TW502035B - Tricyclic vasopressin agonists - Google Patents

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TW502035B TW087112353A TW87112353A TW502035B TW 502035 B TW502035 B TW 502035B TW 087112353 A TW087112353 A TW 087112353A TW 87112353 A TW87112353 A TW 87112353A TW 502035 B TW502035 B TW 502035B
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pyrrolo
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John Paul Dusza
Jay Donald Albright
Peter Sinchun Chan
Jehan Framroz Bagli
Amedeo Arturo Failli
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Wyeth Corp
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Description

502035 A7 B7 五、發明説明（，） 本發明偽關於一種具有血管加壓素作用雨之新穎化合 物及其治療方法及翳藥組成物。 發明背景 血管加壓素（抗利尿激素，ADH)為一種非胜肽激素 及神經傳遞子，其於腦視下β視床上核合成，而由視床 上核腦下垂路蓮送至後腦垂體而貯存^當腦滲透受器感 應到滲透壓增加或由重覺受器及體積受器威應到血量或 血壓降低時，會釋放血管加壓素至血中，其可活化血管 中vla受器使血管收縮而提升血壓及腎中血管加壓素 受器而保留水，並降低電解質程度以擴張血量（Cervoni 及 Chan, Diuretic Agents, in Kirk-0thier: Encyclopedia of Chemical Technology, 4th e d ., Wiley， Volume 8, 398-432， 1993)。早於 1895卽知視 下丘存在血管加壓素（Oliver，H.及Schaefer，J. Physiol (London) 1 8:277-279, 1 8 9 5 ) 〇 d u Vigneaud 等人於1 9 5 4得知血管加壓素結構及其總體合成（du Vigneaud, Gish, and Katsoyannis, J . Ai . C h e i . S o c . 76:4751-4752, 1954) 〇 麫溁部中决«.率>PJh-T消贽合忭y pt (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 血管加壓素vla受器之作用由磷脂醯肌醇途徑仲介。 活化血管加壓素Via受器可造成血管平滑肌收縮而提升 血壓。血管加壓素V 2受器之作用由活化腺苜酸環酶条 統而提高細胞間c A Μ P量。由血管加壓素或類血管加壓素 (胜肽或非胜_)化合物活化血管加壓素V 2受器可増加 腎收集管中水通透性，而可再趿收大量水。因而可形成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
502035 A7 B7 五、發明説明（> ) 及釋放濃縮尿，因而降低尿量並增加尿滲透性。 血管加壓素借於腎收集管中濃縮尿而於保存水中伴演 極重要角色。腎收集管當無血管加壓素時對水相對地不 可滲透，因此，腎小球過濾後之低張液，通以近回管，
Hen le璟，及遠回管後且以稀釋尿釋放。然而，於脫水， 降低體積或血流失過程中，腦會釋放血管加壓素並活化 腎收集管中血管加醒素V 2受器，使得收集管對水滲透性 相當高，因而可再趿收水而釋放濃縮尿。於人畜具中樞 或神經性尿崩症，腦中血管加壓素之合成缺陷，因而不 生成或生成極少血管加壓素，但其腎中血管加壓素受器 為正常。因為無法濃縮尿，此病患相對於正常人産生10 倍尿量，且其對血管加壓素及血管加壓素V2作用劑極為 敏誠。已使用血管加壓素及簕帶加壓素（其為天然血管 加壓素之胜肽類似物）於中樞尿崩症病患。血管加壓素 V 2作用劑可用以治療如夜間遣尿，夜尿症，小便失禁， 並可視需要協肋暫時延緩小便。 血管加壓素可由活化Vla受器使血管收縮而提高血壓。 血管加壓素vla受器作用劑具相反作用。血管加壓素及 血管加壓素作用劑可釋放VIII因子及von Wilebrand因 子，因而可治療如血友病之失血異常。血管加壓素及類 血管加壓素作用蘭亦可釋放組織型胞漿素原活化子（t - P A) 至血中，因而可用於具心栓塞及其它血栓異常病患以溶 解血塊(Jackson, ff Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water”， in: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ A7 B7 五 '發明説明（々 G 0 〇 d in a η 1 s and Gilman’s The Pharmacological Basis 0 f Therapeutic , 9th e d . , e d s. Hardman L i ® b i r d, Molinoff, R u d d ο n and Gilman, McGraw-Hill New York ，pp 7 1 5 - 7 3 1, 1 996， L e t h a g e n , S . , Ann Hematol·， 69;173~ 1 8 0 ( 1 9 9 4 ) , Cash, e t a 1 . , Brit. J . Haeiatol. 2 7 ； 3 6 3 - 3 R 4 , 1974·，David, Regulatory Peptides, 4 5 ； 3 1 1 - 3 1 7 , 1 9 9 3 ; Burggraaf, e t a 1. , C1i. Sci· 8 6； 4 9 7 - 5 0 3 ( 1 9 9 4 ) 〇 下列先前技藝參考逑及胜脫血管加壓素拮抗劑：M . Manning e t a‘l·，J . Med. Chem·，35, 3 8 2 ( 1 9 9 2 ); M . Manning e t a 1 k J , Med. C h e ϊβ . , 35，3 8 9 5 ( 1 9 9 2 ); Η· Gavras and Β· Lammek，美國專利 5070187 (1991);
Manning and W· Η· Sawyei'，美國專利 5055448 ( 1991) Ρ·Ε· Ali，美國專利 4766108 (1988); R· R· Ruffolo et al·， Drug News and Perspective, 4(4)， 217， (May 1991)。Ρ· I)· Williams等人報導潛力六胜肱催 産素拮抗劑 U. Med. Che·.，35，3905 (1992)]，其對 結合至Vi及受器顯示弱血管加壓素拮抗活性。胜肽 血管加壓素拮抗劑缺點為缺乏口服活性，旦許多胜肽因 僅有部份作用活性而不為選擇性拮抗劑。 近來刊載非胜ife血管加壓素拮抗雨。Albright等人於 美國專利551 6 774 (5月14日，1996)刊載三環二吖庚因 為血管加壓素及催産素拮抗劑；JP 08081460-Α(3月26 日，1 9 9 6 )刊載四氫苯並二吖庚因為血管加壓素拮抗爾； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 502035 A7 B7 五、發明説明（4 )
Ogaow a等人於W 0 9 5 3 4 5 4 0-A刊載苯並雑璟衍生物為血管 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 加壓素及催産素拮抗劑；A 1 b r i g h t等人於美國專利 5 5〗2 5 6 3 ( 4月3 0日，1 9 9 6 )刊載三環苯並二吖庚因衍生 物為！fa管加壓素拮抗劑；且Venkatesan等人於美國專利 5 5 2 1 1 7 3 ( 5月2 8日，1 9 9 6 )刊載三璟苯並二吖庚因衍生 物為血管加壓素及催産素拮抗劑。 如上逑方法，韌帶加壓素 （1-去胺基精胺酸血 管加壓素）（Huguenin， Boissonnas， Helv· Chiro· Acta ，4 9，6 9 5 ( 1 9 6 6 ))為血管加壓素作用劑。此化合物為 具各種生物可利用性之合成胜肽。鼻内途徑耐性不佳， 且經口服處方較鼻内處方高1 〇 - 2 0倍以治療夜間遣尿。 本發明化合物為非胜肽且具優良口服生物可利用性。 其為專一血管加壓素V 2作用劑且無vla作用活性而無法 提升血壓。相反地，Ogawa H.等人於W095 3 4 5 4 0 -A所逑 先前技藝化合物為血管加壓素/催産素拮抗_。 發明總結 本發明傺關於一種選自如下式（I )之新穎化合物或其 製藥容許鹽，瞻或其前藥：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2〗0X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（r 式中 A， B， E， G 各為 C Η 或 N ·, D為C-W或Ν ; R1 為 C2q 烷醯基，選自 CN, C00H，C0NH2, 或選自下列基
(c) yv 〆 (g) (d)
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
，介 A，xy: ① ⑻ (1) 經浐部中央樣率A只Η消贽合作私印t
'w/N R4 (m) ⑻ (〇) R 2，R 3及R 5各為氫，C丄-e直鏈烷基，C 3 - 7 鏈烷基，C h 7環烷基，或C i _ 6過氟烷基； R44為氫，C^e直鏈烷基，C3-7分技鏈烷基， 分技 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（厶） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 環院基，C 2-7焼氧焼基，或酿基取代以一群如C2-7院 氯酿基，烯醯基，C3-7環烷醯基，芳画基，或芳 烷醯基； X及Y各為氫，c i - 6直鏈烷基，C 3 - 7分妓鏈烷基， C3-7璟院基，或Cl-S過氟院基，C2-7院氯院基，鹵 素（含氯，溴，氟，及碘），C ^ 6烷氧基，羥基，C F 3 ，或C 2 - 6過氟院基； W為氫，_素（宜為氯，溴，或碘），院基，C2-7院 氧烷基，Ci-8羥烷基，或ch2nr6r7 ; R6及ϋ7各為氫，Cp6直鍵烷基，C3-7分歧鏈烷基 ;或與C Η 2 N R 6 R ?之N，R 6及R 7共表為任意含一以上 如下（但不限於此）雜原子之5 或6員璟： -，-Ο 或-"Ρ ; R 8為c i - 6直鏈烷基 經Μ部中央樣率而只η消贽合作私印繁 發 本
基式 院下 1 mi 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7五、發明説明（7 ) 式中 A及各為CH或N ; R 1為C 2 - 7烷醯基或選自下列基 I)為 C-W或 N ;
.穴 R2 (b)
(g)
分技 -6直鏈烷基，C Ξ 6過氟烷基； 及R 8之定義如上 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經潢部中央樣率而只X消贽合作私印衆 R 2，R 3 鍵焼基，C3-7環院基，或C R 4 , X，Y，W，R 6 , R 7 上述化合物若無特別説明偽指苄醯基，A醯基，其可 各取代以一以上取代基選自氫，鹵素，氟基，Ci-6直 鏈烷基，C3-7分歧鏈烷基，烷氧基，CF3或苯基 雜芳醯基像指羰基直接鍵結至含1〜2値選自N，0，S雑 原子之5員雜璟碳原子上，如2 -晴盼基。雑芳醯基之雜 環亦可含雜芳基部份為呋喃基，毗咯基，2 Η -吡咯基， 眯睡基，吡_基，異睹唑基，異鸣唑基，_盼基，毗唑 啉基，眯睡·啶基或粃唑聢基。雜芳基像指各別取代以一 以上選自氫，_素，氰基，C i — e直鏈烷基，C 3 - 7分歧 鏈烷基之取代基。 -訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（方） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 眈處芳烷醯基傺指羰基直接鍵結至C i- e;烷基，其終 端取代以芳基如苯乙酸。芳基可各別取代以一以上取代 基選自氫，鹵素，氰基，C i-8直鍵烷基，C 分歧鍵 烷基，c 1 _ 6烷氧基，c F 3或苯基，或已取代苯基其中 取代基偽選自_素，氰基，c :1 - e直鏈烷基，c 3 -7分技 鍵烷基，CF 3。 此處_素若無特別說明傺選自氟，氯，溴，或碘。熟 知此藝者卽知當R 1 , R 2 ，R 3，R 4，R 5，R 6，R 7 ，X或Y含不對稱磺原子時，本發明含所有具下列活性 之立體異構物及其混物^特言之，其含任何具特定活性 之光學異構樹及非對映體；及消旋異構物及解析異構物 ，對映體純R及S立體異構物；及其它R及S立體異構 物之混物及其製藥容許鹽。光學異構犓可依標準分離技 術而得純物。需知式（I )化合物中R 1 ，R 2，R 3，R ,R 5，R 6，R 7 , X或Υ之定義含任何具如下活性之 區域異構物及其混物。此區域異構物可依標準分離技術
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -10- 502035 A7 B7 五、發明説明（9
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（一）
式中 A，B , R 1 , R2，R 3 , R 4 , R 5 , R 9 , X及 Y之定 義如上。 需知上逑次群a )〜c )中亦可再含另一次群或其製藥容 許鹽其中： A及B各為CH或N ; I? 1為C 2 7綜酸基或選自下列基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經系部中央樣準而只二消贽合作私印f 0
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（ 上逑a >群化合物宜為W為Η，A及B各為C Η，且R 1為 基 醯 烷 逑 上 自 ο 選基 或之 乙 酸 檬 檸 酸 乳 如 酸 機 無 及 機 有 自 衍 含U 0 或許 η容 /(· 藥 },製 ,容 鹽知 酸已 鹽似 ，類 酸及 二， 丙酸 ，磺 酸甲 二， 烯酸 丁硫 順 ， ，酸 酸硝 二， 丁酸 ，磷 酸 ， 石鹽 酒酸 ，溴 酸氫 需 中 其 常 異 或 況 情 病 疾 療 治 以 法 方 供 提 亦 明 發 C 本 酸依 許 合情 化， 明病 發疾 本含 量法 效方 有療 以治 畜明 人發 予本 投 〇 含法 ，方 劑之 用物 作成 素組 隱藥 加醫 管其 血或 要物 放 釋 霈 中 其 常 異 或 況 及 子 因 至 子 因 或尿 ，畜 中人 血療 至治 Α}含 -Ρ法 (t方 子療 化治 活此 原 〇 素度 漿濃 胞液 型尿 織及 組存 放保 釋份 ，水 条腎 環響 循影 異 血 凝 及 血 流 或 禁 失 便 小 症 尿 夜 尿 遣 間 〇 夜法 ，方 症之 崩常 療便 治小 或緩 制延 控時 即暫 亦利 ， 侵 便含 小法 緩方 延此 時 C 暫法 畜方 人之 利便 含緩 法延 方時 處暫 眈法 無 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 4. 鎊沪部中决榀率乃災J.消贽合作私印f 況許 情容 ，藥 病製 疾其 C 逑或 法上 ， 方療物 之治成 尿以組 遣物藥 間成醫 夜組之 療藥物 治醫合 知種化 已一上 含供以 不提一 但明含 ，發 ， 法本常 方依異 之 或 如 式 方 予 投 它 其 以 適 亦 C 而 體然 載 。 許予 容投 藥口 製由 以宜 合物 混成 且組 ，此 鹽 用 使 量 麵 位 單 以 宜 物 C 成 竭組 衰明 心發 有本 患 ， 人性 病致 以一 予 予 投投 胃得 腸為 非 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐） 經濟部中决樣準而只J-消費合作·#印來 502035 A7 B7 五、發明説明（P ) 適當單位劑鼍含錠劑，膠囊，及粉（小袋粉及小瓶粉）。 此單位劑量可含0 . 1 - 1 d 0 Q m g本發明化合物且宜為2 - 5 0 IB g ^較佳犟位劑量含5 - 2 5 m g本發明化合物。本發明化合物 可以0 . (Π - 1 0 0 m g / k g之劑量由口投予，且宜為0 .卜1 0 ® g / k g 之劑量。此組成物一天投予]〜6次，宜為一天1〜4次。 本發明組成物可處方以習用載體或賦形劑如填充劑， 崩散劑，結合劑，濶滑劑，芳香劑，等。其可依習用方 法如已知抗高血壓劑，利尿劑及封阻劑。 本發明亦提供製備本發明化合物之方法。 本發明製法 本發明化合物可亦下列方法製得。 如反應流程Ϊ所示，將式（1 )三璟苯並二吖庚因，於存 在如毗啶之有機鹼或如三乙胺之三烷胺，於如二氯甲烷 或四氫呋喃之非質子惰性有機溶劑，於-4 G〜5 0 °C下處 理以適當已取代乙醯芳醯基（雜芳醯基）鹵化物，宜為式 (2 )芳醯基（雜芳_基）氱可得式（3 )醯化衍生物。依L i η 等人（J · H e t, · C h e ro ·，1 4，3 4 5，1 9 9 Ό 之方法，將（3 ) 於如二氯甲烷之非質子惰性有機溶劑，由0°C至溶劑回 流溫度處理以式《4 )二烷醯胺二烷縮醛可得式（5 )烯麵。 將（5 )於室溫至溶劑回流溫度下處理以羥胺或（6 )之已取 代阱之乙酸可得目的式（1 )化合物，式中A，Β，I)，Ε，G • X，Y，R 2及R 4之定義如上，且R 1為雜環基部份選 自上逑雜環基中（f ) , ( g )，或（j )之基。 一 1 4 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 502035 A7 B7 五、發明説明（^ )
反應流程I中式（2 )較佳已取代乙醯芳醯基（雜芳醯基） 氯可由相對羧酸，於室溫至溶劑回流溫度下處理以磺醯 氯，或於如二氯甲烷或四氫呋喃之非質子惰性有機溶劑 ，於存在觸媒量二甲基甲醯胺及〇〜40 °C下處理以草· 氯而得。 較佳二烷醯胺二烷縮醛為市售可得或文獻已知，或可 依文獻相似方法製得〇 K a π t 1 e h n e r，W . C h e . B e r · 1 0 5 ,13 4 0 { 1 9 7 2 ) 〇 式（1 )中較佳三環苯並二吖庚因為1 〇，1 1 -二氫-5 H - Sft 咯並丨2 , 1 - c Η 1，4】苯並二吖庚因（A 1 b r i g h t等人，美 國專利號碼 5 5 3 (5 8 , 7 月]6 日，1 9 9 6 ) ， 1 0，1 1 -二氫-5 Η - 吡唑並[5，1 - c〗[1，4】苯並二吖庚因，C e c c h i，L .等人， J . Het. Chei. , 20，8 7 1 (1983),及 10, 11-二氫-5H- 四 _ 並 U，1 - c ] [ 1，4 ]苯並二吖庚因，K 1 a u b e r t，D . Η ·， J. Het a C h e ffl . , 22， 3 3 3 ( 1 9 8 5 ) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經Μ部中决榀準而负Η消費合作妇印繁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（β )
反應流程I
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經漭部中央樣率^负工消費合作^印$1 另一製備式（3 )中間産物之方法蘭示於下列反應流程I I。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（^ ) 反應流程I Ϊ
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準而只Η消費合作扣印製 將式（1 )三環苯並二吖庚因，於存在如吡啶之有機鹼 或如三乙胺之三烷胺，於非質子惰性有機溶劑，如二氯 甲烷或四氫呋喃下，於-40〜50 °C下處理以適當已取代 溴芳醯基（雜芳醯基化物，宜為式（8)芳醯基（雜芳醯 基）氯可得式（9 ) _化中間産物。將中間産物（9 )依M a r t i n e z 等人，J β M e d . C h e ro ·，3 5，6 2 0 ( 1 9 9 2 )之方法，於存在 毗啶或如雙（三苯瞵）氯化鉑（i I )及碘化銅（I )觸媒之下， 於如三乙胺之有機鹼為溶劑，於密閉壓力管中及於室溫 至1㈣°C下，偶合至翬取代以終端乙炔，如三甲矽烷基 或C 盲鏈烷基。將所得式（1(1)乙炔中間産物依Reed 一 1 7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 502035 經淤部中央樣率而负工消費合作社印f. A7 B7五、發明説明（A ) 等人，J . 0 r g · C ti e hi .，5 2，3 4 9 } ( 1 9 8 7 )之方法，於如 四氫呋喃飽和以硫酸汞（I I )之非質子惰性有機溶麵，於 室溫下處理以1 %硫酸水化可得目的式（3 )醯化化合物， 式中A , B , D , Ε，G，X，及Y之定義如上，且R 9為氫或 C h e直鏈烷基。此外，將化合物9 (其中ϋ 9為三甲矽烷 基）於如四氫呋喃之乙麵溶劑，處理以四丁基氟化銨可 得化合物1 0 (其中R 9為氫）。反應流程I I中式（8 )較佳酸 化劑可由適當式（7)已取代芳基（雜芳基）羧酸，於室溫 至溶劑回流溫度之下處理以磺醯氯，或於如二氯甲烷或 四氫呋喃非質子惰性有機溶劑之下，於存在觸媒量二甲 基甲醯胺及G - 4 0 °C下處理以草醯氯而製得。 反應流程II中已保護乙炔中間産物為市售可得或文獻 已知，或可依文獻相似方法製得。 如反應流程I I Ϊ中所示，反應流程I之中間産物乙醯化 合物（3)可依 Kosugi等人，Bull. Chem.Soe· Jpn·，60， (1987)之方法，將反應流程II之式（9)溴芳（雜芳基） 化合物，於存在觸媒量之雙（三苯瞵）氯化鉑（I I )，於如 甲苯之非質子惰性有機溶则及室溫至溶爾回流溫度之下 處理以（α-乙氧乙烯基）三烷錫（宜為（α-乙氧乙烯基） 三丁錫）製得。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4B ( 210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 502035 A7 B7 五、發明説明（以）
反寵流程T I I
乙驢化合物（3)可依Cabri等人，Tetrahedron Lett， 32， 1753 (1991)之方法，將如乙烯丁醚之乙烯烷醚由 鉑觸媒芳基化以式（9 )芳_中間産物由而製得。 反應流程ΐ I I之（α -烷氣乙烯基）三烷錫中間産物（市售 可得或文獻已知，或可依文獻相似方法製得。 反應流程I中當R 4為氫時，雜環氮可依如反應流程I V 烷化或醯化。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - 經潢部中央樣準而ΜX消費合作社印繁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（以）
反應流程I V
為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及 劑 溶 機 有 性 惰 4 R 子 ，質 (I非 式之 將喃 ，呋 此氫 因四 或 院 甲 氯 二 如 於 物 合 化 唑 % 之 以 fTMl 理 處 下 之 °c 經浐部中央樣率而只工消費合作4i印製 或 氯 A 份 烷中部 為式基 宜，醯 <))或 劑(g基 化或烷 烷f)為 /V 之 =4 0 烷 如 及 鹼 強 之 R HC ， 上 Π如 物義 合定 化之 得 2 而 化 烷 可 及 如 在 存 於 可 四用 或使 烷不 甲則 氯時 二啶 如吡 { 於用 物，使 合 } 當 h 陵 /Ί toff. ， 鹼 胺 之 胺 烷三 或 啶 \j » 或 溴 外 此 乙三 為 宜 _ 溶 機 有 性 惰T 子於 質 且 麥 ， 之劑 _ 溶 喊夕 氫額 下 溫 室 至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（β 0 E 醯D, 羧B, 以A,-理中 處其 ,或 I)基 /IV 烷 物U >為 合 4 化 R 得且 可， 醉上 羧如 或義 } 定 氯之 0 2 駿Ϊ 為 宜 及 區 得 可 化 醒 或 化 烷 之 物 合且U 化氫 ~ \/ \/ Η 為 f 為 2>( R 之 4 R 中下 ， 其如 U ，明 式物闡 C 混S. 份物義 部構定 基異述 醯域上 如 白 選 份 部 基 環 。 雜基 為環 L 隹 11
(f) (g) 物 合 化 義 定 述 I * { 上 式如 中 自 I選 〇 程 得 流^製 1IR1法 反§.製 ,之 2 程 流 ，應 磺反 為依 B 可 及 ， A 基 中環 其雜 為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、tT -· 經淤部中决樣準而只工消费告作私印顰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7
五、發明説明（W
R6、/R7 N HC^C^ , TEA
Br J= COOCH3 (11, A 及 B=碳）
(Ph3P)2W(n)Cl2 § Cu(I)I
mCPBA -R7 CH2Cl2*
j=cooch3
(讀先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁 衣· r4nhnh2 ---m⑹
R
訂 (14) J= COOCH3 (主） (15) J= COOCH3 (副 分離
(17) J=醯化部分
(16) J= COOH -22· 本紙張尺度適用十搜國家拣準（CNS ) A4規掊（210X 297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（>f )
