KR20010022398A - 트리사이클릭 바소프레신 효능제 - Google Patents

트리사이클릭 바소프레신 효능제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바소프레신 효능제로서 작용하고 요붕증, 야간 유뇨증, 야뇨증, 요실금, 출혈 및 응고 장애 및 일시적인 배뇨 지연 불능과 같은 장애를 치료하는 데 유용한, 화학식 I의 신규한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드러그에 관한 것이며, 또한 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A, B, E 및 G는 독립적으로 CH 또는 질소이고,
D는 독립적으로 C-W[여기서, W는 수소, 할로겐(바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도), 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 또는 CH2NR6R7(여기서, R6과 R7은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬이거나, CH2NR6R7의 질소원자와 함께 하나 이상의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 환을 형성한다)이다] 또는 질소이고,
R1은 탄소수 2 내지 7의 알카노일이거나, CN, COOH, CONH2,및(여기서, R9는 독립적으로 수소, 트리메틸실릴 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이다)로부터 선택된 그룹이거나,로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기(여기서, R2, R3및 R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬이고, R4는 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬이거나, 탄소수 2 내지 7의 알카노일, 탄소수 3 내지 7의 알케노일, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알카노일, 아로일 및 아릴알카노일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아실 치환체이다)이고,
X와 Y는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬, 할로겐(염소, 브롬, 불소 및 요오드 포함), 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시, CF3또는 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬이다.

Description

트리사이클릭 바소프레신 효능제{Tricyclic vasopressin agonists}
본 발명은 바소프레신 효능제 활성을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이며, 또한 이를 사용하는 치료 방법 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
발명의 배경
아홉 개의 아미노산 펩타이드 호르몬 및 신경전달물질인 바소프레신(항이뇨성 호르몬, ADH)은 뇌의 시상하부에서 합성되고 시신경하수체상계(supraopticohypophyseal tract)를 통해서 하수체 후엽으로 전달되어 저장된다. 뇌 삼투압수용기에 의한 혈장 삼투질 농도의 증가 또는 압수용체 및 용적 수용체에 의해 검출되는 혈액 용적 또는 혈압의 감소를 감지하는 경우, 바소프레신은 혈액 순환로로 방출되어 혈관 상의 바소프레신 V1a수용체를 활성화하여 혈관을 수축시켜 혈압을 상승시키고 신장의 네프론의 바소프레신 V2수용체를 활성화하여 주로 물을 유지하도록 하고, 다소는 전해질을 활성화하여 혈액 용적을 확장시킨다[참조: Cervoni P. and Chan P. S., Diuretic Agents, In Kirk-Othmer: Encyclopedia of Chemical Technology, 4th Ed., Wiley, Volume 8, 398-432, 1993]. 바소프레신이 하수체에 존재한다는 것은 일찍이 1895년에 알려졌다[참조: Oliver, H. and Schaefer, J. Physiol (London) 18: 277-279, 1895]. 바소프레신의 구조의 결정 및 완전한 합성은 1954년에 두 비그네우드(du Vigneaud)와 동료에 의해 수행되었다[참조: du Vigneaud, V., Gish. D. T., and Katsoyannis, J. Am. Chem. Soc. 76: 4751-4752, 1954].
바소프레신 V1a수용체는 포스파티딜이노시톨 경로를 통해 매개된다. 바소프레신 V1a수용체의 활성화로 혈관의 평활근이 수축되어 혈압이 상승한다. 바소프레신 V2수용체의 작용은 아데닐레이트 사이클라제 시스템의 활성 및 cAMP의 세포내 농도의 상승을 통해 매개된다. 바소프레신 또는 바소프레신계(펩타이드 또는 비펩타이드) 화합물에 의한 바소프레신 V2수용체의 활성화는, 네프론의 집합관의 수 침투성을 증가시키고 대량의 유리 수(free water)가 재흡수되도록 한다. 최종 결과는 뇨 용적을 감소시키고 뇨의 삼투질 농도를 증가시키면서 농축된 뇨를 형성시키고 배설하도록 한다.
바소프레신은 신장의 집합관 부위에서 뇨를 농축시킴으로써 물을 유지시키는 중요한 역할을 한다. 신장의 집합관은 수용체에서의 바소프레신의 부재하에 비교적 물에 대해 불침투성이므로, 사구체를 통해 여과하고 근위 회선 세관, 헨레계제 및 원위 회선 세관을 통과한 후 형성된 저장성 유체는 묽은 뇨로서 배설된다. 그러나, 탈수, 용적 감소 또는 혈액 손실 동안, 바소프레신이 뇌로부터 방출되어 신장의 집합관 속의 바소프레신 V2수용체를 활성화하여 집합관이 물에 매우 침투성이도록 하고, 따라서 물이 재흡수되고 농축된 뇨가 배설된다. 중추성 또는 신경성 요붕증 환자 및 동물에 있어서, 뇌에서의 바소프레신의 합성이 불완전하므로, 이들은 바소프레신을 생성시키지 못하거나 매우 적게 생성시키지만, 이들의 신장 속의 바소프레신 수용체는 정상이다. 이들은 뇨를 농축시킬 수 없기 때문에, 건강한 대응체의 뇨 용적보다 10배나 많이 생성시킬 수 있고, 바소프레신과 바소프레신 V2효능제의 작용에 매우 민감하다. 천연 바소프레신의 펩타이드 동족체인 바소프레신과 데스모프레신은 중추성 요붕증 환자에게 사용되고 있다. 바소프레신 V2효능제는 또한 야간 유뇨증, 야뇨증 및 요실금을 치료하는데 유용하고 필요한 모든 경우에 수용자의 일시적으로 배뇨를 지연시키는 능력을 제공하는 것을 돕는다.
바소프레신은 이의 V1a수용체의 활성화를 통해서 혈관수축 효과를 발휘하여 혈압을 상승시킨다. 바소프레신 V1a수용체 길항물질은 이러한 효과에 반대로 작용한다. 바소프레신과 바소프레신 효능제는 인자 VIII과 본 윌리브랜드 인자(von Willebrand factor)를 방출하므로, 혈우병과 같은 출혈성 질환을 치료하는 데 유용하다. 바소프레신과 바소프레신계 작용 물질은 또한 조직형 플라스미노겐 활성화제(t-PA)를 혈액 순환시에 방출하므로, 심근 경색증 및 기타 혈전색전증 환자에게서와 같이 혈병을 용해시키는 데 유용하다[참조: Jackson, E. K., Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water, In: Goodman's and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., Eds. Hardman, Limbird, Molinoff, Ruddon and Gilman, McGraw-Hill, New York, pp. 715-731, 1996, Lethagen, S., Ann. Hematol., 69; 173-180(1994), Cash, J.D. et al., Brit. J. Haematol, 27; 363-364, 1974, David, J. L., Regulatory Peptides, 45; 311-317, 1993, and Burggraaf, J., et al., Clin. Sci. 86; 497-503(1994)].
다음 선행기술의 참고문헌에는 펩타이드 바소프레신 길항물질이 기재되어 있다: M. Manning et al., J. Med. Chem., 35, 382(1992); M. Manning et al., J. Med. Chem., 35, 3895(1992); H. Gavras and B. Lammek, U.S. Patent 5,070,187(1991); M. Manning and W.H. Sawyer, U.S. Patent 5,055,448(1991) F.E. Ali, U.S. Patent 4,766,108(1988); R.R. Ruffolo et al., Drug News and Perspective, 4(4), 217, (May 1991). 윌리엄즈 피. 디.(Williams P.D.) 등은 강력한 헥사펩타이드 옥시토신 길항물질에 대해 보고하고 있는데[참조: J. Med. Chem., 35, 3905(1992)], 이는 V1및 V2수용체에 결합시 약한 바소프레신 길항물질 활성도 나타낸다. 펩타이드 바소프레신 길항물질은 구강 활성의 부족으로 고민되고, 다수의 이들 펩타이드는 부분적인 효능제 활성도 나타내므로 선택적인 길항물질은 아니다.
비펩타이드 바소프레신 길항물질이 최근에 발표되었다. 올브라이트(Albright) 등은 미국 특허 제5,516,774호(1996. 5. 14.)에서 바소프레신과 옥시토신 길항물질로서의 트리사이클릭 디아제핀을 기재하였고, 바소프레신 길항물질로서의 테트라하이드로벤조디아제핀 유도체는 일본 공개특허공보 제(평)8-081460호(1996. 3. 26.)에 기재되어 있고, 오가와(Ogawa) 등은 국제공개공보 제9534540호에 바소프레신과 옥시토신 길항물질 및 바소프레신 효능제로서의 벤조헤테로사이클릭 유도체를 기재하고 있으며, 올브라이트 등은 미국 특허 제5,512,563호(1996. 4. 30.)에 바소프레신 길항물질로서의 트리사이클릭 벤자제핀 유도체를 기재하고 있고, 벤카트산(Venkatesan) 등은 미국 특허 제5,521,173호(1996. 5. 28.)에 바소프레신과 옥시토신 길항물질로서의 트리사이클릭 벤자제핀 유도체를 기재하고 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 데스모프레신(1-데스아미노-8-D-아르기닌 바소프레신)[참조: Huguenin, Boissonnas, Helv. Chim. Acta, 49, 695(1966)]은 바소프레신 효능제가다. 당해 화합물은 다양한 생체이용율을 갖는 합성 펩타이드이다. 비내 경로는 잘 허용되지 않고 야간 유뇨증을 위한 경구 제형물은 비내 투여에 의한 용량보다 10 내지 20배 많은 용량을 필요로 한다.
본 발명의 화합물은 비펩타이드성이고 구강 생체이용율이 우수하다. 이들은 특정 바소프레신 V2효능제가고, V1a효능제 효과를 갖지 않으므로 혈압을 상승시키지 않는다. 대조적으로, 오가와 에이치.(Ogawa H.) 등의 선행기술의 화합물은 바소프레신/옥시토신 갈항물질이다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 I의 화합물로부터 선택된 신규한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드러그(prodrug)에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
A, B, E 및 G는 독립적으로 CH 또는 질소이고,
D는 독립적으로 C-W[여기서, W는 수소, 할로겐(바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도), 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 또는 CH2NR6R7(여기서, R6과 R7은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬이거나, CH2NR6R7의 질소원자와 함께 비제한적으로(여기서, R8은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이다),으로 이루어진 그룹의 5원 또는 6원 환과 같은, 하나 이상의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 환을 형성한다)이다] 또는 질소이고,
R1은 탄소수 2 내지 7의 알카노일이거나, CN, COOH, CONH2,및(여기서, R9는 독립적으로 수소, 트리메틸실릴 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이다)로부터 선택된 그룹이거나,로부터 선택된 잔기(여기서, R2, R3및 R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬이고, R4는 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬이거나, 탄소수 2 내지 7의 알카노일, 탄소수 3 내지 7의 알케노일, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알카노일, 아로일 및 아릴알카노일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아실 치환체이다)이고,
X와 Y는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬, 할로겐(염소, 브롬, 불소 및 요오드 포함), 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시, CF3또는 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬이다.
E와 G는 바람직하게는 CH이고, D는 바람직하게는 N 또는 C-W(여기서, W는 수소, 알킬, CH2NR6R7또는 할로겐이고, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, CH2NMe2또는 브로모이다)이다.
R2, R3및 R5는 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬이고, 보다 바람직하게는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이고, 가장 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
R4는 바람직하게는 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬 또는 아실 치환체이고, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 메톡시메틸, 아세틸, 사이클로프로필카보닐, n-프로필카보닐, 2-티에닐카보닐, 2-메틸, 5-플루오로페닐카보닐, 2-메틸페닐카보닐, 2-클로로-4-플루오로페닐카보닐, 2,4-디플루오로페닐카보닐 또는 2,4-디플루오로벤질카보닐이다.
X와 Y는 바람직하게는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 하이드록시이고, 보다 바람직하게는 수소, 트리플루오로메틸, 염소, 브롬, 불소, 메톡시 또는 하이드록시이다. 가장 바람직하게는, X와 Y 중의 적어도 하나는 수소이다.
R6과 R7은 바람직하게는 둘 다 메틸이다.
R1은 바람직하게는 CN, CONH2또는 아세틸이거나, 다음 잔기들 중의 하나를 포함한다:
- R2, R3및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는 알킬이 메틸인 잔기(a),
- R2, R3및 R5중의 두 개가 수소이고, 나머지 하나가 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬이고, 보다 바람직하게는 나머지 하나가 사이클로프로필 또는 트리플루오로메틸인 잔기(a),
- R2가 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이고, 보다 바람직하게는 알킬이 메틸인 잔기(b), (c), (d) 또는 (i),
- R2가 수소이고/거나 R4가 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이거나, 탄소수 2 내지 7의 알카노일, 탄소수 3 내지 7의 알케노일, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알카노일, 아로일 및 아릴알카노일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아실 치환체이고, 보다 바람직하게는 R4가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 메톡시메틸 또는 아세틸, 사이클로프로필카보닐, n-프로필카보닐, 2-티에닐카보닐, 2-메틸, 5-플루오로페닐카보닐, 2-메틸페닐카보닐, 2-클로로-4-플루오로페닐카보닐, 2,4-디플루오로페닐카보닐 또는 2,4-디플루오로벤질카보닐인 잔기(f)
- R4가 수소이고/거나 R2가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 보다 바람직하게는 알킬이 메틸인 잔기(f),
- R2가 메틸인 잔기(k) 또는 (h) 및
- R2가 수소인 잔기(m).
본 발명의 보다 바람직한 화합물 중에는 화학식의 화합물[여기서, A와 B는 독립적으로 CH 또는 질소이고, D는 C-W(여기서, W는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 질소이고, R1은 탄소수 2 내지 7의 알카노일이거나,로부터 선택된 그룹(여기서, R2, R3및 R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬이고, R4는 위에서 정의한 바와 같다)이고, X와 Y는 위에서 정의한 바와 같다] 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 있다.
본 명세서에서 사용되는 잔기 또는 잔기의 부분(예: 알콕시)으로서의 알킬은 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸 그룹을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 사이클로알킬은 포화 사이클릭 그룹 및 불포화 사이클릭 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로프로페닐, 사이클로부텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센 및 사이클로헵텐을 포함한다. 포화 사이클로알킬이 바람직하다.
본 명세서에서 위에서 정의되거나 언급되는 화합물에 있어서, 달리 언급되지 않는한, 아로일 그룹은 , 예를 들면, 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, CF3또는 페닐(이는 임의로 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 벤조일 및 나프토일을 포함한다. 본 명세서에서 헤테로아로일 그룹은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 헤테로 원자를 갖는 5원 헤테로사이클릭 환의 탄소원자에 직접 결합된 카보닐(라디칼), 예를 들면, 2-티에노일이다. 헤테로아로일 그룹의 헤테로사이클릭 환은 또한 헤테로아릴 부분이 푸란, 피롤, 2H-피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 티오펜, 피라졸린, 이미다졸리딘 또는 피라졸리딘 그룹인 그룹들을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서의 헤테로아로일 그룹은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬 및 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
본 명세서에서의 아릴알카노일 그룹은 아릴 그룹으로 말단 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹에 직접 결합된 카보닐 그룹 또는 라디칼, 예를 들면, 페닐아세트산이다. 아릴 그룹은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, CF3및 페닐(치환된 페닐의 경우, 치환체는 할로겐, 시아노, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 및 CF3로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 언급되는 할로겐은, 달리 언급되지 않는한, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 또는 Y가 비대칭 탄소를 함유하는 경우에 화학식 I의 화합물의 정의는 이후에 논의되는 활성을 갖는 모든 가능한 입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해한다. 특히, 제시된 활성을 갖는 모든 광학 이성체와 부분입체이성체, 라세미체 및 분할된 거울상이성체적으로 순수한 R 및 S 입체이성체, R 및 S 입체이성체의 기타 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 광학 이성체는 표준 분리방법에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있다. 또한, 화학식 I의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 또는 Y의 정의는 이후에 논의되는 활성을 갖는 모든 가능한 레지오아이소머(regioisomer) 및 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해한다. 이러한 레지오아이소머는 당해 기술분야의 숙련인에게 공지되어 있는 표준 분리방법에 의해 순수하게 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 그룹 중에는 화학식의 화합물(a)(여기서, A, B, W, R1, X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다), 화학식의 화합물(b)(여기서, A, B, R1, X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다) 및 화학식의 화합물(c)(여기서, A, B, R1, X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다)의 아그룹이 있다.
위의 화합물(a) 내지 (c)의 아그룹은 추가로 A와 B가 독립적으로 CH 또는 질소이고, R1이 탄소수 2 내지 7의 알카노일이거나로부터 선택된 그룹(여기서, R2, R3및 R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬이고, R4는 위에서 정의한 바와 같다)이고, X, Y 및 W가 위에서 정의한 바와 같은 화합물의 아그룹 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 추가로 포함하는 것으로 이해한다.
화합물(a) 중에서, W가 H이고, A와 B가 각각 CH이고, R1이 탄소수 2 내지 7의 알카노일 그룹이거나 위에서 언급된 잔기(a), (b), (e), (f), (g), (h), (i) 및 (k)로부터 선택된 그룹인 화합물이 특히 바람직하다.
약제학적으로 허용되는 염은 락트산, 시트르산, 아세트산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 말론산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산 및 유사하게 공지되어 있는 허용되는 산과 같은 유기산 및 무기산으로부터 유도된 염을 포함한다.
또한, 본 발명에 있어서, 바소프레신 효능제 활성이 필요한 사람 또는 기타 포유동물에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 바소프레신 효능제 활성이 필요한 질환, 상태 또는 장애의 치료 방법이 제공되어 있다. 본 발명의 치료 방법은 인자 VIII 및 본 빌리브랜드 인자를 순환계에 방출시키거나 조직형 플라스미노겐 활성화제(t-PA)를 혈액 순환시에 방출시키거나 신장에서의 물 및 뇨 농도의 유지에 영향을 미칠 필요가 있는 질환, 상태 또는 장애에 대한 치료를 포함한다. 당해 치료 방법은, 비제한적으로 사람 또는 기타 포유동물의 요붕증, 야간 유뇨증, 야뇨증, 요실금 또는 출혈 및 응고 장애에 대한 치료를 포함한다.
본 명세서에서, 당해 방법은 사람 또는 기타 포유동물에게서 필요한 모든 경우에 배뇨의 일시적인 지연을 용이하게 하는 것을 포함하며, 이는 배뇨를 일시적으로 지연시킬 수 없는 것을 조절하거나 치료하는 것이라고도 할 수 있다. 당해 방법은 야간 유뇨증으로 공지되어 있는 상태의 치료와 다르고 이러한 치료에 포함되지 않는 배뇨의 일시적인 지연을 용이하게 하는 치료를 포함하는 것으로 이해한다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 위에서 언급한 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 데 유용한 약제학적 조성물을 제공한다.
당해 조성물은 바람직하게는 경구 투여용으로 적합하다. 그러나, 이들은 심부전증 환자를 위한 비경구 투여와 같은 다른 투여 방식용으로도 적합할 수 있다.
