PT2356123E - Espiro-5,6-di-hidro-4h-2,3,5,10b-tetra-azabenzo[ e]azulenos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO ESPIRO—5,6-DI-HIDRO-4H-2,3,5,1OB—TETRA—AZA—

BENZO[E]AZULENOS A presente invenção tem por objecto derivados de espiro-di-hidrotetra-azabenzoazuleno, isto é, derivados de espiro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno, que actuam como reguladores do receptor Via e, particular, como antagonistas do receptor Via, o fabrico, as composições farmacêuticas que os contêm e a sua utilização como medicamentos. Âmbito técnico

Os compostos activos da presente invenção são úteis como agentes terapêuticos actuando perifericamente e centralmente em estados clinicos de dismenorreia, disfunção sexual masculina ou feminina, hipertensão, insuficiência cardiaca crónica, secreção inadequada de vasopressina, cirrose hepática, sindrome nefrótica, ansiedade, distúrbios depressivos e distúrbios obsessivos compulsivos, distúrbios do espectro autista, esquizofrenia e comportamento agressivo.

Em particular, a presente invenção tem por objecto derivados de espiro-di-hidrotetra-azabenzoazuleno de fórmula I 2

em que R1, R2, R3, X, Y, Z, m e n têm os significados descritos na reivindicação 1. Técnica anterior A vasopressina é um péptido com 9 aminoácidos produzida principalmente pelo núcleo paraventricular do hipotálamo. Na periferia, a vasopressina actua como uma neuro-hormona e estimula a vasoconstrição, a glicogenólise e a antidiurese.

Conhecem-se três receptores da vasopressina, todos pertencentes à classe I dos receptores acoplados à proteína G. 0 receptor Via é expresso no cérebro, no fígado, no músculo liso vascular, no pulmão, no útero e nos testículos, o receptor Vlb ou V3 é expresso no cérebro e na glândula pituitária, o receptor V2 é expresso no rim onde regula a reabsorção da água e medeia os efeitos antidiuréticas da vasopressina (Robben, et al. (2006) . Am J Physiol Renal Physiol. Os compostos com atividade no receptor V2 podem, portanto, causar efeitos colaterais na homeostase sanguínea. 3 0 receptor da oxitocina está relacionado com a família dos receptores da vasopressina e medeia os efeitos da neuro-hormona oxitocina no cérebro e na periferia. Crê-se que a oxitocina tem efeitos ansiolíticos centrais (Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males"). O antagonismo central do receptor de oxitocina pode, portanto, levar a efeitos ansiogénicos, que são considerados efeitos colaterais indesejáveis.

No cérebro, a vasopressina actua como um neuroregulador e está elevada na amígdala durante a ansiedade (Ebner, et al. (2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"). Sabe-se que os acontecimentos stressantes da vida podem desencadear depressão unipolar e ansiedade (Kendler, et al. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety") e que ambos têm uma co-morbidade muito elevada, com a ansiedade muitas vezes a preceder a depressão unipolar (Regier, et al. (1998) . Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"). 0 receptor Via é amplamente expresso no cérebro e em particular nas zonas límbicas como a amígdala, o septo lateral e o hipocampo que desempenham um papel importante na regulação da ansiedade. Na verdade, o Via de murganhos transgénicos exibe uma redução no comportamento ansioso no labirinto em cruz, em campo aberto e na caixa com luz/escuridão (Bielsky, et al. (2004). 4

Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin Via receptor knockout mice"). A regulação decrescente do receptor Via, utilizando uma injecção de oligonucleótidos anti-paralelos no septo, também provoca uma diminuição no comportamento ansioso (Landgraf, et al. (1995). Regul Pept. 59, 229-39., "VI vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"). A vasopressina ou o receptor Via também estão implicados noutros distúrbios neuropsicológicos: estudos genéticos recents ligaram o polimorfismo de sequência, no promotor do receptor Via humano, a distúrbios do espectro autista (Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin la receptor (AVPRla) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"), a administração intranasal de vasopressina demonstrou influenciar a agressividade em seres humanos do género masculino (Thompson, et al. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication") e verificou-se que os niveis de vasopressina estavam elevados em pacientes esquizofrénicos (Raskind, et al. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normais and acute schizophrenic patients") e em doentes com distúrbio obsessivo-compulsivo (Altemus, et al. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"). O receptor Via também medeia os efeitos cardiovasculares da vasopressina no cérebro por regulação central da pressão arterial e da frequência cardíaca no 5 núcleo do tracto solitário (Michelini and Morris (1999). Ann N Y Acad Sei. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"). No sistema periférico induz a contracção da musculatura lisa vascular e inibição crónica do receptor Via melhora os parâmetros hemodinâmicos em ratos com enfarte do miocárdio (Van Kerckhoven, et al. (2002). Eur J Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats") . Assim, espera-se que os antagonistas de Via, com uma maior penetração através da barreira sangue-cérebro, sejam vantajosos.

Um antagonista do receptor Via de vasopressina mostrou ser eficaz, clinicamente, na redução da dismenorreia (Brouard, et al. (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active Via vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhoea"). O antagonismo do receptor Via também tem sido implicado no tratamento da disfunção sexual feminina (Aughton, et al. (2008). Br J Pharmacol. doi : 10.1038/bjp.2008.253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro") . Num recente estudo, foi sugerido que os antagonistas do receptor Via tinham um papel terapêutico, tanto na disfunção eréctil como na ejaculação precoce (Gupta, et al. (2008). Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors"). A patente WO 2006/021 882 tem por objecto triazolobenzodiazepinas e a sua utilização como antagonistas de vasopressina. A patente WO 2008/084 005 tem por objecto derivados de espiropiperidina e glicinamida 6 como antagonistas do receptor Via. Serradeil-Le Gal et al. (Progress in Brain Research, 139(1), 2002, 197-2010) descreve antagonistas não peptídicos do receptor de vasopressina no desenvolvimento de ligandos do receptor de Via, V2 e Vib selectivos e oralmente activos.

Descrição detalhada da invenção A presente invenção tem por objecto providenciar compostos que actuam como reguladores do receptor Via e, em particular, como antagonistas do receptor Via. Constitui um outro objecto da presente invenção providenciar inibidores selectivos do receptor Via, já que se espera que a selectividade evite que um baixo potencial cause efeitos secundários indesejáveis, relacionados com desvios, tal como se discutiu antes.

Esses antagonistas de Via são úteis como agentes terapêuticos actuando perifericamente e centralmente em estados clínicos de dismenorreia, disfunção sexual masculina ou feminina, hipertensão, insuficiência cardíaca crónica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, ansiedade, distúrbios depressivos, transtorno obsessivo compulsivo, distúrbios do espectro autista, esquizofrenia e comportamento agressivo. As indicações preferidas, no que respeita à presente invenção, são o tratamento de ansiedade, distúrbios depressivos, transtorno obsessivo compulsivo, distúrbios do espectro autista, esquizofrenia e comportamento agressivo. A actividade de Via pode ser detectada, tal como descrito na secção dos ensaios farmacológicos.

As definições que se seguem, dos termos gerais utilizados na presente descrição, aplicam-se 7 independentemente do facto de os termos em questão aparecerem isoladamente ou em combinação.

Tal como aqui utilizado, o termo "alquilo" indica um composto saturado, ou seja, um grupo de hidrocarboneto alifático, incluindo cadeias lineares ou ramificadas de carbono. Se não for especificado de outra forma, os grupos "alquilo" designam grupos com 1 a 12 átomos de carbono, tal como "alquilo C1-12". "alquilo C1-4" designa grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e "alquilo Ci_7" designa grupos alquilo com 1 a 7 átomos de carbono. Exemplos de "alquilo" são metilo, etilo, propilo, isopropilo (i-propilo), n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo e similares. Os preferidos são metilo, etilo e isopropilo. 0 termo "alcoxi" significa um grupo -0-R 'em que R' representa alquilo, tal como definido antes. "Alcoxi C1-12" significa grupos alcoxi com 1 a 12 átomos de carbono, e "alcoxi C1-4" significa grupos alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono e "alcoxi Ci_7" significa grupos alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono. Exemplos de "alcoxi" são metoxi, etoxi, propoxi, terc-butoxi e similares.. Os preferidos são metoxi e terc-butoxi. 0 termo "aromático" indica a presença de um sexteto de electrões num anel, de acordo com a regra de Huckel. 0 termo "ciano" significa o grupo -CN. 0 termo "halo" ou "halogéneo" significa cloro, iodo, flúor e bromo. 0 termo "halogeno-alquilo Ci_7" ou "haloalquilo Ci_7" indica um grupo alquilo Ci_7, tal como definido antes, em que pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo está substituído por um átomo de halogéneo, de preferência flúor ou cloro, mais preferencialmente flúor. Exemplos de halogeno-alquilo Ci_7 incluem, mas não estão limitados a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo ou n-hexilo substituídos com um ou mais átomos de Cl, F, Br ou I, brm como os grupos especificamente ilustrados pelos exemplos que se seguem. Entre os grupos halogeno-alquilo Ci-7 preferidos estão difluoro- ou trifluoro-metilo ou -etilo. 0 termo "heterocicloalquilo", tal como aqui definido, refere-se um anel saturado, monovalente, com 3 a 7 átomos no núcleo, contendo um ou dois heteroátomos seleccionados entre N, 0 ou S. Exemplos de parte de heterocicloalquilo são tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo ou piperazinilo. 0 heterocicloalquilo cesta, eventualmente, substituído tal como foi descrito aqui.

As expressões "heteroarilo" e "heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo" referem-se a um anel aromático, monovalente, com 5 ou 6 átomos no núcleo, monocíclico, contendo um ou dois heteroátomos no anel seleccionados entre N, 0 ou S, sendo os átomos remanescentes do anel átomos de C. Prefere-se o heteroarilo com 6 átomos no núcleo. Exemplos de partes de heteroarilo incluem, mas não se limitam a piridinilo, pirimidinilo ou pirazinilo. Prefere-se o piridinilo. 0 termo "oxo" quando se refere aos substituintes num heterocicloalquilo significa que um átomo de oxigénio está ligado ao anel de heterocicloalquilo. Assim, "oxo" pode substituir quer dois átomos de hidrogénio, quer um átomo de carbono ou pode simplesmente estar ligado ao enxofre, desde que o enxofre exista na forma oxidada, isto é, comportando 9 um ou dois oxigénios. 0 grupo preferido em que "oxo" está ligado ao enxofre é o grupo -SO2.

Quando se indica o número de substituintes, a expressão "um ou mais" significa desde um substituinte até ao maior número possível de substituições, isto é, substituição de um átomo de hidrogénio até à substituição de todos os hidrogénios por substituintes. Contudo, prefere-se um, dois ou três substituintes. Ainda mais preferível, são um ou dois substituintes ou um substituinte. A expressão "sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" ou "sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" engloba sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico e similares. Prefere-se o sal de ácido clorídrico.

Em detalhe, a presente invenção tem opor objecto compostos de fórmula geral (I) 10

em que X-Y representa C (RaRb) -0, em que Ra e Rb representam, cada um, independentemente, H ou alquilo Ci_4, C (RcRd)-S (0) p, em que Rc e Rd representam, cada um, independentemente, H ou alquilo C1-4, C(0)0, CH2OCH2, CH2CH2O, ou Z representa CH ou N; R1 representa halogéneo, ciano, alcoxi Ci_4 ou alquilo C1-4 t 2 R representa H, alquilo C1-12, insubstituido ou substituído com um ou mais OH, halogéneo, ciano ou alcoxi C1-12, - (CH2) q-Re, em que Re representa fenilo ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, cada um deles insubstituido ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados, independentemente, de A, - (CHzJrNRV1, -C (0) -alquilo C1-12, em que alquilo C1-12 está insubstituido ou substituído com um ou mais OH, halogéneo, ciano ou alcoxi C1-12, 11 -C (0) (CH2) q0C (0)-alquilo Ci_i2, -C (0) (CH2) qNRiRii, -C (0) O-alquilo Ci-i2, em que o alquilo está insubstituido ou substituído com um ou mais OH, halogéneo, ciano ou alcoxi C1-12, -S (0) 2-alquilo Ci-i2, ou -S (0) 2NRiRii, R1 R11 A B R3 n m P q r e representam, cada um, independentemente, H, alquilo Ci-i2 ou formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterocicloalquilo com 3 a 7 átomos no núcleo, contendo um ou dois heteroátomos seleccionados entre N, 0 ou S, heterocicloalquilo que pode estar insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados, independentemente, de B, representa halogéneo, ciano, OH, alquilo C1-7, halogenoalquilo C1-7 ou alcoxi Ci_7, representa oxo, halogéneo, OH, alquilo C1-7 ou alcoxi C1-7, representa Cl ou F, representa 1 ou 2, representa 0, 1, 2, 3 ou 4, representa 0, 1 ou 2, representa 1, 2, 3 ou 4, preferencialmente 1, representa 2, 3 ou 4, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

As expressões "veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" e "substância auxiliar sob o ponto de vista farmacêutico" referem-se a veículos e substâncias auxiliares, tais como diluentes ou excipientes que são compatíveis com outros ingredientes da formulação. 12 A expressão "composição farmacêutica" engloba um produto que compreende ingredientes especificos em quantidades ou proporções pré-determinadas, assim como qualquer produto que resulte directa ou indirectamente da combinação de ingredientes específicos em quantidades específicas. Preferencialmente, engloba um produto que compreende um ou mais princípios activos e um veículo opcional compreendendo ingredientes inertes, assim como qualquer produto que resulte directa ou indirectamente de combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes ou da dissociação de um ou mais ingredientes ou de outros tipos de reacções ou interacções de um ou mais dos ingredientes.

As listas de abreviaturas nos quadros que se seguem foram utilizadas no presente documento.

Quadro 1: abreviaturas salmoura solução saturada de cloreto de sódio em água ARN ácido ribonucleico CLAR cromatografia liquida de alta resolução EDTA etilenodiamina-tetra-acetato EM espectroscopia de massa HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetano-sulfónico RCP-TI reacção em cadeia de polimerase-transcriptase inversa reagente de Lawesson 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiodifosfe-tano-2,4-dissulfureto RMN ressonância magnética nuclear TA temperatura ambiente Tris alumínio-tris(8-hidroxiquinolina) A presente invenção também tem por objecto composições farmacêuticas, processos de utilização e processos de preparação dos compostos mencionados antes.

Os compostos de fórmula I podem conter átomos de carbono assimétricos. De acordo com isto, a presente invenção inclui todas as formas estereoisoméricas dos 13 compostos de fórmula I, incluindo cada um dos enantiómeros individuais e as suas misturas, isto é, os seus isómeros ópticos individuais e as suas misturas. Também podem estar presentes mais centros assimétricos consoante a natureza dos vários substituintes na molécula. Cada um desses centros assimétricos irá produzir, independentemente, dois isómeros ópticos e entende-se que todos os isómeros ópticos e diastereómeros em misturas possíveis e também os compostos puros ou parcialmente purificados estão incluídos na presente invenção. A presente invenção é entendida no sentido de incluir todas essas formas isoméricas destes compostos. As sínteses independentes destes diastereómeros ou as suas separações cromatográficas podem conseguir-se, como é sabido nesta técnica, por modificação apropriada da metodologia aqui descrita. A sua estereoquímica absoluta pode ser determinada por cristalografia por raio-X de produtos cristalinos ou produtos intermédios cristalinos que deles derivaram, se necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico com uma configuração absoluta conhecida. Se desejado, as misturas racémicas dos compostos podem ser separadas de modo que se possam isolar os enantiómeros individuais. A separação pode ser realizada por processos conhecidos na técnica, tal como o acoplamento de uma mistura racémica de compostos, com um composto puro sob o ponto de vista enantiomérico para formar uma mistura diastereomérica, seguido de separação dos diastereómeros individuais por processos padrão, tais como, cristalização fraccionada ou cromatografia.

Isto aplica-se, em particular, ao grupo principal (GP) espirocíclico dos compostos de fórmula I, nomeadamente 14

em que pelo menos um espiroátomo assim como Z quando são CH são átomos de carbono assimétricos. Deve entender-se que a presente invenção inclui todos os enantiómeros individuais dos grupos principais e as misturas dos respectivos enantiómeros.

Também se deve entender que todas as modalidades da presente invenção, tal como descritas a seguir, podem combinar-se uma com as outras.

Em certas modalidades, X-Y tem o significado descrito antes, isto é, X-Y representa C (RaRb) -0, em que R3 e Rb representam, cada um, independentemente, H ou alquilo Ci_4, C (RcRd)-S (0) p, em que Rc e Rd representam, cada um, independentemente, H ou alquilo C4-4 e p representa 0, 1 ou 2, C(0)0, CH2OCH2, ou CH2CH2O.

Em certas modalidades, Ra e Rb representam, cada um, independentemente, H ou metilo; em certas modalidades, Ra representa H e Rb representa H ou metilo.

Em certas modalidades Rc e Rd representam, cada um, 15 independentemente, H ou metilo; em certas modalidades, Rc representa H e Rd representa H ou metilo; em certas modalidades, R° e Rd representam H. Também, p representa 0, 1 ou 2, preferencialmente 0 ou 2.

Em certas modalidades, n representa 1.

Em certas modalidades, n representa 2.

Em certas modalidades, Z tem o significado descrito antes, isto é, CH ou N.

Em certas modalidades, Z representa CH.

Em certas modalidades, Z representa N.

Em certas modalidades, R1 tem o significado descrito antes, isto é, halogéneo, ciano, alcoxi C1-7 ou alquilo C1-7. Em certas modalidades, R1 representa halogéneo, ciano, metoxi ou metilo. Em certas modalidades, R1 representa halogéneo. Em certas modalidades, R1 representa F ou Cl, preferencialmente F. Também, m representa 0, 1, 2, 3 ou 4; preferencialmente 0 ou 1.

Em certas modalidades, R1 representa halogéneo.

Em certas modalidades, R1 representa F.

Em certas modalidades, m representa 0.

Em certas modalidades, m representa 1.

Em certas modalidades, X-Y representa C (RaRb) -O, em que Ra e Rb representam, cada um, independentemente, H ou 16 metilo; CH2-S(0)p, em que p representa 0 ou 2; C(0)0; CH2OCH2 ou CH2CH2O; Z representa CH ou N e n representa 1 ou 2.

Em certas modalidades, X-Y representa C (RaRb)-0, em que Ra e Rb representam, cada um, independentemente, H ou metilo; CH2-S(0)p, em que p representa 0 ou 2; C(0)0; CH2OCH2 ou CH2CH20.

Em certas modalidades, X-Y representa C(H,Me)-0, CH2-0, CH2-S(0)2, CH2-S, C (0) 0; CH2OCH2 ou CH2CH20.

Em certas modalidades, X-Y representa CH2-0-, C(H,Me)-0- ou CH2OCH2.

Em certas modalidades, X-Y representa C (RaRb)-0, em que Ra e Rb representam, cada um, independentemente, H ou metilo.

Em certas modalidades, X-Y representa C(H,Me)-0.

Em certas modalidades, X-Y representa CH2-0.

Em certas modalidades, X-Y representa CH2-S(0)p, em que p representa 0 ou 2.

Em certas modalidades, X-Y representa CH2-S(0)2.

Em certas modalidades, X-Y representa CH2-S.

Em certas modalidades, X-Y representa C(0)0.

Em certas modalidades, X-Y representa CH2OCH2. 17

Em certas modalidades, X-Y representa CH2CH20.

Em certas modalidades da presente invenção representa Cl ou F. Em certas modalidades da presente invenção representa Cl. Em certas modalidades da presente invenção representa F.

Em certas modalidades da presente invenção, R2 tem o significado descrito antes.

Em certas modalidades da presente invenção, R2 representa H, alquilo Ci_7, insubstituido ou substituído com um ou mais OH, preferencialmente alquilo Ci_7, -CH2-piridinilo, -C (0) -alquilo C1-7, -C (0) CH2NR1R;l;l, em que R1 e R11 representam, cada um, independentemente, um grupo seleccionado entre alquilo C1-7, -C (0) 0-alquilo C1-7, ou -S (0) 2NR1Ri;l, em que R1 e R11 se seleccionam, cada um, independentemente, entre alquilo C1-7.

Exemplos para R2 são H, metilo, i-propilo, hidroxietilo, piridin-2-il-metilo, metilcarbonilo, N,N-dimetilamino-metil-carbonilo, metoxicarbonilo, t- butoxicarbonilo ou N,N-dimetilamino-sulfonilo. Prefere-se que R2 represente metilo ou i-propilo. 18

, R

Em certas modalidades da presente invenção representa H.

Em certas modalidades da presente invenção, R representa alquilo Ci_7, insubstituido ou substituído com um ou mais OH, preferencialmente alquilo Ci_7.

Em certas modalidades da presente invenção, R2 representa metilo.

Em certas modalidades da presente invenção, R2 representa i-propilo.

Em certas modalidades da presente invenção, R2 representa hidroxietilo.

Em certas modalidades da presente invenção, R2 representa -CH2-piridinilo.

Em certas modalidades da presente invenção, R2 representa piridin-2-il-metilo.

Em certas modalidades da presente invenção, R2 representa -C (0)-alquilo Ci-7.

Em certas modalidades da presente invenção, R2 representa metilcarbonilo.

Em certas modalidades da presente invenção, R2 representa -C (0) CH2NR1Ril, em que R1 e R11 se seleccionam, cada um, independentemente, entre alquilo Ci-7 ·

Em certas modalidades da presente invenção, R representa N,N-dimetilamino-metil-carbonilo. 19

Em certas modalidades da presente invenção , R2 representa -C (0) O-alquilo Ci-7 · da presente invenção, R2 da presente invenção, R2

Em certas modalidades representa metoxicarbonilo.

Em certas modalidades representa t-butoxicarbonilo.

Em certas modalidades da presente invenção, R2 representa S(0)2NRiRii, em que R1 e R11 se seleccionam, cada um, independentemente, entre alquilo C1-7.

Em certas modalidades da presente invenção, R2 representa N,N-dimetilamino-sulfonilo.

Em certas modalidades da presente invenção, os grupos espirociclicos principais seleccionam-se entre (ls,4's)-3H-espiro[2-benzofuran-l,1'-ciclo-hexan]-4' -ilo, (lr,4'r)-3H-espiro[2-benzofuran-l,1'-ciclo-hexan]-4'-ilo, 1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1' -ilo, 7-fluoro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilo, 6-fluoro-l' H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilo, 5-fluoro-l' H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-ilo, 3-metil-l' H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1' -ilo, 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-on-l' -ilo, 1' H,3H-espiro[2-benzotiofeno-l,4'-piperidin]-1' - ilo, 20 2,2-dióxido-l'H,3H-espiro[2-benzotiofeno-l,4'-piperi-din]-1'-ilo, ΙΗ-espiro[isocromeno-4,4'-piperidin]-1'-ilo, 3,4-di-hidro-l'H-espiro[isocromeno-1,4'-piperidin]-1' -ilo, (4 S)-3'H-espiro[azepano-4,1'-[2]benzofuran]-ilo, ou (4R)-3'H-espiro[azepano-4,1'-[2]benzofuran]-ilo.

Em certas modalidades, o grupo espirociclico principal GP representa

21 w Η

GP-13 GP-14

Numa certa modalidade da presente invenção, o composto de fórmula I é dado pela fórmula

I na qual X- representa C (RaRb) -0, em que Ra e Rb representam, cada Y um, independentemente, H ou metilo, -CH2S(0)p, em que p representa 0 ou 2, C(0)0, CH2OCH2, CH2CH2O, Z representa CH ou N, R1 representa halogéneo e m representa 0 ou 1, R2 representa H, alquilo Ci_7, insubs t i tuí do ou substituído com um ou mais OH, preferencialmente alquilo C1-7, 22 -CH2-piridinilo, -C (0)-alquilo Ci_7, -C (0) CH2NR1R;l:l, em que R1 e R11 se seleccionam, cada um, independentemente, entre alquilo Ci_7, -C (0) 0-alquilo Ci-7, ou -S (0) 2NR1R11, em que R1 e R11 se seleccionam, cada um, independentemente, entre alquilo Ci-7, R3 representa Cl ou F, preferencialmente Cl, n representa 1 ou 2, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Numa certa modalidade da presente invenção, o composto de fórmula I apresenta-se como um subconjunto de fórmula I'

em que GP se selecciona entre um qualquer dos grupos GP-1 a GP-14, R2 representa H, alquilo Ci_7, insubstituído ou substituído com um ou mais OH, preferencialmente alquilo Ci_7, -CH2-piridinilo, -C (0)-alquilo Ci_7, 23 -C (0) CH2NR;lR;l;l, em que R1 e R11 se seleccionam, cada um, independentemente, entre alquilo Ci_7, -C (0) 0-alquilo C1-7, ou -S (0) 2NR1R11, em que R1 e R11 se seleccionam, cada um, independentemente, entre alquilo C1-7, R3 representa Cl ou F, preferencialmente Cl, n representa 1 ou 2, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Exemplos do composto, de acordo com a presente invenção, estão ilustrados na parte experimental. 0 quadro que se segue lista exemplos dos compostos.

Quadro 2: Estruturas dos exemplos selecionados

Ex. # Estrutura Ex. # Estrutura Ex. # Estrutura 1 o-0(—^ 14 fív jo 27 0^γ> 2 frcj 15 f qcd Y° 28 θΝ-γ^ jxí 3 16 óbx xó v^o / 29 24 Εχ. # Estrutura Ex. # Estrutura Ex. # Estrutura 4 >~v ° s\ 17 rÇh \ss=/ >v 30 -Xo rvh vsew ], /’ ςΓ'^^^Χ.—NH 5 J 18 Xv„ ucj 31 q /-4^° WV^Y^v cí-^y—H^ 6 \ 19 ksjf Χ*«γ*χ / 32 Γ°3 u* c\" ^Y> ccf 7 cS^cx^x Vv o /\ 20 cjtv. jcs » 33 l£jfÍ- >~v 0 /\ 8 <5tir; Λ--!“ HC| 21 C; μ,-;; 34 CT^v1' JXÍ HC1 9 Ò-tV; C|IX% 22 dXv, F 35 >γ Cd X> XX > 10 óXx C'^7^2''---'-\ y 23 rCh J J X^Nn_-A p"XNssslJ j O^^X— ti \ 36 Xq 25

Ex. # Estrutura Ex. # Estrutura Ex. # Estrutura 11 24 X>C! 37 O g ..Bi 12 25 I./ xd 13 (j^y> Xúx ° 0 26 rr(

Os compostos preferidos da presente invenção estão ilustrados nos exemplos. São particularmente preferidos 8-cloro-l-[ (lr,4'r)-3H-espiro[2-benzofuran-l,1'-ciclo- hexan]-4'— i1]-4H-[1,2,4]triazolo [4,3- a][1,4]benzodiaze-pino-5(6H)-carboxilato de terc- butilo; cloridrato de 8-cloro-l-[ (lr,4'r)-3H-espiro[2-benzofuran-l, 1'-ciclo-hexan]-4'—11]-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] -triazol[4,3-a] [1,4]benzodiazepina; 8-cloro-5-metil-l-[(lr,4'r)-3H-espiro[2-benzofuran-1,1'-ciclo-hexan]-4'-il]-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina; cloridrato de 8-cloro-l-[(ls,4's)-3H-espiro[2-benzofuran-l, 1'-ciclo-hexan]-4'-il]-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] -triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepina; 26 8-cloro-l-(1' H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepino-5-(6H)-carboxilato de terc-butilo; 8-cloro-5-metil-l-(1' H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1' - il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]-[1,4]benzodiazepina; 8-cloro-5-isopropil-l-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina; 8-cloro-5-(piridin-2-ilmetil)-1-(1'H,3H-espiro[2-benzo-furan-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] -triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina; 5-acetil-8-cloro-l-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l, 4' -pi-peridin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazol[4,3— a]- [ 1,4]benzodiazepina; 2-[8-cloro-l-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-il)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5(6H)-il]-N,N-dimetil-2-oxoetanamina; 8-cloro-l-(6-fluoro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l, 4' -pi-peridin]-1'-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodia-zepino-5(6H)-carboxilato de terc-butilo; 8-cloro-l-(6-fluoro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l, 4' -pi-peridin]-1'-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepina; 8-cloro-l-(7-fluoro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l, 4' -pi-peridin]-1'-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepina; 8-cloro-l - (5-fluoro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-pi-peridin]-1'-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepina; 8-cloro-l - (3-metil-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-pipe-ridin]-l'-il)-4H-[l,2,4]triazol[4,3— 27 terç ai [1,4]benzodiaze-pino-5(6H)-carboxilato de butilo; 8-cloro-5-metil-l-(3-metil-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazol-[4,3-a] [ 1,4]benzodiazepina; 1'-(8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 8-cloro-5-metil-l-(1' H,3H-espiro[2-benzotiofeno-l, 4' -piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-[1,4]benzodiazepina; 8-cloro-l-(2,2-dióxido-l'H,3H-espiro[2-benzotiofeno-1,4'-piperidin]-1'-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] -triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepina; 1'-(8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-1H-espiro[isocromeno-4,4'-piperidina]; 1' -(8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-3,4-di-hidrospiro[isocromeno-1,4'-piperidina]; (+)-1-(8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[l,2,4]triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-3'H-espiro[azepano-4,1'-[2]benzofurano]; ou (-)-1-(8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[l,2,4]triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-3'H-espiro[azepano-4,1'-[2]benzofurano].

Os compostos mais preferidos são os seguintes: (+)-1-(8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-3'H-espiro[azepano-4,1'-[2]benzofurano], 8-cloro-5-metil-l-[(lr,4'r)-3H-espiro[2-benzofuran-1,1' -ciclo-hexan]-4'-il]-5,6-di-hidro-4H- 28 [1.2.4] triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina, 8-cloro-5-metil-l-(3-metil-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepina, (-) -1-(8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] triazolo-[4,3-a] [1,4] benzodiazepin-l-il) - 3Ή-espiro[azepano-4,1'-[2]benzofurano] , 8-cloro-5-metil-l-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pipe-ridin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[l,2,4]triazol[4,3-a]- [ 1,4]benzodiazepina, 1'-(8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-1H-espiro[isocromeno-4,4'-piperidina] , 8-cloro-l-(6-fluoro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepina, 8-cloro-5-isopropil-l-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepina, ou 8-cloro-l-(5-fluoro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pi-peridin]-1'-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepina.

Numa certa modalidade, os compostos de fórmula (I) da presente invenção podem ser fabricados de acordo com o processo que compreende a etapa de reacção de um composto de fórmula (II)

29 com um composto de fórmula (III)

para se obter um composto de fórmula (I — 1), em que R1, R2, X-Y, m e n têm os significados definidos aqui antes para a fórmula (I) e Z representa CH.

Noutra modalidade, os compostos de fórmula (I) da presente invenção podem ser fabricados de acordo com um processo que compreende a etapa de reacção de um composto de fórmula (IV)

com um composto de fórmula (V)

X-Y

30

V para se obter um composto de fórmula (1-2), em que R1, R2, X-Y, m e n têm os significados definidos antes para a fórmula (I) e Z representa N.

Uma certa modalidade da presente invenção tem por objecto um composto, tal como descrito em uma qualquer das modalidades que se podem obter por meio de um processo de acordo com o que foi descrito antes.

Uma certa modalidade da presente invenção tem por objecto um composto, tal como descrito em uma qualquer das modalidades, sempre que é obtido por um processo de acordo com o descrito antes.

Uma certa modalidade da presente invenção tem por objecto um composto, tal como descrito em uma qualquer das modalidades, para ser utilizado como uma substância activa sob o ponto de vista terapêutico.

Uma certa modalidade da presente invenção tem por objecto um composto, tal como descrito em uma qualquer das modalidades, para ser utilizado na prevenção ou tratamento de dismenorreia, disfunção sexual masculina ou feminina, hipertensão, insuficiência cardíaca crónica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefrótico, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios do espectro autista, esquizofrenia e comportamento agressivo.

Uma certa modalidade da presente invenção tem por objecto uma composição farmacêutica, que compreende um composto tal como descrito em uma qualquer das modalidades.

Uma certa modalidade da presente invenção tem por 31 objecto uma composição farmacêutica, tal como descrito em uma qualquer das modalidades, que é útil para a prevenção ou tratamento de dismenorreia, disfunção sexual masculina ou feminina, hipertensão, insuficiência cardiaca crónica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do figado, sindrome nefrótico, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios do espectro autista, esquizofrenia e comportamento agressivo.

