CN1446193A - 作为治疗试剂的氨基金刚烷衍生物 - Google Patents

作为治疗试剂的氨基金刚烷衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1446193A
CN1446193A CN01806892A CN01806892A CN1446193A CN 1446193 A CN1446193 A CN 1446193A CN 01806892 A CN01806892 A CN 01806892A CN 01806892 A CN01806892 A CN 01806892A CN 1446193 A CN1446193 A CN 1446193A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
assorted
aromatic base
compound
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN01806892A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100339356C (zh
Inventor
王育强
叶文清
詹姆斯·W·拉里克
乔纳森·S·斯特姆勒
斯图阿特·A·利普顿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Panorama Research Inc
Original Assignee
Panorama Research Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Panorama Research Inc filed Critical Panorama Research Inc
Publication of CN1446193A publication Critical patent/CN1446193A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100339356C publication Critical patent/CN100339356C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了新的氨基金刚烷衍生物，制造该衍生物的方法，含有新的氨基金刚烷衍生物的组合物，和用该衍生物和组合物治疗和预防神经疾病的方法。可以利用本发明治疗的神经紊乱有很多，包括如下：由于创伤产生的神经紊乱，可以治疗的局部缺血或氧含量过高症状，包括休克，低血糖，大脑的局部缺血，心搏停止，脊髓束创伤，围生期氧含量过低，心搏停止和低血糖神经损伤；神经退化紊乱如癫痫，Alzheimer病，Huntington病帕金森神经功能障碍，和肌萎缩侧硬化；其他疾病或紊乱如惊厥，疼痛，压抑，焦急，精神分裂症，肌肉抽搐，偏头疼，尿失禁，戒烟，阿片制剂耐受和戒除，呕吐，脑浮肿，迟发的运动障碍，AIDS诱导的痴呆，眼损伤，视网膜病，认识的紊乱，和与HIV感染相关的神经元损伤，如认识，运动和感官的功能失调。

Description

作为治疗试剂的氨基金刚烷衍生物
发明背景
已经有一些金刚烷用于治疗疾病。甲金烷(1-(1-氨基乙基)金刚烷)用于预防和治疗人的流感。金刚烷已经用于治疗流感和Parkinson疾病(Schwab et al.，J.Am.Med.Assoc.(1969)208-1168)。另一种衍生物，美金刚烷(Memantine)目前正处于治疗各种神经退化疾病的临床研究中，并且在德国已经被允许用于与Parkinson病相关的强直的治疗中(Schneider et al。Dtsch.Med.Wschr.(1984)109：987)。
美金刚烷保护皮层和视网膜的神经元培养物不受谷氨酸，NMDA和HIV-1包衣的蛋白质gp120的毒性的侵害(Dreyer et al.，科学(1990)248：364)。最近的研究证明美金刚烷在大鼠中防止了喹啉酸诱导的海马损伤(Kelhoff and Wolf.，现代药学杂志(1992)219：451)。美金刚烷证明了体外和体内的antiphypoxic特性。因为是NMDA受体的微摩尔拮抗剂，所以认为美金刚烷发挥了神经保护效果(Bormann J.，现代药学杂志(1989)166：591)。
当美金刚烷用于治疗神经紊乱时，根据神经疾病的类型和严重性，还需要其他神经保护试剂。本发明提供了治疗神经疾病的新化合物，组合物和方法。本发明也提供了生产新的化合物的方法。
发明概述
本发明提供了可以用于治疗神经疾病的化合物。这些化合物为如下的结构式的化合物或其药物可接受的盐：
R1，R2，R3，R4和R5，这些公式中的基团是各自定义的。R1是H，烷基，杂烷基，芳香基，杂芳香基，C(O)OR6或C(O)R6；R2是H，烷基，杂烷基，芳香基，杂芳香基，C(O)OR6或C(O)R6；R3是H，烷基，杂烷基，芳香基或杂芳香基。R4是H，烷基，杂烷基，芳香基或杂芳香基。R5是OR7，烷基-OR7，或杂烷基-OR7；R6是烷基，杂烷基，芳香基或杂芳香基；R7是NO2，C(O)R6，C(O)烷基-ONO2或C(O)杂烷基-ONO2。下面的取代基是优选的：R1和R2是H；R3和R4是H或烷基；和R7是NO2或C(O)烷基-ONO2。
本发明也提供了可以用于治疗神经紊乱的药物组合物。组合物包括药物可接受的载体和一个或几个下面的结构式的化合物或其药物可接受的盐：
化合物的取代基是分别独立定义的。R1是H，烷基，杂烷基，芳香基，杂芳香基，C(O)OR6或C(O)R6；R2是H，烷基，杂烷基，芳香基，杂芳香基，C(O)OR6或C(O)R6；R3是H，烷基，杂烷基，芳香基或杂芳香基。R4是H，烷基，杂烷基，芳香基或杂芳香基。R5是OR7，烷基-OR7或杂烷基-OR7；R6是烷基，杂烷基，芳香基或杂芳香基；R7是NO2，C(O)R6，C(O)烷基-ONO2或C(O)杂烷基-ONO2。下面的取代基是优选的：R1和R2是H；R3和R4是H或烷基；和R7是NO2或C(O)烷基-ONO2。
本发明也提供了治疗神经紊乱的方法。方法包括给予病人药物可接受的载体和一个或多个下面结构式的化合物，或其药物可接受的盐：
Figure A0180689200071
这些化合物的取代基是分别定义的。R1是H，烷基，杂烷基，芳香基，杂芳香基，C(O)OR6或C(O)R6；R2是H，烷基，杂烷基，芳香基，杂芳香基，C(O)OR6或C(O)R6；R3是H，烷基，杂烷基，芳香基或杂芳香基。R4是H，烷基，杂烷基，芳香基或杂芳香基。R5是OR7，烷基-OR7，或杂烷基-OR7；R6是烷基，杂烷基，芳香基或杂芳香基；R7是NO2，C(O)R6，C(O)烷基-ONO2或C(O)杂烷基-ONO2。下面的取代基是优选的：R1和R2是H；R3和R4是H或烷基；和R7是NO2或C(O)烷基-ONO2。
本发明进一步提供了生产下面结构式的化合物或其药物可接受盐的方法：
Figure A0180689200081