일관된 투여를 위하여, 본 발명의 조성물은 단위 용량 형태인 것이 바람직하다. 적합한 단위 용량은 샤쉐 및 바이알 속의 정제, 캡슐제 및 산제를 포함한다. 이러한 단위 용량 형태는 본 발명의 화합물을 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는 2 내지 50mg 함유할 수 있다. 보다 보람직한 단위 용량 형태는 본 발명의 화합물을 5 내지 25mg 함유한다. 본 발명의 화합물은 약 0.01 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg의 용량 범위로 경구적으로 투여될 수 있다. 당해 조성물은 하루에 1 내지 6회, 보다 통상적으로 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 방향제 등과 같은 통상적인 담체 또는 부형제와 함께 제형화될 수 있다. 이들은 공지된 혈압강하제, 이뇨제 및 β-차단제에 대해 사용되는 방법과 유사한 방법과 같은 통상적인 방법으로 제형화된다.
또한, 본 발명에 있어서, 본 발명의 화합물의 제조방법이 제공되어 있다.
발명의 방법
본 발명의 화합물은 다음에 제시된 일반적인 방법들 중의 하나의 방법에 따라서 제조될 수 있다.
반응식 1에 도시되어 있는 바와 같이, 트리사이클릭 벤조디아제핀(1)을 비양성자성 용매(예: 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란) 속에서 염기(예: 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민)의 존재하에 -40 내지 50℃에서 적합하게 치환된 아세틸아로일(헤테로아로일) 할라이드, 바람직하게는 아로일(헤테로아로일) 클로라이드로 처리하여 아실화된 유도체(3)를 수득한다. 문헌[참조: Lin et al., J. Het. Chem., 14, 345(1977)]의 방법에 따라서 아실화된 유도체(3)를 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 디클로메탄과 같은 비양성자성 유기 용매 속에서 디알킬아미드 디알킬 아세탈(4)로 처리하여 에논(5)을 수득한다. 에논(5)을 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 아세트산 속에서 하이드록실아민 또는 치환된 히드라진(6)으로 처리하여 A, B, D, E, G, X, Y, R2및 R4가 위에서 정의한 바와 같고 R1이 위에서 정의한 그룹로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 화학식 I의 표적 화합물을 수득한다.
반응식 1의 바람직한 치환된 아세틸아로일(헤테로아로일) 클로라이드(2)는 상응하는 카복실산을 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 티오닐 클로라이드로 처리하거나 0 내지 40℃에서 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재하에 디클로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 용매 속에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 편리하게 제조된다.
바람직한 디알킬아미드 디알킬아세탈은 시판되고 있거나 문헌에 공지되어 있거나 문헌[참조: Kantlehner, W. Chem. Ber. 105, 1340(1972)]의 방법과 유사한 방법에 따라서 편리하게 제조될 수 있다.
바람직한 트리사이클릭 벤조디아제핀(1)은 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀[참조: 올브라이트 등의 미국 특허 제5,536,718호(1996.7.16.)], 10,11-디하이드로-5H-피라졸[5,1-c][1,4]벤조디아제핀[참조: Cecchi, L. et al., J. Het. Chem., 20, 871(1983)] 및 10,11-디하이드로-5H-테트라졸[5,1-c][1,4]벤조디아제핀[참조: Klaubert, D.H., J. Het. Chem., 22, 333(1985)]이다.
중간체(3)의 또 다른 제조방법이 다음 반응식 2에 도시되어 있다.
따라서, 트리사이클릭 벤조디아제핀(1)을 -40 내지 50℃에서 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 유기 용매 속에서 피리딘과 같은 유기 염기 또는 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민의 존재하에 적합하게 치환된 브로모 아로일(헤테로아로일)할라이드, 바람직하게는 아로일(헤테로아로일)클로라이드(8)로 처리하여 아실화된 중간체(9)를 수득한다. 이어서, 필수적으로 문헌[참조: Martinez et al., J. Med. Chem., 35, 620 (1992)]의 방법에 따라서 주위 온도 내지 100℃에서 밀봉된 압력 튜브 속에서 용매로서의 트리에틸아민과 같은 유기 염기 속에서 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드 및 요드화구리(I)과 같은 촉매 및 피리딘의 존재하에 트리메틸실릴과 같은 일치환된 말단 아세틸렌 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬과 커플링시킨다. 그 다음, 생성된 아세틸렌 중간체(10)를 문헌[참조: Reed et al., J. Org. Chem., 52, 3491(1987)]의 방법에 따라서 주위 온도에서 황산수은(II)으로 포화된 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 유기 용매 속에서 1% 황산으로 처리하여 수화시켜, A, B, D, E, G, X 및 Y가 위에서 정의한 바와 같고 R9가 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬인 목적하는 아실 화합물(3)을 수득한다. 또는, R9가 트리메틸실릴인 화합물(9)을 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 용매 속에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 R9가 수소인 화합물(10)을 수득한다.
반응식 2의 바람직한 아실화제(8)는 적합하게 치환된 아릴(헤테로아릴)카복실산(7)을 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 티오닐 클로라이드로 처리하거나 0 내지 40℃에서 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재하에 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 유기 용매 속에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 편리하게 제조된다.
반응식 2의 보호된 아세틸렌 중간체는 시판되고 있거나 당해 기술분야에 공지되어 있거나 당해 기술분야의 방법과 유사한 방법으로 쉽게 제조할 수 있다.
반응식 3에 도시되어 있는 바와 같이, 필수적으로 문헌[참조: Kosugi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 767(1987)]의 방법에 따라서 반응식 1의 중간체 아세틸 화합물(3)은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 톨루엔과 같은 비양성자성 유기 용매 속에서 촉매량의 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드의 존재하에 반응식 2의 브로모 아릴(헤테로아릴) 화합물(9)과 (α-에톡시비닐)트리알킬 주석, 바람직하게는 (α-에톡시비닐)트리부틸 주석을 스틸 커플링(Stille coupling)시켜 제조할 수도 있다.
아세틸 화합물(3)은 문헌[참조: Cabri et al., Tetrahedron Lett., 32, 1753(1991)]의 방법에 따라서 비닐 부틸에테르와 같은 비닐 알킬 에테르를 아릴 할라이드 중간체(9)로 팔라듐 촉매된 아릴화하여 제조할 수도 있다.
반응식 3의 (α-알콕시비닐)트리알킬 주석 중간체는 시판되고 있거나 당해 기술분야에 공지되어 있거나 당해 기술분야의 방법과 유사한 방법으로 쉽게 제조할 수 있다.
반응식 1에서 R4가 수소인 경우, 헤테로사이클릭 질소는 반응식 4에 제시된 반응에 따라서 알킬화되거나 아실화될 수 있다.
따라서, 피라졸 화합물(R4가 H인 화학식 I의 화합물)을 0 내지 80℃에서 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 유기 용매 속에서 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 강염기 및 알킬 할라이드와 같은 알킬화제로 처리하여 알킬화하여, R1이 잔기(f) 또는 (g)이고, A, B, D, E, G, X, Y 및 R2가 위에서 정의한 바와 같고 R4가 알킬 또는 아실 잔기인 화학식 I의 화합물을 수득한다. 또는, 화학식 I의 화합물은 -40 내지 주위 온도에서 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 유기 용매 속에서 피리딘(피리딘이 염기로 사용되는 경우에는 추가의 용매 없음) 또는 트리알킬아민, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재하에 카복실산 할라이드, 바람직하게는 클로라이드 또는 카복실산 무수물로 처리하여 아실화시켜, A, B, D, E, G, X, Y 및 R2가 위에서 정의한 바와 같고 R4가 알킬 또는 아실 잔기인 화학식 I의 화합물을 수득한다. R4가 H인 화학식 I의 화합물을 알킬화 또는 아실화하여 R2가 수소이고 R1이 위에서 정의한 헤테로사이클 그룹로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 레지오아이소머의 혼합물을 생성시킨다.
반응식 1에서 A와 B가 탄소이고, R2가 H이고, R1이 위에서 정의한 그룹(g)로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 화학식 I의 화합물은 반응식 5에 제시된 일반적인 방법에 따라서 제조할 수 있다.
따라서, 필수적으로 문헌[참조: Alami et al., Tetrahedron Lett., 34, 6403(1993) & Sanogashira et al., Tetrahedron Lett., 4467(1975)]의 방법에 따라서, 적합하게 치환된 할로아릴(헤테로아릴) 카복실산 에스테르, 바람직하게는 브로모(또는 요오도) 메틸에스테르(11)를 주위 온도 내지 80℃에서 용매로서의 트리에틸아민과 같은 유기 염기 속에서 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드 및 요오드화구리(I)과 같은 촉매의 존재하에 디알킬아미노 프로핀, 바람직하게는 1-디메틸아미노 프로핀과 커플링시켜 치환된 아세틸렌 중간체(12)를 수득한다. 이어서, 중간체(12)를 주위 온도 이하의 온도에서 디클로메탄과 같은 비양성자성 유기용매 속에서 다수의 표준 산화 방법[참조: Albini, A., Synthesis, 263 (1993)] 중의 어느 하나를 사용하여 산화제로 처리하거나 디옥시란 시약[참조: Murray, R.W., Chem. Rev., 1187(1989)]으로 처리하여 이의 N-옥사이드로 전환시킨다. 중간체 N-옥사이드는 분리하지는 않지만 동일 반응계 내에서 바람직하게는 가열하면서 물, C1-C8직쇄 또는 측쇄 알킬 알콜, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 디올, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 벤질 알콜 및 페놀로 이루어진 용매들 중의 어느 하나 또는 혼합물을 포함하는 하이드록실 용매 또는 당해 기술분야에 공지되어 있는 하나 이상의 유리 하이드록실(-OH) 치환체를 함유하는 동등한 용매로 처리하여 에논(13)으로 재배열한다.
하나 이상의 용매와 함께 하나 이상의 보조용매를 함유하는 용매 시스템을 N-옥사이드를 목적하는 엔아미논으로 재배열하는 방법에 사용할 수도 있다. 본 명세서에서 언급되는 보조용매는 주 용매의 희석제로서 정의될 수 있고, 펜탄, 헥산 또는 헵탄과 같은 탄화수소, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시 에탄과 같은 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 또는 테트라클로로에탄과 같은 염소화된 탄화수소, 및 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 아세톤 등과 같은 기타 통상적인 용매로부터 선택될 수 있다.
아민 N-옥사이드의 엔아미논으로의 전환은 아민 N-옥사이드를 실온 또는 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 바람직하게는 교반하면서 적합한 하이드록실 용매에 도입시킴으로써 수행된다. 다른 경우, 바람직하게는 교반하면서 아민 N-옥사이드의 하이드록실 용매로의 도입은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 팔라듐(II) 촉매 또는 구리(I) 촉매와 같은 적합한 촉매의 존재하에 수행될 수 있다.
이러한 방법은 하이드록실 용매 속에서 프로파르길 아민 또는 이의 N-옥사이드로부터의 엔아미논 화합물의 신규한 합성법을 제공하는데, 이는 반응의 최종 결과에 영향을 미친다. 당해 신규한 엔아미논의 합성방법은 현존하는 방법들에 대한 편리한 대체법을 제공하고 엔아미논 생성물로 전환될 수 있는 출발 물질의 범위를 추가로 확대시킨다.
프로파르길 아민 N-옥사이드를 엔아미논 생성물로 전환시키는 정확한 메카니즘이 엄격하게 정해져 있지는 않지만, 두 가지 공지된 방법, 즉 프로파르길 아민 N-옥사이드의 열적 [2,3]-시그마결합 재배열[참고: Craig, et al., Tetrahedron Lett., 4025, 1979; Hallstrom, et al., Tetrahedron Lett., 667, 1980; Khuthier, A-H, et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 9, 1979] 및 특정 이속사졸의 엔아미논으로의 전환[참조: Liguori, et al., Tetrahedron, 44, 1255, 1988]과 공통점이 있는 것 같다.
화합물(13)을 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 아세트산 속에서 치환된 히드라진(6)으로 처리하여 다양한 비의 레지오아이소머 화합물(14)와 화합물(15)의 혼합물을 형성시킨다. 화합물(14)의 주요 이성체를 크로마토그래피하고/하거나 결정화하여 분리한 다음, 목적하는 카복실산(16)으로 가수분해시킨다.
그 다음, 중간체(16)를 위에서 기재한 방법과 유사한 방법으로 아실화 종, 바람직하게는 산 클로라이드(브로마이드 또는 요오다이드) 또는 혼합된 무수물(7)로 전환시킨다. 위에서 기재한 방법들 중의 어느 하나에 따라 아실화제(17)를 사용하여 트리사이클릭 벤조디아제핀(1)을 아실화시켜, A와 B가 CH이고 D, E, G, X, Y 및 R4가 위에서 정의한 바와 같으며 R2가 소수이고 R1이로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 화학식 I의 목적하는 화합물을 수득한다.
또한, 화합물(13)을 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 아세트산 속에서 치환되지 않은 히드라진(6)(여기서, R4는 H이다)으로 처리하여 중간체 피라졸 에스테르(18)를 수득한다. 이러한 경우, 헤테로사이클릭 질소는 반응식 6에 도시된 바와 같이 알킬화되거나 아실화되어, R2가 수소이고 R1이 위에서 정의한 헤테로사이클릭 그룹(f)로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
따라서, 중간체 에스테르(18)를 0 내지 80℃에서 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 용매 속에서 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 강염기와 알킬 할라이드, 바람직하게는 알킬 클로라이드(브로마이드 또는 요오다이드)와 같은 알킬화제로 처리하여 알킬화함으로써 다양한 비의 레지오아이소머(14)와 (15)의 혼합물을 수득한다. 주요 레지오아이소머(15)를 크로마토그래피하고/하거나 결정화하여 분리한 다음, 목적하는 카복실산(19)으로 가수분해시키고, 이어서 위에서 기재한 방법과 유사한 방법으로 아실화제, 바람직하게는 아실 클로라이드 또는 혼합된 무수물로 전환시킨다. 그 다음, 아실화 종(20)을 사용하여 트리사이클릭 벤조디아제핀(1)을 아실화함으로써, A, B, D, E, G, X, Y 및 R4가 위에서 정의한 바와 같고 R2가 수소이고 R1이 위에서 정의한 헤테로사이클들 중 그룹로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 화학식 I의 목적하는 화합물을 수득한다.
R1이 위에서 정의한 헤테로사이클들 중의 그룹(h)로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 화학식 I의 화합물을 반응식 7에 제시한 바와 같이 제조할 수 있다.
적합하게 치환된 말론디알데히드(21)를 먼저 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 아세트산 속에서 히드라진으로 처리하고, 이어서 중간체 피라졸을 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 염기성 수용액 속에서 과망간산칼륨으로 산화시켜 카복실산 중간체(22)를 수득한다. 산(22)을 위에서 기재한 방법과 유사한 방법으로 아실화제, 바람직하게는 산 클로라이드(브로마이드 또는 요오다이드) 또는 혼합된 무수물로 전환시킨다. 아실화제(22)를 마지막으로 트리사이클릭 벤조디아제핀(1)과 반응시켜, A, B, D, E, G, X, Y 및 R4가 위에서 정의한 바와 같고 R1이 위에서 정의한 헤테로사이클들 중로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 7에서 R4가 수소인 경우, 헤테로사이클릭 질소는 위에서 제시한 방법에 따라서 알킬화되거나 아실화될 수 있다.
반응식 7의 바람직한 말론디알데히드(21)와 히드라진은 시판되고 있거나 당해 기술분야에 공지되어 있거나 문헌[참조: Knorr et al., J. Org. Chem., 49, 1288(1984) & Coppola et al., J. Het. Chem., 11, 51 (1974)]과 같이 공지된 화합물에 대한 문헌의 방법과 유사한 방법으로 쉽게 제조할 수 있다.
Y가 위에서 정의한 바와 같고, R4가 수소가 아닌 반응식 7의 중간체 카복실산(22)의 또 다른 제조방법이 반응식 8에 제시되어 있다.
유기 주석 시약(25)을 필수적으로 문헌[참조: Farina et al., J. Org. Chem., 59, 5905(1994)]의 방법과 유사한 방법에 따라서 주위 온도 내지 150℃에서 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 유기 용매 속에서 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 및 요오드화구리(I)와 같은 촉매의 존재하에 적합하게 치환된 아릴(헤테로아릴) 할라이드, 바람직하게는 브로마이드 또는 요오다이드(28)와 스틸 커플링 반응시킨다. 생성된 에스테르(26)를 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수성 알콜 또는 테트라하이드로푸란 속에서 수산화나트륨 또는 수산화리튬으로 염기성 가수분해하여 목적하는 카복실산(22)을 수득한다.
또한, R 그룹이 바람직하게는 알킬 그룹인 유기 주석 시약(25)은 문헌[참조: Martina et al., Synthesis, 8, 613(1991)]의 방법과 유사한 방법에 따라서 -40℃ 내지 주위 온도에서 디에틸에테르와 같은 비양성자성 유기 용매 속에서 알킬리튬(예: n-부틸 리튬, 2급-부틸리튬 또는 3급-부틸리튬)과 같은 금속화제의 존재하에 4-브로모 N-알킬피라졸(24)을 트리알킬 주석 할라이드, 바람직하게는 트리부틸 주석 클로라이드(또는 브로마이드)로 금속화하여 편리하게 제조된다.
바람직한 N-알킬 치환된 4-브로모 피라졸(24)은 0 내지 80℃에서 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 유기 용매 속에서 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 강염기의 존재하에 알킬 할라이드, 바람직하게는 알킬 클로라이드(브로마이드 또는 요오다이드)로 알킬화함으로써 4-브로모 피라졸로부터 편리하게 제조된다. 또는, 4-브로모피라졸의 알킬화는 벤질디메틸테트라데실암모늄 클로라이드 또는 벤질트리메틸암모늄 클로라이드와 같은 상 전이 촉매의 존재하에 위에서 언급한 알킬화제 및 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 강한 알칼리성 염기를 사용하여 수행될 수 있다[참조: Jones, R.A. Aldrichimica ACTA, 9(3), 35, 1976].
바람직한 아릴(헤테로아릴) 요오다이드(28)는 필수적으로 문헌[참조: Street et al., J. Med. Chem., 36, 1529(1993) & Coffen et al., J. Org. Chem., 49, 296(1984)]의 방법에 따라서 상응하는 치환된 아닐린(27)을 디아조화하고 상응하는 디아조늄염을 수성 산성 매질 속에서 요오드 및 요오드화칼륨과 반응시켜 편리하게 제조된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 제조방법이 반응식 9에 제시되어 있다.
트리사이클릭 벤조디아제핀(1)을 -40℃ 내지 용매의 환류 온도에서 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 유기 용매 속에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 적합하게 치환된 할로아로일(헤테로아로일) 할라이드, 바람직하게는 플루오로 아로일 또는 플루오로(또는 클로로) 헤테로아로일 클로라이드(29)로 처리하여 아실화된 유도체(30)를 수득한다.
