NO180117B

NO180117B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive betaaminoetyl-substituerte fenylforbindelser og nye utgangsforbindelser/mellomprodukter for anvendelse deri

Info

Publication number: NO180117B
Application number: NO881020A
Authority: NO
Inventors: Joseph Herman Gardner; Gerald Bruce Kasting; Thomas Lee Cupps; Richard Stanley Echler; Thomas William Gibson
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1987-03-09
Filing date: 1988-03-08
Publication date: 1996-11-11
Also published as: DK127588A; DK127588D0; NO180117C; FI881064A0; ES2061624T3; EP0282127A2; IE60992B1; AU621041B2; DE3887544T2; KR880011082A; IE880663L; NO881020D0; DE3887544D1; CA1328457C; JP2562475B2; EP0282127B1; AU1279588A; JPS63295537A; FI98812B; KR960012204B1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive beta-aminoetyl-substituerte fenylforbindelser og farmasøytisk tålbare salter og amider derav.

Videre vedrører foreliggende oppfinnelse nye utgangsforbindelser/mellomprodukter for anvendelse i syntesen av de ovennevnte beta-aminoetyl-substituerte fenylforbindelser.

Disse og andre trekk fremgår av de etterfølgende patentkrav.

Oppfinnelsen vedrører spesifikt fremstilling av visse nye beta-aminoetyl-substituerte fenylforbindelser, spesielt beta-aminoetoksy-substituerte fenylforbindelser, som er effektive som anti-inflammatoriske og/eller analgetiske midler. Oppfinnelsen muliggjør fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende de nevnte forbindelser, idet preparatene er nyttige for behandling av sykdommer som medfører inflammasjon og/eller smerte. Endelig muliggjør oppfinnelsen behandling av sykdommer som medfører inflammasjon eller smerte.

Inflammasjon, eller den "inflammatoriske respons" er resultatet av kompliserte gjensidig forbundne fysiologiske fenomener, inklusive økt karpermeabilitet, væskeoppsamlinger og vandring av en vekslende populasjon av inflammatoriske celler inn i det inflammerte område. De kliniske manifesta-sjoner av inflammasjon inkluderer svelling (ødem), økt lokal temperatur, rødme og smerte. Den inflammatoriske respons kan utløses ved hjelp av et antall årsaksfaktorer, inklusive visse bakterier, bestråling, hyperfølsomhet for kjemiske midler, artrittlignende tilstander, og lignende. Den inflammatoriske- respons antas generelt å være en primær forsvarsmekanisme i kroppen, men uten behandling kan den bli voldsom og resultere i funksjonshemming.

Bruken av ikke-steroidale anti-inflammatoriske, antipyretiske og analgetiske medikamenter, særlig salicylater, som inkluderer aspirin og aspirin-derivater, for å bekjempe in flammasjon og medfølgende smerte er akseptert medisinsk praksis. De ikke-steroidale medikamenter anvendes vanlig for å avhjelpe smerte og inflammasjon assosiert med f.eks. bursitt, artritt og lignende.

Mens smerte ikke kan defineres presist på grunn av dens prinsipielle subjektive natur, kan det generelt sies at betegnelsen refererer til følelser av nedtrykthet eller lidelse bevirket ved stimulering av spesialiserte nerveender. En lang rekke forskjellige medisiner er blitt utviklet for å redusere smerte hos mennesker og dyr, noen rettet på å eli-minere smerte ved dens kilde, og andre rettet på blokkering av hjernens oppfattelse av smerte. Blant den siste gruppe av medikamenter som er ment å blokkere smertefølelse er de analgetiske midler, som generelt fjerner smerte uten å bevirke bevisstløshet. Analgetiske midler kan videre klassifiseres i to hovedkategorier, nemlig opioide analgetiske midler inklusive morfin, kodein, levorfanol, og morfin-lignende analgetiske midler som meperidin og metadon, samt antipyretiske analgetiske midler som aspirin, ibuprofen, fenacetin, acetaminofen, fenylbutazon og indometacin.

Selv om den nøyaktige farmakologiske virkning av disse analgetiske midler er uviss er det visse virkninger som klart utmerker de opioide analgetiske midler fra de antipyretiske midler. Spesielt er de antipyretiske midler svake analgetiske midler, med mye av deres virkning i det perifere nervesystem, slik at endringer i opptreden vanligvis ikke forekommer. Generelt avhjelper disse analgetiske midler bare somatisk smerte som skriver seg fra muskler, ledd, sener og muskelhinner, og er ineffektive mot dyptliggende smerte i de indre organer. De opioide analgetiske midler er imidlertid ganske effektive mot alle typer av smerte, med bredbasert virkning i sentralnervesystemet. Bortsett fra kraftig bedøvelse vil opioidene, som også er kjent som sovemidler, ofte frembringe virkninger på humøret og andre oppførsels-messige endringer. Den mest merkbare bivirkning av de opioide analgetiske midler er muligens det forhold at deres gjentatte bruk er forbundet med toleranse, såvel som psykisk og fysisk avhengighet.

Det er nylig oppdaget at capsaicin, et naturprodukt av visse arter av slekten Capsicum, induserer analgesi. Capsaicin (trans-8-metyl-N-vanillyl-6-nonenamid) og "syntetisk" capsaicin (N-vanillylnonamid) er omhandlet som analgetiske midler i US patentskrift nr. 4.313.958 til LaHann, utstedt 2. februar 1982. Analgetisk aktivitet av capsaicin er også drøftet i den kjemiske og medisinske litteratur, inklusive Yaksh et al., Science, 206, s. 481-483 (1979); Jancso et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., vol 311, s. 285-288

(1980) og Holzer et al, Eur. J. Pharm. vol. 58, s. 511-514

(1979). US patentskrift nr. 4.238.505 til Nelson, utstedt 9. desember 1980, omhandler 3-hydroksyacetanilid for bruk ved å frembringe analgesi i dyr. Europeisk patentsøknad nr. 0089710 til LaHann et al., publisert 28. september 1983, beskriver hydroksyfenylacetamider med analgetisk og anti-irritasjonsaktivitet. Lignende er analgetisk og anti-irritasjonsaktivitet omhandlet for N-vanillylsulfonamider i US patentskrift nr. 4.401.663 til Buckwalter et al., utstedt 30. august 1983; hydroksyfenyl-acetamider i US patentskrift nr. 4.424.205 til LaHann et al., utstedt 31. januar 1984; N-(3- eller 4-hydroksy eller 3,4-dihydroksybenzyl)karbamater i US patentskrift nr. 4.443.473 til Buckwalter et al., utstedt 17. april 1984; N-[(substituert fenyl)metyl]-cis-mono-umettede alkenamider i US patentskrift nr. 4.493.848 til LaHann et al., utstedt 15. januar 1985; N-(3-metoksy-4-hydroksybenzyl og fenyl) urea-forbindelser og tiourea-forbindelser i US patentskrift nr. 4.460.602 til Buckwalter et al., utstedt 17. juli 1984; N-vanillylurea-forbindelser i europeisk patentsøknad nr. 0068590 til Buckwalter et al., publisert 5. januar 1983; N-[(substituert fenyl)metyl]-alkyn-amider i US patentskrift nr. 4.532.139 til Janusz et al., utstedt 30. juli 1985; metylen-substituert N-[(substituert fenyl)metyl]alkanamider i US patentskrift nr. 4.544.668, til Janusz et al., utstedt 1. oktober 1985; N-[(substituert fenyl)metyl]-diumettede amider i US patentskrift nr. 4.544.669, til LaHann et al., utstedt 1. oktober 1985, monoalkenamider i US patentskrift nr. 4.564.633 til LaHann et al., utstedt 14. januar 1986; substituerte fenyleddiksyre-estere i britisk patentskrift nr. 2.168.974, til Loomans et al., publisert 2. juli 1986; N-(substituert alkyl)alkanamider og tioamider i britisk patentskrift nr. 2.168.976 til Loomans et al., publisert 2. juli 1986; substituerte aromatiske araalkanamider i britisk patentskrift nr. 2.168.975 til Janusz et al., publisert 2. juli 1986; kombinasjoner av capsaicinoider og arylalkansyrer i europeisk patentsøknad publ. nr. 149.545 til Brand, publisert 24. juli 1985; kombinasjoner av capsaicinoider og opioider i US patentskrift nr. 4.599.342 til LaHann, utstedt 2. juli 1986; europeisk patentsøknad publ. nr. 187.009, Janusz et al., publisert 9. juli 1986, og europeisk patentsøknad publ. nr. 206.609, Berman et al., publisert 30. desember 1986. Det refereres til læren i alle disse patentskrifter og artikler i sin helhet.

Til tross for de store anstrengelser som allerede har vært foretatt for å identifisere anti-inflammatoriske og analgetiske midler, er det stadig et fortsatt behov for identifisering av nye forbindelser og preparater som er effektive for behandling av inflammasjon og/eller smerte. De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er særlig nyttige for disse formål ettersom systemiske doser av disse forbindelser kan tilføres for å frembringe generell analgesi og anti-inflammatoriske virkninger, eller lokale doser kan tilføres for å frembringe en lokal analgetisk virkning lignende den som oppnås med kjente lokalbedøvelsesmidler. Opiat-analgetiske midler og antipyretiske analgetiske midler som hittil i stor utstrekning anvendes for generell analgesi er typisk ikke effektive via lokal tilførsel og anvendes således ikke generelt som lokalbedøvelsesmidler. I tillegg er de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser overlegne i forhold til kjente lokalbedøvelsesmidler ettersom de frembringer analgesi uten tap av mekanisk følelse (dvs. "nummenhet") eller motorisk koordinasjon som typisk iakttas med bruk av kjente lokalbedøvelsesmidler. Egenskapene av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser gjør derfor disse forbindelser enestående egnet for lokal tilførsel før, under og/eller etter lokale kirurgiske operasjoner, som f.eks. orale kirurgiske inngrep og mindre ortopediske kirurgiske inngrep.

De ved den foreliggende oppfinnelse fremstillbare forbindelser kan tilføres for å frembringe generell analgesi og/eller anti-inflammatoriske virkninger, eller kan tilføres for å frembringe lokal anestesi uten de assosierte negative virkninger (f.eks. nummenhet, tap av motorisk koordinasjon) som typisk iakttas med kjente lokalbedøvelsesmidler. De ved den foreliggende oppfinnelse fremstillbare forbindelser, såvel som farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser, er effektive anti-inflammatoriske og/eller analgetiske midler. Den foreliggende oppfinnelse muliggjør tilveiebringelse av metoder for behandling av sykdommerkarakterisert vedinflammasjon eller smerte.

De ved den foreliggende oppfinnelse fremstillbare forbindelser, og preparater som inneholder disse forbindelser, har høy effektivitet, høy potens og/eller gode terapeutiske indekser. Videre bevirker de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser, og preparater som inneholder disse forbindelser, meget liten eller ikke noe hudirritasjon ved topisk tilførsel.

I tillegg er de ved den foreliggende oppfinnelse fremstillbare forbindelser lett å bringe i preparatform og/eller doseform. Et ytterligere formål er å tilveiebringe forbindelser som er hovedsakelig vannoppløselige. Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter for syntese av forbindelsene og som gir høye utbytter og/eller som er billige, og oppfinnelsen tilveiebringer også utgangsforbindelser/mellomprodukter anvendt ved disse synteser.

Disse og andre formål vil fremgå av den etterfølgende detaljerte beskrivelse.

Alle prosentandeler og forhold som anvendt heri er på vektbasis med mindre annet er spesielt angitt.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive beta-aminoetyl-substituerte fenylforbindelser og farmasøytisk tålbare salter og amider derav, med formel:

hvori:

(a) W-X-delen er valgt fra -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S(0)2NH-,

-NHC(0)0-, -NHC(S)0-, -NHC(0)NH- og -NHC(S)NH- hvori den ene tilgjengelige binding av W-X-delen er bundet til R-delen og den resterende binding er knyttet til

benzyl-karbonatomet,

(b) Y er en del valgt fra -0-, -S- og -NH-, og er

foretrukket -0-,

(c) Z er valgt fra hydrogen, hydroksy og metoksy, og er

foretrukket metoksy,

(d) R er en alkylgruppe med fra 6 til 24 karbonatomer,

(e)R<1>er valgt fra hydrogen, hydroksy, alkylester av hydroksy med fra 1 til 5 karbonatomer, alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, og alkoksy med fra 1 til 5 karbonatomer, og er foretrukket hydrogen, hydroksy eller

metyl, og

(f) hver R<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, usubstituert eller substituert alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, substituert eller usubstituert aryl, og karboksylat, eller to R<2->deler er kovalent bundet til å danne en substituert eller usubstituert alkylring med fra 3 til 7 karbonatomer i ringen, idet R<2>foretrukket er hydrogen, hvori substituenter er valgt fra halogen, hydroksy, amino, aryl, karboksylat og -OR<3>, hvoriR<3>er en usubstituert alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, som er kjennetegnet ved at (a) for å danne en beta-halogenetoksyfenylforbindelse omsettes :

(i) en fenolforbindelse med struktur:

hvori:

W-X-delen, Z, R og R<1>har den ovennevnte betydning, og (ii) et nabo-dihalogenid med struktur:

hvori:

X er halogen, og er foretrukket bromid, og hver R<2>har den

ovennevnte betydning, etterfulgt av enten

(b) omsetning av beta-halogenetoksyfenylforbindelsen med et azidsalt til å danne en beta-azidoetoksyfenylforbindelse, og (c) reduksjon av azido-delen, foretrukket med SnCl2, til en amino-del for dannelse av beta-aminoetoksyfenylforbindelsen, eller (d) beta-halogenetoksyfenylforbindelsen omsettes med et ftalimidsalt til å danne en beta-ftalimidoetoksyfenyl-forbindelse, og (e) beta-ftalimidoetoksyfenylforbindelsen omsettes med hydrazin for å fjerne ftalimidogruppen og danne beta-aminoetoksyf enylf orbindelsen, eller (f) for å danne en nitrogen-substituert beta-aminoetoksyfenylforbindelse, omsettes

(i) en fenolforbindelse med struktur:

hvori: W-X-delen, Z, R og R<1>har den ovennevnte betydning, og

(ii) en aziridinforbindelse med struktur:

hvori:

hver R2 har den ovennevnte betydning, og

(g) nitrogen-substituenten reduseres fra den nitrogen-substituerte beta-aminoetoksyfenylforbindelsen, foretrukket med natriummetall i flytende ammoniakk, for å

danne beta-aminoetoksyfenylforbindelsen,

og om ønsket omdannes de oppnådde forbindelser til farma-søytisk tålbare salter og amider derav.

I de ved den foreliggende oppfinnelse fremstillbare forbindelser danner W-X-delen foretrukket en amid- eller tioamid-del. R<1>er mest foretrukket hydrogen. R, som er en alkylgruppe med fra 6 til 24 karbonatomer, kan være en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk kjede og kan også være mettet, monoumettet eller polyumettet.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også nye utgangsforbindelser/mellomprodukter for anvendelse i syntesen av de ved oppfinnelsen fremstillbare beta-aminoetyl-substituerte fenylforbindelser, som er kjennetegnet ved at de har strukturen:

hvori: (a) W-X-delen er valgt fra -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S(0)2NH-,

-NHC(0)0-, -NHC(S)0-, -NHC(0)NH- og -NHC(S)NH- hvori den ene tilgjengelige binding av W-X-delen er bundet til R-delen, og den resterende binding er knyttet til

benzyl-karbonatomet, idet W-X foretrukket er -C(0)NH-, (b) A er valgt fra halogen og -N3og er foretrukket bromid

eller -N3,

(c) Z er valgt fra hydrogen, hydroksy og metoksy, og er

foretrukket metoksy,

(d) R er en alkylgruppe med fra 6 til 24 karbonatomer,

(e) R<1>er valgt fra hydrogen, hydroksy, alkylestere av hydroksy med fra 1 til 5 karbonatomer, alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, og alkoksy med fra 1 til 5 karbonatomer, og er foretrukket hydrogen, og (f) hver R<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, usubstituert eller substituert alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, substituert eller usubstituert aryl, og karboksylat, eller to R<2->deler er kovalent bundet til å danne en substituert eller usubstituert alkylring med fra 3 til 7 karbonatomer i ringen, idet R<2>foretrukket er hydrogen, hvori substituenter er valgt fra halogen, hydroksy, amino, aryl, karboksylat og -OR<3>, hvoriR<3>er en usubstituert alkylgruppe som har fra 1 til 3 karbonatomer .

Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre nye utgangsforbindelser/mellomprodukter for anvendelse i syntesen av de ved oppfinnelsen fremstillbare beta-aminoetyl-substituerte fenylforbindelser, som er kjennetegnet ved at de har strukturen:

hvori: (a) W-X-delen er valgt fra -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S(0)2NH-,

benzyl-karbonatomet, idet W-X foretrukket er -C(0)NH-, (b) A er valgt fra halogen og ftalimid, og er foretrukket

bromid eller ftalimid,

(c) Z er valgt fra hydrogen, hydroksy og metoksy, og er

foretrukket metoksy,

(d) R er en alkylgruppe med fra 6 til 24 karbonatomer,

(e) R<1>er valgt fra hydrogen, hydroksy, alkylester av hydroksy med fra 1 til 5 karbonatomer, alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, og alkoksy med fra 1 til 5 karbonatomer, og er foretrukket hydrogen, og (f) hverR<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, usubstituert eller substituert alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, substituert eller usubstituert aryl, og karboksylat, eller to R<2->deler er kovalent bundet til å danne en substituert eller usubstituert alkylring med fra 3 til 7 karbonatomer i ringen, idet R<2>foretrukket er hydrogen, hvori substituenter er valgt fra halogen, hydroksy, amino, aryl, karboksylat og -OR<3>, hvoriR<3>er en usubstituert alkylgruppe som har fra 1 til 3 karbonatomer .

Oppfinnelsen muliggjør tilveiebringelse av farmasøytiske preparater omfattende en sikker og effektiv mengde av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser og en farmasøytisk tålbar bærer. Oppfinnelsen muliggjør videre frembringelse av analgesi og reduksjon av inflammasjon i mennesker og dyr ved tilførsel av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser, eller preparater som inneholder slike forbindelser.

Ved analogifremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen omfatter en metode trinnene med: (1) omsetning av en spesifikk fenolforbindelse med et spesifikt nabo-dihalogenid (foretrukket et nabo-dibromid) for å danne en beta-halogenetoksyfenylforbindelse, etterfulgt av (2) omsetning av beta-halogenetoksyfenylforbindelsen med et azidsalt (foretrukket natriumazid) for å danne en beta-azidoetoksyfenylforbindelse, etterfulgt av (3) reduksjon av azido-delen (foretrukket med SnCl2) for å danne den ønskede beta-aminoetoksyfenylforbindelse. Oppfinnelsen vedrører også de nye beta-halogenetoksyfenylforbindelser og nye beta-azidoetoksyfenylforbindelser som er nyttige utgangsforbindelser eller mellomprodukter ved denne syntesemetode. En ytterligere syntesemetode omfatter trinnet med (1) omsetning av en spesifikk fenylforbindelse med et ftalimidsalt (foretrukket et kaliumftalimidsalt) til å danne en beta-ftalimidoetoksyfenylforbindelse, etterfulgt av (2) fjernelse av ftalimido-delen med hydrazin til å gi beta-aminoetoksyfenylforbindelsen. Oppfinnelsen vedrører også de nye beta-ftalimidoetoksyfenylforbindelser som er nyttige utgangsforbindelser eller mellomprodukter ved denne syntesemetode. En ytterligere syntesemetode omfattet trinnene med (1) omsetning av en spesifikk fenolforbindelse (foretrukket som dets fenoliske anion) med en spesifikk aziridinforbindelse for å danne en nitrogen-substituert betaaminoetoksyfenylforbind-else, etterfulgt av (2) reduksjon av nitrogen-substituenten bort fra den nitrogen-substituerte beta-aminoetoksyfenylforbindelse (foretrukket med natriummetall i flytende ammoniakk) for å danne beta-aminoetoksyfenylforbindelsen.

De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er beta-aminoetyl-substituerte fenylforbindelser og farmasøytisk tålbare salter og amider derav, som er effektive som anti-inf lammatoriske og/eller analgetiske midler, med den generelle struktur:

hvori W-X-enheten er valgt fra -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S(0)2NH-, -NHC(0)0-, -NHC(S)0-, -NHC(0)NH- og -NHC(S)NH-. Den ene tilgjengelige binding av W-X-delen er bundet til R-delen mens den andre bindingen er knyttet til benzyl-karbonatomet.

Det foretrekkes for denne generelle struktur at W- og X-delene er valgt fra -C(0)-, -C(S)- og -NH- og at W-X er et amid (dvs. -C(O)NH-) eller tioamid (dvs. -C(S)NH-). De foretrukne W-X-kombinasjoner danner således en amid- eller tioamid-struktur slik at de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser enten er fenyleddiksyreamid- eller -tioamid-derivater med den generelt struktur: hvori Q er oksygen eller svovel (foretrukket er Q oksygen), eller vanillylamid- eller vanillyltioamidderivater med den generelle struktur:

hvori Q er oksygen eller svovel (foretrukket er Q oksygen).

I strukturene heri er R<1->delen valgt fra hydrogen, hydroksy, alkylestere av hydroksy med fra 1 til 5 karbonatomer, alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, og alkoksy med fra 1 til 5 karbonatomer, særlig hydrogen, hydroksy og metyl, idet R<1>foretrukket er hydrogen. Z-delen er valgt fra hydrogen, hydroksy og metoksy, idet Z foretrukket er valgt fra hydroksy og metoksy. Mest foretrukket er Z metoksy.

R<2->delene er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, usubstituert eller substituert alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, substituert eller usubstituert aryl, og karboksylat, eller to R<2->deler er kovalent bundet til å danne en substituert eller usubstituert alkylring med fra 3 til 7 karbonatomer i ringen, hvori substituenter er valgt fra halogen, hydroksy, amino, aryl, karboksylat og -OR<3>, hvori R<3>er en usubstituert alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer. For optimal analgetisk aktivitet, er det foretrukket at minst en R<2>på alfa-karbonatomet (dvs. karbonatomet bundet direkte til Y-delen) er et hydrogenatom. Foretrukket er også alle R<2>valgt fra hydrogen og hydroksyalkyl med fra 1 til 5 karbonatomer (særlig hydroksymetyl). Foretrukket er også alle R<2>valgt fra hydrogen og aminoalkyl med fra 1 til 5 karbonatomer (særlig aminometyl og aminoetyl). Foretrukket er også alle R<2>valgt fra hydrogen og substituert eller usubstituert aryl (særlig fenyl eller metylfenyl). Mest foretrukket er begge R<2>på alfakarbon-atomet hydrogen og høyst har bare en R<2>en annen betydning enn hydrogen på beta-karbonatomet (karbonatomet direkte knyttet til alfa-karbonatomet) og er valgt fra gruppen bestående av alkyl, hydroksyalkyl, aminoalkyl og substituerte eller usubstituerte arylforbindelser (særlig hydroksymetyl, aminometyl, aminoetyl, fenyl og metylfenyl). Foretrukket er også alle R<2>valgt fra hydrogen og alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer (særlig metyl). Mest foretrukket har høyst bare en R<2>en annen betydning enn hydrogen og mest foretrukket er alle R<2>hydrogen.

Y-delen er valgt fra -0-, -S- og -NH-. Y er foretrukket -0-hvilket danner de beta-aminoetoksy-substituerte fenylforbindelser med den generelle struktur:

R-gruppen i strukturene heri er en alkylgruppe med fra 6 til 24 karbonatomer, foretrukket fra 6 til 22 karbonatomer og mer foretrukket fra 14 til 22 (særlig fra 16 til 20) karbonatomer for umettede alkylgrupper og fra 6 til 14 (særlig fra 8 til 12) karbonatomer for mettede alkylgrupper.

Betegnelsen "alkyl" som anvendt heri, betyr karbonholdige kjeder som kan være rette, forgrenede eller cykliske og som kan være mettet, monoumettet (dvs. en dobbeltbinding eller trippelbinding i kjeden), eller polyumettet (f.eks. to dobbeltbindinger i kjeden, to trippelbindinger i kjeden, en dobbeltbinding og en trippelbinding i kjeden). R-alkylgruppene, og R<2->delene som er alkylgrupper, kan være substituert eller foretrukket usubstituert. Foretrukne substituenter vedrørende R-alkylgruppene er valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, amino, aryl, karboksylat, og -OR<3>hvori R<3>er en usubstituert alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer (særlig metoksy og etoksy). Det foretrekkes at substituerte alkylgrupper er mono-, di- eller tri-substituert. Foretrukne substituerte R<2->deler inkluderer 5-hydroksy-pentyl-, 2-hydroksybutyl- og hydroksymetyl-alkylgrupper, idet hydroksymetyl-alkylgrupper foretrekkes. Foretrukne R<2->deler som er aminoetylgrupper inkluderer aminometyl, 5-aminobutyl og 5-aminopentyl, idet aminometyl eller aminoetyl er mest foretrukket. Betegnelsen "karboksylat" som anvendt heri betyr en organisk karboksylsyre-del (f.eks. -C02H) og saltene (f.eks. natrium, kalium, kalsium, trietylammonium) og estere (f.eks. metylester, etylester) og amider (f.eks. usubstituert amid, N-metylamid, N,N-dimetylamid) derav som er tålbare fra et giftighetssynspunkt for tilførsel til mennesker eller dyr.

Betegnelsen "aryl" som anvendt heri betyr arylringer som kan være mono-, di-, tri- eller usubstituert. Foretrukne R<2->deler som er arylgrupper inkluderer fenyl, naftyl, og substituert fenyl eller naftyl, idet substituert eller usubstituert fenyl foretrekkes. Foretrukne R<2->deler som er alkylarylgrupper er dem hvori substituentgruppene uavhengig er valgt fra halogen-, hydroksy-, amino-, hydrogen- og karboksygrupper idet metylfenyl-alkyl-arylgrupper foretrekkes .

Som anvendt heri blir mettede alkylgrupper benevnt "alkanyl", umettede alkylgrupper omfattende dobbeltbindinger i kjeden omtales som "alkenyl"(foretrukket er kjeder med dobbeltbindinger i den geometriske "Z"-konfigurasjon), og umettede alkylgrupper omfattende trippelbindinger i kjeden er omtalt som "alkynyl". Betegnelsen av geometriske konfigurasjoner for eventuelle dobbeltbindinger tilstede i de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser anvender den vanlig anvendte nomenklatur "Z" og "E" og er fullt beskrevet i Morrison and Boyd, Organic Chemistry, 3. utgave (Allyn and Bacon, Inc., Boston, 1973), s. 131-133 og 148-151, samt i March, Advanced Organic Chemistry, 2. utgave (McGraw-Hill Book Company, New York, 1977), s. 86-124, idet begge disse referanser innlemmes heri i sin helhet.

Foretrukne R-grupper er alkanyl med rett og forgrenet kjede, mono-umettet alkyl med rett og forgrenet kjede, diumettet alkyl med rett og forgrenet kjede og triumettet alkyl med rett og forgrenet kjede. Mer foretrukne R-grupper er valgt fra alkanyl med rett og forgrenet kjede, alkenyl med rett og forgrenet kjede med en dobbeltbinding, alkenyl med rett og forgrenet kjede med to dobbeltbindinger, og alkenyl med rett og forgrenet kjede med tre dobbeltbindinger. Mest foretrukne R-grupper er valgt fra alkanyl med rett kjede og alkenyl med rett kjede med en dobbeltbinding.

De foretrukne R-grupper er som følger. For de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser som er fenyleddiksyreamid-eller -tioamid-derivater, særlig de beta-aminoetoksy-substituerte forbindelser med den generelle struktur:

er de foretrukne R-grupper valgt fra n-heksanyl, n-heptanyl, n-oktanyl, n-nonanyl, n-dekanyl, n-undekanyl, n-dodekanyl, n-tridekanyl, n-tetradekanyl, tetradecenyl, pentadecenyl, heksadecenyl, heptadecenyl, oktadecenyl, nonadecenyl, eicosenyl, docosenyl, oktadecadienyl, nonadecadienyl, eicosadienyl, oktadecatrienyl, eicosatrienyl, eicosatetraenyl, oktadecynyl, nonadecynyl, eicosynyl og docosynyl. Mer foretrukne R-grupper er valgt fra n-oktanyl, n-nonanyl, n-decanyl, 9E- eller 9Z-tetradecenyl, 9E- eller 9Z-heksadecenyl, 9E- eller 9Z-oktadecenyl, 6E- eller 6Z-oktadecenyl, 11E- eller llZ-oktadecenyl, 10E- eller 10Z-nonadecenyl, 13E- eller 13Z-docosenyl, 9-metylen-l-oktadecanyl, 9Z, 12Z-oktadekadienyl, 9E, 12E-oktadekadienyl, 9Z, 12E-oktadekadienyl, 9Z, llE-oktadekadienyl, 10E, 13E-nonadekadienyl, 11E, 14E-eicosadienyl, 9Z, 12Z, 15Z-oktadekatrienyl, 6Z, 9Z, 12Z-oktadekatrienyl, 11Z, 14Z, 17Z-eicosatrienyl, 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-eicosatetraenyl og 9-oktadecynyl. Mest foretrukne R-grupper er n-oktanyl, n-nonanyl og 9Z-oktadecenyl. For de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser som er vanillylamid- eller vanillyltioamid-derivater, særlig de beta-aminoetoksy-substituerte forbindelser med den generelle struktur:

er de foretrukne R-grupper valgt fra n-heksanyl, n-heptanyl, n-oktanyl, n-nonanyl, n-dekanyl, n-undekanyl, n-dodekanyl, n-tridekanyl, tridecenyl, tetradecenyl, pentadecenyl, heksadecenyl, heptadecenyl, oktadecenyl, nonadecenyl, eicosenyl, docosenyl, heptadekadienyl, oktadekadienyl, nonadekadienyl, eicosadienyl, heptadekatrienyl, oktadekatrienyl, nonadekatrienyl, eicosatrienyl, nonadekatetraenyl, heptadecynyl, oktadecynyl, nonadecynyl og eicosynyl. Mer foretrukne R-grupper er valgt fra n-heptanyl, n-oktanyl, n-nonanyl, 8E-

eller 8Z-tridecynyl, 8E- eller 8Z-pentadecenyl, 8E- eller 8Z-heptadecenyl, 5E- eller 5Z-heptadecenyl, 10E- eller 10Z-heptadecenyl, 9E- eller 9Z-oktadecenyl, 12E- eller 12Z-nonadecenyl, 8-metylen-1-heptadekanyl, 8Z, llZ-heptadekadienyl, 8E, llE-heptadekadienyl, 8Z, llE-heptadekadienyl, 8Z, 10E-heptadekadienyl, 9E, 12E-oktadekadienyl, 10E, 13E-nonadekadienyl, 8Z, 11Z, 14Z-heptadekatrienyl, 5Z, 8Z, HZ-heptadekatrienyl, 10Z, 13Z, 16Z-nonadekatrienyl, 4Z, 7Z, 10Z, 13Z-nonadekatetraenyl og 8-heptadecynyl. Mest foretrukne R-grupper er n-heptanyl, n-oktanyl og 8Z-heptadekenyl (dvs. oleylamid).

Betegnelsen "farmasøytisk tålbare salter og amider", som anvendt heri, betyr forbindelser i deres salt- eller amidform som har de samme generelle farmakologiske egenskaper som den basis-aminoform hvorfra de er avledet og som er tålbare fra et giftighetssynspunkt. Farmasøytisk tålbare salter inkluderer ammoniumsalter avledet fra uorganiske syrer (f.eks. HCl, HBr, NaHS04, H2C03) og ammoniumkarboksylsyresalter avledet fra organiske karboksylsyrer (f.eks. eddiksyre, glukonsyre, sitronsyre, glukuronsyre, galakturonsyre, fumarsyre, gentisinsyre, laktobionsyre, benzosyre). Farmasøytisk tålbare amider inkluderer acider avledet fra organisk karboksylsyre (f.eks. eddiksyreamider) inklusive aminosyre (f.eks. glycinamider). Foretrukket er ammoniumkarboksylsyresalter avledet fra organiske karboksylsyrer, særlig acetat- og glukonatsalter.