这些化合物的取代基是分别定义的。R1是H，烷基，杂烷基，芳香基，杂芳香基，C(O)OR6或C(O)R6。R2是H，烷基，杂烷基，芳香基，杂芳香基，C(O)OR6或C(O)R6。R3是H，烷基，杂烷基，芳香基或杂芳香基。R4是H，烷基，杂烷基，芳香基或杂芳香基。R5是OR7，烷基-OR7，或杂烷基-OR7。R6是烷基，杂烷基，芳香基或杂芳香基；R7是NO2，C(O)R6，C(O)烷基-ONO2或C(O)杂烷基-ONO2。下面的取代基是优选的：R1和R2是H；R3和R4是H或烷基；和R7是NO2或C(O)烷基-ONO2。
优选地，这些方法包括氧化下面的通式中的化合物：优选地，这些方法包括将下面的通式的化合物硝化：
优选地，在氧化步骤中用硫酸和水处理化合物。硝化步骤优选地包括用硝酸和Ac2Owner处理。
附图的简要说明
图1表示了金刚烷的硝酸衍生物的合成。
图2表示了金刚烷酯衍生物的合成。
图3表示了卤素和硝酸取代的金刚烷酯衍生物的合成。
图4表示了金刚烷的烷基-ONO2衍生物的合成。
图5表示了化合物7对脑皮层神经元中NMDA诱导的细胞程序性死亡的抑制。将脑皮层培养物暴露于300μM NMDA中20分钟，其中可以有或没有各种浓度的化合物7。通过如实施例19所述的神经元细胞程序性死亡对第二天的培养物进行分析。化合物7以依赖剂量的方式可以很好地防止神经元的程序性死亡(P＜0.001，各种情况下n＝3培养物)。
图6表示，与对照和美金刚烷比较，在小鼠脑局部缺血的模型中，给药化合物7能够降低休克后对脑的损伤(参见实施例20)。利用管腔内缝合的方法证明(每个组n＝3)，化合物7在降低休克后的脑损伤是有效的(对照的P＜0.03，美金刚烷的P＜0.05)。
图7表示了，以依赖剂量的方式给药化合物8能够松弛先收缩的主动脉管(参见实施例21)。图7a表示了在10-8M时可以看到松弛，在10-6M时达到完全的松弛。图7b表示了溶剂的影响。图7c表示了亚甲兰可以减弱松弛。图7d表示了血红蛋白能够减弱松弛。
图8表示了氨基金刚烷衍生物的行为是优选的。化合物9(a)和10(c)没有产生效果或只有轻微的血管收缩，可以将这样的效果与溶剂(EtOH)单独产生的效果比较。化合物7(b)在10μM的浓度时产生最温和的收缩。
特定的实施方案的说明
术语“烷基”指达到15个碳原子的未取代的或取代的线性，分支或环烷基碳链。线性烷基基团包括例如，甲基，乙基，n-丙基，n-丁基，n-戊基，n-己基，n-庚基和n-辛基。分支的烷基基团包括例如，异丙基，sec-丁基，异丁基，叔丁基和新戊基。环烷基基团包括例如，环丙基，环丁基，环戊基和环己基。烷基基团可以用一个或多个取代基替代。这样的取代基的非限制例子包括NO2，ONO2，F，Cl，Br，I，OH，OCH3，CO2H，CO2CH3，CN，芳香基和杂芳香基。当“烷基”用于式中如“烷基-ONO2”，指用ONO2成分取代烷基基团。而“烷基”用于式中如“C(O)烷基-ONO2”，指在烷基基团在一个位置上与羰基基团连接，并且用ONO2成分取代。
术语“杂烷基”指在链中至少含有1个杂原子(例如，氮，氧或硫)的达到15个碳原子的未取代的或取代的线性，分支或环状的链。线性杂烷基基团包括例如CH2CH2OCH3，CH2CH2N(CH3)2和CH2CH2SCH3。分支基团包括例如，CH2CH(OCH3)CH3，CH2CH(N(CH3)2)CH3和CH2CH(OCH3)CH3。环杂烷基基团，包括例如，CH(CH2CH2)2O，CH(CH2CH2)2NCH3和CH(CH2CH2)2S。杂烷基基团可以用一个或多个取代基取代。这样的取代基的非限制例子包括NO2，ONO2，F，Cl，Br，I，OH，OCH3，CO2H，CO2CH3，CN，芳香基和杂芳香基。当将“杂烷基”用于式中时，如在“杂烷基-ONO2”中，它是指用ONO2成分取代的杂烷基基团。当将“杂烷基”用于式中，如“C(O)杂烷基-NO2”中，它指在一个位置与羰基基团连接的并且用NO2取代的烷基基团。
术语“卤素”指F，Cl，Br或I。
术语“芳香基”指未取代的或取代的芳香，碳环基团。烷基基团可以是单环的或多个压缩环化合物。苯基基团例如就是单环，芳香基。有多个压缩环的烷基基团的例子是奈基。芳香基团可以用一个或多个取代基取代。这样取代基的非限制例子包括NO2，ONO2，F，Cl，Br，I，OH，OCH3，CO2H，CO2CH3，CN，芳香基和杂芳香基。
术语“杂芳香基”指在芳香环中至少具有一个杂合原子(例如，氮，氧或硫)的未取代或取代芳香基团。杂芳香基可以是单环或多个压缩环化合物。至少具有一个氮的单个环杂芳香基包括例如，四唑，吡咯基，吡啶基，哒嗪基，吲哚基，喹啉基，咪唑基，异喹啉基，吡唑基，吡嗪基，嘧啶基，和哒嗪基。例如，呋喃基是含有一个氧原子的单环杂芳香基基团。含有一个氧原子的压缩环杂芳香基团的一个例子是苯丙呋喃基团。噻吩基例如是单环的杂芳香基基团，含有一个硫原子。含有一个硫原子的压缩环杂芳香基基团的例子是苯丙噻吩基。在一些情况中，杂芳香基在同一环中含有一个以上种类的杂原子。这样的基团的例子包括呋咱基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，吩噻嗪基。杂芳香基基团可以用一个或多个取代基取代。这样的取代基的非限制例子包括NO2，ONO2，F，Cl，Br，I，OH，OCH3，CO2H，CO2CH3，CN，芳香基和杂芳香基。
本发明的化合物是氨基金刚烷衍生物。氨基金刚烷衍生物的结构式如下：
Figure A0180689200121
通式中的R1，R2，R3，R4，和R5基团是独立定义的。R1是H，烷基，杂烷基，芳香基，杂芳香基，C(O)OR6或C(O)R6；R2是H，烷基，杂烷基，芳香基，杂芳香基，C(O)OR6或C(O)R6；R3是H，烷基，杂烷基，芳香基或杂芳香基。R4是H，烷基，杂烷基，芳香基或杂芳香基。R5是OR7，烷基-OR7或杂烷基-OR7；R6是烷基，杂烷基，芳香基或杂芳香基；R7是NO2，C(O)R6，C(O)烷基-ONO2或C(O)杂烷基-ONO2。下面的取代基是优选的：R1和R2是H；R3和R4是H或烷基；和R7是NO2或C(O)烷基-ONO2。
优选地R1是H和R2是H，C(O)O-烷基或C(O)O-芳香基。当R2是C(O)O-烷基时，优选地烷基基团是甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，sec-丁基，叔丁基或苄基。当R2是C(O)O-芳香基时，优选地烷基基团是苯基，或取代苯基。更优选地，R1和R2都是H。
优选地，R3和R4是H或线性烷基基团。R3和R4可以相同或不同。当R3和R4都是烷基基团时，优选地这些基团是甲基，乙基，n-丙基，n-丁基，sec-丁基，叔丁基或苄基。
优选地，R5是ONO2，O-烷基-ONO2或OC(O)-烷基-ONO2。当R5是O-烷基-ONO2，优选地烷基基团是CH2，CH2CH2或CH2CH2CH2。当R5是OC(O)-烷基-ONO2，优选地烷基基团是CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2或CH2CH2CH2。更优选地R5是ONO2。
本发明的氨基金刚烷衍生物是从卤素金刚烷衍生物合成的。卤素金刚烷衍生物是用酸和腈处理而形成氨基金刚烷衍生物的。用酸和第二种试剂处理酰胺金刚烷衍生物提供了功能化的酰胺金刚烷衍生物。
