen de orina. Se determinó la osmolalidad urinaria usando un Osmómetro Fiske One-Ten (Fiske Associates, Norrwood, MA, 02062) o un Osmómetro Advanced CRYOMATIC, Modelo 3C2 (Advance Instruments, Nor ood, MA) . Se llevaron a cabo las determinaciones del ion Na K+ y Cl usando un ion de electrodos especifico en un Sistema analizador Electrolito Beckman SYNCHRON EL-ISE. La osmolalidad urinaria se pudo incrementar proporcionalmente . En la pantalla de prueba, se usaron dos ratas por cada compuesto. Si la diferencia en el volumen de orina de las ratas fue mayor del 50%, se usó una tercer rata.
Efectos de los Compuestos de Prueba Agonistas de la Vasop:resina V2 en Ratas Brattleboro
Homocigóticas Conscientes con Diabetes Central
Insípida :
Ratas Brattleboro homocigót icas machos o hembras (Harían Sprague Da ley, Inc., Indianapolis , IN) de 250-350 g de peso corporal se suministraron con dieta de roedor estándar (Purina Rodent Lab. Chow 5001) y agua al gusto. El dia de la prueba, las ratas se colocaron individualmente en jaulas equipadas con dispositivos para separar las heces de la orina y contenedores para la colección de orina. El compuesto de prueba o agente de referencia se dio en una dosis oral de 1 hasta 10 mg/kg en un volumen de 10 ml/kg. El vehículo usado fue dimetiisulfóxido al 20% (DMSO) en 2.5% de almidón de maiz precocido. Durante la prueba, las ratas se les proporcionó agua al gusto. Se colectó la orina por seis horas después de dosificar el compuesto de prueba. Al término de seis horas, el volumen de orina se midió. Se
aatáa-asa determinó la osmolalidad urinaria usando un Osmómetro Fiske One-Ten (Fiske Associates, Norrwood, MA, 02062) o un Osmómetro Advanced CRYOMATIC, Modelo 3C2 (Advance Instruments, Norwood, MA) . Se llevaron a cabo las determinaciones del ion Na+, K+ y Cl usando un ion de electrodos especifico en un Sistema analizador Electrolito Beckman SYNCHRON EL-ISE. Este modelo de animal se usó principalmente para la evaluación de la potencia y duración de la acción de los compuestos activos. Los resultados de este estudio se muestran en la Tabla I.
Ejemplo .# Volumen de Crin af Osmolali'dad ' Tipo de Rata (% reduxi ?)a ( incremento) 80% ( 1 mg/kg) 306% (1 mg/kg) CD 3 58% 240% CD 4 57% 225% CD 5 56% 231% CD 6 58% 270% CD 7 13% 137% CD 9A 70% 325% CD 9B 21% 168% CD 11 70% 285% CD 12 69% 330% CD 13 50% 229% CD 14 86% 406% CD 15 47% 38% CD 16 88% 400% CD 18 52% 214% CD 20 25% (1 mg/kg) 152% (1 mg/kg) CD 21 49% 181% CD 22 80% 322% CD 24 47% 159% CD 25 87% 979% CD 26 54% 279% -v CD 27 76% 183% CD 28 75% 37% CD 29 66% 305% CD 30 81% 334% BB 31 72% 298% CD 32 77% 373% CD 33 68% 362% CD 34 76% 407% BB 35 63% 308% CD 36 66% 164% BB 37 71% 370% CD 38 66% 256% BB 39 69% 253% CD 40 46% 183% CD 41 69% 240% CD 49 74% 221% BB 50 53% 223% CD
' J| !?? ' (1 : i kl • ) c Modelo de rata usado. Sprague-Dawley (CD) o Brattleboro (BB) Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar en vez de limitar el alcance de la invención
EJEMPLO 1
(4-Fluoro-2-trifluororne til-fenil) - (5H, 11H-pirrolo[2, 1-c] [l,4]benzodiazepin-10-il)metanona
Se agregó cloruro de oxalilo (2.0 g) a una suspensión de ácido 4-fluoro-2-trif luoromet ilbenzoico (2.0 g) en diclorometano (25 ml ) . Se agregaron dos gotas de dimetilformamida y la mezcla se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se evaporó hasta secarse para dar el cloruro de ácido crudo. Esto se volvió a disolvier en diclorometano y se filtró. La evaporación de este material dio un liquido que se volvió a disolver entonces en hexano, se filtró, y se evaporó para producir el cloruro de ácido como un liquido viscoso amarillo pálido, que se usó sin purificación adicional.
El cloruro de ácido (2.26 g) en diclorometano (25 ml ) se agregó en porciones a una mezcla de 10, ll-dihidro-5H-pirrolo[2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina (1.66 g), diclorometano (10 ml ) , y diisopropiletilamina (1.30 g), se enfrió en un baño de hielo. Después de que permaneció a temperatura ambiente por 18 horas, la mezcla de reacción se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio anhidro y se eluyó adicionalmente con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después de enfriar, los cristales se colectaron por filtración para rendir 2.57 g del compuesto del titulo, p.f. 154-155°C .
EJEMPLO 2
[4- (3-metil-pirazol-l-il) -2-tri fluoromet i 1-fenil] 5H, llH-pirrolo[2, 1-c-] [1, 4] -benzodiazepin-10-il) -metanona Se lavó hidruro de sodio al 60% en aceite
(0.15 g) con hexano y se agregó dimetilformamida seco (25 ml ) , seguido por 3 -me t ilpirazol (0.25 g) . Después de que cesó la evolución del hidrógeno, se agregó ( 4 -fluoro-2 -tri fluorome til-fenil ) (5H,11H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) -metanona
(1.0 g) . La mezcla de reacción se calentó en un baño de arena a 110°C por 15 horas. La mezcla de reacción se vació en hielo y se agregó solución salina saturada. El precipitado se colectó por filtración. El producto de reacción crudo se disolvió en diclorometano y se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua y se eluyó adicionalmente con varios volúmenes adicionales de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano. Después de enfriar, los cristales se colectaron por filtración para rendir 0.77 g de un producto crudo. La purificación adicional por filtración adicional a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua, seguida por la adición de hexano, rindió el compuesto del titulo como un sólido cristalino (0.66 g), p.f. 194-195°C. EJEMPLO 3
[4- (4-metil-pirazol-l-il) -2-trifluorometil-fenil] 5H, llH-pirrolo[2, 1-c-] [1, 4] -benzodiazepin-10-il) -metanona
En la manera del Ejemplo 2, empleando (4-fluoro-2-trifluorometil-fenil) ( 5H , 1 lH-pirrolo [ 2 , 1-c] [l,4]benzodiazepin-10-il) -metanona (0.8 g ) , hidruro de sodio al 60% en aceite (0.15 g) , 4-metilpirazol (0.20 g) y dimetilformamida (25 ml ) , se obtuvo el producto (0.47 g) como un sólido amorfo incoloro, MS, m/z : 437.3 (M+H)+, 873.2 (2M+H)
EJEMPLO 4
( 4 -pira zol -1 -il-2 -trifluorometil-fenil] 5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] -benzodiazepin-10-il) -metanona
En la manera del Ejemplo 2, empleando (4-fluoro-2-trifluorometil-fenil) (5H, llH-pirrolo [2 , 1-c] [l,4]benzodiazepin-10-il) -metanona (1.0 g ) , hidruro de sodio al 60% en aceite (0.20 g), pirazol (0.25 g) y dimetilformamida (35 ml ) . Se obtuvo el producto (0.62 g) como un sólido amorfo incoloro, MS, m/z: 423.2 (M+H)+, 445.2 (M+Na ) ?- 845.3 5 (2M+H)?
EJEMPLO 5
[4- (3-ciclopropil-pirazol-l-il) -2 -tri fluorometi - 10 fenil] - (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin- 10-il ) -metanona
En la manera del Ejemplo 2, empleando (4- fluoro- 2- trifluoromet i 1-fenil ) (5H,llH-pirrolo[2,l- 15 c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona (1.42 g), hidruro de sodio al 60 % en aceite (0.20 g), 3- ciclopropí Ipirazol (0.43 g) y dimetilformamida (50 ml ) , se obtuvo el producto (1.22 g) como un sólido cristalino, p.f. 163-164°C. 20 EJEMPLO 6
[4- (4-Metil-imidazol-l-?l) -2 -trif luoromet il- fenil] - (5H, HH-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin- 25 10-il) -metanona
«JB»-^fe^i En la manera del Ejemplo 2, empleando (4-fluoro- 2 -trifluorometil-f nil ) (5H,llH-pirrolo[2,l-c] [ 1 , 4 ] benzodia zepin-10-il ) -metanona (1.0 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0.20 g) , 4-met i limidazol (0.25 g) y dimetilformamida (25 ml ) , se obtuvo el compuesto del titulo (0.66 g) como un sólido amorfo. MS, m/z : 437.2 ( +H)+, 873.2 (2M+H)?
EJEMPLO 7
(5H,llH-Pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-10-il)- (4- [1, 2, 4] triazol-1 -il-2 -trifluoromet ilfenil) -metanona
En la manera del Ejemplo 2, empleando (4-fluoro-2 -trifluoromet il-fenil ) (5H,llH-pirrolo[2,l-c] [l, 4] enzodiazepin-10-il) -metanona (1.0 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0.20 g), 1,2,4-triazol (0.20 g), y dimetilformamida (25 ml ) , se obtuvo el compuesto del titulo (0.36 g) como un sólido amorfo incoloro, MS, m/z : 424.2
*****, - ^^^s^Ti ^T EJEMPLO 8
(2-Cloro-4-fluorofenil)-(5H,llH-pirrolo[2,l-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona
Se agregó cloruro de oxalilo (2.60 g) a una suspensión de ácido 2-cloro-4 -fluorobenzóico (3.44 g) en diclorometano (50 ml ) . Se agregaron dos gotas de dimetilformamida y la mezcla se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se evaporó para dar el cloruro de 2-cloro-4 - f luorobenzoilo crudo como un aceite viscoso (3.72 g ) .
El cloruro de 2 -cloro-4 -fluorobenzoilo crudo
(3.68 g) en diclorometano (25 ml ) se agregó en porciones a una solución agitada, enfriada en hielo, de 10 , 11 -dihidro-5H-pirrolo [ 2 , 1-c] [l,4]benzodiazepina (2.76 g), diisopropiletilamina (2.47 g) y diclorometano (50 ml) . Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución de diclorometano se secó con sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua y se eluyó adicionalmente con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después de enfriar, los cristales se colectaron por filtración para rendir el compuesto del titulo (3.85 g), p.f. 110-112°C.
EJEMPLO 9
[2--Clore ,-4--(3--meti 1-pira zol --1--il) -fenil] -(5H, 11H- pirrólo [2, 1-c ] [i, 4 ] benzodiazepin--10--il)--metanona ( I somero A
[2-Cloro-4-( 5-metil-pirazol-1-il) -fenil] - (5H, HH-pir rolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) -metanona ( Isómero B )
Método 1: A hidruro de sodio al 60% en aceite (0.3 g desgrasado con hexano) en dimetilformamida (25 ml ) se le agregó 3-me t ilpirazol (0.55 g) . Cuando la evolución del hidrógeno disminuyó, se agregó (2-cloro-4-fluoro)-(5H,llH-pirrolo[2,l-
^¿fe^^SS^da.aaaa^A^^aa^íh.., c] [ 1 , 4 ] benzodiaxepin-10-il ) -metanona (1.70 g) . La mezcla de reacción se calentó por 18 horas en un baño de arena (temperatura interna 125°C) . La mezcla de reacción se vació entonces en hielo y se diluyó adicionalmente con solución salina saturada. El precipitado sólido se recuperó por filtración. El producto crudo se disolvió en diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua y además se eluyó con varios volúmenes de diclorometano. El eluido combinado se fue a temperatura de reflujo en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que la solución se observó opaca. Se obtuvo un sólido amorfo en el enfriamiento. Cuando se sometió este material a una segunda columna de silicato de magnesio sodio con agua y evaporación del solvente in vacuo dio una mezcla de regioisómeros 9A y 9B en aproximadamente una relación 9:1 como un vidrio amorfo (1.11 g), MS, m /z : 403.2 (M+H)?
Método 2: A una suspensión agitada, pre-enfriada de hidruro de sodio al 60% lavado con hexano (3.00 g) en dimetilformamida seco (250 ml )
.x ?d^ naa ^**^* se agregó gota a gota, bajo nitrógeno, 3-metilpirazol (5.50 g) a 0°C. La mezcla se entibió hasta temperatura ambiente. Después de que la evolución del gas cesó, se agregó (2-cloro-4-fluorofenil) -(5H,llH-pirrolo [2,1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-il ) -me tanona (17.0 g) como un sólido, y la mezcla se calentó hasta 130°C por una hora. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo, se colectó un precipitado por filtración, y se secó al aire. El precipitado se disolvió en diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró a través de una columna corta de gel de silice, eluyendo con acetato de etilo. El filtrado combinado se evaporó in vacuo hasta una espuma residual (18.5 g) . La purificación y separación de los regioisómeros por cromatografía de columna de baja presión en gel de silice eluyendo con una mezcla de gradiente de acetato de etilo-hexano (10:90 hasta 25:75), rindiendo dos regioisómeros purificados:
Isómero A, [ 2 -cloro-4 -( 3-me til-pira zol- 1 -il ) -fenil] - (5H, 11H) -pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona (13.5 g), como un sólido amorfo incoloro; MS (El), m/z : 402 (M)? Una muestra
^^^^^^^^^^ -^ (0.5 g) se cristalizó a partir de éter dietilo, seguido por recristalización a partir de etanol para producir el regioisómero A (0.275 g) como un sólido cristalino, incoloro, p.f. 141-143°C;
Isómero B, [ 2 -cloro-4 - ( 5-me t il-pirazol- 1-il ) - fenil] - (5H, 11H) -pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin- 10-il ) -met anona (1.93 g), como un sólido amorfo incoloro. Se cristalizó una muestra a partir de
éter dietilo, seguido por recristalización a partir de metanol para rendir el regioisómero B como agujas, incoloras (1.4 g), p.f. 160-163°C; MS (El), m/z : 402 (M)+, MS (+FAB), m/z : 403 (M+H)?
EJEMPLO 10
[2-Cloro-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] -(5H,11H; pirrólo [2 , 1-c] [1, 4 ] benzodiazepin-10-il) -metanona
Paso a) 2-cloro- 4 - ( 3-me t ilpira zol- 1- il ) benzonitrilo : A una suspensión fria (0°C) de hidruro de sodio (60% en aceite; 2.0 g) en dimetilformamida (50 ml ) se le agregó 3- metilpirazol (3.39 g) en porciones. Después de que
la evolución del gas de hidrógeno cesó, se agregó
»aáaafc¿aa«s¡aa<? 2-cloro-4 -fluorobenzonitrilo (5.17 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se vació en hielo, se diluyó con salmuera, y el precipitado resultante se colectó por filtración. El producto crudo se disolvió en diclorometano, se filtró a través de una columna de silicato de magnesio sodio con agua, y se cristalizó por la adición de hexano. La recristalización a partir de metanol dio 4.42 g del producto, p.f. 148-150°C.
Paso b) 2 -cloro-4 ( 3-metilpirazol-l-il ) benzamida : La suspensión de 2 -cloro-4 - ( 3-metilpirazol-1-il ) benzoni trilo (4.35 g) del paso a en dimetil sulfóxido (20 ml ) conteniendo carbonato de potasio (0.40 g) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó peróxido de hidrógeno (30%, 2.4 ml ) y la mezcla se entibió hasta temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se recuperó por filtración y se recristalizó a partir de etanol para producir 2.44 g del producto como agujas finas, p.f. 159-160°C; MS, m/z : 235.9 (M+H) ? Paso c) ácido 2-cloro-4 -( 3-met ilpirazol- 1 -il) benzoico: La solución de 2-cloro-4 - ( 3 -met ilpirazol- 1-il ) benzamida (1.09 g) del paso b en ácido sulfúrico acuoso al 75% (25 ml ) se enfrió en un baño de hielo y se agregó nitrato de sodio (1.73 g) . La mezcla se entibió hasta temperatura ambiente durante 1 hora y se vació en hielo. El precipitado se colectó por filtración y se usó directamente en la siguiente reacción.
Paso d) [ 2 -cloro-4 - ( 3 -me t il-pirazol -1-il ) -fenil] -(5H-10,llH-dihidro-pirrolo [2,1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-il ) -me tanona : La mezcla de ácido 2 -cloro- 4- (3-metilpira zol- 1-il) benzoico (0.69 g), diclorometano (25 ml ) del paso c, cloruro de oxalilo (1.0 g) , y 1 gota de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se concentró, se tomó en diclorometano (25 ml ) , y se agregó a una mezcla de 10, ll-dihidro-5H-pirrólo [2, 1-c] [1,4]-benzodiazepina (0.51 g) en diclorometano (25 ml ) conteniendo diisopropiletilamina (0.76 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio anhidro. La solución se concentró y el material resultante se cristalizó a partir de éter dietilo para dar 0.67 g del producto, p.f. 137-138°C; MS, m/z : 403.2 ( +H)+, 805.8 (2M+H)?
EJEMPLO 11
[2-Cloro-4- ( 4 -metil -pira zol -1-il ) -fenil] - (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) -metanona
En la manera del Ejemplo 9, Método 1, empleando ( 2 -cloro-4 -fluorofenil) - (5H, 11H-pirrólo [ 2 , 1-c ] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-il ) -me tanona
(1.0 g) , hidruro de sodio al 60% en aceite (0.3 g desgrasado con hexano), 4 -met ilpira zol (0.48 g) y dimetilformamida (25 ml ) , se obtuvo el compuesto del titulo (0.74 g) como un sólido amorfo, MS, m/z : 403.2 (M+H)+, 425.2 (M+Na)+, 805.3 ( 2M+H ) + .
EJEMPLO 12
[2-Cloro-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - (5H, 11H-pirrólo [2, 1-c] [1, 4 ] benzodiazepin-10-il) -metanona En la manera del Ejemplo 9, Método 1, empleando (2-cloro-4-fluorofenil) - (5H, 11H-pirrolo[2, 1-c] [l,4]benzodiazepin-10-il) -metanona (1.0 g) , hidruro de sodio al 60% en aceite (0.3 g desgrasado con hexano), 4 -met ilpirazol (0.48 g) y dimetilformamida (25 ml ) , se obtuvo el compuesto del titulo (0.38 g) como un sólido amorfo, MS, m/z : 403.3 (M+H)?