經Μ部中央樣率而只Η消費合作社印繁 因此，依 A 1 a m i 等人，T e t r a h e d r ο n L e t, t，3 4，6 4 0 3 (1993)¾ Sanoga shir a等人，Tetrahedron Lett. ,4467 (1975)之方法，將適當已取代_芳基（雑芳基）羧酸酯， 宜為式（ί 1 )溴（或碘）甲酯於存在如雙（三苯瞵）氯化鉑（I I ) 及碘化銅（I)觸媒之下，於如三乙胺之有機鹸為溶劑及 於室溫至80°C下偶合至二烷胺丙炔（宜為1-二甲胺丙炔） 可得式（1 2 )已取代乙炔中間産物^式（1 2 )中間産物可依 任何標準氧化方法（Alb ini，A·, Synthesis，263 (199 3 ) 處理以氧化劑或二鸣烷劑（Μ υ r r a y，R · W .，C h e m · R e v ·， 1 1 8 7 ( 1 9 8 9 )，於如二氯甲烷或四氫呋喃之非質子惰性 有機溶劑及低於室溫下轉為其N -氧化物。不分離此中間 卜氧化物，目此中間N -氧化物可因處理以（宜於加熱下） 任何羥基溶麵如C α _ 8直鍵或分枝鏈烷醇，乙二醇，丙 二醇，1，2 -丙二醇，聚丙二醇，甘油，2 -甲氧乙醇，2 -乙氧乙醇，2 , 2，2 -三氟乙醇，苄醇，酚，或任何熟知含 一以上自由羥基（-0 Η )取代基之溶劑或溶劑組合或含水 之下，而於活體外重排為式（1 3 )烯酮。 可使用含一以上共溶劑及一以上溶劑之溶劑条統以重 一 2 3- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ #1. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）
經濟部中央樣率而Μ工消費合作社印繁 發明説明（w) 姆I氧化物為目的烯胺酮0此處共溶劑可定義為主要溶 _之稀釋液m可選自：烴如戊烷，己烷或庚烷；芳族烴 _莱，甲苯或二甲苯；謎如乙酵s四氳呋喃，二鸣烷或 ^申氧乙烷；氯化烴如二氯甲烷，氯仿，二氣乙烷，或 89氮乙烷；或其它習用溶劑如乙酸乙酯，N，N -二甲基甲 _ _ , N，N -二甲基乙醯胺，乙腈，二甲亞碼，丙酮等。 將胺N -氧化物轉為烯胺酮可由胺N-氣化物於攪拌及室 溫至溶劑回流溫度之下引入至適當羥基溶劑而完成。另 〜引入胺N -氣化物至羥基溶劑可於攪拌及存在適當觸媒 ，如鉑（I I )觴媒或銅（I )觸媒，於室溫至溶劑回流溫度 之下進行〇 眈方法提供一種由炔丙胺（或其Ν-氣化物），於羥基溶 _ (其影鬱最終反應結果}合成烯胺酮化合物之方法。 此新穎合成烯胺酬方法於現有方法中提供另一個便利方 法，民擴充可轉為烯胺酮産物之原料範圍。 雖然炔丙胺Ν -氧化物轉為烯胺酮産物之精確機制尚不 清楚，其與二個已知製法類似：炔丙胺Ν -氣化物之熱 f2,3】移位重排（Craig等人，Tetrahedron Lett·, 4025 ，（1979); Hallstrom,等人，Tetrahedron Lett·，667 ,(1 9 8 0 ) ; K h ! i t. h i e r，A - H 等人，J · C h e Di · S o c · C h e . ComnniTi.，9, ( 1 979)及將特定異啤唑轉為烯胺_(1^811〇1^ 等人，Tetrahedron， 44, 1255, 1988)。 將（1 3 )於室溫至回流溫度下處理以已取代阱（6 )之乙 酸可得不同比例之式U 4 )及式（1 5 )區域異構物。式（1 4 ) -24- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） i 502035 A7 B7 五、發明説明（>3 ) 之主異構物可由層析及/或結晶分離，再水解可得式（16) 目的羧酸。中間産物（〗6 )可依前逑方法轉為醯化物，宜 為醯氯（溴或碘）或式（m混合酐^可再使用此醯化劑（1 7 ) 依前述方法醯化式U )三璟苯並二吖庚因可得式U )目的 化合物，其中A及B為C B，且I)， E， G，X，Y及R 4定義 如上，R 2為氫，且R 1為雜環基選自定義如上且蘭明如 下之g基。
同樣地，將（1 3 )於室溫至溶劑回流溫度下處理以未取 代阱（β ,其中R 4為Η )之乙酸及可得式（1 8 )毗唑瞻中間 産物。此反應流程V I中雜環氮可烷化或醯化而得式（I ) 化合物，其中R. 2為氫且R 1為雑環基選自定義如上雜環 基之：f基 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經Μ部中央樣率而Μ工消費合作4i印f -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） i 502035 A7 B.7
五、發明説明（>4流程VI
烷化或 醯化劑
+
(請先閱讀背面之注意事項再禎寫本頁) 主 (14) J= COOCH3(副） 分離
訂 }f\ 部 中 A a 準 消 fc 合 竹 卬 ⑴ -►
(I) •26. 本紙張尺度速用十困國家摞跨-(CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（^ ) 將式（18)中間瞻於如二甲基甲醯胺或四氫呋喃之非質 子惰性溶劑，於0-80°C下處理以如NaH或ΚΗ之強鹼及如 烷鹵之烷化劑（宜為烷基氯（溴或碘））以烷化可得不同 比例之式（〗4 )及（1 5 )之區域異構物。式（1 5 )主要區域異 構物可由層析及/或結晶分離，再水解可得式（1 9 )目的 羧酸，再依前述方法轉為醯化劑，宜為醯氯或混合酐。 再使用此醯化類（2 0 )醯化式（I )三環苯並二吖庚因可得 式（T)目的化合物，其中A，B，D, E, G, X，Y及R4定義如 上，R 2為氫，a R 1為雑環基選自定義如上且蘭明如下 雜璟基之：f基。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R2
,ιτ (f) 式（T )目的化合物，其中R, 1為雜璟基選自定義如上R 1 雜環基之（h )基，其可依反應流程V I I製得。 經漭部中央樣準而Μ Η消贽合作私印f -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（^ ) 反應流程V I ΐ
(23) J = _化部分
下 _ 式 度於得 溫唑可 流吡鉀 回物化 劑産錳 溶間過 至中以 溫此化 室將氣 於，下 醛睡度 二吡溫 丙間流 代中回 取得劑 已可溶 U 酸至 (2乙溫 式之室 當胼及 適以液 將理溶 _ 性 (0 酸合 將混。旧 物丨 産 間 中 酸氯 羧酿 ) H I 2 為 { (2宜式 式 得 可 應 反 因 庚 吖 碘二 或並 溴苯 ί環 1 二 ,與其 劑 3 ， 化 { 物 醯劑合 ίιΛΛ 轉醯的 法此目 方用I) 述使ί 前再 依可 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -· 經Μ部中央樣率而只工消費合作杉印製 及 上之 如基 義環 定雜 4 下 Tt 如 明 ，闊 X且 6 上 ，如 E義 !),定 B.自 A 選 中基 R4 Μ 基 璟 雜 為 為 烷 法 方 逑 前 依 可 氮 環 雜 時 氫 為 4 R 中 I I V 程 流 應 反 當 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（
化或醯化。 反應流程v I I中較佳式（2 1 )丙二醛及胼為市售可得或 文獻已知，或可依文獻已知化合物相似製法製得，如 Κ τι 〇 r r 等人，J B 0 r g . C h e m · 9 4 9， 1 2 8 8 ( 1 9 8 4 )及 Copploa,等人？ J e Het. C h e m . ,5 1 ( 1 9 7 4 ) 〇 另一製備反應流程V I I中式（2 2 )中間羧酸（其中Y定 義如上且R 4不為氫）如反應流程V I I I所示。 反應流程V I I I (27) 八人H2 J= COOCg (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) n-BuLi Sn(R)3 Cl
NaNO^ HC1 KI, I2 訂 (R)aSn (25) (28) J= COOCH3 (Ph3P)4Pd(〇)，Cu(I)0
DMF
aq. NaOH MeOH
(22) J=COOH 將式（2 5 )有機錫試劑主依F a r i n a等人，J · 0 r g · C h e ffi ，5 9 , 5 9 Π 5 Π 9 9 4 )之方法，於存在如四叉（三苯瞵）鉑 -2 9- -^wl. 經瀠部+决榀率而只Η消費合作社印裝
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（210X297公釐） 經Μ部中央榀準而鈒X消費合作私印繁 502035 A7 B7 五、發明説明（W) (〇 )及碘化銅U )觸媒之下，於如二甲基甲醯胺之非質子 惰性有機溶劑，於室溫至1 5 〇 °c下與S t i 1 1 e偶合反應以 適當已取代芳（雜芳基）鹵，宜為式（28)之溴（或碘）。將 所得式（2 β )酯於含氫氧化鈉或氫氧化鋰之醇或四氫呋喃 中，於室溫至溶劑回流溫度下作鹼水解可得式（2 2 )羧酸。 式（25)有機錫試爾（式中R宜為烷基）之製備亦可依 M a r t i n a 等人，S y n t h e s i s，8，6 1 3 ( 1 9 9 1 )之方法，將 式（2 4 ) 4 -溴-N -烷吡_於存在如正丁鋰，等二丁鋰，或 第三丁鋰烷鋰之金屬試雨，於如乙醚之非質子惰性有機 溶爾，於-4 0至室溫下與三烷錫鹵化物（宜為氯化（或溴） 三丁錫）金屬化而得。 式（24)較佳卜烷基已取代4-溴暗，睦之製備可將4-溴％ 唑於存在如LiH，NaH或KH之強鹼，於如二甲基甲醯胺或 四氫呋喃之非質子惰性有機溶劑，於0 - 8 (TC下烷化以烷 痛（宜為烷基氯（溴或碘））。此外，4 -溴吡睡之烷化亦 可於上逑烷化劑，及如LiOH，NaOH，或Κ0Η之強鹼下，於 存在於如苄二甲十四基氣化銨或苄三甲氯化氨之相轉移 觸媒（參見 Jones, Aldrich iiniea Acta, 9，35(1976)) 下進行。 較佳式（28)芳（雜芳基）碘可由式（27)相對已取代苯胺 重氮化，再依 S t r e e t 等人，J · M e d · C h e «1 ·，3 6， 1 5 2 9 ( 1 9 9 3 }¾ C o f f e n H A , J . Org. Chew . , 49，2 9 6 ( 1 9 8 4 ) 之方法，將相對重氮鹽於酸性基質中與碘化鉀反應而製 得。 -3 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 502035 A7 B7 五、發明説明（巧）
式（I )化合物亦可依下列反應流程I X方法製得。 反應流程ϊ X
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 將式Π )三環苯並二吖庚因於存在如三乙胺或二異丙 基乙胺之於如二氯甲烷或四氫呋喃之非質子惰性有 機溶则，於-4 (I至溶劑回流瀞度處理以適當已取代窗芳 醯（雜芳醯基宜為式（29)氟芳醯基氯或氟（或氯）雜 芳醯氯可得氯化衍生物（3 0 )。 眈外，此醯化物亦可為上述柑對羧酸之混合酐，如依 Tf n an a, g a 等人，Bull. C h e m . S o c . J p n . ,5 2 , 1989(1979) 之方法，於如二氯甲烷之溶劑處理以2，4 5 6 -三氯苄醯氨 而得。將式《2 9 )混合酐於如二氯甲烷之溶劑下，於存在 如4 -二甲胺毗啶之有機鹼下，於〇至溶劑回流溫度下處 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -· 經Μ部中央樣準而只工消贽合作拉印製 502035 A7 B7五、發明説明（从） 理以式（1 )三環苯並二吖庚因可得反應流程I X之中間酸 化衍生物（3 0 )。 將式（3 0 )化合物f於如二甲基甲醯胺或四氫呋晴之非質 子惰性有機溶麵，於室溫至溶劑回流溫度下處理以式 (3 1 )適當已取代雜環鈉（鉀或鋰）鹽可得式U )化合物， 其中A，B , I)，E , G，X，Y，R 2，R 3，及R s之定義如上 ，H. R 1為雑環部份選自定義如上且蘭明如下含a，b，c ，d，1，η，或〇基之雜璟基。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部中央榀率M工消費合作私印製 ⑻ (1) (η) (ο) 將式U 0)中間産物縮合以式（3 1 )中間産物鹽可得不同 bh例之式Π )區域異構物，其可由層析及/或結晶分離。 較佳式（2 9 )已取代氟芳酸基及氟（氯）雜芳醯基氯為市 售可得或文獻已知，或可依文獻已知化合物相似方法製 得。 式（3 ί )雜環鋰，銷或鉀鹽可於-4 G °C至室溫，及如二 甲基甲醯胺或四氫呋喃之非質子惰性溶劑下處理該雑環 以如鋰，鈉，或鉀氫化物或金屬烷氧化物而得〇 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（2丨0X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（W ) 此外，反應流程I X中式U )化合物可依反應流程x製法
而得β 反應流程X
(C0C1)2, MeOH, DMF 或 pTSA, MeOH le Rl^H (3i)驗 (33) J=COOCH3
水解 -►
NaOH, aq. MeOH 或LiOH，aq.THF
(35) J=COOH
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j (36) _化部分
R1 -訂 經澆部中央樣準而只工消費合作4i印繁 羧酸可使用此藝熟知方法，如於存在觸媒量二甲基甲醯 胺，處理以含草醯氯或磺醯氯之醇溶劑（甲醇）而酯化； 或於存在如對甲苯磺酸之酸觸媒及於室溫至溶劑回流溫 度下，縮合以甲醇而酯化。 將式（3 3 )酯於如二甲基甲藤胺之極性非質子惰性有機 溶劑，於室溫至溶劑回流溫度下，與式（3 1 )適當已取代 雜環锂，鈉或鉀鹽反應可得式（3 4 )中間酯。將（3 3 )縮合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） #1 502035 A7 B7 五、發明説明（1 以及 得 可 晶 結 或 式 將 ί 如 式以 之解 例 水 fcb_ 不離中 分 }. 析 層 由 可 其 物 構 異 域 區 呋 氫 四 或 醇 甲 之 劑 化 薩 為 轉 法 方 述 前 何 任 用 使 可 C 酸 酸羧 羧間 5 中 3 ) ( 5 式(3 得式 可將 喃 式 與 因 庚 ΪΤ 二 並 苯 環 三 〇 \/ 酐(1 合式 混將 或法 氛方 醯述 6)前 3 ( 何 式任 為依 宜 程 流 應 反 得 可程 應流 反應 C 劑反得XI 化，製程 II外法流 間此製瞧 中 X 反 式 中 式 中 程 流 。應 物反 合依 化可 1)酸 ( 羧 代 取 已 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· RlH (31) Ν(Χ —_ 鹼’ γ—£ I F((3I> 2·區域異構· 、Α八 之分離
R1 經滅部中决樣率而只工消費合作ii印家
NS^B γ飞人 (37T Y^CF3) 〜一 (38) 將式（3 7 )氟芳基或氟（氯）雜芳腈於如二甲基甲醯胺之 械性非質子惰性溶劑，於室溫至1 5 0°C下，與適當式（3 1 ) 已取代雜環鋰，銷或鉀鹽反應可得式（3 8 )中間産物。將 (3 7 )與（3 1 )反應可得不同比例之式（3 8 )區域異構物，其 可由層析及/或結晶分離。式（38,式中Y不為CF 3 )中間 晴之水解宜於存在如硫酸之無機酸及室溫至6 Q °C下進行。 tt外，腈（38)之水解亦可於存在如NaOH之強鹼，於存 在於無如苄二甲+四基氯化銨之相轉移觸媒（J 〇 η e，β . A · A 1 d r i e h i m i c a A c t a,，9 ( 3 )，3 5 , 1 9 7 6 )下於乙醇中 -3 4-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^035 A7 B7 ^〜 _____-…丨丨-— _________ ________________— ---------- 五、發明説明（W ) 加熱而進行。 將所得式（3 5 )羧酸依前述相似方法轉為反應流程I X中 _的式（1 )化合物。此外*反應流程X中式（3 5 )已取代錢 _之製備可如反瞧流程X 1 1，依K a r t r i t z k Υ等人，s y n t h e s 1 s ，9 4 9 Π 9 8 9 )方法將式（3 8 )睛其中A及B為C H，且R 1不 為C ^ 7醯基，炔基，（b )或（d )與含過氧化氫之二甲亞 δ風反應，再將式（3 8 ) _胺宜依H a 1 e s等人，T e t r a h e d r ο η ，5〗，740 3 (1995)方法處理以稀釋硫酸及亞硝酸鈉而 水解。 反應流程X Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央樣準而只工消費合作社印繁 其中R1不為(b)或(d) 反應流程X中式（3 5 )已取代羧酸中間産物之較佳製法 如反應流程X I T T所示，其中R, 1為選自上逑R 1雜環基之 (抒）基Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 502035 Α7 Β7 五、發明説明（抖) 反晦流程X Τ I ί (40) J=COOCH3 H2S〇4, NaN〇2 -►
I (41) J=CO〇CH.
SnC!2t HCt
2.結晶
aq. NaOH
R1 或 LiOH aq. THF
(42) J=COOCH3 (34) J=COOCH3 (35) J=COOH
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鎊麥部中决榀率而负h消费合作妇印衆 將式（4 0 >適當已取代苯胺重氮化，再依S t r e e t等人， J β H e d , C h e m ，3 6 , 1 5 2 9 ( 1 9 9 3 )之方法，將式（4 1 )重 氰•鹽於氯化錫（ϊ ϊ )之濃鹽酸中還原可得式（4 2 )中間瞬鹽 酸鹽〇將（4 2 )於如甲醇之溶劑及室溫至1 0 0 °C下縮合以 式（47)醛衍生物如乙醯乙醛二甲縮醛，或式（47)之_ (其中R 2 , R a ,及R s定義如上，且p為〇或（〇 •烷基） 2 > ,結晶後可得式U 4，式中R 1為（a )且R. 5為Η )中間酯 ，其可依上逑反應流程X轉為式（I )化合物。 -3 6-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（¥
反應流程I中式U )化合物其中Y為0 C Η 3者可依反應 流程X Τ V去甲基化。 反應流程X τ v
R1 BBr3, CH2C12
(I) Y=OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ (I) Y= OCH3 式（I )化合物其中Y為0 C H 3者，與含三溴化硼之有機 溶_ (如二氯甲烷）反應可得式（I )相對iK其中Y為0 Η ，目.A， Β， D， Ε， G， X 5 R 2及R 3定義如上，且R 1僳 選自如上目.曙示如下雜環基。
式U )化合物其中R 1含3個雜原子者可依反應流程XV 製得。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） - 經满部中央樣準而只Η消贽合作祕印製 502035 A7 B7 五、發明説明（4
反應流程X V
X
(I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
因此，式（1 )三環苯並二吖庚因可於存在鹼之非質子 懷性有機溶劑（如二氯甲烷或四氫呋喃），於-4 0〜8 0 °C 下處理以適當已取代氰芳醯（雜芳醯基）鹵，宜為式（43) 芳醯（雜芳醯基）氯可得式（46，反應流程XVI)中間腈， 再以如硫酸之無機酸，於室溫至5 (TC下水解為式（4 4 )醯 胺中間産物。將醱胺（4 4 )於如二氯甲烷或四氫呋喃之非 質子惰性有機溶劑，於〇至8 0 °C處理以式（4 )二烷醯胺二 烷縮醛。將（4 5 )於室溫至溶劑回流溫度下，處理以式（6 ) 羥胺或已取代阱之乙酸可得式（I )目的化合物，其中A 5 B -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠） 辞· 經漭部中央標率而只Η消費合作社印掣 502035 A7 B7
XV
R2 五、發明説明（Μ IK Ε，G , X , Y 5 R 2及R 4定義如上，且r 4定義如上 目.R 1為雜環基選自定義如上之e，i或fc基。 Χχ ⑻ R4 (i) (k) 另一較佳製備式（4 4 )醯胺中間産物（參見反應流程 X V ,其中A及B為C Η且I)不為C Η )之方法列於反應流程 X V Τ ,將式（4 6 )睛依 K a t t z fc y 等人，S y n t h e s i s，9 4 9 (1 9 8 9 )方法處理以含鹼性過氧化氫之二甲亞賊。
反應流程X V I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
ecP (1 D^CH)
經潢部中央樣率而於H消费合作社印f 30% H2〇2
〇cP (46) DMSO, K2C03
-39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（4
式（T )化合物（其中R 1含4個雜原子且R 4為氳）之 較佳製法列於反應流程X V I I。 反應流程X V T T
DMF A" ^CN
R1
將反應流程X V I中式（4 6 )腈中間産物於如二甲基甲醯 胺之非質子惰性有機溶劑，於室溫至溶劑回流溫度下處 理以叠氮鈉及氯化銨可得式U )目的化合物，其中A，B， f)，E 5 G , X，及Y定義如上，R 4為氫且R 1為雜環基選 自定義如上雜環基之ra基。、^、N R〆 N-N ㈣ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經潢部中央樣率Λ只工消費告作杉印繁
式（I )化合物（其中D為C W且W為氫）可如反應流程 X V ΐ I T 所示 M a η n i c h 縮合。 反應流程X V I I I
HOAc, aq, CH20 -^ r6r7nh Ri (47) (I, D=CH)
X
R1 (i, w= cn^R6^) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） —40— 502035 A7 B7 _ 五、發明説明（衫） 將式（I，I)為CH)化合物，於室溫至溶劑回流溫度下與 甲醛或對甲醛，式（4 7)已取代胺，及含冰醋酸之如甲醇 之醇溶_反應可得式（I )化合物相對M a n n i e h鹼，其中A， B , R , G， X 5 Y , R 2 ， R 3 , R 5 ， R 6 及 R 7 之定義如上 ;D為c w ; w為二院胺綜基，宜為二甲胺甲基，且R 1為 雜璟部扮鑲自定義如上雜環基之a，c，e，f，g，h，1， .i， k， 1 , m， n，或 o 基。 同樣地，式Π )化合物（其中D為c H)可如反應流程 X T X所示鹵化。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
輕淤部中央樣率而Μ工消費合作社印$ί 因此，將式Π，I)為C Η >於如二氯甲烷之極性非質子惰 性溶劑，於-8 Π °C〜室源下與卜鹵丁二醒胺，如Ν -氯（溴 或碘）丁二醯胺反應可得式（I)相對_化衍生物，其中A， B， E， fi， X， R 2 ，R 3及R 5定義如上，D為CW， W為鹵 素如氯（溴或碘），且R 1為雑環基選自定義如上雜環 基之 a， e， e， f, g， ti， I， j， k， 1，班，η 及 〇 基。 對-—正 i澶—1[負 “i水—丄 管Jl—丄 將雄或雌正常血壓且體重為35 0- 5 0 0 g之Sprague〜 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 502035 A7 _B7____ 五、發明説明（扣） D a w 1 e y E {Charles River Laboratories，Inc., K i n g s t ο η，N Y )供以標準 r e n t.飲食（p r i n a R 〇 d e η t L a b · Chow 50Π1 )及水-利必唐。試驗當天，將鼠各別置於代 謝籠其具有分離糞便及尿液之設備及收集尿之容器。將 試驗化合物或參考_以1 0 111 g / k g 口投予劑量及1 0 g / k g體 積投予《所用載體為20% DMSO於2·5%預沸騰玉米粉。投 予3 0分後，使用投予針注以3 0 !» g / k g水至胃。試驗中， 不給予鼠任何水或食物。投予試驗化合物4小時後收集 尿。4小時後測量尿量。使用F i s k e 0 II - T e η滲透計 (Fiske Associates, Norwood，ΜΑ，02062)或進階 C R Y 0 M A T I C，靡透計，型號 3 C 2 (A d v a n e e d I τι s t r u m e η t s， N o r w ο o rt，M A )測量尿滲透度。使用 B e e k in a n S Y N C H R 0 N F, L - I S F, E 1 e e t r o 1 y t e条統分析器之離子專一電極測量 N a + , K +及C〗-離子。尿滲透度應會呈比例增加。於 篩選試驗中，各化合物使用2隻鼠。若2隻鼠尿量差異高 於50%時則使用第3隻鼠^ 試1[合—愈里i—[渣農i具—生―攫..尿皇症UL1 經Μ部中央榀率跔只Η消費合作私卬^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將雄或雌正常血壓且體重為2 5 0 - 3 5 0 g之同種Brat t leboro 鼠（H a r 1 a n S p r a g 11 e I) a w 1 e y，I τι c ·，I n d i a ϊι a p 〇 1 i s，I N ) 供以 _準 rodent,飲食（Purina Rodent Lab· Chow 5001) 及水。試驗當天，將鼠各別置於代謝籠其具有分離糞便 及尿液之設備及收集尿之容器。將試驗化合物或參考劑 以1〜〗0 m g A g 口投予謂鼉及1 0 m g / k g霞積投予。所用載 ~ 4 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（〔灿）厶4^格（210父297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明Uf )
