PT86918B

PT86918B - Processo para a preparacao de compostos fenilo substituido

Info

Publication number: PT86918B
Application number: PT8691888A
Authority: PT
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1987-03-09
Filing date: 1988-03-08
Publication date: 1992-05-29
Also published as: PT86918A; EG18362A; MY103897A; IL85628A0; ZA881677B

Description

Descrição do objecto do invento

I que

THE PROCTER & GAMBLE COMPANY, norte-americana, (Estado de Ohio), industrial, com sede em One Procter & Gam ble Plaza, Cincinnati, Estado de Ohio, Estados Unidos da América, pre^ tende obter em Portugal, para:PROCIS SO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS FENILO SUBSTITUÍDO”.

presente invento refere-se a alguns compostos fenil substituído por beta-aminoetil, especialmente compostos fenil substituído por beta-aminoetoxi que sao eficazes como agentes anti-inflamatórios e/ou analgésicos. 0 presente invento também se refere a processos para sintetizar compostos de acordo com o presente invento, e intermediários úteis nestes processos de síntese.

presente invento refere-se ainda a composiçoes farmacêuticas contendo estes compostos, composições que são úteis para o tratamento de doenças envolvendo inflamações e/ou dor. Finalmente, o presente in vento refere-se a processos para o tratamento de doenças caracterizadas por inflamação ou dor.

A inflamação, ou a resposta inflamatória é o resultado de eventos fisiológicos interligados complexos, incluindo permeabilidade vascular aumentada, acumulação de fluídos, e a migração de uma população de células inflamatórias modificadas para a área inflamada. As manifesta ções clínicas de inflamação incluem inchaços (edema), temperatura local aumentada, eritema e dor. A resposta inflamatória pode ser desencadeada por qualquer um dos factores causadores, incluindo algumas bactérias, radiação, hipersensibilidade a agentes químicos, doenças semelhantes ã artrite e análogos. Ê geralmente aceite que a resposta inflamatória cons titui um mecanismo primário de defesa do corpo, mas, se não controlada, pode tornar-se excessiva e resultar em perturbações funcionais.

uso de drogas anti-inflamatórias nao-esteroides, anti-piré ticas e analgésicas, especialmente os salicilatos que incluem aspirina e derivados da aspirina, para combater a inflamação e dores resultantes é

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Case 3619R uma prática médica aceite. Os não esteroídes sao vulgarmente empregados para aliviar a dor e inflamação a ela associada, por exemplo, nas bursites, artrites e análogos.

A incapacidade de definição precisa da dor devido, fundamentalmente, à sua natureza subjectiva, permite geralmente dizer-se que o termo se refere a sensações de angústia ou sofrimento causadas pela estimulação de terminais nervosos especializados. Uma vasta variedade de drogas tem sido desenvolvida para reduzir a dor no homem e outros animais algumas são orientadas para a eliminação da dor na sua origem, e outras são orientadas para o bloqueio da assimilação da dor pelo cérebro. Entre o último grupo de drogas, que tem por finalidade bloquear a sensação de dor, encontram-se os analgésicos que, geralmente, aliviam a dor sem pro vocar inconsciência. Os analgésicos podem ainda ser classificados em duas categorias principais: analgésicos opiõides, incluindo morfina, codeína, levorfanol, e os analgésicos semelhantes ã morfina meperidina e metadona; e analgésicos anti-piréticos, tais como aspirina, ibuprofeno, fenacetina, acetaminofeno, fenilbutazona e indometacina.

Embora a acção farmacológica precisa destes analgésicos seja duvidosa, existem alguns efeitos que distinguem prontamente os analgésicos opiõides dos anti-piréticos. Em particular, os anti-piréticos são analgésicos fracos, com muito do seu efeito no sistema nervoso periférico, de maneira que geralmente nao ocorrem modificações de comportamento. Em geral, estes analgésicos aliviam apenas a dor somática originária de mús culos, articulações, tendões e aponeuroses e são ineficazes em dores vija cerais profundas. Os analgésicos opiõides, no entanto, são praticamente eficazes em todos os tipos de dor, com acção prolongada no sistema nervoso central. Além de uma acção analgésica potente, os opiõides, também conhecidos por narcóticos, produzem frequentemente efeitos sobre a disposição e outras alterações de comportamento. Talvez o efeito secundário mais notável dos analgésicos opiõides, seja o facto do seu uso repetido estar associado ã: tolerância, assim como ã dependência física e psíquica.

Verificou-se recentemente que a capsaicina, um produto natural de algumas espécies do género Capsícium, provoca analgia. A capsaici. na (trans-8-metil-N-Vanilil-6-nonenamida) e a capsaicina sintética

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Case 3619R (N-vanililnonanamida) sao apresentadas como analgésicos na Patente Norte Americana 4 313 958, LaHann, emitida em 2 de Fevereiro de 1982. A activi dade analgésica da capsaicina também tem sido discutida na literatura mé dica e química, incluindo Yaksh e outros, Science, 206, pp 481-483 (1979) Jancso, e outros, Naunyn-Schmiedeberg¹s Arch Pharmacol Vol 311, pp 285-288 (1980) e Holzer e outros, Eur.J.Pharm. Vol 58, pp 511-514 (1979). A Patente Norte Americana 4 238 505, Nelson, emitida em 9 de Dezembro de 1980, apresenta 3-hidroxi-acetanilida para uso na produção de analgia em animais. 0 pedido de Patente Europeia 0089710, LaHann, e outros, publica do em 28 de Setembro de 1983 apresenta hidroxifenilacetamidas com actividade analgésica e anti-irritante. Semelhantemente, a actividade analgésica e anti-irritante das N-vanilil sulfonamidas é apresentada na Patente Norte Americana 4 401 663, Buckwalter, e outros, emitida em 30 de Agosto de 1983; das hidroxifenil-acetamidas na Patente Norte Americana 4 424205 LaHann, e outros, emitida em 31 de Janeiro de 1984; dos N-(3- ou 4-hidroxi ou 3,4-dihidroxibenzil) carbamatos na Patente Norte Americana 4 443 473 BUckwaltes, e outros, emitida em 17 de Abril de 1984; das N-[(fenil substituído) metil]-cis-mono-alcenamidas não saturadas na Patente Norte Ame ricana 4 493 848, LaHann, e outros emitida em 15 de Janeiro de 1985; das N-(3-metoxi-4-hidroxi-benzil e fenil) ureias e tioureias na Patente Norte Americana 4 460 602, Buckwalter, e outros, emitida em 17 de Julho de 1984 das N-vanililureias no Pedido de Patente Europeia 0068590, Buckwalter, e outros, publicado em 5 de Janeiro de 1983; das N-[[(fenil substituído)metil] alcinamidas na Patente Norte Americana 4532139, Janusz, e outros,emj tida em 30 de Julho de 1985; das metileno N-[(fenil substituído) metil] alcanamidas substituídas na Patente Norte Americana 4544668, Janusz, e ot tros, emitida em 1 de Outubro de 1985; das amidas dissaturadas das N-[(fenil substituído)metil] na Patente Norte Americana 4544669, LaHann, e outros, emitida em 1 de Outubro de 1985; das monoalcenamidas na Patente Norte Americana 4564633, LaHann, e outros, emitida em 14 de Janeiro de 1986; dos ésteres do ácido fenilacético substituído na Descrição da Patente Britânica 2168974, Loomans, e outros, publicada em 2 de Julho de 1986; das N-(alquil substituído) alcanamidas e tioamidas na Descrição da Patente Britânica 2168976, Loomans, e outros, publicada em 2 de Julho de 1986; das aralcanamidas aromáticas substituídas na Descrição da Patente

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Case 3619R

Britânica 2168975, Janusz, e outros, publicada em 2 de Julho de 1986;das combinações de capsaicinoides e ácidos arilalcanoicos na Publicação do P<e dido de Patente Europeia N2.149545, Braud, publicada em 24 de Julho de 1985; das combinações de capsaicinoides e opióides na Patente Norte Ameri cana 4599342, LaHann, emitida em 8 de Julho de 1986, Publicação do Pedido de Patente Europeia N2.187 009 Janusz, e outros, publicada em 9 de Julho de 1986; Publicação do Pedido de Patente Europeia N2 206 609, Berman, e outros, publicada em 30 de Dezembro de 1986. As apresentações de todas es^ tas descrições e artigos de todas essas patentes são aqui incorporadas na sua totalidade como referencia.

Não obstante o enorme esforço já levado a efeito para identi ficar agentes analgésicos e anti-inflamatórios, subsiste ainda uma nece_s sidade constante de se identificarem novos compostos e composições que sejam eficazes no tratamento da inflamação e/ou dor. Os compostos do presente invento são particularmente úteis para tais fins porque doses sistémicas destes compostos podem ser administradas para produzir analgia ge ral e efeitos anti-inflamatórios; ou podem ser administradas doses locais para produzir um efeito analgésico local igual ao obtido com os anestéticos locais conhecidos. Os analgésicos de opiato e analgésicos anti-piréticos que são presentemente largamente utilizados para analgia geral são tipicamente ineficazes para administração local e assim não são usados ge ralmente como anestéticos locais. Além disso, os compostos do presente in vento são superiores aos anestéticos locais conhecidos já que produzam analgia sem perda de sensação mecânica (i.e.entorpecimento) ou coordenação motora que são tipicamente observados com o uso dos anestésicos locais conhecidos. As propriedades dos compostos do presente invento tornam consequentemente, estes compostos particularmente indicados para administração local antes, durante e/ou depois de operações cirúrgicas locais, tais como, cirurgias orais e pequenas cirurgias ortopédicas.

Um objecto do presente invento consiste em proporcionar compostos que podem ser administrados, para produzir analgia geral e/ou efei tos anti-inflamatórios, ou que podem ser administrados para produzir anes tesia local sem efeitos negativos associados (p.e.entorpecimento; perda da coordenação motora) tipicamente observados com anestésicos locais conhecidos. Outro objecto do presente invento é proporcionar compostos que

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I sao anti-inflamatórios eficazes e/ou agentes analgésicos, assim como com posições contendo estes compostos. Ê um outro objecto do presente invento proporcionar processos para tratar doenças caracterizadas por inflamação ou dor.

Ainda um outro objecto do presente invento é proporcionar com postos, e composições contendo estes compostos, possuindo eficácia eleva^ da, potência elevada, e/ou bons índices terapêuticos. Um objecto adicional é proporcionar compostos e composições que provoquem muito pouca ou nenhuma irritação na pele quando administrados topicamente.

Além disso, um objecto do presente invento é proporcionar com postos que são facilmente formulados e/ou doseados. Um outro objecto é proporcionar compostos que são substancialmente solúveis na agua. 0 presente invento também se refere a processos para sintetizar compostos do presente invento que dão rendimentos elevados e/ou que são baratos;e aos intermediários úteis nestes processos de síntese.

Estes e outros objectos tornar-se-ão rapidamente evidentes a partir da descrição detalhada que se segue.

Todas as percentagens e proporções aqui usadas são em peso,a menos que descrito de outro modo.

presente invento proporciona compostos fenil substituído por beta-aminoetilo, e os seus sais e amidas, farmaceuticamente aceitáveis, úteis para aliviar inflamações ou produzir analgia em humanos e ani mais inferiores, que possuem a estrutura geral:

Nesta estrutura geral, a parte W-X é escolhida de -C(0)NH- , -C(S)NH- , -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)0, -NHC(O)NH-, e -NHC(S)NH- em que qualquer ligação disponível da parte W-X é ligada ã parte R e a ligação restante é ligada ao átomo de carbono de benzilo (preferivelmente W-X forma uma parte de amida ou tio-amida); Z é escolhido de entre hidrogénio, hidroxi, e metoxi (metoxi é preferido); é escolhido de entre hidrogénio, hidro-5-

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Case 3619R xi, ésteres, alquilo de hidroxi possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo possuindo cerca de 1 a 5 ãtomos de carbono, e alcoxi possuindo cerca de 1 a 5 ãtomos de carbono (hidrogénio, hidroxi e metilo são pre feridos - hidrogénio é o mais preferido); e cada R² é independentemente escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo não substituído ou substituído possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, arilo substituído ou não substituído, carboxilato ou duas partes de R² são covalentemen te ligadas para formar um anel de alquilo substituído ou não substituído possuindo cerca de 3 a 7 átomos de carbono no anel (todos os R² que são hidrogénio são preferidos) 0 grupo R é uma parte alquil Cg-C24 que pode ser uma cadeia recta, ramificada ou cíclica, e pode também ser saturada, monoinsaturada, ou poli-insaturada. Finalmente, a parte Y é escolhida de entre -0-, -S- e -NH-. São preferidos os compostos fenil substituído por beta-aminoetoxi nos quais a parte Y é oxigénio.

presente invento também proporciona composições farmaceuti cas que compreendem uma quantidade segura e eficaz dos compostos do presente invento e um veículo farmaceuticamente aceitável. Também são proporcionados métodos para produzir analgia e reduzir inflamações, em humanos e animais inferiores, administrando-se os compostos ou combinações deste invento.

presente invento refere-se ainda a processos para sintetizar os compostos fenil substituído por beta-aminoetoxi de acordo com o presente invento. Um processo compreende os passos de: (1) reacção de um composto fenol específico com um dihalogeneto vicinal específico (de pre ferencia um dibrometo vicinal) para formar um composto fenil beta-haloetoxi seguida por (2) reacção do composto fenil beta-haloetoxi com um sal de azida (de preferência azida de sódio) para formar um composto fenil beta-azidoetoxi; seguida de (3) redução da parte azido (de preferência com SnC12) para formar o composto fenil beta-aminoetoxi. 0 presente invento também se refere a novos compostos fenil beta-haloetoxi e novos compostos fenil beta-azidoetoxi que são intermediários úteis neste método de síntese. Um outro processo de síntese compreende os passos de (1) reacção de um composto fenil específico com um sal de ftalimida (de pre ferencia um sal de ftalimida de potássio)para formar um composto fenil beta-ftalimidoetoxi; seguida por (2) remoção da parte ftalimido com hi30

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Case 3619R drazina para dar o composto fenil beta-aminoetoxi. O presente invento também se refere a novos compostos fenil beta-ftalimidoetoxi que sao intermediários úteis neste processo de síntese. Um outro processo de sínt£ se compreende os passos de (1) reacção de um composto fenol específico (preferentemente como seu anião fenõlico) com um composto aziridina espe cífico para formar um composto fenil beta-aminoetoxi substituído por az£ to, seguido por (2) redução do substituinte azoto do composto fenil beta-aminoetoxi substituído por azoto (de preferencia com metal de sódio em amoníaco líquido) para formar o composto fenil beta-aminoetoxi.

I

Agentes analgésicos e/ou Anti-inflamatórios

Os compostos utilizáveis no presente invento sao compostos fenil substituído por beta-aminoetil e os seus sais e amidas farmaceuticamente aceitáveis, que são eficazes como agentes anti-inflamatórios e/ou analgésicos, possuindo a estrutura geral:

Nesta estrutura geral, a porção W-X é escolhida de -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, NHC(O)NH- e NHC(S)NH-. Deve notar-se que qualquer ligação disponível da porção W-X pode ser ligada à porção R, sendo a outra ligação vinculada ao átomo de carbono de benzilo.

Prefere-se que, para esta estrutura geral, as porções W e X sejam escolhidas de -C(0)-, -C(S)- e -NH-, e W-X seja uma porção amida (i.e. -C(O)NH-) ou tioamina (i.e., -C(S)NH-).Assim, a combinação W-X pr£ ferida forma uma estrutura de amida ou tioamida tal, que os compostos do presente invento são qualquer amida de ãcido fenilacético ou derivados tioamida possuindo a estrutura geral

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Case 3619R

Q

R¹ - CH - C - NH - R

2 * na qual Q é oxigénio ou enxofre (prefere-se que Q seja oxigénio); ou derivados de vanililamida ou vanililtioamida possuindo a estrutura geral:

I

na qual Q é oxigénio ou enxofre (prefere-se que Q seja oxigénio).

Nas estruturas aqui apresentadas, a porção R^ é escolhida de entre hidrogénio, hidroxi, ésteres alquil de hidroxi possuindo cerca de 1 a 5 ãtomos de carbono, alquilo possuindo cerca de 1 a 5 ãtomos de carbono, e alcóxi possuindo cerca de 1 a 5 ãtomos de carbono (especialmente hidrogénio, hidroxi e metilo) com a preferencia de R^ ser hidrogé20 nio. A porção Z é escolhida de entre hidrogénio, hidroxi e metoxi; com a preferencia de Z ser escolhido de entre hidroxi e metoxi. A porção Zmais preferida e metoxi.

As porções R^ são, cada uma, independentemente escolhidas de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo substituído ou não substituído possuindo cerca de 1 a 5 ãtomos de carbono, arilo substituído ou não substi tuído, e carboxilato, ou duas porções R^ são covalentemente ligadas para formar um anel alquilo substituído ou não substituído possuindo cerca de 3 a 7 ãtomos de carbono no anel. Para actividade analgésica óptima, prefere-se que pelo menos um R^ no átomo de carbono alfa (i.e., o átomo de carbono ligado directamente à parte Y) seja um hidrogénio. Prefere-se também que todos os R^ sejam escolhidos de entre hidrogénio e hidroxialquilo possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono (especialmente hidroximetilo) . Prefere-se que todos os R^ sejam escolhidos de entre hidrogé35 nio e amino alquilo possuindo cerca de 1 a 5 ãtomos de carbono (especial mente aminometilo e aminoetilo.Prefere-se também que todos os R^ sejam

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3619R escolhidos de entre hidrogénio e arilo substituído ou não substituído (especialmente fenilo ou metilfenilo). É totalmente preferido, que ambos os no átomo de carbono alfa sejam hidrogénio e no máximo apenas um R^ seja diferente de hidrogénio no átomo de carbono beta (o átomo de carbono directamente ligado ao átomo de carbono alfa) e seja escolhido do gru po constituído por alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo e arilos substi tuídos ou não substituídos (especialmente hidroximetilo, aminometilo, aminoetilo, fenilo e metilfenilo). É também preferido que todos os R^ se jam escolhidos de entre hidrogénio e alquilo possuindo cerca de 1 a 5 átjo mos de carbono (especialmente metilo). 0 mais preferido é, no máximo, apenas um R^ ser diferente de hidrogénio, e o mais preferível é serem to dos os R^ hidrogénio.

A porção Y é escolhida de entre -O-, -S- e -NH-. 0 Y preferi do é -0- que forma compostos beta-aminoetoxi fenil substituído possuindo a estrutura geral:

grupo R nas estruturas aqui apresentadas é um grupo alquilo possuindo cerca de 6 a 24 átomos de carbono preferivelmente cerca de 6 a 22 átomos de carbono, e mais preferivelmente cerca de 14 a 22 espe25 cialmente cerca de 16 a 20 átomos de carbono para grupos alquilo não saturados e cerca de 6 a 14 (especialmente cerca de 8 a 12) átomos de carbono para grupos alquilo saturados.

termo alquilo, conforme aqui apresentado, significa ca35 deias contendo carbono que podem ser rectas, ramificadas ou cíclicas, e que podem ser saturadas, monoinsaturadas (i.e. uma ligação dupla ou tripla na cadeia), ou poliinsaturadas (p.e. duas ligações duplas na cadeia; duas ligações triplas na cadeia; uma ligação dupla e uma tripla na cadeia). Os grupos alquilo R e as porções R^ que são grupos alquilo, podem ser substituídos ou, preferivelmente, não substituídos. Substituintes preferidos são escolhidos do grupo constituído por halogéneo, hidroxi,

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Case 3619R

Λ / /

/ /

amino, arilo, carboxilato e-OR³ em que R³ e um grupo alquilo não substituído possuindo cerca de 1 a 3 átomos de carbono (especialmente metoxi e etoxi). Prefere-se que grupos alquilo substituídos sejam mono-, di- ou tri-substituídos. As porções R³ substituídas, preferidas, incluem 5-hidroxipentilo, 2-hidroxibutilo e alquilos hidroximetilo; sendo os mais pre feridos alquilos hidroximetilo. As porções preferidas que são alquilo amino incluem aminometilo, 5-aminobutilo e 5-aminopentilo; sendo os mais preferidos aminometilo ou aminoetilo. 0 termo carboxilato, conforme aqui usado, significa uma porção do ácido orgânico carboxílico (i.e., -CO2H), e os seus sais (p.e. sódio, potássio, cálcio; trietilamónio) ésteres (p.e. ésteres de metilo, éster de etilo) e amidas (p.e. amida não substituída; N-metil amida; Ν,Ν-dimetil amida) que sejam aceitáveis, de um ponto de vista de toxicidade, para administração em seres humanos ou animais inferiores.

termo arilo, conforme aqui usado, significa aneis arilo, que podem ser mono-, di-, tri-, ou não substituídos. Porções R³ preferidas que são arilos incluem fenilo, naftilo, e fenilo ou naftilo substituído; sendo os mais preferidos fenilo ou naftilo substituído. Porções R³ preferi das que são grupos arilos alquilo são aquelas onde os grupos substituintes são independentemente escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, amino, hidrogénio e grupos carboxi, sendo o mais preferido o grupo metilfenil al quil arilo.

Conforme aqui usado, os grupos alquilo saturados são referidos como alcanilo; grupos alquilo não saturados compreendendo ligações duplas na cadeia são referidas como alcenilo (são preferidas cadeias possuindo li gações duplas na configuração geométrica Z); e grupos alquilo não saturados compreendendo ligações triplas na cadeia são referidos como alcinilo. A designação de configurações geométricas, para quaisquer ligações duplas, presente em compostos do presente invento utiliza a nomenclatura conhecida da técnica Z e E, e está completamente descrita em Morrison e Boyd,Organíc Chemistry, Terceira Edição (Allyn e Bacon, Inc., Boston; 1973) p.p. 131-133 e 148-151; e March, Advanced Organic Chemistry, Segunda Edição (McGraW-Hill Book Company, Nova Iorque,1977), p.p. 86-124; as descrições destas duas referencias foram aqui incorporadas na sua totalidade como referencia.

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Case 3619R

Os grupos R preferidos são alcanilo de cadeia recta e ramificada, alquilo mono insaturado de cadeia direita e ramificada, alquilo di insaturado de cadeia direita e ramificada, e alquilo tri insaturado de ca deia direita e ramificada. Os grupos R mais preefridos são escolhidos de entre alcanilo de cadeia recta e ramificada, alcenilo de cadeia recta e ramificada, possuindo uma ligação dupla, alcenilo de cadeia recta e ramificada possuindo duas ligações duplas, e alcenilo de cadeia recta e rami ficada possuindo tres ligações duplas. Os grupos R mais preferidos são escolhidos de entre alcanilo de cadeia recta e alcenilo de cadeia recta possuindo uma ligação dupla.

Os grupos R preferidos são como segue. Para os compostos do presente invento que são amida do ácido fenilacético ou derivados de tioamida, particularmente os compostos beta-aminoetoxi substituídos possuin15 do a estrutura geral:

J

o - ch₂ch₂ - nh₂

I os grupos R preferidos são escolhidos de entre n-hexanilo, n-heptanilo, n-octanilo, n-nonanilo, n-decanilo, n-undecanilo, n-dodecanilo, n-trideca nílo, n-tetradecanilo, tetradecenilo, pentadecenilo, hexadecenilo, heptadecenilo, octadecenilo, nonadecenilo, eicosenilo, docosenilo, octadecadie nílo, nonadecadienilo, eicosadienilo, octadecatrienilo, eicosatrienilo, eicosatetraenilo, octadecinilo, nonadecinilo, eicosinilo, e docosinilo.Os grupos R mais preferidos são escolhidos de entre n-octanilo, n-nonanilo, n-decanilo, 9E- ou 9Z-tetradecenilo, 9E- ou 9Z-hexadecenilo, 9E- ou 9Z-o£ tadecenilo, 6E- ou 6Z-octadecenilo, 11E- ou ΙΙΖ-octadecenilo, 10E- ou ΙΟΖ-nonadecenilo, 13E- ou 13Z-docosenilo, 9-metileno-l-octadecanilo, 9Z12Z-octadecadienilo, 9E, 12E-octadecadienilo, 9Z, 12E-octadecadienilo, 9Z, HE-octadecadienilo, 10E, 13E-nonadecadienilo, 11E, 14E-eicosadienilo,9Z, 12Z, 15Z-octadecatrienilo, 6Z, 9Z, 12Z-octadecatrienilo, 11Z, 14Z, 17Z-ei cosatrienilo, 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-eicosatetraenilo, e 9-octadecinilo. Os gru

-11.-8 W.I988

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Case 3619R pos R mais preferidos são n-octanilo, n-nonanilo, e 9Z-octadecenilo.

Para os compostos do presente invento que são derivados de vanililamida ou vanililtioamida, particularmente os compostos beta-aminoe toxi substituídos possuindo a estrutura geral:

II C

NH₂ os grupos R preferidos são escolhidos de entre n-hexanilo, n-heptanilo, n-octanilo, n-nonanilo, n-decanilo, n-undecanilo, n-dodecanilo, n-tridecanilo, tridecenilo, tetradecenilo, pentadecenilo, hexadecenilo, heptadecenilo, octadecenilo, nonadecenilo, eicosenilo, docosenilo, heptadecadienilo, octadecadienilo, nonadecadienilo, eicosadienilo, heptadecatrienilo, octadecatrienilo, nonadecatrienilo, eicosatrienilo, nonadecatetraenilo, heptadecinilo, octadecinilo, nonadecinilo e eicosinilo. Os grupos R mais preferidos são escolhidos de entre n-heptanilo, n-octanilo, n-nonanilo, 8E- ou 8Z-tridecenilo, 8E- ou 8Z-pentadecenilo, 8E- ou 8Z-heptadecenilo, 5E- ou 5Z-heptadecenilo, 10E- ou 10Z-heptadecenilo, 9E- ou 9z-octadecenilo, 12E- ou 12Z-nonadecenilo, 8-metileno-l-heptadecanilo, 8Z, HZ-heptadecadienilo, 8E, HE-heptadecadienilo, 8Z, llE-heptadecadi_e nilo, 8Z, lOE.heptadecadienilo, 9E, 12E-octadecadienilo, 10E, 13E-nonade cadienilo, 8Z, 11Z, 14Z-heptadecatrienilo, 5Z, 8Z, HZ-heptadecatrienilo. 10Z, 13Z, 16Z-nonadecatrienilo,4Z, 7Z, 10Z, 13Z-nonadecatetraenilo, e 8-heptadecinilo. Os grupos R mais preferidos são n-heptanilo, n-octanilo e 8Z-heptadecenilo (i.e.,amida de oleoilo).

termo sais e amidas farmaceuticamente aceitáveis, conforme aqui usado, significa os compostos na sua forma do seu sal ou ami da que tem as mesmas propriedades farmacológicas gerais que a forma de arnino básico de que derivam e que são aceitáveis do ponto de vista de toxicidade. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de amónio derivados de sais inorgânicos (p.e. HC1, HBr, NaHSO^, H2CO3), e sais de amónio do ácido carboxílico derivados de ácidos carboxílicos orgânicos (p.e. ácido acético; ácido gluconico; ácido cítrico; ácido glucourónico;

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Case 3619R ãcido galactourõnico; ácido fremárico; ácido gentísico, ácido lactobiónico; ácido benzóico). Amidas farmaceuticamente aceitáveis incluem as derivadas de ácidos carboxílicos orgânicos (p.e. amidas de ácido acético) incluindo ácidos de amino (p.e. amidas de glicina). Sais de ácido carboxíli co de amónio preferidos são os ácidos carboxílicos orgânicos, especialmen te os sais acetato e gluconato.

Composto do presente invento incluem, por exemplo, N-(Ç4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida possuindo a estrutu10 ra:

(CH₂)₇	(CH₂) - ch₃
X	/ ^f
c	= c
/	\
H	H

N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-tiooctadecenamida possuindo ►

a estrutura:
H S 1 II CH₂ - N - C -	(CH₂y (CH₂)₇ CH₃
		c = c	•
och₃	/ x Η H
0 -	CH2CH2NH2

N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenil sulfonamida possuindo a estrutura:

UUH₂GH2NH2 (CH₂)₇ ch₃ /

c \

59709

Case 3619R

N-((4-(2-aminoetoxi)3-hidroxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida possuindo a estrutura:

I II CH₂ - N - C -

ch₃

I

OCH2CH2NH2

N-((4-(2-aminoetoxi)-fenil)metil)-9Z-octadecenamida possuindo a estrutura

H 0

I II

CHo - N - C -

OCH2CH2NH2

(CH₂) -J ch₃ / ⁷ t

\

H

N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-nonanamida possuindo a estrutura:

I H

CH₂ - N - C -

OCH₂CH₂NH₂ (ch₂)₇ ch₃

N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-tiononanamida; ((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)metil)-nonanilsulfonamida; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-hidroxif enil) -metil)-nonanamida; N-((4-(2-aminoetoxi)-fenil)-metil)-nonanamida; N-((4-(2-metil-2-aminopropoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida possuindo a estrutura:

- CH₂C(CH₃)2NH₂ _χ (CH₂) 7 CH₃

H

-1459708

Case 3619R _f-8 HÃR.I988

N-((4-(2(S)-amino-3-metilbutoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida possuindo a estrutura:

OCH₂CH(NH₂)CH (ch₃)₂

N-((4-(2-(ácido carboxílico)-2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida possuindo a estrutura:

OCH₂CH(NH₂)CO₂H

N-((4-(2-amino-3-hidroxipropoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida possuindo a estrutura:

H 0

0CH₂CH(CH₂0H)(nh₂)

(CH₂) -7 CH₃ c

H

N-((4-(2-aminociclo pentoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida;

N-((4-(2-amino-3-hidroxi propoxi)-3-metoxifenil)-metil)-nonanamida;

N-((4-(2-amino-3-(ácido carboxílico)propoxi)-3-metoxifenil)-metil)-nonana mida; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-octadecanamida; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9-metileno-l-octadecanamida; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-11Z, 14Z,17Z-eicosatrienamida;

N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraena35 mida; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil-9-octadecinamida; N-((4-1559709

Case 3619R

-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil-9Z-tetradecenilamida; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxife nil)-metil)-9Z-hexadecenamida; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9E-octadecenamida; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil-13Z-docosenamida; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-hexanamida; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifeníl)-metil)-octanamida; N-( (4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-decanamida; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-tetradecanamida; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil) -metil)-9Z, 12Z-octadecadienamida; N-((4-(2-amínoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z, 12Z-tiooctadecadienamida; N-((4(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-dodecanamida; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-hexadecanamida; N-(9Z-octadecenil)-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida possuin-

do a estrutura:
CH? \| ^z	0 H II 1 - C - N -	<^ch2)_8x	(CH₂)_Z ch₃
é		c /	= c X
— 0CH3	H	H
1 0 -	CH2CH2NH2

N-(9Z-octadecenil)-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifeniltioacetamida possuindo a estrutura:

OCH2CH₂NH₂

(CH₂)y CH3

N-(9Z-octadecenil)-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxibenzilsulfonamida possuindo a estrutura:

OCH2CH2NH2

N - (CH₂)₈ (CH₂)7 CH₃

C = C / \

Η H

59709

Case 3619R

N-(9Z-octadecenil)-4-(2-aminoetoxi)-3-hidroxifenilacetamida; N-(9Z-octadecenil)-4-(2-aminoetoxi)-fenilacetamida; N-octanil-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-octanil-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifeniltioacetamida; N-octanil-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxibenzilsulfonamida; N-octanil-4-(2-aminoetoxi)-3-hidroxifenilacetamida; N-octanil-4-(2-aminoetoxi)-fenil acetamida; N-(9Z-octadecenil)-4-(2-metil-2-aminopropoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-octadecanil-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-(9-metileno-l-octadecanil)-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-(11Z, 14Z, 17Z-eicosatrienil)-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-(5Z, 8Z, 11Z, 14Z-eicosatetraenil)-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxif enilacetamida; N-(9-octadecinil)-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-9Z-tetradecenil)-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-(9Z-hexadecenil)-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-(9E-octadecenil)-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-(13Z-docosenil)-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil acetamida; N-hexanil-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-nonanil-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-decanil-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-tetradecanil-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-(9Z, 12Z-0ctadecadienil)-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-dodecanil-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-hexadecanil-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-((4-(2-amino-2-carboxietoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida; N-((4-amino-N’(2-aminoetil)-325

-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida;	possuindo a estrutura:
H 0 1 ll
CH? - N - C X	(ch₂)₇	(CH₂) ₇ ch₃
	c	= c
⁰ L	/
— och₃	H	H
I NH - CH₂CH₂NH₂		9

N-((4-amino-N’-(2-aminoetil)-3-metoxifenil)-metil)-nonanamida; N-((4-ami no-N'-(2-aminoetil)-3-metoxifenil)-metil)-octanamida; N-(9Z-octadecenil)-4-(amino-N’-(2-aminoetil))-3-metoxifenilacetamida possuindo a estrutura:

C - N - (CH₂)₈ (CH₂) -7 CH₃ \/ c = c

ZX

ΗH

Y OCH₃

NHCH₂ ch₂ nh₂

-1759709

Case 3619R

N-octanil-4-(amino-Ν’-(2-aminoetil))-3-metoxifenílacetamida; N-((4-amino-N’-((2-aminoetil)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-tio-octadecenamida; N-((4-ami. no-N’-(2-aminoetil)-3-metoxifenil)-metil)-tiononanamida; N-(9Z-octadecenil)-4-(amino-N’-(2-aminoetil))-3-metoxifeniltioamida; N-((4-mercapto-S-(2-aminoetil)-3-metoxifenil)-metil)-nonanamida possuindo a estrutura:

(ch₂) 7 ch₃

N-((4-mercapto -S-(2-aminoetil)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida;

N-((4-mercapto-S-(2-aminoetil)-3-metoxifenil)metil)-9Z-octanamida;

N-(9Z-octadecenil)-4-(mercapto-S-(2-aminoetil))-3-metoxifenílacetamida;

N-octanil-4-(mercapto-S-(2-aminoetil))-3-metoxifenílacetamida; N-((4-mer capto-S-(2-aminoetil)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-tiooctadecenamida; N— ( (4— -mercapto-S-(2-aminoetil)-3-metoxifenil)-metil)-tiononanamida; N-(9Z-octa decenil)-4-(mercapto-S-(2-aminoetil))-3-metoxifeniltioacetamida; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenilcarbonato possuindo a estrutura:

H 0 ►

CH₂ - N - C	- 0 - (CH₂)g	/01)27 CH₃
	c = c
ίοΊ	/	\
och₃	H	H

OCH₂ ch₂ NH₂ ^?

N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadeceniltiocarbonato possuindo a estrutura:

-1859709

Case 3619R

-8 MAR. 1988

N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-nonanilcarbamato; N-((4-(2-ami noetoxi)-3-metoxifenil)-metil)nonaniltiocarbamato; N-((4-(2-aminoetoxi)

-3-metoxifenil)-metil)-octanilcarbamato; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-me toxife nil)metil)-octaniltiocarbamato; N-(9Z-octadecenil)-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxibenzilcarbamato possuindo a estrutura:

	0 H 1 I
	1 ! - 0 - C - N -	(CH₂)₈^	_X(CH₂) _z ch₃ = C
L°		/	\
v	----- och₃	H	H
OCH	₂ ch₂ nh₂

N-(9Z-octadecenil)-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxibenziltiocarbamato; N-octanil· -4-(2-aminoetoxi)-3-metoxibenzilcarbamato; N-octanil-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxibenziltiocarbamato; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-N’15

-(9Z-octadecenil)ureia possuindo a estrutura:

H

I

N - (CH₂)₈ \ c /

H (CH₂) 7 ch₃ /

c \

H

N- ((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-N’-(9Z-octadecenil)tioureia

possuindo a estrutura:
H	S H
1	11 1
CH₂ - N -	C - N -	(CH₂)₈ (ch₂) _z ch₃
zS		\ /
0 nntr		c = c
1 l 0CH₃		/ \
och₂ ch₂ nh₂		Η H J

N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-N’-nonanilureia; N-((4-(2-aminoetoxi) -3-metoxifenil)-metil)-N’-nonaniltioureia; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-N’-octanilureia; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-N’-octanilureia; e os sais farmaceuticamente aceitáveis e ami das dos mesmos.

Compostos preferidos do presente invento sãoíN-((4-(2-aminoe

59709

Case 3619R toxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-nonanamida; N-((4-(2-metil-2-amincpropoxi )-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida; N-((4-(2-(S)-amino-3-metilbutoxi)-3-metoxi fenil)-metil)-9Z-octadecenamida; N-(9Z-octadecenil)-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-octanil-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida;

N-((4-(2-amino-3-hidroxipropoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida;

N-((4-(2-amino-2-carboxietoxi)-3-metoxifenil)-metil-9Z-octadecenamida; e os sais e amidas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Compostos mais preferidos do presente invento são N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-me til)-9Z-octadecenamida; N-(9Z-octadecenil)-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil acetamida; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-nonanamida; e os sais e amidas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

A fim de se determinar e fixar a actividade farmacológica, ensaios destes compostos são levados a efeito usando várias análises co nhecidas pelos peritos na técnica. Assim, a actividade analgésica pode ser ensaiada segundo os modelos conhecidos da técnica, tais como o modelo acetilcolina e fenilquinona, em ratinhos, o Randall-Selitto em ratazanas, e o ensaio de placa quente em ratinhos e ratazanas. A actividade anti-inflamatória dos compostos pode ser convenientemente demonstrada usando uma análise designada para ensaiar a aptidão destes compostos para antagonizar o edema local que é característico da resposta inflamatória. Exemplos de tais ensaios conhecidos incluem o ensaio de edema em ratazanas por car ragenina, o ensaio na orelha do rato, inflamada por indução de oxazolona, e o ensaio na orelha do rato, inflamada por indução de ácido araquidónico Um outro ensaio útil conhecido da técnica é o ensaio de artrite adjuvante.

Este e outros ensaios apropriados para actividade farmacológica são apresentados e/ou referidos na Patente Norte-America 4 313 958, LaHann, emitida em 2 de Fevereiro de 1982; Yaksh, e outros, Science,206, p.p. 481-483 (1979); Jancso, e outros, Naunyn-Schmiedeberg¹s Arch Pharmacol, Vol.311, p.p. 285-288 (1980); Holzer e outros, Eur.J.Pharm. Vol, 58 pp. 511-514 (1979); Patente Norte Americana 4 238 505, Nelson, emitida em 9 de Dezembro de 1980; Pedido de Patente Europeia 0 089 710, LaHann, e outros, publicada em 28 de Setembro de 1983; Patente Norte Americana 4 401 663, Buckwalter, e outros, emitida em 30 de Agosto de 1983; Patente Norte Americana 4 424 205, LaHann, e outros, emitida em 31 de Janeiro de

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Case 3619R

1984; Patente Norte Americana 4 443 473, Buckwalter, e outros, emitida em 17 de Abril de 1984, Patente Norte Americana 4 493 848, LaHann, e outros, emitida em 15 de Janeiro de 1985, Patente Norte Americana 4 460 602, Buck walter, e outros, emitida em 17 de Julho de 1984; Pedido de Patente Europeia 0 068 590, Buckwalter, e outros, publicada em 5 de Janeiro de 1983; Patente Norte Americana 4 532 139, Janusz, e outros, emitida em 30 de Julho de 1985; Patente Norte Americana 4 544 668, Janusz, e outros, emitida em 1 de Outubro de 1985; Patente Norte Americana 4 544 669, LaHann, e outros, emitida em 1 de Outubro de 1985; Patente Norte Americana 4 564 633, LaHann, e outros, emitida em 14 de Janeiro de 1986; Descrição da Patente Britânica 2 168 974, Loomans, e outros, publicada em 2 de Julho de 1986; Descrição da Patente Britânica 2 168 976,Loomans, e outros, publicada em 2 de Julho de 1986; Descrição da Patente Britânica 2 168 975, Janusz, e outros, publicada em 2 de Julho de 1986; Publicação do Pedido de Patente Europeia n2.1 49545, Brand, publicada em 24 de Julho de 1985; Patente Nor te Americana 4599342, LaHann, emitida em 8 de Julho de 1986; Publicação do Pedido de Patente Europeia N2 187 009, Janusz, e outros, publicada em 9 de Julho de 1986; e Publicação do Pedido de Patente Europeia N2206 609, Berman, e outros, publicada em 30 de Dezembro de 1986; a apresentação de todas estas descrições de patentes e artigos foi aqui incorporada na sua totalidade como referencia. Alguns destes ensaios para actividade farmaco lógica são também descritos mais detalhadamente nos Exemplos dados a seguir.

Conforme anteriormente notado, a capsaicina e uma grande variedade de outros compostos fenil substituídos são conhecidos por terem actividade analgésica e/ou anti-infmamatõria. Tipicamente, no entanto, e_s tes compostos sao muito difíceis de formular e dosear devido ã sua insolu bilidade na água. Da tentativa de proporcionar solubilidade na água para estes tipos de compostos, por exemplo adicionando alguns substituintes hidrõfíLos ao anel de fenilo, resultam compostos que não são eficazes. Sur preendentemente, contudo, os compostos fenil substituídos por beta-amino£ tilo do presente invento (que são quimicamente muito semelhantes aos compostos não eficazes que tem substituintes hidrófilos) sao substancialmente solúveis em água e são eficazes como agentes analgésicos e/ou anti-inflamatõrios. Além disso, relativamente aos compostos de fenilacetamida e

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Case 3619R

-8 MAR. 1988 .

/· z !;

capsaicinoides apresentados anteriormente, que demonstraram actividade analgésica e/ou anti-inflamatória, os compostos do presente invento são substancialmente mais solúveis na água, são mais eficazes e/ou mais poten tes, particularmente quando administrados oralmente, e são geralmente menos irritantes para a pele.

Os compostos do presente invento são preparados a partir de materiais de fácil aquisição. Técnicas úteis para a preparação dos presen tes compostos e materiais de partida para a preparação dos compostos presentes estão descritos na Patente Norte Americana 4 313 958, LaHann, emitida em 2 de Fevereiro de 1982; Patente Norte Americana 4 238 505, Nelson emitida em 9 de Dezembro de 1980; Pedido de Patente Europeia 0 089 710, LaHann, e outros, publicada em 28 de Setembro de 1983; Patente Norte Americana 4 401 663, Buckwalter, e outros, emitida em 30 de Agosto de 1983; Patente Norte Americana 4 424 205, LaHann, e outros, emitida em 31 de Janeiro do 1984; Patente Norte Americana 4 443 473, Buckwalter, e outros, emitida em 17 de Abril de 1984; Patente Norte Americana 4 493 848, LaHann, e outros, emitida em 15 de Janeiro de 1985; Patente Norte Americana 4 460 602, Buckwalter, e outros, emitida em 17 de Julho de 1984; Pedido de Patente Europeia 0 068590, Buckwalter, e outros, publicada em 5 de Janeiro de 1983; Patente Norte Americana 4 532 139,Janusz e outros, emitida em 30 de Julho de 1985; Patente Norte Americana 4 544 668, Janusz, e outros, emitida em 1 de Outubro de 1985; Patente Norte Americana 4 544 66¾ LaHann, e outros, emitida em 1 de Outubro de 1985, Patente Norte América na 4 564 633, LaHann, e outros, emitida em 14 de Janeiro de 1986; Descri ção da Patente Britânica 2 168 974, Loomans, e outros, publicada em 2 de Julho de 1986; Descrição da Patente Britânica 2 168 976, Loomans, e outros, publicada em 2 de Julho de 1986, Descrição da Patente Britânica 2 168 975, Janusz, e outros, publicada em 2 de Julho de 1986; Publicação do Pedido de Patente Europeia N2.149 545, Brand, publicada em 24 de Julho de 1985; Patente Norte Americana 4 599 342, LaHann, emitida em 8 de Julho de 1986; Publicação do Pedido de Patente Europeia N2 187 009, Janusz, e outros, publicada em 9 de Julho de 1986; e Publicação do Pedi do de Patente Europeia N2.206 609, Berman, e outros, publicada em 30 de Dezembro de 1986; A apresentação de todas estas descrições de patentes foi aqui incorporada como referência, na sua totalidade. Procedimentos

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Case 3619R

I representativos para sintetizar os compostos do presente invento sao a sjs guir apresentados.

Tipicamente, os compostos do presente invento, compreendem cerca de 0,00001% a 99,9% em peso das composições farmacêuticas do presen te invento, preferivelmente cerca de 0,0001% a 50%, e mais preferivelmente cerca de 0,0001% a 25%.

Veículo Farmaceuticamente aceitável

Além do agente farmacêutico, conforme acima descrito, as com posições farmacêuticas do presente invento compreendem essencialmente um veículo farmaceuticamente aceitável. 0 termo veículo farmaceuticamente aceitável, conforme utilizado, significa um ou mais diluientes de enchimento, líquidos ou sólidos, compatíveis, ou substancias para encapsular, que são apropriados para administração a seres humanos, ou animais inferiores. 0 termo compatível, como é aqui usado, significa que os componen tes das composições farmacêuticas são susceptíveis de ser misturados no composto do presente invento, e uns com os outros, de tal modo que não há interacção que reduza substancialmente a eficácia da composição farmaceu tica em situações normais de utilização.

Os veículos farmaceuticamente aceitáveis, devem evidentemente, ser de pureza suficientemente elevada e de toxicidade suficientemente baixa para os tornar apropriados para administração ao ser humano ou animal inferior que esteja a ser tratado.

Alguns exemplos de substâncias que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis são açúcares tais como, lactose, glucose e sacarose; amidos tais como, amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como, carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose, acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; ácido esteárico; estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos vegetais, tais como óleo de amendoim, óleo de sementes de algodão, óleo de sésamo, azeite, Óleo de milho e óleo de teobroma, polióis tais como propileno-glicol, gli cerina, sorbitol, manitol, e polietileno-glicol;açúcar; ácido algínico; água livre de pirogeno; solução salina isotónica; soluções tampão de fosfato; manteiga de cacau (base para supositórios); emulsionantes, tais como Tweens R; assim como outras substâncias compatíveis, não-tóxicas, usa

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Case 3619R das em formulações farmacêuticas. Agentes molhantes e lubrificantes tais como sulfato laurilo de sódio, assim como agentes corantes, agentes aromatizantes, excipientes, agentes para comprimidos, estabilizadores, antio xidantes e, preservativos podem também estar presentes. Outros aditivos e activos farmacêuticos compatíveis (p.e. drogas NSAI; supressores de dores; relaxantes musculatres) podem ser incluídos no veículo farmaceuticamente aceitável para utilização nas composições do presente invento. Por exemplo, os anestésicos locais da técnica conhecida podem ser incluídos no veículo farmaceuticamente aceitável (p.e. álcool benzílico; Novocaina lidocaina).

A escolha de um veículo farmaceuticamente aceitável a ser usado em combinação com os compostos do presente invento é basicamente de terminada pela via de administração do composto. As vias preferidas para a administração dos compostos do presente invento são por injecção, oral e tópica. Se o composto é para ser injectado, o veículo farmaceuticamentí aceitável é estéril, de salinidade fisiológica, e o pH é ajustado para 4. Veículos farmaceuticamente aceitáveis para aplicação tópica, incluem os que são utilizados em cremes, geleias, faixas e semelhantes; e, para administração oral, incluem os utilizados para comprimidos e cápsulas.

veículo farmaceuticamente aceitável empregado em combinação com os compostos do presente invento é usado numa concentração suficiente para proporcionar uma medida prática da relação de dosagem. Os veí culos farmaceuticamente aceitáveis, podem compreender no total, cerca de 0,1% a 99,99999% em peso, das composições farmacêuticas do presente inven to, preferivelmente cerca de 50% a 99,9999% e mais preferivelmente cerca de 75% a 99,9999%.

total de dosagens unitárias dos compostos do presente invento, naquelas composições farmacêuticas, situam-se geralmente entre cer ca de l/ug e lOg. Dosagens unitárias preferidas são de cerca de l^ug a 3500 mg; mais preferidas são de cerca de l^ug a 1000 mg; e as mais preferidas são de cerca de l^ug a 600 mg.

Formulações orais,tópicas e injectáveis específicas utilizáveis no presente invento estão descritas nas Patentes Norte Americanas se guintes, todas aqui incorporadas como referencia: Patente Norte Americana N2.4 401 663, Buckwalter, e outros, emitida em 30 de Agosto de 1983; Pa

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Case 3619R tente Norte Americana N24 424 205, LaHann, e outros, emitida em 31 de Janeiro de 1984; Patente Norte Americana N2 4 443 473, Buckwalter, e outros, emitida em 12 de Abril de 1984; Patente Norte Americana N2 4 493 848, LaHann, e outros, emitida em 15 de Janeiro de 1984. Compoâcões farmaceuti cas representativas do presente invento sao dadas nos Exemplos que se seguem.

Veículos farmaceuticamente aceitáveis apropriados para a pre. paração de formas de dosagem unitária para administração oral e injecção, e formas de dosagem para aplicação tópica são bem conhecidas da técnica. A sua selecção dependerá de considerações secundárias, como sabor, custo e/ou estabilidade e armazenagem que não são críticos para a finalidade do presente invento e pode ser feita sem dificuldade por um perito na matéria. Veículos farmaceuticamente aceitáveis úteis nas composições do presente invento são descritas mais detalhadamente a seguir.

A. Formas de dosagem oral

Podem ser usadas diversas formas de dosagem, oral, incluindo formas sólidas, tais como, comprimidos, cápsulas, grânulos, pós espessos e microcapsulas da droga. Estas formas orais compreendem uma quantida de segura e eficaz, geralmente, de pelo menos, cerca de 5%, e preferivelmente, cerca de 25% a 50% do composto do presente invento. As pastilhas podem ser comprimidos, ter revestimento entérico, revestimento de açúcar ou revestimento de película contendo ligantes apropriados, lubrificantes, agentes tensio-activos, diluentes, agentes de desintegração, agentes corantes, agentes aromatizantes, preservativos, agentes de indução de fluxo, agentes de fusão. Formas de dosagem oral líquida incluem soluções aquosas e não-aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes, contendo solventes apropriados, preservativos, agentes emulsionantes, agentes de suspensão, diluentes, adoçantes, agentes de fusão, agentes corantes, e agentes aromatizantes. Veículos preferidos para administração oral incluem gelatina e propileno glicol. Exemplos específicos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e excipientes que podem ser utilizados na formulação de formas de dosagem oral contendo os compostos do presente invento, são descritos na Patente Norte Americana 3 903 297, Robert, emitidas em 2 de Setembro de 1975, aqui incorporada como referência técnica e composições para a

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Case 3619R obtenção de formas de dosagem oral sólida são descritas em Marshall, Solid Oral Dosage Forms, Modern Pharmaceutics,Vol.7 (Banker e Rhodes, editores), 359-427 (1979) incorporados aqui como referencia.Técnicas e composições para a obtenção de pastilhas (comprimidos, formulados e moldadag) cápsulas (gelatina macia e dura) e pílulas sao descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Oral, editor), 1553-1593 (1980), incorporadas aqui como referencia.

A forma de dosagem unitária preferida para administração oral são os comprimidos, cápsulas e análogos, compreendendo uma quantiadde segura e eficaz de um composto do presente invento. Preferivelmente as formas de dosagem oral compreendem cerca de 10 mg a 3500 mg de um composto do presente invento, mais preferivelmente cerca de 25 mg a 1000 mg, e mais preferivelmente cerca de 50 mg a 600 mg.

B.Formas de dosagem tópica

As composições do presente invento podem também ser administradas topicamente a um sujeito biológico, i.é. depositando ou espalhando directamente a composição no tecido epidérmico ou epitálico. Tais composi. ções incluem loções, cremes, soluções, geleias e sólidos. Estas composições tópicas compreendem uma quantiadde segura e eficaz, geralmente cerca de 0,1% a 10% e, preferivelmente cerca de 1% a 5%, do composto do presente invento. Veículos apropriados para a administração tópica destes compostos, permanecem preferivelmente na pele sob a forma de uma película contínua e. resistente ã lavagem, resistem facilmente ã transpiração ou ã imersão em água. Geralmente, o veículo é ou orgânico na natureza ou é uma solução aquosa susceptível de se dispensar ou dissolver no agente analgésico e/ou anti-inflamatório. 0 veículo pode incluir emolientes farmaceuticamente aceitáveis, intensificadores de penetração na pele, agentes corantes, aro mas, emulsionantes, agentes espessantes, e solventes. Segue-se uma descri ção mais detalhada de tais formas.

1. Loções

As loções podem compreender uma quantidade eficaz (preferivelmente de 0,1% a 10%) do composto do presente invento; cerca de 1% a 25%, preferivelmente cerca de 3% a 15% de um emoliente, sendo o restante água, um álcool C2 ou C3, ou uma mistura de gás e do álcool. São conhecidos diversos emolientes.

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Case 3619R

Seguem-se exemplos de tais emolientes.

a. Óleos hidrocarbonados e ceras. Exemplos são, óleo mineral, petrolato, parafina, ceresina, ozoquerite, cera microcristalina, polietileno e perhidroesqualeno.

b. Óleos de silicones, tais como dimetilpolisiloxanos, metilfenilpolisiloxanos, copolimeros siliconegllcoLsolúveis em álcool e solúveis na água.

c. Gorduras de triglicéridos e óleos tais como os de origem vegetal, animal e marinha. Exemplos incluem óleo de castor, óleo de açafrão, óleo de sementes de algodão, óleo de milho, azeite, óleo de fígado de bacalhau, óleo de amêndoa, óleo de abacate, óleo de palma, óleo de sésamo e óleo de soja.

d. Ésteres acetoglicêridos, tais como monoglicéridos acetilados.

e. Glicéridos etoxilados, tais como monoestearato de gliceril etoxilado.

f. Ésteres de alquilo ou ácidos gordos com 10 a 20 átomos de carbono. Ésteres de metilo, isopropilo e butilo, de ácidos gordos, tem aqui utili dade. Exemplos incluem laurato de hexilo, laurato de isohexilo, palmitato de isohexilo, palmitato de isopropilo, oleato de decilo, oleato de isodecilo, estearato de hexadecilo, estearato de decilo, isoestearato de isopropilo, adipato de di-isopropilo, adipato de di-isohexilo, adipato de di-hexildecilo, sebacato de di-isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, e lactato de cetilo.

g. Ésteres de alcenilo de ácidos gordos com 10 a 20 átomos de carbono. Exemplos dos mesmos incluem miristato de oleílo, estearato de oleílo e oleato de oleílo.

h. Ácidos gordos com 9 a 22 átomos de carbono. Exemplos apropriados incluem os ácidos pelargónico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, isoesteárico, hidroxiesteárico, oleico, linoleico, ricinoleico, araquidónico, behénico e erúcico.

i. Álcoois gordos com 10 a 22 átomos de carbono. Laurilo, miristilo, cetilo, hexadecilo, estearilo, isoestearilo, hidroxiestearilo, oleílo, ricinoleílo, behenilo, erucilo, e álcoois 2-octilo dodecilo são exemplos de álcoois gordos satisfatórios.

j. Ésteres de álcoois gordos. Álcoois gordos etoxilados de 10 a 20 átomos de carbono incluem os álcoois de laurilo, cetilo, estearilo, isoes

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/ tearilo, oleilo, e colesterol, tendo ligados aos mesmos cerca de 1 a 50 grupos de óxido de etileno ou 1 a 50 grupos de óxido de propileno, ou uma sua mistura.

k. Ésteres-éter tais como ésteres de ácido gordo de álcoois gordos etoxilados.

l. Lanolina e derivados. Lanolina, óleo de lanolina, cera de lanolina, álcoois de lanolina, ácidos gordos de lanolina, lanolato de isopropilo, lanolina etoxilada, álcoois de lanolina etoxilada, colesterol etoxilado, álcoois de lanolina propoxilada, lanolina acetilada, álcoois de lanolina acetilada, linoleato de álcoois de lanolina, ricinoleato de álcoois de lanolina, acetato de ricinoleato de álcoois de lanolina, acetato de ésteres de álcoois etoxilados hidrogenólise de lanolina, lanolina hldrogenada etoxilada, lanolina de sorbitol etoxilado, e bases de absorção de lanolina semisólidas e líquidas sao ilustrativas de emolientes derivados da lanolina.

m. Álcoois poli-hidricos e derivados de poliéter. Propileno glicol, dipr£ pileno glicol, dipropileno glicol (P.M. 2000-4000), polioxietileno polioxipropileno glicois, polioxipropileno polioxietileno glicois, glice rol, glicerol etoxilado, glicerol propoxilado, sorbitol,sorbitol etoxilado, hidroxipropil sorbitol, polietileno glicol (P.M.200-6000), metoxi, polietileno glicois 350,550,750,2000,5000, poli[oxido de etileno] homo polímeros(P.M.100.000 - 5.000.000), polialquileno glicois e derivados, hexileno glicol (2-metil-2,4 pentanodiol), 1,3 butileno glicol, 1,2,6-hexanotriol, etohexadiol VSP (2-etil-l,3-hexanodiol) Cj5“C^g glicol vicinal e derivados polioxipropileno de trimetilolpropano, são exemplos dos mesmos.

n. Ésteres de álcool polihídrico. Ésteres de ácido gordo mono- e di- de etilenoglicol, ésteres de ácido gordo mono- e di- de dietileno glicol. ésteres de ácido gordo mono- e di- de polietileno glicol (P.M.200-6000) , ésteres de ácido gordo mono- e di- de propileno glicol, monooleato de polipropileno glicol 2000, monoestearato de polipropileno glicol 2000, monoestearato de propileno glicol etoxilado, ésteres de ácido gordo mono- e di- de gliceril, ésteres de ácido gordo poli- de poliglicerol, J monoestearato de gliceril etoxilado, monoestearato de 1,3-butileno gli.' col, diestearato de 1,3-butileno glicol, éster de ácido gordo de polio j

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Case 3619R xietileno poliol, ésteres de ácido gordo de sorbitano, e ésteres de ácido gordo de polioxietileno de sorbitano, sao ésteres de álcool polihídri co satisfatórios.

o. Ésteres de cera, tais como, cera de abelhas, espermacete, miristato de miristilo, estearato de estearilo.

p. Derivados de cera de abelhas, p.e. cera de abelhas de polioxietileno sorbitol. Estes são produtos de reacção de ceras de abelhas com sorbi tol etoxilado de teor do óxido de etileno modificado, formando uma mis tura de éter-ésteres.

q. Ceras vegetais incluindo ceras de carnaúba e candelinha.

r. Fosfolípidos tais como lecitina e derivados.

s. Esterois. Colesterol, ésteres de ácido gordo de colesterol, são exemplos dos mesmos.

t. Amidas tais como amidas de ácido gordo, amidas de ácido gordo etoxila do, alcanolamidas sólidas de ácido gordo.

As loções compreendem ainda de 1% a 10%, preferivelmente de 2% a 5% de um emulsionante. Os emulsionantes podem ser iónicos, aniónicos ou catiónicos. Exemplos de emulsionantes não iónicos satisfatórios inclien. álcoois gordos com 10 a 20 átomos de carbono, álcoois gordos com 10 a 2o átomos de carbono condensados com 2 a 20 moles de óxido de etileno ou óxi do de propileno, alquil fenois com 6 a 12 átomos de carbono na cadeia al quilo condensados com 2 a 20 moles de óxido de etileno ésteres de ácido gordo mono- e di- de óxido de etileno, ésteres de ácido gordo mono- e dide etileno glicol em que a parte de ácido gordo contém de 10 a 20 átomos de carbono, dietileno glicol, polietileno glicois de peso molecular 200 até 3000, glicerol, sorbitol, sorbitano, polioxietileno de sorbitano, p£ lioxietileno de sorbitano e ésteres de cera hidrofílica. Emulsionantes aniónicos apropriados incluem sabões de ácido gordo, p.e. sabões de sódio, potássio e tri-etanolamina, em que a parte de ácido gordo contem de 10 a 20 átomos de carbono. Outros emulsionantes aniónicos apropriados incluem metal alcalino, amónio ou sulfatos de alquil amónio substituído, alquil arilsulfonatos, sulfonatos de éter etoxi alquilo com 10 a 30 átomos de carbono na porção alquilo. Os sulfonatos de éter etoxi alquilo con tem de 1 a 50 unidades de áxido de etileno. Emulsionantes catiónicos satisfatórios são compostos de amónio quaternário morfolino e piridínio.

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Case 3619R

Alguns dos emolientes descritos nos parágrafos precedentes tem também propriedades emulsionantes. Quando uma loção contendo um tal emoliente ê formulada nao é necessário um emulsionante adicional, embora possa ser incluído na composição.

resto da loção é água ou um álcool C₂ ou C3, ou uma mistura de agua e álcool. As loções são formuladas misturando-se simplesmente todos os componentes em conjunto. Preferivelmente, o composto do presente invento é dissolvido na mistura. Componentes convencionais facultativos podem ser incluídos. Um tal aditivo é um agente espessante com um índice de 1% a 10% da composição. Exemplos de agentes espessantes apropria dos incluem: polímeros de carboxipolimetileno de ligações cruzadas, etil celulose, polietileno glicois, goma de tragacanto, goma de Kharaia, gomas de xantano e bentonite.

2. Cremes

Composições do presente invento podem também ser formuladas sob a forma de creme. Os cremes compreendem uma quantidade eficaz (preferivelmente cerca de 0,1% a 10%) do composto do presente invento; de 5% a 50%, preferivelmente de 10% a 25% de um emoliente; sendo o restante água. Os emulientes atrás descritos também podem ser usados em composiçoes para cremes. A forma de creme contém, facultativamente, um emulsionante apropriado, conforme anteriormente descrito. Quando está incluído, um emulsic nante encontra-se na composição a um índice de 3% a 50%, preferivelmente de 5% a 20%.

3. Soluções

As composições do presente invento podem também ser formuladas sob a forma de solução. A forma de solução compreende uma quantidade eficaz (preferivelmente cerca de 0,1% a 10%) do composto do presente invento, sendo 0 restante água e/ou um solvente orgânico apropriado. Materiais or ganicos apropriados úteis como solvente ou uma parte de um sistema solver te são os seguintes: propileno glicol,polietileno glicol (P.M.200-600), polipropileno glicol (P.M. 425-2025), glicerina, ésteres de sorbitol, 1,2,6-hexanotriol, etanol, isopropanol, dietil tartrato, butanodiol, e suas misturas. Tais sistemas solventes também podem conter água.

Estas composições na forma de solução podem ser aplicadas na pele tal como estão, ou então, podem ser formuladas na forma de aerossol

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Case 3619R e aplicadas na pele como pulverização. As composições aerossol compreendem ainda de 25% a 80%, preferivelmente de 30% a 50% de um propelante apropriado. Exemplos de tais propelantes são os hidrocarbonetos clorados, fluorados e clorofluorados de baixo peso molecular. São usados também óxi do nitroso, dióxido de carbono, butano, e propano como gases propelentes. Estes propelentes são usados a um nível suficiente para expelir o conteúdo do recipiente.

4.Geleias

As composições do invento podem ser formuladas na forma de geleia por simples mistura de um agente espessante apropriado nas composições de solução descritas anteriormente. Exemplos de agentes espessantes apropria dos foram descritos atrás relativamente às loçoes.

As composições gelificadas compreendem uma quantidade eficaz (preferivelmente cerca de 0,1% a 10%) do composto do presente invento, de 5% a 75%, preferivelmente de 10% a 50%, de um solvente orgânico conforme descrito atrás, de 0,5% a 20%, preferivelmente de 1% a 10% do agente espessante, sendo o restante água.

5.Sólidos

As composições deste invento podem também ser formuladas na forma só lida. Tais formas tem utilidade como composição em barra (stick), desti nada a ser aplicada nos lábios ou em qualquer outra parte do corpo. Tais composições compreendem uma quantidade eficaz (preferivelmente cerca de 0,1% a 10%) do composto do presente invento e de 50% a 98%, preferivelmen te de 60% a 90% dos emolientes anteriormente descritos. Esta composição pode compreender ainda de 1% a 20%, preferivelmente de 5% a 15% de um agente espessante apropriado, e facultativamente emulsionantes e água. Agentes espessasntes anteriormente descritos relativamente às loções são aqui adequados.

Aditivos vulgarmente encontrados nas composições tópicas,tais como preservativos, p.e. metilo e etll-parabeno, corantes e perfume, podem ser incorporados em quaisquer composições previamente descritas.

A forma de dosagem preferida para administração tópica é uma loção compreendendo uma quantidade inofensiva e eficaz de agente analgésico do presente invento, que é preferivelmente uma concentração de cerca de 0,01 mg/ml a 10 mg/ml, mais preferivelmente cerca de 0,1 mg/ml a

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Case 3619R mg/ml, e mais preferivelmente ainda cerca de 0,5mg/ml a 2 mg/ml. Ainda que a aplicação tópica seja preferivelmente utilizada para produzir efeitos analgésicos localizados, também podem ser alcançados efeitos sistémicos, utilizando-se dosagens maiores das composições tópicas e/ou uma cobertura de área de superfície maior.

C~Formas de usagem injectável

Os compostos do presente invento são também úteis quando injectados. A dosagem do composto do presente invento que é tanto segura como eficaz para proporcionar actividade analgésica ou anti-irritante d£ penderá do estado particular a ser tratado, da severidade do estado, da duração do tratamento, do composto específico empregado e a sua concentra ção de utilização, e factores semelhantes que estejam dentro do conhecimento específico e prática do médico assistente e se coadunem com uma pro porção benefício/tisco razoável utilizando-se qualquer composto da droga. Além disso, dosagens pequenas serão utilizadas quando apenas se pretenda analgesia local, considerando-se que dosagens elevadas serão utilizadas quando se pretenda analgesia geral. As dosagens injectáveis e gamas de dosagem aqui indicadas são baseadas na administração do composto do presente invento a um ser humano com 70 Kg e podem ser ajustadas para propor cionar dosagens equivalentes a pacientes de diferentes pesos corporais.

Métodos e materiais para a fabricação de injectáveis podem ser encontrados em Remington^ Pharmaceutical Sciences, 17 ed, 1985, Capítulo 85, p.1518, cujas descrições se incorporam aqui na sua totalida de como referencia. Materiais para utilização em injectáveis são também descritos a seguir mais detalhadamente.

Geralmente, preferem-se três tipos de formas de dosagem inje£ táveis: 1) soluções aquosas; 2) soluções não aquosas; e 3) emulsões. As formas de dosagem anteriores contem tipicamente cerca de 0,001 mg/ml a 10 mg/ml, preferivelmente cerca de 0,1 mg/ml a 1 mg/ml, mais preferivelmente cerca de 0,4 mg/ml a 0,6 mg/ml.

As soluçoes aquosas consistem, preferivelmente, de água (preferivelmente cerca de 80% a 90%), um solubilizante apropriado, diversos tipos de ácidos, e um agente antimicrobiano. São conhecidos diversos solubilizantes. Exemplos de tais solubilizantes são os seguintes compostos de ureia (p.e.ureia, uretano); agentes tensio-activos (p.e. Tweens, Spans;

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Case 3619R deoxicolato de sódio e Pluronics); agentes celulósicos (p.e., carboximetilcelulose); carbohidratos (p.e., Sorbít; Manitol); Vitaminas B (p.e., micotinamida); derivados de xantina, e álcoois (p.e., álcool benzilico). Exemplos de ácidos a ser utilizados incluem os seguintes:glucorónico, galactorónico, fumárico, gentísico, acético, cítrico e lactobiónico. Tipos de agentes antimicrobianos que podem ser usados são os seguintes: nitrato fenilmercurico; timerosal; cloreto de benzetório; cloreto de benzalcóniofenol; cresol; e clorobutanol. Um anestésico local conhecido da técnica (p.e., álcool benzilico, Novocaina lidocaina) pode também ser incluído.

Soluções não aquosas podem compreender solventes que são ou miscíveis com água ou imiscíveis com água. Solventes não aquosos miscíveií com água são misturados com água para fornecerem uma concentração de, pr_e ferivelmente, entre cerca de 5% e 90%. Exemplos de solventes não aquosos típicos miscíveis com água incluem: solventes usados a 100% (p.e. propíle no glícol, polietileno gliccl, dimetilformamida, dimetilacetamida); solven tes misturados com água para proporcionarem uma concentração entre cerca de 5% e 90% (p.e., etanol, glicerina, butileno glicol, tetraglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, ácido láctico, acetato de etilo, N-B-hidroxietillactamida, tetraetilureia, acetona, sulfolano, éter de isopropileno glicol, hexenilo glicol, éter de dietileno gliccl dimetilo, éter de tetrahidrofurfunil metilo; N-N-dimetilmetoxiacetamida).

Solventes nao aquosos não miscíveis com água são principalmen te óleos vegetais. Alguns solventes lípidos comuns não miscíveis com água para composições injectáveis são óleo de sésamo, azeite, óleo de arachis, óleo de milho, óleo de amêndoa, óleo de sementes de algodão, óleo de ríci no, oleato de etilo, carbonato de etilo e miristato de isopropilo.

Emulsões podem ser ou do tipo Óleo-em-água (0/A) ou do tipo água-em-óleo (A/0). Oleos típicos foram especificados anteriormente. A fase contínua é preferivelmente de cerca de 99% da formulação enquanto que a fase descontínua é preferivelmente de cerca de 1% da formulação. Emulsionantes e estabilizadores são tipicamente usados para completar a formulação. Exemplos de agentes emulsionantes típicos são: agentes tensio-activos (p.e., deoxicolato de sodio, Span; Tween); e agentes tensio-activos naturais (p.e. Sorbít; fosfatidilcolina).

Formas de dosagem injectável para produzir analgia compreen-33-

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Case 3619R dem tipicamente cerca de 0,1 mg a 1000 mg, e preferivelmente cerca de 0,5 a 700 mg, do composto do presente invento. Formas de dosagem injectáveis para produzir analgia local compreendem,tipicamente, cerca de lytig a 500 xig do composto do presente invento.

Métodos para a produção de actividade antí-inflamatória e analgesia presente invento também inclui métodos para a produção de actividade anti-inflamatória e/ou analgesia (tanto analgesia geral como analgesia local) em seres humanos ou animais inferiores, mediante adminis tração ao ser humano ou animal inferior que necessita de tal tratamento, de uma quantidade segura e eficaz de um composto do presente invento. Esta quantidade pode ser dada numa dose única ou em doses múltiplas, repeti damente, durante o tratamento. Embora doses maiores que as descritas atrás sejam eficazes para reduzir a inflamação e produzir analgia, deve tomar-se precaução em alguns indivíduos a fim de prevenir efeitos secundários adversos. Os compostos e composições deste invento podem ser usados no tratamento e prevenção da dor, para proporcionar analgia, e/ou pa ra reduzir a inflamação em várias perturbações nas estruturas profundas, músculos, tendões, cavidades e ligações associadas com doenças e traumas, e em várias outras situações em que drogas anti-inflamatórias, não este róides, antipiréticas e analgésicas tais como a aspirina, e opióides,tais como a morfina foram noutros tempos, usadas para aliviar a dor e incómodo, e para reduzir a inflamação.

Os modos preferidos para administração são:oralmente, tópica mente e por injecção, incluindo, p.e., pela via dermato-mucosa (por exem pio, dermicamente, rectalmente e outros) e parentericamente (por exemplo, por injecção subcutânea, injecção intramuscular, injecção Intra-articular, injecção intravenosa e semelhantes). Administração ocular e inalação são também incluídas. Assim, modos específicos de administração incluem, sem limitações, administração oral, transdermica,mucósica, sublingual, intra muscular, intravenosa, intraperitoneal, e subcutânea, assim como aplicação tópica.

A frase quantidade segura e eficaz”, conforme aqui usada sig

-34^8.10^

59709 ' '

Case 3619R nifica uma quantidade bastante elevada de um composto ou composição para modificar positiva e significativamente o estado a ser tratado,mas bastan te baixo para evitar efeitos secundários graves (numa proporção de benefí cio/risco razoável) dentro do âmbito de um julgamento médico razoável. A quantidade segura e eficaz do composto ou composição variará com o estado particular a ser tratado, a idade e estado físico do paciente a ser trata do, a gravidade do estado, a duração do tratamento, a natureza da terapia concorrente, o agente analgésico específico empregado, o particular veícu lo farmaceuticamente aceitável utilizado, se a analgesia geral ou local é desejada, e factores semelhantes no âmbito dos conhecimentos e experiência do médico assistente. No entanto as doses diárias podem ser compreendidas entre cerca de 0,1 mg/Kg de peso corporal e 500 mg/Kg de peso corporal.As doses diárias preferidas são cerca de 1 a 100 mg/Kg de peso corporal.Podem ser administradas até cerca de 6 doses unitárias por dia.

A administração tópica pode ser usada para reduzir inflamação e produzir analgia sistémica ou local depositando-se directamente ou espa lhando-se,uma quantidade segura e eficaz do composto ou composição do pre sente invento sobre o tecido epidérmico ou epitelial, incluindo o tecido exter no da pele, e os tecidos oral, gengival e nasal. A quantidade de composição far * . r maceutica a ser administrada topicamente pode variar entre cerca de 0,01 mg/cn? e 5 mg/cm^ se um emplastro for colocado sobre a área afectada, concentrações possivelmente mais elevadas, dependendo de factores tais como a sen-ί sibilidade, tipo e localização do tecido a ser tratado, a composição e veículo (se houver algum) a ser administrado, e o composto particular a ser adminsitrado, assim como a perturbação particular a ser tratada e a extensão em que os efeitos sistémicos (independentemente dos locais) sao desejados. A extensão da analgesia sistémica também depende de factores tais como, a quantidade do composto, a área do tecido a ser coberta, e a capacidade de penetração do composto no tecido da pele.

A administração oral pode ser usada para reduzir a inflamação e produzir analgesia mediante doseamento oral de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade segura e eficaz do composto do presente invento num veículo farmacêutico oral apropriado. 0 composto é absorvi do pelo tracto gastrointestinal. A composição farmacêutica pode consistir em formas de dosagem sólidas, tais como, comprimidos, cápsulas de gelati-3559709

Case 3619R _/78»9ίΚ / / na dura, cápsulas de gelatina maçia, pós espessos e microeãpsulas da droga. Alternativamente, pode consistir numa forma de dosagem líquida, tal como, uma solução aquosa ou não aquosa, emulsão ou suspensão.

A quantidade ingerida do composto depende da biodisponibilida de do composto, da composição farmacêutica oral. Tipicamente, contudo, os compostos do presente invento são doseados numa quantidade entre cerca de 0,1 mg/Kg de peso corporal e 500 mg/Kg, e preferivelmente entre cerca de 1 e 100 mg/Kg de peso corporal. A quantidade da composição farmacêutica depende da percentagem do composto dentro da sua fórmula, que é a função da quantidade do composto necessária, por dose, a sua estabilidade, carac terísticas de libertação e outros parâmetros farmacêuticos. Geralmente, a composição farmacêutica oral deve compreender entre cerca de 5% a 50% do composto do presente invento.

método preferido para administração injectável é por meio de uma solução aquosa estéril de pH entre cerca de 3 e 8 (mais preferivelmente com pH entre cerca de 3 e 6) ou como uma emulsão estéril. Quantidades maiores da droga podem ser adminsitradas para produzir analgia sistémica,usando-se doses numa variação de 0,01 a 10,0 mg/Kg,contudo quantidades mais pequenas da droga podem ser administradas por via injectável para produzirem um efeito analgésico e/ou anti inflamatório local. As quantidades mais pequenas da droga a ser adminsitradas situam-se, tipicamente, entre os limites de cerca de 1 a 500,ug/injecção; estas quantidades são usadas para produzir um efeito analgésico local sem o entorpecimento a ele ligado, vulgarmente associado a um a anestésico local. Tais doses baixas anulam qualquer exposição sistémica significativa ã droga e desse modo reduzem grandemente a possibilidade de feitos secundários. Estas administrações locais podem ser úteis no tratamento da dor e inflamação associadas como pequenos procedimentos cirúrgicos, p.e., pequenas cirurgias orais, extracçÕes de dentes, etc., ou pequenas cirurgias ortopédicas. Os modos preferidos de administração para produzir analgia local são as vias interdérmica,subcutânea, percutânea, e intramuscular.

A administração sistémica também pode ser usada para reduzir a inflamação e produzir analgesia geral. Tal administração pode ser intra venosa, intramuscular ou subcutânea, A quantidade de composição farmacêutica administrada tipicamente pode variar entre 0,5 e 5 ml de uma solução

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Case 3619R f ou suspensão do composto do presente invento num veículo farmaceuticamente aceitável, numa única dose. Estas composições podem também ser administra das sistemicamente em dosagens múltiplas, ou por infusão.

Processos para sintetizar compostos do presente invento presente invento também abrange processos para a síntese dos agentes analgésicos e/ou anti-inflamatórios do presente invento. Estes novos processos são úteis para sintetizar estes compostos com rendimento elevado e/ou a baixo custo.

a) Processo de síntese de Redução da Azida

Este novo processo para a preparação de compostos fenil substituído por beta-aminoetoxi do presente invento, proporciona um baixo custo e uma via de alto rendimento para obtenção destes compostos. Este proce^ so compreende os passos de:

(1) fazer reagir, para formar um composto fenil beta-haloetoxi:

(a) um composto fenol com uma estrutura:

na qual: a porção W-X é escolhida do grupo constituído por

-C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(0)NH- e -NHC(S)NH- na qual, qualquer ligação disponível da porção W-X é ligada a porção R e a ligação restante e ligada ao ãtomo de carbono do benzilo; Z é escolhido do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi e metoxi; R é um grupo alquilo de cerca de 6 a 24 átomos de carbono; Rl é escolhido do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, ésteres alquilo de hidroxi possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, e alcoxi possuindo cer ca de 1 a 5 átomos de carbono, e

b) um dihalogeneto vicinal possuindo a estrutura:

X - CR| CR^ - X

59709

Case 3619R

I na qual: X é halogéneo; e cada R² é independentemente escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo substituído ou não substituído possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, arilo substituído ou não substituído, e carboxilato, ou duas partes R² são covalentemente ligadas para formar um anel de alquilo substituído ou não substituído possuindo cerca de 3 a 7 átomos de carbono no anel, seguido de;

(2) reacção do composto fenil beta-haloetoxi com um sal de azida (p.e. azida de sódio; azida de potássio) para formar um composto fenil beta-azldoetoxl; seguido de (3) redução da parte azido numa parte arnino para formar o composto beta-aminoetoxi.

Preferivelmente, este processo compreende os passos de (1) reacção do composto fenol com um dibrometo vicinal possuindo a estrutura Br-CR² CR²-Br para formar um composto fenil beta-bromoetoxi; seguido de (2) reacção do composto fenil beta-bromoetoxi com um sal de azida para formar um composto fenil beta-azidoetoxi; seguida de (3) redução da parte azido numa parte arnino com Sn CI2 para formar 0 composto fenil beta-aminoetoxi. Este processo de redução da azida preferido, do presente invento envolve geralmente 0 esquema de reacção seguinte:

>

4*

Br -CR²CR²-Br

2

OCR²CR² —No

2 ^J

-38-8 MARJ98B ί,

59709

Case 3619R

Os matérias de partida fenol para este processo de síntese são compostos conhecidos apresentados, por exemplo, nas referencias incor poradas anteriormente como referencia. Os dihalogenetos vicinais, particu larmente os dibrometos vicinais (p.e., 1,2-dibromoetano), são compostos conhecidos que são ou comercialmente disponíveis ou facilmente sintetizados por processos conhecidos da técnica, tais como os apresentados, por exemplo, em MOrrison e Boyd, Organic Chemistry, Terceira Edição (Allyn and Bacon, Inc, Boston; 1973) p.p. 186-187 e p.p. 197-199, descrições que são aqui incorporadas na sua totalidade como referencia. A utilização deste processo para sintetizar compostos do presente invento é descrita mais detalhadamente nos exemplos a seguir.

presente invento refere-se ainda a novos compostos fenil, beta-haloetoxi e compostos fenil beta-azidoetoxi que são intermediários úteis neste processo de síntese. Os compostos fenil substituído tem a estrutura geral:

na qual: a porção W-X é escolhida do grupo constituído por -C(0)NH-, -C(S)NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(0)NH- e -NHC(S)NH- em qu< tanto a ligação disponível da porção W-X é ligada ã porção R como a ligação restante é ligada ao átomo de carbono do benzilo; A é escolhido do grupo constituído por halogéneo e -N3; Z é escolhido do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi e metoxi; R é um grupo alquilo possuindo cerca de 6 a 24 átomos de carbono: R^ é escolhido do grupo constituído por hidrog£ nio, hidroxi, ésteres de alquilo de hidroxi possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, e alcoxi possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono; e cada R^ á independent£ mente escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo substituído ou não substituído possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, arilo substituído ou não substituído, e carboxilato, ou duas partes R^ são covalentemente ligadas para formar um anel de alquilo substituído ou não substituí do possuindo cerca de 3 a 7 átomos de carbono no anel. Os grupos preferi

-3959709

Case 3619R dos sao W, X, Z, R, R^ e R² conforme anteriormente descritos para a preparação de compostos fenil beta-aminoetoxi. Os mais preferidos são R^ sen do hidrogénio, Z sendo metoxi, W-X sendo -C(0)NH-, e A sendo bromo ou -Νβ, Compostos representativos são descritos nos Exemplos seguintes, b)Processo de Síntese da etalimida

Este novo processo para a preparação de compostos fenil substituído por beta-aminoetoxi, do presente invento proporciona um baixo custo e uma via de rendimento elevado na obtenção destes compostos. Este processo compreende os passos de:

(1) reacção, para formar o composto fenil beta-haloetoxi;

(a) de um composto fenol possuindo a estrutura:

X - R grupo constituído por -C(O)NH-,

-C(S)NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(0)NH- e NHC(S)NH- em ou a ligação disponível da porção W-X é ligada à parte R ou a ligação tante é ligada ao átomo de carbono do benzilo; Z é escolhido do grupo que res cons tituído por hidrogénio, hidroxi, e metoxi; R é um grupo alquilo possuindo cerca de 6 a 24 átomos de carbono; R^ é escolhido do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, ésteres de alquilo de hidroxi possuindo cerca de a 5 átomos de carbono, e (b) um hihalogeneto vicinal possuindo a estrutura:

X - CR² CR² - χ

2 em que: X é halogéneo; e cada R² é independentemente escolhido de hidrogénio, halogéneo, alquilo substituído ou não substituído possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, arilo substituído ou não substituído, e carboxilato, ou duas porções R² são covalentemente ligadas para formar um anel de alquilo substituído ou não substituído possuindo cerca de 3 a 7 átomos de carbono no anel; seguida de:

(2) reacção do composto fenil beta-haloetoxi com um sal de ftalimida (p.e

59709

Case 3619R ftalimida de potássio) para formar um composto fenil beta-ftalimidoetoxi; seguida de (3)reacção do composto fenil beta-ftalimidoetoxi com hidrazina para eliminar o grupo ftalimido e formar o grupo fenil beta-aminoetoxi.

Preferivelmente, este processo compreende os passos de (1) reacção do composto fenol com um dibrometo vicinal possuindo a estrutura Br - CR² CR² -Br para formar um composto fenil beta-bromoetoxi; seguida de (2) reacção do composto fenil beta-bromoetoxi com um sal de ftalimida para formar um composto fenil beta-ftalimidoetoxi; seguida de (3) reacção do composto beta-ftalimidoetoxi com NH2 NH2 para formar o composto fenil beta-aminoetoxi.

Este processo de síntese da flatimida preferido, do presente invento, envolve geralmente o esquema de reacção seguinte:

Z

R’-CH - W OCR²CR²-N

síntese

Os matérias de partida são compostos conhecidos apresentados, por exemplo, nas referências aqui incorporadas como referencia. Os dihalogenetos vicinais, particularmente os dibrometos vicinais (p.e. 1,2-dibromoetano) são compostos conhecidos que são quer disponíveis comercialmente como facilmente sintetizados por processos conhecidos da técnica, tais como os apresentados, por exemplo,

-41-8M&W ν’'

59709

Case 3619R

em Morrison and Boyd, Organíc Chemistry, Terceira Edição (Allyn and Bacon₃Inc; Boston; 1973) pp 186-187 e pp 197-199, cujas descrições são aqui incorporadas na sua totalidade como referencia. 0 uso deste método para sin tetizar compostos do presente invento é descrito mais detalhadamente nos Exemplos a seguir.

presente invento refere-se ainda a novos compostos fenil bjç ta-ftalimidoetoxi que são intermediários úteis na síntese deste processo. Estes compostos fenil substituído tem a estrutura geral:

na qual a porção W-X é escolhida do grupo constituído por -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(0)0-, -NHC(S)O-, -NHC(0)NH- e -NHC(S)NH-, em que a ligação disponível da porção W-X é ligada ã porção R e a ligação res tante é ligada ao átomo de carbono do benzilo. A é escolhido do grupo cons tituído por hidrogénio, hidroxi e metoxi; R é um grupo alquilo possuindo cerca de 6 a 24 átomos de carbono; R¹ é escolhido do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, ésteres de alquilo de hidroxi possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono; e cada R² é independentemente escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo substituído ou não substituído possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, arilo substituído ou não substituído, e carboxilato, ou duas par tes R² são covalentemente ligadas para formar um anel de alquilo substitun lo ou não substituído possuindo cerca de 3 a 7 átomos de carbono no anel. 3s grupos preferidos são W, X, Z, R, R^, e R². Conforme descritos anterior nente para os compostos fenil beta-aminoetoxi. 0 mais preferido é R^ sendo hidrogénio, Z sendo metoxi, W-X sendo -C(O)NH-, e A sendo bromo ou ftalimida. Os compostos representativos são descritos nos Exemplos seguintes, c)Processo de síntese da Aziridina

Este novo processo para a preparação de compostos fenil substituído por beta-aminoetoxi, do presente invento proporciona uma via de rendimento elevado para a obtenção destes compostos. Este processo compreende os

-42-8 MÍR. 1988

59709

Case 3619R passos de:

(1) reacção, para formar um composto fenil beta-aminoetoxi substituído por azoto:

(a) um composto fenol, possuindo a estrutura:

R¹ - CH - W - X - R

OH na qual: a porção W-X é escolhida do grupo constituído por -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH-, e -NHC(S)NH- em que: a ligação disponível da porção W-X é ligada ã porção R e a ligação restante ê ligada ao átomo de carbono do benzilo; Z é escolhido do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, e metoxi; R é um grupo alquilo possuindo cerca de 6 a 24 átomos de carbono; e R·^ é escolhido do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, ésteres de alquilo de hidroxi possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, e alcoxi possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono;

(b) um composto de aziridina possuindo a estrutura

na qual cada é independentemente escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo substituído ou não substituído possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, arilo substituído ou não substituído, e carboxilato, ou duas partes R^ são covalentemente ligadas para formar um anel alquilo substituído ou nao substituído possuindo cerca de 3 a 7 átomos de carbono no anel; seguido de (2) redução do substituinte azoto do composto fenil beta-aminoetoxi substituído por azoto, para formar o composto fenil beta-aminoetoxi.

Preferivelmente, este processo compreende os passos de: (1) reacção do composto fenol, como seu anião fenólico, com o composto de azi ridina; seguida por (2) redução do substituinte azoto do composto fenil

59709

Case 3619R beta-aminoetoxi substituído por azoto com um metal de sódio em amoníaco liquido.

Este processo preferido de síntese de aziridina do presente invento, envolve geralmente o esquema de reacção seguinte:

= S = 0

I

Na/NH₃

-r

R’ CH - W - X - R

OCR2 CR| NH₂

Os compostos fenol, que são materiais de partida para o processo de síntese da ziridina, são facilmente sintetizados por processos conhecidos da técnica conforme descrito anteriormente. Os compostos de aziridina são facilmente sintetizados por processos conhecidos da técnica, por exemplo, conforme descrito em March, Advanced Organíc Chemistry, 3â Edição (J.Wiley & Sons, Nova Iorque; 1985) p.325, e são facilmente con vertidos no composto N-(para-toluenosulfonil)-aziridina, por reacção sim pies da aziridina com cloreto de para-toluenosulforilo. 0 uso deste processo para sintetizar compostos representativos do presente invento é descrito mais detalhademente nos Exemplos seguintes.

Os exemplos seguintes descrevem e demonstram ainda os aper35

-4459709

Case 3619R

ÍAi feiçoamentos preferidos dentro do âmbito do presente invento. Os exemplos são dados unicamente a título ilustrativo, e não devem ser interpretados como limitações do presente invento, dado que diversas variações do mesmo são possíveis sem sair do seu espírito e âmbito. Todas as leituras de tem peratura são em 2C.

EXEMPLO 1

Síntese de N-((4-(2-amínoetoxi)-3-metoxifeníl)-metil)-nonanamida

H

CH₂ - ίϊ

OH

- C - (CH₂)7 CH₂

A ₀ ►

1) BrCH₂CH₂NHC(0)CF₃ ] ,

2) Na0H

H 0

CH₂ - Í - C - (CH₂)y CH₃

OCH3

CH₂ nh₂

Num frasco de fundo redondo, de tres tubuladuras, de 5L, sobre chama, são adicionados N- vanililnonanamida (20,9 g; 71,3 milimoles; que é apresentada na Patente dos E.U.A. n24 313 958 atribuída a LaHann, emiti da em 2 de Fevereiro de 1982, incorporada aqui na sua totalidade)como referencia hexametilfosforamida (49,65 ml) e 2^30 ml de dimetilformamida. Após dissolução, a temperatura ambiente, com agitação mecânica, é adicionado test-lutoxido de potássio (28 g; 249,7 milimole), com agitação. Uma solução contendo (N-trifluoroacetil)-2-bromo-aminoetano (17,3 g; 78,5 milimoles) em 170 ml de dimetilformamida é adicionada, gota a gota, durante o período de 1 hora, à mistura atrás, descrita com agitação contínua. A mistura da reacção é depois aquecida até 802C num banho de óleo durante 18 horas, e depois de decorrido esse tempo é deixada arrefecer ate ã temperatura ambiente. A mistura de reacção é depois concentrada até um volume de aproximadamente 200 ml sob vácuo. 0 resíduo concentrado é diluído até 6L com dietil éter e lavado sucessivamente com 2x4L de HCL a 0,5N, 2x4L de água, e 500 ml de cloreto de sódio saturado. A camada de éter é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até se obter um sólido branco. 0 produto sólido branco é recristalizado a partir de éter para render 10,07 g do produto desejado N((4-(2-(N’-trifluoroacetil)~aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-nonanamida(rendimento 32%).

59709

Case 3619R

A N-((4-(2-trifluoroacetil)-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil) -nonanamida (10,07 g) é dissolvida em 400 ml de etanol, e são adicionados 23,2 ml de hidroxido de sódio 2,5N. A reacção é agitada ã temperatura ambiente durante 2 horas e depois diluída com 2L de água. A mistura aquosa é extraída com acetato de etilo (4 x 500 ml), e os extratos de acetato de etilo são combinados, lavados com cloreto de sódio saturado, e secos sobre sulfato de sódio anidro. A solução de acetato de etilo é concentrada para render 7,7 g do produto sólido que é purificado como segue.

produto bruto é dissolvido em 70 ml de clorofórmio aquecido e carregado numa coluna de gel de sílica. A coluna é eluída sob pressão reduzida (bomba aspiradora) com 2700 ml de clorofórmio e o eluente é rejeitado. A coluna é depois eluída com 1500 ml de uma mistura solvente con tendo 93% de clorofórmio, 2% de trietilamina e 5% de metanol. Este segundo eluente ê recolhido, concentrado, e depois seco para render 6,86 g do produto sólido branco N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-nonanami da (rendimento 88%). p.f = 118-1192C; ÍH-RNM (CDC1₃) : 0,97 (3H, t),

1.2- 2,0 (14H, m), 2,25 (2H, t), 3,17 (2H t), 3,9 (3H, s), 4,15 (2H, t), 4,45 (2H, d), 6,0 (1H, m), 6,85 (3H, amplo s, aromatico).

Começando com o composto N-oleil-4-hidroxi-3-metoxi-fenilacetamida (que é apresentado na Publicação do Pedido de Patente Europeia N2 206 609, Berman e outros, publicada em 30 de Dezembro de 1986, cuja descrição Ó aqui incorporada como referência, na sua totalidade) e usando substancialmente o mesmo processo descrito atrás, prepara-se o composto N-(9Z-octadecenil)-4(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida.

ÍH RNM (CDCI3) : 0,9 (3H, t), 1,25 (amplo s, 24 H), 1,75 (s,2H), 1,8-2,1 (m, 4H), 3,0-3,25 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05 (t, 2H),

5.2- 5,6 (m, 3H), 6,9 ppm (amplo s, 3H).

-46-8.lttR.1988 i

V'·

59709

Case 3619R

EXEMPLO II

Síntese de N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida pelo Processo de Redução da Azida

C - (CH₂)y (CH₂)^CH₃ c=c

/ (CH₂y:H₃

BrCHoCHoBr

0CH₂CH₂Br och₂ch₂nh₂

I ° V och₂ch₂n₃

C - (ch₂)₇ (ch₂)₇ch₃ (a) Síntese de N-((4-(2-bromoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida:

N-vanililoleamida (100 gm, 0,24 mole; que é preparado conforme descri to na Patente Norte Americana 4 493 848 de LaHann e Buckwalter, emitida em 15 de Janeiro de 1985) 1,2-dibromoetano (500 ml) KOH a 40% (165 ml) e hidróxido de tetrabutilamónio a 40% (15 ml) são combinados num frasco de 2L equipado com um termómetro , agitador mecânico e condensador de refluxo, e a solução é aquecida até 552C. 0 desaparecimento do material de par tida é controlado por T.L.C. (acetona a 6%/CH₂Cl₂). Depois de completada a reacção (tipicamente depois de ter reagido durante a noite), a solução é diluída com CH Cl₃ (500 ml), lavada 3 vezes com água e as lavagens aquo

59709

Case 3619R sas são depois combinadas e extraídas uma vez com CHCI3 (250 ml). As fases orgânicas são combinadas, lavadas com H3PO4 a 10% (250 ml), NaHC03 sa turado (250 ml), salmoura, depois secas (MgSO,^) e filtradas. 0 volume é reduzido para menos de 500 ml por destilação no vácuo e o líquido é depois transferido para um frasco de 4L. Depois de arrefecer até aproximadamente 102C, é adicionado Et2O (2L) e 0 frasco é arrefecido num banho de gelo. Forma-se um precipitado branco e mais Et2O é acrescentado para fazer um volume de 4L. 0 espesso sólido amorfo ê filtrado, lavado com Et2O> seco e usado sem mais purificação.P.f. = 96 - 972C ^-H RNM (CDCI3) (ppm) : 6,8 (s, 3H), 5,9 (m, 1H), 5,3 (t, 2H J=5Hz), 4,3 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (t, 2H), J=6,5 Hz), 2,3-2,1 (m, 4H), 2,0-1,5 (m, 2H), 1,2 (s, 22H), 0,85 (t, 3H). 13_C RNM (CDCI3) (ppm): 14,0, 22,5, 25,6, 27,0, 29,1, 31,7, 36,5, 43,0, 55,8, 69,3, 111,9, 115,0, 119,8, 129,5, 132,8, 146,5, 149,8, 172,8.

(b) Síntese de N-((4-(2-azidoetoxi)-3-metoxifenil)-metil-9Z-octadecenamida.

N-((4-(2-bromoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida (182,0 gm, 0,347 mole) azida de sódio (100 gm, 1,54 mole), sulfato de hidrogénio tetrabutilamónio (12,0 gm, 0,035 mole) e benzeno (600 ml)são combinados nu n. frasco de 2L equipado com um termómetro, agitador mecânico e condensador de refluxo. A solução é aquecida em refluxo moderado durante 24 horas. A solução é transferida para um funil de separação de 6L, usando 2L de EtAc para lavar 0 resíduo inorgânico. A solução é então extraída com água (2L), H3PO4 a 10% (IL), NaHCOg saturado (IL) seca (MgSO^ e concentrada para dar 156 g (92%) de um sólido branco. A purificação é completada utilizando-se uma prep Waters 500 de Cromatografia Líquida de Alto Rendimento (CLAR) (HPLC) (duas colunas) eluindo com CHCI3 para dar 146 g (86%) de azida pura. P.f. = 71-732C ^XH RNM (CDCI3) (ppm): 6,8 (s, 3H), 6,1 (m, 1H), 5,3 (t, 2H, J=4,5), 4,3 (d, 2H, J=5,5), 4,1 (t, 2H, J=5), 3,8 (s, 3H), 3,5 (t, 2H, J=5), 2,2-1,5 (m, 4H), 1,4 (m, 2H), 1,3 (s, 22H), 0,84 (t, 3H). 13_C RNM (CDCI3) (ppm): 172,9, 150,0, 147,0, 132,7, 129,6, 119,8, 114,6, 111,9, 68,3, 55,8, 50,1, 43,1, 36,6, 31,8, 29,1, 27,1, 25,7, 22,5, 14,0.

(c) Síntese de N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenami_:da:

N-((4-(2-azidoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida (139g, 0,286 mole) é adicionado a MeOH (IL) num frasco de 2L. A mistura é aqueci da para dissolver todo o substrato. Dihidrato de cloreto estanhoso (97g,

-4859709

Case 3619R

0,43 mole) é despejado num almofariz e triturado e introduzido de uma só vez na solução da reacção. 0 frasco é depois adaptado a uma pequena coluna Vigreux e a um bebedouro automático para controlo da evolução do gás. A solução pálida amarelo-verde aquece e da uma evolução estável de gás durante 20 minutos. A reacçao reacçao

MeOH até se atingir do recipiente de agitada durante uma hora completa. 0 vazado num cilindro graduado de 2L e volume de 2L. Metade desta solução é conteú é aditrabasepara preci0 lhada de uma só vez. 1L da solução de reacção é colocado num funil dor de 6L e adiciona-se NaOH IN (1L), formando-se imediatamente um pitado espesso semelhante a um queijo. Na₂S04 (50 gm) é adicionado mistura é agitada vigorasamente durante 5 minutos. É adicionado EtAc (2L) à suspensão e a solução é agitada até se formarem duas camadas. São removidos 1200 ml da fase aquosa, e adicionado H₂0 (500 ml) e a solução é novamente agitada. As camadas aquosas são então combinadas e extraídas com EtAc (1L). Todas as camadas orgânicas são combinadas, secas sobre (MgSO/,.) filtradas e concentradas para darem 125g (95%) de sólido branco. A purifi cação é completada numa(CLAR) (HPLC) Waters Prep.500 (2 colunas) primeiro por equilíbrio e eluindo com CHCI3 até as impurezas não polares serem re novidas (8L CHCI3), depois por eluição com CHC^/MeOH/trietilamina (94:3: :3, 4L). As fracções diversas são analizadas por TLC usando butanol/ãcido icético/H₂0 (4:1:1); é usada ninidrina para desenvolver as manchas de pro luto. Rendimento = 93

H), 5,3 (t, 2H), 4,3 1,9 (m, 4H), 1,7-1,5 ³C RNM (CDCI3) (ppm) 1,6, fH RNM (CDCI3) (ppm)

3,9 (t, 2H), 3,8 (s,

1,4 (s, 2H), 1,2 (s,

149,6, 131,8, 129,7,

55,7, 43,1, 41,4, 36,6, 31,7, 29,1, 27,1, 25,6 22,5, 14,0.

: 6,7 (s, 3H), 6,1 (m.

3H), 3,0 (t, 2H), 2,322H), 0,8 (t, 3H).

119,9, 113,8, 111,6, g (70%).

(d, 2H), (m, 2H), : 172,8,

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Case 3619R

EXEMPLO III

Síntese de N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)9Z-octadecenamida paio Processo Síntese de Etalímida

/ (CH₂)_zCH₃ \

och₃ /

/ /

och₃

0CH₂CH₂Br

BrCH₂CH₂B

OCH₃ och₂ ch₂ nh₂ (a) Síntese de N-((4-(2-bromoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecena- mida é completada seguindo-se o mesmo processo descrito no Exemplo IL (b) Síntese de N-((4-(2-ftalamidoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadece namida:

N-((4-(2-bromoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida (615,5 g) 1,17 moles) e DMF são combinados num frasco de 5L equipado com um agitador mecânico e um termómetro. A mistura é agitada e aquecida até 552C. Logo que a solução se torna homogénea, e adicionada ftalimida de potássio

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Case 3619R

(270 g, 1,47 mole), e a solução é mantida a 552C com boa agitação. Decor ridos 10 minutos a solução da reacção torna-se homogénea. Inicia-se então a precipitação de um sólido branco e a reacção é deixada sob agitação durante a noite a 552C. A TLC (acetona/diclorometano 6:94) indica quando o material de partida se consumiu. A solução da reacção é dividida em 3 volumes iguais e cada um deles trabalhado como segue: A solução é vazada nu ma proveta de 4L e depois diluída com água até marcar 3500L. Depois de descansar durante cerca de 15 minutos, a solução é dividida outra vez em duas partes iguais, diluindo cada uma até 3500L com água. 0 precipitado branco é eliminado por filtração e lavado diversas vezes com água. As tres porções são combinadas e secas num forno de vácuo a 902C durante 12 horas para dar 682,25 g (98%) de um pó fino. P.f. 109,5-111,020.

^XH RNM (CDCI3) (ppm) : 7,8 (m, 4H), 6,8 (m, 3H), 5,8 (m, 1H), 5,3 (t,2H), 4,3 (d, 2H), 4,2 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 2,2-2,0 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (s,22H), 0,9 (t, 3H). ¹³C RNM (CDCI3) (ppm) : 172,8, 167,9, 150,0, 147,1, 133,9, 132,5, 132,1, 129,7, 123,1, 120,0, 114,9, 112,0, 66,2, 55,7, 43,2, 37,1, 36,7, 31,8, 29,3, 27,1, 25,7, 22,6, 14,0. IR (cm-¹) : 3300, 1775, 1715, 1635, 1265, 1230, 1145, 1035, 1025, 720, CI-DEP Espectro de Massa (m/z): 591 (MH+).

(c) Síntese de N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida:

N-((4-(2-ftalimidoetoxi)-3-metoxifenil-metil)-9Z-octadecenamida (250 g, 0,424 mole) e etanol (2500 ml) são combinados numa proveta de 4L. A pasta é agitada mecanicamente e aquecida até 602C. A cerca de 452C a solução torna-se homogénea. 1-Hexeno (20 ml) é adicionado. Hidrato de hidra zina (106 ml de uma solução aquosa a 64%) é depois adicionado. Dentro de cerca de 5 minutos começa a formar-se um precipitado branco. Durante 0 tempo de reacção de 2 horas, é adicionado etanol (500 ml), ã reacção, para preencher 0 volume perdido com a evaporação. A solução da reacção é depois dividida em 3 porções iguais e cada uma é trabalhada como segue: Metíl-t-butil éter (1,5 L) é usado para transferir a pasta para um funil separador de 4L- Âgua (1 L) e NaOH IN (500 ml) são adicionados e a solução cuidadosamente agitada. NaOH a 50% (25 ml) é adicionado e a solução é novamente agitada. A fase organica é depois extraída duas vezes com ál cali, usando-se a mesma sequência, e lavada com salmoura. 0 extrato é se.

-5159709

Case 3619R

co sobre sulfato de sódio e concentrado. 0 produto bruto é recolhido em metil t-butil éter quente, seco e deixado recristalizar. Os cristais são filtrados e secos num dessecador de vácuo para darem 124,87 g. Uma segunda colheita de cristais, 40,82g é obtida para dar no total 85% de rendimento. P.f. 102-1062C. RNM (CDC1₃) (ppm) : 6,7 (s, 3H), 6,1 (m, 1H), 5,3 (t, 2H), 4,3 (d, 2H), 3,9 (t, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,0 (t, 2H), 2,5 (s, 2H), 2,1-1,6 (m, 4H), 1,5-1,2 (m, 2H), 1,2 (s, 22H), 0,9 (t, 3H). ¹³C RNM (CDCI3) (ppm) : 172,9, 149,3, 147,2, 131,8, 129,6, 119,7, 113,5, 111,4, 70,9, 55,5, 42,9, 40,9, 36,4, 31,6, 29,0, 26,9, 25,6, 22,4, 13,8. IV max (cm^-1) : 3380, 3300, 1630, 1375, 1255, 1235, 1020, 800, 720 cm-1. CI-DEP Espectro de Massa (m/z): 461 (MH+).

EXEMPLO IV

Síntese de N-((4-(2-metil-2-aminopropoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida pelo Processo da Aziridina

- (ch₂)₇ (ch₂)₇ch₃

0CH₂C(CH₃)₂NH₂

-8 MAR 1988

59709

Case 3619R

A uma solução de 2,2-dimetilaziridina (5,52g; 0,076 mole; ven dida por Polysciences, Inc. Warrington, PA) em piridina (100 ml) arrefeci, da num banho de gelo, e adicionado cloreto de p-toluenosulfonilo (21,81 g; 0,114 mole) numa porção. A reacção é agitada a 02C durante 2 horas; diluída com éter (400 ml); lavada com H3PO4 a 10%, frio (2x150 ml), com uma so lução de NaHC03 saturado (3x150 ml) e com salmoura (1x150 ml); a seco sobre MgSO^. Evaporação rotativa da solução dá um sólido amarelado que cris taliza do acetato de etilo para render o produto 2,2-dimetil-N-p-toluenosulfonil-aziridina (4,48 g). RNM (CDCI3) : 1,53 (6H, s), 2,45 (5H, m), 7,2-8.0 ppm (4H, m, aromáticos).

Uma dispersão de KH (35% em óleo; 68 mg; 0,595 mole) é adicio nada a um frasco de fundo redondo, seco, sobre argon e lavada com n-penta no (3x5 ml) para remover o óleo. 0 KH isolado é depois suspenso em DMF se ca (5 ml) e tratado numa porção com N-vanililoloamida (248 mg; 0,595 mole; que é preparado conforme descrito na Patente Norte Americana 4 493 848, de LaHann e Buckwalter, emitida em 15 de Janeiro de 1985, incorporada aqui como referencia na sua totalidade) e agitado durante 1 hora ã temperatura ambiente. A 2,2-dimetll-N-p-toluenosulfonil-aziridina (136 mg; o,60 mole) é depois adicionada e a mistura resultante é agitada a 502C durante 16 horas. 0 DMF é evaporado rotativamente e 0 resíduo é repartido entre água e acetato de etilo (50 ml). A camada orgânica é lavada com água (4x20 ml) seca sobre MgSO4 e evaporada rotativamente para render um óleo castanho claro (400 mg) que é purificado utilizando-se cromatografia sobre gel de sílica (Chromatotron, prato 2 mm, eluindo com acetato de etilo a 40%/hexa nos) para render o intermediário p-tolueno-sulfonamido bloqueado como um óleo incolor, (140 mg; 40%).¾ RNM (CDCI3) : 0,93 (3H, t), 1,30 (29H, m), 2,05 (6H, m), 2,42 (3H, s), 3,65 (2H,s), 3,86 (3H, s), 4,38 (2H, d), 5,37 (2H, t), 5,7 (1H, s), 6,00 (1H, br s), 6,77 (3H, m, aromáticos), 7,1-7,8 ppm (4H, m, aromáticos de tosilo).

Uma solução do intermediário p-toluenosulfonamido bloqueado (2,46 g; 3,8 moles) em THF seco (10 ml) é agitada a -602C sob argon e tratada com NH3 condensado recentemente, até um volume final de 20 ml ser alcançado. Esta solução é depois deixada refluir moderadamente sob um con densador de gelo, seco enquanto pequenos flocos de sódio cortados recent£ nente são adicionados lentamente. Quando uma cor azul persiste mais de 5

-53-8.MAR.1988

59709

Case 3619R minutos sem adição de mais sódio, a reacção é extinta pela adiçao de acetato de amónio sólido e evaporada sob uma corrente ligeira de azoto. 0 só lido restante é depois repartido entre éter (500 ml) e solução NaOH (1N, 200 ml). A camada organica é lavada com água (2x100 ml), seca sobre Na₂S04, e evaporada rotativamente para render N-((4-(2-metil-2-aminopropoxi)-3-metoxifenil)-metil-9Z-octadecenamida, em bruto (1,75 g). Este óleo amarelado é purificado usando-se cromatografia em coluna sobre gel de sílica, eluindo, primeiro com acetato de etilo para remover impurezas não-polares, depois com metanol/cloreto de metileno (50%) para produzir a amina. (l.j|g;59%). ^XH RNM (CDC1₃): 0.90 (3H, t), 1,23 (6H, s), 1,30 (22H s), 1,87 (2H, s), 2,10 (6H, m), 3,73 (2H,s), 4,38 (2H, d), 5.38 (2H, t, alceno), 5,93 (1H, br s), 6,83 ppm (3H, s, aromatico). RNM (CDCI3): 13,77, 22,35, 25,51, 26,05, 26,88, 28,97, 31,33, 36,24, 42,74, 49,77, 55,67, 79,09, 111,86, 113,95, 119,73, 129,32, 129,56, 131,71, 147,91, 149,58, 172,76 ppm.

EXEMPLO V

Ensaio do Edema na pata do Rato por carragenina

Os compostos do presente invento são testados para a activida de anti-inflamatória usando-se o ensaio de Edema da pata do Rato por meio da carragenina.

Ratos machos Sprague Dawley (Charles River Breeding Laboratories Inc.) são pesados e deixados jejuar durante uma noite. Os animais são divididos em 4 a 6 grupos de 6 animais cada de acordo com os pesos corporais, em média cerca de 145 g, de modo que cada grupo tenha em média o mesmo peso (com uma aproximação de lOg). Na manhã seguinte, 5 ml de água são doseados oralmente por tubo estomacal a cada animal, para facili. tar o inchaço da pata. 30 minutos mais tarde os animais são doseados com o composto de ensaio e depois colocados em gaiolas individuais. 0 composto do presente invento é dissolvido em ãgua desionizada destilada com 1 equivalente de ácido acético 1N e despejado no tubo estomacal em 1 ml de volume.

Uma hora após serem doseados com o composto de ensaio, os ani. mais são colocados num limitador de plástico, e 50/11 de uma solução de carragenina a 1% (p/p) em 0,9% de solução salina, são injectados na su-54-

59709

Case 3619R perfície ventral da pata trazeira esquerda. O volume das patas (minuto 0) são determinados em ambas as patas trazeiras com um dispositivo de deslo cação de mercúrio equipado com um transdutor e digitalizador a seguir ã injecção de carragenina. Quatro horas após injecção de carragenina, o volume das patas é outra vez determinado.

Os resultados são expressos em percentagem de inibição do volume médio da pata do grupo de ensaio relativo ao grupo de controlo de acordo com a fórmula:

(C - T a..n)/C x 100 = Percentagem de inibição na qual C é a diferença média no volume da pata antes e depois do inchaço por indução de carragenina, e

Ta..n é a diferença do inchaço da pata nos animais tratados (a..n). As diferenças estatísticas são determinadas por uma análise de va riação única.

composto N-((4-2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida do presente invento tem a actividade anti-inflamatória seguinte:

Dose (mg/Kg)

100

200 % de inibição

53.5

73.7

64.9

61.4

EXEMPLO VI

Ensaio com roedores em placas quentes grau de analgia térmica obtida é determinado utilizando-se o ensaio de placa quente para roedores (RHP). 0 sistema RHP é designado para detectare avaliar agentes que elevam o limiar da percepção da dor. Classicamente, este processo tem sido utilizado principalmente para avaliar agentes analgésicos opióides (narcóticos), tais como a morfina. A menos que administrado em quantidades tóxicas, os analgésicos antipiréti cos, tais como a aspirina ou acetaminofeno, apresentam pouca ou nenhuma actividade no sistema RHP.

Ratos machos Sprague-Dawley (Charles River Breeding Laboratories, Inc.) pesando entre 100 e 125g ã chegada são usados para avaliar os compostos do presente invento.Os animais são alojados aos pares em gaiolas

-55-8 MAR.B88

59709

Case 3619R de aço inoxidável, e são alimentados com comida para ratos Purina e com água corrente ad libitum.Os animais são mantidos em jejum na tarde anterior à do dia de estudo, e são alimentados 5 horas apôs o tratamento. Os animais que não são doseados por administração oral não são postos em jejum.

dispositivo para avaliação da actividade analgésica consiste numa placa quente de cobre isolado cuja superfície é mantida a 55 + 0,5âC por um banho de água em circulação. Um contentor de vidro sem fundo com 30 cm (12) de altura por 20 cm (8) de diâmetro é usado para limitar o animal a uma área definida da placa quente. Após a dosagem, o ani mal é colocado no topo da abertura do contentor, e um relógio despertador é accionado quando o animal entra em contacto com a placa. 0 relógio dej5 pertador é desligado em qualquer dos seguintes momentos observados visual mente : (1) quando haja lambedura ou mordedura de qualquer pata trazeira, ou (2) quando haja salto. Se o salto nao for bem sucedido mas ambas as patas trazeiras deixarem a superfície da placa numa tentativa de salto, isto é considerado saltar. 0 relógio despertador é desligado no ponto final e o animal é imediatamente retirado da placa quente. 0 tempo (latencia) entre o contacto inicial do animal com a placa quente e o final é registado. Um corte de 60 segundo é usado durante o ensaio de maneira que se o ponto final não surgir dentro de 60 segundoa, os animais são afastados da placa quente e é atribuída uma contagem superior a 60 segun dos.

Antes de serem doseados, os animais são ensaiados na placa quente. Isto é indicado como pré-ensaio ou latencia básica. Geralmente, os animais são doseados por administração oral, usando-se uma seringa de vidro de 1 cm^ligada a um catéter francês medida 8. 0 volume da dose é de 5 ml/Kg. Noutras ocasiões, os animais são doseados quer por administração subcutânea quer por injecção intravenosa. Usando-se a administração subcutânea, uma seringa com 1 ml de tuberculina é ligada a uma agulhí. de calibre 25 5/8 polega, e é injectada sob a pele no pescoço ou região dorsal. Para dosagem intravenosa, uma seringa com 1 ml de tuberculina é ligada a um conjunto de infusão rápida calibre 25 3/4 polegada e é injec tada na veia da cauda. 0 volume de dose para as vias subcutânea e intravenosa é de 1 ml/Kg. Os tempos de latencia são tipicamente registados a 1,5, 3, 5 e 24 horas após o tratamento. Tempos muito mais curtos são re30

-56-8.MAK.iyyo

59709

Case 3619R

/ gistados para uma administração intravenosa.

Os tempos de latência médios para compostos do presente invento doseados oralmente são apresentados nos Quadros I, II, e III. Os tempos de latência médios para o fosfato de codeína doseados oralmente são apresentados no Quadro IV. Estes tempos de latência indicam que os compostos do presente invento são agentes analgésicos potentes e eficazes, com a N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida a ser, pelo menos, tão potente e eficaz como o opiato de codeína conhecido.

QUADRO I

N-((4-2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida

Dose 1 Tempos de Latência médios - Pré-ensaio e horas após a dosagem (sec)

mg/Kg	Pre-ensaio	1,5 h	3 h	5 H	24 H
0	7.3	lo. 4	9.5	8.8	8.4
75	8.9	21.8	18.9	18.7	11.2
150	9.0	30.6	18.9	15.0	11.5
300	7.8	30.7	22.6	21.0	16.5
Administrado	oralmente; 8	animais por	grupo	de dose

QUADRO II

N-(9Z-octadecenil)-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida

Dosei Tempos de Lactencia médios - Pré-ensaio e horas após a dosagem (sec)

MG/Kg	Pré-ensaio	1,5 H	3 H	5 H	24H
0	8.6	10.2	9.7	8.9	7.7
10	7.9	6.7	15.3	13.5	9.1
25	7.7	10.5	11.2	10.8	8.0
50	7.6	24.5	12.2	10.6	15.9
100	7.8	16.4	13.4	11.9	21.5

^Administrado oralmente; 8 animais por grupo de dose

59709

Case 3619R

QUADRO III

N-((4- (2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-nonanamida

Dose-L Tempos de Latencias médios - Pré-ensaio e horas após a dosagem(sec)

Mg/Kg Pré-ensaio___________3H__________5 H________24 H

0	6,1	6,4	6,5	6,8
50	6,3	7,5	7,2	8,1
100	5,9	9,9	10,2	12,3
200	6,8	10,8	16,4	22,0
300	6,1	14,1	14,6	20,3

^Administrado oralmente; 8 animais por grupo de dose

QUADRO IV

Fosfato de codeína

Dosei Tempos de Latencia médios - Pré-ensaio e horas após a dosagem(sec>

►

Mg/Kg Pré-ensaio___________1 H__________2 H___________4H

0	7.3	6.9	6.6	6.2
50	7.0	8.7	6.4	6.5
100	7.4	8.5	8.9	6.0
200	6.9	16.9	21.0	11.7
400	6.7	26.5	28.4	24.6 i

^Administrado oralmente; 8 animais por grupo de dose

EXEMPLO VII

Análise de Constrição Abdominal no Ratinho

Compostos do presente invento são ensaiados para acti vidade analgésica usando a análise de constrição abdominal no ratinho. E_s ta análise é descrita em Hendershot e Forsaith, J.Pharmacol, Exp.Therapeui: 125, pp. 237-240 (1959); e em Methods in Narcotics Research, Ehrenpries e Neidle, Edc. (Mareei Dekker, Inc., Nova Iorque; 1975) pp. 64-65; As dejs crições de ambas as referências são aqui incorporadas na sua totalidade como referencia.

Ratinhos macho CF-1 (Charles River Breeding Laboratories, Inc.,) pesando aproximadamente 20 g deixados em jejum durante a noi

-588 MAR fâíjo s ¹

Λ.----7 /

59709

Case 3619R te, são usados nestas análises. Os compostos de ensaio são preparados para administração oral (p.o) ou subcutânea (s.c·), com os compostos do pre sente invento sendo preparados com água desionizada destilada, acidificatfe (ácido acético IN) de maneira que a dose apropriada seja dada em 0,2 ml a um ratinho de 20 g.

Uma hora e hora e meia apôs a administração do composto de ensaio N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida (p.o. ou s.c.) uma injecção intraperitoneal (i.p.) de fenilquinona a 0,02^ (2,5 mg/Kg) é dada, numa concentração de 0,25 ml/20g de peso corporal.Dez minutos depois, da injecção i.p. de fenilquinona, o número de contorções por todo o corpo é contado para os dez minutos que se sucedem. A analgia percentual nesta análise é calculada como segue:

Número de contorções de controle - Numero de contorções doseadas X 100 Número de contorçoes de controle

A resposta ã dose oral e a resposta ã dose subcutânea para N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida do presente invento estão representadas nos Quadros V e Quadro VI respectivamente. A resposta ã dose oral e a resposta à dose subcutânea para N-vanililoleamida, que é apresentada na Patente Norte Americana 4 493 848, LaHann e Buck walter, emitida em 15 de Janeiro de 1985, estão representadas nos Quadros VII e Quadro VIII respectivamente. A N-Vanililoleamida é ensaiada quanto à actividade analgésica 3 horas após a dosagem, em vez de 1,5 horas apôs a dosagem, visto ser este o tempo no qual o composto demonstra o seu pico de efeito analgésico.

A N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida, composto do presente invento é estruturalmente o mesmo que N-vaniloleamida excepto para a substituição de 2-aminoetoxi no anel de fenilo. No entanto, comparado com N-vanililoleamida doseada oralmente, o composto do presente invento, doseado oralmente, demonstra potência analgésica substancialmente superior numa dose substancialmente baixa. I

-59*8 Mík Umú

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Case 3619R

QUADRO V

Resposta a dose oral para

N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida

I

Dose (mg/Kg)	% de Analgesia
10	55.8
25	71.7
75	88.3
150	95.5
300	93.2
	QUADRO VI
Resposta	à dose subcutânea para
N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida
Dose (mg/Kg)	% Analgesia
1	22.3
2	-13.7
4	34.3
8	57.8
10	91.4
100	99.0

QUADRO VII

Resposta ã dose oral para N-Vaniloleamidaf

Dose (mg/Kg)	% Analgesia (3 h após a dose)²
100	36
200	60
400	79

Apresentada na Patente Norte Americana 4 493 848, LaHann e Buckwalter, emitida em 15 de Janeiro de 1985.

²No momento do efeito analgésico do pico

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Case 3619R

QUADRO VIII

Resposta a dose subcutânea para N-Vanililoleamida¹

Dose (mg/Kg)__________ZAnalgesia (3 h após a dose) 2

0.7535.4

1.562.8

2.2576.1

No momento do efeito analgésico do pico

EXEMPLO VIII

Uma composição para administração oral é preparada combinando-se os seguintes ingredientes:

N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida 1,10 Kg Õleo de Sésamo 6,50 Lts

A octadecenamida é dissolvida no óleo de sésamo com o auxílio de sonorização e é embalada em cápsulas de gelatina maçia utilizando-se os processos conhecidos da técnica. Duas das cápsulas resultantes cada uma, contendo 225 mg da composição, são administradas a um humano de 60 Kg que necessite tratamento, produzindo analgesia e reduzindo inflamação.

Uma redução da inflamação substancialmente idêntica e um efei to analgésico aumentado é obtido quando N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida é substituída por N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-nonanamida; N-((4-(2-metil-2-aminopropoxi)-3-metoxif enil) -metil)-9Z-octadecenamida; N-((4-2(S)-amino-3-metilbutoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida; N-(9Z-octadecenil)-4-(2-aminoetoxi) - -3-metoxifenilacetamida; N-octanil-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-((4-(2-amino-3-hidroxipropoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida; N-((4-(2-amino-2-carboxietoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida; e os sais farmaceuticamente aceitáveis e amidas dos mesmos.

Cápsulas para administração oral são também preparadas combinando-se os seguintes ingredientes:i

N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida 100 mgί

Lactose 50mg

Celulose microcristalina 50mg

-61-8 MAkJHtío

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Case 3619R

EXEMPLO IX

Uma composição para administração oral é preparada combinan1

I do-se os seguintes ingredientes:

N-(9Z-octadecenil)-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxi-fenilacetamida 250g

Propileno glicol 1800ml

Álcool etílico 175ml

Água destilada 75ml

Aroma de cereja artificial 10ml

ED &C Vermelho =(=(=40 0,2g

Os ingredientes acima são combinados para produzir um xarope e sao embalados sob condições estéreis em frascos de 170, 1162 g(6 onçaã) Uma colher de chã desta formulação é administrada a um ser humano adulto, de 70 Kg, reduzindo a inflamação e produzindo analgia.

Uma redução substancialmente similar de inflamaçao e efeito analgésico é obtida quando a N-(9Z-octadecenil)-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxif enilacetamida é substituída por ; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil) -metil)-9Z-octadecenamida; N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-nonanamida; N-((4-(2-metil-2-aminopropoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida; N-((4-(2(S)-amino-3-metilbutoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida; N-octanil-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-((4-(2-amino-3-hidroxipropoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida; N-((4-(2-amino-2-carboxietoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida; e os sais farmaceuticamente aceitáveis e amidas dos mesmos.

EXEMPLO X

Uma composição para administração tópica é preparada combinando-se os seguintes ingredientes: N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida 4g

Propileno glicol 100ml

Álcool etílico 100ml

A octadecenamida é dissolvida numa solução contendo os outros ingredientes. Aplicação de 0,4 ml do líquido resultante numa porção do antebraço de 80 cm², num ser humano de 60 Kg produz analgia local que perde o efeito aproximadamente decorridos 2 dias. Pouca ou nenhuma irritação da pele é observada.

-62-8HAR.W8

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Case 3619R

Um efeito analgésico local substancialmente semelhante é obtido quando a N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida é substituída por N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-nonanamida; N-((4-(2-metil-2-aminopropoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida; N-((4-(2-(S)-amino-3-metilbutoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida; N-(9Z-octadecenil)-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-octanil-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-((4-(2-amino-3-hidroxiprci poxi)-3-metoxifenil)-metil-9Z-octadecenamida; N-((4-(2-amino-2-carboxietoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida; e os sais farmaceuticamen te aceitáveis e amidas dos mesmos.

EXEMPLO XI

Comprimidos são preparados por processos convencionais, tais como mistura e compactação directa, formulados como segue: Ingredientes mg.por comprimido

N- ((4- (2-aminoetoxi) -3-metoxif enil)

-metil)-nonanamida 100 Celulose microcristalina 100 Glicolato de amido de sódio 30 Estearato de magnésio 5

I

Um comprimido é administrado oralmente a um paciente necessitando de analgia, duas vezes por dia, para produzir analgia geral. |

Resultados semelhantes são alcançados com comprimidos formula I dos como atrás, mas substituindo a N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-nonanamida por N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octa decenamida; N-((4-(2-metil-2-aminopropoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida; N-((4-(2(S)-amino-3-metilbutoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Zoctadecenamida; N-(9Z-octadecenil)-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida ; N-octanil-4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenilacetamida; N-((4-(2-amino-3-hidroxipropoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecanamida; N-((4-(2-amino-2-carboxietoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida; e os sais far maceuticamente aceitáveis dos mesmos.

-63*8.ΗΜΐ98β f 4 · ·-·./ /

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Case 3619R

EXEMPLO XII

Composições injectãveis são preparadas como segue:

Componente % em peso

Composição 1:

N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-metil)-9Z-octadecenamida 0.05%

Acido acético aquoso (1,30%) 95.45%

Dextrose 4.50%

Composição 2.

N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-
-metil)-9Z-octadecenamida	0.05%
Acetato de sódio aquoso (1,18%)	85.95%
Acido acético aquoso (2,0%)	10.00%
Álcool benzílico	4.00%
Composição 3:
N-((4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil)-
-metil)-nonanamida	0.05%
Propileno glicol	99.95%
Composição 4:
N-(9Z-octadecenil)-4-(2-aminoetoxi)-3-
-metoxifenilacetamida	0.05%
Polietileno Glicol/Propileno Glicol (1:3)	99.95%

A injecção de 0,05 ml da composição 2 antes de cirurgia oral para extração de um terceiro molar proporciona anestesia local durante a cirurgia e analgia local de acção prolongada durante a cirurgia. Benefícios de analgia local semelhantes são obtidos por infiltração no lugar cirúrgico, localmente, das composições 1, 3 ou 4 imediatamente a seguir a uma cirurgia para proporcionar analgia de acção prolongada para a dor do lugar da intervenção.

I

Depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito, foi efectuado nos Estados Unidos da América, em 9 de Março de 1987, sob o n2. 023 598. *

Claims

REIVINDICAÇÕES

1§.- Processo para a preparação de compostos beta-amino-etoxi fenilo, caracterizado por compreender os seguintes passos:

a) reacção, para formar um composto beta-halo-etoxi fenilo:

(i) de um composto de fenol possuindo a estrutura

R¹ -CH - W - X - R em que: a parte W-X é escolhida do grupo consistindo em -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(0)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(0)NH- e -NHC(S) NHem que qualquer ligação disponível da parte W-X é ligada ã parte R e a ligação restante é ligada ao ãtomo de carbono de benzilo; Z é escolhido do grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, e metoxi; R é um grupo alquilo possuindo cerca de 6 a 24 átomos de carbono; R^ é escolhido do grupo consistindo em hidrogénio, hidrc xi, ésteres de alquilo de hidroxi possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, o grupo alquilo possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, e o grupo alcoxi cerca de 1 a 5 átomos de carbono; e (ii)de um di-halogeneto vicinal possuindo a estrutura:

X - CR| CR| - X em que X é halogéneo; e cada R^ é independentemente escolhido de entre hidrogénio, halogéneo, alquilo nao substituído ou subs tituído possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, arilo substituído ou não substituído, e carboxilato, ou duas partes de R^ são ligadas covalentemente para formar um anel de alquilo substituído ou não substituído possuindo cerca de 3 a 7 átomos de carbono no anel; seguida de

b) reacção do composto beta-haloetoxi fenilo com um sal azida para formar um composto beta-azido-etoxi fenilo; seguida

c) redução da parte azido numa parte amino para formar beta-amino-etoxi fenilo.
2â.~ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado de o composto por compreen

-65-8 MAR 1988

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Case 3619R der os passos:

(a) reacção do composto de fenol com um di-brometo vicinal possuin do a estrutura

Br - CR² CR² -BR

2 2 para formar um composto bromo-etoxi fenilo; seguida de (b) reacção do composto beta-bromo-etoxi fenilo com um sal azida para formar um composto beta-azido-etoxi fenilo; seguida de (c) redução da parte azido com SnC12 numa parte amino para formar o composto beta-amino-etoxi fenilo.
3Ê.- Processo para a preparação de compostos beta-aminoetoxi fenilo, caracterizado por compreender os passos:

(a) reacção, para formar um composto de azoto substituído beta-amino-etoxifenilo:

(i) um composto de fenol possuindo a estrutura: r1 -CH - W - X - R

ZSi

O

OH

I em que: a parte W-X e escolhida do grupo consistindo em -C(O)NH-, -C(S)NH-,-S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, NHC(S)O-,-NHC(O) NH- e -NHC(S)NHem que qualquer ligação disponível da parte W-X é ligada ã parte R e a ligação restante é ligada ao átomo de carbo no de benzilo; Z é escolhido do grupo consistindo em hidro génio, hidroxi e metoxi; R é um grupo alquilo possuindo ! cerca de 6 a 24 átomos de carbono; e R^ é escolhido do gru po consistindo em hidrogénio, hidroxi, ésteres de alquilo de hidroxi possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono,possuindo o grupo alquilo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, e alcoxi cerca de 1 a 5 átomos de carbono; e i (ii) um composto de aziridina possuindo a estrutura !

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Case 3619R

I em que cada R² é independentemente escolhido de entre hidrogénio halogénio, alquilo não substituído ou substituído possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, arilo substituído ou não substituído, e carboxilato, ou duas partes R² são ligadas covalentemen te para formar um anel de alquilo substituído ou não substituído possuindo cerca de 3 a 7 átomos de carbono no anel; seguida de (b) redução do substituinte azoto do composto de azoto-substituído beta-amino-etoxi fenilo para formar o composto beta-amino-etoxi fenilo.
4â.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por compreender os passos:

(a) reacção do composto de fenol como seu anião fenólico com o composto aziridina; seguida de (b) redução do substituinte azoto do composto de azoto-substituído beta-amino-etoxi fenilo com um anel de sódio em amoniáco líqui- do.
5â.- Processo para a preparação de compostos beta-amino-etoxi fenilo, caracterizado por compreender os passos:

(a) reacção,para formar um composto beta-haloetoxi fenilo:

(1) de um composto de fenol possuindo a estrutura;

em que: a parte W-X é escolhida do grupo consistindo em

-C(O)NH-,-C(S)NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH- e-NHC(S)NHem que qualquer ligação da parte W-X é ligada ã parte R e a ligação restante é ligada ao átomo de carbono de benzilo; Z é escolhido do grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi e

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Case 3619R metoxi; R é um grupo alquilo possuindo cerca de 6 a 24 átomos de carbono; á escolhido do grupo consistindo em hidrogénio, hidroxi, ésteres de alquilo de hidroxi possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, possuindo o grupo alquilo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, e alcoxi cerca de 1 a 5 átomos de carbono;

e (ii) um di-halogeneto vicinal possuindo a estrutura

X - CR² CR²-X

2 2 em que: X é halogéneo; e cada R² á independentemente escolhi do de hidrogénio, halogéneo, alquilo nao substituído ou sub£ tltuído possuindo cerca de 1 a 5 átomos de carbono, arilo substituído ou não substituído, e carboxilato ou duas partes R² são ligadas covalentemente para formar um anel de alquilo| substituído ou não substituído possuindo cerca de 3 a 7 átomos de carbono no anel; seguida de (b) reacção do composto beta-halo-etoxi fenilo com um sal de fta limida para formar um composto beta-ftalimido-etoxi fenilo; seguida de (c) reacção do composto beta-ftalimidoetoxi com hidrazina para eliminar o grupo ftalimido e formar o composto beta-amino-etç) xi fenilo.
6§.- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por compreen der os passos:

(a) reacção do composto de fenol com um di-brometo vicinal possuii. do a estrutura Br-CR2-CR2~Br para formar um composto beta-brc) moetoxi fenilo; seguida de (b) reacção do composto beta-bromo-etoxi fenilo com um sal ftalimida para formar o grupo beta-ftalimido e formar o composto beta-amino-etoxi fenilo.