EJEMPLO 13
[2-Cloro-4- ( 3-t rif1uorometil-pi razo1-1- il ) -fenil ] (5H, HH-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-?l) -metanona
En la manera del Ejemplo 9, Método 1, empleando (2-cloro-4-fluorofenil) - (5H, 11H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona (0.8 g) , hidruro de sodio al 60% en aceite (0.25 g desgrasado con hexano), 3- tri f luoromet ilpirazol (0.61 g) y dimetilformamida (25 ml ) , se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo, MS, m/z : A b l . 2 (M+H)? EJEMPLO 14
[2-Cloro-4-(l,2,4-triazol-l-il)-fenil]-(5H,llH-pirrólo [2, 1-c] [1, 4 ] benzodiazepin-10-il ) -metanona
En la manera del Ejemplo 9, Método 1, empleando (2-cloro-4 -fluorofenil) - (5H, 11H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona (1.7 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0.5 g desgrasado con hexano), 1 , 2 , 4 -triazol (0.70 g) y dimetilformamida (50 ml ) , se obtuvo el compuesto del titulo (0.51 g) como un sólido amorfo, MS, m/z : 390.3 (M+H)+, 779.3 (2M+H)?
EJEMPLO 15
(2-Cloro-4-pirrol-l-il-fenil)-(5H,llH-pirrolo[2,l-c] [1, ] benzodiazepin-10-il) -metanona
En la manera del Ejemplo 9, Método 1, empleando (2-cloro-4-fluorofenil) - (5H, 11H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona
(1.7 g) , hidruro de sodio al 60% en aceite (0.3 g desgrasado con hexano), pirrólo (0.42 g) y dimetilformamida (25 ml ) , se obtuvo el compuesto del titulo (0.60 g) como un sólido amorfo, MS, m/z : 388.2 (M+H)?
EJEMPLO 16
(2-Cloro-4-pirazol-l-il-fenil) (5H,llH-pirrolo[2,l- c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona
En la manera del Ejemplo 9, Método 1, empleando (2-cloro-4-fluorofenil) - (5H, 11H- pirrolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona (1.0 g) , hidruro de sodio al 60% en aceite (0.2 g desgrasado con hexano), pirazola (0.20 g) y
dimetilformamida (25 ml ) , se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo, MS, m/z : 389.2
EJEMPLO 17 0 [2-Cloro-4- (lH-imi da zol-l-il) -fenil) - (5H, llH- pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) -metanona
En la manera del Ejemplo 9, Método 1, 5 empleando ( 2 -cloro-4 -fluorofenil )-( 5H , 11H-
pirrolo[2, 1-c] [l,4]benzodiazepin-10-il) -metanona (2.0 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0.50 g desgrasado con hexano), imidazol (0.50 g) y dimetilformamida (25 ml ) , se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color marrón, MS, m/z : 389 (M+H)?
EJEMPLO 18
[2-Cloro-4- (3-metilpirazol-1-il) -fenil] -(3-metil- 5H, HH-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) - metanona
Paso a) 1- (5H, llH-pirrolo [2, 1- 15 c] [1 , 4 ] benzodiazepin-10-il) -2, 2, 2- tr i fluoroe tanona : A una solución enfriada en hielo de 10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4]- benzodiazepina (5.62 g) y diisopropiletilamina (4.0 g) en diclorometano (75 ml ) se le agregó gota
a gota anhídrido trifluoroacético (7.0 g) en diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, y se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y
se filtró a través de una columna corta de
^^^^^^^^^^^^^^^ggg^^^|^^^ silicato de magnesio sodio anhidro. La fase orgánica combinada se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después de enfriar, los cristales se colectaron por filtración para rendir 7.70 g del producto como agujas finas, p.f. 134-135°C, MS, m/z : 281 (M+H)?
Paso b) 1- ( 3-dimetilaminometil-5H, 11H-pirrólo [2, 1-c] [ 1 , 4benzodiazepin-l 0-il ) -2 , 2 , 2 -trif luoroetanona : La mezcla de 1-(5H,11H-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -2,2,2-trif luoroetanona (2.80 g), del paso a), bis-dime tilaminome tano (2.04 g), para formaldehido (2.70 g) y ácido acético (1.20 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (50 ml ) y se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se concentró in vacuo, se agregó agua, y la mezcla acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio anhidro. La solución se concentró in vacuo y el residuo se cristalizó a partir de hexano para producir 2.05 g del producto como un sólido incoloro p.f. 109-110°C, MS, m/z : 338.3 (M+H)? Paso c) Yoduro de trimetil- ( 10-trifluoroacetil-10, ll-d?hidro-5H-p?rrolo [2, 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina-3-il-met il ) -amonio : La mezcla de 1- ( 3-dimetilaminomet ?l-5H , 11H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4benzodiazepin-10-il) -2, 2, 2-trifluoroetanona (1.83 g) del paso b) y yodometano (1.0 g) en diclorometano (20 ml ) se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Se agregó dietil éter y el precipitado resultante se colectó por filtración para dar 2.54 g del producto como un sólido incoloro, p.f. 140-155°C (dec) .
Paso d) 10, ll-dihidro-3-metil-5H-pirrolo [2, 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina : Se agregó borohidruro de sodio (2.6 g) en dos porciones a una mezcla a reflujo de yoduro de trimetil- ( 10-trifluoroacetil-10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il-metil ) -amonio (2.60 g) del paso c) en etanol. Después de 4 horas, la mezcla se concentró in vacuo . Se agregó agua al residuo y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio anhidro. La solución se concentró in vacuo y el residuo se cristalizó a partir de hexano para producir 1.14 g del producto, p.f. 150-151°C, MS, m/z : 199.1 (M+H) ?
Paso e) [ 2 -Cloro- 4 - ( 3-me t ilpirazol-1-il ) -fenil]- (3-me til-5H,HH-pirrolo [2,1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-il ) -me tanona : La mezcla de ácido 2-cloro-4-( 3 -metilpirazol- 1-il ) -benzoico (0.18 g) del paso c) del Ejemplo 10, cloruro de oxalilo (0.18 g) y una gota de dimetilformamida en diclorometano (10 ml ) , se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se concentró in vacuo, y el residuo se volvió a disolver en diclorometano y se volvió a concentrar in vacuo para producir cloruro de 2 -cloro-4 - ( 3 -me til-pirazol-1-il ) -benzoilo . La mezcla espesa del cloruro ácido en diclorometano (25 ml ) se agregó gota a gota a una solución de 10 , 1 l-dihidro-3-metil-5H-pirrolo [ 2 , 1-c ] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (0.12 g) y diisopropiletilamina (0.10 g) en diclorometano (25 ml ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, y se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio anhidro. La solución se concentró in vacuo y se trituro con éter dietilo para rendir 0.115 g del producto como cristales incoloros, p.f. 178-180°C, MS, m/ z : 417.3 (M+H)? 833.3 (2M+H)?
EJEMPLO 19
(2 -Cloro- 4 -t rif luorome til-pirimidin-5-il ) - ( 5H , 11H-pirrolo[2, 1-c] [l,4]benzodiazepin-10-il) -metanona Se agregó gradualmente cloruro de 2-cloro-4- ( trifluorometil ) pirimidina-5-carbonilo (2.57 g) a una solución enfriada en hielo de 10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [ 1 , 4 ] -benzodiazepina (1.84 g), y diisopropiletilamina (1.37 g) en diclorometano (50 ml ) . Después de agitar a temperatura ambiente por 18 horas, la mezcla de reacción se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua y se eluyó además con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después de enfriar, se colectaron los cristales por filtración para producir el compuesto del titulo (3.22 g) , p.f. 221-223°C.
EJEMPLO 20
[2- (3-Metil-pirazol-l-?l) -4 - trifluoromet il-pirimidin-5-il] - (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [l,4]benzodiazepin-10-il) -metanona
¿na- A hidruro de sodio al 60% en aceite (0.15 g, desgrasado con hexano) en dimetilformamida (25 ml ) se le agregó 3-met ilpira zol (0.25 g) . Cuando la evolución del hidrógeno disminuyó, se agregó 2-Cloro- 4 -tri fluorometil-pirimidin- 5-il) - (5H, 1 lH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona (0.98 g) . La mezcla de reacción se calentó por 18 horas en un baño de arena (temperatura interna 110°C) . La mezcla se vació entonces en hielo y se diluyó además con una solución salina saturada. El precipitado se filtró, se volvió a disolver en diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación se ayudo por la filtración a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua y la elución adicional con varios volúmenes de diclorometano. El eluido combinado se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después de enfriar, el sólido se colectó por filtración para producir el compuesto del titulo (0.54 g) como cristales incoloros, p.f. 202-204°C.
EJEMPLO 21
[2- (4-Metil-pirazol-l-il) -4 -trifluoromet il-pirimidin-5-il] - (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [l,4]benzodiazepin-10-il) -metanona
En la manera del Ejemplo 9, Método 1, empleando ( 2 -cloro-4 -fluorofenil) - (5H, 11H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona (0.98 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0.15 g), 4 -met ilpira zol (0.42 g) y dimetilformamida (25 ml ) , se obtuvo el compuesto del titulo (0.73 g) como un sólido cristalino, p . f .214 -217 ° C .
EJEMPLO 22
l-[4-(5H,llH-Pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepina-10-carbonil)—fenil] -etanona
Se calentaron ácido 4 -ace t ilbenzóico (5.0 g) y cloruro de tionilo (10 ml ) en un baño de vapor bajo argón por 0.75 horas, y se removió el material volátil bajo presión reducida. Se agregó tolueno y se removieron los volátiles nuevamente para dar el cloruro ácido crudo como un aceite rojo-naranja. Esto compuesto tiende solidificarse y se uso como tal para transformaciones adicionales.
El cloruro ácido (4.56 g) en diclorometano (25 ml ) se agregó en porciones a una solución enfriada en hielo de 10 , 11 -dihidro-5H-pirrolo [ 2 , 1-c ] [ 1 , 4 ] -benzodiazepina (3.68 g) y diisopropiletilamina
(3.25 g) en diclorometano (100 ml ) . Después de agitar a temperatura ambiente por 18 horas, la mezcla de reacción se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua eluyendo con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después de enfriar, los cristales se colectaron por filtración para producir el compuesto del titulo (1.75 g), p.f. 135-137°C.
EJEMPLO 23
3 -Dimet ilamino- 1- [4-(5H,llH-pirrolo[2,l-c] [1, 4]benzodiazepina-10-carbonil) -fenil] -2-propen- 1-ona
Una mezcla de reacción de 1- [ 4 - ( 5H , 11H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepina-10-carbonil) -fenil ] -etanona (1.40 g), t-butoxi-bi s-dimet ilaminometano (5.0 ml ) y diclorometano (10 ml ) se agitó por 18 horas. El precipitado rojo-naranja se filtró para producir el compuesto del titulo (1.22 g) , p.f. 203-205°C. Se aisló el producto adicional (0.18 g) de la mezcla de reacción por concentración.
EJEMPLO 24
[4- (lH-Pirazol-3-il) -fenil] - (5H, 11H-pirrólo [2,1-c] [1, 4]benzodiazep?n-10-il) -metanona
Una mezcla de reacción de 3-dimet ilamino- 1- [ 4 -(5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-10-carbonil ) -fenil] -2 -prop-1 -ona (1.0 g), hidrazina anhidra (0.20 g), y ácido acético glacial (20 ml ) se fueron a temperatura de reflujo por 7 horas y se evaporaron hasta secarse. El residuo crudo se disolvió en diclorometano, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua, eluyendo con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después de enfriar, se colectaron los cristales por filtración. El procedimiento de columna se repitió para producir el compuesto del titulo (0.65 g), p.f. 219-221°C.
EJEMPLO 25
[4-(l-Metil-lH-pirazolil-3-il)-fenil]-(5H,llH-pirrolo [2, l-c¡ [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona
A una mezcla de hidruro de sodio al 60% en aceite (0.35 g, desgrasado con hexano) y dimetilformamida (20 ml) se le agregó [4-(lH-Pirazol-3-il) -fenil] -(5H,llH-pirrolo [2,1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin- 10-il ) -me tanona (0.98 g) seguida en unos minutos por yodometano (0.50 g) . La mezcla de reacción se agitó por 18 horas a temperatura ambiente y entonces se vació en agua y se extrajo con diclorometano. Después de secar, la capa orgánica se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua, eluyendo con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después de enfriar, los cristales se colectaron por filtración para producir el compuesto del titulo (0.70 g) , p.f. 194-195°C.
EJEMPLO 26
[4-(l-Etil-lH-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,llH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4 ] benzodiazepin-10-il) -metanona
En la manera del Ejemplo 25, empleando [4-(lH-Pirazol-3-il) -fenil] -(5H,llH-pirrolo [2,1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazep?n-10-il ) -metanona (1.0 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0.27 g), dimetilformamida (25 ml), y yoduro de etilo (0.87 g) , se obtuvo el compuesto del titulo (0.69 g) como un sólido cristalino, p.f. 180-183°C.
EJEMPLO 27
[4-(l-Propil-lH-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,llH-pirrolo[2, 1-c] [ 1 , 4 ] benzodia zepin-10-il ) -meta ona
En la manera del Ejemplo 25, empleando [4-(lH-Pirazol-3-il) -fenil] - (5H, llH-pirrolo [2,1-c] [l,4]benzodiazepin-10-il) -metanona (0.98 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0.30 g) , dimetilformamida (25 ml ) , y 1-yodopropano (0.60 g) , se obtuvo el compuesto del titulo (0.32 g) como un sólido cristalino, p.f. 159-161°C.
EJEMPLO 28
[4-(l-Butil-lH-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,llH-pirrólo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona
En la manera del Ejemplo 25, empleando [4-(lH-Pirazol-3-il) -fenil] -(5H,llH-pirrolo [2,1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona (0.98 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0.30 g) ,
^Kgig^^^íí dimetilformamida (25 ml ) , y 1-yodobutano (0.60 g), el compuesto del titulo (0.32 g) se obtuvo como un sólido cristalino, p.f. 122-123°C.
EJEMPLO 29
[4- (l-metoximetil-lH-pirazol-3-il) -fenil] - (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4 ] benzodiazepin-10-il) -metanona
En la manera del Ejemplo 25, empleando [4-(lH-Pirazol-3-il) -fenil] -(5H, 11H-pirrólo [2,1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin- 10-il ) -me tanona (1.0 g), hidruro de sodio al 60% en aceite (0.15 g), dimetilformamida (25 ml ) , y éter metil yodometilo (0.50 g), se obtuvo el compuesto del titulo (0.26 g) como un sólido amorfo, MS, m/z : 399.2 (M+H)+, 297.2 (2M+H)?
EJEMPLO 30
1- {3- [4- (5H,llH-Pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepina-10-carbonil) -fenil] -pirazol-l-il}etanona
A una solución de [ 4 - ( lH-Pirazol-3-il ) -fenil ] (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin- 10 -il ) -metanona (0.50 g) en piridina seca (10 ml ) se agregó anhídrido acético (0.20 g) . Después de agitar a temperatura ambiente por 18 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y el precipitado se colectó por filtración. El producto crudo se disolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Esta solución se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua, eluyendo con varios volúmenes adicionales de diclorometano. El eluyente se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después de enfriar, los cristales se colectaron por filtración para producir el compuesto del titulo (0.46 g), p.f. 192-194°C.
EJEMPLO 31
1- {3- [4- (5H,llH-Pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepina-10-carbonil) -fenil] -pirazol-l-il}-propan-l-ona
En la manera del Ejemplo 30, empleando [4-(lH-Pirazol-3-il) -fenil] - (5H, llH-pirrolo [2,1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-il ) -me tanona (0.16 g) en piridina seca (10 ml ) y anhídrido propiónico (0.10
fe, J, ¿ÉaBi g), se obtuvo el compuesto del titulo (0.17 g) como un sólido cristalino, p.f. 150-152°C.
EJEMPLO 32
[4- (l-Ciclopropanecarbonil-lH-pirazol-3-il) -fenil] - (5H, HH-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il ) metanona
A una solución de [ 4- ( lH-Pirazol-3-il ) -fenil ] - (5H, HH-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona (1.0 g) en piridina seca (10 ml ) se le agregó cloruro de ciclopropanocarbonilo (0.44 g) .
Después de agitar a temperatura ambiente por 18 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y el precipitado se colectó por filtración. El producto crudo se disolvió en diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Esta solución se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua, eluyendo con varios volúmenes adicionales de diclorometano. El eluyente se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después de enfriar, los cristales se colectaron por filtración para producir el compuesto del titulo (0.88 g) que se obtuvo como un sólido cristalino, p.f. 197-199°C.
EJEMPLO 33
l-{3-[4-(5H,HH-Pirrolo[2,l-c] [l,4] benzodiazepma-10-carbonil) -fenil] -pirazol-l-il}-butan-l-ona
En la manera del Ejemplo 32, empleando [4-(lH-Pirazol-3-il) -fenil] -(5H, 11H-pirrólo [2,1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-il ) -metanona (0.71 g) en piridina seca (10 ml ) y cloruro de butirilo (0.32 g), se obtuvo el compuesto del titulo (0.54 g) como un sólido, p.f. 105-110°C; MS, m/z : 424 (M)?
EJEMPLO 34
(5H,llH-Pirrolo[2,l-c] [l,4]benzod?azepin-10-il) {4- [1- (tiofena-2-carbonil) -lH-pirazoli-3-il ] fenil } -me tanona
En la manera del Ejemplo 32, empleando [4-(lH-Pirazol-3-il) -fenil] -(5H,llH-pirrolo [2,1-c] [ 1 , 4 ] benzodia zepm- 10-il ) -me tanona (0.5 g) en piridina seca (10 ml ) y cloruro de tiofeno-2-carbonilo (0.25 g), se obtuvo el compuesto del titulo (0.41 g) como un sólido cristalino, p.f. 195-197°C; MS, m/z : 464 (M)?
EJEMPLO 35
{4- [1- (5-Fluoro-2-metil-benzoil) -lH-pirazol-3-il] fenil }-(5H, 11H-pirrólo [2,1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona
En la manera del Ejemplo 32, empleando [4-(lH-Pirazol-3-il) -fenil] -(5H,llH-pirrolo [2,1-c] [ 1 , 4 ] benzodia zepin-10-il ) -metanona (0.35 g) en piridina seca (10 ml ) y cloruro de 2-metil-5-fluorobenzoilo (0.22 g), se obtuvo el compuesto del titulo (0.11 g) como un sólido amarillo pálido amorfo, MS, m/z : 490 (M)?