Uma certa modalidade da presente invenção consiste na utilização de um composto, tal como descrito numa qualquer das modalidades, para a preparação de um medicamento.

Uma certa modalidade da presente invenção tem por objecto a utilização de um composto, tal como descrito em uma qualquer das modalidades, para a preparação de um medicamento que é útil para a prevenção ou tratamento de dismenorreia, disfunção sexual masculina ou feminina, hipertensão, insuficiência cardiaca crónica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do figado, sindrome nefrótico, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios do espectro autista, esquizofrenia e comportamento agressivo.

Também se descreve a utilização de um composto, tal como descrito em uma qualquer das modalidades, para a prevenção ou tratamento de dismenorreia, disfunção sexual masculina ou feminina, hipertensão, insuficiência cardiaca crónica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do figado, sindrome nefrótico, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios do espectro autista, esquizofrenia e comportamento agressivo.

Também se descreve um processo para o tratamento 32 terapêutico e/ou profiláctico de dismenorreia, disfunção sexual masculina ou feminina, hipertensão, insuficiência cardíaca crónica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, síndrome nefrótico, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios do espectro autista, esquizofrenia e comportamento agressivo, processo esse que consiste na administração de um composto, tal como definido numa qualquer das modalidades, a um ser humano ou a um animal.

Estes processos estão descritos com mais detalhe nos esquemas gerais e procedimentos A a H que se seguem.

Esquema 1: Esquema geral A

Os compostos de fórmula (I — 1) (compostos de fórmula (I) nos quais Z representa CH) podem ser preparados por condensação térmica de um derivado de hidrazida de fórmula (II) e um derivado de tiolactama de fórmula (III) · Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados seguindo o esquema geral E tal como se descreve aqui a seguir. A síntese dos compostos de fórmula (III) está indicada no esquema geral D aqui a seguir. 0 esquema geral A está ainda ilustrado aqui pelo processo geral I. 33

Esquema 2: Esquema geral B

Os compostos de fórmula (1-2) (compostos de fórmula (I) nos quais Z representam N) podem ser preparados por condensação térmica de um produto intermédio de bromotriazol de fórmula (IV) e um derivado de amina de fórmula (V) . A síntese dos compostos de fórmula (IV) está indicada no esquema geral D aqui a seguir. Os compostos de fórmula (V) ou estão disponíveis comercialmente ou preparam-se utilizando processos conhecidos na técnica, a partir de materiais disponíveis comercialmente. Alternativamente os compostos de fórmula (V) podem ser preparados seguindo os esquemas gerais F, G ou H, tal como se descrevem aqui a seguir. 34 X—Υ

χ—γ

I

Esquema 3: Esquema Geral C

Os compostos de fórmula (I), com R2 diferente de H podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (I-b) (compostos de fórmula (I), em que R2 representa H) de acordo com processos conhecidos na técnica, por exemplo, tratando um composto de fórmula (I-b) com uma base inorgânica, tal como um sal de carbonato ou uma base orgânica, tal como uma amina terciária e um reagente electrofilico R2-GE (em que GE representa um grupo eliminável, por exemplo, halogéneo ou sulfonilo) que ou está disponível comercialmente ou prepara-se facilmente de acordo com processos e materiais iniciais conhecidos na 35 técnica. Alternativamente, os compostos de fórmula (I) podem obter-se por via de uma alquilação redutora, por tratamento consecutivo de um composto de fórmula (I-b) com uma cetona ou um aldeido e um agente redutor apropriado, por exemplo, um derivado de hidreto de boro, tal como boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio. Os compostos de fórmula (I-b) podem obter-se por clivagem do substituinte R2 do composto de fórmula I utilizando processos conhecidos na técnica. Os compostos de fórmula (I-b) obtêm-se de forma conveniente sob a forma de sais ou de bases livres após um tratamento aquoso, básico dos compostos de fórmula (I-a) (compostos de fórmula (I), em que R2 representa terc-butoxicarbonilo) com um ácido, num dissolvente apropriado, por exemplo, ácido metano-sulfónico em diclorometano ou tetra-hidrofurano ou ácido clorídrico em metanol. 0 esquema geral C indicado a seguir ilustra os processos gerais II e III . 36

SOGS-j EtjN * ,N0?

ch2ci2sTA "* R*

Cl

cioridrato do éster etílico de glicínia, Et3N etarsoi, refluxo R'

NO.

Ha, Zn8r2> Pd/C BOAc, TA

O*

NBS 8 THP refluxo

HCÍ -·<* írsetanol 50 *C

Esquema 4: Esquema geral D

Os derivados de tiolactama de fórmula (III-l) (compostos de fórmula (III), em que R2 representa terc-butoxicarbonilo) e os derivados de bromotriazol de fórmulas (IV), (IV-1) (compostos de fórmula (IV), em que R2 37 representa terc-butoxicarbonilo) e (IV-2) (compostos de fórmula (IV), em que R2 representa H) podem obter-se como se segue: a transformação de um álcool de 2-nitrobenzilo de fórmula (a) num cloreto de benzílico de fórmula (b) pode ser feita por meio de um reagente de cloração, tal como cloreto de tionilo, na presença de uma base de amina terciária orgânica. A alquilação de um composto de fórmula (b) com cloridrato do éster etílico de glicina, na presença de uma base de amina terciária orgânica e a protecção de N do composto resultante de fórmula (c) utilizando dicarbonato de di-terc-butilo e uma quantidade catalítica de 4-N,N-dimetilaminopiridina, origina compostos de fórmula (d). 0 grupo nitro pode ser reduzido selectivamente por hidrogenação sobre paládio em carvão, que tenha sido pré-tratado com um halogeneto de zinco, tal como brometo de zinco, para se obter os produtos intermédios de anilina de fórmula (e) . A ciclização para as lactamas de fórmula (f) consegue-se pelo tratamento dos compostos de fórmula (e) com uma base apropriada, por exemplo, terc-butóxido de potássio, em tetra-hidrofurano. Obtém-se um derivado de tiolactama de fórmula (III-l) por tratamento de um composto de fórmula (f) com reagente de Lawesson (2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfureto) ou pentassulfureto fosforoso, a temperatura elevada. Pode converter-se uma tiolactama de fórmula (III-l) num derivado de triazol de fórmula (g) por condensação com formil-hidrazina. Pode obter-se um composto de fórmula (IV-1) (compostos de fórmula (IV), em que R2 representa terc-butoxicarbonilo) fazendo reagir um composto de fórmula (g) com um agente de bromação apropriado, tal como N-bromo-succinimida. Os compostos de fórmula (IV-2) (compostos de fórmula (IV), em que R2 representa H), obtêm-se sob a forma de sal ou de uma base libre após um tratamento aquoso básico dos compostos de fórmula (IV-1) com um ácido, num 38 dissolvente apropriado, por exemplo, ácido metano-sulfónico, em dicloro-metano ou tetra-hidrofurano ou ácido clorídrico, em metanol. Os compostos de fórmula (IV) com R2 diferente de H podem ser preparados utilizando processos conhecidos na técnica, por exemplo, por tratamento de um composto de fórmula (IV-2) com uma base inorgânica, tal como um sal de carbonato ou uma base orgânica, tal como uma amina terciária e um reagente electrofílico R2-GE (em que GE representa um grupo eliminável, por exemplo, halogéneo ou sulfonilo) que ou está disponível comercialmente ou é facilmente preparado de acordo com processos e materiais iniciais bem conhecidos na técnica. Alternativamente, podem obter-se compostos de fórmula (IV) por via da alquilação redutora, tratando consecutivamente um composto de fórmula (I-b) com uma cetona ou um aldeído e um agente redutor apropriado, por exemplo, um derivado de boro-hidreto, tal como boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio. Os compostos de fórmula (IV-3) (compostos de fórmula (IV), em que R2 representa metilo) podem ser preparados por metilação redutora utilizando paraformaldeído. 39

li»i«b

Esquema 5: Esquema geral E

Podem preparar-se produtos intermédios de hidrazida de fórmula (11 — 1) (compostos de fórmula (II), em que X-Y representa CH2-0 e n é igual a 1), tal como se descreve aqui a seguir, a partir de produtos intermédios de álcoois secundários de fórmula (h). Estes últimos podem ser preparados de acordo com processos descritos na literatura 40 (F. J. Urban, G. Anderson; Organic Process Research & Development 1999, 3, 460-464). Pode obter um éster do ácido metano-sulfónico de fórmula (i) por tratamento de um composto de fórmula (h) com cloreto de metano-sulfonilo e uma base de amina terciária. O tratamento de um composto de fórmula (i) com cianeto de sódio em dimetilssulfóxido origina um derivado de nitrilo de fórmula (j), que pode ser solvolizado para um produto intermédio de éster de fórmula (k) , numa solução de ácido clorídrico etanólico à temperatura de refluxo. O composto de fórmula (k) pode converter-se num derivado de hidrazida de fórmula (ΙΙ-1-a) (um composto de fórmula (II-l), em que os grupos de hidrazida e fenilo estão orientados na orientação cis relativamente um ao outro) por aquecimento com hidrato de hidrazina. Alternativamente, pode-se hidrolisar um derivado de éster de fórmula (k) sob epimerização, para um derivado de ácido carboxílico de fórmula (1), utilizando hidróxido de potássio em etanol, a 80 °C, ou em dietilenoglicol, a 140 °C. Um derivado de hidrazida de fórmula (11 — 1 —b) (um composto de fórmula (II-l) em que os grupos de hidrazida e fenilo estão orientados na orientação trans relativamente um ao outro) pode obter-se por activação de um produto intermédio ácido de fórmula (1), por exemplo, com cloroformato de etilo, cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo ou um reagente de acoplamento de péptidos e o subsequente acoplamento com hidrazina. 41

R1 R1 f* na

Ha, Pd/C H;;, P&C EIOH» rsfíuxo \ >

V-l

EtOH, refluxo f

Esquema 6: Esquema geral F

Os produtos intermédios de amina de fórmula (V-l) (compostos de fórmula (V), em que X-Y representa 0(=0)-0) e (V-2) (compostos de fórmula (V), em que X-Y representa CH2-0) podem ser preparados tal como se descreve aqui a seguir: faz-se uma dupla litiação de um derivado do ácido 2-bromobenzóico de fórmula (m) por via da desprotonação e permuta de bromo-litio com um reagente de alquil-litio e a subsequente adição a um derivado ciclico de cetona de fórmula (n) origina um derivado de espirolactona de fórmula (o). A redução do grupo carbonilo de uma lactona de fórmula (o) dá origem a um composto de fórmula (p). Os derivados de amina de fórmulas (V-l) e (V-2) obtêm-se por N- desbenzilação hidrogenolítica catalisada por paládio dos compostos de fórmulas (o) e (p), respectivamente. 42

V-3 <W«CR»ff»> V-4 {W“CH3CH2}

Esquema 7: Esquema Geral G

Podem preparar-se produtos intermédios de amina de fórmulas (V-3) (compostos de fórmula (V), em que X-Y representa CRaRb-0) e (V-4) (compostos de fórmula (V), em que X-Y representa CH2-CH2-O) , tal como se descreve aqui a sequir: metalação dupla de um derivado de álcool alifático de fórmula (q) substituído por 2-bromoarilo por via de 0-desprotonação e permuta de bromo pelo metal com maqnésio ou com um reagente de Grignard ou alquil-lítio e a subsequente adição a um derivado cíclico de cetona de fórmula (n) , origina um derivado de espiro de fórmula (s) . Podem obter-se derivados de amina de fórmulas (V-3) e (V-4) por N-desbenzilação hidrogenolítica catalisada com paládio de um composto de fórmula (s). 43

sob a forma de um ammoácido livre ou, por exemplo, um sei do ácido 4-íol ueno-su Sfón ico ' U V-5

Esquema 8: Esquema geral H

Podem preparar-se produtos intermédios de amina de fórmula (V-5) (compostos de fórmula (V), em que X-Y representa CH2-O-CH2) tal como se descreve aqui a seguir: A redução de um derivado de piperidina ou azepano de fórmula (t), que está substituído geminalmente na posição 4 por um grupo arilo e por um grupo ácido carboxílico, pode ser feita para um derivado de amino-álcool de fórmula (u) com um agente de redução, tal como hidreto de alumínio e lítio. A ciclização de um derivado de fórmula (u) com formaldeído na presença de ácido clorídrico, origina um derivado de espiro de fórmula (V-5).

Os compostos da presente invenção exibem actividade de Via. São inibidores selectivos do receptor Via e por isso provavelmente têm um baixo potencial para causar efeitos secundários indesejáveis relacionados com desvios. A actividade de Via pode ser detectada como se descreve a seguir.

Os correspondentes sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem obter-se por processos-padrão conhecidos dos especialistas na matéria, por exemplo, por 44 dissolução do composto de fórmula I num dissolvente apropriado tal como, por exemplo, dioxano ou THF e adicionando uma quantidade apropriada do ácido correspondente. Os produtos normalmente podem ser isolados por filtração ou por cromatografia. A conversão de um composto de fórmula I num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico com uma base, pode ser realizada por tratamento desse composto com essa base. Um processo possível para formar esse sal é, por exemplo, por adição de 1/n equivalentes de um sal básico, tal como, por exemplo, M(OH)n, em que M = catião de metal ou de amónio e n = número de aniões de hidróxido, a uma solução do composto, num dissolvente apropriado (por exemplo, etanol, mistura de etanol-água, mistura de tetra-hidrofurano-água) e eliminação do dissolvente por evaporação ou liofilização.

Apesar da sua preparação não estar descrita nos exemplos, os compostos de fórmula I, assim como todos os produtos intermédios, podem ser preparados de acordo com processos análogos ou de acordo com processos aqui estabelecidos. Os materiais iniciais estão disponíveis comercialmente, são conhecidos na técnica ou podem ser preparados por processos conhecidos nesta técnica ou por analogia.

Deve entender-se que os compostos de fórmula geral I da presente invenção podem ser derivados, nos seus grupos funcionais, para dar origem a derivados que são capazes de se converter de novo no composto parental in vivo.

Ensaios farmacológicos 0 receptor Via humano foi clonado por RCP-TI a partir de ARN total de fígado humano. A sequência de codificação 45 foi subclonada num vector de expressão após sequenciação para confirmar a identidade da sequência amplificada. Para demonstrar a afinidade dos compostos da presente invenção com o receptor Via humano, realizaram-se estudos de ligação. As membranas celulares foram preparadas a partir de células HEK293, transfectadas de forma transitória com o vector de expressão e que cresceram em fermentadores de 20 litros com o protocolo que se segue.

Fez-se a suspensão de 50 g de células em 30 mL de tampão de lise recentemente preparado e arrefecido com gelo (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, MgCl2 10 mM ajustado para pH =7,4 + cocktail completo de inibidor de protease (Roche Diagnostics)). Homogeneizou-se com Polytron, durante 1 min e submeteu-se a ultra-sons em gelo, durante 2x 2 minutos, com uma intensidade de 80 % (aparelho de ultra-sons Vibracell). Centrifugou-se a preparação, durante 20 min, a 500 g, a 4 °C, descartou-se o granulado e centrifugou-se o sobrenadante, 1 hora, a 43.000 g, a 4 °C (19.000 rpm). Fez-se novamente uma suspensão dos grânulos em 12,5 mL de tampão de lise + 12,5 mL de sacarose a 20 % e homogeneizou-se, utilizando um Polytron, durante 1-2 min. Determinou-se a concentração da proteína pelo processo de Bradford e armazenaram-se as alíquotas a -80 °C até à sua utilização. Para os estúdios de ligação, misturaram-se 60 mg de pérolas SPA de silicato de ítrio (Amersham) com uma alíquota da membrana em tampão de ligação (Tris 50 mM, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 10 mM) , durante 15 minutos, com mistura. Adicionou-se então 50 pL de uma mistura de perolas/membrana a cada poço de uma placa de 96 poços, seguido de 50 pL de 3H-vasopressina 4 nM (American Radiolabeled Chemicals). Para a medição da ligação total, adicionou-se 100 pL de tampão de ligação aos respectivos poços, para a ligação não-específica 100 pL de vasopressina 46 8,4 mM fria e para o composto de ensaio 100 pL de uma diluição em série de cada um dos compostos em DMSO a 2 %. Fez-se a incubação da placa, durante 1 h, à temperatura ambiente, centrifugou-se durante 1 min, a 1.000 g e contou-se num Top-Count da Packard. As contagens da ligação não-especifica foram subtraídas de cada poço e os dados foram normalizados para uma ligação específica máxima estabelecida a 100 %. Para calcular uma CI50, ajustou-se a curva utilizando um modelo de ligação não-linear (XLfit) e calculou-se Ki utilizando a equação de Cheng-Prussoff.

Os dados representativos que se seguem mostram a actividade antagonista contra o receptor Via humano, dos compostos de acordo com a presente invenção.

Quadro 3: Receptor Via humano dos exemplos seleccionados

Ex.# pKi hVla Ex.# pKi hVla Ex.# pKi hVla Ex.# pKi hVla 1 8,34 10 8,74 22 8,40 31 7,32 2 7,40 12 8,74 23 8, 68 32 8, 66 3 8,55 15 8,38 24 7, 97 35 7, 98 5 7,79 16 8,17 26 8,32 36 8, 84 7 8,35 17 7, 99 27 7, 91 37 8,30 9 8, 62 19 8,12 29 8,76

Composições Farmacêuticas

Os compostos de fórmula I, assim como os seus sais de adição de ácido, utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. Contudo, a 47 administração também pode ser efectuada rectalmente, por exemplo, sob a forma de supositórios ou parentericamente, por exemplo, sob a forma de soluções para injecção.

Os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido, utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser tratados com excipientes inertes sob o ponto de vista farmacêutico, inorgânicos ou orgânicos, para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Pode-se utilizar lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc., como excipientes, por exemplo, para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Os excipientes apropriados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e liquidos, etc.

Os excipientes apropriados para o fabrico de soluções e de xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc. Os excipientes apropriados para soluções para injecção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc. Os excipientes apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-liquidos ou líquidos, etc.

Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes de molhagem, emulsionantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para fazer variar a pressão osmótica, tampões, agentes que mudam o sabor ou antioxidantes. Podem também conter ainda outras substâncias válidas sob o ponto de vista terapêutico. 48 A dose pode variar dentro de amplos limites e será obviamente ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral, uma dose diária de cerca de 10 a 1.000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral I deve ser apropriada, embora o limite superior possa também ser excedido quando necessário.

Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção sem a limitar, sendo apenas meramente representativos. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius.

Seguem-se exemplos de composições de acordo com a presente invenção:

Exemplo A

Fabricam-se, de uma forma usual, os comprimidos com a seguinte composição:

Quadro 4: Composição possivel do comprimido

Ingrediente mg/comprimido 5 25 100 500 1. Composto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactose 45 105 30 150 3. Amido de milho 15 6 6 60 4. Celulose microcristalina 34 30 30 450 5. Estearato de magnésio 1 1 1 1 Total 100 167 167 831

Processo de Fabrico 49 1. Misturam-se os ingredientes 1, 2, 3 e 4 e faz-se a sua granulação com água purificada. 2. Secam-se os grânulos a 50 °C. 3. Passam-se os grânulos através de um equipamento de moagem apropriado. 4. Adiciona-se o ingrediente 5 e mistura-se durante 3 minutos; comprime-se numa prensa apropriada.

Exemplo B-l

Fabricam-se cápsulas com a seguinte composição:

Quadro 5: Composição possivel dos ingredientes das cápsulas

Ingrediente mg/cápsula 5 10 25 100 500 1. Composto de fórmula I 5 10 25 100 500 2. Lactose 159 155 123 148 - 3. Amido de milho 25 30 35 40 70 4. Talco 10 5 15 10 25 5. Estearato de magnésio 1 - 2 2 5 Total 200 200 200 300 600

Processo de Fabrico 1. Misturam-se os ingredientes 1, 2 e 3 num misturador apropriado, durante 30 minutos. 2. Adicionam-se os ingredientes 4 e 5 e misturam-se durante 3 minutos. 3. Enchem-se numa cápsula apropriada. O composto de fórmula I, a lactose e o amido de milho são misturados em primeiro lugar num misturador e depois numa máquina de trituração. A mistura volta ao misturador, adiciona-se talco (e estearato de magnésio) e mistura-se 50 cuidadosamente. Com esta mistura enche-se cápsulas apropriadas por meio de uma máquina, por exemplo, cápsulas de gelatina dura.

Exemplo B-2

Fabricam-se cápsulas de gelatina mole com a seguinte composição:

Quadro 6: Composição possivel dos ingredientes das cápsulas de gelatina mole

Ingrediente mg/cápsula Composto de fórmula I 5 Cera amarela 8 Óleo de Soja hidrogenado 8 Óleos vegetais parcialmente hidrogenados 34 Óleo de Soja 110 Total 165

Quadro 7: Composição possivel das cápsulas de gelatina mole

Ingrediente mg/cápsula Gelatina 75 Glicerol a 85 % 32 Karion 83 8 (matéria anidra) Dióxido de titânio 0,4 Óxido de ferro amarelo 1,1 Total 116, 5

Processo de Fabrico

Dissolve-se o composto de fórmula I numa fusão quente dos outros ingredientes e com esta mistura enchem-se 51 cápsulas de gelatina mole com a dimensão apropriada. As cápsulas de gelatina mole cheias são tratadas de acordo com os procedimentos usuais.

Exemplo C

Fabricam-se supositórios com a seguinte composição: Quadro 8: Composição possível dos supositórios

Ingrediente mg/supositório Composto de fórmula I 15 Massa de supositório 1285 Total 1300

Processo de Fabrico

Funde-se a massa de supositório num recipiente de vidro ou de aço, misturada cuidadosamente e arrefecida para 45 °C. Depois, adiciona-se o composto de fórmula I em pó finamente dividido e agita-se até ter dispersado completamente. Verte-se a mistura em moldes de supositórios de dimensão apropriada, deixa-se arrefecer e os supositórios são então retirados dos moldes e embalados individualmente em papel de seda ou folha de metal.

Exemplo D

Fabricam-se soluções para injecção com a seguinte composição: 52

Quadro 9: Composição possível de uma solução para injecção

Ingrediente mg/sol. p/ injecção Composto de fórmula I 3 Polietileno-glicol 400 150 Ácido acético q.s. ad pH 5,0 Água para soluções injectáveis ad 1,0 mL

Processo de Fabrico

Dissolve-se o composto de fórmula I numa mistura de polietileno-glicol 400 e água para injecção (parte). Ajusta-se o pH para 5,0 com ácido acético. Ajusta-se o volume para 1,0 mL por adição da guantidade residual de água. Filtra-se a solução, enchem-se com ela frascos utilizando um excesso apropriado e esteriliza-se.

Exemplo E

Fabricam-se saquetas com a seguinte composição:

Quadro 10: Composição possível das saquetas

Ingrediente mg/saqueta Composto de fórmula I 50 Lactose, pó fino 1015 Celulose microcristalina (AVICEL PH102) 1400 Carboximetil-celulose sódica 14 Polivinilpirrolidona K30 10 Estearato de magnésio 10 Aditivos aromatizantes 1 Total 2500 53

Processo de Fabrico

Mistura-se o composto de fórmula I com lactose, celulose microcristalina e carboximetil-celulose sódica e granula-se com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. Mistura-se o granulado com estearato de magnésio e os aditivos de aromatização e com a mistura enchem-se saquetas.

Parte Experimental

Os exemplos 1-37 que se seguem são a dados a titulo de ilustração da presente invenção. Não devem ser considerados como limitativos do âmbito da invenção mas sendo meramente representativos da mesma.

Produtos intermédios de hidrazida de fórmula (II)

Hidrazida 1 (lr,4'r)-3H-espiro[2-benzofuran-l,1'-ciclo-hexano]-4'-carbo-hidrazida a) (ls,4's)-3H-espiro[2-benzofuran-l,1'-ciclo-hexan]-4'-ol A uma solução de 3H,4'H-espiro[2-benzofuran-l,1'-ciclo-hexan]-4'-ona (2,5 g, 12 mmole), em etanol (36 mL) , adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,69 g, 18 mmole), à temperatura ambiente, com arrefecimento num banho de água. Após agitação, durante 16 h, adicionou-se à mistura reaccional uma solução aquosa de ácido clorídrico 2 Μ. O dissolvente evaporou-se e extraiu-se o resíduo aquoso com duas porções de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se sobre sulfato 54 de sódio anidro e concentraram-se in vacuo. A cromatografia rápida com n-heptano/acetato de etilo como eluente, originou o composto do titulo (1,95 g, 78,9 %), sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e: 204 (M+) . b) Metano-sulfonato de (ls,4's)-3H-espiro[2-benzofuran- 1,1'-ciclo-hexan]-4'-ilo A uma solução de (ls,4's)-3H-espiro[2-benzofuran-l,1'-ciclo-hexan]-4'-ol (0,70 g, 3,4 mmole) e trietilamina (0,48 ml, 3,4 mmole), em diclorometano (17 mL) , adicionou-se cloreto de metano-sulfonilo (0,27 mL, 3,4 mmole), a 0-5 °C. A agitação, durante 1 h, foi seguida pela lavagem com água e salmoura. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vacuo, para se obter o composto do titulo (0,91 g, 94 %), sob a forma de um sólido esbranquiçado. EM m/e: 341 (M+AcCf) . c_)_(lr, 4' r) -3H-espiro [2-benzofuran-l, 1' -ciclo-hexano] -4' - carbonitrilo

Agitou-se, durante 30 min, a 120 °C, uma solução de metano-sulfonato de (ls,4's)-3H-espiro[2-benzofuran-l,1'-ciclo-hexan]-4'-ilo (0,91 g, 3,2 mmole) e cianeto de sódio (0,31 g, 6,4 mmole), em dimetil-sulfóxido (6,4 mL). Deixou-se a mistura reaccional arrefecer para a temperatura ambiente e diluiu-se com uma solução aquosa de carbonato de sódio 1 M. Após a extracção com três porções de éter metilico de terc-butilo, lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com duas porções de água e com salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo. A cromatografia rápida com n-heptano/acetato de etilo como eluente, originou o composto do titulo (0,41 g, 60 %), sob a forma de um óleo incolor. EM m/e: 213 (M+) 55 d) (lr,4'r)-3H-espiro[2-benzofuran-l,1'-ciclo-hexano]-4'- carboxilato de etilo

Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 72 h, uma mistura de (lr,4'r)-3H-espiro[2-benzofuran-l,1'-ciclo-hexano ]-4’-carbonitrilo (0,40 g, 1,9 mmole) e uma solução concentrada de ácido clorídrico (4,7 mL, 56 mmole), em etanol (20 mL) . Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, verteu-se a mistura reaccional em gelo e alcalinizou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 32 %. Extraiu-se a mistura com duas porções de éter metílico de terc-butilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo. A cromatografia rápida com n-heptano/acetato de etilo como eluente, originou o composto do título (0,20 g, 41 %) , sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 260 (M+) . e)_(lr,4'r)-3H-espiro[2-benzofuran-l,1'-ciclo-hexano]-4'- carbo-hidrazida

Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 4 h, uma mistura de (lr,4'r)-3H-espiro[2-benzofuran-l, 1'-ciclo-hexano]-4'-carboxilato de etilo (0,2 g, 0,8 mmole) e hidrato de hidrazina (0,04 mL, 0,7 mmole). Adicionou-se uma outra porção de hidrato de hidrazina (0,04 mL, 0,7 mmole) e aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo, durante mais 18 h. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, adicionou-se n-butanol (0,5 mL) e outra porção de hidrato de hidrazina (0,07 mL, 1,4 mmole) e aqueceu-se a mistura reaccional, à temperatura de refluxo, durante mais 4 horas. Deixou-se a mistura arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se com acetato de etilo (30 56 mL) e lavou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (30 mL) . Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vácuo, para se obter o composto do titulo (0,16 g, 87 %), sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 247 (M+H+) .

Hidrazida 2 (ls,4's)-3H-espiro[2-benzofuran-l,1'-ciclo-hexano]-4'-carbo-hidrazida a)_Ácido_(ls, 4' s) - 3H-espiro [2-benzofuran-l, 1' - ciclo- hexano] -4'-carboxílico

Preparação do lote 1 do composto do titulo impuro: Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 16 h, uma mistura de (lr,4'r)-3H-espiro[2-benzofuran-l, 1' -ciclo-hexano ]-4'-carbonitrilo (0,15 g, 0,70 mmole), em etanol (7 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de potássio 2 M (0,88 mL). Diluiu-se a mistura reaccional com dietilenoglicol (10 mL) e agitou-se, durante 4 h, a 130 °C. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com o éter metilico de terc-butilo e extraiu-se com duas porções de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5 M. Lavaram-se as camadas aquosas combinadas com éter metilico de terc-butilo e depois acidificaram-se com uma solução concentrada de ácido clorídrico. Extraiu-se a camada aquosa ácida com duas porções de éter metilico de terc-butilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo, para se obter o composto do titulo impuro (0,05 g) , sob a forma de um sólido castanho claro.

Preparação do lote 2 do composto do titulo impuro: 57

Agitou-se, a 140 °C, durante 72 h, uma mistura de (lr,4'r)-3H-espiro[2-benzofuran-l,1'-ciclo-hexano]-4'-carbonitrilo (0,48 g, 2,3 mmole) , em dietilenoglicol (15 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de potássio 3 M (7,5 mL) . Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com éter metilico de terc-butilo e extraiu-se com duas porções de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5 M. Lavaram-se as camadas aquosas combinadas com éter metilico de terc-butilo e depois acidificaram-se com uma solução de ácido clorídrico concentrado. Extraiu-se a camada aquosa ácida com duas porções de éter metilico de terc-butilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo, para se obter o composto do titulo impuro (0,4 g).

Combinaram-se os dois lotes do composto do titulo impuro e purificaram-se por cromatografia rápida, para se obter o composto do titulo puro (0,30 g, 57 %), sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 231 (M-H+) . b)_(ls,4's)-3H-espiro[2-benzofuran-l,1'-ciclo-hexano]-4'- carbo-hidrazida A uma solução de ácido (ls,4's)-3H-espiro[2-benzofuran-1,1'-ciclo-hexano]-4'-carboxilico (0,16 g, 0,67 mmole) e trietilamina (0,098 mL, 0,70 mmole), em tetra-hidrofurano (7 mL) , adicionou-se, cloroformato de etilo (0,067 mL, 0,70 mmole), a 0 °C. Agitou-se a mistura reaccional, durante 30 min. Filtraram-se os sais de amónio e adicionou-se o filtrado a uma solução de hidrato de hidrazina (0,065 g, 1,3 mmole), em metanol (7 mL) . Agitou-se a mistura reaccional, durante 18 h, à TA. A adição de acetato de etilo (100 mL) foi seguida da lavagem com uma 58 solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (100 mL) e salmoura (100 mL) . Extrairam-se as camadas aquosas combinadas com acetato de etilo (100 mL). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo, para se obter o composto do titulo (0,16 g, 96 %) , sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 247 (M+H+) .