在一些情况中，用于形成功能化的酰胺金刚烷衍生物的第二试剂是水。在这种情况中形成的化合物是酰胺醇。酰胺醇可以硝酸化，以提供酰胺硝酸衍生物或水解提供氨基醇衍生物。当形成氨基醇时，可以利用各种不同的步骤生产其他氨基金刚烷衍生物，包括下面的非限制性例子：1)保护胺基团，接着将醇基团硝酸化，然后将胺基团去保护，提供了氨基硝酸衍生物；2)保护胺基团，接着酯化醇基团，然后去掉对胺基团的保护，提供氨基酯衍生物；和3)保护胺基团，接着用卤代酸氯酯化和亲核取代提供了氨基甲酸酯硝酸酯衍生物。
在其他情况中，用于形成功能化的酰胺金刚烷衍生物的第二试剂是甲酸。在这时形成的化合物是酰氨基酸。将酰氨基酸进行调节形成酰胺链烷醇。将酰胺链烷醇硝酸化，提供了酰胺烷烃硝酸衍生物，或去保护提供氨基链烷醇衍生物。当形成氨基链烷醇衍生物时，胺基团就得到了保护，形成了酰胺链烷醇衍生物，随后硝酸化，产生了酰胺烷烃-硝酸衍生物。酰胺基团的去保护产生了氨基烷烃硝酸衍生物。
图1表示了酰胺硝酸衍生物的合成。化合物1，二甲基-溴-金刚烷，用硫酸和乙腈处理后形成了二甲基酰胺化合物2。酰胺2与硫酸和水反应，形成了酰胺醇3，再用硝酸和酸酐硝酸化产生了化合物8。
图1也表示了氨基硝酸衍生物的合成。化合物3是用氯化钠去保护的，产生了氨基醇4。化合物4的胺基团是用(BOC)2O保护的，形成氨基甲酸酯醇5。用硝酸和乙酸酐将氨基甲酸酯5硝酸化，形成硝酸盐6，再用盐酸处理去保护形成氨基硝酸盐酸盐7。
图2表示了氨基酯衍生物的合成。用两个苄溴等当物将氨基醇9烷基化形成已保护的氨基醇10。将化合物10酰基化，得到酯11。将酯11进行氢化，然后再酸化形成氨基醇盐酸盐12。
图3表示了氨基甲酸硝酸酯衍生物的合成。将氨基醇9用(PhCH2OCO2)O处理来保护，产生了氨基甲酸酯13。用卤烷基酸氯将氨基甲酸酯13酯化产生了化合物14，再用AgNO3进行亲核取代，产生氨基甲酸酯硝酸酯15。
图4表示了酰胺烷基硝酸衍生物的合成。酰胺2与硫酸和甲酸反应形成酰胺酸16。用三乙基胺和乙基三氯甲烷酸处理化合物16，产生了混合的酸酐，接着用氢硼化钠还原产生了酰胺链烷醇17。用硝酸和乙酸酐将化合物17硝酸化产生了酰胺烷基硝酸22。
图4也表示氨基烷基硝酸衍生物的合成。用氯化钠将酰胺链烷醇17去保护，用盐酸酸化产生18。与N-苄氧基氧羰基琥珀酰亚胺反应保护化合物18的胺基团，形成氨基甲酸酯19，随后用硝酸和乙酸酐硝酸化产生了氨基甲酸烷基-硝酸酯20。用氢溴酸和乙酸除去化合物20的氨基甲酸酯，产生了氨基烷基硝酸盐21。
合成酰胺或氨基烷基硝酸盐衍生物时有许多化合物是优选的中间产物。这样的化合物包括酰胺酸16，酰胺醇17和氨基醇盐酸盐18。
本发明的化合物和组合物可以用于治疗许多病症。可以治疗的由创伤，局部缺血或含氧过低的病症产生的神经紊乱的例子包括休克，低血糖，脑局部缺血，心搏停止，脊柱索损伤，头损伤，围生缺氧，心动停止和低血糖神经元损伤。同样可以治疗的是神经变性紊乱如癫痫，Alzheimer病，Huntington病，帕金森神经功能障碍，和肌萎缩侧硬化。通过给药本发明的化合物和组合物可以缓解的其他疾病和紊乱包括，但不限于如下病症：惊厥，疼痛，压抑，焦急，精神分裂症，肌肉抽搐，偏头疼，尿失禁，戒烟，阿片制剂耐受和戒除，呕吐，脑浮肿，迟发的运动障碍，AIDS诱导的痴呆，眼损伤，视网膜病，认识的紊乱，和与HIV感染相关的神经元损伤，如认识，运动和感官的功能失调。
本发明的氨基金刚烷衍生物可以药物可接受盐或药物组合物的形式对病人给药。将以药物组合物形式给药的化合物与适当的载体或赋形剂混合，使组合物中中存在的量为治疗有效量。术语“治疗有效量”指达到需要的目的(如，降低休克导致的神经元损伤)所必须的氨基金刚烷衍生物的量。
可以利用各种制剂形式配制含有氨基金刚烷衍生物的药物组合物，包括固体，半固体，液体和气体形式。见Remington药物科学，Mack出版公司(1995)，Philadephia，PA，第19版。这样的配方的例子有，片剂，胶囊，小丸，粉末，颗粒，糖衣丸，凝胶，糖浆，软膏，溶液栓剂，注射液，吸入剂和汽雾剂。这些配方可以局部的或系统的方式或以储藏或持续释放的方式给药。本组合物的给药可以各种方法进行。其中可以用口服，口腔，直肠，非肠道的，腹膜内的，皮内的，经皮的和气管内的方法。
当通过注射给予氨基金刚烷衍生物时，可以通过溶解，悬浮，或乳化成水状或非水状溶剂来配制。非水状溶剂的例子有植物油或相似的油，合成的脂肪酸甘油，更高的脂肪酸酯和丙二醇。优选地将化合物配制成水溶液，如Hank溶液，Ringer溶液或生理盐缓冲液。
当口服给药氨基金刚烷衍生物时，可以与本领域已知的药物可接受载体结合来配制。载体能够使化合物配制成片剂，小丸，悬浮液，液体或凝胶，病人可以口服摄入。口服用途的配方可以各种方法得到，包括将化合物与固体赋形剂混合，或者研磨得到的混合物，加入适当的辅助剂，加工成颗粒混合物。下面列出可以用于口服配方的赋形剂的例子：糖如乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维制剂如玉米淀粉，小麦淀粉，土豆淀粉，明胶，黄氏胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
本发明的氨基金刚烷衍生物递送的方式也可以是从压力包，雾化器，或从干粉吸入器喷洒的汽雾制剂。适当的可以在雾化器中使用的适当推进剂包括例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷和二氧化碳。在压力汽雾的情况中，提供递送已调节好的混合物的量的阈值就可以确定剂量。
本发明的药物组合物含有治疗有效量的氨基金刚烷衍生物。化合物的量将取决于待治疗的病人。决定适当的量时，应该考虑病人的体重，病症的严重程度，给药的方式和医生的判断。确定氨基金刚烷衍生物的治疗有效量是本领域技术人员的能力范围内的。
虽然氨基金刚烷衍生物的治疗有效量将根据待治疗的病人而变化，适当的剂量通常是在约0.1mg到1000mg的化合物之间。优选地剂量在约0.1mg到500mg的化合物之间。更优选地，剂量在0.1mg到250mg的化合物之间。
在一些情况中，治疗病人时利用所述范围外的剂量是必须的。这些情况对治疗工作者是已了然的。如果需要，医生还会知道怎样和什么时候中断，调节或结束特殊病人应答的治疗。
下面的实施例非限制地提供了对本发明的解释。
         实施例1：1-乙酰氨基-3，5-二甲基
             -7-羟基金刚烷(3)的合成
在0℃和氮气下，在1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷(0.2g)中加入发烟的硫酸(3ml)，并且在0℃搅拌反应混合物1小时。将反应混合物倒在冰上(10g)，用醚(10ml×4)萃取产物。用盐水(10ml)和水(10ml)洗涤合并的醚溶液。用硫酸钠干燥溶液。在真空中除去溶剂，结晶后得到70毫克的白色产物。通过在醚中再结晶得到纯的产物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：7.30(brs，1H，NH)，4.37(brs，1H，OH)，1.72(s，3H，COCH3)，1.65(s，2H)，1.47(s，4H)，1.24-1.14(dd，4H，J＝11.2，23.9Hz)，0.99(s，2H)，0.82(s，6H，2×CH3).m.p.194-195℃。Anal.(C14H23NO2)，C.H.N.