또는, 아실화 종은 문헌[참조: Inanaga et al., Bull. Chem. Soc. Jpn, 52, 1989(1979)]의 방법에 따라서 디클로로메탄과 같은 용매 속에서 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드를 반응시켜 제조되는 것과 같은 위에서 언급한 카복실산의 혼합 무수물일 수 있다. 혼합 무수물(29)을 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매 속에서 트리사이클릭 벤조디아제핀(1)으로 처리하여 반응식 9의 중간체 아실화된 유도체(30)를 수득한다.
그 다음, 화합물(30)을 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양성자성 유기 용매 속에서 적합하게 치환된 헤테로사이클의 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염(31)으로 처리하여, A, B, D, E, G, X, Y, R2, R3및 R5가 위에서 정의한 바와 같고, R1이 위에서 정의한로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
중간체(30)를 중간체 염(31)으로 축합시켜 다양한 비의 화학식 I의 레지오아이소머를 생성시키고, 이를 크로마토그래피하고/하거나 결정화하여 분리한다.
바람직한 치환된 플루오로 아로일 및 플루오로(또는 클로로) 헤테로아로일 클로라이드(29)는 시판되고 있거나 당해 기술분야에 공지되어 있거나 공지된 화합물에 대한 문헌의 방법과 유사한 방법으로 쉽게 제조할 수 있다.
헤테로사이클을 40℃ 내지 주위 온도에서 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 유기 용매 속에서 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 금속 알콕사이드와 같은 강염기로 처리하여 헤테로사이클의 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염(31)을 제조한다.
또는, 반응식 9에 기재된 화학식 I의 화합물은 반응식 10에 제시된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
따라서, 적합하게 치환된 플루오로아릴 또는 플루오로(또는 클로로)헤테로아릴 카복실산(32)을 메탄올과 같은 알콜 용매 속에서 옥살릴 클로라이드(또는 티오닐 클로라이드)로 처리하거나 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 파라톨루엔설폰산과 같은 산 촉매의 존재하에 메탄올로 축합시키는 방법과 같이 당해 기술분야에 공지되어 있는 방법을 사용하여 에스테르화한다.
생성된 에스테르(33)를 주위 온도 내지 150℃에서 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 유기 용매 속에서 적합하게 치환된 헤테로사이클의 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염(31)과 반응시켜 중간체 에스테르(34)를 수득한다. 에스테르(33)와 적합하게 치환된 헤테로사이클의 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염(31)을 축합시켜 다양한 비의 레지오아이소머(34)를 생성시키고, 이를 크로마토그래피하고/하거나 결정화하여 분리한다.
이어서, 중간체 에스테르(34)를 메탄올 또는 테트라하이드로푸란 속에서 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수성 염기로 가수분해시켜 카복실산(35)을 수득한다.
그 다음, 중간체 카복실산(35)을 위에서 기재한 방법들 중의 어느 하나를 사용하여 아실화제, 바람직하게는 산 클로라이드 또는 혼합 무수물(36)로 전환시킨다.
이어서, 트리사이클릭 벤조디아제핀(1)을 위에서 기재한 방법들 중의 어느 하나의 방법에 따라서 중간체 아실화제(36)와 반응시켜 반응식 9의 화학식 I의 목적하는 화합물을 수득한다.
또는, 반응식 10에 기재되어 있는 치환된 카복실산(35)은 반응식 11에 제시된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
따라서, 플루오로 아릴 또는 플루오로(클로로) 헤테로아릴 니트릴(37)을 주위 온도 내지 150℃에서 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매 속에서 치환된 헤테로사이클의 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염(31)과 반응시켜 중간체(38)를 수득한다. 플루오로 아릴 또는 플루오로(클로로)헤테로아릴 니트릴(37)과 적합하게 치환된 헤테로사이클의 리튬염, 나트륨염 또는 칼륨염(31)을 반응시켜 다양한 비의 레지오아이소머(38)를 생성시키고, 이를 크로마토그래피하고/거나 결정화하여 분리한다. 우선적으로 중간체 니트릴(38)(여기서, Y는 CF3이 아니다)을 주위 온도 내지 60℃에서 황산과 같은 무기 산으로 가수분해시킨다.
또는, 니트릴(38)을 벤질디메틸테트라데실 암모늄 클로라이드와 같은 상 전이 촉매의 존재 또는 부재하에 수산화나트륨과 같은 강한 알칼리성 염기의 존재하에 에탄올 속에서 가열하여 가수분해시킨다[참조: Jones, R.A. Aldrichimica Acta, 9(3), 35, 1976].
그 다음, 생성된 카복실산(35)을 위에서 기재한 방법과 유사한 방법으로 반응식 9의 화학식 I의 목적하는 화합물로 전환시킨다.
또는, 반응식 10의 치환된 카복실산(35)은 반응식 12에 제시된 방법에 따라서 A와 B가 CH이고 R1이 탄소수 2 내지 7의 알카노일, 알키닐, (b) 또는 (d)가 아닌 니트릴(38)을 필수적으로 문헌[참조: Katritzky et al., Synthesis, 949(1989)]의 방법에 따라서 디메틸설폭사이드 속에서 염기성 과산화수소로 처리한 다음, 생성된 아민(38)을 문헌[참조: Hanes et al., Tetrahedron, 51, 7403(1995)]의 방법에 따라서 바람직하게는 묽은 황산과 아질산나트륨으로 처리하여 가수분해시켜 제조할 수 있다.
R1이 그룹(a)로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 반응식 10의 중간체 치환된 카복실산(35)의 바람직한 제조방법이 반응식 13에 제시되어 있다.
적합하게 치환된 아닐린(40)을 디아조화한 다음, 생성된 디아조늄 염(41)을 문헌[참조: Street et al., J. Med. Chem., 36, 1529(1993)]의 방법에 따라서 진한 염산 속에서 염화주석(II)로 환원시켜 중간체 히드라진 하이드로클로라이드 염(42)을 수득한다. 이어서, 중간체 히드라진 하이드로클로라이드 염(42)을 주위 온도 내지 100℃에서 수성 메탄올과 같은 용매 속에서 R2가 위에서 정의한 바와 같고 R3과 R5가 H이고 P가 아세틸아세트알데히드 디메틸 아세탈과 같은 디알킬아세탈인 알데히드 유도체(47) 또는 R2, R3및 R5가 위에서 정의한 바와 같고 P가 =O 또는 (O-알킬)2인 케톤(47)으로 축합시키고, 결정화한 후에 목적하는 중간체 에스테르(34)[여기서, R1은이고, R5는 H이다)를 수득하고, 이어서 이를 위의 반응식 10에 제시된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
Y가 OCH3인 경우, 반응식 1의 화학식 I의 화합물은 반응식 14에 제시된 바와 같이 편리하게 탈메틸화될 수 있다.
따라서, Y가 OCH3인 화학식 I의 화합물을 디클로로메탄과 같은 유기 용매 속에서 삼브롬화붕소와 반응시켜 Y가 OH이고 A, B, D, E, G, X, R2및 R3이 위에서 정의한 바와 같고 R1이 위에서 정의된 헤테로사이클들 중의로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 화학식 I의 상응하는 페놀을 수득한다.
R1이 세 개의 헤테로 원자를 함유하는 화합물은 반응식 15에 따라서 제조한다.
따라서, 트리사이클릭 벤조디아제핀(1)을 -40 내지 80℃에서 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 유기 용매 속에서 염기의 존재하에 적합하게 치환된 시아노 아로일(헤테로아로일) 할라이드, 바람직하게는 아로일(헤테로아로일) 클로라이드(43)로 처리하여 중간체 니트릴(반응식 16에서 46)을 수득하고, 이를 다시 주위 온도 내지 50℃에서 황산과 같은 무기 산을 사용하여 아미드 중간체(44)로 가수분해시킨다. 아미드(44)를 0 내지 80℃에서 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 유기 용매 속에서 디알킬 아미드 디알킬 아세탈(4)로 처리하여 중간체(45)를 수득한다. 중간체(45)를 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 아세트산 속에서 하이드록실아민 또는 히드라진(6)으로 처리하여, A, B, D, E, G, X, Y, R2및 R4가 위에서 정의한 바와 같고 R1이 위에서 정의한 헤테로사이클들 중의로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 화학식 I의 목적하는 표적 화합물을 수득한다.
A와 B가 CH이고 D가 CH가 아닌 반응식 15의 중간체 아미드(44)의 또 다른 제조방법은 반응식 16에 제시되어 있고 니트릴(46)을 필수적으로 문헌[참조: Katritzky et al., Synthesis, 949(1989)]의 방법에 따라서 디메틸설폭사이드 속에서 염기성 과산화수소로 처리하는 것으로 이루어진다.
R1이 네 개의 헤테로 원자를 함유하고 R4가 수소인 화학식 I의 화합물의 바람직한 제조방법이 반응식 17에 제시되어 있다.
반응식 16의 니트릴 중간체(46)를 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 유기 용매 속에서 나트륨 아지드와 염화암모늄으로 처리하여, A, B, D, E, G, X 및 Y가 위에서 정의한 바와 같고 R4가 수소이고 R1이 위에서 정의한 헤테로사이클들 중의로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 화학식 I의 목적하는 화합물을 수득한다.
D가 CW(여기서, W는 수소이다)인 화학식 I의 화합물은 반응식 18에 제시된 바와 같이 만니히 축합될 수 있다.
따라서, D가 CH인 화학식 I의 화합물을 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 메탄올과 같은 알콜 용매 속에서 수성 포름알데히드 또는 파라포름알데히드, 치환된 아민(47) 및 빙초산과 반응시켜 A, B, E, G, X, Y, R2, R3, R5, R6및 R7이 위에서 정의한 바와 같고 D가 CW(여기서, W는 다알킬아미노알킬 잔기, 바람직하게는 디메틸아미노메틸 잔기이다)이고 R1이 위에서 정의한 헤테로사이클들 중의 (a), (c), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n) 및 (o) 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 화학식 I의 상응하는 만니히 염기를 수득한다.
마찬가지로, D가 CH인 화학식 I의 화합물은 반응식 19에 제시된 바와 같이 할로겐화될 수 있다.
따라서, D가 CH인 화학식 I의 화합물을 -80℃ 내지 주위 온도에서 디클로로메탄과 같은 극성 비양성자성 유기 용매 속에서 N-클로로(브로모 또는 요오도)석신이미드와 같은 N-할로석신이미드와 반응시켜, A, B, E, G, X, R2, R3및 R5가 위에서 정의한 바와 같고 D가 CW[여기서, W는 염소(브롬 또는 요오드)와 같은 할로겐이다]이고 R1이 위에서 정의한 헤테로사이클들 중의 (a), (c), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n) 및 (o) 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 화학식 I의 상응하는 할로겐화 유도체를 수득한다.
본 발명의 화합물을 다음 방법에 따라 생물학적 활성에 대해 시험한다.
물을 공급한 정상적인 의식이 있는 래트에서의 시험 화합물의 바소프레신 V2효능제 효과:
체중이 350 내지 500g인 정상 혈압의 스프라그 돌리 래트(Sprague-Dawley rat)[공급원: 찰스 리버 라보라토리즈, 인코포레이티드(Charles River Laboratories, Inc.)] 숫컷 또는 암컷에게 표준 설치류 식이[공급원: 퓨리나 로던트 랩.(Purina Rodent Lab.), Chow 5001]와 물을 공급한다. 시험 당일, 래트를 뇨로부터 분변을 분리하는 장치와 뇨 수집용 용기가 구비된 대사 우리에 개별적으로 넣는다. 용량 10mg/kg의 시험 화합물 또는 참조 제제를 10ml/kg 용적으로 경구 투여한다. 사용되는 비히클은 예비비등된 2.5% 옥수수 전분 속의 20% 디메틸설폭사이드(DMSO)이다. 시험 화합물을 투여한 지 30분 후에 피딩 니들(feeding needle)을 사용하여 래트의 위에 30ml/kg의 물을 개비징(gavaging)한다. 시험하는 동안, 래트에게는 물 또는 음식을 제공하지 않는다. 시험 화합물을 투여한 후 4시간 동안 뇨을 수집한다. 4시간 종료시, 뇨 용적을 측정한다. 피스크 원-텐 삼투압계(Fiske One-Ten Osmometer)[공급원: 피스크 어소시에이츠(Fiske Associates)] 또는 어드밴스트 크라이오매틱 삼투압계(Advanced CRYOMATIC Osmometer) 모델 3C2[공급원: 어드밴스트 인스트루먼츠(Advanced Instruments)]를 사용하여 뇨의 삼투질 농도를 측정한다. 베크만 신크론 이엘-아이에스이 전해질 시스템 분석기(Beckman SYNCHRON EL-ISE Electrolyte System analyzer)에서 이온 특수 전극을 사용하여 Na+, K+및 Cl-이온을 측정한다. 뇨의 삼투질 농도는 비례적으로 증가한다. 선별 시험시, 두마리의 래트를 각각의 화합물에 대해 사용한다. 두마리 래트의 뇨 용적의 차가 50%보다 크다면 또 다른 래트를 사용한다.
중추성 요붕증을 앓고 있는 정상적인 의식이 있는 동형접합 브래틀보로 래트(homozygous brattleboro rat)에서의 시험 화합물의 바소프레신 V2효능제 효과
체중이 250 내지 350g인 동형접합 브래틀보로 래트[공급원: 하를란 스프라그 돌리, 인코포레이티드(Harlan Sprague Dawley, Inc.)] 숫컷 또는 암컷에게 표준 설치류 식이[공급원: 퓨리나 로던트 랩., Chow 5001]와 물을 공급한다. 시험 당일, 래트를 뇨로부터 분변을 분리하는 장치와 뇨 수집용 용기가 구비된 대사 우리에 개별적으로 넣는다. 용량 10mg/kg의 시험 화합물 또는 참조 제제를 10ml/kg 용적으로 경구 투여한다. 사용되는 비히클은 예비비등된 2.5% 옥수수 전분 속의 20% 디메틸설폭사이드(DMSO)이다. 시험하는 동안 래트에게 물을 제공한다. 시험 화합물을 투여한 후 6시간 동안 뇨를 수집한다. 6시간 종료시, 뇨 용적을 측정한다. 피스크 원-텐 삼투압계[공급원: 피스크 어소시에이츠] 또는 어드밴스트 크라이오매틱 삼투압계 모델 3C2[공급원: 어드밴스트 인스트루먼츠]를 사용하여 뇨의 삼투질 농도를 측정한다. 베크만 신크론 이엘-아이에스이 전해질 시스템 분석기에서 이온 특수 전극을 사용하여 Na+, K+및 Cl-이온을 측정한다. 이러한 동물 모델은 활성 화합물의 효력 및 작용 지속기간을 평가하는 데 주로 사용된다. 본 연구의 결과를 표 1에 기재한다.
a달리 언급하지 않는한, 10mg/kg 용량에서의 대조군에 대한 뇨 용적의 감소율(%)이다.
b달리 언급하지 않는한, 10mg/kg 용량에서의 대조군의 삼투질 농도의 변화율(%)이다.
c사용되는 래트 모델: 스프라그 돌리(CD) 또는 브래틀보로(BB).
다음 실시예는 본 발명의 범위를 제한하기보다는 예시하기 위해서 제공한다.
실시예 1
(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
옥살릴 클로라이드(2.0g)를 디클로로메탄(25ml) 속의 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조산(2.0g)의 현탁액에 가한다. 디메틸포름아미드 두방울을 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 증발 건조시켜 조악한 산 클로라이드를 수득한다. 이를 디클로로메탄에 재용해시켜 여과한다. 당해 물질을 증발시켜 액체를 수득하고, 이어서 이를 헥산에 재용해시키고, 여과하고, 증발시켜, 산 클로라이드를 담황색 점성 액체로서 수득하는데, 이는 추가로 정제하지 않고 사용한다.
디클로로메탄(25ml) 속의 산 클로라이드(2.26g)를 얼음 욕 속에서 냉각된 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(1.66g), 디클로로메탄(10ml) 및 디이소프필에틸아민(1.30g)의 혼합물에 가한다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 반응 혼합물을 물과 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼으로 여과하고 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킨다. 합한 유기 상을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 첨가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써 표제 화합물을 2.57g 수득한다(융점: 154 내지 155℃).
실시예 2
[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c]-[1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
오일 속의 60% 수소화나트륨(0.15g)을 헥산으로 세척하고 무수 디메틸포름아미드(25ml)를 가한 다음, 3-메틸피라졸(0.25g)을 가한다. 수소 방출이 중지된 후, (4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.0g)을 가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 모래 욕 속에서 가열한다. 반응 혼합물을 얼음에 부어 넣고 식염수 포화 용액을 가한다. 침전물을 여과하여 수집한다. 조악한 반응 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고 함수 규산마그네슘나트륨의 짭은 패드를 통해 여과하고, 추가 용적의 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킨다. 합한 유기 상을 핫 플레이트 위에서 헥산을 서서히 가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써 조악한 생성물을 0.77g 수득한다. 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 패드를 통해 추가로 여과하여 정제한 후 헥산을 가함으로써 표제 화합물을 결정성 고체(0.66g)로서 수득한다(융점: 194 내지 195℃).
실시예 3
[4-(4-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 2의 방법으로, (4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(0.8g), 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.15g), 4-메틸피라졸(0.20g) 및 디메틸포름아미드(25ml)를 사용하여 생성물(0.47g)을 무색의 무정형 고체로서 수득한다[MS, m/z: 437.3(M+H)+, 873.2(2M+H)+].
실시예 4
(4-피라졸-1-일-2-트리플루오로메틸-페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 2의 방법으로 (4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.0g), 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.20g), 피라졸(0.25g) 및 디메틸포름아미드(35ml)를 사용하여 생성물(0.62g)을 무색 무정형 고체로서 수득한다[MS, m/z: 423.2(M+H)+, 445.2(M+Na)+, 845.3(2M+H)+].
실시예 5
[4-(3-사이클로프로필-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 2의 방법으로, (4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.42g), 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.20g), 3-사이클로프로필피라졸(0.43g) 및 디메틸포름아미드(50ml)를 사용하여 생성물(1.22g)을 결정성 고체로서 수득한다(융점: 163 내지 164℃).
실시예 6
[4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 2의 방법으로, (4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.0g), 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.20g), 4-메틸이미다졸(0.25g) 및 디메틸포름아미드(25ml)를 사용하여 표제 화합물(0.66g)을 무정형 고체로서 수득한다[MS, m/z: 437.2(M+H)+, 873.2(2M+H)+].
실시예 7
(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-2-트리플루오로메틸페닐)-메탄온
실시예 2의 방법으로 (4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.0g), 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.20g), 1,2,4-트리아졸(0.20g) 및 디메틸포름아미드(25ml)를 사용하여 표제 화합물(0.36g)을 무색 무정형 고체로서 수득한다[MS, m/z: 424.2(M+H)+, 847.3(2M+H)+].
실시예 8
(2-클로로-4-플루오로페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
옥살릴 클로라이드(2.60g)를 디클로로메탄(50ml) 속의 2-클로로-4-플루오로벤조산(3.44g)의 현탁액에 가한다. 디메틸포름아미드 두방울을 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 증발시켜 조악한 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드를 점성 오일(3.72g)로서 수득한다.