體為20% DM SO於2 . 5%預煮沸玉米粉。試驗時，將鼠供以 水。投予試驗化合物6小時後收集尿〇 6小時後測量尿量 β 使用 F i s k e 0 η -T e η 滲透計（Fiske Associates， Norwood, MA, 0 2 0 6 2 )或進階 CRYOMATIC 滲透計，型號 3 0 2 (Advanced Instruments, Norwood , M A )辨J 量尿渗 透度 〇 ® Μ Beckian SYNCHR0N EL-ISE Electrolyte条 統分析器之離子專一電極_量N a. + ，K +及Cl -離子。 使用ft勳物模型以評估活性化合物之潛力及持續效力。 結果列於下表U (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經Μ部中央樣率而只工消費合作社印繁 3 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明) 表1 實施例# 尿量 縿透度 (¾降低）Q U增加）、 4 AB123456801245678901234567890190 9 9 11111112222222223333333333^445 ^ % % ^ % % ^ % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % 8058575658137021706950864788522549804787547675668172776876636671666946697453 mi 6%}%^^)%%¾%¾%¾%)%)%^¾)%^^%%%%%%%¾%%%%%%%%%%%%%%% 30624022523127037256885302906防0014528122597979837%053498736207086470565398340219239 32222131232434211319213332334313221222 g)m
g) I
8CDCDCDCDCDCDCDCDCDCDCDCDCDCDCDCDCDCDCDCDCD8CDBB88CDBBCDBBCDBB8CDCDBBCD (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 44 本紙张尺度述W屮围國家摞準（CNS ) Λ4規格（2】〇Χ297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（0 表1 (績)n mm # JUI tly τ- . f 4? A B 01^8^5670013 1257890123417891345678<)12579ο(οσο(>1112222 555555^666^77778888888^-99999111111111111
尿II 滲透度 鼠_ α降低>e U增加） 72% CD 66% 261% CD 80% 164% CD 77¾ 288% CD 49% 324% CD 80% 607% CD 54% 165% CD 59% 245% CD 22% 150% CD 27% 214% CD 79% 349% CD 84% 264% CD 13% 90% CD 21% 115% CD 38% 123% CD 82% 490% CD 85% 442% CD 56% 291% CD 76% 436% CD 5% 86% CD 71% 214% CD 68% 226% CD 61% 413% CD 22% 69% CD 69% 454% CD 68% 300% CD 3% 106% CD 43% 205% CD 24% 248% CD 76% 376% CD 31% 125% CD 30% 145% CD 21% 95% CD 66% 229% CD 66% 256% CD 68% 311% CD 66% 269% CD 67% 272% CD 22% 155% CD 88% 663% CD 於於 θ 栺量指gw 傷低傺ra 明降明異sp 說分說差： 別百別度型 特之特透鼠一 無量無滲用一 若尿若之所j TTTj 且 Β 链众S Β 照照0( 對對or 於於 ω 對對 t 目 目 t f f B Γ ， ， Β 下下或 量量D) 劑劑(c 8 g (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙张尺度述州t围國家楳牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一45- 502035 A7 B7 五、發明説明（44 下列實施例可用以蘭明但並不限制本發明範圍 例1 [A二氬二i二E_麗_茔_蓋蓋J二丄^ 並二_1直…通二丄立羞1里JI— 將草醯氯（2 β 0 g )加至4 -氟-2 -三氟甲苄酸（2 · 0 g )之二 氯甲烷（2 5 m 1 ) ^加入2滴二甲基甲醯胺並於室溫攪拌1 8 小時。蒸乾可得粗製醯氯〇再溶於二氯甲烷後過濾。蒸 乾後溶於己烷，過濾並蒸乾可得醯氯之淡黃色粘稠液， 其可不經純化直接用於下一步驟。 將醻氯（2 . 2 β g )之二氯甲烷（2 5 hi 1 )分枇加至含1 0 5 1 1 -二氫-5 Η -1吼咯並[2，1 - c 1 [ 1，4 ]苯並二吖庚因（1 · 6 6 g )， 二氯甲烷（]0 ra 1 )及二異丙基乙胺（1 · 3 0 g ),於冰浴冷卻。 置於室溫1 8小時。以水及飽和重碳酸鈉溶液洗。將二氯 甲烷溶液於無水硫酸鈉下乾燥，濾經水合矽酸鈉鎂短柱 _以數倍體積二氯甲烷溶離。將結合有機層於熱板上濃 縮，逐漸加入己烷直到形成結晶^冷卻後，濾集結晶可 得2 . 5 7 g檫題化合物，熔點1 5 4 - 1 5 5 °C。 m2 經Μ部中央樣率而只Η消贽合作私印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 4 * 11.二里?tt_藤―二1繼蓋J二2二三.惠..ffi—蓋_蓋」.二丄五1，__.111二碰^ 「2,1 - e 1 Li」.4 ]蓋1二庚因-10-基）甲_.屜— 將N a Η ( 6 0 %油中，0 · 1 5 g )以己烷洗，加入無水二甲基 甲醯胺（2 5 πΠ ),再加人3 -甲粃睥（iK 2 5 g )。當氫氣停止 生成後，加入〖4 -氟-2 -三氟甲苯基]-(5 Η， 1 ] Η -吡咯並 [2，1- e ] [ 1，4 ]苯並二吖庚因-1 0 -基）甲國（1 · 0 g ) ^於沙 一 46-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經溁部中央樣率趵只X消費合作靼印fi 502035 A7 B7 五、發明説明（从） 並「1,1二id丄.繁」1二JI庚—趾二丄&二棊）甲11.. 仿例2方法，由（4 -氟-2 -三氟甲苯基）-(5 Η，]] Η - Bit咯 _ f 2，1 - e〗[1，4 1 苯並二吖庚因-1 0 -基）甲圈（1 · 4 2 g )，6 0 % N a Η油中（(K 2 g )， 3 -璟丙Bit _ ( 0 . 4 3 g )及二甲基甲醯胺 (5 0 m ]),可製得結晶固體（ί · 2 2 g ),熔點1 6 3 - 1 f> 4 °C。 fti 丨 4 二丄4 二1 -（ 5 Η , 11 Η -晰胳一並— 12 λ 1 - c .1 t l i. Ll M . ^ . ...It 彷例2方法，由（4 -氟-2 -三氟甲苯基）-(5 Η， 1】H - Bft 咯並[2，〗-e ] [1 , 4 ]苯並二吖庚因-1 0 -基）甲酬（1 · 0 g )， 60% Na.H油中（(K2g)，4-甲眯唑（0.25g)及二甲基甲醯胺 (2 5 m 1 可製得不定形固體之標題化合物（0 . 6 6 g )，M S， ι/ζ : 4 3 7 . 2 ( M i Η ) + ，8 7 3. 2 ( 2 Μ + Η ” 0 例7 (5 Η r 111二》1 咯並.[ .2..., .1 r e. 1. ..[1丄41.蓋並—二.K—庚—显二 1 立二蓋」—二 (4-......[J.....^.....2......4二3_唑:二 1_二蓋―:2二三_—氟——申..繁—基...L 里—显一 仿例2方法、由（4 -氟-2 -三氟甲苯基）-(5 Η，] ] Η - Bft咯並 U ,-e H U 4】苯並二吖庚因-1 0 -基）甲圆（1 · 0 g )，6 0 % N a Η油中（(K 2 g ) , 1，2，4胃三睥（0 · 2 g )及二甲基甲醯胺 (2 5 m 1 )，可製得不定形無色固體之標題化合物（G . 3 6 g ) ，M S, i/z : 4 2 4 . 2 (M + H) + ，8 4 7 . 3 ( 2 M + H)+ 〇 親8 — —“一-— …——.——]—…..$..——.H—.— 二》丫庚因二La二基)申_ _ 4 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗OX297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經Μ部中央標率趵负工消贽合作社印f 502035 A7 B7 五、發明説明（以） 將草醯氯（2 g )加牵2 -氯-4 -氟节酸（3 · 4 4 g )之二氯 甲烷< 5 0㈧）D加λ 2滴二甲基甲醯胺並於室溫攪拌1 8小 時。蒸乾可得粗製2-氛-4-氟苄醯氮之粘稠油（3.72g)。 將粗製2 -氯-4 -氟苄醯氯（3 . 6 8 g )之二氯甲烷（2 5 m 1 )分 楸加至含1 〇，1卜二氫-5 H -吼咯並[2，1- e ] f 1，4 ]苯並二吖 庚因（2，7 6 g )，二異丙基乙胺（2 · 4 7 g )及二氯甲烷（5 0 m 1 ) 之冰冷卻攪拌溶液。置於室溫1 8小時。以水及飽和重磺 酸鈉溶液洗。將二氯甲烷溶液於無水硫酸鈉下乾燥，濾 經水合矽酸納鎂短柱並以數倍體積二氯甲烷溶離。將結 合有機層於熱板上濃縮，逐漸加入己烷直到形成結晶。 冷卻後，濾集結晶可得檫題化合物（3 . 8 5 g )，熔點1 1 0 -1 1 2 °C ^ 例1 「2 _ 氯二4 - J 3- 里施—唑—：1- 蓋」1 基.1- (5 η , 11 η - m m m [2，—ϋ [1A.1望―並-S—Ji —庚因麵10猶基)甲_ (異構物A ) 及 「2 -氛-4 - ( 5 -甲 1¾ 喃-1 -基）苯基 1 - ( 5 Η , 11 Η - BH;喀、Ife 1.2.., LI _, 41苯並二吖庚因-10 -基）甲嗣（異構物B ) 方法1: 將NaH (60%油中，0 . 3g)以己烷洗，加入二甲 基甲_胺（2 5 in ] h再加入3 -甲毗唑（0 · 5 5 g )。當氫氣停 fh生成後，加人[2-氯-4-氟苯基〗-(5H，1 ί H-吼咯並 f 2，1 _ c〗U，4〗苯並二吖庚因-〗0 -基）甲酮（1 · 7 0 g )。於沙 浴下加熱1 8小時（内部溫度1 2 5 °C ) ^倒至冰中並加入飽和 食鹽水。濾集沈澱將粗製物溶於二氯甲烷，於無水硫 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經潢部中央樣率而只Η消費合作拉印f 502035 A7 B7 五、發明説明（d ) 酸銷乾燥，濾經矽酸銷鎂短柱並以數倍體積二氯甲烷溶 離。將結合有機層於熱板上濃縮，逐漸加入己烷直到形 成透明溶液。冷卻後可得不定形固體。再通以第二個矽 _銷賴短柱，真空蒸除溶_可得9A及9B區域異構物（比 例 9 : 1 )之不定形玻璃（1 J ί g ) , M S 5 «I / z: 4 0 3 · 2 ( M + Η ) + 。 方法2 :將含已清洗以己烷之6flX NaH(3 . flflg)之二甲 基甲藤胺（2 5 e m ])預冷攪拌溶液，於氮氣及0 °C下滴加入 3 -甲附t _ ( 5。5 0 g )。回溫牵室溫。當氣體停止生成後， 加入丨2 -氯-4 -氟苯基]-(5 Η , 1 1 H -毗咯並[2，] - e ] [1，4】 苯雊二吖庚因-1卜基）甲_ (〗7 · 0 g )並加熱至]3 0 °C 1小時 。倒牵冰水中，濾集沈澱並風乾。將沈澱溶於二氯甲烷 ,於無水硫酸納下乾燥，濾經矽_短柱並以乙酸乙酯溶 離c將結合濾液真空乾燥為泡沫（】.8 . 5 g ) ^由低壓矽_ 柱餍析（溶離以乙酸乙酯-己烷1 0 : 9 0〜2 5 : 7 5 )可得純區 域異構物： 異構物U ),丨2 -氯-4 - ( 3 -甲吡唑-1 -基）苯基卜（5 Η， 1 1 Η -毗咯並丨2，ί - c ]【]，4 ]苯並二吖庚因-1 0 -基）甲酮 (1 3 β 5 g》為無色不定形固體，· M S ( El )，ro / ζ : 4 0 2 ( Μ ) + 。 將樣本（0 . 5 fl g )由乙醚結晶，再由乙醇再結晶可得區域 異構物A ( (K 2 7 5 g )之無色結晶固體，熔黠1 4 1 - 1 4 3 °C。 異構物（B ),[ 2 -氯-4 - ( 5 -甲吡睡-1 -基）苯基】-(5 Η， 1 1 Η -毗咯並丨2 , 1 - c〗[ί , 4 ]苯並二吖庚因-1 0 -基）甲酬 (1 . 9 3 g )為無色不定形固體^將樣本由乙醚結晶，再由 甲醇再結晶可得區域異構物B ( 1 . 4 g )之無色針狀結晶， - 50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __ 經濟部中央標率而災工消贽合作相印f 502035 A7 B7 五、發明説明（49 ) 熔點 ί β 0 - 1 6 3 °C ; M S ( E I )，i/z : 4 0 2 (M) + ，MS ( + FAB), ffi / z : 4 0 3 ( M + H ) + 0 例」ft 12 -. M ~ 4_„r (3 r ® ?lt L LI H」二 JJL.路—並— [2 ........^LiX......IS__H..二 1 立二基—)—里―麵— 步驟a ) 2 -氯-4 - ( 3 -甲嗽_ - 1 -基）苯腈：將N a Η ( 6 0 %油 ,2 · 0 g )之二甲基甲醯胺（5 0 m】）冷卻（0 °C )中分枇加入3-甲％ _ ( 3 . 3 9 g )。當氣體停【h生成後，加入2 -氯-4 _氟苯 晴（f，e〗7 g )、並於室溫攪拌ί 8小時。倒至冰水中，以食鹽 水稀釋，濾集沈澱。將沈澱溶於二氯甲烷，濾經無水矽 酸銷鎭短柱，加入己烷以結晶由乙醇再結晶可得4 . 4 2 g 産物，熔點1 4 8 -〗5 fl °C。 步驟b) 2-氯-4- (3-甲吡唑-卜基）苄醯胺：將含步驟a 中2 -氯-4 - ( 3 ~甲咐f唑-1 -基）苯睛（4 · 3 5 g )及磺酸鉀（0 · 4 0 g ) 之二甲亞賊（2 0 m 1 )於冰浴冷卻0加入Η 2 〇 2 ( 3 0 %， 2 · 4 hi 1 ) ,祓於1小時内回溫至室溫。濾集沈澱，由乙醇再結晶 可得2 , 4 4 g細針狀産物5熔點1 5 H R 0 °C ; M S，BI / z : 2 3 5 · 9 (Μ + Η ” 〇 步驟e ) 2 -氛-4 - ( 3 -甲Btt _ -卜基）苄酸：將含步驟b 中2-氯-4-（3-甲1¾睥-卜基）苄醯胺（1· (19 g)之75 %硫酸 (2 5 m ί )於冰浴冷郤並加入亞硝酸鈉（1 . 7 3 g )。於1小時内 _溫至室溫後倒至冰。濾集沈澱，且可直接用於下步驟。 步驟d )〖2 -氯-4 - ( 3 -甲毗唑-1 -基）苯基]_( 5 Η，1 1 Η ) -毗咯並I: 2 J - e ] [ 1，4〗苯並二吖庚因-1 0 -基）甲_ ··將含 -5 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T -· 502035 A7 B7 五、發明説明（π ) 步驟f!中2 -氯- 4- (3 -甲吡_ -卜基）苄酸（〇e69g)，二氯甲 烷（2 5 m，草醯氯{ 1 . 0 g )及1滴二甲基甲醯胺於室溫攪 拌1 8小時。濃縮後溶於二氯甲烷（2 5 «Π )，並加至含1 0， 1 1 -二氣-5 Η -吼格 _ [ 2 s 1 - c 】[1，4 〗苯並二 B丫庚因（0 · 5 1 g ) 之二異丙基乙胺（(K 7 6 g )。於室溫攪拌1 8小時並以飽和 重磺酸納溶液洗。將有機靥於無水硫酸銷下乾燥並濾經 無水矽gf納鎂短柱。濃縮後由乙醚結晶可得0 β 6 7 g産物， 熔點 137-138°0 ; MS, ι»/ζ:40 3·2(Μ + Η)+ ,8ί)5·8(2Μ + Η)+ 。
概JLL LZ.-M.....BfA 唑-1 -基）笨基 1 - ( 5 Η， 11 Η - B|jt 喀舱 丨2丄j :[ 1，m_.並一二..?ϊ庚—因―二u).二基」—里…皿.. 彷例9中方法Π )之方法，由[2 -氯-4 -氟苯基卜（5 Η， 1 1 Η - If t咯_ [ m ] [ 1 , 4 ]苯並二吖庚因-1 0 -基）甲酬 (1。0 g ) , fi 0 % N a Η油中（(1 · 3 g，以己烷去油），4 -甲毗睦 (0 · 4 8幻及二甲基甲醯胺（2 5 ra 1 ),可製得不定形無色固 體之檫題化合物（〇 · 7 4 g )，M S，m / z : 4 0 3 . 2 ( M + Η ” ， 4 2 5 . 2 ( Μ + N a ) + , 8 η 5 · 3 ( 2 Μ + Η ” 0 經Μ部中央樣率而负Η消費合作拍印fi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 2 -氯-4 - ( 4 -甲眯唑-1 -基）苯基卜（5 Η · 11 Η - Bth (¾舱 [ 2 ..,.1 - e 1 Π. · 4 1 苯祐二吖庚因-1 0 -基）甲 _ 仿例9中方法（1 )之方法，由[2 -氯-4 -氟苯基]-(5 Η， 1 lUt咯並[2，1 - c ]丨1 , 4】苯並二吖庚因-1 0 -基）甲_ ( 1 · 0 g ) ，（5 0 % N a Η油中（0 · 3 g，以己烷去油），4 -甲眯睡（(K 4 8 g ) 及二甲基甲醯胺（2 5 m ]),可製得不定形無色固體之標題 _52 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（Η ) 化合物（II · 3 8 g )，MS , m/z : 4 0 3 · 3( Μ + Η ” , 例13. £2二氮_二i:il二三蓋變...唑二1二蓋立蓋―基」二I1JL..—111二吡_1並― 12ilr .ell 仿例3中方法（1 )之方法，由[2 -氯-4 -氟苯基]-(5 Η , 1 1 Η *>毗咯並〖2，1 - r:][】，4 ]苯並二吖庚因-1 0 -基）甲_ ( 0 · 8 g ) ,fi (1 % N a Η油中（fK 2 5 g，以己烷去油），3 -三氟甲吡唑 (0 . G U )及二甲基甲醸胺（2 5 m 1 )，可製得不定形無色固 體之標題化合物，M S，m / z : 4 5 ? . 2 ( M + H) + 。 例J4 [2 -氯-4二(丄i 4 .二1二基」蓋基」二i —LH」—丄 —路：„並― [2 , 1 二【]「1丄生]1 並...... ΡΪ 庚..祖二 1 立二基_1.里—_— 仿例9中方法（1 )之方法，由[2 -氯-4 -氟苯基]-(5 Η， 1 1 Η -吡咯並[2，1 - e ][〗，4 ]苯並二吖庚因-1 0 -基）甲酬（1 · 7 g ) ,(50% Na,H 油中（0.5g，以己烷去油），1，2,4-三唑（0.7g) 及二甲基甲醯胺（5 0 m ]),可製得不定形無色固體之標題 4匕合物（fl,51g)， MS, ηι/ζ : 3 9 0 . 3 ( Μ + Η ) + ,779.3(2Μ + Η)+ 〇 例1 5 經Μ部中央樣準而鈒Η消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [2 二氯 一 4 二 Jli —胳—二 1 二基)__繁一基1 二丄5 J j———11 Η -叶1;睹並「2 * 1 - e 1 I J ,. 41 Μ —並.二 JX 庚—.胤:1 i:.基—)—里―显― 仿例9中方法（1 )之方法，由[2 -氯-4 -氟苯基】_ ( 5 H， II Η - 咯並[2，1 _ c Η 1，4 ]苯並二吖庚因-〗0 -基）甲酬（1 · 7 g ) ，6 0 % N a Η油中（0 . 3 g，以己烷去油），咯（〇 · 4 2 g )及二 申基甲醯胺（2 “ ])，可製得不定形無色固體之標題化合 -53_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經系部中央樣準>PJMX消費合作社印製 502035 A7 B7 五、發明説明（P ) m ( η . 6 g ) , MS，讯/z: 3 8 8 . 2 { M + H)+ 〇 便Lli [2 二氯二唑―二 [1丄11蓋並_三_11庚_因_二1立二 仿例9中方法（1)之方法，由[2-氯-4-氟苯基]-(5H, 1 1 Η -毗咯並[2，1 - c ] [ 1，4】苯並二吖庚因-1 0 -基）甲顚！（〗· 0 g ) ，fi 0 I U Η油中（0 β 2 g，以己烷去油），Bft _ ( 0 . 2 g )及二 W基_ _胺（2 Γι is I )，可製得不定形無色固體之標題化合 物，MS ? βϊ/ζ : 3 8 9.2 (Μ + Η) + , 777.1(2Μ + Η)+ 〇 锻11 「2二氯二4二【1!1-篮_盤..-卜基）苯基1 - ( 5 Η · 1 1 Η -1¾眵舱 ί 2—，I z c lll,. 4 1苯妝二吖庚1¾ -〗0 -基）甲麵 仿例9中方法（1)之方法，由[2 -氯-4-氟苯基] %咯並[2，1 - e ] [ 1，4 ]苯並二吖庚因-1 0 -基）甲酬（2 · 0 g ), β 0 % N a Η油中（0。5 g ,以己烷去油），眯唑（0 · 5 g )及二甲 基甲醯胺（2 5 m 1 )，可製得棕色不定形固體之標題化合物 (0 . 5 7 g ) , MS，m/ 7, : 3 8 9 (Μ + Η) + 0 例18 「2二氯二 4二 13 二里 Λ 基一 5Η.11Η - Βϋ 胳
並[2 9 1 _ ιϋ. [ l i.4 ]复並 _ . Ξι JU. _通二 1 立二基」..电 _L 步驟a ) ( 5 Η , 1 ί H 咯並[2，1 - c ] U，4 ]苯並二吖庚因 - 1 0 -基）-2 ,2,2 -三氟甲_ :將含1 0，1卜二氫-5 Η -曝咯並 ί 2 ,〗-e〗U，4〗苯並二吖庚因（5 . 6 2 g )及二異丙基乙胺（4 . 0 g ) 之二氯甲烷（7 5 m 1 )滴加入含三氟乙酐（7 . 0 g )之二氯甲烷 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ii格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ WI. 經潢部中央樣率而只工消費合作社印f 502035 A7 B7 五、發明説明（〇 ) ^於室溫機拌1 8小時，以水及飽和重碳酸銷溶液洗^將 有機餍於無水硫酸鈉下乾燥，濾經無水矽酸銷鎂短柱。 將結合有機囉於熱板上濃_ ,逐漸加入己烷育到形成結 晶。冷卻後，濾集結晶可得檫題化合物（7. ?g)之細針狀 物，^ ih 1 3 4 - 1 3 5 °C , M S m / z : 2 8 1 ( Μ + Η ) + 0 Φ 驟 h ) 1 - ( 3 -二甲胺甲基）-(5 H，1 1 H -吡咯、並[2 5 1 - c ] f I 4 1苯雄二吖庚因-1 0 -基）-2，2，2 -三氟乙_ :將含步 驟a )中（5 Η , Π Η -毗咯並丨2 , ί - e ] [ί，4 ]苯並二吖庚因-ίΟ-基）-2 , 2 , 2 -三氟甲_ ( 2 „ 8 0 g ),雙二甲胺甲烷（2 . 0 4 g ), 對甲薛（2 · 7 0 g )及乙酸（]· 2 0 g )之四氫呋喃（5 0 in 1 )及甲醇 (5 0 rd )於室溫攪拌1 8小時真空乾燥，加入水並以二氯 甲烷萃取。將結合萃取液於無水硫酸鈉下乾燥，濾經無 水矽酸銷_短柱。真空濃縮並由己烷結晶可得産物 (2 · 0 5 g )之無色固體，熔點 1 0 9 - ] 1 f) °C，M S ffi / z : 3 3 8 · 3 (M t H ) + 0 步驟e ) 三甲基-(1 fi -三氟乙醯基-1 0，Π -二氫-5 H - H 咯並【2 J - c ]〖1 , 4〗苯並二吖庚因-3 -基-甲基）-碘化氨： 將含步驟h )中1 - ( 3 -二甲胺甲基）-(5 Η，1 1 Η - 咯並丨2，1 - c ] 丨4 1苯並二吖庚因-ί 0 -基）-2 , 2 , 2 -三氟乙酬（1 · 8 3 g )及 碘甲烷（1 j g )之）之二氯甲烷（2 0 in 1 )於室溫攪拌1 8小時。 加入乙醚並濾集沈澱可得産物（2 . 5 4 g )之無色固體，熔 點〗4 0 -〗5 fi °C (分解）。 步驟 d ) 1 〇，1 1 -二氫-3 -甲基-5 Η - 咯並 f 2 , ] - e 】[1，4 ] 苯並二吖庚因：將硼氫化鈉（2 . 6 g )分二枇加至步驟c )中 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T #, 502035 經潢部中央樣牟而鈒J-消费合作社印衆 五 A7 B7發明説明（K) 二甲基-(1 0 -三氟乙醯基- 1 0，1 1 -二氫-5 Η -咐咯_ [ 2，卜c ] f 1, 4丨苯並二吖庚因-3 -基-甲基）-碘化氨（2 · 6 g )之乙醇 画流混液n 4小時後，真空濃縮^加入水並以二氯甲烷 萃取〇將結合萃取液於無水硫酸納下乾燥，濾經無水矽 酸鈉錢短柱c真空濃縮並由己烷結晶可得産物（1 . 1 4 g ), 熔點 1 5 0 - 1 5 1 °C，M S ffl / z : 1 9 9 . 1 ( M + Η ) + 。 步驟e ) [ 2 -氯-4 - ( 3 -甲毗睡…1 -基）苯基卜（5 Η，1 1 Η - W;咯並，1 - e Η ί , 4 ]苯並二吖庚因-1 0 -基）甲酬：將例 ]0步驟c )中2 -氯-4 _ ( 3 -甲吡睡-卜基）芣酸（0 · 1 8 g ),草 _氯（0 · 1 8 g )及1滴二甲基甲醯胺之二氯甲烷（1 0 «I 1 )於室 溫攪伴1 8小時。真空濃縮，再溶於二氣甲烷並真空濃縮 可得2 -氯-4 - ( 3 -甲吡_ -卜基）苄醯氯。將含醯氯之二氯 甲烷（2 5 m I )滴加至含1 0 , 1 1 -二氫-3 -甲基-5 Η - _咯並 f 2 ,卜c Η 1 , 4〗苯並二吖庚因（0 · 1 2 g )及二異丙基乙胺 (0 a U )之二氯甲烷（2 5 «11 )。於室溫攪拌1 8小時，以水及 飽和重碳酸鈉溶液洗。將有機層於無水硫酸鈉下乾燥， 濾經無水矽酸銷鎂短柱^真空濃縮並以乙麵碾製可得産 物（0 · 1〗5 g )之無色結晶，熔點m 1 8 G °C，M S ra / z ·· 4 ] 7 . 3 (Μ + Η ) + ，8 3 3 , 3 ( 2 Μ + Η ” 〇 Μ 19 L2 二氯二 4 二三.氟..變—嘧症二 IL:.