DK163958B - Analgetiske praeparater indeholdende n-phenylmethyl-cis-monoalkenamider - Google Patents

Analgetiske praeparater indeholdende n-phenylmethyl-cis-monoalkenamider Download PDF

Info

Publication number
DK163958B
DK163958B DK345684A DK345684A DK163958B DK 163958 B DK163958 B DK 163958B DK 345684 A DK345684 A DK 345684A DK 345684 A DK345684 A DK 345684A DK 163958 B DK163958 B DK 163958B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
vanillyl
octadecenamide
composition according
monoalkenamide
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
DK345684A
Other languages
English (en)
Other versions
DK345684A (da
DK163958C (da
DK345684D0 (da
Inventor
Thomas Robert Lahann
Brian Lee Buckwalter
Original Assignee
Procter & Gamble
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble filed Critical Procter & Gamble
Publication of DK345684D0 publication Critical patent/DK345684D0/da
Publication of DK345684A publication Critical patent/DK345684A/da
Publication of DK163958B publication Critical patent/DK163958B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163958C publication Critical patent/DK163958C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i
DK 163958 B
Opfindelsen angår præparater til frembringelse af analgesi hos mennesker og lavere dyr og indeholdende visse N-phenylmethyl alken-amider.
5 Skønt man ikke er i stand til at give en præcis definition af ordet "smerte" på grund af smertens basale subjektive natur, kan det almindeligvis siges, at udtrykket refererer til følelse af kvaler og lidelser fremkaldt ved stimulering af specialiserede nerveender. Der er blevet udviklet et stort antal lægemidler til at nedsætte smerter 10 hos mennesker og andre dyr; nogle er rettet mod eliminering af smerten, hvor den opstår, og andre er rettet mod at blokere hjernens assimilering af smerten. Blandt den sidstnævnte gruppe af lægemidler, som er beregnet til at blokere følelsen af smerter, er analgetisk virkende midler, som alment mildner smerten uden at 15 fremkalde bevidstløshed. Analgetiske midler kan ydermere klassifi- seres i to hovedgrupper: opioide analgetiske midler indbefattende morfin, codein, levorphanol og de morfinlignende analgetiske midler meperidin og metadon, samt antipyretiske analgetiske midler, såsom aspirin, phenacetin, acetaminophen, phenylbutazon og indomethacin.
20
Skønt disse analgetiske midlers præcise farmakologiske virkning ikke er kendt, er der visse virkninger, som gør, at opioide analgetiske midler let skelnes fra de antipyretiske midler. Navnlig er de antipyretiske midler svage analgetiske midler, hvor en stor del af 25 deres virkning ligger i det perifere nervesystem, således at ad færdsændringer sædvanligvis ikke finder sted. Disse analgetiske midler mildner almindeligvis kun somatisk smerte hidrørende fra muskler, led, sener og muskelhinder og er ikke effektive mod smerter i de indre organer. De opioide analgetiske midler er derimod ganske 30 effektive mod alle typer smerter med en bred virkning i centralnervesystemet. Foruden at være potent analgetiske midler er opioi-derne også kendt som narkotiske midler, der ofte frembringer virkninger på sindsstemning og andre adfærdsændringer. Den vigtigste bivirkning hos de opioide analgetiske midler er måske den kends-35 gerning, at gentagen brug er forbundet med tolerance såvel som med psykisk og fysisk afhængighed.
Det har fornylig vist sig, at capsaicin, et naturprodukt fra visse arter af slægten Capsicum, inducerer analgesi hos dyr. Capsaicin
DK 163958 B
2 (8-methyl-N-vaninyl-6E-nonenamid), og "syntetisk" capsaicin (N-vanillylnonanamid) omtales som analgetisk middel i beskrivelsen til US patent nr. 4.313.958. Capsaicins analgetiske virkning er også blevet omtalt i den kemiske og medicinske litteratur indbefattende 5 Yaksh et al., Science 206» 481-483 (1979). Anvendelsen af capsaicin til at forebygge dipilatorisk irritation omtales ligeledes i beskrivelsen til US patent nr. 4.546.112.
Capsaicin forhindrer specifikt udviklingen af kutan hyperalgesi og 10 tilvejebringer ligeledes en mildning af smerter i de indre organer samt mildner kraftig smerte. I visse forsøg frembringer capsaicin et analgesiniveau, som er sammenlignelig med morfin, skønt det dog ikke antagoniseres af sådanne narkotiske antagonister som nalorphin og naloxon. Capsaicin synes således ikke at tilhøre nogen af de ovenfor 15 beskrevne hovedkategorier for analgetiske midler.
Forbindelser, hvis struktur ligner capsaicins, er blevet beskrevet i den kemiske litteratur. I disse referencer omtales dog ikke en analgetisk virkning af disse forbindelser. For eksempel angiver 20 Newman, "Natural and Synthetic Pepper-Flavored Substances (6)", Chemical Products. 102-106 (1954) den relative bitterhed af ca. 164 stoffer indbefattende N-vanillyloleamid og andre alkenamidderivater af capsaicin. Ott og Zimmermann, Liebios Ann.. 425. 314-337 (1921) omtaler en syntese for N-vanillyloleamid. En syntese af N-vanillyl-25 linol amid omtales i Ferris, Australian Commonwealth. Pep. Supply. -Def. Stand. Lab., nr .89 (1966) (Chem. Abs. 67:22919).
I beskrivelsen til US patent nr. 4.238.505 omtales 3-hydroxy-acetanilid til anvendelse ved frembringelse af analgesi hos dyr. I 30 beskrivelsen til US patent nr. 4.424.205 omtales hydroxyphenylacet-amider med analgetisk og antiirriterende virkning. På lignede måde er en analgetisk og antiirriterende virkning for N-vanillylsul fonamider omtalt i beskrivelsen til US patent nr. 4.401.663 for N-vanillylurinstoffer i beskrivelsen til US patent nr. 4.460.602 35 og for N-vanillylcarbamater i US patent nr. 4.443.473.
Det har nu vist sig, at visse N-phenylmethyl-cis-monoalkenamider har analgetisk virkning hos mennesker og lavere dyr. Disse alkenamider har navnlig en potent analgetisk virkning i lighed med capsaicins, 3
DK 163958 B
men er væsentlig mindre toxiske.
Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes præparater til frembringelse af analgesi hos mennesker og lavere dyr, hvilke 5 præparater indeholder: (a) en ufarlig men effektiv mængde af en monoalkenamidforbindel se eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf eller en blanding heraf, hvor monoalkenamidforbindel sen har den almene formel: 10 15 R2 R1 20 hvor X betegner 0 eller S, R betegner en uforgrenet eller forgrenet cis-monoumættet alken med fra 11 til 23 carbonatomer, Rj betegner H, OH eller 0CH3> R2 betegner OH eller en kortkædet estergruppe med i alt 1-6 carbonatomer, og hvor mindst én af Rj og R2 er OH eller 0CH3, og 25 (b) en farmaceutisk acceptabel bærer.
Præparaterne kan anvendes til at frembringe analgesi ved indgivelse af disse.
30
Præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse inkorporerer visse N-[(substitueret phenyl)methyl]-cis-monoumættede amider (f.eks N-vanillyl-cis-monoumættede amider) eller farmaceutisk acceptable salte heraf (her kaldet "monoalkenamider") med den almene formel: 35
DK 163958 B
4 x
II
CH,NHO—R
,Ji? R1 10 hvor X betegner 0 eller S, R betegner en uforgrenet eller forgrenet, cis-monoumættet alken med fra 11 til 23 carbonatomer, Rj betegner H, OH eller OCHg, Rg betegner OH eller en kortkædet estergruppe med i alt 1-6 carbonatomer, og hvor mindst en af Rj og R£ er OH eller 15 OCHj. R indeholder fortrinsvis fra 16 til 21 carbonatomer og den umættede binding er fortrinsvis i position seks eller senere, dvs. hvor R er en (nZ-alken), er n mindst seks. Ligeledes foretrækkes monoalkenamider, hvor X betegner 0, monoalkenamider, hvor Rj betegner OCHg, og Rg betegner OH.
20
Det har vist sig, at "cis" (eller "Z") monoumættede alkenamider har en analgetisk virkning, der er væsenligt større end deres "trans" (eller "E") isomerer. Prefikset "cis" anvendes til betegnelse af de geometriske isomerer, hvor der er en dobbeltbinding mellem to 25 carbonatomer, og hvor den primære substituentgruppe for hver af de to carbonatomer findes på samme side af dobbeltbindingsaksen. (Omvendt betegner "trans" isomeren en rummelig opbygning, hvor de primære substituentgrupper på hver af de to carbonatomer i dobbeltbindingen findes på modsat side af dobbeltbindingsaksen).
30
Foretrukne monoalkenamider indbefatter de forbindelser, hvor R hidrører fra sådanne cis-monoumættede fedtsyrer som 9Z-tetradecen-syre (myristol syre), 9Z-hexadecensyre (palmitolsyre), 9Z-octo-decensyre (oliesyre), 6Z-octodecensyre (petroselinsyre), llZ-octa-35 decensyre, 10Z-nonadecensyre og 13Z-docosensyre (erucasyre). Specielt foretrukne monoalkenamider indbefatter N-vanillyl-9Z-octa-decenamid (N-vanillyloleamid) og N-[(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)me-thyl]-9Z-octadecenamid. Foretrukne farmaceutisk acceptable mono-
DK 163958 B
5 alkenamidsalte indbefatter natrium-, kalium-, calcium-, magnesium-og ammoniumsaltene.
De her beskrevne monoalkenamider kan let fremstilles ved følgende 5 almene syntese: ch2kh3+ci- c “ jpr Ut, R 0
R1 II
/V ch2nhc~r
aJ
r2 T
20
De fedtsyrer, der anvendes ved syntesen af foretrukne monoalken-amider, er kommercielt tilgængelige.
25 Præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse omfatter (a) en ufarlig, men effektiv mængde af et monoalkenamid og (b) en farmaceutisk acceptabel bærer.
30
En ufarlig, men effektiv mængde monoalkenamid er den mængde, som tilvejebringer analgesi, hvorved man lindrer eller forhindrer den smerte, som behandles, med et rimeligt forhold mellem fordele og risici, hvilket er hensigten med en hvilken som helst medicinsk 35 behandling. Mængden af monoalkenamid vil selvfølgelig variere med sådanne faktorer som den specielle tilstand, der behandles, tilstandens alvorlighed, behandlingens varighed, patientens fysiske tilstand, arten af samtidig terapi (om nogen), den specifikke formulering og den anvendte bærer, samt af opløseligheden og kon-
DK 163958B
6 centrationen af monoalkenamidet heri.
Afhængig af den specielle indgivelsesvej kan der anvendes en række farmaceutisk acceptable, velkendte bærere. Disse indbefatter faste 5 eller flydende fyldstoffer, fortyndere, hydrotrope forbindelser, overfladeaktive midler samt indkapslende stoffer. Den mængde bærer, som anvendes sammen med monoalkenamidet, er tilstrækkelig til at tilvejebringe en praktisk materialeenhed per enhedsdosis af det analgetiske middel.
10
Farmaceutisk acceptable bærere til systemisk indgivelse, og som kan inkorporeres i præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse, indbefatter sukkerforbindelser, stivelser, cellulose og derivater heraf, malt, gelatine, talkum, calciumsulfat, vegetabilske olier, 15 syntetiske olier, polyoler, alginsyre, phosphatpufferopløsninger, emulgeringsmidler, isotonisk saltopløsning og pyrogenfrit vand. Specifikke, farmaceutisk acceptable bærere omtales i beskrivelsen til følgende US patenter: nr. 4.424.205, nr. 4.401.663, nr.
4.460.602 og nr. 4.443.473. Foretrukne bærere til parenteral 20 indgivelse indbefatter propylenglykol, ethyloleat, pyrrolidon, ethanol og sesamolie. Den farmaceutisk acceptable bærer i præparaterne til parenteral indgivelse udgør fortrinsvis mindst ca. 90 vægtprocent af det totale præparat.
25 Der kan anvendes forskellige dosisformer til oral indgivelse indbefattende sådanne faste former som tabletter, kapsler, granula og bulkpulver. Disse former til oral indgivelse omfatter en sikker og effektiv mængde, sædvanligvis mindst ca. 5% og fortrinsvis fra ca. 25 til ca. 50% af monoal kenami det. Tabletterne kan være sammen-30 pressede tabletter, tablettriturater, enterisk-belagte, sukker-be lagte, film-belagte eller multiple sammentrykkede tabletter indeholdende egnede bindematerialer, smørremidler, fortyndere, disintegrerende midler, farvende midler, smagsgivende midler, flowindu-cerende midler og smeltemidler. Flydende oraldosisformer indbefatter 35 vandige opløsninger, emulsioner, suspensioner, opløsninger og/eller suspensioner rekonstrueret udfra ikke-brusende granula og brusende præparationer rekonstrueret udfra brusende granula, indeholdende egnede opløsningsmidler, konserveringsmidler, emulgerende midler, suspenderende midler, fortyndermidler, sødemidler, smeltemidler, 7
DK 163958B
farvemidler og smagsgivende midler. De foretrukne bærere til oral indgivelse indbefatter gelatine, propylenglykol, bomuldsfrøolie og sesamolie. Specifikke eksempler på farmaceutisk acceptable bærere og tilsætningsmidler, der kan anvendes til formulering af orale dosis-5 former indeholdende monoalkenamider, omtales i beskrivelsen til US patent nr. 3.903.297. Metoder samt sammensætninger til fremstilling af faste dosisformer til oral indgivelse omtales af Marshall i "Solid Oral Dosage Forms", Modern Farmaceutics, bind 7. (Banker and Rhodes, editors), 359-427 (1979).
10
Præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan også tildeles topisk til et individ, dvs. ved direkte pålægning på eller spredning af præparatet på epidermal væv eller epithelvæv. Sådanne præparater indbefatter lotionopløsninger, cremer, opløsninger, geler og faste 15 materialer. Disse topiske præparater omfatter en ufarlig, men effektiv mængde, sædvanligvis mindst ca. 0,5% og fortrinsvis fra ca. 1% til ca. 2% af monoalkenamidet. Egnede bærere til topisk tilførelse af monoalkenamidet forbliver fortrinsvis på stedet på huden som en kontinuerlig film og er bestandig mod let afvaskning ved perspira-20 tion eller ved neddykning i vand. Bæreren er almindeligvis af organisk natur og er i stand til at have monoalkenamidet dispergeret eller opløst heri. Bæreren kan indbefatte farmaceutisk acceptable blødgøringsmidler, emulgerende midler, fortykningsmidler og opløs-ningsmidler.
25
Specifikke, systemiske og topiske formulationer, der er brugbare ved den foreliggende opfindelse, omtales i beskrivelsen til US patenterne nr. 4.424.205, nr. 4.401.663, nr. 4.460.602 og nr. 4.443.473.
Topiske bærere, som kan anvendes ved den foreliggende opfindelse, 30 omtales i beskrivelsen til US patent nr. 4.557.934 og nr. 4.537.776. Yderligere formulationer, der er brugbare til parenteral, oral og topisk indgivelse af monoalkenamider er omtalt i US patenterne nr. 4.532.139, nr. 4.493.848 og nr. 4.544.668 (hertil svarende danske patentansøgninger er nr. 3457/84, 3458/84 henholdsvis 3459/84).
Præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til at frembringe analgesi hos mennesker og lavere dyr ved at indgive en ufarlig, men effektiv mængde, sædvanligvis fra ca. 1 mg til ca. 3600 35
DK 163958 B
8 mg af et monoalkenamid per dag, fortrinsvis fra ca. 200 mg til ca.
2000 mg per dag. Skønt doser, der er højere end de ovennævnte, er effektive til frembringelse af analgesi, må man være opmærksom på at forhindre ugunstige bivirkninger hos nogle individer. Præparaterne 5 ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til at behandle og forebygge smerter og til at fremkalde analgesi ved forskellige sygdomme i de indre strukturer, muskler, sener, slimsække og led i forbindelse med sygdom og trauma, og ved forskellige andre tilstande, hvor forbindelser, såsom aspirin, codein og morfin, tid-10 ligere er blevet anvendt til at lindre smerter og ubehag.
Præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan indgives topisk eller systemisk. Systemisk tilførsel indbefatter en hvilken som helst metode, der indfører monoalkenamidet i vævet i kroppen, f.eks 15 intrathecal, epidural, intramuskulær, transdermal, intravenøs, intraperitoneal, subcutan, sublingual eller oral indgivelse.
En foretrukken fremgangsmåde til parenteral indgivelse er en intramuskulær injektion. Som det er kendt og udøves indenfor området skal 20 alle formulationer til parenteral indgivelse være sterile. Til pattedyr, navnlig mennesker (under antagelse af en omtrentlig legemsvægt på 70 kg) er individuelle doser på fra ca. 2 mg til ca.
400 mg monoalkenamid acceptable. Individuelle doser på fra ca. 50 mg til ca. 200 mg foretrækkes.
25
En foretrukken fremgangsmåde til systemisk til føring af monoalken-amider er ved oral indgivelse. For pattedyr, navnlig mennesker (under antagelse af en omtrentlig legemsvægt på 70 kg) er individuelle doser på fra ca. 1 mg til ca. 900 mg monoalkenamid accep-30 table. Individuelle doser på fra ca. 50 mg til 600 mg er navnlig foretrukket.
Topikal indgivelse kan anvendes til at fremkalde lokal eller systemisk analgesi ved at lægge eller sprede en ufarlig, men effektiv 35 mængde af monoalkenamidet eller præparatet indeholdende et monoalkenamid direkte på det epidermale væv eller epithelvævet indbefattende den ydre hud, det orale, gingivale og nasale væv.
Den mængde monoalkenamid, der skal indgives topisk, afhænger af
DK 163958 B
g sådanne faktorer som følsomhed, type samt lokaliseringer af det væv, der skal behandles, sammensætningen og bæreren (om nogen) som skal indgives, og navnlig det specielle monoalkenamid, der indgives, såvel som den specielle sygdom, der skal behandles, samt den ud-5 strækning af systemisk (til forskel fra lokal) analgetisk virkning man ønsker. Udstrækningen af den systemiske analgesi afhænger også af sådanne faktorer som mængden af monoalkenamidet, det vævsareal, der skal dækkes, og monoalkenamidsammensætningens evne til at trænge igennem huden.
10
De efterfølgende eksempler illustrerer præparaterne ifølge opfindelsen samt anvendelsen heraf.
Eksempel I 15 N-vanillyl-9Z-octadecenamid(N-vani1lylol eamid) synteti seredes på følgende måde: - CH,NH*C1” ^ „„ „„ 2 3 CH-NH- , .
och3 OCHj \ C1C(CH2)7CH Ϊ CH(CH2)7CH3 25 o ^ n z ^>sjch2nhc(ch2)7ch é ch(ch2)7ch3 OCH- 30 3
Specifikt blev 3,15 g 4-hydroxy-methoxybenzylamin-HCl suspenderet i 25 ml Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) og omrørt. Der tilsattes 6,6 ml af en 5N opløsning af NaOH, og blandingen blev omrørt yderligere 10 til 35 15 minutter. DMF-blandingen blev afkølet i et isbad, og 5 g 9Z-octa- decenylchlorid (oleoylclorid) opløst i chloroform tilsattes dråbevis. Blandingen omrørtes derefter i 3 timer, hvorunder den antog stuetemperatur. Blandingen blev derefter udhældt i 300 ml vand, lagene blev separeret, og det vandige lag blev exstraheret med 10
DK 163958 B
ethylether. Extraterne vaskedes med HC1, natriumbicarbonat, vand og saltvand og tørredes og filtreredes derefter. Der opnåedes 7,63 g rå N-vanillyl-9Z-octodecenamid. Oprensning ved chromatografi (si 1 i cage! med 40% ethylacetat/hexan) og omkrystal i sering fra methanol og vand 5 gav 5,9 g analytisk rent produkt. Strukturen blev bekræft!get ved nucleær magnetisk resonans og infrarød spektroskop!.
I det ovennævnte eksempel blev 9Z-octodecenylchlorid erstattet med 9Z-tetradecenylchlorid, 6Z-octodecenylchlorid, llZ-octodecenyl-10 chlorid, 10Z-nonadecenylchlorid, 13Z-dococenylchlorid henholdsvis 9Z-hexadecenylchlorid, hvorved der opnås de respektive N-vanillyl-alkenamidforbindel ser.
Eksempel II.
15
Der fremstilledes et analgetisk præparat ifølge opfindelsen omfattende: N-vanillyl-9Z-octadecenamid 127,8 mg 20 ethanol 0,3 ml
Tween 80 (polyoxyethylen(20)sorbitan- 0,3 ml monooleat)
Saltopløsning 2,4 ml 25 Præparatet fremstilledes ved simpel opløsning af monoalkenamidet i de flydende opløsningsmidler. En mus, der vejer 30 g, blev injiceret subkutant med 0,2 ml af sammensætningen og analgesi blev målt ved hjælp af "muse varmeplade forsøget".
30 35
Eksempel III.
Et præparat ifølge opfindelsen til parentaral indgivelse fremstil ledes ud fra følgende bestanddele: 5 11
DK 163958 B
N:vanillyl-10Z-nonadecenamid 100 mg/ml bærer Bærer (vægtprocent): propylenglycol 72% polyethylenglycol 17% 10 vand 10% benzyl al kohol 1%
Monoalkenamidet opløstes i bæreren, og en person vejende 70 kg blev injiceret subkutant med 1,0 ml af præparatet, hvorved der 15 frembragtes analgesi. Med 8 timers intervaller blev der indgivet endnu 2 subkutane injektioner af 1,0 ml af præparatet per indgivelse, totalt 300 mg N-vanillyl-lOZ-nonadecenamid i løbet af en 24 timers periode.
20 I ovennævnte eksempel blev N-vanillyl-lOZ-nonadecenamid erstattet med N-vanillyl-9Z-tetradecenamid, N-vanillyl-6Z-octadecenamid, N-vanillyl-llZ-octadecenamid, 9-ethyl-N-vanillyl-9Z-octadecenamid henholdsvis 9-ethyl-N-vanillyl-9Z-octadecenamid, og der opnåedes lignede resultater.
25
Eksempel IV.
Et præparat ifølge den foreliggende opfindelse til parenteral indgivelse fremstilledes ud fra følgende komponenter: 30 N-vanillyl-9Z-octadecenamid 100 mg/ml bærer Bærer (vægtprocent): sesamolie 98% benzylal kohol 2%
En person på 70 kg blev injiceret med en dyb intramuskulær injection med 1,0 ml af det ovenfor fremstillede præparat under frembringelse af analgesi.
35
DK 163958 B
12 I ovennævnte eksempel blev N-vanillyl-9Z-octadecenamid erstattet med N-vanillyl-10Z-nonadecenamid, N-vanillyl-9Z-dodecenamid, N-vanillyl-13Z-docosenamid, 12-hydroxy-N-vaniHyl-9Z-octadecenamid, N-vanillyl-9Z-octadecenthioamid henholdsvis N-[(3,4-di- 5 hydroxyphenyl)methyl]-9Z-octadecenamid under opnåelse af lignende resultater.
Eksempel V.
10 Et præparat ifølge den foreliggende opfindelse til parentarel indgivelse fremstilledes ud fra følgende bestanddele: N-vanillyl-9Z-octadecenamid 100 mg/ml bærer Bærer: natriumcitratbuffer 15 med(vægtprocent): lecithin 0,48% carboxymethylcellulose 0,53% povidon 0,50% methyl paraben 0,11% 20 propylparaben 0,011%
De ovennævnte bestanddele blandedes under frembringelse af en suspension. En person, som vejede ca. 70 kg, blev injiceret intramuskulært med 2,0 ml af præparatet fremstillet ovenfor under 25 frembringelse af analgesi.
Eksempel VI.
Et præparat ifølge den foreliggende opfindelse til parenteral 30 indgivelse fremstilledes ved at blande følgende komponenter: N-[(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)- 100 mg/ml bærer methyl]-9Z-octadecenamid bærer (vægtprocent): 35 ethyloleat 98,0% benzyl al kohol 2,0%
En person, som vejede 70 kg, injiceredes intramuskulært med 2,0 ml af det ovenfor fremstillede præparat under frembringelse af
DK 163958 B
13 analgesi.
I det ovennævnte eksempel blev N-[(4-acetoxy-3-methoxyphenyl) methyl]-9Z-octadecenamid erstattet med N-[(4-butoxy-3-5 methoxyphenyl)-methyl]-9Z-octadecenamid henholdsvis N-[(4-propi- oxy-3-methoxyphenyl)methyl]-llZ-octadecenamid under opnåelse af stort set lignende resultater.
Eksempel VII.
10
Et præparat ifølge opfindelsen fremstilledes ud fra følgende komponenter: N-vanillyl-9Z-octadecenamid 20 mg 15 sesamolie 0,5 ml
Monoalkenamidet opløstes i sesamoliebæreren, og den således opnåede opløsning blev indgivet oralt i en rotte, som vejede 100 g (hvilket resulterer i en dosis på 200 mg/kg) og analgesi måles ved hjælp af 20 "muse varmeplade forsøget".
Eksempel VIII.
Et præparat ifølge den foreliggende opfindelse til oral indgivelse 25 fremstilledes ud fra følgende komponenter: N-vanillyl-9Z-octadecenamid 100 mg/ml bærer bærer (vægtprocent): propylenglycol 100% 30 5,0 ml af den således fremstillede sirup blev indgivet oralt til en person under frembringelse af analgesi.
I det ovennævnte eksempel tilsattes enkeltvis eller i kombination 35 smagsmidler, sødemidler, såsom sucrose, lactose, mannitol og saccharin, samt præserveringsmidler, såsom glycerol, methyl paraben, propylparaben, benzoesyre, natriumbenzoat og alkohol til den ovenfor fremstillede sammensætning under opnåelse af stort set lignende resultater.
Et præparat ifølge den foreliggende opfindelse til oral indgivelse blev fremstillet ud fra følgende komponenter: 5 14
DK 163958 B
Eksempel IX.
N-vanillyl-13Z-docosenamid 100 mg/ml bærer bærer (vægtprocent): bomuldfrøoli e 99% benzyl al kohol 1% 10
Bløde gelatinekapsler med et volumen på 0,3 ml fyldtes med det ovenfor fremstillede præparat. Et menneske fik tilført to kapsler hver 8. time under frembringelse af en vedvarende analgetisk virkning.
15
Eksempel X.
En præparat ifølge den foreliggende opfindelse til oral indgivelse blev fremstillet ud fra følgende bestanddele: 20
Bestanddele Bulk Individuel tablet N-vanillyl-lOZ-nonadecenamid 70 g 350 mg stivelse 6 g 30 mg magnesiumstearat 1 g 5 mg 25 mikrokrystallinsk cellulose 20 g 100 mg kolloidal siliciumdioxid 0,5 g 2,5 mg povidon 2,5 g 12,5 mg
De ovennævnte bestanddel se blandedes i en bulkblanding omfattende 30 100 g.
Der blev fremstillet sammenpressede tabletter under anvendelse af i sig selv kendte tableteringsmetoder, idet hver tablet indeholdte 0,5 g af bulkblandingen. En person, som vejede ca. 70 kg, fik indgivet 35 oralt 2 af tabletterne med en total dosis på 700 mg monoalkenamid under frembringelse af analgesi.
5
Et præparat ifølge opfindelsen til oral indgivelse blev fremstillet ud fra følgende bestanddele: 15
DK 163958 B
Eksempel XL
Bestanddele Bulk Individuel tablet N-vanillyl-9Z-tetradecenamid 100 g 500 mg mannitol 97,2 g 486 mg acacie 5,86 g 29,3 mg 10 stivelse 9,62 g 48,1 mg talkum 3,2 g 16,0 mg calciumstearat 0,42 g 2,1 mg orangesmagsblanding 1,06 g 5,3 mg 15 De ovennævnte bestanddele sammenblandedes til en bulksammensætning med en total på 217,4 g. Der fremstilledes tabletter, som kan tygges, under anvendelse af i sig selv kendte tabletteringsmetoder, og hver tablet indeholdte 1,09 g af bulkblandingen for i alt 200 af de fremstillede tabletter. En person, som vejede ca. 70 kg, fik 20 oralt indgivet 3 af tabletterne i en total dosis på 1500 mg monoal kenamid under frembringelse af analgesi.
Eksempel XII.
25 Et præparat ifølge den foreliggende opfindelse til oral indgivelse fremstilledes ud fra følgende bestanddele: N-vanillyl-llZ-octadecenamid 1000 mg stivelse 10,2 mg 30 magnesiumstearat 5,1 mg
Der fremstilledes en kapsel ved at påfylde ovennævnte bestanddele, og den blev indtaget af en person, som vejede ca. 70 kg, under frembringelse af analgesi.
35
Eksempel XIII.
En lotion ifølge den foreliggende opfindelse til topical anvendelse fremstilledes under sammenblanding af følgende bestanddele
DK 163958 B
16 (vægtprocent): N-vaniny1-6Z-octadecenamid 2,0 % isopropylmyri stat 8,0 % 5 majsolie 5,0 % propylenglycol 5,0 % tri ethanol aminol eat 5,0 % xanthangummi 0,5 % vand 74,5 % 10 2
Cirka 4 ml af den fremstillede lotion blev påført på 80 cm hudområde på en person under frembringelse af analgesi.
I ovennævnte eksempel blev N-vanillyl-5Z-octadecenamid erstattet med 15 N-vanillyl-9Z-octadecenamid under frembringelse af stort set lignende resultater.
Eksempel XIV.
20 En salve ifølge den foreliggende opfindelse til topical anvendelse blev fremstillet ud fra følgende bestanddele (vægtprocent): N-vanillyl-llZ-octadecenamid 2,0 % oleylal kohol 30,0 % 25 cetyl al kohol 40,0 % propylenglycol 28,0 %
Bestanddelene sammenblandedes, og ca. 6 ml af salven blev påført et 100 cm hudområde på en person under frembringelse af analgesi.
30
Forsøg I.
Der blev fremstillet 5 præparater hver indeholdende en ækvimolær mængde af et monoalkenamid eller et andet alkenamid. De alkenamider, 35 der blev inkorporeret i hver sammensætning, var som følger:
DK 163958 B
17
Præparat _Al kenamid_ A N-vani11yl-9Z-octadecenamid B N-vanillyl-6Z-octadecenamid C N-vanillyl-9E-octadecenamid 5 D N-vanillyl-6E-octadecenamid E 8-methyl-N-vanillyl-6E-nonen- amid(capsaicin)
Der blev fremstillet præparater, som blev formuleret således, at 10 lige store volumener af bæreren indeholdt ækvimolære mængder alkenamid. For eksempel var den specifikke formulering af præparat A: N-vanillyl-9Z-octadecenamid 127,8 mg ethanol 0,75 ml 15 pyrrolidon 0,75 ml
Den grad af ophævelse af smertefølelse mod varme, som induceres af hvert præparat A til E, blev bestemt under anvendelse af "muse varmeplade forsøget" (MVP). Et yderligere præparat, F, der ikke 20 indeholdt alkenamid, blev undersøgt som en kontrol af bæreren.
MVP-systemet er beregnet til at påvise og vurdere midler, som hæver tærsklen for opfattelse af smerte. Denne metode er primært blevet anvendt til at vurdere opi ode analgetiske midler (narkotika), såsom morfin. Med mindre antipyretiske analgetiske midler, såsom aspirin 25 eller acetaminophen, indgives i toxiske mængder, udviser de liden eller ingen aktivitet i MVP-systemet.
Der blev anvendt grupper af 10 CF-l-hanmus til at evaluere hver alkenamidsammensætning. Forsøgsproceduren bestod i at anbringe en 30 speciel mus på en overflade opvarmet til 55°C og observere dens adfærd. Det tidspunkt, ved hvilket musen enten hurtigt viftede med en af poterne eller slikkede den, blev noteret, og den totale tid, der var gået fra første kontakt med den opvarmede overflade, blev bestemt (her anført som "responstiden"). Hvis responstiden for en 35 speciel mus nåede 60 sekunder, blev musen fjernet fra den varme plade for at forhindre organisk skade, og responstiden blev angivet som 60 sekunder. Således var den maximalt målelige responstid for enhver speciel sammensætning 60 sekunder.
18
DK 163958 B
For hver mus i en gruppe blev responstiden før indgivelse af testforbindelsen bestemt. Der blev taget et gennemsnit af responstiderne før indgivelse af lægemidlet for hver mus i en gruppe og denne lå mellem 4,7 og 5,3 sekunder.
5 MVP-testen blev gentaget 3 timer efter at hver mus i en gruppe blev injiceret subkutant med 0,2 ml af de præparater, der skulle evalueres, resulterende i en total dosis på 0,68 mi 11imol alkenamid per kg vægt for hver mus. Disse responstider efter indgivelse af 10 testforbindelserne blev noteret og er angivet i tabel I nedenfor for hver af de afprøvede præparater.
TABEL I.
15 Præparat _Al kenamid_ Responstid(sek) A N-vanillyl-9Z-octadecenamid 42 sek.
B N-vanillyl-6Z-octadecenamid 46 sek.
C N-vanillyl-9E-octadecenamid 9 sek.
D N-vanillyl-6E-octadecenamid 6 sek.
20 E 8-methyl-N-vanillyl-6E-nonenamid 60 sek.
F bærerkontrol 5 sek.
Resultaterne i tabel 1 viser, at monoalkenamiderne, f.eks N-vanillyl-9Z-octadecenamid og N-vanillyl-6Z-octadecenamid, har 25 betydelig større analgetisk aktivitet end deres monoumættede alkenami dtransi somerer.
30 35

Claims (10)

1. Præparat til frembringelse af analgesi hos mennesker og lavere dyr, kendetegnet ved, at det indeholder 5 (a) en ufarlig^men effektiv mængde af en monoal kenamidforbi ndel se eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf eller en blanding heraf, hvor monoalkenamidforbindel sen har den almene formel: 10 X ^ II CH-NHC—R jy 15 ’ R1 hvor X betegner 0 eller S, R er uforgrenet eller forgrenet, 20 cis-momoumættet alkenyl indeholdende fra 11 til 23 carbonatomer, Rj betegner H, OH eller 0CH3, R2 betegner OH eller en kortkædet estergruppe med i alt 1-6 carbonatomer, og hvor mindst en af Rj og R2 betegner OH eller OCH^, og 25 (b) en farmaceutisk acceptabel bærer.
2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er uforgrenet eller forgrenet, cis-monoumættet alkenyl indeholdende fra 16 til 21 carbonatomer. 30
3. Præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at Rj betegner OCH3 og R2 betegner OH.
4. Præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R2 35 er en kortkædet estergruppe med i alt 1-6 carbonatomer.
5. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at den omfatter et farmaceutisk acceptabelt salt af monoalkenamidforbindel sen udvalgt fra gruppen DK 163958 B bestående af natrium-, kalium-, calcium-, magnesium- og ammoniumsalte.
6. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 3 og 5, 5 kendetegnet ved, at monoal kenamidforbi ndel sen udvælges bl andt N-vani11yl-9Z-tetradecenamid, N-vani Hyl-9Z-octadecenamid, N-vanillyl-6Z-octadecenamid, N-vanillyl-llZ-octadecenamid, N-vanillyl-10Z-nonadecenamid, N-vanillyl-13Z-docosenamid og farmaceutisk acceptable salte heraf og blandinger heraf. 10
7. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3 og 5-6, kendetegnet ved, at monoal kenami det er N-vanillyl-9Z-octadecenamid.
8. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1, 2, 4 og 5, kendetegnet ved, at monoal kenami det er N-[(4-acetoxy- 3-methoxyphenyl)methyl]-9Z-octadecenamid.
9. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8 til 20 parenteral indgivelse, k e n d e t e g n e t ved, at det omfatter mindst 90 vægtprocent af den farmaceutisk acceptable bærer.
10. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8 til oral indgivelse, kendetegnet ved, at det omfatter fra 25 til 50 25 vægtprocent af monoalkenamidet. 30 35
DK345684A 1983-07-14 1984-07-13 Analgetiske praeparater indeholdende n-phenylmethyl-cis-monoalkenamider DK163958C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51420683 1983-07-14
US06/514,206 US4493848A (en) 1983-07-14 1983-07-14 Compositions and methods useful for producing analgesia

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK345684D0 DK345684D0 (da) 1984-07-13
DK345684A DK345684A (da) 1985-01-15
DK163958B true DK163958B (da) 1992-04-27
DK163958C DK163958C (da) 1992-09-21

Family

ID=24046228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK345684A DK163958C (da) 1983-07-14 1984-07-13 Analgetiske praeparater indeholdende n-phenylmethyl-cis-monoalkenamider

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4493848A (da)
EP (1) EP0132113B1 (da)
JP (1) JPS6075429A (da)
AU (1) AU568550B2 (da)
CA (1) CA1244046A (da)
DE (1) DE3474773D1 (da)
DK (1) DK163958C (da)
GB (1) GB2144328B (da)
HK (1) HK87390A (da)
IE (1) IE57565B1 (da)
MY (1) MY101934A (da)
NZ (1) NZ208901A (da)
PH (1) PH22794A (da)
SG (1) SG32289G (da)
ZA (1) ZA845391B (da)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4564633A (en) * 1983-07-14 1986-01-14 The Procter & Gamble Company Compositions and methods useful for producing analgesia
US4681897A (en) * 1984-01-16 1987-07-21 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4573995A (en) * 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
US4898887A (en) * 1984-12-20 1990-02-06 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity
US5013759A (en) * 1985-06-10 1991-05-07 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity
GB2178031B (en) 1985-06-10 1989-07-26 Procter & Gamble Phenylacetic acid amides having anti-inflammatory and analgesic activity
US4990533A (en) * 1985-12-20 1991-02-05 Warner-Lambert Co. Benzoic acid and benzoic acid ester derivatives having anti-inflammatory and analgesic activity
US4689182A (en) * 1985-12-20 1987-08-25 Warner-Lambert Company Benzoic acid and benzoic acid ester derivatives having anti-inflammatory and analgesic activity
US4980366A (en) * 1986-08-19 1990-12-25 Warner-Lambert Co. Amide, sulfonamide, urea, carbamate, thiocarbamate, and thiourea derivatives of 4'hydroxybenzylamine having anti-inflammatory and analgesic activity
WO1989004297A1 (en) * 1986-08-19 1989-05-18 Warner-Lambert Company 4'-hydroxybenzylamine derivatives having anti-inflammatory and analgesic activity
US5045565A (en) * 1987-03-09 1991-09-03 The Procter & Gamble Company Novel compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating inflammation and pain
US5099030A (en) * 1987-03-09 1992-03-24 The Procter & Gamble Company Novel compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating inflammation and pain
US5461075A (en) * 1988-06-17 1995-10-24 The Procter & Gamble Company Use of vanilloids for the prevention of lesions due to herpes simplex infections
US5063060A (en) * 1989-12-19 1991-11-05 Cisco Limited Partnership Compositions and method for treating painful, inflammatory or allergic disorders
US5962477A (en) * 1994-04-12 1999-10-05 Adolor Corporation Screening methods for cytokine inhibitors
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
US5589480A (en) * 1994-08-17 1996-12-31 Elkhoury; George F. Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine
US5866143A (en) * 1995-03-24 1999-02-02 El Khoury And Stein, Ltd. Topical application of opioid drugs such as morphine for relief of itching and skin disease
US5762963A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Emory University Method and compositions for controlling oral and pharyngeal pain using capsaicinoids
US5849761A (en) 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US5856537A (en) * 1996-06-26 1999-01-05 The Scripps Research Institute Inhibitors of oleamide hydrolase
US5919473A (en) * 1997-05-12 1999-07-06 Elkhoury; George F. Methods and devices for delivering opioid analgesics to wounds via a subdermal implant
AU7389098A (en) 1997-05-16 1998-12-08 Brigham And Women's Hospital Local anesthetic formulations
GB9713484D0 (en) * 1997-06-27 1997-09-03 Smithkline Beecham Plc Neuroprotective vanilloid compounds
US6011022A (en) * 1998-03-03 2000-01-04 El Khoury; George F. Topical application of muscarinic analgesic drugs such as neostigmine
US6200604B1 (en) 1998-03-27 2001-03-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6974590B2 (en) 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030118645A1 (en) * 1998-04-29 2003-06-26 Pather S. Indiran Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
US20030091629A1 (en) * 1998-03-27 2003-05-15 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6576250B1 (en) 1998-03-27 2003-06-10 Cima Labs Inc. Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
US6689399B1 (en) 2000-03-16 2004-02-10 James R. Dickson Transdermal delivery of an anti-inflammatory composition
US6759064B2 (en) 2001-02-22 2004-07-06 Purdue Research Foundation Compositions based on vanilloid-catechin synergies for prevention and treatment of cancer
US7192612B2 (en) * 2001-02-22 2007-03-20 Purdue Research Foundation Compositions and methods based on synergies between capsicum extracts and tea catechins for prevention and treatment of cancer
WO2003013436A2 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Kava Pharmaceuticals, Inc. Kavalactone compositions and methods of use
CA2464528A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-15 Elan Corporation, Plc Pharmaceutical composition
GB0217056D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Ass Octel Use
MXPA05002440A (es) * 2002-09-05 2005-11-17 Neurogesx Inc Composiciones y kits para la eliminacion de compuestos irritantes de superficies corporales.
CA2499994C (en) * 2002-09-23 2012-07-10 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
US20040186182A1 (en) * 2002-12-18 2004-09-23 Algorx Administration of capsaicinoids
MXPA05006670A (es) * 2002-12-18 2005-10-19 Algorx Pharmaceuticals Inc Administracion de capsaicinoides.
BRPI0409748A (pt) * 2003-04-08 2006-10-24 Algorx Pharmaceuticals Inc preparação e purificação de capsaicin sintetico
WO2004091521A2 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Neurogesx, Inc. Methods and compositions for administration of trpv1 agonists
US20070036853A1 (en) * 2003-12-31 2007-02-15 Cima Labs Inc. Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
NZ548215A (en) * 2003-12-31 2009-08-28 Cima Labs Inc Effervescent oral opiate dosage form
EP1708686B1 (en) * 2003-12-31 2011-02-16 Cima Labs Inc. Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
US7858121B2 (en) * 2003-12-31 2010-12-28 Cima Labs, Inc. Effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering fentanyl
ITMI20041566A1 (it) 2004-07-30 2004-10-30 Indena Spa "trpv1 agonisti, formulazioni che li contengono e loro usi"
WO2006058140A2 (en) * 2004-11-24 2006-06-01 Algorx Pharmaceuticals, Inc. Capsaicinoid gel formulation and uses thereof
WO2006060505A2 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Dacanay Rhodel G Capsaicin nutritional supplement
ZA200707492B (en) * 2005-02-14 2009-02-25 Neurogesx Inc Device for delivery of TRPV1 agonists
CA2602832A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-05 Keith R. Bley Low-concentration capsaicin patch and methods for treating neuropathic pain
EA013056B1 (ru) * 2005-04-01 2010-02-26 Ньюроджесэкс, Инк. Масла капсаициноидов и способы их получения и применения
ZA200709821B (en) * 2005-04-25 2009-10-28 Neurogesx Inc TRPV1 agonist compounds and methods for making and using the same
US7943666B2 (en) 2006-07-24 2011-05-17 Trinity Laboratories, Inc. Esters of capsaicin for treating pain
US7645767B2 (en) * 2006-08-31 2010-01-12 Trinity Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy
US8987328B2 (en) * 2008-10-30 2015-03-24 Trinity Laboratories, Inc. Esters of capsaicinoids as dietary supplements
US8957207B2 (en) 2009-03-24 2015-02-17 Proteus S.A. Methods for producing phycotoxins
PT2629610T (pt) 2010-07-27 2017-11-24 Flex Pharma Inc Métodos e composições para prevenção e alívio de cãibras musculares e para recuperação de irritabilidade e fadiga neuromuscular após exercício
PT2455066T (pt) * 2010-11-08 2018-12-06 Epitech Group S P A Preparação farmacológica para utilização tópica contendo n-palmitoil-vanilamida
EP2646107A2 (en) 2010-12-01 2013-10-09 Spinal Modulation Inc. Agent delivery systems for selective neuromodulation
EP2968225B1 (en) 2013-03-15 2019-02-20 The Children's Medical Center Corporation Neosaxitoxin combination formulations for prolonged local anesthesia
HUE056799T2 (hu) 2016-07-19 2022-03-28 Conagen Inc Módszer specifikus természetes kapszaicinoidok mikrobiális elõállítására
CN110291194A (zh) 2016-12-22 2019-09-27 科纳根公司 用于微生物生产8-甲基壬酸的方法
US11253493B2 (en) 2017-01-23 2022-02-22 Cliff-Cartwright Corporation Compositions and methods affecting exercise performance

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD75368A (da) *
DE938014C (de) * 1952-11-05 1956-01-19 Beiersdorf & Co A G P Verfahren zur Herstellung kristallisierter Vanillylamide
FR1336388A (fr) * 1961-08-04 1963-08-30 Boehringer Sohn Ingelheim Procédé pour la préparation des amides d'acides phénylalcoylcarboxyliques
DE1166766B (de) * 1961-08-04 1964-04-02 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkylcarbonsaeureamiden
BE626897A (da) * 1962-01-17
NL132935C (da) * 1964-12-04
US4238508A (en) * 1979-08-17 1980-12-09 The Research Foundation Of State University Of New York Method for analgesia using 3-hydroxyacetanilide
US4313958A (en) * 1980-10-24 1982-02-02 The Procter & Gamble Company Method of producing analgesia
US4401663A (en) * 1981-06-30 1983-08-30 The Procter & Gamble Company Novel sulfonamide derivatives
US4544669A (en) * 1983-07-14 1985-10-01 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions useful for producing analgesia
US4544668A (en) * 1983-07-14 1985-10-01 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions useful for producing analgesia
US4532139A (en) * 1983-07-14 1985-07-30 The Procter & Gamble Company Compounds and compositions useful for producing analgesia
JPS6139413A (ja) * 1984-07-31 1986-02-25 日立電線株式会社 弛度抑制型電線の製造方法
JPS6147752A (ja) * 1984-08-14 1986-03-08 Fujikura Ltd 難燃性組成物

Also Published As

Publication number Publication date
DE3474773D1 (en) 1988-12-01
GB8417623D0 (en) 1984-08-15
IE57565B1 (en) 1992-12-16
MY101934A (en) 1992-02-15
JPS6075429A (ja) 1985-04-27
AU568550B2 (en) 1988-01-07
US4493848A (en) 1985-01-15
EP0132113B1 (en) 1988-10-26
AU3058784A (en) 1985-01-17
ZA845391B (en) 1985-03-27
GB2144328B (en) 1987-01-21
CA1244046A (en) 1988-11-01
DK345684A (da) 1985-01-15
EP0132113A1 (en) 1985-01-23
SG32289G (en) 1989-09-22
NZ208901A (en) 1988-03-30
IE841812L (en) 1985-01-14
HK87390A (en) 1990-11-02
DK163958C (da) 1992-09-21
DK345684D0 (da) 1984-07-13
PH22794A (en) 1988-12-12
GB2144328A (en) 1985-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK163958B (da) Analgetiske praeparater indeholdende n-phenylmethyl-cis-monoalkenamider
US4564633A (en) Compositions and methods useful for producing analgesia
DK164851B (da) N-phenylmethylenalkadienamider med analgetisk virkning samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme
US4532139A (en) Compounds and compositions useful for producing analgesia
DK164852B (da) N-phenylmethylenalkanamider med analgetisk virkning samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme
EP0237522A1 (en) PHARMACOLOGICALLY ACTIVE DERIVATIVES OF TRYPTOPHANE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
EP0282127A2 (en) Beta-aminoethyl-substituted phenyl compounds, and anti-inflammatory or analgesic compositions containing them
DK171597B1 (da) Substituerede phenyleddikesyreamidforbindelser og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutisk sammensætning med anti-inflammatorisk og analgetisk virkning indeholdende disse
US4898887A (en) Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity
EP0187009B1 (en) Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed