CN118251396A - 2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-哌啶]-1'-基)-1,3-二氢-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]噁唑]-4'-酮的合成及其结晶形式 - Google Patents

2'-(7,7-二甲基-1'H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4'-哌啶]-1'-基)-1,3-二氢-4'H-螺[茚-2,5'-[1,3]噁唑]-4'-酮的合成及其结晶形式 Download PDF

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卡佳·格罗斯-桑德
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保罗·斯珀尔
朱根·图
桑德罗·托纳齐
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Abstract

本发明提供制造经取代的2'‑(7,7‑二甲基‑1'H,7H‑螺[呋喃并[3,4‑b]吡啶‑5,4'‑哌啶]‑1'‑基)‑1,3‑二氢‑4'H‑螺[茚‑2,5'‑[1,3]噁唑]‑4'‑酮的方法。还公开了在根据本发明所述的方法中用作中间体的化合物。

Description

2’-(7,7-二甲基-1’H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4’-哌 啶]-1’-基)-1,3-二氢-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]噁唑]-4’-酮 的合成及其结晶形式
本发明提供了用于制造2’-(7,7-二甲基-1’H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4’-哌啶]-1’-基)-1,3-二氢-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]恶唑]-4’-酮的方法。也公开了在本发明的方法中用作中间体的化合物。
背景技术
视交叉上核(SCN)是身体调节昼夜节律的内源性时钟，并且已知富含加压素神经元(Kalsbeek等人，2010)1，以24h昼夜节律产生并释放加压素(Schwartz等人，1983)2。加压素对昼夜节律的主要调节作用不能由先前技术证明。Brattleboro大鼠是一种由于点突变而自然缺乏加压素的大鼠品系，其昼夜节律没有明显缺陷(Groblewski等人，1981)3。直接在仓鼠SCN中注射加压素对昼夜相移没有影响(Albers等人，1984)4。相比之下，示出加压素受体以更微妙的方式调节昼夜时钟。Yamaguchi等人(2013)5证明，V1a敲除和V1a/V1b双敲除小鼠在昼夜相位提前或相位延迟之后表现出更快重新进入新的光/暗周期，这是一项模拟人类时差的实验。在通过微型泵直接在SCN上长期施用V1a和V1b小分子拮抗剂的混合物之后，获得了相同的结果。
睡眠不足会导致许多健康困扰，包括焦虑、忧郁、易怒、以及社交和精神运动协调受损等。
WO2013/176220描述了昼夜节律调节剂，其包含能够抑制加压素受体V1a和V1b的抑制剂。
先前已经在WO2015/091411中的技术中描述了2’-(7,7-二甲基-1’H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4’-哌啶]-1’-基)-1,3-二氢-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]恶唑]-4’-酮。
已经发现，通过使用根据本发明所述的方法，可以在温和的反应条件下，以较少的方法步骤更经济地制备2’-(7,7-二甲基-1’H,7H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4’-哌啶]-1’-基)-1,3-二氢-4’H-螺[茚-2,5’-[1,3]恶唑]-4’-酮及其药用盐，具有很高的产率。此外，粗中间产物大部分可以用于后续反应步骤，而无需任何额外的纯化步骤。
此外，已经确定了两种形式，并且进一步发现形式B是最优选的一种。迄今为止，仅以无定形形式描述了式(I)化合物。这种形式不适合进一步的药物开发，并且仍然需要式(I)化合物的在气氛条件下较低吸湿性且热力学稳定的形式。这个问题出人意料地通过式(I)化合物的结晶形式B(下文称为“形式B”)而解决。
定义
在本说明书中所使用的通用术语的下列定义适用于所讨论的术语单独出现或与其他组组合出现。
术语“室温”(RT)是指18至30℃。
如本文所使用的“溶液”意在包括液体，其中试剂或反应物以溶解形式(作为溶质)或以颗粒状、未溶解形式或两者存在于溶剂中。因此，在“溶液”中，预期溶质可能不完全溶解在其中并且固体溶质可能以分散液或浆液形式存在。因此，特定试剂或反应物的“溶液”意在包括此类试剂或反应物的浆液与分散液以及溶液。“溶液”与“浆液”在本文中可以互换使用。
如本文所使用的“溶剂”意在包括完全溶解暴露于溶剂的试剂或反应物的液体、以及仅部分溶解试剂或反应物或作为试剂或反应物的分散剂的液体。因此，当特定反应在“溶剂”中进行时，预期存在的一些或所有试剂或反应物可能不是溶解形式。
与2θ度值相关的术语“大约”是指2θ度±0.2(±0.2degrees 2-theta)。
术语“结晶形式”或“形式”是指化合物的多晶形式与溶剂化物。
术语“药用盐”是指适用于与人类和动物组织接触的盐。与无机酸和有机酸形成的合适盐类的实例包括，但不限于乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、氢氯酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸等。优选的为甲酸、三氟乙酸和氢氯酸。最优选的为氢氯酸。
术语“相移睡眠障碍”概括了被分类为昼夜节律，即生物体(例如人类)产生的大约24小时周期紊乱的情况。
相移睡眠障碍包括，但不限于短暂的障碍(如时差或由于工作、社会责任或疾病而造成改变的睡眠时间表)以及慢性障碍(如睡眠时相后移症候群(DSPS)、睡眠时相后移类型(DSPT)、睡眠时相前移症候群(ASPS)和不规则醒睡周期)。
除非另有说明，否则本申请中使用的命名法基于IUPAC系统命名法。
具体实施方式
详细地，本发明涉及用于合成式I化合物的结晶形式的方法，
本发明的某个实施例涉及如本文所述的式I化合物的结晶形式A，其特征在于X射线粉末衍射图样具有在大约(2θ度±0.20)处以2θ度的值表示的特征峰，
2θ度 2θ度 2θ度 2θ度
9.25 14.48 18.55 22.35
9.77 14.86 19.60 22.95
11.13 17.00 21.15 23.37
12.85 17.37 21.43 24.26
13.32 17.87 21.63 24.48
本发明的某个实施例涉及如本文所述的式I化合物的结晶形式A，其特征在于如图1所示的X射线粉末衍射图样。
本发明的某个实施例涉及如本文所述的式I化合物的结晶形式A，其特征在于如图2所示的红外光谱。
本发明的某个实施例涉及如本文所述的式I化合物的结晶形式A，其特征在于如图3所示的拉曼光谱。
本发明的某个实施例涉及如本文所述的式I化合物的结晶形式B，其特征在于X射线粉末衍射图样具有在大约(2θ度±0.20)处以2θ度的值表示的特征峰
2θ度 2θ度 2θ度
6.66 17.60 24.42
9.26 17.88 24.77
9.77 18.20 25.84
11.12 18.58 26.87
12.84 19.61 28.88
13.11 20.07 30.91
13.34 21.46 32.36
14.33 22.33 34.49
14.64 22.76 36.21
17.01 23.24 37.64
17.20 24.06 39.82
本发明的某个实施例涉及如本文所述的式I化合物的结晶形式B，其特征在于如图4所示的X射线粉末衍射图样。
本发明的某个实施例涉及如本文所述的式I化合物的结晶形式B，其特征在于如图5所示的红外光谱。
本发明的某个实施例涉及如本文所述的式I化合物的结晶形式B，其特征在于如图6所示的拉曼光谱。
本发明还涉及用于将形式A转化为形式B的方法。
形式B是式(I)化合物在环境温度下热力学稳定的已知结晶形式。
本发明的某个实施例涉及用于合成如本文所述的式I化合物的方法，包括使式II化合物与式IX化合物反应
本发明的某个实施例涉及上述转化，其中在50至60℃的温度将7,7-二甲基螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4’-哌啶]二氢氯化物加入到2,2-二甲基-N-(4’-氧螺[茚烷-2,5’-恶唑]-2’-基)丙酰胺悬浮液中，并在N,N-二异丙基乙胺存在下在55℃反应。
本发明的某个实施例涉及用于合成式I化合物的方法，该方法包括以下步骤：
本发明的某个实施例涉及一种方法，该方法包括使式X化合物反应成式IX化合物：
本发明的某个实施例涉及上述方法，该方法在乙腈、吡啶和新戊酰氯存在下，在60℃的温度进行。
本发明的某个实施例涉及用于合成式X化合物的方法，该方法包括以下步骤：
本发明的某个实施例涉及式(XI)化合物，该化合物特别有利之处在于它提供了容易且方便的途径以获得式(X)化合物
式(I)化合物的已知合成涉及许多步骤，有时产率有限。通过提供本发明的化合物和方法已经解决了这个问题并且达成了改进，并且随后达成了使浪费减少以及产率和方法稳健性增加的益处。根据本发明的方法，式XI化合物因此从以下方案获得。
本发明的某个实施例涉及包括经由在以下步骤中发现使式XIV化合物反应成式XI化合物的方法的步骤：
本发明的某个实施例涉及如上所述的方法，其中式XIV化合物在碘化锌存在下，在10至20℃在三甲基氰硅烷的二氯甲烷溶液中反应。
本发明的某个实施例涉及上述方法，其中式XII化合物通过使用浓盐酸在甲苯中在80至90℃水解式XIII化合物而获得。
本发明的某个实施例涉及上述方法，其中式XI化合物通过式XII化合物的酯化而获得。
本发明的某个实施例涉及包括使式VIII化合物反应成式VII化合物的方法。
本发明的某个实施例涉及如上所述的方法，其中式VIII化合物在钯催化剂、乙醇和有机碱存在下，在100℃在一氧化碳气氛的压力下进行处理。与典型无机碱醋酸钠6相比，使用有机碱将该方法的产量提高约5倍，并使催化负载减少不超过10倍。
本发明的某个实施例涉及如上所述的方法，其中式VIII化合物在钯催化剂、乙醇和三乙胺存在下，在100±5℃在一氧化碳气氛的压力下进行处理。
本发明的某个实施例涉及如上所述的方法，其中式VIII化合物在PdCl2(dppp)(dppp被称为1,3-双(二苯基膦基)丙烷)、乙醇和有机碱存在下，在100±5℃在一氧化碳气氛的压力下进行处理。
本发明的某个实施例涉及如上所述的方法，其中式VIII化合物在PdCl2(dppp)、乙醇和三乙胺存在下，在100±5℃在一氧化碳气氛的压力下进行处理。
本发明的某个实施例涉及如上所述的方法，其中式VIII化合物在PdCl2(dppp)、乙醇和三乙胺存在下，在100±5℃在一氧化碳气氛的60至100巴压力下进行处理。虽然文献提供了15至25巴压力的一氧化碳气氛6,7，但发现，通过增加压力(在20巴下形成约3％的二酯)以较低水平的二酯形成达成了更高的区域选择性。
本发明的某个实施例涉及如上所述的方法，其中式VIII化合物在PdCl2(dppp)、乙醇和三乙胺存在下，在100±5℃在一氧化碳气氛的60至100巴压力下进行处理，并且底物/催化剂比(S/C)大于100且不超过1000。
本发明的优选的实施例涉及如上所述的方法，其中式VIII化合物在PdCl2(dppp)、乙醇和三乙胺存在下，在100±5℃在一氧化碳气氛的60至80巴压力下进行处理，并且底物/催化剂比(S/C)大于100且不超过1000。
本发明的某个实施例涉及包括使式VII化合物与XV化合物反应成式VI化合物的方法。
本发明的某个实施例涉及上述方法，其中反应在钯催化剂存在下经由Suzuki-Miyaura偶合反应进行。
本发明的某个实施例涉及上述方法，其中钯催化剂包括钯前体和配体。
本发明的某个实施例涉及上述方法，其中配体是通式L＝P(R)(R1)2的单膦，其中R＝叔丁基、正丁基、1-苯基-1H-吡咯-2-基或4-二甲氨基苯基且R1＝环己基、叔丁基或金刚烷基。更具体地，R＝4-二甲基氨基苯基和R1＝叔丁基(L＝4-(二-叔丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺)。
本发明的某个实施例涉及上述方法，其中钯前体是钯(II)或钯(0)种类，诸如：[PdCl(X)]2(X＝例如，烯丙基、肉桂基、巴豆基、茚基)、[Pd(X)(Y)](Y＝例如，环戊二烯基或对-伞花基(cymyl))、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、PdZ2(Z＝Cl、Br、I)和Pd(TFA)2。Pd(MeCN)2Cl2、Pd(芐腈)2Cl2、Pd(MeCN)4(BF4)2、Pd(acac)2、二-μ-氯双[2’-(氨基-N)[1,1’-联苯]-2-基-C]二钯(II)、二-μ-甲磺酰基双[2’-(氨基-N)[1,1’-联苯]-2-基-C]二钯(II)、二-μ-氯双[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基-C,N]二钯(II)。更具体地，钯前体是Pd(OAc)2。
钯前体也可以是含有AmPhos配体的钯复合物，诸如：氯[4-(二-叔丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺-2-(2’-氨基联苯)]钯(II)、[4-(二-叔丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺-2-(2’-氨基联苯)]甲磺酸钯(II)、[4-(二-叔丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺-2-(2’-N-甲基氨基联苯)]甲磺酸钯(II)、[Pd(AmPhos)2Cl2]、[Pd(AmPhos)2]、[Pd(AmPhos)Cl(X)](X＝例如，烯丙基、肉桂基或巴豆基、茚基)、[Pd(AmPhos)(X)]OTf。在这种情况下，不需要额外的配体。
本发明的某个实施例涉及上述方法，其中反应在乙酸钯存在下与三苯基膦或4-(二-叔丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺进行。
本发明的某个实施例涉及上述方法，其中反应在乙酸钯存在下与4-(二-叔丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺进行。这种催化剂与配体的组合被示出为一种活性更高的催化剂系统，需要比Pd(OAc)2/三苯基膦系统少7.5倍的Pd催化剂与少12倍的磷化氢，从而创造了经济优势并且需要更少的努力来耗尽下游工艺中的残余钯。
本发明的某个实施例涉及上述方法，其中反应在乙酸钯存在下与4-(二-叔丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺和四丁基溴化铵进行。
本发明的某个实施例涉及上述方法，其中反应在乙酸钯存在下在110℃与4-(二-叔丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺和四丁基溴化铵以叔戊醇作为溶剂而进行。
本发明的某个实施例涉及包括使VI化合物反应成V化合物的方法：
本发明的某个实施例涉及其中将VI加入到格利亚试剂甲基溴化镁上以生成V的上述方法。
本发明的某个实施例涉及包括使VI化合物反应成V-MgCl化合物的方法：
本发明的某个实施例涉及其中VI与甲基氯化镁在THF中反应的上述方法。
本发明的某个实施例涉及包括使V-MgCl化合物反应成IV化合物的方法。
本发明的某个实施例涉及包括使IV化合物反应成III化合物的方法。
本发明的某个实施例涉及式I化合物或药用盐，其通过如本文所述的方法制备。
本发明的某个实施例涉及化合物IX
本发明的某个实施例涉及合成式I化合物的方法，其中形成式IX化合物作为中间体。
本发明的某个实施例涉及合成式II化合物的方法，其中形成式IX化合物作为中间体。
本发明的某个实施例涉及如本文所述的式I化合物，其用作药物。
本发明的某个实施例涉及如本文所述的式I化合物，其用于治疗性和/或预防性治疗加压素分泌不当、焦虑症、抑郁症、强迫症、自闭症、思觉失调症、攻击性行为、相移睡眠障碍，特别是时差或昼夜障碍。
附图说明
图1：形式A的XRPD图样。
图2：形式A的红外光谱。
图3：形式A的拉曼光谱。
图4：形式B的XRPD图样。
图5：形式B的红外光谱。
图6：形式B的拉曼光谱。
实验部分
提供以下实验以说明本发明。其等不应被视为限制本发明的范围，而仅为其等的代表。
IR分析
使用带有ATR辅助件的ThermoNicolet iS5 FTIR光谱仪记录ATR FTIR光谱，无需进行任何样品制备。光谱范围在4000cm-1与650cm-1之间，分辨率为2cm-1，且采集50次联合(co-added)扫描。应用Happ-Genzel变迹法。使用ATR FTIR将导致红外线谱带的相对强度与在使用KBr圆盘或石蜡糊样品制备物所得到的透射FTIR光谱中看到的不同。由于ATR FTIR的性质，较低波数的谱带比较高波数的谱带更强。
拉曼分析
使用配备NdYAG 1064nm雷射和液氮冷却锗检测器的Bruker MultiRam FT拉曼光谱仪在4000至50cm-1的光谱范围内采集FT拉曼光谱。雷射功率被设置为约300mW，采用2cm-1分辨率，并联合1024次扫描。所使用变迹(apodization)是Blackman-Harris 4-term。
X射线分析
使用STOE STADIP衍射仪(Cu Ka1辐射，初级单色仪，硅条侦测器，角度范围3°至42°2θ，步宽0.02°2θ，每步骤的测量时间为20秒)在环境条件下以透射几何形状记录X射线衍射图样。物质不经进一步处理(例如研磨或筛分)即制备并分析样品。
I的形式A
形式A可以通过I从二氯甲烷快速蒸发结晶或通过I从氯仿快速蒸发结晶而获得。
I的形式B
在环境温度，将197mg形式A的I悬浮在密闭小瓶中的2mL 1-丙醇中。在22℃搅拌14天之后，通过离心(10min/22℃/1500rpm)分离固体。在50℃/<5毫巴下将样品干燥约48h。
2-羟基茚-2-甲酸
在氮气气氛下，将茚-2-酮(33.0kg，250mol，Eq：1.00)、二氯甲烷(132kg，99L)和碘化锌(0.792kg，2.48mol，Eq：0.010)在室温下充入反应器中。将三甲基氰硅烷(28.05kg，283mol，Eq：1.13)在二氯甲烷(33.0kg，24.8L)中的溶液在3h内在10至20℃加入到混合物中，并将反应在该温度搅拌4h。在10至20℃加入2％次氯酸钠水溶液(198kg)，并将混合物在该温度搅拌2h。分离各相，有机层用水(168kg)洗涤，然后在35至45℃的夹套温度减压浓缩。加入甲苯(132kg)，随后加入浓盐酸(66kg)。加热混合物并在80至90℃搅拌5h。将混合物冷却至0至10℃并搅拌1h。过滤悬浮液，且滤饼用甲苯(16.5kg)洗涤，得到32.8kg标题化合物，为湿饼。
2-羟基茚-2-甲酸乙酯
在氮气气氛下，将湿2-羟基茚-2-甲酸(32.8kg)和甲苯(154kg，177L)充入反应器中，并在强回流条件下通过共沸蒸馏除去水。在冷却至30至40℃之后，充入硫酸(0.55kg，5.5mol，Eq：0.02)与乙醇(39.1kg，49.5L)，并将混合物在110至120℃搅拌12h。将混合物冷却至30至40℃并过滤。将所得溶液减压浓缩至1.0至1.5体积。充入n-庚烷(61.5kg，90.4L)并在10至20℃在2h至3h内加入1％碳酸氢钠水溶液(154kg)，然后在0至10℃搅拌3h。过滤悬浮液，滤饼用n-庚烷(15.4kg，22.6L)洗涤，在40℃真空干燥，得到26.15kg标题化合物，为黄色固体。
2’-氨基螺[茚烷-2,5’-恶唑]-4’-酮
在氮气气氛下，将2-羟基茚-2-甲酸乙酯(26.15kg，127mol，Eq：1.00)、乙醇(91.5kg，116L)以及胍盐酸盐(13.9kg，146mol，Eq：1.15)充入反应器中。在10至20℃在2h内加入30％甲氧钠的甲醇(25.4kg，141mol，Eq：1.11)溶液，并在该温度搅拌10h。将混合物减压浓缩至1.0至1.5体积。在0至10℃加入1.3％盐酸水溶液(131kg)以达到pH＝2.0至2.5。将悬浮液在10至20℃搅拌3h，过滤，且滤饼用水(26.2kg)洗涤。湿饼用水(131kg)在10至20℃浸解3h，过滤，且湿饼用水(26.2kg)洗涤。湿饼用四氢呋喃(52.3kg，58.8L)在30至40℃浸解2h，过滤，且湿饼用四氢呋喃(13.1kg，14.7L)洗涤。将湿饼在50℃真空干燥，得到15.19kg标题化合物，为灰白色固体。
3-氯吡啶-2-甲酸乙酯
在氩气气氛下，将2,3-二氯吡啶(150g，1.01mol，Eq：1.00)、乙醇(592g，750mL)、PdCl2(dppp)(1.20g，2.03mmol，Eq：0.0020)以及三乙胺(205g，2.03mol，Eq：2.00)充入高压釜中。将气氛用一氧化碳交换三次并将压力调节至10巴。开始搅拌并将混合物加热至100℃。将一氧化碳压力调节至60巴，并将反应混合物在100℃搅拌20h。将内容物冷却至室温并将气氛用氩气交换五次。排出高压釜并用乙醇(158g，200mL)冲洗。借助于加料漏斗将粗混合物加入到柠檬酸(97.3g，0.506mol；Eq：0.50)的水(367g，367mL)溶液中，且加料漏斗用乙醇(39.5g，50mL)冲洗。过滤溶液并加入水(985g，985mL)。减压除去乙醇并加入乙酸乙酯(630g，700mL)。减压除去挥发物，并加入乙酸乙酯(1.42kg，1.58L)与水(329g，329mL)。分离水相并将有机相在真空下完全浓缩。将残余物溶解在2-甲基-2-丁醇(639g，790mL)中并在55℃/<10毫巴下充分浓缩和干燥，得到173.3g标题化合物，为红棕色油状物。
3-(1-叔丁氧基羰基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)吡啶-2-甲酸乙酯
在氩气气氛下，将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(64.4g，208mmol，Eq：1.00)、碳酸钾(57.6g，416mmol，Eq：2.00)、四丁基溴化铵(3.36g，10.4mmol，Eq：0.050)以及脱气2-甲基-2-丁醇(100g，124mL)充入反应器中。借助于2-甲基-2-丁醇(93.5g，116mL)加入25.2w/w％3-氯吡啶-2-甲酸乙酯的脱气2-甲基-2-丁醇(153.2g，208mmol，Eq：1.00)溶液。在氩气氛下的单独烧瓶中，将4-(二-叔丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺(829mg，3.12mmol，Eq：0.015)以及乙酸钯(467mg，2.08mmol，Eq：0.010)悬浮在脱气2-甲基-2-丁醇(24.2g，30mL)中并搅拌15分钟。将催化剂溶液加入到反应器，并将混合物在102℃加热回流2h。在冷却至室温的后，加入叔丁基甲基醚(430g，582mL)与水(716g，716mL)。分离水层并加入氯化钠(31.2g)的水(624g，624mL)溶液。分离水层，有机层依次通过Speedex垫和活性炭过滤器过滤。反应器和过滤器用叔丁基甲基醚(68g，92mL)冲洗。有机溶液减压除去溶剂，加入甲苯(116g，134mL)，并将溶液减压再次蒸发至干。将2-甲基四氢呋喃(110g，129mL)加入到橙色残余物(190.2g)中，产生32.6w/w％标题化合物的2-甲基四氢呋喃溶液。
4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，将2-甲基四氢呋喃(192g，230mL)充入反应器中，并经由加料漏斗在室温下加入21.9w/w％甲基氯化镁的四氢呋喃(263.1g，261mL，770mmol，Eq：3.70)溶液，加料漏斗用2-甲基四氢呋喃(23.9g，28mL)冲洗。使用加料漏斗在15至25℃加入36.3w/w％4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的2-甲基四氢呋喃(190.2g，69.0g校正，208mmol，Eq：1.00)溶液，且加料漏斗用2-甲基四氢呋喃(25g，29.3mL)冲洗。将米色悬浮液冷却至10℃，在10至25℃在三小时内加入乙酸(92.5g，1.54mol，Eq：7.41)的叔丁基甲基醚(285g，385mL)溶液。在10至25℃加入水Ca(300g，300mL)，然后加入叔丁基甲基醚(300g，405mL)。分离水层，有机层在室温下依次通过Speedex过滤器和活性炭过滤器过滤。反应器和过滤器用叔丁基甲基醚(37g，50mL)冲洗。有机层用柠檬酸(106g，554mmol，Eq：2.65)的水(366g，366mL)溶液萃取一次并用柠檬酸(53g，277mol，Eq：1.33)的水(183g，183mL)溶液萃取三次。将水层合并并充入反应器中，且转移设备用水(50g，50mL)冲洗。在10至25℃向水层中加入叔丁基甲基醚(300g，405mL)以及28w/w％氢氧化钠水溶液(573g，441mL，4.01mol，Eq：19.3)。分离水层并将有机层用水(100g，100mL)洗涤。减压充分浓缩有机溶液。将乙腈(151g，192mL)加入到残余物并减压再次完全蒸发溶液。将乙腈(151g，192mL)加入到残余物(350g)，并将获得的溶液通过1μm过滤器，得到16.7w/w％标题化合物的乙腈溶液。
rac-(3’S,5R)-3’-溴-7,7-二甲基-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4’-哌啶]-1’-甲酸叔-丁酯
在氩气气氛下，将N-溴代琥珀酰亚胺(30.0g，167mmol，Eq：1.00)溶解在乙腈(190g，242mL)中，并使用加料漏斗在室温下在75min内将溶液加入到16.7w/w％4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的乙腈(318g，53.2g校正，167mmol，Eq：1.00)溶液中。加料漏斗用乙腈(25g，32mL)冲洗。将混合物在室温搅拌15分钟。将抗坏血酸(588mg，3.34mmol，Eq：0.020)溶解在水(57g，57mL)中，并在室温经由加料漏斗将溶液加入到反应混合物中。加料漏斗用水(25g，25mL)冲洗。将氢氧化钠(842mg，10.0mmol，Eq：0.060)溶解在水(81g，81mL)中，并借助加料漏斗在室温下将溶液加入到反应混合物中。加料漏斗用水(25g，25mL)冲洗。混合物减压浓缩至体积约300mL，并加入叔丁基甲基醚(259g，350mL)。分离水层并将有机层浓缩至体积约180mL。加入乙醇(473g，600mL)并将混合物减压浓缩至体积约380mL。在一小时内将水(290g，290mL)加入到溶液中，保持在40℃。将所得轻微混浊溶液接种并在40℃搅拌一小时。在两小时内将悬浮液冷却至20℃并搅拌过夜。在一小时内加入水(250g，250mL)，并将悬浮液在20℃老化四小时，然后过滤。滤饼用乙醇(24g，30mL)与水(90g，90mL)的混合物洗涤并在50℃/<10毫巴下干燥过夜。得到标题化合物(57.9g)，为白色晶体。
2-(1’-(叔丁氧基羰基)-1’,2’,3’,6’-四氢-[3,4’-联吡啶]-2-基)丙烷-2-醇镁氯化物
将四氢呋喃(8.8kg，10L)充入反应器中并冷却至5℃。在20min内加入22％甲基氯化镁的THF(6.8kg，20mol，Eq：2.67)溶液，保持温度在5至20℃之间。进料管线用四氢呋喃(2.64kg，3L)冲洗。将溶液加热至20℃。在30min内加入31.5％1’-(叔丁基)-2-乙基-3’,6’-二氢-[3,4’-联吡啶]-1’,2(2’H)-二甲酸盐的THF(7.9kg，7.49mol，Eq：1.00)溶液，同时保持反应温度在20至26℃之间。在20℃5min之后，将反应混合物冷却至0至5℃(HPLC的IPC)。将丙酮(658g，832mL，11.3mol，Eq：1.51)加入到所得悬浮液中，保持温度在1℃与4℃之间(过量格利亚淬火)。过滤悬浮液，滤饼用四氢呋喃(总共：11kg，12.5L)分批洗涤。将残余物在40℃减压干燥，得到2.5kg标题产物，将其直接用于下一步而不经进一步纯化。
rac-(3’S,5R)-3’-溴-7,7-二甲基-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4’-哌啶]-1’-甲酸叔-丁酯
将2-(1’-(叔丁氧基羰基)-1’,2’,3’,6’-四氢-[3,4’-联吡啶]-2-基)丙烷-2-醇镁氯化物(100g，265mmol，Eq：1.00)悬浮在MTBE(518g，700mL)中。在10min内加入10％氯化铵水溶液(800g，800mL)，形成透明的双相系统。分离有机相并用去离子水(800g，800mL)洗涤，在60℃减压浓缩至干，得到74.3g叔醇中间体V。
将粗醇V重新溶解在乙腈(393g，500mL)中。约100mL溶剂在60℃减压蒸馏(最终体积约420mL)。在室温下在1h内加入N-溴代琥珀酰亚胺(43.6g，245mmol，Eq：1.05)的乙腈(275g，350mL)溶液。进料管线用乙腈(50mL)洗涤。在室温(HPLC的IPC)10min之后，在室温分批加入抗坏血酸(6.2g，35.2mmol，Eq：0.151)的水(90g，90mL)溶液(得到pH 2至3)。再过10min之后，在10min内加入碳酸氢钠(7g，83.3mmol，Eq：0.357)的水(110g，110mL)溶液(得到pH 7至8、轻悬浮液)。约780mL溶剂在60℃减压蒸馏。在50℃加入乙醇(213g，270mL)与水(200g，200mL)，然后加入晶种。将悬浮液冷却至室温(冷却速率0.5℃/min)。在1h内加入水(400g，400mL)。将悬浮液在室温下搅拌过夜并过滤。滤饼用4:1的水/乙醇溶液混合物(440mL)洗涤，并在50℃减压干燥，得到81g标题产物，为白色晶体。
7,7-二甲基螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，将rac-(3’S,5R)-3’-溴-7,7-二甲基-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4’-哌啶]-1’-甲酸叔-丁酯(80g，201mmol，Eq：1.00)以及10％Pd/C(8g)充入高压釜中。加入甲醇(632g，800mL)与三乙胺(30.6g，42mL，302mmol，Eq：1.50)。将容器密封并将混合物在25℃搅拌一小时。停止搅拌并将气氛交换为氢气并调节至4巴。然后将混合物在25℃搅拌16h。将气氛交换为氩气并过滤反应混合物。过滤器用甲醇(79g，100mL)冲洗，滤液减压浓缩至体积为135mL。将获得的白色悬浮液溶于乙酸乙酯(270g，300mL)中并将溶液浓缩至体积为135mL。在搅拌下加入乙酸乙酯(720g，800mL)与水(320g，320mL)。在分离水层之后，有机层用碳酸氢钠(10.2g，121mmol，Eq.：0.60)的水(200g，200mL)溶液以及水(200g，200mL)洗涤。在气氛的压力下将有机层浓缩至体积为150mL。加入n-庚烷(465g，680mL)并在气氛的压力下用n-庚烷(479g，700mL)进行溶剂交换。将溶液在80℃接种，冷却至室温并搅拌过夜。过滤产物，用n-庚烷(164g，240mL)洗涤并在50℃/<10毫巴下干燥，得到51.2g标题化合物，为白色固体。
7,7-二甲基螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4’-哌啶]二氢氯化物
将1-丙醇(81.6g，102mL)充入反应器中，将温度设置为0-5℃，并在此温度通过加料漏斗滴加乙酰氯(18.6g，16.9mL，237mmol，Eq：2.1)。用1-丙醇(28.8g，36mL)冲洗加料漏斗。将获得的1-丙醇中的HCl溶液在0至5℃搅拌一小时，同时单独地将7,7-二甲基螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁酯(36.0g，113mmol，Eq：将1.00)的1-丙醇(180g，225mL)溶液充入反应器中并加热至60℃。将Ti保持在55至60℃，通过加料漏斗加入制备好的HCl溶液，并用1-丙醇(24g，30mL)冲洗加料漏斗。将反应混合物在60℃搅拌过夜，得到标题化合物，为浅黄色溶液或白色悬浮液。
2,2-二甲基-N-(4’-氧代螺[茚烷-2,5’-恶唑]-2’-基)丙酰胺
将2’-氨基螺[茚烷-2,5’-恶唑]-4’-酮(22.9g，113mmol，Eq：1.00)加入反应器中并加入乙腈(106g，135mL)。经由加料漏斗向悬浮液加入吡啶(11.7g，12mL，148mmol，Eq：1.31)，并且加料漏斗用乙腈(9.4g，12mL)冲洗。将悬浮液加热至60至65℃，并且使用加料漏斗加入新戊酰氯(14.2g，14.5mL，118mmol，Eq：1.04)，并且加料漏斗用乙腈(10.4g，13.2mL)冲洗。将反应混合物在60℃搅拌4至5h，生成标题化合物，为米色悬浮液。
2’-(7,7-二甲基螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4’-哌啶]-1’-基)螺[茚烷-2,5’-恶唑]-4’-酮
在加热至55至60℃的乙腈(反应器1)中，使用加料漏斗向先前制备的2,2-二甲基-N-(4’-氧代螺[茚烷-2,5’-恶唑]-2’-基)丙酰胺悬浮液中加入N,N-二异丙基乙胺(44.0g，59.4mL，340mmol，Eq：3.01)，加料漏斗用乙腈(10.3g，13.2mL)冲洗。在加热至55至60℃的1-丙醇(反应器2)中，使用加料漏斗向先前制备的7,7-二甲基螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4’-哌啶]二氢氯化物溶液或悬浮液中加入N,N-二异丙基乙胺(14.6g，19.8mL，Eq:1.00)，然后加料漏斗用1-丙醇(8g，10mL)冲洗。将反应器2的内容物在30min内加入到保持在50至60℃的反应器1中的悬浮液。反应器2用1-丙醇(31.2g，39mL)冲洗。将反应混合物在55℃搅拌16h。将淡黄色溶液冷却至30℃并通过活性炭筒过滤。设备用1-丙醇(80g，100mL)冲洗。将溶液减压浓缩至480mL，在60至80℃加入水(250g，250mL)，然后将混合物减压浓缩至480mL。在30min内加入额外的水(300g，300mL)，同时将Ti保持在65至80℃。将悬浮液搅拌一小时并在75℃在15min内加入n-庚烷(82g，120mL)。将悬浮液在75℃搅拌一小时，在6h内冷却至20℃并在该温度搅拌过夜(约16h)。过滤悬浮液并用1-丙醇(28g，35mL)与水(112g，112mL)的混合物然后用n-庚烷(43.1g，63mL)冲洗残余物。将产物在60℃/<10毫巴下干燥，得到40.5g标题化合物，为白色晶体。
2’-(7,7-二甲基螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4’-哌啶]-1’-基)螺[茚烷-2,5’-恶唑]-4’-酮，重结晶
在1-丙醇中重结晶：
将2’-(7,7-二甲基螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4’-哌啶]-1’-基)螺[茚烷-2,5’-恶唑]-4’-酮(40.0g；99.1mmol，Eq：1.00)充入反应器中。加入1-丙醇(480g，598mL)并将悬浮液加热至100℃。过滤热溶液，反应器用热(>80℃)1-丙醇(50g，62mL)冲洗，并通过在80至95℃减压蒸馏将总体积减少至480mL。将混合物加热至95℃，直到获得澄清溶液。将溶液冷却至73℃并接种。随后悬浮液在73℃搅拌1至2h，然后将温度设置为65℃。将混合物在65℃搅拌过夜(约16h)，在6h内冷却至20℃，在20℃再搅拌约16h。过滤产物并用1-丙醇(40g，50mL)洗涤残余物，然后在55℃/<10毫巴下干燥，得到34.8g标题化合物，为白色晶体。
在水/1-丙醇中重结晶：
将2’-(7,7-二甲基螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-5,4’-哌啶]-1’-基)螺[茚烷-2,5’-恶唑]-4’-酮(50.0g；124mmol，Eq：1.00)充入反应器中。加入1-丙醇(600g，747mL)并将悬浮液加热至100℃。过滤热溶液，反应器用热(>80℃)1-丙醇(50g，62mL)冲洗，并通过在7至95℃减压蒸馏将总体积减少至325mL。加入水(100g，100mL)并将混合物加热至85℃直到获得澄清溶液。将溶液冷却至73℃并接种。将悬浮液在73℃搅拌1至2h，并在相同温度在1h内加入水(700g，700mL)。在将温度设置为65℃之后，将悬浮液在65℃搅拌过夜(约16h)，在6h内冷却至20℃，并且在20℃再搅拌约16h。过滤产物并用1-丙醇(15g，19mL)与水(60g，60mL)的混合物洗涤残余物，然后在60℃/<10毫巴下真空干燥，得到48.3g标题化合物，为白色晶体。
参考文献
1J Neuroendocrinol 2010,22(5):362-72。
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5Science,2013,342:85-90。
6Heterocycles 1999,51:2589
7Synthesis,2001(7):1098

Claims (15)

1.一种式I化合物的结晶形式
2.根据权利要求1所述的式I化合物的结晶形式A，其特征在于X射线粉末衍射图具有在大约(2θ度±0.20)处以2θ度的值表示的特征峰
2θ度 2θ度 2θ度 2θ度 9.25 14.48 18.55 22.35 9.77 14.86 19.60 22.95 11.13 17.00 21.15 23.37 12.85 17.37 21.43 24.26 13.32 17.87 21.63 24.48
。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的结晶形式A，其特征在于如图1中所示的所述X射线粉末衍射图。
4.根据权利要求1所述的式I化合物的结晶形式B，其特征在于X射线粉末衍射图具有在大约(2θ度±0.20)处以2θ度的值表示的特征峰
5.根据权利要求1或4中任一项所述的结晶形式B，其特征在于如图4中所示的所述X射线粉末衍射图。
6.一种合成根据权利要求1所述的式I化合物的方法，所述方法包括使式VIII化合物反应成式VII化合物
包括使式VIII化合物反应成式VII化合物
7.根据权利要求6所述的方法，其中在钯催化剂、乙醇和有机碱存在下，在100±5℃在一氧化碳气氛的压力下，处理所述式VIII化合物。
8.根据权利要求6至7所述的方法，其中在PdCl2(dppp)、乙醇和三乙胺存在下，在100±5℃在一氧化碳气氛的60至100巴压力下以及大于100且不超过1000的底物/催化负载下，处理所述式VIII化合物。
9.根据权利要求6至8所述的方法，其中所述方法进一步包括：在乙酸钯与三苯基膦或4-(二-叔丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺存在下，使式VII化合物与XV化合物反应成式VI化合物
10.根据权利要求9所述的方法，其中在乙酸钯与4-(二-叔丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺和溴化四丁铵存在下，在110℃在作为溶剂的叔戊醇中进行反应。
11.一种合成根据权利要求1所述的式I化合物的方法，所述方法包括使式IX化合物与式II化合物反应
12.根据权利要求11所述的方法，其进一步包括使式X化合物反应成式IX化合物：
13.根据权利要求12所述的方法，其进一步包括经由以下步骤使式XIV化合物反应成式X化合物或其药用盐：
14.根据权利要求11至13所述的方法，其进一步包括以下步骤：
15.一种式I化合物或其药用盐，其通过根据权利要求6至14中任一项所述的方法制备。
***
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