基 „1 二 L5JL 土11Η -批暗並 Γ 纟，1 - c I Γ ΐ ι_ 41笨並―1 . _庚_因.：L〇二蓋丄图—麵—. 將2 -氯- 4- (三氟_基萌-5-羰基氯（2.57g)逐漸加 牵含1 〇，〗1 -二氡-5 Η -峨咯並[2，1 - e〗〖1 , 4 ]苯並二B丫庚因 -5 6 - (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經潢部中央樣率而妇η消費合作啦印衆 502035 A7 B7 五、發明説明（β ) (I 8 4 g )及二異丙基乙胺（】· 3 7 g )之二氯甲烷（5 0 Μ 1 )。於 室溫攪拌ί 8小時^將二氯甲烷溶液於無水硫酸銷下乾燥 ，濾經水合矽酸銷鎂短柱並以數倍體積二氯甲烷溶離。 將結合有機層於熱板上，逐漸加入己烷以濃縮直到形成 結晶。冷卻後，濾集結晶可得3 . 2 2 g標題化合物，熔點 2 2 1 - 2 2 3 °C 〇 Μ 2 0 [2 二（二申 11座二 ..氬—里廢―^__二 5二基„1 二.二_ 毗胳並„ [2 J二【]ΙΙ,ΑΙ蓋畫„二JX_JL通、-10-基）甲麵 將N a H U 0 %油中，0 ·] 5 g，以己烷去油）之二甲基甲醯 胺（2 5 m ])中加入3 -甲毗唑（0 · 2 5 g )。當氫氣停出生成後， 加入丨2 -氣-4 -三氟甲_啶-5 -基]-(5 Η， 1 1 H -毗咯並[2，1 - c】 [1 , 4丨苯並二吖庚因-〗0 -基）甲_ ( 0 · 9 8 g )。於沙浴下加 熱1 8小時（内部溫度】1 0 °C )。倒至冰中並加入飽和食鹽 水。濾集沈澱，將粗製物溶於二氯甲烷，於無水硫酸納 乾燥，濾經水合矽酸鈉鎭短柱並以數倍體積二氯甲烷溶 離。將結合有機餍於熱板上，逐漸加入己烷直到形成結 晶。冷卻後濾集沈澱可得標題化合物之無色結晶（0 . 5 4 g ) ，熔點 2 0 2 - 2 0 4 °C。 例—2丄 L2 - L4 二里一 Ml唑二 k .甩—嘧—啶...二5二基 JL·一( 5 Η，11 Η - 則丄― [ .2-..!」..........c .1.......i „.j... ϊ_ 4...1 並....二 ............IS 亂..... 仿例9中方法（1 )之方法，由[2 -氯-4 -三氟甲嘧啶-5 -基卜（5 fl , Π Η -峨咯並[2 , 1- e ] [ 1，4 ]苯並二吖庚因-1 0 -基） -5 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 502035 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 甲 _ ( 0 „ 9 8 g )， fi (U N a Η 油中（0 · 1 5 g )， 4 -甲吡 _ ( 〇 · 4 2 g ) 及二甲基甲醯胺（2 5 in 1 )，可製得結晶固體之標題化合物 (0。？ 3 £〇 ,熔點 2 1 4 - 2 1 7 °C。 例22 羰....m, ) Μ Μ......1.乙_麵... 將4 -乙醯苄酸（5 . 0 g )及磺醯氯（1 0 μ 1 )於氬氣下加熱 (Κ 7 5小時，減壓移除揮發性物。加入甲苯並再移除揮發 性物可得耜製醯氯之紅橘色油^此物趨於固化且以此形 式使用。 將含醯氯（4 . 5 6 g )之二氯甲烷（2 5 ® 1 )分枇加至含1 0，Π -二氫- 咯並[2，1-e】[1，4】苯並二吖庚因（3 · 68g)及 二異丙基乙胺（3 β 2 5 g )之二氯甲烷（1 0 0 m 1 )。於室溫攪拌 1 8小時，以水及飽和重磺酸納溶液洗。將二氯甲烷溶液 於無水硫酸納下乾燥，濾經水合矽酸納鎂短柱並以數倍 體積二氯甲烷溶離β將結合有機層於熱板上濃縮，逐漸 加入己烷言到形成結晶。冷郤後，濾集結晶可得1 . 7 5 g 檫題化合物，熔點1 3 5 - 1 3 7°C。 經Μ部中央樣率而只X消贽合作妇印來 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胤23 ^. PY _ 庚.鼠二1 立二嚴棊.」.¾.蓋」1 二二遍..... 將1 -〖4 - ( 5 Η，1 1 Η -1%咯並[2，1 - c】[u 4】苯並二吖庚因 - 1 0 -羰基）苯基1乙_( 1 . 4 0 g ),第三丁氧雙二甲胺甲烷 (5 . 0 ηΠ )及二氯甲烷（1 0 m 1 )攪拌1 8小時。過濾紅橘色沈 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經Μ部中决樣率>PJ只Η消費合作拍印來 502035 A7 B7 五、發明説明（巧） 澱可得標題化合物（K 2 2 g )，熔點2 0 3 - 2 0 5 °C ^濃縮可再 得産物（〇 , 1 8 g )。 例2 4_ 「4 二 L1J1 二麗—唤_ 二3.二篮 1 蓋..基...]二丄5II a. 1J Η.二祖—座—並...「2」1 - c 1 [1 ,..4.1..¾ _並二』X 1 因二11 二基—).:里_ 翻— 將 3 -二甲胺基-1〖4 - ( 5 Η , 1 1 Η -毗咯並[2，1 _ c ] [ ί 5 4 ]苯 祓二吖庚因-1 0 -羰基）苯基1 - 2 -丙烯-卜酬（1 · 0 g ),無水 阱（0 . 2 D g )及冰醋酸（2 0 ffl 1)回流7小時並蒸乾。溶於二氯 甲烷，以飽和重磺酸納溶液洗並於無水硫酸銷下乾燥。 濾經水合矽酸銷鎭短柱並以數倍體積二氯甲烷溶離。將 結合有機層於熱板上濃縮，逐漸加入己烷直到形成結晶 a冷卻後，濾集結晶重覆過柱可得（Κ β 5 g標題化合物， 第點 2 1 9 - 2 2 1 °C。 例25 [4 - (1- ^ « -1Ι~Μ Μ—-2:蓋)JM—基—1—二二观—1.並— Γ.. 2., l.-.c. .1_ [ 1，4」蓋並—UY _庚—B 二丄&二基」二里麵― 將N aH ( 0 (U油中，0 e 3 5 g ,以己烷去油）之二甲基甲醯 胺（2 0 m ])中加入[4 - ( 1 Η - 吡 _ - 3 -基）苯基〗-(5 Η，1 ] Η - _ 咯娘[2 , ί - e Π 1 , 4 ]苯並二吖庚因-1 0 -基）-甲_ ( 0 · 9 8 g ) ，數分後加入碘甲烷（〇 . 5 Q g )。於室溫攪拌1 8小時，倒 入水並以二氯甲烷萃取。乾燥後濾經水合矽酸鈉鎭短柱 並以數倍體積二氯甲烷溶離^將結合有機層於熱板上濃 縮，逐漸加入己烷直到形成結晶^冷卻後，濾集結晶可 得（K 7卩檫題化合物，熔點〗9 4 - 1 9 5 °C。 -5 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 修 ,ιτ 經消部中央樣準^¾ Η消費告作·衫印策 502035 A7 B7 五、發明説明（Η ) 例26 Γ 4二 ί 1二乙基二.1 - L5.H. A 11Η - III; Jfe. .¾. .「.2」J [.J,. 4... l .....^ii·.........='...?工_」棄—.....βί —.JL-.O _) 一-„ 仿例2 5中方法，由〖4 - ( 1 Η -吡唑-3 -基）苯基卜（5 Η，1 1 Η -Pft咯並〖2 s ί - c ][ 1，4】苯並二吖庚因-1 0 -基）-甲圈（1 · 0 g ) 、㈣IN aH油中（(K 2 7 g),二甲基甲醯胺（25ml)及乙基碘 (0。8 7 g )，可製得結晶固體之標題化合物（0 . 6 9 g )，熔點 1 8 0 - 1 8 3 °C 〇 例_2.1 「4 二丄 1二 S 蓋二 1H 欧 _)繁基 1 - ( 5 Η，11 Η -帽i.险„_並__ .1......2—1zjil £1 v 41 絮並二 丫庚因-1 0 -基）-甲 _— 仿例2 5中方法，由[4 - ( 1 Η -吡睥-3 -基）苯基]_( 5 Η , Π Η -毗咯祓丨2 J - c丨〖1 , 4 ]苯並二吖庚因-1 0 -基）-甲酬（0 · 9 8 g ) ,6 0 % N a Η油中（0 · 3 g ),二甲基甲_胺（2 5 hi 1 )及卜碘丙 烷ΠΙ 6 g ),可製得結晶固體之標題化合物（0 . 3 2 g ),熔 點 159-1 fi 1 °C。
12J
[生二(丄：：!：蓋—一 1 Η - HH;啤一3 —基）絮基1 - ( 5 Η . 1 1 Η -略，胳插 「2 , 1 - c 1「1 , 4 1苯並二吖庚因-1 0 -基）-甲_麵—. 仿例2 5中方法5由U - Π Η -吡唑-3 -基）苯基】-(5 Η，1 1 Η -_咯舱[2 , 1 - e】Μ , 4 ]苯並二吖庚因_ 1 0 -基）-甲酬（0 · 9 8 g ) ，（5 0 % N a Η油中（0 · 3 g ),二甲基甲醯胺（2 5 in 1 )及1 -碘丁烷 (n . g ),可製得結晶固體之檫題化合物（Π . 3 2 g ),熔點 1 2 2 ~ 1 2 3 °C 〇 -Γ)ί!_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2〗ΟΧ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .參· ,ιτ 2035 A7 B7 五、發明説明（b ) 之無水吡_ (〗〇 ffi ])及丙酐（〇 ·】〇 g )可製得結晶固體之標 題化合物（(K 1 7 g )，镲點1 5 G - 1 5 2 °C。 ftl. 3 2 Γ 4 ~ ( 1 r JS ® ϋ Μ. -1Η ~ ΜΙι 唑二 3 一-基)笨基 1 二（5 H v 11 Η -批咯 並 _12*1 - c ] 11., 4 ] II ....)_二里_搬.. 將含〖4 -(〗Η -毗唑-3 -基）苯基】-(5 Η , 1 1 Η -吡咯並[2，] - e 1 Μ，4〗苯並二吖庚因-1 0 -基）-甲酬！（ ί · 0 g )之無水毗啶 (1 0 m 1 )中加入璟丙羰氯（(K 4 4 g )。於室溫攪拌1 8小時後 倒入水中並濾集沈澱^將粗製物溶於二氯甲烷並於無水 硫酸鈉下乾燥。濾經水合矽酸銷鎂短柱並以數倍體積二 氯甲烷溶離^將溶離液於熱板上濃縮5逐漸加入己烷直 到形成結晶。冷卻後，濾集結晶可得0 . 8 8 g標題化合物 之結晶固體，熔點]9 7 - 1 9 9 °C。 mas 1二（1一 [ 4 一. ί 51ι11Ι二祖.並丄2丄]二 ιϋ„Ι1」.ΑΐΜ...並.. 二1J-羰基—)二苤基1二ΪΙ脞二丄二基丄工二1二麗 經濟部中央標率趵只工消費合作私印t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 仿例3 2中方法，由丨4 - ( 1 Η -吡唑-3 _基）苯基]-(5 Η，1 1 Η -WI,咯雄[2 , 1 - c Η 1，4 1 苯 _ 二吖庚因-]Π -基）-甲 _ ( 0 · 7 1 g ) 之無水毗1# ( 1 (1 μ 1 )及丁醯氯（〇 , 3 2 g )可製得固體之標題 化合物（I 5 4 g )，熔點 ί (1 5 - ：! 1 Π °C ; M S，iw / z : 4 2 4 ( Μ ) + 。 例Μ ii> J .111-iLM..並—F 2 , 1 - e 1 Π , 4 1 笨並二吖虜因-]0 -基）-i [ l : (渡.盼-2 -羰基）-1 Η - Bit唑-3 -基1苯基1申顯 仿例3 2中方法，由[4 - ( 1 Η -吡_ - 3 -基）苯基]-(5 Η，1 1 Η - -6 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2035 A7 B7 五、發明説明（w ) _咯並U , 1 - e Η I 4〗苯並二吖庚因-1 0 -基）-甲醒| ( 0 · 5 g ) 之無水毗啶及畴吩-2-羰基氯（0.25g)可製得固體 結晶之檫題化合物（0 · 4 1 g )，熔點1 9 5 - 1 9 7 °C ; M S，in / z : 4 6 4 ( Μ ) + . Μ 35 ί 4 - [ 1.- (5 - Μ...-2r ® —SL釀...基—i二 1 ΰ.二ML唑二i二蓋 s. 1.1 H 一lit 晦—並.[ .....z..c L.1.1.九..4„1.11—並—_11工一庚…fi 基—i二一®—顓 仿例 3 2 中方法，由[4 - ( 1 Η - Bft _ - 3 -基）苯基]-(51!，111!-帽；咯# ί 2，1 - e Ή 1，4】苯並二吖庚因-1 0 -基）-甲麵（0 · 3 5 g ) 之無水毗啶U 〇 m 1 )及2 -甲基-5 -氟苄醒氯（0 . 2 2 g )可製得 不定形淡黃色固體之標題化合物（0 . 1 1 g ) , M S，m / z : 4 9 0 ( Μ ) 例11 (i-「1 二丄2 二申节醮—基.1二J .1二 MLJ坐...二_3 二基—1 Sl_ 基—InliliillJLilJfcli— 晓並 I 2'1:ji ]. [ ..1.......*. 4 .1繁—並—.ίΐ—庚一因―二1 立二基—1.二里. ..麵一 仿例3 2中方法，由[4 ** (丨Η -吼睥：-3 -基）苯基]-(5 Η，〗1 Η -II 咯並 ί 2 ·. 1 - c Η I 4 ]苯並二吖庚因-1 0 -基）-甲 _ ( 0 · 7] g ) 之無水Bit啶f 2 0 ml >及鄰-甲苯氯（0 · 3 9 g )可製得結晶固體 之標題化合物（〇 · 5 9 g )，熔點 1 ? 0 - 1 7 3 °C ; M S，m / z : 經滅部中央樣率趵只工消費合作啦印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 7 2 ( Μ ” 0 例.31 ί A:. L1 :」_2二.氯―：k ，1 1 Η -謂；喀舱「2 · 1 - c 1 Π · 4 1笨她二吖庚因- 1 0 -基）-甲麵 將2 -氯-4 -氟节蘸氯（0 · 8 2 g》分枇加人含[4 - (] Η -嗽唑 -3 -基）苯基]-(5 Η , ί〗Η - Pit咯並[2，〗-c ] [ 1，4 ]苯並二吖庚 -6 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 經Μ部中决標準而只X消费合作啦印繁 5p〇35 A7 B7 五、發明説明（P ) 因-]Ο -基）-甲酬（1 g )及二異丙胺（Ο . 5 5 g )之二氯甲烷於 冰水溶液，、於宰溫攪拌過夜。以水及飽和重磺酸鈉溶液 洙，#於_ 7k硫酸納下乾燥^濾經水合矽酸鈉鎭短柱並 .以數倍體積二氯甲烷溶離。將溶離液蒸乾可得1 . 0 6 g檫 題化合物之固體，熔點1 5 0 - 1 5 7 °C ; M S，m / z : 5 ί 0 ( Μ ) + 。 例Μ {4τ[1.....r.....L2,.4-r；..氳.¥_齓11二11 二麗皇土 幻复基」二 151 ，J1M 二·」^ „並 J2.il 二丄 L^.i 仿例3 2中方法，由[4 - ( 1 Η -毗睡-3 -基）苯基]-(5 Η，1 1 Η -咯並『2 , 1 - e】[1 , 4丨苯並二Ϊ丫庚因-1 Ο -基）-甲酬（Ο · 7 1 g ) 之無水毗啶（2 η ηι】）及2 , 4 -二氯苄醯氯（Ο . 5 2 g )可製得結 晶固體之樣題化合物（fl · 6 6 g )，熔點1 8 0 - 1 8 2 °C ; M S , m / ζ : 5 2 Β ( Μ ) + 〇 例19 ί 1，. 4 1銮並.Ξ—9丫庚—且二1立二 彷例3 2中方法，由[4 - ( 1 Η - Bft _ - 3 -基）苯基]-(5 H，1 1 Η -毗咯並丨2，] - c〗[1 , 4 ]苯並二吖庚因-1 0 -基）-甲酬（0 · 7 1 g ) 之無水吡啶（2 5 in ])及2，4 -二氯苯乙醯氯（0 . 5 6 g )可製得 結晶固體之標題化合物（D · 2 g ),熔點1 3 G - 1 4 0 °C，再固 化，熔點 1 8 0，1 8 2 °C。 例4 ft ί 4 二「1 二 L臌董二 2二羰基 j二 唑—二汶二蓋.1銮„.基„ 1二iϋιΐ—ΐϋ -_ 座並.[2」- e ] LI j 4]^ —Ξ±.. .Κ 庚 __因..二J 立二.丄二里_亂. - 64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經步‘部中央樣率而妇X消費合作杉印製 502035 A7 B7 五、發明説明（U )
仿例3 2中方法，由[4 - ( 1 Η - % - 3 -基）苯基卜（5 H，11 H -W;咯並f 2 , 1 - c Η 1，4〗苯並二吖庚因- 1 0 -基）-甲_ ( 0 · 71 g ) 之無水毗啶（2 5 Bi ])及2 -聯苯羰氯（0 . 6 5 g )可製得不定形 固體之標題化合物（0 · 4 9 g )，M S，m / z : 5 3 4 ( Μ ) + 。 例…41 { 4二L1:丄4」.二Η—氟—變.基—二-聯_銮―二_2二蓋_^」二.11二服_瘦^ 基—1-.(11,—111-離 J各並—_H.1二 cd.Ll.並—二 1L·.庚—遞—二 1立二 基L > -1麗 仿例3 2中方法，由[4 - ( 1 Η -吡唑-3 -基）苯基]-(5 Η , Π H -_格並[2，1-(':】丨〗^4】苯並二11丫庚因-10-基）》*甲酬（0.718) 之無水啶（2 0 «Π )及4 ^三氟甲基-2 -聯苯羰氯（0 · 7] g ) 可製得不定形固體之標題化合物（〇 · 5 9 g )，M S , in / z : 0 0 2 ( Μ ) + 0 例生2 3.-,=；_ 闬—胺基二1-「4 - ( 5 Η · 1 1 Η - W;喀舱 f 2 * 1 - e 1 Π · 4 1 笼 _ 二 8丫庚_因„ : 1立二璧基）苯基1 - 2 - 丁1希-1-_ 將1 - [ 4 - ( 5 Η , 1 1 Η 咯並[2，〗-c】[1 , 4】苯並二吖庚因 -1 0 -羰基）苯基I乙_( 2 j g )及二甲基乙釀胺二甲縮醛 Π 5 m I )於惰氣下回流]5小時並減壓移除揮發性物。將粗 製物溶於二氯甲烷，濾經水合矽酸鈉鎂短柱並以數倍體 稽二氯甲烷溶離。將結合有機層濃縮並逐漸加入己烷直 到形成結晶。冷卻後，濾集結晶可得1 a Q 3 g檫題化合物 之結晶固體、熔點1H 1 8 5 Ό。 例4 3 一（5 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 035 035
A7 B7 五、發明説明（从） 「4 二丄5 ：：用—基二 1J二概晚.二_3.一二基一ϋ—基一 ]:ϋΗ—，一11—ϋ二並— [1，L_【l [ 1上41蓋—並—二—虹—废—胤二1立二复丄二®_M— 將無水明1 ( 0 «】〇疼）加至3 -二甲胺基-1 - [ 4 ~ ( 5 Η , 1 1 Η -批 咯#丨2 -e ][ ί , 4 ]苯並二吖庚因-1 0 -羰基）苯基]-2 -丁 烯-卜_ ( (Κ 5 g )之冰醋酸（2 5 in 1 )。回流〗8小時後真空濃 縮。以二氯m烷萃取數次並以飽和重磺酸銷溶液洗。於 無水硫酸銷下乾燥，濾經水合矽酸鈉鎂短柱祓以數倍體 精二氣申烷溶離n將結合有機層於熱板上濃縮，逐漸加 λ B烷言到形成漠清溶液。冷郤後，濾集固體可得0.33g 鐘題化合物，M S , m / z : 3 8 8 ( Μ ) + 。 例14一 4二（LH il l Η二胤里―並 1 —[JUA1JI—ife^LJI直麗—二丄ΰ二蓋—.. 基—)二1麗 將4 -氰苄酸（5 · 0 g )及磺醯氯（5 m 1 )於蒸汽浴下加熱1小 時減醒移除揮發性物。加入己烷，濾集粗製醯氯結晶 (5 . 3 0 g ),目可直接用於下一反應。 鐘淨部中央樣準而只工消費告作祕印$ί (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於 1 0 J 1 -二氫-5 Η -· % 略並[2，1 - e Η 1 5 4 ]苯並二 8 丫庚因 (3 · fl 8 g ),二氯甲烷（1 0 0 m 1 )及二異丙基乙胺（2 · 8 0 g )中 加入4 -氡苄醯氛（2 . 9 7 g U於室溫攪拌1 8小時，以水及 飽和重磺酸納溶液洗。將二氯甲烷溶液於無水硫酸鈉下 乾燥，濾經水合矽酸鈉賴短柱並Μ數倍體積二氯甲烷溶 離。將結合有機層於熱板上濃縮，逐漸加入己烷直到形 成結晶。冷卻後，濾集結晶可得5 j 5 g標題化合物，熔 點 1 8 4 - 1 8 R 0C 0 -0 6 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） Α7 Β7 5『2035 五、發明説明（以） Μ 45 H ..並一「2，e 1「1，4 1 苯並二吖庚因 _ 1 0 -羰 苺.)二m 將例4 4中4 - ( 5 Η , Π Η -吡咯並〖2，1 - c ]〖1 , 4 ]苯並二吖庚 因-1 (I -羰基）-苯睛（Ο β 5 g )加至濃硫酸（5 m 1 ),於室溫攪拌 ]8小時可得淡黃色溶液^倒至冰中，加入濃氫氧化銨以 _化^濾集固體，溶於二氯申烷，濾經水合矽酸鈉鎂短 柱雜以數倍體積二氯甲烷溶離。將結合有機層於熱板上 濃縮，逐漸加人己烷直到形成結晶。冷卻後，濾集結晶 可得5.(]5g標題化合物，熔點2 2 6 - 2 2 8 °C ^ ϋ二d..胺—基—亞―用.蓋—i二 A 二 1_51Α_1Ιϋ·^έ__Ι_2」__Ιη1Ιϋ1„ 並——二—1Υ—.良里:丄β—:盈―蓋^ 將例4 5中4 - ( 5 Η，1 1 Η -毗咯並[2，1 - e ]丨1，4 ]苯_二吖庚 因-1 0 -羰基）-苄醯胺（1 · 2 5 g )及二甲醯胺二甲縮醒（2 0 in 1 ) 圆流4小時並減壓移除揮發性物可得固體。將粗製物溶於 二氯甲烷，濾經水合矽酸銷鎂短柱並以數倍韻積二氯甲 烷溶離。將結合有機餍於蒸汽浴下濃縮並逐漸加入己烷 直到形成結晶。冷郤後，濾集結晶可得1 . 4 g標題化合物 ，熔點 2 3 2 - 2 3 4 °C。 例A7 Η 二 11 二 2·.租胺.基伸乙基）一4 - ( 5 Η , 11 Η - ΒΗ;咯 _ [ 2 % 1 ~ c 1— [ J ill蓋—並n HY…―Ji Μ—ζΙΑζΜ某）-苄釀勝 將例4 5中4 - ( 5 Η，Π Η -吡咯並[2，1 - c ] [1，4 ]苯並二吖庚 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
，1T 經溁部中央樣率而只X消费合作ii印f ΜΜ部中央樣率而只Η消費合作社印繁 502035 A7 B7 五、發明説明（Η ) 因-〗0 -羰基）-苄醯胺（1 · 2 4 g )及二甲基乙醯胺二甲縮醛 (5 is〗）於蒸汽浴下加熱4小時。冷卻1 8小時後，濾集結晶 。將固體以己烷洗可得I 5 4 g標題化合物，熔點2 1 Π - 2 1 2 Ό ：MS , 1 / z : 4 η 〇 m + 〇 m 4 8 (5 R，1.1 H 二 _.略—並 L.2 …l :x，1丄1_*_il.望―並..一庚」3 二1_()_二—基一_1_二„
[4: Ι1Η · Ι1 丄Itil—Η .二—S 二基―i—H—基—1_®—HL 將例4 B之N -(二甲胺基亞甲基）-4 - ( 5 Η，] 1 Η -吼咯並 [2，丨-c丨[U 4 ]苯_二吖庚因-10-羰基）-芣酿胺（1 · Og)， 冰醋酸（1 5 m〗）及無水阱（0 . ] 6 g )回流1 5小時後真空移除 揮發件物^加入飽和重碳酸鈉溶液洗並濾集固體。將固 體画流4小時並真空移除揮發性物可得固體^將固體溶 於二氯申烷，濾經水合矽酸鈉議短柱並以數倍體積二氯 申烷溶離。將結合有機層於蒸汽浴下濃縮，逐漸加入己 烷莨到形成結晶^冷卻後，濾集結晶可得0 . 3 9 g標題化 合物，熔點 2 25-2 2 7 °C ; M Sm / z : 3 5 5 ( M ) + n Μ 49 I 4 r 12-¾.¾ ~_2 Η _ Li s_2_ i i .二.3 二基」―繁—基 _1 二.(51丄111二想1 咯並 L2il -jd [ Lill蓋並»Y..庚J1、二 11：:基丄二里Ji_„ 仿例4 8中方法，由例4 G之N -(二甲胺基亞申基）-4 - ( 5 H ，Π Η - Bit咯並丨2 J - c】[〗，4】苯並二吖庚因-1 0 -羰基）-苄 _胺（〗· 5 6 g )之冰醋酸（7 5 m ])及甲阱（0 . 3 2 g )可製得檫題 化合物固體（0 · 1 g )，熔點 1 5 5 - 1 5 8 °C ; M S，ill / z: 3 6 9 ( Μ ) + 。 m 5 0 ~ 6 8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經潢部中央樣率>PJM Η消費告作私印f 502035 A7 B7 五、發明説明) ! .4 (.. B - ψ itt - 2 Η ~ Ll .....Ξ ..瘦.二..3二基—)蓋—基」二丄51ι」. 11:Μ — 暖—並—「2文.1二1]—[1111蓋並._二_11—庚—因—二1Α：：蓋丄二里—翻― 彷例4 8中方法，由例4 7之Ν - ( 1 -二甲胺基伸乙基）-4-(5 Η , 1 ί Η -毗咯_ U , 1 - c ] [ 1，4 ]苯並二吖庚因-1 0 -羰基）-苄_胺Π . 0 0 g )之冰醋酸（7 5 m】）及無水阱（0 · 2 5 g )可製得 檫題化合物不定形固體（{) · 2 g ) , M S，in / z : 3 6 9 ( Μ ) + 。 « 5—1. £4,-..i—2 丄 5:.二—里—基—:】1二丄1 i2_丄▲丄二—挫―二 i 二蓋^ ..二丄5JL—i— 1] .ir 庚通—二 〇 -基)-遷麵 仿例48中方法，由例47之N-(l -二甲胺基伸乙基 ί 5 Η , 1 1 Η - 毗 咯並 [ 2 , 1 - c 】 [ 1 ， 4 ] 苯並二 吖庚因 - 1 0 - 羰基 ） -苄_胺（1」8 g )之冰醋酸（7 5 m ])及甲阱（0 . 3 g )可製得標 題化合物固體（0 · 3 3 g )，熔點 1 9 3 - 1 9 5。0 ; M S，m / z : 3 8 3 0!” , 例ϋ
Γ 4 - (. 3.- ^ - [ 12 s_4 _1 - Ο Μ ：Ξ ft ~ 5 r & ) ~ 15„R 1¾ m Μ [ 2,1 - c 1 [ L , i ] II Μ..二M二11二用—鼠 „ 將含例4 7中Ν - ( 1 -二甲胺基伸乙基）-4 - ( 5 Η，Π Η -吡咯 並[2，bc][ 1,4]苯並二吖庚因-10-羰基）-芣醯胺（1.1 5g) ，羥胺鹽酸鹽（0 . 4 0 g )及乙酸鉀（〗.0 g )之冰醋酸（5 0 μ 1 )回 流2小時0真空移除揮發性物並加入飽和重磺酸鈉溶液。 以二氯甲烷萃取後於無水硫酸納下乾燥。濾經水合矽酸 銷_短柱並以數倍體積二氯甲烷溶離。將結合有機層於 蒸汽浴下濃编，逐漸加入己烷直到形成結晶。冷郤後， -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -1¾.
、1T 502035 A7 B7 五、發明説明（^ ) 濾集結晶可榑0 . 3 8 g標題化合鞠，熔點1 7 ?-〗7 9 Ό ; M S , m / ζ : 3 7 1 . ：Η Μ ) + , 7 4 1 · 3 ( 2 Μ ” 〇 例53 1 二用基二 4 :. (4 ~ Μ-.. Μ..基」二 1J : JtL座—... 將2 - ( 4 -甲苯基）-丙二醛（3 · 0 5 g ),純乙醇（4 0 m 1 )及甲 阱（1 . Q 9 g )於室溫攪拌〗8小時，並於室溫移除揮發性物。 加入水_以二氯甲烷萃取〇於無水硫酸鈉下乾燥，濾經 永合矽酸納鎂短柱並以數倍體積二氨甲烷溶離將結合 有機_於蒸汽浴下濃縮，逐漸加入己烷直到形成結晶。 冷節後，濾集結晶可得2 . 9ig標題化合物，熔點107-〗 f)8°C。 例…54 4 - ί 1-申棊-1 Η - Bfii..曉二 4 -基)-¥ 酸 將卜甲基_ 4 _ ( 4 -甲苯基）_〗H -毗睞（I 7 0 g ),過錳化鉀 (9 , 7 0 g )及ί N N a 0 Η ( 1 0 η ϊιΠ )目流1 8小時。濾經高嶺土後 冷卻。將水層以二氯甲烷萃取後丢棄。酸化至pH 5 . 5。 所得沈澱難以S濾因此以二氯甲烷萃取。蒸除溶劑後由 丙_再結晶可得（K 6 〇 g檫題化合_，熔點2 7 4 - 2 7 5 °C ; MS ro/z: 2 Π 2 ( Μ )+ 〇 經潢部中央標率而只Η消费合作私印f (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) @15 5 「4 二（1二—蓋二11: Mi—唑-4 -基）苯基 1 - ( 5 Η > 11, Η - W ;略並 ,j,. —.c：jt_ .jl-上?-.... .^ΓΓτ^ί_.....I?.j.i--—3；...—)_ .1:1! . 將草醯氯（(K 3 g )加至4 -(-甲基-：! H -吡睡-4 -基）-苄酸 (0 . 4 fi g )之二氯甲烷（2 5 m 1 h加入2滴二甲基甲醯胺並於 宰溫攪拌1 8小時。蒸乾可得粗製醯氯（0 . 5 7 g ),其可直 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7
五、發明説明（M
接用於下一反應D 將醯氯加至〗0，1 1 -二氫-5 H -¾咯並[2 , 1- c ] [ 1，4 ]苯並 二吖庚因（0 . 3 7 g )及二異丙基乙胺（0 · 5 8 g )之二氯甲烷 (5 0 ml U於室溫1 8小時後，以水及飽和重磺酸銷溶液洗 ^^將二氯甲烷溶液於無水硫酸納下乾燥，濾經水合矽酸 納賴短柱並以數倍體積二氯甲烷溶離。將結合有機層於 熱板上濃縮，逐漸加入己烷育到形成結晶。冷卻後，濾 集結晶可得0 . 3 8 g標題化合物，熔點2 0 0 - 2 G 1 °C ; M S hi / ζ : 3 6 8 ( Μ ) + 0 例—5.6. 6二(1二里.基二J Η二則:L啤-4 -基舭喃-3 -機酸 將β-(卜甲醯基-2-羥乙烯基）-吡啶-3-羧酸（1.93g) (E as t m a n C h e m i e a 1 s )之純乙醇（5 0 m 1 )及甲阱（❶· 5 0 g )於 室溫攪拌18小時。過濾可得産物U. 30 g)。蒸除濾液可 得固體·由乙酸乙酯再結晶可得標題化合物之分析樣本 (0 · 5 5 g )，熔點 2 6 2 - 2 6 4 °C。 例51 [β 二 ί 1 二1 基_ 二 1J1 二 ill_ 暖二 4二基—)-應啦-3 -基 1 - ( 5 Η , 11 Η - Bti _. 經漭部中央樣率而！Η消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 略並…[2.^1."*.^]_...[ 1.,..1.1.¾_ 並—二—...庚—显...二 1立.二蓋」二里...__. _ 將6 ·(卜甲基-m _ - 4 -基）-附啶-3 -羧酸（0 · 4 8 g )之 磺醯氣（5 ）於室溫攪拌2小時。減壓移除揮發性物可得 6 -（ 1-甲基-1 Η-毗睥‘ -4-基）-吡啶-3-羰氯固體，其可直 接用於下一反瞧。 於〗0，1 ]-二氫-5 Η - (¾咯並[2 , 1 - e ] [ 1，4〗苯並二Β 丫庚因 -71· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（％ ) ((K 3 7㈨及及二異丙基乙胺（0 · 6 1 g )之二氯甲烷（2 5 ffl 1 )冷 卻牵〇。〇 ,分枇加入G —（1 -甲基一1 Η - BHi _ · 4 ·基 > -毗陡-3 -羰氯之二氯W烷（2 5 ml )。於室溫攪拌1 8小時，以水及飽 和電磺酸納溶液洗^將二氯甲烷溶液於無水硫酸鈉下乾 燥，濾經水合矽酸銷_短柱竑以數倍體積二氯甲烷溶離 。將結合有機層於熱板上濃_，逐漸加入己烷首到形成 結晶。冷卻後，濾集結晶可得31. g檫題化合物，熔點 1 7 3 - I 7 5 °C ： M S , «ι / ζ : 3 7 0 . 3 ( M -f Η } + 〇 ®L5i [4 二—iJlt.唤一二1二.基一)二蓋一基.丄二 iiJ一允 二 IHl 腹丄之丄 l.：!^ 繁並^； |丫庚因~~ 1 0 ~基)~甲嗣 舫含4 -(毗睥一 1 -基）-苄酸（1 · 5 fi g )之二氯甲烷（2 5 MI 1 ) 加入草醯氯0 4 g )及ΐ滴二甲基甲醯胺。於室溫攪拌1 8 小時可得澇清液。減膳移除揮發性物可得4 -(毗睞-卜基） -苄_氯之淡蕎色固體U . 5 8 g )，其可直接用於下一反應。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氯 0 ίκ· 娜 \/· 基 ~ ii t I 4 將 至 加. 氫二 咯- 因 庚 吖二 苯 基 丙 異二 及 胺 乙 烷 甲 氯二 之 溫 室 於 以 後 時 經Μ部中央樣準而只Η消贽合作拉印f 酸甲盲 ， 硫氯烷物 水二己合 無積入化 於體加題 液倍漸標 溶數逐9g 烷以 ，0. 甲並縮得 氯柱濃可 二短上晶 將ii板結 。納熱集 洗酸於濾 液矽層 ， 溶合機後 銷水有郤 酸經合冷 磺濾結 C 重，將晶 和燥 e 結 飽乾離成 及下溶形 水銷烷到 占 9; 田累 B 熔例
P 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（V ) I 4 - ( 3二用歐座二1 :基)二銮—基 I:—(iiL·」」1二Μ_ 略並—L2 .1 二c_1 「1,41苯.H1I—庚因—- L0二蓋).-JP .醒— 於含4 - ( 3 -甲_睡-1-基苄酸（1.84g)之二氯甲烷（25ml) 加入S醯氯（I 1 (5 g )及〗滴二甲基甲_胺。於室溫ft拌1 8 小時，減鼷移除揮發性物。加入二氯甲烷並過濾，減壓 蒸除溶類可得4 - ( 3 -甲1¾睡-卜基）-苄醯氯之黃色油（1 · 7 6 g ) ,萁可言接用於下一反應。 將4 - ( 3 -申吡_ - 1 -基）-苄醯氯加至1 〇，1 1 -二氫-5 Η -批 咯# f 2 J - Η [ 1 4 ]苯健二吖庚因（0 . 5 5 g )及二異丙基乙 胺（(K47 g )之二氯甲烷（2 5 m 1 )冰水溶液。於室溫攪拌1 8 小時後，以水及飽和重磺酸鈉溶液洗。將二氯申烷溶液 於無水硫酸納下乾燥，濾經水合矽酸銷錢短柱並以數倍 體積二氮甲烷溶離將結合有機餍於熱板上濃縮，逐漸 加入己烷盲到形成結晶n冷郤後，可得0 . 9 g標題化合物 不定形固體，M S , m / z : 3 P> 9 ( Μ + Η ) + 。 例6立 J 4 ~ ( 4 - S IJJl Μ -1,- ¾ I - M ^ J γ_15 Η , 11Η ~ ffl; Μ >ife Γ 2 , 1 ~ c 1 Ι1ι4 丄 1並…二H11L:JJL 二!LU—i_ 經Μ部中央樣枣趵於Η消費合作拉卬繁 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於含4 - ( 4 -甲粃唑-1 -基）-苄酸（0 ·? 5 g )之二氯甲烷（1 5 m 1 ) 加入草醯氯（0 · 5 g )及1滴二甲基甲醯胺。於室溫攪拌1 8 小時，減壓移除揮發性物0溶於己烷並濾經高嶺土。減 壓蒸除溶_可得4 - ( 4 -甲H Β坐-卜基）-苄醯氯（0 · 7 7 g )， 莫可莨接用於下一反_。 將4 - ( 4 -甲毗睥-卜基）-节驗氯（0 · ? 2 g )加至1 0，] 1 -二 -7 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經漭部中央樣枣而只Η消费合作私印t 502035 A7 B7 五、發明説明（P ) 氯-吼咯_ f 2 J - (Η [ U 4 ]苯並二ϋ丫庚因（0 · 6 g )及二異 丙基乙胺（(K 4 8 g )之二氣甲烷（2 5 m 1 )冰水溶液。於室溫 攪拌1 8小時後，以水及飽和重碳酸納溶液洗。將二氯甲 烷溶液於無水硫酸鈉下乾燥，濾經水合矽酸納鎂短柱並 以數倍體積二氯审烷溶離Λ將結合有機層於熱板上濃縮 .逐漸加人己烷言到形成結晶。冷郤後，濾集結晶可得 (Κ ? F，g 極頴化合物 * 熔點 m 1 8 〗°C ; M S , ΒΙ / z : 3 6 9( Μ + Η ) + 例[1 ί 4 - L3 3 5 - lit M zM. LzM.. Μ.1 二―iSl,丄 11:.胤—路」fe— 12」—l-clll.並―二.庚—因—二 1 δ二基—i二里—遍—. 於含4 - ( 3 , 5 -二甲毗B坐-1 -基）-苄酸（1 · 3 4 g )之二氯甲 烷< 2 5 m t )加入草醯氯（1 g )及]滴二甲基甲醯胺。於室溫 攪拌〗8小時，減壓移除揮發性物。瑢於己烷並濾經高嶺 土。減護蒸除溶劑可得4-(3 ,5-二甲毗唑-卜基）-苄醯氯 (0 . 8 g ),其可直接用於下一反應。 將4 - ( 3，5 -二甲粃睥-卜基）-芣醯氯（0 · 7 5 g )加至1 0，1 1 -二氫-5 Η -晰，咯姽[2 J - e ] [ 1，4 1苯並二吖庚因（Π · 5 5 g )及 二異丙基乙胺（(K 4 2 g )之二氯甲烷（2 5 ϊδ 1 )冰水溶液。於 室溫攪拌1 3小時後，以水及飽和重磺酸銷溶液洗^將二 氯_烷溶液於無水硫酸銷下乾燥，濾經水合矽酸鈉_短 柱挢以數倍體積二氯甲烷溶離^將結合有機層於熱板上 濃縮，逐漸加入己烷盲到形成結晶。冷卻後，可得Π . 7 9 g 參票題化合物不定形固體，M S , ηι / z : 3 8 3 ( M + Η ) + 。 例_6 2. -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .__ 經Μ部中央樣率而只Η消費合作扣印繁 502035 A7 B7 五、發明説明（W ) (51, 11 Η二·—咯並—「2丄1二立丄L1丄Ali並.二吖庚因-1 0 -基）- 14二ί 1二3 _ _氟..里观_默二L:复1.二繁_基」二里„灑„„ 於含4 - ( 3 -三氟甲1¾睥-]-基）-节酸（〗· 4 5 g )之磺醯氯 (5ηΠ)加熱回流3小時。減壓移除揮發性物。溶於二氯甲 烷並濾經高嶺土。減壓蒸除溶麵可得4 - ( 3 -三氟甲毗_ - 1-棊节驗氯（I45g),其可直接用於下一反應。 將4 - ( 3 -」氟苹mt _ -卜基）-苄醯氯（1 , 4 0 g )加至]0 , 11 -二氫-5 R -剛，咯祐ί 2 J - c ] Π , 4 1苯並二吖庚因（0 · 8 8 g )之 二氯甲烷（50ib1)。於室溫攪拌18小時後，以水及飽和重 碳酸銷溶液洗。將二氯甲烷溶液於無水硫酸銷下乾燥， 濾經水合矽酸鈉鎂短柱並以數倍體積二氛甲烷溶離。將 結合有機層於熱板上濃縮，逐漸加入己烷直到形成結晶 €。冷御後，濾集結晶可得t.70 g標題化合物，熔點166-1 fi 7 °C : M S ， in / ζ : 4 2 3 . 3 { Μ + Η ) + , 8 4 5 · 4 ( 2 Μ + Η ) + 〇 Μ_61 「4二 ί 魏座二1~·基 J 二麗基]二(—5. Ri LI H :亂應―並—I丄 _ .Ll _9.AJ— 笨並U丫庚..\E.- 11二基.>二里麵 於含4 -(眯睥…1 -基）-苄酸（0 · 9 g )之磺醯氯（2 m〗）於氬 氣及蒸汽浴下加熱〗小時。減壓移除揮發性物，加入己 烷以結晶可得4 -(眯_ - ：1 -基）-苄醯氯鹽酸鹽（1 . 1 7 g ), 熔點 2 4 2 - 2 4 7 °C。 將4 -(咪睞-卜基）-苄醯氯鹽酸鹽（1 · 1 2 g )加至1 0，1 1 -二氫~ 5 Η -咐咯並丨2，1 ~ c ] [ 1，4 ]苯並二B丫庚因（0 · 7 5 g )， 二異丙基乙胺（K 2 g )及4 -二甲胺吡啶（0 . 1 g )之二氣甲烷 -7 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
502035 A7 B7 五、發明説明（W ) (5 f) U。於室溫攪袢〗8小時後，以水及飽和重磺酸銷溶 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁· 液洗。將二氯甲烷溶液於無水硫酸銷下乾燥，濾經水合 矽酵納鎂短杵並以數倍體積二氯吊烷溶離。將結合有機 層於熱板上濃縮，逐漸加入己烷直到形成結晶。冷卻後 ，集結晶可得（K 5 7 g標題化合物，熔點1 7 1 - 1 7 2 °C ; M S , iri / z : 3 5 4 { Μ + Η ) + 0 fl 64 [4二(4二®—基卜苯基 1 - ( f) Η , 11 Η - Hit 喀並 f 2 . 1 - <: 1 [1 ? 4 ] Μ 並 JX—庚因· 1.立二基—)—二里—.麵— 於含4 - ( 4 -甲咪唑-1 -基）-苄酸（0 . 8 g )之二氯甲烷（2 5 ]) 加入草釀氮（0 . 5 g K及1滴二甲基甲醯胺。於室溫攪拌1 8 小時，減壓移除揮發性物可得4 - ( 4 -甲咪睡-卜基）-苄醯 氯（I 0 2 g )，其可盲接用於下一反應。 經潆部中央樣準^β Η消費合作社印繁 將4 - ( 4 -甲眯_ -卜基）-节醯氯（0 · 9 9 g )加至1 0，1 1 -二 氫- 5 Η -咐咯並f 2 , 1 - c 1 Μ , 4 1苯並二吖庚因（0 · 6 4 g )及二 異丙基乙胺（0。f> g )之二氯苧烷（2 5 m 1 )冰水溶液。於室溫 攪拌〗8小時後，以水及飽和重磺酸鈉溶液洗。將二氯甲 烷溶液於無水硫酸鈉下乾燥，濾經水合矽酸鈉鎂短柱並 以數倍體積二氯甲烷溶離^將結合有機層於熱板上濃縮 ，逐漸加入己烷直到形成結晶。冷卻後，可得〇 . 5 2 g標 題化合物固體，熔點〗4 G - 1 4 Γ) °C ; M S , ffi / z : 3 Γ) 9 ( M + Η ) + 。 m 65 4-溴二2.:麗—zUlJI— 將磺醯氣（]· f> 4 m 1 )滴加至含4 -溴-2 -氨-苄酸（6 . S 2 g ) 7B- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（# ) 之甲醇，加熱牵60°C 2小時。真空蒸除溶劑，溶於乙酸 乙_ ,依次以0 · 5 N a 0 fi ( 2 X )，水，及食鹽水洗。將有 機餍於無水硫酸納下乾燥，真空蒸除溶劑可得I 8 g標題 化合物 〇 1 Η N M R ( 3 0 0 Μ Η z ) , ( D Μ S 0 - d 6 ) δ : 3 · 8 7 ( s，3 Η )， 7 „ 0 8 - 7 . 9 ( m , 3 Η ) 0 Μ 66 2二氯二 4: i 3二二—.S ii. _M M z.l -. ¾ IS…醒. 於4-溴-2-氯-苄酸甲酯（Hfi9g)之三乙胺（UOml)攪 拌溶液中加入1 -二甲胺-2 -丙炔（〗2 · 1 m ]),雙（三苯_ ) 氯化鉑Π ϊ ) ( ί · 2 fi g )及碘化銅（Π ( (K U 6 g )。緩慢加熱至 fi (KC ,維持此溫度〗小時^冷郤至室溫，濾經高嶺土並 將固體以乙酸乙_洗。減壓蒸除溶劑，溶於乙酸乙酯， 號以水洗3次。將結合萃取液於無水硫酸鈉下乾燥並蒸 除溶劑可得粗製物。由矽謬柱層析（225g,溶離以40%乙 _乙_/己烷）純化。真空蒸除溶劑後可得標題化合物之 粘稠油（17*?g), MfM + FAB), «ι/ζ:252 (Μ + Η)+ 。 例Jil 2 -氯二4二13 - 1 —- 1 -基）-节酸甲酯 經Μ部中央樣率而只X消贽合作私印f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將3 -氯過氡苄酸（1 (K 7 6 g )緩慢並維持於-2 0 °C下加至2 -氡-4 - ( 3 -二甲胺丙炔-卜基卜乍酸甲_( 1 5 · 0 7 g )之二氯 _烷（25IW1U攪拌1 0-15分^將所得N-氣化物由活性等級 T _性氨層析（2 1 f> g ,溶離以1 Π %甲醇/二氯甲烷）純化。 於丨2〜1 8 °C下真空蒸除溶薄U溶於甲醇（1 0 0 m 1 )並於 加熱攪拌18小時。真空蒸除溶劑，由矽_柱層 - 77_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（％ ) 析（ί ” g，溶離以7 0 %乙酸乙酯/己烷）純化。由乙醚碾製 可得含部扮己烷之標題化合物固體（5 . β 8 g )，熔點9 2 -9fi°C 0 例_6 8 2 二麗二.4二 i LH_ J . 於含2 -氯-4 - ( 3 -二甲胺基-2 -丙烯-卜醇-卜基）-苄酸 W m 7 g >之乙醇（5 3 «I 1 )中加入»t單水合物（7 · 〇 g )。 於油浴加熱至？ 5 - 8 0 °C ΐ小時^真空蒸除溶劑。溶於乙酸 乙_，以水及食鹽水洗，於無水硫酸鈉下乾燥，真空蒸 除溶劑可得i 2 g標題化合物之粗製固體（1 2 g )。此純化樣 本熔點為1 3 0 - 13〗°C。 例JL9 2 - 氯-4 - J J.-里 ^基—二]』.二!I.唑二_3二基」二_3?LM—_申—酯— 經溁部中央樣本而只工消贽合作社印繁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將含N a H ( G 0 %油中，3 . 0 5 g，以己烷去油）之二甲基甲 _胺（6 ηΠ )，於氯氣及1 5分内加至2 -氯-4 - ( 1 Η -吡唑- 3 -基苄酸甲酯（〗2 · 0 g )之二甲基甲醯胺（3 0 m ])。於室溫 騰拌〇 . . 5小時〇於1 5分内滴加入碘甲烷（9 . 5 κι〗）。於室溫 槪拌45分c再加λ碘申烷（5. iGnil)並攪拌75分。稀釋以 Φ 1水並真空濃縮^稀釋以水（5 0 0 in 1 )並以少量乙酸乙 _熬取（5 X )。將結合有機層真空蒸除可得粗製物（1 3 . 4 8 g ) 。由矽_柱層析（195g，溶離以15%乙酸乙酯/己烷）純化 可得純〗-甲基區域異構物（4 . 6 g )。由己烷碾製3次可再 得純1 -甲基區域異構物（2 · 5 5 g ) ^熔點6 6 . 5 - 6 ? °C ; M S (+ F A B ) , i / 7, : 2 5 1 ( M + H ) + 0 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（”） 例71 2 二氯二 4二《1 :觅棊.二 II二·.U :基 1二 ¥ 酸 將含2 -氯-4 - Π -审基-〗H H - 3 -基）-乍酸甲酯（(5 · 8 5 g ) 之甲醇（3 2 m 1 )加人 2 · 5 N N a 0 Η ( 1 5 · 3 m 1 )。加熱至 5 0 °C 1 小 時，、裒空蒸除溶_ ,溶於水（2 5 f) m ])，於冰冷卻後以2 N Η (Π ( 2 4 ）酸化。濾集沈澱，乾燥可得無色固體（6 . 3 g ) ,熔點 2 3 2 - 2 3 3 0C ; MS(tFAB) ,ir/z:2 3 6 (M + H)+ 〇 例11 2二氯一4;:. ( ΐ -甲基-1 H ~ SH;啤 ~~ 3 ~ 基)-(5 Η * 11. Η ~ ίί:Ι;略並 12,1: α 1L1 上 J1 苯..並.;· Κ .Μ..Μ_ 二 1 立二基...).二里 Jt— 將2 ·氯-4 -(卜甲基-1 Η > W ;睡-3 -基）-苄酸（β . 3 g )及二 甲基甲醯胺（2 . 1 6 ϊ» 1 )粉於氮氣下懸浮於四氫呋喃（7 0 κι 1 ) 及二氯申烷（1 5 ηι〗）。滴加入含磺釀氯（2 · 4 3 μ 1 )之二氯甲 烷（f! ml )並攪拌1小時，所得2 -氯-4 -(】-甲基-1 Η -1¾唑-3 -基）-苄醯氯溶液可不經純化直接使用。 經满部中央標率而只Η消费合作社印f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將含1 0 , ί 1 -二氫-5 Η -毗咯並[2 5 1 - c ] U 5 4 ]苯並二吖庚 因（4 · 9 3 g )之二氯甲烷（1 5 πι 1 )中加入二異丙基乙胺（7 m 1 ) 。將新鮮配製醯氯於1 5分及氮氣下加入。將徹溫混液於 氯氣下攪梓50分。攪拌1小時後真空濃縮^溶於二氯甲 烷，以水，5¾電碳酸銷溶液洗^將有機層以食鹽水洗， 於無水硫酸銷下乾燥，真空蒸除溶劑可得粗製锪（1 Q . 9 5 g ) 。由矽隣柱肩析（2 0 0 g，溶離以2 5 %乙酸乙酯/己烷）純化。 以2 5〜3 0 %乙酸乙酯/己烷溶離可得極性較低之不純物。 溶離以3 0 - 4 0 %乙酸乙酯/己烷可得純樣本（7 . 4 2 g )，以種 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經漪部中央樣率而只-τ消費合作拍印f 502035 A7 B7 五、發明説明（吋） 晶結晶後再以含己烷之乙_碾製24小時。過濾可得6.88g 檫題化合物固 _，熔點 1 4 8 · 5 - 1 5 fl °C ; M S ( E I )，in / z : 4 0 2 { Μ ) + 〇 優7 2 2 二氯二4:J 2二里—基_二 1 H:ML· 唑—二3.二基 j.二 —茔―f___ 仿例fi 8中方法，由2 -氯-4 - ( 3 -二甲胺基-2 -丙嫌_ 1 - _ ) 苄酸牢_ ( 0 · 8 g )及甲胼（0 . 3 1 9 1 ])可製得檫題化合物。 由矽_杵_祈可分離得主要2 -甲基區域異構物，1 Η Ν Μ ΙΪ ί 30ΠΜΗ7.} , ( η Μ S 0 ~ d r ) δ : 3 . 8 7 ( s , 3 Η) , 3 . 89 ( s , 3Η ), 6 , 58 ( d , 1 Η ) , 7 . 5 { d , 1 Η ) , 7.fi2-7.93(nt, 3 Η ) 〇 例11 2二氯.-.4...-..( 2 二申基二 1 Η二观…啤—二_3 二.基—)-节酸 彷例7 (1中方法，由2 -氯-4 - ( 2 -甲基-1 Η -咐唑-3 -基）-苄酸甲_ ( 0 · 4 6 4 g )及2 · 5 N N a 0 Η ( ΐ · 0 4 m 1 )可製得標題化 合物 0 1 Η N M R ( 3 0 0 Μ H z ) , ( D Μ S 0 - d 6 ) ί : 3 . 8 9 ( s，3 Η ) ,6 . 5 0 ( d , 1 Η ) ； 7a49(d,lH),7.5 9- 7.90 (1, 3 Η ) 0 例7 4 [2 二麗二 4 二(2 二里蓋二 1 11 二_. .¾—二】二基」二蓋.基 1 - ( 5 Η , 11 Η -喀..並」2.」二il丄1L1L ..二JL.庚—祖二1立二蓋.」.二ΐ. ..鼠„ 仿例71中方法*由2 -氯-4 - ( 2 -甲基-1 H - Bit _ - 3 -基）-苄酸（3, 9 ^ )可得相對鶸氯，醯化以]0，1 1 -二氫-5 Η -咐， 咯並f 2 J - e Η〗.4 )茱並二吖庚因（0 · 2 9 3 g )可製得標題化 合物之泡沫，熔點 7 8-79 °C ; M S ( F」I ) , hi / z : 4 0 2 ( Μ ” 。 