               实施例2：1-氨基-3，5-二甲基-7
                  -羟基金刚烷盐酸(4)的合成
在二甘醇(7ml)中加入1-乙酰氨基-3，5-二甲基-7-羟基金刚烷(0.4g)和NaOH(1.1g)，并将反应混合物加热到175℃，加热15小时。在冷却到室温后，加入冰(10g)，用醚(10ml×4)萃取产物。盐水(10ml)和水(10ml)洗涤合并后的醚溶液。利用硫酸钠干燥溶液。在真空中除去溶剂，结晶后，得到250mg的白色产物。加入乙基乙酸中的盐酸，将游离碱转变成HCl盐。1HNMR(DMSO-d6，ppm)：8.12(brs，2H，NH)，4.72(brs，1H，OH)，1.58(s，2H)，1.40-1.31(dd，4H，J＝12.3，21.6Hz)，1.23(s，4H)，1.08-0.98(dd，2H，J＝12.6，23.3Hz)，0.88(s，6H，2×CH3).m.p.281-282℃。Anal.(C12H22NOCl+0.5H2O)，C.H.N.
         实施例3：1-叔-丁基氨基甲酸酯-3，5-二甲基
                -7-羟基金刚烷(5)的合成
在四氢呋喃(2ml)中溶解1-氨基-3，5-二甲基-7-羟基金刚烷(100mg)。顺序加入三乙胺(180ml)，二叔丁基二碳酸(336mg)和二甲基氨基吡啶(2mg)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后加入0.5N NaOH(2ml)。搅拌反应混合物，过夜。在真空中除去三乙胺，加入醚。用0.1N HCl和盐水洗涤醚溶液。用硫酸钠干燥溶液。在真空中除去溶剂，在醚中结晶后得到60毫克产物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：6.35(brs，1H，NH)，4.35(brs，1H，OH)，1.59(s，2H)，1.40(s，4H)，1.35(s，9H，3×CH3)，1.22-1.13(dd，4H，J＝11.1，20.6Hz)，0.99(s，2H)，0.82(s，6H，2×CH3)。
          实施例4：1-叔丁基氨基甲酸酯-3，5-二甲基
                -7-硝酸-金刚烷(6)的合成
在0℃和氮气下，在1-叔丁基氨基甲酸酯-3，5-二甲基-7-羟基金刚烷(40mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入冷却的(0℃)乙基硝酸(0.08ml，来自发烟的硝酸和乙酸酐(1∶1.5/v∶v)的混合物)，在0℃搅拌反应混合物15分钟。加入1N的碳酸氢钠溶液(5ml)，并且用二氯甲烷(10ml)提取产物。用水(10ml×3)洗涤二氯甲烷溶液。用硫酸钠干燥溶液。在真空中除去溶剂，产生油产物(30mg)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：6.66(brs，1H，NH)，2.14(s，2H)，1.70(s，2H)，1.69(s，2H)，1.63-1.60(d，2H，J＝12.3Hz)，1.46-1.43(d，2H，J＝12.2Hz)，1.36(s，9H，3×CH3)，1.17-1.08(dd，2H，J＝11.4，22.6Hz)，0.91(s，6H，2×CH3)，C17H28N2O5Na(MS+Na)的高分辨MS计算值：363.1895。发现值363.1908。
     实施例5：1-氨基-3，5-二甲基-7
       -硝酸金刚烷盐酸(7)的合成
在1-叔丁基氨基甲酸酯-3，5-二甲基-7-硝酸金刚烷(40mg)中加入乙基乙酸中的3N HCl(0.5ml)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。过滤沉淀，并用醚洗涤产物。得到纯化的白色产物(35mg)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：8.36(brs，2H，NH)，2.15(s，2H)，1.69(s，4H)，1.57-1.44(dd，4H，J＝12.2，32.8Hz)，1.26-1.10(dd，2H，J＝12.0，44.3Hz)，0.96(s，6H，2×CH3)m.p.225-226℃.MS(MS+H+)：241.Anal.C12H21N2O3Cl)，C.H.N.
        实施例6：1-乙酰胺-3，5-二甲基-7
             -硝酸金刚烷(8)的合成
在0℃和氮气下，在乙酸酐(0.3ml)中加入发烟的硝酸(0.2ml)。在0℃时搅拌5分钟，加入1-乙酰胺-3，5-二甲基-7-羟基金刚烷(50ml)，在0℃搅拌反应化合物1小时。将反应混合物倒在冷的(0℃)1N碳酸氢钠溶液中(20ml)中，用醚(10ml)。用水(10ml×3)洗涤醚溶液。用硫酸钠干燥溶液。在真空中除去溶剂，得到31mg的溶剂。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：7.52(brs，1H，NH)，2.23(s，2H)，1.73-1.66(m，9H，COCH3，3×CH2)，1.51-1.47(m，2H)，1.15-1.13(m，2H)，0.92(s，6H，2×CH3).m.p.152-153℃.Anal.(C14H22N2O4)，C.H.N.
        实施例7：1，1-二苄氨基-3，5-二甲基-7
              -羟基金刚烷(10)的合成
在1-氨基-3，5-二甲基-7-羟基金刚烷盐酸(100mg)的DMF(2ml)的溶液中加入苄溴(0.16ml)和碳酸钠(200mg)。搅拌反应混合物过夜。用二氯甲烷(10ml)提取产物，并用水(20ml×2)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，在真空中除去溶剂。用乙基乙酸和己烷(1/2，v/v)洗脱的闪光柱层析纯化产物，产生了124mg的白色固体(76％的产量)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：7.31-7.04(m，10H，2×C6H5)，4.32(1H，OH)，3.71(s，4H，2×C6H5CH2)，1.44(s，2H)，1.35-1.27(m，4H)，1.22-1.13(dd，4H，J＝11.8，21.2Hz)，0.97(s，2H)，0.81(s，6H，2×CH3)。
          实施例8：1-氨基-3，5-二甲基-7
           -乙酸基金刚烷盐酸(12)的合成
在1，1-二苄氨基-3，5-二甲基-7-羟基金刚烷(50mg)的DMF(0.4ml)的溶液中加入二氯甲烷(2ml)。在0℃和氮气下加入乙酰氯(1ml)，搅拌反应混合物，过夜。加入饱和的碳酸钠溶液(5ml)。用二氯甲烷(10ml)提取产物，用水(20ml×2)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，在真空中除去溶剂。不需要进一步沉淀，将产物溶解于甲醇(10ml)中。加入Pd/C(10％，10mg)，在40LB/inch2的压力下氢化反应混合物过夜。过滤混合物，并且除去溶剂。加入乙基乙酸中的HCl，过滤沉淀，并用己烷洗涤固体，在空气中干燥后，产生15mg的产物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：2.09(s，2H)，1.93(s，3H，COCH3)，1.72-1.63(dd，4H，J＝12.6，21.4Hz)，1.50-1.39(dd，4H，J＝11.7，29.6Hz)，1.18-1.05(dd，2H，J＝14.1，36.5Hz)，0.93(s，6H，2×CH3)。
    实施例9：1-(苄氧其羰基)氨基-3，5-二甲基
            -7-羟基金刚烷(13)的合成
在1-氨基-3，5-二甲基-7-羟基金刚烷盐酸(570mg)的DMF(5ml)和水(0.3ml)的溶液中加入二苄基二碳酸(1.41g)和碳酸钠(1.3g)。搅拌反应混合物，过夜。用叔丁基甲基醚(500ml)提取产物，用水(400ml×2)洗涤。用硫酸钠干燥有机相。在真空中除去溶剂。用乙基乙酸和己烷洗脱的闪光柱层析纯化产物，产生701mg的白色固体。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：7.35-7.28(m，5H，C6H5)，6.96(brs，1H，NH)，4.94(s，2H，OCH2)，4.41(1H，OH)，1.62(s，2H)，1.43(s，4H)，1.24-1.14(dd，4H，J＝11.5，22.0Hz)，0.97(s，2H)，0.83(s，6H，2×CH3)。
    实施例10：1-(苄氧基羰基)氨基-3，5-二甲基
          -7-(3-溴丙基羰氧基)金刚烷(14)
在1-(苄氧基-羰基)氨基-3，5-二甲基-7-羟基金刚烷(100mg)的DMF(0.4ml)的溶液中加入4-溴丁酰氯(0.3ml)。在室温下搅拌反应混合物2小时。通过乙基乙酸和己烷(1/2，v/v)洗脱的薄层层析纯化混合物，得到油状的产物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：7.38-7.29(m，5H，C6H5)，7.12(brs，1H，NH)，4.95(s，2H，OCH2)，3.53-3.49(t，2H，J＝6.6Hz，COCH2)，2.36-2.32(t，2H，J＝7.7Hz，CH2Br)，2.10(s，2H)2.00-1.96(m，2H，CH2CH2CH2)，1.66(s，4H)，1.59-1.41(dd，4H，J＝11.5，51.7Hz)，1.08-1.07(d，2H，J＝3.8Hz)，0.87(s，6H，2×CH3)。
    实施例11：1-(苄氧羰基)氨基-3，5-二甲基-7
       -(3-硝酸丙基羰氧基)金刚烷(15)的合成
在1-(苄氧羰基)氨基-3，5-二甲基-7-(3-溴丙基羰氧基)金刚烷的乙腈溶液中加入硝酸银的乙腈溶液，并且在暗中搅拌反应混合物，过夜。用叔丁基甲基醚提取产物，并用水洗涤溶液。用硫酸钠干燥有机相，除去溶剂得到硝酸化合物。
实施例12：1-乙酰氨基-3，5-二甲基-7-羧酸金刚烷(16)
在1小时内，在冷却到0℃的烧瓶中的发烟的硫酸(15ml)中慢慢加入1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷(1.0g)。在0℃，搅拌反应混合物2小时。在1小时内逐滴加入甲酸(3ml)。在0℃搅拌溶液再2小时。在冰(100g)上慢慢加入反应混合物，剧烈搅拌。过滤形成的沉淀，用水洗涤得到纯的白色固体(0.37g).m.p.261-262℃。
         实施例13：1-乙酰氨基-3，5-二甲基-7
                -羟基甲基金刚烷(17)
在1-乙酰氨基-3，5-二甲基-7-羧酸-金刚烷(2.0g)的THF的悬浮液中，0℃时顺序加入三乙胺(0.80ml)和乙基氯仿(0.80ml)。在室温搅拌反应混合物4小时。然后，过滤形成的白色沉淀，用THF洗涤。在过滤物中加入NaBH4(2.40g)。在1小时的时间内，在溶液中逐滴加入水(2ml)，接着加入更多的水(50ml)。在还原压下除去有机溶剂，用乙基乙酸(100ml×3)提取余下的水溶液。用0.5N HCl 2次，水和盐水洗涤合并的有机提取物。在真空中除去溶剂，用乙基乙酸和己烷(1/4，v/v)的溶液结晶产物，得到白色固体(700mg)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：7.28(s，1H，NH)，4.33(t，1H，OH，J＝5.7Hz)，3.02(d，2H，CH2OH，J＝5.7Hz)，1.71(s，3H，COCH3)，1.49(s，6H)，1.07-0.97(m，6H)，0.96(s，6H).m.p.152-153℃.Anal.(C15H25NO2)，C.H.N.
          实施例14：1-氨基-3，5-二甲基-7
                -羟甲基金刚烷盐酸(18)
在二甘醇(4ml)中加入1-乙酰氨基-3，5-二甲基-7-羟甲基-金刚烷(200mg)和NaOH(540mg)，将反应混合物在氮气下15小时内加热到175℃。在冷却到室温后，加入冰(5g)，用乙基乙酸(10ml×6)提取产物。用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂。加入乙基乙酸中的HCl，将游离的碱转变成HCl盐，得到102mg的产物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：8.19(brs，2H)，4.54-4.51(t，1H，OH，J＝5.0Hz)，3.07-3.05(d，2H，OCH2，J＝4.6Hz)，1.42-1.40(m，6H)，1.01-0.99(m，6H)，0.86(s，6H).Anal.(C13H24NOCl+0.4HCl)，C.H.N.
     实施例15：1-(苄氧羰基)氨基-3，5-二甲基
               -7-羧甲基金刚烷(19)
在1-氨基-3，5-二甲基-7-羟甲基金刚烷(60mg)的THF(3ml)的溶液中加入N-(苄氧羰氧基)-琥珀酰胺(74mg)，并在室温下搅拌混合物过夜。除去THF，将残余物溶解于乙基乙酸中。用水和盐水洗涤溶液。用乙基乙酸和己烷(1∶4，v/v)洗脱薄层层析，纯化产物，得到白色固体(80mg)。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：7.33(m，5H，C6H5)，6.89(brs，1H，NH)，4.94(s，2H，OCH2)，4.32(t，1H，OH，J＝5.7Hz)，3.04(d，2H，CH2OH，J＝5.7Hz)，1.46(dd，6H)，1.04(dd，6H)，0.84(s，6H，2×CH3)。
         实施例16：1-(苄氧羰基)氨基-3，5-二甲基
                -7-硝酸甲基-金刚烷(20)
在1-苄氧羰基)氨基-3，5-二甲基-7-羟甲基金刚烷(60mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入冷却到(0℃)的乙基硝酸盐(1ml，来自发烟的硝酸和Ac2O(2∶3/v∶v)的混合物)。在0℃搅拌反应混合物15分钟。加入二碳酸钠溶液(1N，5ml)，用二氯甲烷提取产物。用水(10ml×3)洗涤萃取物。在真空中除去溶剂，用乙基乙酸和己烷(1∶2，v/v)洗脱薄层层析，纯化残余物。1HNMR(DMSO-d6，ppm)：7.33(m，5H，C6H5)，7.02(brs，1H，NH)，4.95(s，2H，OCH2)，4.24(s，2H，OCH2)，1.60(s，2H)，1.55(d，2H)，1.44(d，2H)，1.12(m，6H)，0.83(s，6H，2×CH3)。
            实施例17：1-氨基-3，5-二甲基-7
              -硝酸甲基金刚烷溴化氢(21)
将1-(苄氧羰基)氨基-3，5-二甲基-7-硝酸甲基-金刚烷(17mg)溶解于HBr/乙酸(1ml)中，在室温下搅拌溶液2小时。在真空中浓缩反应混合物，得到白色固体，用醚洗涤，得到目的产物(10mg)。
1H NMR(DMSO-d6，ppm)：7.82(brs，3H)，4.30(s，2H，OCH2)，1.50(s，2H)，1.39(s，4H)，1.19(s，4H)，1.12(s，2H)，0.88(s，6H，2×CH3)。
        实施例18：1-乙酰氨基-3，5-二甲基-7
             -硝酸甲基-金刚烷(22)的合成
在0℃，在氮气中，在乙酸酐(0.3ml)中加入发烟的硝酸(0.2ml)。在0℃搅拌5分钟。加入1-乙酰氨基-3，5-二甲基-7-羟甲基金刚烷(50mg)，在0℃搅拌反应混合物1小时。在冷的(0℃)的1N碳酸氢钠溶液(20ml)中加入反应混合物，用醚(10M1)萃取产物。用水(10ml×3)洗涤醚溶液。用硫酸钠干燥溶液。在真空中除去溶剂，在醚中结晶产物，得到目的产物。1HNMR(DMSO-d6，ppm)：7.38(brs，1H，NH)，4.23(s，2H，OCH2)，1.72(s，3H，COCH3)，1.64(s，2H)，1.59-1.56(dd，4H)，1.20-1.06(m，6H)，0.92(s，6H，2×CH3).m.p.154-1550℃.Anal.(C15H24N2O4)，C.H.N.
         实施例19：化合物7在体外保护神经元
导致脑皮质神经元程序死亡的温和的NMDA-诱导的损伤的体外模型被用于证明化合物7对神经元的保护作用。在这些条件(暴露于300微摩尔NMDA20分钟，接着洗出)下，24小时后，通过碘化丙锭吸收和已固定的，已浸透的神经元的形态，其他技术来检测神经元的程序死亡(Bonfoco et al.，美国国家科学院院刊(1995)92：7162)。NMDA诱导了约20％的神经元程序死亡，25-100微摩尔的化合物7可以避免这一损伤(P＜0.001，图5)。实施例20：在小鼠脑局部缺血的模型中化合物7的体外保护
利用腔内缝合技术产生中间脑动脉(MCA)的2小时的阻塞。接着将同样的方案用于病灶性脑局部缺血/再灌注，如过去已公开的文献中所述(Chen，et al.，神经科学，(1998)86：1121)。但是，这里用的是C57B1/6小鼠而不是大鼠。对于美金刚烷，负载剂量是20mg/kg i.p.，维持剂量是1mg/kg/12小时，正如已经表明的，在脑中产生1-10微摩尔美金刚烷的实质水平是可以保护神经的(Chen，et al.，神经科学(1998)86：1121)。为了产生神经保护浓度的化合物7，负载剂量是100mg/kg i.p.，并且维持剂量是40mg/kgi.p./12小时。在各种情况中，药物或载体对照是在MCA阻塞后2小时开始给药的。在这一示例中，化合物7比美金刚烷更具神经保护作用(图6)。在MCA阻塞后48小时，杀死动物，并用TTC染色来分析(Chen，et al.，神经科学(1998)86：1121)。
       实施例21：化合物8在兔模型中舒张血管
用戊巴比妥钠，每公斤体重13微克麻醉体重为3-4公斤的新西兰白色雌性兔子。分离胸部降主动脉，将血管中的黏连的组织清除，用棉头手术器插入腔中，温和摩擦除去内皮。将血管切成5毫米的环，放在与转导器连接的蹬骨上，然后记录等度的张力的变化(TO3C模型，Grass Instrument.，Quincy，Mass)。将血管环于37℃悬浮于20ml的氧合Krebs缓冲液中，用1微摩尔的降肾上腺素诱导持续的收缩。然后，以依赖剂量的方式(10-9到10-5M的化合物8)松弛血管。在一些实验中，用亚甲兰或血红蛋白预处理血管，阻止血管的松弛。
图7表示出了利用化合物8以依赖剂量的方式松弛先收缩的动脉血管。在10-8M看到了松弛，并且在10-6M(a)达到完全的松弛。用亚甲兰(c)和血红蛋白(d)能减弱松弛，表明与NO相关的效果。(b)是有溶剂的对照。
图8表示出了派生金刚烷的位点和特异性。即，化合物9(a)和10(c)没有产生效果，或产生了归因于溶剂的轻微的血管的收缩(表示在右边)。化合物7(b)在10微摩尔的浓度时产生最温和的松弛。
这些结果证明化合物7具有血管舒张剂活性，另外还具有抑制NMDA和antiapoptic的特性。所以化合物7是通过似乎对休克模型中的保护效果有作用的独特的作用机制而其作用的。
本文件各个部分引述的科学出版物，专利或专利申请都通过在此引述而合并于本文。

Claims (10)

1.一种如下面通式的化合物或其药物可接受盐：
其中R1是H，烷基，杂烷基，芳香基，杂芳香基，C(O)OR6或C(O)R6；R2是H，烷基，杂烷基，芳香基，杂芳香基，C(O)OR6或C(O)R6；R3是H，烷基，杂烷基，芳香基或杂芳香基。R4是H，烷基，杂烷基，芳香基或杂芳香基。R5是OR7，烷基-OR7，或杂烷基-OR7；R6是烷基，杂烷基，芳香基或杂芳香基；R7是NO2，C(O)R6，C(O)烷基-ONO2或C(O)杂烷基-ONO2。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1和R2是H，R5是OR7或CH2OR7。
3.权利要求1所述的化合物，其中R1是H，R2是C(O)R6，R3和R4是H或烷基。
4.权利要求11所述的化合物，其中R1是H，R7是C(O)烷基-ONO2，和R2是烷基，或C(O)O烷基。
5.权利要求12所述的化合物，其中R2是H。
6.权利要求1所述的化合物，其中化合物是化合物7，16，17，18或21。
7.一种治疗神经紊乱的药物组合物，其包括非毒性的治疗有效量的权利要求1所述的化合物和药物可接受载体。
8.一种治疗神经紊乱的方法，包括对需要这样的治疗的病人给药非毒性的治疗有效量的权利要求1所述的化合物和药物可接受载体。
9.一种治疗神经紊乱的方法，包括对需要这样的治疗的病人给药非毒性治疗有效量的权利要求12或15所述的化合物和药物可接受载体。
10.一种合成氨基金刚烷衍生物的方法，包括
(a)氧化下面的通式的化合物，
Figure A0180689200041
其中R2是C(O)OR6或C(O)R6；R3是H，烷基，杂烷基，芳香基或杂芳香基。R4是H，烷基，杂烷基，芳香基或杂芳香基；R6是烷基，杂烷基，芳香基或杂芳香基；和
(b)将下面通式的化合物硝化，生产氨基金刚烷衍生物。
CNB018068928A 2000-02-22 2001-02-22 作为治疗试剂的氨基金刚烷衍生物 Expired - Fee Related CN100339356C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/510,099 US6444702B1 (en) 2000-02-22 2000-02-22 Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents
US09/510099 2000-02-22
US09/510.099 2000-02-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1446193A true CN1446193A (zh) 2003-10-01
CN100339356C CN100339356C (zh) 2007-09-26

Family

ID=24029379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018068928A Expired - Fee Related CN100339356C (zh) 2000-02-22 2001-02-22 作为治疗试剂的氨基金刚烷衍生物

Country Status (14)

Country Link
US (5) US6444702B1 (zh)
EP (2) EP1568685A1 (zh)
JP (1) JP4317343B2 (zh)
CN (1) CN100339356C (zh)
AT (1) ATE294774T1 (zh)
AU (2) AU2001243271B2 (zh)
BR (1) BR0108547A (zh)
CA (1) CA2400916C (zh)
DE (1) DE60110557T2 (zh)
ES (1) ES2243468T3 (zh)
HK (1) HK1052921A1 (zh)
MX (1) MXPA02008170A (zh)
PT (1) PT1259477E (zh)
WO (1) WO2001062706A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101450911B (zh) * 2007-11-30 2012-02-29 山东轩竹医药科技有限公司 被金刚烷取代的苯甲酸衍生物
WO2015180485A1 (zh) * 2014-05-29 2015-12-03 广州喜鹊医药有限公司 具有神经保护作用的金刚烷胺硝酸酯化合物及其制备和医药应用
CN110938006A (zh) * 2019-12-04 2020-03-31 重庆植恩药业有限公司 盐酸美金刚杂质c的制备方法

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6444702B1 (en) * 2000-02-22 2002-09-03 Neuromolecular, Inc. Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents
EP1852113A3 (en) * 2000-12-07 2008-03-12 Neuromolecular Inc. Methods for treating neuropsychiatric disorders with NMDA receptors antagonists
MXPA03005130A (es) * 2000-12-07 2004-12-06 Neuromolecular Inc Metodos para tratar trastornos neurosiquiatricos con antagonistas del receptor del nmda.