De ved den foreliggende oppfinnelse fremstillbare forbindelser inkluderer f.eks. N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)metyl)-9Z-oktadecenamid med struktur:

N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-tio-oktadecenamid med struktur:

N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenylsulfonamid med struktur:

N-((4-(2-aminoetoksy)-3-hydroksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid med struktur:

N-((4-(2-aminoetoksy)- fenyl)metyl)-9Z-oktadecenamid med struktur:

N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-nonanamid med struktur:

N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-tiononanamid; ((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-nonanylsulfonamid; N-((4-(2-aminoetoksy)-3-hydroksyfenyl)-metyl)-nonanamid;N-((4-(2-aminoetoksy)-fenyl)-metyl)nonanamid; N-((4-(2-metyl-2-aminopropoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid med struktur:

N-((4-(2(S)-amino-3-metylbutoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid med struktur:

N-((4-(2-(karboksylsyre)-2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid med struktur:

N-((4-(2-amino-3-hydroksypropoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid med struktur:

N-((4-(2-aminocyklopentoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid; N-((4-(2-amino-3-hydroksypropoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-nonanamid; N-((4-(2-amino-3-karboksylsyre)-propoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-nonanamid; N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-oktadekanamid; N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9-metylen-l-okta-decanamid; N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-11Z, 14Z, 17Z-eicosatrienamid; N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl ) -metyl ) -5Z , 8Z, 11Z, 14Z-eicosatetraenamid; N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9-oktadecynamid; N-((4-(2-amino-etoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-tetradecenylamid; N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-heksadecen-amid; N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9E-oktadecenamid; N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-13Z-docosenamid; N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-heksanamid; N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-oktanamid, N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-dekanamid; N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-tetradekanamid; N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z,12Z-oktadekadienamid; N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z,12Z-tiooktadekadienamid; N-((4-(2- aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-dodekanamid; N-( (4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-heksadekanamid; N-(9Z-oktadecenyl)-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid med struktur:

N-(9Z-oktadecenyl)-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl-tioacetamid med struktur:

N-(9Z-oktadecenyl)-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksybenzyl-sulfonamid med struktur:

N-(9Z-oktadecenyl)-4-(2-aminoetoksy)-3-hydroksyfenyl-acetamid; N-(9Z-oktadecenyl)-4-(2-aminoetoksy)-fenylacetamid; N-oktanyl-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid; N-oktanyl-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyltio-acetamid; N-oktanyl-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksybenzyl-sulfonamid; N-oktanyl-4-(2-aminoetoksy)-3-hydroksyfenyl-acetamid; N-oktanyl-4-(2-aminoetoksy)-fenylacetamid; N-(9Z-oktadecenyl)-4-(2-metyl-2-aminopropoksy)-3-metoksyfenyl acetamid; N-oktadekanyl-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid; N-(9-metylen-l-oktadekanyl)-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid; N-(11Z,14Z,17Z-eicosatrienyl)-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid; N-(5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenyl)-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid; N-(9-oktadecynyl)-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid; N-(9Z-tetradecenyl)-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid; N-(9Z-heksadecenyl)-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid; N-(9E-oktadecenyl)-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid; N-(13Z-docosenyl)-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid; N-heksanyl-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid; N-nonanyl-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid; N-dekanyl-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid; N-tetradekanyl-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid; N-(9Z, 12Z-oktadekadienyl)-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid; N-dodekanyl-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid; N-heksa-dekanyl-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid; N-((4-(2-amino-2-karboksyetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid; N-((4-amino-N'-(2-aminoetyl)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid med struktur:

N-((4-amino-N'-(2-aminoetyl)-3-metoksyfenyl)-metyl)-nonanamid; N-((4-amino-N'-(2-aminoetyl)-3-metoksyfenyl)-metyl)-oktanamid; N-(9Z-oktadecenyl)-4-(amino-N'-^aminoetyl ) -3 -metoksyf enylacetamid med struktur: N-oktanyl-4-(amino-N'-(2-aminoetyl)-3-metoksyfenylacetamid; N-((4-amino-N'-(2-aminoetyl)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-tio-oktadecenamid; N-((4-amino-N'-(2-aminoetyl)-3-metoksyfenyl)-metyl)-tiononanamid; N-(9Z-oktadecenyl)-4-(amino-N'-(2-aminoetyl))-3-metoksyfenyltioamid; N-((4-merkapto-S-(2-aminoetyl)-3-metoksyfenyl)-metyl)-nonanamid med struktur:

N-((4-merkapto-S-(2-aminoetyl)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid; N-((4-merkapto-S-(2-aminoetyl)-3-metoksyfenyl ). -metyl) -9Z-oktanamid; N- (9Z-oktadecenyl) -4- (merkapto-S-(2-aminoetyl))-3-metoksyfenylacetamid; N-oktanyl-4-(merkapto-S-(2-aminoetyl))-3-metoksyfenylacetamid; N-((4-merkapto-S-(2-aminoetyl)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-tiooktadecenamid; N-((4-merkapto-S-(2-aminoetyl)-3-metoksyfenyl)-metyl)-tiononanamid; N-(9Z-oktadecenyl)-4-(merkapto-S-(2-aminoetyl))-3-metoksy-fenyltioacetamid; N-((4-(2-aminoetoksy)-3metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenylkarbamat med struktur:

N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenyl-tiokarbamat med struktur:

N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-nonanylkarbamat; N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)nonanyl-tiokarbamat; N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-oktanylkarbarnat; N- ((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-oktanyltiokarbamat; N-(9Z-oktadecenyl)-4-(2-aminoetoksy ) -3 -metoksybenzylkarbamat med struktur:

N-(9Z-oktadecenyl)-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksybenzyltio-karbamat; N-oktanyl-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksybenzyl-karbamat; N-oktanyl-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksybenzyl-tiokarbamat; N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-N'-(9Z-oktadecenyl)urea med struktur:

N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-N'-(9Z-oktadecenyl ) tiourea med struktur:

N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-N'-nonanylurea; N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-N'-nonanyl-tiourea; N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)metyl)-N'-oktanylurea; N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-N'-oktanyltiourea, og farmasøytisk tålbare salter og amider derav.

Foretrukne ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid; N- ((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)metyl)-nonanamid; N-((4-(2-metyl-2-aminopropoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid; N-((4-(2(S)-amino-3-metylbutoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid; N-(9Z-oktadecenyl)-4-(2-aminoetoksy) -3-metoksyfenylacetamid; N-oktanyl-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid; N-((4-(2-amino-3-hydroksypropoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid; N-((4-(2-amino-2-karboksyetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid; og farmasøytisk tålbare salter og amider derav. De mest foretrukne ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid; N-(9Z-oktadecenyl)-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid; N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-nonanamid, og farmasøytisk tålbare salter og amider derav.

For å bestemme og bedømme farmakologisk aktivitet ble testing av disse forbindelser i dyr gjennomført under anvendelse av forskjellige assay-bestemmeIser kjent for den fagkyndige på området. Således kan analgetisk aktivitet testes ved kjente modeller som f.eks. acetylcholin- og fenylkinon-modeller i mus, Randall-Selitto-modellen i rotter, og varmplate-testen i mus eller rotter. Den anti-inflammatoriske aktivitet av for bindelsene kan passende påvises under anvendelse av en assaybestemmelse som skal teste muligheten for disse forbindelser til å antagonisere lokal ødem som er karakteristisk for inflammatorisk respons. Eksempler på slike kjente tester inkluderer karragenin-rotteødem-testen, oksazolon-indusert inflammert museøre-test og arachidonsyre-inflammert museøre-test. En ytterligere nyttig kjent test er adjuvansartritt-test.

Disse og andre passende tester for farmakologisk aktivitet er omhandlet og/eller referert til i US patentskrift nr. 4.313.958 til LaHann, utstedt 2. februar 1982; Yaksh, et al., Science, 206, s. 481-483 (1979); samt Jancso et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., vol. 311, s. 285-288

(1980); Holzer et al., Eur. J. Pharm., vol. 58, s. 511- 514

(1979); US patentskrift nr. 4.238.505 til Nelson, utstedt 9. desember 1980; europeisk patentsøknad 0089710 til LaHann et al., publisert 28. september 1983; US patentskrift nr. 4.401.663 til Buckwalter et al., utstedt 30. august 1983; US patentskrift nr. 4.424.205 til LaHann et al., utstedt 31. januar 1984; US patentskrift nr. 4.443.473 til Buckwalter et al., utstedt 17. april 1984; US patentskrift nr. 4.493.848 til LaHann et al., utstedt 15. januar 1985; US patentskrift nr. 4.460.602, til Buckwalter et al., utstedt 17. juli 1984; europeisk patentsøknad 0068590 til Buchwalter et al., publisert 5. januar 1983; US patentskrift nr. 4.532.139 til Janusz et al., utstedt 30. juli 1985; US patentskrift nr. 4.544.668 til Janusz et al., utstedt 1. oktober 1985; US patentskrift nr. 4.544.669 til LaHann et al, utstedt 1. oktober 1985; US patentskrift nr. 4.564.663 til LaHann et al., utstedt 14. januar 1986. Britisk patentskrift 2.168.974 til Loomans et al., publisert 2. juli 1986; britisk patentskrift 2.168.976 til Loomans et al., publisert 2. juli 1986; britisk patentskrift nr. 2.168.975 til Janusz et al., publisert 2. juli 1986; europeisk patentsøknad publ. nr. 149.545 til Brand, publisert 24. juli 1985; US patentskrift nr. 4.599.342 til LaHann, utstedt 8. juli 1986; europeisk patentsøknad publ. nr. 187.009 til Janusz et al., publisert 9. juli 1986 og europeisk patentsøknad publ. nr. 206.609 til Berman et al., publisert 30. desember 1986. Det refereres til læren i disse patentsøknader og -skrifter og artikler i sin helhet. Visse av disse testene for farmakologisk aktivitet er også beskrevet mer detaljert i eksempelmaterialet i den etter-følgende del av beskrivelsen.

Som tidligere anført er kapsaicin og en lang rekke andre substituerte fenylforbindelser kjent å ha analgetisk og/eller anti-inflammatorisk aktivitet. Det er imidlertid typisk at disse forbindelser er meget vanskelige å formulere i preparatform og dosere på grunn av deres uoppløselighet i vann. Forsøk.på å forbedre vannoppløseligneten for disse typer av forbindelser, f.eks. ved tilføyelse av visse hydrofile substituenter på fenylringen, resulterer i forbindelser som ikke er effektive. Det er imidlertid overraskende at de ved oppfinnelsen fremstillbare beta-aminoetyl-substituerte fenylforbindelser (som kjemisk er meget like de ikke-effektive forbindelser med hydrofile substituenter) er godt vannoppløselige og er effektive som analgetiske og/eller anti-inflammatoriske midler. I tillegg, i forhold til de tidligere nevnte kapsaicinoide og fenylacetamid-forbindelser som har vist analgetisk og/eller anti-inflammatorisk aktivitet, er de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser vesentlig mer vannoppløselige, er mer effektive og/eller mer potente særlig ved oral tilførsel, og er generelt mindre irriterende for huden.

De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser fremstilles fra lett tilgjengelige materialer. Metoder nyttig for fremstilling av de ved den foreliggende oppfinnelse fremstillbare forbindelser, og utgangsmaterialer for fremstilling av disse, er beskrevet i US patentskrift nr. 4.313.958 til LaHann, utstedt 2. februar 1982, US patentskrift nr. 4.238.505 til Nelson, utstedt 9. desember 1980, europeisk patentsøknad nr. 0089710 til LaHann et al., publisert 28. september 1983, US patentskrift nr. 4.401.663 til Buckwalter et al., utstedt 30. august 1983, US patentskrift nr. 4.424.205 til LaHann et al., utstedt 31. januar 1984, US patentskrift nr. 4.443.473 til Buckwalter et al., utstedt 17. april 1984, US patentskrift nr. 4.493.848 til LaHann et al., utstedt 15. januar 1985, US patentskrift nr. 4.460.602 til Buckwalter et al., utstedt 17. juli 1984, europeisk patent-søknad nr. 0068590 til Buckwalter et al., publisert 5. januar 1983, US patentskrift nr. 4.532.139 til Janusz et al., utstedt 30. juli 1985, US patentskrift nr. 4.544.668 til Janusz et al., utstedt 1. oktober 1985, US patentskrift nr. 4.544.669 til LaHann et al., utstedt 1. oktober 1985, US patentskrift nr. 4.564.663 til LaHann et al., utstedt 14. januar 1986, britisk patentskrift nr. 2.168.974 til Loomans et al., publisert 2. juli 1986, britisk patentskrift nr. 2.168.976 til Loomans et al., publisert 2. juli 1986, britisk patentskrift nr. 2.168.975 til Janusz et al., publisert 2. juli 1986, europeisk patentsøknad publ. nr. 149.545 til Brand, publisert 24. juli 1985, US patentskrift nr. 4.599.342 til LaHann, utstedt 8. juli 1986, europeisk patentsøknad publ. nr. 187.009 til Janus, et al., publisert 9. juli 1986, og europeisk patentsøknad publ. nr. 206.609 til Berman et al., publisert 30. desember 1986. Læren i disse patentskrifter er innlemmet heri som henvisning. Representative prosedyrer for syntese av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er angitt i det følgende.

De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser utgjør typisk fra 0,00001 til 99,9 vekt% av de ved oppfinnelsen muliggjorte farmasøytiske preparater, foretrukket fra 0,0001 til 50 % og mest foretrukket fra 0,0001 til 25 %.

Farmasøytisk tålbare bærere

I tillegg til det farmasøytiske middel som beskrevet i det foregående, omfatter farmasøytiske preparater muliggjort ved den foreliggende oppfinnelse hovedsakelig en farmasøytisk tålbar bærer. Betegnelsen "farmasøytisk tålbar bærer" som anvendt heri betyr ett eller flere faste eller flytende fyllstoff-fortynningsmidler eller innkapslingssubstanser som er egnet for tilførsel til mennesker eller dyr. Betegnelsen "tålbar" som anvendt heri betyr at komponentene i de fremstillbare farmasøytiske preparater kan sammenblandes med de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser, og med hver- andre, på en måte slik at det ikke er noen gjensidig inn-virkning som i vesentlig grad ville redusere den farmasøytiske effektivitet av de farmasøytiske preparater under vanlige bruksbetingelser. Farmasøytisk tålbare bærere må selvfølgelig ha tilstrekkelig høy renhet og tilstrekkelig lav giftighet til å gjøre dem egnet for tilførsel til mennesker eller dyr som behandles.

Noen eksempler på substanser som kan tjene som farmasøytisk tålbare bærere er sukkerarter som laktose, glukose og sukrose, stivelser som maisstivelse og potetstivelse, cellulose og dets derivater, som natriumkarboksymetyl-cellulose, etylcellulose og cellulose av acetat, videre pulverisert tragant, malt, gelatin, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, kalsiumsulfat, vegetabilske oljer som peanøttolje, bomullsfrøolje, sesamolje, olivenolje, maisolje eller teobromaolje, videre polyoler som propylenglykol, glyserol, sorbitol, mannitol og polyetylenglykol, sukker, alginsyre, pyrogen-fritt vann, isoton saltløsning, fosfat-bufferoppløsninger, kakaosmør (stikkpillebasis), emulgeringsmidler som f.eks. "Tween"såvel som andre ikke-giftige forlikelige substanser anvendt i farmasøytiske preparater. Fuktemidler og smøremidler som natriumlaurylsulfat, såvel som fargemidler, aromamidler, hjelpestoffer, tabletteringsmidler, stabiliseringsmidler, anti-oksydasjonsmidler og konserveringsmidler kan også være tilstede. Andre forlikelige farmasøytiske tilsetningsmidler og aktive bestanddeler (f.eks. NSAI-medikamenter, smertedempende midler, muskel-relakserende midler) kan inkluderes i den farmasøytisk tålbare bærer for bruk i fremstillingen av preparatene muliggjort ved den foreliggende oppfinnelse. For eksempel kan kjente lokalbedøvelsesmidler inkluderes i den farma-søytisk tålbare bærer (f.eks. benzylalkohol, "Novocaine" og lidokain).

Valget av en farmasøytisk tålbar bærer for anvendelse i forbindelse med de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser bestemmes i prinsippet av tilførselsmåten for forbindelsen. De foretrukne tilførselsmåter for de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er ved injeksjon, oralt eller topisk. Hvis forbindelsen skal injiseres, er den foretrukne farmasøytisk tålbare bærer en steril fysiologisk saltløsning med pH innstilt til omtrent 4. Passende farmasøytisk tålbare bærere for topisk påføring inkluderer dem som er egnet for bruk i kremer, geler, plastere o.l., og for oral tilførsel dem som er egnet for tabletter og kapsler.

Den farmasøytisk tålbare bærer som anvendes i forbindelse med de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser anvendes i en konsentrasjon tilstrekkelig til å tilveiebringe et praktisk doseringsstørrelsesforhold. De farmasøytisk tålbare bærere kan totalt utgjøre fra 0,1 til 99,99999 vekt% av de farmasøytiske preparater muliggjort ved den foreliggende oppfinnelse, foretrukket fra 50 til 99,9999 og mest foretrukket fra 75 til 99,9999%.

Totale enkeltdoser av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser tilstede i farmasøytiske preparater beskrevet heri er fra 1 |ig til 10 g. Foretrukne enkeltdoser er fra 1 |ig til 3.500 mg. Mest foretrukket er fra 1 |ig til 1000 mg og mest foretrukket fra 1 \ ig til 600 mg.