例7i -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0'X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 辞· 502035 A7 B7 五、發明説明（乃） 2二氣二4二氯._ 亂里_酯_ 將2 -氱-4 -胺苄酸甲酯（1 3 , 9 5 g )懸浮於水（6 5 ® 1 )及濃 _酸（15^1«〗）。於室溫攪拌10分後冷卻至0°C。於20分 内祓維持0 °C下滴加入亞硝酸納（5 · 7〗g )之水（3 7 «1 ] }。於 (TC下攪拌3 5分，加入碳酸納（3 . 1 6 g )以部份中和可得重 氤鹽冰水丨容液C, 將含氖化銅（T ) ( 8 · 4 g )及氰化銷（9 · ] 9 g )之水（1〗2 BI1 ) 預冷溶液中於4 5 - 5 0分内緩慢加入上述重氮鹽溶液。維 持秉氮_溶液於n °C。於室溫攪拌1 8小時^濾集沈澱， 風乾後溶於乙酸乙酯{ 2 5 0 «! 1 )並濾除不溶物^將有機層 於無水硫酸鎂下乾燥，真空蒸除溶劑可得粗製物棕色固 體（KUgU由矽醪柱餍析（ 2 5 0 g，溶離以5-10%乙酸乙酯 /己烷）純化可得1 IK 9 題化合物固體，熔點9 0 - 9 2 °C ; Μ 8 ( E I } , in / ζ : 1 9 5 ( Μ ) + 〇 例—76 2 ~..氯:Α·_Λ....览.酸...... 經Μ部中央樣枣而只Η消費合作社印繁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將含2 -氯-4 一氰苄酸甲酯（2 4 . 3 g )之甲醇（〗5 0 in])攪拌 溶液中加入2 · 5 N N a 0 Η ( 5 4 · 3 11 )。於室溫攪拌4 5分後真 空蒸除溶劑，溶於水，於冰冷後以2 Ν Η (Μ ( 1 4 m ])酸化 A濾集沈澱，真空乾燥可得檫題化合物固體（22.55g)， 熔點 ί 5 4 - 1 5 8 °C。 慨7 1 3二氮—二4二丄M」.丄.‘並「2，1 - c 1「1，41笨並二吖庚因 - 二.幾、基.).....~.....¥.....腈... -8 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經Μ部中决桴率而Μ Η消費合作社印繁 502035 A7 B7 五、發明説明（和） _ 2 -氯_ 4 -氡苄酸（9」g )之二氯甲烷（4 0 m ])及二甲基甲 醻胺（3 Λ 8 8 1丨）於0 °C下滴加入草醯氯（4 . 6 BI1 )之二氯甲烷 (1 n in])。於〗小時内冏溫牵室溫^^可得2 -氯-4 -氰苄醯氯 涯液，其可不經純化直接使用。 將含1 1 1 1 -二氫-5 Η - H丨t咯並f 2，1 - e 1 Π，4 1苯並二吖庚 因（7 . 3 2 g )及二異丙基乙胺（1 3 . 6 m 1 )之二氯甲烷（3 5 Bi 1 ) 攪拌溶液中，於氮氣下加入2 -氯-4 -氰苄醯氯混液。於 室溫1小時後，稀釋以二氯甲烷並依次以水，5 %重磺酸 納溶液及5 Π %飽和食隳水洗。於無水硫酸鈉下乾燥，真 空蒸除溶_可得粗製物U 8 . 0 g U由矽膠柱層析（2 5 0 g , 溶離以2 〇 %乙酸乙酯/己烷，再以2 5 I乙酸乙_/己烷）純 化，可得1 I 5 ft g檫題化合物黃色泡沫，M S ( E ΐ )，m / z : 3 4 7 ( Μ ” 〇 m 7 8 a-氯_二4:(iH,J..11二舰.胳―並 L2il 二—[LA]】_並—UL 庚...H. - 1 () ~ M …基.)二 U. _ 將3 -氯-4 - ( 5 Η ,〗i H -1¾咯並[2，1- e ] π 5 4】苯並二吖庚因 -1 ί)-羰基）-苄睛（9 I 7 2 g )之乙醇中加入1 0 N N a 0 Η ( 1 . 0 2 in 1 ) ，加熱回流2小時。真空蒸除溶劑，溶於水並從2N HC1酸 化（4 . 7 ηΠ )。以乙酸乙酯萃取，將有機層於無水硫酸鈉 下乾燥。真空蒸除溶劑，以乙醚碾製1 8小時並過濾可得 粗製物（0。R 9 g )。將箱製物處理以活性磺/甲醇以純化。 由_醇/乙難結晶可得（K 2 9 g檫題化合物純化固體（0 . 2 9 g ) ，熔點 19H 9 9 °C ; M S ( E I) , m / z : 3 6 fi ( Μ ) + 。 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ -· 502035 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 倾19_ 3-M.-4-1.5 Η—,LLR二 111.12.,..1-cJ—[1...illi—二.——【—Jt_.ll— 二1 Q .二羰基J二J¥醯應. 將濃硫酸Π Π in丨）加至3 -氯-4 - ( 5 Η 3 Π Η -毗咯並[2 , 1 - c ] Μ , 4 ]苯並二吖庚因-1 0 -羰基）-苄腈（1 2 · 8 5 g )。於6 0 °C 讎梓3小時再於室溫攪拌〗8小時。倒至冰中並於0 °C下中 和以30%氫氧化氨（]84nilU以乙酸乙醋萃取。過濾再以 乙_乙酯萃取。將有機層於無水硫酸銷下乾燥，真空蒸 除溶_ η以乙_ ( 5 0 - 6 Π in 1 )及少量乙酸乙_ _製^濾集 沈澱可得1 (Κ 4 4 g _題化合_結晶固體，熔點2〗1 - 2 1 2 °C ;M S ( E T ) , in / z : 3 6 5 ( Μ ) "* 〇 例80 μ - ί 1-:二里胺基懊 —二 4 二Χ5ΐιΐϋ二jm—uiuii 9.„.. .—!— - ... — -tf —一 將3 -氯-4 - ( 5 H，1 ] H -咐咯並[2，1 - e ][】，4 ]苯並二B丫庚因 -1 〇 -羰基卜苄醯胺（Γι . 4 8 g )及二甲基乙醯胺二甲縮醛 (1 n j 7 ηι 1 )於9 0 °C下加熱2 0分^^減壓移除過多試雨，所 得_題化合物可不經純化直接使用，M S , m / z : 4 3 4 ( Μ ) + 。 經Μ部中央樣率而只工消费合作拉印fi (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
備JU 「2.~.氯.....二 4二、二.甲_....基......二.2.Μ 二丄1 _.，—2......t—.唑—二.3...二..基—L3L 基一1二丄.5一11 丄—. 1111-胤晦並...1...2........1...-e 1..LH].麗.並」^....IY...庚._.因..二.1立二撒里丄：.>亂.. 將N - ( 1 -二甲胺基伸乙基）-3 -氯-4 - ( 5 H J 1 Η -吡咯並 f 2 , 1 - e〗[〗，4〗苯維二ϋ丫庚因-〗0 -譏基）~节釀胺（3 · Π 1 g ) 之乙酸（4 m 1 )中加入無水阱（ί)。4 3 5 m 1 )之乙酸（4 βϊ ])。於 _83 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（P ) 8 5 - 9(1 °C攪拌4 5分。真空蒸除乙酸，以水（3 5 - 4 0 hi 1 )稀釋 ，以電碳酸鈉溶液中和至p Η 7 β 0並以乙酸乙酯萃取。將 有機餍以食鹽水洗，於無水硫酸鈉下乾燥，真空蒸除溶 劑可得粗製物（2 a β 8 g h由矽膠柱層析（4 5 g，溶離以7 0 % 乙_乙_ /己烷）純化，可得2 . f，g純産物，由乙_碾製可 得標題化合物固體，擦點2 1 1 - 2 ΐ 2 °C ; M S ( E I )，βϊ / z : 4 η 3 ( Μ ) + 0 Μ 82„ Ν - J 二甩—勝棊亞 _ 里棊—L二 3 - 氯 - 4二 L5 J」...]]H H 瞎並「2 , 1 - c 1 「1,4]蓋並:Ξ.吖.MM.二1.ft二靈_基」„:.¾—醯 仿例8 0中方法，由3 -氯-4 - ( 5 Η，Π Η -吡咯並[2，1 - c ] [ 1，4 ] 茱並二吖庚因-]〇 -羰基）-苄酸胺（〗β 8 3 g )及二甲基乙醯胺 二_縮醛（m丨）可得標題化合物，M S ( 1Π )，hi / z: 4 2 0 ( Μ ) + 。 m 8 3 L 2 二氯二 4二(2 ϋ - 1.、2，4 二三唑二J二蓋 _). Μ—基—1二」iii」11 鹿— 並丨?」ι-ί:ι η ιΑ]苯.並.ξ—m..：iii)二基」...二用.. 仿例8〗中方法.、由N -(二甲胺基亞甲基）-3 -氯-4 - ( 5 Η， 經济部中央樣率Η消費合作私印fi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 Η - Hit咯並[1 - c ][ 1 , 4丨苯並二（I丫庚因-1 I)-羰基）-节釀 胺（2 ,5 3 g )及阱（m ® 1 )可得檫題化合物，熔點1 ? 4 - 1 7 7° C ：MS(gT},in/z：389(H)+ , 例14 [2 二氯二4 : (2:闬 _*二M:l—1 篮蓋—丄二丄5[— 1] R二祖咯.並....{ 1 ..,.4—Ί :笨 # 二吖庚因-1 0 - _ 基）-甲 _ 仿例4 8中方法，由N - ί二甲胺基亞甲基）~ 3 -氯-4 - ( 5 Η， -84- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 502035 Α7 Β7 五、發明説明（鉍） m Ά1 ! 2 二氯二1二(3 二里概。唑:1..: ®. _》蓋__基...J 二丄 2二二.里_ 胺 蓋二5_1ι LLH二吡直„並[2 J .1L並二；1_盘_.因- 1 0 -基）-甲麵 將含〖2 -氯-4 - ( 3 -甲毗唑-1 -基）苯基卜（5 Η，1 1 Η -毗咯 2，ί - c Η 1，4 I 苯並二吖庚因-1 0 -基）-甲醒！（ 1 · 6 1 g), N J J、N f -四甲二胺甲烷（0 · 8 2 g )及冰醋酸（0 · 4 8 g )之甲 醇（25ϊϊι1)加入37%甲蘇（4ml)。回溫至ΑΟΌίΟ*。於室溫 機拌〗小時後裒空濃縮，再溶於二氯甲烷，依次以重碳 酸銷溶液及水（4 X )萃取^將有機餍於無水硫酸鈉下乾燥 ，濾經矽晒栓並溶離以乙酸乙醋。蒸除溶爾可得油，由 己烷碾製可得（K 3 6 g標題化合物無色粉，熔點ί 0 Π - 1 B 2 °C ; M S { + F A B ) , ?n / z : 4 8 2 ( M + N a ) ^ ， 4 f) 0 ( M + H ) + 0
例M 「3 二溴二M」llil[ 棊)二[2二氯-4 - ( 3 -甲則:l; _ - 1 -基）苯基Ί _甲_ 經Μ部中央樣率而只Η消費合作拍印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將含丨2 -氣-4 - ( 3 -甲毗唑-]-基）苯基]-(5 Η，〗1 Η -吡咯並 f 2 , 1 - c Η 1 , 4】苯並二吖庚因-1 0 -基卜甲顚} U · 6 1 g )之二 氯甲烷（2 5 ® 1 )攪拌冰水溶液中，於1 0分及-7 8 °C下加入 卜溴丁二醯亞胺（0 · 7 1 2 g )固體。回溫至-4 0 °C 3 0分。稀 釋以二氯甲烷，依次以飽和電碳酸銷溶液（2 X 1 0 0 m 1 )及 水（1 n f) ml )萃取。將有機層於無水硫酸納下乾燥，濾經 矽圏柃並真空蒸除^由乙義結晶可得147 g標題化合物 無色固體，熔黠〗4 8 -〗4 9°C ; M S ( K I ) , m / z : 4 8 0 ( Μ ) + 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（紅） li- 溴二2 二氲.苯基 1 - ( 5 Η、ΐ 1 Η - m 咯並「2, 1 - e 1「1 . 4 Ί 苯並 ;丫庚.胤二J ί)二基」—二里一胤— 將二W基甲醯胺（1滴）加至含4 -溴-2 -氯苄酸（2 · 2 0 g ) 之無水四氫呋_ ( 2 0 1〗加入草醯氯（K 4 6 g ) _回溫至 回流。冷郤牵宰溫，蒸乾可得粗製4 -溴-2-氯苄醯氯之 金色粘稠液體，其可不經純化直接使用。 蔣含1 0，1 1 -二氯-5 H -啡咯並[2，1 - c ] [ 1 , 4 ]苯並二B丫庚 _ ( I 4 4 Μ二乙胺（0 · 9 5 g )之二氯甲烷（4 0 in 1 ),於冰冷 _下滴加入含4 _溴-2 -氯τ醯氯（2 · 4 2 g )之二氯甲烷（2 0 !B 1 ) 。移除冰浴並攪拌2 2小時，依次以水，飽和重碳酸鈉溶 液，fK 5 N鹽酸及水洗。將二氯甲烷溶液於無水硫酸鈉下 乾燥，癣濾並真空乾燥可得摻白色泡沫。由矽_驟層析 (溶離以乙_乙_ :己烷=1 : 2 )純化可得白色泡沫（3 . 0 2 g ) ，熔點 7?-8(]°C ; MS ffl/z:400(M)+ 。 例90 ί 2 -JS ~ 4 - ( 3 ~ Φ BHi r l.~ Μ .1 JI_.M —.1~ν ( 5 Η , ΐ 1 Η -啦咯並 * 尤....*^1：.....—.....ί…......j.. 一…二___)·._‘.1:.1.:1.—___ 步驟a ) 4 -氟-2 -溴苄醯氯：將二甲基甲醯胺（2滴）加 經Μ部中央樣枣而Μ工消贽合作社印象 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 牵含4 一氣-2 -溴苄酸（4 · 9〗g )之無水四氫呋喃（5 5 1« ])。加 入草氯（3.4 1g)輪回溫牵回流。冷卻至室溫，真空蒸 乾可得粗製醯氯之金色粘稠|液體，其可不經純化直接使 用。 步驟h ‘） （ 4 -氟-2 -溴苯基）-(5 Η，ί 1 Η -毗咯並[2，1 - c ] Μ , 4】苯並二吖庚因-1 0 -基）甲酮：將步驟a )中4 -氟-2 - 一87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（鉍） 溴苄醯氯d32g)之二氯甲烷（35rol)滴加至含10，〗卜二 氡一 5 Η - Bft咯_ j 2 J - e ] [ 1 . 4 ]苯舱二吖庚因（3 · 4 4 g )及三 乙胺（?…2 7 g )之二氯甲烷（8 0 ），她於冰浴冷郤。移除 冰浴雜攪拌1 Β小時，依次以水，飽和重碳酸納溶液，飽 和氮化銷溶液洗。將二氯申烷溶液於無水硫酸鎭下乾燥 .濾並真空乾燥可得淡紫色泡沫^由矽_驟層析（溶 離以乙酸乙酯：己烷=〗：1 )純化可得（4 -氟-2 -溴苯基）-(5 Η ,1 1 Η -哦咯並[2 , 1 _ c ，4〗苯並二吖庚因-ί 0 -基）甲酬1 中間库物之棕色泡沫（6 · 9 1 g )，M S m / z : 3 8 4 ( Μ ) + 。其可 不經純化直接使用。 步驟c }[卜溴-4 - ( 3 -甲_睡-卜基）苯基]-(5 Η ,】1 Η -曝咯舱[2 , 1 - e ][ 1 , 4 ]苯並二吖庚因-1 0 -基）甲麵：將6 0 % 經Μ部中决樣率而只X消贽合作私印繁 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N a Η ( 0 . 2 g ,以己烷去油）懸浮於二甲基甲醯胺（1 5 » U。 加人3 -申附睡（0 . 4 1 g )。當氫氣停止生成後，加入步驟b ) 中（4 -氟-2 -溴苯基）-(5 H , U Η -吡咯_ [ 2，1 - c ][〗5 4 ]苯並 二吖庚因-1 0 -基）甲_ (】，7 4 g )。冷卻至室溫5倒至5 0 % 飽和氯化納溶液並以乙酸乙贿萃取。將乙酸乙酯溶液於 無水硫酸鎂下乾燥，遍濾雒真空乾燥可得棕色油D由矽 画驟_析（溶離以乙酸乙酯：己烷=1 : 1 )純化可得無色固 髎（(K 7 5 g )。由甲醇再結晶可得摻白色結晶（0 . 5 3 g ), 熔點 141-142.5°C ; MS m/z:446(M)+ 。
ff 9L ί 2,4 一」;氨莖—基..L二15 J i l l J.二 ffi —路—並.· 12—，._1 二ϋ 1—LI並— rr庚厥-M -.基」J. _ m. -88- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（θ ) 步驟2, 4-二氟节醯氯：將含數滴二甲基甲醯胺之2 4 -二氟苄酸（g )之二氯甲烷（4 0 BI1 )，於氮氣下滴加 入、草驗氡（2 . 4 m丨）。當氣體停止生成後，再回流1 5分。 真空蒸乾且其可不經純化直接使用。 步驟 b ) ( 2，4 -二氟苯基）-(5 Η，1 1 Η -吡咯並[2，1 - c ] f 1 , 4】苯並二吖庚因-1 0 -基）甲酬：將步驟a )中粗製2，4 -二氟苄醯氯之二氣甲烷於氮氣下加入1 0 , 1卜二氫-5 Η -吡 咯_ f 2，〗-e Η I 4 ]苯並二吖庚因胺（2 . 0 g)及二異丙基乙 胺（3 . 4 «!])。反應液轉為黃橘色。於室溫攪拌1 G小時後 以水，1 Ν Η (Π , 1 N N a 0 Η及食鹽水洗。將有機層於無水 硫酸_下乾燥，蒸乾可得棕色固體。由矽_驟層析（M e r c k -β IK溶離以2 (U乙酸乙_ -己烷）純化可得2 . 9 g標題化合 物之白色泡沫，M S( K T，m / z ) : 3 2 4 ( M ) + 例_92 12 - * r i- 111, r .:JLH„ f .2., J,. -. c _]_ [ 1 i 4：]蓮.並 2 ΐϊ—庚_.显二1立二蓋立里Jt._ 將6 0 % N a Η ( 0 · 3 1 g，以己烷洗）之無水二甲基甲醯胺， 經Μ部中央樣率而只工消費合作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於氮氣及室溫下滴加入3 -甲ϋ睡（0 . 6 2 m 1 )。持續攪拌直 到氣體停【h生成（10分）。加入例9 1步驟b )之（2，4 -二氟 茱基ί|:|;格並[2，1 ~ c ] [ 1，4 】苯並二 Ϊ丫庚因-10-基）甲_ ( 2 a 5 g )，持續攪拌直到得到澄清液。於預熱油 浴及〗3 f) °C下加熱1小時。冷卻後於水及乙酸乙酯中分層 。將有機_於無水硫酸銷乾燥並蒸乾。由矽膠驟層析 (M e r e k - fi 0，溶離以2 0 %乙酸乙酯-己烷）純化可得0 · 8 2 g -89- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（# ) 題化合物之泡沫，再由乙醇/己烷超音振盪結晶，熔 IA 1 9 2 - 1 9 3 °C . M S ( E I ) in / z : 3 8 G ( Μ ) + 0 例9 3 4.二(3二__甲―Jjl_J坐—二 1 二基―丄.二—氟―里—醮— 步驟a) 4-氟-2-三氟甲苄酸甲酯·.將4-氟-2-三氟甲 苄酸（2 5 . 6 g >及數滴二甲基甲醸胺之二氯甲烷（2 5 fl «11 )， 於氡氣下滴加入草醯氯（U . 3·])。當氣體停止生成後再 囲流1 5分r，冷郤後加入甲醇（5 0 in Π。攪拌2小時後真空 濃縮.並於二氯甲烷及水中分層。將有機層以飽和重磺 _納溶液洗，於無水硫酸納下乾燥，蒸乾可得〗1 〇 g標 題化合物之金色油。M S ( R T ) in / z : 2 2 2 ( Μ ) + Λ 將水屬酸化以2 Ν Η (Π可得無色固體，濾集固體可得7 . 5 g 起始苄酸。 步驟h ) 4 - ( 3 -甲吡睡-1-基）-2 -三氟甲苄酸甲酯：將6 0 % 經漭部中央榀率而负Η消贽合作社印t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N a Η ( 3 a 8 5 g ,以己烷洗）之無水二甲基甲醯胺（ί 5 0 ffi 1 )，於 氮氣及室溫下滴加入3 -甲吡唑（7 . 7 5 in ])之二甲基甲醯胺 (5 〇 ιΠ ) r.持濤攪拌直到氣體停止生成（1 Q分）^滴加入步 驟a )之4 -氟-2 -二氟頃苄酸甲酯（〗7 s 8 g )之二甲基甲醯胺 UOibIU於室溫徵梓30分後，加入飽和氯化銨溶液以中 出反瞎，再以乙酸乙酯萃取。將有機層（3 X )於無水硫酸 銷乾燥並蒸乾。由矽_驟析（Merck-60,溶離以二氯甲 烷-己烷二5 IU〜7 5 % ) 化可得1 3 e fig標題化合物之無色固 體，镔點 5 9 - filβ M S ( E i ) hi / z : 2 8 4 ( Μ ) + 。 m 9 4.. 一 9 Ο - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（朽） 4 - U Γ.ilii 將例9步驟a )中3 4 - ( 3 -甲吡唑-1 -基）-2 -三氟甲苄酸甲 _ Π · 1 9 g )溶於甲醇（1 0 m 1 )並加入 2 · 5 N N a 0 Η ( 3 , 3 ία 1 )。 加熱冏流90分，冷卻至室溫並真空蒸乾。於乙酸乙酯及 】N H U中分霸。將結合有機_於無水硫酸銷乾燥並真空 蒸乾可得1 . 14g檫題化合物之無色固體，MS(FAB)m/z:271 ί Μ + H ) + ri m 9 5. 「4. -13 :甲麗 _ 哇二 1 二基._L:2.二 H—氬 — 茔—繁―蓋 _ 丄二丄5 J .，—Ill· Γ5 ,.1-. cj_Liiii蓋並」ι ua 二ii 二基u—鼠一 經满部中央樣枣而只工消費合作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將含例9 4中4 - ( 3 -甲毗睡-1 -基）-2 -三氟甲苄酸（0 · 2 6 g ) 之四氫呋喃（5 «Π )處理以二甲基甲醯胺（0 . 0 2 ffi ])後再處 理以草醯氯（0 . 0 9 1 Π。持續於室溫下攪拌直到氣體停止 生成 > 画溫牵回流1 〇分。冷卻至室溫，濃縮得固體並將 固體溶於四氫呋喃（2 5 m 1 )，將此溶液加至（5 Η - ] 0 , Η -二 氣_ _ f; f 5 J - c】[U 4 ]苯並二吖庚因（0 .〗4 3 g )及三乙胺 Π)」5 in】）之四氣呋喃〖2 0 m】U於室溫下攪拌過夜可得沈 澱稀釋以二氯甲烷以溶解沈澱，真空濃縮至1 / 3體積 。於二氯甲烷及飽和氯化銨溶液中分層。以二氯甲烷萃 取.牧集有機層，於無水硫酸納乾燥，過濾並濃縮得油 。由矽_驟層析（溶離以4 0 %乙酸乙酯/己烷至].0 0 %乙酸 乙_ )純化可得〇 . 3 g標題化合鞫之泡沫^ '部份由丙酮/ 己烷結晶可得重板，熔點1 〇 〇 -〗〇 2 °C , M S ffi / z : 4 3 7 ( Μ ) + 。 例 JL6. -9 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（％ ) 2 二氯二 4二J J 二甩..基二JLH二趣脞.—二 1 二基—).二5 JI —用. .2—二氯―二―4二— (5 二 Μ 基二11二糧—ft二 1 二基...J二.览 _酿― 勝含Κ ί ( 0 * 4 2 4 g )之二申基甲醸胺（f) Βϊ 1)於攪拌下一次 處理以3 -甲！％ 11$ ( 0 , 8 5 m〗）。當氣體停止生成，加入2 -氯 -4 -氟苄酸甲_ { 2 · 0 g，ί 0 · (5 g )並加熱至1 3 ◎ °C 1 5分Λ冷卻 牵室溫，桥於乙酸乙酯及食鹽水中分層。將有機餍以水 及食鹽水洗，於無水硫酸納乾燥。真空蒸除溶劑可得2 . 2 g 黃色油^ ( 2 ί) %酯之水解可由N M R分析粗製物而偵測）。目 的2 -氮-4 - ( 3 -甲基-〗Η -吡睥-卜基）-苄酸甲酯區域異構 物可使用由其它異構（如下述），由矽_驟層析（M e r c k 8 fl ),溶離以二氯甲烷-己烷（2 : 1 )而分離得l Γ) 5 g化合物 之無色 _ 體 β M S ( RT m / z : 2 5 ί) / 2 5 2 ( Μ ) + β 丨比5 - 1¾域異構物，IP 2 -氯-4 ~ ( 5 -甲基-1 Η -吼睡-1 -基） -节酸甲_ ,可由上逑矽_驟層析（M e r c k 6 0 ),溶離以二 氯甲烷-己烷（2 :）而分離得0 . 2 f) g無色固體，M S ( E I )， 1 / z : 2 5 0 / 2 5 2 ( Μ ) + .
