JPH04270223A - 療法的に活性なオルガノシラン誘導体を含む医薬組成物およびその調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、療法的に活性なオルガ
ノシラン誘導体を含有する医薬組成物に関する。

【０００２】本発明は、式（Ｉ）の既知化合物：

【化２
】 （上式中、Ｒ１は水素またはハロゲンを表し；Ａは酸素
または＝ＣＨ２もしくは−ＮＲ基を意味し、ここでＲは
Ｃ１−４アルキル基であり；ｍは１，２または３であり
；そしてｎは１または２である）が、療法的に有用な作
用、特に中枢性筋弛緩作用および抗パーキンソン病作用
を有するという認識に基づく。本発明はまた、式（Ｉ）
の化合物を含有する医薬組成物の調製方法にも関する。

【０００３】

【従来の技術】式（Ｉ）の化合物の調製および用途は多
数の文献および特許明細書中に発表されている。Ｔｚｓ
ｃｈａｎらは、化学反応の重要な中間体としてのシリコ
ーン含有Ｎ−複素環式化合物を記載している〔Ｊ．ｏｆ
　　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ　　Ｃｈｅｍ．２６
６，１７（１９８４）〕。Ｎ−複素環式化合物の調製は
、ヨーロッパ特許第０，２２４，０２４号明細書に記載
されている。それらの化合物は農薬の調製に使用される
。窒素含有オルガノシラン誘導体の調製および抗真菌作
用はロシア語刊行物（Ｌａｔｖ．ＰＳＲ　　Ｚｉｎａｔ
．Ａｋａｄ．Ｖｅｓｔｉｓ，Ｋｉｍ．Ｓｅｒ．　　１９
７８，３４３）に記載されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】驚くべきことに、式（
Ｉ）のオルガノシラン化合物をヒト療法においても、特
に反射の増加（反射亢進）または筋肉の緊張力の増加（
高張；痙性または硬直）により特徴付けられる障害およ
び状態の治療に使用できることが本発明者らの研究の間
に発見された。上記に言及した障害は人口の相当な部分
を冒している。そのような障害の治療および軽減のため
に、中枢性筋弛緩薬、例えばトルペリゾンが使用されて
いるが、トルベリゾンを含む幾つかの筋弛緩薬は充分に
効果的でなく、短い持効期間を有する。

【０００５】

【課題を解決するための手段】薬理学的結果に基づいて
、式（Ｉ）の化合物の多数のメンバー（以後本発明の化
合物と称する）が優れた中枢性筋弛緩作用および抗パー
キンソン病作用を有し、多数の点で市販の筋弛緩薬に勝
っている。それらの化合物並びに構造的に関連するトル
ベリゾンおよびエペリゾンを、中枢性筋弛緩効果を証明
する種々の方法を使うことにより調査し、そしてそれら
の効果を比較した。

【０００６】調査した化合物は、薬理学的結果を要約す
る表中には次のように番号で示されている：１：Ｎ−〔
（ジメチル−フェニルシリル）メチル〕ピペリジンフマ
ル酸塩 ３：Ｎ−〔（ジメチル−フェニルシリル）メチル〕ピロ
リジン塩酸塩 ４：Ｎ−｛〔（ジメチル−（４−フルオロフェニル）シ
リル〕メチル｝ピペリジンフマル酸塩 ５：Ｎ−｛〔（ジメチル−（４−フルオロフェニル）シ
リル〕メチル｝ピペリジン塩酸塩 ６：Ｎ−｛〔（ジメチル−（４−フルオロフェニル）シ
リル〕メチル｝ピロリジン塩酸塩 それらの化合物において実施した薬理学的研究の方法お
よび結果を下記に記載する。

