CN110938006A - 盐酸美金刚杂质c的制备方法 - Google Patents

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Chongqing Zen Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种盐酸美金刚杂质C的制备方法。本发明的制备方法包括中间体D在酸性条件下，水解得到杂质C。该制备方法新颖、原料易得、合成简单、实用性强。

Description

盐酸美金刚杂质C的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及盐酸美金刚杂质C的制备方法。
背景技术
盐酸美金刚，化学名：3,5-二甲基-1-氨基-金刚烷盐酸盐(MemantineHydrochloride)，是由德国Merz公司研制的治疗痴呆症药物，是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗药，可非竞争性阻滞NMDA受体，降低谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋，防止细胞凋亡，改善记忆，是新一代改善认知功能的药物。2002 年2月，欧洲专利药品委员会(CPMP)批准其用于中、重度阿尔茨海默病患者的治疗，同年8月以商品名Axura在德国上市，2003年10月17日被美国食品与药品监督管理局(FDA) 批准用于治疗中、重度阿尔茨海默病患者。
专利WO2009057140A2公开了一种盐酸美金刚的主要合成路线：以1,3-二甲基金刚烷为原料，经里特(Ritter)反应得到中间体A，中间体A在氢氧化钠碱性条件下水解，氯化氢成盐得到盐酸美金刚。
Figure RE-GDA0002375556670000011
该路线关键问题在于反应过程中存在副反应杂质1-羟基-3-氨基-5,7-二甲基金刚烷盐酸盐 (杂质C)，该杂质因从制备出来的样品的理化性质研究发现溶解性极差，因此按照当前 USP42标准将原料药加入5N氢氧化钠溶液游离后用正己烷提取很容易因溶解、提取不充分导致对该杂质含量的判断严重偏低，从而增加药品安全风险；因此研究该杂质制备方法并用于原料药和制剂质量控制具有重要的意义。
Figure RE-GDA0002375556670000021
发明内容
本发明人对上述盐酸美金刚的制备路线进行研究过程中，发现中间体A与少了一个甲基的化合物B在反应选择性方面具有明显差异，化合物B在盐酸条件下能够发生水解，而化合物A采用与化合物B相同的水解条件以及对反应酸的浓度进行调整均未制备得到的盐酸美金刚，而主要得得到氯代杂质等。
Figure RE-GDA0002375556670000022
本发明人试图根据上述报道的盐酸美金刚碱性水解条件以及进行进一步的优化调整制备该路线关键工艺杂质C，则均未发生反应，通过大量实验后，本发明人最终得到杂质C的下述制备方法。
本发明提供了一种盐酸美金刚杂质C制备方法，所述的制备方法包括：中间体D在酸性条件下，水解得到杂质C：
Figure RE-GDA0002375556670000023
在本发明的制备方法中，所述酸性条件可选地在盐酸中进行水解反应；这里，所述的盐酸质量浓度为5％-38％。
在本发明的制备方法中，所述水解反应的反应温度为100-125℃，优选地，为120℃。
在上述制备方法中，所述的制备方法进一步包括：以1,3-二甲基金刚烷为起始物料经里特反应(Ritter)制备得到中间体A；中间体A在浓硫酸和浓硝酸作用下生成中间体D：
Figure RE-GDA0002375556670000031
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种盐酸美金刚杂质C制备方法，所述的制备方法包括：
1)1,3-二甲基金刚烷为起始物料，经过里特反应(Ritter)制备得到中间体A，中间体A 在浓硫酸/浓硝酸作用下生成中间体D；
2)将步骤1)得到中间体D在酸性条件下，水解得到杂质C；
Figure RE-GDA0002375556670000032
在一些实例中，所述酸性条件可选地在盐酸中进行水解反应；这里，所述的盐酸质量浓度为5％-38％。
在一些实例中，所述水解反应的反应温度为100-125℃，优选地，为120℃。
在一些实例中，所述里特反应(Ritter)反应是指在浓硫酸和乙腈存在下进行的。
在一些实例中，所述浓硫酸/浓硝酸是指浓硫酸和浓硝酸的混合酸，所述浓硝酸的浓度可以为59重量％以上；所述浓硫酸的质量浓度可以为70％以上。
附图说明
图1表示的是杂质C的质谱图谱；
图2表示的是杂质C氢谱图；
图3表示的是杂质C的碳谱图；
具体实施方式
下列实施例进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
对比实施例1盐酸美金刚的合成
Figure RE-GDA0002375556670000041
反应瓶中加入1.0g化合物A，加入浓盐酸10mL，升温至回流水解反应5h，TLC点板(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，显色剂：37％甲醛溶液/浓硫酸＝1/50)检测无目标化合物生成。
对比实施例2盐酸美金刚的合成
参照专利EP2103597A1报道实施例2的化合物B水解条件15.8％盐酸于100℃水解2-3h 用于化合物A水解，反应通过TLC点板(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，显色剂：37％甲醛溶液/浓硫酸＝1/50)检测无目标化合物生成。
对比实施例3 1-羟基-3-氨基-5,7-二甲基金刚烷盐酸盐(杂质C)的合成
于25ml单口瓶中加入0.3g化合物D和5ml PEG-400，加热130℃溶解，然后加入0.4g氢氧化钠，反应液呈棕色，130℃加热下继续反应6h，TLC点板(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，显色剂：37％甲醛溶液/浓硫酸＝1/50)检测，无反应。
对比实施例4 1-羟基-3-氨基-5,7-二甲基金刚烷盐酸盐(杂质C)的合成
于25ml单口瓶中加入0.3g化合物D和5ml PEG-400，加热130℃溶解，然后加入0.9g氢氧化钠，反应液呈棕色，130℃加热下继续反应6h，TLC点板(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，显色剂：37％甲醛溶液/浓硫酸＝1/50)检测无反应。
实施例1化合物A的合成
10g 1,3-二甲基金刚烷，乙腈36.8mL加热至60至65℃，缓慢控制内温不得过80℃滴加75mL浓硫酸，加毕在65至70℃反应10h，反应混合用冰水淬灭，加入二氯甲烷萃取2次后，合并有机相，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，40℃下减压浓缩得产品，收率73.5％，纯度99.7％。
实施例2化合物D的合成
于500ml三口烧瓶中加入38.9g化合物A，反应瓶置于冰水浴中，然后加入21.4ml硝酸，再缓慢加入270.4ml硫酸，约40分钟加完，加完后缓慢升至室温反应4h完毕。后处理：将反应液倾倒入1L冰水中，充分搅拌淬灭反应后，加入二氯甲烷(200ml×5)萃取，饱和氯化钠溶液300ml洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液45℃减压蒸干，剩余物在0℃用乙酸乙酯/正己烷(V/V＝100ml/100ml)重结晶，过滤，滤饼40℃真空(-0.09MPa)干燥3h得产品化合物D14.5g，收率：34.8％，GC纯度：99.1％。
实施例3 1-羟基-3-氨基-5,7-二甲基金刚烷盐酸盐(杂质C)的合成
于500ml单口瓶中加入11.5g化合物D，17.5％盐酸194.4g，轻微放热，大部分固体溶解，然后加热120℃反应47h，TLC点板(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1，显色剂：37％甲醛溶液/浓硫酸＝1/50)检测原料反应完毕。后处理：60℃减压蒸干反应液得淡黄色固体，然后加入100ml无水甲醇溶解固体，60℃减压蒸干甲醇去除残留水分，蒸干后的残余固体加入100ml 二氯甲烷超声使其充分分散，然后搅拌20分钟，过滤，滤饼45℃真空减压干燥得粗品10.8g，粗品用甲醇/二氯甲烷重结晶(V/V＝10ml/80ml)，过滤，滤饼45℃真空减压干燥得产品6.0g，收率：53.6％，GC纯度：99.7％。
1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.36(s,3H),4.80(s,1H),1.62(s,2H),1.45–1.35(m,4H),1.23(s,4H),1.09–0.96(m,2H),0.88(s,6H)；
13C-NMR 150MHz,MeOH)δ:28.88,34.50,42.54,45.65,54.70；
ESI-MS(M/Z):196.2[M+H]+(见附图1,2,3)。

Claims (9)

1.一种盐酸美金刚杂质C制备方法，所述的制备方法包括：中间体D在酸性条件下，水解得到杂质C：
Figure FDA0002302074980000011
2.如权利要求1所述制备方法，其中，所述酸性条件为在盐酸中进行水解反应；这里，所述的盐酸质量浓度为5％-38％。
3.如权利要求1所述制备方法，其中，所述水解反应的反应温度为100-125℃。
4.如权利要求3所述制备方法，其中，所述水解反应的反应温度为为120℃。
5.一种盐酸美金刚杂质C制备方法，所述的制备方法包括：
1)1,3-二甲基金刚烷为起始物料，经过里特反应制备得到中间体A，中间体A在浓硫酸/浓硝酸作用下生成中间体D；
2)将步骤1)得到中间体D在酸性条件下，水解得到杂质C；
Figure FDA0002302074980000012
6.如权利要求5所述制备方法，其中，所述酸性条件是指在盐酸中进行水解反应；这里，所述的盐酸质量浓度为5％-38％。
7.如权利要求5或6所述制备方法，其中，所述水解反应的反应温度为100-125℃。
8.如权利要求7所述制备方法，其中，所述水解反应的反应温度为120℃。
9.如权利要求5或6所述制备方法，其中，所述里特反应(Ritter)反应是指在浓硫酸和乙腈存在下进行的。
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