例JI 2 二氯..二 4 二 LI -里_ 基二 1.H 二敞_ 座 經Μ部中央樣率而只工消贽合作私印I! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將例㈣中2 -氯-4 -（ 3 -甲基-1 Η - Stt睡-1 -基）-苄酸甲酯 (1 · 4 2 g )及fi in ]之1 Μ氫氧化鋰之四氫呋喃（2 0 m 1 )於室溫下 攪拌1 8小時e於乙酸乙酯及1 N H C 1中分層。將有機層以 水及食鹽水洗，於無水硫酸鈉乾燥^真空蒸除溶劑可得 1 „ 〇 5 g標題化合物之無色固讎，熔點1 9 2 - 1 9 3 °C，M S ( Ε Ϊ ) ,1 / ζ : 2 3 G / 2 3 8 { Μ ) + 0 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（〜） 例〇 (2 r C 二氯 症二3 -—基丄二丄^ .1Η二Mi—路—並—1.2丄1二^ … Μ M .庚因.二]D 二基..)甲 JI_ 將2 , 0 -二氯菸_酸（3 , 8 4 g )，草醯氯（2 · 0 g )及1滴二甲 基甲醯胺於室溫攪拌1 8小時。真空濃縮可得3 . 5 Π g 2，6 -二氯W驗醱氯，將含2，fi -二氯菸鹼_氯之二氯甲烷（2 5 in 1 ) 滴加至 1 0 1 -二氯-5 Η - B|:t 格並[2 5 1 - c }[ 1，4 ]苯並二 B丫庚 因（2」5 g )及二異丙基乙胺（2 · 0 3 g )之二氯甲烷（5 0 !»1 )冰 水溶液。於室下攪拌〗8小時，以和重磺酸鈉溶液洗。 將有機餍於無水聽酸鈉乾燥，濾經無水矽酸銷賴短柱。 將結合有機層於熱板上濃縮，逐漸加入己烷直到形成結 晶。冷卻後，濾集結晶可得2 . δ 5 g檫題化合物之不定形 固體·.熔點 t 1 5 - 1 3 0 °C。M S πϊ / z; 3 5 8 · 1 ( M + H ) + 。 例—9 9. (2二氯二β二版 **_<：..] £J ^4.] Μ —tt—庚_—通.二1—0二荖—L茔―廳— 經潢部中央樣率Λ只工消贽合作社印繁 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將含N a H U 0 %油中，0 . 1 g )之二甲基甲醯胺（2 5 11 )滴加 入_ _ ( 〇」Γ) g )。當氫氣停止生成，加入（2，R ~二氯吡啶 -3 -基）-(5 Η , 1 1 fi -吡咯並[2，1 - e ] [ ]，4〗苯並二吖庚因-]0 -基）甲酮（0 . G ? g ),於沙浴及U 0 °C下加熱1 8小時。倒至 冰中，以倉鹽永稀釋並以二氯甲烷萃取0將結合有機層 於無水硫酸銷乾燥.濾經無水矽酸銷鎂短柱。真空濃縮 舱以乙_碾製可得（K 1 “標題化合物之無色固體，熔點 13 3-13 5 °C 0 MS m / z : 3 9 Π . 8 ( Μ + Η ) + ，7 7 9 . 1 ( 2 Μ + Η ) + 〇 -9 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 502035 Β 五、發明説明（分） 例.1〇〇 (2.二氯二 6二 _(1二里—_ _ _唑—二 1 基——二_1二—基—.L.二iJiiiil J JL二 Id—. 咯並—12., .並二」ϊ__1—因二 1立二蓋丄 胤. 將含N a H ( G 0 %油中，0 β 1 g )之二甲基甲醯胺（2 5 in 1 )滴加 λ 3 -甲毗睥（Π ·〗5 g )。當氫氣停止生成，加入（2，6 _二氯 咐，_ - 3 -基）-(5 Η，：! 1 Η -毗咯並丨2，卜e ] [ 1，4】苯並二吖庚 因-〗0 -基）甲酮Uh fi 7 g )，於沙浴及1 1 0 °C下加熱1 8小時。 倒至冰中，以食鹽水稀釋並以二氯甲烷萃取^將結合有 機1於無水硫酸納乾燥，濾經無水矽酸銷賴短柱^由製 備Η P L C純化（D y ri a m a X c· ft 0 _ )，溶離以4 0 %乙酸乙酯- 己烷可得Π . 2〗g極題化合物之無色固體，熔點ί 7〗-1 7 2 °C 〇 MB 稍 / 4 0 4 · 2 ( Μ + Η ” , 8 f) 7 · 1 ( 2 Μ + Η ) + 〇 例_101. L 2 二氯二 I二 ί 4 二 —二 1二基」二ItLfi—二3二基」.二 並[2—, 1- C ] —L1,—11蓋並—.二-JL 息 二基-.1 里.舅— 經沪部中央樣率而只Η消费合作社印繁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將含N aH ( 6 0 %油中，0 . U )之二甲基甲醯胺（2 5 ® 1 )滴加 入3 -甲毗_ ((K 4 5 g )。當氫氣停止生成，加入（2，6 -二氨 _ _ - 3 -基）-(5 Η，1 1 Η -毗咯並f 2，1 - c Η】，4 ]苯並二吖庚 因-1 0 -基）甲圃（I 7 9 g )，於沙浴及1 1 0 °C下加熱1 8小時。 倒牵冰中，以食鹽水稀釋，並以二氯甲烷萃取^將結合 有機属於無水硫酸銷乾燥，濾經無水矽酸銷鎂短柱。由 製備Η P L C純化（D y n a n a X c R Π矽膠〉，溶離以4 0 %乙酸乙 _ -己烷可得0 . 2Gg標題化合物之無色結晶，熔點155-1 5 R °0 r, MS m / 7, : 4 Π 4 , 2 ( M f Η ) + , 8 f) 7 β 0 ( 2 Μ + H ) + 〇 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 502035 A 7 B7 五、發明説明（W) 例10 2
L2-M^AzL3zMM 择..H—·...—%‘——ι.·二_—τ 一 _____.—1. —·—. —__)」::l ^__ 將含N a H ( 6 0 %油中，0 · 3 g )之二甲基甲酸胺（5 0 ffi 1 )滴加 入3 -甲基-】，2 j H睥（0 . 4 5 g ),當氫氣停止生成，加入 2 -氯-4 -氟苯基-ί 5 Η , 1〗Η -毗咯#丨2，1 - e ] U，4 ]苯並二吖 庚因叫〇 -基）甲_ (〗· 7 g )，於沙浴及ί 1 0 °C下加熱1 8小時 。倒牵冰中，以食鹽水稀釋，雄以二氯甲烷萃取。將結 合有機《於無水硫酸銷乾燥，濾經無水矽酸銷鎭短柱。 寘空濃縮祓由乙醚碾製可得1 . 2 5 g標題化合物之無色結 晶，熔點 1 91 - 1 9 3 GC。M S BI / z : 4 Π 4 · 1 ( M + Η 厂。 例Ml 「4二13二里基-1，2 , 4-三唑-1. -基）-2-三氟甲苯基）-(5H · ——iLJxa-ciXL·^ 經濟部中央樣率而只Η消費合作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將含N a H U 0 %油中，0 . 3 g )之二甲基甲酸胺（5 0 BI1 )滴加 入3 -甲基-1，2，4 Ή〖睡（0 · 4 5 g )。當氫氣停丨h生成，加入 4 -麵，-2 -二氣申苯基-(5 Η，1 ί Η ϋ略並丨2 , 1 - e ] [ ί , 4 ]苯並 一吖庚因-1 〇 -基）甲_ ( 1 · 7 6 g )，於沙浴及11 0 °C下加熱 1 8小時、倒牵冰中，以食鹽水稀釋，並以二氯甲烷萃取 。將結合有機層於無水硫酸銷乾燥，濾經無水矽酸銷|美 短柱c裒空濃縮雜由乙醚碾製可得〇 . 8〗g標題化合物之 無色結晶，熔點 1 4 8 -〗5 0 °C。M S m / z : 4 3 8 , 2 ( M + Η ) + ， 875.8(2Μ+Η)+ 〇 Μ 104. -95~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇Χ297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（％ )
4 -眺基二2二1复[激II 將含4 -胺基-2 -甲氣苄酸甲酯（2 1 . 7 4 g )之濃鹽酸（1 1 0 m 1 ) 機拌溶液冷卻至-1 (TC <以維持溫度低於0 °C之速度下處 珲以亞酸納（8 . 5 g )之水（4 5 «Π )預冷溶液。於-2 °C攪拌 1 (1分，，將眈橘色混液於-1 0 °C下s滴加至含氯化錫（I I ) 二永合物Π fM g )之濃_ _ ( 6 7 1〗）之劇烈攪拌預冷溶液。 擰制加入涑度以維持溫度低於-5 °C。加完後，將乳色懸 浮液冋溫牵室溫過濾同體。將固韻以乙醜洗，於無水 硫酸銷乾燥可得52g粗製物^將粗製物（20g)於2 . 5N NaOH 及二氯甲烷中分餍。將有機層濾經高嶺土，以食鹽水洗 、並於無水硫酸_乾燥。週濾蒸除溶劑可得乳色固體 (? . 1 g ),處理以ί當鼍無水氯化氫溶液/乙醚.可得檫題 化合物之單鹽酸鹽，熔點7 6 ~ 7 9 °C，M S，in / z : 1 9 7 ( Μ + Η) + 。 例]J)5 2 -甲_氧棊-4二J 3二申Jl .睡..二1二蓋—二翌服—5—醮― 經沪部中决榀枣而只-T消费合作拉印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將含例1 Π 4中4 -阱基-2 -甲氧苄酸甲__酸鹽及1滴濃 酸之水/甲醇（ί : I ΐ 0 A! 1 )中加λ乙_乙薛二甲縮醛 ί η 5 5 h 。加熱至9 n 5分。真空濃縮並於1 N N a. 0 Η ( 1 0 m 1 ) 及乙酸乙酯（5 0 m I )中分屬^移除有機層並以食鹽水洗， 於無水硫酸_乾燥並過濾^真空蒸除可得棕色油，結合 樹先前産物（〇.SUg)_由二異丙_結晶三次可得2 -甲氣 某-4 - ( 3 -甲毗脾，-1 -基）-苄酸申酯（0 . 5 g ),熔點]6 7U 9 °C ,M S m / 7, : 2 4 (5 ( Μ ) + 〇 例1M. -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（％ ) 2 - 牢 fi—基二 4二 i i二里..唑二 1 二二酸— 將例：!（1 5中2 _甲氯基-4 - ( 3 -甲lf[t睡-卜基）-苄酸甲酷 (Π J g )之四氫呋_ ( 2 . 5 πΠ )於室溫下處理以〗N氫氯化鋰 (2 J 3 m l U 1 4小時後真空蒸除溶劑，於0 °C下加入1 Ν Η (Π 可得_題化合物之沈澱。真空乾燥可得〇 . 4 2 g檫題化合 物之 I面讎，M S , hi / z : 2 3 2 ( Μ ) + 。 例1立7 1 2二甲氯基—爾 4 二(.3 二用.itt一—暖 ~ 1 ~ 基 > ~ 苯基 1 ~ ( 5 Η，11 H ~ ffli 胳 並 J 2，1.二 e ]. [^一14」—?疲—並一^^.11—&_0——二」一〇—二_8—)—里—擓_— 將草醯氯（0 .1 7 ® 1)加至含例1 0 6中2 -甲氣基-4 - ( 3 -甲 _睡-卜基卜苄酸（(]· 4 1 g )及二甲基甲醯胺（0 · 0 0 4 »1 1 )之 無水四氫呋II南Π 0 in 1 )攪拌溶液。加熱至3 5 °C〗Π分。真空 蒸除可得粗製2 -甲氣基- 4- (3 -甲毗_ -卜基）_苄酸羰氯。 奧二氯甲烷共蒸發，將_氯溶於二氯甲烷（1 0 ® 1 )並加入 l(u 11 '二氣一5 Η -吼咯並[2 ，ί - c. u 1 5 4 ]苯並二 ϋ丫庚因（0 · 3 1 g ) Λ加入二異丙基乙胺（fK 3 7 m 1 )並於室溫下攪拌2小時。 經潢部中央#.率^βX消贽合作社印f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 稀釋以二氯申烷，以水及1 N H C ]洗。將有機層以食鹽水 洗5於無水硫酸錢乾燥並真空濃縮乾燥^由矽_驟層析 (溶離以乙酸乙隨：己烷=1 : 2 )純化可得0 · 3 5 g標題化合物 之無色固體，熔點9 2 - 9 4 °C。 慨101 (3二二..—陵用—基二[H，丄11二1L—胳並『2 , 1 - c 1 Π，4 1苯妝二吖 庚_ I氣二1立二基)二2二里氢...基...二.4 :丄S二里J.I避二丄:.蓋」二蓋 將含例1 〇 7中f 2 -甲氯基-4 - ( 3 -甲吡唑-1 -基）-苯基卜 -9 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（”） 於（TC攪拌2 5分^將此混液於維持溫度低於-4 °C之速度 下處理以K I ( 2 4 β 4 4 g )及碘（18.378)之水（50«|1)。期間加 入乙酸乙_並將暗色混液於0 °C下攪拌1小時。將有機層 稀釋以乙酸乙酯，並以硫代硫酸納清洗。將所得橘色溶 液以食_水洗，並於無水硫酸鎂乾燥。真空蒸除溶劑可 得油，由矽_抽濾純化並溶離以己烷/乙酸乙酯（50/1) 。將所純化油冷卻固化可得H 7〗g標題化合物s M S， ι/ζ i 2 9 “ Μ ” 0 慨111 4 -溴二1二甲棊_ : 11-服.唑. 將含N a. Η ( 6 0 %油中，Π . 6 7 g，已清洗以四氫呋喃）之四 氫呋喃（2 0 0 m〗）滴加人4 -溴！！唑（3 9 , 7 7 g )之四氫呋喃 (5 (1 。於室溫潰拌2小時。於維持稍許増高溫度之速 度下加入過緣硝甲烷（3 3 m 1 )之四氫呋喃（5 0 m 1 )。再攪拌 2小時。真空蒸除溶劑後攪拌入乙_ ^濾除沈澱並以乙 _洗π將結合有機層真空蒸除可得4 2 . 2 2 g檫題化合物之 ί 由 M S % / 7, ι 1 Γ> 0 ( Η } + c, 例 112. 1二甲基二4二三1錫基二 經濟部中央樣準而货Η消費告作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將含〗》0 Μ正丁 _ /己烷U 0 ο «Π )之無水乙» ( ί 0 0 m ])預 冷溶液，於氬氣並搾制溫度之速度下加入例中4 -溴 -1 -吊基-1 H -㈣:丨；唣（2 3 » 4 2 g )之乙醚（5 Π m 1 )。攪拌2 ί丨分， 加入含氯化=丁錫{ 4 3 , 4 m 1 )之乙難（5 0 m 1 )。回溫至2 0 °C β稀釋以乙_並濾除不溶物。真空蒸除溶劑可得5 6 g標 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（衫） 題化合物之油，M S in / 7,: 3 7 Μ + Η ) + 。使用 k 11 g e 1 r 〇 h r•器 ，於高壓及]7 0 °C之下由油中蒸除殘餘錫。 例111 E二氯二 4:(.1.1申基二 .座二.4 二基—.L:J¥—搬―里―廬 將含例U 0中2 -氯-4 -碘-苄酸甲酯（2 5 . 4 g )二甲基甲醯 桉溶液以氬氣去油，將1 -甲基-4 -三丁錫基-1 Η -晰，睐 ί 3 I, 7 ? g ),四叉（二笨瞵）鉑（0 ) ( 1 · 8 g )及觴媒碘化麵（I ) _熱至8 0 °C ?小時^真宰蒸除溶__趿附至矽_。由矽 _袖濾純化雊依次溶離以己烷及己烷/乙酸乙酯（2 / 1 ) 5 .离空蒸除溶_，由二異丙醚再結晶可得7 . 8 2 g標題化 合物，MS, 1/z : 2 5 Π ( Μ)+ 。 概114 2 二氮:JL: LL:里一基―· _.唑...- 4 _ 基）輕节酸 將例1 1 3中2 -氯-4 - ( 1-甲基-1 Η - Ptt睡…4 -基）-苄酸甲酯 (fi HrO之甲醇（8 0 ffl丨）加λ 1 N N a 0 Η ( 3 0 Bi ])。加熱回流1 小時，真空蒸除溶_至]/ 4體積，於0 °C下加入2 Ν Η (Π。 遇濾沈澱並裒空乾燥可得L84g標題化合物，MS，!r/z: 2 3 7 ( M f Η ) + „ Μ U5 經濟部中央榀率VPJMX消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「2 - 1L二 4 -丄1二伊基.~ 1 Η - Pft.. .二 Α 二基」蓋―基」二丄5J丄1—111-Μ—路— m 1二(ϋ [ ]t 41蓋.並二..ϊϊ、庚.因二 1立:蓋.)..里. ...酮_ 將草醸氯（0 · 4 3 hi〗）加至例1丨4中2 —氯-4 - ( 1 -甲基-ΙΗ-H _一 4 -基）-苄酸（0 · 4 ΐ g )及二甲基甲醯胺（(Κ 〇 1 2 πι ])之 無水四氫呋喃（2 D Hi 1 U於3 5 °C下攪拌1 0分。真空乾燥可 -1 0 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4il格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（％ ) 得粗製2 -氯-4 --甲基-1 Η -吡睡-4 -基）苄酸羰氯。與無 水二氯申烷共蒸發，將醯氯溶於二氯甲烷（2 0 m 1 )並加入 1 ίΚ Π -二氫-5 hT -1%咯並ί 2，1 - c Η 1，4】苯祐二吖庚因 ((Κ 8 8 8 g )及二異丙基乙胺（1 , 0 fi 11 )。於室溫下攪拌2小 時。稀釋以二氯甲烷5以水及].N H C〗洗^將有機層以食 鹽7k洗.於無水硫酸賴乾燥^過濾並真空濃縮乾燥。由 矽_驟層析（溶離以乙酸乙酯：己烷=1:2)純化可得1.4g 樣題化合物之無色固體，熔點1 Q 5 - 1 Q 9°C ^ 亂 J l ii.
