EA029167B1 - Спиро-оксазолоны - Google Patents
Спиро-оксазолоны Download PDFInfo
- Publication number
- EA029167B1 EA029167B1 EA201691189A EA201691189A EA029167B1 EA 029167 B1 EA029167 B1 EA 029167B1 EA 201691189 A EA201691189 A EA 201691189A EA 201691189 A EA201691189 A EA 201691189A EA 029167 B1 EA029167 B1 EA 029167B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- spiro
- piperidine
- oxazole
- dihydro
- inden
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/62—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems having two or more ring systems containing condensed 1,3-oxazole rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Abstract
В изобретении предложены спиро-оксазолоны формулы I, которые действуют в качестве модуляторов рецепторов V1a, и, в частности, антагонистов рецепторов V1a, их производству, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в качестве лекарственных средств. Соединения изобретения применяют в качестве терапевтических средств периферического и центрального действия при нарушении секреции вазопрессина, тревожности, депрессивных расстройствах, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах аутистического спектра, шизофрении, агрессивном поведении и нарушениях сна со сдвигом фазы, в частности синдрома смены часовых поясов.
Description
Настоящее изобретение подразумевает охват всех таких изомерных форм этих соединений. Независимый синтез указанных диастереомеров или их хроматографическое разделение могут быть достигнуты известными в уровне техники способами посредством модификации способов, раскрытых в настоящем изобретении. Их абсолютная стереохимия может быть определена посредством рентгеноструктурного анализа кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые, при необходимости, образуют производное с реагентом, содержащим асимметричный центр известной абсолютной конфигурации. Если необходимо, рацемические смеси соединений могут быть разделены таким образом, что будут выделены отдельные энантиомеры. Разделение может проводиться способами, хорошо известными в уровне техники, такими как связывание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием диастереомерной смеси с последующим разделением на индивидуальные диастереомеры стандартными способами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография.
Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со следующими способами.
Способы описаны более детально на следующих общих схемах А-Н и общих методиках ЕХХШ.
Схема 1. Общая схема А
Соединения формулы (I) могут быть получены термической конденсацией вторичных аминов формулы (II) и 2-амино-оксазол-4-она формулы (III). Вторичные амины формулы (II) являются либо коммерчески доступными, или могут быть получены способами, известными в уровне техники, или описанными здесь далее. 2-Амино-оксазол-4-оны формулы (III) могут быть получены способами, известными в уровне техники, или описанными здесь далее. Синтез соединений формул (II) и (III) показан на общих схемах ΏΗ здесь далее. Общая схема 1 далее дополнительно иллюстрируется с помощью общей методики XXI.
- 13 029167
Схема 2. Общая схема В
Соединения формулы (V) могут быть получены посредством взаимодействия вторичного амина формулы (II) и хлорацетилизоцианата (IV) в дихлорметане и последующей обработкой промежуточного соединения мочевины с помощью 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена в тетрагидрофуране при комнатной температуре.
Схема 3. Общая схема С
Соединения формулы (VII) и (VIII) могут быть получены из соединений формулы (V) в соответствии со способами, известными в уровне техники, например последовательной обработкой соединения формулы (V) органическим основанием, таким как диизопропиламид лития или лития бис(триметилсилил)амид, и 3-бромпроп-1-ин (VI). Соединения формулы (^а) могут быть получены посредством циклизации соединения формулы (VIII) с алкинами формулы (IX) в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан с использованием катализатора, такого как хлоро(пентаметилциклопентадиенил)(циклооктадиен)рутений(П), при температурах между 0 и 75°С. Соединения формулы (XI) могут быть получены из соединений формулы (VII) в соответствии со способами, известными в уровне техники, например, с помощью последовательной обработки соединения формулы (VII) органическим основанием, таким как диизопропиламид лития или лития бис(триметилсилил)амид и бромаце- 14 029167 тонитрилом (X). Соединения формулы (Ι-Ь) могут быть получены посредством циклизации соединения формулы (XI) с алкинами формулы (IX) в растворителе, таком как толуол, с использованием катализатора, такого как циклопентадиенилкобальта дикарбонил, при температурах между 0 и 75°С. Общая схема 3 далее дополнительно иллюстрируется с помощью общих методик XXII и XXIII.
Схема 4. Общая схема Ό
2-Аминооксазол-4-оновое промежуточное соединение формулы (III) может быть получено посредством циклизации альфа-гидроксиэфира формулы (XII) с гидрохлоридом гуанидиния (XIII) в спирте, таком как трет-бутанол, с использованием основания, такого как трет-бутоксид калия и осушающего агента, такого как молекулярные сита 4А. Общая схема 4 далее дополнительно иллюстрируется с помощью общей методики XX.
Альфа-гидроксиэфирное промежуточное соединение формулы (XII) может быть получено посредством обработки цианогидриновых промежуточных соединений формулы (XV), (XVI) или их смеси, которые получены в соответствии со способами и исходными веществами, хорошо известными в уровне техники, в стандартных условиях, таких как перемешивание в смеси растворителей, таких как метанол или этанол и концентрирований соляной кислоты. Альтернативно, промежуточные соединения формулы (XII) могут быть получены посредством обработки соединения формулы (XV), (XVI) или смеси их обоих в условиях реакции Пиннера с последующей обработкой имидатного промежуточного соединения водой. Цианогидрины формулы (XV) или (XVI) могут быть получены с помощью способов и исходных соединений, хорошо известных в уровне техники, например посредством обработки кетона формулы (XIV) триметилсилилцианидом в дихлорметане при комнатной температуре с использованием катализатора, такого как трифлат меди. Альтернативно промежуточные соединения формулы (XV) могут быть получены посредством обработки кетона формулы (XIV) цианогидрином ацетона в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при комнатной температуре с использованием катализатора, такого как триизопропоксид лантана (III), или с использованием циановодорода, который может быть получен ίη м1и из соли цианида, такой как цианид калия или натрия, и кислоты, такой как соляная кислота. Альфагидроксикислотные промежуточные соединения формулы (XVII) могут быть получены посредством обработки цианогидрина формулы (XV), (XVI) или их смеси в кислоте, такой как концентрированная соляная кислота. Алфа-гидроксиэфирные промежуточные соединения формулы (XII) могут быть получены посредством обработки альфагидроксикислотного промежуточного соединения формулы (XVII) с помощью этерификации в спирте, таком как метанол или этанол, и каталитического количества кислоты, такой как концентрированная серная кислота. Общая схема 5 далее дополнительно иллюстрируется с по- 15 029167 мощью общих методик ХУ-ХУ111.
Малоновой кислоты диэфирные промежуточные соединения формулы (XX) могут быть получены посредством алкилирования коммерчески доступного малонового эфира с помощью промежуточного соединения формулы (XIX) (где ЬО представляет собой уходящую группу, такую как галоген или сульфонил), которое коммерчески доступно или получено способами, известными в уровне техники. Малоновой кислоты моноэфирное промежуточное соединение формулы (XXI) может быть получено посредством депротекции промежуточного соединения формулы (XX) способами, известными в уровне техники, такими как обработка трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре. Индан-2-карбоновокислотные промежуточные соединения формулы (XXII) получают с помощью декарбоксилирования промежуточных соединений формулы (XXI) в растворителе, таком как диметилсульфоксид, в присутствии воды и хлорида лития при 180°С. Альфа-гидрокси эфирные промежуточные соединения формулы (XII) могут быть получены обработкой промежуточного соединения формулы (XXII) основанием, таким как диизопропиламид лития или лития бис(триметилсилил)амид в растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим альфа-гидроксилированием с помощью камфорсульфонилоксазиридина. Общая схема 6 далее дополнительно иллюстрируется с помощью общих методик XIII, XIV и XIX.
Схема 7. Общая схема О
Индан-2-оновые промежуточные соединения формулы (XIV) могут быть получены с помощью катализируемой родием внутримолеклярной циклизации диазокетоновых промежуточных соединений формулы (XXIV), которые могут быть получены посредством обработки хлорангидрида формулы (XXIII) с помощью триметилсилилдиазометана в ацетонитриле при 0°С. Общая схема 7 далее дополнительно иллюстрируется с помощью общей методики X.
- 16 029167
Схема 8. Общая схема Н
Аминные промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены как здесь описано далее: реакция кросс-сочетания ароматического галида формулы (XXV), который является коммерчески доступным или получен способами, известными в уровне техники, с эфиром бороновой кислоты формулы (XXVI) в присутствии палладиевого катализатора, например образованного ίπ зйи из ацетата палладия и трифенилфосфина, и неорганического основания, такого как карбонат калия, дает тетрагидропиридиновое производное формулы (XXVII). Соединения формулы (XXVII) могут быть циклизованы с помощью йода и оксида серебра (I) в смеси 1,4-диоксан/вода или с помощью йода и йодида калия в смеси вода/ацетонитрил с получением спиройодопиперидинов формулы (XXVIII). Соединения формулы (XXIX) могут быть получены в гидрогенолитических условиях, например с использованием газообразного водорода в присутствии палладия на угле и органического основания, такого как триэтиламин, или с использованием три-н-бутилолова гидрида и исходного соединения радикала, такого как азобисизобутиронитрила. Ν-ВОС-депротекция соединений формулы (XXIX) в кислой среде, например хлороводород в 1,4диоксане или трифторуксусная кислота в дихлорметане, дает аминопромежуточные соединения формулы (II). Общая схема 8 далее дополнительно иллюстрируется с помощью общих методик Т-ГУ и УШ-ГХ
- 17 029167
Схема 9. Общая схема I
Аминопромежуточные соединения формул (II), (ΙΙ-а) и (ΙΙ-Ь) могут быть получены как здесь описано далее: двойное литирование производного 2-бромбензойной кислоты формулы (XXXIII) через депротонирование и бром-литиевый обмен с реагентом алкиллития и последующим добавлением к 1бензилпиперидин-4-ону (XXX) приводит к спиролактоновому производному формулы (XXXIV). Соединения формулы (XXXIV) могут быть восстановлены либо сразу с бораном или с использованием пошаговой методики посредством последовательной обработки гидридом диизопропилалюминия, уксусным ангидридом в присутствии пиридина и 4-(Х,Х-диметиламино)пиридина, и триэтилсиланом в присутствии трифторида бора с получением соединений формулы (XXXVII). Двойное металлирование производного 2-бромарилзамещенного бензилового спирта формулы (XXXV), которое является коммерчески доступным или получено способами, известными в уровне техники, через О-депротонирование и обмен бром-металл с магнием, или реактив Гриньяра или алкиллития, и последующее добавление к 1бензилпиперидин-4-ону (XXX) приводит к диоловому производному формулы (XXXVI). Циклизация диоловых производных формулы (XXXVI) с помощью метансульфонилхлорида с использованием основания, такого как триэтиламин, приводит к спиропроизводным формулы (XXXVII). Обработка соединений формулы (XXXI), которые являются коммерчески доступными или получены способами, известными в уровне техники, изопропилмагния хлоридом приводит к образованию реактива Гриньяра, который добавляют к карбонильному остатку 1-бензилпиперидин-4-она (XXX) для образования соединений формулы (XXXII). Обработка соединения формулы (XXXII) монооксидом углерода в присутствии палладиевого катализатора, образованного, например, т §йи из ацетата палладия и трифенилфосфина, и аминооснования приводит к образованию спиролактоновых соединений формулы (XXXIV). Аминопроизводные формул (II), (П-а) и (Н-Ь) получают катализируемым палладием гидрогенолитическим Νдебензилированием соединений формул (XXXIV) и (XXXVII) соответственно. Общая схема 9 далее дополнительно иллюстрируется с помощью общих методик VI-VII.
- 18 029167
Схема 10. Общая схема 1
2) кат. ЫаОМе, МеОН, КТ
1-с
XXXVIII
1) уксусный анги, 2,4,6-триметилгн 140 °С
1-е
Соединения формулы (Ι-ά) и (Ι-е) могут быть получены, как здесь описано далее: Ν-оксидное промежуточное соединение формулы (XXXVIII) может быть получено посредством обработки соединения формулы (Ι-с) подходящим окислителем, таким как м-хлорпербензойная кислота в подходящем растворителе, таком как дихлорметан при комнатной температуре. Ν-оксидное промежуточное соединение формулы (XXXVIII) может быть последовательно нагрето в избытке уксусного ангидрида в присутствии 2,4,6-триметилпиридина с последующей обработкой каталитическим количеством метоксида натрия в метаноле при комнатной температуре с получением смеси соединения формулы (ЫЛ) и соединения формулы (Ые), которые могут быть разделены подходящим способом, таким как хроматография или кристаллизация. Альтернативно, О-ацетилированные предшественники соединений формулы (ЫЛ) и (Ые) могут быть разделены подходящим способом, таким как хроматография или кристаллизация, перед обработкой метоксидом натрия в метаноле.
Соответствующие фармацевтически приемлемые соли с кислотами могут быть получены стандартными способами, известными квалифицированным в уровне техники специалистам, например растворением соединения формулы I в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан или ТГФ и добавлением подходящего количества соответствующей кислоты. Обычно продукт выделяют фильтрацией или хроматографией. Конверсия соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль с основанием может быть осуществлена обработкой такого соединения таким основанием. Одним из возможных способов образования такой соли является, например, добавление 1/п эквивалентов основной соли, такой как, например, М(ОН)п, где М - метал и катион аммония и п - количество гидроксид-анионов, к раствору соединения в подходящем растворителе (например, этанол, смесь этанол-вода, смесь тетрагидрофуранвода) и удаление растворителя эвапорацией или лиофилизацией.
Настолько, насколько их получение не описано в примерах, соединения формулы I, также как и все промежуточные продукты, могут быть получены в соответствии с аналогичными способами или в соответствии с изложенными здесь способами. Исходные вещества являются коммерчески доступными, известны из уровня техники или могут быть получены способами, известными из уровня техники или аналогичными им.
Следует понимать, что соединения формулы I настоящего изобретения могут быть дериватизованы по функциональным группам с получением производных, которые способны обратно конвертироваться в родительские соединения в условиях ίη νίνο.
Фармакологические тесты.
Рецептор νΐα человека клонировали с помощью КТ-РСК из тотальной РНК печени человека. Кодирующую последовательность субклонировали в экспрессионный вектор после секвенирования для подтверждения идентичности амплифицированных образцов. Для демонстрации аффинности соединений согласно настоящему изобретению по отношению к рецептору νΐα человека провели анализ связывания. Клеточные мембраны получали из клеток НЕК293 случайно трансфицированных экспрессионным вектором и растущих в 20-литровых ферментерах согласно следующему протоколу.
г клеток ресуспендировали в 30 мл свежеприготовленного ледяного буфера для лизиса (50 мМ НЕРЕ8, 1 мМ ΕΌΤΑ, 10 мМ МдС12 доведенные до рН 7.4 + полная смесь ингибиторов протеаз (КосЬе П1адпоз11сз)). Гомогенизировали с Ро1у1гоп в течение 1 мин и разрушали ультразвуком на льду в течение 2x2 мин при 80% интенсивности (ультразвуковой прибор V^Ь^асе11). Препарат центрифугировали 20 мин при 500 д при 4°С, осадок удалили и супернатант центрифугировали в течение 1 ч при 43'000 д при 4°С (19'000грт). Осадок ресуспендировали в 12.5 мл буфера для лизиса +12.5 мл 20% сахарозы и гомогенизировали, используя Ро1у1гоп в течение 1-2 мин. Концентрацию белка определяли по Бредфорду и аликвоты хранили при -80°С до использования. Для анализа связывания смешали 60 мг иттрийсиликатные 8РА шарики (АтегзЬат®) с аликвотами мембран в связывающем буфере (50 мМ Тпз, 120 мМ №С1, 5 мМ КС1, 2 мМ СаС12, 10 мМ МдС12) в течение 15 мин при перемешивании. Затем в каждую лунку 96луночной планшеты добавили 50 мкл смеси мембраны/шарики и затем 50 мкл 4 нМ ЗН-Вазопрессина (Атепсап Кайю1аЪе1ей СЬетюа1з). Для измерения общего связывания добавили 100 мкл связывающего
- 19 029167 буфера в соответствующие лунки, для неспецифичного связывания 100 мкл 8.4 мМ холодного вазопрессина и для тестирования соединений - 100 мкл серийного разведения каждого соединения в 2% ДМСО. Плашку инкубировали 1 ч при комнатной температуре, центрифугировали 1 мин при 1000 д и считывали на счетчике Раскагб Тор-СонШ. Неспецифичный счет отнимали от каждой лунки и нормализовали данные к максимуму специфичного связывания, взятому за 100%. Для подсчета значений !С50 кривую аппроксимировали с использованием нелинейной регрессионной модели (ХЬй1) и рассчитывали Κΐ с использованием уравнения Ченга-Прусова.
Следующие репрезентативные данные показывают антагонистическую активность соединений согласно настоящему изобретению в отношении рецептора V1а человека.
