KR102353431B1 - 스피로-옥사졸론 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 V1a 수용체 조절자로서, 특히 V1a 수용체 길항물질로서 작용하는 스피로-옥사졸론, 이의 제조, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 이의 용도를 제공한다. 본 화합물은 바소프레신의 부적절한 분비, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 범주성 장애, 정신분열증, 공격적 행동 또는 위상 변이 수면 장애, 특히 시차증의 병태에서 말초적으로 또는 중추적으로 작용하는 치료제로서 유용하다.

Description

스피로-옥사졸론{SPIRO-OXAZOLONES}
본 발명은 V1a 수용체 조절자로서, 특히 V1a 수용체 길항물질로서 작용하는 스피로-옥사졸론, 이의 제조, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서 이의 용도를 제공한다. 본 화합물은 바소프레신의 부적절한 분비, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 범주성 장애, 정신분열증, 공격적 행동 또는 위상 변이 수면 장애, 특히 시차증(jetlag)의 병태에서 말초적으로 또는 중추적으로 작용하는 치료제로서 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112016069067975-pct00001
상기 식에서,
치환기 및 변수는 하기 및 청구항에 기재된 바와 같다.
본 화합물은 자폐 범주성 장애의 치료에 유용한 V1a 수용체 길항물질이다.
유형 I G-단백질 커플링된 수용체에 속하는 3개의 바소프레신 수용체는 공지되어 있다. V1a 수용체는 뇌, 간, 혈관 평활근, 폐, 자궁 및 고환에서 발현되고, V1b 또는 V3 수용체는 뇌 및 뇌하수체에서 발현되고, V2 수용체는 신장에서 발현되며, 이는 수분 재흡수를 조절하고 바소프레신의 이뇨방지 효과를 매개한다(Robben, et al.)1. 따라서, V2 수용체에서 활성을 갖는 화합물은 혈액 항상성에서 부작용을 초래할 수 있다.
옥시토신 수용체는 바소프레신 수용체 계열과 관련되고 뇌 및 말초에서 신경호르몬 옥시토신의 효과를 매개한다. 옥시토신은 중추적인 불안완화 효과를 갖는 것으로 여겨졌다(Neumann)2. 따라서, 중추적인 옥시토신 수용체 길항작용은 원치 않는 부작용으로서 간주되는 불안유발 효과를 야기할 수 있다.
뇌에서 바소프레신은 신경조절자로서 작용하고 스트레스 동안 편도체에서 상승된다(Ebner, et al.)3. 스트레스성 생활 사건이 주우울증 및 불안을 촉진할 수 있고(Kendler, et al.)4 주우울증 및 불안은 매우 높은 중복이환을 가지면서 불안은 종종 주우울증에 앞서는 것으로 알려져 있다(Regier, et al.)5. V1a 수용체는 뇌에서, 특히 불안 조절에서 중요한 역할을 하는 변연계 영역, 예컨대 편도체, 측면 격막 및 해마에서 광범위하게 발현된다. 실제로 V1a 녹아웃(knock-out) 마우스는 플러스 미로(plus-maze), 열린 공간 및 명암 상자에서 불안성 행동의 감소를 보여준다(Bielsky, et al.)6. 격막에서 안티센스 올리고뉴클레오티드 주사를 사용하여 V1a 수용체를 하향 조절하는 것은 또한 불안성 행동의 감소를 야기한다(Landgraf, et al.)7. 바소프레신 또는 V1a 수용체는 또한 다른 신경심리학적 장애: 자폐 범주성 장애에 대한 인간 V1a 수용체의 프로모터에서 서열 다형성 연결된 유전 연구에 연루되어 있고(Yirmiya, et al.)8, 바소프레신의 비강내 투여는 인간 남성에서 공격성에 영향을 미치는 것으로 나타났고(Thompson, et al.)9 바소프레신 수준은 정신분열증 환자(Raskind, et al.)10 및 강박 장애를 갖는 환자(Altemus, et al.)11에서 상승하는 것으로 밝혀졌다.
자폐 범주성 장애(ASD)는 사회화 및 언어에서의 결함을 특징으로 하는 임상적으로 이질적인 질환이다. ASD는 정서적 관계를 정리하기 위한 진성 불능상태, 상호간의 사회적 상호관계에서의 행동 변칙, 언어 및 비언어 의사소통, 정형화된 운동 및 반복적인 동작과 관련된 주변 환경에서의 제한된 관심을 비롯한 광범위한 이상을 포함한다(Bourreau et al, 2009)12. 지금까지 연구는 유전적 소인이 수반될 수 있을 뿐만 아니라 환경적인 요인을 고려해야 함을 나타낸다(Bourgeron, 2009)13. 현재 ASD에 대한 효율적인 생물학적/약학적 치료는 없다.
시교차상 핵(SCN)은 생물학적 주기의 율동성을 조절하는 신체의 내생 시계이고 바소프레신 뉴런에서 풍부한 것으로 알려져 있고(Kalsbeek, et al, 2010)14, 24시간 생물학적 주기의 리듬을 갖는 바소프레신을 생성하고 방출한다(Schwartz, et al, 1983)15. 생물학적 주기의 리듬에서 바소프레신의 주요 조절 효과는 선행 기술에 의해 입증될 수 없었다. 브래틀보로 래트(Brattleboro rat)(점 돌연변이로 인해 바소프레신이 선천적으로 결핍된 래트 변형)는 이의 생물학적 주기의 리듬에서 분명한 결함이 없다(Groblewski, et al, 1981)16. 햄스터 SCN에 바소프레신을 직접 주사하는 것은 생물학적 주기의 위상 변이에는 효과가 없다(Albers, et al, 1984)17. 그에 반해, 바소프레신 수용체는 더욱 미묘한 방식으로 생물학적 주기의 시계를 조절하는 것으로 나타났다. 야마구치(Yamaguchi) 등의 문헌(2013)18은 V1a 녹아웃 및 V1a/V1b 이중 녹아웃 마우스가 인간에서 생물학적 주기의 위상 전진 또는 위상 지연, 시차증을 모방하는 실험 후 새로운 명암 주기에 대해 더욱 신속하게 재유입을 나타냄을 입증하였다. 직접 소형펌프를 통해 V1a 및 V1b 소 분자 길항물질의 혼합물을 SCN에 만성 투여한 후 동일한 결과를 수득하였다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 상기 언급된 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조뿐만 아니라 V1a 수용체의 조절, 특히 V1a 수용체 길항작용과 관련된 질병 및 장애의 치료적 및/또는 예방적 치료에 있어서 상기 언급된 화합물의 용도이다. 본 발명의 추가 목적은 V1a 수용체의 선택적인 억제제를 제공함으로써, V1a 수용체에 대한 선택성이 원치 않는 부정확한 관련된 부작용, 예컨대 상기 논의된 것을 야기하는 낮은 가능성을 수득하는 것이 기대된다.
본원에 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 당해 용어가 단독으로 또는 다른 기와 조합하여 나타나든 지와 관계없이 적용된다.
용어 "C1-6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 선형, 또는 단일 또는 다중 분지를 갖는 분지형일 수 있는 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소프로필(i-프로필), n-부틸, i-부틸(이소부틸), 2-부틸(sec-부틸), t-부틸(tert-부틸), 이소펜틸, 2-에틸-프로필, 1,2-다이메틸-프로필 등을 나타내고, 상기 알킬 기는 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 특정한 "C1-6-알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소 원자(C1 -4-알킬)를 갖는다. 특정한 기는 메틸이다.
용어 "할로겐-C1 -6-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 1개 또는 여러개의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 더욱 특히 1 내지 3개의 할로겐(할로겐-C1-3-알킬), 특이적으로 1개의 할로겐 또는 3개의 할로겐으로 치환되는, 본원에 정의된 바와 같은 C1-6-알킬을 지칭한다. 특정한 할로겐은 플루오로이다. 특정한 "할로겐-C1-6-알킬"은 "플루오로-C1-6-알킬"이다. 예는 CH2F, CHF2 및 CF3이다.
용어 "하이드록시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, -OH를 지칭한다.
용어 "할로겐"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 클로로(Cl), 요오도(I), 플루오로(F) 및 브로모(Br)를 나타낸다.
용어 "C1-6-알콕시"는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 선형, 또는 단일 또는 다중 분지를 갖는 분지형일 수 있는 -O-C1-6-알킬, 예를 들면, 메톡시(OMe, MeO), 에톡시(OEt), 프로폭시, 이소프로폭시(i-프로폭시), n-부톡시, i-부톡시(이소-부톡시), 2-부톡시(sec-부톡시), t-부톡시(tert-부톡시), 이소펜틸옥시(i-펜틸옥시) 등을 나타내고, 상기 알킬 기는 일반적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 특정한 "C1-6-알콕시" 기는 1 내지 4개의 탄소 원자(C1-4-알콕시)를 갖는다. 특정한 기는 OMe이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 인간 및 동물의 조직과 접촉하는데 사용하기에 적합한 염을 지칭한다. 무기 산 및 유기 산을 갖는 적합한 염의 예는, 비제한적으로, 아세트산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 염산, 락트산, 말레산, 말산, 메탄-설폰산, 질산, 인산, p-톨루엔설폰산, 숙신산, 유황산, 황산, 타르타르산, 트라이플루오로아세트산 등이다. 특정한 산은 포름산, 트라이플루오로아세트산 및 염산이다. 특정한 산은 염산, 트라이플루오로아세트산 및 푸마르산이다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체" 및 "약학적으로 허용되는 보조 물질"은 제형의 다른 성분과 호환되는 담체 및 보조 물질, 예컨대 희석제 또는 부형제를 지칭한다.
용어 "약학 조성물"은 소정된 양 또는 비율의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 직접적으로 또는 간적접으로 명시된 양으로 명시된 성분을 조합하여 야기되는 임의의 생성물을 포괄한다. 특히, 이는 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 임의의 담체, 뿐만 아니라 직접적으로 또는 간접적으로 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 복합화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 분해로부터, 또는 하나 이상의 성분의 상호작용 또는 다른 유형의 반응으로부터 야기되는 임의의 생성물을 포괄한다.
용어 "최대 억제 반감 농도"(IC50)는 시험관내 생물학적 과정의 50% 억제를 수득하기 위해 요구되는 특정한 화합물의 농도를 나타낸다. IC50 값은 대수적으로pIC50 값(-log IC50)으로 전환될 수 있고, 여기서 높은 값은 기하급수적으로 더 큰 효능을 나타낸다. IC50 값은 절대 값이 아니지만 실험적 조건, 예를 들면, 이용된 농도에 따른다. IC50 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 절대 억제 상수(Ki)로 전환될 수 있다(문헌[Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099]). 용어 "억제 상수"(Ki)는 수용체에 대한 특정한 억제제의 절대 결합 친화도를 나타낸다. 이는 경쟁 결합 분석을 사용하여 측정되고, 경쟁 리간드(예를 들면, 방사선 리간드)가 존재하지 않는 경우, 특정한 억제제가 수용체의 50%를 점유할 수 있는 농도와 동일하다. Ki 값은 대수적으로 pKi 값(-log Ki)으로 전환될 수 있고, 여기서 높은 값은 기하급수적으로 더 큰 효능을 나타낸다.
용어 "길항물질"은 예를 들면, 문헌[Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985]에 정의된 바와 같이 또 다른 화합물의 작용을 줄이거나 방지하는 화합물을 나타낸다. 특히, 길항물질은 작용제의 효과를 약화시키는 화합물을 지칭한다. "경쟁적 길항물질"은 작용제로서 수용체의 동일한 부위에 결합하지만 수용체를 활성화하지 않고, 따라서 작용제의 작용을 차단한다. "비경쟁적 길항물질"은 수용체에서 알로스테릭(비-작용물질) 부위에 결합하여 수용체의 활성화를 방지한다. "가역적 길항물질"은 수용체에 비공유적으로 결합하고, 따라서 "세척 제거"될 수 있다. "비가역적 길항물질"은 수용체에 공유적으로 결합하고, 경쟁 리간드 또는 세척에 의해 대체될 수 없다.
"치료 효과량"은, 질병 상태를 치료하기 위해 대상체에 투여되는 경우, 질병 상태의 상기 치료에 충분히 효과적인 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료될 질병 상태, 중증도 또는 치료된 질병, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 의사 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
용어 "본원에 정의된 바와 같은" 및 "본원에 기재된 바와 같은"은, 변수와 관련된 경우, 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라, 필요한 경우, 바람직한, 더욱 바람직한, 가장 바람직한 정의를 언급함으로써 혼입된다.
용어 "처리하는", "접촉하는" 및 "반응하는"은, 화학 반응과 관련된 경우, 적합한 조건하에 2개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하여 지시 및/또는 목적 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 지시 및/또는 목적 생성물을 생성하는 반응은 반드시 초기 첨가된 2개 시약의 조합으로부터 직접적으로 야기될 수는 없는 바, 궁극적으로 지시 및/또는 목적 생성물의 형성을 야기하는 혼합물에서 생성된 하나 이상의 중간체일 수 있음이 이해되어야 한다.
용어 "방향족"은 문헌, 특히 IUPAC19에 정의된 바와 같이 방향성의 통상적인 개념을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 치료적 활성이 없고 무독성인 임의의 성분, 예컨대 약학 제품의 제형화에 사용된 붕해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 긴장제, 안정화제, 산화방지제, 계면활성제 또는 윤활제를 나타낸다.
용어 "자폐 범주" 및 "자폐 범주성 장애"는 전반적 발달 장애로서 분류된 질환을 개괄하고, 이는 비제한적으로 자폐증, 아스퍼거 증후군, 달리 명시되지 않은 전반적 발달 장애(PDD-NOS), 소아기 붕괴성 장애, 레트 증후군 및 허약성 X 증후군, 특히 자폐증을 포함한다. 이러한 장애는 전형적으로 사회적 기능 손상, 의사소통의 어려움, 정형화된 또는 반복적인 행동 및 이해, 및 인지 지연을 특징으로 한다.
용어 "위상 변이 수면 장애"는 생물학적 주기의 리듬, 즉, 유기체, 예를 들면 인간에 의해 생성되는 약 24 시간 주기에서의 교란으로서 분류된 질환을 개괄한다. 위상 변이 수면 장애는 비제한적으로 일시적인 장애, 예컨대 시차증 또는 일, 사회적 책임 또는 질병으로 인한 변화된 수면 일정, 뿐만 아니라 만성 장애, 예컨대 수면 주기 지연 증후군(DSPS), 수면 주기 지연 유형(DSPT), 수면 주기 전진 증후군(ASPS), 및 불규칙한 수면 각성 주기를 포함한다.
어구 "X1, X2, X3 및 X4 중 오직 하나가 N일 수 있다"는 X1 내지 X4 중 최대 하나가 N이고 나머지 잔기가 각각 개별적으로 C-R1이거나, X1 내지 X4가 모두 각각 개별적으로 C-R1인 것을 의미한다.
어구 "Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 오직 하나가 N일 수 있다"는 Y1 내지 Y4 중 최대 하나가 N이고 나머지 잔기가 각각 개별적으로 C-R4이거나, Y1 내지 Y4가 모두 각각 개별적으로 C-R4인 것을 의미한다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112016069067975-pct00002
상기 식에서,
X1은 C-R1 또는 N이고,
X2는 C-R1 또는 N이고,
X3은 C-R1 또는 N이고,
X4는 C-R1 또는 N이되,
X1, X2, X3 및 X4 중 오직 하나가 N일 수 있고;
R1은 각각 별도로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R2 및 R3은 함께 =O이고;
Y1은 C-R4 또는 N이고,
Y2는 C-R4 또는 N이고,
Y3은 C-R4 또는 N이고,
Y4는 C-R4 또는 N이되,
Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 오직 하나가 N일 수 있고;
R4는 각각 별도로 수소, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알킬, 하이드록시, C1 -6-알킬, C1-6-알콕시 및 Si(C1 -6-알킬)3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0 또는 1이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타내고, 이때
X1은 C-H 또는 N이고,
X2는 C-R1 또는 N이고,
X3은 C-R1이고,
X4는 C-H 또는 N이되,
X1, X2 및 X4 중 오직 하나가 N일 수 있고;
R1은 각각 별도로 수소, 할로겐, 하이드록시 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R2 및 R3은 함께 =O이고;
Y1은 C-H 또는 N이고,
Y2는 C-R4 또는 N이고,
Y3은 C-R4 또는 N이고,
Y4는 C-H 또는 N이되,
Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 오직 하나가 N일 수 있고;
R4는 각각 별도로 수소, 할로겐, 하이드록시 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1이고;
n은 1이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타내고, 이때
X1, X2, X3 및 X4는 각각 CH이고;
R2는 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R2 및 R3은 함께 =O이고;
m 및 n은 각각 1이고;
Y1 및 Y4는 각각 CH이고;
Y2 및 Y3은 각각 CF이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타내고, 이때
X1, X2, X3 및 X4는 각각 CH이고;
R2 및 R3은 각각 H이고;
m 및 n은 각각 1이고;
Y1 및 Y4는 각각 CH이고;
Y2 및 Y3은 각각 CF이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 중간체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 나타내고, 이때
X1은 C-R1이고;
X2는 C-R1이고;
X3은 C-R1이고;
X4는 C-R1 또는 NO이고;
R1은 각각 별도로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 -6-알킬 및 C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
R2 및 R3은 함께 =O이고;
Y1은 C-R4 또는 N이고,
Y2는 C-R4 또는 N이고,
Y3은 C-R4 또는 N이고,
Y4는 C-R4 또는 N이되,
Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 오직 하나가 N일 수 있고;
R4는 각각 별도로 수소, 할로겐, 할로겐-C1 -6-알킬, 하이드록시, C1 -6-알킬, C1-6-알콕시 및 Si(C1 -6-알킬)3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0 또는 1이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 중간체를 나타내고, 이때
X1, X2 및 X3은 각각 CH이고, X4는 NO이고;
R2 및 R3은 각각 C1 -6-알킬이고;
m 및 n은 각각 1이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 CH이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 중간체를 나타내고, 이때
X1, X2 및 X3은 각각 CH이고, X4는 NO이고;
R2 및 R3은 각각 H이고;
m 및 n은 각각 1이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 CH이다.
본 발명의 특정 실시양태는 X1이 CH, 또는 C-할로겐인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 X1이 CH, C-Cl 또는 C-F인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 X1이 CH인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 X2가 CH, C-할로겐, C-C1 -6-알킬, C-C1 -6-알콕시 또는 C-OH인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 X2가 CH, C-Cl, C-CH3, C-OCH3 또는 C-OH인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 X2가 CH인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 X3이 CH, C-할로겐, C-C1 -6-알킬, C-C1 -6-알콕시 또는 C-OH인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 X3이 CH, C-Br, C-Cl, C-F, C-CH3, C-OCH3 또는 C-OH인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 X3이 CH인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 X4가 CH, C-할로겐 또는 C-C1 -6-알킬인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 X4가 CH, C-Me 또는 C-F인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 X4가 CH인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 X1, X2, X3 및 X4가 각각 CH인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 X2, X3 및 X4가 각각 CH이고, X1이 N인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 X1, X3 및 X4가 각각 CH이고, X2가 N인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 X1, X2 및 X4가 각각 CH이고, X3이 N인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 X1, X2 및 X3이 각각 CH이고, X4가 N인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 R2가 H 또는 C1 -6-알킬인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 R2가 H 또는 Me인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 R2가 H인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 R3이 H 또는 C1 -6-알킬인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 R3이 H 또는 Me인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 R3이 H인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 R2 및 R3이 함께 =O인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 m이 1이고, n이 0 또는 1인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 m이 1이고, n이 1인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 m이 2이고, n이 0 또는 1인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 m이 3이고, n이 0인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 Y1이 CH인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 Y2가 CH, C-할로겐, C-C1 -6-알킬, C-C1 -6-알콕시 또는 C-OH인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 Y2가 CH, C-F, C-CH3, C-OCH3 또는 C-OH인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 Y2가 CH인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 Y3이 CH, C-할로겐, C-할로겐-C1 -6-알킬, C-C1 -6-알킬, C-C1 -6-알콕시, C-OH 또는 Si(C1 -6-알킬)3인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 Y3이 CH, C-CH2Cl, C-CH2F, C-CHF2, C-Cl, C-F, C-CH3, C-OCH3, C-OH 또는 C-Si(CH3)3인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 Y3이 CH인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 Y4가 CH인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 Y1, Y2, Y3 및 Y4가 각각 CH인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 Y1, Y3 및 Y4가 각각 CH이고, Y2가 N인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 X1, X2 및 X3이 각각 CH이고, X4가 N이고, R2 및 R3이 각각 C1 -6-알킬이고, m 및 n이 각각 1이고, Y1, Y2, Y3 및 Y4가 각각 CH인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다:
(1R)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-1,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
(1S)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-1,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-(4'-옥소-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-(4'-옥소-3,4-다이하이드로-2H,4'H-스피로[나프탈렌-1,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-(5,6-다이플루오로-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-(5,6-다이하이드록시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-(5,6-다이메톡시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-(5,6-다이메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-(5-하이드록시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-(5-메톡시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-(5-메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(2R)-4'-옥소-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(2R)-5-메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(2S)-4'-옥소-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(2S)-5-메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(트라이플루오로메틸)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-3,4-다이하이드로-2H,4'H-스피로[나프탈렌-1,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-(트라이메틸실릴)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(2-하이드록시-7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(2-메틸-1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(2-메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(3,3-다이메틸-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(3-하이드록시-7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(3-메틸-1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(3-메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(4-메틸-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(5,5-다이메틸-1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(6-메틸-1H,1'H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(6-메틸-1'H,3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메톡시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-하이드록시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-4-메톡시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-4-하이드록시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(7,7-다이메틸-1-옥사이도-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-온;
2-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온;
2'-스피로[5H-푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일스피로[인단-2,5'-옥사졸]-4'-온;
2'-스피로[7H-푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일스피로[인단-2,5'-옥사졸]-4'-온;
3-(클로로메틸)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
3-(다이플루오로메틸)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
3-(플루오로메틸)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
3-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-온;
3-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온;
3-메틸-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
4-클로로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온;
4-플루오로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
4-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5,6-다이플루오로-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
5,6-다이하이드록시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5,6-다이메톡시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5,6-다이메틸-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
5-브로모-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5-클로로-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
5-플루오로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5-플루오로-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
5-하이드록시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5-메톡시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5-메틸-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
6-클로로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
6-클로로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온;
6-하이드록시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
6-메톡시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
6-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
6-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온;
6-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,4'-피페리딘]-3-온; 및
7-플루오로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다:
(+)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-1,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
(-)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-1,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-(4'-옥소-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-(4'-옥소-3,4-다이하이드로-2H,4'H-스피로[나프탈렌-1,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-(5,6-다이플루오로-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-(5,6-다이하이드록시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-(5,6-다이메톡시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-(5,6-다이메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-(5-하이드록시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-(5-메톡시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-(5-메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[4'-옥소-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 거울상이성질체 A;
1'-[4'-옥소-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 거울상이성질체 B;
(-)-1'-[5-메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
(+)-1'-[5-메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(트라이플루오로메틸)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-3,4-다이하이드로-2H,4'H-스피로[나프탈렌-1,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-(트라이메틸실릴)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(2-메틸-1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(2-메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(3,3-다이메틸-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(3-메틸-1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(3-메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(4-메틸-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(5,5-다이메틸-1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(6-메틸-1H,1'H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(6-메틸-1'H,3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메톡시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-하이드록시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-온;
2-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온;
2'-(1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
3-(클로로메틸)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
3-(다이플루오로메틸)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
3-(플루오로메틸)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
3-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-온;
3-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온;
3-메틸-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
4-클로로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온;
4-플루오로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
4-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5,6-다이플루오로-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
5,6-다이하이드록시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5,6-다이메톡시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5,6-다이메틸-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
5-브로모-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5-클로로-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
5-플루오로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5-플루오로-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
5-하이드록시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5-메톡시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5-메틸-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
6-클로로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
6-클로로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온;
6-하이드록시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
6-메톡시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
6-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
6-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온;
6-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,4'-피페리딘]-3-온; 및
7-플루오로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다:
1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-(5,6-다이플루오로-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-(5,6-다이하이드록시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-(5-하이드록시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(2R)-5-메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(3-메틸-1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(3-메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(5,5-다이메틸-1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(6-메틸-1H,1'H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-하이드록시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
3-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-온;
3-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온;
5,6-다이플루오로-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
5,6-다이하이드록시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5-플루오로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5-하이드록시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
6-하이드록시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온; 및
6-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다:
2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
2'-(6-메틸-1H,1'H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
2'-(3-메틸-1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온; 및
2'-(3-메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온.
본 발명의 특정 실시양태는 2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 5,6-다이플루오로-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure 112016069067975-pct00003
[화학식 III]
Figure 112016069067975-pct00004
상기 식에서,
n, m, R2, R3, X1 내지 X4 및 Y1 내지 Y4는 화학식 I에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 정의된 바와 같은 과정에 의해 제조되는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 V1a 수용체 길항작용과 관련된 질병 또는 장애의 치료적 및/또는예방적 치료를 위해 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 바소프레신의 부적절한 분비, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 범주성 장애, 정신분열증, 공격적 행동 또는 위상 변이 수면 장애, 특히 시차증의 병태에서 말초적으로 또는 중추적으로 작용하는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 약학적으로 허용되는 보조 물질을 포함하는 약학 조성물을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 바소프레신의 부적절한 분비, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 범주성 장애, 정신분열증, 공격적 행동 또는 위상 변이 수면 장애, 특히 시차증의 병태에서 말초적으로 또는 중추적으로 작용하는 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도를 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 바소프레신의 부적절한 분비, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 범주성 장애, 정신분열증, 공격적 행동 또는 위상 변이 수면 장애, 특히 시차증의 병태에서 말초적으로 또는 중추적으로 작용하는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 사용 방법을 나타낸다.
또한, 본 발명은 모든 광학 이성질체, 즉, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세믹 혼합물, 모든 이들의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 호변이성질체 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물의 용매화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별적인 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 추가적인 비대칭 중심은 분자 상의 다양한 치환기의 특징에 따라 존재할 수 있다. 각각의 상기 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성하고, 혼합물 중 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체, 및 순수 화합물 또는 부분적으로 정제된 화합물이 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 이러한 화합물의 모든 상기 이성질체 형태를 포괄하는 것을 의미한다. 이러한 부분입체이성질체의 독립적인 합성 또는 이의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법론의 적합한 변형에 의해 당해 분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이의 절대 입체화학은 필요한 경우 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X-선 결정학에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 경우, 화합물의 라세믹 혼합물은 개별적인 거울상이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 상기 분리는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세킥 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물과 커플링하여 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후, 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 개별적인 부분입체이성질체로 분리함으로써 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 과정에 따라 제조될 수 있다.
제조 방법은 하기 반응식 A 내지 H, 및 일반적인 과정 I 내지 XXIII에 더욱 상세하게 기재된다.
[반응식 1]
일반적인 반응식 A
Figure 112016069067975-pct00005
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 2차 아민 및 화학식 III의 2-아미노-옥사졸-4-온의 열 축합에 의해 제조될 수 있다. 화학식 II의 2차 아민은 시판중이거나 당해 분야에 공지되거나 이하에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 III의 2-아미노-옥사졸-4-온은 당해 분야에 공지되거나 이하에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 II 및 III의 화합물의 합성은 이하의 일반적인 반응식 D 내지 I에 요약된다. 일반적인 반응식 1은 일반적인 과정 XXI에 의해 이하에 추가로 예시된다.
[반응식 2]
일반적인 반응식 B
Figure 112016069067975-pct00006
화학식 V의 화합물은 화학식 II의 2차 아민을 다이클로로메탄 중 클로로아세틸 이소시아네이트(IV)와 반응시키고, 이후 우레아-중간체를 실온에서 테트라하이드로푸란 중 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔으로 처리하여 제조될 수 있다.
[반응식 3]
일반적인 반응식 C
Figure 112016069067975-pct00007
화학식 VII 및 VIII의 화합물은 화학식 V의 화합물로부터 당해 분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들면, 화학식 V의 화합물을 유기 염기, 예컨대 리튬 다이이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 및 3-브로모프로프-1-인(VI)으로 연속적으로 처리하여 제조될 수 있다. 화학식 I-a의 화합물은 화학식 VIII의 화합물을 0℃ 내지 75℃의 온도에서 촉매, 예컨대 클로로(펜타메틸-사이클로펜타다이엔일)(사이클로옥타다이엔)루테늄(II)을 사용하여, 용매, 예컨대 1,2-다이클로로에탄 중 화학식 IX의 알킨으로 환화하여 제조될 수 있다. 화학식 XI의 화합물은 화학식 VII의 화합물로부터 당해 분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들면, 화학식 VII의 화합물을 유기 염기, 예컨대 리튬 다이이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 및 브로모아세토니트릴(X)로 연속적으로 처리하여 제조될 수 있다. 화학식 I-b의 화합물은 화학식 XI의 화합물을 0℃ 내지 75℃의 온도에서 촉매, 예컨대 사이클로펜타다이엔일코발트 다이카본일을 사용하여 용매, 예컨대 톨루엔 중 화학식 IX의 알킨으로 환화하여 제조될 수 있다. 일반적인 반응식 3은 일반적인 과정 XXII 및 XXIII에 의해 이하에 추가로 예시된다.
[반응식 4]
일반적인 반응식 D
Figure 112019129040011-pct00162
화학식 III의 2-아미노-옥사졸-4-온 중간체는 화학식 XII의 알파-하이드록시 에스터를 염기, 예컨대 칼륨 t-부톡사이드 및 건조제, 예컨대 분자체 4Å를 사용하여 알코올, 예컨대 t-부탄올 중에서 구아니디늄 하이드로클로라이드(XIII)로 환화하여 제조될 수 있다. 일반적인 반응식 4는 일반적인 과정 XX에 의해 이하에 추가로 예시된다.
[반응식 5]
일반적인 반응식 E
Figure 112016069067975-pct00009
화학식 XII의 알파-하이드록시 에스터 중간체는 화학식 XV, XVI의 시아노하이드린 중간체, 또는 둘 다의 혼합물(이는 당해 분야에 널리 공지된 방법 및 출발 물질에 따라 제조됨)을 표준 조건하에, 예컨대 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 및 농축 염산의 혼합물 중에서 교반하면서 처리하여 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식 XII의 중간체는 화학식 XV, XVI의 화합물, 또는 둘 다의 혼합물을 핀-유형 조건하에 처리한 후 이미데이트 중간체를 물로 처리하여 수득될 수 있다. 화학식 XV 또는 XVI의 시아노하이드린은 당해 분야에 널리 공지된 방법 및 출발 물질에 의해, 예를 들면, 화학식 XIV의 케톤을 실온에서 촉매, 예컨대 구리 트라이플레이트를 사용하여 다이클로로메탄 중 트라이메틸실릴 시아나이드로 처리하여 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식 XV의 중간체는 화학식 XIV의 케톤을 실온에서 촉매, 예컨대 란타늄(III)트라이이소프로폭사이드를 사용하여 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중 아세톤 시아노하이드린으로, 또는 동일 반응계에서 시아나이드 염, 예컨대 칼륨 또는 나트륨 시아나이드 및 산, 예컨대 염산으로부터 제조될 수 있는 수소 시아나이드로 처리하여 제조될 수 있다. 화학식 XVII의 알파-하이드록실산 중간체는 화학식 XV, XVI의 시아노하이드린, 또는 둘 다의 혼합물을 산, 예컨대 농축 염산 중에서 처리하여 제조될 수 있다. 화학식 XII의 알파-하이드록시 에스터 중간체는 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 및 촉매량의 산, 예컨대 농축 유황산 중에서 에스터화하여 화학식 XVII의 알파-하이드록실산 중간체로 처리하여 제조될 수 있다. 일반적인 반응식 5는 일반적인 과정 XV 내지 XVIII에 의해 이하에 추가로 예시된다.
[반응식 6]
일반적인 반응식 F
Figure 112016069067975-pct00010
화학식 XX의 말론산 다이-에스터 중간체는 시판중인 말로닉 에스터를 시판중이거나 당해 분야에 공지된 방법으로 제조된 화학식 XIX(여기서, LG는 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 설폰일이다)의 중간체로 알킬화하여 제조될 수 있다. 화학식 XXI의 말론산 모노에스터 중간체는 화학식 XX의 중간체를 당해 분야에 공지된 방법에 의해, 예컨대 실온에서 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 처리함으로써 탈보호하여 제조될 수 있다. 화학식 XXII의 인단-2-카복실산 중간체는 180℃에서 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드 중에서 물 및 리튬 클로라이드의 존재하에 화학식 XXI의 중간체의 탈카복실화에 의해 제조된다. 화학식 XII의 알파-하이드록시 에스터 중간체는 화학식 XXII의 중간체를 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 염기, 예컨대 리튬 다이이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드로 처리한 후 캄포르설폰일 옥사지리딘으로 알파-수산화하여 수득될 수 있다. 일반적인 반응식 6은 일반적인 과정 XIII, XIV 및 XIX에 의해 이하에 추가로 예시된다.
[반응식 7]
일반적인 반응식 G
Figure 112016069067975-pct00011
화학식 XIV의 인단-2-온 중간체는 화학식 XXIV의 다이아조 케톤 중간체의 로듐 촉매화된 분자내 환화에 의해 수득될 수 있고, 상기 화학식 XXIV의 다이아조 케톤 중간체는 화학식 XXIII의 산 클로라이드를 0℃에서 아세토니트릴 중 트라이메틸실릴 다이아조메탄으로 처리하여 제조될 수 있다. 일반적인 반응식 7은 일반적인 과정 X에 의해 이하에 추가로 예시된다.
[반응식 8]
일반적인 반응식 H
Figure 112019129040011-pct00163
화학식 II의 아민 중간체는 이하에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다: 화학식 XXV의 방향족 할라이드(이는 시판중이거나 당해 분야에 공지된 방법으로 제조됨)를 예를 들면 동일 반응계에서 팔라듐 아세테이트 및 트라이페닐포스핀으로부터 형성된 팔라듐 촉매, 및 무기 염기, 예컨대 칼륨 카보네이트의 존재하에 화학식 XXVI의 보론산 에스터와 교차 커플링 반응시켜 화학식 XXVII의 테트라하이드로피리딘 유도체를 수득한다. 화학식 XXVII의 화합물은 1,4-다이옥산/물 혼합물 중 요오드 및 은(I) 옥사이드로, 또는 물/아세토니트릴 혼합물 중 요오드 및 칼륨 요오다이드로 환화하여 화학식 XXVIII의 스피로 요오도-피페리딘을 수득할 수 있다. 화학식 XXIX의 화합물은 가수소 분해 조건하에, 예를 들면, 수소 기체를 사용하여 챠콜 상 팔라듐 및 유기 염기, 예컨대 트라이에틸 아민의 존재하에, 또는 트라이-n-부틸주석 하이드라이드 및 라디칼 스타터, 예컨대 아조비스이소부티로니트릴을 사용하여 수득될 수 있다. 화학식 XXIX의 화합물을 산성 조건, 예를 들면, 1,4-다이옥산 중 수소 클로라이드 하에 또는 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산 하에 N-BOC 탈보호하여 화학식 II의 아민 중간체를 수득할 수 있다. 일반적인 반응식 8은 일반적인 과정 I 내지 IV 및 VIII 내지 IX에 의해 이하에 추가로 예시된다.
[반응식 9]
일반적인 반응식 I
Figure 112016069067975-pct00013
화학식 II, II-a 및 II-b의 아민 중간체는 이하에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다: 화학식 XXXIII의 2-브로모벤조산 유도체를 탈양성자화를 통해 이중-리튬화하고 알킬리튬 시약으로 브로민-리튬 교환하고 이후 1-벤질피페리딘-4-온(XXX)에 첨가하여 화학식 XXXIV의 스피로락톤 유도체를 수득한다. 화학식 XXXIV의 화합물은 보란으로 직접 환원되거나 피리딘 및 4-(N,N-다이메틸아미노)-피리딘의 존재하에 다이이소프로필알루미늄 하이드라이드, 무수 아세트산, 및 붕소 트라이플루오라이드의 존재하에 트라이에틸실란으로 연속 처리하는 단계적인 과정을 사용하여 환원되어 화학식 XXXVII의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 XXXV의 2-브로모아릴 치환된 벤질 알코올 유도체(이는 시판중이거나 당해 분야에 공지된 방법으로 제조됨)를 O-탈양성자화를 통해 이중-금속화하고 마그네슘, 또는 그리나드 시약 또는 알킬리튬 시약으로 브로민-금속 교환하고, 이후 1-벤질피페리딘-4-온(XXX)에 첨가하여 화학식 XXXVI의 다이올 유도체를 수득할 수 있다. 화학식 XXXVI의 다이올 유도체를 염기, 예컨대 트라이에틸아민을 사용하여 메탄설폰일 클로라이드로 환화하여 화학식 XXXVII의 스피로 유도체를 수득한다. 화학식 XXXI의 화합물(이는 시판중이거나 당해 분야에 공지된 방법으로 제조됨)을 이소프로필 마그네슘 클로라이드로 처리하여 그리나드 시약을 형성하고, 이를 1-벤질피페리딘-4-온(XXX)의 카본일 잔기에 첨가하여 화학식 XXXII의 화합물을 형성한다. 화학식 XXXII의 화합물을 예를 들면, 동일 반응계에서 팔라듐 아세테이트 및 트라이페닐포스핀으로부터 형성된 팔라듐 촉매, 및 아민 염기의 존재하에 일산화탄소로 처리하여 화학식 XXXIV의 스피로락톤 화합물을 형성한다. 화학식 XXXIV 및 XXXVII의 화합물을 각각 팔라듐-촉매화된 가수소 분해 N-탈벤질화하여 화학식 II, II-a 및 II-b의 아민 유도체를 수득한다. 일반적인 반응식 9는 일반적인 과정 VI 내지 VII에 의해 이하에 추가로 예시된다.
[반응식 10]
일반적인 반응식 J
Figure 112016069067975-pct00014
화학식 I-d 및 I-e의 화합물은 이하에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다: 화학식 I-c의 화합물을 실온에서 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중에서 적합한 산화제, 예컨대 m-클로로퍼벤조산으로 처리하여 화학식 XXXVIII의 N-옥사이드 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 XXXVIII의 N-옥사이드 중간체를 연속적으로 2,4,6-트라이메틸피리딘의 존재하에 과잉 무수 아세트산으로 가열한 후 실온에서 메탄올 중 촉매량의 나트륨 메톡사이드로 처리하여 화학식 I-d의 화합물 및 화학식 I-e의 화합물의 혼합물을 수득할 수 있고, 이를 적합한 방법, 예컨대 크로마토그래피 또는 결정화로 분리할 수 있다. 다르게는, 화학식 I-d 및 I-e의 화합물의 O-아세틸화된 전구체를 적합한 방법, 예컨대 메탄올 중 나트륨 메톡사이드로 처리하기 전에 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리할 수 있다.
산을 갖는 상응하는 약학적으로 허용되는 염은 당업자에 공지된 표준 방법에 의해, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 THF 중에 용해하고, 적합한 양의 상응하는 산을 첨가하여 수득할 수 있다. 생성물은 통상적으로 여과에 의해 또는 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 염기를 갖는 약학적으로 허용되는 염으로 전환하는 것은 상기 화합물을 상기 염으로 처리하여 수행할 수 있다. 상기 염을 형성하는 한가지 가능한 방법은, 예를 들면 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)n(여기서, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수이다)을 적합한 용매(예를 들면, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물) 중 화합물의 용액에 첨가하고 상기 용매를 증발 또는 동결건조에 의해 제거하는 것이다.
이들의 제조가 실시예에 기재되지 않는 한에 있어서, 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 모든 중간체 생성물은 유사한 방법에 따라 또는 본원에 제시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나 당해 분야에 공지되어 있거나, 당해 분야에 공지된 방법에 의해 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체내 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
약리 시험
인간 V1a 수용체를 총 인간 간 RNA로부터 RT-PCR에 의해 클로닝하였다. 증폭된 서열의 동일성을 확인하기 위해 시퀀싱한 후 암호화 서열을 발현 벡터에서 서브클로닝하였다. 인간 V1a 수용체에 대한 본 발명으로부터의 화합물의 친화도를 입증하기 위해 결합 연구를 수행하였다. HEK293 세포를 발현 벡터로 일시적으로 형질감염시키고 하기 프로토콜에 따라 20 L 발효조에서 성장시켜 세포 막을 제조하였다.
세포(50 g)를 신선하게 제조된 빙냉 용리 완충액[50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2(pH 7.4로 조정됨) + 단백질 분해효소 억제제의 완전 칵테일(로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics))](30 ml) 중에서 재현탁하였다. 1 분 동안 폴리트론(Polytron)으로 균질화하고 얼음에서 80% 강도로 2분 동안 2회 초음파 처리하였다(비브라셀 소니케이터(Vibracell Sonicator)). 상기 제제를 500x g에서 4℃에서 20 분 동안 원심분리하고, 펠렛을 버리고 상청액을 43,000x g에서 4℃에서 1 시간 동안 원심분리하였다(19,000 rpm). 펠렛을 용리 완충액(12.5 ml) + 20% 수크로스(12.5 ml)에서 재현탁하고 폴리트론을 사용하여 1 내지 2 분 동안 균질화하였다. 브래드포드 방법을 사용하여 단백질 농도를 측정하고 분취액을 사용까지 -80℃에서 저장하였다. 결합 연구를 위해, 이트륨 실리케이트 SPA 비드(아머샴(Amersham))(60 mg)을 결합 완충액(50 mM 트리스, 120mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 10 mM MgCl2) 중에서 막의 분취액과 혼합하고 15 분 동안 혼합하였다. 이어서, 비드/막 혼합물(50 μl)을 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 이후 4 nM 3H-바소프레신(아메리칸 레디오라벨드 케미칼스(American Radiolabeled Chemicals))(50 μl)을 첨가하였다. 총 결합 측정을 위해 결합 완충액(100 μl)을 각각의 웰에 첨가하고, 비-특이적 결합을 위해 8.4 mM 저온 바소프레신(100 μl)을 첨가하고, 화합물 시험을 위해 2% DMSO 중에 각각의 화합물의 연속 희석액(100 μl)을 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 항온처리하고, 1 분 동안 1000x g에서 원심분리하고, 팩카드 탑-카운트(Packard top-Count)로 카운팅하였다. 비-특이적 결합 카운트를 각각의 웰로부터 빼고, 데이타를 정규화하여 100% 최대 특이적 결합을 설정하였다. IC50을 계산하기 위해, 곡선을 비선형 회귀 모델(XLfir)을 사용하여 맞추고, ki를 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 계산하였다.
하기 제시된 데이타는 본 발명에 따른 화합물의 인간 V1a 수용체에 대한 길항 활성을 나타낸다.
[표 1]
선택된 실시예의 pKi 값
Figure 112016069067975-pct00015
Figure 112016069067975-pct00016
Figure 112016069067975-pct00017
Figure 112016069067975-pct00018
Figure 112016069067975-pct00019
Figure 112016069067975-pct00020
Figure 112016069067975-pct00021
Figure 112016069067975-pct00022
Figure 112016069067975-pct00023
Figure 112016069067975-pct00024
Figure 112016069067975-pct00025
Figure 112016069067975-pct00026
Figure 112016069067975-pct00027
Figure 112016069067975-pct00028
Figure 112016069067975-pct00029
Figure 112016069067975-pct00030
Figure 112016069067975-pct00031
Figure 112016069067975-pct00032
Figure 112016069067975-pct00033
Figure 112016069067975-pct00034
Figure 112016069067975-pct00035
Figure 112016069067975-pct00036
Figure 112016069067975-pct00037
Figure 112016069067975-pct00038
Figure 112016069067975-pct00039
Figure 112016069067975-pct00040
Figure 112016069067975-pct00041
Figure 112016069067975-pct00042
Figure 112016069067975-pct00043
약학 조성물
화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 염은 예를 들면 약학 제제 형태의 치료 활성 물질로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로 경구로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 예를 들면, 좌제 형태로 직장으로 수행될 수 있거나, 예를 들면 주사액 형태로 비경구로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체로 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 상기 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 특징에 따라, 담체는 통상적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들면, 물, 폴리올, 글리세롤 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 약학적으로 허용되는 보조 물질, 예컨대 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 약학 제제는 또한 여전히 다른 치료 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료 불활성인 담체를 함유하는 약제는 또한 이들의 제조를 위한 과정에서와 같이 본 발명에 의해 제공되고, 이는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 필요한 경우, 하나 이상의 다른 치료 가치있는 물질을 하나 이상의 치료 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 전달하는 것을 포함한다.
투여는 광범위한 제한 내에서 달라질 수 있고, 물론, 각각의 특정한 경우에 개인 요건에 따라 조정되어야 할 것이다. 경구 투여의 경우, 화학식 I의 화합물 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용되는 염의 성인에 대한 투여는 약 0.01 mg/일 내지 약 1000 mg/일로 다를 수 있다. 일일 투여는 단일 투여량 또는 분할 투여량으로서 투여될 수 있고, 또한 나타낸 것으로 밝혀지는 경우 상한치가 또한 초과될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 예시하지만, 단지 이를 대표하는 것으로서 제공된다. 약학 제제는 편리하게도 화학식 I의 화합물을 약 1 내지 500 mg, 특히 1 내지 100 mg 함유한다. 본 발명에 따른 조성의 예는 다음과 같다:
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상의 방식으로 제조하였다:
[표 2]
가능한 정제 조성
Figure 112016069067975-pct00044
제조 과정
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립을 형성한다.
2. 상기 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 상기 과립을 적합한 밀링 기기를 통해 압착한다.
4. 성분 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합하고, 적합한 압축기로 압축한다.
실시예 B-1
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
[표 3]
가능한 캡슐 성분 조성
Figure 112016069067975-pct00045
제조 과정
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30 분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 채운다.
화학식 I의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합하고, 이어서 분쇄기에서 혼합한다. 상기 혼합물을 혼합기로 돌려보내고, 활석을 이에 첨가하고 완전히 혼합한다. 상기 혼합물을 기기를 이용하여 적합한 캡슐, 예를 들면 경질 젤라틴 캡슐에 채운다.
실시예 B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
[표 4]
가능한 연질 젤라틴 캡슐 성분 조성
Figure 112016069067975-pct00046
[표 5]
가능한 연질 젤라틴 캡슐 조성
Figure 112016069067975-pct00047
제조 과정
화학식 I의 화합물을 다른 성분의 고온 용융물에 용해하고, 혼합물을 적합한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 채운다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 과정에 따라 처리한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조하였다:
[표 6]
가능한 좌제 조성
Figure 112016069067975-pct00048
제조 과정
좌제 덩어리를 유리 또는 강철 용기에서 용융하고, 완전히 혼합하고, 45℃로 냉각한다. 즉시 미세 분말화된 화학식 I의 화합물을 이에 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반한다. 상기 혼합물을 적합한 크기의 좌제 주형에 넣고, 냉각하도록 두고, 이어서 상기 좌제를 주형으로부터 제거하고, 왁스지 또는 금속 호일로 개별적으로 포장한다.
실시예 D
하기 조성의 주사액을 제조하였다:
[표 7]
가능한 주사액 조성
Figure 112016069067975-pct00049
제조 과정
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(일부)에 용해한다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 조정한다. 나머지 양의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ml로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 과잉 공급으로 바이알을 채우고 멸균한다.
실시예 E
하기 조성의 샤쉐를 제조하였다:
[표 8]
가능한 샤쉐 조성
Figure 112016069067975-pct00050
제조 과정
화학식 I의 화합물을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물 중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립으로 만든다. 상기 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 샤쉐에 채웠다.
하기 표는 본원에서 사용된 약어 목록이다.
[표 9]
약어 목록
Figure 112016069067975-pct00051
실험 부
하기 실시예는 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되지 않고, 단지 이의 예시로서 간주되어야 한다.
화학식 XXV 의 피리딘 중간체
피리딘 중간체 1
(2-클로로-5-메틸피리딘-3-일)메탄올
Figure 112016069067975-pct00052
테트라하이드로푸란(24 ml) 중 2-클로로-5-메틸니코틴산(1.5 g, 8.6 mmol) 및 트라이에틸아민(0.92 g, 1.3 ml, 9.1 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 에틸 클로로포름에이트(0.98 g, 0.87 ml, 9.1 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후 빙욕을 제거하고, 1 시간 동안 계속 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 여액을 진공에서 증발시켜 조질물인 혼합된 무수물을 수득하였다. 테트라하이드로푸란(18 ml) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.34 g, 9.1 mmol)의 용액에 -78℃에서 약 20 분 이내에 테르라하이드로푸란(9 ml) 중 용액으로서 상기로부터의 혼합된 무수물을 첨가하였다. 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 물(0.34 ml), 2 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(0.34 ml) 및 다시 물(1.02 ml)을 첨가하여 급랭하였다. 건조 빙/아세톤 욕을 제거하고, 1 시간 동안 계속 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 여액을 진공에서 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(1.1 g, 82%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/e: 158 [(M+H)+].
피리딘 중간체 2
2-(3-브로모피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112016069067975-pct00053
테트라하이드로푸란(116 ml) 중 메틸 3-브로모피콜리네이트(5.0 g, 23 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 약 15 분 이내에 테트라하이드로푸란(16 ml, 49 mmol) 중 3 M 메틸마그네슘 클로라이드를 적가하였다. 30 분 후 빙욕을 제거하고, 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 수소 클로라이드 수용액(23 ml, 46 mmol)으로 급랭하고 5 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 t-부틸 메틸 에터(100 ml)와 포화 암모늄 클로라이드 용액(100 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 t-부틸 메틸 에터(2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 용리액으로서 n-헵탄/에틸 아세테이트로 플래시 크로마토그래피하여 연황색 고체로서 NMR에 따라 90% 순도를 갖는 표제 화합물(4.2 g, 76%)을 수득하였다. MS m/e: 216, 218 [(M+H)+].
피리딘 중간체 3
2-(2- 브로모피리딘 -3-일)프로판-2-올
Figure 112016069067975-pct00054
테트라하이드로푸란(77 ml) 중 2,3-다이브로모피리딘(5.5 g, 23 mmol)의 용액에 실온에서 테트라하이드로푸란(15 ml, 30 mmol) 중 2 M 이소프로필마그네슘 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 아세톤(2.7 g, 3.4 ml, 46 mmol)을 실온에서 신속한 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 2 M 수소 클로라이드 수용액(15 ml)으로 급랭하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 ml)와 물(100 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 암모늄 클로라이드 용액(50 ml)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트로 플래시 크로마토그래피하여 연갈색 점성 오일로서 표제 화합물(2.4 g, 48%)을 수득하였다. MS m/e: 216, 218 [(M+H)+].
화학식 XXVII의 t-부틸 4-아릴-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 중간체
일반적인 과정 I: 스즈키 커플링
1,2-다이메톡시에탄/물(0.2 M, 4:1) 중 화학식 XXV의 헤테로방향족 화합물, t-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.1-1.5 당량) 및 칼륨 카보네이트(3 당량)의 용액에 팔라듐(II)아세테이트(0.05 당량) 및 트라이페닐포스핀(0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 가열하고, 6 내지 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 t-부틸 메틸 에터와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 1 또는 2 분량의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축 건조하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 XXVII의 t-부틸 4-아릴-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 수득하였다.
t-부틸 4-아릴-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)- 카복실레이트 1
t-부틸 4-(3-( 하이드록시메틸 )-5- 메틸피리딘 -2-일)-5,6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-카 복실 레이트
Figure 112016069067975-pct00055
일반적인 과정 XXVII에 따라 (2-클로로-5-메틸피리딘-3-일)메탄올 and t-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트로부터 연황색 점성 오일로서 표제 화합물(89% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 305 [(M+H)+].
t-부틸 4-아릴-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 2
t-부틸 4-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00056
일반적인 과정 I에 따라 2-(3-브로모피리딘-2-일)프로판-2-올 및 t-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트로부터 무색 점성 오일로서 표제 화합물(35% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 319 [(M+H)+].
t-부틸 4-아릴-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 3
메틸 2-(1-(t-부톡시카본일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-메틸 니코티네이트
Figure 112016069067975-pct00057
일반적인 과정 I에 따라 메틸 2-클로로-5-메틸니코티네이트 및 t-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트로부터 연갈색 오일로서 표제 화합물(78% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 333 [(M+H)+].
t-부틸 4-아릴-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 4
메틸 3-(1-(t-부톡시카본일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-메틸 피콜리네이트
Figure 112016069067975-pct00058
일반적인 과정 I에 따라 메틸 3-브로모-5-메틸피콜리네이트 및 t-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트로부터 황색 고체로서 표제 화합물(74% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 333 [(M+H)+].
t-부틸 4-아릴-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 5
2-(1-(t-부톡시카본일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-메틸니코틴산
Figure 112016069067975-pct00059
1,4-다이옥산(38 ml) 및 2 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(38 ml, 75 mmol) 중 메틸 2-(1-(t-부톡시카본일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-메틸니코티네이트(2.5 g, 7.5 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(125 ml)와 물(10 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 2 M 수성 염산(38 ml, 75 mmol)을 첨가하여 산성화하고, 에틸 아세테이트(5 x 125 ml)로 추출하였다. 산성 추출물로부터 합한 에틸 아세테이트 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 n-헵탄(50 ml) 및 에틸 아세테이트(5 ml)로 마쇄하였다. 침전물을 여과로 수집하고, n-헵탄으로 세척하고, 진공에서 건조하여 연황색 고체로서 표제 화합물(1.5 g, 64%)을 수득하였다. MS m/e: 319 [(M+H)+].
t-부틸 4-아릴-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 6
3-(1-(t- 부톡시카본일 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-5- 메틸피콜린산
Figure 112016069067975-pct00060
1,4-다이옥산(15 ml) 및 2 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(15 ml, 31 mmol) 중 메틸 3-(1-(t-부톡시카본일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-메틸피콜리네이트(1.0 g, 3.1 mmol)의 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이소프로필 아세테이트(50 ml)와 물(30 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 2 M 수성 염산(15 ml, 31 mmol)을 첨가하여 산성화하고, 에틸 아세테이트(5 x 75 ml)로 추출하였다. 산성 추출물로부터 합한 에틸 아세테이트 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 n-헵탄(20 ml) 및 에틸 아세테이트(2 ml)로 마쇄하였다. 침전물을 여과로 수집하고, n-헵탄으로 세척하고, 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.0 g, 정량적)을 수득하였다. MS m/e: 319 [(M+H)+].
t-부틸 4-아릴-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 7
2-(1-(t- 부톡시카본일 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-6- 메틸니코틴산
Figure 112016069067975-pct00061
일반적인 과정 I에 따라 2-클로로-6-메틸니코틴산 및 t-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트로부터 백색 포말로서 표제 화합물(30% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 319 [(M+H)+].
화학식 XXVIII의 요오도-스피로피페리딘 중간체
일반적인 과정 II : 요오드 및 은(I)옥사이드로 환화
1,4-다이옥산/물(0.05 내지 0.1 M, 7:1) 중 화학식 XXVII의 t-부틸 4-아릴-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 용액에 실온에서 요오드(1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 작은 분량의 은(I)옥사이드(1.5 당량)를 첨가한 후 2 내지 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 다이옥산 또는 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 t-부틸 메틸 에터와 수성 무기 염기, 예컨대 1 M 수성 나트륨 카보네이트 용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 1 또는 2 분량의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 분량의 염수(5 내지 10 부피%의 수성 40% 나트륨 바이설파이트를 함유함)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축 건조하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 XXVIII의 요오도-스피로피페리딘을 수득하였다.
일반적인 과정 III : 요오드 및 칼륨 요오다이드로 환화
아세토니트릴(0.3 M) 및 1 M 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(0.1 M) 중 화학식 XXVII의 t-부틸 4-아릴-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 용액에 실온에서 요오드(1.5 당량) 및 이어서 1 M 수성 칼륨 요오다이드 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 내지 24시간 동안 교반하고, 이어서 3 분량의 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 t-부틸 메틸 에터로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 분량의 염수(5 내지 10 부피%의 수성 40% 나트륨 바이설파이트를 함유함)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축 건조하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 XXVIII의 요오도-스피로피페리딘을 수득하였다.
요오도-스피로피페리딘 중간체 1
t-부틸 3'- 요오도 -7,7- 다이메틸 -7H- 스피로 [ 푸로[3,4-b]피리딘 -5,4'-피페리딘]-1'- 카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00062
일반적인 과정 II에 따라 t-부틸 4-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트로부터 연황색 고체로서 표제 화합물(94% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 445 [(M+H)+].
요오도-스피로피페리딘 중간체 2
t-부틸 3'-요오도-3-메틸-5-옥소-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00063
일반적인 과정 III에 따라 2-(1-(t-부톡시카본일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-메틸니코틴산으로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(85% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 389 [(M-C4H8)+].
요오도-스피로피페리딘 중간체 3
t-부틸 3'-요오도-3-메틸-7-옥소-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00064
일반적인 과정 III에 따라 3-(1-(t-부톡시카본일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-메틸피콜린산으로부터 백색 고체로서 표제 화합물(75% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 445 [(M+H)+].
요오도-스피로피페리딘 중간체 4
t-부틸 3'-요오도-3-메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00065
일반적인 과정 II에 따라 t-부틸 4-(3-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트로부터 백색 고체로서 표제 화합물(14% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 431 [(M+H)+].
요오도-스피로피페리딘 중간체 5
t-부틸 3'- 요오도 -2- 메틸 -5-옥소-5H- 스피로 [ 푸로[3,4-b]피리딘 -7,4'-피페리딘]-1'- 카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00066
일반적인 과정 III에 따라 2-(1-(t-부톡시카본일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-6-메틸니코틴산으로부터 백색 고체로서 표제 화합물(77% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 389 [(M-C4H8)+].
화학식 XXIX의 스피로피페리딘 중간체
일반적인 과정 IV: 가수소 분해 탈요오드화
화학식 XXVIII(1 당량)의 요오도-스피로피페리딘 중간체를 용매, 예컨대 에틸 아세테이트(0.1 M)에 용해하였다. 용매가 약하게 거품을 내기 시작할 때까지 플라스크를 진공처리하고, 10 내지 30 초 후 아르곤으로 재충전하였다. 이 과정을 2회 반복하였다. 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민(1.5 당량) 및 촉매, 예컨대 활성화된 챠콜상 10% 팔라듐(0.1 내지 0.5 당량)을 첨가한 후, 용매가 거품을 내기 시작할 때까지 상기 플라스크를 진공처리하고, 수소로 재충전하였다. 반응 혼합물을 1 bar의 수소 기체의 대기 하에 24 내지 72 시간 동안 교반하였다. 데칼라이트(Decalite) 상에서 여과에 의해 촉매를 제거하고, 용매, 예컨대 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 XXIX의 스피로피페리딘 중간체를 수득하였다.
일반적인 과정 V: 트라이부틸주석 하이드라이드로 탈요오드화
톨루엔(0.1 M) 중 화학식 XXVIII(1 당량)의 요오도-스피로피페리딘 중간체 및 아조비스이소부티로니트릴(0.05 당량)의 용액에 85℃에서 트라이-n-부틸주석 하이드라이드(3 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 24 내지 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 M 수성 칼륨 플루오라이드 용액(5 당량)으로 급랭하고, 24 시간 동안 계속 교반하였다. 층을 분리하였다. 수층을 1 분량의 톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기 층을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 XXIX의 스피로피페리딘을 수득하였다.
스피로피페리딘 중간체 1
t-부틸 3-메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
a) t-부틸 4-하이드록시-4-(2-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00067
에탄올(8.0 ml) 중 t-부틸 3-메틸-7-옥소-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.51 g, 1.61 mmol)의 현탁액에 실온에서 나트륨 보로하이드라이드(0.13 g, 3.53 mmol)를 작은 분량으로 첨가하였다. 6 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(6 ml)로 급랭하고, 에틸 아세테이트(50 ml)와 물(30 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트로 플래시 크로마토그래피하여 백색 포말로서 표제 화합물(0.38 g, 73%)을 수득하였다. MS m/e: 323 [(M+H)+].
b) t-부틸 3-메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00068
테트라하이드로푸란(4.7 ml) 중 t-부틸 4-하이드록시-4-(2-(하이드록시메틸)-5-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.38 g, 1.2 mmol), 4-(N,N-다이메틸아미노)-피리딘(0.007 g, 0.059 mmol) 및 트라이에틸아민(0.35 ml, 2.5 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 메탄설폰일 클로라이드(0.092 ml, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후 빙욕을 제거하고, 5 시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 나트륨 하이드라이드(0.062 g, 1.4 mmol)를 0 내지 5℃에서 여액에 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 16 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1 ml)로 급랭하고, 에틸 아세테이트(50 ml)와 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(30 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트로 플래시 크로마토그래피하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.21 g, 57%)을 수득하였다. MS m/e: 305 [(M+H)+].
스피로피페리딘 중간체 2
t-부틸 3- 메틸 -5H- 스피로 [ 푸로[3,4-b]피리딘 -7,4'-피페리딘]-1'- 카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00069
일반적인 과정 V에 따라 t-부틸 3'-요오도-3-메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트로부터 무색 점성 오일로서 표제 화합물(77% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 305 [(M+H)+].
스피로피페리딘 중간체 3
t-부틸 2-메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
a) t-부틸 4-하이드록시-4-(2-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00070
테트라하이드로푸란(3.6 ml) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.067 g, 1.8 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 테트라하이드로푸란(1.8 ml) 중 용액으로서 1'-벤질-2-메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온(0.54 g, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후 빙욕을 제거하고, 15 분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 물(0.066 ml), 2 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(0.066 ml) 및 다시 물(0.2 ml)을 첨가하여 급랭하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 여액을 진공에서 증발시켜 N-벤질- 및 데스-벤질-다이-올 중간체의 혼합물을 수득하였다. 에탄올(17 ml) 중 상기 혼합물 및 다이-t-부틸 다이카보네이트(0.55 g, 2.5 mmol)의 용액을 아르곤으로 퍼징하였다. 활성화된 챠콜상 10% 팔라듐(0.18 g, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 수소로 채우고, 15 시간 동안 교반하였다. 촉매를 데칼라이트로 여과 제거하고 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 용리액으로서 n-헵탄/이소프로판올로 플래시 크로마토그래피하여 다이-BOC 중간체 혼합물을 수득하였다. 1,4-다이옥산(2 ml) 중 다이-BOC 중간체 혼합물의 용액에 실온에서 1,4-다이옥산(2.1 g, 2.0 ml, 8.0 mmol) 중 4 M 수소 클로라이드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 다이클로로메탄(3.6 ml) 중 조질물인 4-(2-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-4-올 다이하이드로클로라이드 염의 현탁액에 실온에서 트라이에틸아민(0.45 ml, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후 실온에서 다이-t-부틸-다이카보네이트(0.24 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(40 ml)과 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(20 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄(2 x 40 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. n-헵탄/이소프로판올로 플래시 크로마토그래피하여 백색 포말로서 표제 화합물(0.14 g, 40%)을 수득하였다. MS m/e: 327.5 [(M+H)+].
b) t-부틸 2-메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00071
테트라하이드로푸란(2.2 ml) 중 t-부틸 4-하이드록시-4-(2-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.14 g, 0.43 mmol), 촉매량의 4-(N,N-다이메틸아미노)-피리딘 및 트라이에틸아민(0.13 ml, 0.91 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 메탄설폰일 클로라이드(0.034 ml, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 70℃로 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)와 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(30 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트로 플래시 크로마토그래피하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.015 g, 11%)을 수득하였다. MS m/e: 305 [(M+H)+].
스피로피페리딘 중간체 4
t-부틸 2-메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
a) t-부틸 4-하이드록시-4-(3-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00072
에탄올(5.7 ml) 중 t-부틸 2-메틸-5-옥소-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트(0.36 g, 1.13 mmol)의 용액에 실온에서 작은 분량의 나트륨 보로하이드라이드(0.094 g, 2.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3 ml)로 급랭하고, 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(40 ml)와 물(30 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트로 플래시 크로마토그래피하여 백색 포말로서 표제 화합물(0.16 g, 43%)을 수득하였다. MS m/e: 323 [(M+H)+].
b) t-부틸 2-메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00073
테트라하이드로푸란(1.9 ml) 중 t-부틸 4-하이드록시-4-(3-(하이드록시메틸)-6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.15 g, 0.47 mmol), 촉매량의 4-(N,N-다이메틸아미노)-피리딘 및 트라이에틸아민(0.14 ml, 0.99 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 메탄설폰일 클로라이드(0.037 ml, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후 빙욕을 제거하고, 2 시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(40 ml)와 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(30 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 용리액으로서 n-헵탄/에틸 아세테이트로 플래시 크로마토그래피하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.11 g, 75%)을 수득하였다. MS m/e: 305 [(M+H)+].
스피로피페리딘 중간체 5
t-부틸 7,7-다이메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00074
일반적인 과정 IV에 따라 t-부틸 3'-요오도-7,7-다이메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(24% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 319 [(M+H)+].
스피로피페리딘 중간체 6
t-부틸 3-메틸-7-옥소-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00075
일반적인 과정 V에 따라 t-부틸 3'-요오도-3-메틸-7-옥소-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트로부터 백색 고체로서 표제 화합물(83% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 319 [(M+H)+].
스피로피페리딘 중간체 7
t-부틸 2-메틸-5-옥소-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00076
일반적인 과정 V에 따라 t-부틸 3'-요오도-2-메틸-5-옥소-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트로부터 백색 고체로서 표제 화합물(95% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 263 [(M-C4H8)+].
스피로피페리딘 중간체 8
t-부틸 3-메틸-5-옥소-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00077
일반적인 과정 V에 따라 t-부틸 3'-요오도-3-메틸-5-옥소-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트로부터 백색 고체로서 표제 화합물(78% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 263 [(M-C4H8)+].
화학식 XXXIV의 N-벤질 스피로피페리딘 중간체
일반적인 과정 VI:
테트라하이드로푸란(0.5 M) 중 화학식 XXXIII의 할로겐 카복실산(1 당량)의 용액에 -78℃에서 n-헥산 중 n-부틸리튬(2.05 당량)의 1.6 M 용액을 첨가하였다. 5 내지 30 분 후, 1-벤질피페리딘-4-온(1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 내지 60 분 동안 교반하고, 이어서 2 M 수소 클로라이드 수용액으로 급랭하였다. 냉각 욕을 제거하고, 1 내지 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 t-부틸 메틸 에터와 0.5 M 나트륨 하이드록사이드 수용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 1 또는 2 분량의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축 건조하였다. 조질 혼합물을 아세톤(0.1 내지 0.3 M)에 용해하고, 1,4-다이옥산(2 당량) 중 4 M 수소 클로라이드 용액을 실온에서 적가하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 진공에서 건조하여 순수한 스피로락톤 하이드로클로라이드 염을 수득하였다. 상기 염을 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 t-부틸 메틸 에터와 0.5 내지 1.0 M 나트륨 하이드록사이드 수용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 1 또는 2 분량의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축 건조하여 화학식 XXXIV의 N-벤질 스피로피페리딘 중간체를 수득하였다.
N-벤질피페리딘 중간체 1
1'-벤질-4- 메틸 -3H- 스피로 [ 이소벤조푸란 -1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112016069067975-pct00078
일반적인 과정 VI에 따라 2-브로모-6-메틸벤조산 및 1-벤질피페리딘-4-온으로부터 무색 무정형 고체로서 표제 화합물(10% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 308 [(M+H)+].
N-벤질피페리딘 중간체 2
1'-벤질-5,6-다이메톡시-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112016069067975-pct00079
일반적인 과정 VI에 따라 2-브로모-4,5-다이메톡시벤조산 및 1-벤질피페리딘-4-온으로부터 백색 포말로서 표제 화합물(24% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 354 [(M+H)+].
N-벤질피페리딘 중간체 3
1'-벤질-2-메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온
Figure 112016069067975-pct00080
일반적인 과정 VI에 따라 3-브로모-6-메틸피콜린산 및 1-벤질피페리딘-4-온으로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(21% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 309 [(M+H)+].
N-벤질피페리딘 중간체 4
1'-벤질-6-메틸-3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112016069067975-pct00081
일반적인 과정 VI에 따라 4-브로모-6-메틸니코틴산 및 1-벤질피페리딘-4-온으로부터 백색 고체로서 표제 화합물(7% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 310 [(M+H)+].
N-벤질피페리딘 중간체 5
1'-벤질-6-클로로-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온
Figure 112016069067975-pct00082
일반적인 과정 VI에 따라 5-브로모-2-클로로이소니코틴산 및 1-벤질피페리딘-4-온으로부터 황색 오일로서 표제 화합물(11% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 329 [(M+H)+].
N-벤질피페리딘 중간체 6
1'-벤질-6-메틸-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온
Figure 112016069067975-pct00083
0 내지 5℃에서 테트라하이드로푸란(3.1 ml) 중 1'-벤질-6-클로로-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온(0.60 g, 1.0 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(0.021 g, 0.01 당량)의 현탁액에 톨루엔(0.50 ml, 0.55 당량) 중 2 M 다이메틸아연 용액을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제 후 갈색 고체로서 표제 화합물(87% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 310([M+H]+).
N- 벤질피페리딘 중간체 7
1'-벤질-4-메틸-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]
a) 1-벤질-4-(2-(하이드록시메틸)-3-메틸페닐)피페리딘-4-올
Figure 112016069067975-pct00084
테트라하이드로푸란(14 ml) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.27 g, 7.2 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 테트라하이드로푸란(7 ml) 중 용액으로서 1'-벤질-4-메틸-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온(2.2 g, 7.2 mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 10 분 후 제거하고, 3 일 동안 계속 교반하였다. 물(0.27 ml), 2 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(0.27 ml) 및 다시 물(0.81 ml) 첨가하여 반응 혼합물을 급랭하고, 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 여액을 진공에서 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(2.2 g, 정량적)을 수득하였다. MS m/e: 312 [(M+H)+].
b) 1-벤질-4-(2-(클로로메틸)-3-메틸페닐)피페리딘-4-올
Figure 112016069067975-pct00085
테트라하이드로푸란(29 ml) 중 1-벤질-4-(2-(하이드록시메틸)-3-메틸페닐)피페리딘-4-올(2.2 g, 7.2 mmol), 4-(N,N-다이메틸아미노)-피리딘(0.044 g, 0.36 mmol) 및 트라이에틸아민(12 ml, 15 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 메탄설폰일 클로라이드(0.56 ml, 7.2 mmol)를 첨가하였다. 5 분 후 빙욕을 제거하고, 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 ml)와 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(50 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 용리액으로서 n-헵탄/이소프로판올로 플래시 크로마토그래피하여 연황색 점성 오일로서 NMR에 따라 약 80% 순도를 갖는 표제 화합물(1.9 g, 64%)을 수득하였다. MS m/e: 330 [(M+H)+].
c) 1'-벤질-4-메틸-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]
Figure 112016069067975-pct00086
테트라하이드로푸란(20 ml) 중 나트륨 하이드라이드(0.33 g, 6.9 mmol)의 혼합물에 0 내지 5℃에서 테트라하이드로푸란(5 ml) 중 용액으로서 1-벤질-4-(2-(클로로메틸)-3-메틸페닐)피페리딘-4-올(1.9 g, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 20 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 물(1 ml)로 급랭하고, 에틸 아세테이트(50 ml)와 0.5 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(50 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 회백색 고체로서 표제 화합물(1.8 g, 정량적)을 수득하였다. MS m/e: 294 [(M+H)+].
N-벤질피페리딘 중간체 8
1'-벤질-5,5-다이메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]
a) 1-벤질-4-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올
Figure 112016069067975-pct00087
테트라하이드로푸란(37 ml) 중 2-(2-브로모피리딘-3-일)프로판-2-올(2.4 g, 11 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-헥산(15 ml, 23 mmol) 중 1.6 M n-부틸리튬을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 1-벤질피페리딘-4-온(2.5 g, 13 mmol)을 테트라하이드로푸란(5 ml)에 용액으로서 신속한 방식으로 첨가하였다. 건조 빙/아세톤 욕을 30 분 후 제거하고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 ml)로 급랭하고, 에틸 아세테이트(100 ml)와 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(100 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 용리액으로서 n-헵탄/이소프로판올로 플래시 크로마토그래피하여 NMR에 따라 10 내지 20%의 순도를 갖는 표제 화합물을 수득하였다. 쿠겔로르(Kugelrohr) 증류(1 내지 2 mbar, 120℃)로 정제하여 갈색 고체로서 NMR에 따라 약 70% 순도를 갖는 표제 화합물(0.58 g, 11%)을 수득하였다. MS m/e: 327.5 [(M+H)+].
b) 1'-벤질-5,5-다이메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]
Figure 112016069067975-pct00088
테트라하이드로푸란(9.0 ml) 중 1-벤질-4-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-올(0.58 g, 1.8 mmol) 및 트라이에틸아민(0.52 ml, 3.8 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(0.15 ml, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고 5 시간 동안 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)와 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(30 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. n-헵탄/이소프로판올로 플래시 크로마토그래피하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.22 g, 40%)을 수득하였다. MS m/e: 309 [(M+H)+].
N-벤질피페리딘 중간체 9
1'-벤질-6-메틸-3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,4'-피페리딘]
Figure 112016069067975-pct00089
-78℃에서 다이클로로메탄(7 ml) 중 1'-벤질-6-메틸-3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,4'-피페리딘]-3-온(0.20 g, 1.0 당량)의 용액에 다이이소부틸암모늄 하이드라이드(1.3 ml, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 피리딘(0.16 ml, 3.0 당량), 4-(N,N-다이메틸아미노)-피리딘(0.16 g, 2.0 당량) 및 무수 아세트산(0.37 ml, 6.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 12 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액(7.5 ml)과 포화된 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액(5 ml) 사이에 분배하고, 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 아실-헤미아세탈을 다음 단계에서 상기와 같이 사용하였다. 실온에서 다이클로로메탄(10 ml) 중 아실-헤미아세탈 중간체(0.28 g, 1.0 당량)의 용액에 트라이에틸실란(0.95 ml, 7.5 당량) 및 트라이플루오로보란 다이에틸 에터레이트(0.76 ml, 7.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 25 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 후 39% 수율의 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 296([M+H]+).
N-벤질피페리딘 중간체 10
1'-벤질-6-메틸-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]
Figure 112016069067975-pct00090
-78℃에서 다이클로로메탄(7 ml) 중 1'-벤질-6-메틸-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온(0.20 g, 1.00 당량)의 용액에 다이이소부틸암모늄 하이드라이드(1.3 ml, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 피리딘(0.16 ml, 3.0 당량), 4-(N,N-다이메틸아미노)-피리딘(0.16 g, 2.0 당량) 및 무수 아세트산(0.37 ml, 6.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 12 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액(7.5 ml)과 포화된 나트륨 칼륨 타르트레이트 용액(5 ml) 사이에 분배하고, 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 아실-헤미아세탈을 실리카의 플러그를 통해 여과하고 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 실온에서 다이클로로메탄(4.7 ml) 중 아실-헤미아세탈 중간체(0.09 g, 1 당량)의 용액에 트라이에틸실란(0.31 ml, 7.5 당량) 및 트라이플루오로보란 다이에틸 에터레이트(0.24 ml, 7.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 후 32% 수율의 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 295([M+H]+).
화학식 II 의 스피로피페리딘
일반적인 과정 VII: 가수소 분해 N-탈벤질화
화학식 XXXIV 또는 XXXVII의 중간체(1 당량)를 용매, 예컨대 에탄올(0.1 내지 0.3 M)에 용해하였다. 용매가 약하게 거품을 내기 시작할 때까지 플라스크를 진공처리하고, 10 내지 30 초 후 아르곤으로 재충전하였다. 이 과정을 2회 반복하였다. 촉매, 예컨대 활성화된 챠콜상 10% 팔라듐(0.05 내지 0.1 당량)을 첨가한 후, 용매가 거품을 내기 시작할 때까지 상기 플라스크를 진공처리하고, 수소로 재충전하였다. 반응 혼합물을 1 bar의 수소 기체의 대기하에 2 내지 48 시간 동안 교반하였다. 데칼라이트 상에서 여과하여 촉매를 제거하고 용매로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 화학식 II의 스피로피페리딘을 수득하였다.
일반적인 과정 VIII : 수소 클로라이드로 N- BOC 탈보호
1,4-다이옥산 중 4 M 수소 클로라이드 용액(10 내지 20 당량 HCl) 중 화학식 XXIX(1 당량)의 중간체의 용액을 6 내지 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액과 유기 용매, 예컨대, 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수층을 2 분량의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 화학식 II의 스피로피페리딘을 수득하였다.
일반적인 과정 IX: 트라이플루오로아세트산으로 N-BOC 탈보호
다이클로로메탄(0.1 내지 1.0 M) 및 트라이플루오로아세트산(10 내지 20 당량) 중 화학식 XXIX(1 당량)의 중간체의 용액을 6 내지 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액과 유기 용매, 예컨대, 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수층을 2 분량의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 화학식 II의 스피로피페리딘을 수득하였다.
스피로피페리딘 1
4-메틸-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112016069067975-pct00091
일반적인 과정 VII에 따라 1'-벤질-4-메틸-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온으로부터 백색 고체로서 표제 화합물(95% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 218 [(M+H)+].
스피로피페리딘 2
5,6-다이메톡시-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112016069067975-pct00092
일반적인 과정 VII에 따라 1'-벤질-5,6-다이메톡시-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온으로부터 백색 고체로서 표제 화합물(97% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 264 [(M+H)+].
스피로피페리딘 3
3-메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-온
Figure 112016069067975-pct00093
일반적인 과정 IX에 따라 t-부틸 3-메틸-5-옥소-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트로부터 백색 고체로서 표제 화합물(86% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 219 [(M+H)+].
스피로피페리딘 4
3-메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온
Figure 112016069067975-pct00094
일반적인 과정 IX에 따라 t-부틸 3-메틸-7-옥소-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트로부터 백색 고체로서 표제 화합물(72% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 219 [(M+H)+].
스피로피페리딘 5
2-메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-온
Figure 112016069067975-pct00095
일반적인 과정 IX에 따라 t-부틸 2-메틸-5-옥소-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트로부터 백색 고체로서 표제 화합물(73% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 219 [(M+H)+]
스피로피페리딘 6
2-메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온
Figure 112016069067975-pct00096
일반적인 과정 VII에 따라 1'-벤질-2-메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온으로부터 백색 고체로서 표제 화합물(95% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 219 [(M+H)+].
스피로피페리딘 7
6- 메틸 -3H- 스피로 [ 푸로[3,4-c]피리딘 -1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112016069067975-pct00097
일반적인 과정 VII에 따라 1'-벤질-6-메틸-3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,4'-피페리딘]-3-온으로부터 황색 오일로서 표제 화합물(정량적 수율)을 수득하였다. MS m/e: 220([M+H]+).
스피로피페리딘 8
6-메틸-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온
Figure 112016069067975-pct00098
일반적인 과정 VII에 따라 1'-벤질-6-메틸-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온으로부터 황색 오일로서 표제 화합물(82% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 219([M+H]+).
스피로피페리딘 9
6-클로로-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온 및 4-클로로-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온
Figure 112016069067975-pct00099
50 ml 환저 플라스크 내에서, 5-브로모-2-클로로이소니코틴산(1.0 g, 4.2 mmol, 1.0 당량)을 테트라하이드로푸란(18 ml)과 합하여 갈색 용액을 수득하였다. -78℃에서, n-부틸리튬(헥산 중 1.6 M, 5.3 ml, 2.0 당량)을 10 분 이내에 첨가하였다. -78℃에서 10 분 교반한 후, t-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(0.84 g, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후 실온으로 가온하였다. 물(25 ml) 및 에틸 아세테이트(25 ml)를 첨가하였다. 층을 분리하고 수층을 농축 염산을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 냉각하고, 고체 나트륨 바이카보네이트로 중성화하고 에틸 아세테이트(3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제한 후 약 10%의 위치이성질체성 4-클로로-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온을 함유하는 표제 화합물(4% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 239([M+H]+).
스피로피페리딘 10
4-메틸-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]
Figure 112016069067975-pct00100
일반적인 과정 VII에 따라 1'-벤질-4-메틸-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]으로부터 백색 고체로서 표제 화합물(60% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 204 [(M+H)+].
스피로피페리딘 11
3-메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]
Figure 112016069067975-pct00101
일반적인 과정 IX에 따라 t-부틸 3-메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트로부터 백색 고체로서 표제 화합물(88% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 205 [(M+H)+].
스피로피페리딘 12
3-메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]
Figure 112016069067975-pct00102
일반적인 과정 IX에 따라 t-부틸 3-메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트로부터 점성 오일로서 표제 화합물(88% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 205 [(M+H)+].
스피로피페리딘 13
2-메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]
Figure 112016069067975-pct00103
일반적인 과정 IX에 따라 t-부틸 2-메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트로부터 무색 오일로서 표제 화합물(85% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 205 [(M+H)+].
스피로피페리딘 14
2-메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘] 다이하이드로클로라이드
Figure 112016069067975-pct00104
일반적인 과정 VIII에 따라 t-부틸 2-메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트로부터 백색 고체로서 표제 화합물(95% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 205 [(M+H)+].
스피로피페리딘 15
6- 메틸 -3H- 스피로 [ 푸로[3,4-c]피리딘 -1,4'-피페리딘]
Figure 112016069067975-pct00105
일반적인 과정 VII에 따라 1'-벤질-6-메틸-3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,4'-피페리딘으로부터 백색 검으로서 표제 화합물(정량적 수율)을 수득하였다. MS m/e: 205([M+H]+).
스피로피페리딘 16
6-메틸-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]
Figure 112016069067975-pct00106
일반적인 과정 VII에 따라 1'-벤질-6-메틸-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘으로부터 황색 오일로서 표제 화합물(96% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 205([M+H]+).
스피로피페리딘 17
5,5-다이메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]
Figure 112016069067975-pct00107
일반적인 과정 VII에 따라 1'-벤질-5,5-다이메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]으로부터 연갈색 고체로서 표제 화합물(85% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 219 [(M+H)+].
스피로피페리딘 18
7,7- 다이메틸 -7H- 스피로 [ 푸로[3,4-b]피리딘 -5,4'-피페리딘]
Figure 112016069067975-pct00108
일반적인 과정 IX에 따라 t-부틸 7,7-다이메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트로부터 백색 고체로서 표제 화합물(92% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 219 [(M+H)+].
화학식 XXIV의 다이아조케톤 중간체
일반적인 과정 X:
아세토니트릴(0.5 M) 중 화학식 XXIII의 산 클로라이드 중간체의 용액에 0 내지 5℃에서 n-헥산 중 트라이메틸실릴 다이아조메탄(2.1 당량)의 2.0 M 용액을 적가하였다. 10 분 후 빙욕을 제거하고, 반응 종료가 관찰될 때까지(2 내지 15 시간) 계속 교반하였다. 실온에서 아세트산(1 당량)을 천천히 첨가하여 과잉 트라이메틸실릴 다이아조메탄을 급랭하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 XXIV의 다이아조케톤 중간체를 수득하였다.
다이아조케톤 1
1- 다이아조 -3-(4- 메틸페닐 )프로판-2-온
Figure 112016069067975-pct00109
일반적인 과정 X에 따라 p-톨릴아세트산 클로라이드 및 (트라이메틸실릴)-다이아조메탄으로부터 백색 고체로서 표제 화합물(92% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 175([M+H]+).
다이아조케톤 2
1-다이아조-3-(4-메톡시페닐)프로판-2-온
Figure 112016069067975-pct00110
일반적인 과정 X에 따라 3-메톡시페닐아세트산 클로라이드 및 (트라이메틸실릴)-다이아조메탄으로부터 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(정량적 수율). MS m/e: 191([M+H]+).
다이아조케톤 3
1-다이아조-3-(3,4-다이메톡시페닐)프로판-2-온
Figure 112016069067975-pct00111
일반적인 과정 X에 따라 3,4-다이메톡시페닐아세트산 클로라이드 및 (트라이메틸실릴)-다이아조메탄으로부터 주황색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS m/e: 212([M+H]+).
다이아조케톤 4
1-(2-클로로-5-메톡시페닐)-3-다이아조프로판-2-온
Figure 112016069067975-pct00112
다이클로로메탄(83 ml) 중 2-(2-클로로-5-메톡시페닐)아세트산(5.0 g, 24.9 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 티온일 클로라이드(2.73 ml, 37.4 mmol) 및 촉매량의 N,N-다이메틸포름아미드를 첨가하였다. 10 분 후 빙욕을 제거하고, 16 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시켜 조질물인 2-(2-클로로-5-메톡시페닐)아세트산 클로라이드 중간체를 수득하였다. 일반적인 과정 X에 따라 2-(2-클로로-5-메톡시페닐)아세트산 클로라이드 및 (트라이메틸실릴)-다이아조메탄으로부터 황색 고체로서 표제 화합물(63% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 225([M+H]+).
화학식 XIV의 2-인단온 중간체
일반적인 과정 XI:
다이클로로메탄(0.002 M) 중 로듐(II) 아세테이트 이량체(0.01 당량)의 용액에 0 내지 5℃에서 다이클로로메탄(0.2 M) 중 화학식 XXIV의 다이아조케톤 중간체의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 플래시 크로마토그래피 또는 쿠겔로르 증류에 의해 정제하여 화학식 XIV의 2-인단온 중간체를 수득하였다.
2-인단온 중간체 1
5-메틸-1,3-다이하이드로-2H-인덴-2-온
Figure 112016069067975-pct00113
일반적인 과정 XI에 따라 1-다이아조-3-(4-메틸페닐)프로판-2-온으로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(29% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 146(M+).
2-인단온 중간체 2
5- 메톡시 -1,3- 다이하이드로 -2H- 인덴 -2-온
Figure 112016069067975-pct00114
일반적인 과정 XI에 따라 1-다이아조-3-(3-메톡시페닐)프로판-2-온으로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(29% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 163([M-H]-).
2-인단온 중간체 3
5,6-다이메톡시-1H-인덴-2(3H)-온
Figure 112016069067975-pct00115
일반적인 과정 XI에 따라 1-다이아조-3-(3,4-다이메톡시페닐)프로판-2-온으로부터 주황색 반고체로서 표제 화합물(45% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 192([M]+).
2-인단온 중간체 4
5,6-다이플루오로-1,3-다이하이드로-2H-인덴-2-온
Figure 112016069067975-pct00116
다이클로로메탄(54 ml) 중 5,6-다이플루오로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올(2.6 g, 16 mmol)의 용액에 실온에서 데스-마틴 퍼요오디난(8.5 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 7 시간 동안 교반하였다. 다이에틸 에터(250 ml)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 15 분 동안 계속 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고 다이에틸 에터로 세척하였다. 여액을 포화된 수성 포화 바이카보네이트 용액(150 ml)으로 세척하였다. 층을 분리하였다. 수층을 다이에틸 에터(2 x 150 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(150 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. n-헵탄/에틸 아세테이트로 플래시 크로마토그래피하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.8 g, 69%)을 수득하였다. MS m/e: 167([M-H]-).
2-인단온 중간체 5
4-클로로-7-메톡시-1H-인덴-2(3H)-온
Figure 112016069067975-pct00117
일반적인 과정 XI에 따라 1-(2-클로로-5-메톡시페닐)-3-다이아조프로판-2-온으로부터 연황색 고체로서 표제 화합물(21% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 195([M-H)-]).
화학식 XV의 시아노하이드린 중간체 및 화학식 XVI의 트라이메틸실릴 시아노하이드린 중간체
일반적인 과정 XV: 구리 촉매화
다이클로로메탄(0.5 내지 1.0 M) 중 화학식 XIV의 2-인단온 중간체, 트라이메틸실릴 시아나이드(2.6 당량) 및 구리(II) 트라이플루오로메탄설포네이트(0.01 당량)의 용액을 실온에서 15 내지 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하여 화학식 XVI의 트라이메틸실릴 시아노하이드린 중간체를 수득하였다. 화학식 XVI의 조질 화합물을 유기 용매, 예컨대 다이클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 1 또는 2 분량의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 분량의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축 건조하여 화학식 XVI의 중간체를 수득하였다. 반응 동안, 생성된 트라이메틸실릴 시아노하이드린의 트라이메틸실릴 기는 부분적으로 또는 완전히 절단되어 화학식 XV의 시아노하이드린 중간체를 수득할 수 있다.
일반적인 과정 XVI: 란타늄 촉매화
테트라하이드로푸란(0.5 내지 1.0 M) 중 화학식 XIV의 2-인단온 중간체, 2-하이드록시-2-메틸프로판니트릴(1.5 당량) 및 란타늄(III) 이소프로폭사이드(0.1 당량)의 용액을 실온에서 15 내지 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 t-부틸 메틸 에터와 포화 암모늄 클로라이드 수용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 1 또는 2 분량의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 분량의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축 건조하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 XV의 시아노하이드린 중간체를 수득하였다.
시아노하이드린 1
2-[(트라이메틸실릴)옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카보니트릴
Figure 112016069067975-pct00118
일반적인 과정 XV에 따라 2-인단온 및 트라이메틸실릴 시아나이드로부터 연갈색 오일로서 표제 화합물(정량적 수율)을 수득하였다. MS m/e: 231(M+)
시아노하이드린 2
5-메틸-2-[(트라이메틸실릴)옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카보니트릴
Figure 112016069067975-pct00119
일반적인 과정 XV에 따라 5-메틸-1,3-다이하이드로-2H-인덴-2-온 및 트라이메틸실릴 시아나이드로부터 황색 오일로서 표제 화합물(95% 수율)을 수득하였다.
시아노하이드린 3
5-메톡시-2-[(트라이메틸실릴)옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카보니트릴
Figure 112016069067975-pct00120
일반적인 과정 XV에 따라 5-메톡시-1,3-다이하이드로-2H-인덴-2-온 및 트라이메틸실릴 시아나이드로부터 갈색 오일로서 표제 화합물(97% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 261(M+).
시아노하이드린 4
5,6-다이플루오로-2-[(트라이메틸실릴)옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카보니트릴
Figure 112016069067975-pct00121
일반적인 과정 XV에 따라 5,6-다이플루오로-1,3-다이하이드로-2H-인덴-2-온 및 트라이메틸실릴 시아나이드로부터 황색 오일로서 NMR에 따라 약 70% 순도를 갖는 표제 화합물(66% 수율)을 수득하였다.
시아노하이드린 5
5,6-다이메톡시-2-(트라이메틸실릴옥시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카보니트릴
Figure 112016069067975-pct00122
일반적인 과정 XV에 따라 5,6-다이메톡시-1H-인덴-2(3H)-온 및 트라이메틸실릴 시아나이드로부터 암적색 오일로서 표제 화합물(100% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 291([M+]+).
시아노하이드린 6
1-(트라이메틸실릴옥시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보니트릴
Figure 112016069067975-pct00123
일반적인 과정 XV에 따라 2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-온 및 트라이메틸실릴 시아나이드로부터 황색 오일로서 표제 화합물(74% 수율)을 수득하였다.
시아노하이드린 7
2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카보니트릴
Figure 112016069067975-pct00124
일반적인 과정 XVI에 따라 3,4-다이하이드로나프탈렌-2(1H)-온 및 2-하이드록시-2-메틸프로판니트릴로부터 연갈색 오일로서 표제 화합물(20% 수율)을 수득하였다.
시아노하이드린 8
1-(트라이메틸실릴옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카보니트릴
Figure 112016069067975-pct00125
일반적인 과정 XVI에 따라 3,4-다이하이드로나프탈렌-1(2H)-온 트라이메틸실란카보니트릴 및 구리(II) 트라이플루오로메탄설포네이트로부터 황색 오일로서 표제 화합물(72% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 246([M+H]+).
시아노하이드린 9
4- 클로로 -7- 메톡시 -2-( 트라이메틸실릴옥시 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -2- 카보니트릴
Figure 112016069067975-pct00126
일반적인 과정 XV에 따라 4-클로로-7-메톡시-1H-인덴-2(3H)-온 및 트라이메틸실릴 시아나이드로부터 갈색 오일로서 표제 화합물(정량적 수율)을 수득하였다.
화학식 XX 의 말론산 에스터 중간체
일반적인 과정 XII:
테트라하이드로푸란(1.0 M) 중 나트륨 하이드라이드(2.1 당량)의 혼합물에 화학식 XVIII의 말로네이트 유도체(1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 화학식 XIX의 알킬화제(1.0 당량)의 용액을 테트라하이드로푸란(1.0 M) 중 용액으로서 적가하였다. 반응 혼합물을 1 내지 24 시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 급랭하였다. 반응 혼합물을 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 t-부틸 메틸 에터와 포화 암모늄 클로라이드 수용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 1 또는 2 분량의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 분량의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축 건조하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 XX의 중간체를 수득하였다.
말론산 에스터 중간체 1
2-t-부틸 2-에틸 5,6- 다이메틸 -1H- 인덴 -2,2(3H)- 다이카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00127
일반적인 과정 XII에 따라 1,2-비스(클로로메틸)-4,5-다이메틸벤젠 및 t-부틸 에틸 말로네이트로부터 무색 오일로서 표제 화합물(86% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 263([M-C4H8]+).
화학식 XXI의 말론산 중간체
일반적인 과정 XIII:
용매, 예컨대 다이클로로메탄(0.1 내지 0.5 M) 중 화학식 XX의 화합물의 용액에 0 내지 5℃에서 트라이플루오로 아세트산(10 내지 20 당량)을 첨가하였다. 10 내지 30 분 후 냉욕을 제거하고, 16 내지 24 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄과 포화 암모늄 클로라이드 수용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 1 또는 2 분량의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 분량의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축 건조하여 화학식 XXI의 화합물을 수득하였다.
말론산 1
2-(에톡시카본일)-5,6-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실산
Figure 112016069067975-pct00128
일반적인 과정 XIII에 따라 2-t-부틸 2-에틸 5,6-다이메틸-1H-인덴-2,2(3H)-다이카복실레이트로부터 회색 고체로서 표제 화합물(95% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 261([M-H]-).
화학식 XXII 의 2- 인단카복실산 에스터 중간체
일반적인 과정 XIV:
다이메틸 설폭사이드(0.5 M) 중 화학식 XXI의 화합물, 리튬 클로라이드(2.1 당량) 및 물(1.05 당량)의 용액을 180℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 t-부틸 메틸 에터와 0.5 M 수소 클로라이드 수용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 1 또는 2 분량의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 분량의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축 건조하였다. 알코올, 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중 조질 반응 혼합물의 용액을 환류에서 촉매량의 유황산으로 6 내지 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 XXII의 중간체를 수득하였다.
2-인단카복실산 에스터 1
에틸 5,6-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00129
일반적인 과정 XIV에 따라 2-(에톡시카본일)-5,6-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실산으로부터 연갈색 오일로서 표제 화합물(85% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 218([M]+).
화학식 XII 및 XVII의 알파-하이드록시 에스터 중간체
일반적인 과정 XVII: 수성 수소 클로라이드로 시아노하이드린 가수 분해
알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올(0.3 M) 및 농축 염산(20 당량) 중 화학식 XV의 시아노하이드린 중간체 또는 화학식 XVI의 트라이메틸실릴 시아노하이드린 중간체의 용액을 6 내지 24 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 t-부틸 메틸 에터와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 1 또는 2 분량의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 분량의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축 건조하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 XII의 알파-하이드록시 에스터 중간체를 수득하였다.
일반적인 과정 XVIII : 핀-고정형 시아노하이드린 가수 분해
1,4-다이옥산(4 내지 10 당량) 중 4 M 염산 중 화학식 XV의 시아노하이드린 중간체 또는 화학식 XVI의 트라이메틸실릴 시아노하이드린 중간체 및 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올(1 당량)의 용액을 밤새 냉동고에서 저장하거나, 다르게는 밤새 -10 내지 -5℃에서 저장하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 1 내지 4 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 t-부틸 메틸 에터와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 1 또는 2 분량의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 분량의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축 건조하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 XII의 알파-하이드록시 에스터 중간체를 수득하였다.
일반적인 과정 XIX : 2- 인단카복실산 에스터의 알파-수산화
테트라하이드로푸란(0.5 내지 1.0 M) 중 화학식 XXII의 2-인단카복실산 에스터 중간체의 용액에 -78℃에서 테트라하이드로푸란(1.1 당량) 중 1.0 M 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 용액을 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 0 내지 5℃에서 45 분 동안 계속 교반하였다. 용액으로서 테트라하이드로푸란(0.65 M) 중 (1S)-(+)-(10-캄포르설폰일)옥사지리딘(1.05 당량)의 용액을 최대 -55℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 욕을 제거하고, -20℃에서 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 급랭하였다. 반응 혼합물을 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 t-부틸 메틸 에터와 0.5 M 수소 클로라이드 수용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 1 또는 2 분량의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 분량의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축 건조하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 XII의 알파-하이드록시 에스터 중간체를 수득하였다.
알파-하이드록시 에스터 1
에틸 2-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
a) 2-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00130
2-(트라이메틸실릴옥시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카보니트릴(21.0 g, 90.8 mmol) 및 농축 염산(75.6 ml, 908 mmol)의 슬러리를 실온에서 1 시간 동안 및 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ml)로 희석하였다. 가열 욕을 제거하고 15 분 동안 계속 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 1 M 수소 클로라이드 수용액(50 ml x 2)으로 세척하였다. 습윤 침전물을 에틸 아세테이트(150 ml)와 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(150 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 0.5 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(2 x 200 ml)으로 추출하였다. 합한 수층을 에틸 아세테이트(150 ml)로 추출하였다. 합한 수층을 농축 염산(35 ml)을 첨가하여 산성화하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 150 ml)로 추출하였다. 산성 추출물로부터 합한 에틸 아세테이트 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 실온에서 3 시간 동안 다이에틸 에터(100 ml) 중에서 마쇄하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 진공에서 건조하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 고온 에틸 아세테이트(90 ml)로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물(7.0 g, 43%)을 수득하였다. MS m/e: 177([M-H]-).
b) 에틸 2-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00131
에탄올(74.8 ml) 중 2-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실산(4.0 g, 22.4 mmol)의 용액에 실온에서 촉매량(3 방울)의 유황산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(150 ml)와 1 M 나트륨 카보네이트(50 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(4.5 g, 97%)을 수득하였다.
알파-하이드록시 에스터 2
에틸 2-하이드록시-5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
a) 2-하이드록시-5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00132
톨루엔(12 ml) 중 5-메톡시-2-(트라이메틸실릴옥시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카보니트릴(4.98 g, 19.1 mmol)의 용액을 85 내지 90℃에서 격렬하게 교반된 25% 수성 염산(13.9 g, 12.4 ml, 95.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하도록 하였다. 혼합물을 이소프로필 아세테이트(50 ml)와 물(30 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 이소프로필 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터(50 ml)로 마쇄하였다. 고체를 여과로 제거하고 다이에틸 에터로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 t-부틸 메틸 에터(50 ml)와 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(50 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 1 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(2 x 50 ml)으로 추출하였다. 수층을 t-부틸 메틸 에터(100 ml)로 추출하였다. 합한 수층을 2 M 수소 클로라이드 수용액(80 ml)을 첨가하여 산성화하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. n-헵탄/2-프로판올로 플래시 크로마토그래피하여 갈색 고체로서 표제 화합물(2.37 g, 60%)을 수득하였다. MS m/e: 207([M-H]-).
b) 에틸 2-하이드록시-5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00133
에탄올(37.1 ml) 중 2-하이드록시-5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실산(2.32 g, 11.1 mmol)의 용액에 촉매량의 유황산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 ml)와 1 M 나트륨 카보네이트(50 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 용리액으로서 n-헵탄/에틸 아세테이트로 플래시 크로마토그래피하여 연황색 점성 오일로서 표제 화합물(1.57 g, 60%)을 수득하였다. MS m/e: 237([M+H]+).
알파-하이드록시 에스터 3
메틸 2-하이드록시-5-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00134
일반적인 과정 XVII에 따라 5-메틸-2-[(트라이메틸실릴)옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카보니트릴로부터 갈색 오일로서 표제 화합물(45% 수율)을 수득하였다.
알파-하이드록시 에스터 4
에틸 2-하이드록시-5,6-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00135
일반적인 과정 XIX에 따라 에틸 5,6-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트로부터 황색 오일로서 표제 화합물(30% 수율)을 수득하였다.
알파-하이드록시 에스터 5
메틸 5,6-다이플루오로-2-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00136
일반적인 과정 XVII에 따라 5,6-다이플루오로-2-[(트라이메틸실릴)옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카보니트릴로부터 연갈색 고체로서 표제 화합물(46% 수율)을 수득하였다.
알파-하이드록시 에스터 6
메틸 2-하이드록시-5,6-다이메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00137
일반적인 과정 XVIII에 따라 5,6-다이메톡시-2-(트라이메틸실릴옥시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카보니트릴로부터 주황색 고체로서 표제 화합물(35% 수율)을 수득하였다.
알파-하이드록시 에스터 7
메틸 1-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00138
일반적인 과정 XVIII에 따라 1-(트라이메틸실릴옥시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카보니트릴로부터 갈색 오일로서 표제 화합물(91% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 193([M+H]+).
알파-하이드록시 에스터 8
메틸 2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00139
일반적인 과정 XVIII에 따라 2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카보니트릴로부터 무색 오일로서 표제 화합물(84% 수율)을 수득하였다.
알파-하이드록시 에스터 9
메틸 1-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00140
일반적인 과정 XVIII에 따라 1-(트라이메틸실릴옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카보니트릴로부터 황색 오일로서 표제 화합물(87% 수율)을 수득하였다.
알파-하이드록시 에스터 10
에틸 4-클로로-2-하이드록시-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00141
톨루엔(6.9 ml) 중 4-클로로-7-메톡시-2-(트라이메틸실릴옥시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카보니트릴(1.01 g, 3.41 mmol)의 용액에 90℃에서 물(2.22 ml, 17.1 mmol) 중 25% 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 가열 욕을 제거하고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)와 염수(20 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 알파-하이드록실산 중간체(1.3 g, 진갈색, 조질)를 수득하였다. 에탄올(14 ml) 및 촉매량의 유황산 중 알파-하이드록실산 중간체의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 ml)와 1 M 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(50 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 용리액으로서 n-헵탄/에틸 아세테이트로 플래시 크로마토그래피 정제하여 갈색 점성 오일로서 표제 화합물(0.169 g, 18%)을 수득하였다. MS m/e: 270([M]+).
알파- 하이드록시 에스터 11
에틸 2-하이드록시-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트
Figure 112016069067975-pct00142
50 ml 2목 환저 플라스크를 에틸 4-클로로-2-하이드록시-7-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트(0.169 g, 0.624 mmol) 및 에탄올(6.2 ml)로 채웠다. 용매가 약하게 거품을 내기 시작할 때까지 플라스크를 약 110 mbar로 진공처리하고, 10초 후 아르곤으로 다시 채웠다. 이 과정을 2회 반복하였다. 활성화된 챠콜상 10% 팔라듐(133 mg, 125 μmol, 당량: 0.2)을 첨가한 후, 플라스크를 110 mbar로 진공처리하고, 수소로 다시 채우고, 1 bar의 수소 기체의 대기하에 20 시간 동안 교반하였다. 촉매를 데칼라이트로 여과 제거하고 에탄올로 세척하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 ml)와 물/염수(1:1)(30 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 연갈색 점성 오일로서 표제 화합물(0.147 g, 정량적)을 수득하였다. MS m/e: 236([M]+).
화학식 III 의 2-아미노- 옥사졸 -4-온 중간체
일반적인 과정 XX:
t-부탄올 중 분자체 4Å, 구아니딘하이드로클로라이드(1.6 내지 7 당량) 및 칼륨 t-부톡사이드의 혼합물을 실온에서 2 내지 24 시간 동안 교반하였다. 화학식 XII의 알파-하이드록시 에스터 중간체를 첨가한 후 2 내지 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 용매 혼합물, 예컨대 에틸 아세테이트/2-프로판올(4:1) 또는 이소프로필 아세테이트/2-프로판올(4:1)로 희석하였다. 고체를 여과로 제거하였다. 여액을 물로 세척하였다. 층을 분리하였다. 수층을 1 또는 2 분량의 유기 용매 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 분량의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축 건조하였다. 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트로부터 마쇄하여 화학식 III의 2-아미노-옥사졸-4-온 중간체를 수득하였다.
2-아미노-옥사졸-4-온 중간체 1
2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
Figure 112016069067975-pct00143
일반적인 과정 XX에 따라 에틸 2-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트로부터 백색 고체로서 표제 화합물(75% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 203([M+H]+).
2-아미노-옥사졸-4-온 중간체 2
2'-아미노-5-메틸-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
Figure 112016069067975-pct00144
일반적인 과정 XX에 따라 에틸 2-하이드록시-5-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트로부터 연갈색 고체로서 표제 화합물(86% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 217([M+H]+).
2-아미노- 옥사졸 -4-온 중간체 3
2'-아미노-5,6-다이메틸-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-옥사졸]-4'-온
Figure 112016069067975-pct00145
일반적인 과정 XX에 따라 에틸 2-하이드록시-5,6-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(정량적 수율)을 수득하였다. MS m/e: 231([M+H]+).
2-아미노-옥사졸-4-온 중간체 4
2'-아미노-5,6-다이플루오로-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
Figure 112016069067975-pct00146
일반적인 과정 XX에 따라 에틸 2-하이드록시-5,6-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트로부터 백색 고체로서 표제 화합물(73% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 239([M+H]+).
2-아미노-옥사졸-4-온 중간체 5
2'-아미노-5-메톡시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
Figure 112016069067975-pct00147
일반적인 과정 XX에 따라 에틸 2-하이드록시-5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트로부터 백색 고체로서 표제 화합물(68% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 233([M+H]+).
2-아미노-옥사졸-4-온 중간체 6
2'-아미노-5,6-다이메톡시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-옥사졸]-4'-온
Figure 112016069067975-pct00148
일반적인 과정 XX에 따라 메틸 2-하이드록시-5,6-다이메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트로부터 연갈색 고체로서 표제 화합물(35% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 264([M+H]+).
2-아미노-옥사졸-4-온 중간체 7
2'-아미노-2,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-1,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
Figure 112016069067975-pct00149
일반적인 과정 XX에 따라 메틸 1-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-카복실레이트로부터 갈색 고체로서 표제 화합물(85% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 203([M+H]+).
2-아미노-옥사졸-4-온 중간체 8
2'-아미노-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
Figure 112016069067975-pct00150
일반적인 과정 XX에 따라 메틸 2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실레이트로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(71% 수율)을 수득하였다.
2-아미노- 옥사졸 -4-온 중간체 9
2'-아미노-3,4-다이하이드로-2H,4'H-스피로[나프탈렌-1,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
Figure 112016069067975-pct00151
일반적인 과정 XX에 따라 메틸 1-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-카복실레이트로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(61% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 217([M+H]+).
2-아미노-옥사졸-4-온 중간체 10
2'-아미노-4-메톡시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-옥사졸]-4'-온
Figure 112016069067975-pct00152
일반적인 과정 XX에 따라 에틸 2-하이드록시-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실레이트로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(69% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 233([M+H]+).
화학식 V의 중간체
2-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-옥사졸-4(5H)-온
Figure 112016069067975-pct00153
다이클로로메탄(250 ml) 중 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘](7.9 g, 42 mmol)의 용액에 실온에서 2-클로로아세틸 이소시아네이트(5.0 g, 41.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 LC/MS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물(250 ml)에 붓고, 다이클로로메탄(2 x 200 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 테트라하이드로푸란(500 ml)으로 용해하여 무색 용액을 수득하였다. 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(13 ml, 83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1 M 수소 클로라이드(400 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(1 x 500 ml) 및 다이클로로메탄(2 x 300 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 다이클로로메탄으로부터 에틸 아세테이트로 침전하여 연황색 고체 조질물을 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(5.7 g, 50% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 273([M+H]+).
화학식 VIII 의 중간체
5,5-다이(프로프-2-인일)-2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)옥사졸-4(5H)-온
Figure 112016069067975-pct00154
테트라하이드로푸란(107 ml) 중 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)옥사졸-4(5H)-온(4.0 g, 15 mmol, 1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(29 ml, 29 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -30℃에서 가온하도록 하였다. 30 분 후, 3-브로모프로프-1-인(4.9 ml, 44 mmol, 3.0 당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온하도록 하였다. 반응 혼합물을 1 M 수소 클로라이드 수용액(25 ml)에 붓고, 다이클로로메탄(3 x 25 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 용리액으로서 n-헵틸/에틸 아세테이트로 플래시 크로마토그래피 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(2.7 g, 52%)을 수득하였다. MS m/e: 349([M+H]+).
화학식 VII 의 중간체
5-( 프로프 -2-인일)-2-(3H- 스피로 [ 이소벤조푸란 -1,4'-피페리딘]-1'-일) 옥사졸 -4(5H)-온
Figure 112016069067975-pct00155
슐렌크 관 내에서, 2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)옥사졸-4(5H)-온(5.0 g, 18 mmol, 1.0 당량)을 테트라하이드로푸란(183 ml)에 용해하고, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(18 ml, 18 mmol, 1.0 당량)를 -30℃에서 천천히 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. Li-중간체를 0 내지 5℃에서 테트라하이드로푸란(33 ml) 중 3-브로모프로프-1-인(5.5 g, 4.1 ml, 37 mmol, 2.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 30 분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수소 클로라이드 수용액(10 ml)에 붓고, 다이클로로메탄(3 x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 용리액으로서 n-헵틸/에틸 아세테이트로 플래시 크로마토그래피 정제하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(1.3 g, 22%)을 수득하였다. MS m/e: 311([M+H]+).
화학식 XI 의 중간체
2-(4-옥소-5-( 프로프 -2-인일)-2-(3H- 스피로 [ 이소벤조푸란 -1,4'-피페리딘]-1'-일)-4,5- 다이하이드로옥사졸 -5-일) 아세토니트릴
Figure 112016069067975-pct00156
테트라하이드로푸란(3 ml) 중 5-(프로프-2-인일)-2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)옥사졸-4(5H)-온(0.10 g, 0.32 mmol, 1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(0.39 ml, 0.39 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 5 분 동안 계속 교반한 후, 2-브로모아세토니트릴(0.034 ml, 0.48 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고, 포화된 암모늄 클로라이드 수용액(10 ml)을 첨가하여 급랭하고, 다이클로로메탄(20 ml x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 용리액으로서 n-헵틸/에틸 아세테이트로 플래시 크로마토그래피 정제하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(0.042 g, 37%)을 수득하였다. MS m/e: 350([M+H]+).
실시예
일반적인 과정 XXI : 아미노 분해
용매, 예컨대 에탄올, n-부탄올, t-부탄올, 1,4-다이옥산 또는 테트라하이드로푸란(0.1 내지 0.3 M) 중 자유 염기로서 화학식 II의 스피로피페리딘 및 화학식 III의 2-아미노-옥사졸-4-온 중간체의 혼합물을 78 내지 125℃에서 6 내지 72 시간 동안 가열하였다. 다르게는, 용매, 예컨대 에탄올, n-부탄올, t-부탄올, 1,4-다이옥산 또는 테트라하이드로푸란(0.1 내지 0.3 M) 중 하이드로클로라이드 염(1 내지 1.5 당량)으로서 화학식 II의 스피로피페리딘, 유기 염기, 예컨대 휘니그 염기 또는 트라이에틸아민(1 내지 1.5 당량) 및 화학식 III의 2-아미노-옥사졸-4-온 중간체의 혼합물을 78 내지 125℃에서 6 내지 72 시간 동안 가열하였다. 다르게는, 혼합물을 마이크로파 조사하에 130 내지 160℃에서 10 내지 30 분 동안 가열할 수 있다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄과 포화된 암모늄 클로라이드 수용액 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 1 또는 2 분량의 유기 용매로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 분량의 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축 건조하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하거나 적합한 용매로부터 결정화하여 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
일반적인 과정 XXII : 루테늄 촉매화된 2+2+2 환화
1,2-다이클로로에탄(0.2 M) 중 화학식 VII의 화합물의 용액에 실온에서 화학식 IX의 알킨 중간체(1.5 당량)를 첨가하였다. 클로로(펜타메틸사이클로펜타다이엔일)(사이클로옥타다이엔)루테늄(II)(0.03 당량)을 1,2-다이클로로에탄에 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 내지 60 분 동안 교반하고, 연속하여 농축 건조하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
일반적인 과정 XXIII : 코발트 촉매화된 2+2+2 환화
톨루엔(0.04 M) 및 사이클로펜타다이엔코발트 다이카본일(0.3 당량) 중 화학식 XI의 화합물의 용액을 에틸렌으로 3회 퍼징하고, 양압을 1.5 bar에서 유지하였다. 용기를 300W 텅스텐 램프의 앞(약 5 cm)에 놓고 1 시간 동안 조사하였다. 반응 동안, 온도를 약 80℃로 올리고, 압력을 2.5 bar까지 증가시켰다. 반응 혼합물을 농축 건조하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
실시예 1
2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]로부터 백색 포말로서 표제 화합물(28% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 375([M+H]+).
실시예 2
1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온으로부터 연갈색 고체로서 표제 화합물(44% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 390([M+H]+).
실시예 3
2'-(3,3-다이메틸-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 3,3-다이메틸-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]으로부터 연갈색 고체로서 표제 화합물(23% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 403([M+H]+).
실시예 4
2'-(4-메틸-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 4-메틸-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]으로부터 연갈색 고체로서 표제 화합물(52% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 389.5([M+H]+).
실시예 5
4- 메틸 -1'-(4'-옥소-1,3- 다이하이드로 -4'H- 스피로 [ 인덴 -2,5'-[1,3] 옥사졸 ]-2'-일)-3H-스피로[2- 벤조푸란 -1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 4-메틸-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온으로부터 연갈색 고체로서 표제 화합물(55% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 403([M+H]+).
실시예 6
5-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
5 ml 배형 플라스크 내에서, 5-브로모-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 (50 mg, 1.0 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(6.2 mg, 0.050 당량)을 테트라하이드로푸란(1 ml)과 합하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 톨루엔(0.054 ml, 1.0 당량) 중 2 M 다이메틸아연을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 나트륨 카보네이트 용액(2 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 5 ml)로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(65% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 403([M+H]+).
실시예 7
6- 메틸 -1'-(4'-옥소-1,3- 다이하이드로 -4'H- 스피로 [ 인덴 -2,5'-[1,3] 옥사졸 ]-2'-일)-3H-스피로[2- 벤조푸란 -1,4'-피페리딘]-3-온
5 ml 마이크로파 바이알 내에서, 6-클로로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온(50 mg, 1.0 당량) 및 메틸보론산(11 mg, 1.5 당량)을 톨루엔(0.5 ml)과 합하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 팔라듐(II) 아세테이트(0.53 mg, 0.02 당량), 칼륨 포스페이트 일수화물(55 mg, 2.0 당량) 및 다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시바이페닐-2-일)포스핀(1.9 mg, 0.04 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 나트륨 카보네이트 용액(2 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 5 ml)로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(8% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 403([M+H]+).
실시예 8
5- 메톡시 -1'-(4'-옥소-1,3- 다이하이드로 -4'H- 스피로 [ 인덴 -2,5'-[1,3] 옥사졸 ]-2'-일)-3H-스피로[2- 벤조푸란 -1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 5-메톡시-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온으로부터 백색 고체로서 표제 화합물(25% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 419([M+H]+).
실시예 9
5-하이드록시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
다이클로로메탄(2.0 ml) 중 5-메톡시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온(0.013 g, 0.031 mmol)의 용액에 -78℃에서 다이클로로메탄(0.093 ml, 0.093 mmol) 중 1 M 붕소 트라이브로마이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 건조 빙/아세톤 욕을 제거하고, 30 분 동안 계속 교반하였다. 다이클로로메탄(0.093 ml, 0.093 mmol) 중 1 M 붕소 트라이브로마이드를 0 내지 5℃에서 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 빙욕을 제거하고, 15 분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 급랭하고 다이클로로메탄(30 ml)과 포화 바이카보네이트 수용액(10 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄(3 x 10 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(5 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 용리액으로서 메탄올/물을 사용하여 게미니 NX 3 ㎛ 50 x 4.6 mm 컬럼에서 제조용 RP-HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.005 g, 40%)을 수득하였다. MS m/e: 405([M+H]+).
실시예 10
6-메톡시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 6-메톡시-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온으로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(74% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 419([M+H]+).
실시예 11
6-하이드록시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
0 내지 5℃에서 다이클로로메탄(0.72 ml) 중 6-메톡시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온(60 mg, 1.0 당량)의 현탁액에 다이클로로메탄(0.43 ml, 3.0 당량) 중 1 M 붕소 트라이브로마이드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 22℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭하고, 15 분 동안 교반한 후, 다이클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄(2 x 5 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피로 정제한 후 백색 고체로서 표제 화합물(26% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 406([M+H]+).
실시예 12
5,6-다이메톡시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 5,6-다이메톡시-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온으로부터 백색 고체로서 표제 화합물(53% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 449([M+H]+).
실시예 13
5,6-다이하이드록시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
다이클로로메탄(2.4 ml) 중 5,6-다이메톡시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온(0.22 g, 0.48 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 다이클로로메탄(1.4 ml, 1.4 mmol) 중 1 M 붕소 트라이브로마이드 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 빙욕을 제거하고, 실온에서 3 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 빙수로 급랭하고, 5 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 ml)와 물(10 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 용리액으로서 메탄올/물을 사용하여 게미니 NX 3u 50 x 4.6 mm 컬럼에서 제조용 RP-HPLC로 정제하여 적색 고체로서 표제 화합물(0.007 g, 3%)을 수득하였다. MS m/e: 421([M+H]+).
실시예 14
4-플루오로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 4-플루오로-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온으로부터 백색 검으로서 표제 화합물(19% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 407([M+H]+).
실시예 15
5-플루오로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 5-플루오로-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온으로부터 백색 고체로서 표제 화합물(17% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 407([M+H]+).
실시예 16
7-플루오로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 7-플루오로-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온으로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(51% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 407([M+H]+).
실시예 17
6-클로로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 6-클로로-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온으로부터 갈색 포말로서 표제 화합물(47% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 423([M+H]+).
실시예 18
5-브로모-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 5-브로모-3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온으로부터 연갈색 포말로서 표제 화합물(20% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 469([M+H]+).
실시예 19 및 실시예 20
(-)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2,3-다이하이드로-4'H-스피로[ 인덴 -1,5'-[1,3] 옥사졸 ]-4'-온 및 (+)-2'-(1'H,3H- 스피로 [2- 벤조푸란 -1,4'-피페리딘]-1'-일)-2,3- 다이하이드로 -4'H- 스피로 [ 인덴 -1,5'-[1,3] 옥사졸 ]-4'-온
2'-아미노-2,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-1,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]으로부터 일반적인 과정 XXI에 따른 후 용리액으로서 n-헵탄/에탄올을 사용하여 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼에서 키랄 HPLC 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 하기 용리 순서로 언급하였다:
(-)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-1,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온: 회백색 고체, 7% 수율. MS m/e: 375([M+H]+).
(+)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-1,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온: 연황색 고체, 8% 수율. MS m/e: 375([M+H]+).
실시예 21
5- 메틸 -2'-(1'H,3H- 스피로 [2- 벤조푸란 -1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3- 다이하이드로 -4'H- 스피로 [ 인덴 -2,5'-[1,3] 옥사졸 ]-4'-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-5-메틸-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-옥사졸]-4'-온 및 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]으로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(62% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 389([M+H]+).
실시예 22
1'-(5-메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 XXI에 따라 트라이에틸 아민을 사용하여 2'-아미노-5-메틸-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-옥사졸]-4'-온 및 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 하이드로클로라이드로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(74% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 403([M+H]+).
실시예 23 및 실시예 24
(+)-1'-[5- 메틸 -4'-옥소-1,3- 다이하이드로 -4'H-스피로[ 인덴 -2,5'-[1,3] 옥사 졸]-2'-일]-3H- 스피로 [2- 벤조푸란 -1,4'-피페리딘]-3-온 및 (-)-1'-[5- 메틸 -4'-옥소-1,3-다 이하이 드로-4'H- 스피로 [ 인덴 -2,5'-[1,3] 옥사졸 ]-2'-일]-3H-스피로[2- 벤조푸란 -1,4'-피페리딘]-3-온
(+)-1'-[5-메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 및 (-)-1'-[5-메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온을 용리액으로서 n-헵탄/에탄올을 사용하여 룩스 아밀로스 컬럼에서 키랄 HPLC 분리에 의해 1'-(5-메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온으로부터 수득하였다.
백색 고체로서 (+)-1'-[5-메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온(0.050 g, 27%)을 수득하였다. MS m/e: 403.5([M+H]+). [α]D = +23.10(c = 1.000, CHCl3, 20℃).
백색 고체로서 (-)-1'-[5-메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온(0.049 g, 26%)을 수득하였다. MS m/e: 403.5([M+H]+). [α]D = -21.00(c = 1.000, CHCl3, 20℃).
실시예 25
5,6- 다이메틸 -2'-(1'H,3H- 스피로 [2- 벤조푸란 -1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3- 다이하이드로 -4'H- 스피로 [ 인덴 -2,5'-[1,3] 옥사졸 ]-4'-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-5,6-다이메틸-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-옥사졸]-4'-온 및 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]으로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(38% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 403([M+H]+).
실시예 26
1'-(5,6-다이메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 XXI에 따라 트라이에틸아민을 사용하여 2'-아미노-5,6-다이메틸-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-옥사졸]-4'-온 및 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 하이드로클로라이드로부터 백색 고체로서 표제 화합물(12% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 417([M+H]+).
실시예 27
1'-(5- 메톡시 -4'-옥소-1,3- 다이하이드로 -4'H- 스피로 [ 인덴 -2,5'-[1,3] 옥사졸 ]-2'-일)-3H-스피로[2- 벤조푸란 -1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-5-메톡시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-옥사졸]-4'-온 및 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온으로부터 백색 고체로서 표제 화합물(48% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 419([M+H]+).
실시예 28
1'-(5- 하이드록시 -4'-옥소-1,3- 다이하이드로 -4'H-스피로[ 인덴 -2,5'-[1,3] 옥사졸 ]-2'-일)-3H- 스피로 [2- 벤조푸란 -1,4'-피페리딘]-3-온
다이클로로메탄(6.5 ml) 중 1'-(5-메톡시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온(0.27 g, 0.65 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 다이클로로메탄(1.9 ml, 1.9 mmol) 중 1 M 붕소 트라이브로마이드 용액을 첨가하였다. 5 분 후 빙욕을 제거하고, 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 메탄올(1 ml)로 급랭하고, 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)와 포화 바이카보네이트 용액(30 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 고온 에틸 아세테이트(6 ml)로 마쇄하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공에서 건조하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.23 g, 90%)을 수득하였다. MS m/e: 405([M+H]+).
실시예 29
2'-(1'H,3H- 스피로 [2- 벤조푸란 -1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-( 트라이메틸실릴 )-1,3-다 이하이 드로-4'H- 스피로 [ 인덴 -2,5'-[1,3] 옥사졸 ]-4'-온
일반적인 과정 XXII에 따라 촉매로서 클로로(펜타메틸사이클로펜타다이엔일)(사이클로옥타다이엔)루테늄(II)을 사용하여 5,5-다이(프로프-2-인일)-2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)옥사졸-4(5H)-온 및 트라이메틸실릴아세틸렌으로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(48% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 447([M+H]+).
실시예 30
5- 플루오로 -2'-(1'H,3H- 스피로 [2- 벤조푸란 -1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3- 다이하이드로 -4'H- 스피로 [ 인덴 -2,5'-[1,3] 옥사졸 ]-4'-온
10 ml 환저 플라스크 내에서, 2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-(트라이메틸실릴)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온(30 mg, 1.0 당량) 및 붕소 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(1.90 g, 200 당량)를 합하여 황색 용액을 수득하였다. 수은 아세테이트(2.1 mg, 0.1 당량) 및 납 테트라아세테이트(36 mg, 1.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액(20 ml)에 붓고, 다이클로로메탄(4 x 25 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 후 연갈색 고체로서 표제 화합물(80% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 393([M+H]+).
실시예 31
5-클로로-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
5 ml 환저 플라스크 내에서, 2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-(트라이메틸실릴)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온(45 mg, 1.0 당량) 및 t-부틸 하이포클로라이트(16 mg, 1.5 당량)를 다이클로로메탄(1 ml)과 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. HPLC로 정제 후 무색 오일로서 표제 화합물(18% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 410([M+H]+).
실시예 32
1'-(5,6-다이메톡시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-5,6-다이메톡시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-옥사졸]-4'-온 및 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온으로부터 백색 고체로서 표제 화합물(5% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 449([M+H]+).
실시예 33
1'-(5,6-다이하이드록시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
0 내지 5℃에서 다이클로로메탄(0.72 ml) 중 1'-(5,6-다이메톡시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온(0.064 g, 1.0 당량)의 현탁액에 다이클로로메탄(0.43 ml, 3.0 당량) 중 1 M 붕소 트라이브로마이드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭하고, 15 분 동안 교반한 후, 다이클로로메탄을 첨가하였다. 상을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(13% 수율)을 수득하였다. 421([M+H]+).
실시예 34
5,6-다이플루오로-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-5,6-다이플루오로-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]으로부터 백색 고체로서 표제 화합물(10% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 411([M+H]+).
실시예 35
1'-(5,6-다이플루오로-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 XXI에 따라 트라이에틸아민을 사용하여 2'-아미노-5,6-다이플루오로-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 하이드로클로라이드로부터 백색 고체로서 표제 화합물(5% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 425([M+H]+).
실시예 36
2'-(1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
일반적인 과정 XXI에 따라 휘니그 염기를 사용하여 5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 및 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온으로부터 무색 오일로서 표제 화합물(4% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 376.5([M+H]+).
실시예 37
2'-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
일반적인 과정 XXI에 따라 7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘] 및 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온으로부터 백색 고체로서 표제 화합물(25% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 376([M+H]+).
실시예 38
2'-(5,5- 다이메틸 -1'H,5H- 스피로 [ 푸로[3,4-b]피리딘 -7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다 이하이 드로-4'H- 스피로 [ 인덴 -2,5'-[1,3] 옥사졸 ]-4'-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 5,5-다이메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]으로부터 백색 고체로서 표제 화합물(25% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 404([M+H]+).
실시예 39
2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 7,7-다이메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]으로부터 백색 고체로서 표제 화합물(23% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 404([M+H]+).
실시예 40
2'-(7,7- 다이메틸 -1'H,7H- 스피로 [ 푸로[3,4-b]피리딘 -5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메 톡 시-1,3- 다이하이드로 -4'H- 스피로 [ 인덴 -2,5'-[1,3] 옥사졸 ]-4'-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-5-메톡시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-옥사졸]-4'-온 및 7,7-다이메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]으로부터 연갈색 고체로서 표제 화합물(47% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 434([M+H]+).
실시예 41
2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-하이드록시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
다이클로로메탄(6.2 ml) 중 2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메톡시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온(0.27 g, 0.62 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 다이클로로메탄(1.9 ml, 1.9 mmol) 중 1 M 붕소 트라이브로마이드 용액을 첨가하였다. 5 분 후 빙욕을 제거하고, 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 메탄올(1 ml)로 급랭하고, 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)와 포화 바이카보네이트 용액(30 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 고온 에틸 아세테이트(6 ml)로 마쇄하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공에서 건조하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.24 g, 93%)을 수득하였다. MS m/e: 420([M+H]+).
실시예 42
2'-(2- 메틸 -1'H,5H- 스피로 [ 푸로[3,4-b]피리딘 -7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3- 다이하이드로 -4'H- 스피로 [ 인덴 -2,5'-[1,3] 옥사졸 ]-4'-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 2-메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]으로부터 백색 포말로서 표제 화합물(49% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 390([M+H]+).
실시예 43
2-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 2-메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-온으로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(46% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 404([M+H]+).
실시예 44
2'-(3-메틸-1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 3-메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]으로부터 연갈색 고체로서 표제 화합물(46% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 390([M+H]+).
실시예 45
3-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 3-메틸-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-온으로부터 연황색 고체로서 표제 화합물(28% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 404([M+H]+).
실시예 46
2'-(6-메틸-1H,1'H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 6-메틸-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]으로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(56% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 391([M+H]+).
실시예 47
6-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 6-메틸-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온으로부터 갈색 고체로서 표제 화합물(16% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 405([M+H]+).
실시예 48
2'-(2- 메틸 -1'H,7H- 스피로 [ 푸로[3,4-b]피리딘 -5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3- 다이하이드로 -4'H- 스피로 [ 인덴 -2,5'-[1,3] 옥사졸 ]-4'-온
일반적인 과정 XXI에 따라 휘니그 염기를 사용하여 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 2-메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘] 다이하이드로클로라이드로부터 연갈색 고체로서 표제 화합물(41% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 390.5([M+H]+).
실시예 49
2-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 2-메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온으로부터 연갈색 고체로서 표제 화합물(16% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 404([M+H]+).
실시예 50
2'-(6-메틸-1'H,3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 6-메틸-3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,4'-피페리딘]으로부터 연갈색 고체로서 표제 화합물(16% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 391([M+H]+).
실시예 51
6-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 6-메틸-3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,4'-피페리딘]-3-온으로부터 연갈색 고체로서 표제 화합물(15% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 405([M+H]+).
실시예 52
2'-(3-메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 3-메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]으로부터 백색 고체로서 표제 화합물(27% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 390([M+H]+).
실시예 53
3-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 3-메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온으로부터 백색 고체로서 표제 화합물(54% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 404([M+H]+).
실시예 54 및 실시예 55
6- 클로로 -1'-(4'-옥소-1,3- 다이하이드로 -4'H- 스피로 [ 인덴 -2,5'-[1,3] 옥사졸 ]-2'-일)-1H- 스피로 [ 푸로[3,4-c]피리딘 -3,4'-피페리딘]-1-온 및 4- 클로로 -1'-(4'-옥소-1,3- 다이하이드로 -4'H- 스피로 [ 인덴 -2,5'-[1,3] 옥사졸 ]-2'-일)-1H-스피로[ 푸로 [3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 6-클로로-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온 및 4-클로로-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온의 혼합물로부터 표제 화합물을 수득하였다. HPLC로 정제하여 하기를 수득하였다:
6-클로로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온: 연갈색 고체, 12% 수율. MS m/e: 424([M+H]+).
4-클로로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온: 연갈색 고체, 1% 수율. MS m/e: 424([M+H]+).
실시예 56
2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
일반적인 과정 XXIII에 따라 촉매로서 사이클로펜타다이엔일코발트 다이카본일을 사용하여 2-(4-옥소-5-(프로프-2-인일)-2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-4,5-다이하이드로옥사졸-5-일)아세토니트릴 및 에틸렌으로부터 무색 오일로서 표제 화합물(4% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 376([M+H]+).
실시예 57
3-(클로로메틸)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
일반적인 과정 XXII에 따라 촉매로서 클로로(펜타메틸사이클로펜타다이엔일)(사이클로옥타다이엔)루테늄(II)을 사용하여 5,5-다이(프로프-2-인일)-2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)옥사졸-4(5H)-온 및 2-클로로아세토니트릴로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(54% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 424([M+H]+).
실시예 58
3-메틸-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
25 ml 환저 플라스크 내에서, 3-(클로로메틸)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-(0.03 g, 1 당량) 및 나트륨 아세테이트(0.015 g, 2.5 당량)를 메탄올(3 ml)과 합하여 연갈색 현탁액을 수득하였다. 챠콜상 10% 팔라듐(0.023 g, 0.3 당량)을 첨가하였다. 수소 기체를 반응 혼합물을 통해 5 분 동안 발포하고, 1 bar의 수소 기체의 대기하에 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피하여 연갈색 고체로서 표제 화합물(44% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 390([M+H]+).
실시예 59
3-(플루오로메틸)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
일반적인 과정 XXII에 따라 촉매로서 클로로(펜타메틸사이클로펜타다이엔일)(사이클로옥타다이엔)루테늄(II)을 사용하여 5,5-다이(프로프-2-인일)-2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)옥사졸-4(5H)-온 및 2-플루오로아세토니트릴로부터 연갈색 오일로서 표제 화합물(28% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 408([M+H]+).
실시예 60
3-( 다이플루오로메틸 )-2'-(1'H,3H- 스피로 [2- 벤조푸란 -1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다 이하이 드로-4'H- 스피로 [ 사이클로펜타[c]피리딘 -6,5'-[1,3] 옥사졸 ]-4'-온
일반적인 과정 XXII에 따라 촉매로서 클로로(펜타메틸사이클로펜타다이엔일)(사이클로옥타다이엔)루테늄(II)을 사용하여 5,5-다이(프로프-2-인일)-2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)옥사졸-4(5H)-온 및 2,2-다이플루오로아세토니트릴로부터 연황색 고체로서 표제 화합물(85% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 426([M+H]+).
실시예 61
2'-(1'H,3H- 스피로 [2- 벤조푸란 -1,4'-피페리딘]-1'-일)-3-( 트라이플루오로메틸 )-5,7- 다이하이드로 -4'H- 스피로 [ 사이클로펜타[c]피리딘 -6,5'-[1,3] 옥사졸 ]-4'-온
일반적인 과정 XXII에 따라 촉매로서 클로로(펜타메틸사이클로펜타다이엔일)(사이클로옥타다이엔)루테늄(II)을 사용하여 5,5-다이(프로프-2-인일)-2-(3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)옥사졸-4(5H)-온 및 2,2,2-트라이플루오로아세토니트릴로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(1% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 444([M+H]+).
실시예 62
2'-(1'H,3H- 스피로 [2- 벤조푸란 -1,4'-피페리딘]-1'-일)-3,4- 다이하이드로 -2H,4'H-스피로[나프탈렌-1,5'-[1,3] 옥사졸 ]-4'-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-3,4-다이하이드로-2H,4'H-스피로[나프탈렌-1,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]으로부터 연갈색 고체로서 표제 화합물(3% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 390([M+H]+).
실시예 63
1'-(4'-옥소-3,4-다이하이드로-2H,4'H-스피로[나프탈렌-1,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-3,4-다이하이드로-2H,4'H-스피로[나프탈렌-1,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온으로부터 연황색 고체로서 표제 화합물(3% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 403([M+H]+).
실시예 64
2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
일반적인 과정 XXI에 따라 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘] 및 2'-아미노-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-옥사졸]-4'-온으로부터 백색 고체로서 표제 화합물(9% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 388([M+H]+).
실시예 65
1'-(4'-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H,4'H- 스피로 [나프탈렌-2,5'-[1,3] 옥사졸 ]-2'-일)-1'H,3H-스피로[2- 벤조푸란 -1,4'-피페리딘]-3-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온 및 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온으로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(37% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 403([M+H]+).
실시예 66 및 실시예 67
1'-[4'-옥소-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-1'H,3H- 스피로 [2- 벤조푸란 -1,4'-피페리딘]-3-온 거울상이성질체 A 및 1'-[4'-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H,4'H- 스피로 [나프탈렌-2,5'-[1,3] 옥사졸 ]-2'-일]-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 거울상이성질체 B
용리액으로서 n-헵탄/에탄올을 사용하여 레프로실 키랄-NR 컬럼에서 키랄 HPLC 분리하여 1'-(4'-옥소-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온으로부터 1'-[4'-옥소-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 거울상이성질체 A 및 1'-[4'-옥소-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 거울상이성질체 B를 수득하였다. 화합물을 하기 용리 순서로 언급하였다:
회백색 분말로서 1'-[4'-옥소-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 거울상이성질체 A(0.011 g, 11%)를 수득하였다. MS m/e: 403([M+H]+).
회백색 분말로서 1'-[4'-옥소-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 거울상이성질체 B(0.011 g, 11%)를 수득하였다. MS m/e: 403([M+H]+).
실시예 68
2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-4-메톡시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
일반적인 과정 XXI에 따라 2'-아미노-4-메톡시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-옥사졸]-4'-온 및 7,7-다이메틸-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]으로부터 회백색 고체로서 표제 화합물(41% 수율)을 수득하였다. MS m/e: 434([M+H]+).
실시예 69
2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-4-하이드록시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
다이클로로메탄(1.5 ml) 중 2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-4-메톡시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온(0.066 g, 0.152 mmol)의 용액에 0 내지 5 ℃에서 다이클로로메탄(0.457 ml, 0.457 mmol) 중 1 M 붕소 트라이브로마이드 용액을 첨가하였다. 빙욕을 5 분 후 제거하고, 5 분 동안 계속 교반하였다. 과잉 붕소 트라이브로마이드를 0 내지 5℃에서 메탄올(0.25 ml)로 급랭하고, 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)와 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액(25 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(25 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 에틸 아세테이트(1 ml)로부터 결정화하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.041 g, 64%)을 수득하였다. MS m/e: 420([M+H]+).
실시예 70
2'-(7,7-다이메틸-1-옥사이도-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
다이클로로메탄(7.44 ml) 중 2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온(0.300 g, 0.744 mmol)의 혼합물에 m-클로로퍼벤조산(0.192 g, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 72시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(30 ml)과 포화 바이카보네이트 용액(30 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄(3 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 물/아세토니트릴/트라이에틸아민을 사용하여 게미니 NX 3 u 50 x 4.6 mm 컬럼에서 제조용 RP-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.20 g, 65%)을 수득하였다. MS m/e: 420([M+H]+).
실시예 71 및 실시예 72
2'-(3- 하이드록시 -7,7- 다이메틸 -1'H,7H- 스피로 [ 푸로[3,4-b]피리딘 -5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3- 다이하이드로 -4'H- 스피로 [ 인덴 -2,5'-[1,3] 옥사졸 ]-4'-온 및 2'-(2-하 이드록 시-7,7- 다이메틸 -1'H,7H- 스피로 [ 푸로[3,4-b]피리딘 -5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3- 다이하이드로 -4'H- 스피로 [ 인덴 -2,5'-[1,3] 옥사졸 ]-4'-온
a) 7,7-다이메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-옥사졸]-2'-일)-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-3-일 아세테이트 및 7,7-다이메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-옥사졸]-2'-일)-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-2-일 아세테이트
무수 아세트산(3.15 ml, 33.4 mmol) 중 2'-(7,7-다이메틸-1-옥사이도-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온(0.140 g, 0.334 mol) 및 2,4,6-트라이메틸피리딘(0.089 ml, 0.668 mmol)의 용액을 140℃에서 가열하고, 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)와 포화 바이카보네이트 용액(75 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 암모늄 클로라이드 용액(30 ml)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 물/아세토니트릴/포름산을 사용하여 게미니 5 ㎛ C18 100 x 30 mm 컬럼에서 제조용 RP-HPLC로 정제하여 7,7-다이메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-옥사졸]-2'-일)-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-3-일 아세테이트 및 7,7-다이메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-옥사졸]-2'-일)-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-2-일 아세테이트를 수득하였다.
회백색 고체로서 7,7-다이메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-옥사졸]-2'-일)-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-3-일 아세테이트(6% 수율)를 수득하였다. MS m/e: 462([M+H]+).
회백색 고체로서 7,7-다이메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-옥사졸]-2'-일)-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-2-일 아세테이트(10% 수율)를 수득하였다. MS m/e: 462([M+H]+).
b) 2'-(3-하이드록시-7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
메탄올(1 ml) 중 7,7-다이메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-옥사졸]-2'-일)-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-3-일 아세테이트(0.010 g, 0.0217 mmol)의 용액에 메탄올(0.000401 ml, 2.17 μmol, 당량: 0.0999) 중 5.4 M 나트륨 메톡사이드 용액을 첨가하였다. 30 분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20 ml)과 포화 암모늄 클로라이드 용액(10 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄(3 x 20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 회백색 고체로서 표제 화합물(조질, 0.009 g, 99%)을 수득하였다. MS m/e: 420([M+H]+).
c) 2'-(2-하이드록시-7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
메탄올(1 ml) 중 7,7-다이메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-옥사졸]-2'-일)-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-2-일 아세테이트(0.015 g, 0.0325 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(0.000602 ml, 0.00325 mmol)를 첨가하였다. 30 분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20 ml)과 포화 암모늄 클로라이드 용액(10 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수층을 다이클로로메탄(3 x 20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(조질, 0.012 g, 88%)을 수득하였다. MS m/e: 420([M+H]+).
참조문헌
Figure 112016069067975-pct00157
Figure 112016069067975-pct00158

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112021085122319-pct00159

    상기 식에서,
    X1은 C-R1 또는 N이고,
    X2는 C-R1 또는 N이고,
    X3은 C-R1 또는 N이고,
    X4는 C-R1, N 또는 NO이되,
    X1, X2, X3 및 X4 중 오직 하나가 N일 수 있고;
    R1은 각각 별도로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3은 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    R2 및 R3은 함께 =O이고;
    Y1은 C-R4 또는 N이고,
    Y2는 C-R4 또는 N이고,
    Y3은 C-R4 또는 N이고,
    Y4는 C-R4 또는 N이되,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 오직 하나가 N일 수 있고;
    R4는 각각 별도로 수소, 할로겐, 할로겐-C1-6-알킬, 하이드록시, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 및 Si(C1-6-알킬)3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 1, 2 또는 3이고,
    n은 0 또는 1이되,
    m이 1 또는 2일 때, n은 0 또는 1이고, m이 3일 때, n은 0이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X1이 C-H 또는 N이고,
    X2가 C-R1 또는 N이고,
    X3이 C-R1이고,
    X4가 C-H 또는 N이되,
    X1, X2 및 X4 중 오직 하나가 N일 수 있고;
    R1이 각각 별도로 수소, 할로겐, 하이드록시 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3이 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    R2 및 R3이 함께 =O이고;
    Y1이 C-H 또는 N이고,
    Y2가 C-R4 또는 N이고,
    Y3이 C-R4 또는 N이고,
    Y4가 C-H 또는 N이되,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 오직 하나가 N일 수 있고;
    R4가 각각 별도로 수소, 할로겐, 하이드록시 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m이 1이고;
    n이 1인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X1, X2, X3 및 X4가 각각 CH이고;
    R2 및 R3이 각각 H이고;
    m 및 n이 각각 1이고;
    Y1 및 Y4가 각각 CH이고;
    Y2 및 Y3이 각각 CF인, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X1, X2 및 X3이 각각 CH이고, X4가 N이고;
    R2 및 R3이 각각 C1-6-알킬이고;
    m 및 n이 각각 1이고;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4가 각각 CH인, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    X1이 C-R1이고;
    X2가 C-R1이고;
    X3이 C-R1이고;
    X4가 NO인, 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    X1, X2 및 X3이 각각 CH이고, X4가 NO이고;
    R2 및 R3이 각각 C1-6-알킬이고;
    m 및 n이 각각 1이고;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4가 각각 CH인, 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    X1, X2 및 X3이 각각 CH이고, X4가 NO이고;
    R2 및 R3이 각각 H이고;
    m 및 n이 각각 1이고;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4가 각각 CH인, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    (1R)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-1,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    (1S)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-1,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-(4'-옥소-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-(4'-옥소-3,4-다이하이드로-2H,4'H-스피로[나프탈렌-1,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-(5,6-다이플루오로-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-(5,6-다이하이드록시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-(5,6-다이메톡시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-(5,6-다이메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-(5-하이드록시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-(5-메톡시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-(5-메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-[(2R)-4'-옥소-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-[(2R)-5-메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-[(2S)-4'-옥소-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-[(2S)-5-메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(트라이플루오로메틸)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-3,4-다이하이드로-2H,4'H-스피로[나프탈렌-1,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-(트라이메틸실릴)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(2-하이드록시-7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(2-메틸-1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(2-메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(3,3-다이메틸-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(3-하이드록시-7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(3-메틸-1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(3-메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(4-메틸-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(5,5-다이메틸-1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(6-메틸-1H,1'H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(6-메틸-1'H,3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메톡시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-하이드록시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-4-메톡시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-4-하이드록시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(7,7-다이메틸-1-옥사이도-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-온;
    2-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온;
    2'-스피로[5H-푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일스피로[인단-2,5'-옥사졸]-4'-온;
    2'-스피로[7H-푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일스피로[인단-2,5'-옥사졸]-4'-온;
    3-(클로로메틸)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    3-(다이플루오로메틸)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    3-(플루오로메틸)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    3-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-온;
    3-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온;
    3-메틸-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    4-클로로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온;
    4-플루오로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    4-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    5,6-다이플루오로-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    5,6-다이하이드록시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    5,6-다이메톡시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    5,6-다이메틸-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    5-브로모-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    5-클로로-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    5-플루오로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    5-플루오로-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    5-하이드록시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    5-메톡시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    5-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    5-메틸-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    6-클로로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    6-클로로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온;
    6-하이드록시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    6-메톡시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    6-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    6-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온;
    6-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,4'-피페리딘]-3-온; 및
    7-플루오로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    (+)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-1,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    (-)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-2,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-1,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-(4'-옥소-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-(4'-옥소-3,4-다이하이드로-2H,4'H-스피로[나프탈렌-1,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-(5,6-다이플루오로-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-(5,6-다이하이드록시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-(5,6-다이메톡시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-(5,6-다이메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-(5-하이드록시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-(5-메톡시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-(5-메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-[4'-옥소-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 거울상이성질체 A;
    1'-[4'-옥소-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온 거울상이성질체 B;
    (-)-1'-[5-메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    (+)-1'-[5-메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(트라이플루오로메틸)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-3,4-다이하이드로-2H,4'H-스피로[나프탈렌-1,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-3,4-다이하이드로-1H,4'H-스피로[나프탈렌-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5-(트라이메틸실릴)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(2-메틸-1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(2-메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(3,3-다이메틸-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(3-메틸-1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(3-메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(4-메틸-1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(5,5-다이메틸-1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(6-메틸-1H,1'H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(6-메틸-1'H,3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-메톡시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-하이드록시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-온;
    2-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온;
    2'-(1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    3-(클로로메틸)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    3-(다이플루오로메틸)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    3-(플루오로메틸)-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    3-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-온;
    3-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온;
    3-메틸-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-5,7-다이하이드로-4'H-스피로[사이클로펜타[c]피리딘-6,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    4-클로로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온;
    4-플루오로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    4-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    5,6-다이플루오로-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    5,6-다이하이드록시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    5,6-다이메톡시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    5,6-다이메틸-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    5-브로모-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    5-클로로-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    5-플루오로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    5-플루오로-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    5-하이드록시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    5-메톡시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    5-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    5-메틸-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    6-클로로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    6-클로로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온;
    6-하이드록시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    6-메톡시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    6-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    6-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온;
    6-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-1,4'-피페리딘]-3-온; 및
    7-플루오로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-(5,6-다이플루오로-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-(5,6-다이하이드록시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-(5-하이드록시-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-[(2R)-5-메틸-4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일]-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(3-메틸-1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(3-메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(5,5-다이메틸-1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(6-메틸-1H,1'H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-5-하이드록시-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    3-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-5-온;
    3-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-7-온;
    5,6-다이플루오로-2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    5,6-다이하이드록시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    5-플루오로-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    5-하이드록시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    6-하이드록시-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온; 및
    6-메틸-1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-1H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    2'-(1'H,3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    1'-(4'-옥소-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-2'-일)-3H-스피로[2-벤조푸란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    2'-(6-메틸-1H,1'H-스피로[푸로[3,4-c]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온;
    2'-(3-메틸-1'H,5H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-7,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온; 및
    2'-(3-메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    2'-(7,7-다이메틸-1'H,7H-스피로[푸로[3,4-b]피리딘-5,4'-피페리딘]-1'-일)-1,3-다이하이드로-4'H-스피로[인덴-2,5'-[1,3]옥사졸]-4'-온인 화합물.
  13. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112021085122319-pct00160

    [화학식 III]
    Figure 112021085122319-pct00161

    상기 식에서,
    n, m, R2, R3, X1 내지 X4 및 Y1 내지 Y4는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  14. 삭제
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    바소프레신의 부적절한 분비, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 범주성 장애, 정신분열증, 공격적 행동 또는 위상 변이 수면 장애의 병태에서 말초적으로 또는 중추적으로 작용하는 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    위상 변이 수면 장애가 시차증인, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 약학적으로 허용되는 보조 물질을 포함하는, 바소프레신의 부적절한 분비, 불안, 우울 장애, 강박 장애, 자폐 범주성 장애, 정신분열증, 공격적 행동 또는 위상 변이 수면 장애의 병태에서 말초적으로 또는 중추적으로 작용하기 위한 약학 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    위상 변이 수면 장애가 시차증인, 약학 조성물.
  19. 삭제
  20. 삭제
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201600522A (zh) * 2014-02-20 2016-01-01 赫孚孟拉羅股份公司 螺－唑酮
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
WO2023088996A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Synthesis of 2'-(7,7-dimethyl-1'h,7h-spiro[furo[3,4-b]pyridine-5,4'-piperidin]-1'-yl)-1,3-dihydro-4'h-spiro[indene-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-one, and crystalline forms thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008068159A1 (en) 2006-12-07 2008-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-piperidine derivatives
WO2008077811A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-piperidine derivatives
US20100120751A1 (en) 2008-11-13 2010-05-13 Caterina Bissantz Spiro-5,6-dihydro-4h-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulenes

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60328035D1 (de) * 2002-11-29 2009-07-30 Banyu Pharma Co Ltd Neue azolderivate
US7351706B2 (en) 2006-01-05 2008-04-01 Hoffmann-La Roche Inc. Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives
EP2104677B1 (en) * 2007-01-12 2011-12-07 F. Hoffmann-La Roche AG Spiropiperidine glycinamide derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008068159A1 (en) 2006-12-07 2008-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-piperidine derivatives
WO2008077811A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-piperidine derivatives
US20100120751A1 (en) 2008-11-13 2010-05-13 Caterina Bissantz Spiro-5,6-dihydro-4h-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulenes

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Journal of medicinal chemistry, vol.25, no.12, pp.1451-1454

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