[2 二氯.riiij:里观—挫二.1 二基—mi 二 11111立11二服„瘦_^__. |"5'1 -1] [1」]羞…播二吖庚因-5 -基）_ _— 經漭部中央樣牟而負工消費合作社印f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將含例1 8步驟e )中2 -氯-4 - ( 3 -甲吼_ - -基）苄醯氯 ((K 2 1 4 g )之二氯苹烷（1 0 «I 1 )加人5 Η _〗Π , 1 1 -二氫唑並 | 5 a 1 - η ，4丨苯_二Ϊ丫庚因（fl . ] 5 3 g )及二異丙基乙胺 ((K〗7 3 1 ] U於室溫下攪拌2小時稀釋以二氯甲烷並以 〗Ν Η (ΓΙ洗。將有機_以食鹽水洗，於無水硫酸鎂乾燥。 戀稳並真空濃籍乾燥。由矽_驟層析（溶離以乙酸乙酯： 己烷=1 : 1 )純化可得（Κ 3 g標題化合物之無色固體，熔點 1 8 7 - 1 8 8 °C , m 117 [2 二氯.~ 4 ~ (1^ ^ . - 1 -基）苯基 1 - ( 5 , 0 -二氫-4 Η -四 _ .並—[5。,卜(:1 f 1 t 4 1笨並二Β 丫庚因-· 5 -基)甲觀 將含例1 8 Φ驟e )中2 -氯-4 - ( 3 -甲_ _ -卜基）苄醯氯 ί 0 · 1 8 g )之二氯甲烷（ΐ 0 ffi 1 )加入1 0, 1卜二氫-5 Η -四唑並 -1 fi 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（) 丨5 ,1 - [ I 4 1苯雒二吖庚因（(K 1 3 g )及二異丙基乙胺 ί Π J 4 5 1 I U於室漓下權拌2小時。稀釋以二氯甲烷並以 7k ®洗。將有機層以食_水洗，於無水硫酸賴乾 燥。爾满雜裒空濃编乾燥。由矽馨驟層析（溶離以乙酸 乙_ :己烷=1 : U純化可得0 · 1 4 g標題化合物之無色固體 ，熔點 1 ! ί卜 1 1 4 °σ。 例 11.8 1 - ί 4二（4..R 5. _1.OUt _ _ —並—[5J..二立 1 丄iii ].1〜並——...庚—1.二5二 羰，.棊......).苯.....基.....1二乙......._....... 將含5 Η - 1 0, 1〗-二氫！ifj; ΒΦ雜f 5 ,〗-c ] [ 1 , 4】苯並二U丫庚因 ((K555e〇, 4 -乙醯氯（0.fi57.g)及Ν9Ν -二異丙基乙胺 (1 4 R 4 g )之二氯甲烷（1^〗）於室溫下攪拌4小時^>倒至水 中並以二氛闭烷萃取。將二氯甲烷溶液以飽和碳酸氫銷 溶液，水及倉鹽水洗，於無水硫酸納乾燥。濾經水合矽 __薄層輪以二氯甲烷洗。真空濃縮可得le53g黃色固體 。.以乙酸乙_製可得（Κ7478標題化合物之玻璃s熔點 2 0 1 - 2 ί 0 °C。將碾製所得母液蒸除並將殘渣（0 . 3 Q g )由矽 驂厚板（2 0 0 # )層析5並溶離以乙酸乙酯：己烷（1 ·· 1 )。 經潢部中央樣率而負Η消費合作社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _乙酸乙酯碾製祓結合以先前得（K 4 7 4 g物。將結合固體 由二氣甲综-己燒沈鱗可得fl .? 3 g檫題化合物之玻璃。 例119 1 -」4 -（ 4 R v 1.0 ft - 辟—.並..ί .5.,...1. - L1..s —4 ]. .Μ..並..—Η—二 JL二一 羰棊.)1 基.1 二 3 (二 1麗基.I z M—二2 烯. . .-J.:胤― 將1 - U - ( 4 Η , 1 η Η -毗轉並f 5，1 - e π 1 5 4〗苯並二吖庚因 -10 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502035 五 經漪部中央標準^只工消費合作社印$1 A7 B7 發明説明（…） -5 -羰棊}茱基]-乙_(0*738)，第三丁氧雙二甲胺基甲 烷（0 j fi 4 g )之二氯甲烷（1 0 B! I )於室溫下攪拌2天。真空 濃_，由二氯甲烷-己烷結晶可得0 . 6 5 g標題化合物之結 晶，錯點 2 2 5 - 2 3 (TC。 m 1 2 0 -4 11二甲棊二1[- _ 瘦二 J :基—L 望„ 基—1 二iAJL·—1J)I 二MLML並.. 厂 5」] - (: ]ί 114 1 -篮並-：Ξ_ ΙΤ—鹿 Μ. —: 5 :基—i—二甩—麵.…ί.里—搆―觀 J …)... 1..… I 4 - ί 2二歷蓋二II : —挫二】二基—L蓋蓋」二J 4 [ J 01二瘦 L5 4J.._M_ 並―_庚 __因..~ 5 - ¾ ir.^^ 將 1 - [ 4 - ( 4 Η , 1 0 Η - 吼 _ _ [ 5 , 1 - e ] [ 1，4 ]苯並二吖庚因 - 5 -羧基）笨基]-3 (二甲胺基）-丙-2 -烯-1 -國（0 . 8 3 g ),胼 (0 J 9 8 g )及乙酸（0 · 3 3 6 g )之1 0 m 1乙醇回流4小時。真空 移除揮發性物後溶於二氯吊烷^以水，i Ν磺酸氫鈉， 水及食鹽水洗，於無水硫酸銷乾燥。濾經水合矽酸鎂薄 並以乙酸乙酯洗。真空濃縮可得0 . 5 fi g淡黃色固體。 由矽_厚板（200# )層析並溶離以乙酸乙酯可得fl.35g異 構_A?5fi白色固體混物Π:4)。由乙酸乙酯多部份結晶 得結晶，熔點155 -15fi °C異構物Α及Β混物（9:1),及 fi m g黑構物A 7¾ R破璃混物（1 : β。 例U1 1 ~ 14 - ii>|{ ,11 H -il.t M . ^[.2」-1 [ 114 V笨並二盯庚因-1 0 -羧基」二氡苯華1 -乙酮 Φ驟a )將二乙胺（8 · 8 0 ra 1 )加至含（4 -溴-2 -氯苯基）- -1 0 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 502035 A7 B7 五、發明説明（ιβ) (5 Η , 1 1 Η -咐時並〖2 , 1 - e]〖Κ 4 ]苯號二吖庚因-]0 '基）-甲 酮（？…3 ^ )之W啶（1 · 8 0 κι 1 )之2 0 C a IM' i !】s管中。清洗以 氮氣2 5分後加入（三审5々院基）乙快（1 · 6 7 m 1 )，雙（zi苯 瞵）氯化鉑U ί ) ( 〇 · 〇 8 g )及碘化銅（T ) ( 0 · (Π g )。將管子充 W、已清洗以氮氣之三乙胺，密封並於油浴加熱至9 0°C 8 0 小時Λ冷郤牵室溫，減壓蒸除溶爾，於二氯甲烷及水中 分If <，將二氯_烷溶液於無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空 蒸除可得棕色泡沫^由矽圆驟層析（溶離以乙酸乙酿/己 烷=〗：丨）純化可得中間物乙炔之摻白色泡沫（2 . U. g )。M S m / z : 4 1 8 ( Μ ) + 。其可不經純化直接用於下步驟。 經Μ部中央樣率而只Η消費合作拉印f (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟b )將]%硫酸之四氫呋喃飽和以硫酸汞（I I )。將 含中間物乙炔（L 0 0 g )之四氫呋喃（5 ra 1 )於上述硫酸汞（I I ) -四氫呋_中攪拌5 0小時D加入硫酸汞（I I ) ( 0 · 01 g )及水 (0 . 3 nil h攪拌ί 2 0小時後倒入水中並以二氯甲烷萃取。 將二氯申烷溶液依次以飽和重磺酸銷溶液及水洗。二氯 甲烷溶液於無水硫酸_乾燥，過濾並真空蒸除可得棕色 _體。由矽_驟餍析（溶離以乙酸乙酯/己烷=1 : 1.)純化 可得白色固體（〇 „ 3 0 g )，熔點 9 8 - 1 0 0 °C，M S m / z: 3 6 4 f Μ ) + , m 122 1二11:(ililll 二 ML 既並— 羰—棊...1 二.3.二麗_1L«」二_乙..11匕 將三丁基（乙氣乙烯） U . 1 7 g )加至含（4 -溴-2 -氯苯 基）-(5 Η , 1 1 Η - _咯並〖2，1 - c ] Π，4 ]苯並二吖庚因-1 0 -基） -1 0 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 502035 A7 B7 五、發明説明（一） 甲麵（I 2 4 g )之甲苯（〗0 ϊιΠ )。清洗以氮氣1 0分後加入雙 (Η茱鹧）氯化鉑（I I ) ( 0」1 g ) Ci加熱回流2 4小時0冷卻 牵室溫播加入5 % H U ( 1 0 ίΐΠ )。攪拌1小時後濾經高嶺土 ^ 加入乙以乙酸乙_萃取。將有機層於無水硫 酸賴乾燥過濾並真空濃縮乾燥可得棕色玻璃。由矽_ 驟層析（溶離以乙瞻乙酯：己烷=1 : ί )純化可得0 . 3 g白色 _ 體，M S M / z : 3 f) 4 ( Μ ) + 。 m 123 2二氯二4二LS二里基二4二乙—缺―蓋—基—i二 「Ι,ΑΙΜ_並二_Κ—庚擺二 11 二基」_?.....麵„ 將例〗2 ί Φ驟a)中中間乙炔於室溫下處理以氟化四丁 眞之四氣呋喃1 Μ溶液，蒸除溶_可得産率8 4 %之極題化 合物橘菅色固體，熔點8 4 - 8 ，M S , in / z : 3 4 6 ( Μ ) + 。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準Η工消費合作相印f 本紙張尺度適用中國國家標準《CNS ) Α4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 502035
    502035 、申請專利範圍
    R2，R3及R5各爲氫，Cu直鏈烷基，C3_7環烷基，或Cy 過氟院基； R4爲氫，CV6烷基，或-COR10 ; R1Q爲（V4烷基，C3_7環烷基，噻吩基，可經1至2個CV4 烷基或鹵素取代之苯基，或可經1至2個鹵素取代之苄 基； X及Y各爲氫，Cw烷基，鹵素（含氯，溴，氟，及碘）， 或 CF3 ; W爲氫，鹵素，烷基，或CH2NR6R7 ; R6及R7各爲氫，Ci.4烷基； 或其製藥容許鹽。 2. —種如下式之化合物，
    502035
    502035 六、申請專利範圍 式中A，B，W，R1， X及Y之定義如申請專利範圍 第1項所示； 或其製藥容許鹽。 4. 一種如下式化合物，
    式中A，B，R1，X及Y之定義如申請專利範圍第1項所示。 或其製藥容許鹽。 5. —種如下式之化合物，
    式中A，B，R1，X及Y之定義如申請專利範圍第1項所示； 或其製藥容許鹽。 -4- '申請專利範圍 6·如申請專利範圍第丨項之化合物，其爲[4_(3-甲基-吡唑_ ^基）-2-三氟甲苯基](5H，11H_吡咯並苯並二 吖庚因· 10 -基）-甲酮。 7·如申請專利範圍第丨項之化合物，其爲[4_(4_甲基-吡唑-1基）-2-二氟甲基_苯基]-(5H，11H-吡咯並[2，l-c][l，4]苯 並二吖庚因·1〇-基）_甲酮。 8•如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（4-吡唑-1-基-2-二氟甲基-苯基）-(511，1111_吡咯並[2，14；1[1，4]苯並二吖庚 因-10-基）-甲酮。 9·如申請專利範圍第丨項之化合物，其爲[心（3-環丙基，吡 唑-1-基）-2-三氟甲基-苯基]_(5H，11H_吡咯並[2，1-c][1，4] 苯並二吖庚因-10-基）-甲酮。 10·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[4-(4-甲基-咪唑-1 基）-2-一氟甲基-苯基]-(5H，11H-I|t 略並[2，l-c][l，4]苯並 二吖庚因-10-基）-甲酮。 工1·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（5Η，11Η-吡咯並 [2，1<][1，4]苯並二吖庚因-1〇-基）_(4-[1，2,4]三唑-1-基-2- 三氟甲苯基）_甲酮。 12·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[2_氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基）-苯基]_(5H，11H-吡咯並[2，l-c][l，4]苯並二吖 庚因-10-基）-甲酮。 这如申請專利範圍第丨項之化合物，其爲[2_氯-4-(5-甲基一 吡哇-1-基）-苯基]-(511，111吡咯並[2，1-(：；|[1，4]苯並二吖 庚因-10-基）甲酮。 '申請專利範圍 14·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[2-氯_4-(4_甲基_ 吡唑-1-基）苯基]-(5H，11H)-毗咯並[2，1<][1，4]苯並二吖 庚因-10-基）-甲酮。 15_如申請專利範圍第丨項之化合物，其爲[2_氯_心（“甲基_ 咪唑-1-基）-苯基]-(5H，11H-吡咯並[2，i-c][i，4]苯並二吖 庚因-10-基）·甲酮。 16·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[2-氯-4-(3-三氟 甲吡唑-1-基）-苯基]-(5H，11H-吡咯並[2，l-c][i，4]苯並二 吖庚因-10-基）-甲酮。 17·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[2-氯-4-(l，2,4-二哩-1-基）-本基]-(5H，ΙΙΗ-批略並[2，1-c][1，4]苯並二 ργ 庚因-10-基）-甲酮。 18·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（2_氯_心吡咯-；μ 基-苯基）-(5H，咯並[2，l-c][l，4]苯並二 πγ 庚因-基）-甲酮。 19·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（2-氯-4-吡唑-1-基-苯基）-(5H，11H-吡咯並[2，l-c][l，4]苯並二吖庚因_ι〇_ 基）-甲酮。 20·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[2-氯-4-(1Η-咪 嗤-1-基）-苯基]_(5H，llH-tft 咯並[2，l-c][l，4]苯並二 πγ 庚 因-10-基）甲酮。 21_如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基）-苯基]-(3-甲基-5H，11H-吡咯並[2，l-c][l，4]苯 並二吖庚因-10*•基）-甲酮。 502035 六、申請專利範圍 22·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[2-(3-甲基-吡唑-1-基）-4-三氟甲基-嘧啶-5-基]-(511，111^吡咯並[2，1-(：][1，4] 苯並二吖庚因-10-基）_甲酮。 23·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲甲基-吡唑_ 1-基）-4-三氟甲基-嘧啶-5-基]-(5H，11H-吡咯並[2，l-c][l，4] 苯並二吖庚因_10-基）_甲酮。 2i如申請專利範圍第1項之化合物，其爲ι_[4_(5Η，11Η-吡 咯並[2，1<；|[1，4]苯並二吖庚因-1〇-羰基）-苯基]_乙酮。 25·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲哩- 3-基）-苯基]-(5H，11H-吡咯並[2，l-c][l，4]苯並二吖庚因-10-基）-甲酮。26如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[心（1_甲基 哩-3-基）苯基]略並[2，l-cΠl，4]苯並二Pγ庚因-l(^基）-甲酮。 27·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[4-(1-乙基-1H-啦嗤-3-基）-苯基]-(5H，11H-壯格並[2，l-c][l，4]苯並二ργ庚 因-10-基）-甲酮。 丛如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[4-(1-丙基-1Η-吡唑-3-基苯基]-(5Η，11Η-吡咯並[2，l-cni，4]苯並二ργ庚 因-10 -基）-甲醒。2a如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[4-(1-丁基-1Η_啦 唑-3-基）_苯基]-(5Η，11Η-吡咯並[2，1-C][1，4]苯並二吖庚因 -10-基）·甲酮。 3α如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[4-(1-甲氧基甲基 502035 六、申請專利範圍 -1H-吡唑-3-基）-苯基]_(5H，11H-吡咯並[2，l-c][l，4]苯並二 吖庚因-10-基）-甲酮。 31如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1_{3-[4-(5Η，11Η_ 吡咯並[2，1<Π1，4]苯並二吖庚因- ίο-羰基苯基卜吡唑_；μ 基卜乙酮。 32如申請專利範圍第1項之化合物，其爲i_{3_[4-(5H，11H-吡咯並[2,l-cni，4]苯並二吖庚因- ίο-羰基）_苯基卜吡唑-基}丙-1-丽。 33如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[心（^環丙鑛基_1Η_ 啦哩-3-基）-苯基]-(5Η，11Η-吡咯並[2，l-c][l，4]苯並二吖庚 因-10-基）-甲酮。 34如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1-〖3-[4-(5Η，11Η-ft咯並[2，l-c][l，4]苯並二吖庚因- ίο-羰基）_苯基]_吡唑-^ 基} 丁 -1 -酮。 35如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（5^吡咯並 [2，1^][1，4]苯並二吖庚因-1〇-基）_丨4-[1-(噻吩-2-羰基）-1H-吡唑-3-基]苯基卜甲酮。 36如申請專利範圍第1項之化合物，其爲{4-[1-(5-氟-2-甲 苄醯基MH-吡唑-3-基]苯基卜（5H，11H-吡咯並[2，l-c][l，4] 苯並二吖庚因-10-基）-甲酮。 37·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲丨4-[1-(2-甲基-苄 醯基）-1Η-吡唑-3-基]-苯基}-(5Η，11Η-吡咯並[2，l-cnM] 苯並二吖庚因-10-基）·甲酮。 3&如申請專利範圍第1項之化合物，其爲{4-[ 1-(2-氯-4-氟-
    502035 六、申請專利範圍苄醯基）-1Η-吡唑-3-基]-苯基}-(5Η，11Η-吡咯並[2,1-c][1,4] 苯並二吖庚因-10-基）_甲酮。 39·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲{4-[]μ(2,4_二氯-苄醯基）-1Η-吡唑-3-基μ苯基}-(5Η，11Η-吡咯並[2，1-c][1，4] 苯並二吖庚因-10-基）_甲酮。4Q如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2_(2,4-二氯-苯 基）-1-{3-[4-(5Η，11Η-吡咯並[2，l-cni，4]苯並二吖庚因-10-羰基）-苯基]-吡唑-1-基乙酮。 41如申請專利範圍第1項之化合物，其爲聯苯基-2_ 羰基）-1Η-吡唑冬基]-苯基卜（5H，11H-吡咯並[2，1-c][1，4] 苯並二吖庚因-10-基）_甲酮。 42如申請專利範圍第1項之化合物，其爲三氟甲 基-聯苯基-2-羰基）-1Η-吡唑-3-基卜苯基卜（5H，11H-吡咯並 [2，1<Π1，4]苯並二吖庚因-ίο-基）_甲酮。 必如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[4-(5 -甲基- iH-赃 唑-3-基）-苯基]-(5!1，1111-吡咯並[2，1^][1，4]-苯並二吖庚 因-10-基）-甲酮。 44如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（5Η,11Η-吡咯並 [2，1-(^[1，4]苯並二吖庚因-1〇-基）-[4-(211-[1，2,4]三哇-3-基）-苯基]-甲酮。 45如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[4-(2 -甲基- 2Η- [1，2,4]二唑-3-基）-苯基]-(511，1111-吡咯並[2，1-(：][1，4]苯並 二吖庚因-10-基）-甲酮。 並如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[4-(5-甲基- 2H- 502035 六、申請專利範圍 [1，2,4]三唑-3-基）-苯基]-(5!1，1111-吡咯並[2，1<][1，4]苯 並二吖庚因-10-基）-甲酮。 47如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[4-(2,5-二甲基- 21[1，2,4]三唑-3-基）-苯基]-(5幵，1111-吡咯並[2，1<][1，4] 苯並二吖庚因-10-基）_甲酮。 48如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[4-(3-甲基[1，2,4] 噂二唑-5-基）-苯基]-(5H，11H-吡咯並[2，l-c][l，4]·苯並二 吖庚因-10-基）-甲酮。 49如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[‘（I·甲基啦 哇-4-基）-苯基]-(511，1111-吡咯並[2，1<][1，4]苯並二吖庚因 -10-基）-甲嗣 5Q如申請專利範圍第1項之化合物，其爲甲基_1H_^ 哩-4·基）-吡啶-3-基]吡咯並[2，1<；1[1，4]苯並二 吖庚因-10-基）-甲酮。 51如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[4-(吡唑-丨-基）_苯 基M5H，11H·吡咯並[2,1-cHM]苯並二吖庚因-1〇-基 > 甲 酮。 52如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[4-(3-甲基-吡唑 基）-苯基]-(5H，11H-吡略並[2，l-c][l，4]苯並二吖庚因-1〇_ 基）-甲酮。 53如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[心（4-甲基-啦哩-1_ 基）-苯基]-(5H，11H-吡咯並 [2，l-c][l，4] 苯並二吖庚因 _1〇-基）-甲酮。 54如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[心（3,5_二甲基_败 — -10 - 502035 六、申請專利範圍 唑-1-基）-苯基]-(5H，11H-吡咯並[2，l-cni，4]苯並二吖庚 因-10-基）-甲酮。 55如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（5H，11H-吡咯並 [2，1-(^[1，4]苯並二吖庚因-1〇-基）-[4-(3-三氟甲基-吡唑-1_ 基）-苯基]-甲酮。 56如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[4-(咪唑-1-基）_苯 基]-(511，1111-吡咯並[2，1-(：][1，4]苯並二吖庚因-1〇-基）-甲 酮。 57,如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[4-(4-甲基-咪唑-1-基）-苯基]-(511，1111-吡咯並[2，1-(：][1，4卜苯並二吖庚因-1〇- HbJ* \ rrt :竹， 基）-甲酮。 5&如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基）-苯基M5H，11H-吡咯並[2，l-c]-[l，4]苯並二 吖庚因-10-基）-甲酮。 99·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[2_氯_4_(2-甲基_ ΙΗ-晚嗖-3-基）-苯基]-(5H，1 lH-tft 咯並[2，l-cni，4]苯並二 庚因-10 -基）-甲醒。 60.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲弘氯-4_(5Η，11η_ 吡咯並[2，1<：1[1，4]苯並二吖庚因-1〇-羰基）_卞腈。 6L如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3_氯-4-(511，1111-吡咯並[2，1<][1，4]苯並二吖庚因-1〇-羰基）_卞酸。 62如申請專利範圍第1項之化合物，其爲氯_4_(5η，11Η-吡咯並[2,1-cHl，4]苯並二吖庚因- ΐ〇·羰基卞醯胺。 6S如申請專利範圍第1項之化合物，其爲甲基一 -11 -
    502035 六、申請專利範圍 2H-[1，2,4]三嗤-3-基）苯基]-(5H，11H-吡咯並[2，l-c][l，4]苯 並二吖庚因-10-羰基）-甲酮。 64如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[2_氯-4-(2H-l，2,4-三唑-3-基）-苯基]·(5H，llH-吡咯並[2，1-cΠ1，4]苯並二吖庚 因-10-基）-甲酮。 65如申請專利範圍第丨項之化合物，其爲[2_氯_4-(2-甲基-2H-1，2,4_ 二哩-3-基）-苯基]-(5H，11H-I|t 咯並[2，l-c][l，4]苯 並二吖庚因-10-羰基）-甲酮。 66如申請專利範圍第1項之化合物，其爲4-[(2,5-二甲基-2H-[l，2,4] 三唑 -3-基 ）-2-氯-苯基]-(5H，11H-吡咯並 [2，1_ c][l，4]苯並二吖庚因-10-羰基）_甲酮。 67如申請專利範圍第丨項之化合物，其爲[八氯-4_(1Η-四唑-5-基）-苯基]-(511，1111-吡咯並[2，1-(：][1，4]苯並二吖庚因-10-基）-甲酮。 册如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[2-氯-4-(3-甲基· 吡唑-1-基）·苯基]-(3-二甲胺甲基-5H，11H-吡咯並[2，1-c][l，4]苯並二吖庚因-10-基）-甲酮。 69.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（3_溴-5Η，11Η-吡 咯並[2,1-cni，4]苯並二吖庚因-10-基）[2-氯- 4-(3-甲啦唑-1-基）-苯基]-甲酮。 7Q如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[2-溴甲基_ 吡唑-1-基）-苯基]-(511，1111-吡咯並[2，1-〇][1，4]苯並二吖庚 因-10-基）-甲酮。 7L如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（2,4_二氟-苯基）_ -12- 502035 六、申請專利範圍 (511111-«：略並[2，1<][1，4]苯並二吖庚因-1〇-基）_甲酮。 72如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[2_氟_4_(3_甲基_ 吡唑_1·基）-苯基]-(5H，11H-吡咯並[^-。[丨^卜苯並二吖 庚因-10-基）-甲酮。 73·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[4-(3_甲基-败哩4 _ 基）-2-三氟甲苯基]-(511，1111-吡唑並[5，1<][1，4]苯並二吖 庚因-10-基）-甲酮。 74如申請專利範圍第1項化合物，其爲（2-氯-6-吡唑^_基_ 吡啶-3-基）-(5Η，11Η-吡咯並[2，l-c][l，4]苯並二吖庚因·1〇-基）-甲酮。 75如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[2_氯_6_(3 -甲基-吡唑-1-基）-吡啶-3-基]-(5H，11H-吡咯並[2，l-c][i，4]苯並 二吖庚因-10-基）-甲酮。 76·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[2_氯_6_(4_甲基_ 啦嗤-1-基）-啦陡-3-基](5H，llH-ttt 咯並[2,1-c][1，4]苯並二 吖庚因-10-基）甲酮。 77如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[2-氯_4-(3-甲基-1，2,4 -二哇-1-基）-本基]咯並[2，l-c][l，4]苯並二 吖庚因-10-基）-甲酮。 7&如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[4-(3-甲基_1，2,4-三唑-1-基）-2-三氟甲苯基](5H，11H-吡咯並[2，l-c][l，4]苯 並二吖庚因-10-基）甲酮。 79,如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[2-甲氧基- 4-(3 -甲 基-吡唑-1-基）-苯基](5H，11H-吡咯並[2，l-c][l，4]苯並二吖 -13- 502035 六、申請專利範圍 庚因-10-基）-甲酮。 80·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（3 _二甲基胺甲基_ 5H，11H-吡咯並[2，l-c][l，4]苯並二吖庚因-10·基）[2_甲氧 基-4-(3-甲基-吡唑-1-基）-苯基]_甲酮。 81如申gf專利範圍第1項之化合物，其爲[2_經基甲基 -Ift 哇-1-基](5H，1 ΙΗ-社咯並[2，l-c][l，4]苯並二 PY 庚因-10-基）-甲酮。 松如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[2_氯_4-(1_甲基_ 111-吡唑-4-基）苯基](5：«，1111-吡咯並[2，14][1，4]苯並二吖 庚因-10-基）-甲酮。 8a如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[2·氯_4-(弘甲基_ 败嗖-1-基）-苯基]-(4H，10H-I|t 哩並[5，l-c][l，4]苯並二 PY 庚 因-5-基）-甲酮。 84如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2-氯-4-(3-甲基-晚哩-1-基）_苯基]_(5，ι〇 -二氫-4H -四哇並[5，l-cni，4]苯並 二吖庚因-5-基）-甲酮。 85如申請專利範圍第1項之化合物，其爲 唑並[5，l-c][l，4]苯並二吖庚因-5-羰基）-苯基]-乙酮。 86如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[4-(1-甲基-ih-批 唑-3-基）苯基](4H，10H-吡唑並[5，l-c][l，4]苯並二吖庚因_ 5-基）-甲酮。 87如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[4-(2-甲基-lHMft 嗤-3-基）苯基]-(4H，10H-lft 哩並[5，l-c][l，4]苯並二 πγ 庚因 _ 5-基）-甲酮。 -14- 502035 六、申請專利範圍 88如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1-[4-(511111-吡 咯並[2，l-c][l，4]苯並二吖庚因- ίο-羰基）_3_氯苯基]-乙 酮。 89如申請專利範圍第1項之化合物，其爲[2-氯_4-(3-甲基- 4-乙炔基-苯基M5H，11H-吡咯並[2，l-c][l，4]苯並二吖庚因-10-基）-甲酮。 90—種用於治療哺乳動物需要血管加壓素作用活性之疾病 或症狀之醫藥組成物，包含如申請專利範圍第1項之化 合物或其製藥容許鹽爲活性成分，及適當製藥容許載體。 91如申請專利範圍第90項之醫藥組成物，其中哺乳動物中 需要血管加壓素作用活性之疾病或症狀爲尿崩症，夜間 遺尿，夜尿症，小便失禁，流血及凝血異常，或無法暫 時延緩小便。 -15-
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