Таблица 1. Значения ρΚΐ выбранных примеров
| Пр. | Структура | Название | рК, НУ1а |
| 1 | ГчГ Ο'^Ν ДА | 2'-( 1 'Н,ЗН-спиро[2-бензофуран- 1,4'-пиперидин]-1 '-ил)-1,3- дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-4'-он | 9.5 |
| 2 | 1 '-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н- спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'- ил)-ЗН-спиро[2-бензофуран-1,4'- пиперидин]-3-он | 9.0 | |
| 3 | ж | 2'-(3,3-диметил-1 'Н,ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-1 ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден- 2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он | 9.3 |
| 4 | 2'-(4-метил-1 'Н,ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-1 ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден- 2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он | 8.2 |
- 20 029167
| 5 | 4-метил-1 ’-(4'-оксо-1,3-дигидро- 4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | 8.0 | ||
| о /Ζ | ||||
| х: | 5-метил-1 '-(4'-оксо-1,3-дигидро- | |||
| 6 | С-Ν-^ О'^^'ТчГ \ / | 4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- | 8.8 | |
| <ά | бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | |||
| о // | ||||
| ?х | 6-метил-1 '-(4'-оксо-1,3-дигидро- | |||
| 7 | N \ / | 4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- | 8.8 | |
| χί | ? ° | бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | ||
| _о | =г\ О | |||
| -<1Х | 5-метокси-1 '-(4'-оксо-1,3-дигидро- | |||
| 8 | 4'Н-спиро[инден-2,5'- | 8.5 | ||
| О-''''^Ν \ / | [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- | |||
| бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | ||||
| Έϊ θ | \ θ | |||
| 5-гидрокси-1 '-(4'-оксо-1,3- | ||||
| α | ^ЗЧГ'^ | дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'- | 9.7 | |
| □ | О”^ кг \ / | [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- | ||
| χί | бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он |
- 21 029167
| 10 | ρ 0 / | 6-метокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро- 4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | 8.6 |
| 11 | ΗΟΧΧ$ 4—Τ\Γ θ^ϊ %? | 6-гидрокси-1 '-(4'-оксо-1,3- дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | 9.1 |
| 12 | —θ __ ο | 5,6-диметокси-1 '-(4'-оксо-1,3- дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | 7.5 |
| 13 | II Ο_____ ο Ηθ— | 5,6-д и гид рокси-1 '-(4'-оксо-1,3- дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | 8.2 |
| 14 | Υ θ 1¾ --Ν ο>— АГ | 4-фтор-1 '-(4'-оксо-1,3-дигидро- 4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | 8.5 |
- 22 029167
| 15 | О | 5-φτορ-1 ’-(4'-оксо-1,3-дигидро- 4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | 8.9 | |
| ί | -ό /Г | |||
| θ | ||||
| Έ7 | 7-фтор-1 '-(4'-оксо-1,3-дигидро- | |||
| 16 | Ν^ о^^^тчг \ / | 4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- | 8.7 | |
| ζτΛ, | бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | |||
| <ζ> | ||||
| ο // | ||||
| 6-хлор-1 '-(4'-оксо-1,3-дигидро- | ||||
| 17 | Уу Γχ | 4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- | 8.6 | |
| ί | Γ | бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | ||
| Вг^гГ^ | ||||
| % | 5-бромо-1 '-(4'-оксо-1,3-дигидро- | |||
| 18 | Ο'^^'ΚΓ \ / | 4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- | 8.4 | |
| X | ? | бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | ||
| СЫга1 | ||||
| (-)-2’-(ГН,ЗН-спиро[2- | ||||
| 19 | > —Ν ^=Ν θ \__ | бензофуран-1,4’-пиперидин]-1 ’- ил)-2,3-дигидро-4’Н-спиро[инден- | 7.6 | |
| ух | Ύ_ν | 1,5’-[1,3]оксазол]-4’-он |
- 23 029167
| 20 | СЬ1га1 6¾ '—N О | (+)-2'-(1'Н,ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-1 '- ил)-2,3-дигидро-4'Н-спиро[инден- 1,5'-[1,3]оксазол]-4'-он | 6.6 |
| 21 | св | 5-метил-2'-(1 'Н,ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-1 ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден- 2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он | 9.1 |
| 22 | __о ' У Ο'^'Ν х7и | 1 '-(5-метил-4'-оксо-1,3-дигид ро- 4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | 8.9 |
| 23 | СТЬ-|-гя1 г__ О - У | (+)-1 '-[5-метил-4'-оксо-1,3- дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил]-ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | 7.3 |
| 24 | СТЬ-|-гя1 _____ О - У | (-)-1 '-[5-метил-4'-оксо-1,3- дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил]-ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | 8.6 |
- 24 029167
| 25 | \ / | 5,6-диметил-2'-(1 'Н,ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-1 '- ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден- 2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он | 7.1 | |
| \ %> | ||||
| 0 | ~ ο ^0_ | |||
| —__Ο | 1 '-(5,6-диметил-4'-оксо-1,3- | |||
| 26 | \ / | дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- | 6.4 | |
| —С22 | 0Λ | бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | ||
| \ θ 0^ | 1 '-(5-метокси-4'-оксо-1,3-дигидро- | |||
| 27 | — | 4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- | 7.7 | |
| 0 | бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | |||
| __θ | ||||
| ο | ||||
| 00 | 1 '-(5-гид рокси-4'-оксо-1,3- | |||
| 28 | дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- | 8.4 | ||
| 0 | ΖΓ^-θ | бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | ||
| Η θ | ||||
| С | 0 | 2'-( 1 'Н,ЗН-спиро[2-бензофуран- | ||
| 1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5- | ||||
| 29 | Ο-'^Ν | (триметилсилил)-1,3-дигидро- | 6.2 | |
| 0 | 0-° | 4'Н-спиро[инден-2,5'- | ||
| -8,χ Ί | X | [1,3]оксазол]-4'-он |
- 25 029167
| 30 | с8 О'''^+'Ν | 5-φτορ-2'-(1 'Н,ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-1 '- ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден- 2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он | 9.0 |
| 31 | °8 Ν | 5-хлор-2'-(1 'Н,ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-1 ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден- 2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он | 9.0 |
| 32 | —-тчг θ>— >у\ θ--- | 1 '-(5,6-диметокси-4'-оксо-1,3- дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | 6.4 |
| 33 | с>+ -‘Ν θ^ϊ Ή и ο \ он | 1 '-(5,6-дигидрокси-4'-оксо-1,3- дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | 6.7 |
| 34 | -Ν %? | 5,6-дифтор-2'-(ТН,ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-1 ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден- 2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он | 9.4 |
- 26 029167
| 35 | X?А' г | 1 ’-(5,6-дифтор-4'-оксо-1,3- дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | 8.9 |
| 36 | ОсД РЧ О'^^'ТЧГ | 2’-(1’Н,5Н-спиро[фуро[3,4- Ь]пиридин-7,4’-пиперидин]-1’-ил)- 1,3-дигидро-4’Н-спиро[инден-2,5’- [1,3]оксазол]-4’-он | 8.6 |
| 37 | °δ N /Г | 2’-(1’Н,7Н-спиро[фуро[3,4- Ь]пиридин-5,4’-пиперидин]-1’-ил)- 1,3-дигидро-4’Н-спиро[инден-2,5’- [1,3]оксазол]-4’-он | 8.0 |
| 38 | Сс5 о''^5' тхг с5^ | 2'-(5,5-диметил-1 Ή,5Η- спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'- пиперидин]-1 '-ил)-1,3-дигид ро- 4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-4'-он | 9.2 |
| 39 | о'^^'тч | 2'-(7,7-диметил-1'Н,7Н- спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'- пиперидин]-1 '-ил)-1,3-дигид ро- 4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-4'-он | 9.1 |
- 27 029167
- 28 029167
| 45 | < — N | О А> | З-метил-1 ’-(4'-оксо-1,3-дигидро- 4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-5Н- спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'- пиперидин]-5-он | 7.6 |
| Ίι о | 2'-(6-метил-1Н,1'Н- | |||
| '- | спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'- | |||
| 46 | пиперидин]-1 '-ил)-1,3-дигидро- | 8.5 | ||
| А° | 4'Н-спиро[инден-2,5'- | |||
| о | [1,3]оксазол]-4'-он | |||
| о | ||||
| ΠΓι ° | 6-метил-1 '-(4'-оксо-1,3-дигидро- 4'Н-спиро[инден-2,5'- | |||
| 47 | ' N θΛ | N | [1,3]оксазол]-2'-ил)-1 Н- | 7.8 |
| Дх; | Л” | спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'- | ||
| О | пиперидин]-1-он | |||
| # — | 2'-(2-метил-1'Н,7Н- спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'- | |||
| 48 | ^~т< | пиперидин]-1 '-ил)-1,3-дигидро- | 7.9 | |
| \ | / | 4'Н-спиро[инден-2,5'- | ||
| А> | [1,3]оксазол]-4'-он | |||
| о | ||||
| 2-метил-1 '-(4'-оксо-1,3-дигидро- 4'Н-спиро[инден-2,5'- | ||||
| 49 | зчг | [1,3]оксазол]-2'-ил)-7Н- | 7.0 | |
| \ | >т<г / | спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'- | ||
| пиперидин]-7-он |
- 29 029167
| 50 | гГ | 2'-(6-метил-1'Н,ЗН- спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,4'- пиперидин]-1 '-ил)-1,3-дигид ро- 4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-4'-он | 8.0 |
| 51 | о '--Ν χΝ сА | 6-метил-1 '-(4'-оксо-1,3-дигидро- 4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН- спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,4'- пиперидин]-3-он | 7.9 |
| 52 | --1¾ Ο^Ν .¾ | 2'-(3-метил-1'Н,7Н- спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'- пиперидин]-1 '-ил)-1,3-дигид ро- 4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-4'-он | 8.3 |
| 53 | _ГЧ .:¾ | З-метил-1 '-(4'-оксо-1,3-дигидро- 4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-7Н- спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'- пиперидин]-7-он | 7.4 |
| 54 | Ο ^τι Ι^ΙΖΖ/θ '--Ν χΝ /А | 6-хлор-1 '-(4'-оксо-1,3-дигидро- 4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-1 Н- спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'- пиперидин]-1-он | 7.4 |
- 30 029167
| 55 | О С1 \ у 0% | 4-хлор-1 '-(4'-оксо-1,3-дигидро- 4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-1 Н- спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'- пиперидин]-1-он | 6.5 |
| 56 | О^^ТхГ сб?4’ | 2'-(1'Н,ЗН-спиро[2-бензофуран- 1,4'-пиперидин]-Г-ил)-5,7- дигидро-4'Η- спиро[циклопента[Ь]пиридин-6,5'- [1,3]оксазол]-4'-он | 8.2 |
| 57 | °8 Ν Ο'^'Ν | 3-(хлорометил)-2'-(ГН,ЗН- спиро[2-бензофуран-1,4'- пиперидин]-1 '-ил)-5,7-дигид ро- 4'Н-спиро[циклопента[с]пиридин- 6,5'-[1,3]оксазол]-4'-он | 6.3 |
| 58 | θο χΑ4'· | 3-метил-2'-(ГН,ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-Г- ил)-5,7-дигидро-4'Н- спиро[циклопента[с]пиридин-6,5'- [1,3]оксазол]-4'-он | 7.7 |
| 59 | °Β Ау<о Έ7 | 3-(фторметил)-2'-(1 Ή,3Η- спиро[2-бензофуран-1,4'- пиперидин]-1 '-ил)-5,7-дигид ро- 4'Н-спиро[циклопента[с]пиридин- 6,5'-[1,3]оксазол]-4'-он | 7.6 |
- 31 029167
| 60 | Ρ Ρ | °Ε Ν·^ Ο^Ν _\_/ | 3-(дифторметил)-2'-(1 Ή,3Η- спиро[2-бензофуран-1,4'- пиперидин]-1 '-ил)-5,7-дигид ро- 4'Н-спиро[циклопента[с]пиридин- 6,5'-[1,3]оксазол]-4'-он | 7.7 | |
| ν' | \ Ε | ||||
| С | 2'-( 1 'Н,ЗН-спиро[2-бензофуран- | ||||
| 1,4'-пиперидин]-1'-ил)-3- | |||||
| 61 | Ρ | Ν | АЧ | (трифторметил)-5,7-дигид ρο-4'Η- спиро[циклопента[с]пиридин-6,5'- [1,3]оксазол]-4'-он | 8.5 |
| Ρ | |||||
| I | -^=¾¾ | Ε | 2'-( 1 'Н,ЗН-спиро[2-бензофуран- | ||
| 62 | С)Р% | 1,4'-пиперидин]-1'-ил)-3,4- дигидро-2Н,4'Н-спиро[нафтален- | 7.3 | ||
| С | Υ | ΙΑ» | 1,5'-[1,3]оксазол]-4'-он | ||
| ο | |||||
| I | 1 '-(4'-оксо-3,4-дигид ро-2Н,4'Н- | ||||
| 63 | ζ= | ο Ο'^Ρ Ν \ / | спиро[нафтален-1,5'- [1,3]оксазол]-2'-ил)-ЗН-спиро[2- бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он | 6.7 | |
| Ε | < | ίτ^θ | |||
| Ε | Й | 2'-( 1 'Н,ЗН-спиро[2-бензофуран- | |||
| 64 | Ο'Ρ^Ν \ / | 1,4'-пиперидин]-1'-ил)-3,4- дигидро-1 Н,4'Н-спиро[нафтален- | 9.0 | ||
| Ε | τ° | 2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он | |||
| \= | Λ- |
- 32 029167
| 65 | Ά Ο'^^'Ν | 1’-(4’-оксо-3,4-дигидро-1 Η,4Ή- спиро[нафтален-2,5’- [1,3]оксазол]-2’-ил)-1’Н,ЗН- спиро[2-бензофуран-1,4’- пиперидин]-3-он | 8.8 | |
| θ- | ||||
| Οιΐχ~&1 Α» | 1’-[4’-оксо-3,4-дигид ро-1 Н,4’Н- | |||
| Α< | спиро[нафтален-2,5’- | |||
| 66 | Ν Ο^~Ν | [1,3]оксазол]-2’-ил]-1’Н,ЗН- спиро[2-бензофуран-1,4’- | 9.1 | |
| У >- | Ζ>^θ | пиперидин]-3-она энантиомер А | ||
| гГ^ | СЬгга1 ΤΑ, | 1’-[4’-оксо-3,4-дигид ро-1 Н,4’Н- | ||
| Ρί | спиро[нафтален-2,5’- | |||
| 67 | Ο^~Ν | [1,3]оксазол]-2’-ил]-1’Н,ЗН- спиро[2-бензофуран-1,4’- | 8.4 | |
| У >- | X ο | пиперидин]-3-она энантиомер В | ||
| Ν \ # V—χ ο | 2'-(7,7-диметил-ГН,7Н- | |||
| спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'- | ||||
| 68 | оД>м | пиперидин]-1 '-ил)-4-метокси-1,3- | 8.1 | |
| \ / | дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'- | |||
| / \ А | ||||
| У | [1,3]оксазол]-4'-он | |||
| \ | ||||
| 4-ά | Α° | 2'-(7,7-диметил-ГН,7Н- спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'- | ||
| 69 | -Άν | пиперидин]-1 '-ил)-4-гид рокси-1,3- | 9.3 | |
| \ | дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'- | |||
| </ | Иь | |||
| ΟΓ ο | [1,3]оксазол]-4'-он |
- 33 029167
| 70 | О- Ж | 2'-(7,7-диметил-1 -оксидо-1 Ή, 7Н- спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'- пиперидин]-1 '-ил)-1,3-дигид ро- 4'Н-спиро[инден-2,5'- [1,3]оксазол]-4'-он | 7.3 |
| 2'-(3-гидрокси-7,7-диметил- | |||
| 1 'Н,7Н-спиро[фуро[3,4- | |||
| 71 | /--уч | Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)- 1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'- | 10.2 |
| сх | [1,3]оксазол]-4'-он | ||
| о | 2'-(2-гидрокси-7,7-диметил- | ||
| 1 'Н,7Н-спиро[фуро[3,4- | |||
| 72 | Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)- 1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'- | 8.5 | |
| [1,3]оксазол]-4'-он |
Фармацевтические композиции.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве терапевтически активных веществ, например в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение может, однако, также быть осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме растворов для инъекций.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть обработаны вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. могут применяться, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. В зависимости от природы активного вещества носители, однако, как правило не требуются в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Фармацевтические препараты могут, кроме того, содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также предлагаются в настоящем изобретении, наряду со способом их производства, который включает приведение одного или более соединений формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей и, при желании, одно или более других терапевтически ценных веществ, в галеновую форму вместе с одним или более терапевтически инертным носителем.
Дозировка может варьироваться в широких пределах и будет, конечно, адаптирована к индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В случае перорального введения дозировка для взрослых может варьировать примерно от 0,01 до примерно 1000 мг в день соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или в виде разделенных доз, и, кроме того, верхний предел может быть также превышен, когда найдено такое указание.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, без ограничения, а служат лишь в качестве его отражения. Фармацевтические препараты обычно содержат приблизительно 1-500 мг, пред- 34 029167 почтительно 1-100 мг соединения формулы I. Примеры композиций в соответствии с изобретением. Пример А.
Таблетки следующего состава производятся обычным способом.
Таблица 2. Возможный состав таблетки
| ингредиент | мг/таблетку | |||
| 5 | 25 | 100 | 500 | |
| Соединение формулы 1 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| Безводная лактоза БТС | 125 | 105 | 30 | 150 |
| З1а-Кх 1500 | 6 | 6 | 6 | 60 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 30 | 30 | 30 | 450 |
| Стеарат магния | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Всего | 167 | 167 | 167 | 831 |
Технология изготовления.
1. Смешивают ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулируют очищенной водой.
2. Высушивают гранулы при 50°С.
3. Пропускают гранулы через подходящее оборудование для измельчения.
4. Добавляют ингредиент 5 и перемешивают 3 мин; прессуют на подходящем прессе. Пример В-1.
Изготовили капсулы следующего состава:
Таблица 3. Возможный состав ингредиентов для капсул
| ингредиент | мг/капсула | |||
| 5 | 25 | 100 | 500 | |
| 1. соединение формулы I | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. лактоза | 159 | 123 | 148 | - |
| 3. кукурузный крахмал | 25 | 35 | 40 | 70 |
| 4. тальк | 10 | 15 | 10 | 25 |
| 5. стеарат магния | 1 | 2 | 2 | 5 |
| Всего | 200 | 200 | 300 | 600 |
Технология изготовления.
1. Смешивают ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящем миксере в течение 30 мин.
2. Добавляют ингредиенты 4 и 5 и смешивают в течение 3 мин.
3. Наполняют подходящие капсулы.
Соединение формулы I, лактозу и кукурузный крахмал сначала смешивают в миксере, а затем в измельчителе. Смесь возвращают в миксер, добавляют к ней тальк и тщательно перемешивают. Смесью заполняют с помощью подходящего оборудования в капсулы, например твердые желатиновые капсулы.
Пример В-2.
Изготавливают мягкие желатиновые капсулы следующего состава:
Таблица 4. Возможный состав ингредиентов для мягких желатиновых капсул
| ингредиент | мг/капсула |
| Соединение формулы I | 5 |
| Желтый воск | 8 |
| Гидрогенизированное соевое масло | 8 |
| Частично гидрогенизированные растительные масла | 34 |
| Соевое масло | 110 |
| Всего | 165 |
- 35 029167
Таблица 5. Возможный состав для мягких желатиновых капсул
| Ингредиент | мг/капсула |
| Желатин | 75 |
| Глицерин 85 % | 32 |
| Карион 83 | 8 (сухое вещество) |
| Диоксид титана | 0.4 |
| Оксид железа желтый | 1.1 |
| всего | 116.5 |
Технология изготовления.
Соединение формулы I растворили в теплой расплавленной массе остальных ингредиентов и смесью наполнили мягкие желатиновые капсулы подходящего размера. Заполненные мягкие желатиновые капсулы обработали в соответствии с обычными методиками.
Пример С.
Изготавливают суппозитории следующего состава.
Таблица 6. Возможный состав суппозитория
| ингредиент | мг/суппозиторий |
| Соединение формулы I | 15 |
| Суппозиторная масса | 1285 |
| Всего | 1300 |
Технология изготовления.
Суппозиторную массу расплавляют в стеклянном или стальном сосуде, тщательно перемешивают и охлаждают до 45°С. Затем к ней добавляют тонко измельченное соединение формулы I и перемешивают, пока оно полностью не диспергируется. Смесь выливают в формы для суппозиториев подходящего размера, оставляют остывать; суппозитории удаляют из формы и индивидуально упаковывают в вощеную бумагу или металлическую фольгу.
Пример Ό.
Изготавливают раствор для инъекций следующего состава.
Таблица 7. Возможный состав для инъекционного раствора
| ингредиент | мг/раствор для инъекций. |
| Соединение формулы I | 3 |
| Полиэтиленгликоль 400 | 150 |
| Уксусная кислота | до рН 5.0 |
| Вода для инъекций | до 1.0 мл |
Технология изготовления.
Соединение формулы I растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (одна часть). Доводят рН до 5.0 уксусной кислотой. Объем смеси доводят до 1.0 мл добавлением оставшегося количества воды. Раствор фильтруют и наполняют им ампулы с использованием необходимого избытка и стерилизуют.
Пример Е.
Изготавливают саше следующего состава.
Таблица 8. Возможный состав саше
| Ингредиент | мг/саше |
| Соединение формулы I | 50 |
| Лактоза, мелкий порошок | 1015 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (А\/1СЕ1_ РН 102) | 1400 |
| Карбоксиметилцеллюлоза натрия | 14 |
| Поливинилпирролидон К 30 | 10 |
| Стеарат магния | 10 |
| Вкусовые добавки | 1 |
| Всего | 2500 |
Технология изготовления.
Соединение формулы I смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и карбоксиметилцеллюлозой натрия и гранулируют со смесью поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивают со стеаратом магния и вкусовыми добавками и наполняют полученной смесью саше. Аббревиатуры, пере- 36 029167 численные в следующей таблице, применяются в настоящем изобретении.
Лист аббревиатур
| ΑΙΒΝ | азобисизобутиронитрил |
| солевой раствор | насыщенный раствор хлорида натрия в воде |
| СН2С12 | дихлорметан |
| Ср | циклопентадиенил, С5Н5 |
| сос1 | циклооктадиен |
| С5О | (10-камфорсульфонил)оксазиридин |
| Си(ОТ1)2 | трифторметансульфонат меди(И) |
| ϋΒΙΙ | 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен |
| ϋΙΒΑΙ_-Η | диизобутилалюминия гидрид |
| ϋΜΑΡ | 4-(М,М-диметиламино)-пиридин |
| ϋΜΕ | 1,2-диметоксиэтан |
| ϋΜδΟ | диметилсульфоксид |
| Ε13Ν | триэтиламин |
| ЮА | диизопропиламид лития |
| ынмоз | бис(триметилсилил)амид лития |
| МеОН | метанол |
| Μδ 4Α | молекулярные сита 4 Ангстрем |
| ΝηΟΗ | гидроксид натрия |
| η-ВиОН | л-бутанол |
| ΚΤ | комнатная температура |
| Ι-ВиОК, ΚΟίΒιι | калия трет-бутанолят |
| ТФУ(ТРА) | трифторуксусная кислота |
| ТГФ (ΤΗΓ) | тетрагидрофуран |
| ΤΜδΟΝ | триметилсилилцианид |
| ΤΡΡ | трифенилфосфин |
Экспериментальная часть.
Следующие примеры приведены для иллюстрации изобретения. Они не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения, но скорее как типичные его представители.
Пиридиновые промежуточные соединения формулы (XXV).
Пиридиновое промежуточное соединение 1. (2-Хлор-5-метилпиридин-3-ил)метанол
К раствору 2-хлор-5-метилникотиновой кислоты (1.5 г, 8.6 ммоль) и триэтиламина (0.92 г, 1.3 мл, 9.1 ммоль) в тетрагидрофуране (24 мл) добавили этилхлорформиат (0.98 г, 0.87 мл, 9.1 ммоль) при 0-5°С. Ледяную ванну убрали через 5 мин и перемешивание продолжили в течение 1 ч. Осадки удалили посредством фильтрации и промыли тетрагидрофураном. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного смешанного ангидрида. В раствор алюмогидрида лития (0.34 г, 9.1 ммоль) в тетрагидрофуране (18 мл) добавили вышеуказанный смешанный ангидрид в виде раствора в тетрагидрофуране (9 мл) при -78°С в течение приблизительно 20 мин. Перемешивание продолжили в течение 2 ч. Реакционную смесь погасили посредством добавления воды (0.34 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (0.34 мл) и снова воды (1.02 мл) при -70°С. Ванну с сухим льдом/ацетоном удалили и перемешивание продолжили в течение 1 ч. Преципитат удалили посредством фильтрации и промыли с тетрагидрофураном. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (1.1 г, 82%), в виде белого осадка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Μδ т/е: 158 [(М+Н)+].
Пиридиновое промежуточное соединение 2. 2-(3-Бромпиридин-2-ил)пропан-2-ол
К раствору метил 3-бромпиколината (5.0 г, 23 ммоль) в тетрагидрофуране (116 мл) добавили по каплям за приблизительно 15 мин метилмагния хлорид, 3М в тетрагидрофуране (16 мл, 49 ммоль) при 05°С. Ледяную ванну убрали через 30 мин и перемешивание продолжили в течение 1 ч. Реакционную смесь погасили 2М водным раствором хлороводорода (23 мл, 46 ммоль) и перемешивали в течение 5
- 37 029167 мин. Растворитель эвапорировали. Остаток разделили между трет-бутилметиловым эфиром (100 мл) и насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали двумя 100-мл порциями трет-бутилметилового эфира. Объединенные органические слои промыли с помощью одной 50-мл порции солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Флеш-хроматография со смесью н-гептан/этилацетат в качестве элюента дала соединение, указанное в заголовке (4.2 г, 76%), в виде светло-желтого масла с чистотой 90% в соответствии с данными ΝΜΚ. М5 т/е: 216, 218 [(М+Н)+].
Пиридиновое промежуточное соединение 3. 2-(2-Бромпиридин-3-ил)пропан-2-ол
К раствору 2,3-дибромпиридина (5.5 г, 23 ммоль) в тетрагидрофуране (77 мл) добавили изопропилмагния хлорид, 2М в тетрагидрофуране (15 мл, 30 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Быстро добавили ацетон (2.7 г, 3.4 мл, 46 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и погасили 2М водным раствором хлороводорода (15 мл). Растворитель эвапорировали. Остаток разделили между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали одной 100-мл порцией этилацетата. Объединенные органические слои промыли с помощью одной 50-мл порции насыщенного раствора хлорида аммония, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Флеш-хроматография смесью н-гептан/этилацетат дала соединение, указанное в заголовке (2.4 г, 48%), в виде светло-коричневого вязкого масла. М5 т/е: 216, 218 [(М+Н)+].