US20040122090A1 (en) * 2001-12-07 2004-06-24 Lipton Stuart A. Methods for treating neuropsychiatric disorders with nmda receptor antagonists
JPWO2003068726A1 (ja) * 2001-12-27 2005-06-02 ダイセル化学工業株式会社 脂環式アミンのアミド誘導体とその製造法
AU2003278565A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
DE60332376D1 (de) 2002-11-01 2010-06-10 Bridgestone Americas Tire Verfahren zum erstellen einer pitchfolge für einen reifen
WO2004050084A2 (en) * 2002-11-29 2004-06-17 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ace-inhibitors having antioxidant and nitricoxid-donor activity
WO2005019166A2 (en) * 2003-06-11 2005-03-03 Neuromolecular, Inc. Method of targeting a therapeutic agent
AR046314A1 (es) * 2003-11-05 2005-11-30 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Composiciones que comprenden ciclohexilaminas y aminoadamantanos
CN100363329C (zh) * 2004-01-09 2008-01-23 南京大学 合成美金刚胺盐酸盐的方法
US20050245617A1 (en) * 2004-01-29 2005-11-03 Meyerson Laurence R Methods and compositions for the treatment of CNS-related conditions
TW200531680A (en) * 2004-03-03 2005-10-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Therapy using 1-aminocyclohexane derivatives for the treatment of behavioral disorders associated with alzheimer's disease
WO2006009769A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Forest Laboratories, Inc. Modified release formulation of memantine
US20060002999A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-05 Forest Laboratories, Inc. Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane
BRPI0512263A (pt) 2004-06-17 2008-02-26 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa formulações de liberação imediata de formas de dosagem oral de memantina
WO2006010362A1 (de) * 2004-07-23 2006-02-02 Justus-Liebig-Universität Giessen Aminoadamantan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US7619007B2 (en) 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
KR101301429B1 (ko) 2004-11-23 2013-08-30 아다마스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 서방성 코팅 또는 매트릭스 및 ｎｍｄａ 수용체 길항제를포함하는 조성물, 대상에 대한 상기 ｎｍｄａ 길항제의투여 방법
CA2588296A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. Composition comprising an nmda receptor antagonist and levodopa and use thereof for treating neurological disease
RU2007140348A (ru) 2005-04-06 2009-05-20 Адамас Фармасьютикалс, Инк. (Us) Способы и композиции для лечения заболеваний цнс
WO2006122054A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Chevron U.S.A. Inc. Diamondoid derivatives possessing therapeutic activity
US20080009546A1 (en) * 2005-05-06 2008-01-10 Chevron U.S.A. Inc. Diamondoid derivatives possessing therapeutic activity in the treatment of neurologic disorders
JP2008543845A (ja) * 2005-06-16 2008-12-04 フォーレスト ラボラトリーズ， インコーポレイテッド 放出調節および即放性メマンチンビーズ製剤
US20080008743A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Forest Laboratories Holdings Limited Orally Dissolving Formulations of Memantine
US20090247644A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Forest Laboratories Holdings Limited Memantine formulations
KR100998525B1 (ko) * 2008-03-28 2010-12-07 나노다이아몬드 주식회사 아밀로이드 올리고머 독성 억제제로서의 아다만탄 유도체
CA2994873A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Amantadine compositions and methods of use
CN102241678B (zh) 2011-04-26 2014-10-29 辽宁利锋科技开发有限公司 含有脂环结构化合物的抗肿瘤作用与应用
CN103833555B (zh) * 2012-11-23 2016-12-21 上海京新生物医药有限公司 一种盐酸美金刚的制备方法
EP2948135B1 (en) 2013-01-25 2019-01-02 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of pervasive development disorders
US10154971B2 (en) 2013-06-17 2018-12-18 Adamas Pharma, Llc Methods of administering amantadine
CN109152752A (zh) 2016-05-07 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 一种金刚烷胺类化合物及其制备方法和用途
US10214478B2 (en) * 2016-11-28 2019-02-26 Guangzhou Magpie Pharmaceuticals Co., Ltd. Amantadine nitrate compounds with neural protective effect, and preparation and medical use thereof
CN111356452A (zh) * 2017-08-01 2020-06-30 斯图尔特·A·利普顿 用于治疗神经病况的方法和组合物
CA3081604A1 (en) * 2017-11-22 2019-05-31 Panorama Research, Inc. Aminoadamantyl nitrate compounds and their use to treat cns disorders
CN111662216A (zh) * 2019-03-05 2020-09-15 广东东阳光药业有限公司 一种金刚烷胺类化合物的晶型及其制备方法
WO2021231582A1 (en) * 2020-05-12 2021-11-18 Eumentis Therapeutics, Inc. Nitro-aminoadamantane compounds for the treatment of negative symptoms and cognitive impairment associated with schizophrenia
CN117427057A (zh) * 2022-07-14 2024-01-23 广州喜鹊医药有限公司 金刚烷硝酸酯类化合物在制备预防或治疗细胞因子风暴药物中的应用

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3328251A (en) 1965-12-30 1967-06-27 Du Pont Pharmaceutical compositions and methods utilizing 2-aminoadamantane and its derivatives
US3391142A (en) 1966-02-09 1968-07-02 Lilly Co Eli Adamantyl secondary amines
GB1173492A (en) 1966-02-18 1969-12-10 Upjohn Co Acylamino-Adamantane Derivatives
CH603545A5 (zh) 1972-04-20 1978-08-31 Merz & Co
US4351847A (en) 1981-06-26 1982-09-28 Pennwalt Corporation Antiviral alpha, alpha-dialkyl adamantylethylamines
US4346112A (en) 1981-06-29 1982-08-24 University Patents Inc. Composition and method for treating patients having Parkinson's Disease
JPS584718A (ja) 1981-06-30 1983-01-11 Nippon Chibagaigii Kk 新規適応症に用うる医薬製剤
US5506231A (en) 1989-03-31 1996-04-09 The Children's Medical Center Corporation Treatment of aids dementia, myelopathy and blindness
US5334618A (en) 1991-04-04 1994-08-02 The Children's Medical Center Corporation Method of preventing NMDA receptor-mediated neuronal damage
JP3479532B2 (ja) 1989-03-31 2003-12-15 ザ・チルドレンズ・メディカル・センター・コーポレーション エイズの痴呆症、脊髄障害および失明の治療
DE10299048I2 (de) 1989-04-14 2006-07-13 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Verwendung von Adamantan-Derivaten zur Pr{vention und Behandlung der cerebralen Isch{mie
EP0486621A4 (en) 1989-08-09 1993-03-31 The Children's Medical Center Corporation Nmda oxidizing agents for protecting neurons from injury
US5091391A (en) 1990-08-16 1992-02-25 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Method of resisting neurodegenerative disorders
US5614560A (en) 1991-04-04 1997-03-25 Children's Medical Center Corporation Method of preventing NMDA receptor-mediated neuronal damage