디클로로메탄(25ml) 속의 조악한 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드(3.68g)를 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(2.76g), 디이소프로필에틸아민(2.47g) 및 디클로로메탄(50ml)의 교반되고 얼음 냉각된 용액에 가한다. 실온에서 18시간 후, 반응 혼합물을 물과 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼으로 여과하고 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킨다. 합한 유기 상을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 첨가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써 표제 화합물(3.85g)을 수득한다(융점: 110 내지 112℃).
실시예 9
[2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(이성체 A)과 [2-클로로-4-(5-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(이성체 B)
방법 1: 디메틸포름아미드(25ml) 속의 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.3g, 헥산으로 탈지)에 3-메틸피라졸(0.55g)을 가한다. 수소 방출이 진정되면, (2-클로로-4-플루오로페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.70g)을 가한다. 반응 혼합물을 모래 욕(내부 온도 125℃) 속에서 18시간 동안 가열한다. 그 다음, 반응 혼합물을 얼음에 부어 넣고, 식염수 포화 용액으로 추가로 희석시킨다. 침전된 고체를 여과하여 회수한다. 조악한 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과하고 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킨다. 합한 용출물을 핫 플레이트 위에서 불투명한 용액이 관찰될 때까지 헥산을 서서히 가하면서 환류시킨다. 냉각시 무정형 고체를 수득한다. 당해 물질을 함수 규산마그네슘나트륨의 또 다른 칼럼으로 여과하고 용매를 진공 중에서 증발하여 약 9:1의 레지오아이소머(9A)와 (9B)의 혼합물을 무정형 유리(1.11g)로서 수득한다[MS, m/z: 403.2(M+H)+].
방법 2: 무수 디메틸포름아미드(250ml) 속의 헥산 세척된 60% 수소화나트륨(3.00g)의 예비냉각된 교반 현탁액에 질소하에 3-메틸피라졸(5.50g)을 0℃에서 적가한다. 가스 방출이 중지된 후, 2-클로로-4-플루오로페닐-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(17.0g)을 고체로서 가하고 혼합물을 1시간 동안 130℃로 가열한다. 반응 혼합물을 얼음물 속에 부어 넣고, 침전물을 여과하여 수집하고 공기 건조시킨다. 침전물을 디클로로메탄에 용해시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔의 짧은 칼럼으로 에틸 아세테이트를 용출시키면서 여과한다. 합한 여액을 진공 중에서 잔류성 발포체(18.5g)로 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트-헥산(10:90 내지 25:75)의 구배 혼합물을 용출시키는 저압 칼럼 크로마토그래피로 레지오아이소머를 정제하고 분리하여 두 개의 정제된 레지오아이소머를 수득한다.
이성체 A, [2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(13.5g): 무색 무정형 고체; MS(EI), m/z: 402(M)+. 샘플(0.5g)을 디에틸 에테르로 결정화하고, 이어서 에탄올로 재결정화하여 레지오아이소머 A(0.275g)를 무색 결정성 고체로서 수득한다(융점: 141 내지 143℃).
이성체 B, [2-클로로-4-(5-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.93g): 무색 무정형 고체. 샘플을 디에틸 에테르로 결정화하고, 이어서 메탄올로 재결정화하여 레지오아이소머 B를 무색 침상물(1.4g)로서 수득한다(융점: 160 내지 163℃; MS(EI), m/z: 402(M)+. MS (+FAB), ma/z: 403(M+H)+.
실시예 10
[2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
단계(a): 2-클로로-4-(3-메틸피라졸-1-일)벤조니트릴: 디메틸포름아미드(50ml) 속의 수소화나트륨(오일 속의 60%; 2.0g)의 냉각된 현탁액(0℃)에 3-메틸피라졸(3.39g)을 가한다. 수소 기체 방출이 중지된 후, 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(5.17g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음에 부어 넣고, 염수로 희석시키고, 생성된 침전물을 여과하여 수집한다. 조악한 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 무수 규산마그네슘나트륨의 칼럼을 통해 여과하고, 헥산을 가하여 결정화시킨다. 에탄올로 재결정화하여 생성물을 4.42g 수득한다(융점: 148 내지 150℃).
단계(b): 2-클로로-4-(3-메틸피라졸-1-일)벤즈아미드: 탄산칼륨(0.40g)을 함유하는 디메틸 설폭사이드(20ml) 속의 단계(a)로부터의 2-클로로-4-(3-메틸피라졸-1-일)벤조니트릴(4.35g)의 현탁액을 얼음 욕 속에서 냉각시킨다. 과산화수소(30%, 2.4ml)를 가하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 생성된 침전물을 여과하여 회수하고, 에탄올로 재결정화하여 생성물을 미세한 침상물로서 2.44g 수득한다[융점: 159 내지 160℃; MS, m/z: 235.9(M+H)+].
단계(c): 2-클로로-4-(3-메틸피라졸-1-일)벤조산: 75% 수성 황산(25ml) 속의 단계(b)로부터의 2-클로로-4-(3-메틸피라졸-1-일)벤즈아미드(1.09g) 용액을 얼음 욕 속에서 냉각시키고, 아질산나트륨(1.73g)을 가한다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 얼음에 부어 넣는다. 침전물을 여과하여 수집하고, 다음 반응에 직접 사용한다.
단계(d): [2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H-10,11-디하이드로-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온: 디클로로메탄(25ml) 속의 단계(c)로부터의 2-클로로-4-(3-메틸피라졸-1-일)벤조산(0.69g), 옥살릴 클로라이드(1.0g) 및 디메틸포름아미드 한방울의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄(25ml)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(0.76g)을 함유하는 디클로로메탄(25ml) 속의 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀(0.51g)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 무수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과한다. 용액을 농축시키고, 생성된 물질을 디에틸 에테르로부터 결정화하여 생성물을 0.67g 수득한다[융점:137 내지 138℃; MS, m/z: 403.2(M+H)+, 805.8(2M+H)+].
실시예 11
[2-클로로-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10일)-메탄온
실시예 9의 방법 1의 방식으로, (2-클로로-4-플루오로페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.0g), 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.3g, 헥산으로 탈지), 4-메틸피라졸(0.48g) 및 디메틸포름아미드(25ml)를 사용하여, 표제 화합물(0.74g)을 무정형 고체로서 수득한다[MS, m/z: 403.2(M+H)+, 425.2(M+Na)+, 805.3(2M+H)+].
실시예 12
[2-클로로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 9의 방법 1의 방식으로, (2-클로로-4-플루오로페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.0g), 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.3g, 헥산으로 탈지), 4-메틸이미다졸(0.48g) 및 디메틸포름아미드(25ml)를 사용하여, 표제 화합물(0.38g)을 무정형 고체로서 수득한다[MS, m/z: 403.3(M+H)+].
실시예 13
[2-클로로-4-(3-트리플르오로메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 9의 방법 1의 방식으로, (2-클로로-4-플루오로페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(0.8g), 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.25g, 헥산으로 탈지), 3-트리플루오로메틸피라졸(0.61g) 및 디메틸포름아미드(25ml)를 사용하여, 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득한다[MS, m/z: 457.2(M+H)+].
실시예 14
[2-클로로-4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 9의 방법 1의 방식으로, (2-클로로-4-플루오로페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.7g), 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.5g, 헥산으로 탈지), 1,2,4-트리아졸(0.70g) 및 디메틸포름아미드(50ml)를 사용하여, 표제 화합물(0.51g)을 무정형 고체로서 수득한다[MS, m/z: 390.3(M+H)+, 779.3(2M+H)+].
실시예 15
(2-클로로-4-피롤-1-일-페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 9의 방법 1의 방식으로, (2-클로로-4-플루오로페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.7g), 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.3g, 헥산으로 탈지), 피롤(0.42g) 및 디메틸포름아미드(25ml)를 사용하여, 표제 화합물(0.60g)을 무정형 고체로서 수득한다[MS, m/z: 388.2(M+H)+].
실시예 16
(2-클로로-4-피라졸-1-일-페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 9의 방법 1의 방식으로, (2-클로로-4-플루오로페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.0g), 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.2g, 헥산으로 탈지), 피라졸(0.20g) 및 디메틸포름아미드(25ml)를 사용하여, 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득한다[MS, m/z: 389.2(M+H)+, 777.1(2M+H)+].
실시예 17
[2-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 9의 방법 1의 방식으로, (2-클로로-4-플루오로페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(2.0g), 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.50g, 헥산으로 탈지), 이미다졸(0.50g) 및 디메틸포름아미드(25ml)를 사용하여, 표제 화합물(0.57g)을 무정형 고체로서 수득한다[MS, m/z: 389(M+H)+].
실시예 18
[2-클로로-4-(3-메틸피라졸-1-일)-페닐]-(3-메틸-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
단계(a): 11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온: 디클로로메탄(75ml) 속의 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(5.62g)과 디이소프로필에틸아민(4.0g)의 얼음 냉각된 용액에 디클로로메탄 속의 트리플루오로아세트산 무수물(7.0g)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물과 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 무수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과한다. 합한 유기 상을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써 생성물을 미세한 침상물로서 7.70g 수득한다[융점:134 내지 135℃; MS, m/z: 281(M+H)+].
단계(b): 1-(3-디메틸아미노메틸-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온: 테트라하이드로푸란(50ml)과 메탄올(50ml)과의 혼합물 속의 단계(a)로부터의 1-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온(2.80g), 비스디메틸아미노메탄(2.04g), 파라포름알데히드(2.70g) 및 아세트산(1.20g)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 물을 가하고, 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 무수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과한다. 용액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 헥산으로 결정화하여 생성물을 무색 고체로서 2.05g 수득한다[융점:109 내지 110℃; MS, m/z: 338.3(M+H)+].
단계(c): 트리메틸-(10-트리플루오로아세틸-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-일-메틸)-암모늄 요오다이드: 디클로로메탄(20ml) 속의 단계(b)로부터의 1-(3-디메틸아미노메틸-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-2,2,2-트리플루오로에탄온(1.83g)과 요오도메탄(1.0g)과의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 디에틸 에테르를 가하고, 생성된 침전물을 여과하여 수집함으로써 생성물을 무색 고체로서 2.54g 수득한다[융점:140 내지 155℃(분해)].
단계(d): 10,11-디하이드로-3-메틸-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀: 수소화붕소나트륨(2.6g)을 에탄올 속의 단계(c)로부터의 트리메틸-(10-트리플루오로아세틸-10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-3-일-메틸)-암모늄 요오다이드(2.60g)의 환류 혼합물에 2회로 나누어 가한다. 4시간 후, 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 물을 잔류물에 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 무수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과한다. 용액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 헥산으로 결정화하여 생성물을 1.14g 수득한다[융점:150 내지 151℃; MS, m/z: 199.1(M+H)+].
단계(e): [2-클로로-4-(3-메틸피라졸-1-일)-페닐-(3-메틸-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온: 디클로로메탄(10ml) 속의 실시예 10의 단계(c)로부터의 2-클로로-4-(3-메틸피라졸-1-일)벤조산(0.18g), 옥살릴 클로라이드(0.18g) 및 디메틸포름아미드 한방울의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시키고, 진공 중에서 재농축시켜 2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)벤조일 클로라이드를 수득한다. 디클로로메탄(25ml) 속의 산 클로라이드의 슬러리를 디클로로메탄(25ml) 속의 10,11-디하이드로-3-메틸-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(0.12g)과 디이소프로필에틸아민(0.10g)의 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물과 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 무수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과한다. 용액을 진공 중에서 농축시키고 디에틸 에테르로 연마하여 생성물을 무색 결정으로서 0.115g 수득한다[융점:178 내지 180℃; MS, m/z: 417.3(M+H)+, 833.3(2M+H)+].
실시예 19
(2-클로로-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카보닐 클로라이드(2.57g)를 디클로로메탄(50ml) 속의 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(1.84g)과 디이소프로필에틸아민(1.37g)의 얼음 냉각된 용액에 서서히 가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킨다. 합한 유기 상을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써 표제 화합물(3.22g)을 수득한다[융점: 221 내지 223℃].
실시예 20
[2-(3-메틸-피라졸-1-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
디메틸포름아미드(25ml) 속의 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.15g, 헥산으로 탈지)에 3-메틸피라졸(0.25g)을 가한다. 수소 방출이 진정되면, (2-클로로-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(0.98g)을 가한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 모래 욕(내부 온도 110℃) 속에서 가열한다. 혼합물을 얼음에 부어 넣고, 식염수 포화 용액으로 추가로 희석시킨다. 침전물을 여과하고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과하고 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킴으로써 정제를 보조한다. 합한 용출액을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 고체를 여과하여 수집함으로써 표제 화합물(0.54g)을 무색 결정으로서 수득한다[융점: 202 내지 204℃].
실시예 21
[2-(4-메틸-피라졸-1-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 9의 방법 1의 방식으로, (2-클로로-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(0.98g), 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.15g), 4-메틸피라졸(0.42g) 및 디메틸포름아미드(25ml)를 사용하여, 표제 화합물(0.73g)을 결정성 고체로서 수득한다[융점: 214 내지 217℃].
실시예 22
1-[4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-에탄온
4-아세틸벤조산(5.0g)과 티오닐 클로라이드(10ml)를 아르곤 하에 증기욕에서 0.75시간 동안 가열하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거한다. 톨루엔을 가하고, 휘발성 물질을 다시 제거하여 조악한 산 클로라이드를 적황색 오일로서 수득한다. 당해 화합물은 고화하는 경향이 있고, 추가의 변형용으로 사용한다.
디클로로메탄(25ml) 속의 산 클로라이드(4.56g)를 디클로로메탄(100ml) 속의 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(3.68g)과 디이소프로필에틸아민(3.25g)의 얼음 냉각된 용액에 가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 디클로로메탄을 수회 용출시켜 여과시킨다. 합한 유기 상을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써 표제 화합물(1.75g)을 수득한다[융점: 135 내지 137℃].
실시예 23
3-디메틸아미노-1-[4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-2-프로펜-1-온
1-[4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-에탄온(1.40g), 3급-부톡시-비스-디메틸아미노메탄(5.0ml) 및 디클로로메탄(10ml)의 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한다. 적황색 침전물을 여과하여 표제 화합물(1.22g)을 수득한다[융점: 203 내지 205℃]. 추가의 생성물(0.18g)을 농축시켜 반응 혼합물로부터 분리한다.
실시예 24
[4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
3-디메틸아미노-1-[4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-2-프로프-1-온(1.0g), 무수 히드라진(0.20g) 및 빙초산(20ml)의 반응 혼합물을 7시간 동안 환류시키고 증발 건조시킨다. 조악한 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용액을 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 디클로로메탄을 수회 용출시켜 여과한다. 합한 유기 상을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집한다. 칼럼 방법을 반복하여 표제 화합물(0.65g)을 수득한다[융점: 219 내지 221℃].
실시예 25
[4-(1-메틸-1H-피라졸릴-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
오일 속의 60% 수소화나트륨(0.35g, 헥산으로 탈지)과 디메틸포름아미드(20ml)의 혼합물에 [4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)메탄온(0.98g)을 가하고, 몇 분후, 요오도메탄(0.50g)을 가한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 다음, 물에 부어 넣고, 디클로로메탄으로 추출한다. 건조시킨 후, 유기 층을 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 디클로로메탄을 수회 용출시켜 여과한다. 합한 유기 상을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써 표제 화합물(0.70g)을 수득한다[융점: 194 내지 195℃].
실시예 26
[4-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 25의 방식으로, [4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.0g), 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.27g), 디메틸포름아미드(25ml) 및 에틸 요오다이드(0.87g)를 사용하여, 표제 화합물(0.69g)을 결정성 고체로서 수득한다[융점: 180 내지 183℃].
실시예 27
[4-(1-프로필-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 25의 방식으로, [4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(0.98g), 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.30g), 디메틸포름아미드(25ml) 및 1-요오도프로판(0.60g)을 사용하여, 표제 화합물(0.32g)을 결정성 고체로서 수득한다[융점: 159 내지 161℃].
실시예 28
[4-(1-부틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 25의 방식으로, [4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(0.98g), 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.30g), 디메틸포름아미드(25ml) 및 i-요오도부탄(0.60g)을 사용하여, 표제 화합물(0.32g)을 결정성 고체로서 수득한다[융점: 122 내지 123℃].
실시예 29
[4-(1-메톡시메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 25의 방식으로, [4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.0g), 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.15g), 디메틸포름아미드(25ml) 및 요오도메틸 메틸 에테르(0.50g)를 사용하여, 표제 화합물(0.26g)을 무정형 고체로서 수득한다[MS, m/z: 399.2(M+H)+, 797.2(2M+H)+].
실시예 30
1-{3-[4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-피라졸-1-일}-에탄온
무수 피리딘(10ml) 속의 [4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(0.50g) 용액에 아세트산 무수물(0.20g)을 가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 침전물을 여과하여 수집한다. 조악한 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 당해 용액을 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 추가 용적의 디클로로메탄을 수회 용출시켜 여과한다. 용출물을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써 표제 화합물(0.46g)을 수득한다[융점: 192 내지 194℃].
실시예 31
1-{3-[4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-피라졸-1-일}-프로판-1-온
실시예 30의 방식으로, 무수 피리딘(10ml) 속의 [4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(0.16g)과 프로피온산 무수물(0.10g)을 사용하여, 표제 화합물(0.17g)을 결정성 고체로서 수득한다[융점: 150 내지 152℃].
실시예 32
[4-(1-사이클로프로판카보닐-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
무수 피리딘(10ml) 속의 [4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.0g) 용액에 사이클로프로판카보닐 클로라이드(0.44g)를 가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 침전물을 여과하여 수집한다. 조악한 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 당해 용액을 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 추가 용적의 디클로로메탄을 수회 용출시켜 여과한다. 용출물을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써 표제 화합물(0.88g)을 결정성 고체로서 수득한다[융점: 197 내지 199℃].
실시예 33
1-{3-[4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-피라졸-1-일}-부탄-1-온
실시예 32의 방식으로, 무수 피리딘(10ml) 속의 [4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(0.71g)과 부티릴 클로라이드(0.32g)를 사용하여, 표제 화합물(0.54g)을 고체로서 수득한다[융점: 105 내지 110℃; MS, m/z: 424(M)+].
실시예 34
(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-{4-[1-(티오펜-2-카보닐)-1H-피라졸릴-3-일]페닐}-메탄온
실시예 32의 방식으로, 무수 피리딘(10ml) 속의 [4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(0.5g)과 티오펜-2-카보닐 클로라이드(0.25g)를 사용하여, 표제 화합물(0.41g)을 결정성 고체로서 수득한다[융점: 195 내지 197℃; MS, m/z: 464(M)+].
실시예 35
{4-[1-(5-플루오로-2-메틸-벤조일)-1H-피라졸-3-일]-페닐}-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 32의 방식으로, 무수 피리딘(10ml) 속의 [4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(0.35g)과 2-메틸-5-플루오로벤조일 클로라이드(0.22g)를 사용하여, 표제 화합물(0.11g)을 무정형 담황색 고체로서 수득한다[MS, m/z: 490(M)+].
실시예 36
{4-[1-(2-메틸-벤조일)-1H-피라졸-3-일]-페닐}-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 32의 방식으로, 무수 피리딘(20ml) 속의 [4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(0.71g)과 o-톨루일 클로라이드(0.39g)를 사용하여, 표제 화합물(0.59g)을 결정성 고체로서 수득한다[융점: 170 내지 173℃; MS, m/z: 472(M)+].
실시예 37
{4-[1-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-1H-피라졸-3-일]-페닐}-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드(0.82g)를 얼음 욕 속에서 냉각시킨 디클로로메탄(25ml) 속의 [4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.0g)과 디이소프로필아민(0.55g)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물과 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 디클로로메탄 용액을 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 추가 용량의 디클로로메탄을 수회 용출시켜 통과시킨다. 용출액을 증발 건조시켜 생성물(1.06g)을 수득한다[융점: 150 내지 157℃; MS, m/z: 510(M)+].
실시예 38
{4-[1-(2,4-디클로로-벤조일)-1H-피라졸-3-일]-페닐}-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 32의 방식으로, 무수 피리딘(20ml) 속의 [4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(0.71g)과 2,4-디클로로벤조일 클로라이드(0.52g)를 사용하여, 표제 화합물(0.66g)을 결정성 고체로서 수득한다[융점: 180 내지 182℃; MS, m/z: 528(M)+].
실시예 39
2-(2,4-디클로로-페닐)-1-{3-[4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)페닐]-피라졸-1-일}-에탄온
실시예 32의 방식으로, 무수 피리딘(25ml) 속의 [4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(0.71g)과 2,4-디클로로페닐아세틸 클로라이드(0.56g)를 사용하여, 표제 화합물(0.20g)을 결정성 고체로서 수득한다[융점: 130 내지 140℃; 재고화물의 융점: 180 내지 182℃].
실시예 40
{4-[1-(비페닐-2-카보닐)-1H-피라졸-3-일]-페닐}-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 32의 방식으로, 무수 피리딘(20ml) 속의 [4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(0.71g)과 2-비페닐카보닐 클로라이드(0.65g)를 사용하여, 표제 화합물(0.49g)을 무정형 고체로서 수득한다[MS, m/z: 534(M)+].
실시예 41
{4-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-1H-피라졸-3-일]-페닐}-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 32의 방식으로, 무수 피리딘(20ml) 속의 [4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(0.71g)과 4'-트리플루오로메틸-2-비페닐카보닐 클로라이드(0.71g)를 사용하여, 표제 화합물(0.59g)을 무정형 고체로서 수득한다[MS, m/z: 602(M)+].
실시예 42
3-디메틸아미노-1-[4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-2-부텐-1-온
1-[4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-에탄온(2.0g)과 디메틸아세트아미드 디메틸아세탈(15ml)의 혼합물을 불활성 대기하에 15시간 동안 환류시키고, 휘발성 물질을 감압하에 제거한다. 조악한 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과한 다음, 디클로로메탄으로 수회 용출시킨다. 합한 용출물을 농축시키고, 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 가한다. 냉각된 용액을 여과하여 표제 화합물(1.03g)을 결정성 고체로서 수득한다[융점: 183 내지 185℃].
실시예 43
[4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
무수 히드라진(0.10g)을 빙초산(25ml) 속의 3-디메틸아미노-1-[4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-2-부텐-1-온(0.50g) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 후, 진공 중에서 농축시킨다. 고체를 디클로로메탄으로 추출하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과한 후, 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킨다. 합한 유기 상을 증기 욕 위에서 헥산을 서서히 가하면서 농축시켜 불투명한 용액을 수득한다. 냉각시킨 후, 무정형 고체를 여과하여 회수함으로써 생성물(0.33g)을 수득한다[MS, m/z: 368(M)+].
실시예 44
4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤조니트릴
4-시아노벤조산(5.0g)과 티오닐 클로라이드(5.0ml)를 증기 욕 위에서 1시간 동안 가열하고, 휘발성 물질을 모두 감압하에 제거한다. 헥산을 가하고, 조악한 결정성 산 클로라이드(5.30g)를 여과하여 회수하여, 추가로 정제하지 않고 사용한다.
10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(3.68g), 디클로로메탄(100ml) 및 디이소프로필에틸아민(2.80g)의 반응 혼합물에 4-시아노벤조일 클로라이드(2.97g)를 가한다. 실온에서 18시간 동안 잔류시킨 후, 반응 혼합물을 물과 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킨다. 합한 유기 상을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써, 표제 화합물(5.05g)을 수득한다[융점: 184 내지 186℃].
실시예 45
4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤즈아미드
실시예 44로부터의 4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤조니트릴(0.5g)을 진한 황산(5ml)에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하여 선명한 황색 용액을 수득한다. 용액을 얼음에 부어 넣고, 진한 수산화암모늄을 가하여 염기성으로 되도록 한다. 생성된 고체를 여과하고, 디클로로메탄에 용해시키고, 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킨다. 합한 유기 상을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써, 표제 화합물(5.05g)을 수득한다[융점: 226 내지 228℃].
실시예 46
N-(디메틸아미노메틸렌)-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤즈아미드
실시예 45로부터의 4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤즈아미드(1.25g)와 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(20ml)과의 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하여 고체를 수득한다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킨다. 합한 유기 상을 증기 욕 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써, 표제 화합물(1.40g)을 수득한다[융점: 232 내지 234℃].
실시예 47
N-(1-디메틸아미노에틸렌)-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤즈아미드
실시예 45로부터의 4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤즈아미드(1.24g)와 디메틸아세트아미드 디메틸아세탈(5.0ml)과의 혼합물을 증기 욕 위에서 4시간 동안 가열한다. 18시간 동안 냉각시킨 후, 침전된 결정성 고체를 여과하여 회수한다. 고체를 헥산으로 세척하여 생성물(1.54g)을 수득한다[융점: 210 내지 212℃; MS, m/z: 400(M)+].
실시예 48
(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-[4-(2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-메탄온
실시예 46으로부터의 N-(디메틸아미노메틸렌)-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤즈아미드(1.0g), 빙초산(15ml) 및 무수 히드라진(0.16g)의 혼합물을 15시간 동안 환류시키고, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거한다. 중탄산나트륨 포화 수용액을 가하고, 생성된 고체를 여과하여 회수한다. 고체를 4시간 동안 환류시키고, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하여 고체를 수득한다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킨다. 합한 유기 상을 증기 욕 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써, 표제 화합물(1.39g)을 수득한다[융점: 225 내지 227℃; MS, m/z: 355(M)+].
실시예 49
[4-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 48의 방식으로, 빙초산(75ml) 속의 실시예 46으로부터의 N-(디메틸아미노메틸렌)-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤즈아미드(1.56g)와 메틸히드라진(0.32g)을 사용하여, 표제 화합물(0.10g)을 고체로서 수득한다[융점: 155 내지 158℃; MS, m/z: 369(M)+].
실시예 50
[4-(5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 48과 동일한 방식으로, 빙초산(75ml) 속의 실시예 47로부터의 N-(1-디메틸아미노에틸렌)-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤즈아미드(1.00g)와 무수 히드라진(0.25g)을 사용하여, 표제 화합물(0.20g)을 무정형 고체로서 수득한다[MS, m/z: 369(M)+].
실시예 51
[4-(2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 48의 방식으로, 빙초산(75ml) 속의 실시예 47로부터의 N-(1-디메틸아미노에틸렌)-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤즈아미드(1.18g)와 메틸히드라진(0.30g)을 사용하여, 표제 화합물(0.33g)을 고체로서 수득한다[융점: 193 내지 195℃; MS, m/z: 383(M)+].
실시예 52
[4-(3-메틸[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
하이드록시아민 하이드로클로라이드(0.40g)를 함유하는 빙초산(50ml) 속의 실시예 47로부터의 N-(1-디메틸아미노에틸렌)-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤즈아미드(1.15g)와 칼륨 아세테이트(1.0g)의 용액을 2시간 동안 환류시킨다. 휘발성 물질을 모두 감압하에 제거하고, 중탄산나트륨 포화 수용액을 가한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용액을 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킨다. 합한 유기 상을 증기 욕 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써, 표제 화합물(0.38g)을 수득한다[융점: 177 내지 179℃; MS, m/z: 371.3(M)+, 741.3(2M)+].
실시예 53
1-메틸-4-(4-메틸페닐)-1H-피라졸
2-(4-메틸페닐)-말론디알데히드(3.05g), 무수 에탄올(40ml) 및 메틸히드라진(1.09g)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 실온에서 제거한다. 물을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용액을 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킨다. 합한 유기 상을 증기 욕 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써, 표제 화합물(2.91g)을 수득한다[융점: 107 내지 108℃].
실시예 54
4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤조산
1-메틸-4-(4-메틸페닐)-1H-피라졸(1.70g), 과망간산칼륨(9.70g) 및 1N 수산화나트륨(100ml)의 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 현탁액을 규조토로 여과하고, 냉각시킨다. 수용액을 디클로로메탄으로 추출하여 버린다. 수용액을 pH 5.5로 산성화한다. 생성된 침전물은 여과하기가 어려우므로 디클로로메탄으로 추출한다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 고체를 아세톤으로 재결정화하여 표제 화합물(0.60g)을 수득한다[융점: 274 내지 275℃; MS, m/z: 202(M)+].
실시예 55
[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
옥살릴 클로라이드(0.30g)를 디클로로메탄(25ml) 속의 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤조산(0.46g)의 현탁액에 가한다. 디메틸포름아미드 두방울을 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 증발 건조시켜 조악한 산 클로라이드를 수득하는데, 이는 추가로 정제하지 않고 사용한다.
산 클로라이드를 디클로로메탄(50ml) 속의 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(0.37g)과 디이소프필에틸아민(0.58g)의 용액에 가한다. 실온에서 18시간 후, 반응 혼합물을 물과 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼으로 여과하고, 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킨다. 합한 유기 상을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 첨가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써 표제 화합물(0.38g)을 수득한다[융점: 200 내지 201℃; MS, m/z: 368(M)+].
실시예 56
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-카복실산
무수 에탄올(50ml) 속의 6-(1-포르밀-2-하이드록시비닐)피리딘-3-카복실산(1.93g)[공급원: 이스트만 케미칼스(Eastman Chemicals)]과 메틸히드라진(0.50g)의 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하여 생성물(1.30g)을 수득한다. 여액을 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 재결정화하여 표제 화합물의 분석 샘플(0.55g)을 수득한다[융점: 262 내지 264℃].
실시예 57
[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
티오닐 클로라이드(5.0ml) 속의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-카복실산(0.48g)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-카보닐 클로라이드를 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다.
디클로로메탄(25ml) 속의 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(0.37g)을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(25ml) 속의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-카보닐 클로라이드 용액을 적가한다. 실온에서 18시간 후, 반응 혼합물을 물과 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼으로 여과하고 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킨다. 합한 유기 상을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 첨가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써 표제 화합물(0.31g)을 수득한다[융점: 173 내지 175℃; MS, m/z: 370.3(M+H)+].
실시예 58
[4-(피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
디클로로메탄(25ml) 속의 4-(피라졸-1-일)벤조산(1.56g)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(1.04g)와 디메틸포름아미드 한방울을 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하여 투명한 용액을 수득한다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 4-(피라졸-1-일)벤조일 클로라이드를 담황색 고체(1.58g)로서 수득하는데, 이는 추가로 정제하지 않고 사용한다.
4-(피라졸-1-일)벤조일 클로라이드(0.75g)를 디클로로메탄(25ml) 속의 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(0.61g)과 디이소프로필에틸아민(0.47g)의 용액에 가한다. 실온에서 18시간 후, 반응 혼합물을 물과 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼으로 여과하고 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킨다. 합한 유기 상을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 첨가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써 표제 화합물(0.90g)을 수득한다[융점: 179 내지 181℃].
실시예 59
[4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
디클로로메탄(25ml) 속의 4-(3-메틸피라졸-1-일)벤조산(1.84g)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(1.16g)와 디메틸포름아미드 한방울을 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거한다. 디클로로메탄을 가하고, 용액을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 4-(3-메틸피라졸-1-일)벤조일 클로라이드를 황색 오일(1.76g)로서 수득하는데, 이는 추가로 정제하지 않고 사용한다.
4-(3-메틸피라졸-1-일)벤조일 클로라이드를 디클로로메탄(25ml) 속의 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(0.55g)과 디이소프로필에틸아민(0.44g)의 얼음 냉각된 용액에 가한다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼으로 여과하고 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킨다. 합한 유기 상을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 첨가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 표제 화합물(0.90g)을 무정형 고체로서 수득한다[MS, m/z: 369(M+H)+].
실시예 60
[4-(4-메틸피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
디클로로메탄(15ml) 속의 4-(4-메틸피라졸-1-일)벤조산(0.75g)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.50g)와 디메틸포름아미드 한방울을 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거한다. 잔류물을 헥산에 용해시키고, 규조토로 여과한다. 진공 중에서 용매를 증발시켜 4-(4-메틸피라졸-1-일)벤조일 클로라이드(0.77g)를 수득하는데, 이는 추가로 정제하지 않고 사용한다.
4-(4-메틸피라졸-1-일)벤조일 클로라이드(0.72g)를 디클로로메탄(25ml) 속의 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(0.60g)과 디이소프로필에틸아민(0.48g)의 얼음 냉각된 용액에 가한다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼으로 여과하고 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킨다. 합한 유기 상을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 첨가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써 표제 화합물(0.75g)을 수득한다[융점: 179 내지 181℃; MS, m/z: 369(M+H)+].
실시예 61
[4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
디클로로메탄(25ml) 속의 4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)벤조산(1.34g)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(1.0g)와 디메틸포름아미드 한방울을 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거한다. 잔류물을 헥산에 용해시키고, 규조토로 여과한다. 진공 중에서 용매를 증발시켜 4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)벤조일 클로라이드(0.80g)를 수득하는데, 이는 추가로 정제하지 않고 사용한다.
4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)벤조일 클로라이드(0.75g)를 디클로로메탄(25ml) 속의 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(0.55g)과 디이소프로필에틸아민(0.42g)의 얼음 냉각된 용액에 가한다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼으로 여과하고 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킨다. 합한 유기 상을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 첨가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 표제 화합물(0.79g)을 무정형 고체로서 수득한다[MS, m/z: 383(M+H)+].
실시예 62
(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-[4-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-페닐]메탄온
티오닐 클로라이드(5.0ml) 속의 4-(3-트리플루오로메틸피라졸릴-1-일)벤조산(1.45g)의 현탁액을 3시간 동안 환류하에 가열한다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 규조토로 여과한다. 진공 중에서 용매를 증발시켜 4-(3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)벤조일 클로라이드(1.45g)를 수득하는데, 이는 추가로 정제하지 않고 사용한다.
디클로로메탄(50ml) 속의 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(0.88g)과 디이소프로필에틸아민(0.66g)의 용액에 4-(3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)벤조일 클로라이드(1.40g)를 가한다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼으로 여과하고 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킨다. 합한 유기 상을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 첨가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써 표제 화합물(1.70g)을 수득한다[융점: 166 내지 167℃; MS, m/z: 423.3(M+H)+, 845.4(2M+H)+].
실시예 63
[4-(이미다졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
티오닐 클로라이드(2.0ml) 속의 4-(이미다졸-1-일)벤조산(0.90g)의 현탁액을 1시간 동안 아르곤하에 증기 욕 위에서 가열한다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 헥산을 가하여 결정화시켜 4-(이미다졸-1-일)벤조일 클로라이드(1.17g)를 수득한다[융점: 242 내지 247℃].
디클로로메탄(50ml) 속의 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(0.75g), 디이소프로필에틸아민(1.20g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.1g)의 용액에 4-(이미다졸-1-일)벤조일 클로라이드(1.12g)를 가한다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼으로 여과하고 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킨다. 합한 유기 상을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 첨가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써 표제 화합물(0.57g)을 수득한다[융점: 171 내지 172℃; MS, m/z: 354(M+H)+].
실시예 64
[4-(4-메틸이미다졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
디클로로메탄(25ml) 속의 4-(4-메틸이미다졸-1-일)벤조산(0.80g)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.50g)와 디메틸포름아미드 한방울을 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 4-(4-메틸이미다졸-1-일)벤조일 클로라이드(1.02g)를 수득하는데, 이는 추가로 정제하지 않고 사용한다.
4-(4-메틸이미다졸-1-일)벤조일 클로라이드(0.99g)를 디클로로메탄(25ml) 속의 10,11-디하이드로-(5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(0.64g)과 디이소프로필에틸아민(0.60g)의 얼음 냉각된 용액에 가한다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물과 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 함수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼으로 여과하고 디클로로메탄으로 수회 추가로 용출시킨다. 합한 유기 상을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 첨가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 표제 화합물(0.52g)을 고체로서 수득한다[융점: 140 내지 145℃; MS, m/z: 369(M+H)+].
실시예 65
4-브로모-2-클로로-벤조산, 메틸 에스테르
티오닐 클로라이드(1.64ml)를 메탄올 속의 4-브로모-2-클로로벤조산(6.92g)의 현탁액에 적가하고, 2시간 동안 60℃로 가열한다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 0.5N 수산화나트륨으로 2회, 물 및 염수로 순차적으로 세척한다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 표제 화합물(7.8g)을 수득한다.1H NMR(300MHz), (DMSO-d6) δ: 3.87(s, 3H), 7.68-7.9(m, 3H).
실시예 66
2-클로로-4-(3-디메틸아미노-프로핀-2-일)벤조산, 메틸 에스테르
트리에틸아민(110ml) 속의 4-브로모-2-클로로벤조산, 메틸 에스테르(18.69g)의 교반된 용액에 1-디메틸아미노-2-프로핀(12.1ml), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(1.26g) 및 요오드화구리(I)를 가한다. 혼합물을 60℃로 서서히 가열하고, 1시간 동안 이 온도를 유지시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 규조토로 여과하고, 수집된 고체를 에틸 아세테이트로 세척한다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시켜, 물로 3회 세척한다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 조악한 생성물을 수득한다. 조악한 생성물을 실리카 겔(225g) 상에서 40% 에틸 아세테이트/헥산을 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 점성 오일(17.7g)로서 수득한다[MS(+FAB), m/z:252(M+H)+].
실시예 67
2-클로로-4-(3-디메틸아미노-2-프로펜-1-온-1-일)벤조산, 메틸 에스테르
3-클로로퍼옥시벤조산(10.76g)을 디클로로메탄(40ml) 속의 2-클로로-4-(3-디메틸아미노-프로핀-1-일)벤조산, 메틸 에스테르(15.07g)의 용액에 -20℃의 반응 온도를 유지시키는 속도로 서서히 가한다. 혼합물을 10 내지 15분 동안 교반한다. 생성된 N-옥사이드를 활성 등급 I 염기성 알루미나(215g) 상에서 10% 메탄올/디클로로메탄을 용출시키는 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 12 내지 18℃의 진공 중에서 증발시킨다. 생성된 잔류물을 메탄올(100ml)에 용해시키고, 18시간 동안 60 내지 65℃에서 교반하면서 가열한다. 용매를 진공 중에서 제거한 후, 생성물을 실리카 겔(190g) 상에서 70% 에틸 아세테이트/헥산을 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 약간의 헥산을 함유하는 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 고체(5.68g)로서 수득한다[융점: 92 내지 96℃].