EJEMPLO 36
{4-[l-(2-Metil-benzoil)-lH-pirazol-3-il]-fenil} (5H, llH-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) metanona En la manera del Ejemplo 32, empleando [4-(lH-Pirazol-3-il) -fenil] -(5H,llH-pirrolo [2,1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-il ) -metanona (0.71 g) en piridina seca (20 ml ) y cloruro de o-toluilo (0.39 g) , se obtuvo el compuesto del titulo (0.59 g) como un sólido cristalino, p.f. 170-173°C; MS, m/z : 472 (M)?
EJEMPLO 37
{4-[l-(2-Cloro-4-fluoro-benzoil)-lH-pirazol-3-il] fenil}- (5H, HH-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il ) -metanona
Se agregó, en porciones, cloruro de 2-cloro-4-fluorobenzoilo (0.82 g) a una solución de [4-(lH-Pirazol-3-il) -fenil] -(5H, 11H-pirrólo [2,1-c] [ 1 , 4 ] benzodia zepin- 10-i 1 ) -metanona (1.0 g) y dii sopropi lamina (0.55 g) en diclorometano (25 ml ) que se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se permitió que se agitara a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua y bicarbonato de sodio saturado y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución de diclorometano se pasó a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua, eluyendo con varios volúmenes adicionales de diclorometano. El eluyente se evaporó hasta secarse para rendir 1.06 g del producto como un sólido, p.f. 150-157°C; MS, m/z : 510 (M)?
EJEMPLO 38
{4-[l-(2,4-Dicloro-benzoil)-lH-pirazol-3-il]-fenil}- (5H, HH-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona
En la manera del Ejemplo 32, empleando [4-(lH-Pirazol-3-il) -fenil] -(5H,llH-pirrolo [2,1-c] [ 1 , ] benzodia zepin- 10-il ) -me tanona (0.71 g) en piridina seca (20 ml ) y cloruro de 2,4-diclorobenzoilo (0.52 g) , se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido cristalino, p.f. 180-182°C; MS, m/z : 528 (M)?
EJEMPLO 39
2-(2,4-Dicloro-fenil)-l-{3-[4-(5H,llH-pirrolo[2,l-c] [1, 4]benzodiazepina-10-carbonil) -fenil] -pirazol-1 -il } -etanona En la manera del Ejemplo 32, empleando [4-(lH-Pirazol-3-il) -fenil] -(5H,llH-pirrolo [2,1-c] [ 1 , 4 ] benzodia zepin- 10-il ) -me tanona (0.71 g) en piridina seca (25 ml) y cloruro de 2,4-diclorofenilace tilo (0.56 g), se obtuvo el compuesto del titulo (0.20 g) como un sólido cristalino, p.f. 130-140°C, re-solidificado, p.f. 180-182°C.
EJEMPLO 40
{4-[l-(Bifenil-2-carbonil)-lH-pirazol-3-il]-fenil } - (5H, llH-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il ) -metanona
En la manera del Ejemplo 32, empleando [4-(lH-Pirazol-3-il) -fenil] - (5H, 11H-pirrólo [2,1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin- 10-il ) -metanona (0.71 g) en piridina seca (20 ml ) y cloruro de 2-bifenilcarbonilo (0.65 g), se obtuvo el compuesto del titulo (0.49 g) como un sólido amorfo, MS, m/z : 534 (M)? EJEMPLO 41
{ 4- [ 1- (4' -Trifluoromet i 1-bi fenil-2 -carbonil ) -1H-pirazol-3-il] -fenil} - (5H, 11H-pirrólo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) -metanona
En la manera del Ejemplo 32, empleando [4-(lH-Pirazol-3-il) -fenil] - (5H, 11H-pirrólo [2,1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-il ) -me tanona (0.71 g) en piridina seca (20 ml ) y cloruro de A ' -trif luoromet il-2 -bifenilcarbonilo (0.71 g), se obtuvo el compuesto del titulo (0.59 g) como un sólido amorfo, MS, m/z : 602 (M)?
EJEMPLO 42
3-Dimetilamino-l-[4-(5H,llH-pirrolo[2,l-c] [1, 4]benzodiazepina-10-carbonil) -fenil]—2-buten- 1-ona
Una mezcla de 1 - [ 4 - ( 5H , 1 lH-pir rolo [ 2 , 1 -c] [1, 4]benzodiazepin-10-carbonil) -fenil] -etanona
(2.0 g) y dimet ilacetalo de dimetilacetamida (15 ml ) se fue a temperatura de reflujo en una atmósfera inerte por 15 horas y los volátiles se
áá^^s removieron a presión reducida. El sólido crudo se disolvió en diclorometano y se filtraron a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua seguida por varios volúmenes de diclorometano. El eluyente combinado se concentró y el hexano se agregó gradualmente hasta que ocurrió la cristalización. La solución enfriada se filtró para recuperar el compuesto del titulo (1.03 g) como un sólido cristalino, p.f. 183-185°C.
EJEMPLO 43
[4-(5-Metil-lH-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,llH-pirrólo [2, 1-c] [l,4]benzodiazepin-10-il) -metanona
Se agregó hidrazina anhidra (0.10 g) a una solución de 3-Dimet ilamino- 1 -[ 4 -( 5H , 11H-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepina-10-carbonil) -feni 1 ] —2 -but en-l-ona (0.50 g) en ácido acético glacial (25 ml ) . La mezcla de reacción se fue a temperatura de reflujo por 18 horas y entonces se concentró bajo vacio. El sólido se extrajo con diclorometano y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua y se eluyó adicionalmente con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en un baño de vapor con la adición gradual de hexano para dar una solución opaca. Después de enfriar, el sólido amorfo se recuperó por filtración para producir el producto (0.33 g), MS, m/z : 368 (M)?
EJEMPLO 44
4-(5H,llH-Pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepina-10-carboni 1 ) -benzoni trilo
Se calentó ácido 4 -cianobenzóico (5.0 g) y cloruro de tionilo (5.0 ml ) en un baño de vapor por una hora, y todos los volátiles se removieron a presión reducida. Se agregó hexano, y el cloruro ácido cristalino crudo (5.30 g) se recuperó por filtración, y se usó sin purificación adicional.
A una mezcla de reacción de 10 , 1 l-dihidro-5H-pirrólo [ 2 , 1-c] [ 1 , 4 ] -benzodiazepina (3.68 g), diclorometano (100 ml ) , y diisopropiletilamina (2.80 g) se agregó cloruro de 4 -cianobenzoilo (2.97 g) . Después de que estuviera a temperatura ambiente por 18 horas, la mezcla de reacción se lavó con agua y solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua y se eluyó adicionalmente con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después de enfriar, los cristales se colectaron por filtración para producir el compuesto del titulo (5.05 g), p.f. 184-186°C.
EJEMPLO 45
4-(5H,llH-Pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepina-10-carbonil) -benzamida
El 4- (5H, HH-Pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-10-carbonil) -benzonitrilo (0.5 g) del Ejemplo 44 se agregó a ácido sulfúrico concentrado (5 ml) y la mezcla se agitó por 18 horas a temperatura ambiente para proporcionar una solución amarillo brillante. La solución se vació en hielo y se hizo básica con la adición de hidróxido de amonio concentrado. El sólido resultante se filtró, se disolvió en diclorometano, y se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua y se eluyó adicionalmente con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después de enfriar, los cristales se colectaron por filtración para producir el compuesto del titulo (5.05 g), p.f. 226-228°C.
EJEMPLO 46
N- (Dimetilaminometileno) -4- (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-10-carbonil) -benzamida
Una mezcla de 4 - ( 5H , 1 ÍH-Pirrolo [ 2 , 1 -c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina-10-carbonil ) -benzamida del Ejemplo 45 y dime t ilacetalo de dimetilformamida (20 ml ) se fueron a temperatura de reflujo por 4
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horas y los volátiles se removieron in vacuo para dar un sólido. El sólido se disolvió en diclorometano y se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua y se eluyó adicionalmente con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en un baño de vapor con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después de enfriar, los cristales se colectaron por filtración para producir el compuesto del titulo (1.40 g), p.f. 232-234°C.
EJEMPLO 47
N- ( 1 -Dimet ilaminoetil eno) -4-(5H,HH-pirrolo[2,l-c] [1, 4]benzodiazepina-10-carbonil) -benzamida
Una mezcla de 4 - ( 5H , 1 ÍH-Pir rolo [ 2 , 1 -c] [ 1 , 4 ] benzodia zepina-10-carbonil ) -benzamida del Ejemplo 45 y dimet ilace talo de dimetilformamida (5.0 ml ) se calentaron en un baño de vapor por 4 horas. En el enfriamiento por 18 horas se precipitó un sólido cristalino que se recuperó por filtración. El sólido se lavó con hexano para
JS&á producir el producto (1.54 g), p.f. 210-212°C; MS, m/z : 400 (M)?
EJEMPLO 48
(5H,llH-Pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-10-il) [4- (2H- [1,2,4] triazol-3-il) -fenil] -metanona
La mezcla de N- ( Dimet ilaminomet ileno ) -4 -(5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina- 10-carbonil ) -benzamida (1.0 g) del Ejemplo 46, ácido acético glacial (15 ml ) , e hidrazina anhidra (0.16 g) se fueron a temperatura de reflujo por 15 horas y los volátiles se removieron in vacuo. La solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado se agregó y el sólido resultante se recuperó por filtración. El sólido se fue a temperatura de reflujo por 4 horas y los volátiles se removieron in vacuo para dar un sólido. El sólido se disolvió en diclorometano y se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua y se eluyó adicionalmente con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en un baño de vapor con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después de enfriar, los cristales se colectaron por filtración para producir el compuesto del titulo (0.39 g), p.f. 225-227°C; MS, m/z : 335 (M)?
EJEMPLO 49
[4-(2-Metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenil]- (5H,llH-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-10-il)-metanona
En la misma manera como en el Ejemplo 48, empleando N- ( Dimetilaminometileno ) -4- (5H, 11H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-10-carbonil) -benzamida (1.56 g) del Ejemplo 46 en ácido acético glacial (75 ml ) y metilhidrazina (0.32 g), se obtuvo el compuesto del titulo (0.10 g) como un sólido, p.f. 155-158°C; MS, m/z : 369 (M)?
EJEMPLO 50
[4-(5-Metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-fenil]-(5H,llH-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-10-il) metanona
j^ En la misma manera como en el Ejemplo 48, empleando N- ( 1-Dimetilaminomet ileno ) -4- (5H, 11H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepina-10-carbonil) -benzamida (1.00 g) del Ejemplo 47 en ácido acético glacial (75 ml ) y metilhidrazina (0.25 g), se obtuvo el compuesto del titulo (0.20 g) como un sólido, MS, m/z : 369 (M)?
EJEMPLO 51
[4- (2, 5-Dimetil-2H- [1, 2,4] triazol-3-il) -fenil] - (5H,HH-pirrolo[2,l-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) -metanona
En la misma manera como en el Ejemplo 48, empleando N- ( 1 -Dimeti laminornet ileno ) -4- (5H, 11H-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepina-10-carbonil) -benzamida (1.18 g) del Ejemplo 47 en ácido acético glacial (75 ml ) y metilhidrazina (0.30 g), se obtuvo el compuesto del titulo (0.33 g) como un sólido, p.f. 193-195°C; MS, m/z : 383 (M)?
EJEMPLO 52
[4-(3-Metil[l,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-(5H,HH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona
Una solución de N- ( 1 -Dimetilaminome t ileno ) -4 - (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-10-carbonil ) -benzamida (1.15 g) del Ejemplo 47 en ácido acético glacial (50 ml ) conteniendo clorhidrato de hidroxilamina (0.40 g) y acetato de potasio (1.0 g) se fue a temperatura de reflujo por 2 horas. Todos los volátiles se removieron bajo presión reducida y se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con diclorometano y los extractos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua y se eluyó adicionalmente con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en un baño de vapor con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después de enfriar, se colectaron los cristales por filtración para producir el compuesto del titulo (0.38 g), p.f. 177-179°C; MS, m/z : 371.3 (M)+, 741.3 (2M)?
EJEMPLO 53
l-Metil-4- (4 -metil fenil ) -lH-pirazola
Una mezcla de 2 - ( 4 -me t ilfenil ) -malondialdehido (3.05 g), etanol absoluto (40 ml ) , y metilhidrazina (1.09 g) se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y los volátiles se removieron a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la solución se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua y se eluyó adicionalmente con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en un baño de vapor con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después del enfriamiento, los cristales se colectaron por filtración para producir el compuesto del titulo (2.91 g), p.f. 107-108°C.
EJEMPLO 54
Acido 4- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) benzoico
Una mezcla de 1-met il-4 - ( 4 -me t il fenil ) - 1H-pirazol (1.70 g), permagnato de potasio (9.70 g), e hidróxido de sodio 1 N (100 ml ) se fue a temperatura de reflujo por 18 horas. La suspensión se filtró a través de tierra diatomácea y se enfrió. La solución acuosa se extrajo con diclorometano que se descartó. La solución acuosa se acidificó hasta un pH de 5.5. el precipitado resultante se dificultó para filtrar y se extrajo entonces con diclorometano. Después de la evaporación del solvente, el sólido resultante se recristalizó a partir de acetona para producir el compuesto del titulo (0.60 g), p.f. 274-275°C; MS, m/z : 202 (M)?
EJEMPLO 55
[4-(l-Metil-lH-pirazol-4-il)-fenil]-(5H,HH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) -metanona Se agregó cloruro de oxalilo (0.30 g) a una suspensión de ácido 4 - ( l-metil-lH-pirazol-4 -il) benzoico (0.46 g) en diclorometano (25 ml ) . Se agregaron dos gotas de dimetilformamida y la mezcla se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se evaporó hasta secarse para producir el cloruro de ácido crudo (0.57 g), que se utilizó sin purificación adicional .
El cloruro de ácido se agregó a una solución de 10, ll-dihidro-5H-pirrolo [ 2 , 1-c] [1,4]-benzodiazepina (0.37 g) y diisopropiletilamina
(0.58 g) en diclorometano (50 ml ) . Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua y se eluyó con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después del enfriamiento, los cristales se colectaron por filtración para producir el compuesto del titulo (0.38 g), p.f 200-201°C; MS, m/z : 368 (M)?
EJEMPLO 56
Acido 6- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -piridina-3-carboxilico
Una suspensión de ácido 6- ( 1-formil-2 -hidroxivinil ) piridina-3-carboxilico (1.93 g)
(Eastman Chemical) en etanol absoluto (50 ml ) y metilhidrazina (0.50 g) se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró para dar el producto (1.30 g) . El filtrado se evaporó para dar un sólido que se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar una muestra analítica del compuesto del titulo (0.55 g), p.f.
262-264°C.
EJEMPLO 57
[6-(l-Metil-lH-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-(5H, HH-pirrolo[2, 1-c] [1, 4] -benzodiazepin-10-il ) metanona Una suspensión de ( 1-metil-lH-pirazol-4 -il ) piridina-3-carboxi7ico (0.48 g) en cloruro de tionilo (5.0 ml ) se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El material volátil se removió bajo presión reducida para proporcionar cloruro de 6- ( 1 -meti 1-lH-pira zol -4-il) piridina-3 -carboni lo como un sólido, que se utilizó sin purificación adicional .
Una solución de 10 , 1 l-dihidro-5H-pirrolo [ 2 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (0.37 g) y diisopropiletilamina (0.61 g) en diclorometano (25 ml ) se enfrió hasta 0°C y se agregó una solución de cloruro de 6- ( 1 -met il- lH-pirazol-4 -il ) piridina-3-carbonilo en diclorometano (25 ml ) en porciones. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua y se eluyó adicionalmente con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después del enfriamiento, los cristales se colectaron por filtración para producir el compuesto del titulo (0.31 g), p.f. 173-175°C; MS, m/z : 370.3 (M+H)?
EJEMPLO 58
[4- (Pirazol-1-il) -fenil] -(5H, 11H-pirrólo [2,1-c] [l,4]-benzodiazepin-10-il) metanona
A una suspensión de ácido 4 -( pirazol- 1 -il)benzóico (1.56 g) en diclorometano (25 ml ) se agregó cloruro de oxalilo (1.04 g) y una gota de dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas para producir una solución clara. El material volátil se removió bajo presión reducida para proporcionar el cloruro de 4-( pir a zol- 1 -i 1 ) benzoilo como un sólido amarillo pálido (1.58 g) , que se utilizó sin purificación adicional .
El cloruro de 4 -( pirazol- 1-i 1 ) benzoilo (0.75 g) se agregó a una solución de 10 , 1 l-dihidro-5H-pirrolo [ 2 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (0.61 g) y diisopropiletilamina (0.47 g) en diclorometano (25 ml ) . Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua y una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua y se eluyó adicionalmente con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después del enfriamiento, los cristales se colectan por filtración para producir el compuesto del titulo (0.90 g), p.f. 179-181°C.
EJEMPLO 59
[4-(3-Metil-pirazol-l-il)-fenil]-(5H,HH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] -benzodiazepin-10-il) metanona
A una suspensión de ácido 4 -( 3-me t ilpirazol- 1-il)benzóico (1.84 g) en diclorometano (25 ml ) se le agregó cloruro de oxalilo (1.16 g) y una gota de dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y el material volátil se removió bajo presión reducida. Se agregó diclorometano, la so,lución se filtró, y el ^., solvente se evaporó bajo presión reducida para producir el cloruro de 4 - ( 3 -me t ilpirazol- 1 -il)benzoilo como un aceite amarillo (1.76 g), que se utilizó sin purificación adicional.
El cloruro de 4 -( 3-me t ilpirazol- 1-il ) benzoilo se agregó a una solución enfriada con hielo de 10,ll-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepina (0.55 g) y diisopropiletilamina (0.44 g) en diclorometano (25 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente por 18 horas, la mezcla de reacción se lavó con agua y una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La solución se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua y se eluyó adicionalmente con varios volúmenes de diclorome t ano . La fase orgánica combinada se concentró en una charola callente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después del enfriamiento, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo, MS, m /z : 369 (M+H)?
tr\-rmr mm*titi? EJEMPLO 60
[4- (4 -Metil-pira zol -1-il) -fenil] - (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] -benzodiazepin-10-il) metanona
A una suspensión de ácido 4 -( 4 -me t ilpirazol- 1-il)benzóico (0.75 g) en diclorometano (15 ml ) se le agregó cloruro de oxalilo (0.50 g) y una gota de dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y el material volátil se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en hexano y se filtró a través de tierra diatomácea. La evaporación del solvente in vacuo produjo el cloruro de 4 - ( 4 -met ilpirazol-1-il ) benzoilo (0.77 g), que se usó sin purificación adicional.