Produtos intermédios de fórmula (III-l)

Ester terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxílico a) 4-Cloro-2-clorometil-l-nitro-benzeno A uma solução de álcool 5-cloro-2-nitrobenzílico (80 g, 0,42 mole) e trietilamina (64 mL, 0,46 mole), em diclorometano (840 mL) , adicionou-se, gota-a-gota, cloreto de tionilo (34 mL, 0,46 mole), durante um período de 30 min, ao mesmo tempo que se mantinha a temperatura interna abaixo de 32 °C, por meio de arrefecimento com um banho de água. Agitou-se a mistura reaccional, durante 3 h. O dissolvente evaporou-se e triturou-se o resíduo em éter metílico de terc-butilo quente (970 mL) . Eliminaram-se os sais de amónio por filtração e concentrou-se o filtrado in vacuo, para se obter o composto do título (85 g, 99 %) , sob a forma de um óleo castanho, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 205 (M+) . b) Éster etílico do ácido (5-cloro-2-nitro-benzilamino)-acético

Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 8 h, uma mistura de 4-cloro-2-clorometil-l-nitro-benzeno (85 g, 0,41 59 mole), cloridrato do éster etílico de glicina (70 g, 0,50 mole) e trietilamina (121,4 mL, 0,8665 mole), em etanol (1.000 mL). O dissolvente evaporou-se e triturou-se o resíduo em éter metílico de terc-butilo quente. Eliminaram-se os sais de amónio por filtração e concentrou-se o filtrado in vácuo, para se obter o composto do título (111 g, 99 %) sob a forma de um sólido amorfo castanho, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 273 (M+H+) . c) Éster etílico do ácido [terc-butoxicarbonil-(5-cloro-2-nitro-benzil)-amino]-acético

Agitou-se, durante 2 h, a 0 °C, uma solução de éster etílico do ácido (5-cloro-2-nitro-benzilamino)-acético (110 g, 0,403 mole), dicarbonato de di-terc-butilo (180 g, 0,807 mole) e 4-N,N-dimetilaminopiridina (2,51 g, 0,0202 mole), em diclorometano (1200 mL) e depois agitou-se mais 16 h, à temperatura ambiente. O dissolvente evaporou-se e purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etilo como eluente, para se obter o composto do título (76,4 g, 51 %) , sob a forma de um óleo viscoso amarelo claro. EM m/e: 373 (M+H+) . d) Éster etílico do ácido [ (2-amino-5-cloro-benzil)-terc-butoxicarbonil-amino]-acético A uma solução de éster etílico do ácido [terc-butoxicarbonil- (5-cloro-2-nitro-benzil)-amino]-acético (69,0 g, 0,186 mole), em acetato de etilo (1.200 mL) , adicionou-se brometo de zinco (8,5 g, 0,037 mole). Fez-se uma purga da mistura reaccional com árgon passados 15 min. Após a adição de catalisador de paládio (a 10 % em carvão activado, 7,9 g, 0,0074 mole), hidrogenou-se a mistura, à 60 pressão ambiente, durante um período de aproximadamente 48 h, até terem sido consumidos 13 L de hidrogénio gasoso. Eliminou-se o catalisador por filtração e lavou-se o filtrado com duas porções de uma solução aquosa, saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vacuo, para se obter o composto do título (60,6 g, 95,5 %), sob a forma de um sólido ceroso amarelo. EM m/e: 343 (M+H+) . e) Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-oxo-l,2,3,5-tetra-hidro-benzo[l,4]diazepino-4-carboxílico A uma solução de éster etílico do ácido [(2-amino-5-cloro-benzil)-terc-butoxicarbonil-amino]-acético (60 g, 0,18 mole), em tetra-hidrofurano (600 mL) , adicionou-se terc-butóxido de potássio (22 g, 0,19 mole), em pequenas porções, a 5 °C, sob arrefecimento de um banho de água gelada. Depois da adição estar completa, retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional, durante 3 h, à temperatura ambiente, seguida da adição de água (400 mL), uma solução aquosa, saturada de cloreto de amónio (280 mL) e acetato de etilo (800 mL). Passados 10 min recolheu-se o precipitado por filtração. Separou-se a camada orgânica do filtrado, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vacuo. Combinou-se o resíduo com o precipitado, que tinha sido previamente recolhido por filtração, e cristalizou no seio de acetato de etilo quente, para se obter o composto do título (46 g, 88 %) , sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 295 (M-H+) . f) Éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][l,4]diazepino-4-carboxílico 61

Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 3 h, uma mistura de éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-oxo-1,2,3,5-tetra-hidro-benzo[1,4]diazepino-4-carboxílico (41,1 g, 0,139 mole) e 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadi-fosfetano-2,4-dissulfídico (31,5 g, 0,0763 mole), em tetra-hidrofurano (1.100 mL) . O dissolvente evaporou-se e triturou-se o residuo em éter metilico de terc-butilo. Recolheu-se o precipitado por filtração e concentrou-se o filtrado até à secagem. O residuo cristalizou no seio de etanol quente, para se obter o composto do titulo (37,5 g, 86,4 %) , sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e: 311 (M-H+) .

Produtos intermédios de fórmula (IV)

Bromotriazol 1 Éster terc-butílico do ácido l-bromo-8-cloro-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico a) Éster terc-butilico do ácido 8-cloro-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxilico

Adicionou-se formil-hidrazina (10,7 g, 160 mmole) ao longo de um período de 4 horas, a uma solução de éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetra-hidro-benzo [e][1,4]diazepino-4-carboxílico (10,0 g, 32,0 mmole), em dioxano (200 mL) , a 90 °C. Agitou-se a mistura reaccional, a 90 °C, durante a noite e depois evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia (300 g de gel de sílica, heptano:acetato de etilo, 8:2 a 0:1), para se obter 7,71 g (75 %) de éster terc-butílico do ácido 8-cloro- 4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 37 9 ( [M + 62 CHsCOO"] ) . b) Éster terc-butílico do ácido l-bromo-8-cloro-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico

Adicionou-se N-bromosuccinimida (4,50 g, 24,0 mmole) ao éster terc-butilico do ácido 8-cloro-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico (7,00 g, 21,8 mmole), em tetra-hidrofurano (140 mL) . Agitou-se a mistura reaccional em tetra-hidrofurano em ebulição, durante 2 horas. Eliminou-se o dissolvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatograf ia (50 g de gel de sílica, heptano:acetato de etilo, 1:9 a 1:0), para se obter 7,39 g (85 %) de éster terc-butílico do ácido l-bromo-8-cloro- 4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico, sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 401 (M+H+) .

Bromotriazol 2 l-Bromo-8-cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]-azuleno

Aqueceu-se, a 50 °C, durante 10 min, uma solução de éster terc-butílico do ácido l-bromo-8-cloro-4H,6H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzoazuleno-5-carboxílico (3,0 g, 7,6 mmole), numa solução metanólica de ácido clorídrico 1,25 M (60 mL, 76 mmole). Verteu-se a mistura reaccional numa solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (200 mL) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vacuo, para se obter o composto do titulo (1,9 g, 84 %) , sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e: 255 (M+H+) . 63

Bromotriazol 3 l-Bromo-8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzoazuleno

Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 16 h, uma mistura de l-bromo-8-cloro-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetra-aza-benzo[e]azuleno (1,9 g, 6,4 mmole) e paraformaldeído (1,5 g, 51 mmole), em metanol (64 mL) . Depois de se arrefecer para 0 °C, adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (0,8 g, 13 mmole). Deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se, durante 3 h. Depois de se parar a reacção com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (200 mL) , extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vacuo. A cromatografia rápida sobre gel de silica modificada por aminopropilo, tendo n-heptano/acetato de etilo como eluente, originou o composto do titulo (0,61 g), sob a forma de um sólido branco, com uma pureza de aproximadamente 85 %, conforme avaliado por RMN do 1H. EM m/e: 313 (M+H+) .

Aminas intermédias de fórmula (V)

Amina 1 5-Fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] a_)_1' -Benzil-5-fluoro-3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' - piperidin]-3-ona A uma solução fluorobenzóico (5,0 g, agitada de ácido 2-bromo-5-21,9 mmole), a -70 °C, em tetra- 64 hidrofurano (30 mL), adicionou-se, gota-a-gota, uma solução de n-butil-litio 1,6 M, em hexano (44 mL, 70,1 mmole) , durante um período de 1 hora. Passadas 3 horas, adicionou-se, gota-a-gota, uma solução de l-benzil-4-piperidona (8,5 g, 43,8 mmole), em tetra-hidrofurano (20 mL). Deixou-se a mistura aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se, durante a noite. Verteu-se a mistura numa mistura agitada de água (150 mL) e éter (150 mL) . Extraiu-se a camada aquosa com éter (2 x 40 mL) , acidificou-se com HC1 5 N (20 mL) para pH 2 e deixou-se em ebulição, durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura para 0 °C, alcalinizou-se (pH 10) com NaOH 5 N e extraiu-se rapidamente com diclorometano (3 x 80 mL) . Lavaram-se os extractos combinados com água (80 mL) , secaram-se sobre Na2SC>4, filtraram-se e concentraram-se in vacuo. Fez-se uma cromatografia do óleo impuro em gel de sílica (eluente: heptano/acetato de etilo a 1:1), para se obter 2,27 g (33 %) de 1'-benzil-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e: 312 (M+H+) . b) 5-Fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona

Fez-se uma suspensão de 1'-benzil-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (0,622 g, 2 mmole) em etanol (6 mL) . Acidificou-se a mistura com algumas gotas de HC1 a 37 %. Adicionou-se Pd/C a 10 % (65 mg, 0,06 mmole). Fez-se o refluxo da mistura em atmosfera de hidrogénio, durante 1 hora, depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente, purgou-se com árgon e diluiu-se com diclorometano. Filtrou-se o catalisador e concentrou-se o filtrado in vacuo. Dissolveu-se o sólido branco em água (20 mL) . Alcalinizou-se a solução com uma solução de Na2CC>3 2 M e extraiu-se 3 vezes com diclorometano. Secaram-se os extractos combinados sobre Na2SC>4, filtraram-se e 65 concentraram-se in vacuo, para se obter 0,42 g (96 %) de 5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona, sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 222 (M+H+) . c) 5-Fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] A uma suspensão de 5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (420 mg, 1,9 mmole), em tetra-hidrofurano (4,2 mL), adicionou-se, gota-a-gota, uma solução de borano 1 M, em tetra-hidrofurano (3,8 mL, 3,8 mmole), a 0 °C. Fez-se o refluxo da mistura, durante a noite e depois arrefeceu-se para 0 °C. Adicionou-se, gota-a-gota, HC1 5 N (2 mL) . Fez-se o refluxo da mistura, durante 5 horas, arrefeceu-se para 0 °C, diluiu-se com água e alcalinizou-se com NaOH 5 N (pH 10). Extraiu-se a mistura 3 vezes com acetato de etilo. Secaram-se os extractos combinados sobre Na2SC>4, filtraram-se e concentraram-se in vacuo. Agitou-se o resíduo com éter e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado in vacuo, para se obter 0,22 g (55 %) de 5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina], sob a forma de um óleo amarelo claro. EM m/e: 208 (M+H+) .

Amina 2 6-Fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] a)_1' -Benzil-6-fluoro-3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' - piperidin]-3-ona

Seguindo o processo descrito para a síntese de 1'-benzil-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona utilizando o ácido 2-bromo-4-fluorobenzóico em vez do ácido 2-bromo-5-fluorobenzóico, obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido esbranquiçado (rendimento de 41 %) . EM m/e: 312 (M+H+) . b)_1' -Benzil-6-fluoro-3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' - piperidina] A uma suspensão de 1'-benzil-6-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (3 g, 9,6 mmole), em tetra-hidrofurano (40 mL), adicionou-se, gota-a-gota, uma solução de borano 1 M, em tetra- hidrofurano (2 0 mL, 2 0 mmole), a 0 °C. Fez- -se o refluxo da mistura, durante a noite e depois arrefeceu-se para 0 °C. Adicionou-se, gota- a-gota, HC1 5 N (2 mL) . Fez-se o refluxo da mistura, durante 5 horas, arrefeceu-se para 0 °C, diluiu-se com água e alcalinizou-se com NaOH 5 N (pH 10). Extraiu-se a mistura 3 vezes com acetato de etilo. Secaram-se os extractos combinados sobre Na2S04, filtraram-se e concentraram-se in vacuo. Fez-se a cromatografia do residuo em gel de silica (eluente: heptano:acetato de etilo a 8:2), para se obter 2 g (71 %) de 1'-benzil-6-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4’-piperidina], sob a forma de um óleo incolor. EM m/e: 298 (M+H+) . c) 6-Fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] A uma solução de 1'-benzil-6-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (1 g, 3,4 mmole), em etanol (10 mL) , adicionou-se Pd/C a 10 % (100 mg, 0,09 mmole). Fez-se o refluxo da mistura, em atmosfera de hidrogénio, durante 8 horas, depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente e purgou-se com árgon. Filtrou-se o catalisador e concentrou-se o filtrado in vacuo, para se obter 0,67 g (96 %) de 6-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina], sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 208 (M+H+) . 67

Amina 3 7-Fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] a)_1' -Benzil-7-fluoro-3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' - piperidin]-3-ona

Seguindo o processo descrito para a sintese de 1'-benzil-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona utilizando o ácido 2-bromo-3-fluorobenzóico em vez do ácido 2-bromo-5-fluorobenzóico, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco (rendimento de 20 %) . EM m/e: 312 (M+H+) . b)_1' -Benzil-7-fluoro-3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' - piperidina]

Seguindo o processo descrito para a síntese de 1'-benzil-6-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina], obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco (rendimento de 82 %). EM m/e: 298 (M+H+) . c) 7-Fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] A uma solução de 1'-benzil-6-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (1 g, 3,4 mmole), em etanol (10 mL) , adicionou-se Pd/C a 10 % (100 mg, 0,09 mmole). Fez-se o refluxo da mistura, em atmosfera de hidrogénio, durante 8 horas e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente e purgou-se com árgon. Filtrou-se o catalisador e concentrou-se o filtrado in vacuo, para se obter 0,67 g (96 %) de 6-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina], sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 208 (M+H+) . 68

Amina 4 (RS)-3-Metil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] a) (RS)-1-(2-Bromo-fenil)-etanol A uma solução de 2' -bromoacetofenona (15 g, 74,6 mmole) , em 150 mL de MeOH, em atmosfera de árgon, à temperatura ambiente, adicionou-se NaBH4 (4 , 23 g, 0,11 mole). Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 24 h e depois parou-se a reacção por adição de água. Adicionou-se HC1 5 N até PH 6-7. 0 MeOH evaporou-se. Dissolveu -se o resíduo em éter e lavou-se uma vez com água e uma vez com salmoura. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se in vacuo. Fez-se a cromatografia do resíduo em gel de sílica (eluente: heptano: acetato de etilo a 1:1), para se obter 14,8 g (99 %) de (RS)-1-(2-bromo-fenil)-etanol, sob a forma de um óleo incolor. b) (RS)-l-Benzil-4-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-piperidin-4-ol A uma solução agitada de (RS)-1-(2-bromo-fenil)-etanol (8,0 g, 39,8 mmole), a -70 °C, em tetra-hidrofurano (40 mL), adicionou-se, gota-a-gota, uma solução de n-butil-lítio 1,6 M, em hexano (57,2 mL, 91,5 mmole), durante um período de 20 min. Passadas 2 horas, adicionou-se gota-a-gota, uma solução de l-benzil-4-piperidona (10,2 mL, 55,7 mmole), em tetra-hidrofurano (32 mL) . Deixou-se a mistura aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se, durante a noite. Verteu-se a mistura numa mistura agitada de água (200 mL) e éter (200 mL) . Extraiu-se a camada aquosa com éter (2 x 100 mL) . Lavaram-se os extractos combinados com 69 água (80 mL) , secaram-se sobre Na2SC>4, filtraram-se e concentraram-se in vacuo. Fez-se a cromatografia do óleo impuro em gel de silica (eluente: heptano/acetato de etilo a 3:7), para se obter 6,1 g (49 %) de (RS)-l-benzil-4-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-piperidin-4-ol, sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 312 (M+H+) . c_)_(RS) -1' -Benzil-3-metil-3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' - piperi-dina] A uma solução de (RS)-l-benzil-4-[2-(1-hidroxi-etil)-fenil]-piperidin-4-ol (3 g, 9,6 mmole), em tetra- hidrofurano (30 mL) , adicionou-se trietilamina (2,95 mL, 21,2 mmole), dimetilaminopiridina (120 mg, 0,96 mmole) e cloreto de metano-sulfonilo (0,84 mL, 10,6 mmole). Fez-se o refluxo da mistura reaccional, durante 3 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambiente, parou-se a reacção com água (15 mL) e acetato de etilo (15 mL). Secou-se a fase orgânica sobre Na2SC>4 e concentrou-se in vacuo, para se obter 2,95 g (quant.) de (RS)-1'-benzil-3-metil-3H- espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] , sob a forma de um óleo cor-de-laranja. EM m/e: 294 (M+H+) . d) (RS)-3-Metil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]

Seguindo o processo descrito para a síntese de 6-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina], obteve-se o composto do título, sob a forma de um óleo incolor (rendimento de 72 %) . EM m/e: 204 (M+H+) .

Amina 5 3,4-Di-hidrospiro[isocromeno-1,4'-piperidina] 70 a) l-Benzil-4-[2-(2-hidroxi-etil)-fenil]-piperidin-4-ol A uma solução de álcool etílico de 2-bromofenilo (1,9 g, 9, 6 mmole), em tetra-hidrofurano (25 mL) , adicionou-se uma solução de n-butil-lítio 1,6 M, em n-hexano (14 mL, 23 mmole), a -60 °C. Após agitação durante 30 min, adicionou-se uma solução de l-benzil-4-piperidona (2,6 g, 14 mmole), em tetra-hidrofurano (10 mL), durante um período de 15 min, a -40 °C. Retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional, durante 72 h, à temperatura ambiente. Parou-se a mistura com uma solução aquosa, saturada de cloreto de amónio (30 mL) . Alcalinizou-se para pH 11 com uma solução aquosa de carbonato de sódio 2 M (50 mL) , seguida da extracção com três porções de 100 mL de éter metílico de terc-butilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo. Eliminaram-se as impurezas voláteis por destilação em terra de diatomáceas, a 170 °C e a 1-2 mbar. A cromatografia rápida do produto residual impuro com diclorometano/metanol como eluente, originou o composto do título (2,3 g, 53 %) , sob a forma de um óleo castanho-escuro. EM m/e: 312 (M+H+) . b) 1'-Benzil-3,4-di-hidrospiro[isocromeno-1,4'-piperidina] A uma solução de l-benzil-4-[2-(2-hidroxi-etil)-fenil]-piperidin-4-ol (2,0 g, 6,6 mmole) e trietilamina (1,9 mL, 14 mmole), em tetra-hidrofurano anidro (50 mL) , adicionou-se cloreto de metano-sulfonilo (0,48 mL, 6,2 mmole), à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura reaccional, à temperatura de refluxo, durante 4 h. Parou-se a reacção com água e alcalinizou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M, seguida pela extracção com três porções de acetato de etilo. Secaram-se as camadas 71 orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo. A cromatografia rápida do produto impuro com n-heptano/acetato de etilo como eluente, originou o composto do título (0,40 g, 21 %) , sob a forma de um óleo amarelo. EM m/e: 294 (M+H+) . c) 3,4-Di-hidrospiro[isocromeno-1,4'-piperidina]

Purgou-se uma solução de 1'-benzil-3,4-di-hidro-espiro[isocromeno-1,4'-piperidina] (0,40 g, 1,3 mmole), em etanol (15 mL) , com árgon. Após a adição do catalisador em paládio (Pd a 10 % em carvão activado, 0,14 g), encheu-se o reactor com hidrogénio gasoso. Agitou-se a mistura, durante 18 h, à temperatura ambiente. Eliminou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado in vacuo, para se obter o composto do titulo (0,23 g) , sob a forma de um sólido branco, com uma pureza de aproximadamente 88 %, conforme avaliada por RMN do 1H (contaminado com l'-etil-3,4-di-hidrospiro[isocromeno-1,4'-piperidina]). EM m/e: 204 (M+H+) .

Amina 6 lH-espiro[isocromeno-4,4'-piperidina] a) (4-Fenil-piperidin-4-il)-metanol A uma solução de 4-tolueno-sulfonato do ácido 4-fenil-4-piperidinocarboxílico (2,0 g, 5,3 mmole) em tetra-hidrofurano anidro (10 mL), adicionou-se uma solução de hidreto de alumínio e lítio 1 M, em tetra-hidrofurano, a 0 °C. Aqueceu-se a mistura reaccional, à temperatura de refluxo, durante 90 min. Depois de se arrefecer para 0 °C, adicionou-se, consecutivamente, água (0,4 mL), solução 72 aquosa de hidróxido de sódio 2 M (0,6 mL) e água (0,8 mL). Agitou-se a suspensão branca, durante 10 min e diluiu-se com tetra-hidrofurano (40 mL) . Após a adição de sulfato de sódio anidro (18 g), agitou-se a suspensão, durante mais 10 min. Eliminou-se o precipitado por filtração e concentrou-se o filtrado in vacuo, para se obter o composto do titulo impuro (0,65 g, 64 %), sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 192 (M+H+) . b) lH-espiro[isocromeno-4,4'-piperidina]

Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 80 h, uma mistura de (4-fenil-piperidin-4-il)-metanol (0,1 g, 0,5 mmole), paraformaldeido (0,11 g, 3,7 mmole), 1,4-dioxano (5 mL) e uma solução de ácido clorídrico concentrado. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (100 mL) e lavou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5 M. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (100 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo. A cromatografia rápida do produto impuro com dicloro-metano/metanol como eluente, originou o composto do título (0,053 g, 50 %) , sob a forma de um sólido amarelo. EM m/e: 204 (M+H+) .

Amina 7 (RS)-3'H-espiro[azepano-4,1'-[2]benzofurano] a) (RS)-l-Benzil-4-(2-hidroximetil-fenil)-azepan-4-ol A uma solução de álcool 2-bromobenzílico (7,8 g, 42 mmole), em tetra-hidrofurano (80 mL), adicionou-se, gota-a-gota, uma solução de cloreto de etil-magnésio 2,8 M, em 73 A reacção foi tetra-hidrofurano (15 mL, 42 mmole). exotérmica e austou-se a taxa de adição para manter um refluxo ligeiro. Depois da adição estar completa, adicionou-se, em porções, aparas de magnésio (1,0 g, 42 mmole). Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, durante 2 h, antes da adição de uma solução de 1-benzil-azepan-4-ona (8,5 g, 42 mmole), em tetra-hidrofurano (40 mL) . Aqueceu-se a mistura reaccional, durante mais 4 h, à temperatura de refluxo. O arrefecimento para a temperatura ambiente, foi seguido de uma adição lenta de uma solução saturada de cloreto de amónio (50 mL) , água (100 mL) e acetato de etilo (300 mL). Separaram-se as camadas e concentrou-se a camada orgânica, para se obter um óleo verde. A cromatografia rápida em coluna, utilizando uma mistura 2:1 de heptano e acetato de etilo como eluente, originou o composto do titulo, sob a forma de um óleo amarelo claro (8,0 g, 61 %) . b) (RS)-l-Benzil-3'H-espiro[azepano-4,1'-[2]benzofurano] A uma solução de (RS)-l-benzil-4-(2-hidroximetil-fenil)-azepan-4-ol (7,0 g, 22 mmole) e trietilamina (3,1 mL, 22 mmole), em tetra-hidrofurano (80 mL) , adicionou-se uma solução de cloreto de metano-sulf onilo (1,7 mL, 22 mmole), em tetra-hidrofurano (20 mL), a 0 °C. Após a adição estar completa, deixou-se a temperatura subir para a temperatura ambiente. A agitação, durante 2 h, foi seguida da adição de outra porção de trietilamina (3,1 mL, 22 mmole). Continuou-se a agitação, durante a noite. Repartiu-se a mistura reaccional entre água e acetato de etilo. Separaram-se as camadas e concentrou-se a camada orgânica in vacuo. A cromatografia rápida em coluna utilizando heptano/acetato de etilo como eluente, originou o composto do titulo, sob a forma de um óleo amarelo claro (4,0 g, 61 74 %) . EM m/e: 2 94 (M+H+) . c) (RS)-3'H-espiro[azepano-4,1'-[2]benzofurano]

Purgou-se uma solução de (RS)-l-benzil-3'H-espiro-[azepano-4,1'-[2]benzofurano] (4,00 g, 13,6 mmole), em metanol (50 mL), numa autoclave com árgon. Após a adição do catalisador de paládio (paládio a 10 % em carvão activado, 1 g) pressurizou-se a autoclave com hidrogénio gasoso a 5 bar. Agitou-se a mistura, durante a noite, à temperatura ambiente. Retirou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado in vacuo. Repartiu-se o residuo entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (pH 14) . Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vacuo, para se obter o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco (2,5 g, 90 %) . EM m/e: 204 (M+H+) .

Exemplos

Processo geral I: Condensação de hidrazida e tiolactama com triazol

Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 16-72 h, uma mistura de um derivado de hidrazida de fórmula (II) (1-1,5 eq) e uma tiolactama de fórmula (III) (1 eq) , em n-butanol (0,1-0,2 M) . Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, o dissolvente evaporou-se e purificou-se o residuo por cromatografia rápida, para se obter um derivado de N-BOC de fórmula (I-l-a) . Nas condições da reacção, o grupo N-BOC pode ser parcialmente ou completamente clivado termicamente obtém-se um derivado 75 de amina secundária de fórmula (I-l-b), como produto adicional ou como produto único.

Processo geral II: clivagem do grupo N-BOC

Aqueceu-se a 50 °C, durante 15-60 min, uma solução de um derivado de N-BOC, de fórmula geral (I-a) (1 eq) , numa solução metanólica de ácido clorídrico 1,25 M (10 - 20 eq HC1) . Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo, para se obter um derivado de amina secundária de fórmula geral (I-b), sob a forma de um sal de cloridrato. Eventualmente, pode obter-se a base livre repartindo o sal de cloridrato entre uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e um dissolvente orgânico, por exemplo, acetato de etilo ou diclorometano. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com duas porções de dissolvente orgânico. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro, filtraram-se e concentraram-se in vacuo, para se obter a base livre de um composto de fórmula (I-b).

Processo geral III: N-alquilação redutora

Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 2-6 h, uma mistura de um composto de fórmula (I-b), sob a forma de uma base livre ou sob a forma de um sal de cloridrato (1 eq, 0,1-0,2 M) , trietilamina (1 eq quando se utiliza o sal de cloridrato de um composto de fórmula (I-b)) e um aldeído ou cetona (8 eq), em metanol. Depois de se arrefecer para 0 °C, adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (2-3 eq). Agitou-se a mistura reaccional, durante 3-16 h, à temperatura ambiente e parou-se a reacção com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Secaram-se as camadas 76 orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo. A cromatografia rápida originou um derivado de N-alquilo de fórmula (I).

Exemplo 1 8-Cloro-l-[(lr,4'r)-3H-espiro[2-benzofuran-l,1'-ciclo-hexan]-4'-il]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepino-5(6H)-carboxilato de terc-butilo

Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma branca, com um rendimento de 65 %, de acordo com o processo geral I. Hidrazida: ácido (lr,4'r)-3H-espiro[2-benzofuran-1,1'-ciclo-hexano]-4'-carboxilico. Tiolactama: éster terc-butilico de ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxilico. EM m/e: 507 (M+H+) .

Exemplo 2

Cloridrato de 8-cloro-l-[(lr,4'r)-3H-espiro[2-benzofuran-1,1'-ciclo-hexan]-4'-il]-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina

Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento quantitativo, a partir de 8-cloro-l-[(lr,4'r)-3H-espiro[2-benzofuran-l, 1' - ciclo-hexan] -4'-il]-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepino-5(6H)-carboxila-to de terc-butilo, de acordo com o processo geral II. EM m/e: 407 (M+H+) .

Exemplo 3 8-Cloro-5-metil-l-[(lr,4'r)-3H-espiro[2-benzofuran-l,1'- 77 ciclo-hexan]-4'-il]-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina

Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 84 %, a partir de cloridrato de 8-cloro-l-[(lr,4'r)-3H-espiro[2-benzofuran-1,1' -ciclo-hexan]-4'-il]-5,6-di-hidro-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiaze-pina e paraformaldeído, de acordo com o processo geral III. EM m/e: 421 (M+H+) .

Exemplo 4 8-Cloro-l-[(ls,4's)-3H-espiro[2-benzofuran-l, 1' -ciclo-hexan] -4'-il]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepino-5(6H)-carboxilato de terc-butilo

Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca, com um rendimento de 60 %, de acordo com o processo geral I. Hidrazida: (ls,4's)-3H-espiro[2-benzofuran-l, 1'-ciclo-hexano]-4'-carbo-hidrazida. Tiolactama: éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-tioxo-l,2,3,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-4-carboxílico. EM m/e: 507 (M+H+) .

Exemplo 5

Cloridrato de 8-cloro-l-[(ls,4's)-3H-espiro[2-benzofuran-1,1'-ciclo-hexan]-4'-il]-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepina

Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento quantitativo, a partir de 8-cloro-l-[(ls,4's)-3H-espiro[2-benzofuran-l, 1' -ciclo- 78 hexan]-4'-il]-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepino-5(6H)-carboxila-to de terc-butilo, de acordo com o processo geral II. MS m/e: 407 (M+H+) .

Exemplo 6 8-Cloro-5-metil-l-[(ls,4's)-3H-espiro[2-benzofuran-l,1'-ciclo-hexan]-4'-il]-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina

Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 77 %, a partir de cloridrato de 8-cloro-l-[(ls,4's)-3H-espiro[2-benzofuran-1,1'-ciclo-hexan]-4'-il]-5,6-di-hidro-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiaze-pina e paraformaldeído, de acordo com o processo geral III. MS m/e: 421 (M+H+) .

Exemplo 7 8-Cloro-l-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepino-5(6H)-carboxila-to de terc-butilo

Fundiu-se, durante a noite, a 130 °C, uma mistura de éster terc-butílico do ácido l-bromo-8-cloro-4H,6H- 2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico (1,00 g, 2,50 mmole) e 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (1,89 g, 10,0 mmole) . Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, Fez-se uma suspensão da mistura com acetato de etilo e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado in vacuo. A cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo, originou 0,38 g (30 %) de 8-cloro-l-(1'H,3H-espiro [2- 79 benzofuran-1,4'-piperidin]-l'-il)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepi-no-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, sob a forma de um sólido ligeiramente amarelo. EM m/e: 508 (M+H+) .

Exemplo 8

Cloridrato de 8—cloro—1—(1'Η,3H—espiro[2—benzofuran—1,4'— piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1.4] benzodiazepina

Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido amarelo claro, com um rendimento quantitativo, a partir de 8-cloro-l-(1Ή,3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidin]-l'-il)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodi-azepino-5(6H)-carboxila-to de terc-butilo, de acordo com o processo geral II. MS m/e: 408 (M+H+) .

Exemplo 9 8-Cloro-5-metil-l-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepina A uma suspensão de cloridrato de 8-cloro-l-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina (38 mg, 0,086 mmole) , em metanol (1,2 mL), adicionou-se trietilamina (18 yL, 0,13 mmole) e paraf ormaldeido (22 mg, 0,68 mmole). Aqueceu-se a mistura, à temperatura de refluxo, durante 2 h. Depois de se arrefecer com um banho de gelo, adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (10 mg, 0,128 mmole). Agitou-se a mistura, a temperatura ambiente, durante 1 h, parou-se 80 a reacção com água, diluiu-se com solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e extraiu-se com três porções de acetato de etilo. Secaram-se os extractos combinados sobre Na2S04, filtraram-se e concentraram-se in vacuo. Purificou-se o material impuro por cromatografia em gel de silica (cartucho de Flashpack 2 g, eluente: acetato de etilo e depois acetato de etilo:metanol a 9:1), para se obter 21 mg (58 %) de 8-cloro-5-metil-l-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran- 1,4'-piperidin]-l'-il)-5,6-di-hidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiaze-pina , sob a forma de uma espuma branca. EM m/e: 422 (M+H+) .

Exemplo 10 8-Cloro-5-isopropil-l-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-pipe-ridin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]ben-zodiazepina A uma solução de cloridrato de 8-cloro-l-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepina (50 mg, 0,12 mmole), em 2 mL de acetonitrilo e 1 mL de diclorometano, adicionou-se acetona (50 yL, 0,68 mmole) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (43 mg, 0,20 mmole) . Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 2 dias e eliminou-se o dissolvente por destilação. A cromatografia (10 g de gel de silica, diclorometano/metanol, de 95:5 a 8:2), originou 21 mg (38 %) de 8-cloro-5-isopropil-l- (l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1' - il)-5, 6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina, sob a forma de um óleo incolor. EM m/e: 450 (M+H+) . 81

Exemplo 11 2-[8-Cloro-l-(1Ή,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5(6H)-il]-etanol

Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 2 h, cloridrato de 8-cloro-l-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepina (0,10 g, 0,25 mmole) e glicol-aldeido (0,15 g, 0,25 mmole), em 1 mL de diclorometano. Adicionou-se ácido fórmico (37,4 yL, 0,98 mmole) e cianoboro-hidreto de sódio (16,2 mg, 0,25 mmole). Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante a noite, depois adicionou-se 50 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,1 N. A extracção com diclorometano e a cromatograf ia (a: 20 g de gel de silica, diclorometano/metanol, b: 10 g de gel de silica, acetato de etilo/heptano, c: 5 g gel de silica, diclorometano/metanol e d: 10 g de Flasch-NH2, coluna Isolute, acetato de etilo), originou 3,5 mg (3 %) de 2-[ 8-cloro-l-(1'H,3H-espiro[2- benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4]benzodiazepin-5(6H)-il]etanol, sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 452 (M+H+) .

Exemplo 12 8-Cloro-5-(piridin-2-ilmetil)-1-(1Ή,3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]tri-azol[4,3-a] [1,4]benzodiazepina

Agitou-se, durante a noite, a 50 °C, cloridrato de 8-cloro-1-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1' - il)-5,6-di-hidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina 82 (100 mg, 0,25 mmole), cloridrato de cloreto de 2-picolilo (45 mg, 0,27 mmole) e N-etildi-isopropilamina (47,1 pL, 0,27 mmole), em 2 mL de dimetil-formamida. Depois, adicionou-se outra porção de cloridrato de cloreto de 2-picolilo (100 mg) e agitou-se continuamente, a 50 °C, durante a noite. Adicionou-se bromidrato de 2-(bromometil)piridina (100 mg) e N-etildi-isopropilamina (0,10 mL) e agitou-se a mistura, durante a noite, a 50 °C. Eliminou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia (primeira cromatografia em 20 g de Flash-Ntb coluna Isolute, acetato de etilo, segunda cromatografia em 20 g de gel de sílica, acetato de etilo/ metanol) , para se obter 49 mg (40 %) de 8-cloro-5-(piridin-2-ilmetil)-1- (1' H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1' - il) -5, 6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina, sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 499 (M+H+) .

Exemplo 13 8-Cloro-N,N-dimetil-l-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4' -pipe-ridin]-1'-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]4]benzodi-azepino-5-(6H)-sulfonamida

Agitou-se, durante a noite, a 40 °C, uma mistura de cloridrato de 8-cloro-l-(1Ή,3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[l,2,4]-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepina (50,0 mg, 0,12 mmole), cloreto de dimetilsulfamoílo (13,3 pL, 0,12 mmole) e piridina (9,9 pL, 0,123 mmole) e dissolveu-se em 2 mL de diclorometano. Eliminou-se o dissolvente por destilação e purificou-se o resíduo por cromatografia (20 g de gel de sílica, acetato de etilo/metanol) , para se obter 35 mg (55 %) de 8-cloro-N,N-dimetil-1- (1Ή, 3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidin] -l'-il)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepino-5(6H)- 83 sulfonami-da, sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 515 (M+H+) .

Exemplo 14 8-Cloro-l-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepino-5(6H)-carboxilato de metilo

Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 1 h, cloridrato de 8-cloro-l-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1.4] benzodiazepina (100 mg, 0,25 mmole), trietilamina (85,8 pL, 0,61 mmole), cloroformato de metilo (21 pL, 0,27 mmole) e 4-N,N-dimetilaminopiridina (3 mg, 24,5 pmole), em 2 mL de diclorometano. Adicionou-se à mistura reaccional uma solução aquosa, saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. A extracção com acetato de etilo, a eliminação do dissolvente por destilação e a cromatografia (10 g de SÍO2, diclorometano/metanol), originou 76 mg (66 %) de 8-cloro-l-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-l'-il)-4H- [1.2.4] triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepino-5(6H)-carboxilato de metilo, sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 466 (M+H+) .

Exemplo 15 5-Acetil-8-cloro-l-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-benzo-diazepina

Agitou-se, durante o fim-de-semana, à temperatura ambiente, uma mistura de cloridrato de 8-cloro-l-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H- 84 [1.2.4] triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepina (75 mg, 0,18 mmole) e cloreto de acetilo (66 pL, 0,92 mmole) . Eliminou-se o dissolvente por destilação e purificou-se o residuo por cromatograf ia (10 g de gel de silica, diclorometano/ metanol a 8:2). Suspendeu-se a substância resultante numa solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e extraiu-se com acetato de etilo e diclorometano, para se obter 49 mg (59 %) de 5-acetil-8-cloro-l-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]- [ 1,4]benzodiaze-pina, sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e: 450 (M+H+) .

Exemplo 16 2-[8-Cloro-l-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1' -il) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepin-5 (6H) -il]-N,N-dimetil-2-oxo-etanamina

Agitou-se, à temperatura ambiente, durante a noite, uma mistura de 8-cloro-l-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1' - il)-5,6-di-hidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]- [1.4] benzodiazepina (0,30 g, 0,74 mmole), N-etildi- isopropilamina (0,51 mL, 2,94 mmole) e cloridrato de cloreto de dimetilamino-acetilo (0,21 g, 1,10 mmole), em 12 mL de THF. A extracção com acetato de etilo e a cromatografia (20 g de Flasch-NH2 coluna de Isolute, acetato de etilo), originou 93 mg (26 %) de 2-[8-cloro-l-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)-4H- [1.2.4] triazol[4,3-a][1,4]benzo-diazepin-5(6H)-il]-N,N-di-metil-2-oxo-etanamina, sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 493 (M+H+) . 85

Exemplo 17 8-Cloro-l-(6-fluoro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-din]-1'-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepino-5-(6H)-carboxilato de terc-butilo

Aqueceu-se, a 130 °C, durante 3 horas, uma mistura de éster terc-butílico do ácido l-bromo-8-cloro-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico (0,16 g, 0,4 mmole) e 6-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (0,36 g, 1,76 mmole). Depois de se arrefecer, fez-se uma suspensão da mistura com acetato de etilo e filtrou-se. A cromatografia em gel de silica com acetato de etilo, originou 0,11 g (52 %) de 8-cloro-l-(6-fluoro-1' H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-din]-1'-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepino-5-(6H)-carboxilato de terc-butilo, sob a forma de uma espuma amarela clara. EM m/e: 526 (M+H+) .

Exemplo 18

Cloridrato de 8-cloro-l-(6-fluoro-1'H,3H-espiro[2-benzo furan-l, 4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]tri-azol[4,3-a][1,4]benzodiazepina

Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma branca, com um rendimento quantitativo, a partir de 8-cloro-l-(6-fluoro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzo-diazepino-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, de acordo com o processo geral II. EM m/e: 426 (M+H+) . 86

Exemplo 19 8-Cloro-l-(6-fluoro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-din]-1'-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepina

Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido esbranquiçado, com um rendimento de 88 %, a partir de cloridrato de 8-cloro-l-(6-fluoro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4] — triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepina e paraformaldeído, de acordo com o processo geral III. EM m/e: 440 (M+H+) .

Exemplo 20 8-Cloro-l-(7-fluoro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1' -il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepino-5-(6H)-carboxilato de terc-butilo

Aqueceu-se, a 130 °C, durante 2 horas, uma mistura de éster terc-butílico do ácido l-bromo-8-cloro-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico (0,16 g, 0,4 mmole) e 7-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (0,33 g, 1,6 mmole). Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, fez-se a suspensão da mistura com acetato de etilo e filtrou-se. A cromatografia em gel de sílica com acetato de etilo, originou 0,15 g (69 %) de 8-cloro-l-(7-fluoro-l'H,3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-l'-il)-4H-[l,2,4]triazo-lo[4,3-a][1,4]benzodi-azepino-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, sob a forma de uma espuma amarela clara. EM m/e: 526 (M+H+) . 87

Exemplo 21

Cloridrato de 8-cloro-l-(7-fluoro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]tri-azol[4,3-a][1,4]benzodiazepina

Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca, com um rendimento quantitativo, a partir de 8-cloro-l-(7-fluoro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]benzodi-azepino-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, de acordo com o processo geral II. EM m/e: 426 (M+H+) .

Exemplo 22 8-Cloro-l-(7-fluoro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1.4] benzodiazepina

Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido esbranquiçado, com um rendimento de 7 6 %, a partir de cloridrato de 8-cloro-l-(7-fluoro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]— triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepina e paraformaldeído, de acordo com o processo geral III. EM m/e: 440 (M+H+) .

Exemplo 23 8-Cloro-l-(5-fluoro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]- [1.4] benzodiazepina

Agitou-se, a 160 °C, durante 20 h, uma mistura de 1- 88 bromo-8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3, 5, lOb-tetra-aza-benzoazuleno (50 mg, 0,16 mmole) , brometo de tetrabutil-amónio (10 mg, 0,031 mmole) e 5-fluoro-3H-espiro[2-benzo-furan-1,4'-piperidina] (66 mg, 0,32 mmole), em sulfolano (0,5 mL). Eliminou-se o dissolvente por destilação em terra de diatomácea (140 °C, 1-2 mbar). A cromatografia rápida sobre gel de silica modificada por aminopropilo, com n-heptano/acetato de etilo como eluente e a purificação posterior por CLAR preparativa com n-heptano/2-propanol (70:30) como eluente, originou o composto do titulo (9 mg, 13 %), sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 440 (M+H+) .

Exemplo 24 8-Cloro-l-(3-metil-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-din]-1'-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepino-5-(6H)-carboxilato de (RS)-terc-butilo

Aqueceu-se, a 130 °C, durante 3 horas, uma mistura de éster terc-butilico de ácido l-bromo-8-cloro-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico (0,16 g, 0,4 mmole) e (RS)-3-metil-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidina] (0,32 g, 1,6 mmole). Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, fez-se uma suspensão da mistura com acetato de etilo e filtrou-se. A cromatografia em gel de silica com acetato de etilo, originou 0,076 g (36 %) de 8-cloro-l-(3-metil-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-l'-il)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodi-azepino-5(6H)-carboxilato de (RS)-terc-butilo, sob a forma de uma espuma castanha clara. EM m/e: 522 (M+H+) .

Exemplo 25

Cloridrato de (RS)-8-cloro-l-(3-metil-l'H,3H-espiro[2- 89 benzo-furan-1,4'-piperidin]—1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]-triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepina

Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido esbranquiçado, com um rendimento quantitativo, a partir de 8-cloro-l-(3-metil-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-l'-il)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzo-diazepino-5(6H)-carboxilato de (RS)-terc-butilo, de acordo com o processo qeral II. EM m/e: 422 (M+H+) .

Exemplo 26 (RS)-8-Cloro-5-metil-l-(3-metil-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepina

Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 25 %, a partir de cloridrato de (RS)-8-cloro-l-(3-metil-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pipe-ridin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]-triazol[4,3-a][1,4]ben-zodiazepina e paraformaldeído, de acordo com o processo geral III. EM m/e: 436 (M+H+) .

Exemplo 27 1'-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin-l-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona

Agitou-se, durante 20 h, a 160 °C, uma mistura de 1-bromo-8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzoazuleno (50 mg, 0,16 mmole), brometo de tetra-butilamónio (10 mg, 0,031 mmole) e 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (65 mg, 0,32 mmole), em sulfolano 90

(0,5 mL). Verteu-se a mistura reaccional em água e extraiu-se com éter metilico de terc-butilo. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vacuo. A sulfona residual evaporou-se por destilação em terra de diatomácea (120 °C, 1-2 mbar) . A CLAR preparativa com n-heptano/2-propanol (70:30) como eluente, originou o composto do titulo (10 mg, 14 %), sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e: 436 (M+H+) .

Exemplo 28 8-Cloro-l-(1'H,3H-espiro[2-benzotiofeno-l,4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodi-azepina a) 8-Cloro-l - (1Ή, 3H-espiro [2-benzotiofeno-l, 4' -piperidin] -l'-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepino-5(6H)-carboxilato de terc-butilo

Agitou-se, a 140 °C, durante 24 h, uma mistura de éster terc-butilico do ácido l-bromo-8-cloro-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico (0,3 g, 0,75 mmole) e 3H-espiro[2-benzotiofeno-l,4'-piperidina] (1,5 g, 7,5 mmole). Transferiu-se a mistura reaccional directamente para uma coluna de cromatografia rápida, cheia de gel de silica modificada por aminopropilo e com n-heptano/acetato de etilo como eluente, para se obter 8-cloro-1-(l'H,3H-espiro[2-benzotiofeno-l,4'-piperidin]-1'-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepino-5(6H)-carboxilato de terc-butilo (0,11 g, 27 %) , sob a forma de um óleo amarelo, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. b) 8-Cloro-l-(1'H,3H-espiro[2-benzotiofeno-l,4'-piperidin]- 91 1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodia-zepina

Aqueceu-se, a 50 °C, durante 3 h, uma solução de 8- cloro-1- (1Ή, 3H-espiro [2-benzotiofeno-l, 4' -piperidin] -1' -il) - 4H-[1,2,4] triazol[4,3-a] [1,4]benzodiazepino-5(6H)-carboxila-to de terc-butilo impuro (0,092 g, ca. 0,18 mmole) da etapa anterior, numa solução metanólica de ácido clorídrico 1,25 M (1,4 mL, 1,8 mmole). Verteu-se a mistura reaccional numa solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (30 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 30 mL) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo. A cromatografia rápida em gel de sílica modificado por aminopropilo, com n-heptano/acetato de etilo como eluente, originou o composto do titulo (0,045 g, 60 %), sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 424 (M+H+) .

Exemplo 29 8-Cloro-5-metil-l-(1'H,3H-espiro[2-benzotiofeno-l,4' -piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]- [1.4] benzo-diazepina

Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 5 h, uma mistura de 8-cloro-l-(1'H,3H-espiro[2-benzotiofeno-l,4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-

[1.4] benzodiazepina (0,041 g, 0,097 mmole) e paraformaldeido (0,023 g, 0,77 mmole), em metanol (1 mL) . Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, adicionou-se, a 0 °C, cianoboro-hidreto de sódio (0,012 g, 0,19 mmole). Deixou-se aquecer a mistura reaccional para a temperatura ambiente e agitou-se, durante 18 h. Parou-se a reacção com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M 92 (30 mL) seguida pela extracção com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vácuo. A cromatografia rápida em gel de silica modificado por aminopropilo, com n-heptano/acetato de etilo como eluente, originou o composto do titulo (0,020 g, 4 8%), sob a forma de um sólido esbranquiçado. EM m/e: 438 (M+H+) .

Exemplo 30 8-Cloro-l-(2,2-dioxido-l'H,3H-espiro[2-benzotiofeno-l,4'— piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4] benzodiazepina a) 8-Cloro-l-(2,2-dióxido-l'H,3H-espiro[2-benzotiofeno-l,4-piperidin]-l'-il)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiaze-pino-5(6H)-carboxilato de terc-butilo

Agitou-se, durante 24 h, a 140 °C, uma mistura de éster terc-butilico do ácido l-bromo-8-cloro-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico (0,3 g, 0,75 mmole) e 2,2-dióxido de 3H-espiro[2-benzotiofeno-l,4'-piperidina] (1,8 g, 7,5 mmole). Carregou-se directamente a mistura reaccional em Si (CH2) 3NH2-gel de silica e fez-se a cromatografia com n-heptano/acetato de etilo como eluente, para se obter 8-cloro-l-(2,2-dióxido-l'H,3H-espiro[2-benzotiofeno-1,4'-piperidin]-l'-il)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3- a] [1,4]benzodiazepino-5(6H)-carboxilato de terc-butilo impuro (0,13 g, 31 %) , sob a forma de um óleo amarelo, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. b) _8-Cloro-1-(2,2-dióxido-l'H,3H-espiro[2-benzotiofeno- 1,4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]- [ 1,4]benzodiazepina 93

Aqueceu-se, a 50 °C, durante 3 h, uma solução de 8- cloro-l-(2,2-dióxido-l'H,3H-espiro[2-benzotiofeno-l, 4' -piperidin]-1'-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodi-azepino-5(6H)-carboxilato de terc-butilo impuro (0,11 g, ca. 0,20 mmole) da etapa anterior, numa solução metanólica de ácido clorídrico 1,25 M (1,6 mL, 2,0 mmole). Verteu-se a mistura reaccional numa solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (30 mL) e extraiu-se com duas porções 30 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo. A cromatografia rápida em gel de silica modificado por aminopropilo, com n-heptano/acetato de etilo como eluente, originou o composto do titulo (0,036 g, 32 %), sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 456 (M+H+) .

Exemplo 31 8-Cloro-l-(2,2-dióxido-l'H,3H-espiro[2-benzotiofeno-l,4' -pi-peridin]-1'-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepina

Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 5 h, uma mistura de 8-cloro-l-(2,2-dióxido-l'H,3H-espiro[2-benzo-tiofen-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]-tri-azol[4,3-a][1,4]benzodiazepina (0,032 g, 0,070 mmole) e paraformaldeído (0,017 g, 0,57 mmole), em metanol (1 mL) . Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, adicionou-se, a 0 °C, cianoboro-hidreto de sódio (0,009 g, 0,14 mmole). Deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se, durante 18 h. Parou-se a reacção com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (30 mL), seguida da extracção com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vacuo. A cromatografia rápida em gel de 94 sílica modificado por aminopropilo, com n-heptano/acetato de etilo como eluente, originou o composto do título (0,011 g, 26 %), sob a forma de um sólido esbranquiçado. EM m/e: 470 (M+H+) .

Exemplo 32 1'-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin-l-il)-lH-espiro[isocromeno-4,4'-piperidina] a) 1'- (8-Cloro-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]-benzodiazepin-l-il)-ΙΗ-espiro[isocromeno-4,4'-piperidina]

Agitou-se, durante 74 h, a 140 °C, uma mistura de éster terc-butílico do ácido l-bromo-8-cloro-4H,6H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico (0,25 g, 0,63 mmole) e lH-espiro[isocromeno-4,4'-piperidina] (0,51 g, 2,5 mmole), em sulfolano (5 mL). O dissolvente evaporou-se por destilação em terra de diatomácea (150 °C, 1-2 mbar) . Após a adição de uma solução metanólica de ácido clorídrico 1,25 M (5,0 mL, 6,3 mmole), aqueceu-se a mistura a 50 °C, durante 2 h. Deixou-se a mistura arrefecer para a temperatura ambiente, tratou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (30 mL) e extraiu-se com quatro porções de 30 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo. A cromatografia rápida em gel de sílica modificado por aminopropilo, com n-heptano/acetato de etilo como eluente, originou 1'- (8-cloro-5,6-di-hidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-lH-espiro [isocromeno-4,4'-piperidina] (0,13 g), sob a forma de um sólido castanho, com uma pureza de 80 %, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM m/e: 422 (M+H+) . 95 b) 1'-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[ 4,3- a][1,4]benzodiazepin-l-il)-lH-espiro[isocromeno-4,4'-piperidina]

Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 4 h, uma mistura de 1'-(8-cloro-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin-l-il)-ΙΗ-espiro[isocromeno-4,4' -piperidina] impura (0,10 g, 0,24 mmole) e paraformaldeido (0,057 g, 1,9 mmole), em metanol (2 mL) . Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, adicionou-se, a 0 °C, cianoboro-hidreto de sódio (0,03 g, 0,47 mmole). Deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se, durante 18 h. Parou-se a reacção com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (30 mL) seguida da extracção com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vacuo. A cromatografia rápida em gel de silica modificado por aminopropilo, com n-heptano/acetato de etilo como eluente, originou o composto do titulo (0,047 g, 45 %) , sob a forma de um sólido amarelo. EM m/e: 436 (M+H+) .

Exemplo 33 8-Cloro-l-(3,4-di-hidro-l'H-espiro[isocromeno-1,4'-piperi-din]-1'-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepino-5(6H)-carboxilato de terc-butilo

Agitou-se, durante 72 h, a 130 °C, uma mistura de éster terc-butílico de ácido l-bromo-8-cloro-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico (0,72 g, 0,18 mmole) e 3,4-di-hidrospiro[isocromeno-1,4'-piperidina] (0,11 g, 0,54 mmole). Verteu-se a mistura reaccional em água (50 mL) e extraiu-se com três porções de 50 mL de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas 96 combinadas com salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo. A cromatografia rápida em gel de silica modificado por aminopropilo, com n-heptano/2-propanol como eluente, originou o composto do titulo (0,062 g, 66 %), sob a forma de um sólido branco. EM m/e: 522 (M+H+) .

Exemplo 34

Cloridrato de 1'-(8-cloro-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-3,4-di-hidroespiro[iso-cromeno-1,4'-piperidina]

Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido esbranquiçado, com um rendimento de 88 %, a partir de 8-cloro-1-(3,4-di-hidro-l'H-espiro(isocromeno-1,4'- piperidin]-l'-il)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodi-azepino-5(6H)-carboxilato de terc-butilo, de acordo com o processo geral II. EM m/e: 422 (M+H+) .

Exemplo 35 1'-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin-l-il)-3,4-di-hidrospiro[isocromeno-1,4'-piperidina]

Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 50 %, a partir de cloridrato de 1'- (8-cloro-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazol-[4,3-a] [1,4]benzo-diazepin-l-il)-3,4-di-hidrospiro[isocromeno-1 ,4'-piperidina] e paraformaldeido, de acordo com o processo geral III. EM m/e: 436 (M+H+) . 97

Exemplo 36 (+)-1-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-3'H-espiro[azepano-4,l'-[2] — benzofurano] e

Exemplo 37 (-)-1-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-3'H-espiro[azepano-4,1' -[2]benzofu-rano] a) (RS)-l-(8-Cloro-5,6-di-hidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]~ [1,4]benzodiazepin-l-il)-3'H-espiro[azepano-4,1'-[2]benzofu-rano]

Agitou-se, a 130 °C, durante 24 h e a 160 °C, durante 5 h, uma mistura de éster terc-butilico do ácido l-bromo-8-cloro-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetra-aza-benzo[e]azuleno-5-carboxílico (0,2 g, 0,5 mmole) e (RS)-3'H-espiro[azepano-4,1'-[2]benzofurano] (0,31 g, 1,5 mmole). Adicionou-se outra porção de (RS)-3'H-espiro[azepano-4,1'-[2]benzofurano] (0,38 g, 0,19 mmole) e agitou-se a mistura reaccional, a 160 °C, durante 18 h. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer para a temperatura ambiente. Após a adição de uma solução metanólica de ácido clorídrico 1,25 M (4,0 mL, 5,0 mmole), aqueceu-se a mistura a 50 °C, durante 30 min. Deixou-se a mistura arrefecer para a temperatura ambiente, tratou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (50 mL) e extraiu-se com duas porções de 50 mL de diclorometano. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se in vacuo. A cromatografia rápida com diclorometano/metanol como eluente, originou o composto do título (0,23 g) , sob a 98 forma de um sólido amarelo, com uma pureza de 90 %. EM m/e: 422 (M+H+) . b) (RS)-1-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-3'H-espiro[azepano-4,1'-[2]-benzofurano]

Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido esbranquiçado, com um rendimento de 56 %, a partir de (RS)-l-(8-cloro-5,6-di-hidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3- a] [1,4]benzodia-zepin-l-il)-3'H-espiro[azepano-4,1' - [2] -benzofurano] e para-formaldeído, de acordo com o processo geral III. EM m/e: 436 (M+H+) . c) _( + )-1-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[l,2,4]triazol- [4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-3'H-espiro[azepano-4,1'-[2]-benzofurano] e d) (-)-1-(8-Cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[l,2,4]triazolo-[4,3-a] [1,4]benzodiazepin-l-il)-3'H-espiro[azepano-4,1' -[2]-benzofurano]

Obteve-se ( + )-1- (8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-3'H-espiro- [azepano-4,1'-[2]benzofurano] e (-)-1-(8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-3' H-espiro[azepano-4,1'-[2]benzofurano] por separação CLAR quiral de (RS)-1-(8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-3'H-espiro[azepano-4,1'-[ 2]benzofurano] (0,116 g, 0,266 mmole) numa coluna

Chiralpak AD, com n-heptano/etanol (3:1) como eluente.

Obteve-se (+)-1-(8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-3'H-espiro- 99 [azepano-4, 1' - [2 ] benzofurano] (0,036 g, 31 %) , sob a forma de um sólido amarelo claro. (EM m/e: 436 (M+H+) ) .

Obteve-se (-)-1- (8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H- [1,2,4]triazol[4,3 — a] [1,4]benzodiazepin-l-il)-3'H-espiro-[azepano-4, 1'-[ 2 ] benzofurano ] (0,037 g, 32 %) , sob a forma de um sólido amarelo claro. (EM m/e: 436 (M+H+) , [a] d = - 17,8 (c = 0,141, CHC13, 20 °C) .

Lisboa, 22 de Outubro de 2012. 100

Claims (18)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula geral (I) caracterizado pelo facto de X-Y representar C(RaRb)- -0, em que Ra e Rb representam, cada um , independentemente, H OU alquilo Ci_4, C (RcRd) -S(0)p, em que Rc e Rd representam, cada um , independentemente, H ou alquilo Ci_4, C (0)0, ch2och2, ch2ch2o Z representar CH ou N; R1 representar halogéneo, ciano, alcoxi C1-4 ou alquilo C1-4, representar H, alquilo Ci-i2, insubstituído ou substituído com um ou mais OH, halogéneo, ciano ou alcoxi Ci-i2, - (CH2) q-Re, em que Re representa fenilo ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, cada 1 um deles insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes seleccionados, independentemente, de A, - (CH2) rNR1R11, -C (0)-alquilo C1-12, em que alquilo C1-12 está insubstituído ou substituído por um ou mais OH, halogéneo, ciano ou alcoxi C1-12, -C(0) (CH2)q0C (0)-alquilo Ci_i2, -C (0) (CH2) qNRiRii, -C (0) 0-alquilo C1-12, em que o alquilo está insubstituído ou substituído com um ou mais OH, halogéneo, ciano ou alcoxi C1-12, -S (0) 2-alquilo C1-12 -S (0) 2NRiRii, R1 e R11 representarem, cada um, independentemente, H, alquilo C1-12 ou formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heéterocicloalquilo com 3 a 7 átomos no núcleo, contendo um ou dois heteroátomos seleccionados entre N, 0 ou S, heterociclo- alquilo que pode estar insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados, independentemente, em B, A B R3 n m P q r representar halogéneo, ciano, 0H, alquilo Ci_7, halogenoalquilo C1-7 ou alcoxi Ci_7, representar oxo, halogéneo, 0H, alquilo Ci_7 ou alcoxi Ci-7, representar Cl ou F, representar 1 ou 2, representar 0, 1, 2, 3 ou 4, representar 0, 1 ou 2, representar 1, 2, 3 ou 4, representar 2, 3 ou 4, 2 ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Z representar CH.

3. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo facto de Z representar N.

4 . Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de n representar 1.

5. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de n representar 2.

6. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de X-Y representar CH2-0-, C(H,Me)-0- ou CH2OCH2.

7 . Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de R1 representar halogéneo.

8 . Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de m representar 0.

9. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de m representar 1. 3

10. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto de R2 representar H, alquilo Ci_7, insubstituído ou substituído com um ou mais OH, -CH2-piridinilo, -C (O)-alquilo Ci-7, -C (O) CH2NR1R11, em que R1 e R11 representam, cada um, independentemente, um qrupo seleccionado entre alquilo Ci-7, -C (O) O-alquilo Ci-7, ou -S (O) 2NR1Ri;l, em que R1 e R11 se seleccionam, cada um, independentemente, entre alquilo Ci_7.

11. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo facto de R2 representar alquilo C1-7.

12. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo facto de R3 representar Cl.

13. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo facto de o composto se seleccionar entre 8-cloro-l-[(lr,4'r)-3H-espiro[2-benzofuran-l,1'-ciclo-hexan]-4'-il]-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4] — benzodiazepino-5(6H)-carboxilato de terc-butilo; cloridrato de 8-cloro-l-[(lr,4'r)-3H-espiro[2-benzo-furan-1,1'-ciclo-hexan]-4'-il]-5,6-di-hidro-4H-[l,2,4]-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepina; 8-cloro-5-metil-l-[(lr,4'r)-3H-espiro[2-benzofuran-1,1'-ciclo-hexan]-4'-il]-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]— 4 triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepina; cloridrato de 8-cloro-l-[(ls,4's)-3H-espiro[2 benzo-furan-1,1'-ciclo-hexan]-4'-il]-5,6-di-hidro-4H-[l,2,4]triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepina; 8-cloro-l-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-l'-il)-4H-[l,2,4]triazol[4,3-a] [1,4] — benzodiazepino-5-(6H)-carboxilato de terc-butilo; 8-cloro-5-metil-l-(1' H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4' pi-peridin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[l,2,4]triazol-[4,3 — a] — [1,4]benzodiazepina; 8-cloro-5-isopropil-l-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]— triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepina; 8-cloro-5-(piridin-2-ilmetil)-1-(1'H,3H-espiro[2-benzo-furan-1,4'-piperidin]-1'-il)-5, 6-di-hidro-4H [1.2.4] -triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina; 5-acetil-8-cloro-l-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pi-peridin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] triazol-[4,3-a]-[1,4]benzodiazepina; 2-[8-cloro-l-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-din]-l'-il)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzo-diazepin-5(6H)-il]-N,N-dimetil-2-oxoetanamina; 8-cloro-l-(6-fluoro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pi-peridin]-l'-il)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepino-5(6H)-carboxilato de terc butilo; 8-cloro-l-(6-fluoro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pi-peridin]-1'-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] -triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepina; 8-cloro-l-(7-fluoro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pi-peridin]-1'-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] -triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepina; 8-cloro-l-(5 — fluoro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran- 1,4'-pi-peridin]-1'-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] -triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepina; 8-cloro-l-(3-metil-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l, 4' -pipe-ridin]-1'-il)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]-benzodiazepino-5(6H)-carboxilato de terc-butilo; 8-cloro-5-metil-l-(3-metil-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] -triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepina; 1'-(8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazol-[4,3-a][l,4]benzodiazepin-l-il)-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidin]-3-ona; 8-cloro-5-metil-l-(l'H,3H-espiro[2-benzotiofeno-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepina; 8-cloro-l-(2,2-dióxido-l'H,3H-espiro[2-benzotiofeno-1,4'-piperidin]-1'-il)-5-metil-5, 6-di-hidro-4H-[1,2,4]-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepina; 1'-(8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-1H- espiro[isocromeno-4,4'-piperidina]; 1'-(8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-3,4-di-hidrospiro-[isocromeno-1,4'-piperidina]; (+)-1-(8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]— triazolo- [4,3-a] [1,4]benzodiazepin-l-il) -3Ή-espiro-[azepano-4,1'-[2]benzofurano] ; ou (-)-1-(8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]— triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-3'H-espiro-[azepano-4,1'-[2]benzofurano].

14. Composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo facto de o composto se seleccionar entre 6 (+)-1-(8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]tri-azol-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-3'H-espiro-[azepano-4,1'-[2]benzofurano], 8-cloro-5-metil-l-[(lr,4'r)-3H-espiro[2-benzofuran-1,1'-ciclo-hexan]-4'-il]-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepina, 8-cloro-5-metil-l-(3-metil-l'H,3H-espiro[2-benzo-furan-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] -triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepina, (-)-1-(8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]-triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-3'H-espiro-[azepano-4,1'-[2]benzofurano], 8-cloro-5-metil-l-(1' H,3H-espiro[2-benzofuran-l, 4' -pipe-ridin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]triazol-[4,3 — a] — [1,4]benzodiazepina, 1'-(8-cloro-5-metil-5,6-di-hidro-4H-[l,2,4]triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-l-il)-1H-espiro[isocromeno-4,4'-piperidina], 8-cloro-l-(6-fluoro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pi-peridin]-1'-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] -triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepina, 8-cloro-5-isopropil-l-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,6-di-hidro-4H-[1,2,4]— triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepina ou 8-cloro-l - (5-fluoro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pi-peridin]-1'-il)-5-metil-5,6-di-hidro-4H- [1.2.4] -triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepina.

15. Composto de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo facto de se utilizar como uma substância activa sob o ponto de vista terapêutico. 7

16. Composto de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo facto de se utilizar na prevenção ou no tratamento de dismenorreia, disfunção sexual masculina ou feminina, hipertensão, insuficiência cardiaca crónica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fiqado, sindrome nefrótico, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios do espectro autista, esquizofrenia e comportamento agressivo.

17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de conter um composto de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14.

18. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo facto de se destinar à preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de dismenorreia, disfunção sexual masculina ou feminina, hipertensão, insuficiência cardiaca crónica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, sindrome nefrótico, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios do espectro autista, esquizofrenia e comportamento agressivo. Lisboa, 22 de Outubro de 2012.