실시예 68
2-클로로-4-(1H-피라졸-3-일)-벤조산, 메틸 에스테르
에탄올(53ml) 속의 2-클로로-4-(3-디메틸아미노-2-프로펜-1-온-1-일)-벤조산, 메틸 에스테르(13.67g)의 현탁액에 히드라진 모노하이드로클로라이드(7.0g)를 가한다. 혼합물을 75 내지 80℃의 오일 욕 속에서 1시간 동안 가열한다. 용매를 진공 중에서 제거한다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 표제 화합물을 조악한 고체(12g)로서 수득한다. 정제된 샘플은 융점이 130 내지 131℃이다.
실시예 69
2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조산, 메틸 에스테르
디메틸포름아미드(6ml) 속의 헥산 세척된 수소화나트륨(3.05g, 60% 분산액)의 현탁액에 디메틸포름아미드(30ml) 속의 2-클로로-(1H-피라졸-3-일)-벤조산, 메틸 에스테르(12.0g)의 용액을 15분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 요오도메탄(9.5ml)을 15분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한다. 추가의 요오도메탄(5.16ml)을 가하고, 반응물을 75분 동안 추가로 교반한다. 반응물을 소량의 물로 희석시키고, 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 물(500ml)로 희석시키고, 소량의 에틸 아세테이트로 5회 추출한다. 합한 유기 상을 진공 중에서 증발시켜 조악한 생성물(13.48g)을 수득한다. 조악한 생성물을 실리카 겔(195g) 상에서 15% 에틸 아세테이트/헥산을 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 1-메틸 레지오아이소머(4.29g)를 수득하고, 이어서 1-메틸 레지오아이소머와 2-메틸 레지오아이소머의 혼합물(4.6g)을 수득한다. 이성체 혼합물을 헥산으로 3회 연마하고, 순수한 1-메틸 레지오아이소머(2.55g)인 추가 샘플을 수득한다[융점: 66.5 내지 67℃; MS, (+FAB), m/z: 251(M+H)+].
실시예 70
2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조산
메탄올(32ml) 속의 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조산, 메틸 에스테르(6.85g)의 용액에 2.5N 수산화나트륨 용액(15.3ml)을 가한다. 반응물을 1시간 동안 50℃로 가열한다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물(250ml)에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키고, 2N 염산(24ml)으로 산성화한다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜, 무색 고체(6.3g)를 수득한다[융점: 232 내지 233℃; MS, (+FAB), m/z: 236(M+H)+].
실시예 71
[2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
잘 분쇄된 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조산(6.3g)과 디메틸포름아미드(2.16ml)를 테트라하이드로푸란(70ml)과 디클로로메탄(15ml)과의 혼합물 속에서 아르곤 하에 현탁시킨다. 디클로로메탄(5ml) 속의 옥살릴 클로라이드(2.43ml)의 용액을 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반한다. 생성된 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조일 클로라이드 현탁액을 추가로 정제하지 않고 사용한다.
디클로로메탄(15ml) 속의 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(4.93g)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민(7ml)을 가한다. 새로 제조된 산 클로라이드의 현탁액을 실제적인 질소 유동하에 15분에 걸쳐 서서히 가한다. 약간 가온된 반응 혼합물을 질소하에 50분 동안 교반한다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물, 5% 중탄산나트륨 및 물로 세척한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 조악한 생성물(10.95g)을 수득한다. 조악한 생성물을 칼럼을 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 충전시킨 실리카 겔(200g) 상에서의 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 덜 극성인 불순물을 25 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킨다. 생성물을 30 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 순수한 샘플(7.42g)을 수득하고, 결정으로 시딩한 후, 헥산을 함유하는 디에틸 에테르로 24시간 동안 연마한다. 여과하여 표제 화합물을 결정성 고체(6.88g)로서 수득한다[융점: 148.5 내지 150℃; MS (EI), m/z: 402(M)+].
실시예 72
2-클로로-4-(2-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조산, 메틸 에스테르
실시예 68에 기재한 방법과 동일한 방법으로 메틸-2-클로로-4-(3-디메틸아미노-2-프로펜-1-온)-벤조에이트(0.8g)와 메틸히드라진(0.319ml)을 사용하여, 표제 화합물을 제조한다. 실리카 겔로 칼럼 크로마토그래피하여 주요한 2-메틸 레지오아이소머를 분리한다.1H NMR(300MHz), (DMSO-d6) δ: 3.87(s, 3H), 3.89(s, 3H), 6.58(d, 1H), 7.5(d, 1H), 7.62-7.93(m,3H).
실시예 73
2-클로로-4-(2-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조산
실시예 70에 기재한 방법과 동일한 방법으로 2-클로로-4-(2-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조산, 메틸 에스테르(0.464g)와 2.5N 수산화나트륨(1.04ml)을 사용하여, 표제 화합물을 제조한다.1H NMR(300MHz), (DMSO-d6) δ: 3.89(s, 3H), 6.56(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.59-7.90(m,3H).
실시예 74
[2-클로로-4-(2-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 71에 기재한 방법과 동일한 방법으로 2-클로로-4-(2-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조산(3.98g)을 사용하여 상응하는 산 클로라이드를 수득하고, 이를 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(0.293g)으로 아실화하여 표제 화합물을 발포체로서 수득한다[융점: 78 내지 79℃; MS (EI), m/z: 402(M)+].
실시예 75
2-클로로-4-시아노벤조산, 메틸 에스테르
2-클로로-4-아미노벤조산, 메틸 에스테르(13.95g)를 물(65ml)과 진한 염산(15.7ml)과의 혼합물 속에서 현탁시킨다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 현탁액을 0℃로 냉각시킨다. 물(37ml) 속의 아질산나트륨(5.71g)의 용액을 0℃의 반응 온도를 유지시키면서 20분에 걸쳐 서서히 가한다. 0℃에서 35분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 고체인 탄산나트륨(3.16g)을 가하여 부분적으로 중화시켜, 차가운 디아조늄 염 용액을 수득한다.
물(112ml) 속의 시안화구리(I)(8.4g)와 시안화나트륨(9.19g)의 예비냉각된 용액에 위의 디아조늄 염 용액을 45 내지 50분에 걸쳐 서서히 가한다. 디아조늄 염 용액을 가하는 동안 0℃에서 유지시킨다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하고, 공기 건조시키고, 에틸 아세테이트(250ml)에 용해시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여, 조악한 생성물을 갈색 고체(13.2g)로서 수득한다. 조악한 생성물을 실리카 겔(250g) 상에서 5 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산을 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(10.9g)을 고체로서 수득한다[융점: 90 내지 92℃; MS (EI), m/z: 195(M)+].
실시예 76
2-클로로-4-시아노벤조산
메탄올(150ml) 속의 2-클로로-4-시아노벤조산, 메틸 에스테르(24.3g)의 교반된 용액에 2.5N 수산화나트륨(54.5ml)을 가한다. 실온에서 45분 동안 교반한 후, 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 물에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키고, 2N 염산(14ml)으로 산성화한다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물을 고체(22.55g)로서 수득한다[융점: 154 내지 158℃].
실시예 77
3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤조니트릴
디클로로메탄(40ml)과 디메틸포름아미드(3.88ml)와의 혼합물 속의 2-클로로-4-시아노벤조산(9.1g)의 냉각된 현탁액에 0℃에서 디클로로메탄(10ml) 속의 옥살릴 클로라이드(4.6ml)의 용액을 적가한다. 교반된 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 한다. 불투명한 2-클로로-4-시아노벤조일 클로라이드 용액을 추가로 정제하지 않고 사용한다.
디클로로메탄(35ml) 속의 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(7.32g)과 디이소프로필에틸아민(13.6ml)의 교반된 현탁액에 질소하에 불투명한 2-클로로-4-시아노벤조일 클로라이드 용액을 가한다. 1시간 동안 실온에서 방치한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물, 5% 중탄산나트륨 및 50% 포화 염수로 순차적으로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하여 조악한 생성물(18.0g)을 수득한다. 실리카 겔 상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산을 용출시키고, 이어서 25% 에틸 아세테이트/헥산을 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(13.56g)을 짚과 같은 황색의 발포체로서 수득한다[MS (EI), m/z: 347(M)+].
실시예 78
3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤조산
에탄올 속의 3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤조니트릴(90.72g)의 현탁액에 10N 수산화나트륨(1.02ml)을 가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 2N 염산(4.7ml)으로 산성화한다. 생성된 침전물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 중에서 제거한 후, 발포체를 디에틸 에테르로 18시간 동안 연마하고, 여과하여, 조악한 생성물(0.69g)을 수득한다. 조악한 생성물을 메탄올 속에서 활성탄으로 처리하여 정제한다. 메탄올/에테르로 결정화하여 표제 화합물을 정제된 고체(0.29g)로서 수득한다[융점: 198 내지 199℃; MS (EI), m/z: 366(M)+].
실시예 79
3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤즈아미드
진한 황산(70ml)을 3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤조니트릴(12.85g)에 가한다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음에 부어 넣고, 0℃에서 30% 수산화암모늄(184ml)으로 중화시킨다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 재추출한다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 디에틸 에테르(50 내지 60ml)와 소량의 에틸 아세테이트와의 혼합물로 연마한다. 침전물을 여과하여 표제 화합물을 결정성 고체(10.44g)로서 수득한다[융점: 211 내지 212℃; MS (EI), m/z: 365(M)+].
실시예 80
N-(1-디메틸아미노에틸렌)-3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤즈아미드
3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤즈아미드(5.48g)과 디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈(10.97ml)의 현탁액을 90℃에서 20분 동안 가열한다. 과량의 시약을 감압하에 제거하고, 표제 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용한다[MS (EI), m/z: 434(M)+].
실시예 81
[2-클로로-4-(5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-메탄온
아세트산(4ml) 속의 N-(1-디메틸아미노에틸렌)-3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤즈아미드(3.01g)의 용액에 아세트산(4ml) 속의 무수 히드라진(0.435ml)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 85 내지 90℃에서 45분 동안 교반한다. 아세트산을 진공 중에서 제거한 후, 반응 혼합물을 물(35 내지 40ml)로 희석시키고, 수성 중탄산나트륨으로 pH 7.0으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 조악한 생성물(2.68g)을 수득한다. 조악한 생성물을 실리카 겔(45g) 상에서 70% 에틸 아세테이트/헥산을 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 정제된 생성물(2.5g)을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마한 후, 표제 화합물을 고체(2g)로서 수득한다[융점: 211 내지 212℃; MS (EI), m/z: 403(M)+].
실시예 82
N-(디메틸아미노메틸렌)-3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤즈아미드
실시예 80에서 기재한 방법과 동일한 방법으로 3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤즈아미드(1.83g)와 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(5.3ml)을 사용하여, 표제 화합물을 제조한다[MS (EI), m/z: 420(M)+].
실시예 83
[2-클로로-4-(2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 81에서 기재한 방법과 동일한 방법으로 N-(디메틸아미노메틸렌)-3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤즈아미드(2.53g)와 히드라진(0.38ml)을 사용하여, 표제 화합물을 제조한다[융점: 174 내지 177℃; MS (EI), m/z: 389(M)+].
실시예 84
[2-클로로-4-(2-메틸-2H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-메탄온
실시예 48에서 기재한 방법과 동일한 방법으로 N-(디메틸아미노메틸렌)-3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤즈아미드(0.572g)와 메틸히드라진(0.149ml)을 사용하여, 표제 화합물을 제조한다[융점: 141 내지 143℃; MS (EI), m/z: 403(M)+].
실시예 85
4-[(2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-클로로-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-메탄온
실시예 48에서 기재한 방법과 동일한 방법으로 N-(1-디메틸아미노에틸렌)-3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤즈아미드(0.51g)와 메틸히드라진(0.125ml)을 사용하여, 표제 화합물을 제조한다[융점: 197 내지 199℃; MS (EI): 417(M)+].
실시예 86
[2-클로로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
디메틸포름아미드(2ml) 속의 3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤조니트릴(0.348g)의 용액에 나트륨 아지드(0.078g)와 염화암모늄(0.065g)을 가한다. 혼합물을 18시간 동안 100℃로 가열한다.
대부분의 디메틸포름아미드를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 물(대략 8ml)에 용해시키고, 2.5N 수산화나트륨(0.6ml)을 사용하여 pH 9.0으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성 추출물을 2N 염산(1.1ml)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 재추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여, 조악한 생성물(0.350g)을 오일로서 수득한다. 오일성 생성물을 디에틸 에테르로 연마하고, 산 처리된 실리카 겔로 여과하고 40% 에틸 아세테이트/헥산을 용출시켜, 보다 순수한 샘플을 수득한다. 이를 디에틸 에테르로 추가로 연마하고, 여과하여 샘플(0.88g)을 수득한다[융점: 218 내지 220℃; MS (+FAB) 391(M+H)+].
실시예 87
[2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(3-디메틸아미노메틸-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
메탄올(25ml) 속의 [2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.61g), N,N,N',N'-테트라메틸디아미노-메탄(0.82g) 및 빙초산(0.48g)의 교반된 용액에 37% 포름알데히드 수용액(4ml)을 가한다. 혼합물을 40℃에서 10분 동안 가온한다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 디클로로메탄에 재용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 물로 4회 세척한다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔 프러그로 여과하고, 에틸 아세테이트로 용출시킨다. 용매를 진공 중에서 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 헥산으로 연마하여 표제 화합물을 무색 분말로서 0.36g 수득한다[융점: 100 내지 102℃; MS (+FAB), m/z: 482(M+Na)+, 460(M+H)+].
실시예 88
(3-브로모-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-[2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄온
디클로로메탄(25ml) 속의 [2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.61g)의 교반된 예비 냉각 용액에 고체 N-브로모석신이미드(0.712g)를 -78℃에서 10분에 걸쳐 가한다. 반응물을 30분에 걸쳐 -40℃로 가온한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨(100ml)으로 2회 및 물(100ml)로 순차적으로 추출한다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔 플러그로 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 잔류물을 수득한다. 디에틸 에테르로 결정화하여 표제 화합물을 무색 고체로서 1.47g 수득한다[융점: 148 내지 149℃(분해); MS(EI), m/z: 480(M)+].
실시예 89
(4-브로모-2-클로로페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
디메틸포름아미드(한 방울)를 무수 테트라하이드로푸란(20ml) 속의 4-브로모-2-클로로벤조산(2.20g)의 용액에 가한다. 옥살릴 클로라이드(1.46g)를 가하고, 혼합물을 가온 환류시킨다. 생성된 용액을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 증발 건조시켜 조악한 4-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드를 금색 점성 액체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다.
얼음 욕 속에서 냉각된 디클로로메탄(40ml) 속의 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(1.44g)과 디에틸아민(0.95g)의 혼합물에 디클로로메탄(20ml) 속의 4-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드(2.42g)의 용액을 적가한다. 냉각 욕을 제거하고, 22시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 물, 포화 수성 중탄산나트륨, 0.5N 염산 및 물로 순차적으로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공 중에서 증발 건조시켜 회백색 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 발포체(3.02g)를 수득한다[융점: 77 내지 80℃(분해); MS m/z: 400(M)+].
실시예 90
[2-브로모-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
단계(a): 4-플루오로-2-브로모벤조일 클로라이드: 디메틸포름아미드(두 방울)를 무수 테트라하이드로푸란(55ml) 속의 4-플루오로-2-브로모벤조산(4.91g)의 용액에 가한다. 옥살릴 클로라이드(3.41g)를 가하고, 혼합물을 가온 환류시킨다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 증발시켜 조악한 산 클로라이드를 금색 점성 액체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다.
단계(b): (4-플루오로-2-브로모페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온: 디클로로메탄(35ml) 속의 단계(a)로부터의 4-플루오로-2-브로모벤조일 클로라이드(5.32g)의 용액을 디클로로메탄(80ml) 속의 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(3.44g)과 트리에틸아민(2.27g)의 용액에 적가한다. 냉각 욕을 제거하고, 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 순차적으로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 옅은 자주색 발포체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제함으로써 중간체 (4-플루오로-2-브로모페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온을 황갈색 발포체(6.91g)로서 수득한다[MS m/z: 384(M)+]. 당해 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
단계(c): [2-브로모-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온: 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.20g)의 분산액을 헥산으로 세척하고, 이어서 디메틸포름아미드(15ml) 속에서 현탁시킨다. 당해 현탁액에 3-메틸피라졸(0.41g)을 가한다. 수소 기체 방출이 진정되면, 단계(b)로부터의 (4-플루오로-2-브로모페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.74g)을 가한다. 반응 혼합물을 6시간 동안 130℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50% 염화나트륨 포화 수용액에 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 갈색 오일을 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제함으로써, 무색 고체(0.75g)를 수득한다. 메탄올로 재결정화하여 회백색 결정성 고체(0.53g)를 수득한다[융점: 141 내지 142.5℃; MS m/z: 446(M)+].
실시예 91
(2,4-디플루오로-페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
단계(a): 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드: 디클로로메탄(40ml) 속의 몇 방울의 디메틸포름아미드를 함유하는 2,4-디플루오로벤조산(3.6g)의 현탁액을 질소 하에 옥살릴 클로라이드(2.4ml)로 처리한다. 기체 방출이 진정되면, 반응 혼합물을 15분 동안 추가로 환류시킨다. 용액을 진공 중에서 증발 건조시키고, 잔류물을 추가로 정제하지 않고 사용한다.
단계(b): (2,4-디플루오로페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온: 디클로로메탄 속의 단계(a)의 조악한 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 산 클로라이드의 용액에 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 아민(2.0g)과 디이소프로필에틸아민(3.4ml)을 가한다. 반응 혼합물은 황색-오렌지색으로 변한다. 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물, 1N 염산, 1N 수산화나트륨 및 염수로 세척한다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜, 갈색 고체를 수득한다. 조악한 생성물을 실리카 겔(Merck-60) 상에서 20% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써 표제 화합물을 백색 발포체로서 2.9g 수득한다[MS(EI, m/z): 324(M)+].
실시예 92
[2-플루오로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
무수 디메틸포름아미드 속의 헥산 세척된 60% 수소화나트륨(0.31g)의 현탁액을 실온에서 질소 하에 3-메틸피라졸(0.62ml)로 처리한다. 기체 방출이 진정될 때까지 계속해서 교반한다(10분). 실시예 91의 단계(b)로부터의 (2,4-디플루오로페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(2.5g)의 일부분에 가하고, 투명한 액체가 수득될 때까지 계속해서 교반한다. 혼합물을 예비 가열된 오일 욕 속에서 130℃에서 1시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 분배시킨다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시킨다. 조악한 생성물을 실리카 겔(Merck-60) 상에서 20% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시켜 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제시켜, 표제 생성물을 발포체로서 0.82g 수득하고, 이를 에탄올/헥산으로부터 음파파쇄하여 결정화한다[융점: 192 내지 193℃; MS (EI) m/z: 386(M)+].