【０００７】方法１：ＧＹＫＩ−２００３９により誘発
された振せんに基づく試験 各々１９〜２１ｇの体重を有する１０〜２０匹の雄ＣＦ
ＬＰマウスから成るグループを１０ｍｇ／ｋｇのＧＹＫ
Ｉ−２００３９（試験物質）で腹腔内（ｉ．ｐ．）処置
した。コード番号ＬＯＮ−９５４の構造的関連化合物と
同様に、ＧＹＫＩ−２００３９はパーキンソン病の実験
モデルであるとみなされる振せんをマウスにおいて誘発
する〔Ｃｏｗａｒｄら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ５２，１６５（１９７７）；Ａｎｄｒａｓｉら
，ＩＸ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｃｏｎｇｒｅｓｓ　　ｏｆ
　　Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｉ−９８，２０９
，Ｖｉｅｎｎａ（１９８２）〕。ＧＹＫＩ−２００３９
により誘発された振せんは、通常は試験物質の投与後４
〜８分目に最大に達し、その後連続的に減少し、約１時
間以内に止まる。１０種類の既知の中枢性筋弛緩薬にお
いて実施した本発明者らの実験によれば、この振せんは
中枢性筋弛緩薬により用量依存方式で阻害することがで
き、そして中枢性筋弛緩効果のアッセイ（測定）に有用
である。

【０００８】試験物質の投与後、マウスを軽いプラスチ
ック箱中の等張の筋力計上に懸濁し、振せんの強度を測
定し、そして電子積分により定量する。マウスの振せん
強度は、１０種の試験物質での処置の４〜８分後に平均
をとった。試験物質の投与前に、試験しようとする種々
の用量の筋弛緩薬で動物を予備処置した。静脈内実験で
は予備処置の時間は０であり、一方経口実験では１０分
の予備処置時間を使用した。ＥＤ５０値、即ち５０％阻
害を引き起こす用量を用量応答対数曲線から直線回帰に
より決定した。試験物質で処置されたグループまたは未
処置の対照グループそれぞれの積分活性値の算術平均を
、５０％の阻害であるとみなした。

【０００９】方法２：ストラウブの挙尾試験幾らかの変
更を伴ってＮｏｖａｃｋの方法［Ｄｒｕｇ　　Ｄｅｖｅ
ｌｏｐｍｅｎｔ　　Ｒｅｓ．２，３８３（１９８２）］
を用いた。各々１９〜２１ｇの体重を有する１０匹の雄
ＯＦ−１マウスから成るグループを６０ｍｇ／ｋｇの塩
酸モルヒネで腹腔内処置した。モルヒネ処置の１５分後
にストラウブの挙尾反応の発生を評価した。動物が４５
゜よりも急勾配の角度において上向きに尾を永続的に維
持する時、陽性であるとみなした。読み時間の２０分間
前に、試験しようとする化合物を種々の用量で予備処置
した。ＥＤ５０値、即ち動物の５０％において陽性応答
を阻害する用量を、ＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄおよびＷｉｌ
ｃｏｘｏｎの方法を使って算出した。（上記著者は、こ
の試験方法において示される有効性と中枢性筋弛緩薬の
臨床効果との間に良好な相関性を見出した。）

【００１
０】方法３：麻酔したネコにおける屈筋反射各々２．２
〜５．４ｇの体重を有する雄雌両方のクロラローズ麻酔
されたネコをこの実験に使用した。動物の屈筋反射は、
Ｆａｒｋａｓらの定量的筋電図法［Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２０，Ｓｕｐｐｌ．１，１４１（
１９８８）］を使って評価した。活性強度の評価のため
に１０ｍｇ／ｋｇ用量の種々の化合物の効果を調査した
。４〜８の実験の平均の結果から計算した値を表１に要
約する。効果の持続期間の特徴付けのために、この用量
の投与後に対照値の７５％に戻るまでにかかる時間（Ｔ
７５）を示す。

【００１１】薬理学的研究によれば、本発明の化合物は
中枢性筋弛緩効果を有する。最も顕著な効果を示す化合
物の薬理活性を、比較薬剤として使用したトルペリゾン
の活性と共に表１に示す。表１にある各化合物は、使用
した用量において屈筋反射の５０〜８０％の阻害をもた
らした

【００１２】

【表１】

【００１３】表１に示した結果から、静脈内または腹腔
内投与の両方において、本発明の化合物の効力がトルペ
リゾンのそれより２〜３倍高いことが明らかである。本
発明の化合物はトルペリゾンと同様にネコの屈筋反射を
阻害したが、意外にも、本発明の化合物の幾つかの代表
物の持効時間は比較薬剤として使用したトルペリゾンの
２〜３倍長かった。化合物Ｎｏ．４と化合物Ｎｏ．５と
の比較は、それらの化合物の塩酸塩とフマル酸塩の両方
が活性であり、そして通常は塩酸塩の効力がフマル酸塩
のものより優れていることを示す。

【００１４】本発明の化合物およびそれらの医薬上許容
される塩が、既知の化合物に比べて顕著な中枢性筋弛緩
性質を有し、その上、それらがパーキンソン病のモデル
であると考えられる実験的に誘発された振せんを効果的
に阻害することは薬理学的結果から明白に理解できる。 中枢性筋弛緩薬であるので、それらは経口または非経口
経路の両方において、哺乳動物（ヒトを含む）の痙性ま
たは硬直性高張、発作、神経系損傷、変性神経系障害、
多発性硬化症、ミエロパシー、脊柱炎、関節痛、パーキ
ンソン病並びに同様な状態および症候群の治療に有用で
ある。体重、年齢、性別および投与経路に応じて、本発
明の化合物は５〜５００ｍｇ／日の用量で治癒効果を及
ぼすことが予想され得る。

【００１５】従って、本発明は、活性成分として少なく
とも１つの式（Ｉ）のオルガノシラン誘導体：

【化３】 （上式中、Ｒ１は水素またはハロゲンを表し；Ａは酸素
または＝ＣＨ２もしくは−ＮＨ基を意味し、ここでＲは
Ｃ１−４アルキル基であり；ｍは１，２または３であり
；そしてｎは１または２である）および所望により組成
物中で相乗作用を全く誘導しない１または複数の既知の
療法的に活性な物質を、医薬産業において常用される担
体および／または添加剤との混合物において含んで成る
医薬組成物に関する。

【００１６】本発明の別の観点によれば、活性成分とし
て少なくとも１つの式（Ｉ）のオルガノシラン誘導体（
ここでＲ１，Ａ，ｍおよびｎは式（Ｉ）について定義し
た通りである）および所望により組成物中で相乗作用を
全く誘導しない１または複数の既知の療法的に活性な物
質を、医薬産業において常用される担体および／または
添加剤との混合物において含んで成る医薬組成物の調製
方法であって、既知の方法で調製した既知活性成分を、
医薬産業において常用される担体および／または添加剤
と混合し、そしてそれを医薬組成物に変換することを含
んで成る方法が提供される。

【００１７】式（Ｉ）の活性成分は、療法において常用
される非毒性の不活性固体もしくは液体担体および／ま
たは添加剤と混合することにより、非経口または直腸投
与に有用である医薬組成物に製剤化することができる。 適当な担体は、水、ゼラチン、ラクトース、スターチ、
ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、
タルク、植物油、例えば落花生油またはオリーブ油等で
ある。活性成分は常用の医薬組成物、特に固体形、例え
ば丸または角ばった錠剤、糖剤、カプセル、例えばゼラ
チンカプセル、ピル等に変形することができる。

【００１８】固体担体の量は広範に異なることができる
が、好ましくは約１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内であろう
。所望であれば、常用の医薬添加剤、例えば保存剤、安
定剤、湿潤剤（界面活性剤）、乳化剤等を含んでもよい
。それらの組成物、例えば固体組成物は、常法、例えば
活性成分を篩分けし、混合し、顆粒化しそして圧縮する
ことにより調製することができる。該組成物は、製剤技
術の他の常用操作、例えば滅菌にかけることもできる。

【００１９】錠剤製剤の好ましい変形は、活性成分に加
えて賦形剤、崩壊剤および滑沢剤を含有する。懸濁製剤
の好ましい態様によれば、活性成分を所望の粒子サイズ
に粉砕し、次いで着香剤、例えばラズベリーまたはスト
ロベリー香料、着色剤、食用色素、増粘剤、例えばＣａ
ｒｂｏｐｏｌ、界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、並びに
保存剤、例えば安息香酸ナトリウムを含有するシロップ
中に均一に懸濁する。

【００２０】

【実施例】式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物の調
製を、本発明の範囲をこの製剤に限定することなく、次
の例において説明する。 製剤例１ 錠剤の調製

【００２１】活性成分をラクトースおよび３／４のポテ
トスターチと混合し、次いで得られた均質混合物をゼラ
チンの水溶液と共に混練し、そして顆粒化した。３０℃
〜５０℃の温度で湿潤顆粒を乾燥した後、乾燥顆粒にタ
ルクおよび残りの１／４のポテトスターチ並びにステア
リン酸マグネシウムを添加した。得られた混合物を錠剤
に圧縮した。所望により、投与を容易にするための溝を
錠剤に提供する。本発明の医薬組成物の活性成分の調製
の好ましい変形を次の実施例において説明する。

【００２２】実施例１ Ｎ−〔（ジメチル−フェニルシリル）メチル〕ピペリジ
ンフマル酸塩の調製 ９．２ｇのクロロメチル−ジメチル−フェニルシランを
５０ｍｌのキシレン中の１０．７ｇのピペリジンと共に
４時間還流させることにより反応させた。冷却後、溶液
を全部で２５０ｍｌの水で５回洗浄した。有機相を乾燥
剤上で乾燥し、濾過し、蒸発させて溶媒を除去した。淡
黄色油状残渣を４０ｍｌのエーテルに溶解し、そして６
ｇのフマル酸を添加した。混合物を煮沸後、結晶性沈澱
を０℃で濾過すると、１４．８ｇ（８５％）の収量で目
的塩生成物が得られた。ｍ．ｐ．：１７１−１７５℃。

【００２３】実施例２ Ｎ−〔（ジメチル−フェニルシリル）メチル〕ピロリジ
ンフマル酸塩の調製 出発物質として１０．７ｇのピペリジンの代わりに８．
９ｇのピロリジンを使用すること以外は実施例１に従っ
た。１４．４ｇ（８６％）の収量で目的生成物が得られ
た。ｍ．ｐ．：１１３℃。

【００２４】実施例３ Ｎ−〔（ジメチル−フェニルシリル）メチル〕ピロリジ
ン塩酸塩の調製 イソプロパノール中の塩化水素溶液を添加することによ
り、塩基のエーテル性溶液をｐＨ４．５に酸性化するこ
と以外は実施例２に従った。１０ｇ（７８．５％）の収
量で目的塩酸塩が得られた。ｍ．ｐ．：１４２．５−１
４３．５℃。

【００２５】実施例４ Ｎ−｛〔ジメチル−（４−フルオロフェニル）シリル〕
メチル｝ピペリジンフマル酸塩の調製 ５０ｍｌのトルエン中に１０．１ｇのクロロメチル−ジ
メチル−（４−フルオロフェニル）シランと１０．７ｇ
のピペリジンを含む溶液を１２時間還流させ、次いで全
部で２５０ｍｌの水で５回洗浄した。有機相を乾燥し、
濾過し、そして蒸発させて溶媒を除去した。淡黄色油状
残渣を４０ｍｌのエーテルに溶解し、そして６ｇのフマ
ル酸を添加した。混合物を煮沸後、結晶性沈澱を０℃で
濾過すると、１５．６ｇ（８６％）の収量で目的塩生成
物が得られた。ｍ．ｐ．：１４１−１４４℃。

【００２６】実施例５ Ｎ−｛〔ジメチル−（４−フルオロフェニル）シリル〕
メチル｝ピペリジン塩酸塩の調製 イソプロパノール中の塩化水素溶液を添加することによ
り、塩基のエーテル性溶液をｐＨ４に酸性化すること以
外は実施例１に従った。１１．５ｇ（８０％）の収量で
目的塩生成物が得られた。ｍ．ｐ．：１３９−１４０℃
。

【００２７】実施例６ Ｎ−｛〔ジメチル−（４−フルオロフェニル）シリル〕
メチル｝ピロリジン塩酸塩の調製 出発物質として１０．７ｇのピペリジンの代わりに８．
９ｇのピロリジンを使用すること以外は実施例５に従っ
た。１０．８ｇ（７９％）の収量で目的塩酸塩が得られ
た。ｍ．ｐ．：１４５℃。

【００２８】実施例７ Ｎ−｛〔ジメチル−（４−フルオロフェニル）シリル〕
プロピル｝モルホリン塩酸塩の調製 ５０ｍｌのベンゼン中に１１．５ｇのクロロプロピル−
ジメチル−（４−フルオロフェニル）シランと１１ｇの
モルホリンを含む溶液を１６時間還流させ、次いで冷却
し、全部で２５０ｍｌの水で５回洗浄した。有機相を乾
燥剤上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて溶媒を除去
した。微黄色油状残渣を５ｍｌの酢酸エチルに溶解し、
そしてイソプロパノール中の塩化水素溶液を添加するこ
とによりｐＨ４に酸性化した。結晶性沈澱を０℃で濾過
すると、１３．３ｇ（８４％）の収量で目的塩酸塩が得
られた。ｍ．ｐ．：１７７−１７８℃。

【００２９】実施例８ Ｎ１−ブチル−Ｎ４−｛〔ジメチル−（４−フルオロフ
ェニル）シリル〕プロピル｝ピペラジン二塩酸塩の調製
出発物質として１１ｇのモルホリンの代わりに１７．８
ｇのＮ−ブチルピペラジンを使用し、そして塩形成混合
物をｐＨ１（ｐＨ４の代わりに）に酸性化すること以外
は実施例７に従った。１４．２ｇ（７２％）の収量で目
的の二塩酸塩が得られた。ｍ．ｐ．：２０６．５−２０
７．５℃。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　活性成分として少なくとも１つの式（
   Ｉ）のオルガノシラン誘導体： 【化１】 （上式中、Ｒ１は水素またはハロゲンを表し；Ａは酸素
   または＝ＣＨ２もしくは−ＮＲ基を意味し、ここでＲは
   Ｃ１−４アルキル基であり；ｍは１，２または３であり
   ；そしてｎは１または２である）を、場合により組成物
   中で相乗作用を全く誘導しない１または複数の既知の療
   法的に活性な物質と共に、医薬産業において常用される
   担体および／または添加剤との混合物において含んで成
   る医薬組成物。
2. 【請求項２】　　筋弛緩作用および場合により抗パーキ
   ンソン病作用を有する医薬組成物であって、活性成分と
   して少なくとも１つの式（Ｉ）のオルガノシラン誘導体
   （ここでＲ１，Ａ，ｍおよびｎは請求項１で定義した通
   りである）を、場合により組成物中で相乗作用を全く誘
   導しない１または複数の既知の療法的に活性な物質と共
   に、医薬産業において常用される担体および／または添
   加剤との混合物において含んで成る医薬組成物。
3. 【請求項３】　　活性成分として少なくとも１つの式（
   Ｉ）のオルガノシラン誘導体（ここでＲ１，Ａ，ｍおよ
   びｎは請求項１で定義した通りである）を、場合により
   組成物中で相乗作用を全く誘導しない１または複数の既
   知の療法的に活性な物質と共に含有する医薬組成物の調
   製方法であって、既知の方法で調製した活性成分を、医
   薬産業において常用される担体および／または添加剤と
   混合し、そしてそれを医薬組成物に変換することを含ん
   で成る方法。
4. 【請求項４】　　既知の方法で調製した活性成分を、医
   薬産業において常用される担体および／または添加剤と
   混合し、そして得られた混合物を筋弛緩作用および／ま
   たは抗パーキンソン病作用を有する医薬組成物に変換す
   ることを含んで成る、請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】　　中枢神経系の反射亢進および／または
   筋肉の緊張力の増加（高張）に伴う障害を治療または予
   防するために哺乳動物を処置する方法であって、処置し
   ようとする哺乳動物に、療法的有効量の式（Ｉ）の化合
   物（ここでＲ１，Ａ，ｍおよびｎは請求項１で定義した
   通りである）を単独でまたは医薬組成物の形で投与する
   ことを特徴とする方法。