трет-Бутил 4-арил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилатные промежуточные соединения формулы (XXVII).
Общая методика I. Связывание Сузуки.
К раствору гетероароматического соединения формулы (XXV), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилату (1.1-1.5 экв.) и карбонату калия (3 экв.) в 1,2-диметоксиэтане/воде (0.2 М, 4:1) добавили ацетат палладия (II) (0.05 экв.) и трифенилфосфин (0.1 экв.).
Реакционную смесь нагревали при 90°С и перемешивали в течение 6-24 ч. Реакционную смесь разделили между органическим растворителем, таким как этилацетат или трет-бутилметиловый эфир и вода. Слои разделили. Водный слой экстрагировали одной или двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали досуха. Очистка с помощью флеш-хроматографии дает трет-бутил 4-арил-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат формулы (XXVII).
трет-Бутил 4-арил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат 1 трет-бутил 4-(3-(гидроксиметил)-5метилпиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого вязкого масла с 89% выходом в соответствии с общей методикой XXVII из (2-хлор-5-метилпиридин-3-ил)метанола и трет-бутил 4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата. М5 т/е: 305 [(М+Н)+]. трет-Бутил 4-арил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат 2 трет-бутил 4-(2-(2гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного вязкого масла с 35% выходом в соответствии с общей методикой I из 2-(3-бромпиридин-2-ил)пропан-2-ола и трет-бутил 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата. М5 т/е: 319 [(М+Н)+].
трет-Бутил 4-арил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат 3.
Метил 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-метилникотинат.
- 38 029167
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого масла с 78% выходом в соответствии с общей методикой I из метил 2-хлор-5-метилникотината и трет-бутил 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата. Μδ т/е: 333 [(М+Н)+].
трет-Бутил 4-арил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат 4.
Метил 3-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-метилпиколинат
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка с 74% выходом в соответствии с общей методикой I из метил 3-бромо-5-метилпиколината и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата. Μδ т/е: 333 [(М+Н)+].
трет-Бутил 4-арил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат 5 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-5-метилникотиновая кислота
Смесь метил 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-метилникотината (2.5 г, 7.5 ммоль) в 1,4-диоксане (38 мл) и 2М водном растворе гидроксида натрия (38 мл, 75 ммоль) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разделили между этилацетатом (125мл) и водой (10 мл). Слои разделили. Водный слой подкислили посредством добавления 2М водной соляной кислоты (38 мл, 75 ммоль) и экстрагировали с помощью пяти 125-мл порций этилацетата. Объединенные этилацетатные слои от кислотной экстракции высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток тритурировали в н-гептане (50 мл) и этилацетате (5 мл). Преципитат собрали посредством фильтрации, промыли н-гептаном и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (1.5 г, 64%), в виде светло-желтого осадка. Μδ т/е: 319 [(М+Н)+].
трет-Бутил 4-арил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат 6.
3-(1-(трет-Бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-метилпиколиновая кислота
Раствор метил 3-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-метилпиколината (1.0 г, 3.1 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и 2М водном растворе гидроксида натрия (15 мл, 31 ммоль) перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разделили между изопропилацетатом (50 мл) и водой (30 мл). Слои разделили. Водный слой подкислили посредством добавления 2М водной соляной кислоты (15 мл, 31 ммоль) и экстрагировали с помощью пяти 75-мл порций этилацетата. Объединенные этилацетатные слои от кислотной экстракции высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток тритурировали в н-гептане (20 мл) и этилацетате (2 мл). Преципитат собрали посредством фильтрации, промыли с помощью н-гептана и вы- 39 029167 сушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (1.0 г, количественный) в виде белого осадка. М8 т/е: 319 [(М+Н)+].
трет-Бутил 4-арил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат 7.
2-(1-(трет-Бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-6-метилникотиновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белой пены с 30% выходом в соответствии с общей методикой I из 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты и трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата. М8 т/е: 319 [(М+Н)+].
Йодо-спиропиперидиновые промежуточные соединения формулы (XXVIII).
Общая методика II. Циклизация с йодом и оксидом серебра (I).
К раствору трет-бутил 4-арил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата формулы (XXVII) в 1,4диоксане/воде (0.05-0.1М, 7:1) добавили йод (1.5 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавление оксида серебра (I) (1.5 экв.) малыми порциями сопровождалось последующим перемешиванием в течение 2-16 ч. Осадки удалили посредством фильтрации и промыли растворителем, таким как тетрагидрофуран, диоксан или этилацетат. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Остаток разделили между органическим растворителем, таким как этилацетат или третбутилметиловый эфир, и водным неорганическим основанием, таким как 1М водный раствор карбоната натрия. Слои разделили. Водный слой экстрагировали одной или двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои промыли одной частью солевого раствора (содержащей 5-10 об.% водного 40% бисульфита натрия), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали досуха. Очистка с помощью флеш-хроматографии дает йодо-спиропиперидин формулы (XXVIII).
Общая методика III. Циклизация с йодом и йодидом калия.
К раствору трет-бутил 4-арил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата формулы (XXVII) в ацетонитриле (0.3М) и 1М водного раствора бикарбоната натрия (0.1М) добавили йод (1.5 экв.) и затем 1М водный раствор йодида калия при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2-24 ч и затем экстрагировали тремя порциями неорганического растворителя, такого как этилацетат или трет-бутилметиловый эфир. Объединенные органические слои промыли одной частью солевого раствора (содержащей 5-10 об.% водного 40% бисульфита натрия), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали досуха. Очистка с помощью флеш-хроматографии дает йодоспиропиперидин формулы (XXVIII).
Йодо-спиропиперидиновое промежуточное соединение 1.
трет-Бутил 3' -йод-7,7-диметил-7Н-спиро[фуро [3,4-Ь]пиридин- 5,4'-пиперидин] -1' -карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка с 94% выходом в соответствии с общей методикой II из трет-бутил 4-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата. М8 т/е: 445 [(М+Н)+].
Йодо-спиропиперидиновое промежуточное соединение 2 трет-бутил 3'-йод-3-метил-5-оксо-5Нспиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
- 40 029167
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 85% выходом в соответствии с общей методикой III из 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5метилникотиновой кислоты. Μδ т/е: 389 [(М-С4Н8)+].
Иодо-спиропиперидиновое промежуточное соединение 3.
трет-Бутил 3'-йод-3-метил-7-оксо-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 75% выходом в соответствии с общей методикой III из 3-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5метилпиколиновой кислоты. Μδ т/е: 445[(М+Н)+].
Иодо-спиропиперидиновое промежуточное соединение 4.
трет-Бутил 3'-йод-3-метил-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 14% выходом в соответствии с общей методикой II из трет-бутил 4-(3-(гидроксиметил)-5-метилпиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин1(2Н)-карбоксилата. Μδ т/е: 431[(М+Н)+].
Иодо-спиропиперидиновое промежуточное соединение 5.
трет-Бутил 3'-йод-2-метил-5-оксо-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 77% выходом в соответствии с общей методикой III из 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-6метилникотиновой кислоты. Μδ т/е: 389 [(М-С4Н8)+].
Спиропиперидиновые промежуточные соединения формулы (XXIX).
Общая методика IV. Гидрогенолитическое дейодинирование.
Иодо-спиропиперидиновое промежуточное соединение формулы (XXVIII) (1 экв.) растворили в растворителе, таком как этилацетат (0.1М). Колбу осторожно откачали пока растворитель не стал пузыриться и снова заполнили аргоном через 10-30 с. Эту процедуру повторили два раза. После добавления органического основания, такого как триэтиламин (1.5 экв.), и катализатора, такого как палладий, 10% на активированном угле (0.1-0.5 экв.), колбу откачали пока растворитель не стал пузыриться и снова заполнили водородом. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода 1 бар в течение 24-72 ч. Ката- 41 029167 лизатор удалили посредством фильтрации через декалит и промыли растворителем, таким как этилацетат. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Очистка с помощью флеш-хроматографии дает спиропиперидиновое промежуточное соединение формулы (XXIX).
Общая методика V. Дейодинирование с помощью гидрида трибутилолова.
К раствору йодо-спиропиперидинового промежуточного соединения формулы (XXVIII) (1 экв.) и азобисизобутиронитрила (0.05 экв.) в толуоле (0.1М) добавили по каплям три-н-бутилолова гидрид (3 экв.) при 85°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 24-48 ч. Реакционную смесь погасили 1М водным раствором фторида калия (5 экв.) при комнатной температуре и перемешивание продолжили в течение 24 ч. Слои разделили. Водный слой экстрагировали одной порцией толуола. Объединенные органические слои очистили флеш-хроматографией с получением спиропиперидина формулы (XXIX).
Спиропиперидиновое промежуточное соединение 1.
трет-Бутил 3-метил-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат. а) трет-Бутил 4-гидрокси-4-(2-(гидроксиметил)-5-метилпиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат
К суспензии трет-бутил 3-метил-7-оксо-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'карбоксилата (0.51 г, 1.61 ммоль) в этаноле (8.0 мл) добавили борогидрид натрия (0.13 г, 3.53 ммоль) малыми порциями при комнатной температуре. Перемешивание продолжили в течение 6 ч. Реакционную смесь погасили водой (6 мл) и разделили между этилацетатом (50 мл) и водой (30 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью двух 50-мл порций этилацетата. Объединенные органические слои промыли одной 30-мл порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Флеш-хроматография с помощью смеси нгептан/этилацетат дала соединение, указанное в заголовке (0.38 г, 73%), в виде белой пены. М8 т/е: 323 [(М+Н)+].
Ь) трет-Бутил 3-метил-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-гидрокси-4-(2-(гидроксиметил)-5-метилпиридин-3-ил)пиперидин-1карбоксилата (0.38 г, 1.2 ммоль), 4-(Х,Х-диметиламино)пиридина (0.007 г, 0.059 ммоль) и триэтиламина (0.35 мл, 2.5 ммоль) в тетрагидрофуране (4.7 мл) добавили метансульфонилхлорид (0.092 мл, 1.2 ммоль) при 0-5°С. Ледяную ванну убрали через 5 мин и перемешивание продолжили в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 50°С и перемешивали в течение 3 ч. Осадки удалили посредством фильтрации и промыли тетрагидрофураном. К фильтрату добавили гидрид натрия (0.062 г, 1.4 ммоль) при 0-5°С. Ледяную ванну убрали и перемешивание продолжили в течение 16 ч. Реакционную смесь погасили водой (1 мл) и разделили между этилацетатом (50 мл) и 1М водным раствором гидроксида натрия (30 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью двух 50-мл порций этилацетата. Объединенные органические слои промыли одной 30-мл порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Флеш-хроматография с помощью смеси н-гептан/этилацетат дала соединение, указанное в заголовке (0.21 г, 57%), в виде белого осадка. М8 т/е: 305 [(М+Н)+].
Спиропиперидиновое промежуточное соединение 2.
трет-Бутил 3-метил-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
- 42 029167
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного вязкого масла с 77% выходом в соответствии с общей методикой V из трет-бутил 3'-йод-3-метил-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'пиперидин]-1'-карбоксилата. Μδ т/е: 305 [(М+Н)+].
Спиропиперидиновое промежуточное соединение 3.
трет-Бутил 2-метил-7Н-спиро [фуро [3,4-Ь] пиридин-5,4'-пиперидин] -1 '-карбоксилат. а) трет-Бутил 4-гидрокси-4-(2-(гидроксиметил)-6-метилпиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору алюмогидрида лития (0.067 г, 1.8 ммоль) в тетрагидрофуране (3.6 мл) добавили 1'бензил-2-метил-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-7-он (0.54 г, 1.8 ммоль) в виде раствора в тетрагидрофуране (1.8 мл) при 0-5°С. Ледяную ванну убрали через 10 мин и перемешивание продолжили в течение 15 ч. Реакционную смесь погасили посредством добавления воды (0.066 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (0.066 мл) и снова воды (0.2 мл) при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Преципитат удалили посредством фильтрации и промыли тетрагидрофураном. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением смеси Ν-бензил- и дес-бензил-диолового промежуточного соединения. Раствор смеси и ди-трет-бутилдикарбоната (0.55 г, 2.5 ммоль) в этаноле (17 мл) продули аргоном. Добавили палладий, 10 % на активированном угле (0.18 г, 0.17 ммоль). Колбу заполнили водородом и перемешивали в течение 15 ч. Катализатор удалили посредством фильтрации через декалит и промыли этанолом. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Флеш-хроматография с нгептаном/изопропанолом в качестве элюента дала ди-ВОС промежуточную смесь. В раствор ди-ВОС промежуточной смеси в 1,4-диоксане (2 мл) добавили 4М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (2.1 г, 2.0 мл, 8.0 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель эвапорировали. К суспензии неочищенной дихлоридной соли 4-(2-(гидроксиметил)-6-метилпиридин-3ил)пиперидин-4-ола в дихлорметане (3.6 мл) добавили триэтиламин (0.45 мл, 3.2 ммоль) при комнатной температуре. Перемешивание в течение 10 мин с последующим добавлением ди-трет-бутил-дикарбоната (0.24 г, 1.1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разделили между дихлорметаном (40 мл) и 1М водным раствором гидроксида натрия (20 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью двух 40-мл порций дихлорметана. Объединенные органические слои промыли одной 30-мл порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Флеш-хроматография со смесью н-гептан/изопропанол дала соединение, указанное в заголовке, в виде белой пены (0.14 г, 40%). Μδ т/е: 327.5 [(М+Н)+].
Ь) трет-Бутил 2-метил-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-гидрокси-4-(2-(гидроксиметил)-6-метилпиридин-3-ил)пиперидин-1карбоксилата (0.14 г, 0.43 ммоль), каталитического количества 4-^^-диметиламино)-пиридина и триэтиламина (0.13 мл, 0.91 ммоль) в тетрагидрофуране (2.2 мл) добавили метансульфонилхлорид (0.034 мл, 0.43 ммоль) при 0-5°С. Ледяную ванну убрали через 5 мин и реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разделили между этилацетатом (50 мл) и 1М водным раствором гидро- 43 029167 ксида натрия (30 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью двух 50-мл порций этилацетата. Объединенные органические слои промыли одной 30-мл порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Флешхроматография с помощью смеси н-гептан/этилацетат дала соединение, указанное в заголовке (0.015 г, 11%), в виде белого осадка. М8 т/е: 305 [(М+Н)+].
Спиропиперидиновое промежуточное соединение 4.
трет-Бутил 2-метил-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат.
а) трет-Бутил 4-гидрокси-4-(3-(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 2-метил-5-оксо-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'карбоксилата (0.36 г, 1.13 ммоль) в этаноле (5.7 мл) добавили борогидрид натрия (0.094 г, 2.49 ммоль) малыми порциями при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 19 ч. Реакционную смесь погасили водой (3 мл), перемешивали в течение 1 ч и разделили между этилацетатом (40 мл) и водой (30 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью трех 30-мл порций этилацетата. Объединенные органические слои промыли одной 30-мл порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Флешхроматография с помощью смеси н-гептан/этилацетат дала соединение, указанное в заголовке (0.16 г, 43%), в виде белой пены. М8 т/е: 323 [(М+Н)+].
Ь) трет-Бутил 2-метил-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-гидрокси-4-(3-(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)пиперидин-1карбоксилата (0.15 г, 0.47 ммоль), каталитического количества 4-(ХХдиметиламино)-пиридина и триэтиламина (0.14 мл, 0.99 ммоль) в тетрагидрофуране (1.9 мл) добавили метансульфонилхлорид (0.037 мл, 0.47 ммоль) при 0-5°С. Ледяную ванну убрали через 5 мин и перемешивание продолжили в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разделили между этилацетатом (40 мл) и 1М водным раствором гидроксида натрия (30 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью двух 40мл порций этилацетата. Объединенные органические слои промыли одной 30-мл порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Флеш-хроматография с помощью смеси н-гептан/этилацетат в качестве элюента дала соединение, указанное в заголовке (0.11 г, 75%) в виде белого осадка. М8 т/е: 305 [(М+Н)+].
Спиропиперидиновое промежуточное соединение 5.
трет-Бутил 7,7-диметил-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 24% выходом в соответствии с общей методикой IV из трет-бутил 3'-йод-7,7-диметил-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'пиперидин]-1'-карбоксилата. М8 т/е: 319[(М+Н)+].
Спиропиперидиновое промежуточное соединение 6.
трет-Бутил 3-метил-7-оксо-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
- 44 029167
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 83% выходом в соответствии с общей методикой У из трет-бутил 3'-йод-3-метил-7-оксо-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]1'-карбоксилата. М8 т/е: 319 [(М+Н)+].
Спиропиперидиновое промежуточное соединение 7.
трет-Бутил 2-метил-5-оксо-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 95% выходом в соответствии с общей методикой У из трет-бутил 3'-йод-2-метил-5-оксо-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]1'-карбоксилата. М8 т/е: 263 [(М-С4Н8)+].
Спиропиперидиновое промежуточное соединение 8.
трет-Бутил 3-метил-5-оксо-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 78% выходом в соответствии с общей методикой У из трет-бутил 3'-йод-3-метил-5-оксо-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]1'-карбоксилата. М8 т/е: 263 [(М-С4Н8)+].
Ν-Бензил спиропиперидиновые промежуточные соединения формулы (ХХХ1У).
Общая методика У1.
К раствору а галогенкарбоновой кислоты формулы (XXXIII) (1 экв.) в тетрагидрофуране (0.5М) добавили 1.6М раствор н-бутиллитий (2.05 экв.) в н-гексане при -78°С. Через 5-30 мин добавили 1бензилпиперидин-4-он (1.0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30-60 мин и затем погасили 2М водным раствором хлороводорода. Охлаждающую ванну удалили и перемешивание продолжили в течение 1-2 ч. Реакционную смесь разделили между органическим растворителем, таким как этилацетат или трет-бутилметиловый эфир, и 0.5М водным раствором гидроксида натрия. Слои разделили. Водный слой экстрагировали одной или двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали досуха. Неочищенную смесь продукта растворили в ацетоне (0.1-0.3М) и 4М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (2 экв.) добавили по каплям при комнатной температуре. Преципитат собрали посредством фильтрации, промыли ацетоном и высушили под вакуумом с получением чистой хлористоводородной соли спиролактона. Соль разделили между органическим растворителем, таким как этилацетат или третбутилметиловый эфир, и 0.5-1.0 водным раствором гидроксида натрия. Слои разделили. Водный слой экстрагировали одной или двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали досуха с получением Ν-бензилспиропиперидинового промежуточного соединения формулы (ХХХАД.
Ν-Бензилпиперидиновое промежуточное соединение 1.
1'-Бензил-4-метил-3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он
- 45 029167
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде аморфного бесцветного осадка с 10% выходом в соответствии с общей методикой VI из 2-бромо-6-метилбензойной кислоты и 1-бензилпиперидин-4она. Μδ т/е: 308 [(М+Н)+].
Ν-Бензилпиперидиновое промежуточное соединение 2.
1'-Бензил-5,6-диметокси-3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белой пены с 24% выходом в соответствии с общей методикой VI из 2-бромо-4,5-диметоксибензойной кислоты и 1-бензилпиперидин-4-она. Μδ т/е: 354 [(М+Н)+].
Ν-Бензилпиперидиновое промежуточное соединение 3.
1'-Бензил-2-метил-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-7-он
-Ν .О
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 21% выходом в соответствии с общей методикой VI из 3-бромо-6-метилпиколиновой кислоты и 1-бензилпиперидин-4-она. Μδ т/е: 309 [(М+Н)+].
Ν-Бензилпиперидиновое промежуточное соединение 4.
1'-Бензил-6-метил-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,4'-пиперидин]-3-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 7% выходом в соответствии с общей методикой VI из 4-бромо-6-метилникотиновой кислоты и 1-бензилпиперидин-4-она. Μδ т/е: 310 [(М+Н)+].
Ν-Бензилпиперидиновое промежуточное соединение 5.
1'-Бензил-6-хлор-1 Н-спиро[фуро [3,4-с] пиридин-3,4'-пиперидин] -1-он
- 46 029167
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла с 11% выходом в соответствии с общей методикой VI из 5-бромо-2-хлоризоникотиновой кислоты и 1-бензилпиперидин-4-она. Μδ т/е: 329 [(М+Н)+].
Ν-Бензилпиперидиновое промежуточное соединение 6.
1'-Бензил-6-метил-1Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин]-1-он
К суспензии 1'-бензил-6-хлор-1Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин]-1-она (0.60 г, 1.0 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0.021 г, 0.01 экв.) в тетрагидрофуране (3.1 мл) при 0-5°С, добавили 2М раствор диметилцинка в толуоле (0.50 мл, 0.55 экв.). Смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разделили между дихлорметаном и водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Слои разделили. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Соединение, указанное в заголовке, получили с 87% выходом в виде коричневого осадка после очистки с помощью флеш-хроматографии. Μδ т/е: 310 ([М+Н]+).
Ν-Бензилпиперидиновое промежуточное соединение 7.
1'-Бензил-4-метил-3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]. а) 1-Бензил-4-(2-(гидроксиметил)-3-метилфенил)пиперидин-4-ол
К раствору алюмогидрида лития (0.27 г, 7.2 ммоль) в тетрагидрофуране (14 мл) добавили 1'-бензил4-метил-3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он (2.2 г, 7.2 ммоль) в виде раствора в тетрагидрофуране (7 мл) при 0-5°С. Ледяную ванну убрали через 10 мин и перемешивание продолжили в течение 3 дней. Реакционную смесь погасили посредством добавления воды (0.27 мл), 2М водного раствора гидроксида натрия (0.27 мл) и снова воды (0.81 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Преципитат удалили посредством фильтрации и промыли тетрагидрофураном. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (2.2 г, количественный), в виде белого осадка. Μδт/е: 312 [(М+Н)+].