Spesifikke orale, topiske og injiserbare preparater anvendbare i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse er beskrevet i US patentskrifter nr. 4.401.663 til Buckwalter et al., utstedt 30. august 1983, US patentskrift nr. 4.424.205 til LaHann et al., utstedt 31. januar 1984, US patentskrift nr. 4.443.473 til Buckwalter et al., utstedt 12. april 1984, US patentskrift nr. 4.493.848 til LaHann et al., utstedt 15. januar 1984. Representative farmasøytiske preparater muliggjort ved den foreliggende oppfinnelse er eksemplifisert i etterfølgende eksempler.

Farmasøytisk tålbare bærere egnet for fremstilling av enhetsdoseringsformer for oral tilførsel og injeksjon, og doseringsformer for topisk tilførsel er velkjent på området. Deres valg vil avhenge av sekundære betraktninger som smak, pris og/eller lagringsstabilitet, som ikke er kritiske for oppfinnelsens formål, og som kan gjøres uten vanskelighet av den fagkyndige på området. Farmasøytisk tålbare bærere nyttige i preparatene muliggjort ved den foreliggende oppfinnelse er beskrevet mer fullstendig i det følgende.

A. Orale doseformer:

Forskjellige orale doseformer kan anvendes, inklusive slike faste former som tabletter, kapsler, granuler, voluminøse pulvere og mikrokapsler av medikamentet. Disse orale former omfatter en sikker og effektiv mengde, vanligvis minst 5 % og foretrukket fra 25 til 50 % av den ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelse. Tabletter kan komprimeres, belegges med enterisk belegg, sukker eller film inneholdende passende bindemidler, smøremidler, overflateaktive midler, fortynningsmidler, desintegrasjonsmidler, fargestoffer, aromastoffer, konserveringsmidler, strømningsinduserende midler og smeltemidler. Flytende orale doseringsformer inkluderer vandige og ikke-vandige oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner, oppløsninger og/eller suspensjoner rekonstituert fra ikke-brusende granuler, inneholdende passende løsningsmidler, konserveringsmidler, emulgeringsmidler, suspensjonsmidler, fortynningsmidler, søtningsmidler, smeltemidler, fargestoffer og aromastoffer. Foretrukne bærere for oral tilførsel inkluderer gelatin og propylenglykol. Spesifikke eksempler på farmasøytisk tålbare bærere og hjelpestoffer som kan anvendes ved sammensetning av orale doseringsformer inneholdende de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er beskrevet i US patentskrift nr. 3.903.297 til Robert, utstedt 2. september 1975 som det her vises til. Metoder og sammensetninger for fremstilling av faste orale doseringsformer er beskrevet i Marshall, "Solid Oral Dosage Forms", Modem Pharmaceutics, vol 7., (Banker and Rhodes, utgivere) 359 - 427 (1979), som det her vises til. Metoder og sammensetninger for fremstilling av tabletter (komprimerte, sammensatte og formet), kapsler (hard og myk gelatin) og piller er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, utgiver) 1553 - 1593 (1980), som det her vises til.

Den foretrukne enhetsdoseringsform for oral tilførsel er

tabletter, kapsler og lignende, omfattende en sikker og effektiv mengde av en ved oppfinnelsen fremstillbar forbindelse. Foretrukne orale doseformer omfatter fra 10 mg til 3 500 mg av en ved oppfinnelsen fremstillbar forbindelse, mest foretrukket fra 25 mg til 1000 mg, og mest foretrukket fra

50 mg til 600 mg.

B. Topiske doseformer:

De ved oppfinnelsen muliggjorte preparater kan også tilføres topisk til et biologisk subjekt, dvs. ved direkte pålegging eller utspreding av preparatet på epidermisk eller epitelialt vev. Slike preparater inkluderer lotionpreparater, kremer, oppløsninger, geler og faststoffer. Disse topiske preparater omfatter en sikker og effektiv mengde, vanligvis fra 0,1 til 10 % og foretrukket fra 1 til 5 % av den ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelse. Egnede bærere for topisk påføring av disse forbindelser forblir foretrukket på huden som en kontinuerlig film og motstår lett awasking ved svette eller neddypping i vann. Generelt er bæreren av enten organisk natur eller en vandig emulsjon og er i stand til å ha det analgetiske og/eller anti-inflammatoriske middel dispergert eller oppløst deri. Bæreren kan inkludere farmasøytisk tålbare bløtgjørende midler, midler for å øke hud-gjennomtrengningen, fargestoffer, aromastoffer, emulgeringsmidler, fortykningsmidler og løsningsmidler. En mer detaljert beskrivelse av slike former følger:

1. Lotionpreparater.

Lotionpreparatene kan omfatte en effektiv mengde (foretrukket fra 0,1 til 10 %) av den ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelse, fra 1 til 25 %, foretrukket fra 3 til 15 %, av et bløtgjørende middel, idet resten er vann, en C2- eller C3-alkohol, eller en blanding av vann og alkoholen. Flere bløtgjørende midler er kjent. Eksempler på slike bløt-gj ørende midler er som følger:

a. Hydrokarbonoljer og voksarter. Eksempler er mineralolje, petrolatum, parafin, ceresin, ozokeritt, mikrokrystallinsk voks, polyetylen og perhydrosqualen. b. Silikonoljer som f.eks. dimetylpolysiloksaner, metyl-fenylpolysiloksaner, vannoppløselige og alkoholoppløselige silikonglykol-kopolymerer. c. Triglyceridfettstoffer og olje som f.eks. dem som er avledet fra vegetabilske, animalske og marine kilder. Eksempler inkluderer ricinusolje, solsikkeolje, bomullsfrø-olje, maisolje, olivenolje, torskeleverolje, mandelolje, avocadoolje, palmeolje, sesamolje og soyaolje. d. Acetoglyceridestere, som f.eks. acetylerte mono-glycerider. e. Etoksylerte glycerider, som f.eks. etoksylert glycerol-monostearat. f. Alkylestere av fettsyrer med 10 til 2 0 karbonatomer. Metyl-, isopropyl- og butylestere av fettsyrer er nyttige for formålet. Eksempler inkluderer heksyllaurat, isoheksyl-laurat, isoheksylpalmitat, isopropylpalmitat, decyloleat, isodecyloleat, heksadecylstearat, decylstearat, isopropyl-isostearat, diisopropyladipat, diisoheksyladipat, diheksyl-decyladipat, diisopropylsebacat, lauryllaktat, myristyl-laktat og cetyllaktat. g. Alkenylestere av fettsyrer med 10 til 2 0 karbonatomer. Eksempler på disse inkluderer oleylmyristat, oleylstearat og oleyloleat. h. Fettsyrer med 9 til 22 karbonatomer. Passende eksempler inkluderer pelargonsyre, laurinsyre, myristinsyre, palmitin-syre, stearinsyre, isostearinsyre, hydroksystearinsyre, oleinsyre, linolsyre, ricinusoljesyre, arachidonsyre, behensyre og erucinsyre. i. Fettalkoholer med 10 til 22 karbonatomer, hvor lauryl-, myristyl-, cetyl-, heksadecyl-, stearyl-, isostearyl-, hydroksystearyl-, oleyl-, ricinoleyl-, behenyl-, erucyl- og 2-oktyldodecylalkoholer er eksempler på tilfredsstillende fettalkoholer.

j. Fettalkoholetere. Etoksylerte fettalkoholer med 10 til 2 0 karbonatomer inkluderer lauryl-, cetyl-, stearyl-, isostearyl-, oleyl- og kolesterolalkoholer som har tilknyttet fra 1 til 50 etylenoksydgrupper eller 1 til 50 propylenoksyd-grupper, eller en blanding derav.

k. Eter-estere som f.eks. fettsyreestere av etoksylerte fettalkoholer.

1. Lanolin og derivater. Lanolin, lanolinolje, lanolinvoks, lanolinalkoholer, lanolinfettsyrer, isopropyllanolat, etoksylert lanolin, etoksylerte lanolinalkoholer, etoksylert kolesterol, propoksylerte lanolinalkoholer, acetylert

lanolin, acetylerte lanolinalkoholer, lanolinalkohollinoleat, lanolinalkoholricinoleat, acetat av lanolinalkoholricinoleat, acetat av etoksylerte alkoholestere, hydrogenolysert lanolin, etoksylert hydrogenert lanolin, etoksylert sorbitollanolin og flytende og halvfaste lanolinabsorpsjonsbaser illustrerer

bløtgjøringsmidler avledet fra lanolin.

m. Flerverdige alkoholer og polyeterderivater.Propylen-glykol, dipropylenglykol, polypropylenglykol (molekylvekt 2000-4000), polyoksyetylen-polyoksypropylenglykoler, polyoksypropylen-polyoksyetylenglykoler, glycerol, etoksylert glycerol, propoksylert glycerol, sorbitol, etoksylert sorbitol, hydroksypropylsorbitiol, polyetylenglykol (molekylvekt 200 - 6000), metoksypolyetylen-glykoler 350, 550, 750, 2000, 5000, poly(etylenoksyd)-homopolymerer (molekylvekt 100.000-5.000.000), polyalkylenglykoler og derivater, heksylenglykol (2-metyl-2,4-pentandiol), 1,3-butylenglykol, 1,2,6-heksantriol, ethoheksadiol USP (2-etyl-l,3-heksandiol) C15- C18vicinal-glykol, og polyoksypropylenderivater av trimetylolpropan er eksempler derpå.

n. Flerverdige alkoholestere. Etylenglykol-mono- og -difettsyreestere, dietylenglykol-mono- og -difettsyreestere, polyetylenglykol (molekylvekt 200-6000) -mono- og -difettsyreestere, propylenglykol-mono- og -difettsyreestere, polypropylenglykol 2 000 monooleat, polypropylenglykol 2000 monostearat, etoksylert propylenglykolmonostearat, glyceryl-mono- og -difettsyreestere, polyglycerol-polyfettsyreestere, etoksylert glycerylmonostearat, 1,3-butylenglykolmonostearat, 1,3-butylenglykoldistearat, polyoksyetylenpolyol-fettsyre-ester, sorbitanfettsyreestere, og polyoksyetylen-sorbitanfettsyreestere er tilfredsstillende flerverdige alkoholestere .

o. Voks-estere som f.eks. bivoks, spermacettvoks, myristyl-myristat og stearylstearat.

p. Bivoks-derivater, f.eks. polyoksyetylensorbitol-bivoks. Disse er reaksjonsprodukter mellom bivoks og etoksylert sorbitol med varierende etylenoksydinnhold, og danner en blanding av eter-estere.

q. Vegetabilske voksarter som inkluderer carnaubavoks og candelillavoks.

r. Fosfolipider som f.eks. lecitin og derivater.

s. Steroler. Kolesterol og kolesterol-fettsyreestere er eksempler derpå.

t. Amider som fettsyreamider, etoksylerte fettsyreamider og faste fettsyrealkanolamider.

Lotionpreparatene omfatter videre fra 1 til 10 %, foretrukket fra 2 til 5 %, av et emulgeringsmiddel. Emulgeringsmidlene kan være ikke-ioniske, anioniske eller kationiske. Eksempler på tilfredsstillende ikke-ioniske emulgeringsmidler inkluderer fettalkoholer med 10 til 20 karbonatomer, fettalkoholer med 10 til 20 karbonatomer kondensert med 2 til 20 mol etylenoksyd eller propylenoksyd, alkylfenoler med 6 til 12 karbonatomer i alkylkjeden kondensert med 2 til 20 mol etylenoksyd, mono- og difettsyreestere av etylenoksyd, mono-og difettsyreestere av etylenglykol hvori fettsyredelen inneholder fra 10 til 2 0 karbonatomer, dietylenglykol, polyetylenglykoler med molekylvekt 200 til 6000, propylen-glykoler med molekylvekt 200 til 3000, glycerol,sorbitol, sorbitan, polyoksyetylensorbitol, polyoksyetylensorbitan og hydrofile voks-estere. Passende anioniske emulgeringsmidler inkluderer fettsyresåper, natrium-, kalium- og trietanolamin-såper, hvori fettsyredelen inneholder fra 10 til 20 karbonatomer. Andre egnede anioniske emulgeringsmidler inkluderer alkalimetall-, ammonium- eller substituerte ammoniumalkyl-sulfater, alkylarylsulfonater, alkyletoksyetersulfonater med 10 til 30 karbonatomer i alkyldelen. Alkyletoksyetersulfonater inneholder fra 1 til 50 etylenoksydenheter. Tilfredsstillende kationiske emulgeringsmidler er de kvaternære ammonium-, morfolinium- og pyridiniumforbindelser. Visse bløtgjøringsmidler beskrevet i de foregående avsnitt har også emulgerende egenskaper. Når et lotionpreparat sammensettes inneholdende et slikt bløtgjøringsmiddel, behøves ikke noe ytterligere emulgeringsmiddel, selv om det kan inkluderes i preparatet.

Resten av lotionpreparatet er vann eller en C2- eller C3-alkohol, eller en blanding av vann og alkoholen. Lotionpreparatene sammensettes ved enkel sammenblanding av alle komponentene. Foretrukket blir den ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelse oppløst i blandingen. Konvensjonelle eventuelle ytterligere komponenter kan inkluderes. Et slikt tilsetningsmiddel er et fortykningsmiddel i en mengde på fra 1 til 10 % av preparatet. Eksempler på passende fortykningsmidler inkluderer fornettede karboksypolymetylen-polymerer, etylcellulose, polyetylenglykoler, tragantgummi, karaya-gummi, xanthangummi og bentonitt.

2. Kremer

De ved den foreliggende oppfinnelse muliggjorte preparater kan også sammensettes i en kremform. Kremen omfatter en effektiv mengde (foretrukket fra 0,1 til 10 %) av ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser, fra 5 til 50 %, foretrukket fra 10 til 25 %, av et bløtgjøringsmiddel, idet resten er vann. De ovenfor beskrevne bløtgjøringsmidler kan også anvendes i krempreparatene. Eventuelt inneholder krem-formen et passende emulgeringsmiddel, som tidligere beskrevet. Når et emulgeringsmiddel er inkludert, er innholdet fra 3 til 50 %, foretrukket fra 5 til 20 %.

3. Oppløsninger

De ved den foreliggende oppfinnelse muliggjorte preparater kan videre også sammensettes i oppløsningsform. Oppløsnings-formen omfatter en effektiv mengde (foretrukket fra 0,1 til 10 %) av ved oppfinnelsen fremstillbar forbindelse, idet resten er vann og/eller et passende organisk løsningsmiddel. Passende organiske materialer anvendbare som løsningsmiddel eller en del av et løsningsmiddelsystem er som følger: propylenglykol, polyetylenglykol (molekylvekt 200 - 600), polypropylenglykol (molekylvekt 425 - 2025), glycerol, sorbitolestere, 1,2,6-heksantriol, etanol, isopropanol, dietyltartrat, butandiol og blandinger derav. Slike løsningsmiddelsysterner kan også inneholde vann.

Disse preparater i oppløsningsform kan tilføres huden som de er eller kan ellers sammensettes til en aerosol og påføres huden i sprayform. Aerosolpreparatene omfatter videre fra 25 til 80 %, foretrukket fra 3 0 til 50 %, av et passende drivmiddel. Eksempler på slike drivmidler er klorerte, fluorerte og klorfluorerte hydrokarboner med lav molekylvekt. Dinitrogenoksyd, karbondioksyd, butan og propan anvendes også som drivgasser. Disse drivmidler anvendes i en mengde tilstrekkelig til å drive ut innholdet fra beholderen.

4. Geler

De ved den foreliggende oppfinnelse muliggjorte preparater kan sammensettes i gelform ved enkel tilblanding av et passende fortykningsmiddel til de tidligere beskrevne oppløs-ningspreparater. Eksempler på passende fortykningsmidler er tidligere beskrevet i forbindelse med lotionpreparatene.

De geldannede preparater omfatter en effektiv mengde (foretrukket fra 0,1 til 10 %) av ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser, fra 5 til 75 %, foretrukket fra 10 til 50 %, av et organisk løsningsmiddel som tidligere beskrevet, fra 0,5 til 20 %, foretrukket fra 1 til 10 %, av fortykningsmidlet, idet resten er vann.

5. Faste preparater

De ved den foreliggende oppfinnelse muliggjorte preparater kan også sammensettes til en fast form. Slike preparatformer anvendes i form av stift-type-preparater for påføring på leppene eller andre kroppsdeler. Preparatene omfatter en effektiv mengde (foretrukket fra 0,1 til 10 % av ved oppfinnelsen fremstillbar forbindelse og fra 50 til 98 %, foretrukket fra 60 til 90 %, av de tidligere beskrevne bløt-gj ør ingsmidler . Preparatene kan ytterligere omfatte fra 1 til 20 %, foretrukket fra 5 til 15 %, av et passende fortykningsmiddel, og eventuelt emulgeringsmidler og vann.

Fortykningsmidler tidligere beskrevet i forbindelse med lotionpreparatene er egnet for anvendelse heri.

Tilsetningsmidler som vanlig forefinnes i topiske preparater som konserveringsmidler, f.eks. metyl- og etylparabener, fargestoffer og parfymestoffer kan inkluderes i hvilke som helst av de tidligere beskrevne topiske preparater.

Den foretrukne doseringsform for topisk tilførsel er et lotionpreparat omfattende en sikker og effektiv mengde av analgetisk middel fremstilt ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen, foretrukket i en konsentrasjon på fra 0,01 mg/ml til 10 mg/ml, mer foretrukket 0,1 mg/ml til 5 mg/ml, og mest foretrukket fra 0,5 mg/ml til 2 mg/ml. Selv om topisk påføring foretrukket anvendes for å frembringe lokale analgetiske virkninger, kan også systemiske virkninger oppnås ved å anvende større doseringer av de topiske preparater og/eller dekning over større overflatearealer.

C . Injiserbare doseformer:

De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er også nyttige ved injeksjon. Dosering av ved oppfinnelsen fremstillbar forbindelse som er både sikker og effektiv for å frembringe analgetisk, eller anti-irritasjonsaktivitet vil variere med den spesielle tilstand som behandles, alvorligheten av tilstanden, behandlingens varighet, den spesifikke forbindelse som anvendes og dens konsentrasjon ved bruken, og lignende faktorer innenfor den spesifikke kunnskap og ekspertise til den behandlende lege og i samsvar med en rimelig vurdering av forholdet mellom fordel og risiko forbundet med bruken av en hvilken som helst medisinsk forbindelse. I tillegg vil det bli anvendt mindre doseringer når bare lokalbedøvelse er ønsket, mens høyere doseringer vil bli anvendt når det ønskes total bedøvelse. De injiserbare doseringer og doseringsområder som er angitt heri er basert på tilførsel av ved oppfinnelsen fremstillbar forbindelse til en pasient på 70 kg og kan innstilles for å tilveiebringe ekvivalente doseringer for pasienter med andre kroppsvekter.

Metoder og materialer for fremstilling av injiserbare preparater finnes i Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. utgave, 19 85, kapittel 85, p 1518, og læren for dette er innlemmet heri som henvisning. Materialer for bruk i injiserbare preparater er også beskrevet mer fullstendig i det følgende.

Generelt foretrekkes tre typer av injiserbare doseringsformer: 1) vandige oppløsninger, 2) ikke-vandige oppløs-ninger, og 3) emulsjoner. De ovennevnte doseringsformer inneholder typisk fra 0,001 mg/ml til 10 mg/ml, foretrukket fra 0,1 mg/ml til 1 mg/ml, og mest foretrukket fra 0,4 mg/ml til 0,6 mg/ml.

De vandige oppløsninger består foretrukket av vann (foretrukket fra 80 til 90 %), et passende oppløseliggjørende middel, forskjellige typer av syrer, og et anti-mikrobielt middel. Flere oppløseliggjørende midler er kjent. Eksempler på slike oppløseliggjørende midler er som følger: Urea- forbindelser (f.eks. urea, uretan), overflateaktive midler (f.eks. "Tween", "Span", natriumdeoksycholat og "Pluronic"), videre cellulosemidler (f.eks. karboksymetylcellulose), karbohydrater (f.eks. "Sorbit", mannitol), B-vitaminer (f.eks. nikotinamid), xantinderivater og alkoholer (f.eks. benzylalkohol). Eksempler på syrer som kan anvendes inkluderer følgende: glukuronsyre, galakturonsyre, fumarsyre, gentisinsyre, eddiksyre, sitronsyre og laktobionsyre. Typer av anti-mikrobielle midler som kan anvendes er følgende: fenylmerkurinitrat, thimerosal, benzetoniumklorid, benzal-koniumklorid, fenol, cresol og klorbutanol. Et lokalbe-døvelsesmiddel kjent fra tidligere for anvendelse på området (f.eks. benzylalkohol, "Novocaine", lidokain) kan også inkluderes.

Ikke-vandige oppløsninger kan omfatte løsningsmidler som er enten blandbare med vann eller ublandbare med vann. Ikke-vandige løsningsmidler som er blandbare med vann blandes med vann til å gi en konsentrasjon foretrukket fra 5 % til 9 0 %. Eksempler på typiske ikke-vandige løsningsmidler som er blandbare med vann inkluderer løsningsmidler som anvendes i mengde 100 % (f.eks. propylenglykol, polyetylenglykol, dimetylformamid, dimetylacetamid), løsningsmidler blandet med vann til å gi en konsentrasjon på mellom 5 og 90 % (f.eks. etanol, glycerol, butylenglykol, tetraglykol, dimetylacetamid, dimetylformamid, melkesyre, etylacetat, N-B-hydroksyetyllaktamid, tetraetylurea, aceton, sulfolan, isopropylenglykoleter, heksenylglykol, dietylenglykol-dimetyleter, tetrahydrofurfurylmetyleter, N,N-dimetyl-metoksyacetamid).

Ikke-vandige løsningsmidler som er ikke-blandbare med vann er primært vegetabilske oljer. Enkelte vanlige lipid-løsningsmidler som ikke er blandbare med vann for injiserbare preparater er sesamolje, olivenolje, arachinolje, maisolje, mandelolje, bomullsfrøolje,ricinusolje, etyloleat, etyl-karbonat og isopropylmyristat.

Emulsjoner kan være enten av vann-i-olje-typen (W/0) eller olje-i-vann-typen (O/W). Typiske oljer er angitt i det foregående. Den kontinuerlige fase er foretrukket omtrent 99 % av preparatet, mens den diskontinuerlige fase foretrukket er omtrent 1% av preparatet.

Emulgeringsmidler og stabiliseringsmidler anvendes typisk for fullstendiggjøring av preparatet. Eksempler på typiske emulgeringsmidler er overflateaktive midler (f.eks. natriumdeoksycholat, "Span", "Tween") og naturlige overflateaktive midler (f.eks."Sorbit", fosfatidylcholin).

Injiserbare doseformer for fremstilling av totalbedøvelse omfatter typisk fra 0,1 mg til 1000 mg og foretrukket fra 0,5 til 700 mg av ved oppfinnelsen fremstillbar forbindelse. Injiserbare doseformer for frembringelse av lokalanalgesi omfatter typisk fra 1 (lg til 500Jig av ved oppfinnelsen fremstillbar forbindelse.

Metoder for å frembringe anti- inflammatorisk virkning og analgesi

Oppfinnelsen muliggjør frembringelse av anti-inflammatorisk aktivitet og/eller analgesi (i det følgende enten total analgesi eller lokal analgesi) i mennesker eller dyr ved tilførsel til mennesker eller dyr som behøver sådan behandling, av en sikker og effektiv mengde av en ved oppfinnelsen fremstillbar forbindelse. Denne mengde kan tilføres i en enkelt dose eller flere doser gjentatte ganger i løpet av behandlingen. Mens doseringer høyere enn dem som er beskrevet i det foregående er effektive for å redusere inflammasjon og frembringe analgesi, må forsiktighet utvises i noen individer for å forhindre skadelige bivirkninger. De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser og de derved muliggjorte preparater kan anvendes for behandling og forhindring av smerte, for å frembringe analgesi, og/eller redusere inflammasjon ved forskjellige lidelser i de dypere strukturer, muskler, sener, bursa og ledd assosiert med sykdom og skader, og ved forskjellige andre tilstander hvori ikke-steroidal anti-inflammatorisk, anti-pyretisk og analgetiske medisiner, som f.eks. aspirin, og opioider,som •f. eks. morfin, hittil har vært anvendt for å lindre smerte og ubehag og redusere inflammasjon.

De foretrukne tilførselsmåter er oralt, topisk og ved injeksjon, inklusive f.eks. dermatomucosalt (f.eks. dermalt, rektalt og lignende) og parenteralt (f.eks. ved subkutan injeksjon, intramuskulær injeksjon, intraartikulær injeksjon, intravenøs injeksjon o.l.). Okulær tilførsel og inhalering er også inkludert. Således inkluderer spesifikke tilførselsmå-ter uten begrensning oral, transdermal, mucosal, sublingval, intramuskulær, intravenøs, intraperitoneal og subkutan tilførsel, såvel som topisk påføring.

Betegnelsen "sikker og effektiv mengde" som anvendt heri betyr en mengde av en forbindelse eller et preparat som er tilstrekkelig stor til å tydelig positivt modifisere den tilstand som skal behandles, men liten nok til å unngå alvorlige bivirkninger (ved et rimelig forhold mellom fordel og risiko) innenfor rammen for en rimelig medisinsk bedømmelse. Den sikre og effektive mengde av forbindelsen eller preparatet vil variere med den spesielle tilstand som behandles, alderen og den fysiske tilstand av pasienten som behandles, alvorligheten av tilstanden, behandlingens varighet, arten av samtidig pågående terapi, det spesifikke analgetiske middel som anvendes, den spesielle farmasøytisk tålbare bærer som anvendes, om det ønskes total eller lokal analgesi, og lignende faktorer innenfor kunnskapen og ekspertisen til den bistående lege. Daglige doseringer kan imidlertid være fra 0,1 mg/kg kroppsvekt til 500 mg/kg kroppsvekt. Foretrukne daglige doseringer er fra 1 til 100 mg/kg kroppsvekt. Opp til omtrent 6 enkelte doser kan tilføres daglig.

Topisk tilførsel kan anvendes for å redusere inflammasjon og frembringe lokal eller systemisk analglesi, ved direkte pålegging eller utbredning av en sikker og effektiv mengde av ved den foreliggende oppfinnelse fremstillbare forbindelse eller muliggjorte preparat på epidermisk eller epithelialt vev, inklusive vev på den ytre hud og oralt, gumme- og nasalt vev. Mengden av farmasøytisk preparat som tilføres topisk kan variere fra 0,01 mg/cm<2>til 5 mg/cm<2>og hvis et plaster bæres over det påvirkede område kan eventuelt høyere konsentrasjoner tilføres, avhengig av slike faktorer som sensitivitet, type og lokalitet av vev som skal behandles, preparatet og bæreren (om denne anvendes) som skal tilføres, og den spesielle forbindelse som tilføres såvel som den spesielle lidelse som skal behandles- og i den grad det ønskes systemiske (til forskjell fra lokale) virkninger. Graden av systemisk analgesi avhenger også av slike faktorer som mengden av forbindelse, areal av vev som belegges, og for-bindelsens evne til å trenge gjennom hudvevet.

Oral tilførsel kan anvendes for å redusere inflammasjon og frembringe analgesi ved oral dosering av et farmasøytisk preparat omfattende en sikker og effektiv mengde av ved oppfinnelsen fremstillbar forbindelse i en passende oral farmasøytisk bærer. Forbindelsen absorberes av mave-tarmkanalen. Det farmasøytiske preparat kan bestå av en fast doseringsform som tabletter, hardgelatin-kapsler, mykgelatinkapsler, voluminøse pulvere, og mikrokapsler av medikamentet. Alternativt kan den bestå av en flytende doseringsform som f.eks. en vandig eller ikke-vandig oppløsning, emulsjon eller suspensjon.

Mengden av forbindelsen som inntas avhenger av biotilgjenge-ligheten av forbindelsen fra det orale farmasøytiske preparat. Typisk blir imidlertid ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser dosert i en mengde på fra 0,1 mg/kg kroppsvekt til 500 mg/kg og foretrukket fra 1 til 100 mg/kg kroppsvekt. Mengden av farmasøytisk preparat avhenger av prosentandelen av forbindelse i sammensetningen derav, som er en funksjon av mengden av forbindelse som er nødvendig pr. dose, dens stabilitet, frigivelsesegenskaper og andre farmasøytiske parametre. Generelt bør det orale farma-søytiske preparat omfatte fra 5 til 50% av ved oppfinnelsen fremstillbar forbindelse.

Den foretrukne metode for injeksjonstilførsel er via en steril vandig oppløsning med pH fra 3 til 8 (mer foretrukket er pH fra 3 til 6) eller som en steril emulsjon. Større mengder medikament kan tilføres for å frembringe systemisk analgesi under anvendelse av doser i områder 0,01 til 10,0 mg/kg, men mindre mengder medikament kan tilføres via injeksjon for å frembringe en lokal analgetisk og/eller anti-inf lammatorisk virkning. De mindre mengder medikament som tilføres er typisk i området fra 1 til 500 (lg/injeksjon og disse mengder anvendes for å frembringe en lokal analgetisk virkning uten den "nummenhets"-virkning som vanligvis er assosiert med et lokalbedøvelsesmiddel. Slike lave doser unngår enhver særlig omfattende systemisk utsettelse for medikamentet og reduserer derved sterkt muligheten for bivirkninger. Disse lokale tilførsler kan være nyttige for behandling av smerte og inflammasjon assosiert med mindre kirurgiske prosedyrer, f.eks. mindre orale kirurgiske inngrep, tannuttrekninger, etc, eller mindre ortopediske operasjoner. De foretrukne tilførselsmåter for frembringelse av lokal analgesi er intradermal, subkutan, perkutan og intramuskulær tilførsel.

Systemisk tilførsel kan også anvendes for å redusere inflammasjon og frembringe generell analgesi. Slik tilførsel kan være intravenøs, intramuskulær eller subkutan. Mengden av farmasøytisk preparat som typisk tilføres kan være fra 0,5 til 5 ml av en oppløsning eller suspensjon av ved oppfinnelsen fremstillbar forbindelse i en farmasøytisk tålbar bærer i en enkelt dose. Disse preparater kan også tilføres systemisk i flere doseringer, eller ved infusjon.

Fremgangsmåter for syntese av forbindelsene

I det følgende redegjøres for fremgangsmåter for syntese av de analgetiske og/eller anti-inflammatoriske midler, idet disse metoder tilveiebringer forbindelsene i høyt utbytte og/eller med lave omkostninger.

a) Azidreduksi on- syntesemetode

Denne fremgangsmåte for fremstilling av beta-aminoetoksy-substituerte fenylforbindelser tilveiebringer en syntesemetode for billig og med høyt utbytte å oppnå disse forbindelser, og fremgangsmåten omfatter trinnene med: (1) for å danne en beta-halogenetoksyfenylforbindelse omsettes:

(a) en fenolforbindelse med struktur:

hvori:

W-X-delen er valgt fra -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S(0)2NH-,

-NHC(0)0-, -NHC(S)0-, -NHC(0)NH- og -NHC(S)NH- hvori den ene tilgjengelige binding av W-X-delen er bundet til R-delen og den resterende binding er knyttet til benzyl-karbonatomet, Z er valgt fra hydrogen, hydroksy og metoksy, R er en alkylgruppe med 6 til 24 karbonatomer, R-^er valgt fra hydrogen, hydroksy, alkylester av hydroksy med fra 1 til 5 karbonatomer, alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, og alkoksy med fra 1 til 5 karbonatomer, og

(b) et nabo-dihalogenid med struktur:

hvori:

X er halogen, og hver R<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, usubstituert eller substituert alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, substituert eller usubstituert aryl, og karboksylat, eller to R<2->deler er kovalent bundet til å danne en substituert eller usubstituert alkylring med fra 3 til 7 karbonatomer i ringen, hvori substituenter er valgt fra halogen, hydroksy, amino, aryl, karboksylat og -OR<3>, hvori R<3>er en usubstituert alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, etterfulgt av (2) omsetning av beta-halogenetoksyfenylforbindelsen med et azidsalt (f.eks. natriumazid eller kaliumazid) til å danne en beta-azidoetoksyfenylforbindelse, etterfulgt av (3) reduksjon av azido-delen til en amino-del for dannelse av nevnte beta-aminoetoksyfenylforbindelse.

Foretrukket omfatter denne fremgangsmåte trinnene (1) med å omsette fenolforbindelsen med et nabo-dibromid med struktur BR-CR<2>2-CR<2>2-Br for å danne en beta-brometoksyfenyl-forbindelse, etterfulgt av (2) omsetning av beta-brometoksyf enylf orbindelsen med et azidsalt til å danne en beta-azidoetoksy-fenylforbindelse, etterfulgt av (3) reduksjon av azido-delen til en amin-del med SnCl2til å danne nevnte beta-aminoetoksyfenylforbindelse.

Denne foretrukne azidreduksjonsmetode i samsvar med oppfinnelsen innbefatter generelt følgende reaksjonsskjerna:

Fenol-utgangsmaterialene for denne syntesemetode er kjente forbindelser omhandlet f.eks. i de litteraturhenvisninger som er anført heri. Nabo-dihalogenidene, særlig nabo-dibromidene (f.eks. 1,2-dibrometan), er kjente forbindelser som enten er kommersielt tilgjengelige eller lett syntetiseres ved hjelp av kjente metoder som f.eks. omhandlet i Morrison og Boyd, Organic Chemistry, 3. utgave (Allyn and Bacon, Inc., Boston, 1973) s. 186-187 og s. 197-199, som det her vises til som referanse. Bruken av denne metode for syntetisering av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser et beskrevet mer fullstendig i de etterfølgende eksempler.

Oppfinnelsen anvender nye beta-halogenetoksyfenylforbindelser og beta-azidoetoksyfenylforbindelser som nyttige utgangsforbindelser/mellomprodukter ved denne syntesemetode. Disse substituerte fenylforbindelser har den generelle struktur:

hvori

W-X-delen er valgt fra -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S(0)2NH-,

-NHC(0)0-, -NHC(S)0-, -NHC(0)NH- og -NHC(S)NH- hvori den ene tilgjengelige binding av W-X-delen er bundet til R-delen, og den resterende binding er knyttet til benzyl-karbonatomet, A er valgt fra halogen og -N3, Z er valgt fra hydrogen, hydroksy og metoksy, R er en alkylgruppe med fra 6 til 24 karbonatomer, R<1>er valgt fra hydrogen, hydroksy, alkylestere av hydroksyl med fra 1 til 5 karbonatomer, alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, og alkoksy med fra 1 til 5 karbonatomer, og hver R<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, usubstituert eller substituert alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, substituert eller usubstituert aryl, og karboksylat, eller to R<2->deler er kovalent bundet til å danne en substituert eller usubstituert alkylring med fra 3 til 7

karbonatomer i ringen, hvori substituenter er valgt fra halogen, hydroksy, amino, aryl, karboksylat og -OR<3>, hvoriR<3>er en usubstituert alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer. De foretrukne W, X, Z, R, R<1>og R<2>er som beskrevet tidligere for beta-aminoetoksyfenylforbindelser. Det er mest foretrukket at R<1>er hydrogen, Z er metoksy, W-X er -C(0)NH- og A er brom eller -N3. Representative forbindelser er beskrevet i de etterfølgende eksempler.

b) Ftalimid- syntesemetoden

Denne fremgangsmåte for fremstilling av beta-aminoetoksy-substituerte fenylforbindelser tilveiebringer disse forbindelser på en billig måte og med høyt utbytte, og omfatter trinnene med: (1) for å danne en beta-halogenetoksyfenylforbindelse omsettes

(a) en fenolforbindelse med struktur:

hvori

W-X-delen er valgt fra -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S(0)2NH-,

-NHC(0)0-, -NHC(S)0-, -NHC(0)NH- og -NHC(S)NH- hvori den ene tilgjengelige binding av W-X-delen er bundet til R-delen og den resterende binding er knyttet til benzyl-karbonatomet, Z er valgt fra hydrogen, hydroksy og metoksy, R er en alkylgruppe med fra 6 til 24 karbonatomer, R<1>er valgt fra hydrogen, hydroksy, alkylester av hydroksy med fra 1 til 5 karbonatomer, alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, og alkoksy med fra 1 til 5 karbonatomer, og

(b) et nabo-dihalogenid med struktur:

hvori

X er halogen, og hver R2 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, usubstituert eller substituert alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, substituert eller usubstituert aryl, og karboksylat, eller to R<2->deler er kovalent bundet til å danne en substituert eller usubstituert alkylring med fra 3 til 7 karbonatomer i ringen, hvori substituenter er valgt fra halogen, hydroksy, amino, aryl, karboksylat og -OR<3>, hvoriR<3>er en usubstituert alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, etterfulgt av (2) omsetning av beta-halogenetoksyfenylforbindelsen med et ftalimid-salt (f.eks. kaliumftalimid) til å danne en beta-ftalimidoetoksyfenylforbindelse, etterfulgt av (3) omsetning av beta-ftalimidoetoksyfenylforbindelsen med hydrazin for å fjerne ftalimidogruppen og danne beta-aminoetoksyf enylf orbindelsen.

Foretrukket omfatter denne metode trinnene med (1) omsetning av fenolforbindelsen med et nabo-dibromid med struktur Br-CR<2>2-CR<2>2-Br for å danne en beta-brommetoksyfenyl-forbindelse, etterfulgt av (2) omsetning av beta-brometoksy-fenylforbindelsen med et ftalimidsalt for å danne en beta-ftalimidoetoksyfenylforbindelse, etterfulgt av (3) omsetning av beta-f talimidoetoksyf orbindelsen med NH2NH2for å danne beta-aminoetoksyfenylforbindelsen.

Den foretrukne ftalimid-syntesemetode i samsvar med oppfinnelsen innbefatter generelt følgende reaksjonsskjema:

Fenol-utgangsforbindeIsene for denne syntesemetode er kjente forbindelser omhandlet f.eks. i de tidligere anførte litteraturhenvisninger. Nabo-dihalogenidene, særlig nabo-dibromidene (f.eks. 1,2-dibrometan) er kjente forbindelser som enten er kommersielt tilgjengelige eller lett syntetiseres ved hjelp av metoder som er kjente på området og som er omhandlet i f.eks. Morrison og Boyd, Organic Chemistry, 3. utgave (Allyn and Bacon, Inc., Boston, 1973) s. 186-187 og s. 197-199, som det her vises til.

Bruken av denne metode for syntese av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er beskrevet mer fullstendig i de etterfølgende eksempler.

Oppfinnelsen anvender nye beta-ftalimidoetoksyfenyl-forbindelser som er nyttige utgangsforbindelser/mellomprodukter ved denne syntesemetode. Disse substituerte fenylforbindelser har den generelle formel:

hvori:

W-X-delen er valgt fra -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S(0)2NH-, -NHC(0)0-, -NHC(S)0-, -NHC(0)NH- og -NHC(S)NH- hvori den ene tilgjengelige binding av W-X-delen er bundet til R-delen, og den resterende binding er knyttet til benzyl-karbonatomet, A er valgt fra halogen og ftalimid, Z er valgt fra hydrogen, hydroksy og metoksy, R er en alkylgruppe med fra 6 til 24 karbonatomer, R<1>er valgt fra hydrogen, hydroksy, alkylester av hydroksy med fra 1 til 5 karbonatomer, alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, og alkoksy med fra 1 til 5 karbonatomer, og hver R2 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, usubstituert eller substituert alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, substituert eller usubstituert aryl, og karboksylat, eller to R<2->deler er kovalent bundet til å danne en substituert eller usubstituert alkylring med fra 3 til 7 karbonatomer i ringen, hvori substituenter er valgt fra halogen, hydroksy, amino, aryl, karboksylat og -OR<3>, hvori R3 er en usubstituert alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer. Foretrukne W, X, Z, R,R<1>og R2 er beskrevet i det foregående for beta-aminoetoksyf enylforbindelser. Det er mest foretrukket at R<1>er hydrogen, Z er metoksy, W-X er -C(0)NH- og A er brom eller ftalimid. Representative forbindelser er beskrevet i de etterfølgende eksempler.

(c) Aziridin- syntesemetode

Denne fremgangsmåte for fremstilling av beta-aminoetoksy-substituerte forbindelser tilveiebringer disse forbindelser med høyt utbytte, og metoden omfatter trinnene med: (1) for å danne en nitrogen-substituert beta-aminoetoksyfenylforbindelse omsettes

(a) en fenolforbindelse med struktur

hvori:

W-X-delen er valgt fra -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S(0)2NH-,

-NHC(0)0-, -NHC(S)0-, -NHC(0)NH- og -NHC(S)NH- hvori den ene tilgjengelige binding av W-X-delen er bundet til R-delen og den resterende binding er knyttet til benzyl-karbonatornet, Z er valgt fra hydrogen, hydroksy og metoksy, R er en alkylgruppe med fra 6 til 24 karbonatomer, og R<1>er valgt fra hydrogen, hydroksy, alkylester av hydroksy med fra 1 til 5 karbonatomer, alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, og alkoksy med fra 1 til 5 karbonatomer, og

(b) en aziridinforbindelse med struktur:

hvori

hver R<2>uavhengig er valgt fra hydrogen, halogen, usubstituert eller substituert alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, substituert eller usubstituert aryl, og karboksylat, eller to R<2->deler er kovalent bundet til å danne en substituert eller usubstituert alkylring med fra 3 til 7 karbonatomer i ringen, hvori substituenter er valgt fra halogen, hydroksy, amino, aryl, karboksylat og -OR<3>, hvori R<3>er en usubstituert alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, etterfulgt av (2) reduksjon av nitrogen-substituenten bort fra den nitrogen-substituerte beta-aminoetoksyfenylforbindelse for å danne beta-aminoetoksyfenylforbindelsen.

Foretrukket omfatter denne metode trinnene med (1) omsetning av fenolforbindelsen som sitt fenoliske anion med aziridin-forbindelsen, etterfulgt av (2) reduksjon av nitrogen-substituenten bort fra den nitrogen-substituerte beta-aminoetoksyf enylf orbindelse med natriummetall i flytende ammoniakk.

Denne foretrukne aziridin-syntesemetode i samsvar med oppfinnelsen innbefatter generelt følgende reaksjonsskjerna:

Fenolforbindelsene som er utgangsmaterialer for aziridin-syntesemetoden syntetiseres lett ved hjelp av metoder kjent på området som beskrevet i det foregående. Aziridinforbind-elsene syntetiseres lett ved hjelp av metoder kjent på området/f.eks. som beskrevet i March, Advanced Organic Chemistry, 3. utgave (J. Wiley & Sons, New York, 1985) s. 325, og omdannes lett til N-(para-tpluensulfonyl)-aziridin-forbindelsen ved enkel omsetning av aziridinet med para-toluensulfonylklorid. Bruken av denne metode for syntese av representative ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er beskrevet mer fullstendig i de etterfølgende eksempler.

Følgende eksempler beskriver og viser ytterligere de foretrukne utførelsesformer, og illustrerer oppfinnelsen. Alle temperaturangivelser er i °C.

EKSEMPEL 1

Syntese av N-(( 4-( 2- aminoetoksy)- 3- metoksyfenyl)- metyl) - nonanamid

Til en flammetørket 5 liters, trehalset rundkolbe tilsettes N-vanillylnonanamid (20,9 g, 71,3 mmol, som omhandlet i US patentskrift nr. 4.313.958 til LaHann, utstedt 2. februar 1982 som det her vises til), heksametylfosforamid (49,65 ml) og 2830 ml dimetylformamid. Etter oppløsning ved romtemperatur med mekanisk omrøring tilsettes kalium-tert-butoksyd (28 g, 2 4 9,7 mmol) under omrøring. En oppløsning inneholdende (N-trifluoracetyl)2-bromaminoetan (17,3 g, 78,5 mmol) i 170 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis i løpet av en periode på 1 time til blandingen beskrevet i det foregående under kontinuerlig omrøring. Reaksjonsblandingen oppvarmes så til 80'C i et oljebad i 18 timer hvoretter den får avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir så konsentrert til et volum på omtrent 200 ml under vakuum. Den konsentrerte rest fortynnes til 6 1 med dietyleter og vaskes 1 rekkefølge med 2 x 4 1 0,5N HC1, 2x41 vann og 500 ml mettet natriumklorid. Eterlaget tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til hvitt faststoff. Det hvite faste produkt omkrystalliseres fra eter til å gi 10,07 g av det ønskede produkt N-((4-(2-N'-trifluoracetyl)-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl) -metyl) -nonanamid (utbytte 32 %).

N-((4-(2-(N'-trifluoracetyl)-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-nonanamidet (10,07 g) oppløses i 400 ml etanol, og 2 3,2 ml 2,5 N natriumhydroksyd tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og fortynnes deretter med 2 1 vann. Den vandige blanding ekstraheres med etylacetat (4 x 500 ml) og etylacetatekstraktene kombineres, vaskes med mettet natriumklorid og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Etylacetatoppløsningen konsentreres til å gi 7.7 g fast produkt som renses som følger.

Råproduktet oppløses i 70 ml varm kloroform og fylles inn i en silikagel-kolonne. Kolonnen elueres under redusert trykk (aspirator) med 2700 ml kloroform og elueringsmidlet kastes. Kolonnen elueres så med 1500 ml av en løsningsmiddelblanding inneholdende kloroform 93 %, trietylamin 2 % og metanol 5 %. Dette annet elueringsmiddel samles, konsentreres og tørkes så til å gi 6,86 g hvitt fast produkt N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-nonanamid (utbytte 88 %), smp. = 118 - 119<*>C;<1>H-NMR (CDC13): 0,97 (3H, t),

1,2 - 2,0 (14H, m), 2,25 (2H, t), 3,17 (2H, t), 3,9 (3H, s), 4,15 (2H, t), 4,45 (2H, d), 6,0 (1H, m), 6,85 (3H, br s, aromatisk).

Ved å gå ut fra forbindelsen N-oleyl-4-hydroksy-3-metoksyfenylacetamid (omhandlet i europeisk patentsøknad publ. nr. 206.609, til Berman et al., publisert 30. desember 1986 og som det her vises til) og ved å anvende hovedsakelig samme metode som beskrevet i det foregående, fremstilles forbindelsen N-(9Z-oktadecenyl)4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid.

<1>H NMR (CDC13): 0,9 (3H, t), 1,25 (br s, 24H), 1,75 (s;2H), 1.8 - 2,1 (m, 4H), 3,0 - 3,25 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 5,2 - 5,6 (m, 3H), 6,9 ppm (br s, 3H).

EKSEMPEL II

Syntese av N(( 4-( 2- aminoetoksy)- 3- metoksyfenyl)- metyl)- 9Z-oktadecenamid ved hjelp av azid- reduksionsmetoden

(a) Syntese av N-( (4-(2-brometoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl) -

9Z-oktadecenamid:

N-vanillyloleamid (100 g, 0,24 mol, fremstilt som beskrevet i US patentskrift nr. 4.493.848 til LaHann og Buckwalter, utstedt 15. januar 1985), 1,2-dibrometan (500 ml), 40 % KOH (165 ml) og 40 % tetrabutylammoniumhydroksyd (15 ml) kombineres i en 2 liters kolbe utstyrt med termometer, mekanisk røreverk og tilbakeløpskondensator, og oppløsningen oppvarmes til 55<*>C. Forsvinning av utgangsmaterial overvåkes ved hjelp av TLC (tynnsjiktskromatografi) (6 % aceton/CH2Cl2) . Etter fullført reaksjon (typisk etter reaksjon over natten) fortynnes oppløsningen med CHC13(500 ml) , vaskes tre ganger med vann og de vandige vaskeløsninger kombineres så og ekstraheres en gang med CHC13(2 50 ml) . De organiske faser kombineres, vaskes med 10 % H3P04(250 ml) , mettet NaHC03(250 ml), saltlake, og tørkes deretter (MgS04) og filtreres. Volumet reduseres til mindre enn 500 ml ved hjelp av vakuumdestillasjon og væsken overføres så i en 4 liters kolbe. Etter avkjøling til omtrent 10'C tilsettes Et20 (2 1) og kolben avkjøles i et isbad. Det dannes et hvitt bunnfall og ytterligere Et20 tilsettes til et volum på 4 1. Det tykke amorfe faststoff filtreres, vaskes med Et20, tørkes og anvendes uteri ytterligere rensing. Smp. = 96 - 97'C.

<:>H MR (CDC13) (ppm) : 6,8 (s, 3H) , 5,9 (m, 1H) , 5,3 (t, 2H J=5Hz), 4,3 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (t, 2H, J=6.5 Hz), 2,3

- 2,1 (m, 4H), 2,0 - 1,5 (m, 2H), 1,2 (s, 22H), 0,85 (t, 3H).<13>C NMR (CDC13) (ppm): 14,0, 22,5, 25,6, 27,0, 29,1, 31,7, 36,5, 43,0, 55,8, 69,3, 111,9, 115,0, 119,8, 129,5, 132,8, 146,5, 149,8, 172,8. (b) Syntese av N-((4-(2-azidoetoksy)-3-metoksyfenyl)metyl)-9 Z-oktadecenamid: N-((4-(2-brometoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid (182,0 g, 0,347 mol), natriumazid (100 g, 1,54 mol), tetrabutylammonium-hydrogensulfat (12,0 g, 0,035 mol) og benzen (600 ml) kombineres i en 2 liters kolbe utstyrt med termometer, mekanisk røreverk og tilbakeløpskondensator. Oppløsningen oppvarmes ved forsiktig tilbakeløp i 24 timer. Oppløsningen overføres til en 6 liters skilletrakt under anvendelse av 2 1 EtAc for å vaske den uorganiske rest. Oppløsningen ekstraheres så med vann (2 1), 10% H3P04(1 1) , mettet NaHC03(1 1), tørkes (MgS04) og konsentreres til å gi 156 g (92 %) av et hvitt faststoff. Rensing under anvendelse av en Waters prep. 500 HPLC (høytrykks væskekromatografi) (2 kolonner) under eluering med CHC13til å gi 14 6 g (86 %) rent azid.

Smp.=71 - 73'C. % NMR (CDC13) (ppm): 6,8 (s, 3H), 6,1 (m, 1H), 5,3 (t, 2H, J=4,5), 4,3 (d, 2H, J=5,5),4,l (t, 2H, J=5), 3,8 (s, 3H), 3,5 (t, 2H, J=5), 2,2-1,5 (m, 4H), 1,4 (m, 2H) , 1,3 (s, 22H) , 0,84 (t, 3H) .<13>C NMR (CDCl3) (ppm):

172,9, 150,0, 147,0, 132,7, 129,6, 119,8, 114,6, 111,9, 68,3, 55,8, 50,1, 43,1, 36,6, 31,8, 29,1, 27,1, 25,7, 22,5, 14,0. (c) Syntese av N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksy fenyl) metyl) -9Z-oktadecenamid: N-((4-(2-azidoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid (139 g, 0,286 mol) tilsettes til MeOH (1 1) i en 2 liters kolbe. Blandingen oppvarmes for å oppløse alt substrat. Stannoklorid-dihydrat (97 g, 0,43 mol) knuses med morter og pistill og tilføres på en gang til reaksjonsoppløsningen. Kolben utstyres så med en kort Vigreux-kolonne og en boble-flaske for å overvåke gassutviklingen. Den blek-gulgrønne oppløsning oppvarmes og gir en stabil utvikling av gass i 20 min. Reaksjonsblandingen omrøres i totalt 1 time. Innholdet av reaksjonsbeholderen helles ut i en 2 liters gradert sylinder og frisk MeOH tilsettes inntil volumet er 2 liter. En halvdel av denne oppløsning opparbeides på en gang. 1 liter av reaksjonsoppløsningen anbringes i en 6 liters skilletrakt og IN NaOH (1 1) tilsettes, og dette fører øyeblikkelig til en tykt ostelignende bunnfall. Na2S04

(50 g) tilsettes og blandingen rystes kraftig i 5 min. Til suspensjonen tilsettes EtAc (2 1) og oppløsningen rystes inntil det dannes to lag. 1200 ml av den vandige fase fjernes, H20 (500 ml) tilsettes og oppløsningen rystes på nytt. De vandige lag kombineres og ekstraheres med EtAc

(1 1) . Alle organiske lag kombineres, tørkes (MGS04) , filtreres og konsentreres til å gi 125 g (95 %) av et hvitt faststoff. Rensing utføres med en Waters prep. 500 HPLC (høytrykks væskekromatografi) (2 kolonner) ved først ekvilibrering og eluering med CHC13inntil ikke-polare forurensninger er fjernet (8 1 CHC13), deretter ved eluering med CHCl3/MeOH/trietylamin (94:3:3, 4 1). De forskjellige fraksjoner analyseres ved hjelp av TLC (tynnsjiktskromatografi) under anvendelse av butanol/eddiksyre/H20 (4:1:1) og ninhydrin anvendes for å fremkalle produktflekkene. Utbyttet = 93 g (70 %) .

<1>H NMR (CDCI3) (ppm): 6,7 (s, 3H), 6,1 (m, 1H), 5,3 (t, 2H), 4,3 (d, 2H), 3,9 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,0 (t, 2H), 2,3 - 1,9 (m, 4H), 1,7 - 1,5 (m, 2H), 1,4 (s, 2H), 1,2 (s, 22H), 0,8 (t, 3H).

<13>C NMR (CDCI3) (ppm):172, 8, 149,6, 131,8, 129,7, 119,9, 113,8, 111,6, 71,6, 55,7, 43,1, 41,4, 36,6, 31,7, 29,1, 27,1, 25,6, 22,5, 14,0.

EKSEMPEL III

Syntese av N-(( 4-( 2- aminoetoksy)- 3- metoksyfenyl)- metyl) 9Z-oktadecenamid ved hjelp av ftalimid- syntesemetoden

(a) Syntese av N-((4-(2-brometoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid gjennomføres ved å følge den samme prosedyre som beskrevet i eksempel II. (b) Syntese av N-((4-(2-ftalimidoetoksy)-3-metoksyfenyl)- metyl)-9Z-oktadecenamid: N-((4-(2-brometoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid (615,5 g, 117 mol) og DMF kombineres i en 5 liters kolbe utstyrt med et mekanisk røreverk og et termometer. Blandingen omrøres og oppvarmes til 55'C. Når oppløsningen blir homogen tilsettes kaliumftalimid (270,0 g, 1,47 mol) og oppløsningen holdes ved 55°C under god omrøring. Etter omtrent 10 min. blir reaksjonsoppløsningen homogen. Utfelling av et hvitt faststoff begynner da, og omsetningen fortsettes under omrøring over natten ved 55°C. TLC (tynnsjiktskromatografi) (aceton/diklormetan 6:94) indikerer når utgangsmateri-alet er forbrukt. Reaksjonsoppløsningen deles opp i tre like store volum og hvert opparbeides på følgende måte: Oppløsningen helles i et 4 liters beger og fortynnes så med vann til 3500 ml merket. Etter henstand i omtrent 15 min. blir oppløsningen på nytt oppdelt i to like deler, som hver fortynnes til 3 500 ml med vann. Det hvite bunnfall fjernes ved filtrering og vaskes flere ganger med vann. De tre porsjoner kombineres og tørkes i en vakuumovn ved 90°C i 12 timer til å gi 682,25 g (98 %) av et fint pulver. Smp. 109,5 - 111,0'C.

<X>H NMR (CDC13) (ppm): 7,8 (m,4H), 6,8 (m, 3H), 5,8 (m, 1H), 5,3 (t, 2H), 4,3 (d, 2H), 4,2 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 2,2 - 2,0 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (s, 22H), 0,9 (t, 3H) .

<13>C NMR (CDCI3) (ppm): 172,8, 167,9, 150,0, 147,1, 133,9, 132,5, 132,1, 129,7, 123,1, 120,0, 114,9, 112,0, 66,2, 55,7, 43,2, 37,1, 36,7, 31,8, 29,3, 27,1, 25,7, 22,6, 14,0. IR (cm-<1>): 3300, 1775, 1715, 1635, 1265, 1230, 1145, 1035, 1025, 720, CI-DEP Massespektrum (m/z) : 591 (MH+) .

(c) Syntese av N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)- metyl)-9Z-oktadecenamid: N-((4-(2-ftalimidoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid (250 g, 0,424 mol) og etanol (2500 ml) kombineres i et 4 liters beger. Oppslemmingen omrøres mekanisk og oppvarmes til 60'C. Ved ca. 45"C blir oppløs-ningen homogen. 1-heksen (20 ml) tilsettes. Hydrazinhydrat (106 ml av en 64 % vandig oppløsning) tilsettes så. I løpet av ca. 5 min. begynner et hvitt bunnfall å dannes. Under den 2 timers omsetningstid tilsettes 500 ml etanol til reaksjonsblandingen for å erstatte det volum som tapes ved avdamping. Reaksjonsoppløsningen helles så i tre like porsjoner og hver opparbeides som følger: metyl-t-butyleter (1,5 1) anvendes for å overføre oppslemmingen i en 4 1 skilletrakt. Vann (11) og 1 N NaOH (500 ml) tilsettes og oppløsningen rystes grundig. 50 % NaOH (25 ml) tilsettes og oppløsningen rystes på nytt. Den organiske fase ekstraheres så to ganger med alkali under anvendelse av samme sekvens, og vaskes med saltlake. Ekstrakten tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Råproduktet opptas i varm metyl-t-butyleter og får krystallisere. Krystallene frafiltreres og tørkes i en vakuumeksikator og gir 124,87 g. En ytterligere porsjon krystaller, 40,82 g, oppnås og gir 85 % totalt utbytte. Smp.102 - 106<*>C.

% NMR (CDC13) (ppm): 6,7 (s, 3H), 6,1 (m, 1H), 5,3 (t, 2H), 4,3 (d, 2H), 3,9 (t, 3H), 3.8 (s, 3H), 3,0 (t, 2H), 2,5 (s, 2H), 2,1 - 1,6 (m, 4H), 1,5 - 1,2 (m, 2H), 1,2 (s, 22H), 0,9 (t, 3H).

<13>C NMR (CDCI3) (ppm): 172,9, 149,3, 147,2, 131,8, 129,6, 119,7, 113,5, 111,4, 70,9, 55,5, 42,9, 40,9, 36,4, 31,6, 29,0, 26,9, 25,6, 22,4, 13,8. IR max (cm-<1>): 3380, 3300, 1630, 1375 , 1255, 1235 , 1020, 800, 720 cm-<1>. CI-DEP Massespektrum (m/z): 461 (MH<+>).

EKSEMPEL IV

Syntese av N-(( 4-( 2- metyl- 2- aminopropoksy)- 3- metoksyfenyl- 9-metyl)- 9Z- oktadecenamid ved hjelp av aziridinmetoden

Til en oppløsning av 2,2-dimetylaziridin (5,42 g, 0,076 mol, levert fra Polysciences, Inc., Warrington, PA) i pyridin (100 ml) avkjølt i et isbad, tilsettes p-toluensulfonylklorid (21,81 g, 0,114 mol) i en porsjon. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0"C i 2 timer, fortynnes med eter (400 ml), vaskes med kald 10 % H3P04(2 x 150 ml), med en mettet NaHC03-oppløsning (3 x 150 ml) og saltløsning (1 x 150 ml) og tørkes over MgS04. Rotasjonsinndamping av oppløsningen gir et gulaktig faststoff som krystalliseres fra etylacetat til å gi produktet 2,2-dimetyl-N-p-toluensulfonylaziridin (4,48 g).<X>H NMR (CDC13): 1,53 (6H, s), 2,45 (5H, m), 7,2 - 8,0 ppm (4H, m aromatisk).

En dispersjon av KH (35 % i olje, 68 mg, 0,595 mmol) tilsettes til en tørr rundkolbe under argon og vaskes med n-pentan (3x5 ml) for å fjerne olje. Det isolerte KH suspenderes så i tørt DMF (5 ml) og behandles i en porsjon med N-vanillyloleamid (248 mg, 0,595 mmol, fremstilt som beskrevet i US patentskrift nr. 4.493.848■til LaHann og Buckwalter, utstedt 15. januar 1985 og som det her vises til) og omrøres i 1 time ved romtemperatur. 2,2-dimetyl-N-p-toluensulf onylaziridin (136 mg, 0,60 mmol) tilsettes så og den resulterende blanding omrøres ved 50°C i 16 timer. DMF rotasjonsavdampes og resten fordeles mellom vann og etylacetat (50 ml). Det organiske lag vaskes med vann (4 x 20 ml), tørkes over MgS04og rotasjonsinndampes til å gi en lysebrun olje (400 mg) som renses ved hjelp av silikagel-kromatografi (Chromatotron, 2 mm plate, eluering med 40 % etylacetat/hek-san) til å gi p-toluensulfonamido-blokkert mellomprodukt som en fargeløs olje (140 mg, 40 %).

<:>H NMR (CDC13) : 0,93 (3H, t) , 1,30 (29H, m), 2,05 (6H, m), 2.42 (3H, s) , 3,65 (2H, s) , 3,86 (3H, s), 4,38 (2H, d), 5,37 (2H, t) , 5,7 (1H, s), 6,00 (1H, br s) , 6,77 (3H, m, aromatisk), 7,1 - 7,8 ppm (4H, m, tosyl aromatisk).

En oppløsning av det p-toluensulfonamido-blokkerte mellomprodukt (2,46 g, 3,8 mmol) i tørt THF (10 ml) omrøres ved -60°C under argon og behandles med nykondensert NH3inntil et sluttvolum på 20 ml oppnås. Denne oppløsning får så koke forsiktig under tilbakeløp under en kullsyreiskondensator mens små flak av nyoppskåret natrium tilsettes sakte. Når en blå farge varer i mer enn 5 min. uten tilsetning av mer natrium stanses reaksjonen ved tilsetning av fast ammoniumacetat og blandingen inndampes under en forsiktig nitrogenstrøm. Det resterende faststoff blir så fordelt mellom eter (500 ml) og NaOH-oppløsning (IN, 200 ml). Det organiske lag vaskes med vann (2 x 100 ml), tørkes over Na2S04og rotasjonsinndampes til å gi rå N-((4-(2-metyl-2-aminopropoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid (1,75 g). Denne gulaktige olje renses under anvendelse av silikagelkolormekromatografi under eluering først med etylacetat for å fjerne ikke-polare forurensninger, deretter med metanol/metylenklorid (50 %) for å fjerne aminet (1,1 g, 59 %) .

^H NMR (CDCI3): 0,90 (3H, t) , 1,23 (6H, s), 1,30 (22H, s), 1,87 (2H, s), 2,10 (6H, m), 3,73 (2H, s) 4,38 (2H, d), 5,38

(2H, t, alken), 5,93 (1H, br s), 6,83 ppm (3H, s, aromatisk).<13>C NMR (CDCI3): 13,77, 22,35, 25,51, 26,05, 26,88, 28,97, 31,53, 36,24, 42,74, 49,77, 55,67, 79,09, 111,86, 113,95, 119,73, 129,32, 129,56, 131,71, 147,91, 149,58, 172,76 ppm.

I det følgende redegjøres nærmere for den farmakologiske prøvning av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser samt eksempler på preparatformer.

TESTEKSEMPEL 1

Karragenin- rottelabbødem- test

Forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen testes for anti-inflammatorisk aktivitet under anvendelse av karragenin-rottelabbødem-test.

Sprague Dawley hannrotter (Charles River Breeding Laboratories, Inc.) veies og underkastes faste over natten. Dyrene oppdeles i fire til seks grupper på hver seks dyr i henhold til kroppsvekten, gjennomsnittlig omtrent 145 g, slik at hver gruppe har omtrent den samme gjennomsnittsvekt (innenfor 10 g).

Den følgende morgen doseres 5 ml vann oralt via maverør til hvert dyr for å lette labb-svelling. 30 min. senere tilføres dyrene testforbindelsen og anbringes så i individuelle bur. Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen oppløses i destillert deionisert vann med 1 ekvivalent IN eddiksyre og tilføres via maverøret i 1 ml volum. En time etter tilføring av testforbindelsen anbringes dyrene i en plastholder og 50 (il av en 1 % (vekt/vekt) karrageninoppløsning i 0,9 % saltløsning injiseres inn i veneoverflaten av venstre baklabb. Potevolum (0 tid) bestemmes på begge baklabber med en kvikksølvfortrengnings-innretning utstyrt med en transduktor og digitaliserings-innretning etter karragenininjeksjonen. 4 timer etter karragenininjeksjonen blir labbvolumene på nytt bestemt. Resultatene uttrykkes som prosent inhibering av midlere labbvolum av testgruppen i forhold til kontrollgruppen i henhold til formelen:

(C-T a..n)/C x 100 = prosent inhibering

hvor C er gjennomsnittlig forskjell i labbvolum før og etter karragenin-indusert svelling, og

T a..n er forskjellen i labb-svelling i de behandlede dyr (a..n). Statistiske forskjeller bestemmes ved enveis varians-analyse.

Forbindelsen N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid fremstilt ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen har følgende anti-inflammatorisk aktivitet:

TESTEKSEMPEL 2

Gnager- varmplatetest

Graden av termisk analgesi som oppnås bestemmes under anvendelse av "gnager-varmplatetest" (RHP). RHP-systemet er konstruert for å detektere og bedømme midler som hever terskelen for smertefølelse. Klassisk har denne metode vært anvendt primært for å bedømme opioide (narkotiske) analgetiske midler som f.eks. morfin. Med mindre de tilføres i giftige mengder, fremviser antipyretiske analgetiske midler, som f.eks. aspirin eller acetaminofen, liten eller ingen aktivitet i RHP-systemet.

Sprague-Dawley hannrotter (Charles River Breeding Laboratories, Inc.) som veide mellom 100 og 125 g ved ankomsten anvendes for å bedømme de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser. Dyrene blir parvis oppbevart i rustfrie stålbur og tilføres Purina Rat Chow og vann-ledningsvann ad libitum. Dyrene underkastes faste fra aftenen før undersøkelsesdagen, og føde tilføres på nytt 5 timer etter behandling. Dyr som ikke mottar dosering ved oral slangetilførsel underkastes ikke faste. Apparatet for bedømmelse av analgetisk aktivitet består av en isolert varm kobberplate med overflate opprettholdt ved 55 _+ 0,5°C ved sirkulasjon av et vannbad. En bunnløs glassbeholder (30 cm høyde og diameter 20 cm) anvendes for å fastholde dyret til et avgrenset område på den varme plate. Etter dosetilførsel anbringes dyret gjennom den øvre åpning i beholderen og en stoppeklokke settes i gang når dyret kommer i kontakt med platen. Stoppeklokken stanses ved et av de følgende visuelt iakttatte endepunkter: (1) slikking eller biting av enten baklabben eller (2) hopping. Hvis hoppingen ikke er heldig, men begge baklabber forlater overflaten av platen i et forsøk på å hoppe, betraktes dette som hopping. Stoppeklokken stanses ved sluttpunktet og dyret fjernes umiddelbart fra den varme plate. Tiden (latenstiden) mellom den initiale kontakt mellom dyret og den varme plate og sluttpunktet opptegnes.

En 60 sek. periode anvendes under forsøket slik at hvis endepunktet ikke opptrer innenfor 60 sek., fjernes dyret fra den varme plate. Dette klassifiseres som: større enn 60 sek.

Før dosetilførselen testes dyrene på den varme platen. Dette opptegnes som forhåndstest eller basislinje-latens. Vanligvis dosetilføres dyrene ved oral rørtilførsel under anvendelse av en 1 cm<3>glassprøyte forbundet til et fransk kateter med størrelse 8. Dosevolumet er 5 ml/ kg. Leilighetsvis tilføres dyrene doser enten ved subkutan tilførsel eller intravenøs injeksjon. Under den subkutane tilførsel forbindes en 1 ml tuberkulinsprøyte til en 25-størrelse 15 mm nål og injiseres under huden i nakken eller ryggområdet. For intravenøs dosering forbindes en 1 ml tuberkulinsprøyte til en 25-størrelse 18 mm vinge-infusjonssett og injiseres i halevenen. Dosevolumet for subkutan og intravenøs tilførsel er 1 ml/kg. Latenstiden er typisk opptegnet ved 1,5, 3, 5 og 24 timer etter behandling. Mye kortere tider opptegnes for en intravenøs tilførsel.

De midlere latenstider for oralt doserte forbindelser er gjengitt i tabellene I, II og III. De midlere latenstider for oralt dosert kodeinfosfat er angitt i tabell IV. Disse latenstider indikerer at de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er potente og effektive analgetiske midler, idet N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid er minst like potent og effektivt som det kjente opiat kodein.

TABELL I

N-(( 4-( 2- aminoetoksy)- 3- metoksyfenyl)- metyl)- 9Z- oktadecenamid Dose<1>Midlere latenstider - forhåndstest og timer etter

dosering ( sek.)

<1>Tilført oralt, 8 dyr pr. dosegruppe

TABELL II

N-( 9Z- oktadecenyl)- 4-( 2- aminoetoksy)- 3- metoksyfenylacetamid Dose<1>Midlere latenstider - forhåndstest og timer etter

dosering( sek.)

<1>Tilført oralt, 8 dyr pr. dosegruppe.

TABELL III

N-(( 4-( 2- aminoetoksy)- 3- metoksyfenyl)- metyl)- nonanamid Dose<1>Midlere latenstider - forhåndstest og timer etter

dosering( sek.)

<1>Tilført oralt, 8 dyr pr. dosegruppe

TABELL IV

Kodeinfosfat

Dose<1>Midlere latenstider - forhåndstest og timer etter

dosering ( sek.)

<1>Tilført oralt, 8 dyr pr. dosegruppe.

TESTEKSEMPEL 3

Forbindelser fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen testes for analgetisk aktivitet under anvendelse av musebuk-konstriksjon-assaybestemmelse. Denne assaybestemmelse er beskrevet i Hendershot og Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Therapeut., 125, s. 237-240 (1959), og i Methods in Narcotics Research, Ehrenpreis og Neidle, utgivere (Marcel Dekker, Inc., New York, 1975), s. 64-65, som det begge vises til.

CF-1 hannmus (Charles River Breeding Laboratories, Inc.) som veide omtrent 20 g og som var underkastet faste over natten, anvendes i disse assaybestemmelser. Testforbindelser fremstilles for oral (p.o.) eller subkutan (s.c.) tilførsel, idet de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser til-beredes i surgjort (IN eddiksyre) destillert avionisert vann slik at den passende dose tilføres i 0,2 ml til en 20 g mus.

1,5 time etter tilførsel av testforbindelsen N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid (p.o. eller s.c.) gis en intraperitoneal (i.p.) injeksjon av 0,02 % fenylkinon (2,5 mg/kg) til en konsentrasjon på 0,25 ml/20 g kroppsvekt. 10 min. etter i.p. injeksjonen av fenylkinon blir antallet av fulle kroppsvridninger opptalt for de påfølgende 10 min. % bedøvelse i denne assaybestemmelse beregnes som følger:

Oral doserespons og subkutan doserespons for N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid fremstilt ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen er anført i henholdsvis tabell V og tabell VI. Oral doserespons og subkutan doserespons for N-vanillyloleamid, omhandlet i US patentskrift nr. 4.493.848 til LaHann og Buckwalter, utstedt 15. januar 1985, er angitt i henholdsvis tabell VII og tabell VIII. N-vanillyloleamid testes for analgetisk aktivitet ved 3 timers post-dose heller enn ved 1,5 timers post-dose etter som dette er det tidspunkt hvor denne forbindelse viser sin maksimale analgetiske virkning.

N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid fremstilt ved fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen er strukturelt tilsvarende N-vanillyloleamid med unntagelse av 2-aminoetoksy-substituenten på fenylringen. Sammenlignet med N-vanillyloleamid tilført oralt, viser forbindelsen fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen tilført oralt vesentlig større analgetisk potens ved en vesentlig lavere dose.

<1>Omhandlet i US patentskrift nr. 4.493.848 til LaHann og

Buckwalter, utstedt 15. januar 1985.

<2>Ved tidspunktet for maksimal analgetisk virkning.

<1>Omhandlet i US patentskrift nr. 4.493.848 til LaHann og

Buckwalter, utstedt 15. januar 1985.

<2>Ved tidspunktet for maksimal analgetisk virkning.

TESTEKSEMPEL 4

Et preparat for oral tilførsel fremstilles ved kombinering av følgende bestanddeler:

Oktadecenamidet oppløses i sesamoljen ved hjelp av ultralyd-behandling og pakkes i mykgelatinkapsler under anvendelse av kjente metoder. To av de resulterende kapsler, hver inneholdende 225 mg preparat, tilføres til en pasient på 60 kg som behøver behandling, og frembringer analgesi og redusert inflammasjon.

En stort sett lignende reduksjon av inflammasjon og en økt analgetisk virkning oppnås når N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid erstattes med N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-nonanamid, N-((4-(2-metyl-2-aminopropoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid, N-((4-(2(S)-amino-3-metylbutoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid, N-(9Z-oktadecenyl)-4-(2-aminoetoksy) -3-metoksyfenylacetamid, N-oktanyl-4-(2-aminoetoksy) - 3-metoksyfenylacetamid, N-((4-(2-amino-3-hydroksypropoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid, N-((4-(2-amino-2-karboksyetoksy)-3-metoksyfenyl)metyl)-9Z-oktadecenamid, og farmasøytisk tålbare salter og amider derav.

Kapsler for oral tilførsel fremstilles også ved å kombinere følgende bestanddeler:

TESTEKSEMPEL 5

Et preparat for oral tilførsel fremstilles ved å kombinere følgende bestanddeler:

De ovennevnte bestanddeler kombineres for å fremstille en sirup og pakkes under sterile betingelser i 170 g flasker. En teskje av dette preparat tilføres til en 70 kg voksen person og reduserer inflammasjon og frembringer analgesi.

En nærmest tilsvarende reduksjon av inflammasjon og analgetisk virkning oppnås når N-(9Z-oktadecenyl)-4-(2-aminoetoksy) -3-metoksyfenylacetamid erstattes med N-((4-(2-aminoetoksy) -3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid, N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)nonanamid, N-((4-(2-metyl-2-aminopropoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid, N-((4-(2(S)-amino-3-metylbutoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid, N-oktanyl-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid, N-((4-(2-amino-3-hydroksypropoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid, N-((4-(2-amino-2-karboksyetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid, og farmasøytisk tålbare salter og amider derav.

TESTEKSEMPEL 6

Et preparat for topisk tilførsel fremstilles ved å kombinere følgende bestanddeler:

Oktadecenamidet oppløses i en oppløsning inneholdende de andre bestanddeler. Tilførsel av 0,4 ml av den resulterende væske til en 80 cm<2>del av underarmen på en 60 kg person frembringer lokal analgesi som varer omtrent 2 døgn. Liten eller ingen hudirritasjon iakttas.

En nærmest lignende lokal analgetisk virkning oppnås når N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamidet erstattes med N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)metyl)-nonanamid, N-((4-(2-metyl-2-aminopropoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid, N-((4-(2(S)-amino-3-metylbutoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid, N-(9Z-oktadecenyl)-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid, N-oktanyl-4-(2-aminoetoksy) -3-metoksyfenylacetamid, N-((4-(2-amino-3-hydroksy-propoksy) -3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid, N-((4-(2-amino-2-karboksyetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid, og farmasøytisk tålbare salter og amider derav.

TESTEKSEMPEL 7

Tabletter fremstilles ved konvensjonelle metoder, som f.eks. blanding og direkte kompaktering, sammensatt som følger:

En tablett tilføres oralt til en pasient som behøver analgesi 2 timer daglig for å frembringe generell analgesi.

Lignende resultater oppnås med tabletter sammensatt som ovenfor ved å erstatte N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)- metyl)-nonanamidet med N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid, N-((4-(2-metyl-2-aminopropoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid, N-((4-(2(S)-amino-3-metylbutoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid, N-(9Z-oktadecenyl)-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid, N-oktanyl-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid, N-((4-(2-amino-3-hydroksypropoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid, N-((4-(2-amino-2-karboksyetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid, og farmasøytisk tålbare salter og amider derav.

TESTEKSEMPEL 8

Injiserbare preparater fremstilles som følger:

Injeksjon av 0,05 ml av preparat 2 før oral kirurgi for uttrekning av 3. molar tilveiebringer lokalbedøvelse under det kirurgiske inngrep og langvarig lokal analgesi etter operasjonen. Tilsvarende lokale analgesi-fordeler oppnås ved lokal infiltrering av operasjonsstedet med preparater 1, 3 eller 4 umiddelbart etter en operasjon for å frembringe langvarig analgesi for smerte på operasjonsstedet.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive beta-aminoetyl-substituerte fenylforbindelser og farmasøytisk tålbare salter og amider derav, med formel:

hvori: (a) W-X-delen er valgt fra -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S(0)2NH-, -NHC(0)0-, -NHC(S)0-, -NHC(0)NH- og -NHC(S)NH- hvori den ene tilgjengelige binding av W-X-delen er bundet til R-delen og den resterende binding er knyttet til benzyl-karbonatornet, (b) Y er en del valgt fra -0-, -S- og -NH-, og er foretrukket -0-, (c) Z er valgt fra hydrogen, hydroksy og metoksy, og er foretrukket metoksy, (d) R er en alkylgruppe med fra 6 til 24 karbonatomer, (e) R<1>er valgt fra hydrogen, hydroksy, alkylester av hydroksy med fra 1 til 5 karbonatomer, alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, og alkoksy med fra 1 til 5 karbonatomer, og er foretrukket hydrogen, hydroksy eller metyl, og (f) hver R<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, usubstituert eller substituert alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, substituert eller usubstituert aryl, og karboksylat, eller to R<2->deler er kovalent bundet til å danne en substituert eller usubstituert alkylring med fra 3 til 7 karbonatomer i ringen, idet R<2>foretrukket er hydrogen, hvori substituenter er valgt fra halogen, hydroksy, amino, aryl, karboksylat og -OR<3>, hvoriR<3>er en usubstituert alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, karakterisert vedat (a) for å danne en beta-halogenetoksyfenylforbindelse omsettes : (i) en fenolforbindelse med struktur: hvori:

hvori: X er halogen, og er foretrukket bromid, og hver R<2>har den ovennevnte betydning, etterfulgt av enten (b) omsetning av beta-halogenetoksyfenylforbindelsen med et azidsalt til å danne en beta-azidoetoksyfenylforbindelse, og (c) reduksjon av azido-delen, foretrukket med SnCl2, til en amino-del for dannelse av beta-aminoetoksyfenylforbindelsen, eller (d) beta-halogenetoksyfenylforbindelsen omsettes med et ftalimidsalt til å danne en beta-ftalimidoetoksyfenyl-forbindelse, og (e) beta-ftalimidoetoksyfenylforbindelsen omsettes med hydrazin for å fjerne ftalimidogruppen og danne beta-aminoetoksyf enylf orbindelsen, eller (f) for å danne en nitrogen-substituert beta-aminoetoksyfenylforbindelse, omsettes (i) en fenolforbindelse med struktur:

hvori: W-X-delen, Z, R og R<1>har den ovennevnte betydning, og (ii) en aziridinforbindelse med struktur:

hvori: hver R<2>har den ovennevnte betydning, og (g) nitrogen-substituenten reduseres fra den nitrogen-substituerte beta-aminoetoksyfenylforbindelsen, foretrukket med natriummetall i flytende ammoniakk, for å danne beta-aminoetoksyfenylforbindelsen, og om ønsket omdannes de oppnådde forbindelser til farma-søytisk tålbare salter og amider derav.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse valgt fra N-(9Z-oktadecenyl)-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl-acetamid og N-oktanyl-4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenylacetamid, karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av en forbindelse valgt fra N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl)-metyl)-9Z-oktadecenamid og N-((4-(2-aminoetoksy)-3-metoksyfenyl) -metyl)-nonanamid, karakterisert vedat det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.

4. Nye utgangsforbindelser/mellomprodukter for anvendelse i syntesen av beta-aminoetyl-substituerte fenylforbindelser som angitt i krav 1, karakterisert vedat de har strukturen

hvori: (a) W-X-delen er valgt fra -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S(0)2NH-, -NHC(0)0-, -NHC(S)0-, -NHC(0)NH- og -NHC(S)NH- hvori den ene tilgjengelige binding av W-X-delen er bundet til R-delen, og den resterende binding er knyttet til benzyl-karbonatomet, idet W-X foretrukket er -C(0)NH-, (b) A er valgt fra halogen og -N3og er foretrukket bromid eller -N3, (c) Z er valgt fra hydrogen, hydroksy og metoksy, og er foretrukket metoksy, (d) R er en alkylgruppe med fra 6 til 24 karbonatomer, (e)R<1>er valgt fra hydrogen, hydroksy, alkylestere av hydroksy med fra 1 til 5 karbonatomer, alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, og alkoksy med fra 1 til 5 karbonatomer, og er foretrukket hydrogen, og (f) hver R<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, usubstituert eller substituert alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, substituert eller usubstituert aryl, og karboksylat, eller to R<2->deler er kovalent bundet til å danne en substituert eller usubstituert alkylring med fra 3 til 7 karbonatomer i ringen, idetR<2>foretrukket er hydrogen, hvori substituenter er valgt fra halogen, hydroksy, amino, aryl, karboksylat og -OR<3>, hvoriR<3>er en usubstituert alkylgruppe som har fra 1 til 3 karbonatomer .

5. Nye utgangsforbindelser/mellomprodukter for anvendelse i syntesen av beta-aminoetyl-substituerte fenylforbindelser som angitt i krav 1, karakterisert vedat de har strukturen:

hvori: (a) W-X-delen er valgt fra -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S(0)2NH-, -NHC(0)0-, -NHC(S)0-, -NHC(0)NH- og -NHC(S)NH- hvori den ene tilgjengelige binding av W-X-delen er bundet til R-delen, og den resterende binding er knyttet til benzyl-karbonatomet, idet W-X foretrukket er -C(0)NH-, (b) A er valgt fra halogen og ftalimid, og er foretrukket bromid eller ftalimid, (c) Z er valgt fra hydrogen, hydroksy og metoksy, og er foretrukket metoksy, (d) R er en alkylgruppe med fra 6 til 24 karbonatomer, (e) R<1>er valgt fra hydrogen, hydroksy, alkylester av hydroksy med fra 1 til 5 karbonatomer, alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, og alkoksy med fra 1 til 5 karbonatomer, og er foretrukket hydrogen, og (f) hver R<2>er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, usubstituert eller substituert alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, substituert eller usubstituert aryl, og karboksylat, eller to R<2->deler er kovalent bundet til å danne en substituert eller usubstituert alkylring med fra 3 til 7 karbonatomer i ringen, idet R<2>foretrukket er hydrogen, hvori substituenter er valgt fra halogen, hydroksy, amino, aryl, karboksylat og -OR<3>, hvoriR<3>er en usubstituert alkylgruppe som har fra 1 til 3 karbonatomer .