El cloruro de 4 -( 4 -met ilpirazol-1-il ) benzoilo (0.72 g) se agregó a una solución enfriada con hielo de 10 , 1 l-dihidro-5H-pir rolo [ 2 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (0.60 g) y diisopropiletilamina (0.48 g) en diclorometano (25 ml ) después de agitar a temperatura ambiente por 18 horas, la mezcla de reacción se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución
¿JÍ ták * de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua y se eluyó adicionalmente con varios volúmenes de diclorometano. La orgánica combinada se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después del enfriamiento, los cristales se colectaron por filtración para producir el compuesto del titulo(0.75 g), p.f. 179-181°C; MS, m/z : 369 (M+H)?
EJEMPLO 61
[4-(3,5-Dimetil-pirazol-l-il)-fenil]-(5H,HH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] -benzodiazepin-10-il)metanona
A una suspensión de ácido 4-(3,5-dimet ilpira zol-1 -il ) benzoico (1.34 g) en diclorometano (25 ml ) se le agregó cloruro de oxalilo (1.0 g) y una gota de dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y el material volátil se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en hexano y se filtró a través de tierra diatomácea. La evaporación del solvente ín vacuo produjo el cloruro de 4 -( 3 , 5-dimet ilpirazol-1-il ) benzoilo (0.80 g), que se usó sin purificación adicional.
El cloruro de 4 - ( 3 , 5-dimet ilpira zol - 1- il)benzoilo (0.75 g) se agregó a una solución enfriada en hielo de 10 , 1 l-dihidro-5H-pirrolo [ 2 , 1- c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (0.55 g) y diisopropiletilamina (0.42 g) en diclorometano (25
ml ) . Después de agitar a temperatura ambiente por 18 horas, la mezcla de reacción se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una columna corta
de silicato de magnesio sodio con agua y se eluyó adicionalmente con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la
cristalización. Después del enfriamiento, se obtuvo el compuesto del titulo (0.79 g) como un sólido amorfo, MS, m/z : 383 (M+H)?
.j/ ?& EJEMPLO 62
(5H,llH-Pirrolo[2,l-c] [l,4]-benzodiazepin-10-il)- [ 4 - ( 3- trif luoromet il-pirazol- 1-il ) -fenil] -metanona
Una suspensión de ácido 4-(3-trifluoromet ilpirazolil-1-il ) benzoico (1.45 g) en cloruro de tionilo (5.0 ml ) se calentó a temperatura de reflujo por 3 horas. El material volátil se removió bajo presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano, y se filtró a través de tierra diatomácea. La evaporación del solvente in vacuo produjo el cloruro de 4-(3-tri fluoromet ilpirazol-1 -i 1 ) benzoilo (1.45 g), que se usó sin purificación adicional.
A una solución de 10 , 1 l-dihidro-5H-pirrolo [ 2 , 1-c] [ 1 , 4 ] -benzodiazepina (0.88 g) y diisopropiletilamina (0.66 g) en diclorometano (50 ml ) se agregó cloruro de 4-(3-trif luorometilpirazol-1-il ) benzoilo (1.40 g) . Después de agitar a temperatura ambiente por 18 horas, la mezcla de reacción se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una columna corta 7 de silicato de magnesio sodio con agua y se eluyó adicionalmente con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después del enfriamiento, los cristales se colectaron por filtración para producir el compuesto del titulo (1.70 g), p.f. 166-167°C; MS, m/z : 423.3 (M+H)+, 845.4 (2M+H)?
EJEMPLO 63
[4-(Imidazol-l-il)-fenil]-(5H,llH-pirrolo[2,l c] [1, 4] -benzodiazepin-10-il) -metanona
Una suspensión de ácido 4 -( imidazol- 1 -il) benzoico (0.90 g) en cloruro de tionilo (2.0 ml ) se calentó en un baño de vapor bajo argón por una hora. La evaporación del material volátil bajo presión reducida proporcionó un residuo que se cristalizó durante la adición de hexano para producir el cloruro de 4 -( imida zol- 1-il ) benzoilo como la sal de clorhidrato (1.17 g), p.f. 242-247°C.
A una solución de 10 , 1 l-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c] [1, 4] -benzodiazepina (0.75), diisopropiletilamina (1.20 g), y 4-dimetilaminopiridina (0.1 g) en diclorometano (50 ml ) se agregó clorhidrato de cloruro de 4-imidazol-1-il ) benzoilo (1.12 g) . Después de agitar a temperatura ambiente por 18 horas, la mezcla de reacción se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua, y se eluyó adicionalmente con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después del enfriamiento, los cristales se colectaron por filtración para producir el compuesto del titulo (057 g) , p.f. 171-172°C; MS, m/z : 354 (M+H)?
EJEMPLO 64
[4-(4-Metil-imidazol-l-?l)-fenil]-(5H,HH-pirrólo [2, 1-c] [1, 4] -benzodiazepin-10-il) -metanona A una suspensión de ácido 4 -84 -me t ilimdia zol -1-il ) benzoico (0.80 g) en diclorometano (25 ml ) se le agregó cloruro de oxalilo (0.50 g) y una gota de dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y el material volátil se removió bajo presión reducida para producir el cloruro de 4 - ( 4 -me tilimidazol - 1 -il)benzoilo (1.02 g), que se utilizó sin purificación adicional.
El cloruro de 4 -( 4 -metilimidazol-1-il ) benzoilo (0.99 g) se agregó a una solución enfriada en hielo de 10 , 1 l-dihidro-5H-pirrolo [ 2 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (0.64 g) y diisipropiletilamina (0.60 g) en diclorometano (25 ml ) . Después de agitar a temperatura ambiente por 18 horas, la mezcla de reacción se lavó con agua y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio con agua, y se eluyó adicionalmente con varios volúmenes de diclorometano. La fase orgánica combinada se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después del enfriamiento, se obtuvo el compuesto del titulo (0.52 g) como un sólido, p.f. 140-145°C; MS, m/z : 369 (M+H)?
EJEMPLO 65
Ester metilo del ácido 4 -Bromo-2 -cloro-benzoico
Se agregó cloruro de tionilo (1.64 ml ) gota a gota a una suspensión de ácido 4-bromo-2-clorobenzóico (6.92 g) en metanol, y se calentó hasta 60°C por 2 horas. El solvente se removió in vacuo, el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo, y se lavó secuencialmente con hidróxido de sodio 0.5 N (2x) , agua, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (7.8 g) . XH NMR (300 MHz), (DMSO-de) d: 3.87 (s, 3H), 7.68-7.9 (m, 3H) .
EJEMPLO 66
Ester metilo del ácido 2 -cloro—4 - ( 3-dimet ilamino-p rop i n - 1 - i l ) be n z o i co A una solución agitada de éster metilo del ácido 4 -bromo-2 -clorobenzóico (18.69 g) en trietilamina (110 ml ) , se agregó 1-dimet ilamino-2 -propina (12.1 mi), cloruro de bis ( tri fenil fos fina ) paladio ( 11 ) (1.26 g), y yoduro de cobre (I) (0.136 g) . La mezcla se calentó lentamente hasta 60°C, y la temperatura se mantuvo por una hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de tierra diatomácea, y el sólido colectado se lavó con acetato de etilo. El solvente se removió in vacuo, el residuo resultante se volvió a disolver en acetato de etilo, y se lavó con agua (3x) . El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió in vacuo para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de silice (225 g) , eluyendo con 40% de acetato de etilo/hexano. Después de remover el solvente in vacuo, el compuesto del titulo se obtiene como un aceite viscoso (17.7 g), MS (+FAB), m/ z : 252 (M+H) EJEMPLO 67
Ester metilo del ácido 2 -cloro—4 - ( 3 -dimet ilamino- 2 -propen- 1 -on- 1-il) benzoico
Se agregó, gradualmente, ácido 3- cloroperoxibenzóico (10.76 g) a una solución de éster metilo del ácido 2 -cloro-4 - ( 3-dimet ilamino- propin- 1-il ) -benzoico (15.07 g) en diclorometano (40 ml ) , a un rango para mantener la temperatura de reacción a -20°C. La mezcla se agitó por 10-15 minutos. el N-óxido resultante se purificó por cromatografía en alumina básica Grado de Actividad I (215 g), eluyendo con 10% de me tanol /diclorome taño . El solvente se evaporó in vacuo entre 12 hasta 18°C. El residuo resultante se disolvió en metanol (100 ml ) y se calentó a 60- 65°C con agitación por 18 horas. Después se removió el solvente in vacuo, y el producto se purificó por cromatografía de columna en gel de silice (190 g), eluyendo con 70% de acetato de etilo/hexano. La trituración con éter dietilo conteniendo algo de hexano proporcionó el compuesto del titulo como un sólido (5.68 g), p.f. 92-96°C.
EJEMPLO 68
Ester metilo del ácido 2 -cloro—4 - ( lH-pira zol -3- i 1 ) benzoico
A una suspensión de éster metilo del ácido 2- cloro—4- ( 3 -dime t i lamino-2 -propen- 1-on-l- il)benzoico (13.67 g) en etanol (53 ml ) se agregó monoclorhidrato de hidrazina (7.0 g) . La mezcla se 0 calentó en una baño de aceite a 75-80°C por una hora. El solvente se removió in vacuo. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió in vacuo 5 para producir el compuesto del titulo como un sólido crudo (12 g) . La muestra purificada tuvo un punto de fusión de 130-131°C.
EJEMPLO 69 0 Ester metilo del ácido 2 -cloro—4 - ( 1 -me t il-lH- pira zol -3-il) benzoico
A una suspensión de hexano lavada con hidruro 5 de sodio (3.05 g, 60% de dispersión) en
ti.-* i &&-dimetilformamida (6 ml ) bajo nitrógeno, se agregó una solución de éster metilo del ácido 2-cloro—4- ( lH-pirazol-3-il ) benzoico (12.0 g) en dimetilformamida (30 ml) durante un periodo de 15 minutos, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se agregó gota a gota yodometano
(9.5 ml ) durante 15 minutos, la mezcla se permitió que agitara a temperatura por 45 minutos. se agregó yodometano adicional (5.16 ml ) , y la reacción se agitó otros 75 minutos, la reacción se diluyó con una pequeña cantidad de agua, y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con agua (500 ml ) y se extrajo con una pequeña cantidad de acetato de etilo (5 x) . La fase orgánica combinada se evaporó in vacuo para proporcionar un producto crudo (13.48 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de silice (195 g) eluyendo con 15% de acetato de etilo/hexano para proporcionar el regioisómero 1-metilo puro (4.29 g) , seguido por una mezcla de regioisómeros* 1-metilo y 2-metilo (4.6 g) . La mezcla de isómeros se trituró con hexano tres veces para dar una muestra adicional del regioisómero 1-metilo puro
(2.55 g), p.f. 66.5-67°C; MS (+FAB), m/z : 251 (M+H)? EJEMPLO 70
Acido 2 -cloro—4 - ( l-metil-lH-pirazol-3-il ) benzoico
A una solución de éster metilo del ácido 2- cloro—4 -( l-metil-lH-pirazol-3-il ) benzoico (6.85 g) en metanol (32 ml ) se le agregó una solución de hidróxido de sodio 2.5 N (15.3 ml ) . La reacción se calentó hasta 50°C por una hora. El solvente se
removió in vacuo, y el residuo se disolvió en agua (250 ml ) , se enfrió en un baño con hielo, y se acidificó con ácido clorhídrico 2N (24 ml ) . El precipitado resultante se filtró y se secó para dar un sólido incoloro (6.3 g), p.f. 232-233°C; MS
(+FAB), m/z : 236 (M+H)?
EJEMPLO 71
[2-Cloro-4-(l-Metil-lH-pirazol-3-il) -fenil] - 20 (5H,llH-pirrolo[2,l-c]-[l,4]benzodiazepina-10-il)- metanona
Se suspendieron hechos polvo ácido 2-cloro-4- ( l-metil-lH-pirazol-3-il ) -benzoico (6.3 g) y
dimetilformamida (2.16 ml ) bajo nitrógeno en una
mezcla de tetrahidrofurano (70 ml ) y diclorometano (15 ml) . Una solución de cloruro de oxalilo (2.43 ml ) en diclorometano (5 ml ) se agregó gota a gota, y la reacción se agitó por una hora. La suspensión resultante de cloruro de 2 -cloro-4 - ( 1 -me t il- 1H-pirazol-3-il ) -benzoilo se utilizó son purificación adicional .
A una suspensión de 10 , 1 l-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (4.93 g) en diclorometano (15 ml ) se agregó diisopropiletilamina (7 ml ) . La suspensión del cloruro de ácido recientemente preparada se agregó gradualmente durante 15 minutos bajo un flujo positivo de nitrógeno. La mezcla de reacción entibiada ligeramente se agitó bajo nitrógeno por 50 minutos. Después de agitar por una hora, la mezcla se concentró m vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, bicarbonato de sodio al 5%, y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió in vacuo para dar un producto crudo (10.95 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de silice (200 g) , llenando la
Á*. *ü- * columna con 25% de acetato de etilo/hexano. Las impurezas polares menores se eluyeron con -% de acetato de etilo/hexano. El producto se eluyó con % de acetato de etilo/hexano para proporcionar una muestra pura (7.42 g); que, después del sembrado con cristales, se trituró con éter dietilo conteniendo algo de hexano por 24 horas. La filtración proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino (6.88 g), p.f. 148.5-150°C; MS (El), m/z : 402 (M)?
EJEMPLO 72
Ester metilo del ácido 2 -cloro—4 -( 2 -me til -1H-pirazol-3-il) -benzoico
El compuesto del titulo se preparó en la misma manera como se describe en el Ejemplo 68, empleando metil-2-cloro-4-(3-dimetilamino-2-propeno-1 -ona ) benzoato (0.8 g) y metilhidrazina (0.319 ml ) . El mayor regioisómero 2-metilo se aisló por cromatografía de columna en gel de silice. XH NMR (300 MHz), (DMSO-d6) d: 3.87 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) 6.58 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.62-7.93 (m, 3H) .
taii &nctsaa&aí.-t¡li3É?Si¡3L3áiáti EJEMPLO 73
Acido 2-cloro—4-( 2 -met il - lH-pira zol -3-il ) benzoico
El compuesto del titulo se preparó en la misma manera como se describe en el Ejemplo 70, empleando éster metilo del ácido 2 -cloro- 4 -( 2- metil-lH-pirazol-3-il ) -benzoico (0.464 g) e
hidróxido de sodio 2.5N (1.04 ml ) . lH NMR (300 MHz), (DMSO-d6) d: 3.89 (s, 3H), 6.56 (d, 1H) 7.49 (d, 1H) , 7.59-7.90 (m, 3H) .
EJEMPLO 74 15 [2-Cloro-4-(2-Met?l-lH-pirazol-3-il)-fenil]- (5H, HH-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepina-10-il) - metanona
El compuesto del titulo se preparó en la misma manera como se describe en el Ejemplo 71, empleando ácido 2 -cloro-4 - ( 2 -me t il-lH-pirazol-3- il) -benzoico (3.98 g) produciendo el correspondiente cloruro ácido, y la acilación con
10 , 1 l-dihidro-5H-pirrolo [ 2 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodia zepina
(0.293 g) produciendo el compuesto del titulo como una espuma, p.f. 78-79°C; MS (El), m/z : 402 (M)?
EJEMPLO 75
Ester metilo del ácido 2 -cloro—4 -cianobenzóico
Se suspendió el éster metilo del ácido 2-cloro-4 -aminobenzóico (13.95 g) en una mezcla de agua (65 ml ) y ácido clorhídrico concentrado (15.7 ml ) . Después de agitar a temperatura ambiente por 10 minutos, la suspensión se enfrió a 0°C. Se agregó gradualmente una solución de nitrato de sodio (5.71 g) en agua (37 ml ) durante 20 minutos, manteniendo una temperatura de reacción de 0°C. Después de agitar a 0°C por 35 minutos, la mezcla de reacción se neutralizó parcialmente por la adición de carbonato de sodio sólido (3.16 g) para proporcionar una solución fria de la sal de diazonio .
A una solución pre-enfriada de cianuro de cobre (I) (8.4 g) y cianuro de sodio (9.19 g) en agua (112 ml ) se agregó gradualmente la solución anterior de sal de diazonio durante un periodo de 45-50 minutos, la sal de diazonio se mantuvo a 0°C durante la adición. La mezcla resultante se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. Un precipitado se filtró, se secó al aire, se disolvió en acetato de etilo (250 ml ) , y se filtró para remover la materia insoluble. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se removió in vacuo para proporcionar el producto crudo como un sólido café (13.2 g) . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de silice (250 g) eluyendo con 5-10% de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del titulo (10.9 g) como un sólido, p.f. 90-92°C; MS (El), m/z : 195 (M)?
EJEMPLO 76
Acido 2 -cloro—4 -cianobenzoico
A una solución agitada de éster metilo del ácido 2 -cloro-4 -cianobenzóico (24.3 g) en metanol (150 ml ) se agregó hidróxido de sodio 2.5N (54.5 ml ) . Después de agitar a temperatura ambiente por 45 minutos, el solvente se removió in vacuo . El residuo se disolvió en agua, se enfrió en un baño
fcs8i« Jft^-jsftjfeJ^^Sís^^^ßSJi*, de hielo, y se hizo acidico con ácido clorhídrico 2N (14 ml ) . El precipitado resultante se filtró y se secó in vacuo para producir el compuesto del titulo como un sólido (22.55 g) p.f. 154-158°C.
EJEMPLO 77
3-Cloro-4-(5H,llH-pirrolo[2,l-c] [1, 4] benzodiazepina-10-carbonil) -benzonitrilo
A una suspensión enfriada de ácido 2-cloro-4-cianobenzóico (9.1 g) en una mezcla de diclorometano (40 ml) y dimetilformamida (3.88 ml ) se agregó gota a gota una solución de cloruro de oxalilo (4.6 ml ) en diclorometano (10 ml ) a 0°C. La reacción agitada se permitió que se entibiara hasta temperatura ambiente durante un periodo de una hora. Una solución turbia de cloruro de 2-cloro-4 -cianobenzoilo se utilizó sin purificación adicional .
A una suspensión agitada de 10 , 11 -dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodia zepina (7.32 g) y diisopropiletilamina (13.6 ml ) en diclorometano (35 ml ) se le agregó bajo nitrógeno la solución
i? *fc. i «a-i USSii^.5fetl¿?MÉfflÍ turbia de cloruro de 2-cloro-4 -cianobenzoilo . Después de una hora a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó secuencialmente con agua, bicarboanto de sodio al 5%, y salmuera saturada al 50%. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se removió in vacuo para proporcionar el producto crudo (18.0 g) . La purificación por cromatografía de columna en gel de silice (250 g), eluyendo con 20% de acetato de etilo/hexano, seguida por 25% de acetato de etilo/hexano, produjo el compuesto del titulo (13.56 g) como una espuma amarilla paja, MS (El) , m/z : 347 (M)
EJEMPLO 78
Acido 3-Cloro-4-(5H,llH-Pirrolo[2,l-c] [1, 4]benzodiazepina-10-carbonil) -benzoico
A una suspensión de 3-Cloro- 4 - ( 5H , 11H-Pirrolo [2, 1-c] [1, 4 ] benzodiazepina-10-carbonil ) -benzonitrilo (90.72 g) en etanol se agregó hidróxido de sodio 10 N (1.02 ml ) y la mezcla se calentó bajo reflujo por dos horas. El solvente se removió in vacuo, el residuo se disolvió en agua,
.%f^Sfi& y se hizo acidico con ácido clorhídrico 2N (4.7 ml ) . El precipitado resultante se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de remover el solvente in vacuo, se trituró la espuma con éter dietilo por 18 horas y se filtró para dar un producto crudo (0.69 g) . El producto crudo se purificó por tratamiento con carbón mineral activado en metanol. La cristalización a partir de
metanol/éter proporcionó el compuesto del titulo como un sólido purificado (0.29 g), p.f. 198- 199°C; MS (El), m/z : 366 (M)?
EJEMPLO 79 15 3-Cloro-4- (5H,11H-pirrólo [2,1- c] [l,4]benzodiazepina-10-carbonil) -benzamida
Se agregó ácido sulfúrico concentrado (70 ml ) 20 a 3-cloro-4- (5H, llH-pirrolo- [2, 1- c] [ 1 , 4 ] benzodia zepina-10-carbonilo (12.85 g) . La mezcla se agitó a 60°C por 3 horas, seguida por agitación a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se vació en hielo y se 25 neutralizó a 0°C, con hidróxido de amonio al 30%
(184 ml ) . La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo. La mezcla acuosa se filtró, y se volvió a extraer con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió in vacuo. El residuo se trituró con una mezcla de éter dietilo (50-60 ml ) y una pequeña cantidad de acetato de etilo. La filtración del precipitado proporcionó el compuesto del titulo como un sólido cristalino (10.44 g) , p.f. 211-212°C; MS (El), m/z : 365 (M)?
EJEMPLO 80
N- ( 1 -Dimet ilaminoet ileno) -3-Cloro-4- (5H, 11H-pirrolo[2,l-c] [1, 4]benzodiazepina-lQ-carbonil) -benzamida
Una suspensión de 3-cloro-4 - ( 5H , 11H-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepina-10-carbonil ) benzamida (5.48 g) y acetal dimetilo dimetilacetamida (10.97 ml ) se calentó a 90°C por 20 minutos. El exceso de reactivo se removió bajo presión reducida, y el compuesto del titulo se utilizó sin purificación adición, MS (El), m/z : 434 (M)?
-.
EJEMPLO 81
[2-Cloro-4- (5-metil-2H- [l,2,4]triazol-3-il) fenil] - (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-10-carbonil) -metanona
A una solución de N- ( 1-dimet ilaminoet ileno ) -3-cloro-4-(5H,HH-pirrolo[2,l-c] [l,4]-benzodiazepina-10-carbonil ) -benzamida (3.01 g) en ácido acético (4 ml ) se le agregó una solución de hidrazina anhidra (0.435 ml ) en ácido acético (4 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a entre 85-90°C por 45 minutos. Después de remover el ácido acético in vacuo, la mezcla de reacción se diluyó con agua (35-40 ml ) , se neutralizó a un pH de 7.0 con bicarbonato de sodio acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió in vacuo para proporcionar un producto crudo (2.68 g) . La purificación del producto crudo por cromatografía de columna en gel de silice (45 g), eluyendo con 70% de acetato de etilo/hexano, proporcionó un producto purificado (2.5 g), que, después de la trituración con éter dietilo, produjo el compuesto
-^- del titulo como un sólido (2 g), p.f. 211-212°C; MS (El) , m/z : 403 (M)
EJEMPLO 82
N- ( Dimet i laminómeti leño) -3-cloro-4- (5H, 1 lH- pirrolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepina-10-carbonil) - benzamida
El compuesto del titulo se preparó en la misma manera como se describe en el Ejemplo 80, empleando 3-cloro-4- (5H, llH-pirrolo [2, 1- c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina- 10-carbonil ) benzamida (1.83 g) y dimetilacetal dimetilformamida (5.3 ml ) , MS (El) , m/z : 420 (M) ?
EJEMPLO 83
[2-Cloro-4-[2H-l,2,4-triazol-3-il)-fenil]-(5H,llH- pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-carbonil) - metanona
El compuesto del titulo se preparó en la misma manera como se describe en el Ejemplo 81, empleando N- ( dimet ilaminoet ileno ) -3-cloro-4 -
(5H, HH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] -benzod?azepina-10-carbonil ) -benzamida (2.53 g) e hidrazina (0.38 ml), p.f. 174-177°C; MS (El), m/z : 389 (M)?
EJEMPLO 84
[2-Cloro-4- [2-metil-2H- [l,2,4]triazol-3-il)-fenil] - (5H, HH-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-carbonil) -metanona
El compuesto del titulo se preparó en la misma manera como se describe en el Ejemplo 48, usando N- (dimet i lammometi leño) -3-cloro-4- (5H, 11H-p?rrolo[2, 1-c] [1,4] -benzod?azep?na-10-carbonil) -benzamida (0.572 g), y me t ílhidra zma (0.149 ml ) , p.f. 141-143°C; MS (El) : 403 (M)?
EJEMPLO 85
4-[(2,5-D?met?l-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-2-cloro-fenil] - (5H, HH-p?rrolo[2, 1-c] [1, 4]benzod?azepin-10-carbon?l) -metanona
El compuesto del titulo se preparó en la misma manera como se describe en el Ejemplo 48, usando N- ( 1 -dimetilaminoeti leño) -3-cloro-4- (5H, 11H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] -benzodiazepina-10-carbonil) -benzamida (0.51 g) y metilhidrazina (0.125 ml ) , p.f. 197-199°C; MS (El): 417 (M)?
EJEMPLO 86
[2-Cloro-4-(lH-tetrazol-5-il) -fenil] -(5H,11H-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona
A una solución de 3-cloro-4 - ( 5H , 11H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] -benzodiazepina-10-carbonil) -benzonitrilo (0.348 g) en dimetilformamida (2 ml ) se le agregó azido de sodio (0.078 g) y cloruro de amonio (0.065 g) . La mezcla se calentó hasta 100°C por 18 horas .
Se removió la mayoria de la dimetilformamida in vacuo. El residuo se disolvió en agua (aproximadamente 8 ml ) y se basificó hasta un pH de 9.0 con hidróxido de sodio 2.5N (0.6 ml ) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto acuoso se acidificó con ácido clorhídrico 2N (1.1 ml ) , se volvió a extraer con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se removió in vacuo para dar el producto crudo (0.350 g) como un aceite. El producto aceitoso se trituró con éter dietilo, se filtró a través de ácido tratado con gel de silice, y se eluyó con 40% de acetato de etilo/hexano para dar una muestra pura. Esta se trituró adicionalmente con éter dietilo, y se filtró para dar una muestra (0.88 g), p.f. 218- 220°C; MS (+FAB)391 (M+H)?
EJEMPLO 87
[2-Cloro-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] -( 3- dimetilaminometil- (5H, llH-pirrolo [2, 1- c] [l,4]benzodiazepin-10-il) -metanona
A una solución agitada de [ 2 -Cloro- 4 -( 3-me til - p?razol-1-il) -fenil] -(5H,11H-pirrólo [2, 1- c] [1, 4]benzod?azepin-10-il) -metanona (1.61 g), N, N, N', N ' , tetramet ildiamino-metano (0.82 g), y ácido acético glacial (0.48 g) en metanol (25 ml ) se agregó una solución de formaldehido acuoso al 37% (4 ml ) . La mezcla se entibió hasta 40CC por 10 minutos, después de agitar una hora a temperatura ambiente, la reacción se concentró in vacuo, se volvió a disolver en diclorometano, y se extrajo
secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso y agua (4x) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró a través de un tapón de gel de silice, eluyendo con acetato de etilo. La evaporación del solvente in vacuo proporcionó un aceite, que en trituración con hexano produjo 0.36 g del compuesto del titulo como un polvo incoloro, p.f. 100-102°C; MS (+FAB), m/z : 482
EJEMPLO 88
( 3 -Bromo- 5H, HH-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il)-[2-cloro-4- ( 3-metil -pirazol- 1-il ) -fenil] metanona
A una solución agitada pre-enfriada de [2-Cloro-4-( 3-metil-pirazol-1-il) -fenil] - (5H, HH-pir rolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona (1.61 g) en diclorometano (25 ml ) se le agregó N-bromosuccinimida sólida (0.712 g) durante 10 minutos a -78°C. La reacción se permitió que se entibiara a -40°C durante treinta minutos. la mezcla se diluyó con diclorometano, y se extrajo secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 100 ml ) y agua (100 ml ) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de un tapón de gel de silice, y se evaporó in vacuo hasta un residuo. La cristalización a partir de éter dietilo produjo 1.47 g del compuesto del titulo como un sólido incoloro, p.f. 148-149°C (dec); MS (El), m/z : 480 (M)?
EJEMPLO 89
(4 -Bromo- 2 -cloro fenil) -(5H,HH-pirrolo[2,l-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) -metanona
Se agregó dimetilformamida (1 gota) a una solución de ácido 4 -bromo-2 -clorobenzóico (2.20 g) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml ) . Se agregó cloruro de oxalilo (1.46 g) y la mezcla se entibió hasta temperatura de reflujo. La solución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente antes de empezar a evaporarse hasta secarse para dar el cloruro de 4 -bromo-2 -clorobenzoilo como un liquido viscoso dorado, que se usó sin purificación adicional.
B -^, ?aag*. ^j&^¿^ A una mezcla de 10 , ll<-dihidro-5H-pirrolo [ 2 , 1 -c] [ 1 , 4 ] -benzodiazepina (1.44 g) y trietilamina (0.95 g) en diclorometano (40 ml ) , se enfrió en una baño de hielo, se agregó gota a gota una solución de cloruro de 4 -bromo-2-clorobenzo?lo (2.42 g) en diclorometano (20 ml ) . El baño de enfriamiento se removió y después de que se agitó por 22 horas, la mezcla de reacción se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, ácido clorhídrico 0.5 N y agua. La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces se evaporó in vacuo hasta secarse para producir una espuma apagada. La purificación por cromatografía instantánea en gel de silice eluyendo con hexano-acetato de etilo (2:1) resultó en una espuma blanca (3.02 g), p.f. 77-80°C, MS m/z : 400 (M)?
EJEMPLO 90
[2 -Bromo- 4- ( 3-met il-pirazol- 1-il )-fenil]-(5H,HH-pirrolo [2, 1-c] [l,4]benzodiazepin-10-il) -metanona
Paso a) Cloruro de 4 - f luoro-2-bromobenzoilo : Se agregó dimetilformamida (2 gotas) a una
i , J , £8£^£2¡&a£UÍi&lL¡< solución de ácido 4 -fluoro-2 -bromobenzóico (4.91 g) en tetrahidrofurano anhidro (55 ml ) , se agregó cloruro de oxalilo (3.41 g) y la mezcla se entibió a temperatura de reflujo. La solución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó in vacuo para dar el cloruro de ácido crudo como un liquido viscoso dorado, que se usó sin purificación adicional.
Paso b) (4-fluoro-2-bromofenil) - (5H, 11H- pirrolo [2 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-il ) -metanona : Una solución de cloruro de 4-fluoro-2- bromobenzoilo (5.32 g) del paso a), en diclorometano (35 ml ) , se agregó gota a gota a una solución de 10 , 11 -dihidro-5H-pirrolo [ 2 , 1-c ] [1,4]- benzodiazepina (3.44 g) y trietilamina (2.27 g) en diclorometano (80 ml ) y se enfrió en un baño de hielo. El baño de enfriamiento se removió y después de agitar por 16 horas, la mezcla de reacción se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado. La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó in vacuo para dar una espuma púrpura pálida. La purificación por
cromatografía instantánea en gel de silice eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:1) resultó en el intermediario ( 4 -fluoro-2-bromofenil ) - (5H,HH-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-10-il)-metanona como una espuma (6.91 g) , c) MS m/z : 384 (M)? Este material se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
Paso c) [ 2-Bromo-4 - ( 3-met il-pirazol- 1 -il ) -fenil] - ( 5H, llH-pirrolo [2 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin- 10-il ) -metanona : Una dispersión de hidruro de sodio al 60% en aceite (0.20 g) se lavó con hexano, y entonces se suspendió en dimetilformamida (15 ml ) . A esta suspensión se le agregó 3-met ilpirazol (0.41 g) . Cuando la evolución de gas de hidrógeno disminuyó, se agregó ( 4-f luoro- 2-bromofenil ) - (5H, HH-pirrolo[2, 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-il ) -metanona (1.74 g) del paso b) . La mezcla de reacción se calentó a 130°C por 6 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vacio en una solución de cloruro de sodio acuosa saturada al 50% y se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó in vacuo
^«fc para proporcionar un aceite café. La purificación por cromatografía instantánea en gel de silice eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:1) dio un sólido incoloro (0.75 g) . La recristalización a partir de metanol dio un sólido cristalino blanco apagado (0.53 g), p.f. 141-142.5°C; MS m/z : 446 (M)?
EJEMPLO 91
(2,4-Difluoro-fenil)-(5H,llH-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-10-il) -metanona
Paso a) Cloruro de 2 , 4 -difluorobenzoilo : Una suspensión de ácido 2 , 4 -difluorobenzpoico (3.6 g) conteniendo algunas gotas de dimetilformamida en diclorometano (40 ml ) se trató gota a gota bajo nitrógeno con cloruro de oxalilo (2.4 ml ) . Después de que la evolución del gas disminuyó, la mezcla de reacción se fue a temperatura de reflujo por 15 minutos adicionales. La solución se evaporó hasta secarse in vacuo y el residuo se utilizó sin purificación adicional.
^ ^jjg^üra^ ^^ Paso b) (2, 4-Difluoro-fenil) - (5H, 11H-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-10-il)-metanona: A una solución del cloruro de 2 , 4 -di fluorobenzoilo crudo del Paso a) en diclorometano bajo nitrógeno se le agregó amina 10 , 11 -dihidro-5H-pirrolo [ 2 , 1 -c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (2.0 g) y diisopropiletilamina (3.4 ml ) . La mezcla de reacción se tornó amarillo-naranja. Después de agitar a temperatura ambiente por 10, la mezcla de reacción se lavó con agua, ácido clorhídrico ÍN, hidróxido de sodio ÍN y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta secarse para dar un sólido café. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de silice (Merck-60) con 20% de acetato de etilo-hexano para proporcionar 2.9 g del compuesto del titulo como una espuma blanca. MS (El, m/z ) : 324 (M)
EJEMPLO 92
[2-Fluoro-4- ( 3-met il-pirazol-1-il ) -fenil] - (5H, HH-pir rolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona Una suspensión de hexano lavada con hidruro de sodio al 60% (0.31 g) en dimetilformamida seca, se trató gota a gota con 3-met ilpirazol (0.62 ml ) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La agitación continuó hasta que la evolución del gas disminuyó (10 minutos) . Se agregó en una porción de (2, 4-Difluoro-fenil)- (5H,11H-pirrólo [2,1- c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-il ) -metanona (2.5 g) del Paso b) del Ejemplo 91 y la agitación continuó hasta que se alcanzó una solución clara. La mezcla se calentó en un baño de aceite pre-calentado a 130°C por una hora. Después de enfriar, la mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron hasta secarse. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de silice (Merck-60) eluyendo con 20% de acetato de etilo-hexano para producir 0.82 g del compuesto del titulo como una espuma que se cristalizó por sonicación a partir de etanol/hexano, p.f. 192-193°C; MS (El) m/z : 386 (M)?
EJEMPLO 93
4- ( 3-met il -pira zol -1-il ) -2-trifluorome til-benzoato de metilo
Paso a) 4 - fluoro-2 -trifluorome tilbenzoato de metilo: Una suspensión de ácido 4-fluoro-2- tri fluoromet ilbenzóico (25.6 g) y unas gotas de dimetilformamida en diclorometano (250 ml ) se trató gota a gota bajo nitrógeno con cloruro de oxalilo (11.3 ml ) . Después de que la evolución del gas disminuyó, la mezcla de reacción se fue a temperatura de reflujo por 15 minutos adicionales. La reacción se enfrió y se agregó metanol (50 ml ) . Después de agitar por 2 horas, la reacción se concentró in vacuo, y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó hasta secarse para dar 18.0 g del compuesto del titulo como un aceite dorado; MS, (El) m/z : 222 (M)?
La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2N para dar un sólido incoloro que se
colectó por filtración para dar 7.5 g del ácido benzoico de partida.
Paso b) 4- (3-metil-pirazol-l-il ) -2- 5 tri fluoromet il-benzoato de metilo: Una suspensión de hexano lavada con hidruro de sodio al 60% (3.85 g) en dimetilformamida seco (150 ml ) se trató con la adición gota a gota de una solución de 3- metilpirazol (7.75 ml ) en dimetilformamida (50 ml )
bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La agitación continuó hasta que la evolución del gas disminuyó (10 minutos) . Se le agregó la solución de 4 -fluoro-2 -trif luoromet ilbenzoato de metilo (17.8 g) del paso a) en dimetilformamida (50 ml )
gota a gota a la solución clara. Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se apagó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos (3x) se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro y se evaporaron hasta secarse. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de silice (Merck 60) con un gradiente de di clorometano-hexano (50%-75%) para dar 13.6 g del producto del titulo como un sólido
incoloro, p.f. 59-61°C; MS (El, m/z ) : 284 (M)?
EJEMPLO 94
Acido 4- (3-Metil-pirazol-l-il) -2 -tri f luoromet il-benzoico
El 4-(3-metil-pirazol-l-il) -2-trifluororne til -benzoato de metilo (1.19 g) del Ejemplo 93, paso b) , se disolvió en metanol (10 ml ) y se agregó una solución de hidróxido de sodio 2.5N (3.3 ml ) . La reacción se calentó a temperatura de reflujo por 90 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo hasta secarse. El residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico ÍN. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo para dar 1.14 g del compuesto del titulo como un sólido incoloro, MS (FAB) m/z : 271 (M+H)?
EJEMPLO 95
[4- (3-Metilpirazol-l-il) -2-trifluorometilfenil] -(5H, HH-pirazolo[5, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona Una solución de 4 - ( 3-Met il-pirazol- 1 -il ) -2 -trifluoromet il-benzoico (0.26 g) del Ejemplo 94 en tetrahidrofurano (5 mi), se trató con dimetilformamida (0.20 ml ) seguido por cloruro de oxalilo (0.090 ml ) . La solución se agitó a temperatura ambiente hasta que la evolución del gas se detuvo y entonces la solución se entibió hasta temperatura de reflujo por 10 minutos. la muestra se enfrió a temperatura ambiente, se concentró hasta un sólido y el sólido se disolvió en tetrahidrofurano (25 mL), esta solución se agregó a la solución de (5H-10,11-dihidropirazolo [ 5 , 1-c ] [ 1 , 4 ] benzodia zepina (0.143 g) y trietilamina (0.150 ml ) en tetrahidrofurano (20 ml ) . La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se formó un precipitado. La muestra se diluyó con diclorometano hasta disolver el precipitado y entonces la muestra se concentró in vacuo hasta alrededor de 1/3 del volumen original. La muestra se dividió entre diclorometano y cloruro de amonio acuoso saturado. La muestra se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas se vaciaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta un aceite. El aceite se
&L cromatografió instantáneamente en gel de silice usando un gradiente de 40% de acetato de etilo/hexanos hasta 100% de acetato de etilo proporcionando el compuesto del titulo como una espuma (0.30 g) . Una porción de este material se recristalizó a partir de acetona /hexanos para dar charolas pesadas, p.f. 100-102°C, MS m/z : 437 (M)?
EJEMPLO 96
E s ter metilo del ácido 2 - cloroA --(3-meti 1- 1H-
Pirazo 1 -1--11)--benzoico TLT éster metil o del áci do 2-cloro- 4- (5-metil-lH-pirazol-l-?l) benzoico
Una suspensión de hexano lavada con hidruro de potasio (0.424 g) en dimetilformamida (5 ml ) se trató en una porción con 3-metil pirazol (0.85 ml ) mientras se agitaba. Después de que la evolución del gas cesó, se agregó éster metilo del ácido 2-cloro-4 - fluorobenzóico (2.0 g, 10.6) a la solución clara y se calentó a 130°C por 15 minutos. la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La fase orgánica se lavó con agua,
^-?¿ ^,í &$é& salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 2.2 g de un aceite amarillo. (Nota: la hidrólisis al 20% del éster se detectó por análisis del espectro de RMN del producto crudo) . El regioisómero deseado éster metilo del ácido 2-cloro-4- ( 3 -metil -lH-pira zol -1-il) -benzoico se aisló a partir del otro isómero (descrito a continuación) por cromatografía de columna instantánea en gel de silice (Merck 60) eluyendo con diclorometano-hexano 2:1) para dar 1.55 g del compuesto del titulo como un sólido incoloro. MS (El) m/ z : 250/252 (M)?
El regioisómero 5, llamado éster metilo del ácido 2 -cloro- 4- (5-metil-lH-pirazol-l-il) benzoico se aisló a partir de la cromatografía de columna instantánea anterior en gel de silice (Merck 60) por elución adicional con diclorometano-hexano 2:1 para dar 0.20 g del producto como un sólido incoloro; MS (El) m/z : 250/252 (M)?
EJEMPLO 97
Acido 2-Cloro-4- ( 3-metil- lH-pirazol- 1-il) benzoico Una solución de éster metilo del ácido 2-cloro-4 -( 3-metil-lH-pirazol-l-il ) benzoico (1.42 g) del Ejemplo 96 y 6 ml de hidróxido de litio acuoso ÍM en tetrahidrofurano (20 ml ) se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico ÍN. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación del solvente in vacuo proporcionó 1.05 g del compuesto del titulo como un sólido incoloro, p.f. 192-193°C; MS (El), m/z 236/238 (M)?
EJEMPLO 98
(2,6-Dicloropiridin-3-il) (5H,llH-pirrolo[2,l-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) -metanona
Una solución de ácido 2 , 6-dicloronicot inico (3.84 g), cloruro de oxalilo (2.0 g), y 1 gota de dimetilformamida en diclorometano (25 ml ) , se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La solución se concentró in vacuo para dar 3.50 g de cloruro de 2 , 6-dicloronicot inilo que se agregó en porciones en diclorometano (25 ml ) a una solución enfriada en hielo de 10 , 1 l-dihidro-5H-pir rolo [ 2 , 1-c] [ 1 , 4 ] -benzodiazepina (2.15 g) y diisopropiletilamina (2.03 g) en diclorometano (50 ml ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio anhidro. La fase orgánica combinada se concentró en una charola caliente con la adición gradual de hexano hasta que ocurrió la cristalización. Después de enfriar, los cristales se colectaron por filtración para producir 2.65 g del titulo como un sólido amorfo, p.f. 115-130°C; MS, m/z : 358.1 (M+H)?
EJEMPLO 99
(2-Cloro-6-pirazol-l-il-piridin-3-il)-(5H,llH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4 ] benzodiazep?n-10-il) -metanona
A una suspensión de hidruro de sodio al 60% en aceite (0.1 g) en dimetilformamida (25 ml 9 se agregó gota a gota pirazol (0.15 g) . Después de
3- ~¿^ - ^^^^* í&*Mg^^?g& que la evolución del gas de hidrógeno cesó, se agregó ( 2 , 6-dicloropiridin-3-il ) (5H,11H-pirrolo[2, 1-c] [l,4]benzodiazepin-10-il) -metanona (0.67 g) y la mezcla de reacción se calentó en un baño de arena a 110°C por 18 horas. La mezcla se vació en hielo, se diluyó con salmuera, y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio anhidro. La solución se concentró in vacuo y se trituró con éter dietilo para dar 0.18 g del compuesto del titulo como un sólido incoloro, p.f. 133-135°C, MS m/z: 390.8 (M+H)+, 779.1 (2M+H)?
EJEMPLO 100
[2-Cloro-6- (3-metilpirazol-l-il) -piridin-3-il] -(5H, HH-pirrolo[2, 1-c] [1, ]benzodiazepin-10-il) -metanona
A una suspensión de hidruro de sodio al 60% en aceite (0.1 g) en dimetilformamida (25 ml ) se le agregó gota a gota 3-metilpira zol (0.15 g) . Después de que la evolución del gas de hidrógeno
"-^g Si¡»-A Ufa.^ . --- « -^k^^í &ß^^s^SsXi?^ cesó, se agregó ( 2 , 6-dicloropiridin-3-il ) (5H,11H- pirrolo [ 2 , 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona (0.67 g) y la mezcla de reacción se calentó en un baño de arena a 110°C por 18 horas. La mezcla se vació en hielo, se diluyó con salmuera, y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio anhidro. El producto crudo se purificó por CPCD preparativa (Dynamax c60 cartucho de silice) eluyendo con 40% de acetato de etilo en hexanos para dar 0.21 g de cristales incoloros, p.f. 171-172°C; MS, m/z : 404.2 (M+H)? 807.1 (2M+H)?
EJEMPLO 101
[2 -Cloro- 6- (4 -meti Ipirazol -1-il) -piridin-3- il] ( 5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin- 10- il) -metanona
A una suspensión de hidruro de sodio al 60% en aceite (0.1 g) en dimetilformamida (25 ml ) se le agregó gota a gota 3-met ilpirazol (0.45 g) . Después de que la evolución del gas de hidrógeno
cesó, se agregó ( 2 , 6-dicloropiridin-3-il ) (5H,11H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4]benzod?azepin-10-il) -metanona
(1.79 g) y la mezcla de reacción se calentó en un baño de arena a 110°C por 18 horas. La mezcla se vació en hielo, se diluyó con salmuera, y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio anhidro. El producto crudo se purificó por CPCD preparativa
(Dynamax c60 cartucho de silice) eluyendo con 40% de acetato de etilo en hexanos para dar 0.26 g de cristales incoloros, p.f. 155-156°C; MS, m/z : 404.2 (M+H)? 807.0 (2M+H)?
EJEMPLO 102
[2-Cloro-4- (3-met il-1, 2,4-triazol-l-il)-fenil] ( 5H, 1 lH-pirrolo [ 2 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodia zepin- 10-íl ) -metanona
A una suspensión de hidruro de sodio al 60% en aceite (0.3 g) en dimeti 1 formamida (50 ml ) se le agregó gota a gota 3-met il-1 , 2 , 4 -triazol (0.45 g) . Después de que la evolución del gas de hidrógeno
"^^ cesó, se agregó 2-cloro-4 -fluorofenil- ( 5H, 11H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona (1.70 g) y la mezcla de reacción se calentó en un baño de arena a 110°C por 18 horas. La mezcla se vació en hielo, se diluyó con salmuera, y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio anhidro. La solución se concentró in vacuo y el residuo se trituró con éter dietilo para dar 1.25 g del compuesto del titulo como cristales incoloros, p.f. 191-193°C, MS m/z : 404.1 (M+H)?
EJEMPLO 103
[4-(3-Metil-l,2,4-triazol-lil) -2- tri fluoromet il -fenil] ( 5H, llH-pirrolo [ 2 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodia zepin- 10-il ) -metanona
A una suspensión de hidruro de sodio al 60% en aceite (0.3 g) en dimetilformamida (50 ml ) se le agregó gota a gota 3-met íl-l , 2 , 4 -triazol (0.45 g) . Después de que la evolución del gas de hidrógeno cesó, se agregó 4 - fluoro-2 -tri fluorometil- fenil-
l--' *t-m.7?Z -.i -¡:.£&é^i..-¡r--- (5H,HH-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-10-il)-metanona (1.76 g) y la mezcla de reacción se calentó en un baño de arena a 110°C por 18 horas. La mezcla se vació en hielo, se diluyó con salmuera, y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron a través de una columna corta de silicato de magnesio sodio anhidro. La solución se concentró in vacuo y el residuo se trituró con éter dietilo para dar 0.81 g del compuesto del titulo como cristales incoloros, p.f. 148-150°C, MS m/z : 438.2 (M+H)? 875.8 (2M+H)?
EJEMPLO 104
Clorhidrato (1:1), hidrato (2:1) del éster metilo del ácido 4 -hidra z ino-2 -met oxibenzoico
Una suspensión agitada del éster metilo del ácido 4 -amino-2 -me t ilbenzóico (21.74 g) en ácido clorhídrico concentrado (110 ml ) , que se enfrió hasta -10°C, se trató con una solución pre-enfriada de nitrato de sodio (8.5 g) en agua (45 ml ) a un rango requerido para mantener la
?&. ?a.
temperatura debajo de 0°C. Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó a -2°C por 10 minutos, la solución naranja, turbia, se agregó gota a gota a una solución pre-enfriada vigorosamente agitada de dihidrato de cloruro de estaño (II) (101 g) en ácido clorhídrico concentrado (67 ml ) a -10°C. El rango de adición se controló para mantener una temperatura de reacción menos de -5°C. Después de que la adición se completó, la suspensión color crema se entibió hasta temperatura ambiente y se filtró un sólido. El sólido se lavó con éter dietilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro para producir 52 g del producto crudo. El producto crudo (20 g) se dividió entre hidróxido de sodio acuoso 2.5N y diclorometano. La fase orgánica se filtró a través de tierra diatomácea, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y evaporación del solvente in vacuo proporcionó un sólido de color crema (7.1 g) que durante el tratamiento con un equivalente de una solución de cloruro de hidrógeno anhidro en éter dietilo proporcionó el compuesto del titulo como la sal monoclorhidrica , p.f. 76-79°C, MS, m/z : 1 9 7 ( M + H ) ?
T¡i * "l- -fe& &£*- ^i?ffiÉ*;
EJEMPLO 105
Ester metilo del ácido 2-metoxi-4- (3-metil- 5 pira zol -1-il) -benzoico
A una solución agitada del clorhidrato del éster metilo del ácido 4 -hidra zino-2 - metoxibenzóico (0.88 g) del Ejemplo 104 y una gota
de ácido clorhídrico concentrado en una mezcla 1:1 de agua/metanol (10 ml ) se agregó dimetilacetal de ace t ilacetaldehido (0.53 g) . La reacción se calentó hasta 90°C por 5 minutos, la reacción se concentró in vacuo y se dividió entre hidróxido de
sodio 1N (10 ml ) y acetato de etilo (50 ml ) . La fase orgánica se removió y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. La evaporación del solvente in vacuo proporcionó un aceite café que se combinó con un
lote previo (0.54 g) y se recristalizó tres veces a partir de éter de diisopropilo para dar el éter metilo del ácido 2 -me t oxi-4 - ( 3-me t il-pi razol-1- il)-benzóico (0.5 g), p.f. 167-169°C, MS, m/z : 246 (M)? 25
w^^to- a^, >^- ,- ^ v««-antas» .&,. «¿&^- ^A «*&* r?^ss^^^mi r^ *f ? **r jassS -1* * <&**.
EJEMPLO 106
Acido 2-metoxi-4- ( 3-met il-pira zol -1 -il ) -benzoico
Una solución del éster metilo del ácido 2-metoxi-4 -( 3-met il-pirazol-1 -il ) -benzoico (0.5 g) del Ejemplo 105 en tetrahidrofurano (2.5 ml9 se trató con hidróxido de litio ÍN (2.13 ml ) a temperatura ambiente. Después de 14 horas el solvente se removió in vacuo y el compuesto del titulo se precipitó por la adición a 0°C de ácido clorhídrico ÍN. Después del secada bajo vacio, se obtuvieron 0.42 g del compuesto del titulo como un sólido, MS, m/z : 232 (M)?
EJEMPLO 107
[2-Metoxi-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] (5H, HH-pir rolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il)metanona
Se agregó cloruro de oxalilo (0.17 ml ) a una solución agitada del ácido 2-metoxi-4 -( 3 -me t il-pira zol - 1 -il ) -benzoico (0.41 g) del Ejemplo 106 y dimetilformamida (0.004 ml ) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml ) . La reacción se calentó a 35°C por diez minutos, la solución resultante se evaporó in vacuo para producir el cloruro carbonilo del ácido 2 -me toxi -4 - (3-metil-pirazol-l-il) benzoico crudo. Después de la co-evaporación con diclorometano el cloruro ácido se disolvió en diclorometano (10 ml ) y se agregó 10 , 1 l-dihidro-5H-pirrolo [ 2 , 1-c ] { 1 , 4 ] -benzodiazepina (0.31 g) . Se agregó diisopropiletilamina (0.37 ml ) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua seguido por ácido clorhídrico ÍN. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro seco y se concentró hasta secarse in vacuo. El residuo sólido se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2/1) para dar 0.35 g del compuesto del titulo como un sólido incoloro, p.f. 92-94°C.
EJEMPLO 108
(3-Dimetilaminometil-5H, HH-pirrolo[2, 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin- 10-i 1 ) [ 2 -metoxi-4 -( 3 -me til-pira zol-l-il) -fenil] metanona A una solución agitada de [ 2-Metoxi-4 - ( 3-me til -pirazol-1-il) -fenil] (5H,11H -pirrólo [2,1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-il ) metanona del Ejemplo 107 (0.57 g) en metanol tibio (10 ml ) se le agregó N, N, N, N' -tetrametildiaminometano (0.392 ml ) y ácido acético (0.164 ml ) . Después de la adición de solución de formalina al 37% acuosa (2.9 ml ) la reacción se agitó por quince minutos. La mezcla se concentró in vacuo y se dividió entre diclorometano y carbonato de hidrógeno sodio. La fase orgánica se removió, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución se filtró y el solvente se removió in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía en silice eluyendo con cloroformo/metanol (50/1) para proporcionar un sólido. La recristalización del sólido a partir de acetona dio el compuesto del titulo como un sólido incoloro, p.f. 196-198°C.
EJEMPLO 109
[2-Hidroxi-4- ( 3-met il- i razo1- 1-il ] (5H, HH-pir rolo [2, 1-c] [1, 4 ] benzodiazepin-10-il) metanona La [2-Metoxi-4-(3-metil-pirazol-l-il)-fenil] (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin- 10-il)metanona (0.82 g) del Ejemplo 107 se disolvió en diclorometano (20 ml ) y se enfrió hasta -78°C. Se agregó tribromuro de boro (6.2 ml ) y la reacción se agitó a 0°C por cinco minutos. Se agregó hidróxido de amonio (15 ml ) y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El sólido se removió por filtración y el solvente se removió in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en presión de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1 entonces 2/1) para proporcionar 0.19 g del compuesto del titulo como un sólido incoloro, p.f. 134-136°C.
EJEMPLO 110
Ester metilo del ácido 2 -cloro-4 -iodo-benzóico
Se enfrió el éster metilo del ácido 4-amino-2-metoxi-benzóico (22.97 g) hasta una temperatura interna de -10°C en ácido clorhídrico concentrado
(110 ml ) y se agitó como una suspensión. Se agregó una solución pre-enfriada de nitrato de sodio
(98.71 g) en agua (45 ml ) a esta mezcla, a una rango tal para mantener una temperatura de reacción de menos de 0°C. Después de agitar por 25 minutos a 0°C, la reacción se trató con una solución de yoduro de potasio (24.44 g) y yodo
(18.37 g) en agua (50 ml ) a un rango tal para mantener una temperatura de reacción de menos de - 4°C. Se agregó acetato de etilo (100 ml ) durante la adición y la mezcla obscura se agitó a 0°C por una hora. La capa orgánica se diluyó con acetato de etilo y se lavó completamente con una solución de tiosulfato de sodio saturado. La solución naranja resultante se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó in vacuo para producir un aceite que se purificó por filtración de succión a través de gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo
(50/1) . El aceite purificado resultante se solidificó en enfriamiento para dar 33.71 g del compuesto del titulo, MS, m/z : 296 (M)?
EJEMPLO 111
4 -Bromo- 1-me til -lH-pi razóla A una suspensión de hidruro de sodio en aceite al 60% pre-lavada (tetrahidrofurano) (11.67 g) en tetrahidrofurano (200 ml ) se le agregó gota a gota una solución de 4 -bromopirazol (39.77 g) en tetrahidrofurano (50 ml ) . La solución se agitó a temperatura ambiente por dos horas. Se agregó el exceso de yodometano (33 ml ) en tetrahidrofurano (50 ml ) a un rango tal para mantener un ligero 10 incremento en la temperatura. La reacción se agitó adicionalmente por dos horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se agitó en éter dietilo. Se removió un precipitado por filtración de succión y se lavó con éter dietilo. La fase 15 orgánica combinada se evaporó in vacuo para dar 42.22 g del compuesto del titulo como un aceite, MS, m/z : 160 (M)?
EJEMPLO 112 20 1 -Metil - -tributilstanil-lH-pi razóla
A una solución pre-enfriada (temperatura interna <-10°C) de n-butilo litio 1.6M en hexanos 25 (100 ml) en éter dietilo anhidro (100 ml ) bajo
^g^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^g^^gg^^g^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ argón, se le agregó la solución de 4-bromo-l-metil-lH-pirazol (23.42 g) del Ejemplo 111 en éter dietilo (50 ml ) a un rango para mantener la temperatura. La reacción se permitió que se agitara por 20 minutos adicionales antes de agregar cloruro de t ribut iles taño (43.4 ml ) en éter dietilo (50 ml ) . La temperatura de reacción se permitió que se aumentara a 20°C. La reacción se diluyó con éter dietilo y el material insoluble se removió por filtración de succión. La evaporación del solvente in vacuo proporcionó 56 g del compuesto del titulo como un aceite, MS, m/z : 373 [M+H]? Las cantidades sobrantes de residuos de estaño se removieron del aceite por destilación usando un aparato kugelrohr bajo alto vacio a 170°C.
EJEMPLO 113
Ester metilo del ácido 2 -Cloro- 4 - ( 1 -me t il - 1H-pirazol-4-il) -benzoico
Una solución de dimetilformamida degasificada de argón (70 ml ) de éster metilo del ácido 2-cloro- 4 -yodo-benzóico (25.4 g) pirazol del Ejemplo
.«£ 110, l-metil-4-tributilestaño-lH (31.77 g), tetrquis ( trifenilfosfina } paldio (O) (1.8 g) y yoduro de cobre (I) catalítico se calentó a 80°C por 7 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se absorbió en gel de silice. La purificación por filtración de succión a través de una almohadilla de gel de silice, eluyendo secuencialmente con hexano y seguido por hexano/acetato de etilo (2/1) proporcionó después de la evaporación del solvente un residuo sólido que se recristalizó a partir de éter de diisopropilo para dar 7.82 g del compuesto del titulo MS, m/z 250 (M)?
EJEMPLO 114
Acido 2-Cloro-4- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -benzoico
A una solución del éster metilo del ácido 2- Cloro-4- ( 1 -met il- lH-pira zol-4 -il ) -benzoico (6.25) del Ejemplo 113 en metanol (80 ml ) se agregó hidróxido de sodio ÍN (30 ml) . La reacción se calentó bajo temperatura de reflujo por una hora. El volumen del solvente se redujo in vacuo por tres cuartos y el residuo se trató con ácido
clorhídrico 2N a 0°C. Se filtró el precipitado y se secó in vacuo para producir 5.84 g del compuesto del titulo, MS m/z : 237 [M+H]?
EJEMPLO 115
[2-cloro-4- (l-metil-lH-pirazol-4-il) fenil) (5H, HH- pirrolo [2, 1-c] [1, 4] -benzodiazepin-10-il) -metanona
Se agregó cloruro de oxalilo (0.49 ml ) a una solución del ácido 2 -Cloro-4 - ( 1 -me t il- lH-pi ra zol- 4 -il ) -benzoico (0.41 g) del Ejemplo 114 y dimetilformamida (0.012 ml ) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml ) . La reacción se calentó a 35°C por diez minutos, la solución resultante se evaporó in vacuo hasta secarse para producir el cloruro carbonilo del ácido 2 -Cloro-4 - ( 1-me t il-lH-pirazol- 4 -il ) -benzoico . Después de la co-evaporación con cloruro de metileno anhidro, el cloruro ácido se disolvió en diclorometano (20 ml ) seguido por la adición de 10 , 11 -dihidro-5H-pi rrolo [ 2 , 1 -c ] [ 1 , 4 ] - benzodiazepina (0.888 g) y diisopropiletilamina
(1.06 ml ) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua
-g>faw3&a3»ite»¡áta „ a &B>»«j^^BiWy»Jaffi» ^Sig?A^ seguido por ácido clorhídrico ÍN. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El diclorometano se filtró y se concentró in vacuo hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en presión de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2/1) para proporcionar 1.4 g del compuesto del titulo como un sólido incoloro, p.f. 105-109°C.
EJEMPLO 116
[2-Cloro-4- (3-metil -pira zol -1-il) fenil] -(4H, 10H-pirazolo [5, 1-c] [1, 4] -benzodiazepin-5-il) -metanona
A una solución de cloruro de 2-cloro-4 - ( 3-metil-pirazol-1-il ) benzoilo (0.214 g) del Ejemplo 18, Paso e) , en diclorometano (10 ml ) se le agregó 5H-10, 11-dihidropirazolo [5, 1-c] [1, 4 ] benzodiazepina (0.153 g) y dii soporpile t ilamina (0.173 ml ) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavo con agua seguido por ácido clorhídrico ÍN. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución de diclorometano se filtró y se concentró in vacuo hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en presión de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1/1) para proporcionar 0.3 g del compuesto del titulo como un sólido incoloro, p.f. 187-188°C.
EJEMPLO 117
2-Cloro-4- ( 3 -metil -pira zol- 1 -il ) fenil]-(5,10-dihidro-4H-tetrazolo [5, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-5-il ) -metanona
A una solución de cloruro de 2 -cloro-4 - ( 3 -metil-pira zol- 1 -il ) benzoilo (0.18 g) del Ejemplo 18, Paso e) , en diclorometano (10 ml ) se le agregó 10,ll-dihidro-5H-tetrazolo[5,l-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (0.13 g) y diisoporpile t ilamina (0.145 ml ) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavo con agua seguido por ácido clorhídrico ÍN . La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución de diclorometano se filtró y se concentró in vacuo hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en presión de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1/1) para dar 0.14 g del compuesto del titulo como un sólido incoloro, p.f. 110-114°C.
EJEMPLO 118
l-[4-(4H, lOH-pirazolo [ 5 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina-5-carbonil) -fenil] -etanona
Una mezcla de 5 , 10-dihidro-4 H-pirazolo [ 5 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina (0.555 g), cloruro de 4-acet ilbenzoil (0.657 g) y N , N-dii sopropile tilamina (0.464 g) en diclorometano (15 ml ) se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla se vació en agua y se extrajo con diclorometano. El extracto de diclorometano se lavó con carbonato de hidrógeno sodio saturado, agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El extracto se filtró a través de una almohadilla delgada de silicato de magnesio con agua y la almohadilla de filtro se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró in vacuo para dar 1.53 g de un sólido amarillo. La trituración del sólido con acetato de
^-^w^ej^t^- -^., etilo dio 0.747 g del compuesto del titulo como un vidrio, p.f. 201-210°C. Los licores madre de la trituración se evaporaron y el residuo (0.30 g) se cromatografió en charolas de gel de silice de capa gruesa (200 micrones) usando hexano-acetato de etilo (1:1) como solvente. El sólido se trituró con acetato de etilo y se combinó con los 0.747 g del producto aislado inicialmente. Los sólidos combinados se precipitaron de una mezcla de diclorometano-hexano para dar 0.73 g del producto como un vidrio.
EJEMPLO 119
l-[4-(4H, lOH-pirazolo [ 5 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina-5 -carbonil) -fenil] -3- (dimetilamino) -prop-2-en-l-ona
Una mezcla de 1 - [ 4 - ( 4 H , 1 OH-pirazolo [ 5 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodia zepina-5-carbonil ) fenil ] et anona
(0.73 g), tert-butoxibis- [dimetilamino] metano (0.964 g) en diclorometano (10 ml ) se agitó a temperatura ambiente por 2 dias. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se cristalizó a partir de diclorometano-hexano para dar 0.65 g del
^ "*— . «¿asa=tagpfaw afr ¿ compuesto del titulo como cristales amarillos, p.f. 225-230°C.
EJEMPLO 120
[4- (l-Metil-lH-pirazol-3-il) fenil] (4H, 10H- pirazolo[5, 1-c] [1, 4] -benzodiazepin-5-il)metanona (Isómero A)
[4- (2-Metil-lH-pirazol-3-il) fenil] (4H, 10H- pirazolo [5, 1-c] [1, 4] -benzodiazepin-5-il) metanona ( I somero B )
Una mezcla de 1- [ 4 - ( H , 1 OH-pirazolo [ 5 , 1- c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina-5-carbonil ) fenil ] -3- ( dime t ilamino ) -prop-2 -en- 1-ona (0.83 g), hidrazina (0.198 g) y ácido acético (0.336 g) en 10 ml de etanol se fue a temperatura de reflujo por 4 horas. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución se lavó con agua, carbonato de hidrógeno sodio ÍN, agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se filtró a través de una almohadilla delgada de silicato de magnesio con agua y la almohadilla filtro se lavó con acetato
de etilo. El filtrado se concentró in vacuo para dar 0.56 g de un sólido amarillo brillante. El sólido se cromatografió en charolas de gel de silice de capa gruesa (200 micrones) con acetato de etilo como solvente para dar 0.35 g de un sólido blanco como una mezcla de A y B (1:4) . Las cristalizaciones múltiples fracciónales a partir del acetato de etilo dieron 89 mg de cristales, p.f. 155-156°C como una mezcla de A y B (9:1) y 65 mg de un vidrio como un mezcla de A y B (1:6) .
EJEMPLO 121
1- [4- (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-10- carbonil) -3 -clorofenil] -etanona
Paso a) Se agregó trietilamina (8.80 ml ) a una solución de ( 4 -bromo-2 -clorofenil )-( 5H , 11H- pirrolo [2, 1-c] [l,4]benzodiazepin-10-il) -metanona (2.37 g) en piridina (1.80 ml ) , en un tubo de 20 ml de Carrius. La solución resultante se purgó con nitrógeno por 25 minutos y entonces se agregó ( trimet ílsulul ) acetileno (1.67 ml ) , cloruro de bis ( tri fenilfosf ina ) paladio (II) (0.08 g) y yoduro de cobre(I) (0.01 g) . El tubo se relleno con
trietilamina purgada con nitrógeno, se selló y se calentó en un baño de aceite a 90°C por 80 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se evaporó in vacuo, y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. El extracto de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se evaporó in vacuo hasta una espuma café. La purificación por cromatografía instantánea en gel de silice eluyendo con hexanoacetato de etilo (1:1) resultó en el acetileno intermediario como una espuma blanca apagada (2.11 g), MS m/z : 418 (M)? Este material se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
Paso b) Una solución de ácido sulfúrico al 1% en tetrahidrofurano, se saturó con sulfato de mercurio (II) . El acetileno intermediario (1.00 g) en tetrahidrofurano (5 ml ) se agitó por 50 horas con 30 ml de la solución de sulfato-tetrahidrofurano de mercurio (II) antes mencionada. Una cantidad adicional de sulfato de mercurio (II) (0.01 g) y agua 0.3 ml se agregó. Después de agitar por 120 horas, la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con diclorometano. La solución de diclorometano se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio acuosa saturado y agrá . La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se evaporó hasta secarse para producir un sólido café. La purificación por cromatografía instantánea en gel de silice eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:1) dio un sólido blanco (0.30 g), p.f. 98-100°C, MS m/z : 364 (M)?
EJEMPLO 122
l-[4-(5H,llH-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepina-10- carbónil ) - 3 -clorofenil] -e tanona
Se agregó tr ibut il ( etoxi vinil ) es taño (1.17 g) a una solución de ( -bromo-2 -clorofeni 1 )-( 5H , 11H- pirrolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona (1.24 g) en tolueno (10 ml ) . La solución resultante se purgó con nitrógeno por 10 minutos, entonces se agregó cloruro de bis ( trifenilfosf ina ) paladio (II) (0.11 g) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo por 24 horas. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó ácido clorhídrico
al 5% (10 ml ) . Después de agitar por una hora, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de diatomáceas . Se agregó éter dietilo (5 ml ) al filtrado, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se evaporó in vacuo para producir un vidrio café. La purificación por cromatografía instantánea en gel de silice eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:1) resultó en un sólido blanco (0.30 g), MS, m/z : 364 (M)?
EJEMPLO 123
[2-cloro-4- ( 3-metil-4 -etinil-fenil ) (5H, 11H-pirrolo[2, 1-c] [1, 4] -benzodiazepin-10-il) -metanona
El tratamiento del acetileno intermediario del Ejemplo 121 paso A con una solución ÍM de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente proporcionó sobre el solvente removido un 84% de rendimiento del compuesto del titulo como un sólido naranja-amarillo, p.f. 84-86°C, MS, m/z : 346 (M)?
üftAtü. -, -^ &hr- Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.
*¿r* ??k&** ^ t^& x.
Claims (20)
1. Un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque A, B, E, G significan, independientemente, CH o nitrógeno; D significa, independientemente, C-W o nitrógeno; R1 significa alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, un grupo seleccionado de CN, COOH, CONH2, .¿afeo ¿S ais »3a* a una porción seleccionada del grupo R2 , R3 y R5 significan, independientemente, hidrógeno alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 significa hidrógeno" alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, o un substituyente acilo seleccionado del grupo que consiste de alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalcanoilo de 3 a 7 átomos de carbono, aroilo, o arilalcanoilo; X y Y significan, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, per fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, halógeno (incluyendo cloro, bromo, fluoro, y yodo) , alcoxi de 1 a 6 carbonos, hidroxi, CF3, o perfluoroalquilo de 2 a 6 átomos de carbono; W significa hidrógeno, halógeno (preferiblemente cloro, bromo o yodo), alquilo, alcoxialquilo de 2 a 7 átomos de carbono, *~3t ^^-^^ ^ .. .> -^¡7...^ ^a^. mffi s mig- .. z - . ^^^__1=;^^^^:^ hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono; o, tomados juntos con el átomo de nitrógeno de CH2NR6R7, R6 y R7 forman un anillo de cinco a seis miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales; R significa alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono R9 significa independientemente hidrógeno, trimet il si lilo o un alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono: o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o promedicamento del mismo.
2. El compuesto que se reivindica en la reivindicación 1, caracterizado porque R6 y R tomados juntos con el átomo de nitrógeno de s*aSüke¡&&k CH2NR6R7, forman un anillo de cinco a seis miembros seleccionados del grupo: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la formula (I) A, B, E, G significan, independientemente, CH o nitrógeno; D significa, independientemente, C-W o nitrógeno; R1 significa alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono o una porción seleccionada del grupo de: R2, R3 y R5 significan, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R
4, X, Y, W, R6, R7, y R8 son como se definió en la reivindicación 1; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ^. a ?ZZ^ ¿. . El compuesto como se reivindica en la reivindicación 3, caracterizado porque R6 y R7, tomados juntos con el átomo de nitrógeno de CH2NR6R7, forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionado del grupo: / sN -N 1 i — N. NssN NssN -o o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
5. Un compuesto de fórmula caracterizado porque BHlnff -'--'- A y B significan, independientemente, CH o nitrógeno; "^ D es C-W o nitrógeno; R1 es alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono o un grupo seleccionado de (ß) (h) (i) (k) R2 , R3 y R5 significan, independientemente, hidrógeno, alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de cadena ramificada de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ¿h. R4, X, Y, W, R6, R7 y R8 son como se definieron en la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 5, caracterizado porque R6 y R7, tomados juntos con el átomo de nitrógeno de CH2NR6R7, forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionado del grupo: Vr1 ' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
7. Un compuesto de fórmula: ~±2 caracterizado porque, A, B, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X, y Y son como se definió en la reivindicación 1; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
8. El compuesto como se reivindica en la Reivindicación 7, caracterizado porque R6 y R7, tomados juntos con el átomo de nitrógeno de CH2NR6R7, forman un anillo de cinco o seis miembros seleccionado del grupo: Sssrz - „ -i £j^3&*2SSSÍ?t*?*?ii o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 8, caracterizado porque: W significa H; A y B significan cada uno CH; y R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, X, y Y son como se definió en la reivindicación 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de fórmula caracterizado porque A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R9, X y Y, son como se definió en la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
11. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque A, B, R1, R2, R3, R4, R5, X, y Y, son como se definió en la reivindicación 1; una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
12. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, caracterizado porque es [4-(3-metil-pirazol-1-il) -2-trifluoromet il-fenil] (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] - [1, 4] benzodiazepin-10-il) -metanona .-*.?,?<= ; [4- (4-metil-pirazol-l-il) -2-trifluorometil-feni 1 ] - (5H, HH-pirrolo[2, 1-c] - [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona , (4-pirazol-l-il) -2 -trifluorome til -feni 1 ) - (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] - [1, 4]benzodiazepm-10-il) -metanona, [4- (3-ciclopropil-pirazol-l-il) -2-trifluororne til-feni 1] - (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il ) -metanona , [4- (4-metil-imidazol-1-il) -2 -tri fluorometil-fenil] - (5H, HH-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona, (5H,llH-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-10-?l)-(4- [ 1, 2 , 4] triazol-l-il-2-trif luorometilfenil) -metanona , [2-cloro-4- ( 3-met íl-pira zol- l-il ) -fenil]-(5H,HH)-pirrolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona, [2-cloro-4- (5-met?l-p?razol-l-il) -fenil] - (5H, 11H) pirrólo [2, 1-c] [1, 4 ]benzod?azepin-10-il) -metanona, .» j M^ .»», [2-cloro-4- (4 -me til -pira zol -1-il) -fenil] - {5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10- Ll) -metanóna, [2-cloro-4- (4-metil-imidazol-l-il) -fenil] - (5H, 11H-pirrólo [ 2 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin- 10-11 ) -metanona , [2-cloro-4- (3-trifluorometil-pirazol-l-il) -fenil] - (5H, HH-pirrolo[2, 1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il)-metanona , [2-cloro-4- (1,2, 4-triazol-l-il) -fenil ]-(5H, 11H-pirrolo[2,l-c] [1, 4]benzodiazepin-10-?l) -metanona, (2-cloro-4-pirrol-l-il-fenil)-(5H, 11 H-pirrólo [2,1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-il ) -metanona , (2-cloro-4-pirazol-l-il-fenil)-(5H,llH-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4 ] benzodiazepin-10-?l) -metanona, [2-cloro-4- ( lH-imida zol -1-il ) -fenil) - (5Hf llH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] enzodiazepin-10- l) -metanona, [2-cloro-4- (3-metilpirazol-l-il) -fen l] - (3-metil-5H,llH-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-10-il)-metanona, [2- (3 -metil -pirazol -1-il) -4 - trifluoromet il- pirimidin-5-il] - (5H, llH-pirrolo [2, 1- c] [l,4]benzodiazepin-10-il) -metanona , [2- (4-metil-pirazol-l-il) -4 -tri fl uororne til- pirimidin-5-il] - (5H, llH-pirrolo[2, 1- c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) -metanona, 1- [4- (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10- carbonil) -fenil] -etanona, [4-(lH-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,llH-pirrolo[2,l- c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona, [4- (l-metil-lH-pirazolil-3-il) -fenil] - (5H, llH- pirrolo [ 2 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-il ) -metanona , [4-(l-etil-lH-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,llH- pirrólo [ 2 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-il ) -metanona , [4-(l-propil-lH-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,llH- pirrolo [2, 1-c] [1, 4] -benzodiazepin-10-il) -metanona, [4-(l-butil-lH-pirazol-3-il)-fenil]-(5H,llH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] -benzodiazepin-10-il) -metanona, [4- ( l-metoximetil-lH-pirazol-3-il) -fenil] - (5H, 11H-pirrólo [ 2 , 1-c ] [ 1 , 4 ] -benzodiazepin- 10-il ) -me tanona , 1- { 3- [4- (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-10 -carbonil) -fenil] -pirazol-l-il}-etanona, 1- { 3- [4- (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina-10-carbonil) -fenil] -pirazol-l-il}-propan-l-ona, [4- (l-ciclopropanocarbonil-lH-pirazol-3-il) -fenil] - (5H, HH-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il ) -metanona , l-{3-[4-(5H,HH-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepina-10-carbonil) -fenil] -pirazol-l-il}-butan-l-ona, ( 5H, llH-pirrolo [2 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodia zepin- 10-il ) -(4- [1- (tiofeno-2 -carbonil) -lH-pirazoli-3-il] fenil}-me tanona, { 4- [ 1- ( 5-f luoro-2-met i 1- enzoil ) -lH-pirazol-3-il] fenil}- (5H, HH-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il ) -metanona , { 4- [1- (2-metil-benzoil) -lH-pirazol-3-il] -fenil } - (5H,llH-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-10-il)-metanona , {4- [1- (2-cloro-4-fluoro-benzoil) -lH-pirazol-3-il] -fenil } - ( 5H, llH-pirrolo [2 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-il} -metanona, {4- [1- (2, 4-dicloro-benzoil) -lH-pirazol-3-il] -fenil}- (5H,llH-pirrolo[2, 1-c] [l,4]benzodiazepin-10-il ) -metanona , 2-(2,4-dicloro-fenil)-l-{3-[4-(5H,llH-pirrolo[2,l-c] [1, 4] benzodiazepin-10-carbonil) -fenil] -pirazol-1-il } -e tanona , {4-[l-(bifenil-2-carbonil)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-(5H,HH-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-10-il) -metanona, { 4- [1- (4 ' -trifluorome til-bifeni 1-2- carbonil) -1H-pirazol-3-il] -fenil }-(5H, 11H-pirrólo [2,1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona, [4- ( 5-met il- lH-pirazol-3 -il ) -fenil] - (5H, 11H-pirrolo[2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona , (5H,llH-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-10-il)- [4-(2H-[l,2,4]triazól-3-il)-fenil] -metanona, [4- (2-metil-2H- [1, 2,4] triazol-3-il) -fenil] - (5H,llH-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-10-il)-me tanona , [4- ( 5-met H-2H- [1, 2,4] triazol-3-il) -fenil] - (5H,llH-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-10-il)-metanona, [4- (2, 5-dimetil-2H- [l,2,4]triazol-3-il)-fenil]- (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-il ) -metanona , [4- (3-metil [l,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil]-(5H,HH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) -metanona , ¡¿s fe¿t.. i ~. , . -,-.^,-.g¿a^t^¿Z ¿^a¿>'. [4- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -fenil] - (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] -benzodiazepin-10-il) -metanona , [ 6- ( l-metil-lH-pirazol-4 -il) -piridin-3-il] - (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [ 1 , 4 ] benzodia zepin- 10-il ) -metanona , [4-(pirazol-l-il)-fenil]-(5H,llH-pirrolo[2,l-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona, [4- (3-met il-pira zol- 1-il) -fenil] -(5H,11H-pirrolo [2, 1-c] [l,4]benzodiazepin-10-il) -metanona , [4- (4-metil-pirazol-l-il) -fenil] -(5H,11H-pirrólo [ 2 , 1 -c ] [ 1 , 4 ] -benzodiazepin- 10-il ) -me tanona , [4- (3, 5- dime til -pirazol- 1-il) -fenil] -(5H,11H-pirrolo [2, 1-c] [l,4]-benzodiazepin-10-il) -metanona , (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [ 1 , 4 ] benzodia zepin- 10-il ) -[ 4 - ( 3-trif luoromet il-pira zol- 1-il ) -fenil ] -metanona , [4- (imidazol -1-il) -fenil] -(5H, 11H -pirrólo [2,1-c] [ 1 , 4 ] -benzodiazepin-10-il ) -metanona, É *> .U :|gJ| -,Zi,ji--.-J-:i..?«Z?S=g.lt [4- ( 4 -metil- imidazol -l-il) -fenil] - (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] -benzodiazepin-10-il) -metanona , [2-cloro-4- ( 1 -metil- lH-pira zol -3-il ) -fenil] - (5H,llH-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepina-10-il)-metanona , [2-cloro-4- (2-metil-lH-pirazol-3-il) -fenil] - (5H, llH-pirrolo [2 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina- 10-il ) -metanona , 3-cloro-4-(5H,llH-pirrolo[2,l-c] [1, 4] benzodiazepina-10-carbonil) -benzonitrilo, Acido 3-cloro-4-(5H,llH-pirrolo[2,l-c] [1, 4] benzodiazepina- 10 -carbonil) -benzoico, 3-cloro-4- (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina-10-carbonil ) -benzamida , [2-cloro-4- (5-metil-2H- [l,2,4]triazol-3-il) fenil] (5H,llH-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepina-10-carbonil) -metanona, [2-cloro-4-(2H-l,2,4-triazol-3-il)-fenil]-(5H,llH- pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-10-il)-me tanona, [2-cloro-4- (2-metil-2H- [l,2,4]triazol-3-il)- fenil ] - ( 5H , 1 lH-pirrolo [ 2 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodia zepin- 10-carbonil) -metanona, 4-[(2,5-dimetil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-2-cloro- fenil] - (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin- 10-carbonil ) -metanona, [2-cloro-4-(lH-tetrazol-5-il) -fenil] -(5H,11H- pirrolo[2, 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin- 10-il ) -metanona , [2-cloro-4- (3-metil-pirazol-l-il) -fenil] - (3- dimet ílamin orne t il-5 H, HH-pirrolo[2,l- c] [l,4]benzodiazepin-10-il) -metanona , ( 3-bromo-5H, 11H pirrólo [ 2 , 1 -c ] [ 1 , 4 ] benzodiazepin- 10-il) [2-cloro-4- ( 3-met i 1-pirazol-l-il ) -fenil] - metanona , [2 -bromo- 4- ( 3-met il-pi razo1-1 -i 1 ) -fenil] - (5H, 11H) pirrólo [2, 1-c] [1, 4 ]benzodiazepin-10-il) -metanona, (2,4-difluoro-fenil)-(5H^ llH-pirrolo [2,1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona, [2-fluoro-4- ( 3-met il-pira zol- 1-il) -fenil] - (5H, 11H-pirrólo [ 2 , 1-c ] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-il ) -me tanona , [ 4 - ( 3 -meti Ipirazol -1-il ) -2 -trifluorome til fenil ] - (5H,llH-pirazolo[5,l-c] [l,4]benzodiazepin-10-il)-me tanona , (2-cloro-6-pirazol-l-il-piridin-3-il) - (5H, 11H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-10-il) -metanona, [2 -cloro- 6- ( 3-met i Ipirazol -1-il ) -piridin-3-il] -(5H, llH-pirrolo [2 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin- 10-il ) -metanona , [2-cloro-6- (4-metilpirazol-l-il) -piridin-3-il] ( 5H, llH-pirrolo [2 , 1-c] [ 1 , 4 ] ben zodia zepin- 10 -il ) -metanona , [2-cloro-4-(3-metil-l,2,4-triazol-l-il)-fenil] ( 5H, llH-pirrolo [2 , 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin- 10-il ) -metanona , [ 4 - ( 3 -me ti 1-1 , 2, 4-triazo -l-il) —2 -tri fluorometi 1 -fenil] (5H,llH-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazep?n-10-il ) -metanona , [2-metoxi-4- ( 3-met il-pira zol- 1-il ) -fenil (5H, 11H-pirrolo[2, 1-c] [ 1 , 4 ] benz odiazepin-10-?l ) -metanona , ( 3 -dime tilaminorne t il-5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-10-il ) [ 2 -me t oxi-4 - ( 3 -met il-pirazol-1-il) -fenil] -metanona, [2-hidroxi-4- ( 3-me til -pira zol- 1-il ] (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] -benzodiazepin-10-il) -metanona, [2-cloro-4- ( 1-met il-lH-pira zol -4 -il ) fenil) (5H,11H-pirrolo[2, 1-c] [ 1 , 4 ] enzodiazepin- lO-il ) -metanona , [2-cloro-4- ( 3-met il-p i razo1-1 -il) -fenil] - (4H, 10H-pirazolo[5, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-5-il) -metanona, 2-cloro-4-(3-metil-pirazol-l-il)-fenil]-(5,10-dihidro-4H-tetrazolo[5,l-c] [l,4]benzodiazepin-5-il ) -metanona , ^^ 1- [4- (4H, lOH-pirazolo [5, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-5- carbonil) fenil] -etanona, [4- (l-metil-lH-pirazol-3-il) fenil] (4H, 10H- pira zolo [ 5 , 1-c ] [ 1 , 4 ] benzodiazepin-5-il ) me tanona , [4- (2-metil-lH-pirazol-3-il) fenil] (4H, 10H- pirazolo[5, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-5-il)metanona, 1- [4- (5H, llH-pirrolo [2, 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepina- 10- carbonil) -3-clorofenil] -etanona, ó [2-cloro-4- (3-metil-4-etinil-fenil) (5H,11H- pirrolo[2, 1-c] [ 1 , 4 ] benzodiazepin- 10-il ) -metanona .
13. Un composición farmacéutica útil para el tratamiento de una enfermedad o condición en un mamífero en el cual la actividad agonista de la vasopresina se desea, la composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o promedicamento del mismo, y un portados farmacéutico apropiado.
14. La composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 13, caracterizada porque la enfermedad o condición en un mamífero en el cual se desea la actividad agonista de la vasopresina es diabetes insípida, enuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria, trastornos de sangrado o coagulación, o la inhabilidad para retener temporalmente la orina.
15. Un método para el tratamiento de enfermedades o condiciones en un mamífero en el cual se desea la actividad agonista de la vasopresina, el método caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que necesite del mismo una cantidad efectiva de un compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o promedicamento del mismo, y un portador farmacéutico apropiado.
16. El método como se reivindica en la reivindicación 15, caracterizado porque la enfermedad o condición en un mamífero en el cual se desea la actividad agonista de la vasopresina es diabetes insípida, enuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria, trastornos de sangrado o coagulación, o la inhabilidad para retener temporalmente la orina.
17. El uso de un compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12, como un medicamento.
18. El uso de un compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes insípida, enuresis nocturna, nocturia, incontinencia urinaria, trastornos de sangrado o coagulación, o la inhabilidad para retener temporalmente la orina.
19. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I caracterizado porque comprende : a) reaccionar un compuesto de fórmula 5 en donde A, B, D, E, G, X, Y y R son cada uno como se definió en la reivindicación 1, con hidroxilamina o una hidrazina substituida apropiadamente de fórmula R4-NHNH2 en donde R4 es como se definió en la reivindicación 1, para proporcionar el compuesto deseado de fórmula I en donde R1 es una porción heterociclica seleccionada de los grupos f , g y j definidos en la reivindicación 1; b) reaccionar un compuesto de fórmula 1 (1) -áJÉSS, , & ÁS SSÉ^ en donde D, E, G y X son como se definió en la rei indicación 1, con un compuesto de fórmula en donde A, B y Y son cada uno como se definió en la reivindicación 1, J es un grupo acilante y R10 es un grupo alquilo, para proporcionar un compuesto de fórmula I en donde R1 es un grupo alcanoilo; c) reaccionar un compuesto de fórmula ^ e**dj&&~ *v $k&* &. en donde A, B, D, E, G, X y Y son cada uno como se ,7 definió en la reivindic^^n 1, HC=C-Ra con un compuesto de fórmula , en donde R" es como se definió en la reivindicación 1, para proporcionar un compuesto de fórmula I en -C=C-R9 donde R1 es y R9 es como se definió en la reivindicación 1 ; convertir un compuesto de fórmula en donde A, B, D, E, G, X y Y son cada uno como se definió en la reivindicación 1 al correspondiente compuesto de fórmula I en donde R1 es un grupo alcanoilo; '&*.. e) reaccionar un compuesto de fórmula 1 (1) en donde D, E, G y X son como se definió en la reivindicación 1, con un agente acilante de fórmula 9 (9) en donde A y B son carbono, J es una porción acilante, R1 es una porción heterociclica selecciona del grupo g definido en la reivindicación 1 y R2 es hidrógeno; para proporcionar el compuesto deseado de fórmula I en donde A y B son carbono, R1 es una porción heterociclica seleccionada del grupo g definido en la reivindicación 1 y R2 es hidrógeno; f ) reaccionar un compuesto de fórmula 1 -"'- *-. .'"- ^.i guanay.,«afa.., - fe --&&»-- ^g¡^ V (1) en donde D, E, G y X son como se definió en la reivindicación 1, con un agente acilante de fórmula 9 (9) en donde A y B son como se definió en la reivindicación 1, J es una porción acil ante, R1 es una porción heterociclica selecciona del grupo f definido en la reivindicación 1 y R2 es hidrógeno; reaccionar un compuesto de fórmula -!», „ en donde A, B, D, E, G, X y Y son cada uno como se definió en la reivindicación 1, con el compuesto apropiado de fórmula R1H, en donde R1 es una porción heterociclica seleccionada de los grupos a, b, c, d, 1, n y o definidos en la reivindicación 1, para proporcionar el compuesto deseado de fórmula I en donde R1 es una porción heterociclica seleccionada de los grupos a, b, c, d, 1, n y o definidos en la reivindicación 1, reaccionar un compuesto de fórmula 1 (1) en donde D, E, G y X son como se definió en la reivindicación 1, con un agente acilante de fórmula 9 »- *- tfS- dti=fa. ¿se (9) en donde A y B son como se definió en la reivindicación 1, J es una porción acilante y R1 es una porción heterociclica selecciona de los grupos a, b, c, d, 1, n y o definidos en la reivindicación 1; para proporcionar el compuesto deseado de fórmula I en donde R1 es una porción heterociclica seleccionada de los grupos a, b, c, d, 1, n y o definidos en la reivindicación 1; i) convertir un compuesto de fórmula 45 0)2 en donde A, B, D, E, G, X, Y y R2 son cada uno como se definió en la reivindicación 1, al correspondiente compuesto de fórmula I en donde R es una porción heterociclica selecciona de los grupos e, i y k definidos en la reivindicación 1; j) reaccionar un compuesto de fórmula 1 (1) en donde D, E, G y X son como se definió en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula 43 (43) en donde A, B y Y son como se definió en la reivindicación 1 y J es un agente acilante, para proporcionar el compuesto deseado de fórmula I en donde R1 es CN o CONH2; k) convertir un compuesto de fórmula I el cual es un ácido libre de la correspondiente sal farmacéuticamente aceptable; ó 1) convertir un compuesto de fórmula a otro. ?
20. El proceso como se reivindica en la reivindicación 19, caracterizado porque el paso 1 comprende : i) convertir un compuesto de fórmula I, en donde R1 es el grupo -C=CR9 y R9 es como se definió en la reivindicación 1, al correspondiente compuesto en donde R1 es un grupo alcanoilo; ii) alquilar o acilar un compuesto de fórmula I en donde el grupo R1 es una porción heterociclica como se define en la reivindicación 1 que incluye el grupo R2 o R4 el cual es hidrógeno, para proporcionar el correspondiente compuesto de fórmula I en donde el grupo R2 o R4 es otro diferente a hidrógeno; •"-* -*- — ...- ... -Mamaa^ , _ JSS ^ . ^ J. I .^ iii) convertir un compuesto de fórmula I en donde Y es un grupo alcoxi al correspondiente compuesto de fórmula I en donde Y es un grupo hidroxilo; ?v, convertir un compuesto de fórmula I en donde R1 es CN al correspondiente compuesto de fórmula I en donde R1 es una porción heterociclica m definida en la reivindicación 1 ; v) convertir un compuesto de fórmula I en donde R1 es una porción heterociclica seleccionada de los grupos a, c, e, f, g, h, i, j, k, 1, m, n y 0 definidos en la reivindicación 1, D es CW y W es hidrógeno, al correspondiente compuesto de fórmula 1 en donde D es CW y W es halógeno o el grupo CH2NR6R7; ó vi) convertir un compuesto de fórmula 1 en donde R1 es CN en un compuesto de fórmula I en donde R1 es CONH2. - ¿£¡£j*&¿Jk?s& -±l
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