Ь) 1-Бензил-4-(2-(хлорометил)-3-метилфенил)пиперидин-4-ол
- 47 029167
К раствору 1-бензил-4-(2-(гидроксиметил)-3-метилфенил)пиперидин-4-ола (2.2 г, 7.2 ммоль), 4(Н^диметиламино)-пиридина (0.044 г, 0.36 ммоль) и триэтиламина (12 мл, 15 ммоль) в тетрагидрофуране (29 мл) добавили метансульфонилхлорид (0.56 мл, 7.2 ммоль) при 0-5°С. Ледяную ванну убрали через 5 мин и перемешивание продолжили в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток разделили между этилацетатом (50 мл) и 1М водным раствором гидроксида натрия (50 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью двух 50-мл порций этилацетата. Объединенные органические слои промыли одной 30-мл порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Флеш-хроматография со смесью нгептан/изопропанол в качестве элюента дала соединение, указанное в заголовке (1.9 г, 64%) в виде светло-желтого вязкого масла с чистотой приблизительно 80% в соответствии с данными ΝΜΚ М8 т/е: 330 [(М+Н)+].
с) 1'-Бензил-4-метил-3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]
К смеси гидрида натрия (0.33 г, 6.9 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавили 1-бензил-4-(2(хлорометил)-3-метилфенил)пиперидин-4-ол (1.9 г, 5.7 ммоль) в виде раствора в тетрагидрофуране (5 мл) при 0-5°С. Ледяную ванну убрали и перемешивание продолжили в течение 20 ч. Реакционную смесь погасили водой (1 мл) при 0-5°С и разделили между этилацетатом (50 мл) и 0.5М водным раствором гидроксида натрия (50 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью двух 50-мл порций этилацетата. Объединенные органические слои промыли одной 30-мл порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (1.8 г, количественный), в виде серо-белого осадка. М8 т/е: 294 [(М+Н)+].
Ν-Бензилпиперидиновое промежуточное соединение 8.
1'-Бензил-5,5-диметил-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин].
а) 1 -Бензил-4-(3 -(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол
К раствору 2-(2-бромпиридин-3-ил)пропан-2-ола (2.4 г, 11 ммоль) в тетрагидрофуране (37 мл) добавили н-бутиллитий, 1.6М в н-гексане (15 мл, 23 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Быстро добавили 1-бензилпиперидин-4-он (2.5 г, 13 ммоль) в виде раствора в тетрагидрофуране (5 мл). Ванну с сухим льдом/ацетоном удалили через 30 мин и перемешивание продолжили в течение 2 ч. Реакционную смесь погасили водой (5 мл) и разделили между этилацетатом (100 мл) и 1М водным раствором гидроксида натрия (100 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью двух 100-мл порций этилацетата. Объединенные органические слои промыли одной 30-мл порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Флеш-хроматография со смесью н-гептан/изопропанол в качестве элюента дала соединение, указанное в заголовке, с чистотой 10-20% в соответствии с данными ΝΜΚ Очистка с помощью дистилляции по Кугельро (1-2 мбар, 120°С) дала соединение, указанное в заголовке (0.58 г, 11%), в виде коричневого осадка с чистотой приблизительно 70% в соответствии с данными ΝΜΚ М8 т/е: 327.5 [(М+Н)+].
Ь) 1'-Бензил-5,5-диметил-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]
- 48 029167
К раствору 1-бензил-4-(3-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ола (0.58 г, 1.8 ммоль) и триэтиламина (0.52 мл, 3.8 ммоль) в тетрагидрофуране (9.0 мл) добавили метансульфонилхлорид (0.15 мл, 1.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и в течение 5 ч при кипении с обратным холодильником. Реакционную смесь разделили между этилацетатом (50 мл) и 1М водным раствором гидроксида натрия (30 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью двух 50-мл порций этилацетата. Объединенные органические слои промыли одной 30-мл порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Флеш-хроматография со смесью н-гептан/изопропанол дала соединение, указанное в заголовке (0.22 г, 40%), в виде светло-коричневого осадка. Μδ т/е: 309 [(М+Н)+].
Ν-Бензилпиперидиновое промежуточное соединение 9.
1'-Бензил-6-метил-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,4'-пиперидин]
К раствору 1'-бензил-6-метил-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,4'-пиперидин]-3-она (0.20 г, 1.0 экв.) в дихлорметане (7 мл) при -78°С, добавили диизобутилалюминия гидрид (1.3 мл, 2.0 экв.). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем добавили пиридин (0.16 мл, 3.0 экв.), 4-^^-диметиламино)пиридин (0.16 г, 2.0 экв.) и уксусный ангидрид (0.37 мл, 6.0 экв.). Смесь перемешивали при -78°С в течение 12 ч, затем нагрели до комнатной температуры. Реакционную смесь разделили между 7.5 мл водного насыщенного хлорида аммония и 5 мл насыщенного раствора виннокислого калий-натрия и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь влили в водный насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Получившийся ацил-полуацеталь использовали как есть на следующей стадии. В раствор промежуточного соединения ацил-полуацеталя (0.28 г, 1.0 экв.) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре, добавили триэтилсилан (0.95 мл, 7.5 экв.) и диэтиловый эфират трехфтористого бора (0.76 мл, 7.5 экв.). Смесь перемешивали при 40°С в течение 25 мин. Реакционную смесь разделили между водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Соединение, указанное в заголовке, получили после флеш-хроматографии в виде белого осадка с 39% выходом. Μδ т/е: 296 ([М+Н]+).
Ν-Бензилпиперидиновое промежуточное соединение 10.
1'-Бензил-6-метил-1Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин]
К раствору 1'-бензил-6-метил-1Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин]-1-она (0.20 г, 1.00 экв.) в дихлорметане (7 мл) при -78°С, добавили диизобутилалюминия гидрид (1.3 мл, 2.0 экв.). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем добавили пиридин (0.16 мл, 3.0 экв.), 4-^^-диметиламино)пиридин (0.16 г, 2.0 экв.) и уксусный ангидрид (0.37 мл, 6.0 экв.). Смесь перемешивали при -78°С в течение 12 ч затем нагрели до комнатной температуры. Реакционную смесь разделили между 7.5 мл водного насыщенного раствора хлорида аммония и 5 мл насыщенного раствора виннокислого калий-натрия и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь влили в водный насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушили над безводным
- 49 029167 сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Получившийся ацил-полуацеталь отфильтровали через слой силикагеля и использовали как есть на следующей стадии. В раствор промежуточного соединения ацил-полуацеталя (0.09 г, 1 экв.) в дихлорметане (4.7 мл) при комнатной температуре добавили триэтилсилан (0.31 мл, 7.5 экв.) и диэтиловый эфират трехфтористого бора (0.24 мл, 7.5 экв.). Смесь перемешивали при 40°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разделили между 1М водным раствором гидроксида натрия и дихлорметаном. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Соединение, указанное в заголовке, получили после флеш-хроматографии в виде светло-желтого масла с 32% выходом. Μδ т/е: 295 ([М+Н]+).
Спиропиперидины формулы (II).
Общая методика VII. Гидрогенолитическое Ν-дебензилирование.
Промежуточное соединение формулы (XXXIV) или (XXXVII) (1 экв.) растворили в растворителе, таком как этанол (0.1-0.3М). Колбу осторожно откачали пока растворитель не стал пузыриться и снова заполнили аргоном через 10-30 с. Эту процедуру повторили два раза. После добавления катализатора, такого как палладий, 10% на активированном угле (0.05-0.1 экв.), колбу откачали пока растворитель не стал пузыриться и снова заполнили водородом. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водород 1 бар в течение 2-48 ч. Катализатор удалили посредством фильтрации через декалит и промыли растворителем. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением спиропиперидина формулы (II).
Общая методика VIII. Ν-ВОС депротекция с помощью хлороводорода.
Раствор промежуточного соединения формулы (XXIX) (1 экв.) в 4М растворе хлороводорода (10-20 экв. НСЦ в 1,4-диоксане перемешивали в течение 6-24 ч. Реакционную смесь разделили между 1М водным раствором гидроксида натрия и органическим растворителем, например этилацетатом или дихлорметаном. Слои разделили и водный слой экстрагировали двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением спиропиперидина формулы (II).
Общая методика IX. Ν-ВОС депротекция трифторуксусной кислотой.
Раствор промежуточного соединения формулы (XXIX) (1 экв.) в дихлорметане (0.1-1.0М) и трифторуксусной кислоте (10-20 экв.) перемешивали в течение 6-24 ч. Реакционную смесь разделили между 1М водным раствором гидроксида натрия и органическим растворителем, например этилацетатом или дихлорметаном. Слои разделили и водный слой экстрагировали двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением спиропиперидина формулы (II).
Спиропиперидин 1. 4-Метил-3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 95% выходом в соответствии с общей методикой VII из 1'-бензил-4-метил-3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она. Μδ т/е: 218 [(М+Н)+].
Спиропиперидин 2. 5,6-Диметокси-3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 97% выходом в соответствии с общей методикой VII из 1'-бензил-5,6-диметокси-3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она. Μδ т/е: 264 [(М+Н)+].
Спиропиперидин 3. 3-Метил-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-5-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 86% выходом в соответствии с общей методикой IX из трет-бутил 3-метил-5-оксо-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'карбоксилата. Μδ т/е: 219 [(М+Н)+].
- 50 029167
Спиропиперидин 4. 3 -Метил-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин] -7-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 72% выходом в соответствии с общей методикой IX из трет-бутил 3-метил-7-оксо-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'карбоксилата. М8 т/е: 219 [(М+Н)+].
Спиропиперидин 5. 2-Метил-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-5-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 73% выходом в соответствии с общей методикой IX из трет-бутил 2-метил-5-оксо-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'карбоксилата. М8 т/е: 219 [(М+Н)+].
Спиропиперидин 6. 2-Метил-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин] -7-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 95% выходом в соответствии с общей методикой VII из 1'-бензил-2-метил-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-7-она. М8 т/е: 219 [(М+Н)+].
Спиропиперидин 7. 6-Метил-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,4'-пиперидин]-3-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла с количественным выходом в соответствии с общей методикой VII из 1'-бензил-6-метил-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,4'пиперидин]-3-она. М8 т/е: 220 ([М+Н]+).
Спиропиперидин 8. 6-Метил-1Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин]-1 -он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла с 82% выходом в соответствии с общей методикой VII из 1'-бензил-6-метил-1Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин]-1-она. М8 т/е: 219 ([М+Н]+).
Спиропиперидин 9. 6-Хлор-1Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин]-1-он и 4-хлор-1Нспиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин]-1-он
В 50 мл круглодонной колбе, 5-бромо-2-хлоризоникотиновую кислоту (1.0 г, 4.2 ммоль, 1.0 экв.) объединили с тетрагидрофураном (18 мл) с получением коричневого раствора. При -78°С, н-бутиллитий (1.6М в гексане, 5.3 мл, 2.0 экв.) добавили через 10 мин. Через 10 мин перемешивания при -78°С добавили трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (0.84 г, 1.0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при - 51 029167
78°С в течение 30 мин затем нагрели до комнатной температуры. Добавили 25 мл воды и 25 мл этилацетата. Слои разделили и водный слой подкислили до рН 1 с помощью концентрированной соляной кислоты. Получившуюся смесь перемешивали при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили, нейтрализовали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Соединение, указанное в заголовке, получили после очистки с помощью флеш-хроматографии с 4% выходом, содержащим приблизительно 10% региоизомерного 4-хлор-1Н-спиро[фуро[3,4с]пиридин-3,4'-пиперидин]-1-она. Μδ т/е: 239 ([М+Н]+).
Спиропиперидин 10. 4-Метил-3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 60% выходом в соответствии с общей методикой VII из 1'-бензил-4-метил-3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидина]. Μδ т/е: 204 [(М+Н)+].
Спиропиперидин 11. 3-Метил-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 88% выходом в соответствии с общей методикой IX из трет-бутил 3-метил-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'карбоксилата. Μδ т/е: 205 [(М+Н)+].
Спиропиперидин 12. 3-Метил-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде вязкого масла с 88% выходом в соответствии с общей методикой IX из трет-бутил 3-метил-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'карбоксилата. Μδ т/е: 205 [(М+Н)+].
Спиропиперидин 13. 2-Метил-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла с 85% выходом в соответствии с общей методикой IX из трет-бутил 2-метил-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'карбоксилата. Μδ т/е: 205 [(М+Н)+].
Спиропиперидин 14. 2-Метил-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин] дигидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 95% выходом в соответствии с общей методикой VIII из трет-бутил 2-метил-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'карбоксилата. Μδ т/е: 205 [(М+Н)+].
Спиропиперидин 15. 6-Метил-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,4'-пиперидин]
- 52 029167
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белой смолы с количественным выходом в соответствии с общей методикой VII из 1'-бензил-6-метил-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,4'-пиперидина. Μδ т/е: 205 ([М+Н]+).
Спиропиперидин 16. 6-Метил-1 Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин]
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла с 96% выходом в соответствии с общей методикой VII 1'-бензил-6-метил-1Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидина. Μδ т/е: 205 ([М+Н]+).
Спиропиперидин 17. 5,5-Диметил-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка с 85% выходом в соответствии с общей методикой VII из 1'-бензил-5,5-диметил-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'пиперидина]. Μδ т/е: 219 [(М+Н)+].
Спиропиперидин 18. 7,7-Диметил-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 92% выходом в соответствии с общей методикой IX из трет-бутил 7,7-диметил-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'карбоксилата. Μδ т/е: 219 [(М+Н)+].
Диазокетоновые промежуточные соединения формулы (XXIV).
Общая методика X.
К раствору хлорангидридного промежуточного соединения формулы (XXIII) в ацетонитриле (0.5 М) добавили по каплям 2.0М раствор триметилсилилдиазометана (2.1 экв.) в н-гексане при 0-5°С. Ледяную ванну удалили через 10 мин и перемешивание продолжили до завершения реакции (2-15 ч). Избыток триметилсилилдиазометана погасили медленным добавлением уксусной кислоты (1 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь сконцентрировали досуха. Очистка с помощью флеш-хроматографии дает диазокетоновое промежуточное соединение формулы (XXIV).
Диазокетон 1. 1-Диазо-3-(4-метилфенил)пропан-2-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 92% выходом в соответствии с общей методикой X из п-толилуксусного хлорангидрида и (триметилсилил)-диазометана. Μδ т/е: 175 ([М+Н]+).
Диазокетон 2. 1-Диазо-3-(4-метоксифенил)пропан-2-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневого масла с количественный выходом
- 53 029167 в соответствии с общей методикой X из 3-метоксифенилуксусного хлорангидрида и (триметилсилил)диазометана. М8 т/е: 191 ([М+Н]+).
Диазокетон 3. 1-Диазо-3-(3,4-диметоксифенил)пропан-2-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде оранжевой жидкости в соответствии с общей методикой X из 3,4-диметоксифенилуксусного хлорангидрида и (триметилсилил)-диазометана. М8 т/е: 212 ([М+Н]+).
Диазокетон 4. 1-(2-Хлор-5-метоксифенил)-3-диазопропан-2-он
К раствору 2-(2-хлор-5-метоксифенил)уксусной кислоты (5.0 г, 24.9 ммоль) в дихлорметане (83 мл) добавили тионилхлорид (2.73 мл, 37.4 ммоль) и каталитическое количество Ν.Ν-диметилформамида при 0-5°С. Охлаждающую ванну удалили через 10 минут, и перемешивание продолжили в течение 16 ч. Растворитель эвапорировали с получением неочищенного промежуточного соединения 2-(2-хлор-5метоксифенил)уксусного хлорангидрида. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого осадка с 63% выходом в соответствии с общей методикой X из 2-(2-хлор-5-метоксифенил)уксусного хлорангидрида и (триметилсилил)-диазометана. М8 т/е: 225 ([М+Н]+).
2-Инданоновые промежуточные соединения формулы (XIV).
Общая методика XI.
К раствору димера ацетата родия (II) (0.01 экв.) в дихлорметане (0.002М) добавили раствор диазокетонового промежуточного соединения формулы (XXIV) в дихлорметане (0.2М) по каплям при 0-5°С. Реакционную смесь сконцентрировали досуха. Очистка с помощью флеш-хроматографии или дистилляции Кугельро дает 2-инданоновое промежуточное соединение формулы (XIV).
2-Инданоновое промежуточное соединение 1.
5-Метил- 1,3-дигидро-2Н-инден-2-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 29% выходом в соответствии с общей методикой XI из 1-диазо-3-(4-метилфенил)пропан-2-она. М8 т/е: 146 (М+).
2-Инданоновое промежуточное соединение 2.
5-Метокси-1,3-дигидро-2Н-инден-2-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 29% выходом в соответствии с общей методикой XI из 1-диазо-3-(3-метоксифенил)пропан-2-она. М8 т/е: 163 ([М-Н]).
2-Инданоновое промежуточное соединение 3.
5,6-Диметокси-1 Н-инден-2(3Н)-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде оранжевого полутвердого осадка с 45% выходом в соответствии с общей методикой XI из 1-диазо-3-(3,4-диметоксифенил)пропан-2-она. М8 т/е: 192 ([М]+).
2-Инданоновое промежуточное соединение 4.
5,6-Дифтор-1,3-дигидро-2Н-инден-2-он
- 54 029167
К раствору 5,6-дифтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ола (2.6 г, 16 ммоль) в дихлорметане (54 мл) добавили периодинан Десса-Мартина (8.5 г, 20 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч. Диэтиловый эфир (250 мл) добавили в реакционную смесь и перемешивание продолжили в течение 15 мин. Преципитат удалили посредством фильтрации и промыли диэтиловым эфиром. Фильтрат промыли одной 150-мл порцией насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью двух 150-мл порций диэтилового эфира. Объединенные органические слои промыли одной 150-мл порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Флеш-хроматография с помощью смеси н-гептан/этилацетат дала соединение, указанное в заголовке (1.8 г, 69%), в виде белого осадка. М3 т/е: 167 ([М-Н]).
2-Инданоновое промежуточное соединение 5.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка с 21% выходом в соответствии с общей методикой XI из 1-(2-хлор-5-метоксифенил)-3-диазопропан-2-она. М3 т/е: 195 ([МН)]).
Циангидриновые промежуточные соединения формулы (XV) и триметилсилилциангидриновые промежуточные соединения формулы (XVI).
Общая методика XV. Катализируемая медью.
Раствор 2-инданонового промежуточного соединения формулы (XIV), триметилсилилцианид (2.6 экв.) и меди (II) трифторметансульфонат (0.01 экв.) в дихлорметане (0.5-1.0М) перемешивали при комнатной температуре в течение 15-24 ч. Реакционную смесь сконцентрировали досуха с получением триметилсилилциангидринового промежуточного соединения формулы (XVI). Неочищенное соединение формулы (XVI) разделили между органическим растворителем, таким как дихлорметан, и водой. Слои разделили. Водный слой экстрагировали одной или двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои промыли одной частью солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали досуха с получением промежуточного соединения формулы (XVI). В процессе очистки триметилсилильная группа получившегося триметилсилилцианогидрина может быть частично или полностью отщеплена с получением циангидринового промежуточного соединения формулы (XV).
Общая методика XVI. катализируемая лантаном.
Раствор 2-инданонового промежуточного соединения формулы (XIV), 2-гидрокси-2метилпропаннитрила (1.5 экв.) и изопропоксида лантана (III) (0.1 экв.) в тетрагидрофуране (0.5-1.0М) перемешивали при комнатной температуре в течение 15-24 ч. Реакционную смесь разделили между органическим растворителем, таким как этилацетат или трет-бутилметиловый эфир, и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Слои разделили. Водный слой экстрагировали одной или двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои промыли одной частью солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали досуха. Очистка с помощью флеш-хроматографии дает циангидриновое промежуточное соединение формулы (XV).
Циангидрин 1. 2-[(Триметилсилил)окси]-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого масла с количественный выходом в соответствии с общей методикой XV из 2-инданона и триметилсилилцианида. М3 т/е: 231 (М+)
Циангидрин 2. 5-Метил-2-[(триметилсилил)окси]-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбонитрил
- 55 029167
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла с 95% выходом в соответствии с общей методикой ХУ из 5-метил-1,3-дигидро-2Н-инден-2-она и триметилсилилцианида.
Циангидрин 3. 5 -Метокси-2- [(триметилсилил)окси] -2,3-дигидро-1 Н-инден-2-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневого масла с 97% выходом в соответствии с общей методикой ХУ из 5-метокси-1,3-дигидро-2Н-инден-2-она и триметилсилилцианида. М8 т/е: 261 (М+).
Циангидрин 4. 5,6-Дифтор-2-[(триметилсилил)окси]-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла с 66% выходом с чистотой приблизительно 70% (по данным ХМК) в соответствии с общей методикой ХУ из 5,6-дифтор-1,3-дигидро2Н-инден-2-она и триметилсилилцианида.
Циангидрин 5. 5,6-Иметокси-2-(триметилсилилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде темно-красного масла с 100% выходом в соответствии с общей методикой ХУ из 5,6-диметокси-1Н-инден-2(3Н)она и триметилсилилцианида. М8 т/е: 291 ([М+]+).
Циангидрин 6. 1-(Триметилсилилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла с 74% выходом в соответствии с общей методикой ХУ из 2,3-дигидро-1Н-инден-1-она и триметилсилилцианида.
Циангидрин 7. 2-Гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого масла с 20% выходом в соответствии с общей методикой ХУТ из 3,4-дигидронафтален-2(1 Н)она и 2-гидрокси-2метилпропаннитрила.
Циангидрин 8. 1 -(Триметилсилилокси)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 -карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла с 72% выходом в соответствии с общей методикой ХУ! из 3,4-дигидронафтален-1(2Н)-она, триметилсиланкарбонитрила и трифторметансульфоната меди (II). М8 т/е: 246 ([М+Н]+).
- 56 029167
Циангидрин 9. 4-Хлор-7-метокси-2-(триметилсилилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневого масла с количественный выходом в соответствии с общей методикой XV из 4-хлор-7-метокси-1Н-инден-2(3Н)она и триметилсилилцианида.
Промежуточные соединения эфира малоновой кислоты формулы (XX).
Общая методика XII.
К смеси гидрида натрия (2.1 экв.) в тетрагидрофуране (1.0М) добавили производное малоната (1.1 экв.) формулы (XVIII). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Раствор алкилирующего реагента (1.0 экв.) формулы (XIX) добавили по каплям в виде раствора в тетрагидрофуране (1.0 М). Реакционную смесь перемешивали в течение 1-24 ч и затем погасили насыщенным водным раствором хлорида аммония при комнатной температуре. Реакционную смесь разделили между органическим растворителем, таким как этилацетат или трет-бутилметиловый эфир, и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Слои разделили. Водный слой экстрагировали одной или двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои промыли одной частью солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали досуха. Очистка с помощью флешхроматографии дает промежуточное соединение формулы (XX).
Промежуточное соединение эфира малоновой кислоты 1.
2-трет-Бутил 2-этил 5,6-диметил-1Н-инден-2,2(3Н)-дикарбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла с 86% выходом из 1,2бис(хлорометил)-4,5-диметилбензола и трет-бутил этилмалоната в соответствии с общей методикой XII. М8 т/е: 263 ([М-С4Н8]+).
Промежуточные соединения малоновой килоты формулы (XXI).
Общая методика XIII.
К раствору соединения формулы (XX) в растворителе, таком как дихлорметан (0.1-0.5М), добавили трифторуксусную кислоту (10-20 экв.) при 0-5°С. Охлаждающую ванну удалили через 10-30 мин и перемешивание продолжили в течение 16-24 ч. Реакционную смесь разделили между органическим растворителем, таким как этилацетат или дихлорметан и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Слои разделили. Водный слой экстрагировали одной или двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои промыли одной частью солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали досуха с получением соединения формулы (XXI).
Малоновая кислота 1.
2-(Этоксикарбонил)-5,6-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серого осадка с 95% выходом из 2-трет-бутил 2-этил 5,6-диметил-1Н-инден-2,2(3Н)-дикарбоксилата в соответствии с общей методикой XIII. М8 т/е: 261 ([М-Н]-).
2-Инданкарбонового эфира промежуточные соединения формулы (XXII).
Общая методика XIV.
Раствор соединения формулы (XXI), хлорида лития (2.1 экв.) и воды (1.05 экв.) в диметилсульфоксиде (0.5М) перемешивали при 180°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разделили между органическим растворителем, таким как этилацетат или трет-бутилметиловый эфир, и 0.5М водным раствором хлороводорода. Слои разделили. Водный слой экстрагировали одной или двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои промыли одной частью солевого раствора, высушили над
- 57 029167 безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали досуха. Раствор неочищенной реакционной смеси в спирте, таком как этанол или метанол, перемешивали при кипении с обратным холодильником с каталитическим количеством серной кислоты в течение 6-24 ч. Реакционную смесь сконцентрировали досуха. Очистка с помощью флеш-хроматографии дает промежуточное соединение формулы (XXII).
2-Инданкарбоновый эфир 1. Этил 5,6-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого масла с 85% выходом из 2-(этоксикарбонил)-5,6-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой XIV. М8 т/е: 218 ([М]+).
Альфа-гидроксиэфирные промежуточные соединения формулы (XII) и (XVII).
Общая методика XVII. Циангидриновый гидролиз с помощью водного хлороводорода.
Раствор циангидринового промежуточного соединения формулы (XV) или триметилсилил циангидринового промежуточного соединения формулы (XVI) в спирте, таком как метанол или этанол (0.3 М) и концентрирований соляной кислоты (20 экв.) кипятили с обратным холодильником в течение 6-24 ч. Реакционную смесь разделили между органическим растворителем, таким как этилацетат или третбутилметиловый эфир, и водой. Слои разделили. Водный слой экстрагировали одной или двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои промыли одной частью солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали досуха. Очистка с помощью флеш-хроматографии дает альфа-гидроксиэфирное промежуточное соединение формулы (XII).
Общая методика XVIII. Гидролиз циангидрина реакцией Пиннера.
Раствор циангидринового промежуточного соединения формулы (XV) или триметилсилил циангидринового промежуточного соединения формулы (XVI) и спирта, такого как метанол или этанол (1 экв.), в 4М соляной кислоте в 1,4-диоксане (4-10 экв.) хранили в течение ночи в морозильнике или, альтернативно, перемешивали в течение ночи при от -10 до -5°С. Воду добавили в реакционную смесь и перемешивание продолжили в течение 1-4 ч. Реакционную смесь разделили между органическим растворителем, таким как этилацетат или трет-бутилметиловый эфир, и водой. Слои разделили. Водный слой экстрагировали одной или двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои промыли одной частью солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали досуха. Очистка с помощью флеш-хроматографии дает альфагидроксиэфирное промежуточное соединение формулы (XII).
Общая методика XIX. Альфа-гидроксилирование 2-инданкарбоновых эфиров.
К раствору 2-инданкарбонового эфира промежуточного соединения формулы (XXII) в тетрагидрофуране (0.5-1.0М) добавили 1.0М раствор лития бис(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране (1.1 экв.) при -78°С. Охлаждающую ванну удалили и перемешивание продолжили в течение 45 мин при 0-5°С. Раствор (18)-(+)-(10-камфорсульфонил)оксазиридина (1.05 экв.) в виде раствора в тетрагидрофуране (0.65М) добавили при макс. -55°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1-2 ч. Охлаждающую ванну удалили и реакционную смесь погасили посредством добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония при -20°С. Реакционную смесь разделили между органическим растворителем, таким как этилацетат или трет-бутилметиловый эфир, и 0.5М водным раствором хлороводорода. Слои разделили. Водный слой экстрагировали одной или двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои промыли одной частью солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали досуха. Очистка с помощью флеш-хроматографии дает альфагидроксиэфирное промежуточное соединение формулы (XII).
Альфа-гидроксиэфир 1. Этил 2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилат. а) 2-Гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилат
О
Суспензию 2-(триметилсилилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбонитрила (21.0 г, 90.8 ммоль) и концентрированной соляной кислоты (75.6 мл, 908 ммоль) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и в течение 4 ч при 100°С. Реакционную смесь разбавили с помощью одной 50-мл порции воды. Нагревающую баню удалили и перемешивание продолжили в течение 15 ч. Преципитат собрали посредством фильтрации и промыли с помощью двух 50-мл порций 1М водного раствора хлороводорода. Влажный преципитат разделили между этилацетатом (150 мл) и 1М водным раствором гидроксида натрия (150 мл). Слои разделили. Органический слой экстрагировали с помощью двух 200-мл порций
- 58 029167
0.5М водного раствора гидроксида натрия. Объединенные водные слои экстрагировали одной 150-мл порцией этилацетата. Объединенные водные слои подкислили посредством добавления концентрированной соляной кислоты (35 мл). Водный слой экстрагировали с помощью двух 150-мл порций этилацетата. Объединенные этилацетатные слои от кислотной экстракции промыли с помощью одной 50-мл порции солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток тритурировали в диэтиловом эфире (100 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре. Преципитат собрали посредством фильтрации, промыли диэтиловым эфиром и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде серо-белого осадка. Кристаллизация из горячего этилацетата (90 мл) дала соединение, указанное в заголовке (7.0 г, 43%), в виде белого осадка. М3 т/е: 177 ([М-Н]-).
Ь) Этил 2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилат
К раствору 2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновой кислоты (4.0 г, 22.4 ммоль) в этаноле (74.8 мл) добавили каталитическое количество (3 капли) серной кислоты при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. Растворитель эвапорировали под вакуумом. Остаток разделили между этилацетатом (150 мл) и 1М карбонатом натрия (50 мл). Слои разделили. Органический слой промыли с помощью одной 50-мл порции солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (4.5 г, 97%), в виде белого осадка.
Альфа-гидроксиэфир 2.
Этил 2-гидрокси-5-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилат. а) 2-Гидрокси-5-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилат
О
Раствор 5-метокси-2-(триметилсилилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбонитрила (4.98 г, 19.1 ммоль) в толуоле (12 мл) добавили по каплям при 85-90°С к интенсивно перемешанному раствору водной соляной кислоты 25 % (13.9 г, 12.4 мл, 95.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч и затем дали остыть до комнатной температуры. Смесь разделили между изопропилацетатом (50 мл) и водой (30 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью двух 50-мл порций изопропилацетата. Объединенные органические слои промыли одной 30-мл порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток тритурировали в диэтиловом эфире (50 мл). Осадки удалили посредством фильтрации и промыли диэтиловым эфиром. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Остаток разделили между трет-бутилметиловым эфиром (50 мл) и 1М водным раствором гидроксида натрия (50 мл). Слои разделили. Органический слой экстрагировали с помощью двух 50-мл порций 1М водного раствора гидроксида натрия. Водный слой экстрагировали с помощью одной 100-мл порции трет-бутилметилового эфира. Объединенные водные слои подкислили посредством добавления 80 мл 2М водного раствора хлороводорода и экстрагировали с помощью трех 50-мл порций этилацетата. Объединенные этилацетатные слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Флеш-хроматография смесью нгептан/2-пропанол дала соединение, указанное в заголовке (2.37 г, 60%), в виде коричневого осадка. М3 т/е: 207 ([М-Н]-).
Ь) Этил 2-гидрокси-5-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилат о
К раствору 2-гидрокси-5-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновой кислоты (2.32 г, 11.1 ммоль) в этаноле (37.1 мл) добавили каталитическое количество серной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Растворитель эвапорировали под вакуумом. Остаток разделили между этилацетатом (50 мл) и 1М карбонатом натрия (50 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью трех 50-мл порций этилацетата. Объединенные органические слои промыли одной 30-мл порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Флеш-хроматография с помощью смеси н-гептан/этилацетат в качестве элюента дала соединение, указанное в заголовке (1.57 г, 60%), в виде светло-желтого вязкого масла. М3 т/е: 237 ([М+Н]+).
Альфа-гидроксиэфир 3.
- 59 029167
Метил 2-гидрокси-5-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневого масла с 45% выходом в соответствии с общей методикой XVII из 5-метил-2-[(триметилсилил)окси]-2,3-дигидро-1Н-инден-2карбонитрил.
Альфа-гидроксиэфир 4. Этил 2-гидрокси-5,6-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла с 30% выходом в соответствии с общей методикой XIX из этил 5,6-диметил-2,3-дигидро-1 Н-инден-2-карбоксилата.
Альфа-гидроксиэфир 5. Метил 5,6-дифтор-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка с 46% выходом в соответствии с общей методикой XVII из 5,6-дифтор-2-[(триметилсилил)окси]-2,3-дигидро-1Н-инден-2карбонитрила.
Альфа-гидроксиэфир 6. Метил 2-гидрокси-5,6-диметокси-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде оранжевого осадка с 35% выходом в соответствии с общей методикой XVIII из 5,6-диметокси-2-(триметилсилилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-2карбонитрила.
Альфа-гидроксиэфир 7. Метил 1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневого масла с 91% выходом в соответствии с общей методикой XVIII из 1-(триметилсилилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-карбонитрила. Μδ т/е: 193 ([М+Н]+).
Альфа-гидроксиэфир 8. Метил 2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла с 84% выходом в соответствии с общей методикой XVIII из 2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-карбонитрила.
Альфа-гидроксиэфир 9. Метил 1-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла с 87% выходом в соответствии с общей методикой XVIII из 1-(триметилсилилокси)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-карбонитрила.
Альфа-гидроксиэфир 10. Этил 4-хлор-2-гидрокси-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилат
- 60 029167
К раствору 4-хлор-7-метокси-2-(триметилсилилокси)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбонитрила (1.01 г, 3.41 ммоль) в толуоле (6.9 мл) добавили соляную кислоту, 25% в воде (2.22 мл, 17.1 ммоль) при 90°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. Нагревающую ванну удалили и перемешивание продолжили в течение 2 ч. Реакционную смесь разделили между этилацетатом (50 мл) и солевым раствором (20 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью двух 50-мл порций этилацетата. Объединенные органические слои промыли с помощью одной 20-мл порции солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного альфа-гидроксикислотного промежуточного соединения (1.3 г, темно-коричневый). Смесь альфа-гидроксикислотного промежуточного соединения в этаноле (14 мл) и каталитического количества серной кислоты перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель эвапорировали под вакуумом. Остаток разделили между этилацетатом (50 мл) и 1М водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью двух 50-мл порций этилацетата. Объединенные органические слои промыли одной 30-мл порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Очистка с помощью флеш-хроматографии смесью н-гептан/этилацетат в качестве элюента дала соединение, указанное в заголовке (0.169 г, 18%), в виде коричневого вязкого масла. М8 т/е: 270 ([М]+).
Альфа-гидроксиэфир 11. Этил 2-гидрокси-7-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилат
50-мл двухгорлышковую круглодонную колбу заполнили этил 4-хлор-2-гидрокси-7-метокси-2,3дигидро-1Н-инден-2-карбоксилатом (0.169 г, 0.624 ммоль) и этанолом (6.2 мл). Колбу откачали до приблизительно 110 мбар до тех пор, пока растворитель не начал слегка пузыриться и снова заполнили аргоном аргоном через 10 сек. Эту процедуру повторили дважды. После добавления палладия, 10% на активированном угле (133 мг, 125 мкмоль, экв: 0.2), колбу откачали до 110 мбар, снова заполнили водородом и перемешивали в течение 20 ч в атмосфере 1 бар газообразного водорода. Катализатор удалили посредством фильтрации через декалит и промыли этанолом. Растворитель эвапорировали. Остаток разделили между этилацетатом (50 мл) и водой/солевым раствором (1:1) (30 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью двух 50-мл порций этилацетата. Объединенные органические слои промыли с помощью одной 20-мл порции солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (0.147 г, количественный), в виде светло-коричневого вязкого масла. М8 т/е: 236 ([М]+).
2-Амино-оксазол-4-он промежуточные соединения формулы (III).
Общая методика XX.
Смесь молекулярных сит 4А, гидрохлорида гуанидина (1.6-7 экв.) и трет-бутоксида калия в третбутаноле перемешивали при комнатной температуре в течение 2-24 ч. Добавление альфагидроксиэфирного промежуточного соединения формулы (XII) сопровождалось перемешиванием в течение 2-24 ч. Реакционную смесь разбавили смесью растворителей, такой как этилацетат/2-пропанол (4:1) или изопропилацетат/2-пропанол (4:1). Осадки удалили посредством фильтрации. Фильтрат промыли водой. Слои разделили. Водный слой экстрагировали одной или двумя порциями смеси органического растворителя. Объединенные органические слои промыли одной частью солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали досуха. Тритурирование из растворителя, такого как этилацетат или изопропилацетат дает 2-амино-оксазол-4-оновое промежуточное соединение формулы (III).
2-Амино-оксазол-4-оновое промежуточное соединение 1.
2'-Амино-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он
О
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 75% выходом в соответствии с общей методикой XX из этил 2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилат. М8 т/е: 203 ([М+Н]+).
2-Амино-оксазол-4-оновое промежуточное соединение 2.
- 61 029167
2'-Амино-5-метил-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка с 86% выходом в соответствии с общей методикой XX из этил 2-гидрокси-5-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилата. М3 т/е: 217 ([М+Н]+).
2-Амино-оксазол-4-оновое промежуточное соединение 3.
2'-Амино-5,6-диметил-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-оксазол]-4'-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с количественным выходом в соответствии с общей методикой XX из этил 2-гидрокси-5,6-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-2карбоксилата. М3 т/е: 231 ([М+Н]+).
2-Амино-оксазол-4-оновое промежуточное соединение 4.
2'-Амино-5,6-дифтор-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 73% выходом в соответствии с общей методикой XX из этил 2-гидрокси-5,6-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилата. М3 т/е: 239 ([М+Н]+).
2-Амино-оксазол-4-оновое промежуточное соединение 5.
2'-Амино-5-метокси-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 68% выходом в соответствии с общей методикой XX из этил 2-гидрокси-5-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилата. М3 т/е: 233 ([М+Н]+).
2-Амино-оксазол-4-оновое промежуточное соединение 6.
2'-Амино-5,6-диметокси-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-оксазол]-4'-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка с 35% выходом в соответствии с общей методикой XX из метил 2-гидрокси-5,6-диметокси-2,3-дигидро-1Н-инден-2карбоксилата. М3 т/е: 264 ([М+Н]+).
2-Амино-оксазол-4-оновое промежуточное соединение 7.
2'-Амино-2,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-1,5'-[1,3]оксазол]-4'-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневого осадка с 85% выходом в соответствии с общей методикой XX из метил 1-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-карбоксилата. М3 т/е: 203
- 62 029167 ([М+Н]+).
2-Амино-оксазол-4-оновое промежуточное соединение 8. 2'-Амино-3,4-дигидро-1Н,4'Н-спиро[нафтален-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 71% выходом в соответствии с общей методикой XX из метил 2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-карбоксилата.
2-Амино-оксазол-4-оновое промежуточное соединение 9. 2'-Амино-3,4-дигидро-2Н,4'Н-спиро[нафтален-1,5'-[1,3]оксазол]-4'-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 61% выходом в соответствии с общей методикой XX из метил 1-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-карбоксилата. Μδ т/е: 217 ([М+Н]+).
2-Амино-оксазол-4-оновое промежуточное соединение 10.
2'-Амино-4-метокси-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-оксазол]-41-он
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 69% выходом в соответствии с общей методикой XX из этил 2-гидрокси-4-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилата. Μδ т/е: 233 ([М+Н]+).
Промежуточное соединение формулы (V).
2-(1'Н,3Н-Спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-оксазол-4(5Н)-он
К раствору 3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидина] (7.9 г, 42 ммоль) в дихлорметане (250 мл) добавили 2-хлорацетилизоцианат (5.0 г, 41.8 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали при 22°С в течение 1 ч. Прогресс реакции контролировали с помощью ЖХ/МС. Реакционную смесь влили в 250 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (2x200 мл). Органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток растворили в тетрагидрофуране (500 мл) с получением бесцветного раствора. Добавили 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен (13 мл, 83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь влили в 400 мл водного 1М хлороводорода и экстрагировали этилацетатом (1x500 мл) и дихлорметаном (2x300 мл). Органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный светло-желтый осадок очистили с помощью преципитации из дихлорметана этилацетатом, получив соединение, указанное в заголовке (5.7 г, 50% выход), в виде белого осадка. Μδ т/е: 273 ([М+Н]+).
Промежуточное соединение формулы (VIII).
5,5 -Ди(проп-2-инил)-2-(3Н-спиро [изобензофуран-1,4'-пиперидин] -1 '-ил)оксазол-4(5Н)-он
- 63 029167
К раствору 2-(3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)оксазол-4(5Н)-она (4.0 г, 15 ммоль, 1.0 экв.) в тетрагидрофуране (107 мл) добавили лития бис(триметилсилил)амид (29 мл, 29 ммоль, 2.0 экв.) при -78°С. Смеси дали нагреться при -30°С. Через 30 мин 3-бромпроп-1-ин (4.9 мл, 44 ммоль, 3.0 экв.) добавили при -78°С. Охлаждающую ванну удалили и смеси дали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь влили в 25 мл 1М водного раствора хлороводорода и экстрагировали с помощью трех 25-мл порций дихлорметана. Объединенные органические слои высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Очистка с помощью флеш-хроматографии с помощью смеси н-гептан/этилацетат в качестве элюента дала соединение, указанное в заголовке (2.7 г, 52%), в виде желтого осадка. М3 т/е: 349 ([М+Н]+).
Промежуточное соединение формулы (VII).
5-(Проп-2-инил)-2-(3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)оксазол-4(5Н)-он
В сосуде Шленка 2-(3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)оксазол-4(5Н)-он (5.0 г, 18 ммоль, 1.0 экв.) растворили в тетрагидрофуране (183 мл) и медленно добавили лития бис(триметилсилил)амид (18 мл, 18 ммоль, 1.0 экв.) при -30°С и перемешивали в течение 1 ч. Промежуточное соединение лития добавили в раствор 3-бромпроп-1-ина (5.5 г, 4.1 мл, 37 ммоль, 2.0 экв.) в тетрагидрофуране (33 мл) при 0-5°С. Перемешивание продолжили в течение 30 мин. Реакционную смесь влили в 10 мл 1М водного раствора хлороводорода и экстрагировали с помощью трех 10-мл порций дихлорметана. Объединенные органические слои высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Очистка посредством флеш-хроматографии с помощью смеси нгептан/этилацетат в качестве элюента дала соединение, указанное в заголовке (1.3 г, 22%), в виде светлокоричневого осадка. М3 т/е: 311 ([М+Н]+).
Промежуточное соединение формулы (XI).
2-(4-Оксо-5-(проп-2-инил)-2-(3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-1 '-ил)-4,5-дигидрооксазол5-ил)ацетонитрил
К раствору 5-(проп-2-инил)-2-(3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-1 '-ил)оксазол-4(5Н)-она (0.10 г, 0.32 ммоль, 1.0 экв.) в тетрагидрофуране (3 мл) добавили лития бис(триметилсилил)амид (0.39 мл, 0.39 ммоль, 1.2 экв.) при -78°С. Перемешивание продолжили в течение 5 мин, затем добавили 2бромацетонитрил (0.034 мл, 0.48 ммоль, 1.5 экв.). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и погасили посредством добавления 10 мл водного насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагировали с помощью двух 20-мл порций дихлорметана. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Очистка посредством флеш-хроматографии с помощью смеси н-гептан/этилацетат в качестве элюента дала соединение, указанное в заголовке (0.042 г, 37%), в виде светло-коричневого осадка. М3 т/е: 350 ([М+Н]+).
Примеры
- 64 029167
Общая методика XXI. Аминолизис.