실시예 93
메틸 4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조에이트
단계(a): 메틸-4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조에이트: 디클로로메탄(250ml) 속의 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조산(25.6g)과 몇 방울의 디메틸포름아미드의 현탁액을 질소하에 옥살릴 클로라이드(11.3ml)로 처리한다. 기체 방출이 진정되면, 반응 혼합물을 15분 동안 추가로 환류시킨다. 반응물을 냉각시키고, 메탄올(50ml)을 가한다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물로 분배시킨다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켜, 표제 화합물을 금색 오일로서 18.0g 수득한다[MS (EI) m/z: 222(M)+].
수성 층을 2N 염산으로 산성화하여 무색 고체를 수득하고, 이를 여과하여 수집함으로써 출발 벤조산을 7.5g 수득한다.
단계(b): 메틸 4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조에이트: 무수 디메틸포름아미드(150ml) 속의 헥산 세척된 60% 수소화나트륨(3.85g)의 현탁액을 질소하에 실온에서 디메틸포름아미드(50ml) 속의 3-메틸피라졸(7.75ml)의 용액을 적가하여 처리한다. 기체 방출이 진정될 때까지 계속해서 교반한다(10분). 디메틸포름아미드(50ml) 속의 단계(a)로부터의 메틸 4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤조에이트(17.8g)의 용액을 투명한 용액에 적가한다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 포화 염화암모늄으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 3회 건조시키고, 증발 건조시킨다. 조악한 생성물을 실리카 겔(Merck 60) 상에서 디클로로메탄-헥산 구배(50% 내지 75%)를 사용하는 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 생성물을 무색 고체로서 13.6g 수득한다[융점: 59 내지 61℃; MS (EI) m/z: 284(M)+].
실시예 94
4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤조산
실시예 93의 단계(b)로부터의 메틸 4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸 벤조에이트(1.19g)를 메탄올(10ml)에 용해시키고, 2.5N 수산화나트륨(3.3ml)의 용액을 가한다. 반응물을 90분 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축 건조시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1N 염산으로 분배시킨다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 1.14g 수득한다[MS (FAB) m/z: 271(M+H)+].
실시예 95
[4-(3-메틸피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸페닐]-(5H,11H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
테트라하이드로푸란(5ml) 속의 실시예 94로부터의 4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸벤조산(0.26g)의 용액을 디메틸포름아미드(0.020ml)로 처리하고, 이어서 옥살릴 클로라이드(0.090ml)로 처리한다. 용액을 실온에서 기체 방출이 멈출 때까지 교반하고, 이어서 용액을 10분 동안 가온 환류시킨다. 샘플을 실온으로 냉각시키고, 고체로 농축시키고, 고체를 테트라하이드로푸란(25ml)에 용해시키고, 당해 용액을 테트라하이드로푸란(20ml) 속의 (5H-10,11-디하이드로피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀(0.143g)과 트리에틸아민(0.150ml)의 용액에 가한다. 용액을 밤새 실온에서 교반한다. 침전물이 형성된다. 샘플을 디클로로메탄으로 희석시켜 침전물을 용해시키고, 이어서 샘플을 진공 중에서 최초 용적의 약 1/3로 농축시킨다. 샘플을 디클로로메탄과 포화 수성 염화암모늄으로 분배시킨다. 샘플을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 모아서 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축시킨다. 오일을 실리카 겔 상에서 40% 에틸 아세테이트/헥산 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 표제 화합물을 발포체(0.30g)로서 수득한다. 당해 물질의 일부분을 아세톤/헥산으로 재결정화하여 중질 플레이트를 수득한다[융점: 100 내지 102℃; MS m/z: 437(M)+].
실시예 96
2-클로로-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-벤조산 메틸 에스테르 및 2-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)-벤조산 메틸 에스테르
디메틸포름아미드(5ml) 속의 헥산 세척된 수소화칼륨(0.424g)의 현탁액을 교반하면서 3-메틸 피라졸(0.85ml)로 일부분 처리한다. 기체 방출이 중지되면, 2-클로로-4-플루오로벤조산 메틸 에스테르(2.0g, 10.6)를 투명한 용액에 가하고, 15분 동안 130℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 염수로 분배시킨다. 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 중에서 제거하여 황색 오일을 2.2g 수득한다[주: 에스테르의 20% 가수분해는 조악한 생성물의 NMR 스펙트럼 분석으로 검출된다]. 목적하는 레지오아이소머 2-클로로-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-벤조산 메틸 에스테르를 실리카 겔(Merck 60) 상에서 디클로로메탄-헥산(2:1)으로 용출시키는 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 다른 이성체(이후에 기재)로부터 분리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 1.55g 수득한다[MS (EI), m/z: 250/252(M)+].
5-레지오아이소머, 즉 2-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)-벤조산 메틸 에스테르를 실리카 겔(Merck 60) 상에서 디클로로메탄-헥산(2:1)을 추가로 용출시키는 섬광 칼럼 크로마토그래피로 분리시킴으로써 생성물을 무색 고체로서 0.20g 수득한다[MS (EI), m/z: 250/252(M)+].
실시예 97
2-클로로-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-벤조산
테트라하이드로푸란(20ml) 속의 실시예 96으로부터의 2-클로로-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-벤조산 메틸 에스테르(1.42g)와 1M 수성 수산화리튬 6ml의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N 염산으로 분배시킨다. 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 1.05g 수득한다[융점: 192 내지 193℃; MS (EI), m/z: 236/238(M)+].
실시예 98
(2,6-디클로로피리딘-3-일)(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
디클로로메탄(25ml) 속의 2,6-디클로로니코틴산(3.84g), 옥살릴 클로라이드(2.0g) 및 디메틸포름아미드 한 방울의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용액을 진공 중에서 농축시켜 2,6-디클로로니코티닐 클로라이드 3.50g을 수득하고, 이를 디클로로메탄(25ml)에 적가하고, 디클로로메탄(50ml) 속의 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(2.15g)과 디이소프로필에틸아민(2.03g)의 얼음 냉각된 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 무수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과한다. 합한 유기 상을 핫 플레이트 위에서 결정화가 일어날 때까지 헥산을 서서히 가하면서 농축시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과하여 수집함으로써, 표제 화합물을 무정형 고체로서 2.65g 수득한다[융점: 115 내지 130℃; MS, m/z: 358.1(M+H)+].
실시예 99
(2-클로로-6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
디메틸포름아미드(25ml) 속의 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.1g)의 현탁액에 피라졸(0.15g)을 적가한다. 수소 기체 방출이 중단되면, (2,6-디클로로피리딘-3-일)(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(0.67g)을 가하고, 반응 혼합물을 모래 욕 속에서 110℃에서 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 얼음에 부어 넣고, 염수로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 무수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과한다. 용액을 진공 중에서 농축시키고, 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 무색 고체로서 0.18g 수득한다[융점: 133 내지 135℃; MS, m/z: 390.8(M+H)+, 779.1(2M+H)+].
실시예 100
[2-클로로-6-(3-메틸피라졸-1-일)-피리딘-3-일]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
디메틸포름아미드(25ml) 속의 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.1g)의 현탁액에 3-메틸피라졸(0.15g)을 적가한다. 수소 기체 방출이 중단되면, (2,6-디클로로피리딘-3-일)(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(0.67g)을 가하고, 반응 혼합물을 모래 욕 속에서 110℃에서 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 얼음에 부어 넣고, 염수로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 무수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과한다. 조악한 생성물을 헥산 속의 40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 예비 HPLC(Dynamax c60 실리카 카트리지)로 정제하여 화합물을 무색 결정으로서 0.21g 수득한다[융점: 171 내지 172℃; MS, m/z: 404.2(M+H)+, 807.1(2M+H)+].
실시예 101
[2-클로로-6-(4-메틸피라졸-1-일)-피리딘-3-일]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
디메틸포름아미드(25ml) 속의 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.1g)의 현탁액에 3-메틸피라졸(0.45g)을 적가한다. 수소 기체 방출이 중단되면, (2,6-디클로로피리딘-3-일)(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.79g)을 가하고, 반응 혼합물을 모래 욕 속에서 110℃에서 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 얼음에 부어 넣고, 염수로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 무수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과한다. 조악한 생성물을 헥산 속의 40% 에틸 아세테이트를 용출시키는 예비 HPLC(Dynamax c60 실리카 카트리지)로 정제하여 화합물을 무색 결정으로서 0.26g 수득한다[융점: 155 내지 156℃; MS, m/z: 404.2(M+H)+, 807.0(2M+H)+].
실시예 102
[2-클로로-4-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-페닐](5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
디메틸포름아미드(50ml) 속의 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.3g)의 현탁액에 3-메틸-1,2,4-트리아졸(0.45g)을 적가한다. 수소 기체 방출이 중단되면, 2-클로로-4-플루오로페닐-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.70g)을 가하고, 반응 혼합물을 모래 욕 속에서 110℃에서 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 얼음에 부어 넣고, 염수로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 무수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과한다. 용액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 1.25g 수득한다[융점: 191 내지 193℃; MS m/z: 404.1(M+H)+].
실시예 103
[4-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐](5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
디메틸포름아미드(50ml) 속의 오일 속의 60% 수소화나트륨(0.3g)의 현탁액에 3-메틸-1,2,4-트리아졸(0.45g)을 적가한다. 수소 기체 방출이 중단되면, 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.76g)을 가하고, 반응 혼합물을 모래 욕 속에서 110℃에서 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 얼음에 부어 넣고, 염수로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 무수 규산마그네슘나트륨의 짧은 칼럼을 통해 여과한다. 용액을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 0.81g 수득한다[융점: 148 내지 150℃; MS m/z: 438.2(M+H)+, 875.8(2M+H)+].
실시예 104
4-히드라지노-2-메톡시벤조산, 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드(1:1), 하이드레이트(2:1)
-10℃로 냉각된 진한 염산(110ml) 속의 4-아미노-2-메톡시벤조산, 메틸 에스테르(21.74g)의 교반된 현탁액을 물(45ml) 속의 아질산나트륨(8.5g)의 예비냉각된 용액으로 반응 온도를 0℃ 미만으로 유지시키는 데 필요한 속도로 처리한다. 첨가가 종료되면, 반응 혼합물을 10분 동안 -2℃에서 교반한다. 불투명한 오렌지색 용액을 -10℃에서 진한 염산(67ml) 속의 염화주석(II) 이수화물의 격렬하게 교반된 예비 냉각 용액에 적가한다. 첨가 속도를 조절하여 반응 온도를 -5℃ 미만으로 유지시킨다. 첨가가 종료되면, 크림색의 현탁액을 실온으로 가온하고, 고체를 여과한다. 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 조악한 생성물을 52g 수득한다. 조악한 생성물(20g)을 2.5N 수성 수산화나트륨과 디클로로메탄으로 분배시킨다. 유기 상을 규조토로 여과하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시켜, 크림색의 고체(7.1g)를 수득하고, 이를 디에틸 에테르 속의 무수 염화수소 용액 1당량으로 처리하여 표제 화합물을 모노하이드로클로라이드 염으로서 수득한다[융점: 76 내지 79℃; MS, m/z: 197(M+H)+].
실시예 105
2-메톡시-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-벤조산, 메틸 에스테르
1:1 물/메탄올(10ml) 혼합물 속의 실시예 104로부터의 4-히드라지노-2-메톡시벤조산, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.88g)와 진한 염산 한 방울의 교반된 용액에 아세틸아세트알데히드 디메틸아세탈(0.53g)을 가한다. 반응물을 5분 동안 90℃로 가열한다. 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 1N 수산화나트륨(10ml)과 에틸 아세테이트(50ml)로 분배시킨다. 유기 상을 제거하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공 중에서 증발시켜, 갈색 오일을 수득하고, 이를 이전 분획(0.54g)과 합하고, 디이소프로필 에테르로 3회 재결정화하여 2-메톡시-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-벤조산, 메틸 에스테르(0.5g)를 수득한다[융점: 167 내지 169℃; MS, m/z: 246(M)+].
실시예 106
2-메톡시-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-벤조산
테트라하이드로푸란(2.5ml) 속의 실시예 105로부터의 2-메톡시-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-벤조산 메틸 에스테르(0.5g)의 용액을 실온에서 1N 수산화리튬(2.13ml)으로 처리한다. 14시간 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 0℃에서 1N 염산을 가하여 표제 화합물을 침전시킨다. 진공 중에서 건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 0.42g 수득한다[MS, m/z: 232(M)+].
실시예 107
[2-메톡시-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐](5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
옥살릴 클로라이드(0.17ml)를 무수 테트라하이드로푸란(10ml) 속의 실시예 106으로부터의 2-메톡시-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-벤조산(0.41g)과 디메틸포름아미드(0.004ml)의 교반된 용액에 가한다. 반응물을 35℃에서 10분 동안 가열한다. 생성된 용액을 진공 중에서 증발시켜 조악한 2-메톡시-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-벤조산 카보닐 클로라이드를 수득한다. 디클로로메탄과 함께 공증발시킨 후에 산 클로라이드를 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고, 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(0.31g)을 가한다. 디이소프로필에틸아민(0.37ml)을 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 이어서 1N 염산으로 세척한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축 건조시킨다. 고체 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(2/1)로 용출시키는 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 0.35g 수득한다[융점: 92 내지 94℃].
실시예 108
(3-디메틸아미노메틸-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)[2-메톡시-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄온
따뜻한 메탄올(10ml) 속의 실시예 107로부터의 [2-메톡시-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐](5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(0.57g)의 교반된 용액에 N,N,N,N'-테트라메틸디아미노메탄(0.392ml)과 아세트산(0.164ml)을 가한다. 37% 포르말린 수용액(2.9ml)을 가한 후, 반응물을 15분 동안 교반한다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 디클로로메탄과 탄산수소나트륨으로 분배시킨다. 유기 상을 제거하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용액을 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 클로로포름/메탄올(50/1)로 용출시키는 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 고체를 수득한다. 고체를 아세톤으로 재결정화하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다[융점: 196 내지 198℃].
실시예 109
[2-하이드록시-4-(3-메틸-피라졸-1-일](5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 107로부터의 [2-메톡시-4-(3-메틸-피라졸-1-일](5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(0.82g)을 디클로로메탄(20ml)에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨다. 삼브롬화붕소(6.2ml)를 가하고, 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반한다. 수산화암모늄(15ml)을 가하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 고체를 여과하여 제거하고, 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 실리카 압력으로 헥산/에틸 아세테이트(3:1 그 다음, 2/1)로 용출시키는 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 0.19g 수득한다[융점: 134 내지 136℃].
실시예 110
2-클로로-4-요오도-벤조산, 메틸 에스테르
4-아미노-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(22.97g)를 진한 염산(110ml) 속에서 -10℃의 내부 온도로 냉각시키고, 현탁액으로서 교반한다. 0℃ 미만의 반응 온도를 유지시키는 속도로 물(45ml) 속의 아질산나트륨(98.71g)의 예비냉각된 용액을 당해 혼합물에 가한다. 25분 동안 0℃에서 교반한 후, -4℃의 반응 온도를 유지시키는 속도로 반응물을 요오드화칼륨(24.44g)과 요오드(18.37g)의 용액으로 처리한다. 첨가하는 동안 에틸 아세테이트(100ml)를 가하고, 불투명한 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 유기 층을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 나트륨 티오설페이트 포화 용액으로 세척한다. 생성된 오렌지색 용액을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공 중에서 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔을 통해 헥산/에틸 아세테이트(50/1)로 용출시키는 흡인 여과로 정제한다. 생성된 정제 오일을 냉각시켜 고화시킴으로써 표제 화합물을 33.71g 수득한다[MS, m/z: 296(M)+].
실시예 111
4-브로모-1-메틸-1H-피라졸
테트라하이드로푸란(200ml) 속의 오일 속의 테트라하이드로푸란으로 예비세척된 60% 수소화나트륨(11.67g)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(50ml) 속의 4-브로모피라졸(39.77g)의 용액을 적가한다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 온도를 약간 증가시키는 속도로 테트라하이드로푸란(50ml) 속의 과량의 요오도메탄(33ml)을 가한다. 반응물을 2시간 동안 추가로 교반한다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 속에서 교반한다. 침전물을 흡인 여과하여 제거하고, 디에틸 에테르로 세척한다. 합한 유기 상을 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 42.22g 수득한다[MS, m/z: 160(M)+].
실시예 112
1-메틸-4-트리부틸스태닐-1H-피라졸
무수 디에틸 에테르(100ml) 속의 1.6M n-부틸 리튬(100ml)의 아르곤 하에 예비 냉각된 용액(내부 온도 -10℃ 미만)에 당해 온도를 유지시키는 속도로 디에틸 에테르(50ml) 속의 실시예 11로부터의 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸(23.42g)의 용액을 가한다. 반응물을 20분 동안 추가로 교반한 다음, 트리부틸틴 클로라이드(43.4ml)를 디에틸 에테르(50ml)에 가한다. 반응 온도를 20℃로 상승시킨다. 반응물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 불용성 물질을 흡인 여과로 제거한다. 용매를 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 56g 수득한다[MS, m/z: 373(M+H)+]. 잔여량의 잔류물을 170℃에서 고진공하에 쿠겔로 장치(kugelrohr apparatus)를 사용하여 증류시킴으로써 오일로부터 제거한다.
실시예 113
2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤조산, 메틸 에스테르
실시예 110으로부터의 2-클로로-4-요오도-벤조산 메틸 에스테르(25.4g)의 아르곤 탈기된 디메틸포름아미드 용액(70ml), 1-메틸-4-트리부틸스태닐-1H-피라졸(31.77g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.8g) 및 요오드화 구리(I) 촉매를 7시간 동안 80℃에서 가열한다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔에 흡착시킨다. 헥산과 헥산/에틸 아세테이트(2/1)로 순차적으로 용출시켜 실리카 겔 패드로 흡인 여과시켜 정제하고, 용매를 증발시킨 후, 고체 잔류물을 수득하는데, 이를 디이소프로필 에테르로 재결정화하여 표제 화합물을 7.82g 수득한다[MS, m/z: 250(M)+].
실시예 114
2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤조산
메탄올(80ml) 속의 실시예 113으로부터의 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤조산, 메틸 에스테르(6.25g) 용액에 1N 수산화나트륨(30ml)을 가한다. 반응물을 1시간 동안 환류하에 가열한다. 용매의 용적을 진공 중에서 3/4으로 감소시키고, 잔류물을 0℃에서 2N 염산으로 처리한다. 침전물을 여과하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물을 5.84g 수득한다[MS, m/z: 237(M+H)+].
실시예 115
[2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
옥살릴 클로라이드(0.49ml)를 무수 테트라하이드로푸란(20ml) 속의 실시예 114로부터의 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤조산(0.41g)과 디메틸포름아미드(0.012ml)의 용액에 가한다. 반응물을 10분 동안 35℃에서 가열한다. 생성된 용액을 진공 중에서 증발 건조시켜 조악한 2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤조산 카보닐 클로라이드를 수득한다. 무수 메틸렌 클로라이드와 함께 공증발시킨 후, 산 클로라이드를 디클로로메탄(20ml)에 용해시키고, 이어서 10,11-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀(0.888g)과 디이소프로필에틸아민(1.06ml)을 가한다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척한 다음, 1N 염산으로 세척한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 디클로로메탄을 여과하고, 진공 중에서 농축 건조시킨다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(2/1)를 용출시키는 실리카 압력으로 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 1.4g 수득한다[융점: 105 내지 109℃].
실시예 116
[2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(4H,10H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-5-일)-메탄온
디클로로메탄(10ml) 속의 실시예 18의 단계(e)의 2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-벤조일 클로라이드(0.124g) 용액에 5H-10,11-디하이드로피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀(0.153g)과 디이소프로필에틸아민(0.173ml)을 가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 이어서 1N 염산으로 세척한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 디클로로메탄 용액을 여과하고, 진공 중에서 농축 건조시킨다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(1/1)를 용출시키는 실리카 압력으로 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 0.3g 수득한다[융점: 187 내지 188℃].
실시예 117
[2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5,10-디하이드로-4H-테트라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-5-일)-메탄온
디클로로메탄(10ml) 속의 실시예 18의 단계(e)의 2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-벤조일 클로라이드(0.18g) 용액에 10,11-디하이드로-5H-테트라졸[5,1-c][1,4]벤조디아제핀(0.13g)과 디이소프로필에틸아민(0.145ml)을 가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 이어서 1N 염산으로 세척한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 디클로로메탄 용액을 여과하고, 진공 중에서 농축 건조시킨다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(1/1)를 용출시키는 실리카 압력으로 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 정제함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 0.14g 수득한다[융점: 110 내지 114℃].
실시예 118
1-[4-(4H,10H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-5-카보닐)페닐]에탄온
디클로로메탄(15ml) 속의 5,10-디하이드로-4H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀(0.555g), 4-아세틸벤조일 클로라이드(0.657g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.464g)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 물에 부어 넣고, 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 포화 탄산수소나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 추출물을 함수 규산마그네슘의 얇은 패드로 여과하고, 필터 패드를 디클로로메탄으로 세척한다. 여액을 진공 중에서 농축시켜 황색 고체를 1.53g 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트로 연마하여 표제 화합물을 유리로서 0.747g 수득한다[융점: 201 내지 210℃]. 연마로부터의 모액을 증발시키고, 잔류물(0.30g)을 헥산-에틸 아세테이트(1:1)를 용매로서 사용하여 후층(thick layer) 실리카 겔 플레이트(200μm) 상에서 크로마토그래피한다. 고체를 에틸 아세테이트로 연마하고, 초기에 분리한 생성물 0.747g과 합한다. 합한 고체를 디클로로메탄과 헥산과의 혼합물로부터 침전시켜 생성물을 유리로서 0.73g 수득한다.
실시예 119
1-[4-(4H,10H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-5-카보닐)페닐]-3-(디메틸아미노)-프로프-2-엔-1-온
디클로로메탄(10ml) 속의 1-[4-(4H,10H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-5-카보닐)페닐]에탄온(0.73g)과 3급-부톡시비스-[디메틸아미노]메탄(0.964g)과의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 진류물을 디클로로메탄-헥산으로부터으로 결정화하여 표제 화합물을 황색 결정으로서 0.65g 수득한다[융점: 225 내지 230℃].
실시예 120
[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐](4H,10H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-5-일)메탄온(이성체 A)과 [4-(2-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐](4H,10H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-5-일)메탄온(이성체 B)
에탄올 10ml 속의 1-[4-(4H,10H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-5-카보닐)페닐]-3-(디메틸아미노)-프로프-2-엔-1-온(0.83g), 히드라진(0.198g) 및 아세트산(0.336g)의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 용액을 물, 1N 탄산수소나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용액을 함수 황산마그네슘의 얇은 패드를 통해 여과하고, 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 진공 중에서 농축시켜 연한 황색 고체를 0.56g 수득한다. 당해 고체를 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하여 후층 실리카 겔 플레이트(200μm) 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체를 A와 B의 혼합물(1:4)로서 0.35g 수득한다. 에틸 아세테이트로 다분획 결정화하여 결정(융점: 155 내지 156℃)을 A와 B와의 혼합물(9:1)로서 89mg 수득하고, 유리를 A와 B와의 혼합물(1:6)로서 65mg 수득한다.
실시예 121
1-[4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-3-클로로페닐]-에탄온
단계(a): 트리에틸아민(8.80ml)을 20ml 카리우스 관(Carrius tube) 속에서 피리딘(1.80ml) 속의 (4-브로모-2-클로로페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(2.37g)의 용액에 가한다. 생성된 용액을 25분 동안 질소로 퍼징시키고, 이어서 (트리메틸실릴)아세틸렌(1.67ml), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.08g) 및 요오드화구리(I)(0.01g)를 가한다. 관을 질소 퍼징된 트리에틸아민으로 충전시키고, 밀봉하고 오일 욕 위에서 90℃에서 80시간 동안 가열한다. 당해 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물로 분배시킨다. 디클로로메탄 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 갈색 발포체로 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제함으로써 중간체 아세틸렌을 회백색 발포체(2.11g)로서 생성시킨다[MS, m/z: 418(M)+]. 당해 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다.
단계(b): 테트라하이드로푸란 속의 1% 황산 용액을 황산수은(II)로 포화시킨다. 테트라하이드로푸란(5ml) 속의 중간체 아세틸렌(1.00g)을 위에서 언급한 황산수은(II)-테트라하이드로푸란 용액 30ml와 함께 50시간 동안 교반한다. 추가량의 황산수은(II)(0.01g)과 물 0.3ml을 가한다. 120시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 용액을 포화 수성 중탄산나트륨과 물로 순차적으로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 갈색 고체를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 백색 고체(0.30g)를 수득한다[융점: 98 내지 100℃; MS, m/z: 364(M)+].
실시예 122
1-[4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-3-클로로페닐]-에탄온
트리부틸(에톡시비닐)틴(1.17g)을 톨루엔(10ml) 속의 (4-브로모-2-클로로페닐-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온(1.24g) 용액에 가한다. 생성된 용액을 10분 동안 질소로 퍼징하고, 이어서 비스(트리페닐포스핀)파라듐(II) 클로라이드(0.11g)를 가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 가열 환류시킨다. 당해 용액을 실온으로 냉각시키고, 5% 수성 염산(10ml)을 가한다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과한다. 디에틸 에테르(5ml)를 여액에 가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 갈색 유리를 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제함으로써 백색 고체(0.30g)를 생성시킨다[MS, m/z: 364(M)+].
실시예 123
[2-클로로-4-(3-메틸-4-에티닐-페닐)(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온
실시예 121의 단계(a)의 중간체 아세틸렌을 실온에서 테트라하이드로푸란 속의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액으로 처리하여 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 오렌지 황색의 고체로서 84% 수율로 수득한다[융점: 84 내지 86℃; MS, m/z: 346(M)+].

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    A, B, E 및 G는 독립적으로 CH 또는 질소이고,
    D는 독립적으로 C-W[여기서, W는 수소, 할로겐(바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도), 알킬, 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 또는 CH2NR6R7(여기서, R6과 R7은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬이거나, CH2NR6R7의 질소원자와 함께 하나 이상의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원 환을 형성한다)이다] 또는 질소이고,
    R1은 탄소수 2 내지 7의 알카노일이거나, CN, COOH, CONH2,및(여기서, R9는 독립적으로 수소, 트리메틸실릴 또는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이다)로부터 선택된 그룹이거나,로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기(여기서, R2, R3및 R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬이고, R4는 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬이거나, 탄소수 2 내지 7의 알카노일, 탄소수 3 내지 7의 알케노일, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알카노일, 아로일 및 아릴알카노일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아실 치환체이다)이고,
    X와 Y는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 탄소수 2 내지 7의 알콕시알킬, 할로겐(염소, 브롬, 불소 및 요오드 포함), 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시, CF3또는 탄소수 2 내지 6의 퍼플루오로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R6과 R7이 CH2NR6R7의 질소원자와 함께(여기서, R8은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이다),로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원 또는 6원 환을 형성하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    A, B, E 및 G는 독립적으로 CH 또는 질소이고,
    D는 독립적으로 C-W(여기서, W는 제1항에서 정의한 바와 같다) 또는 질소이고,
    R1은 탄소수 2 내지 7의 알카노일이거나,
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기(여기서, R2, R3및 R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬이고, R4는 제1항에서 정의한 바와 같다)이고,
    X와 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제3항에 있어서, R6과 R7이 CH2NR6R7의 질소원자와 함께(여기서, R8은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이다),로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원 또는 6원 환을 형성하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 화학식의 화합물[여기서, A와 B는 독립적으로 CH 또는 N이고, D는 C-W(여기서, W는 제1항에서 정의한 바와 같다) 또는 N이고, R1은 탄소수 2 내지 7의 알카노일이거나,로부터 선택된 그룹(여기서, R2, R3및 R5는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 측쇄 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬이고, R4는 제1항에서 정의한 바와 같다)이고, X와 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다] 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, R6과 R7이 CH2NR6R7의 질소원자와 함께(여기서, R8은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이다),로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원 또는 6원 환을 형성하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 화학식의 화합물(여기서, A, B, W, R1, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제7항에 있어서, R6과 R7이 CH2NR6R7의 질소원자와 함께(여기서, R8은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬이다),로 이루어진 그룹으로부터 선택된 5원 또는 6원 환을 형성하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제8항에 있어서, W가 H이고, A와 B가 각각 CH이고, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, X 및 Y가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 화학식의 화합물(여기서, A, B, R1, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 화학식의 화합물(여기서, A, B, R1, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항에 있어서,
    [4-(3-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [4-(4-메틸-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    (4-피라졸-1-일-2-트리플루오로메틸-페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [4-(3-사이클로프로필-피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    (5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-2-트리플루오로메틸페닐]-메탄온,
    [2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [2-클로로-4-(5-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [2-클로로-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [2-클로로-4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [2-클로로-4-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [2-클로로-4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    (2-클로로-4-피롤-1-일-페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    (2-클로로-4-피라졸-1-일-페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [2-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [2-클로로-4-(3-메틸피라졸-1-일)-페닐]-(3-메틸-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [2-(3-메틸-피라졸-1-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [2-(4-메틸-피라졸-1-일)-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    1-[4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)페닐]-에탄온,
    [4-(1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [4-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [4-(1-프로필-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [4-(1-부틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [4-(1-메톡시메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    1-{3-[4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-피라졸-1-일}-에탄온,
    1-{3-[4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-피라졸-1-일}-프로판-1-온,
    [4-(1-사이클로프로판카보닐-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    1-{3-[4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-피라졸-1-일}-부탄-1-온,
    (5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-{4-[1-(티오펜-2-카보닐)-1H-피라졸-3-일]페닐}-메탄온,
    {4-[1-(5-플루오로-2-메틸-벤조일)-1H-피라졸-3-일]-페닐}-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    {4-[1-(2-메틸-벤조일)-1H-피라졸-3-일]-페닐}-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    {4-[1-(2-클로로-4-플루오로-벤조일)-1H-피라졸-3-일]-페닐}-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    {4-[1-(2,4-디클로로-벤조일)-1H-피라졸-3-일]-페닐}-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    2-(2,4-디클로로-페닐)-1-{3-[4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-페닐]-피라졸-1-일}-에탄온,
    {4-[1-(비페닐-2-카보닐)-1H-피라졸-3-일]-페닐}-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    {4-[1-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-1H-피라졸-3-일]-페닐}-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    (5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-[4-(2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-메탄온,
    [4-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [4-(5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [4-(2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [4-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [4-(피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [4-(4-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [4-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    (5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-[4-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄온,
    [4-(이미다졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [4-(4-메틸-이미다졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [2-클로로-4-(2-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤조니트릴,
    3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤조산,
    3-클로로-4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-벤즈아미드,
    [2-클로로-4-(5-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-메탄온,
    [2-클로로-4-(2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [2-클로로-4-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-메탄온,
    4-[(2,5-디메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-2-클로로-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-메탄온,
    [2-클로로-4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(3-디메틸아미노메틸-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    (3-브로모-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)[2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄온,
    [2-브로모-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    (2,4-디플루오로-페닐)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [2-플루오로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [4-(3-메틸피라졸-1-일)-2-트리플루오로메틸페닐]-(5H,11H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    (2-클로로-6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [2-클로로-6-(3-메틸피라졸-1-일)-피리딘-3-일]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [2-클로로-6-(4-메틸피라졸-1-일)-피리딘-3-일]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [2-클로로-4-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [4-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [2-메톡시-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    (3-디메틸아미노메틸-5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-[2-메톡시-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-메탄온,
    [2-하이드록시-4-(3-메틸-피라졸-1-일)]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐]-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온,
    [2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(4H,10H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-5-일)-메탄온,
    [2-클로로-4-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(5,10-디하이드로-4H-테트라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-5-일)-메탄온,
    1-[4-(4H,10H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-5-카보닐)페닐]-에탄온,
    [4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(4H,10H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-5-일)-메탄온,
    [4-(2-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-(4H,10H-피라졸로[5,1-c][1,4]벤조디아제핀-5-일)-메탄온,
    1-[4-(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-카보닐)-3-클로로페닐]-에탄온 또는
    [2-클로로-4-(3-메틸-4-에티닐-페닐)(5H,11H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10-일)-메탄온인 화합물.
  13. 유효량의 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드러그와 적합한 약제학적 담체를 포함하는, 바소프레신 효능제 활성이 필요한 포유동물의 질환 또는 상태를 치료하는 데 유용한 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 바소프레신 효능제 활성이 필요한 포유동물의 질환 또는 상태가 요붕증, 야간 유뇨증, 야뇨증, 요실금, 출혈 및 응고 장애 또는 일시적인 배뇨 지연 불능인 약제학적 조성물.
  15. 바소프레신 효능제 활성이 필요한 포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드러그와 적합한 약제학적 담체를 투여함을 포함하여, 바소프레신 효능제 활성이 필요한 포유동물의 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 바소프레신 효능제 활성이 필요한 질환 또는 상태가 요붕증, 야간 유뇨증, 야뇨증, 요실금, 출혈 및 응고 장애 또는 일시적인 배뇨 지연 불능인 방법.
  17. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 약제로서의 용도.
  18. 요붕증, 야간 유뇨증, 야뇨증, 요실금, 출혈 및 응고 장애 또는 일시적인 배뇨 지연 불능 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  19. 화학식의 화합물(여기서, A, B, D, E, G, X, Y 및 R2는 각각 제1항에서 정의한 바와 같다)을 하이드록실아민 또는 화학식 R4-NHNH2의 적합한 치환된 히드라진(여기서, R4는 제1항에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜, R1이 제1항에서 정의한 그룹(f), (g) 및 (j)로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 화학식 I의 목적하는 화합물을 제공하는 단계(a),
    화학식의 화합물(여기서, D, E, G 및 X는 각각 제1항에서 정의한 바와 같다)을 화학식의 화합물(여기서, A, B 및 Y는 각각 제1항에서 정의한 바와 같고, J는 아실화 그룹이고, R10은 알킬 그룹이다)과 반응시켜, R1이 알카노일 그룹인 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계(b),
    화학식의 화합물(여기서, A, B, D, E, G, X 및 Y는 각각 제1항에서 정의한 바와 같다)을 화학식의 화합물(여기서, R9는 제1항에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜, R1이 -C≡C-R9(여기서, R9는 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계(c),
    화학식의 화합물(여기서, A, B, D, E, G, X 및 Y는 각각 제1항에서 정의한 바와 같다)을 R1이 알카노일 그룹인 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계(d),
    화학식의 화합물(여기서, D, E, G 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다)을 화학식의 아실화제(여기서, A와 B는 탄소이고, J는 아실화 잔기이고, R1은 제1항에서 정의한 그룹(g)로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이고, R2는 수소이다)와 반응시켜, A와 B가 탄소이고 R1이 제1항에서 정의한 그룹(g)로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이며 R2가 수소인 화학식 I의 목적하는 화합물을 제공하는 단계(e),
    화학식의 화합물(여기서, D, E, G 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다)을 화학식의 아실화제(여기서, A와 B는 제1항에서 정의한 바와 같고, J는 아실화 잔기이고, R1은 제1항에서 정의한 그룹(f)로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이고, R2는 수소이다)와 반응시켜, R1이 제1항에서 정의한 그룹(f)로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이고 R2가 수소인 화학식 I의 목적하는 화합물을 제공하는 단계(f),
    화학식의 화합물(여기서, A, B, D, E, G, X 및 Y는 각각 제1항에서 정의한 바와 같다)을 화학식 R1H의 적합한 화합물(여기서, R1은 제1항에서 정의한 그룹(a), (b), (c), (d), (l), (n) 및 (o)로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이다)과 반응시켜, R1이 제1항에서 정의한 그룹(a), (b), (c), (d), (l), (n) 및 (o)로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 화학식 I의 목적하는 화합물을 제공하는 단계(g),
    화학식의 화합물(여기서, D, E, G 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다)을 화학식의 아실화제(여기서, A와 B는 제1항에서 정의한 바와 같고, J는 아실화 잔기이고, R1은 제1항에서 정의한 그룹(a), (b), (c), (d), (l), (n) 및 (o)로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이다)와 반응시켜, R1이 제1항에서 정의한 그룹(a), (b), (c), (d), (l), (n) 및 (o)로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 목적하는 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계(h),
    화학식의 화합물(여기서, A, B, D, E, G, X, Y 및 R2는 각각 제1항에서 정의한 바와 같다)을 R1이 제1항에서 정의한 그룹(e), (i) 및 (k)로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기인 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계(i),
    화학식의 화합물(여기서, D, E, G 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다)을 화학식의 화합물(여기서, A, B 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같고, J는 아실화제이다)과 반응시켜, R1이 CN 또는 CONH2인 목적하는 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계(j),
    유리 산인 화학식 I의 화합물을 상응하는 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계(k) 또는
    화학식 I의 하나의 화합물을 다른 화합물로 전환시키는 단계(l)를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 단계(l)이,
    R1이 그룹 -C≡CR9(여기서, R9는 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I의 화합물을 R1이 알카노일 그룹인 상응하는 화합물로 전환시키는 단계(i),
    R1이 제1항에서 정의한 헤테로사이클릭 잔기이고 R2와 R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 알킬화시키거나 아실화시켜, R2또는 R4가 수소가 아닌 상응하는 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계(ii),
    Y가 알콕시 그룹인 화학식 I의 화합물을 Y가 하이드록실 그룹인 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계(iii),
    R1이 CN인 화학식 I의 화합물을 R1이 제1항에서 정의한 헤테로사이클릭 잔기(m)인 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계(iv),
    R1이 제1항에서 정의한 그룹(a), (c), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (l), (m), (n) 및 (o)로부터 선택된 헤테로사이클릭 잔기이고 D가 CW(여기서, W는 수소이다)인 화학식 I의 화합물을 D가 CW(여기서, W는 할로겐 또는 그룹 CH2NR6R7이다)인 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계(v) 또는
    R1이 CN인 화학식 I의 화합물을 R1이 CONH2인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계(vi)를 포함하는 방법.
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