BR112016013058B1 - Espiro-oxazolonas, seus usos, seus intermediários e composiçãofarmacêutica - Google Patents

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Abstract

A presente invenção fornece espiro-oxazolonas, que agem como moduladores de receptor V1a, e em particular como antagonistas de receptor V1a, sua fabricação, composições farmacêuticas contendo-os e seu uso como medicamentos. Os presentes compostos são úteis como produtos terapêuticos que agem periférica e centralmente nas condições de secreção inapropriada de vasopressina, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios do espectro autístico, esquizofrenia, comportamento agressivo e distúrbios do sono de mudança de fase, em particular jet lag.

Description

[001] A presente invenção fornece espiro-oxazolonas, que agem como moduladores de receptor de V1a, e em particular como antagonistas de receptor de V1a, sua fabricação, composições farmacêuticas contendo-os e seu uso como medicamentos. Os presentes compostos são úteis como produtos terapêuticos que agem periférica e centralmente nas condições de secreção inapropriada de vasopressina, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios do espectro autístico, esquizofrenia, comportamento agressivo e distúrbios do sono de mudança de fase, em particular jetlag.
Campo Técnico
[002] A presente invenção fornece um composto de fórmula I,
Figure img0001
em que os substituintes e variáveis são como descrito abaixo e nas reivindicações, ou um sal farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[003] Os presentes compostos são antagonistas de receptor V1a, úteis para o tratamento de distúrbios de espectro autístico.
Técnica Antecedente
[004] Três receptores de vasopressina, todos pertencendo aos receptores acoplados à proteína G de classe l, são conhecidos. O receptor de V1a é expresso no cérebro, fígado, músculo liso vascular, pulmão, útero e testículos, o receptor de V1b ou V3 é expresso no cé- rebro e glândula pituitária, o receptor de V2 é expresso nos rins, onde ele regula a reabsorção de água e media os efeitos antidiuréticos de vasopressina (Robben, et al.)1. Compostos com atividade no receptor de V2 podem, portanto, causar efeitos colaterais sobre a homeostase sanguínea.
[005] O receptor de oxitocina está relacionado à família de recep tor de vasopressina e media os efeitos da oxitocina de neuro-hormônio no cérebro e da periferia. Acredita-se que a oxitocina tenha efeitos an- siolíticos (Neumann)2. O antagonismo de receptor de oxitocina central poderia, portanto, induzir a efeitos ansiogênicos, que são considerados como efeitos colaterais indesejados.
[006] No cérebro, a vasopressina age como um neuromodulator e é elevada na amígdala durante o estresse (Ebner, et al.)3. Sabe-se que os eventos de vida estressantes podem desencadear depressão maior e ansiedade (Kendler, et al.)4 e que ambas têm comorbidade muito elevada, com ansiedade frequentemente precedendo a depressão maior (Regier, et al.)5. O receptor de V1a receptor é extensivamente expresso no cérebro e particularmente em áreas límbicas como a amigdala, septo lateral e hipocampo que estão desempenhando um papel importante na regulação de ansiedade. De fato, camundongos nocaute de V1a mostram uma redução no comportamento ansioso no labirinto em cruz, campo aberto e caixa claro-escuro (Bielsky, et al.)6. A sub-regulação do receptor de V1a usando injeção de oligonucleotí- deo antissentido no septo também causa uma redução no comportamento ansioso (Landgraf, et al.)7. Vasopressina ou o receptor de V1a está também implicado em outros distúrbios neuropsicológicos: estudos genéticos ligaram o polimorfismo de sequência no promotor do receptor de V1a humano aos distúrbios autísticos (Yirmiya, et al.)8, administração intranasal de vasopressina mostrou influenciar a agressividade em machos humanos (Thompson, et al.)9 e os níveis de vaso- pressina foram constatados ser elevados em pacientes esquizofrênicos (Raskind, et al.)10 e pacientes com distúrbio obsessivo-compulsivo (Altemus, et al.)11.
[007] Distúrbios de espectro autístico (ASD) são uma condição clinicamente heterogênea caracterizada por defeitos na socialização e linguagem. ASD incluem uma ampla variedade de anormalidades de incluindo uma incapacidade genuína para organizar relações afetivas, anomalias comportamentais em interações sociais recíprocas, comunicação verbal e não verbal, interesse limitado pelo ambiente circundante associado com movimentos estereotipados e atividades repetitivas (Bourreau et al, 2009)12. Pesquisa até hoje indica que uma predisposição genética pode estar envolvida, porém fatores ambientais também foram levados em consideração (Bourgeron, 2009)13. Atualmente não existe nenhum tratamento biológico/farmacêutico eficiente para ASD.
[008] O núcleo supraquiasmático (SCN) é o relógio endógeno do corpo que regula a ritmicidade e é conhecido ser rico em neurônio va- sopressina (Kalsbeek et al. 2010)14, produzindo e liberando a vaso- pressina com um ritmo circadiano de 24 horas (Schwartz et al. 1983)15. Um efeito regulatório principal de vasopressina sobre o ritmo circadia- no não pode ser demonstrado pela técnica anterior. O rato Brattleboro, uma linhagem de rato naturalmente ser vasopressina devido a um ponto de mutação, não tem nenhum defeito óbvio em seu ritmo circa- diano (Groblewski et al. 1981)16. Injeção de vasopressina diretamente no SNC do hamster não teve nenhum efeito sobrea mudança de fase circadiana (Albers et al. 1984)17. Ao contrário, os receptores de vaso- pressina mostraram modular o relógio circadiano de uma maneira mais sutil. Yamaguchi et al (2013)18 demonstraram que os camundongos nocaute de V1a e nocaute duplo de V1a/V1b mostram arrastamento mais para o novo ciclo claro/escuro após um avanço de fase circadia- na ou um retardo de fase, um experimento imitando jetlag em humanos. O mesmo resultado foi obtido após administração crônica de uma mistura de antagonistas de molécula pequena de V1a e V1b através de uma minibomba diretamente no SNC.
Descrição Detalhada da Invenção
[009] O objeto da presente invenção é um composto de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, a preparação dos compostos acima mencionados, medicamentos contendo-os e sua fabricação, bem como o uso dos compostos acima mencionados no tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças e distúrbios que são associados com a modulação do receptor de V1a, e em particular com antagonismo de receptor de V1a. Um outro objeto da invenção é fornecer inibidores seletivos do receptor de V1a, visto que a seletividade quanto ao receptor de V1a é esperado fornecer um baixo potencial para causar efeitos colaterais relacionados, descontrolados indesejados, tal como acima descrito.
[0010] As seguintes definições dos termos gerais usados na pre sente descrição aplicam-se independentemente de se os termos em questão aparecem sozinhos ou em combinação com outros grupos.
[0011] O termo "C1-6-alquila", sozinho ou em combinação com ou tros grupos, significa um radical hidrocarboneto que pode ser linear ou ramificado, com ramificação simples ou múltipla, em que o grupo alquila em geral compreende 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila (Me), etila (Et), propila, isopropila (i-propil), n-butila, i-butila (isobutil), 2- butila (sec-butil), t-butila (terc-butil), isopentila, 2-etil-propila, 1,2- dimetil-propila e similares. Grupos "C1-6-alquila" particulares têm 1 a 4 átomos de carbono ("C1-4-alquila"). Um grupo específico é metila.
[0012] O termo "halogênio-C1-6-alquila", sozinho ou em combina ção com outros grupos, refere-se a C1-6-alquila como descrito aqui, que é substituído por um ou múltiplos halogênios, em particular 1 a 5 halogênios, mais particular 1 a 3 halogênios ("halogênio-C1-3-alquila"), 1 halogênio ou 3 halogênios específicos. Halogênio particular é flúor. "Halogênio-C1-6-alquila" particular é "flúor-C1-6-alquila". Exemplos são CH2F, CHF2 e CF3.
[0013] O termo "hidróxi", sozinho ou em combinação com outros grupos, refere-se a -OH.
[0014] O termo "halogênio", sozinho ou em combinação com ou tros grupos, significa cloro (Cl), iodo (I), flúor (F) e bromo (Br).
[0015] O termo "C1-6-alcóxi", sozinho ou em combinação com ou tros grupos, significa um radical -O-C1-6-alquila que pode ser linear ou ramificado, com ramificação simples ou múltipla, em que o grupo alquila em geral compreende de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metóxi (OMe, MeO), etóxi (OEt), propóxi, isopropóxi (i-propóxi), n- butóxi, i-butóxi (iso-butóxi), 2-butóxi (sec-butóxi), t-butóxi (terc-butóxi), isopentilóxi (i-pentilóxi) e similares. Grupos "C1-6-alcóxi" particulares têm de 1 a 4 átomos de carbono ("C1-4-alcóxi"). Um grupo específico é OMe.
[0016] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais que são adequados para uso em contato com tecidos de humanos e animais. Exemplos de sais adequados com ácidos inorgânicos e orgânicos são, porém não estão limitados a ácido acético, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido láctico, ácido ma- leico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenossulfônico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido sul- fúrico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético e similares. Ácidos particulares são ácido fórmico, ácido trifluoroacético e ácido clorídrico. Particulares são ácido clorídrico, ácido trifluoroacético e ácido fumárico.
[0017] Os termos "veículo farmaceuticamente aceitável" e "subs tância auxiliar farmaceuticamente aceitável" referem-se aos veículos e substâncias auxiliares tais como diluentes ou excipientes que são compatíveis com outros ingredientes da formulação.
[0018] O termo "composição farmacêutica" abrange um produto compreendendo ingredientes específicos em quantidade ou proporções predeterminadas, bem como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, da combinação de ingredientes específicos em quantidade específica. Em particular, ele abrange um produto que compreende um ou mais ingredientes ativos, e um veículo opcional compreendendo ingredientes inertes, bem como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais ingredientes, ou de dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou inte-rações de um ou mais dos ingredientes.
[0019] O termo "metade da concentração inibitória máxima" (IC50) significa a concentração de um composto requerido para obtenção de 50% de inibição de um processo biológico in vitro. Valores IC50 podem ser convertidos logaritmicamente em valores pIC50 (-log IC50), em que valores elevados indicam potência exponencialmente maior. O valor IC50 não é um valor absoluto, porém depende de condições experimentais, por exemplo, concentrações empregadas. O valor IC50 pode ser convertido em uma constante de inibição absoluta (Ki) usando a equação Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099). O termo "constante de inibição" (Ki) significa a afinidade de ligação absoluta de um inibidor particular a um receptor. Ela é medida usando ensaios de ligação de competição e é igual à concentração onde o inibidor particular poderia ocupar 50% dos receptores se nenhum ligante de competição (por exemplo, um radioligante) estiver presente. Valores Ki podem ser convertidos logoritmicamente em valores pKi (-log Ki), em que valores elevados indicam potência exponencialmente maior.
[0020] O termo "antagonista" significa um composto que diminui ou impede a ação de outro composto como definido, por exemplo, em Goodman and Gilman's "The Pharmacological Base of Therapeutics, 7a edição" na página 35, Macmillan Publ. Company, Canadá, 1985. Em particular, antagonistas referem-se a um composto que atenua o efeito de um agonista. Um "antagonista competitivo" liga-se ao mesmo sítio de um receptor como o agonista, porém não ativa o receptor, desse modo bloqueia a ação do agonista. Um "antagonista não competitivo" liga-se a um sítio alostérico (não agonista) no receptor para impedir a ativação do receptor. Um "antagonista reversível" se liga não covalentemente ao receptor, portanto, pode ser "removido". Um "antagonista irreversível" liga covalentemente ao receptor e não pode ser substituído por ligantes de competição ou lavagem.
[0021] "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quanti dade de um composto que, quando administrada a um indivíduo para tratar um estado de doença, é suficiente para realizar tal tratamento para o estado de doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, estado de doença que está sendo tratado, da gravidade ou da doença tratada, da idade e saúde relativa do indivíduo, da rotina e forma de administração, do julgamento do clínico médico ou veterinário assistente, e outros fatores.
[0022] Os termos "como descrito aqui" e "como descrito aqui" quando se referindo a uma variável incorporam por referência a ampla definição da variável bem como definições preferidas, mais preferidas e as mais preferidas, se houver.
[0023] Os termos "tratando", "contatando" e "reagindo" quando se referindo a uma reação química significa adicionar ou misturar dois ou mais reagentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado. Deve-se apreciar que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado pode não necessariamente resultar diretamente da combinação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, podem ser um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que finalmente induz à formação do produto indicado e/ou desejado.
[0024] O termo "aromático" significa a ideia convencional de aro- maticidade como definido na literatura, em particular em IUPAC19.
[0025] O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa qualquer ingrediente não tendo nenhuma atividade terapêutica e sendo não tóxico tal como desintegradores, aglutinantes, cargas, solventes, tampões, agentes de tonicidade, estabilizantes, antioxidantes, ten- soativos ou lubrificantes usados na formulação de produtos farmacêuticos.
[0026] Os termos "Espectro Autístico" e "Distúrbios de Espectro Autístico" sumariam as condições classificadas como transtornos inva- sivos do desenvolvimento, que incluem, porém não estão limitadas ao autismo, síndrome de Asperger, transtono invasivo do desenvolvimento não especificado de outro modo (PDD-NOS), distúrbio desintegrati- vo da infância, síndrome de Rett e X frágil, em particular autismo. Estes distúrbios são tipicamente caracterizados por déficits sociais, dificuldades de comunicação, comportamentos e interesses estereotipados ou repetitivos, e retarados cognitivos.
[0027] O termo "distúrbios do sono de mudança de fase" sumaria as condições classificadas como distúrbios no ritmo circadiano, isto é, os ciclos de aproximadamente 24 horas que são gerados por um organismo, por exemplo, um ser humano. Distúrbios do sono de mudança de fase incluem, porém não estão limitados aos distúrbios transitórios como jetlag ou uma escala de sono alterada devido às responsabilidades de trabalho, sociais, ou enfermidades, bem como distúrbios crônicos como síndrome de fase de sono retardada (DSPS), tipo fase de sono retardada (DSPT), síndrome de fase de sono avançado (ASPS), e ciclo sono-vigília.
[0028] A frase "pelo qual apenas um de X1, X2, X3 e X4 é N" signifi ca o máximo de um de X1-4 é N e os resíduos restantes são cada qual individualmente C-R1, ou que todos X1-4 são cada qual individualmente C-R1.
[0029] A frase "pelo qual apenas um de Y1, Y2, Y3 e Y4 é N" signifi ca que o máximo de Y1-4 é N e os resíduos restantes são cada qual individualmente C-R4, ou que todos os Y1-4 são cada qual individualmente C-R4.
[0030] Em detalhes, a presente invenção fornece compostos da fórmula geral I
Figure img0002
em que X1 é C-R1 ou N; X2 é C-R1 ou N; X3 é C-R1 ou N; X4 é C-R1 ou N; pelo qual apenas um de X1, X2, X3 e X4 é N; R1 cada qual separadamente é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, C1-6-alquila e C1-6-alcóxi; R2 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6- alquila; R3 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6- alquila; ou R2 e R3 juntamente são =O; Y 1 é C-R4 ou N; Y 2 é C-R4 ou N; Y 3 é C-R4 ou N; Y 4 é C-R4 ou N; pelo qual apenas um de Y1, Y2, Y3 e Y4 é N; R4 cada qual separadamente é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, halogênio-C1-6-alquila, hidróxi, C1-6- alquila, C1-6-alcóxi e Si(C1-6-alquil)3; m é 1, 2 ou 3; e n é 0 ou 1;
[0031] ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0032] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que X1 é C-H ou N; X2 é C-R1 ou N; X3 é C-R1; X4 é C-H ou N; pelo qual apenas um de X1, X2, X3 e X4 é N; R1 cada qual separadamente é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, e C1-6-alquila; R2 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6- alquila; R3 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6- alquila; ou R2 e R3 juntamente são =O; Y 1 é C-H ou N; Y 2 é C-R4 ou N; Y 3 é C-R4 ou N; Y 4 é C-H ou N; pelo qual apenas um de Y1, Y2, Y3 e Y4 é N; Y 4 cada qual separadamente é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi e C1-6-alquila; Y é 1; e Y é 1.
[0033] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que X1, X2, X3 e X4 são cada qual CH; R2 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6- alquila; R3 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6- alquila;
[0034] ou R2 e R3 juntamente são =O; m e n são cada qual 1; Y1 e Y4 são cada qual CH; e Y2 e Y3 são cada qual CF.
[0035] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que X1, X2, X3 e X4 são cada qual CH; R2 e R3 são cada qual H; m e n são cada qual 1; Y1 e Y4 são cada qual CH; e Y2 e Y3 são cada qual CF.
[0036] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um interme diário de um composto de fórmula I como descrito aqui, em que X1 é C-R1; X2 é C-R1; X3 é C-R1; X4 é C-R1 ou NO; R1 cada qual separadamente é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, C1-6-alquila e C1-6-alcóxi; R2 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6- alquila; R3 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6- alquila;
[0037] ou R2 e R3 juntamente são =O; Y 1 é C-R4 ou N; Y 2 é C-R4 ou N; Y 3 é C-R4 ou N; Y 4 é C-R4 ou N;
[0038] pelo qual apenas um de Y1, Y2, Y3 e Y4 é N; R4 cada qual separadamente é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, halogênio-C1-6-alquila, hidróxi, C1-6- alquila, C1-6-alcóxi e Si(C1-6-alquil)3; m é 1, 2 ou 3; e n é 0 ou 1;
[0039] ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0040] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um interme diário de um composto de fórmula I como descrito aqui, em que X1, X2 e X3 são cada qual CH e X4 é NO; R2 e R3 são cada qual C1-6-alquila; m e n são cada qual 1; e Y1, Y2, Y3 e Y4 são cada qual CH.
[0041] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um interme diário de um composto de fórmula I como descrito aqui, em que X1, X2 e X3 são cada qual CH e X4 é NO; R2 e R3 são cada qual H; m e n são cada qual 1; e Y1, Y2, Y3 e Y4 são cada qual CH.
[0042] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que X1 é CH, ou C-halogênio.
[0043] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que X1 é CH, C-Cl ou C-F.
[0044] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que X1 é CH.
[0045] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que X2 é CH, C-halogênio, C- C1-6-alquila, C- C1-6-alcóxi ou C-OH.
[0046] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que X2 é CH, C-Cl, C-CH3, C- OCH3 ou C-OH.
[0047] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que X2 é CH.
[0048] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que X3 é CH, C-halogênio, C- C1-6-alquila, C- C1-6-alcóxi ou C-OH.
[0049] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que X3 é CH, C-Br, C-Cl, C-F, C-CH3, C-OCH3 ou C-OH.
[0050] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que X3 é CH.
[0051] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que X4 é CH, C-halogênio ou C-C1-6-alquila.
[0052] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que X4 é CH, C-Me ou C-F.
[0053] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que X4 é CH.
[0054] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que X1, X2, X3 e X4 são cada qual CH.
[0055] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que X2, X3 e X4 são cada qual CH e X1 é N.
[0056] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos- to de fórmula I, como descrito aqui, em que X1, X3 e X4 são cada qual CH e X2 é N.
[0057] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que X1, X2 e X4 são cada qual CH e X3 é N.
[0058] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que X1, X2 e X3 são cada qual CH e X4 é N.
[0059] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que R2 é H ou C1-6-alquila.
[0060] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que R2 é H ou Me.
[0061] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que R2 é horas.
[0062] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que R3 é H ou C1-6-alquila.
[0063] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que R3 é H ou Me.
[0064] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que R3 é horas.
[0065] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que R2 e R3 juntamente são =O.
[0066] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que m é 1 e n é 0 ou 1.
[0067] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que m é 1 e n é 1.
[0068] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que m é 2 e n é 0 ou 1.
[0069] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que m é 3 e n é 0.
[0070] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que Y1 é CH.
[0071] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que Y2 é CH, C-halogênio, C- C1-6-alquila, C-C1-6-alcóxi ou C-OH.
[0072] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que Y2 é CH, C-F, C-CH3, C- OCH3 ou C-OH.
[0073] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que Y2 é CH.
[0074] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que Y3 é CH, C-halogênio, C- halogênio-C1-6-alquila, C-C1-6-alquila, C- C1-6-alcóxi, C-OH ou Si(C1-6- alquil)3.
[0075] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que Y3 é CH, C-CH2Cl, C-CH2F, C-CHF2, C-Cl, C-F, C-CH3, C-OCH3, C-OH ou C-Si(CH3)3.
[0076] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que Y3 é CH.
[0077] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que Y4 é CH.
[0078] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que Y1, Y2, Y3 e Y4 são cada qual CH.
[0079] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, em que Y1, Y3 e Y4 são cada qual CH e Y2 é N.
[0080] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um composto de fórmula I, como descrito aqui, em que X1, X2 e X3 são cada qual CH e X4 é N, R2 e R3 são cada qual C1-6-alquila, R2 e R3 são cada qual C1-6-alquila, m e n são cada qual 1 e Y1, Y2, Y3 e Y4 são cada qual CH.
[0081] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, selecionado do grupo que consiste em (1R)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-1,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, (1S)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-1,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)-3H- espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(4'-oxo-3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(4'-oxo-3,4-di-hidro-2H,4'H-espiro[naftaleno-1,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5,6-difluoro-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5,6-di-hidróxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5,6-dimetóxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5,6-dimetil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5-hidróxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5-metóxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5-metil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-[(2R)-4'-oxo-3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il]-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-[(2R)-5-metil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-[(2S)-4'-oxo-3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il]-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-[(2S)-5-metil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3-(trifluorometil)-5,7- di-hidro-4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,4-di-hidro-2H,4'H- espiro[naftaleno-1,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,4-di-hidro-1H,4'H- espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5-(trimetilsilil)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-di-hidro-4'H- espiro[ciclopenta[b]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(2-hidróxi-7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]- 1'-il)-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(2-metil-1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(2-metil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(3,3-dimetil-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(3-hidróxi-7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]- 1'-il)-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(3-metil-1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(3-metil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(4-metil-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(5,5-dimetil-1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(6-metil-1H,1'H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(6-metil-1'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-5- metóxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-5- hidróxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-4- metóxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-4- hidróxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1-óxido-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]- 1'-il)-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-5-ona, 2-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-7-ona, 2'-espiro[5H-furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]-1'-ilspiro[indano-2,5'- oxazole]-4'-ona, 2'-espiro[7H-furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]-1'-ilspiro[indano-2,5'- oxazole]-4'-ona, 3-(clorometil)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-di- hidro-4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 3-(difluorometil)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7- di-hidro-4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 3-(fluorometil)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7- di-hidro-4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 3-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-5-ona, 3-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-7-ona, 3-metil-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-di-hidro- 4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 4-cloro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona, 4-fluoro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 4-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5,6-difluoro-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 5,6-di-hidróxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5,6-dimetóxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5,6-dimetil-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 5-bromo-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-cloro-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 5-fluoro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-fluoro-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 5-hidróxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-metóxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-metil-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 6-cloro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 6-cloro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona, 6-hidróxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 6-metóxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 6-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 6-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona, 6-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,4'-piperidin]-3-ona, e 7-fluoro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona.
[0082] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, selecionado do grupo que consiste em (+)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-1,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, (-)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-1,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)-3H- espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(4'-oxo-3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(4'-oxo-3,4-di-hidro-2H,4'H-espiro[naftaleno-1,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5,6-difluoro-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5,6-di-hidróxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5,6-dimetóxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5,6-dimetil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5-hidróxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5-metóxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5-metil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-[4'-oxo-3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il]- 1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona enantiômero A, 1'-[4'-oxo-3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il]- 1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona enantiômero B, (-)-1'-[5-metil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, (+)-1'-[5-metil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3-(trifluorometil)-5,7- di-hidro-4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,4-di-hidro-2H,4'H- espiro[naftaleno-1,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,4-di-hidro-1H,4'H- espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5-(trimetilsilil)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-di-hidro-4'H- espiro[ciclopenta[b]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(2-metil-1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(2-metil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(3,3-dimetil-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(3-metil-1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(3-metil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(4-metil-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(5,5-dimetil-1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(6-metil-1H,1'H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(6-metil-1'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-5- metóxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-5- hidróxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-5-ona, 2-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-7-ona, 2'-(1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 3-(clorometil)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-di- hidro-4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 3-(difluorometil)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7- di-hidro-4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 3-(fluorometil)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7- di-hidro-4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 3-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-5-ona, 3-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-7-ona, 3-metil-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-di-hidro- 4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 4-cloro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona, 4-fluoro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 4-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5,6-difluoro-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 5,6-di-hidróxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5,6-dimetóxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5,6-dimetil-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 5-bromo-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-cloro-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 5-fluoro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-fluoro-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 5-hidróxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-metóxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-metil-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 6-cloro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 6-cloro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona, 6-hidróxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 6-metóxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 6-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 6-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona, 6-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,4'-piperidin]-3-ona, e 7-fluoro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona.
[0083] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, selecionado do grupo que consiste em 1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)-3H- espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5,6-difluoro-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5,6-di-hidróxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5-hidróxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-[(2R)-5-metil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(3-metil-1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(3-metil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(5,5-dimetil-1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(6-metil-1H,1'H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-5- hidróxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 3-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-5-ona, 3-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-7-ona, 5,6-difluoro-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 5,6-di-hidróxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-fluoro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-hidróxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 6-hidróxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, e 6-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona.
[0084] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, selecionado do grupo que consiste em 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)-3H- espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 2'-(6-metil-1H,1'H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(3-metil-1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, e 2'-(3-metil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona.
[0085] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui que é 2'-(1'H,3H-espiro[2- benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona.
[0086] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui que é 5,6-difluoro-2'-(1'H,3H- espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno- 2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona.
[0087] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui que é 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H- espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona.
[0088] E uma ma certa modalidade, a invenção se refere a um processo para fabricação de um composto de fórmula (I) compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula (II)
Figure img0003
II com um composto de fórmula (III)
Figure img0004
em que n, m, R2, R3, X1-4 e Y1-4 são como descrito aqui acima para fórmula (I).
[0089] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui, sempre que preparado por um processo como descrito aqui.
[0090] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui para uso como substância terapeu- ticamente ativa.
[0091] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui para uso como substância terapeu- ticamente ativa para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doen-ças e distúrbios que são associados com antagonismo de receptor de V1a.
[0092] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um compos to de fórmula I, como descrito aqui para uso como substância terapeu- ticamente ativa agindo periférica e centramente nas condições de se- creção inapropriada de vasopressina, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios do espectro autístico, esquizofrenia, comportamento agressivo e distúrbios do sono de mu-dança de fase, em particular jet lag.
[0093] Uma certa modalidade da invenção refere-se a uma com posição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I como descrito aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou uma substância auxiliar farmaceuticamente aceitável.
[0094] Uma certa modalidade da invenção refere-se ao uso de m composto de fórmula I como descrito aqui para a preparação de um medicamento para agir periférica e centralmente nas condições de se-creção inapropriada de vasopressina, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios do espectro autístico, esquizofrenia, comportamento agressivo e distúrbios do sono de mu-dança de fase, em particular jet lag.
[0095] Uma certa modalidade da invenção refere-se a um método para o uso de um composto como descrito aqui, que está agindo peri-férica e centralmente nas condições de secreção inapropriada de va- sopressina, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios do espectro autístico, esquizofrenia, comporta-mento agressivo e distúrbios do sono de mudança de fase, em particular jetlag, cujo método compreende administrar o referido composto de fórmula I a um ser humano ou animal.
[0096] Além disso, a invenção inclui todos isômeros óticos, isto é, diastereoisômeros, misturas diastereoméricas, misturas racêmicas, todos seus enantiômeros e/ou tautômeros correspondents bem como seus solvates dos compostos de fórmula I.
[0097] Os compostos de fórmula I podem conter um ou mais cen tros assimétricose podem, portanto, ocorrer como racematos, misturas racêmicas, enantiômeros simples, misturas diastereomércas, e diaste- reômeros individuais. Centros assimétricos adicionais podem estar presents dependendo da natureza dos vários substituintes na molécula. Cada tal centro assimétrico independentemente produzirá dois isô- meros óticos, e pretende-se que todos os possíveis isômeros óticos e diastereômeros em misturas e como compostos puros ou parcialmente purificados sejam incluídos na invenção. A presente invenção destina- se a abrnager todas as tais formas isoméricas destes compostos. As sínteses independentes destes distereômeros ou suas separações cromatográficas podem ser obtidas como conhecido na técnica por modificação apropriada da metodologia descrita aqui. Sua éstereo- química absoluta pode ser determinada pela cristalografia de raios X de produtos cristalinos ou intermediários cristalinos que são derivados, se necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida. Se desejado, misturas racêmicas dos compostos podem ser separadas de forma que os enantiômeros individuais sejam isolados. A separação pode ser realizada por métodos bem conhecidos na técnica, tal como o acoplamento de uma mistura racêmica de compostos a um compost enantiomericamente puro para formar uma mistura diastereomérica, seguido pela separação dos diastereômeros individuais por métodos padrões, tais como cristalização fractional ou cromatografia.
[0098] Compostos de fórmula 1 podem ser preparados de acordo com os processos.
[0099] Os processos são descritos em maiores detalhes seguindo os Esquemas Gerais A a H e procedimentos gerais I a XXIII.
Figure img0005
Esquema 1: Esquema Geral A
[00100] Compostos de fórmula (I) podem ser preparados por con-densação térmica de uma amina secundária de fórmula (II) e um 2- amino-oxazol-4-ona de fórmula (III). Aminas secundárias de fórmula (II) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas por métodos conhecidos na técnica ou descritos aqui a seguir. 2-Amino-oxazol- 4-onas de fórmula (III) podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica ou descritos aqui a seguir. As sínteses de compostos de fórmulas (II) e (III) são delineadas nos esquemas gerais D a I aqui a seguir. Esquema Geral 1 é aqui a seguir também ilustrado pelo procedimento geral XXI.
Figure img0006
Esquema 2: Esquema Geral B
[00101] Compostos de fórmula (V) podem ser preparados por reação de uma amina secundária de fórmula (II) e isocianato de cloroace- tila (IV) em diclorometano e tratamento subsequente do intermediário de ureia com 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno em tetra-hidrofurano em temperatura ambiente.
Figure img0007
Esquema 3: Esquema Geral C
[00102] Compostos de fórmula (VII) e (VIII) podem ser preparados de compostos de fórmula (V) de acordo com métodos conhecidos na técnica, por exemplo, tratando-se consecutivamente um composto de fórmula (V) com uma base orgânica tal como di-isopropilamida de lítio ou bis(trimetilsilil)amida de lítio e 3-bromoprop-1-ina (VI). Compostos de fórmula (I-a) podem ser preparados por ciclização de um composto de fórmula (VIII) com alquinos de fórmula (IX) em um solvente tal como 1,2-dicloroetano usando um catalisador tal como cloro(pentametil- ciclopentadienil)(ciclo-octadieno)rutênio(II), em temperaturas entre 0°C e 75°C. Compostos de fórmula (XI) podem ser preparados de compostos de fórmula (VII) de acordo com métodos conhecidos na técnica, por exemplo, tratando-se consecutivamente um composto de fórmula (VII) com uma base orgânica tal como di-isopropilamida de lítio ou bis(trimetilsilil)amida de lítio e bromoacetonitrila (X). Compostos de fórmula (I-b) podem ser preparados por ciclização de um composto de fórmula (XI) com alquinos de fórmula (IX) em um solvente tal como to- lueno usando um catalisador tal como dicarbonila de ciclopentadienil- cobalto em temperaturas entre 0°C e 75°C. Esquema Geral 3 é aqui a seguir também ilustrado por procedimentos gerais XXII e XXIII.
Figure img0008
Esquema 4: Esquema Geral D
[00103] Intermediários de 2-Amino-oxazol-4-ona de fórmula (III) podem ser preparados por ciclização de um alfa-hidróxi éster de fórmula (XII) com cloridrato de guanidínio (XIII) em um álcool tal como terc- butanol usando uma base tal como terc-butóxio de potássio e um agente de secagem tal como peneiras moleculares 4A. O esquema Geral 4 é aqui a seguir também ilustrado por procedimento geral XX.
Figure img0009
Esquema 5: Esquema Geral E
[00104] Intermediários de alfa-hidróxi éster de fórmula (XII) podem ser preparados por tratamento de intermediários de ciano-hidrina de fórmula (XV), (XVI) ou uma mistura de ambos, que são preparados de acordo com métodos e materiais de partida bem conhecidos na técnica, sob condições padrões como agitação em uma mistura de um solvente como metanol ou etanol e ácido clorídrico concentrado. Alternativamente, intermediários de fórmula (XII) podem ser obtidos por tratamento de um composto de fórmula (XV), (XVI) ou uma mistura de ambos sob condições tipo Pinner seguido por tratamento do intermediário de imidato com água. Ciano-hidrinas de fórmula (XV) ou (XVI) podem ser preparados por métodos e materiais de partida bem conhecidos na técnica, por exemplo, tratando uma cetona de fórmula (XIV) com cianeto de trimetilsilila em diclorometano em temperatura ambiente usando um catalisador tal como triflato de cobre. Alternativamente intermediários de fórmula (XV) podem ser preparados por tratamento de uma cetona de fórmula (XIV) com acetona ciano-hidrina em um solvente tal como tetra-hidrofurano em temperatura ambiente usando um catalisador tal como lantânio(III)triisopropóxido ou com cianeto de hidrogênio, que pode ser preparado in situ de um sal de cianeto tal como cianeto de potássio ou sódio e um ácido tal como ácido clorídrico. Intermediários de ácido de alfa-hidróxi de fórmula (XVII) podem ser preparados tratando uma ciano-hidrina de fórmula (XV), (XVI) ou uma mistura de ambos em um ácido tal como ácido clorídrico concentrado. Intermediários de alfa-hidróxi éster de fórmula (XII) podem ser preparados por tratamento de um intermediário de intermediário de ácido de alfa-hidróxi de fórmula (XVII) por esterificação em um álcool tal como metanol ou etanol e uma quantidade catalítica de um ácido tal como ácido sulfúrico concentrado. Esquema Geral 5 é aqui a seguir também ilustrado por procedimentos gerais XV a XVIII.
Figure img0010
Esquema 6: Esquema Geral F
[00105] Intermediários de diéster de ácido malônico de fórmula (XX) podem ser preparados por alquilação de um éster malônico comerci-almente disponível com um intermediário de fórmula (XIX) (em que LG é um grupo de saída como halogênio ou sulfonila), que é comercialmente disponível ou preparado por métodos conhecidos na técnica. Um intermediário de monoéster de ácido malônico de fórmula (XXI) pode ser preparado por desproteção de um intermediário de fórmula (XX) por métodos conhecidos na técnica, tal como tratamento com ácido trifluoroacético em diclorometano em temperatura ambiente. In-termediários de ácido indan-2-carboxílico de fórmula (XXII) são prepa-rados por descarboxilação de intermediários de fórmula (XXI) em um solvente como dimetilsulfóxido na presença de água e cloreto de lítio a 180°C. Intermediários de alfa-hidróxi éster de fórmula (XII) podem ser obtidos por tratamento de um intermediário de fórmula (XXII) com uma base como di-isopropilamida de lítio ou bis(trimetilsilil)amida de lítio em um solvente tal como tetra-hidrofurano seguido por alfa-hidroxilação com oxaziridina de canforsulfonila. Esquema Geral 6 é aqui a seguir também ilustrado por procedimentos gerais XIII, XIV e XIX.
Figure img0011
Esquema 7: Esquema Geral G
[00106] Indan-2-ona intermediários de fórmula (XIV) podem ser ob tidos por ciclização intramolecular catalisado por ródio de um interme-diário de diazo cetona de fórmula (XXIV), que podem ser preparados por tratamento de um cloreto de ácido de fórmula (XXIII) com diazometano de trimetilsilila em acetonitrila a 0°C. Esquema Geral 7 é aqui a seguir também ilustrado por procedimento geral X.
Figure img0012
Esquema 8: Esquema Geral H
[00107] Intermediários de amina de fórmula (II) podem ser preparados como descrito aqui a seguir: Reação de acoplamento cruzado de um ha- leto aromático de fórmula (XXV), que é comercialmente disponível ou preparado por métodos conhecidos na técnica, com um éster de ácido borônico de fórmula (XXVI) na presença de um catalisador de paládio, por exemplo, formado in situ de acetato de paládio e trifenilfosfina, e uma base inorgânica tal como carbonato de potássio fornece um derivado de tetra-hidropiridina de fórmula (XXVII). Compostos de fórmula (XXVII) po-dem ser ciclizados com iodo e óxido de prata (l) em uma mistura de 1,4- dioxano/água ou com iodo e iodeto de potássio em uma mistura de água/acetonitrila para fornecer espiro iodo-piperidinas de fórmula (XXVIII). Compostos de fórmula (XXIX) podem ser obtidos sob condições hidroge- nolíticas, por exemplo, usando gás de hidrogênio na presença de paládio sob carvão vegetal e uma base orgânica tal como trietil amina, ou usando hidreto de tri-n-butiltina e um iniciador radical tal como azobisisobutironi- trila. Desproteção de N-BOC de compostos de fórmula (XXIX) sob condições acídicas, por exemplo, cloreto de hidorgênio em 1,4-dioxano ou ácido trifluoroacético em diclorometano, fornece intermediários de amina de fórmula (II). Esquema Geral 8 é aqui a seguir também ilustrado por procedimentos gerais I a IV e VIII a IX.
Figure img0013
Esquema 9: Esquema Geral I
[00108] Intermediários de amina de fórmulas (II), (II-a) e (II-b) podem ser preparados como descrito aqui a seguir: Litiação dupla de um derivado de ácido 2-bromobenzoico de fórmula (XXXIII) por meio de desprotonação e permuta de bromo-lítio com um reagente de alquillítio e adição subsequente a 1-benzilpiperidin-4-ona (XXX) induz a um derivado de espirolactona de fórmula (XXXIV). Compostos de fórmula (XXXIV) podem ser reduzidos diretamente com borano ou usando um procedimento em etapas por tratamento consecutivo com hidreto de di-isopropilalumínio, anidrido acético na presença de piridina e 4-(N,N- dimetilamino)-piridina, e trietilsilano na presença de trifluoreto de bóro para produzir compostos de fórmula (XXXVII). Metalação dupla de um derivado de álcool benzílico substituído por 2-bromoarila de fórmula (XXXV), que é comercialmente disponível ou preparado por métodos conhecidos na técnica, por meio de O-desprotonação e permuta de bromo-metal com magnésio, ou um regente de Grignard ou alquillítio, e adição subsequente a 1-benzilpiperidin-4-ona (XXX) induz a um derivado de diol de fórmula (XXXVI). Ciclização dos derivados de diol de fórmula (XXXVI) com cloreto de metanossulfonila usando uma base tal como trietilamina induz aos derivados de espiro de fórmula (XXXVII). Tratamento de compostos de fórmula (XXXI), que são comercialmente disponíveis ou preparados por métodos conhecidos na técnica, com cloreto de magnésio de isopropila induz à formação de um reagente de Grignard que é adicionado à porção carbonila de 1-benzilpiperidin-4- ona (XXX) para formar compostos de fórmula (XXXII). Tratamento de um composto de fórmula (XXXII) com monóxido de carbono na presença de um catalisador de paládio, por exemplo, formado in situ de acetato de paládio e trifenilfosfina, e uma base de amina para formar compostos de espirolactona de fórmula (XXXIV). Derivados de amina de fórmulas (II), (II-a) e (II-b) são obtidos por N-desbenzilação hidro- genolítica catalisada por paládio de compostos de fórmulas (XXXIV) e (XXXVII), respectivamente. Esquema Geral 9 é aqui a seguir também ilustrado por procedimentos gerais VI a VII.
Figure img0014
Esquema 10: Esquema Geral J
[00109] Compostos de fórmula (I-d) e (I-e) podem ser preparados como descrito aqui a seguir: Um intermediário de N-óxido de fórmula (XXXVIII) pode ser obtido por tratamento de um composto de fórmula (I-c) com um agente de oxidação adequado tal como ácido m- cloroperbenzoico em um solvente adequado tal como diclorometano em temperatura ambiente. Um intermediário de N-óxido de fórmula (XXXVIII) pode consequentemente ser aquecido em excesso de ani- drido acético na presença de 2,4,6-trimetilpiridina seguido por tratamento com uma quantidade catalítica de metóxido de sódio em metanol em temperatura ambiente para fornecer uma mistura de um composto de fórmula (I-d) e um composto de fórmula (I-e), que pode ser separado por um método adequado tal como cromatografia ou cristalização. Alternativamente, os precursores O-acetilados de compostos de fórmula (I-d) e (I-e) podem ser separados por um método adequado tal como cromatografia ou cristalização antes do tratamento com me- tóxido de sódio em metanol.
[00110] Os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes com ácidos podem ser obtidos por métodos padrões conhecidos pela pessoa versada na técnica, por exemplo, dissolvendo o composto de fórmula I em um solvente adequado tal como, por exemplo, dioxano ou THF e adicionando uma quantidade apropriada do ácido correspondente. Os produtos podem geralmente ser isolados por filtragem ou por cromatografia. A conversão de um composto de fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável com uma base pode ser realizada por tratamento de tal um composto com tal uma base. Um método possível para formar tal sal é, por exemplo, por adição de 1/n equivalentes de um sal básico tal como, por exemplo, M(OH)n, em que M = cátion de metal ou amônio e n = número de ânios de hidróxi, a uma solução do composto em um solvente adequado (por exemplo, etanol, mistura de etanol-água, mistura de tetra-hidrofurano-água) e para remover o solvente por evaporação ou liofilização.
[00111] Na medida em que sua preparação não é descrita nos exemplos, os compostos de fórmula I, bem como, todos os produtos intermediários podem ser preparados de acordo com métodos análogos ou de acordo com os métodos estabelecidos aqui. Materiais de partida são comercialmente disponíveis, conhecidos na técnica ou podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica ou em analogia com os mesmos.
[00112] Será apreciado que os compostos de fórmula geral I nesta invenção podem ser derivatizados em grupos funcionais para fornecer derivados que são capazes de conversão de volta para o composto origem in vivo. Testes Farmacológicos
[00113] O receptor de V1a humano foi clonado por RT-PCR de RNA de fígado humano total. A sequência de codificação foi subclona- da em um vetor de expressão após o sequenciamento para confirmar a identidade da sequência amplificada. Para demonstrar a afinidade dos compostos da presente invenção ao receptor de V1a humano, estudos de ligação foram realizados. As membranas celulares foram preparadas de células HEK293 transitoriamente transfectadas com o vetor de expressão e desenvolvidas em fermentadores de 20 litros com o seguinte protocolo.
[00114] 50 g de células são novamente suspensas em tampão de lise resfriado de 30 ml recentemente preparado (HEPES a 50 mM, EDTA a 1 mM, MgCl2 a 10mM ajustados para pH= 7,4 + coquetel completo de inibidor de protease (Roche Diagnostics)). Homogeneizados com Polytron durante 1 minuto e sonicados sobre gelo durante 2x 2 minutos a 80% de intensidade (sonicador Vibracell). A preparação é centrifugada 20 min em 500 g a 4°C, a pélete é descartada e o sobre- nadante centrifugado uma hora em 43'000 g a 4 °C (19'000 rpm). A pé- lete é novamente suspensa em 12,5 ml de tampão de lise+12,5 ml de sacarose a 20% e homogeneizada usando um Polytron durante 1-2 min. A concentração de proteína é determinada pelo método Bradford e as alíquotas são armazenadas a -80°C até o uso. Para estudos de ligação, 60 mg de contas de SPA de silicato de ítrio (Amersham) são misturadas com uma alíquota de membrana em tampão de ligação (Tris a 50 mM, NaCl a 120 mM, KCl a 5 mM, CaCl2 a 2 mM, MgCl2a 10 mM) durante 15 minutos com mistura. 50 μl de mistura de membra- na/conta são em seguida adicionados a cada cavidade de uma placa de 96 cavidades, seguidos por 50 μl de 3H-Vasopressina a 4 nM (American Radiolabeled Chemicals). Para medição de ligação total, 100 μl de tampão de ligação são adicionados às respectivas cavidades, para ligação não específica 100 μl de vasopressina fria a 8,4 mM e para composto teste, 100 μl de uma diluição serial de cada composto em 2% de DMSO. A placa é incubada 1 hora em temperatura ambiente, centrifugada 1 minuto em 1000 g e contada em uma Packard TopCount. Contas de ligação não específicas são subtraídas de cada cavidade e os dados são normalizados para a ligação específica máxima fixada a 100%. Para calcular um IC 50, a curva é equipada usando um modelo de regressão não linear (XLfit) e o Ki é calculado usando a equação de Cheng-Prussoff.
[00115] Os seguintes dados representativos mostram a atividade antagonística contra receptor de V1a humano de compostos de acordo com a presente invenção: Ex. Estrutura Nome pKi
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Tabela 1: Valores pKi de exemplos selecionados Composições Farmacêuticas
[00116] Os compostos de fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como substâncias terapeuticamente ativas, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina duras e macias, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, contudo, também ser afetada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção.
[00117] Os compostos de fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser processados com veículos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente inertes para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácidos esteáricos ou seus sais e similares podem ser usados, por exemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Veículos adequados para cápsulas de gelatina macias são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos e similares. Dependendo da natureza da substância ativa, nenhum veículo é, contudo, usualmente requerido no caso de cápsulas de gelatina macias. Veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e similares. Veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e similares.
[00118] As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, tais como, pre-servativos, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsi- ficantes, adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas podem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
[00119] Medicamentos contendo um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo terapeutica- mente inerte são também fornecidos pela presente invenção, como é um processo para sua produção, que compreende trazer um ou mais compostos de fórmula I e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e, se desejado, uma ou mais outras substâncias terapeutica- mente valiosas em uma forma de administração galénica juntamente com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.
[00120] A dosagem pode variar dentro de amplos limites e terá, na-turalmente, de ser ajustada aos requerimentos individuais em cada caso particular. No caso de administração oral, a dosagem para adultos pode variar de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto de fórmula geral I ou da correspondente quantidade de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A dosagem diária pode ser administrada como dose única ou em doses divididas e, além disso, o limite superior pode também ser excedido quando isto for descoberto ser indicado.
[00121] Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem limitá-la, porém servem apenas como representativos da mesma. As preparações farmacêuticas convenientemente contêm cerca de 1-500 mg, em particular 1-100 mg, de um composto de fórmula I. Exemplos de composições de acordo com a invenção são: Exemplo A
[00122] Comprimidos da seguinte composição são fabricados da maneira usual:
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Tabela 2: composição de comprimido possível Procedimento de Fabricação
[00123] Misturar os ingredientes 1, 2, 3 e 4 e granular com água pu-rificada.
[00124] Secar os grânulos a 50°C.
[00125] Passar os grânulos através de adequado equipamento de moagem.
[00126] Adicionar ingrediente 5 e misturar durante três minutos; comprimir numa prensa adequada. Exemplo B-1
[00127] Cápsulas da seguinte composição são fabricadas:
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Tabela 3: composição de ingrediente de cápsula possível Procedimento de Fabricação
[00128] Misturar os ingredientes 1, 2 e 3 em um misturador adequado durante 30 minutos. 2. Adicionar os ingredientes 4 e 5 e misturar durante 3 minutos. 3. Carregar em uma cápsula adequada.
[00129] O composto de fórmula I, lactose e amido de milho são pri-meiramente misturados em um misturador e em seguida em uma má-quina de triturar. A mistura é retornada ao misturador; o talco é adicio-nado a isso e misturado completamente. A mistura é carregada por máquina em cápsulas adequadas, por exemplo, cápsulas de gelatina duras.
Exemplo B-2
[00130] Cápsulas de gelatina macias da seguinte composição são fabricadas:
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Tabela 5: composição de cápsu a de gelatina macia possível Procedimento de Fabricação
[00131] O composto de fórmula I é dissolvido em uma fusão quente dos outros ingredientes e a mistura é carregada em cápsulas de gelatina macias de tamanho apropriado. As cápsulas de gelatina macias carregadas são tratadas de acordo com os procedimentos usuais. Exemplo C
[00132] Supositórios da seguinte composição são fabricados:
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Tabela 6: composição de supositório possível Procedimento de Fabricação
[00133] A massa de supositório é derretida em um vaso de aço ou vidro, misturada completamente e resfriada para 45°C. Logo após, o composto de fórmula I finamente pulverizado é adicionado a isso e agitado até ser disperso completamente. A mistura é vertida em moldes de supositório de tamanho adequado, deixada resfriar; os supositórios são em seguida removidos dos moldes e embalados individualmente em papel de cera ou folha de metal. Exemplo D
[00134] Soluções de injeção da seguinte composição são fabricadas:
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Tabela 7: composição de solução de injeção possível Procedimento de Fabricação
[00135] O composto de fórmula I é dissolvido em uma mistura de Polietileno Glicol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado para 5,0 por ácido acético. O volume é ajustado para 1,0 ml por adição da quantidade residual de água. A solução é filtrada, carregada em frasconetes usando um excesso apropriado e ésterilizadas. Exemplo E
[00136] Sachês da seguinte composição são fabricados:
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Tabela 8: composição de sachê possível Procedimento de Fabricação
[00137] O composto de fórmula I é misturado com lactose, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e granulado com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. O granular é misturado com estearato de magnésio e os aditivos aromatizantes e carregado em sachês.
[00138] A seguinte tabela lista as abreviações usadas no presente documento.
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Tabela 9: lista com abreviações Parte Experimental
[00139] Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustração da invenção. Eles não devem ser considerados como limitantes do escopo da invenção, porém apenas como sendo representativos da mesma. Intermediários de Piridina de fórmula (XXV) Intermediário de Piridina 1 (2-Cloro-5-metilpiridin-3-il)metanol
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[00140] A uma solução de ácido 2-cloro-5-metilnicotínico (1,5 g, 8,6 mmols) e trietilamina (0,92 g, 1,3 ml, 9,1 mmols) em tetra-hidrofurano (24 ml) foi adicionado cloroformiato de etila (0,98 g, 0,87 ml, 9,1 mmols) a 0 a 5°C. O banho de gelo foi removido após 5 minutos e a agitação foi continuada durante uma hora. Os sólidos foram removidos por filtragem e lavados com tetra-hidrofurano. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o anidrido misto cru. A uma solução de hidreto de alumínio de lítio (0,34 g, 9,1 mmols) em tetra-hidrofurano (18 ml) foi adicionado o anidrido misto do acima como uma solução em tetra- hidrofurano (9 ml) a -78°C em aproximadamente 20 minutos. A agitação foi continuada durante duas horas. A mistura reacional foi extinta por adição de água (0,34 ml), solução de hidróxido de sódio aquoso a 2M (0,34 ml) e novamente água (1,02 ml) a -70°C. O banho de gelo seco/acetona foi removido e a agitação foi continuada durante uma hora. O precipitado foi removido por filtragem e lavado com tetra- hidrofurano. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (1,1 g, 82%) como sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem outras purificações. MS m/e: 158 [(M+H)+]. Intermediário de Piridina 2 2-(3-Bromopiridin-2-il)propan-2-ol
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[00141] A uma solução de 3-bromopicolinato de metila (5,0 g, 23 mmols) em tetra-hidrofurano (116 ml) foi adicionado gota a gota em aproximadamente 15 minutos cloreto de metilmagnésio, 3 M em tetra- hidrofurano (16 ml, 49 mmols) a 0 a 5°C. O banho de gelo foi removido depois de 30 minutos e a agitação foi continuada durante uma hora. A mistura reacional foi extinta com solução de cloreto de hidrogênio aquoso a 2 M (23 ml, 46 mmols) e agitada durante 5 minutos. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre metil éter de terc- butila (100 ml) e solução de cloreto de amônio saturado (100 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 100 ml de metil éter de terc-butila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 50 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia flash com n-heptano/acetato de etila como elu- ente forneceu o composto do título (4,2 g, 76%) como óleo amarelo claro com uma pureza de 90% de acordo com RMN. MS m/e: 216, 218 [(M+H)+]. Intermediário de Piridina 3 2-(2-Bromopiridin-3-il)propan-2-ol
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[00142] A uma solução de 2,3-dibromopiridina (5,5 g, 23 mmols) em tetra-hidrofurano (77 ml) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio, 2 M em tetra-hidrofurano (15 ml, 30 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 45 minutos. Acetona (2,7 g, 3,4 ml, 46 mmols) foi adicionada de uma maneira rápida em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 16 horas e extinguida com solução de cloreto de hidrogênio aquoso a 2 M (15 ml). O solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (100 ml) e água (100 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com uma porção de 100 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 50 ml de solução de cloreto de amônio saturado, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia flash com n-heptano/acetato de etila forneceu o composto do título (2,4 g, 48%) como óleo viscoso marrom claro. MS m/e: 216, 218 [(M+H)+]. Intermediários de 4-aril-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila de fórmula (XXVII) Procedimento geral I: Acoplamento Suzuki
[00143] A uma solução de um composto heteroaromático de fórmula (XXV), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (1,1 a 1,5 eq) e carbonato de potássio (3 eq) em 1,2-dimetoxietano/água (0,2 M, 4:1) é adicionado paládio(II)acetato (0,05 eq) e trifenilfosfina (0,1 eq). A mistura rea- cional é aquecida a 90°C e agitada durante 6 a 24 horas. A mistura re- acional é dividida entre um solvente orgânico tal como acetato de etila ou metil éter de terc-butila e água. As camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com uma ou duas porções de solvente orgânico. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas até a secura. Purificação por cromatografia flash fornece um 4-aril-5,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila de fórmula (XXVII). 4-aril-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila 1 4-(3-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila
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[00144] O composto do título foi obtido como óleo viscoso amarelo claro em 89% de produção de acordo com o procedimento geral XXVII de (2-cloro-5-metilpiridin-3-il)metanol e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila. MS m/e: 305 [(M+H)+]. 4-aril-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila 2 4-(2-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila
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[00145] O composto do título foi obtido como óleo viscoso incolor em 35% de produção de acordo com o procedimento geral I de 2-(3- bromopiridin-2-il)propan-2-ol e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila. MS m/e: 319 [(M+H)+]. 4-aril-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila 3 Nicotinato de metil 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-5-metila
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[00146] O composto do título foi obtido como óleo marrom claro em 78% de produção de acordo com o procedimento geral I de 2-cloro-5- metilnicotinato de metila e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila. MS m/e: 333 [(M+H)+]. 4-aril-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila 4 Picolinato de metil 3-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-5-metila
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[00147] O composto do título foi obtido como sólido amarelo em 74% de produção de acordo com o procedimento geral I de 3-bromo-5- metilpicolinato de metila e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila. MS m/e: 333 [(M+H)+]. 4-aril-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila 5 Ácido 2-(1-(terc-Butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-5- metilnicotínico
Figure img0047
[00148] Uma mistura de hidropiridin-4-il)-5-metilnicotinato de metila (2,5 g, 7,5 mmols) em 1,4- dioxano (38 ml) e solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 M (38 ml, 75 mmols) foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (125ml) e água (10 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi acidificada por adição de ácido clorídrico aquoso a 2 M (38 ml, 75 mmols) e extraída com cinco porções de 125 ml de acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas da extração acídica foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi triturado em n-heptano (50 ml) e acetato de etila (5 ml). O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com n-heptano e secado em vácuo para fornecer o composto do título (1,5 g, 64%) como um sólido amarelo claro. MS m/e: 319 [(M+H)+]. 4-aril-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila 6 Ácido 3-(1-(terc-Butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-5- metilpicolínico
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[00149] Uma solução de 3-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-5-metilpicolinato de metila (1,0 g, 3,1 mmols) em 1,4- dioxano (15 ml) e solução de hidróxido de sódio aquoso a 2M (15 ml, 31 mmols) foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de isopropila (50 ml) e água (30 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi acidificada por adição de ácido clorídrico aquoso a 2 M (15 ml, 31 mmols) e extraída com com cinco porções de 75 ml de acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas da extração acídica foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi triturado em n-heptano (20 ml) e acetato de etila (2 ml). O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com n-heptano e secado em vácuo para fornecer o composto do título (1,0 g, quantitativo) como sólido branco. MS m/e: 319 [(M+H)+]. 4-aril-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila 7 Ácido 2-(1-(terc-Butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-6- metilnicotínico
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[00150] O composto do título foi obtido como espuma branca em 30% de produção de acordo com o procedimento geral I de ácido 2- cloro-6-metilnicotínico e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila. MS m/e: 319 [(M+H)+]. Intermediários de iodo-espiropiperidina de fórmula (XXVIII) Procedimento geral II: Ciclização com iodo e silver(I)óxido
[00151] A uma solução de 4-aril-5,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila de fórmula (XXVII) em 1,4-dioxano/água (0,05-0,1 M, 7:1) é adicionado iodo (1,5 eq) em temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada durante 30 minutos. Adição de óxido de prata (l) (1,5 eq) em pequenas porções é seguida por agitação durante 2 a 16 horas. Os sólidos são removidos por filtragem e lavados com um solvente tal como tetra-hidrofurano, dioxano ou acetato de etila. O filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é dividido entre um solvente orgânico tal como acetato de etila ou metil éter de terc-butila e uma base inorgânica aquosa tal como solução de carbonato de sódio aquoso a 1 M. As camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com uma ou duas porções de solvente orgânico. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma porção de salmoura (contendo 5 a 10% em volume de bissulfeto de sódio a 40% aquoso) secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas até a secura. Purificação por cromatografia flash fornece um iodo-espiropiperidina de fórmula (XXVIII). Procedimento geral III: Ciclização com iodo e iodeto de potássio
[00152] A uma solução de um 4-aril-5,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila de fórmula (XXVII) em acetonitrila (0,3 M) e solução de bicarbonato de sódio aquoso a 1 M (0,1 M) são adicionados iodo (1,5 eq) e subsequentemente uma solução de iodeto de potássio aquoso a 1 M em temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada durante 2 a 24 horas e em seguida extraída com três porções de um solvente orgânico tal como acetato de etila ou metil éter de terc- butila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma porção de salmoura (contendo 5 a 10% em volume de bissulfeto de sódio a 40% aquoso) secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas até a secura. A purificação por cromatografia flash for-nece um iodo-espiropiperidina de fórmula (XXVIII). Intermediário de iodo-espiropiperidina 1 3'-iodo-7,7-dimetil-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]-1'- carboxilato de terc-butila
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[00153] O composto do título foi obtido como sólido amarelo claro em 94% de produção de acordo com o procedimento geral II de 4-(2- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila. MS m/e: 445 [(M+H)+]. Intermediário de iodo-espiropiperidina 2 3'-iodo-3-metil-5-oxo-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]- 1'-carboxilato de terc-butila
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[00154] O composto do título foi obtido como sólido não totalmente branco em 85% de produção de acordo com o procedimento geral III de ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-5- metilnicotínico. MS m/e: 389 [(M-C4H8)+]. Intermediário de iodo-espiropiperidina 3 3'-iodo-3-metil-7-oxo-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]- 1'-carboxilato de terc-butila
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[00155] O composto do título foi obtido como sólido branco em 75% de produção de acordo com o procedimento geral III de ácido 3-(1- (terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-5-metilpicolínico. MS m/e: 445 [(M+H)+]. Intermediário de iodo-espiropiperidina 4 3'-iodo-3-metil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]-1'- carboxilato de terc-butila
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[00156] O composto do título foi obtido como sólido branco em 14% de produção de acordo com o procedimento geral II de 4-(3- (hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila. MS m/e: 431 [(M+H)+]. Intermediário de iodo-espiropiperidina 5 3'-iodo-2-metil-5-oxo-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]- 1'-carboxilato de terc-butila
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[00157] O composto do título foi obtido como sólido branco em 77% de produção de acordo com o procedimento geral III de ácido 2-(1- (terc-Butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-6-metilnicotínico. MS m/e: 389 [(M-C4H8)+]. Intermediários de espiropiperidina de fórmula (XXIX) Procedimento geral IV: Deiodinação hidrogenolítica
[00158] Um Intermediário de iodo-espiropiperidina de fórmula (XXVIII) (1 eq) é dissolvido em um solvente tal como acetato de etila (0,1 M). O frasco é evacuado até o solvente começar a borbulhar suavemente e recarregado com argônio após 10 a 30 segundos. O proce- dimento é repetido duas vezes. Após a adição de uma base orgânica tal como trietilamina (1,5 eq) e um catalisador tal como paládio, 10% sob carvão vegetal ativado (0,1 a 0,5 eq), o frasco é evacuado até o solvente começar a borbulhar e recarregado com hidrogênio. A mistura reacional é agitada sob uma atmosfera de 1 bar de gás de hidrogênio durante 24 a 72 horas. O catalisador é removido por filtragem sobre decalito e lavado com um solvente tal como acetato de etila. O filtrado é concentrado em vácuo. A purificação por cromatografia flash fornece um intermediário de espiropiperidina de fórmula (XXIX). Procedimento geral V: Deiodinação com hidreto de tributilestanho
[00159] A uma solução de um intermediário de iodo-espiropiperidina de fórmula (XXVIII) (1 eq) e azobisisobutironitrila (0,05 eq) em tolueno (0,1 M) é adicionado gota a gota hidreto de tri-n-butilestanho (3 eq) a 85°C. A mistura reacional é agitada durante 24 a 48 horas. A mistura reacional é extinta com solução de fluoreto de potássio aquoso a 1 M (5 eq) em temperatura ambiente e a agitação é continuada durante 24 horas. As camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com uma porção de tolueno. As camadas orgânicas combinadas são purificadas por cromatografia flash para fornecer uma espiropiperidina de fórmula (XXIX). Intermediário de espiropiperidina 1 3-metil-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila 4-hidróxi-4-(2-(hidroximetil)-5-metilpiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0055
[00160] A uma suspensão de 3-metil-7-oxo-7H-espiro[furo[3,4- b]piridina-5,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila (0,51 g, 1,61 mmol) em etanol (8,0 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,13 g, 3,53 mmols) em pequenas porções em temperatura ambiente. A agita-ção foi continuada durante 6 horas. A mistura reacional foi extinta com água (6 ml) e dividida entre acetato de etila (50 ml) e água (30 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 30 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia flash com n-heptano/acetato de etila forneceu o com-posto do título (0,38 g, 73%) como uma espuma branca. MS m/e: 323 [(M+H)+]. b) 3-metil-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila
Figure img0056
[00161] A uma solução de 4-hidróxi-4-(2-(hidroximetil)-5-metilpiridin- 3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,38 g, 1,2 mmol), 4-(N,N- dimetilamino)-piridina (0,007 g, 0,059 mmol) e trietilamina (0,35 ml, 2,5 mmols) em tetra-hidrofurano (4,7 ml) foi adicionado cloreto de meta- nossulfonila (0,092 ml, 1,2 mmol) a 0 a 5°C. O banho de gelo foi remo-vido após 5 minutos e a agitação foi continuada durante 5 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 50°C e agitada durante 3 horas. Os sólidos foram removidos por filtragem e lavados com tetra-hidrofurano. Hidreto de sódio (0,062 g, 1,4 mmol) foi adicionado ao filtrado a 0 a 5°C. O banho de gelo foi removido e a agi-tação foi continuada durante 16 horas. A mistura reacional foi extinta com água (1 ml) e dividida entre acetato de etila (50 ml) e solução de hidróxido de sódio aquoso a 1 M (30 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 30 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia flash com n-heptano/acetato de etila forneceu o composto do título (0,21 g, 57%) como sólido branco. MS m/e: 305 [(M+H)+]. Intermediário de espiropiperidina 2 3-metil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila
Figure img0057
[00162] O composto do título foi obtido como óleo viscoso incolor em 77% de produção de acordo com o procedimento geral V de 3'- iodo-3-metil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila. MS m/e: 305 [(M+H)+]. Intermediário de espiropiperidina 3 2-metil-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila 4-hidróxi-4-(2-(hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0058
[00163] A uma solução de hidreto de alumínio de lítio (0,067 g, 1,8 mmol) e em tetra-hidrofurano (3,6 ml) foi adicionado 1'-benzil-2-metil- 7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-7-ona (0,54 g, 1,8 mmol) como uma solução em tetra-hidrofurano (1,8 ml) a 0 a 5°C. O banho de gelo foi removido após 10 minutos e a agitação foi continuada durante 15 horas. A mistura reacional foi extinta por adição de água (0,066 ml), solução de hidróxido de sódio aquoso a 2M (0,066 ml) e novamente água (0,2 ml) a 0 a 5°C. A mistura reacional foi agitada durante duas horas. O precipitado foi removido por filtragem e lavado com tetra-hidrofurano. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer uma mistura do intermediário de N-benzil- e des-benzil-di-ol. Uma solução da mistura e dicarbonato de di-terc-butila (0,55 g, 2,5 mmols) em etanol (17 ml) foi purgada com argônio. Paládio, 10% sob carvão vegetal ativado (0,18 g, 0,17 mmol) foi adicionado. O frasco foi carregado com hidrogênio e agitado durante 15 horas. O catalisador foi removido por filtragem sobre decalito e lavado com etanol. O filtrado foi concentrado em vácuo. Cromatografia flash com n- heptano/isopropanol como eluente forneceu uma mistura de intermediário de di-BOC. A uma solução de mistura de intermediário de di- BOC em 1,4-dioxano (2 ml) foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4-dioxano (2,1 g, 2,0 ml, 8,0 mmols) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi evaporado. A uma suspensão do sal de dicloridrato 4-(2-(hidroximetil)-6- metilpiridin-3-il)piperidin-4-ol cru em diclorometano (3,6 ml) foi adicionada trietilamina (0,45 ml, 3,2 mmols) em temperatura ambiente. Agi- tação durante 10 minutos foi seguida por adição de di-terc-butil- dicarbonato (0,24 g, 1,1 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 15 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre diclorometano (40 ml) e solução de hidróxido de sódio aquoso a 1 M (20 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 40 ml de di- clorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 30 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia flash com n-heptano/isopropanol forneceu o composto do título como um espuma branca (0,14 g, 40%). MS m/e: 327,5 [(M+H)+]. b) 2-metil-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila
Figure img0059
[00164] A uma solução de 4-hidróxi-4-(2-(hidroximetil)-6-metilpiridin- 3-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,14 g, 0,43 mmol), uma quantidade catalítica 4-(N,N-dimetilamino)-piridina e trietilamina (0,13 ml, 0,91 mmol) em tetra-hidrofurano (2,2 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,034 ml, 0,43 mmol) a 0 a 5°C. O banho de gelo foi removido após 5 minutos e a mistura reacional foi aquecida para 70°C durante 15 horas. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e solução de hidróxido de sódio aquoso a 1 M (30 ml). As ca-madas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 30 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. Croma- tografia flash com n-heptano/acetato de etila forneceu o composto do título (0,015 g, 11%) como sólido branco. MS m/e: 305 [(M+H)+]. Intermediário de espiropiperidina 4 2-metil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila 4-hidróxi-4-(3-(hidroximetil)-6-metilpiridin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0060
[00165] A uma solução de 2-metil-5-oxo-5H-espiro[furo[3,4- b]piridina-7,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila (0,36 g, 1,13 mmol) em etanol (5,7 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,094 g, 2,49 mmols) em pequenas porções em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 19 horas. A mistura reacional foi extinta com água (3 ml), agitada durante uma hora e dividida entre acetato de etila (40 ml) e água (30 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com três porções de 30 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 30 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia flash com n- heptano/acetato de etila forneceu o composto do título (0,16 g, 43%) como uma espuma branca. MS m/e: 323 [(M+H)+]. b) 2-metil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila
Figure img0061
[00166] A uma solução de 4-hidróxi-4-(3-(hidroximetil)-6-metilpiridin-2- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,15 g, 0,47 mmol), uma quantidade catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)-piridina e trietilamina (0,14 ml, 0,99 mmol) em tetra-hidrofurano (1,9 ml) foi adicionado cloreto de metanossul- fonila (0,037 ml, 0,47 mmol) a 0 a 5°C. O banho de gelo foi removido após 5 minutos e a agitação foi continuada durante duas horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (40 ml) e solução de hidróxido de sódio aquoso a 1 M (30 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 40 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 30 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro- so, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia flash com n- heptano/acetato de etila como eluente forneceu o composto do título (0,11g, 75%) como sólido branco. MS m/e: 305 [(M+H)+]. Intermediário de espiropiperidina 5 7,7-dimetil-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]-1'- carboxilato de terc-butila
Figure img0062
[00167] O composto do título foi obtido como sólido não totalmente branco em 24% de produção de acordo com o procedimento geral IV de 3'-iodo-7,7-dimetil-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]-1'- carboxilato de terc-butila. MS m/e: 319 [(M+H)+]. Intermediário de espiropiperidina 6 3-metil-7-oxo-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]-1'- carboxilato de terc-butila
Figure img0063
[00168] O composto do título foi obtido como sólido branco em 83% de produção de acordo com o procedimento geral V de 3'-iodo-3-metil- 7-oxo-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila. MS m/e: 319 [(M+H)+]. Intermediário de espiropiperidina 7 2-metil-5-oxo-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]-1'- carboxilato de terc-butila
Figure img0064
[00169] O composto do título foi obtido como sólido branco em 95% de produção de acordo com o procedimento geral V de 3'-iodo-2-metil- 5-oxo-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila. MS m/e: 263 [(M-C4H8)+]. Intermediário de espiropiperidina 8 3-metil-5-oxo-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]-1'- carboxilato de terc-butila
Figure img0065
[00170] O composto do título foi obtido como sólido branco em 78% de produção de acordo com o procedimento geral V de 3'-iodo-3-metil- 5-oxo-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila. MS m/e: 263 [(M-C4H8)+]. Intermediários de N-benzil espiropiperidina de fórmula (XXXIV) Procedimento geral VI:
[00171] A uma solução de um ácido carboxílico de halogênio de fórmula (XXXIII) (1 eq) em tetra-hidrofurano (0,5 M) é adicionada solução a 1,6 M de n-butillítio (2,05 eq) em n-hexano a -78°C. Após 5-30 minutos, 1-benzilpiperidin-4-ona (1,0 eq) é adicionado. A mistura rea- cional é agitada durante 30 a 60 minutos e em seguida extinta com solução de cloreto de hidrogênio aquoso a 2 M. O banho de resfriamento é removido e a agitação é continuada durante uma a duas horas. A mistura reacional é dividida entre um solvente orgânico tal como acetato de etila ou metil éter de terc-butila e solução de hidróxido de sódio aquoso a 0,5 M. As camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com uma ou duas porções de solvente orgânico. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas até a secura. A mistura de produto cru é dissolvida em acetona (0,1 - 0,3 M) e solução de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4-dioxano (2 eq) é adicionada gota a gota em temperatura ambiente. O precipitado é coletado por filtragem, lavado com acetona e secado em vácuo para fornecer sal de cloridrato e espirolactona. O sal é dividido entre um solvente orgânico tal como acetato de etila ou metil éter de terc-butila e solução de hidróxido de sódio aquoso a 0,5 a 1,0. As camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com uma ou duas porções de solvente orgânico. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas até a secura para fornecer um intermediário de N-benzil espiropiperidina de fórmula (XXXIV). Intermediário de N-benzilpiperidina 1 1'-Benzil-4-metil-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
Figure img0066
[00172] O composto do título foi obtido como sólido incolor amorfo em 10% de produção de acordo com o procedimento geral VI de ácido 2-bromo-6-metilbenzoico e 1-benzilpiperidin-4-ona. MS m/e: 308 [(M+H)+]. Intermediário de N-benzilpiperidina 2 1'-Benzil-5,6-dimetóxi-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3- ona
Figure img0067
[00173] O composto do título foi obtido como espuma branca em 24% de produção de acordo com o procedimento geral VI de ácido 2- bromo-4,5-dimetoxibenzoico e 1-benzilpiperidin-4-ona. MS m/e: 354 [(M+H)+]. Intermediário de N-benzilpiperidina 3 1'-Benzil-2-metil-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-7-ona
Figure img0068
[00174] O composto do título foi obtido como sólido não totalmente branco em 21% de produção de acordo com o procedimento geral VI de ácido 3-bromo-6-metilpicolínico e 1-benzilpiperidin-4-ona. MS m/e: 309 [(M+H)+]. Intermediário de N-benzilpiperidina 4 1'-Benzil-6-metil-3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,4'-piperidin]-3-ona o
Figure img0069
[00175] O composto do título foi obtido como sólido branco em 7% de produção de acordo com o procedimento geral VI de ácido 4- bromo-6-metilnicotínico e 1-benzilpiperidin-4-ona. MS m/e: 310 [(M+H)+]. Intermediário de N-benzilpiperidina 5 1'-Benzil-6-cloro-1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona
Figure img0070
[00176] O composto do título foi obtido como óleo amarelo em 11% de produção de acordo com o procedimento geral VI de ácido 5- bromo-2-cloroisonicotínico e 1-benzilpiperidin-4-ona. MS m/e: 329 [(M+H)+]. Intermediário de N-benzilpiperidina 6 1'-Benzil-6-metil-1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona
Figure img0071
[00177] A uma suspensão de 1'-benzil-6-cloro-1H-espiro[furo[3,4- c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona (0,60 g, 1,0 eq) e tetracis(trifenilfosfina) paládio (0) (0,021 g, 0,01 eq) em tetra-hidrofurano (3,1 ml) a 0 a 5°C, foi adicionada solução a 2 M de dimetilzinco em tolueno (0,50 ml, 0,55 eq). A mistura foi agitada a 70°C durante 4 horas. A mistura reacional foi dividida entre diclorometano e solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O composto do título foi obtido em 87% de produção como um sólido marrom após purificação por cromatografia flash. MS m/e: 310 ([M+H]+). Intermediário de N-benzilpiperidina 7 1'-Benzil-4-metil-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina] 1-Benzil-4-(2-(hidroximetil)-3-metilfenil)piperidin-4-ol
Figure img0072
[00178] A uma solução de hidreto de alumínio de lítio (0,27 g, 7,2 mmols) em tetra-hidrofurano (14 ml) foi adicionado 1'-benzil-4-metil- 3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (2,2 g, 7,2 mmols) como uma solução em tetra-hidrofurano (7 ml) a 0 a 5°C. O banho de gelo foi removido após 10 minutos e a agitação foi continuada durante 3 dias. A mistura reacional foi extinta por adição de água (0,27 ml), solução de hidróxido de sódio aquoso a 2M (0,27 ml) e novamente água (0,81 ml) e agitada durante uma hora. O precipitado foi removido por filtragem e lavado com tetra-hidrofurano. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (2,2 g, quantitativo) como sólido branco. MS m/e: 312 [(M+H)+]. b) 1-Benzil-4-(2-(clorometil)-3-metilfenil)piperidin-4-ol
Figure img0073
[00179] A uma solução de 1-benzil-4-(2-(hidroximetil)-3- metilfenil)piperidin-4-ol (2,2 g, 7,2 mmol), 4-(N,N-dimetilamino)-piridina (0,044 g, 0,36 mmol) e trietilamina (12 ml, 15 mmols) em tetra- hidrofurano (29 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,56 ml, 7,2 mmols) a 0 a 5°C. O banho de gelo foi removido após 5 minutos e a agitação foi continuada durante uma hora. A mistura reacional foi aquecida para refluxo durante 15 horas. A mistura reacional foi con-centrada em vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (50 ml) e solução de hidróxido de sódio aquoso a 1 M (50 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 30 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia flash com n-heptano/isopropanol como eluente forneceu o composto do título (1,9 g, 64%) como óleo viscoso amarelo claro com uma pureza de aproximadamente 80% de acordo com RMN. MS m/e: 330 [(M+H)+].
[00180] c) 1'-Benzil-4-metil-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina]
Figure img0074
[00181] A uma mistura de hidreto de sódio (0,33 g, 6,9 mmols) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi adicionado 1-benzil-4-(2-(clorometil)-3- metilfenil)piperidin-4-ol (1,9 g, 5,7 mmols) como uma solução em tetra- hidrofurano (5 ml) a 0 a 5°C. O banho de gelo foi removido e a agitação foi continuada durante 20 horas. A mistura reacional foi extinta com água (1 ml) a 0 a 5°C e dividida entre acetato de etila (50 ml) e solução de hidróxido de sódio aquoso a 0,5 M (50 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 30 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (1,8 g, quantitativo) como sólido não totalmente branco. MS m/e: 294 [(M+H)+]. Intermediário de N-benzilpiperidina 8 1'-Benzil-5,5-dimetil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina] 1-Benzil-4-(3-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)piperidin-4-ol
Figure img0075
[00182] A uma solução de 2-(2-bromopiridin-3-il)propan-2-ol (2,4 g, 11 mmols) em tetra-hidrofurano (37 ml) foi adicionado n-butillítio, 1,6 M em n-hexano (15 ml, 23 mmols) a -78°C. A mistura reacional foi agitada durante 10 minutos. 1-Benzilpiperidin-4-ona (2,5 g, 13 mmols) foi adicionado de uma maneira rápida como uma solução em tetra- hidrofurano (5 ml). O banho de gelo seco/acetona foi removido após 30 minutos e a agitação foi continuada durante duas horas. A mistura reacional foi extinta com água (5 ml) e dividida entre acetato de etila (100 ml) e solução de hidróxido de sódio aquoso a 1 M (100 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 100 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 30 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia flash com n-heptano/isopropanol como eluente forneceu o composto do título com uma pureza de 10 a 20% de acordo com RMN. Purificação por destilação de Kugelrohr (1 a 2 mbar, 120°C) for-neceu o composto do título (0,58 g, 11%) como sólido marrom com uma pureza de aproximadamente 70% de acordo com RMN. MS m/e: 327,5 [(M+H)+]. b) 1'-Benzil-5,5-dimetil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]
[00183] A uma solução de 1-benzil-4-(3-(2-hidroxipropan-2-il)piridin- 2-il)piperidin-4-ol (0,58 g, 1,8 mmol) e trietilamina (0,52 ml, 3,8 mmols) em tetra-hidrofurano (9,0 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfoni- la (0,15 ml, 1,9 mmol). A mistura reacional foi agitada durante duas ho-ras em temperatura ambiente e durante 5 horas em refluxo. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e solução de hidróxido de sódio aquoso a 1 M (30 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 30 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia flash com n- heptano/isopropanol forneceu o composto do título (0,22 g, 40%) como sólido marrom claro. MS m/e: 309 [(M+H)+]. Intermediário de N-benzilpiperidina 9 1'-Benzil-6-metil-3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,4'-piperidina]
Figure img0076
[00184] A uma solução de 1'-benzil-6-metil-3H-espiro[furo[3,4- c]piridina-1,4'-piperidin]-3-ona (0,20 g, 1,0 eq) em diclorometano (7 ml) a -78°C, foi adicionado hidreto de di-isobutilalumínio (1,3 ml, 2,0 eq). A mistura foi agitada a -78°C durante uma hora. Piridina (0,16 ml, 3,0 eq), 4-(N,N-dimetilamino)-piridina (0,16 g, 2,0 eq) e anidrido acético (0,37 ml, 6,0 eq) foram em seguida adicionados. A mistura foi agitada a - 78°C durante 12 horas, em seguida aquecida para temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre 7,5 ml de cloreto de amônio saturado aquoso e 5 ml de solução de tartarato de potássio de sódio saturado e agitada durante 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O acil-hemiacetal resultante foi usado como tal na etapa seguinte. A uma solução do intermediário de acil-hemiacetal (0,28 g, 1,0 eq) em diclo- rometano (10 ml) em temperatura ambiente, foi adicionado trietilsilano (0,95 ml, 7,5 eq) e dietil eterato de trifluoroborano (0,76 ml, 7,5 eq). A mistura foi agitada a 40°C durante 25 minutos. A mistura reacional foi dividida entre solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e di- clorometano. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O composto do título foi obtido após cromatografia flash como sólido branco em 39% de produção. MS m/e: 296 ([M+H]+). Intermediário de N-benzilpiperidina 10 1'-Benzil-6-metil-1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina]
Figure img0077
[00185] A uma solução de 1'-benzil-6-metil-1H-espiro[furo[3,4- c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona (0,20 g, 1,00 eq) em diclorometano (7 ml) a -78°C, foi adicionado hidreto de di-isobutilalumínio (1,3 ml, 2,0 eq). A mistura foi agitada a -78°C durante uma hora. Piridina (0,16 ml, 3,0 eq), 4-(N,N-dimetilamino)-piridina (0,16 g, 2,0 eq) e anidrido acético (0,37 ml, 6,0 eq) foram em seguida adicionados. A mistura foi agitada a - 78°C durante 12 horas, em seguida aquecida para temperatura ambi-ente. A mistura reacional foi dividida entre 7,5 ml de solução de cloreto de amônio saturado aquoso e 5 ml de solução de tartarato de potássio de sódio saturado e agitada durante 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O acil-hemiacetal resultante foi filtrado através um tampão de sílica e usado como tal na etapa seguinte. A uma solução do intermediário de acil-hemiacetal (0,09 g, 1 eq) em diclorometano (4,7 ml) em temperatura ambiente, foram adicionados trietilsilano (0,31 ml, 7,5 eq) e dietil eterato de trifluoroborano (0,24 ml, 7,5 eq). A mistura foi agitada a 40°C durante 12 horas. A mistura reacional foi dividida entre solução de hidróxido de sódio aquoso a 1 M e diclorometano. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O composto do título foi obtido após cromatogra- fia flash como óleo amarelo claro em 32% de produção. MS m/e: 295 ([M+H]+). Espiropiperidinas de fórmula (II) Procedimento geral VII: N-desbenzilação hidrogenolítica
[00186] Um intermediário de fórmula (XXXIV) ou (XXXVII) (1 eq) é dissolvido em um solvente tal como etanol (0,1-0,3 M). O frasco é eva-cuado até o solvente começar a borbulhar suavemente e recarregado com argônio após 10 a 30 segundos. O procedimento é repetido duas vezes. Após adição de um catalisador tal como paládio, 10% sob carvão vegetal ativado (0,05 a 0,1 eq), o frasco é evacuado até o solvente começar a borbulhar e recarregado com hidrogênio. A mistura reacio- nal é agitada sob uma atmosfera de 1 bar de gás de hidrogênio durante 2 a 48 horas. O catalisador é removido por filtragem sobre decalito e lavado com um solvente. O filtrado é concentrado em vácuo para for-necer a espiropiperidina de fórmula (II). Procedimento geral VIII: desproteção de N-BOC com cloreto de hidrogênio
[00187] Uma solução de um intermediário de fórmula (XXIX) (1 eq) em solução de cloreto de hidrogênio a 4 M (10 a 20 eq HCl) em 1,4- dioxano é agitada durante 6-24 horas. A mistura reacional é dividida entre solução de hidróxido de sódio aquoso a 1 M e um solvente orgânico, por exemplo, acetato de etila ou diclorometano. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com duas porções do solvente orgânico. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer a espiropiperidina de fórmula (II). Procedimento geral IX: desproteção de N-BOC com ácido trifluo- roacético
[00188] Uma solução de um intermediário de fórmula (XXIX) (1 eq) em diclorometano (0,1-1,0 M) e ácido trifluoroacético (10 a 20 eq) é agitada durante 6 a 24 horas. A mistura reacional é dividida entre solução de hidróxido de sódio aquoso a 1 M e um solvente orgânico, por exemplo, acetato de etila ou diclorometano. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com duas porções do solvente orgânico. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer a espiropiperidina de fórmula (II). Espiropiperidina 1 4-Metil-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
Figure img0078
[00189] O composto do título foi obtido como sólido branco em 95% de produção de acordo com o procedimento geral VII de 1'-benzil-4- metil-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona. MS m/e: 218 [(M+H)+]. Espiropiperidina 2 5,6-Dimetóxi-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
Figure img0079
[00190] O composto do título foi obtido como sólido branco em 97% de produção de acordo com o procedimento geral VII de 1'-benzil-5,6- dimetóxi-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona. MS m/e: 264 [(M+H)+]. Espiropiperidina 3 3-Metil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-5-ona
Figure img0080
[00191] O composto do título foi obtido como sólido branco em 86% de produção de acordo com o procedimento geral IX de 3-metil-5-oxo- 5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila. MS m/e: 219 [(M+H)+]. Espiropiperidina 4 3-Metil-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-7-ona
Figure img0081
[00192] O composto do título foi obtido como sólido branco em 72% de produção de acordo com o procedimento geral IX de 3-metil-7-oxo- 7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila. MS m/e: 219 [(M+H)+]. Espiropiperidina 5 2-Metil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-5-ona
Figure img0082
[00193] O composto do título foi obtido como sólido branco em 73% de produção de acordo com o procedimento geral IX de 2-metil-5-oxo- 5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila. MS m/e: 219 [(M+H)+] Espiropiperidina 6 2-Metil-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-7-ona
Figure img0083
[00194] O composto do título foi obtido como sólido branco em 95% de produção de acordo com o procedimento geral VII de 1'-benzil-2- metil-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-7-ona. MS m/e: 219 [(M+H)+]. Espiropiperidina 7 6-Metil-3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,4'-piperidin]-3-ona
Figure img0084
[00195] O composto do título foi obtido como óleo amarelo em pro-dução quantitativa de acordo com o procedimento geral VII de 1'- benzil-6-metil-3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,4'-piperidin]-3-ona. MS m/e: 220 ([M+H]+). Espiropiperidina 8 6-Metil-1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona
Figure img0085
[00196] O composto do título foi obtido como óleo amarelo em 82% de produção de acordo com o procedimento geral VII de 1'-benzil-6- metil-1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona. MS m/e: 219 ([M+H]+). Espiropiperidina 9 6-cloro-1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona e 4- cloro-1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona
Figure img0086
[00197] Em um frasco de base resonda de 50 ml, ácido 5-bromo-2- cloroisonicotínico (1,0 g, 4,2 mmols, 1,0 eq) foi combinado com tetra- hidrofurano (18 ml) para fornecer uma solução marrom. A -78°C, n- butillítio (1,6 M em hexano, 5,3 ml, 2,0 eq) foi adicionado em um perío-do de 10 minutos. Após 10 minutos agitando a -78°C, 4-oxopiperidina- 1-carboxilato de terc-butila (0,84 g, 1,0 eq) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 30 minutos, em seguida aquecida para temperatura ambiente. 25 ml de água e 25 ml de acetato de etila foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi acidificada para pH 1 com ácido clorídrico concentrado. A mistura resultante foi agitada a 100°C durante 30 minutos. A reação foi resfriada, neutralizada com bicarbonato de sódio sólido e extraída com acetato de etila (3x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O composto do título foi obtido após purificação por cromatografia flash em 4% de produção contendo aproximadamente 10% de 4-cloro- 1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona regioisomérico. MS m/e: 239 ([M+H]+). Espiropiperidina 10 4-Metil-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina]
Figure img0087
[00198] O composto do título foi obtido como sólido branco em 60% de produção de acordo com o procedimento geral VII de 1'-benzil-4- metil-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina]. MS m/e: 204 [(M+H)+]. Espiropiperidina 11 3-Metil-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]
Figure img0088
[00199] O composto do título foi obtido como sólido branco em 88% de produção de acordo com o procedimento geral IX de 3-metil-7H- espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila. MS m/e: 205 [(M+H)+]. Espiropiperidina 12 3-Metil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]
Figure img0089
[00200] O composto do título foi obtido como óleo viscoso em 88% de produção de acordo com o procedimento geral IX de 3-metil-5H- espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila. MS m/e: 205 [(M+H)+]. Espiropiperidina 13 2-Metil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]
Figure img0090
[00201] O composto do título foi obtido como óleo incolor em 85% de produção de acordo com o procedimento geral IX de 2-metil-5H- espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila. MS m/e: 205 [(M+H)+]. Espiropiperidina 14 2-Metil-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina] dicloridrato
Figure img0091
[00202] O composto do título foi obtido como sólido branco em 95% de produção de acordo com o procedimento geral VIII de 2-metil-7H- espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila. MS m/e: 205 [(M+H)+]. Espiropiperidina 15 6-Metil-3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,4'-piperidina]
Figure img0092
[00203] O composto do título foi obtido como goma branca em pro-dução quantitativa de acordo com o procedimento geral VII de 1'- benzil-6-metil-3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,4'-piperidina. MS m/e: 205 ([M+H]+). Espiropiperidina 16 6-Metil-1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina]
Figure img0093
[00204] O composto do título foi obtido como óleo amarelo em 96% de produção de acordo com o procedimento geral VII 1'-benzil-6-metil- 1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidina. MS m/e: 205 ([M+H]+). Espiropiperidina 17 5,5-Dimetil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]
Figure img0094
[00205] O composto do título foi obtido como sólido marrom claro em 85% de produção de acordo com o procedimento geral VII de 1'- benzil-5,5-dimetil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]. MS m/e: 219 [(M+H)+]. Espiropiperidina 18 7,7-Dimetil-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]
Figure img0095
[00206] O composto do título foi obtido como sólido branco em 92% de produção de acordo com o procedimento geral IX de 7,7-dimetil-7H- espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila. MS m/e: 219 [(M+H)+]. Intermediários de diazocetona de fórmula (XXIV) Procedimento geral X:
[00207] A uma solução de um intermediário de cloreto de ácido de fórmula (XXIII) em acetonitrila (0,5 M) é adicionada gota a gota solução a 2 M de diazometano de trimetilsilila (2,1 eq) em n-hexano a 0 a 5°C. O banho de gelo é removido após 10 minutos e a agitação é continuada até reação completa ser observada (2 a 15 horas). O excesso de diazometano de trimetilsilila é extinto por lenta adição de ácido acético (1 eq) em temperatura ambiente. A mistura reacional é concentrada até a secura. A purificação por cromatografia flash fornece um intermediário de diazocetona de fórmula (XXIV). Diazocetona 1 1-Diazo-3-(4-metilfenil)propan-2-ona
Figure img0096
[00208] O composto do título foi obtido como sólido branco em 92% de produção de acordo com o procedimento geral X de cloreto de ácido p-toliacético e (trimetilsilil)-diazometano. MS m/e: 175 ([M+H]+). Diazocetona 2 1-Diazo-3-(4-metoxifenil)propan-2-ona
Figure img0097
[00209] O composto do título foi obtido como óleo marrom em pro-dução quantitativa de acordo com o procedimento geral X de cloreto de ácido 3-metoxifenilacético e (trimetilsilil)-diazometano. MS m/e: 191 ([M+H]+). Diazocetona 3 1-Diazo-3-(3,4-dimetoxifenil)propan-2-ona
Figure img0098
[00210] O composto do título foi obtido como líquido laranja de acordo com o procedimento geral X de cloreto de ácido 3,4- dimetoxifenilacético e (trimetilsilil)-diazometano. MS m/e: 212 ([M+H]+). Diazocetona 4 1-(2-Cloro-5-metoxifenil)-3-diazopropan-2-ona
Figure img0099
[00211] A uma solução de ácido 2-(2-cloro-5-metoxifenil)acético (5,0 g, 24,9 mmols) em diclorometano (83 ml) foram adicionados cloreto de tionila (2,73 ml, 37,4 mmols) e uma quantidade catalítica de N,N- dimetilformamida a 0 a 5°C. O banho de resfriamento foi removido após 10 minutos, e a agitação foi continuada durante 16 horas. O sol- vente foi evaporado para fornecer o intermediário de cloreto de ácido 2-(2-cloro-5-metoxifenil)acético. O composto do título foi obtido como sólido amarelo em 63% de produção de acordo com o procedimento geral X de cloreto de ácido 2-(2-cloro-5-metoxifenil)acético e (trimetilsi- lil)-diazometano. MS m/e: 225 ([M+H]+). Intermediários de 2-indanona de fórmula (XIV) Procedimento geral XI:
[00212] A uma solução de dímero de acetato de ródio (II) (0,01 eq) em diclorometano (0,002 M) é adicionada uma solução de um intermediário de diazocetona de fórmula (XXIV) em diclorometano (0,2 M) gota a gota a 0 a 5°C. A mistura reacional é concentrada até a secura. Purificação por cromatografia flash ou destilação de Kugelrohr fornece um intermediário de 2-indanona de fórmula (XIV). Intermediário de 2-indanona 1 5-Metil-1,3-di-hidro-2H-inden-2-ona
Figure img0100
[00213] O composto do título foi obtido como sólido não totalmente branco em 29% de produção de acordo com o procedimento geral XI from 1-diazo-3-(4-metilfenil)propan-2-ona. MS m/e: 146 (M+). Intermediário de 2-indanona 2 5-Metóxi-1,3-di-hidro-2H-inden-2-ona
Figure img0101
[00214] O composto do título foi obtido como sólido não totalmente branco em 29% de produção de acordo com o procedimento geral XI from 1-diazo-3-(3-metoxifenil)propan-2-ona. MS m/e: 163 ([M-H]-). Intermediário de 2-indanona 3 5,6-Dimetóxi-1H-inden-2(3H)-ona
Figure img0102
[00215] O composto do título foi obtido como semissólido laranja em 45% de produção de acordo com o procedimento geral XI from 1- diazo-3-(3,4-dimetoxifenil)propan-2-ona. MS m/e: 192 ([M]+). Intermediário de 2-indanona 4 5,6-Difluoro-1,3-di-hidro-2H-inden-2-ona
Figure img0103
[00216] A uma solução de 5,6-difluoro-2,3-di-hidro-1H-inden-2-ol (2,6 g, 16 mmols) em diclorometano (54 ml) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (8,5 g, 20 mmols) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 7 horas. Dietil éter (250 ml) foi adicionado à mistura reacional e a agitação foi continuada durante 15 minutos. O precipitado foi removido por filtragem e lavado com dietil éter. O filtrado foi lavado com uma porção de 150 ml de solução de bicarbonato saturado aquoso saturado. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 150 ml de dietil éter. As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 150 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia flash com n-heptano/acetato de etila forneceu o composto do título (1,8 g, 69%) como sólido branco. MS m/e: 167 ([M-H]-). Intermediário de 2-indanona 5 4-Cloro-7-metóxi-1H-inden-2(3H)-ona
Figure img0104
[00217] O composto do título foi obtido como sólido amarelo claro em 21% de produção de acordo com o procedimento geral XI from 1- (2-cloro-5-metoxifenil)-3-diazopropan-2-ona. MS m/e: 195 ([M-H)-]). Intermediários de ciano-hidrina de fórmula (XV) e intermediários de trimetilsilil ciano-hidrina de fórmula (XVI) Procedimento geral XV: Catalisado por cobre
[00218] Uma solução de um intermediário de 2-indanona de fórmula (XIV), cianeto de trimetilsilila (2,6 eq) e trifluorometanossulfonato de cobre (lll) (0,01 eq) em diclorometano (0,5-1,0 M) é agitada em tempe-ratura ambiente durante 15-24 horas. A mistura reacional é concentrada até a secura para fornecer um intermediário de trimetilsilil ciano- hidrina de fórmula (XVI). O composto cru de fórmula (XVI) é dividido entre um solvente orgânico tais como diclorometano e água. As camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com uma ou duas porções de solvente orgânico. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma porção de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas até a secura para fornecer um intermediário de fórmula (XVI). Durante a preparação de grupo trimetilsi- lila, o trimetilsilil ciano-hidrina pode ser parcial ou completamente clivado para fornecer um intermediário de ciano-hidrina de fórmula (XV). Procedimento geral XVI: Catalisado por latânio
[00219] Uma solução de um intermediário de 2-indanona de fórmula (XIV), 2-hidróxi-2-metilpropanenitrila (1,5 eq) e isopropóxido de lantâ- nio (III) (0,1 eq) em tetra-hidrofurano (0,5-1,0 M) é agitada em tempe-ratura ambiente durante 15 a 24 horas. A mistura reacional é dividida entre um solvente orgânico tal como acetato de etila ou metil éter de terc-butila e solução de cloreto de amônio aquoso saturado. As camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com uma ou duas porções de solvente orgânico. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma porção de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas até a secura. Purificação por croma- tografia flash fornece um intermediário de ciano-hidrina de fórmula (XV). Ciano-hidrina 1 2-[(Trimetilsilil)óxi]-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carbonitrila
Figure img0105
[00220] O composto do título foi obtido como óleo marrom claro em produção quantitativa de acordo com o procedimento geral XV de 2- indanone e cianeto de trimetilsilila. MS m/e: 231 (M+) Ciano-hidrina 2 5-Metil-2-[(trimetilsilil)óxi]-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carbonitrila
Figure img0106
[00221] O composto do título foi obtido como óleo amarelo em 95% de produção de acordo com o procedimento geral XV de 5-metil-1,3-di- hidro-2H-inden-2-ona e cianeto de trimetilsilila. Ciano-hidrina 3 5-Metóxi-2-[(trimetilsilil)óxi]-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carbonitrila
Figure img0107
[00222] O composto do título foi obtido como óleo marrom em 97% de produção de acordo com o procedimento geral XV de 5-metóxi-1,3- di-hidro-2H-inden-2-ona e cianeto de trimetilsilila. MS m/e: 261 (M+). Ciano-hidrina 4 5,6-Difluoro-2-[(trimetilsilil)óxi]-2,3-di-hidro-1H-indeno-2- carbonitrila
Figure img0108
[00223] O composto do título foi obtido como óleo amarelo em 66% de produção com uma pureza de aproximadamente 70% (por RMN) de acordo com o procedimento geral XV de 5,6-difluoro-1,3-di-hidro-2H- inden-2-ona e cianeto de trimetilsilila. Ciano-hidrina 5 5,6-Dimetóxi-2-(trimetilsililóxi)-2,3-di-hidro-1H-indeno-2- carbonitrila
Figure img0109
[00224] O composto do título foi obtido como óleo vermelho escuro em 100% de produção de acordo com o procedimento geral XV de 5,6-dimetóxi-1H-inden-2(3H)-ona e cianeto de trimetilsilila. MS m/e: 291 ([M+]+). Ciano-hidrina 6 1-(Trimetilsililóxi)-2,3-di-hidro-1H-indeno-1-carbonitrila
Figure img0110
[00225] O composto do título foi obtido como óleo amarelo em 74% de produção de acordo com o procedimento geral XV de 2,3-di-hidro- 1H-inden-1-ona e cianeto de trimetilsilila. Ciano-hidrina 7 2-Hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-carbonitrila
Figure img0111
[00226] O composto do título foi obtido como óleo marrom claro em 20% de produção de acordo com o procedimento geral XVI de 3,4-di- hidronaftalen-2(1H)-ona e 2-hidróxi-2-metilpropanenitrila. Ciano-hidrina 8 1-(Trimetilsililóxi)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-1-carbonitrila
Figure img0112
[00227] O composto do título foi obtido como óleo amarelo em 72% de produção de acordo com o procedimento geral XVI de 3,4-di- hidronaftalen-1(2H)-ona, trimetilsilanocarbonitrila e trifluorometanossul- fonato de cobre(II). MS m/e: 246 ([M+H]+). Ciano-hidrina 9 4-Cloro-7-metóxi-2-(trimetilsililóxi)-2,3-di-hidro-1H-indeno-2- carbonitrila
Figure img0113
[00228] O composto do título foi obtido como óleo marrom em pro-dução quantitativa de acordo com o procedimento geral XV de 4-cloro- 7-metóxi-1H-inden-2(3H)-ona e cianeto de trimetilsilila. Intermediários de éster de ácido malônico de fórmula (XX) Procedimento geral XII:
[00229] A uma mistura de hidreto de sódio (2,1 eq) em tetra- hidrofurano (1,0 M) é adicionado um derivado de malonato (1,1 eq) de fórmula (XVIII). A mistura reacional é agitada durante uma hora. Uma solução de um reagente de alquilação (1,0 eq) de fórmula (XIX) é adi-cionada gota a gota como uma solução em tetra-hidrofurano (1,0 M). A mistura reacional é agitada durante 1 a 24 horas e em seguida extinguida com solução de cloreto de amônio aquoso saturado em temperatura ambiente. A mistura reacional é dividida entre um solvente orgânico tal como acetato de etila ou metil éter de terc-butila e solução de cloreto de amônio aquoso saturado. As camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com uma ou duas porções de solvente orgânico. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma porção de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas até a secura. Purificação por cromatografia flash fornece um intermediário de fórmula (XX). Intermediário de éster de ácido malônico 1 5,6-dimetil-1H-indeno-2,2(3H)-dicarboxilato de 2-etila de 2-terc- butila
Figure img0114
[00230] O composto do título foi obtido como óleo incolor em 86% de produção de 1,2-bis(clorometil)-4,5-dimetilbenzeno e malonato de terc-butil etila de acordo com o procedimento geral XII. MS m/e: 263 ([M-C4H8]+). Intermediários de ácido malônico de fórmula (XXI) Procedimento geral XIII:
[00231] A uma solução de um composto de fórmula (XX) em um solvente tal como diclorometano (0,1 a 0,5 M) é adicionado ácido tri- fluoroacético (10 a 20 eq) a 0 a 5°C. O banho de resfriamento é remo-vido após 10-30 minutos e a agitação é continuada durante 16 a 24 horas. A mistura reacional é dividida entre um solvente orgânico tal como acetato de etila ou diclorometano e solução de cloreto de amô- nio aquoso saturado. As camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com uma ou duas porções de solvente orgânico. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma porção de salmoura, se-cadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas até a secura para fornecer um composto de fórmula (XXI). Ácido malônico 1 Ácido 2-(etoxicarbonil)-5,6-dimetil-2,3-di-hidro-1H-indeno-2- carboxílico
Figure img0115
[00232] O composto do título foi obtido como sólico cinza em 95% de produção de 5,6-dimetil-1H-indeno-2,2(3H)-dicarboxilato de 2 etila de 2-terc-butila de acordo com o procedimento geral XIII. MS m/e: 261 ([M-H]-). Intermediários de éster 2-indanocarboxílico de fórmula (XXII) Procedimento geral XIV:
[00233] Uma solução de um composto de fórmula (XXI), cloreto de lítio (2,1 eq) e água (1,05 eq) em sulfóxido de dimetila (0,5 M) é agitada a 180°C durante 6 horas. A mistura reacional é dividida entre um solvente orgânico tal como acetato de etila ou metil éter de terc-butila e solução de cloreto de hidrogênio aquoso a 0,5 M. As camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com uma ou duas porções de solvente orgânico. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma porção de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro- so, filtradas e concentradas até a secura. Uma solução da mistura rea- cional crua em um álcool tal como etanol ou metanol é agitada em refluxo com uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico durante 6 a 24 horas. A mistura reacional é concentrada até a secura. Purificação por cromatografia flash fornece um intermediário de fórmula (XXII). Éster 2-indanocarboxílico 1 5,6-dimetil-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carboxilato de etila
Figure img0116
[00234] O composto do título foi obtido como óleo marrom claro em 85% de produção de ácido 2-(etoxicarbonil)-5,6-dimetil-2,3-di-hidro- 1H-indeno-2-carboxílico de acordo com o procedimento geral XIV. MS m/e: 218 ([M]+). Intermediários de alfa-hidróxi éster de fórmula (XII) e (XVII) Procedimento geral XVII: Hidrólise de Ciano-hidrina com Cloreto de Hidrogênio Aquoso
[00235] Uma solução de um intermediário de ciano-hidrina de fórmula (XV) ou um intermediário de trimetilsilil ciano-hidrina de fórmula (XVI) em um álcool tal como metanol ou etanol (0,3 M) e ácido clorídrico concentrado (20 eq) é refluxado durante 6 a 24 horas. A mistura re- acional é dividida entre um solvente orgânico tal como acetato de etila ou metil éter de terc-butila e água. As camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com uma ou duas porções de solvente orgânico. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma porção de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e con-centradas até a secura. Purificação por cromatografia flash fornece um alfa-hidróxi éster intermediário de fórmula (XII). Procedimento geral XVIII: Hidrólise de ciano-hidrina tipo Pinner
[00236] Uma solução de um intermediário de ciano-hidrina de fórmula (XV) ou um intermediário de trimetilsilil ciano-hidrina de fórmula (XVI) e um álcool tal como metanol ou etanol (1 eq) em ácido clorídrico a 4 M em 1,4-dioxano (4 a 10 eq) é armazenada durante a noite no congelador ou alternativamente agitada durante a noite a -10 a -5°C. Água é adicionada à mistura reacional e a agitação é continuada durante 1 a 4 horas. A mistura reacional é dividida entre um solvente orgânico tal como acetato de etila ou metil éter de terc-butila e água. As camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com uma ou duas porções de solvente orgânico. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma porção de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas até a secura. Purificação por cromatografia flash fornece um alfa-hidróxi éster intermediário de fórmula (XII). Procedimento geral XIX: Alfa-hidroxilação de ésteres de 2- indanocarboxílico
[00237] A uma solução de um intermediário de éster 2- indanocarboxílico de fórmula (XXII) em tetra-hidrofurano (0,5-1,0 M) é adicionado solução a 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra- hidrofurano (1,1 eq) a -78°C. O banho de resfriamento é removido e a agitação é continuada durante 45 minutos a 0 a 5°C. Uma solução de (1S)-(+)-(10-canforsulfonil)oxaziridina (1,05 eq) como uma solução em tetra-hidrofurano (0,65 M) é adicionado no máximo a -55°C. A mistura reacional é agitada durante 1-2 horas. O banho de resfriamento é re-movido e a mistura reacional é extinta por adição de solução de cloreto de amônio aquoso saturado a -20°C. A mistura reacional é dividida entre um solvente orgânico tal como acetato de etila ou metil éter de terc- butila e solução de cloreto de hidrogênio aquoso a 0,5 M. As camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com uma ou duas porções de solvente orgânico. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma porção de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas até a secura. Purificação por croma- tografia flash fornece um alfa-hidróxi éster intermediário de fórmula (XII). Alfa-hidróxi éster 1 2-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carboxilato de etila 2-Hidróxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carboxilato
Figure img0117
[00238] Uma suspensão de 2-(trimetilsililóxi)-2,3-di-hidro-1H- indeno-2-carbonitrila (21,0 g, 90,8 mmols) e ácido clorídrico concentrado (75,6 ml, 908 mmols) foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente e durante 4 horas a 100°C. A mistura reacional foi diluída com uma porção de 50 ml de água. O banho de aquecimento foi removido e a agitação foi continuada durante 15 horas. O precipitado foi coletado por filtragem e lavado com duas porções de 50 ml de solução de cloreto de hidrogênio aquoso a 1 M. O precipitado úmido foi dividido entre acetato de etila (150 ml) e solução de hidróxido de sódio aquoso a 1 M (150 ml). As camadas foram separadas. A camada orgânica foi extraída com duas porções de 200 ml de solução de hidróxido de sódio aquoso a 0,5 M. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com uma porção de 150 ml de acetato de etila. As camadas aquosas combinadas foram acidificadas por adição de ácido clorídrico concentrado (35 ml). A camada aquosa foi extraída com duas porções de 150 ml de acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas da extração acídica foram lavadas com uma porção de 50 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi triturado em dietil éter (100 ml) durante 3 horas em temperatura ambiente. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com dietil éter e secado em vácuo para fornecer o composto do título como sólido não totalmente branco. Cristalização do acetato de etila quente (90 ml) forneceu o composto do título (7,0 g, 43%) como sólido branco. MS m/e: 177 ([M-H]-). b) 2-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carboxilato de etila
Figure img0118
[00239] A uma solução de ácido 2-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-2- carboxílico (4,0 g, 22,4 mmols) em etanol (74,8 ml) foi adicionado uma quantidade catalítica (3 gotas) de ácido sulfúrico em temperatura am-biente. A mistura reacional foi agitada durante 48 horas. O solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (150 ml) e carbonato de sódio a 1 M (50 ml). As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com uma porção de 50 ml de salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vá- cuo para fornecer o composto do título (4,5 g, 97%) como sólido branco. Alfa-hidróxi éster 2 2-hidróxi-5-metóxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carboxilato de etila 2-Hidróxi-5-metóxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carboxilato
Figure img0119
[00240] Uma solução de 5-metóxi-2-(trimetilsililóxi)-2,3-di-hidro-1H- indeno-2-carbonitrila (4,98 g, 19,1 mmols) em tolueno (12 ml) foi adici-onado gota a gota a 85 a 90°C a uma solução vigorosamente agitada de ácido de cloridrato aquoso 25% (13,9 g, 12,4 ml, 95,3 mmols). A mistura reacional foi agitada durante 20 horas e foi em seguida deixada resfriar para temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre acetato de isopropila (50 ml) e água (30 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 50 ml de acetato de isopropila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 30 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi triturado em dietil éter (50 ml). Os sólidos foram removidos por filtragem e lavados com dietil éter. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dividido entre metil éter de terc-butila (50 ml) e solução de hidróxido de sódio aquoso a 1 M (50 ml). As camadas foram separadas. A camada orgânica foi extraída com duas porções de 50 ml de solução de hidróxido de sódio aquoso a 1 M. A camada aquosa foi extraída com uma porção de 100 ml de metil éter de terc-butila. As camadas aquosas combinadas foram acidificada por adição de 80 ml solução de cloreto de hidrogênio aquoso a 2 M e extraída com three porções de 50 ml de acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia flash com n-heptano/2-propanol forneceu o composto do título (2,37 g, 60%) como sólido marrom. MS m/e: 207 ([M-H]-). b) 2-hidróxi-5-metóxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carboxilato de etila
Figure img0120
[00241] A uma solução de ácido 2-hidróxi-5-metóxi-2,3-di-hidro-1H- indeno-2-carboxílico (2,32 g, 11,1 mmols) em etanol (37,1 ml) foi adici-onada uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico. A mistura reacio- nal foi agitada durante 15 horas em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (50 ml) e carbonato de sódio a 1 M (50 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com três porções de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 30 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografia flash com n-heptano/acetato de etila como eluente forneceu o composto do título (1,57 g, 60%) um óleo viscoso amarelo claro. MS m/e: 237 ([M+H]+). Alfa-hidróxi éster 3 2-hidróxi-5-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carboxilato de metila
Figure img0121
[00242] O composto do título foi obtido como óleo marrom em 45% de produção de acordo com o procedimento geral XVII de 5-metil-2- [(trimetilsilil)óxi]-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carbonitrila. Alfa-hidróxi éster 4 2-hidróxi-5,6-dimetil-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carboxilato de etila
Figure img0122
[00243] O composto do título foi obtido como óleo amarelo em 30% de produção de acordo com o procedimento geral XIX de 5,6-dimetil- 2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carboxilato de etila. Alfa-hidróxi éster 5 5,6-difluoro-2-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carboxilato de me- tila
Figure img0123
[00244] O composto do título foi obtido como sólido marrom claro em 46% de produção de acordo com o procedimento geral XVII de 5,6-difluoro-2-[(trimetilsilil)óxi]-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carbonitrila. Alfa-hidróxi éster 6 2-hidróxi-5,6-dimetóxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carboxilato de me- tila
Figure img0124
[00245] O composto do título foi obtido como sólido laranja em 35% de produção de acordo com o procedimento geral XVIII de 5,6- dimetóxi-2-(trimetilsililóxi)-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carbonitrila. Alfa-hidróxi éster 7 1-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-1-carboxilato de metila
Figure img0125
[00246] O composto do título foi obtido como óleo marrom em 91% de produção de acordo com os procedimentos gerais XVIII de 1- (trimetilsililóxi)-2,3-di-hidro-1H-indeno-1-carbonitrila. MS m/e: 193 ([M+H]+). Alfa-hidróxi éster 8 2-hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metila
Figure img0126
[00247] O composto do título foi obtido como óleo incolor em 84% de produção de acordo com o procedimento geral XVIII de 2-hidróxi- 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-carbonitrila. Alfa-hidróxi éster 9 1-hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-1-carboxilato de metila
Figure img0127
[00248] O composto do título foi obtido como óleo amarelo em 87% de produção de acordo com o procedimento geral XVIII de 1- (trimetilsililóxi)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-1-carbonitrila. Alfa-hidróxi éster 10 4-cloro-2-hidróxi-7-metóxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carboxilato de etila
Figure img0128
[00249] A uma solução de 4-cloro-7-metóxi-2-(trimetilsililóxi)-2,3-di- hidro-1H-indeno-2-carbonitrila (1,01 g, 3,41 mmols) em tolueno (6,9 ml) foi adicionado ácido clorídrico, 25% em água (2,22 ml, 17,1 mmols) a 90°C. A mistura reacional foi agitada durante 15 horas. O banho de aquecimento foi removido, e a agitação foi continuada durante duas horas. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e salmoura (20 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 20 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concen-tradas em vácuo para fornecer o intermediário de ácido de alfa-hidróxi cru (1,3 g, marrom escuro). Uma mistura do intermediário de ácido de alfa-hidróxi em etanol (14 ml) e uma quantidade catalítica de ácido sul- fúrico foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (50 ml) e solução de bicarbonato de sódio aquoso a 1 M (50 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 30 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de ódio anidroso e concentradas em vácuo. Purificação por cromatografia flash com n-heptano/acetato de etila como eluente forneceu o composto do título (0,169 g, 18%) como óleo viscoso marrom. MS m/e: 270 ([M]+). Alfa-hidróxi éster 11 2-hidróxi-7-metóxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carboxilato de etila
Figure img0129
[00250] Um frasco de base redonda de dois gargalos de 50 ml foi carregado com 4-cloro-2-hidróxi-7-metóxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-2- carboxilato de etila (0,169 g, 0,624 mmol) e etanol (6,2 ml). O frasco foi evacuado para aproximadamente 110 mbar até o solvente começar a borbulhar suavemente e recarregado com argônio após 10 s. O proce-dimento foi repetido duas vezes. After adição de paládio, 10% sob carvão vegetal ativado (133 mg, 125 μmol, Eq: 0,2), o frasco foi evacuado para 110 mbar, recarregado com hidrogênio e agitada durante 20 horas sob uma atmosfera de 1 bar de gás de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtragem sobre decalito e lavado com etanol. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (50 ml) e água/salmoura (1:1) (30 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 20 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (0,147 g, quantitativo) como óleo viscoso marrom claro. MS m/e: 236 ([M]+). Intermediários de 2-Amino-oxazol-4-ona de fórmula (III) Procedimento geral XX:
[00251] Uma mistura de peneiras moleculares 4A, cloridrato de guanidina (1,6 - 7 eq) e terc-butóxio de potássio em terc-butanol é agi-tada em temperatura ambiente durante 2 a 24 horas. Adição de um in-termediário de alfa-hidróxi éster de fórmula (XII) é seguido por agitação durante 2 a 24 horas. A mistura reacional é diluída com uma mistura de solvente tal como acetato de etila/2-propanol (4:1) ou acetato de isopropila/2-propanol (4:1). Os sólidos são removidos por filtragem. O filtrado é lavado com água. As camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com uma ou duas porções de mistura de solvente orgânico. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma porção de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas até a secura. Trituração de um solvente tal como ace- tato de etila ou acetato de isopropila fornece um intermediário de 2- amino-oxazol-4-ona de fórmula (III). Intermediário de 2-Amino-oxazol-4-ona 1 2'-Amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
Figure img0130
[00252] O composto do título foi obtido como sólido branco em 75% de produção de acordo com o procedimento geral XX de 2-hidróxi-2,3- di-hidro-1H-indeno-2-carboxilato de etila. MS m/e: 203 ([M+H]+). Intermediário de 2-Amino-oxazol-4-ona 2 2'-Amino-5-metil-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'- ona
Figure img0131
[00253] O composto do título foi obtido como sólido marrom claro em 86% de produção de acordo com o procedimento geral XX de 2- hidróxi-5-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carboxilato de etila. MS m/e: 217 ([M+H]+). Intermediário de 2-amino-oxazol-4-ona 3 2'-Amino-5,6-dimetil-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-oxazol]-4'- ona
Figure img0132
[00254] O composto do título foi obtido sólido não totalmente branco em produção quantitativa de acordo com o procedimento geral XX de 2-hidróxi-5,6-dimetil-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carboxilato de etila. MS m/e: 231 ([M+H]+). Intermediário de 2-amino-oxazol-4-ona 4 2'-Amino-5,6-difluoro-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona
Figure img0133
[00255] O composto do título foi obtido sólido branco em 73% de produção de acordo com o procedimento geral XX de 2-hidróxi-5,6- dimetil-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carboxilato de etila. MS m/e: 239 ([M+H]+). Intermediário de 2-amino-oxazol-4-ona 5 2'-Amino-5-metóxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 4'-ona
Figure img0134
O composto do título foi obtido sólido branco em 68% de produção de acordo com o procedimento geral XX de 2-hidróxi-5-metóxi-2,3-di- hidro-1H-indeno-2-carboxilato de etila. MS m/e: 233 ([M+H]+). Intermediário de 2-amino-oxazol-4-ona 6 2'-Amino-5,6-dimetóxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-oxazol]- 4'-ona
Figure img0135
[00256] O composto do título foi obtido como sólido marrom claro em 35% de produção de acordo com o procedimento geral XX de 2- hidróxi-5,6-dimetóxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carboxilato de metila. MS m/e: 264 ([M+H]+). Intermediário de 2-amino-oxazol-4-ona 7 2'-Amino-2,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-1,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
Figure img0136
[00257] O composto do título foi obtido como sólido marrom em 85% de produção de acordo com o procedimento geral XX de 1- hidróxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-1-carboxilato de metila. MS m/e: 203 ([M+H]+). Intermediário de 2-amino-oxazol-4-ona 8 2'-Amino-3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'- ona
Figure img0137
[00258] O composto do título foi obtido como sólido não totalmente branco em 71% de produção de acordo com o procedimento geral XX de 2-hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metila . Intermediário de 2-amino-oxazol-4-ona 9 2'-Amino-3,4-di-hidro-2H,4'H-espiro[naftaleno-1,5'-[1,3]oxazol]-4'- ona
Figure img0138
[00259] O composto do título foi obtido como sólido não totalmente branco em 61% de produção de acordo com o procedimento geral XX de 1-hidróxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-1-carboxilato de metila. MS m/e: 217 ([M+H]+). Intermediário de 2-amino-oxazol-4-ona 10 2'-Amino-4-metóxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-oxazol]-4'-ona
Figure img0139
[00260] O composto do título foi obtido como sólido não totalmente branco em 69% de produção de acordo com o procedimento geral XX de 2-hidróxi-4-metóxi-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carboxilato de etila. MS m/e: 233 ([M+H]+). Intermediário de fórmula (V) 2-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-oxazol- 4(5H)-ona
Figure img0140
[00261] A uma solução de 3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina] (7,9 g, 42 mmols) em diclorometano (250 ml), 2-isocianato de cloroa- cetila (5,0 g, 41,8 mmols) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 22°C durante uma hora. O progresso de reação foi monitorado por LC/MS. A mistura reacional foi vertida em 250 ml de água e extraída com diclorometano (2 x 200 ml). As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concen- tradas em vácuo. O resíduo foi dissolvido com tetra-hidrofurano (500 ml) para fornecer uma solução incolor. 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7- eno (13 ml, 83 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em 400 ml de cloreto de hidrogênio aquoso a 1 M e extraída com acetato de etila (1 x 500 ml) e diclorometano (2 x 300 ml). As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O cru sólido amarelo claro foi purificado por precipitação de diclorometano com acetato de etila produzindo o composto do título (5,7 g, 50% de produção) como um sólido branco. MS m/e: 273 ([M+H]+). Intermediário de fórmula (VIII) 5,5-Di(prop-2-inil)-2-(3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina]-1'- il)oxazol-4(5H)-ona
Figure img0141
[00262] A uma solução de 2-(3H-espiro[isobenzofuran-1,4'- piperidina]-1'-il)oxazol-4(5H)-ona (4,0 g, 15 mmols, 1,0 eq) em tetra- hidrofurano (107 ml) foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (29 ml, 29 mmols, 2,0 eq) a -78°C. A mistura foi deixada aquecer a -30°C. Após 30 minutos, 3-bromoprop-1-ina (4,9 ml, 44 mmols, 3,0 eq) foi adicionado a -78°C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em 25 ml de solução de cloreto de hidrogênio aquoso a 1 M e extraída com três porções de 25 ml de diclorometano. As camadas or-gânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo. Purificação por cromatografia flash com n-heptano/acetato de etila como eluente forneceu o composto do título (2,7 g, 52%) como sólido amarelo. MS m/e: 349 ([M+H]+). Intermediário de fórmula (VII) 5-(Prop-2-inil)-2-(3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina]-1'- il)oxazol-4(5H)-ona
Figure img0142
[00263] Em um tubo schlenk, 2-(3H-espiro[isobenzofuran-1,4'- piperidina]-1'-il)oxazol-4(5H)-ona (5,0 g, 18 mmols, 1,0 eq) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (183 ml) e bis(trimetilsilil)amida de lítio (18 ml, 18 mmols, 1,0 eq) foi adicionado lentamente a -30°C e agitada durante uma hora. O intermediário de Li foi adicionado a uma solução de 3- bromoprop-1-ina em (5,5 g, 4,1 ml, 37 mmols, 2,0 eq) em tetra- hidrofurano (33 ml) a 0 a 5°C. A agitação foi continuada durante 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em 10 ml de solução de cloreto de hidrogênio aquoso a 1 M e extraída com três porções de 10 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo. Purificação por cromatografia flash com n-heptano/acetato de etila como elu- ente forneceu o composto do título (1,3 g, 22%) como sólido marrom claro. MS m/e: 311 ([M+H]+). Intermediário de fórmula (XI) 2-(4-Oxo-5-(prop-2-inil)-2-(3H-espiro[isobenzofuran-1,4'- piperidina]-1'-il)-4,5-di-hidrooxazol-5-il)acetonitrila
Figure img0143
[00264] A uma solução de 5-(prop-2-inil)-2-(3H- espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina]-1'-il)oxazol-4(5H)-ona (0,10 g, 0,32 mmol, 1,0 eq) em tetra-hidrofurano (3 ml) foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (0,39 ml, 0,39 mmol, 1,2 eq) a -78°C. A agitação foi continuada durante 5 minutos, em seguida 2- bromoacetonitrila (0,034 ml, 0,48 mmol, 1,5 eq) foi adicionado. A mis-tura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi ex-tinta pela adição de 10 ml de solução de cloreto de amônio saturado aquoso e extraída com duas porções de 20 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. Purificação por cromato- grafia flash com n-heptano/acetato de etila como eluente forneceu o composto do título (0,042 g, 37%) como sólido marrom claro. MS m/e: 350 ([M+H]+). Exemplos Procedimento geral XXI: Aminólise
[00265] Uma mistura de a espiropiperidina de fórmula (II) como base livre e um intermediário de 2-amino-oxazol-4-ona de fórmula (III) em um solvente tal como etanol, n-butanol, terc-butanol, 1,4-dioxano ou tetra-hidrofurano (0,1-0,3 M) é aquecida a 78-125°C durante 6 a 72 horas. Alternativamente uma mistura da espiropiperidina de fórmula (II) como sal de cloridrato (1-1,5 eq), uma base orgânica tal como base de Hunig ou trietilamina (1-1,5 eq) e um intermediário de 2-amino-oxazol- 4-ona de fórmula (III) em um solvente tal como etanol, n-butanol, terc- butanol, 1,4-dioxano ou tetra-hidrofurano (0,1-0,3 M) é aquecida a 78-125°C durante 6 a 72 horas. A mistura pode alternativamente ser aquecida sob irradiação por micro-ondas a 130-160°C durante 10-30 minutos. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura reacional é dividida entre um solvente orgânico tal como acetato de etila ou di- clorometano e solução de cloreto de amônio saturado aquoso. As ca-madas são separadas. A camada aquosa é extraída com uma ou duas porções de solvente orgânico. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma porção de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas até a secura. Purificação por croma- tografia flash ou cristalização de um solvente adequado fornece um composto de fórmula (I). Procedimento geral XXII: Ciclização 2+2+2 catalisado por rutênio
[00266] A uma solução de um composto de fórmula (VII) em 1,2- dicloroetano (0,2 M) é adicionado um intermediário de alquino de fór-mula (IX) (1,5 eq) em temperatura ambiente. Clo- ro(pentametilciclopentadienil)(ciclo-octadieno)rutênio(II) (0,03 eq) é adicionado como uma solução em 1,2-dicloroetano. A mistura reacio- nal é agitada durante 20 a 60 minutos e consecutivamente concentrada até a secura. Purificação por cromatografia flash fornece um composto de fórmula (I). Procedimento geral XXIII: Ciclização 2+2+2 catalisado por colbato
[00267] Uma solução de um composto de fórmula (XI) em tolueno (0,04 M) e dicarbonila de ciclopentadienocobalto (0,3 eq) é purgada com etino três vezes e pressão positiva é maintida a 1,5 bar. O vaso é colocado em frente de uma lâmpada de tungstênio de 300W (aproximadamente 5 cm) e irradiado durante uma hora. Durante a reação, a temperatura sobe para aproximadamente 80°C e a pressão aumenta para 2,5 bar. A mistura reacional é concentrada até a secura. Purificação por cromatografia flash fornece um composto de fórmula (I). Exemplo 1 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00268] O composto do título foi obtido como espuma branca em 28% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina] de acor-do com o procedimento geral XXI. MS m/e: 375 ([M+H]+). Exemplo 2 1'-(4'-Oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)-3H- espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00269] O composto do título foi obtido como sólido marrom claro em 44% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 390 ([M+H]+). Exemplo 3 2'-(3,3-Dimetil-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00270] O composto do título foi obtido como sólido marrom claro em 23% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 3,3-dimetil-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'- piperidina] de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 403 ([M+H]+). Exemplo 4 2'-(4-Metil-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00271] O composto do título foi obtido como sólido marrom claro em 52% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 4-metil-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina] de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 389,5 ([M+H]+). Exemplo 5 4-Metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00272] O composto do título foi obtido como sólido marrom claro em 55% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 4-metil-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3- ona de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 403 ([M+H]+). Exemplo 6 5-Metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00273] Em um frasco em forma de pêra de 5 ml, 5-bromo-1'-(4'- oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)-3H-espiro[2- benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (50 mg, 1,0 eq) e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (0) (6,2 mg, 0,050 eq) foram combinados com tetra-hidrofurano (1 ml) para fornecer uma suspensão marrom. Dimetil- zinco, 2 M em tolueno (0,054 ml, 1,0 eq) foi adicionado. A mistura rea- cional foi aquecida para 70°C e agitada durante 4 horas. A mistura re- acional foi vertida em 2 ml de 5% de solução de carbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 5 ml). As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia flash produzindo o composto do título em 65% de produção como sólido não totalmente branco. MS m/e: 403 ([M+H]+). Exemplo 7 6-Metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00274] Em um frasconete de micro-ondas de 5 ml, 6-cloro-1'-(4'- oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)-3H-espiro[2- benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (50 mg, 1,0 eq) e ácido metilborônico (11 mg, 1,5 eq) foram combinados com tolueno (0,5 ml) para fornecer uma suspensão marrom. Acetato de paládio (II) (0,53 mg, 0,02 eq), monoidrato de fosfato de potássio (55 mg, 2,0 eq) e dicicloexil(2',6'- dimetoxibifenil-2-il)fosfina (1,9 mg, 0,04 eq) foram adicionados. A mis-tura reacional foi aquecida para 90°C e agitada durante 4 horas. A mis-tura reacional foi vertida em 2 ml de 5% de solução de carbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3 x 5 ml). As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia flash produzindo o composto do título em 8% de produção. MS m/e: 403 ([M+H]+). Exemplo 8 5-Metóxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00275] O composto do título foi obtido como sólido branco em 25% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 5-metóxi-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]- 3-ona de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 419 ([M+H]+). Exemplo 9 5-Hidróxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00276] A uma solução de 5-metóxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona (0,013 g, 0,031 mmol) em diclorometano (2,0 ml) foi adicionado tribrometo de bóro, 1 M em diclorometano (0,093 ml, 0,093 mmol) a -78°C. A mistura reacional foi agitada durante uma hora. O banho de gelo seco/acetona foi removido e a agitação foi continuada durante 30 minutos. Mais tribrometo de bóro, 1 M em diclorometano (0,093 ml, 0,093 mmol) foi adicionado a 0 a 5°C. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. O banho de gelo foi removido e a agi-tação foi continuada durante 15 horas. A mistura reacional foi extinta com água gelada e dividida entre diclorometano (30 ml) e solução de bicarbonato aquosa saturada (10 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com três porções de 10 ml de diclorome- tano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 5 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. Purificação por RP-HPLC preparativa sobre uma coluna Gemini NX 3u 50 x 4,6 mm com metanol/água como eluente forneceu o composto do título (0,005 g, 40%) como sólido não totalmente branco. MS m/e: 405 ([M+H]+). Exemplo 10 6-Metóxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00277] O composto do título foi obtido como sólido não totalmente branco em 74% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona e 6-metóxi-3H- espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona de acordo com o procedi-mento geral XXI. MS m/e: 419 ([M+H]+). Exemplo 11 6-Hidróxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00278] A uma suspensão de 6-metóxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona (60 mg, 1,0 eq) em diclorometano (0,72 ml) a 0 a 5°C, foi adicionada solução de tribrometo de bóro a 1 M em diclorometano (0,43 ml, 3,0 eq). A mistura foi agitada a 0 a 5°C durante duas horas, em seguida a 22°C durante 18 horas. A mistura reacional foi extinta com água e agitada durante 15 minutos, em seguida diclorometano foi adicionado. As fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O composto do título foi obtido após purificação por cromatografia flash em 26 % de produção como um sólido branco. MS m/e: 406 ([M+H]+). Exemplo 12 5,6-Dimetóxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00279] O composto do título foi obtido como sólido branco em 53% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 5,6-dimetóxi-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 449 ([M+H]+). Exemplo 13 5,6-Di-hidróxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00280] A uma solução de 5,6-dimetóxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona (0,22 g, 0,48 mmol) em diclorometano (2,4 ml) foi adi-cionada solução de tribrometo de boro a 1 M em diclorometano (1,4 ml, 1,4 mmol) a 0 a 5°C. A mistura reacional foi agitada durante 10 minutos a 0 a 5°C. O banho de gelo foi removido e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi extinta com gelo/água a 0 a 5°C e agitada durante 5 minutos. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (50 ml) e água (10 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com três porções de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. Purificação por RP-HPLC preparativa sobre uma coluna Gemini NX 3u 50 x 4,6 mm com metanol/água como eluente forneceu o composto do título (0,007 g, 3%) como sólido vermelho. MS m/e: 421 ([M+H]+). Exemplo 14 4-Fluoro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00281] O composto do título foi obtido como goma branca em 19% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 4-fluoro-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3- ona de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 407 ([M+H]+). Exemplo 15 5-Fluoro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00282] O composto do título foi obtido como sólido branco em 17% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 5-fluoro-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3- ona de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 407 ([M+H]+). Exemplo 16 7-Fluoro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00283] O composto do título foi obtido como sólido não totalmente branco em 51% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona e 7-fluoro-3H- espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona de acordo com o procedi-mento geral XXI. MS m/e: 407 ([M+H]+). Exemplo 17 6-Cloro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00284] O composto do título foi obtido como espuma marrom em 47% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 6-cloro-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3- ona de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 423 ([M+H]+). Exemplo 18 5-Bromo-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00285] O composto do título foi obtido como espuma marrom claro em 20% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 5-bromo-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]- 3-ona de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 469 ([M+H]+). Exemplo 19 (-)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-1,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona e Exemplo 20 (+)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-1,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00286] Os compostos do título foram obtidos de acordo com o pro-cedimento geral XXI de 2'-amino-2,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-1,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina] seguindo separação por HPLC quiral sobre uma coluna Chiralpak AD com n- heptano/etanol como eluente. Os compostos são citados na ordem de eluição:
[00287] (-)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-1,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona: sólido não totalmente branco, 7% de produção. MS m/e: 375 ([M+H]+).
[00288] (+)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-1,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona: sólido amarelo claro, 8% de produção. MS m/e: 375 ([M+H]+). Exemplo 21 5-Metil-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00289] O composto do título foi obtido como sólido não totalmente branco em 62% de produção de 2'-amino-5-metil-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-oxazol]-4'-ona e 3H-espiro[isobenzofuran-1,4'- piperidina] de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 389 ([M+H]+). Exemplo 22 1'-(5-Metil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00290] O composto do título foi obtido como sólido não totalmente branco em 74% de produção de 2'-amino-5-metil-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-oxazol]-4'-ona e cloridrato de 3H- espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona usando trietilamina de acor-do com o procedimento geral XXI. MS m/e: 403 ([M+H]+). Exemplo 23 (+)-1'-[5-Metil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-2'-il]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona e Exemplo 24 (-)-1'-[5-Metil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-2'-il]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00291] (+)-1'-[5-Metil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-2'-il]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona e (-)-1'- [5-metil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il]-3H- espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona foram obtidos de 1'-(5-metil- 4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)-3H-espiro[2- benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona por separação por HPLC quiral sobre coluna Lux Amylose com n-heptano/etanol como eluente.
[00292] (+)-1'-[5-Metil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-2'-il]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (0,050 g, 27%) foi obtido como sólido branco. MS m/e: 403,5 ([M+H]+). [α]D = + 23,10 (c = 1,000, CHCl3, 20°C).
[00293] (-)-1'-[5-Metil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-2'-il]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (0,049 g, 26%) foi obtido como sólido branco. MS m/e: 403,5 ([M+H]+). [α]D = - 21,00 (c = 1,000, CHCl3, 20°C). Exemplo 25 5,6-Dimetil-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00294] O composto do título foi obtido como sólido não totalmente branco em 38% de produção de 2'-amino-5,6-dimetil-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-oxazol]-4'-ona e 3H-espiro[isobenzofuran-1,4'- piperidina] de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 403 ([M+H]+). Exemplo 26 1'-(5,6-Dimetil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00295] O composto do título foi obtido como sólido branco em 12% de produção de 2'-amino-5,6-dimetil-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno- 2,5'-oxazol]-4'-ona e cloridrato de 3H-espiro[isobenzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona usando trietilamina de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 417 ([M+H]+). Exemplo 27 1'-(5-Metóxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00296] O composto do título foi obtido como sólido branco em 48% de produção de 2'-amino-5-metóxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- oxazol]-4'-ona e 3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona de acor-do com o procedimento geral XXI. MS m/e: 419 ([M+H]+). Exemplo 28 1'-(5-Hidróxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00297] A uma solução de 1'-(5-metóxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona (0,27 g, 0,65 mmol) em diclorometano (6,5 ml) foi adi-cionada solução de tribrometo de bóro a 1 M em diclorometano (1,9 ml, 1,9 mmol) a 0 a 5°C. O banho de gelo foi removido após 5 minutos e a agitação foi continuada durante uma hora. A mistura reacional foi extinta com metanol (1 ml) a 0 a 5°C e agitada durante 5 minutos. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e solução de bicarbonato saturada (30 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 30 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi triturado em acetato de etila quente (6 ml). O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com ace-tato de etila e secado em vácuo para fornecer o composto do título (0,23 g, 90%) como sólido não totalmente branco. MS m/e: 405 ([M+H]+). Exemplo 29 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5-(trimetilsilil)- 1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00298] O composto do título foi obtido como sólido não totalmente branco em 48% de produção de 5,5-di(prop-2-inil)-2-(3H- espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina]-1'-il)oxazol-4(5H)-ona e trimetilsili- lacetileno usando cloro(pentametilciclopentadienil)(ciclo- octadieno)rutênio(II) como um catalisador de acordo com o procedi-mento geral XXII. MS m/e: 447 ([M+H]+). Exemplo 30 5-Fluoro-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00299] Em um frasco de base redonda de 10 ml, 2'-(1'H,3H- espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5-(trimetilsilil)-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona (30 mg, 1,0 eq) e eterato de dieti- la de trifluoreto de boro (1,90 g, 200 eq) foram combinados para fornecer uma solução amarela. Acetato mercúrico (2,1 mg, 0,1 eq) e tetra- acetato de chumbo (36 mg, 1,2 eq) foram adicionados e a mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura reacional foi vertida em 20 ml de solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com diclorometano (4 x 25 ml). As camadas orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo. O composto do título foi obtido após croma- tografia flash como um sólido marrom claro em 80% de produção. MS m/e: 393 ([M+H]+). Exemplo 31 5-Cloro-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00300] Em um frasco de base redonda de 5 ml, 2'-(1'H,3H- espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5-(trimetilsilil)-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona (45 mg, 1,0 eq) e hipoclorito de terc-butila (16 mg, 1,5 eq) foram combinados com diclorometano (1 ml) para fornecer uma solução amarela clara. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas e em seguida concentrada em vácuo. O composto do título foi obtido como óleo incolor após purifica-ção por HPLC em 18% de produção. MS m/e: 410 ([M+H]+). Exemplo 32 1'-(5,6-Dimetóxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00301] O composto do título foi obtido como sólido branco em 5% de produção de 2'-amino-5,6-dimetóxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno- 2,5'-oxazol]-4'-ona e 3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 449 ([M+H]+). Exemplo 33 1'-(5,6-Di-hidróxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00302] A uma suspensão de 1'-(5,6-dimetóxi-4'-oxo-1,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona (0,064 g, 1,0 eq) em diclorometano (0,72 ml) a 0 a 5°C, foi adicionada solução de tribrometo de boro a 1 M em diclorometano (0,43 ml, 3,0 eq). A mistura foi agitada a 0 a 5°C durante duas horas. A mistura reacional foi extinta com água e agitada durante 15 minutos, em seguida diclorometano foi adicionado. As fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O composto do título foi obtido por cromatografia flash como sólido marrom claro em 13% de produção. 421 ([M+H]+). Exemplo 34 5,6-Difluoro-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00303] O composto do título foi obtido como sólido branco em 10% de produção de 2'-amino-5,6-difluoro-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno- 2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona e 3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina] de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 411 ([M+H]+). Exemplo 35 1'-(5,6-Difluoro-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00304] O composto do título foi obtido como sólido branco em 5% de produção de 2'-amino-5,6-difluoro-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno- 2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona e cloridrato de 3H-espiro[isobenzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona usando trietilamina de acordo com o procedimento ge- ral XXI. MS m/e: 425 ([M+H]+). Exemplo 36 2'-(1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00305] O composto do título foi obtido como óleo incolor em 4% de produção de acordo com o procedimento geral XXI de cloridrato de 5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina], e 2'-amino-1,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona usando base de Hunig. MS m/e: 376,5 ([M+H]+). Exemplo 37 2'-(1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00306] O composto do título foi obtido como sólido branco em 25% de produção de acordo com o procedimento geral XXI de 7H- espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina] e 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona. MS m/e: 376 ([M+H]+). Exemplo 38 2'-(5,5-Dimetil-1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'- il)-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00307] O composto do título foi obtido como sólido branco em 25% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 5,5-dimetil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'- piperidina] de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 404 ([M+H]+). Exemplo 39 2'-(7,7-Dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'- il)-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00308] O composto do título foi obtido como sólido branco em 23% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 7,7-dimetil-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'- piperidina] de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 404 ([M+H]+). Exemplo 40 2'-(7,7-Dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'- il)-5-metóxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00309] O composto do título foi obtido como sólido marrom claro em 47% de produção de 2'-amino-5-metóxi-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-oxazol]-4'-ona e 7,7-dimetil-7H-espiro[furo[3,4- b]piridina-5,4'-piperidina] de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 434 ([M+H]+). Exemplo 41 2'-(7,7-Dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'- il)-5-hidróxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00310] A uma solução de 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4- b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-5-metóxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno- 2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona (0,27 g, 0,62 mmol) em diclorometano (6,2 ml) foi adicionada solução de tribrometo de bóro a 1 M em diclorometano (1,9 ml, 1,9 mmol) a 0 a 5°C. O banho de gelo foi removido após 5 mi-nutos e a agitação foi continuada durante uma hora. A mistura reacio- nal foi extinta com metanol (1 ml) a 0 a 5°C e agitada durante 5 minutos. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e solução de bicarbonato saturada (30 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 30 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi triturado em acetato de etila quente (6 ml). O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com acetato de etila e secado em vácuo para fornecer o composto do título (0,24 g, 93%) como sólido não totalmente branco. MS m/e: 420 ([M+H]+). Exemplo 42 2'-(2-Metil-1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00311] O composto do título foi obtido como espuma branca em 49% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 2-metil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina] de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 390 ([M+H]+). Exemplo 43 2-Metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-5-ona
[00312] O composto do título foi obtido como sólido não totalmente branco em 46% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona e 2-metil-5H-espiro[furo[3,4- b]piridina-7,4'-piperidin]-5-ona de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 404 ([M+H]+). Exemplo 44 2'-(3-Metil-1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00313] O composto do título foi obtido como sólido marrom claro em 46% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 3-metil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina] de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 390 ([M+H]+). Exemplo 45 3-Metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-5-ona
[00314] O composto do título foi obtido como sólido amarelo claro em 28% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 3-metil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'- piperidin]-5-ona de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 404 ([M+H]+). Exemplo 46 2'-(6-Metil-1H,1'H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1'-il)-1,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00315] O composto do título foi obtido como sólido não totalmente branco em 56% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona e 6-metil-1H-espiro[furo[3,4- c]piridina-3,4'-piperidina] de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 391 ([M+H]+). Exemplo 47 6-Metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona
[00316] O composto do título foi obtido como sólido marrom em 16% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 6-metil-1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]- 1-ona de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 405 ([M+H]+). Exemplo 48 2'-(2-Metil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00317] O composto do título foi obtido como sólido marrom claro em 41% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e dicloridrato de 2-metil-7H-espiro[furo[3,4- b]piridina-5,4'-piperidina] usando base de Hunig de acordo com o pro-cedimento geral XXI. MS m/e: 390,5 ([M+H]+). Exemplo 49 2-Metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-7-ona
[00318] O composto do título foi obtido como sólido marrom claro em 16% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 2-metil-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'- piperidin]-7-ona de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 404 ([M+H]+). Exemplo 50 2'-(6-Metil-1'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00319] O composto do título foi obtido como sólido marrom claro em 16% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 6-metil-3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,4'-piperidina] de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 391 ([M+H]+). Exemplo 51 6-Metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,4'-piperidin]-3-ona
[00320] O composto do título foi obtido como sólido marrom claro em 15% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 6-metil-3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,4'-piperidin]- 3-ona de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 405 ([M+H]+). Exemplo 52 2'-(3-Metil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00321] O composto do título foi obtido como sólido branco em 27% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 3-metil-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina] de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 390 ([M+H]+). Exemplo 53 3-Metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-7-ona
[00322] O composto do título foi obtido como sólido branco em 54% de produção de 2'-amino-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 3-metil-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'- piperidin]-7-ona de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 404 ([M+H]+). Exemplo 54 6-Cloro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona Exemplo 55 4-Cloro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona
[00323] Os compostos do título foram obtidos de 2'-amino-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona e uma mistura de 6- cloro-1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona e 4-cloro-1H- espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona de acordo com o proce-dimento geral XXI. Purificação por HPLC produziu:
[00324] 6-Cloro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-2'-il)-1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona: só lido marrom claro, 12% de produção. MS m/e: 424 ([M+H]+).
[00325] 4-Cloro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-2'-il)-1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona: só lido marrom claro, 1% de produção. MS m/e: 424 ([M+H]+). Exemplo 56 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-di-hidro- 4'H-espiro[ciclopenta[b]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00326] O composto do título foi obtido como óleo incolor em 4% de produção de 2-(4-oxo-5-(prop-2-inil)-2-(3H-espiro[isobenzofuran-1,4'- piperidina]-1'-il)-4,5-di-hidrooxazol-5-il)acetonitrila e etino usando di-carbonila de ciclopentadienilcobalto como um catalisador de acordo com o procedimento geral XXIII. MS m/e: 376 ([M+H]+). Exemplo 57 3-(Clorometil)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)- 5,7-di-hidro-4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'- ona
[00327] O composto do título foi obtido como sólido não totalmente branco em 54% de produção de 5,5-di(prop-2-inil)-2-(3H- espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina]-1'-il)oxazol-4(5H)-ona e 2- cloroacetonitrila usando cloro(pentametilciclopentadienil)(ciclo- octadieno)rutênio(II) como um catalisador de acordo com o procedi-mento geral XXII. MS m/e: 424 ([M+H]+). Exemplo 58 3-Metil-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-di- hidro-4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00328] Em um frasco de base redonda de 25 ml, 3-(clorometil)-2'- (1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-di-hidro-4'H- espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'- (0,03 g, 1 eq) e acetato de sódio (0,015 g, 2,5 eq) foram combinados com metanol (3 ml) para fornecer uma suspensão marrom claro. Paládio 10% sobre carvão ve-getal (0,023 g, 0,3 eq) foi adicionado. Gás de hidrogênio foi borbulhado através da mistura reacional durante 5 minutos, e a agitação foi conti-nuada durante uma hora sob uma atmosfera de 1 bar de gás de hidro-gênio. A mistura reacional foi filtrada através um tampão de celita e concentrada em vácuo. O composto do título foi obtido por cromato- grafia flash como um sólido marrom claro em 44% de produção. MS m/e: 390 ([M+H]+). Exemplo 59 3-(Fluorometil)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)- 5,7-di-hidro-4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'- ona
[00329] O composto do título foi obtido como óleo marrom claro em 28% de produção de 5,5-di(prop-2-inil)-2-(3H-espiro[isobenzofuran- 1,4'-piperidina]-1'-il)oxazol-4(5H)-ona e 2-fluoroacetonitrila usando clo- ro(pentametilciclopentadienil)(ciclo-octadieno)rutênio(II) como um cata-lisador de acordo com o procedimento geral XXII. MS m/e: 408 ([M+H]+). Exemplo 60 3-(Difluorometil)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'- il)-5,7-di-hidro-4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'- ona
[00330] O composto do título foi obtido como sólido amarelo claro em 85% de produção de 5,5-di(prop-2-inil)-2-(3H-espiro[isobenzofuran- 1,4'-piperidina]-1'-il)oxazol-4(5H)-ona e 2,2-difluoroacetonitrila usando cloro(pentametilciclopentadienil)(ciclo-octadieno)rutênio(II) como um catalisador de acordo com o procedimento geral XXII. MS m/e: 426 ([M+H]+). Exemplo 61 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3- (trifluorometil)-5,7-di-hidro-4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona
[00331] O composto do título foi obtido como sólido não totalmente branco em 1% de produção de 5,5-di(prop-2-inil)-2-(3H- espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina]-1'-il)oxazol-4(5H)-ona e 2,2,2- trifluoroacetonitrila usando cloro(pentametilciclopentadienil)(ciclo- octadieno)rutênio(II) como um catalisador de acordo com o procedi-mento geral XXII. MS m/e: 444 ([M+H]+). Exemplo 62 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,4-di-hidro- 2H,4'H-espiro[naftaleno-1,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00332] O composto do título foi obtido como sólido marrom claro em 3% de 2'-amino-3,4-di-hidro-2H,4'H-espiro[naftaleno-1,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina] de acor-do com o procedimento geral XXI. MS m/e: 390 ([M+H]+) Exemplo 63 1'-(4'-Oxo-3,4-di-hidro-2H,4'H-espiro[naftaleno-1,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00333] O composto do título foi obtido como sólido amarelo claro em 3% de 2'-amino-3,4-di-hidro-2H,4'H-espiro[naftaleno-1,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 403 ([M+H]+). Exemplo 64 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,4-di-hidro- 1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00334] O composto do título foi obtido como sólido branco em 9% de produção de 3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidina] e 2'-amino- 3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'-oxazol]-4'-ona de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 388 ([M+H]+). Exemplo 65 1'-(4'-Oxo-3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
[00335] O composto do título foi obtido como sólido não totalmente branco em 37% de 2'-amino-3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona e 3H-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona de acordo com o procedimento geral de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 403 ([M+H]+) Exemplo 66 1'-[4'-Oxo-3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il]-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona enantiômero A e Exemplo 67 1'-[4'-Oxo-3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il]-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona enantiômero B
[00336] 1'-[4'-Oxo-3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'- [1,3]oxazol]-2'-il]-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona enantiômero A e 1'-[4'-oxo-3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'- [1,3]oxazol]-2'-il]-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona enantiômero B foram obtidos de 1'-(4'-oxo-3,4-di-hidro-1H,4'H- espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona por separação por HPLC quiral sobre uma coluna Re- prosil Chiral-NR com n-heptano/etanol como eluente. Os compostos são citados na ordem de eluição:
[00337] 1'-[4'-Oxo-3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'- [1,3]oxazol]-2'-il]-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona enantiômero A (0,011g, 11%) foi obtido como pó não totalmente bran-co. MS m/e: 403 ([M+H]+).
[00338] 1'-[4'-Oxo-3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'- [1,3]oxazol]-2'-il]-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona enantiômero B (0,011g, 11%) foi obtido como pó não totalmente bran-co. MS m/e: 403 ([M+H]+). Exemplo 68 2'-(7,7-Dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'- il)-4-metóxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00339] O composto do título foi obtido como sólido não totalmente branco em 41% de produção de 2'-amino-4-metóxi-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-oxazol]-4'-ona e 7,7-dimetil-7H-espiro[furo[3,4- b]piridina-5,4'-piperidina] de acordo com o procedimento geral XXI. MS m/e: 434 ([M+H]+). Exemplo 69 2'-(7,7-Dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'- il)-4-hidróxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona
[00340] A uma solução de 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4- b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-4-metóxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno- 2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona (0,066 g, 0,152 mmol) em diclorometano (1,5 ml) foi adicionada solução de tribrometo de bóro a 1 M em diclorome- tano (0,457 ml, 0,457 mmol) a 0 a 5°C. O banho de gelo foi removido após 5 minutos, e a agitação foi continuada durante 5 minutos. O ex- cesso de tribrometo de bóro foi extinto com metanol (0,25 ml) a 0 a 5°C e agitado durante 5 minutos. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e solução de bicarbonato de sódio aquosa sa-turada (25 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 40 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 25 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concen-tradas em vácuo. Cristalização de acetato de etila (1 ml) forneceu o composto do título (0,041 g, 64%) como sólido não totalmente branco. MS m/e: 420 ([M+H]+). Exemplo 70 2'-(7,7-Dimetil-1-óxido-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'- piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'- ona
[00341] A uma mistura de 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4- b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'- [1,3]oxazol]-4'-ona (0,300 g, 0,744 mmol) em diclorometano (7,44 ml) foi adicionado ácido m-cloroperbenzoico (0,192 g, 1,12 mmol). A agita-ção foi continuada durante 72 horas. A mistura reacional foi dividida entre diclorometano (30 ml) e solução de bicarbonato saturada (30 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com três porções de 30 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 30 ml de salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. Purificação por RP-HPLC preparativa sobre uma coluna Gemini NX 3u 50 x 4,6 mm com água/acetonitrila/trietilamina forneceu o composto do título (0,20 g, 65%) como sólido branco. MS m/e: 420 ([M+H]+). Exemplo 71 2'-(3-Hidróxi-7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'- piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'- ona
[00342] e Exemplo 72 2'-(2-Hidróxi-7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'- piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'- ona
[00343] Acetato de 7,7-dimetil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[in- deno-2,5'-oxazol]-2'-il)-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]-3- ila e acetato de 7,7-dimetil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno- 2,5'-oxazol]-2'-il)-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]-2-ila
[00344] Uma solução de 2'-(7,7-dimetil-1-óxido-1'H,7H- espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona (0,140 g, 0,334 mol) e 2,4,6- trimetilpiridina (0,089 ml, 0,668 mmol) em anidrido acético (3,15 ml, 33,4 mmol) foi aquecida a 140°C e agitada durante 15 horas. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila (50 ml) e solução de bicar-bonato saturada (75 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com duas porções de 50 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma porção de 30 ml de solução de cloreto de amônio saturado, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. Purificação por RP-HPLC preparativa sobre uma coluna Gemini 5 um C18 100 x 30 mm com água/acetonitrila/ácido fórmico forneceu acetato de 7,7- dimetil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-oxazol]-2'-il)-7H- espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]-3-ila e acetato de 7,7-dimetil- 1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-oxazol]-2'-il)-7H- espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]-2-ila.
[00345] Acetato de 7,7-dimetil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-oxazol]-2'-il)-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'- piperidina]-3-ila foi obtido como sólido não totalmente branco em 6% de produção. MS m/e: 462 ([M+H]+).
[00346] Acetato de 7,7-dimetil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-oxazol]-2'-il)-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'- piperidina]-2-ila foi obtido como sólido não totalmente branco em 10% de produção. MS m/e: 462 ([M+H]+).
[00347] b)_2'-(3-Hidróxi-7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina- 5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'- ona
[00348] A uma solução de acetato de 7,7-dimetil-1'-(4'-oxo-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-oxazol]-2'-il)-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina- 5,4'-piperidina]-3-ila (0,010 g, 0,0217 mmol) em metanol (1 ml) foi adicionada solução de metóxido de sódio a 5,4 M em metanol (0,000401 ml, 2,17 μmol, Eq: 0,0999). A agitação foi continuada durante 30 minutos. A mistura reacional foi dividida entre diclorometano (20 ml) e solução de cloreto de amônio saturado (10 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com três porções de 20 ml de diclo- rometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para for-necer o composto do título cru (0,009 g, 99%) como sólido não total-mente branco. MS m/e: 420 ([M+H]+).
[00349] 2'-(2-Hidróxi-7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina- 5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'- ona
[00350] A uma solução de acetato de 7,7-dimetil-1'-(4'-oxo-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-oxazol]-2'-il)-7H-espiro[furo[3,4-b]piridina- 5,4'-piperidina]-2-ila (0,015 g, 0,0325 mmol) em metanol (1 ml) foi adicionado metóxido de sódio (0,000602 ml, 0,00325 mmol). A agitação foi continuada durante 30 minutos. A mistura reacional foi dividida entre diclorometano (20 ml) e solução de cloreto de amônio saturado (10 ml). As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com três porções de 20 ml de diclorometano. As camadas orgânicas com-binadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título cru (0,012 g, 88%). MS m/e: 420 ([M+H]+). 1Robben, et al. (2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus" 2Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males" 3Ebner, et al. (2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats" 4Kendler, et al. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety" 5Regier, et al. (1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders" 6Bielsky, et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice" 7Landgraf, et al. (1995). Regul Pept. 59, 229-39., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats" 8Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills" 9Thompson, et al. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication" 10Raskind, et al. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients" 11Altemus, et al. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder" 12Genes, Brain and Behavior (2011) 10: 228-235 13Curr. Opin. Neurobiol. 19, 231-234 (2009) 14Kalsbeek, A., E. Fliers, M. A. Hofman, D. F. Swaab and R. M. Buijs. 2010. Vasopressin and the output of the hypothalamic biological clock. 15Schwartz, W. J., R. J. Coleman and S. M. Reppert. 1983. A daily vasopressin rhythm in rat cerebrospinal fluid. Brain Res 263: 105-12 16Groblewski, T. A., A. A. Nunez and R. M. Gold. 1981. Circadian rhythms in vasopressin deficient rats. Brain Res Bull 6: 125-30 17Albers, H. E., C. F. Ferris, S. E. Leeman and B. D. Goldman. 1984. Avian pancreatic polypeptide phase shifts hamster circadian rhythms when microinjected into the suprachiasmatic region. Science 223: 8335 18Yoshiaki Yamaguchi, Toru Suzuki, Yasutaka Mizoro, Hiroshi Kori, Kazuki Okada, Yulin Chen, Jean-Michel Fustin, Fumiyoshi Yamazaki, Naoki Mizuguchi, Jing Zhang, Xin Dong, Gozoh Tsujimoto, Yasushi Okuno, Masao Doi, Hitoshi Okamura. Mice Genetically Deficient in Vasopressin V1a and V1b Receptors Are Resistant to Jet Lag. (2013) Science, 342: 85-90 19Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I:
Figure img0144
na qual X1 é C-R1 ou N; X2 é C-R1 ou N; X3 é C-R1 ou N; X4 é C-R1 ou N; pela qual apenas um dentre X1, X2, X3 e X4 é N; R1 cada qual separadamente é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, C1-6-alquila e C1-6-alcóxi; R2 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R3 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; ou R2 e R3 juntamente são =O; Y1 é C-R4 ou N; Y2 é C-R4 ou N; Y3 é C-R4 ou N; Y4 é C-R4 ou N; pela qual apenas um dentre Y1, Y2, Y3 e Y4 é N; R4 cada qual separadamente é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, halogênio-C1-6-alquila, hidróxi, C1-6- alquila, C1-6-alcóxi e Si(C1-6-alquil)3; M é 1, 2 ou 3; e N é 0 ou 1; ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: X1 é C-H ou N; X2 é C-R1 ou N; X3 é C-R1; X4 é C-H ou N; pelo qual apenas um dentre X1, X2, X3 e X4 é N; R1 cada qual separadamente é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, e C1-6-alquila; R2 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R3é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; ou R2 e R3 juntamente são =O; Y 1 é C-H ou N; Y 2 é C-R4 ou N; Y 3 é C-R4 ou N; Y 4 é C-H ou N; pelo qual apenas um dentre Y1, Y2, Y3 e Y4 é N; R4cada qual separadamente é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi e C1-6-alquila; M é 1; e N é 1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que: X1, X2, X3 e X4 são cada qual CH; R2 e R3 são cada qual H; m e n são cada qual 1; Y1 e Y4 são cada qual CH; e Y2 e Y3 são cada qual CF.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que: X1, X2 e X3 são cada qual CH e X4 é N; R2 e R3 são cada qual C1-6-alquila; m e n são cada qual 1; e Y1, Y2, Y3 e Y4 são cada qual CH.
5. Intermediário, caracterizado pelo fato de que é de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, na qual: Y 1 é C-R1; X2 é C-R1; X3 é C-R1; X4 é NO; R1 cada qual separadamente é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, C1-6-alquila e C1-6-alcóxi; R2 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R3 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; ou R2 e R3 juntamente são =O; Y 1 é C-R4 ou N; Y 2 é C-R4 ou N; Y 3 é C-R4 ou N; Y 4 é C-R4 ou N; pelo qual apenas um dentre Y1, Y2, Y3 e Y4 é N; R4 cada qual separadamente é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, halogênio-C1-6-alquila, hidróxi, C1-6- alquila, C1-6-alcóxi e Si(C1-6-alquil)3; m é 1, 2 ou 3; e n é 0 ou 1; ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
6. Intermediário, de acordo com a reivindicação 5, caracte-rizado pelo fato de que: X1, X2 e X3 são cada qual CH e X4 é NO; R2 e R3 são cada qual C1-6-alquila; m e n são cada qual 1; e Y1, Y2, Y3 e Y4 são cada qual CH.
7. Intermediário, de acordo com a reivindicação 5, caracte-rizado pelo fato de que: X1, X2 e X3 são cada qual CH e X4 é NO; R2 e R3 são cada qual H; m e n são cada qual 1; e Y1, Y2, Y3 e Y4 são cada qual CH.
8. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: (1R)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-1,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, (1S)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-1,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)-3H- espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(4'-oxo-3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(4'-oxo-3,4-di-hidro-2H,4'H-espiro[naftaleno-1,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5,6-di-flúor-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5,6-di-hidróxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5,6-dimetóxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5,6-dimetil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5-hidróxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5-metóxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5-metil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-[(2R)-4'-oxo-3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il]-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-[(2R)-5-metil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-[(2S)-4'-oxo-3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il]-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-[(2S)-5-metil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3-(tri-flúor-metil)- 5,7-di-hidro-4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,4-di-hidro-2H,4'H- espiro[naftaleno-1,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,4-di-hidro-1H,4'H- espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5-(trimetilsilil)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-di-hidro-4'H- espiro[ciclopenta[b]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(2-hidróxi-7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]- 1'-il)-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(2-metil-1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(2-metil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(3,3-dimetil-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(3-hidróxi-7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]- 1'-il)-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(3-metil-1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(3-metil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(4-metil-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(5,5-dimetil-1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(6-metil-1H,1'H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(6-metil-1'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-5- metóxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-5- hidróxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-4- metóxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-4- hidróxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1-óxido-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]- 1'-il)-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-5-ona, 2-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-7-ona, 2'-espiro[5H-furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidina]-1'-ilspiro[indano-2,5'- oxazol]-4'-ona, 2'-espiro[7H-furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidina]-1'-ilspiro[indano-2,5'- oxazol]-4'-ona, 3-(clorometil)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-di- hidro-4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 3-(diflúor-metil)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7- di-hidro-4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 3-(flúor-metil)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-di- hidro-4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 3-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-5-ona, 3-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-7-ona, 3-metil-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-di-hidro- 4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 4-cloro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona, 4-flúor-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 4-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5,6-di-flúor-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 5,6-di-hidróxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5,6-dimetóxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5,6-dimetil-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 5-bromo-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-cloro-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 5-flúor-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-flúor-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 5-hidróxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-metóxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-metil-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 6-cloro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 6-cloro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona, 6-hidróxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 6-metóxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 6-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 6-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona, 6-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,4'-piperidin]-3-ona, e 7-flúor-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona.
9. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: (+)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-1,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, (-)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-1,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)-3H- espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(4'-oxo-3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(4'-oxo-3,4-di-hidro-2H,4'H-espiro[naftaleno-1,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5,6-di-flúor-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5,6-di-hidróxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5,6-dimetóxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5,6-dimetil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5-hidróxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5-metóxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5-metil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-[4'-oxo-3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il]- 1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona enantiômero A, 1'-[4'-oxo-3,4-di-hidro-1H,4'H-espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il]- 1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona enantiômero B, (-)-1'-[5-metil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, (+)-1'-[5-metil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3-(tri-flúor-metil)- 5,7-di-hidro-4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,4-di-hidro-2H,4'H- espiro[naftaleno-1,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-3,4-di-hidro-1H,4'H- espiro[naftaleno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5-(trimetilsilil)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-di-hidro-4'H- espiro[ciclopenta[b]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(2-metil-1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(2-metil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(3,3-dimetil-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(3-metil-1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(3-metil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(4-metil-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(5,5-dimetil-1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(6-metil-1H,1'H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(6-metil-1'H,3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-5- metóxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-5- hidróxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-5-ona, 2-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-7-ona, 2'-(1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 3-(clorometil)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-di- hidro-4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 3-(diflúor-metil)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7- di-hidro-4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 3-(flúor-metil)-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-di- hidro-4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 3-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-5-ona, 3-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-7-ona, 3-metil-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-5,7-di-hidro- 4'H-espiro[ciclopenta[c]piridina-6,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 4-cloro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona, 4-flúor-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 4-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5,6-di-flúor-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 5,6-di-hidróxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5,6-dimetóxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5,6-dimetil-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 5-bromo-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-cloro-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 5-flúor-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-flúor-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 5-hidróxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-metóxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-metil-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 6-cloro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 6-cloro-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona, 6-hidróxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 6-metóxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 6-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 6-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona, 6-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[furo[3,4-c]piridina-1,4'-piperidin]-3-ona, e 7-flúor-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona.
10. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: 1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)-3H- espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5,6-di-flúor-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5,6-di-hidróxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-(5-hidróxi-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 1'-[(2R)-5-metil-4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(3-metil-1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(3-metil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(5,5-dimetil-1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(6-metil-1H,1'H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3- di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(7,7-dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-5- hidróxi-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 3-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-5-ona, 3-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-7-ona, 5,6-di-flúor-2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 5,6-di-hidróxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]- 2'-il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-flúor-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 5-hidróxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 6-hidróxi-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'- il)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, e 6-metil-1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)- 1H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1-ona.
11. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: 2'-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro-4'H- espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 1'-(4'-oxo-1,3-di-hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-2'-il)-3H- espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, 2'-(6-metil-1H,1'H-espiro[furo[3,4-c]piridina-3,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, 2'-(3-metil-1'H,5H-espiro[furo[3,4-b]piridina-7,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona, e 2'-(3-metil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di- hidro-4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona,
12. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é 2'-(7,7- dimetil-1'H,7H-espiro[furo[3,4-b]piridina-5,4'-piperidin]-1'-il)-1,3-di-hidro- 4'H-espiro[indeno-2,5'-[1,3]oxazol]-4'-ona.
13. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para uso como substância terapeuticamente ativa.
14. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para uso como substância terapeuticamente ativa agindo periférica e centralmente nas condições de secreção inapropriada de vasopressina, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo compulsivo, distúr- bios do espectro autístico, esquizofrenia, comportamento agressivo e distúrbios do sono de mudança de fase, em particular jet lag.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou a substância auxiliar farmaceuticamente aceitável.
16. Uso de um composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para agir periférica e centralmente nas condições de secreção inapropriada de vasopressina, ansiedade, distúrbios depressivos, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios do espectro autístico, esquizofrenia, comportamento agressivo e distúrbios do sono de mudança de fase, em particular, descompensação horária (“jet lag”).
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