US5455279A (en) 1991-04-19 1995-10-03 The Children's Medical Center Corporation Regimen method of mediating neuronal damage using nitroglycerine
EP0581856B1 (en) 1991-04-19 1999-07-14 The Children's Medical Center Corporation Method of preventing nmda receptor complex-mediated neuronal damage
US6071876A (en) 1991-04-19 2000-06-06 Children's Medical Center Corporation Method of preventing NMDA receptor complex-mediated neuronal damage
DE4225730C2 (de) 1992-08-04 2003-04-30 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformkörpern mit protrahierter 2-Stufen-Freisetzung
JPH06161125A (ja) 1992-11-17 1994-06-07 Mita Ind Co Ltd 電子写真感光体
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
US5677349A (en) * 1995-04-27 1997-10-14 Gilad; Gad M. Agmatine for the treatment of neurotrauma and neurodegenerative diseases
DE19528388A1 (de) * 1995-08-02 1997-02-06 Hans Peter Prof Dr Med Zenner Verwendung von Adamantan-Derivaten zur Behandlung von Erkrankungen des Innenohrs
DE19531342B4 (de) 1995-08-25 2007-11-29 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Verwendung von Aminoadamantan-Verbindungen als Immunregulatoren
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
US5776935A (en) 1996-07-25 1998-07-07 Merz & Co. Gmbh & Co. Pyrido-phtalazin diones and their use against neurological disorders associated with excitotoxicity and malfunctioning of glutamatergic neurotransmission
EP1574494A1 (en) * 1997-01-14 2005-09-14 Daicel Chemical Industries, Ltd. Adamantane derivative
EP0927711A4 (en) 1997-03-11 2004-12-08 Daicel Chem ADAMANT DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION
EP0870757B1 (en) 1997-04-10 2002-06-12 Pfizer Inc. Fluoro-substituted adamantane derivatives
US6071966A (en) 1997-06-30 2000-06-06 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
EA002254B1 (ru) 1997-06-30 2002-02-28 Мерц + Ко. Гмбх Унд Ко. 1-аминоалкилциклогексановые антагонисты рецепторов nmda
US6046232A (en) 1997-10-17 2000-04-04 Centaur Pharmaceuticals, Inc. α-aryl-N-alkylnitrones and pharmaceutical compositions containing the same
GB9726388D0 (en) 1997-12-12 1998-02-11 Cerebrus Ltd Chemical compounds
US6503947B1 (en) 1998-01-27 2003-01-07 Brigham And Women's Hospital Method of treating cytotoxic damage
JP4626896B2 (ja) * 1998-02-13 2011-02-09 ダイセル化学工業株式会社 アシル化剤とそれを用いたアシル化法、及びアダマンタン誘導体
WO1999054271A1 (en) * 1998-04-21 1999-10-28 Daicel Chemical Industries, Ltd. Adamantanemethanol derivatives and process for the preparation thereof
JP4215858B2 (ja) 1998-04-21 2009-01-28 ダイセル化学工業株式会社 アダマンタノール誘導体及びその製造法
US6482854B1 (en) 1999-03-25 2002-11-19 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Glaucoma treatment
US6444702B1 (en) 2000-02-22 2002-09-03 Neuromolecular, Inc. Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents
US7589167B2 (en) 2000-02-22 2009-09-15 J. David Gladstone Institutes ZA loops of bromodomains
US20040009613A1 (en) 2001-02-16 2004-01-15 Ming-Ming Zhou Methods of identifying modulators of bromodomains
US6602862B1 (en) 2000-09-19 2003-08-05 Merz Pharma Gmbh & Co., Kgaa 1-Amino-alkylcyclohexanes as trypanocidal agents
US20040122090A1 (en) 2001-12-07 2004-06-24 Lipton Stuart A. Methods for treating neuropsychiatric disorders with nmda receptor antagonists
MXPA03005130A (es) 2000-12-07 2004-12-06 Neuromolecular Inc Metodos para tratar trastornos neurosiquiatricos con antagonistas del receptor del nmda.
CA2442798A1 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Panorama Research, Inc. Antioxidant nitroxides and nitrones as therapeutic agents
JP2003137841A (ja) 2001-10-29 2003-05-14 Tosoh Corp α−フルオロアルキル−１−アダマンチルアクリレート類及びその製造方法
JP2003137842A (ja) 2001-10-29 2003-05-14 Tosoh Corp α−フルオロアルキル−２−アダマンチルアクリレート類及びその製造方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101450911B (zh) * 2007-11-30 2012-02-29 山东轩竹医药科技有限公司 被金刚烷取代的苯甲酸衍生物
WO2015180485A1 (zh) * 2014-05-29 2015-12-03 广州喜鹊医药有限公司 具有神经保护作用的金刚烷胺硝酸酯化合物及其制备和医药应用
CN105294450A (zh) * 2014-05-29 2016-02-03 广州喜鹊医药有限公司 具有神经保护作用的金刚烷胺硝酸酯化合物及其制备和医药应用
CN105294450B (zh) * 2014-05-29 2024-05-17 广州喜鹊医药有限公司 具有神经保护作用的金刚烷胺硝酸酯化合物及其制备和医药应用
CN110938006A (zh) * 2019-12-04 2020-03-31 重庆植恩药业有限公司 盐酸美金刚杂质c的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
PT1259477E (pt) 2005-08-31
US6620845B2 (en) 2003-09-16
BR0108547A (pt) 2003-06-10
EP1259477A1 (en) 2002-11-27
WO2001062706A1 (en) 2001-08-30
AU4327101A (en) 2001-09-03
HK1052921A1 (en) 2003-10-03
CA2400916C (en) 2012-07-10
EP1259477B1 (en) 2005-05-04
EP1568685A1 (en) 2005-08-31
JP2003523989A (ja) 2003-08-12
US7326730B2 (en) 2008-02-05
DE60110557D1 (de) 2005-06-09
ATE294774T1 (de) 2005-05-15
US20060106222A1 (en) 2006-05-18
US20040029929A1 (en) 2004-02-12
CA2400916A1 (en) 2001-08-30
JP4317343B2 (ja) 2009-08-19
US6444702B1 (en) 2002-09-03
US20080183003A1 (en) 2008-07-31
MXPA02008170A (es) 2005-07-01
ES2243468T3 (es) 2005-12-01
DE60110557T2 (de) 2006-04-27
CN100339356C (zh) 2007-09-26
US20030008889A1 (en) 2003-01-09
AU2001243271B2 (en) 2004-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100339356C (zh) 作为治疗试剂的氨基金刚烷衍生物
CN105283177B (zh) 用作组蛋白脱甲基酶kdm1a的抑制剂的环丙胺衍生物
JP6089045B2 (ja) 痛みの緩和または治療に使用するためのフェニルカルバメート化合物
AU2001243271A1 (en) Aminoadamantane Derivatives as Therapeutic Agents
JP5694765B2 (ja) グルタミン酸作動性シナプス反応を増強するための二置換アミド
JP2005502680A5 (zh)
JP2010538001A5 (zh)
JP2003534312A (ja) 薬剤として有用な環状アミノ酸誘導体
CN105188689A (zh) 用于预防或治疗癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物
CA2576393C (fr) Nouveaux derives du 3,5-seco-4-nor-cholestane et leurs utilisations
ES2307671T3 (es) Compuestos de gaba n-alquilados, procedimientos para su preparacion y su uso como medicamentos.
CA2483345A1 (en) Imidazolinylmethyl aralkylsulfonamides
JPH08504828A (ja) 置換（アリールアルキルアミノベンジル）アミノプロピオンアミド誘導体及びその製造方法
CN106946701B (zh) 一种水杨酸基富马酸盐衍生物及在治疗帕金森症和其他神经退行性疾病应用
CN113717133B (zh) 3-酰胺基-n-芳基苯甲酰胺类化合物及应用
JPH04270223A (ja) 療法的に活性なオルガノシラン誘導体を含む医薬組成物およびその調製方法
JP2023504162A (ja) ＰＤＩＡ４阻害剤及びβ細胞発症機序を阻害し、糖尿病を治療するためのこのＰＤＩＡ４阻害剤の使用
WO2023192814A1 (en) Benzamide enaminone derivatives and methods of use thereof
JP2024531663A (ja) 新規化合物及びその情緒行動障害の治療用途
CN1411449A (zh) N－(1－苯乙基)－5－苯基－咪唑－2－胺化合物,它们的组合物和应用
CN1352631A (zh) 芳香酰胺化合物
CN1009088B (zh) 4-羟基-4-(取代链烯基)环己烷羧酸的制备方法
FR2764287A1 (fr) Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20070926

Termination date: 20110222