Смесь спиропиперидина формулы (II) в виде свободного основания и 2-амино-оксазол-4-онового промежуточного соединения формулы (III) в растворителе, таком как этанол, н-бутанол, трет-бутанол, 1,4-диоксан или тетрагидрофуран (0.1-0.3 М), нагревают при 78-125°С в течение 6-72 ч. Альтернативно смесь спиропиперидина формулы (II) в виде солянокислой соли (1-1.5 экв.), органическое основание, такое как основание Хунига или триэтиламин (1-1.5 экв.) и 2-амино-оксазол-4-оновое промежуточное соединение формулы (III) в растворителе, таком как этанол, н-бутанол, трет-бутанол, 1,4-диоксан или тетрагидрофуран (0.1-0.3М) нагревают при 78-125°С в течение 6-72 ч. Смесь можно альтернативно нагревать при воздействии микроволнового излучения при 130-160°С в течение 10-30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разделили между органическим растворителем, таким как этилацетат или дихлорметан и водным насыщенным раствором хлорида аммония. Слои разделили. Водный слой экстрагировали одной или двумя порциями органического растворителя. Объединенные органические слои промыли одной частью солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали досуха. Очистка с помощью флеш-хроматографии или кристаллизации из подходящего растворителя дает соединение формулы (I).
Общая методика XXII. Катализируемая рутением 2+2+2 циклизация.
К раствору соединения формулы (VII) в 1,2-дихлорэтане (0.2М) добавили алкиновое промежуточное соединение формулы (IX) (1.5 экв.) при комнатной температуре. Хлоро(пентаметилциклопентадиенил)(циклооктадиен)рутений(П) (0.03 экв.) добавили в виде раствора в 1,2дихлорэтане. Реакционную смесь перемешивали в течение 20-60 мин и впоследствии сконцентрировали досуха. Очистка с помощью флеш-хроматографии дает соединение формулы (I).
Общая методика XXIII. Катализируемая кобальтом 2+2+2 циклизация.
Раствор соединения формулы (XI) в толуоле (0.04М) и циклопентадиенкобальта дикарбонил (0.3 экв.) продули этином три раза и положительное давление поддерживали при 1.5 бар. Пробирку пометили напротив 300 Вт вольфрамовой лампы (приблизительно 5 см) и облучали в течение 1 ч. Во время реакции температура примерно была равной 80°С и давление возрастало до 2.5 бар. Реакционную смесь сконцентрировали досуха. Очистка с помощью флеш-хроматографии дает соединение формулы (I).
Пример 1. 2'-(1'Н,3Н-Спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'[1,3]оксазол]-4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белой пены с 28% выходом из 2'-амино-1,3дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидина] в соответствии с общей методикой XXI. М8 т/е: 375 ([М+Н]+).
Пример 2. 1'-(4'-Оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка с 44% выходом из 2'-амино-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она в соответствии с общей методикой XXI. М8 т/е: 390 ([М+Н]+).
Пример 3. 2'-(3,3-Диметил-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Нспиро [инден-2,5'-[1,3 ] оксазол] -4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка с 23% выходом из 2'-амино-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 3,3-диметил-3Н-спиро[изобензофуран1,4'-пиперидина] в соответствии с общей методикой XXI. М8 т/е: 403 ([М+Н]+).
Пример 4. 2'-(4-Метил-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден-2,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка с 52% выходом из 2'-амино-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 4-метил-3Н-спиро[изобензофуран-1,4'пиперидина] в соответствии с общей методикой XXI. М8 т/е: 389.5 ([М+Н]+).
Пример 5. 4-Метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка с 55% выходом из 2'-амино-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 4-метил-3Н-спиро[изобензофуран-1,4'пиперидин]-3-она в соответствии с общей методикой XXI. М8 т/е: 403 ([М+Н]+).
Пример 6. 5-Метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
В 5 мл грушеобразной колбе 5-бромо-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он (50 мг, 1.0 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (6.2 мг, 0.050 экв.) объединили с тетрагидрофураном (1 мл) с получением коричневой суспензии. Добавили диметилцинк, 2М в толуоле (0.054 мл, 1.0 экв.). Реакционную смесь нагрели до 70°С и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь влили в 2 мл 5% раствор карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии с получением соединения, указанного в заголовке, с 65% выходом в виде серо-белого осадка. М8 т/е: 403
- 65 029167 ([М+Н]+).
Пример 7. 6-Метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
В 5 мл пробирке для микроволновой печи 6-хлор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он (50 мг, 1.0 экв.) и метилбороновую кислоту (11 мг, 1.5 экв.) объединили с толуолом (0.5 мл) с получением коричневой суспензии. Добавили ацетат палладия (II) (0.53 мг, 0.02 экв.), моногидрат фосфата калия (55 мг, 2.0 экв.) и дициклогексил(2',6'диметоксибифенил-2-ил)фосфин (1.9 мг, 0.04 экв.). Реакционную смесь нагрели до 90°С и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь влили в 2 мл 5% раствор карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии с получением соединения, указанного в заголовке, с 8% выходом. Μδ т/е: 403 ([М+Н]+).
Пример 8. 5-Метокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 25% выходом из 2'-амино-1,3дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 5-метокси-3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она в соответствии с общей методикой XXI. Μδ т/е: 419 ([М+Н]+).
Пример 9. 5-Гидрокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
К раствору 5-метокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она (0.013 г, 0.031 ммоль) в дихлорметане (2.0 мл) добавили трибромид бора, 1М в дихлорметане (0.093 мл, 0.093 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Ванну с сухим льдом/ацетоном удалили и перемешивание продолжили в течение 30 мин. Дополнительное количество трибромида бора 1М в дихлорметане (0.093 мл, 0.093 ммоль) добавили при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Ледяную ванну убрали и перемешивание продолжили в течение 15 ч. Реакционную смесь погасили водой со льдом и разделили между дихлорметаном (30 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната (10 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью трех 10-мл порций дихлорметана. Объединенные органические слои промыли одной 5-мл порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Очистка с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ на колонке Сетий NX 3и 50x4.6 мм со смесью метанол/вода в качестве элюента дала соединение, указанное в заголовке (0.005 г, 40%), в виде серо-белого осадка. Μδ т/е: 405 ([М+Н]+).
Пример 10. 6-Метокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 74% выходом из 2'амино-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 6-метокси-3Н-спиро[изобензофуран-1,4'пиперидин]-3-она в соответствии с общей методикой XXI. Μδ т/е: 419 ([М+Н]+).
Пример 11. 6-Гидрокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро [2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
К суспензии 6-метокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Нспиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она (60 мг, 1.0 экв.) в дихлорметане (0.72 мл) при 0-5°С, добавили 1М раствор трибромида бора в дихлорметане (0.43 мл, 3.0 экв.). Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 2 ч, затем при 22°С в течение 18 ч. Реакционную смесь погасили водой и перемешивали в течение 15 мин, затем добавили дихлорметан. Фазы разделили. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x5мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Соединение, указанное в заголовке, получили после очистки с помощью флеш-хроматографии с 26% выходом в виде белого осадка. Μδ т/е: 406 ([М+Н]+).
Пример 12. 5,6-Диметокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 53% выходом из 2'-амино-1,3дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 5,6-диметокси-3Н-спиро[изобензофуран-1,4'пиперидин]-3-она в соответствии с общей методикой XXI. Μδ т/е: 449 ([М+Н]+).
Пример 13. 5,6-Дигидрокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
К раствору 5,6-диметокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Нспиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она (0.22 г, 0.48 ммоль) в дихлорметане (2.4 мл) добавили 1М раствор трибромида бора в дихлорметане (1.4 мл, 1.4 ммоль) при 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 0-5°С. Ледяную ванну убрали и перемешивание продолжили при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь погасили водой со льдом при 0-5°С и перемешивали в течение 5 мин. Растворитель эвапорировали. Остаток разделили между этилацетатом (50 мл) и водой (10
- 66 029167 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью трех 50-мл порций этилацетата. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Очистка с помощью с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ на колонке Оет1ш ΝΧ 3и
50x4.6 мм со смесью метанол/вода в качестве элюента дала соединение, указанное в заголовке (0.007 г,
3%), в виде красного осадка. М§ т/е: 421 ([М+Н]+).
Пример 14. 4-Фтор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белой смолы с 19% выходом из 2'-амино-1,3дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 4-фтор-3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-3она в соответствии с общей методикой XXI. М§ т/е: 407 ([М+Н]+).
Пример 15. 5-Фтор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 17% выходом из 2'-амино-1,3дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 5-фтор-3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-3она в соответствии с общей методикой XXI. М§ т/е: 407 ([М+Н]+).
Пример 16. 7-Фтор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 51% выходом из 2'амино-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 7-фтор-3Н-спиро[изобензофуран-1,4'пиперидин]-3-она в соответствии с общей методикой XXI. М§ т/е: 407 ([М+Н]+).
Пример 17. 6-Хлор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневой пены с 47% выходом из 2'-амино1.3- дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 6-хлор-3Н-спиро[изобензофуран-1,4'пиперидин]-3-она в соответствии с общей методикой XXI. М§ т/е: 423 ([М+Н]+).
Пример 18. 5-Бромо-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневой пены с 20% выходом из 2'амино-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 5-бромо-3Н-спиро[изобензофуран-1,4'пиперидин]-3-она в соответствии с общей методикой XXI. М§ т/е: 469 ([М+Н]+).
Пример 19. (-)-2'-(1'Н,3Н-Спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-2,3-дигидро-4'Н-спиро[инден1,5'-[1,3]оксазол]-4'-он и пример 20. (+)-2'-(1'Н,3Н-Спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-2,3-дигидро-4'Н-спиро[инден1,5'-[1,3]оксазол]-4'-он.
Соединения, указанные в заголовке, получили в соответствии с общей методикой XXI из 2'-амино2.3- дигидро-4'Н-спиро[инден-1,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидина] после хирального ВЭЖХ разделения на колонке СЫта1рак ΛΌ со смесью н-гептан/этанол в качестве элюента. Соединения указаны в порядке элюирования (-)-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-2,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-1,5'[1,3]оксазол]-4'-он: серо-белый осадок, 7% выход. М§ т/е: 375 ([М+Н]+);
(+)-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-2,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-1,5'[1.3] оксазол]-4'-он: светло-желтый осадок, 8% выход. М§ т/е: 375 ([М+Н]+).
Пример 21. 5-Метил-2'-( 1 'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Нспиро [инден-2,5'-[1,3 ] оксазол] -4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 62% выходом из 2'амино-5-метил-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-оксазол]-4'-он и 3Н-спиро[изобензофуран-1,4'пиперидина] в соответствии с общей методикой XXI. М§ т/е: 389 ([М+Н]+).
Пример 22. 1'-(5-Метил-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 74% выходом из 2'амино-5-метил-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-оксазол]-4'-она и 3Н-спиро[изобензофуран-1,4'пиперидин]-3-она гидрохлорида с использованием триэтиламина в соответствии с общей методикой XXI. М8 т/е: 403 ([М+Н]+).
Пример 23. (+)-1'-[5-Метил-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил]-3Нспиро [2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он и пример 24. (-)-1'-[5-Метил-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил]-3Нспиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он.
(+)-1'-[5-Метил-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил]-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он и (-)-1'-[5-метил-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'[1.3] оксазол]-2'-ил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он получили из 1'-(5-метил-4'-оксо-1,3дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она с помощью хирального ВЭЖХ разделения на колонке Ьих Лту1о8е со смесью н-гептан/этанол в качестве
- 67 029167 элюента.
(+)-1'-[5-Метил-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил]-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он (0.050 г, 27%) получили в виде белого осадка. М8 т/е: 403.5 ([М+Н]+). [α]ϋ = + 23.10 (с= 1.000, СНС13, 20°С).
(-)-1'-[5-Метил-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил]-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он (0.049 г, 26%) получили в виде белого осадка. М8 т/е: 403.5 ([М+Н]+). [α]ϋ = - 21.00 (с = 1.000, СНС13, 20°С).
Пример 25. 5,6-Диметил-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Нспиро [инден-2,5'-[1,3 ] оксазол] -4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 38% выходом из 2'амино-5,6-диметил-1,3-дигидро-4Н-спиро[инден-2,5'-оксазол]-4'-она и 3Н-спиро[изобензофуран-1,4'пиперидина] в соответствии с общей методикой XXI. М8 т/е: 403 ([М+Н]+).
Пример 26. 1'-(5,6-Диметил-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 12% выходом из 2'-амино-5,6диметил-1,3-дигидро-4Н-спиро[инден-2,5'-оксазол]-4'-она и 3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-3она гидрохлорида с использованием триэтиламина в соответствии с общей методикой XXI. М8 т/е: 417 ([М+Н]+).
Пример 27. 1'-(5-Метокси-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 48% выходом из 2'-амино-5метокси-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-оксазол]-4'-она и 3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-3она в соответствии с общей методикой XXI. М8 т/е: 419([М+Н]+).
Пример 28. 1'-(5-Гидрокси-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Нспиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он.
К раствору 1'-(5-метокси-4'-оксс-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она (0.27 г, 0.65 ммоль) в дихлорметане (6.5 мл) добавили 1М раствор трибромида бора в дихлорметане (1.9 мл, 1.9 ммоль) при 0-5°С. Ледяную ванну убрали через 5 мин и перемешивание продолжили в течение 1 ч. Реакционную смесь погасили метанолом (1 мл) при 0-5°С и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь разделили между этилацетатом (50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната (30 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью двух 50мл порций этилацетата. Объединенные органические слои промыли одной 30-мл порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток тритурировали в теплом этилацетате (6 мл). Преципитат собрали посредством фильтрации, промыли этилацетатом и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (0.23 г, 90%), в виде серо-белого осадка. М8 т/е: 405 ([М+Н]+).
Пример 29. 2'-(1'Н,3Н-Спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5-(триметилсилил)-1,3-дигидро4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 48% выходом из 5,5ди(проп-2-инил)-2-(3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)оксазол-4(5Н)-она и триметилсилилацетилена с использованием хлоро(пентаметилциклопентадиенил)(циклооктадиен)рутения (II) в качестве катализатора в соответствии с общей методикой XXII. М8 т/е: 447 ([М+Н]+).
Пример 30. 5-Фтор-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден-2,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он.
В 10 мл круглодонной колбе, 2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5(триметилсилил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он (30 мг, 1.0 экв.) и диэтиловый эфират трехфтористого бора (1.90 г, 200 экв.) объединили с получением желтого раствора. Ацетат ртути (2.1 мг, 0.1 экв.) и тетраацетат свинца (36 мг, 1.2 экв.) добавили и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь влили в 20 мл водный насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (4x25 мл). Органические слои высушили над сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Соединение, указанное в заголовке, получили после флеш-хроматографии в виде светло-коричневого осадка с 80% выходом. М8 т/е: 393 ([М+Н]+).
Пример 31. 5-Хлор-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Нспиро [инден-2,5'-[1,3 ] оксазол] -4'-он.
В 5 мл круглодонной колбе 2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5(триметилсилил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он (45 мг, 1.0 экв.) и третбутилгипохлорит (16 мг, 1.5 экв.) объединили с дихлорметаном (1 мл) с получением светло-желтого раствора. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем сконцентрировали под вакуумом. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла после очистки посредством ВЭЖХ с 18% выходом. М8 т/е: 410 ([М+Н]+).
- 68 029167
Пример 32. 1'-(5,6-Диметокси-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 5% выходом из 2'-амино-5,6диметокси- 1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден-2,5'-оксазол] -4'-она и 3Н-спиро [изобензофуран-1,4'-пиперидин] 3-она в соответствии с общей методикой XXI. Μδ т/е: 449 ([М+Н]+).
Пример 33. 1'-(5,6-Дигидрокси-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
К суспензии 1'-(5,6-диметокси-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Нспиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она (0.064 г, 1.0 экв.) в дихлорметане (0.72 мл) при 0-5°С, добавили 1М раствор трибромида бора в дихлорметане (0.43 мл, 3.0 экв.). Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 2 ч. Реакционную смесь погасили водой и перемешивали в течение 15 мин, затем добавили дихлорметан. Фазы разделили. Водный слой экстрагировали дихпорметаном. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Соединение, указанное в заголовке, получили с помощью флешхроматографии в виде светло-коричневого осадка с 13% выходом. 421 ([М+Н]+).
Пример 34. 5,6-Дифтор-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4' Нспиро [инден-2,5'-[1,3 ] оксазол] -4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 10% выходом из 2'-амино-5,6дифтор-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 3Н-спиро[изобензофуран-1,4'пиперидина] в соответствии с общей методикой XXI. Μδ т/е: 411 ([М+Н]+).
Пример 35. 1'-(5,6-Дифтор-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Нспиро [2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 5% выходом из 2'-амино-5,6дифтор-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 3Н-спиро[изобензофуран-1,4'пиперидин]-3-она гидрохлорида с использованием триэтиламина в соответствии с общей методикой XXI. Μδ т/е: 425 ([М+Н]+).
Пример 36. 2'-(1'Н,5Н-Спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Нспиро [инден-2,5'-[1,3 ] оксазол] -4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла с 4% выходом в соответствии с общей методикой XXI из 5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин] гидрохлорида и 2'-амино1.3- дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она с использованием основания Хунига. Μδ т/е: 376.5 ([М+Н]+).
Пример 37. 2'-(1'Н,7Н-Спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 25% выходом в соответствии с общей методикой XXI из 7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидина] и 2'-амино-1,3-дигидро-4'Нспиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она. Μδ т/е: 376 ([М+Н]+).
Пример 38. 2'-(5,5-Диметил-1'Н,5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 25% выходом из 2'-амино-1,3дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 5,5-диметил-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'пиперидина] в соответствии с общей методикой XXI. Μδ т/е: 404 ([М+Н]+).
Пример 39. 2'-(7,7-Диметил-1'Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1 '-ил)-1,3-дигидро4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 23% выходом из 2'-амино-1,3дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 7,7-диметил-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'пиперидина] в соответствии с общей методикой XXI. Μδ т/е: 404 ([М+Н]+).
Пример 40. 2'-(7,7-Диметил-1'Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-5-метокси1.3- дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка с 47% выходом из 2'-амино-5-метокси-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-оксазол]-4'-она и 7,7-диметил-7Н-спиро[фуро[3,4Ь]пиридин-5,4'-пиперидина] в соответствии с общей методикой XXI. Μδ т/е: 434 ([М+Н]+).
Пример 41. 2'-(7,7-Диметил-1'Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1 '-ил)-5-гидрокси1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он.
К раствору 2'-(7,7-диметил-1Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-5-метокси-1,3дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она (0.27 г, 0.62 ммоль) в дихлорметане (6.2 мл) добавили 1М раствор трибромида бора в дихлорметане (1.9 мл, 1.9 ммоль) при 0-5°С. Ледяную ванну убрали через 5 мин и перемешивание продолжили в течение 1 ч. Реакционную смесь погасили метанолом (1 мл) при 05°С и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь разделили между этилацетатом (50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната (30 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью двух 50-мл порций этилацетата. Объединенные органические слои промыли одной 30-мл порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под ва- 69 029167 куумом. Остаток тритурировали в теплом этилацетате (6 мл). Преципитат собрали посредством фильтрации, промыли этилацетатом и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (0.24 г, 93%), в виде серо-белого осадка. М8 т/е: 420 ([М+Н]+).
Пример 42. 2'-(2-Метил-1'Н,5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Нспиро [инден-2,5'-[1,3 ] оксазол] -4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белой пены с 49% выходом из 2'-амино-1,3дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 2-метил-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'пиперидина] в соответствии с общей методикой ХХ! М8 т/е: 390 ([М+Н]+).
Пример 43. 2-Метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-5Н-спиро [фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-5-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 46% выходом из 2'амино-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 2-метил-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин7,4'-пиперидин]-5-она в соответствии с общей методикой ХХ! М8 т/е: 404 ([М+Н]+).
Пример 44. 2'-(3-Метил-1'Н,5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Нспиро [инден-2,5'-[1,3 ] оксазол] -4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка с 46% выходом из 2'-амино-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 3-метил-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин7,4'-пиперидина] в соответствии с общей методикой ХХ! М8 т/е: 390 ([М+Н]+).
Пример 45. 3-Метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-5Н-спиро [фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-5-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка с 28% выходом из 2'амино-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 3-метил-5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин7,4'-пиперидин]-5-она в соответствии с общей методикой ХХ! М8 т/е: 404 ([М+Н]+).
Пример 46. 2'-(6-Метил-1Н,1'Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Нспиро [инден-2,5'-[1,3 ] оксазол] -4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 56% выходом из 2'амино-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 6-метил-1Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин3,4'-пиперидина] в соответствии с общей методикой ХХ! М8 т/е: 391 ([М+Н]+).
Пример 47. 6-Метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-1Нспиро [фуро [3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин] -1 -он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневого осадка с 16% выходом из 2'амино-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 6-метил-1Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин3,4'-пиперидин]-1-она в соответствии с общей методикой ХХ! М8 т/е: 405 ([М+Н]+).
Пример 48. 2'-(2-Метил-1'Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Нспиро [инден-2,5'-[1,3 ] оксазол] -4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка с 41% выходом из 2'-амино-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 2-метил-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин5,4'-пиперидин] дигидрохлорида с использованием основания Хунига в соответствии с общей методикой ХХТ М8 т/е: 390.5 ([М+Н]+).
Пример 49. 2-Метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-7Нспиро [фуро [3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин] -7 -он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка с 16% выходом из 2'-амино-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 2-метил-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин5,4'-пиперидин]-7-она в соответствии с общей методикой ХХ! М8 т/е: 404 ([М+Н]+).
Пример 50. 2'-(6-Метил-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Нспиро [инден-2,5'-[1,3 ] оксазол] -4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка с 16% выходом из 2'-амино-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 6-метил-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,4'-пиперидина] в соответствии с общей методикой ХХ! М8 т/е: 391 ([М+Н]+).
Пример 51. 6-Метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро [фуро [3,4-с]пиридин-1,4'-пиперидин] -3 -он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка с 15% выходом из 2'-амино-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 6-метил-3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин1,4'-пиперидин]-3-она в соответствии с общей методикой ХХ! М8 т/е: 405 ([М+Н]+).
Пример 52. 2'-(3-Метил-1'Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Нспиро [инден-2,5'-[1,3 ] оксазол] -4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 27% выходом из 2'-амино-1,3дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 3-метил-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'пиперидина] в соответствии с общей методикой ХХ! М8 т/е: 390 ([М+Н]+).
Пример 53. 3-Метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-7Н-спиро [фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-7-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 54% выходом из 2'-амино-1,3- 70 029167 дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 3-метил-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'пиперидин]-7-она в соответствии с общей методикой XXI. М8 т/е: 404 ([М+Н]+).
Пример 54. 6-Хлор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-1Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин]-1-он.
Пример 55. 4-Хлор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-1Н-спиро[фуро [3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин]-1-он.
Соединения, указанные в заголовке, получили из 2'-амино-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'[1,3]оксазол]-4'-она и смеси 6-хлор-1Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин]-1-она и 4-хлор-1Нспиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин]-1-она в соответствии с общей методикой XXI. Очистка посредством ВЭЖХ дала
6-хлор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-1Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин]-1-он: светло-коричневый осадок 12% выход. М8 т/е: 424 ([М+Н]+);
4-хлор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-1Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин]-1-он: светло-коричневый осадок, 1% выход. М8 т/е: 424 ([М+Н]+).
Пример 56. 2'-(1'Н,3Н-Спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,7-дигидро-4'Н-спиро[циклопента[Ь]пиридин-6,5'-[1,3]оксазол]-4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветного масла с 4% выходом из 2-(4-оксо5-(проп-2-инил)-2-(3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-4,5-дигидрооксазол-5-ил)ацетонитрила и этина с использованием циклопентадиенкобальта дикарбонила в качестве катализатора в соответствии с общей методикой XXIII. М8 т/е: 376 ([М+Н]+).
Пример 57. 3-(Хлорометил)-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,7-дигидро-4'Нспиро [циклопента[с] пиридин-6,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 54% выходом из 5,5ди(проп-2-инил)-2-(3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)оксазол-4(5Н)-она и 2-хлорацетонитрила с использованием хлоро(пентаметилциклопентадиенил)(циклооктадиен)рутения (II) в качестве катализатора в соответствии с общей методикой XXII. М8 т/е: 424 ([М+Н]+).
Пример 58. 3-Метил-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,7-дигидро-4'Нспиро [циклопента[с] пиридин-6,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он.
В 25 мл круглодонной колбе, 3-(хлорометил)-2'-(1Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)5,7-дигидро-4'Н-спиро[циклопента[с]пиридин-6,5'-[1,3]оксазол]-4'-он (0.03 г, 1 экв.) и ацетат натрия (0.015 г, 2.5 экв.) объединили с метанолом (3 мл) с получением светло-коричневой суспензии. Добавили палладий 10% на угле (0.023 г, 0.3 экв.). Газообразный водород барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин и перемешивание продолжили в течение 1 ч в атмосфере водорода 1 бар. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и сконцентрировали под вакуумом. Соединение, указанное в заголовке, получили с помощью флеш-хроматографии в виде светло-коричневого осадка с 44% выходом. М8 т/е: 390 ([М+Н]+).
Пример 59. 3-(Фторметил)-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,7-дигидро-4'Нспиро [циклопента[с] пиридин-6,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого масла с 28% выходом из 5,5-ди(проп-2-инил)-2-(3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)оксазол-4(5Н)-она и 2фторацетонитрила с использованием хлоро(пентаметилциклопентадиенил)(циклооктадиен)рутения (II) в качестве катализатора в соответствии с общей методикой XXII. М8 т/е: 408 ([М+Н]+).
Пример 60. 3-(Дифторметил)-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,7-дигидро4'Н-спиро[циклопента[с]пиридин-6,5'-[1,3]оксазол]-4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка с 85% выходом из 5,5ди(проп-2-инил)-2-(3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)оксазол-4(5Н)-она и 2,2-дифторацетонитрила с использованием хлоро(пентаметилциклопентадиенил)(циклооктадиен)рутения (II) в качестве катализатора в соответствии с общей методикой XXII. М8 т/е: 426 ([М+Н]+).
Пример 61. 2'-(1 'Н,3Н-Спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]- 1'-ил)-3-(трифторметил)-5,7-дигидро4'Н-спиро[циклопента[с]пиридин-6,5'-[1,3]оксазол]-4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 1% выходом из 5,5ди(проп-2-инил)-2-(3Н-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)оксазол-4(5Н)-она и 2,2,2трифторацетонитрила с использованием хлоро(пентаметилциклопентадиенил)(циклооктадиен)рутения (II) в качестве катализатора в соответствии с общей методикой XXII. М8 т/е: 444 ([М+Н]+).
Пример 62. 2'-(1'Н,3Н-Спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-3,4-дигидро-2Н,4'Н-спиро [нафтален-1,5'-[1,3]оксазол]-4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка с 3% выходом из 2'-амино-3,4-дигидро-2Н,4'Н-спиро[нафтален-1,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 3Н-спиро[изобензофуран-1,4'пиперидина] в соответствии с общей методикой XXI. М8 т/е: 390 ([М+Н]+).
Пример 63. 1'-(4'-Оксо-3,4-дигидро-2Н,4'Н-спиро[нафтален-1,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка с 3% выходом из 2'- 71 029167 амино-3,4-дигидро-2Н,4'Н-спиро[нафтален-1,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 3Н-спиро[изобензофуран-1,4'иииеридин]-3-она в соответствии с общей методикой XXI. Μδ т/е: 403 ([М+Н]+).
Пример 64. 2'-(1'Н,3Н-Сииро[2-бензофуран-1,4'-иииеридин]-1'-ил)-3,4-дигидро-1Н,4'Н-сииро[нафтален-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка с 9% выходом из 3Нсииро[изобензофуран-1,4'-иииеридина] и 2'-амино-3,4-дигидро-1Н,4'Н-спиро[нафтален-2,5'-оксазол]-4'она в соответствии с общей методикой XXI. Μδ т/е: 388 ([М+Н]+).
Пример 65. 1'-(4'-Оксо-3,4-дигидро-1Н,4'Н-сииро[нафтален-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-1'Н,3Н-сииро[2бензофуран-1,4'-иииеридин] -3 -он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 37% выходом из 2'амино-3,4-дигидро-1Н,4'Н-сииро[нафтален-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она и 3Н-сииро[изобензофуран-1,4'иииеридин]-3-она в соответствии с общей методикой в соответствии с общей методикой XXI. Μδ т/е: 403 ([М+Н]+).
Пример 66. 1'-[4'-Оксо-3,4-дигидро-1Н,4'Н-сииро[нафтален-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил]-1'Н,3Н-сииро[2бензофуран-1,4'-иииеридин]-3-она энантиомер А и пример 67. 1'-[4'-Оксо-3,4-дигидро-1Н,4'Н-сииро[нафтален-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил]-1'Н,3Н-сииро[2бензофуран-1,4'-иииеридин]-3-она энантиомер В.
1'-[4'-Оксо-3,4-дигидро-1Н,4'Н-сииро[нафтален-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил]-1'Н,3Н-сииро[2-бензофуран-1,4'-иииеридин]-3-она энантиомер А и 1'-[4'-оксо-3,4-дигидро-1Н,4'Н-сииро[нафтален-2,5'[1,3]оксазол]-2'-ил]-1'Н,3Н-сииро[2-бензофуран-1,4'-иииеридин]-3-она энантиомер В получили из 1'-(4'оксо-3,4-дигидро-1Н,4'Н-сииро[нафтален-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-1'Н,3Н-сииро[2-бензофуран-1,4'-иииеридин]-3-она с помощью хирального ВЭЖХ разделения на колонке Кертокй Οιίπ·ι1-ΝΚ со смесью нгеитан/этанол в качестве элюента. Соединения указаны в порядке элюции:
1'-[4'-оксо-3,4-дигидро-1Н,4'Н-сииро[нафтален-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил]-1'Н,3Н-сииро[2-бензофуран1,4'-иииеридин]-3-она энантиомер А (0.011 г, 11%) получили в виде серо-белого порошка. Μδ т/е: 403 ([М+Н]+);
1'-[4'-оксо-3,4-дигидро-1Н,4'Н-сииро[нафтален-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил]-1'Н,3Н-сииро[2-бензофуран1,4'-иииеридин]-3-она энантиомер В (0.011 г, 11%) получили в виде серо-белого порошка. Μδ т/е: 403 ([М+Н]+).
Пример 68. 2'-(7,7-Диметил-1'Н,7Н-сииро[фуро[3,4-Ь]ииридин-5,4'-иииеридин]-1'-ил)-4-метокси1,3-дигидро-4'Н-сииро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка с 41% выходом из 2'амино-4-метокси-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-оксазол]-4'-она и 7,7-диметил-7Н-спиро[фуро[3,4Ь]ииридин-5,4'-иииеридина] в соответствии с общей методикой XXI. Μδ т/е: 434 ([М+Н]+).
Пример 69. 2'-(7,7-Диметил-1'Н,7Н-сииро[фуро[3,4-Ь]ииридин-5,4'-иииеридин]-1'-ил)-4-гидрокси1.3- дигидро-4'Н-сииро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он.
К раствору 2'-(7,7-диметил-1'Н,7Н-сииро[фуро[3,4-Ь]ииридин-5,4'-иииеридин]-1'-ил)-4-метокси-1,3дигидро-4'Н-сииро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она (0.066 г, 0.152 ммоль) в дихлорметане (1.5 мл) добавили 1М раствор трибромида бора в дихлорметане (0.457 мл, 0.457 ммоль) при 0-5°С. Ледяную ванну убрали через 5 мин и перемешивание продолжили в течение 5 мин. Избыток трехбромистого бора погасили метанолом (0.25 мл) при 0-5°С и перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь разделили между этилацетатом (50 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл). Слои разделили.
Водный слой экстрагировали с помощью двух 40-мл порций этилацетата. Объединенные органические слои промыли одной 25-мл порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали иод вакуумом. Кристаллизация из этилацетата (1 мл) дала соединение, указанное в заголовке (0.041 г, 64%), в виде серо-белого осадка. Μδ т/е: 420 ([М+Н]+).
Пример 70. 2'-(7,7-Диметил-1-оксидо-1'Н,7Н-сииро[фуро[3,4-Ь]ииридин-5,4'-иииеридин]-1'-ил)-1,3дигидро-4 'Н-сииро [инден-2,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он.
К смеси 2'-(7,7-диметил-1'Н,7Н-сииро[фуро[3,4-Ь]ииридин-5,4'-иииеридин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Нсииро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она (0.300 г, 0.744 ммоль) в дихлорметане (7.44 мл) добавили мхлориербензойную кислоту (0.192 г, 1.12 ммоль). Перемешивание продолжили в течение 72 ч. Реакционную смесь разделили между дихлорметаном (30 мл) и насыщенным раствором бикарбоната (30 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью трех 30-мл порций дихлорметана. Объединенные органические слои промыли одной 30-мл порцией солевого раствора, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали иод вакуумом. Очистка с помощью препаративной ОФВЭЖХ на колонке Сетйй NX 3и 50x4.6 мм со смесью вода/ацетонитрил/триэтиламин дала соединение, указанное в заголовке (0.20 г, 65%), в виде белого осадка. Μδ т/е: 420 ([М+Н]+).
Пример 71. 2'-(3-Гидрокси-7,7-диметил-1 'Н,7Н-сииро[фуро[3,4-Ь]ииридин-5,4'-иииеридин]-1'-ил)1.3- дигидро-4'Н-сииро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он и пример 72. 2'-(2-Гидрокси-7,7-диметил-1'Н,7Н-сииро[фуро[3,4-Ь]ииридин-5,4'-иииеридин]-1'-ил)1.3- дигидро-4'Н-сииро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он.
а) 7,7-Диметил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-сииро[инден-2,5'-оксазол]-2'-ил)-7Н-сииро[фуро[3,4- 72 029167
Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-3-ила ацетат и 7,7-диметил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,51оксазол] -2'-ил)-7Н-спиро [фуро [3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин] -2-ила ацетат.
Раствор 2'-(7,7-диметил-1-оксидо-1'Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-она (0.140 г, 0.334 моль) и 2,4,6-триметилпиридин (0.089 мл, 0.668 ммоль) в уксусном ангидриде (3.15 мл, 33.4 ммоль) нагревали при 140°С и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь разделили между этилацетатом (50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната (75 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью двух 50-мл порций этилацетата. Объединенные органические слои промыли одной 30-мл порцией насыщенного раствора хлорида аммония, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Очистка с помощью препаративной ОФ-ВЭЖХ на колонке Сетии 5мкм С18 100x30 мм со смесью вода/ацетонитрил/муравьиная кислота дала 7,7-диметил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден2,5'-оксазол]-2'-ил)-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-3-ила ацетат и 7,7-диметил-1'-(4'-оксо1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-оксазол]-2'-ил)-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-2-ила ацетат.
7.7- Диметил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-оксазол]-2'-ил)-7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-3-ила ацетат получили в виде серо-белого осадка с 6% выходом. М8 т/е: 462 ([М+Н]+).
7.7- Диметил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-оксазол]-2'-ил)-7Н-спиро[фуро[3,4Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-2-ила ацетат получили в виде серо-белого осадка с 10% выходом. М8 т/е: 462 ([М+Н]+).
b) 2'-(3 -Г идрокси-7,7-диметил-1'Н,7Н-спиро [фуро [3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин] -1 '-ил)-1,3дигидро-4 'Н-спиро [инден-2,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он.
К раствору 7,7-диметил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-оксазол]-2'-ил)-7Нспиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-3-ила ацетата (0.010 г, 0.0217 ммоль) в метаноле (1 мл) добавили 5.4М раствор метоксида натрия в метаноле (0.000401 мл, 2.17 мкмоль, экв: 0.0999). Перемешивание продолжили в течение 30 мин. Реакционную смесь разделили между дихлорметаном (20 мл) и насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью трех 20-мл порций дихлорметана. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке (0.009 г, 99%), в виде серо-белого осадка. М8 т/е: 420 ([М+Н]+).
c) 2'-(2-Г идрокси-7,7-диметил-1 Н,7Н-спиро [фуро [3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин] -1 '-ил)-1,3дигидро-4 'Н-спиро [инден-2,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он.
К раствору 7,7-диметил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4Н-спиро[инден-2,5'-оксазол]-2'-ил)-7Нспиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-2-ила ацетата (0.015 г, 0.0325 ммоль) в метаноле (1 мл) добавили метоксид натрия (0.000602 мл, 0.00325 ммоль). Перемешивание продолжили в течение 30 мин. Реакционную смесь разделили между дихлорметаном (20 мл) и насыщенным раствором хлорида аммония (10 мл). Слои разделили. Водный слой экстрагировали с помощью трех 20-мл порций дихлорметана. Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке (0.012 г, 88%). М8 т/е: 420 ([М+Н]+).
- 73 029167 1 КоЬЬеп, ек а1. (2006). Ат 1 РЬу§ю1 Кепа1 РЬу§ю1. 291, Р257-70, Се11 Ыо1о§1са1 а§рес1§ οί кЬе νηδορίΌδδίη 1уре-2 гесерког апс1 ас] парой п 2 \уа1ег сЬаппе1 ΐη перЬго§етс сЬаЬе1е§ йшрйиз 2 Ыситапп (2008). 1 14еигоепс1осгто1. 20, 858-65, Вгат охукост: а кеу ге§и1а1ог οί ето1юпа1 апс1 §ос1а1 ЬеЬауюиг8 ΐη ЬокЬ Гета1е8 апс1 та1е§ 3 ЕЬпег, ек а1. (2002). Еиг 1 14еиго8с1. 15, 384-8., ЕогсеО δ\νίιηιηίη§ 1裏ег8 уа8орге88т ге1еа8е χνίΐΗίη кЬе ату§с1а!а ко тос1и1а1е δίτεδδ-εορίηβ 81га1е§1С8 ΐη гак 4 КепсПег, ек а1. (2003). АгсЬ Оеп Р8усЫа1гу. 60, 789-96, 'Έίίε ΕνεηΙ Οΐηιεηδΐοηδ οί Εοδδ, НитШаЛоп, Епкгартепк, апс1 Оапдег ΐη кЬе РгесПсЛоп οί Οηδείδ οί Марк ϋερΓεδδίοη апс1 СепегаП/ес1 Апх1е1у 5 Κεβίετ, е1 а1. (1998). Вг 1 Р8усЫа1гу 8ирр1. 24-8, Ргсуа1спсс οί апх1е1у άίδοιτίεΐ'δ апс1 ύιεΪΓ сотогЫсШу \νίΐΗ ιηοοά апс1 аскПсПус сПчогбсгч 6 В1е18ку, ек а1. (2004). Ыеш'ор8усНорНагтасо1о§у. 29, 483-93, РгоГоипс! ипраитпеп! ΐη 8ос1а1 гесо§ткюп апс1 геОискюп ΐη апх1е1у-Ике ЬеЬауюг ΐη νηδορίΌδδίη У1а гесерког кпоскоик гтсе 7 ЬапО^гаГ, ек а1. (1995). Кс§и1 Рерк. 59, 229-39., VI уа8орге88т гесерког апЙ8еп8е оП§ос1еохупис1ео1к1е ίηίο 8ер1ит гес1исе8 νηδορίΌδδίη ЫпсПпд, 8ос1а1 сИвсгтйпайоп аЫ1Ше8, апс1 апх1еку-ге1а1ес1 ЬеЬауюг ΐη гак 8 Уштуа, ек а1. (2006). 11, 488-94, А88ос1а1юп Ье1\уееп кЬе аг§тте уа8орге88т 1а гесерког (АУРК1а) §спс апс1 аиЛ8т ΐη а ГатПу-Ьачес! 8кис1у: тесИайоп Ьу чоааП/аЛоп δΗΙΙδ 9 ТЬотр8оп, ек а1. (2004). Р8усЬопеигоепс1осгто1о§у. 29, 35-48, ТЬе еГГеск οί уа8орге88т оп Ьитап Гас1а1 Γβδροηδβδ гс!а1сс1 ко 8ос1а1 соттитсакюп 10 Казктф ек а1. (1987). ΒίοΙ Р8усЫакгу. 22, 453-62, АпЛр8усЬоЛс 0ги§8 апс1 р1а8та уачоргеччт ΐη поста к апс1 асике чсЫ/орНгетс раЛепк 11 А1кети8, ек а1. (1992). АгсЬ Оеп Р8усЫакгу. 49, 9-20, АЬпогшаИЛе8 ΐη кЬе ге§и1акюп οί уа8орге88т апс1 согЛсокгорт ге1еа8т§ Гаског 8есгеЛоп ΐη οΟδεδδΐνε-εοηιρηΙδΐνε сПчогЛег 12 Оепез, Вгат апс1 ВеЬауюг (2011) 10: 228-235 13 Сигг. Ορίη. 1ЧеигоЫо1. 19, 231-234 (2009) 14 КакЬеек, А., Е. ЕПег8, М. А. НоГтап, ϋ. Е. δν/ааЬ апЛ К. М. Виц8. 2010. Уа8орге88т апЛ кЬе оикрик οί кЬе ЬурокЬа1агтс Ыо1о§1са1 с1оск.
15 ЗсНхуаН/, XV. 1., К. 1. Со1етап апЛ 8. М. Керрегк. 1983. А ЛаЛу уа8орге88т гЬукЬт ΐη гак сегеЬго8рта1 ЙиЫ. Вгат Ке8 263: 105-12 16 СгоЫе\У81Л, Т. А., А. Α. №тег апЛ К. М. Оо1Л. 1981. СксасИап гНукЬш8 ΐη уа8орге88т ЛеЛс1еп1 гак. Вгат Ке8 Ви11 6: 125-30 17 А1Ьег8, Η. Е., С. Е. ΕεπΊδ, 8. Е. Ееетап апЛ В. ϋ. ОоЫтап. 1984. А\4ап рапсгеаЛс рсЛурерЛЛе рЬа8е δΗϊΓΐδ Ьаш8кег сксасИап гЬукЬш8 \уНеп гтсгепщескеЛ ϊηίο кЬе 8иргасЫа8тайс ге§юп. Зс1епсе 223: 833-5 18 Уо8Ыак1 Уата§ис1Л, Тоги 5игик1, Уа8икака Μϊζογο, ΗίϊΌδΗί Коп, Кагий ОкаЛа, УиЛп СЬеп, 1еап-М1сЬе1 Ри8кт, Еит1уо8Ы Уатагакр 14аой М1ги§исЫ, Лп§ Ζ1ηιη§, Χΐη ϋοη§, ΟοζοΗ Т8и)1токо, Уа8и8Й Окипо, Ма8ао ϋοΐ, ΗίϊΟδΗί Окатига. М1се СепеЛсаПу ϋοίίείοηΐ ΐη Уа8орге88т У1а апс1 У1Ь Кесерког8 Аге ΚοδίδΡιηΙ ко 1ек Ьа§. (2013) Зтепсе, 342: 85-90 19 СотрепЛшт οί СЬегтса1 Тегтто1о§у, 2пЛ, Α. ϋ. Мс14аи§Ьк & Α. Х\Л1йп8оп (Еск). В1аск\уе11 ЗтепЛПс РиЫ1саЛоп8, Ох Гоге! (1997)
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы I- 74 029167 где X1 представляет собой С-К1 или Ν;X2 представляет собой С-К1 или Ν;X3 представляет собой С-К1 или Ν;X4 представляет собой С-К1 или Ν;при условии, что только один из X1, X2, X3 и X4 может представлять собой Ν;К1 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С1-6-алкила и С1-6-алкокси;К2 выбран из группы, состоящей из Н и С1-6-алкила;К3 выбран из группы, состоящей из Н и С1-6-алкила; или К2 и К3 вместе представляют собой =0;Υ1 представляет собой С-К4 или Ν;Υ2 представляет собой С-К4 или Ν;Υ3 представляет собой С-К4 или Ν;Υ4 представляет собой С-К4 или Ν;при условии, что только один из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 может представлять собой Ν;К4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, галоген-С1-6-алкила, гидрокси, С1-6-алкила, Сц6-алкокси и δ^(С1-6-алкил)3;т представляет собой 1, 2 или 3; и η представляет собой 0 или 1;или его фармацевтически приемлемые соли.
- 2. Соединение по п.1, гдеX1 представляет собой С-Н или Ν;X2 представляет собой С-К1 или Ν;X3 представляет собой С-К1;X4 представляет собой С-Н или Ν;при условии, что только один из X1, X2, X3 и X4 может представлять собой Ν;К1 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси и Сц6-алкила; Υ1 представляет собой С-Н или Ν;Υ2 представляет собой С-К4 или Ν;Υ3 представляет собой С-К4 или Ν;Υ4 представляет собой С-Н или Ν;при условии, что только один из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 может представлять собой Ν;К4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси и Сц6-алкила; т представляет собой 1; и η представляет собой 1.
- 3. Соединение по любому из пп.1, 2, гдеX1, X2, X3 и X4 каждый представляет собой СН;К2 и К3 каждый представляет собой Н; т и η каждый представляет собой 1;Υ1 и Υ4 каждый представляет собой СН; и Υ2 и Υ3 каждый представляет собой СР.
- 4. Соединение по любому из пп.1, 2, гдеX1, X2 и X3 каждый представляет собой СН, а X4 представляет собой Ν;К2 и К3 каждый представляет собой Сц6-алкил;т и η каждый представляет собой 1; иΥ1, Υ2, Υ3 и Υ4 каждый представляет собой СН.
- 5. Промежуточное соединение соединения формулы I по п.1 где X1 представляет собой С-К1; X2 представляет собой С-К1;- 75 029167X3 представляет собой С-К1;X4 представляет собой ΝΟ;К1 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С1_6-алкила иС1_6-алкокси;К2 выбран из группы, состоящей из Н и С1_6-алкила;К3 выбран из группы, состоящей из Н и С1_6-алкила; или К2 и К3 вместе представляют собой =Ο;Υ1 представляет собой С-К4 или Ν;Υ2 представляет собой С-К4 или Ν;Υ3 представляет собой С-К4 или Ν;Υ4 представляет собой С-К4 или Ν;при условии, что только один из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 может представлять собой Ν;К4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, галоген-С1_6-алкила, гидрокси, С1-6-алкила, С1-6-алкокси и 31(С1-6-алкил)3;т представляет собой 1, 2 или 3; и п представляет собой 0 или 1;или их фармацевтически приемлемые соли.
- 6. Промежуточное соединение по п.5, где X1, X2 и X3 каждый представляет собой СН;К2 и К3 каждый представляет собой С1-6-алкил; т и п каждый представляет собой 1; иΥ1, Υ2, Υ3 и Υ4 каждый представляет собой СН.
- 7. Промежуточное соединение по п.5, где X1, X2 и X3 каждый представляет собой СН;К2 и К3 каждый представляет собой Н;т и п каждый представляет собой 1; иΥ1, Υ2, Υ3 и Υ4 каждый представляет собой СН.
- 8. Соединение, представляющее собой (1К)-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-2,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-1,5'[1,3]оксазол]-4'-он, (13)-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-2,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-1,5'[1,3]оксазол]-4'-он,1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'пиперидин] -3-он,1'-(4'-оксо-3,4-дигидро-1Н,4'Н-спиро[нафтален-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,1'-(4'-оксо-3,4-дигидро-2Н,4'Н-спиро[нафтален-1,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'пиперидин] -3-он,1'-(5,6-дифтор-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,1'-(5,6-дигидрокси-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,1'-(5,6-диметокси-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,1'-(5,6-диметил-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,1'-(5-гидрокси-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,1'-(5-метокси-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,1'-(5-метил-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,1'-[(2К)-4'-оксо-3,4-дигидро-1Н,4'Н-спиро[нафтален-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил]-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,1'-[(2К)-5-метил-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,1'-[(23)-4'-оксо-3,4-дигидро-1Н,4'Н-спиро[нафтален-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил]-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,1'-[(23)-5-метил-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,- 76 0291672'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-3-(трифторметил)-5,7-дигидро-4'Н-спиро [циклопента[с]пиридин-6,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-3,4-дигидро-2Н,4'Н-спиро[нафтален-1,5'[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-3,4-дигидро-1Н,4'Н-спиро[нафтален-2,5'[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5-(триметилсилил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,7-дигидро-4'Н-спиро[циклопента[Ь]пиридин-6,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он,2'-(2-гидрокси-7,7-диметил-1Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро4Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(2-метил-1'Н,5Н-спиро [фуро [3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин] -1 '-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(2-метил-1'Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(3,3-диметил-1Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(3-гидрокси-7,7-диметил-1Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро4Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(3 -метил-1 'Н,5Н-спиро [фуро [3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин] -1 '-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(3 -метил-1 'Н,7Н-спиро [фуро [3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин] -1 '-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(4-метил-1 'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден-2,5'[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(5,5-диметил-1Н,5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(6-метил-1Н,1'Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(6-метил-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(7,7-диметил-1'Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(7,7-диметил-1'Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-5-метокси-1,3-дигидро4'Н-спиро [инден-2,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он,2'-(7,7-диметил-1'Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-5-гидрокси-1,3-дигидро4'Н-спиро [инден-2,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он,2'-(7,7-диметил-1'Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-4-метокси-1,3-дигидро4'Н-спиро [инден-2,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он,2'-(7,7-диметил-1'Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-4-гидрокси-1,3-дигидро4'Н-спиро [инден-2,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он,2'-(7,7-диметил-1-оксидо-1'Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Нспиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2-метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-5Н-спиро[фуро[3,4Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-5-он,2- метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-7Н-спиро[фуро[3,4Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-7-он,2'-спиро [5Н-фуро [3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин] - 1'-илспиро [индан-2,5'-оксазол] -4'-он,2'-спиро [7Н-фуро [3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин] - 1'-илспиро [индан-2,5'-оксазол] -4'-он,3- (хлорометил)-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,7-дигидро-4'Н-спиро[циклопента[с]пиридин-6,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,3-(дифторметил)-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,7-дигидро-4'Н-спиро[циклопента[с]пиридин-6,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,3-(фторметил)-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,7-дигидро-4'Н-спиро[циклопента[с] пиридин-6,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он,3-метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-5Н-спиро[фуро[3,4Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-5-он,3-метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-7Н-спиро[фуро[3,4Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-7-он,3 -метил-2'-( 1 'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,7-дигидро-4'Н-спиро [циклопента[с] пиридин-6,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он,- 77 0291674-хлор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-1Н-спиро[фуро[3,4с]пиридин-3,4'-пиперидин] -1 -он,4-фтор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,4- метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,5.6- дифтор-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'[1,3]оксазол]-4'-он,5.6- дигидрокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,5.6- диметокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,5.6- диметил-2'-( 1 'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,4'-пиперидин] - 1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,5- бромо-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,5-хлор-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'[1,3]оксазол]-4'-он,5-фтор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,5-фтор-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'[1,3]оксазол]-4'-он,5-гидрокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,5-метокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,5-метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,5- метил-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'[1,3]оксазол]-4'-он,6- хлор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,6-хлор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-1Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин] -1 -он,6-гидрокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,6-метокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,6-метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,6-метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-1Н-спиро[фуро[3,4с]пиридин-3,4'-пиперидин] -1 -он,6- метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[фуро[3,4с]пиридин-1,4'-пиперидин]-3-он или7- фтор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он.
- 9. Соединение, представляющее собой (+)-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-2,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-1,5'[1,3]оксазол]-4'-он, (-)-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-2,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-1,5'[1,3]оксазол]-4'-он,1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'пиперидин] -3-он,1'-(4'-оксо-3,4-дигидро-1Н,4'Н-спиро[нафтален-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,1'-(4'-оксо-3,4-дигидро-2Н,4'Н-спиро[нафтален-1,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'пиперидин] -3-он,1'-(5,6-дифтор-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,1'-(5,6-дигидрокси-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,1'-(5,6-диметокси-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензо- 78 029167 фуран-1,4'-пиперидин]-3-он,1'-(5,6-диметил-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он,1'-(5-гидрокси-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,1'-(5-метокси-4'-оксо-1,3-дигидро-4Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,1'-(5-метил-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,1'-[4'-оксо-3,4-дигидро-1Н,4'Н-спиро[нафтален-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил]-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин]-3-она энантиомер А,1'-[4'-оксо-3,4-дигидро-1Н,4'Н-спиро[нафтален-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил]-1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин]-3-она энантиомер В, (-)-1'-[5-метил-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он, (+)-1'-[5-метил-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-3-(трифторметил)-5,7-дигидро-4'Н-спиро [циклопента[с]пиридин-6,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-3,4-дигидро-2Н,4'Н-спиро[нафтален-1,5'[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-3,4-дигидро-1Н,4'Н-спиро[нафтален-2,5'[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5-(триметилсилил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,7-дигидро-4'Н-спиро[циклопента[Ь]пиридин-6,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он,2'-(2-метил-1'Н,5Н-спиро [фуро [3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин] -1 '-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(2-метил-1'Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(3,3-диметил-1Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(3 -метил-1'Н,5Н-спиро [фуро [3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин] -1 '-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(3 -метил-1 'Н,7Н-спиро [фуро [3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин] -1 '-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(4-метил-1 'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -1 '-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден-2,5'[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(5,5-диметил-1Н,5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(6-метил-1Н,1'Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(6-метил-1'Н,3Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(7,7-диметил-1Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(7,7-диметил-1'Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-5-метокси-1,3-дигидро4'Н-спиро [инден-2,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он,2'-(7,7-диметил-1'Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-5-гидрокси-1,3-дигидро4'Н-спиро [инден-2,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он,2-метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-5Н-спиро[фуро[3,4Ь ] пиридин-7,4' -пиперидин] -5-он,2- метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-7Н-спиро[фуро[3,4Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-7-он,2'-(1'Н,5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(1'Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'[1,3]оксазол]-4'-он,3- (хлорометил)-2'-(1Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,7-дигидро-4'Н- 79 029167 спиро [циклопента[с] пиридин-6,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он,3-(дифторметил)-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,7-дигидро-4'Нспиро [циклопента[с] пиридин-6,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он,3-(фторметил)-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-5,7-дигидро-4'Нспиро [циклопента[с] пиридин-6,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он,3-метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-5Н-спиро[фуро[3,4Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-5-он,3- метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-7Н-спиро[фуро[3,4b] пиридин-5,4'-пиперидин] -7 -он,3 -метил-2'-( 1 'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -1 '-ил)-5,7-дигидро-4'Н-спиро [циклопента [с] пиридин-6,5 '-[1,3] оксазол] -4'-он,4- хлор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-1Н-спиро[фуро[3,4c] пиридин-3,4'-пиперидин] -1 -он,4-фтор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,4- метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,5.6- дифтор-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'[1,3]оксазол]-4'-он,5.6- дигидрокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,5.6- диметокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,5.6- диметил-2'-( 1 'Н,3Н-спиро [2-бензофуран-1,4'-пиперидин] - 1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,5- бромо-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,5-хлор-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'[1,3]оксазол]-4'-он,5-фтор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,5-фтор-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'[1,3]оксазол]-4'-он,5-гидрокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,5-метокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,5-метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,5- метил-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'[1,3]оксазол]-4'-он,6- хлор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,6-хлор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-1Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин] -1 -он,6-гидрокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,6-метокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,6-метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,6-метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-1Н-спиро[фуро[3,4с]пиридин-3,4'-пиперидин] -1 -он,6- метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[фуро[3,4с]пиридин-1,4'-пиперидин]-3-он или7- фтор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он.
- 10. Соединение, представляющее собой1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'пиперидин] -3-он,1'-(5,6-дифтор-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,- 80 0291671'-(5,6-дигидрокси-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,1'-(5-гидрокси-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,1'-[(2К)-5-метил-4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(3 -метил-1'Н,5Н-спиро [фуро [3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин] -1 '-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(3 -метил-1'Н,7Н-спиро [фуро [3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин] -1 '-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(5,5-диметил-1Н,5Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(6-метил-1Н,1'Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(7,7-диметил-1Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(7,7-диметил-1Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин]-1'-ил)-5-гидрокси-1,3-дигидро4Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,3-метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-5Н-спиро[фуро[3,4Ь]пиридин-7,4'-пиперидин]-5-он,3-метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-7Н-спиро[фуро[3,4b] пиридин-5,4'-пиперидин]-7-он,5.6- дифтор-2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'[1,3]оксазол]-4'-он,5.6- дигидрокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,5-фтор-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран1,4'-пиперидин] -3 -он,5- гидрокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] -3 -он,6- гидрокси-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он или6-метил-1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-1Н-спиро[фуро[3,4c] пиридин-3,4'-пиперидин] -1 -он.
- 11. Соединение, представляющее собой2'-(1'Н,3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,1'-(4'-оксо-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-2'-ил)-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он,2'-(6-метил-1Н,1'Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он,2'-(3 -метил-1'Н,5Н-спиро [фуро [3,4-Ь]пиридин-7,4'-пиперидин] -1 '-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он или2'-(3 -метил-1 'Н,7Н-спиро [фуро [3,4-Ь]пиридин-5,4'-пиперидин] -1 '-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро [инден2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он.
- 12. Соединение, представляющее собой 2'-(7,7-диметил-1Н,7Н-спиро[фуро[3,4-Ь]пиридин-5,4'пиперидин]-1'-ил)-1,3-дигидро-4'Н-спиро[инден-2,5'-[1,3]оксазол]-4'-он.
- 13. Применение соединения по любому из пп.1-12 в качестве терапевтически активного вещества, представляющего собой антагонист рецептора ν1α.
- 14. Применение соединения по любому из пп.1-12 в качестве терапевтически активного вещества периферического и центрального действия при нарушении секреции вазопрессина, тревожности, депрессивных расстройствах, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах аутистического спектра, шизофрении, агрессивном поведении и нарушениях сна со сдвигом фазы.
- 15. Фармацевтическая композиция, представляющая собой антагонист рецептора ν1α, содержащая соединение по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель и/или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
- 16. Применение соединения по любому из пп.1-12 для производства лекарственного средства периферического и центрального действия при нарушении секреции вазопрессина, тревожности, депрессивных расстройствах, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах аутистического спектра, шизофрении, агрессивном поведении и нарушениях сна со сдвигом фазы.- 81 029167
- 17. Способ лечения нарушений секреции вазопрессина, тревожности, депрессивных расстройств, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств аутистического спектра, шизофрении, агрессивного поведения и нарушений сна со сдвигом фазы, включающий введение соединения по любому из пп.112 человеку или животному.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13198604 | 2013-12-19 | ||
| PCT/EP2014/077858 WO2015091411A1 (en) | 2013-12-19 | 2014-12-16 | Spiro-oxazolones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201691189A1 EA201691189A1 (ru) | 2016-10-31 |
| EA029167B1 true EA029167B1 (ru) | 2018-02-28 |
Family
ID=49876427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691189A EA029167B1 (ru) | 2013-12-19 | 2014-12-16 | Спиро-оксазолоны |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10479796B2 (ru) |
| EP (1) | EP3083633B1 (ru) |
| JP (1) | JP6530407B2 (ru) |
| KR (1) | KR102353431B1 (ru) |
| CN (1) | CN105814062B (ru) |
| AR (1) | AR098783A1 (ru) |
| AU (1) | AU2014364729B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016013058B1 (ru) |
| CA (1) | CA2932063C (ru) |
| CL (1) | CL2016001495A1 (ru) |
| CR (1) | CR20160215A (ru) |
| DK (1) | DK3083633T3 (ru) |
| EA (1) | EA029167B1 (ru) |
| ES (1) | ES2657994T3 (ru) |
| HK (1) | HK1223920A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20180160T1 (ru) |
| HU (1) | HUE036203T2 (ru) |
| IL (1) | IL245464B (ru) |
| LT (1) | LT3083633T (ru) |
| MA (1) | MA39139B1 (ru) |
| MX (1) | MX370663B (ru) |
| MY (1) | MY177313A (ru) |
| NO (1) | NO3083633T3 (ru) |
| NZ (1) | NZ719765A (ru) |
| PE (1) | PE20160864A1 (ru) |
| PH (1) | PH12016500919B1 (ru) |
| PL (1) | PL3083633T3 (ru) |
| PT (1) | PT3083633T (ru) |
| RS (1) | RS56791B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201604915PA (ru) |
| SI (1) | SI3083633T1 (ru) |
| TW (1) | TWI548639B (ru) |
| UA (1) | UA117273C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015091411A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201603221B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201600522A (zh) * | 2014-02-20 | 2016-01-01 | 赫孚孟拉羅股份公司 | 螺－唑酮 |
| WO2017191117A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases |
| WO2023088996A1 (en) | 2021-11-19 | 2023-05-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Synthesis of 2'-(7,7-dimethyl-1'h,7h-spiro[furo[3,4-b]pyridine-5,4'-piperidin]-1'-yl)-1,3-dihydro-4'h-spiro[indene-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-one, and crystalline forms thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008068159A1 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Spiro-piperidine derivatives |
| WO2008077811A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Spiro-piperidine derivatives |
| US20100120751A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-13 | Caterina Bissantz | Spiro-5,6-dihydro-4h-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulenes |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE433971T1 (de) * | 2002-11-29 | 2009-07-15 | Banyu Pharma Co Ltd | Neue azolderivate |
| US7351706B2 (en) | 2006-01-05 | 2008-04-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives |
| EP2104677B1 (en) * | 2007-01-12 | 2011-12-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Spiropiperidine glycinamide derivatives |
-
2014
- 2014-12-16 NO NO14815318A patent/NO3083633T3/no unknown
- 2014-12-16 MY MYPI2016001019A patent/MY177313A/en unknown
- 2014-12-16 BR BR112016013058-8A patent/BR112016013058B1/pt active IP Right Grant
- 2014-12-16 CA CA2932063A patent/CA2932063C/en active Active
- 2014-12-16 SG SG11201604915PA patent/SG11201604915PA/en unknown
- 2014-12-16 PT PT148153182T patent/PT3083633T/pt unknown
- 2014-12-16 EP EP14815318.2A patent/EP3083633B1/en active Active
- 2014-12-16 ES ES14815318.2T patent/ES2657994T3/es active Active
- 2014-12-16 AU AU2014364729A patent/AU2014364729B2/en active Active
- 2014-12-16 CN CN201480067988.1A patent/CN105814062B/zh active Active
- 2014-12-16 WO PCT/EP2014/077858 patent/WO2015091411A1/en active Application Filing
- 2014-12-16 SI SI201430574T patent/SI3083633T1/en unknown
- 2014-12-16 MA MA39139A patent/MA39139B1/fr unknown
- 2014-12-16 NZ NZ719765A patent/NZ719765A/en unknown
- 2014-12-16 PL PL14815318T patent/PL3083633T3/pl unknown
- 2014-12-16 HU HUE14815318A patent/HUE036203T2/hu unknown
- 2014-12-16 KR KR1020167019366A patent/KR102353431B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-16 MX MX2016007809A patent/MX370663B/es active IP Right Grant
- 2014-12-16 EA EA201691189A patent/EA029167B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-12-16 DK DK14815318.2T patent/DK3083633T3/da active
- 2014-12-16 PE PE2016000722A patent/PE20160864A1/es unknown
- 2014-12-16 JP JP2016541359A patent/JP6530407B2/ja active Active
- 2014-12-16 RS RS20180097A patent/RS56791B1/sr unknown
- 2014-12-16 LT LTEP14815318.2T patent/LT3083633T/lt unknown
- 2014-12-16 UA UAA201607813A patent/UA117273C2/uk unknown
- 2014-12-17 AR ARP140104703A patent/AR098783A1/es active IP Right Grant
- 2014-12-18 TW TW103144383A patent/TWI548639B/zh active
-
2016
- 2016-05-03 IL IL24546416A patent/IL245464B/en active IP Right Grant
- 2016-05-05 CR CR20160215A patent/CR20160215A/es unknown
- 2016-05-12 ZA ZA2016/03221A patent/ZA201603221B/en unknown
- 2016-05-18 PH PH12016500919A patent/PH12016500919B1/en unknown
- 2016-06-06 US US15/174,674 patent/US10479796B2/en active Active
- 2016-06-15 CL CL2016001495A patent/CL2016001495A1/es unknown
- 2016-10-19 HK HK16112054.0A patent/HK1223920A1/zh unknown
-
2018
- 2018-01-29 HR HRP20180160TT patent/HRP20180160T1/hr unknown
-
2019
- 2019-10-08 US US16/596,293 patent/US11578077B2/en active Active
-
2022
- 2022-11-29 US US18/059,554 patent/US20230106150A1/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008068159A1 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Spiro-piperidine derivatives |
| WO2008077811A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Spiro-piperidine derivatives |
| US20100120751A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-13 | Caterina Bissantz | Spiro-5,6-dihydro-4h-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulenes |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SCHNUR R.C. ET AL.: "Spiro Oxazolidinedione Aldose Reductase Inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 25, no. 12, 1 January 1982 (1982-01-01), pages 1451-1454, XP002482195, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/JM00354A012, the whole document * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005240928B2 (en) | Indole derivatives having piperidine rings | |
| US20230106150A1 (en) | Spiro-oxazolones | |
| ES2230484T3 (es) | Derivados antidepresivos azaheterociclimeticos de 2,3-dihidro-1,4-dioxino (2,3-f) quinolina. | |
| KR20090082502A (ko) | 스피로-피페리딘 유도체 | |
| US9828385B2 (en) | Spiro-oxazolones | |
| JP6033085B2 (ja) | 三環式誘導体ならびにそれらの医薬用途および組成物 | |
| CA2963188A1 (en) | Spiro-thiazolones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |