FI98812C - Menetelmä tulehduksenvastaisten tai analgeettisten -aminoetyylisubstituoitujen fenyyliyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

98812

Menetelmä tulehduksenvastaisten tai analgeettisten 0-ami-noetyylisubstituoitujen fenyyliyhdisteiden valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien /3-aminoetyy-5 lisubstituoitujen fenyyliyhdisteiden valmistamiseksi, jot ka ovat tehokkaita tulehduksenvastaisina ja/tai kipua lievittävinä aineina. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka ovat käyttökelpoisia tulehdustiloja ja/tai kipua käsittävien sairauksien hoi-10 dossa.

Tulehdus, eli tulehdusvaste, on seurauksena monimutkaisista, toisiinsa liittyvistä fysiologisista tapahtumista mukaanlukien lisääntynyt verisuonten läpäisyvyys, nestekertymät ja muuttuvan tulehdussolupopulaation kulkeu-15 tuminen tulehdusalueelle. Tulehdustilan kliinisiä merkkejä ovat turvotus (edeema), paikallisesti kohonnut lämpötila, punoitus ja kipu. Tulehdusvasteen voi käynnistää jokin lukuisista aiheuttavista tekijöistä, mukaanlukien tietyt bakteerit, säteily, liikaherkkyys kemiallisille aineille, 20 niveltulehdustilan kaltaiset tautitilat ja muut samankal taiset. Tulehdusvasteen katsotaan yleisesti olevan elimistön ensisijainen puolustusmekanismi, mutta kontrolloimattomana siitä voi muodostua liiallinen ja tuloksena saattavat olla toiminnalliset häiriöt.

25 Tulehdustilan ja siihen liittyvän kivun vastaisessa hoidossa on ei-steroidisten tulehduksenvastaisten, kuumetta alentavien ja kipua lievittävien lääkkeiden, erityisesti aspiriinin ja aspiriinijohdannaiset käsittävien salisy-laattien, käyttö hyväksyttyä lääketieteellistä käytäntöä.

30 Ei-steroidisia aineita käytetään yleisesti esimerkiksi limapussintulehdukseen, niveltulehdukseen ja vastaaviin tulehduksiin liittyvän tulehdus- ja kiputilan lievityksessä.

Vaikka kipua on mahdoton määritellä täsmällisesti 35 johtuen sen pohjimmaltaan subjektiivisesta luonteesta, - 98812 2 voidaan yleisesti todeta, että ilmaisulla tarkoitetaan tuskan tai kärsimisen tuntemuksia, jotka aiheutuvat erikoistuneiden hermopäiden stimuloinnista. On kehitetty laaja valikoima lääkkeitä ihmis- tai eläinpotilaan tunteman 5 kivun lievittämiseksi, joista eräillä pyritään kivun eliminointiin sen syntykohdassa ja toisilla aivojen kiputuntemuksen salpaukseen. Kipua lievittävät analgeetit kuuluvat jälkimmäiseen, kiputuntemuksen salpaukseen tarkoitettujen lääkkeiden ryhmään ja ne yleensä helpottavat kipua 10 tajunnan menetystä aiheuttamatta. Analgeetit voidaan edelleen jakaa kahteen pääluokkaan: oopiumianalgeetit, mukaanlukien morfiini, kodeiini ja levorfanoli, ja morfiinin kaltaiset analgeetit meperidiini ja metadoni, sekä kuumetta alentavat analgeetit kuten aspiriini, ibuprofeeni, fe-15 nasetiini, asetaminofeeni, fenyylibutatsoni ja indometa-siini.

Vaikka näiden analgeettien täsmällistä farmakologista vaikutustapaa ei tunneta, erotetaan tiettyjen vaikutusten perusteella oopiumianalgeetit helposti kuumetta 20 alentavista analgeeteistä. Erityisesti tällöin kuumetta alentavat aineet ovat lieviä kipua lievittäviä aineita, joiden vaikutuksesta suurin osa kohdistuu ääreishermostoon, jolloin käyttäytymismuutoksia ei yleensä ilmene. Yleensä ottaen nämä analgeetit lievittävät ainoastaan so-25 maattista, lihaksissa, nivelissä, jänteissä tai peitinkal-voissa syntynyttä kipua, mutta ovat tehottomia syvää sisä-elinkipua vastaan. Oopiumianalgeetit ovat puolestaan erittäin tehokkaita kaiken tyyppistä kipua vastaan ja niillä on laaja keskushermostollinen vaikutus. Tehokkaan kivun 30 lievityksen ohella opiaatit, joita kutsutaan myös narkoot tisiksi aineiksi, aiheuttavat usein mielialavaikutuksia sekä muita käyttäytymismuutoksia. Oopiumianalgeettien mahdollisesti huomattavin sivuvaikutus on niiden toistuvaan käyttöön liittyvä toleranssi sekä psyykkinen ja fyysinen 35 riippuvuus.

I; 98812 3

Viime aikoina on todettu kapsaisiinin, joka on Cap-sicium-suvun tiettyjen lajien luontainen tuote, aiheuttavan kivuntunnon turtumista. Kapsaisiini (trans-8-metyyli-N-vanillyyli-6-noneeniamidi) ja 'synteettinen' kapsaisiini 5 (N-vanillyylinonaaniamidi) ilmoitetaan kipua lievittäviksi aineiksi US-patentissa 4 313 958, LaHann, joka julkaistiin 2.2.1982. Kapsaisiinin kivuntuntoa turruttavaa vaikutusta on käsitelty myös kemiallisessa ja lääketieteellisessä kirjallisuudessa, mm. julkaisuissa Yaksh et ai., Science 10 206 (1979) 481-483, Jancso et ai., Naunyn-Schmiedelberg's

Arch. Pharmacol. 311 (1980) 285-288 ja Holzer et ai., Eur.

J. Pharm. 58 (1979) 511-514. US-patentissa 4 238 505, Nelson, joka julkaistiin 9.12.1980, julkaistaan 3-hydroksi-asetanilidin käyttö kivuntunnon turruttamiseksi eläimissä.

15 EP-hakemusjulkaisussa 0 089 710, LaHann et ai., joka julkaistiin 28.9.1983, kuvataan kipua ja ärsytystä lievittäviä vaikutuksia omaavia hydroksifenyyliasetamideja. Samoin kipua ja ärsytystä lievittäviä vaikutuksia on esitetty N-vanillyylisulfonamideille US-patentissa 4 401 663, Buck-20 waiter et ai., joka julkaistiin 30.8.1983, hydroksifenyy-liasetamideille US-patentissa 4 424 205, LaHann et ai., joka julkaistiin 31.1.1984, N-(3- tai 4-hydroksi- tai 3,4-dihydroksibentsyyli)karbamaateille US-patentissa 4 443 473, Buckwalter et ai., joka julkaistiin 17.4.1984; 25 N-[(substituoitu fenyyli)metyyli]cis-mono(tyydyttämättö mille alkeeniamideille) US-patentissa 4 493 848, LaHann et ai., joka julkaistiin 15.1.1985; N-(3-metoksi-4-hydroksi-bentsyyli- ja fenyyli)ureoille ja -tioureoille US-patentissa 4 460 602, Buckwalter et ai., joka julkaistiin 17.7.

30 1984, N-vanillyyliureoille EP-patenttihakemusjulkaisussa 0 068 590, Buckwalter et ai., joka julkaistiin 5.1.1983; N[ (substituoitu fenyyli)metyyli]alkyyniamideille US-patentissa 4 532 139, Janusz et ai., joka julkaistiin 30.7.

1985; metyleenisubstituoiduille N-[ (substituoitu fenyyli)-35 metyyli]alkaaniamideille US-patentissa 4 544 668; Janusz - 98812 4 et ai., joka julkaistiin 1.10.1985; N-[(substituoitu fe-nyyli)metyyli]di(tyydyttämättömille amideille) US-paten-tissa 4 544 669, LaHann et ai., joka julkaistiin 1.10.

1985; monoalkeeniamideille US-patentissa 4 564 633, LaHann 5 et ai., joka julkaistiin 14.1.1986; substituoiduille fe-nyy1ietikkahappoesterei1le GB-patenttijulkaisussa 2 168 974, Loomans et ai., joka julkaistiin 2.7.1986; N-(substituoitu alkyyli)alkaaniamideille ja -tioamideille GB-patenttijulkaisussa 2 168 976, Loomans et ai., joka 10 julkaistiin 2.7.1986; substituoiduille aromaattisille aralkaaniamideille GB-patenttijulkaisussa 2 168 975, Ja-nusz et ai., joka julkaistiin 2.7.1986; substituoiduille aromaattisille aralkaaniamideille GB-patenttijulkaisussa 2 168 975, Janusz et ai., joka julkaistiin 2.7.1986; kap-15 saisinoidien ja aryylialkaanihappojen yhdistelmille EP- hakemusjulkaisussa 149 545, Brand, joka julkaistiin 24.7.

1985; kapsaisinoidien ja opioidien yhdistelmille US-patentissa 4 599 342, LaHann, joka julkaistiin 8.7. 1986; EP-hakemusjulkaisussa 187 009, Janusz et ai., joka julkais-20 tiin 9.7.1986; ja EP-hakemusjulkaisussa 206 609, Berman et ai., joka julkaistiin 30.12.1986. Kaikissa näissä patent-tihakemusjulkaisuissa ja -artikkeleissa julkistetut tiedot kokonaisuudessaan sisällytetään tähän viitteinä.

Huolimatta niistä mittavista ponnistuksista, jotka 25 jo on suoritettu tulehduksenvastaisten ja kivuntuntoa turruttavien aineiden löytämiseksi, ilmenee jatkuva tarve löytää uusia yhdisteitä ja koostumuksia, jotka ovat tehokkaita tulehdustilojen ja/tai kiputilojen hoidossa. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet soveltuvat näi-30 hin tarkoituksiin erityisen hyvin, koska näitä yhdisteitä voidaan antaa systeeminen annos yleisten analgeettisten ja tulehduksenvastaisten vaikutusten saamiseksi tai paikallinen annos paikallisen analgeettisen vaikutuksen saamiseksi samaan tapaan kuin tunnetuilla paikallispuudutusaineilla.

35 Yleisen analgeettisen vaikutuksen saamiseksi nykyisin laa- li . 98812 5 jalti käytettävät oopiumianalgeetit ja antipyreettiset analgeetit eivät tyypillisesti on tehokkaita paikallisesti annettuina eikä niitä täten yleensä käytetä paikallispuudutusaineina. Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetut 5 yhdisteet ovat edullisempia kuin tunnetut paikallispuudutusaineet sikäli, että ne tuottavat puudutusvaikutuksen poistamatta mekaanista tuntokykyä (eli aiheuttamatta 'puutumista') tai vähentämättä liikekoordinaatiota, jotka vaikutukset tyypillisesti esiintyvät tunnettuja paikallispuu-10 dutusaineita käytettäessä. Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ominaisuuksien vuoksi nämä yhdisteet ovat siten erinomaisen sopivia annettaviksi paikallisesti ennen paikallisia kirurgisia toimenpiteitä, kuten suuleikkauksia tai vähäisempiä ortopedisiä leikkauksia, 15 niiden jälkeen ja/tai niiden aikana.

Tämän keksinnön tavoitteena on siten aikaansaada yhdisteitä, joita voidaan antaa yleisten kivuntuntoa turruttavien ja/tai tulehduksenvastaisten vaikutusten saamiseksi, tai antaa paikallisen puudutusvaikutuksen saamisek-20 si ilman siihen liittyviä, tunnetuilla paikallispuudutus-aineilla yleisesti tavattuja haitallisia sivuvaikutuksia (esim. tunnon menetystä, liikekoordinaation alenemista).

Keksinnön tavoitteena on niinikään aikaansaada yhdisteitä, joilla on voimakas vaikutus, suuri teho ja/tai 25 hyvä terapeuttinen indeksi. Lisätavoitteena on aikaansaada yhdisteitä, jotka paikallisesti annettuina aiheuttavat hyvin vähäistä ihoärsytystä tai eivät aiheuta sitä lainkaan.

Lisäksi keksinnön tavoitteena on aikaansaada yhdis-30 teitä, jotka ovat helposti formuloitavissa ja/tai annosteltavissa ja oleellisesti vesiliukoisia.

Nämä tavoitteet saavutetaan seuraavassa yksityiskohtaisesti kuvatun keksinnön avulla.

Kaikki mainitut prosenttiluvut ja -osuudet on las-35 kettu painosta ellei toisin mainittu.

- 98812 6

Keksinnön kohteena on menetelmä β-aminoetyylisubs-tituoitujen fenyyliyhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja amidien valmistamiseksi, jotka ovat tehokkaita tulehduksenvastaisina ja analgeettisinä 5 aineina ihmisissä ja alemmissa eläimissä ja joilla on kaava (I)

CH2-W-X-R

10 U> ^s^och3 0-CR22-CR22-NH2 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja 15 amidien valmistamiseksi,jossa kaavassa

O O

W-X on -NH-C- tai -C-NH-, R on haarautumaton 8 hiiliatomia sisältävä alkyy-liryhmä tai haarautumaton 17 tai 18 hiiliatomia sisältävä 20 alkenyyliryhmä, ja kukin R2 on muista riippumatta vety tai metyyli.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät turvallisen ja tehokkaan määrän näitä yhdisteitä 25 sekä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan. Näitä yhdisteitä tai koostumuksia antamalla voidaan saavuttaa puudu-tusvaikutus ja tulehdustilan lievittyminen ihmisissä tai alemmissa eläimissä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-30 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että (a) β-halogeenietoksifenyyliyhdisteen muodostamiseksi saatetaan fenoliyhdiste, jolla on kaava t: 7 . S8812

CH2-W-X-R

s (οχ och3

OH

jossa W-X ja R ovat edellä määritellyt, reagoimaan vi-sinaalisen dihalogenidin kanssa, jolla on kaava 10

Hal-CR22-CR22-Hal jossa Hai on halogeeni, edullisesti bromi, ja kukin R2 on edellä määritelty, minkä jälkeen 15 saatu β-halogeenietoksifenyyliyhdiste saatetaan reagoimaan atsidisuolan kanssa β-atsidoetoksifenyyliyhdis-teen muodostamiseksi, minkä jälkeen atsidoradikaali pelkistetään, edullisesti SnCl2:lla, aminoryhmäksi kaavan I mukaisen β-aminoetoksifenyyliyhdis-20 teen muodostamiseksi, tai (b) β-halogeenietoksifenyyliyhdisteen muodostamiseksi saatetaan fenoliyhdiste, jolla on kaava ch2-w-x-r I-

OH

30 jossa W-X ja R ovat edellä määritellyt, reagoimaan visi-naalisen dihalogenidin kanssa, jolla on kaava

Ha 1 -CR22-CR22-Ha 1 35 jossa Hai on halogeeni, edullisesti bromi, ja kukin R2 on edellä määritelty, minkä jälkeen . 98812 8 saatu β-halogeenietoksifenyyliyhdiste saatetaan reagoimaan ftaalimidisuolan kanssa β-ftaalimidoetoksife-nyyliyhdisteen muodostamiseksi, minkä jälkeen saatu β-ftaalimidoetoksifenyyliyhdiste saatetaan 5 reagoimaan hydratsiinin kanssa ftaalimidoryhmän poistamiseksi ja kaavan I mukaisen β-aminoetoksifenyyliyhdisteen muodostamiseksi, tai (c) N-substituoidun β-aminoetoksifenyyliyhdisteen muodostamiseksi saatetaan fenoliyhdiste, jolla on kaava

10 CH2-W-X-R

&

15 OH

jossa W-X ja R ovat edellä määritellyt, reagoimaan atsiri-diiniyhdisteen kanssa, jolla on kaava CR 2 0 N-' jossa kukin R2 on edellä määritelty, minkä jälkeen N-substituentti poistetaan N-substituoidusta β-ami-25 noetoksifenyyliyhdisteestä pelkistämällä, edullisesti metallisella natriumilla nestemäisessä ammoniakissa, kaavan I mukaisen β-aminoetoksifenyyliyhdisteen muodostamiseksi.

Menetelmävaihtoehto a), on kustannuksiltaan edullinen ja sillä saadaan hyviä saantoja. Tämä atsidipelkistys-30 menetelmä on yleensä seuraavan reaktiokaavion mukainen: li . 98812 9 ch2-w-x-r ch2-w-x-r 0H I OCR22CR22-Br 10 2 + 2 /

Br-CR 2_CR 2~Br NaN3

CH2-W-X-R CH2-W-X-R

15 (ρΊ ^ ΓοΊ ^y^och3 OCR22CR22NH2 OCR22CR22-N3 20 Tässä synteesimenetelmässä käytettävät fenolilähtö- aineet ovat tunnettuja yhdisteitä, joita kuvataan esimerkiksi edellä tähän viitteinä sisällytetyistä lähteissä. Visinaaliset dihalogenidit, erityisesti visinaaliset di-bromidit (esim. 1,2-dibromietaani), ovat tunnettuja yhdis-25 teitä, joita on joko kaupallisesti saatavana tai jotka ovat helposti syntetisoitavissa sellaisilla alalla tunnetuilla menetelmillä, joita kuvataan esimerkiksi kirjassa Morrison ja Boyd, Organic Chemistry, 3. painos (Allyn and Badon Inc., Boston, 1973) ss. 186-187 ja ss. 197-199, jos-30 sa esitetyt tiedot kokonaisuudessaan sisällytetään tähän viitteinä. Tämän menetelmän käyttöä keksinnön mukaisessa menetelmässä kuvataan tarkemmin jäljempänä esitetyissä esimerkeissä.

Keksinnön mukainen menetelmävaihtoehto b), ftaali-35 midisynteesimenetelmä on myös kustannuksiltaan edullinen . 98812 10 ja sillä saadaan näitä yhdisteitä suurin saannoin. Tässä menetelmässä käytettävä ftaalimidisuola voi olla esim. kaliumftaalimidin.

Tämä keksinnön mukainen ftaalimidisynteesimenetelmä 5 noudattaa yleensä seuraavaa reaktiokaaviota:

CH2-W-X-R CH2-W-X-R

10 (p) -> (o) \^^och3 \^^0CH3 ' I 2 2 OH OCR ~CR ~Br

O

»f 15 [oj^ n o 20

CH2-W-X-R CH2-W-X-R

[oi <— [oi k^OCH3 hh2nh2

25 OCR22CR22NH2 (hydratsuni) 0CR22CR22-N

II

o Tässä synteesimenetelmässä käytettävät fenolilähtö-30 aineet ja visinaaliset dihalogenidit ovat tunnettuja yhdisteitä tai helposti syntetisoitavissa alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten edellä menetelmävaihtoehdon a) yhteydessä esitettiin. Tämänkin menetelmä käyttöä keksinnön mukaisesti kuvataan tarkemmin jäljempänä esitetyissä esi-35 merkeissä.

11 ¢8812

Keksinnön mukainen menetelmävaihtoehto c), atsiri-diinisynteesimenetelmä, tarjoaa myös hyvän saannon tuottavan tien kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi.

Edullisesti tässä menetelmässä fenoliyhdiste saate-5 taan reagoimana f enolianioninsa muodossa atsiridiiniyhdis-teen kanssa.

Tämä keksinnön mukainen atsiridiinisynteesimenetel-mä noudattaa yleensä seuraava reaktiokaaviota:

CH2-W-X-R CH -W-X-R

” ά (QX

XV^‘0CH3

I I J

0 \ o o

Θ 7 OCR %CR %NH

15 + 0=S=0 CH, 20 3

Na/NH3

CH2-W-X-R

(οχ ^Y^0CH3 OCR22CR22NH2 30 Atsiridiinisynteesimenetelmässä lähtöaineena käy tettävät fenoliyhdisteet ovat helposti syntetisoitavissa alalla tunnettujen menetelmien mukaan kuten edellä kuvattu. Atsiridiiniyhdisteet ovat helposti syntetisoitavissa esimerkiksi sellaisilla alalla tunnetuilla menetelmillä, 35 joita kuvataan lähteessä March, Advanced Organic Chemist- 98812 12 ry, 3. painos, (J. Wiley & Sons, New York, 1985) s. 325, ja ovat sitten helposti muutettavissa vastaavaksi N-(para-tolueenisulfonyyli)atsiridiiniyhdisteeksi atsiridiinin yksinkertaisessa reaktiossa para-tolueeni-sulfonyyliklori-5 din kanssa. Tämänkin menetelmän käyttöä keksinnön mukaisesti kuvataan tarkemmin jäljempänä esitetyissä esimerkeissä.

Keksintö koskee myös uusia β-halogeenietoksi-, β-atsidoetoksi- ja β-ftaalimidoetoksifenyyliyhdisteitä, jot- 10 ka ovat käyttökelpoisia välituotteita keksinnön mukaisessa menetelmässä ja joilla on kaava

CH2-W-X-R

1S (oi I 2 2

0-CR 2-CR 2-A

jossa O O

W-X on -NH-C- tai -C-NH-, 20 A on halogeeni, radikaali -N3 tai ftaalimido, edul lisesti bromi, -N3 tai ftaalimido, R on haarautumaton 8 hiiliatomia sisältävä alkyy-liryhmä tai haarautumaton 17 tai 18 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä, ja 25 kukin R2 on muista riippumatta vety tai metyyli.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden rakenneosan W-X mukaan yhdisteet ovat joko fenyylietikkahappoamidijohdannaisia, joiden yleinen rakenne on: 0

30 CH2-C-NH-R

(O) \)CH3 o-cr2 -cr2 -nh2, 35 2 tai vanillyyliamidijohdannaisia, joiden yleinen rakenne on: li - 98812 13

O

ch2~nh-c-r & 5 lsv'f'vocH3 o-cr22-cr22-nh2.

Kukin R2 on muista riippumatta vety tai metyyli. Optimaalisen puudutusvaikutuksen saamiseksi on edullista, 10 että ainakin yksi α-hiiliatomiin (eli suoraan happeen sitoutuneeseen hiiliatomiin) kiinnittynyt R2 on vety. Erityisen edullista on, että kumpikin a-hiiliatomiin kiinnittynyt R2 on vety ja B-hiiliatomiin (α-hiiliatomiin kiinnittyneeseen hiiliatomiin) kiinnittyneistä kahdesta muusta R2-15 radikaalista korkeintaan toinen on metyyli. Edullisimmin jokainen R2 on vety.

Kun substituentti R on alkenyyliryhmä, edullisia ovat ketjut, joissa kaksoissidosten geometrinen konfiguraatio on Z. Tässä yhteydessä kaksoissidosten geometrisen 20 konfiguraation ilmoittamisessa käytetään alalla tunnettua Z/E-nomenklatuuria, joka esitetään täydellisesti kirjoissa Morrision & Boyd, Organic Chemistry, 3. painon (Allyn &

Bacon Inc., Boston, 1973) ss. 131-133 ja 148-151, ja March, Advanced Organic Chemistry, 2. painos, (McGraw-Hill 25 Book Company, New York, 1977) ss. 86-124.

Edullisia R-ryhmiä keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille, jotka ovat fenyylietikkahappoamidijohdannaisia eli yhdisteitä, joiden kaava on: 30 «

.· CH2-C-NH-R

35 0-CH2CH2-NH2 , . 98812 14 ovat n-oktyyli, heptadekenyyli, oktadekenyyli, oktadeka-dienyyli ja oktadekatrienyyli. Edullisemmin R-ryhmät valitaan seuraavista: n-oktyyli, 9E- tai 9Z-oktadekenyyli, 6E-tai 6Z-oktadekenyyli, 11E- tai HZ-oktadekenyyli, 9Z,12Z-5 oktadekadienyyli, 9E,13E-oktadekadienyyli, 9Z,l2E-oktade-kadienyyli, 9Z-llE-oktadekadienyyli, 9Z,12Z,l5Z-oktadeka-trienyyli, ja 6Z,9Z,12Z-oktadekatrienyyli. Edullisimmat R-ryhmät ovat n-oktyyli ja 9Z-oktadekenyyli.

Niille keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdis-10 teille, jotka ovat vanillyyliamidijohdannaisia eli yhdisteitä, joiden kaava on: 0 tl

CH2-NH-C-R

(qX

0CH3 0-CH2CH2-NH2 , edullisia R-ryhmiä ovat samat kuin edellä fenyylietikka-20 happojohdannaisille luetellut. Edullisimmin R-ryhmät valitaan seuraavista: n-oktyyli, 8E- tai 8Z-heptadekenyyli, 5E- tai 5Z-heptadekenyyli, 10E- tai 10Z-heptadekenyyli, 9E- tai 9Z-oktadekenyyli, 8Z,HZ-heptadekadienyyli, 8E, HE-heptadekadienyyli, 8Z, HE-heptadekadienyyli , 25 8Z,10E—heptadekadienyyli , 9E,12E-oktadekadienyy1i, 8Z,11Z,14Z—heptadekatrienyyli ja 5Z,8Z,HZ-heptadekatrie-nyyli. Edullisimmat R-ryhmät ovat n-oktyyli ja 8Z-hepta-dekenyyli (eli oleoyyliamidi).

Tässä käytettynä ilmaisulla farmaseuttisesti hyväk-30 syttävät suolat ja amidit tarkoitetaan yhdisteiden suola-tai amidimuotoja, joilla on samat yleiset farmakologiset ominaisuudet kuin niiden pohjana olevalla aminomuodollakin ja jotka ovat myrkyllisyysnäkökohtien valossa hyväksyttäviä. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat epäorgaa-35 nisten happojen (esim. HCl:n, HBr:n, NaHS04:n ja H2C03:n)

II

15 » '91815 kanssa muodostuneet ammoniumsuolat ja orgaanisten karbok-syylihappojen (esim. etikkahapon, glukonihapon, sitruuna-hapon, glukuronihapon, ga1akturonihapon, fumaarihapon, gentisiinihapon, laktobionihapon, bentsoehapon) kanssa 5 muodostuneet ammoniumkarboksyylihapposuolat. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä amideja ovat orgaanisten karboksyyli-happojen mukaanlukien aminohappojen kanssa muodostuneet amidit (esim. etikkahappoamidit ja vastaavasti glysiini-amidit). Edullisia ammoniumkarboksyylihapposuoloja ovat 10 orgaanisten karboksyylihappojen kanssa muodostuneet suo lat, erityisesti asetaatti- ja glukonaattisuolat.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuihin yhdisteisiin kuuluvat esimerkiksi seuraavat: N-((4-(2-amino- etoksi)-3-metoksifenyyli)metyyli)-9Z-oktadekeeniamidi, 15 jonka rakenne on: H 0 I ·· CH2-N-C-(CH2)7 (CH2)?CH3 0-CH2CH2NH2 N-((4-(2-aminoetoksi) -3-metoksifenyyli)metyyli)nonaaniami-di, jonka rakenne on:

25 HO

ch2-n-c-(ch2)7ch3 {οχ OOH., I * 30 OCH2CH2NH2 N- ((4-(2-metyyli-2-aminopropoksi)-3-metoksifenyyli)-9Z-oktadekeeniamidi, jonka rakenne on: 98812 16

H O

ch2-n-c-(ch2) ^(ch2)7ch3 A xc=c ΓοΊ / \ VSixx^OCH3 0-CH2C(CH3)2NH2 N-( (4-(2-aminoetoksi)-3-metoksifenyyli)metyyli) -9E-oktade-10 keeniamidi; N-((4-(2-aminoetoksi)-3-metoksifenyyli)metyyli) oktaaniamidi; N-((4-(2-aminoetoksi)-3-metoksifenyyli)-metyyli)-9Z,12Z-oktadekadieeniamidi; N-(9 Z-oktadekenyy-li)4-(2-aminoetoksi)-3-metoksifenyyliasetamidi; jonka rakenne on: 15

0 H

1« I

CH2-C-N-(CH2)g (CH2)7CH3 (pX H/C \ 2 0 V^Aoch3 0-CH2CH2NH2 N-oktyyli-4-(2-aminoetoksi)-3-metoksifenyyliasetamidi; N-(9Z-oktadekenyyli)-4-(2-metyyli-2-aminopropoksi)-3-metok-25 sifenyyliasetamidi; N-(9E-oktadekenyyli)-4-(2-aminoetok si) -3-metoksifenyyliasetamidi; N-(9Z,12Z-oktadekadienyy-li)-4-(2-aminoetoksi)-3-metoksifenyyliasetamidi; ja mainittujen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja amidit.

Edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdis-30 teitä ovat N-((4-(2-aminoetoksi)-3-metoksifenyyli)metyy li) -9Z-oktadekeeniamidi; N-((4-(2-aminoetoksi)-3-metoksifenyyli )metyyli)nonaaniamidi; N-((4-(2-metyyli-2-amino-propoksi) -3-metoksifenyyli) metyyli) -9Z-oktadekeeniamidi; N- (9Z-oktadekenyyli) -4- (2-aminoetoksi) -3-metoksifenyyli-35 asetamidi; ja N-oktyyli-4-(2-aminoetoksi)-3-metoksifenyy- . 98812 17 liasetamidi sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja amidit.

Farmakologisen aktiivisuuden määrittämiseksi ja arvioimiseksi testataan näitä yhdisteitä eläimillä käyt-5 täen erilaisia alan ammattilaiselle tuttuja määritysmenetelmiä. Täten kipua poistavaa vaikutusta voidaan testata alalla tunnetuilla malleilla kuten asetyylikoliini- tai fenyylikinonimallilla hiirissä, RandallSelitto-malli11a rotissa ja kuumalevykokeella hiirissä tai rotissa. Yhdis-10 teiden tulehduksenvastainen vaikutus voidaan osoittaa kätevästi käyttämällä määritystä, joka on suunniteltu selvittämään näiden yhdisteiden kykyä vastustaa tulehdusvas-teelle tyypillistä paikallista turvotusta. Esimerkkejä näistä tunnetuista määrityksistä ovat rotassa karrageena-15 nilla aiheutetun turvotuksen määritys, rotan korvan oksat-solonilla aiheutetun tulehduksen määritys ja hiiren korvan arakidonihapolla aiheutetun tulehduksen määritys. Samoin käyttökelpoinen alalla tunnettu koe on tehosteen käsittävä niveltulehduskoe.

20 Näitä ja muita farmakologisen aktiivisuuden määri tykseen sopivia kokeita esitellään ja/tai niihin viitataan seuraavissa lähteissä: US-patentti 4 313 958, LaHann, julkaistu 2.2.1982; Yaksh et ai., Science 206 (1979) 481-483; Jancso et ai., Naunyn-Schmiedelberg's Arch. Pharmacol. 311 25 (1980) 285-288; Holzer et ai., Eur. J. Pharm. 58 (1979) 511-514; US-patentti 4 238 505, Nelson, julkaistu 9.12.

1980; EP-hakemusjulkaisu 0 089 710, LaHann et ai., julkaistu 28.9.1983; US-patentti 4 401 663, Buckwalter et ai., julkaistu 30.8.1983; US-patentti 4 424 205, LaHann et 30 ai., julkaistu 31.1.1984; US-patentti 4 443 473, Buckwalter et ai., julkaistu 15.4.1984; US-patentti 4 493 848, LaHann et ai., julkaistu 15.1.1985; US-patentti 4 460 602, Buckwalter et ai., julkaistu 17.7.1984; EP-hakemusjulkaisu 0 068 590, Buckwalter et ai., julkaistu 5.1.1983; US-pa-35 tentti 4 532 139, Janusz et ai., julkaistu 30.7.1985; US- 18 98812 patentti 4 544 668, Janusz et ai., julkaistu 1.10.1985; US-patentti 4 544 669, LaHann et ai., julkaistu 1.10.1985; US-patentti 4 564 633, LaHann et ai., julkaistu 14.1.1986; GB-patenttijulkaisu 2 148 974, Loomans et ai., julkaistu 5 2.7.1986; GB-patenttijulkaisu 2 168 976, Loomans et ai., julkaistu 2.7.1986; GB-patenttijulkaisu 2 168 975, Janusz et ai., julkaistu 2.7.1986; EP-hakemusjulkaisu 149 545,

Brand, julkaistu 24.7.1985; US-patentti 4 599 342, LaHann, julkaistu 8.7.1986; EP-hakemusjulkaisu 187 009, Janusz et 10 ai., julkaistu 9.7.1986; ja EP-hakemusjulkaisu 206 609,

Berman et ai., julkaistu 30.12.1986. Tiettyjä näistä farmakologisen aktiivisuuden määritykseen käytetyistä kokeista kuvataan lisäksi jäljempänä yksityiskohtaisemmin.

Kuten edellä mainittiin, kapsaiinilla ja lukuisilla 15 muilla substituoiduilla fenyyliyhdisteillä tiedetään ole van kivuntuntoa turruttvia ja/tai tulehduksenvastaisia vaikutuksia. Hyvin usein näitä yhdisteitä on kuitenkin erittäin vaikeata formuloida sekä annostella johtuen niiden liukenemattomuudesta veteen. Yritykset parantaa tämän 20 tyyppisesten yhdisteiden vesiliukoisuutta esimerkiksi liittämällä fenyylirenkaaseen tiettyjä hydrofiilisiä subs-tituentteja johtavat yhdisteisiin, jotka eivät ole tehokkaita. Yllättävästi tämän keksinnön mukaisesti valmistetut β-aminoetyylisubstituoidut fenyyliyhdisteet (jotka ovat 25 kemiallisesti hyvin samankaltaisia kuin tehottomat hydro- fiilisiä substituentteja käsittävät yhdisteet) ovat huomattavan vesiliukoisia sekä kivuntuntoa turruttavia ja/tai tulehduksenvastaisina aineina tehokkaita. Lisäksi verrattuna aiemmin julkistettuihin, kivuntuntoa turruttavaa ja/ 30 tai tulehduksenvastaista aktiivisuutta osoittaneisiin kap- saisinoidi- ja fenyyliasetamidiyhdisteisiin keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet liukenevat huomattavasti paremmin veteen, ovat tehokkaampia ja/tai voimakkaampia suun kautta annettuina sekä yleensä aiheuttavat vähemmän 35 ihoärsytystä.

il - 98812 19

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään yleisesti saatavana olevia materiaaleja. Tässä menetelmässä käyttökelpoisia menettelytapoja sekä lähtöaineita kuvataan seuraavissa julkaisuissa: US-patentti 4 313 958, LaHann, 5 julkaistu 2.2.1982; US-patentti 4 238 505, Nelson, julkaistu 9.12.1980; EP-hakemusjulkaisu 0 089 710, LaHann et ai., julkaistu 28.9.1983; US-patentti 4 401 663, Buckwal-ter et ai., julkaistu 30.8.1983; US-patentti 4 424 205, LaHann et ai., julkaistu 31.1.1984; US-patentti 4 443 473, 10 Buckwalter et ai., julkaistu 17.4.1984; US-patentti 4 493 848, LaHann et ai. julkaistu 15.1.1985; US-patentti 4 460 602, Buckwalter et ai., julkaistu 17.7.1984; EP-ha-kemusjulkaisu 0 068 590, Buckwalter et ai., julkaistu 5.1. 1983; US-patentti 4 532 139, Janusz et ai., julkaistu 30.

15 7.1985; US-patentti 4 544 668, Janusz et ai., julkaistu 1.10.1985; US-patentti 4 544 669, LaHann et ai., julkaistu 1.10. 1985; US-patentti 4 564 633, LaHann et ai., julkaistu 14. 1.1986; GB-patenttijulkaisu 2 168 974, Loomans et ai., julkaistu 2.7.1986; GB-patnettijulkaisu 2 168 976, 20 Loomans et ai., julkaistu 2.7.1986; GB-patenttijulkaisu 2 168 975, Janusz et ai., julkaistu 2.7.1986; EP-hakemus-julkaisu 149 545, Brand, julkaistu 24.7.1985; US-patentti 4 599 342, LaHann, julkaistu 8.7.1986; EP-hakemusjulkaisu 187 009, Janusz et ai., julkaistu 9.7.1986, ja EP-hakemus-25 julkaisu 206 609, Berman et ai., julkaistu 30.12.1986.

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet muodostavat tyypillisesti noin 0,00001 paino-% - noin 99,9 pai-no-% farmaseuttisesta koostumuksesta, ja edullisesti noin 0,00001 % - noin 50 %, ja edullisimmin noin 0,0001 % -30 noin 25 %.

Farmaseuttisesti hyväksyttävä kantana

Edellä kuvattu farmaseuttinen koostumus sisältää vaikuttavan aineen lisäksi farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. Tässä yhteydessä farmaseuttisesti hyväksyttäväl-35 lä kantajalla tarkoitetaan yhtä tai useampaa yhteen sopi- 98812 20 vaa kiinteää tai nestemäistä täyttöainelaimenninta tai kapselointiainetta, jotka soveltuvat annettaviksi ihmiselle tai alemmalle eläimelle. Tässä yhteydessä termillä yhteensopiva tarkoitetaan sitä, että farmaseuttisten koos-5 tumusten aineosat voidaan sekoittaa keksinnön mukaisesti valmistettuun yhdisteeseen sekä toisiinsa sellaisten vuorovaikutusten ilmenemättä, jotka tavanomaisissa käyttöyhteyksissä vähentäisivät huomattavasti farmaseuttisen koostumuksen farmaseuttista tehokkuutta. Farmaseuttisesti hy-10 väksyttävien kantajien tulee luonnollisesti olla laadultaan riittävän puhtaita ja niiden myrkyllisyyden tulee olla riittävän alhainen, jotta ne soveltuvat hoidettavalle ihmis- tai eläinpotilaalle annettaviksi.

Eräitä esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttäviksi 15 kantajiksi soveltuvista aineista ovat sokerit kuten laktoosi, glukoosi ja sukroosi; tärkkelykset kuten maissi-tärkkelys ja perunatärkkelys; selluloosa ja sen johdannaiset, kuten natriumkarboksimetyyliselluloosa, etyylisellu-loosa, selluloosa-asetaatti; jauhemainen traganttikumi; 20 maltaat; gelatiini; talkki; steariinihappo; magnesiumstea-raatti; kalsiumsulfaatti; kasviöljyt kuten maapähkinäöljy, puuvillasiemenöljy, seesamiöljy, oliiviöljy, maissiöljy ja kaakaoöljy; polyolit kuten propyleeniglykoli, glyseriini, sorbitoli, mannitoli ja polyetyleeniglykoli; sokeri; al-25 giinihappo; pyrogeeneistä vapaa vesi; isotoninen suolaliuos; fosfaattipurkuriliuokset; kaakaovoi (peräpuikkopoh-ja); emulgaattorit, kuten eri Tween®-valmisteet, sekä muut myrkyttömät farmaseuttisesti valmisteissa käytetyt soveliaat aineet. Koostumukseen voi sisältyä myös kostutus- ja 30 voiteluaineita, kuten natriumlauryylisulfaattia, sekä väriaineita, mausteita ja hajusteita, indifferenttisiä apuaineita, tabletointlaineita, stabiloimisaineita, hapettumisen estoaineita ja säilytysaineita. Farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan voidaan sisällyttää muita yhteen-35 sopivia farmaseuttisia lisäaineita tai vaikuttavia aineita 98812 21 (esim. NSAI-lääkeaineita, kipulääkkeitä, lihaksia rentouttavia aineita). Esimerkiksi farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan voidaan lisätä alalla tunnettuja paikallispuudutusaineita (esim. bentsyylialkoholia, Novocaine®-tuo-5 tetta, lidokaiinia).

Pääasiassa yhdisteen suunniteltu antotapa määrää keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden yhteydessä käytettävän farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan valinnan. Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden edul-10 liset antomuodot ovat ruiskeena, suun kautta tai paikallisesti. Mikäli yhdistettä käytetään ruiskeena on edullinen farmaseuttisesti hyväksyttävä kantaja steriili, fysiologinen suolaliuos, jonka pH on säädetty noin 4:ään. Paikallisesti käytettäviin valmisteisiin soveliaita farma- 15 seuttisesti hyväksyttäviä kantajia ovat voiteissa, gee leissä, lääketeipeissä ja vastaavissa käytettäviksi soveltuvat kantajat; sekä suun kautta annettaviin valmisteisiin tableteissa ja kapseleissa käytettäviksi soveltuvat kantajat.

20 Keksinnön mukaisesti käytettävien yhdisteiden yh teydessä käytettävää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa käytetään riittävänä pitoisuutena käytännöllisen yk-sikkökoko/annostussuhteen saamiseksi. Kaikkiaan farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat voivat käsittää noin 0,1 25 paino-% - noin 99,99999 paino-% koostumuksesta, edullisesti noin 50 % - noin 99,9999 % ja edullisimmin noin 75 % -noin 99,9999 %.

Yleensä keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kokonaisyksikköannostus käsiteltävissä farmaseutti-30 sissa kokoonpanoissa on noin 1 Mg - noin 10 g. Edullinen yksittäinen annostus on noin 1 μg - noin 3500 mg, edullisempi noin 1 ^g - noin 1000 mg, ja edullisin noin 1 /xg -noin 600 mg.

Seuraavissa US-patenteissa kuvataan käytettäviksi 35 soveltuvia erityisiä suun kautta annettavia, paikallisesti 22 98812 käytettäviä ja ruiskeena annettavia koostumuksia ja kaikki mainitut patentit sisällytetään tähän viitteinä: US-pa- tentti 4 401 663, Buckwalter et ai., julkaistu 30.8.1983; US-patentti 4 424 205, LaHann et ai., julkaistu 31.1.1984; 5 US-patentti 4 443 473, Buckwalter et ai., julkaistu 12.4. 1984; US-patentti 4 493 848, LaHann et ai., julkaistu 15. 1.1984.

Suun kautta tai ruiskeena annettavien yksikköannos-tusmuotojen ja paikallisesti käytettävien annostusmuotojen 10 valmistukseen soveltuvat farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat ovat alalla varsin tunnettuja. Kantajan valinta riippuu toissijaisista seikoista kuten mausta, hinnasta ja/tai varastointikestävyydestä, joiden suhteen alan ammattilainen kykenee vaikeuksitta suorittamaan valinnan.

15 Koostumuksissa käyttökelpoisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia kuvataan seuraavassa tarkemmin.

A. Suun kautta annettavat annostusmuodot

Voidaan käyttää erilaisia suun kautta annettavia annostusmuotoja mukaanlukien sellaiset kiinteät muodot ku-20 ten tabletit, kapselit, rakeet, irtojauheet ja mikrokapse-lit, joihin lääke on sisällytetty. Nämä suun kautta annettavat muodot sisältävät turvallisen ja tehokkaan määrän, tavallisesti ainakin noin 5 %, ja edullisesti noin 25 % -noin 50 %, keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä.

25 Tabletit voivat olla puristettuja tai suoli-, sokeri- tai kalvopäällysteisiä ja sisältää sopivia sideaineita, voiteluaineita, pinta-aktiivisia aineita, laimentimia, hajoit-tavia aineita, väriaineita, mausteita, säilytysaineita, virtausta edistäviä aineita ja sulattavia aineita. Neste-30 mäisiä suun kautta annettavia annostusmuotoja ovat vesipohjaiset ja vettä sisältämättömät liuokset, emulsiot, suspensiot, liuokset ja/tai kuohumattomista rakeista rekonstruoitavia suspensioita, jotka sisältävät sopivia liuottimia, säilytysaineita, emulgaattoreita, suspendoi-35 misaineita, laimentimia, makeutusaineita, sulattavia ai- l: 98812 23 neita, väriaineita ja mausteita ja/tai hajusteita. Suun kautta annettavissa valmisteissa edullisia kantajia ovat gelatiini ja propyleeniglykoli. Näitä yhdisteitä sisältävien suun kautta annettavien yksikköannostusmuotojen for-5 muloinnissa käytettäviksi soveltuvista farmaseuttisesti hyväksyttävistä kantajista ja indifferenttisistä apuaineista annetaan yksityiskohtaisia esimerkkejä US-patentis-sa 3 903 297, Robert, julkaistu 2.9.1975, joka sisällytetään tähän viitteenä. Kiinteiden suun kautta annettavien 10 annostusmuotojen valmistukseen tarkoitettuja menetelmiä ja koostumuksia kuvataan kirjassa Marshall, Solid Oral Dosage Forms, Modern Pharmaceutics, osa 7, (Banker ja Rhodes, toim.) 1979, ss. 359-427, jossa esitetty tieto sisällytetään tähän viitteenä. Tablettien (puristettujen, lisäksi 15 reseptit ja tabletointi), kapselien (kovien ja pehmeiden geltatiini-) sekä pillerien valmistukseen tarkoitettuja menetelmiä ja koostumuksia kuvataan käsikirjassa Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, toim.) 1980, ss. 1553-1593, jossa esitetty tieto sisällytetään tähän 20 viitteenä.

Suun kautta annettaviksi edulliset yksikköannostus-muodot ovat tabletit, kapselit ja muut vastaavat, jotka sisältävät turvallisen ja tehokkaan määrän keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä. Edullisesti suun kautta 25 annettava annosmuoto sisältää noin 10 mg - noin 3500 mg tällaista yhdistettä ja edullisemmin noin 25 mg - noin 1000 mg, edullisimmin noin 50 mg - noin 600 mg.

B. Paikallisesti käytettävät annostusmuodot

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä si-30 sältäviä koostumuksia voidaan antaa biologiselle kohteelle • myös paikallisesti, eli asettamalla kerros koostumusta tai levittämällä sitä suoraan orvaskesi- tai epiteelikudoksel-le. Tällaisia koostumuksia ovat huuhteet, voiteet, liuokset, geelit ja kiinteät aineet. Nämä paikallisesti käytet-35 tävät koostumukset sisältävät turvallisen ja tehokkaan 24 98812 määrän keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä, tavallisesti noin 0,1 % - noin 10 %, ja edullisesti noin 1 % - noin 5 %. Näiden yhdisteiden paikalliseen antoon soveltuvat kantajat pysyvät edullisesti paikoillaan iholla py- 5 syvänä kalvona, eivätkä huuhtoudu helposti pois hikoilun tai veteen upotuksen vaikutuksesta. Yleensä ottaen kantaja on joko orgaaninen luonteeltaan tai sitten vesipohjainen emulsio, joka kykenee dispergoimaan tai liuottamaan kivun-tuntoa turruttavan ja/tai tulehduksenvastaisen vaikuttavan 10 aineen. Kantaja voi sisältää farmaseuttisesti hyväksyttäviä pehmittäviä aineita, ihon läpäisyä tehostavia aineita, väriaineita, hajusteita, emulgaattoreita, paksuntimia ja liuottimia. Seuraavaksi esitetään yksityiskohtaisempi kuvaus tällaisista muodoista: 15 1. Lotionit

Lotionit voivat sisältää tehokkaan määrän keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä (edullisesti noin 0,1 % - noin 10 %) ja 1 % - 25 %, edullisesti 3 % - 15 %, pehmittävää ainetta, jolloin loppuosan muodostaa vesi, Cj- tai 20 Cj-alkoholi tai veden ja mainitun alkoholin seos. Tunnetaan useita pehmittäviä aineita. Seuraavat ovat esimerkkejä tällaisista pehmittävistä aineista: a) Hiilivetyöljyt ja -vahat. Esimerkkejä ovat mineraaliöljy, vaseliini, parafiini, seresiini, otsokeriitti, 25 mikrokiteinen vaha, polyetyleeni ja perhydroskvalaani.

b) silikoniöljyt kuten dimetyylipolysiloksaanit, metyylifenyylipolysiloksaanit, vesiliuokoiset ja alkoholiin liukenevat silikonglykolikopolymeerit.

c) Triglyseridirasvat ja -öljyt kuten kasvi-, 30 eläin-tai merilähteistä peräisin olevat rasvat tai öljyt.

Esimerkkejä ovat risiiniöljy, safloriöljy, puuvillansie-menöljy, maissiöljy, oliiviöljy, turskanmaksaöljy, mante-liöljy, avokadoöljy, palmuöljy, seesamiöljy ja soijapapu-öljy.

35 d) Asetoglyseridiesterit kuten asetyloidut monogly- seridit.

il 98812 25 e) Etoksyloidut glyseridit kuten etoksyloitu glyse-ryylimonostearaatti.

f) 10-20 hiiliatomia käsittävien rasvahappojen al-kyyliesterit. Tässä yhteydessä käyttökelpoisia ovat rasva- 5 happojen metyyli-, isopropyyli- ja butyyliesterit. Esi merkkejä ovat heksyylilauraatti, isoheksyylilauraatti, isoheksyylipalmitaatti, dekyylioleaatti, isodekyylioleaat-ti, heksadekyylistearaatti, dekyylistearaatti, isopropyy- li-isostearaatti, di-isopropyyliadipaatti, di-isoheksyyli- 10 adipaatti, diheksyylidekyyliadipaatti, di-isopropyyliseba- kaatti, lauryylilaktaatti, myristyylilaktaatti ja setyyli-laktaatti.

g) 10-20 hiiliatomia käsittävien rasvahappojen al-kenyyliesterit: esimerkkejä näistä ovat oleyylimyristaat- 15 ti, oleyylistearaatti ja oleyylioleaatti.

h) 9-22 hiiliatomia käsittävät rasvahapot. Sopivia esimerkkejä ovat pelargoni-, lauriini-, myristiini-, pal-mitiini-, steariini-, isosteariini-, hydroksisteariini-, öljy-, linoli-, risinoli-, arakidoni-, beheeni- ja eruka- 20 happo.

i) 10-22 hiiliatomia käsittävät rasva-alkoholit. Tyydyttävistä rasva-alkoholeista ovat esimerkkejä lauryy- li-, myristyyli-, setyyli-, heksadekyyli-, stearyyli-, isostearyyli-, hydroksistearyyli-, oleyyli-, risinoleyy- 25 li-, behenyyli-, erusyyli- ja 2-oktyylidodekyylialkoholi.

j) Rasva-alkolieetterit. 10-20 hiilitomia käsittäviä etoksyloituja rasva-alkoholeja ovat lauryyli-, setyy li-, stearyyli-, isostearyyli-, oleyyli- ja kolesterolial-koholit, jotka sisältävät kiinnittyneinä 1-50 etyleeniok- 30 sidiryhmää tai 1-50 propyleenioksidiryhmää tai mainittujen seoksen.

k) Eetteriesterit kuten etoksiloitujen rasvaalkoho-lien rasvahappoesterit.

l) Lanoliini ja johdannaiset. Lanoliiniperäisistä 35 pehmittävistä aineita ovat havainnollistavia esimerkkejä 26 98812 lanoliini, lanoliiniöljy, lanoliinivaha, lanoliinialkoholit, lanoliinirasvahapot, isopropyylilanolaatti, etoksy-loitu lanoliini, etoksyloidut lanoliinialkoholit, etoksy-loitu kolesteroli, propoksyloidut lanoliinialkoholit, ase-5 tyloitu lanoliini, asetyloidut lanoliinialkoholit, lano- liinialkoholilinoleaatit,lanoliinilalkoholirisinoleaatit, lanoliinialkoholirisinoleaatin asetaatti, etoksyloitujen alkoholiesterien asetaatit, lanoliinin hydrogenolyy si tuotteet, etoksyloitu hydrattu lanoliini, etoksyloitu sorbito-10 lilanoliini sekä nestemäiset ja puolikiinteät lanoliini- imeytyspohj at.

m) Moniarvoiset alkoholit ja polyeetterijohdannaiset. Näistä esimerkkejä ovat propyleeniglykoli, dipropy-leeniglykoli, polypropyleeniglykoli (mp. 2000-4000), poly- 15 oksietyleenipolyoksipropyleeniglykolit, polyoksipropylee- nipolyoksietyleeniglykolit, glyseroli, etoksyloitu glyseroli, propoksyloitu glyseroli, sorbitoli, etoksyloitu sorbitoli, hydroksipropyylisorbitoli, polyetyleeniglykoli (mp. 200-6000), metoksipolyetyleeniglykolit 350, 550, 750, 20 2000 ja 5000, poly[etyleenioksidi]homopolymeerit (mp.

100 000 - 5 000 000), polyalkyleeniglykolit ja johdannaiset, heksyleeniglykoli (2-metyyli-2,4-pentaanidioli), 1,3-butyleeniglykoli, 1,2,6-heksaanitrioli, etoksiheksaanidio-li USP (2-etyyli-l, 3-heksaanidioli) , C15.18-visinaaliglykoli, 25 ja trimetylolipropaanin polyoksipropyleenijohdannaiset.

n) Moniarvoisten alkoholien esterit. Tyydyttäviä moniarvoisten alkoholien estereitä ovat etyleeniglykolimo-no- ja dirasvahappoesterit, dietyleeniglykolimono- ja di-rasvahappoesterit, polyetyleeniglykolin (mp. 200-6000) mo- 30 no- ja dirasvahappoesterit, propyleeniglykolin mono- ja dirasvahappoesterit, polypropyleeniglykoli 2000:n mono-oleaatti, polypropyleeniglykoli 2000:n monostearaatti, etoksyloidun propyleeniglykolin monostearaatti, glyseryy-limono-ja dirasvahappoesterit, polyglyserolin polyrasva-35 happoesterit, etoksyloitu glyseryylimonostearaatti, 1,3-

II

98812 27 butyleeniglykolin monostearaatti, 1,3-butyleeniglykolin distearaatti, polyoksietyleenipolyolirasvahappoesteri, sorbitaanin rasvahappoesterit, ja polyoksietyleenisorbi-taanin rasvahappoesterit.

5 o) Vahaesterit kuten mehiläisvaha, valaanpäänrasva, myristyylimyristaatti, stearyylistearaatti.

p) Mehiläisvahajohdannaiset, esim. polyoksietylee-nisorbitolimehiläisvaha. Nämä ovat mehiläisvahan ja vaih-televaan etyleenioksidipitoisuuteen etoksyloidun sorbitoli) Iin reaktiotuotteita, jotka koostuvat eetteriesteriseok- sista.

q) Kasvivahat mukaanlukien karnauba- ja kandelil- lavaha.

r) Fosfolipidit kuten lesitiini ja sen johdannai- 15 set.

s) Sterolit. Kolesteroli ja kolesterolin rasvahappoesterit ovat esimerkkejä.

t) Amidit kuten rasvahappoamidit, etoksyloidut ras-vahappoamidit ja kiinteät rasvahappoalkanoliamidit.

20 Lotionit sisältävät edelleen 1 % - 10 %, edullises ti 2 % - 5 %, emulgaattoria. Emulgaattorit voivat olla ei-ionisia, anionisia tai kationisia. Esimerkkejä tyydyttävistä ei-ionisista emulgaattoreista ovat 10-20 hiiliatomia käsittävät rasva-alkoholit, 2-20 mooliin etyleeni- tai 25 propyleenioksidia kondensoidut, 10-20 hiiliatomia käsittä vät rasva-alkoholit, 2-20 mooliin etyleenioksidia kondensoidut, alkyyliketjussaan 6-12 hiiliatomia käsittävät al-kyylifenolit, etyleenioksidin mono- ja dirasvahappoeste-rit, etyleeniglykolin mono- ja dirasvahappoesterit rasva-30 happo-osuuden käsittäessä 10-20 hiiliatomia, dietyleeni-glykoli, polyetyleeniglykolit, mp. 200-6000, propyleeni-glykolit, mp. 200-3000, glyseroli, sorbitoli, sorbitaani, polyoksietyleenisorbitoli, polyoksietyleenisorbitaani sekä hydrofiiliset vahaesterit. Sopivia anionisia emulgaatto-35 reita ovat rasvahapposaippuat, esim. natrium-, kalium- ja 98812 28 trietanoliamiinisaippuat, joissa rasvahappo-osuus käsittää 10-20 hiiliatomia. Muita sopivia anionisia emulgaattoreita ovat alkalimetalli-, ammonium- tai substituoidut ammonium-alkyylisulfaatit, alkyyliaryylisulfonaatit, alkyyliosuu-5 dessaan 10-30 hiiliatomia käsittävät alkyylietoksieetteri-sulfonaatit. Alkyylietoksieetterisulfonaatit sisältävät 1-50 etyleenioksidiyksikköä. Tyydyttäviä kationisia emulgaattoreita ovat kvaternääriset ammoniumyhdisteet sekä morfolinium- ja pyridiniumyhdisteet. Joillakin edeltävissä 10 kappaleissa kuvatuista pehmittävistä aineista on niinikään emulgoivia ominaisuuksia. Formuloitaessa tällaista pehmittävää ainetta sisältävä lotioni ei tarvita lisäemulgaatto-ria, vaikka se voidaankin haluttaessa sisällyttää koostumukseen.

15 Loppuosa lotionista on vettä tai C2- tai C3-alkoho- lia tai veden ja kyseisen alkoholin seosta. Lotionit formuloidaan yksinkertaisesti sekoittamalla kaikki aineosat keskenään. Edullisesti keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste liuotetaan seokseen. Mukaan voidaan ottaa tavan-20 omaisia valinnaisia aineosia. Eräs tällainen lisäaine on paksunnin, jota käytetään kokoonpanon painosta 1 % 10 %. Esimerkkejä sopivista paksuntimista ovat: ristisidoksiset karboksipolymetyleenipolymeerit, etyyliselluloosa, poly-etyleeniglykolit, traganttikumi, karajakumi, ksantaaniku-25 mit ja bentoniitti.

2. Voiteet

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan formuloida myös voiteiksi. Voiteet sisältävät tehokkaan määrän keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä (edul-30 lisesti noin 0,1 % - noin 10 %) , ja 5-50 %, edullisesti 10-25 %, pehmitintä, jolloin koostumuksen loppuosa on vettä. Edellä kuvattuja pehmittimiä voidaan käyttää myös voi-dekoostumuksissa. Voide saattaa valinnaisesti sisältää sopivaa edellä kuvatun kaltaista emulgaattoria. Mikäli 35 emulgaattoria käytetään, koostumus sisältää sitä 5-50 %, edullisesti 5-20 %.

ii 29 98312 3. Liuokset

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan koostaa myös liuoksen muotoon. Liuos sisältää tehokkaan määrän keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä (edul-5 lisesti noin 0,1 % - noin 10 %), ja loppuosa koostumuksesta on vettä ja/tai sopivaa organista liuotinta. Seuraavat ovat liuottimeksi tai osaksi liuotinjärjestelmää sopivia orgaanisia aineita: propyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli (mp. 200-600), polypropyleeniglykoli (mp. 425-2025), gly-10 seriini, sorbotiliesterit, 1,2,6-heksaani-trioli, etanoli, isopropanoli, dietyylitartraatti, butaanidioli ja niiden seokset. Nämä liuotinjärjestelmät voivat niinikään sisältää vettä.

Näitä liuoksen muodossa olevia koostumuksia voidaan 15 käyttää iholla sellaisenaan tai myös koostaa ne aerosoliksi ja annostella iholle suututtamalla. Aerosolikoostumukset sisältävät edelleen 25-80 %, edullisesti 30-50 %, sopivaa ponneainetta. Esimerkkejä tällaisista ponneaineista ovat verraten alhaisen molekyylipainon omaavat klooratut, fluo-20 ratut tai klorofluoratut hiilivedyt. Ponnekaasuina voidaan käyttää niinikään typpioksiduulia, hiilidioksidia, butaania ja propaania. Näitä ponneaineita käytetään sisällön työntämiseen tölkistä riittävä määrä.

4. Geelit 25 Koostumukset ovat formuloitavissa geeleiksi yksin kertaisesti sekoittamalla edellä kuvattuihin liuoskoostu-muksiin sopiva paksunnin. Esimerkkejä sopivista paksunti-mista esitettiin edellä huuhteiden yhteydessä.

Geelikoostumukset sisältävät tehokkaan määrän kek-30 sinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä (edullisesti noin 0,1 % - noin 10 %), 5-75 %, edullisesti 10-50 %, edellä kuvatun kaltaista orgaanista liuotinta ja 0,5-20 %, edullisesti 1-10 %, paksunninta koostumuksen loppuosan muodostuessa vedestä.

30 98812 5. Kiinteät valmisteet

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan formuloida myös kiinteään muotoon. Tällaiset muodot soveltuvat käytettäviksi huuliin tai muuhun osaan kehoa sivel-5 täviksi tarkoitettuina puikkokoostumuksina. Tällaiset koostumukset sisältävät tehokkaan määrän keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä (edullisesti noin 0,1 % -noin 10 %) ja 50-98 %, edullisesti 60-90 %, edellä kuvattuja pehmittimiä. Tällainen koostumus voi edelleen sisäl-10 tää 1-20 %, edullisesti 5-15 %, sopivaa paksunninta sekä valinnaisesti emulgaattoreita ja vettä. Edellä huuhteiden yhteydessä kuvatut paksuntimet soveltuvat käytettäviksi.

Mihin tahansa edellä kuvattuihin paikallisesti käytettäviin koostumuksiin voidaan lisätä paikallisesti käy-15 tettävissä koostumuksissa tavallisesti esiintyviä lisäai neita, kuten säilytysaineita, esim. metyyli- tai etyyli-parabeenia, väriaineita ja hajustetta.

Paikallisesti käytettäväksi edullinen annostusmuoto on huuhde, joka sisältää turvallisen ja tehokkaan määrän 20 keksinnön mukaisesti valmistettua, kivuntuntoa turruttavaa ainetta edullisesti pitoisuutena noin 0,01 mg/ml noin 10 mg/ml, edullisemmin noin 0,1 mg/ml - noin 5 mg/ml, ja edullisimmin noin 0,5 mg/ml - noin 2 mg/ml.

Vaikka paikallista annostusta käytetään ensi sijai-25 sesti tuottamaan paikallisia puudutusvaikutuksia, voidaan päästä myös systeemisiin vaikutuksiin käyttämällä suurempaa paikalliskoostumuksen annostusta ja/tai peittämällä valmisteella suurempi osuus ihon pinta-alasta.

C. Ruiskeena annettavat annostusmuodot 30 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös ruiskeena annettuina. Yhdisteen toisaalta turvallinen ja silti puuduttavan tai ärsytystä lievittävän vaikutuksen tuottamiseksi tehokas annostus vaih-telee riippuen hoidettavasta nimenomaisesta tautitilasta, 35 sen vakavuudesta, hoidon kestosta, nimenomaisesti käyte- l! 98812 31 tystä yhdisteestä ja sen käyttö pitoisuudesta sekä muista samankaltaisista hoitavan lääkärin erityistietojen ja asiantuntemuksen puitteisiin kuuluvista tekijöistä, jotka liittyvät minkä tahansa lääkeaineen kohtuullisen hyöty/ 5 mahdollinen haitta -suhteen arviointiin. Lisäksi pyrittäessä ainoastaan paikalliseen puudutusvaikutukseen käytetään pienempää annostusta, kun taas pyrittäessä yleispuu-dutukseen käytetään suurempaa annostusta. Tässä mainitut ruiskeena annettavat annostukset ja annostusrajat perustulo vat laskelmiin kyseessä olevan yhdisteen antamisesta 70 kg painoiselle henkilölle ja niitä voidaan säätää vastaaviksi annostuksiksi eripainoisille potilaille.

Ruiskeiden valmistukseen liittyviä menetelmiä ja materiaaleja on esitetty käsikirjassa Remington's Pharma-15 ceutical Sciences, 17. painos, 1985, luku 85, s. 1518, jossa esitetyt tiedot kokonaisuudessaan sisällytetään tähän viitteenä. Ruiskeissa käytettäviä eri aineita kuvataan niinikään seuraavassa tarkemmin.

Yleensä ottaen edullisia ovat kolmen tyyppiset 20 ruiskeannostusmuodot: 1) vesiliuokset, 2) ei-vesi liuokset ja 3) emulsiot. Mainitut annostusmuodot sisältävät tavallisesti noin 0,001 mg/ml - noin 10 mg/ml, edullisesti noin 0,1 mg/ml - noin 1 mg/ml, ja edullisemmin noin 0,4 mg/ml -noin 0,6 mg/ml (keksinnön mukaisesti valmistettua yhdis-25 tettä).

Vesiliuokset koostuvat edullisesti vedestä (edullisesti noin 80 % - noin 90 %), sopivasta liuottavasta aineesta, erilaisista hapoista sekä mikrobivastaisesta aineesta. Tunnetaan useita liuottavia aineita. Esimerkkejä 30 näistä liuottavista aineista ovat seuraavat: urea-yhdis- teet (esim. urea, uretaani), pinta-aktiiviset aineet (esim. Tween-tuotteet, Span-tuotteet, natriumdeoksikolaat-ti ja Plunoric-tuotteet), selluloosa-aineet (esim. karbok-simetyyliselluloosa), hiilihydraatit (esim. sorbiitti ja 35 mannitoli), B-vitamiinit (esim. nikotinamidi), ksantiini- 98812 32 johdannaiset ja alkoholit (esim. bentsyylialkoholi). Esimerkkejä käytettävistä hapoista ovat seuraavat: glukuro-ni-, galakturoni-, fumaari-, gentisiini-, etikka-, sitruuna- ja laktobionihappo. Käytettäviksi soveltuvia mikrobi-5 vastaisia aineita ovat seuraavat: fenyylielohopeanitraat-ti, timerosaali, bentsetoniumkloridi, bentalkoniumkloridi, fenoli, kresoli ja klooributanoli. Miikaan voidaan lisätä myös jokin alalla tunnettu paikallispuudutusaine (esim. bentsyylialkoholi, Novocaine®-valmiste, lidokaiini).

10 Ei-vesiliuokset voivat käsittää joko veteen se koittuvia tai veteen sekoittumattomia liuottimia. Veteen sekoittuvat ei-vesiliuottimet sekoitetaan veteen edullisesti pitoisuuteen noin 5 % - noin 90 %. Esimerkkejä tavallisista veteen sekoittuvista ei-vesiliuottimista ovat: 15 100 %:n pitoisuutena käytetyt liuottimet (esim. propylee- niglykoli, polyetyleeniglykoli, dimetyyliformamidi, dime-tyyliasetamidi), veteen pitoisuudeksi noin i 5 % - noin 90 % sekoitettavat liuottimet (esim. etanoli, glyseriini, butyleeniglykoli, tetraglykoli, dimetyyliasetamidi, dime-20 tyyliformamidi, maitohappo, etyyliasetaatti, N-B-hydroksi- etyylilaktamidi, tetraetyyliurea, asetoni, sulfolaani, isopropyleeniglykoli-eetteri, heksenyyliglykoli, dietylee-niglykolidimetyyli-eetteri, tetrahydrofurfuryylimetyyli-eetteri, Ν,Ν-dimetyylimetoksiasetamidi).

25 Veteen sekoittumattomia ei-vesiliuottimia ovat en sisijaisesti kasviöljyt. Eräitä tavallisia veteen sekoittumattomia, ruiskekoostumuksissa käytettäviksi soveltuvia lipidiliuottimia ovat seesamiöljy, oliiviöljy, maapähkinäöljy, maissiöljy, manteliöljy, puuvillasiemenöljy, risii-30 niöljy, etyylioleaatti, etyylikarbonaatti ja isopropyyli- myristaatti.

Emulsiot voivat olla joko vesi-öljyssä- (W/O) tai: öljy-vedessä- (O/W) tyyppiä. Edellä on lueteltu tavallisia öljyjä. Jatkuva faasi muodostaa koostumuksesta edullisesti 35 noin 99 % ja epäjatkuva faasi edullisesti noin 1 %:n.

98812 33

Koostumusta täydentämässä käytetään tavallisesti emulgaat-toreita ja stabiloimisaineita. Esimerkkejä tavallisista emugaattoreista ovat: pinta-aktiiviset aineet (esim. nat-riumdeoksikolaatti, Span, Tween) sekä luontaiset pinta-5 aktiiviset aineet (esim. sorbiitti, fosfatidyylikoliini).

Ruiskeena yleispuudutuksen aikaansaamiseksi annettavat annostusmuodot sisältävät tavallisesti noin 0,1 mg -noin 1000 mg, ja edullisesti noin 0,5 mg - noin 700 mg, keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä. Paikallisen 10 puudutusvaikutuksen aikaansaamiseksi tarkoitetut ruis keena annettavat annostusmuodot sisältävät tavallisesti noin 1 μg - noin 500 μg tällaista yhdistettä.

Menetelmiä tulehduksenvastaisen vaikutuksen ia puudutus vaikutuksen tuottamiseksi 15 Menetelmissä tulehduksenvastaisen vaikutuksen ja/ tai puudutusvaikutuksen (joko yleispuudutuksen tai paikallispuudutuksen) tuottamiseksi ihmisessä tai alemmissa eläimissä tällaista hoitoa tarvitsevalle ihmis- tai eläin-potilaalle annetaan turvallinen ja tehokas määrä keksinnön 20 mukaisesti valmistettua yhdistettä. Tämä määrä voidaan antaa yksittäisenä annoksena tai toistuvasti hoidon kestäessä useina annoksina. Vaikka edellä kuvattujen korkeammat annostukset vähentävät tulehdusastetta ja lievittävät kipua tehokkaasti, on tiettyjen yksilöiden kohdalla varot-25 tava kielteisten sivuvaikutusten tuottamista. Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ja niitä sisältäviä koostumuksia voidaan käyttää kivun lievityksessä ja sen ehkäisemisessä, puudutusvaikutuksen tuottamisessa ja/ tai tulehdusasteen vähentämisessä erilaisissa sairausti-30 loihin tai tapaturmiin liittyvissä häiriöissä syvärakenteissa, lihaksissa, jänteissä, limapusseissa ja nivelissä sekä erilaisissa muissa tautitiloissa, joiden yhteydessä tähän asti on käytetty ei-steroidisia tulehduksenvastaisia kuumetta alentavia ja kipua lievittäviä lääkkeitä kuten 35 aspiriinia tai opioideja, kuten morfiinia, kivun ja epämu- 34 98812 kavan olon lievittämiseksi sekä tulehdusasteen alentamiseksi.

Edulliset antotavat ovat suun kautta, paikallisesti sekä ruiskeen muodossa, mukaanlukien lääkkeenanto esim.

5 iho/limakalvon kautta (esimerkiksi ihon kautta, peräsuolen kautta ja vastaavat tavat) sekä ruoansulatuskanavan ulko-puolisesti (esimerkiksi ihonalaisena ruiskeena, lihaksensisäisenä ruiskeena, nivelensisäisenä ruiskeena, laskimon-sisäisenä ruiskeena ja muut samankaltaiset antotiet). An-10 totapoihin kuuluvat myös lääkkeenanto silmän kautta sekä hengitysteitse. Täten nimenomaisia antotapoja ovat rajoituksetta lääkkeen anto suun kautta, ihon kautta, limakalvon kautta, kielenalaisesti, lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti, vatsaontelon sisäisesti ja ihonalaisesti, sekä 15 paikallisesti.

Tässä käytettynä ilmaisulla turvallinen ja tehokas määrä tarkoitetaan yhdisteen määrää, joka on riittävän korkea modifioimaan merkittävästi ja positiivisesti hoidettavaa tautitilaa, mutta riittävän alhainen ollakseen 20 aiheuttamatta vakavia sivuvaikutuksia (kohtuullisella hyö-ty/mahdollinen haittasuhteella) pätevän lääketieteellisen harkinnan puitteissa. Yhdisteen turvallinen ja tehokas määrä vaihtelee riippuen hoidettavasta nimenomaisesta tautitilasta, hoidettavan potilaan iästä sekä fyysisestä kun-25 nosta, tautitilan vakavuudesta, hoidon kestosta, muun an nettavan hoidon luonteesta, käytettävästä nimenomaisesta analgeetista, käytetystä nimenomaisesta farmaseuttisesti hyväksyttävästä kantajasta ja siitä, pyritäänkö yleis- vai paikallispuudutukseen, kuten myös muista samankaltaisista 30 hoitavan lääkärin tietojen ja asiantuntemuksen puitteisiin kuuluvista tekijöistä. Joka tapauksessa päivittäiset annostukset voivat olla noin 0,1 mg/paino-kg - noin 500 mg/ paino-kg. Edullinen päivittäinen annostus on noin 1 - noin 100 mg/paino-kg. Vuorokaudessa voidaan antaa korkeintaan 35 noin 6 yksittäisannostusta.

li 98812 35

Paikallista antotapaa voidaan käyttää tulehduksen vähentämiseksi sekä paikallisen tai systeemisen puudutus-vaikutuksen tuottamiseksi asettamalla keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä tai sitä sisältävää koostumusta 5 kerrokseksi tai sivelemällä sitä turvallinen ja tehokas määrä orvaskesi- tai epiteelikudokselle, mm. ulkoiselle ihonpinnalle tai suun tai nenän limakalvolle tai ienkudok-selle. Paikallisesti käytettävän farmaseuttisen koostumuksen määrä voi olla noin 0,01 - 5 mg/cm2, jolloin mahdolli-10 sesti korkeammatkin pitoisuudet voivat tulla kyseeseen pidettäessä peitetilkkua vahingoittuneen alueen päällä riippuen sellaisista tekijöistä kuten hoidettavan kudoksen herkkyys, tyyppi ja sijaintipaikka, käytettävä koostumus ja (mahdollinen) kantaja, sekä annettava nimenomainen yh-15 diste ja hoidettava nimenomainen tautitila, sekä siitä, missä määrin pyritään systeemisiin (paikallisen vastakohtana) vaikutuksiin. Saatava systeemisen puudutusvaikutuksen laajuus riippuu samoin sellaisista tekijöistä kuten yhdisteen määrä, peitettävän kudososan pinta-ala sekä yh-20 disteen kyky läpäistä kyseinen ihokudos.

Lääkkeen antoa suun kautta voidaan käyttää tulehduksen vähentämiseksi sekä kivuntuntoa turruttavan vaikutuksen aikaansaamiseksi antamalla suun kautta farmaseuttista koostumusta, joka koostuu turvallisesta ja tehok-25 kaasta määrästä keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä sopivassa suun kautta annettavassa farmaseuttisessa kantajassa. Yhdiste imeytyy ruoansulatuselimistössä. Farmaseuttinen koostumus voi koostua kiinteistä annostusmuo-doista kuten lääkkeen sisältävistä tableteista, kovista 30 gelatiinikapseleista, pehmeistä gelatiinikapseleista, ir to jauheesta, tai mikrokapseleista. Vaihtoehtoisesti se saattaa koostua nestemäisestä annostusmuodosta kuten vesi-liuoksesta tai ei-vesiliuoksesta, emulsiota tai suspensiota.

36 98812

Metaboloitunut yhdistemäärä riippuu yhdisteen biosaatavuudesta suun kautta annetusta farmaseuttisesta koostumuksesta. Tavallisesti keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä annetaan kuitenkin annosmääränä noin 0,1 -5 noin 500 mg/paino-kg, ja edullisesti noin 1 -noin 100 mg/ paino-kg. Tarvittava farmaseuttisen koostumuksen määrä riippuu koostumuksen käsittävästä yhdistepitoisuudesta, joka on riippuvainen annosta kohden tarvittavasta yhdiste-määrästä, yhdisteen stabiilisuudesta, sen vapautumisomi-10 naisuuksista ja muista farmaseuttisista parametreistä.

Yleensä ottaen suun kautta annettavan farmaseuttisen koostumuksen tulisi sisältää tällaista yhdistettä noin 5 -noin 50 %.

Edullinen menettely lääkkeenantoon ruiskeena on 15 käyttää steriiliä vesiliuosta, jonka pH on noin 3 - noin 8 (edullisempi pH-arvo on noin 3 - noin 6) tai steriiliä emulsiota. Systeemisen puudutusvaikutuksen tuottamiseksi voidaan käyttää suurempia lääkemääriä käyttäen annoksia 0,01 - 10,0 mg/kg, ruiskeena voidaan kuitenkin antaa pie-20 nempiä lääkemääriä paikallisen puudutus- ja/tai tulehduk-senvastaisen vaikutuksen saamiseksi. Annettavat pienemmät lääkemäärät ovat tavallisesti noin 1 - noin 500 μg/ruiske; näitä määriä käytetään paikallisen puudutusvaikutuksen tuottamiseksi ilman yleisesti paikallispuudutusaineeseen 25 liittyviä tunnon menetystä. Näillä pienillä annoksilla vältetään merkittävämpi syteeminen altistuminen lääkkeelle ja vähennetään siten huomattavasti sivuvaikutusten mahdollista esiintymistä. Nämä paikallisesti käytettävät lääk-keenantomenettelyt saattavat olla hyödyllisiä pienehköihin 30 kirurgisiin toimenpiteisiin, esim. pienempiin suuleikkauk- siin, hampaan poistoihin, jne. tai pienempiin ortopedisiin leikkauksiin liittyvän kivun ja tulehduksen hoidossa. Paikallisen puudutusvaikutuksen tuottamiseksi edulliset lääk-keenantotavat ovat orvaskedensisäisesti, ihonalaisesti, 35 ihon alle tai lihaksensisäisesti.

li 98812 37

Systeemistä lääkkeenantoa voidaan myös käyttää tulehduksen vähentämiseksi sekä yleispuudutuksen tuottamiseksi. Tämä lääkkeenanto voi tapahtua laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Tavallisesti annet-5 tava farmaseuttisen koostumuksen määrä yhtä annosta kohden voi olla noin 0,5 - noin 5 ml kyseisen yhdisteen liuosta tai suspensiota farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantajassa. Näitä koostumuksia voidaan antaa myös moninkertaisina systeemisinä annostuksina tai infuusionestetiputuksena.

10 Seuraavissa esimerkeissä kuvataan ja havainnollis tetaan edelleen kyseisen keksinnön edullisia muotoja. Kaikki lämpötila-arvot on ilmoitettu celsius-asteina.

Esimerkki 1 N-((4-(2-aminoetoksil-3-metoksifenvvlilmetvvlil-15 nonaaniamidin synteesi

HO HO

ch2-n-c-(ch2)?ch3 ch2-n-c-(ch2)?ch3 20 (o) -»fol \^^0CH3 1) BrCH2CH2NHC(0)CF3 \^"^0CH3 OH 2) Na0H OCH2CH2NH2

Liekillä kuivattuun 5 litran 3-kaulapyöröpohjakol-25 viin mitataan N-vanillyylinonaaniamidia (20,9 g, 71,3 mmol), joka yhdiste julkistetaan US-patentissa 4 313 958, LaHann, julkaistu 2.2.1982, joka patentti kokonaisuudessaan sisällytetään tähän viitteeksi), heksametyylifosfor-amidia (49,65 ml) ja 2830 ml dimetyyliformamidia. Liuote-30 taan kiinteä aine huoneen lämpötilassa mekaanisesti sekoittamalla, minkä jälkeen lisätään samalla sekoittaen kalium-tert-butoksidia (28 g, 249,7 mmol). Liuokseen lisätään tunnin aikana samalla sekoittaen tipoittain liuos (N-trifluoriasetyyli)-2-bromiaminoetaania (17,3 g, 78,5 mmol) 35 170 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sitten reaktioseosta kuu- 38 98812 mennetaan 80 °C:ssa öljyhauteessa 18 tunnin ajan, minkä jälkeen seoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan. Sitten reaktioseos konsentroidaan noin 200 ml:n tilavuuteen vakuumissa. Konsentroitu jäännös laimennetaan 6 litraksi 5 dietyylieetterillä ja pestään toisiaan seuraten 2x4 litralla 0,5 N HCl:ää, 2x4 litralla vettä ja 500 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta. Eetterikerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan valkeaksi kiinteäski aineeksi. Saatu valkea kiinteä tuote uudelleen-10 kiteytetään eetteristä 10,07 g:ksi haluttua tuotetta N-((4-(2-N'-trifluoriasetyy1i)aminoetoksi)-3-metoksi-fenyy-li)metyyli)nonaaniamidia (saanto 32 %).

Saatu N-((4-(2-(Ν'-trifluoriasetyyli)aminoetoksi)- 3-metoksifenyyli)metyyli)nonaaniamidi (10,07 g) liuotetaan 15 400 ml:aan etanolia ja lisätään 23,2 ml 2,5 N natrium-hyd- roksiliuosta. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan ja laimennetaan sitten 2 litralla vettä. Vesiseosta uutetaan etyyliasetaatilla (4 x 500 ml), yhdistetään etyyliasetaattiuutteet, pestään ne natriumklo-20 ridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan kidevedet-tömällä natriumsulfaatilla. Etyyliasetaattiliuos konsentroidaan 7,7 g:ksi kiinteää tuotetta, jota puhdistetaan seuraavasti:

Raakatuote liuotetaan 70 ml:aan lämmintä klorofor-25 mia ja panostetaan silikageelikolonniin. Kolonnia eluoi-daan alipaineessa (imu) 2700 ml:11a kloroformia ja eluaat-ti heitetään pois. Sitten kolonnia eluoidaan 1500 ml:11a liuotinseosta, joka sisältää 93 % kloroformia, 2 % trie-tyyliamiinia ja 5 % metanolia. Jälkimmäinen eluaatti otet-30 aan talteen, konsentroidaan ja kuivataan sitten 6,86 g:ksi valkeaa kiinteää tuotetta, N-((4-(2-aminoetoksi)-3-metoksifenyyli) etyyli)nonaaniamidia (saanto 88 %), sp. = 118-119 °C, ‘H-nmr (CDC13) : 0,97 (3H, t) , 1,2-2,0 (14H, m), 2,25 (2H, t) , 3,17 (2H, t) , 3,9 (3H, s) , 4,15 (2H, t) , 35 4,45 (2H, d) , 6,0 (1H, m), 6,85 (3H, lev. s, aromaatti nen) .

Il 98812 39 Lähtien yhdisteestä N-oleyyli-4-hydroksi-3-metoksi-fenyyliasetamidi (joka julkistetaan EP-hakemusjulkaisussa 206 609, Berman et ai., julkaistu 30.12.1986, joka julkaisu kokonaisuudessaan sisällytetään tähän viitteenä) ja 5 käyttäen oleellisesti samaa menetelmää kuin edellä kuvattu valmsitetaan yhdiste N-(9Z-oktadekenyyli)-4-(2-aminoetok-si)-3-metoksifenyyliasetamidi. 'H-nmr (CDC13) : 0,9 (3H, t), 1.25 (lev. s, 24H) , 1,75 (s, 2H) , 1,8-2,1 (m, 4H) , 3,0- 3.25 (m, 4H) , 3,5 (s, 2H) ; 3,85 (s, 3H) , 4,05 (t, 2H) , 10 5,2-5,6 (m, 3H), 6,9 miljoonaosaa (lev. s, 3H).

Esimerkki 2 N- f M-f2-aminoetoksil-3-metoksifenvvli)metvvlil-9Z-oktadekee^iamidin synteesi atsidipelkistvsmenetelmällä H 0 15 CH2N-C-(CH2)7 <CH2>7CH3

On zc=c\ [O] h H H 0 \^0CHo CH2N-C(CH2)7 (CH2)7CH^ OH BrCH CHjbO^ iT \=£/ 20 [oi x„ X\^Aoch3 0CHoCHoBr 2 2

H O

25 CH2N-C-(CH2)7 (CH2)7CH3 1 /c=c \ V s (OI H H CH^-dlCHj), <CH2>7CH3 30 och2ch2n3 S„d2>> [OX0CH3 ^ Xh OCH2CH2NH2 (a) N-((4-(2-bromietoksi)-3-metoksifenyyli)metyy- 35 li)-9Z-oktadekeeniamidin synteesi 98812 40

Yhdistetään lämpömittarilla, mekaanisella sekoittajalla ja palautusjäähdyttäjällä varustetussa 2 litran kolvissa N-vanillyylioleamidia (100 g, 0,24 mol, joka valmistetaan kuten kuvattu US-patentissa 4 493 848, LaHann ja 5 Buckwalter, julkaistu 15.1.1985), 1,2-dibromietaania (500 ml), 40-%:ista KOH-liuosta (165 ml) ja 50-%:ista tetrabu-tyyliammoniumhydroksidia (15 ml) ja kuumennetaan liuos 55 °C:seen. Lähtöaineen poistumista tarkkaillaan ohutlevykro-matografian avulla (6 % asetoni/CH2C12) . Reaktion mentyä 10 loppuun (sen kestettyä tavallisesti yön yli) liuosta laimennetaan CHCl3:lla (500 ml) ja pestään kolmeen kertaan vedellä, minkä jälkeen vesipitoiset pesunesteet yhdistettään ja uutetaan kerran CHCl3:lla (250 ml). Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään 10-%:isella H3P04-liuoksella (250 15 ml) , kyllästetyllä NaHC03-liuoksella (250 ml) ja suolaliuoksella, ja kuivataan (MgS04:llä) ja suodatetaan. Tilavuus pienennetään alle 500 mitään vakuumitislauksella ja neste siirretään sitten 4 litran pulloon. Jäähdytetään noin 10 °C:seen, minkä jälkeen lisätään Et20:ta (2 litraa) 20 ja jäähdytetään pulloa jäähauteessa. Muodostuu valkea sakka, jolloin lisätään Et20:ta 4 litran tilavuuteen. Paksu amorfinen kiinteä aine suodatetaan, pestään Et20:lla, kuivataan ja käytetään edelleen ilman lisäpuhdistusta. Sp. = 96-97 °C. ‘H-nmr (CDC13, miljoonaosaa) : 6,8 (s, 3H), 5,9 25 (m, 1H), 5,3 (t, 2HJ=5Hz), 4,3 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (t, 2H, J=6,5Hz) , 2,3-2,1 (m, 4H) , 2,0-1,5 (m, 2H) , 1,2 (s, 22H) , 0,85 (t, 3H) . l3C-nmr (CDC13 mil joonaosaa) : 14,0, 22,5, 25,6, 27,0, 29,1, 31,7, 36,5, 43,0, 55,8, 69,3, 111,9, 115,0, 119,8, 129,5, 132,8, 146,5, 149,8, 172,8.

30 (b) N-((4-(2-atsidoetoksi)-3-metoksifenyyli)metyy li) -9Z-oktadekeeniamidin synteesi

Yhdistetään lämpömittarilla, mekaaniselle sekoittajalla ja palautusjäähdyttäjällä varustetussa 2 litran kolvissa N-((4-(2-bromietoksi)-3-metoksifenyyli)metyyli)-35 9Z-oktadekeeniamidia (182,0 g, 0,347 mol), natriumatsidia 98812 41 (100 g, 1,54 mol), tetrabutyyliammoniuinvetysulfaattia (12,0 g, 0,035 mol) ja bentseeniä (600 ml). Liuosta keitetään kevyesti palautusjäähdytyslämpötilassa 24 tunnin ajan. Liuos siirretään 6 litran erotussuppiloon käyttäen 2 5 litraa EtAc:tä epäorgaanisen jäännöksen pesemiseksi. Sitten liuosta uutetaan vedellä (2 litraa) 10-%:isella H3P04-liuoksella (1 litra) ja NaHC03:n kyllästetyllä vesiliuoksella (1 litra) ja kuivataan se (MgS04:llä) ja konsentroidaan 156 g:ksi (92 %) valkeaa kiinteää ainetta. Puhdistus 10 suoritetaan Watersin Prep 500 HPLC-laitteella (kaksi kolonnia) CHCl3:lla eluoiden ja saadaan 146 g (86 %) puhdasta atsidia. Sp. 71-73 °C. 'H-nmr (CDC13, miljoonaosaa): 6,8 (s, 3H) , 6,1 (m, 1H) , 5,3 (5, 2H, J=4,5), 4,3 (d, 2H, J= 5,5), 4,1 (t, 2H, J=5), 38 (s, 3H), 3,5 (t, 2H, J=5), 2,2-15 1,5 (m, 4H) , 1,4 (m, 2H) , 1,3 (s, 22H) , 0,84 (t, 3H) , 13C- nmr (CDC13, miljoonaosaa): 172,9, 150,0, 147,0, 132,7, 129,6, 119,8, 114,6, 111,9, 68,3, 55,8, 50,1, 43,1, 36,6, 31,8, 29,1, 25,7, 22,5, 14,0.

(c) N-((4-(2-aminoetoksi)-3-metoksifenyyli)metyy-20 li)-9Z-oktadekeeniamidin synteesi

Lisätään N-((4-(2-atsidoetoksi)-3-metoksifenyyli)-metyyli)-9Z-oktadekeeniamidi (139 g, 0,286 mol) MeOH:hon (1 litraa) 2 litran kolvissa. Seosta lämmitetään lähtöaineen liuottamiseksi kokonaisuudessaan. Jauheen tina(2)klo-25 rididihydraattia (97 g, 0,43 mol) huhmareessa ja lisätään jauhe yhdellä kertaa reaktioliuokseen. Kolviin asennetaan sitten lyhyt Vigreux-kolonni ja kuplimislaite kaasunkehi-tyksen tarkkailemiseksi. Kalpean kellanvihreä liuos lämpe-nee ja kaasua kehittyy tasaisesti 20 minuutin ajan. Reak-30 tioseosta sekoitetaan kaikkiaan tunnin ajan. Sitten reak-tioastian sisältö kaadetaan 2 litran mittalasiin ja lisätään MeOHrta 2 litran lopputilavuuteen. Tätä liuosta käsitellään kahtena saman suuruisena osana. 1 litra reaktio-liuosta mitataan 6 litran erotussuppiloon ja listään IN 35 NaOH-luosta (1 litra), jolloin muodostuu välittömästi pak- 98812 42 su juustomainen saostuma. Lisätään Na2S04:ää (50 g) ja ravistetaan seosta voimakkaasti 5 minuutin ajan. Suspensioon lisätään EtAc:tä (2 litraa) ja liuosta ravistetaan kunnes muodostuu kaksi kerrosta. Poistetaan 1200 ml:n vesifaasi, 5 lisätään vettä (500 ml) ja ravistetaan liuosta toistamiseen. Vesikerrokset yhdistetään ja uutetaan EtAc:llä (1 litra). Kaikki orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan (MgS04:llä), suodatetaan ja konsentroidaan 125 g:ksi (95 %) valkeaa kiinteää ainetta. Puhdistus suoritetaan Watersin 10 Prep 500 HPLC-laitteella (2 kolonnia) tasapainoittaen ensin kolonnit ja eluoimalla sitten CHCl:lla kunnes ei-po-laariset epäpuhtaudet ovat poistuneet (8 litraa CHCl3:a), ja sitten CHClj)MeOH/trietyyliamiinilla (94:3:3, 4 litraa).

Eri fraktiot analysoidaan ohutlevykromatografiän avulla 15 butanoli/etikkahappo/vettä (4:1:1) käyttäen ja kehittäen tuotetäplät ninhydriinillä. Saanto = 93 g (70 %). ‘H-nmr (CDClj, miljoonaosaa) : 6,7 (s, 3H) , 6,1 (m, 1H) , 5,3 (5, 2H) , 4,3 (d, 2H) , 3,9 (t, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 3,0 (t, 2H) , 2,3-1,9 (m, 4H) , 1,7-1,5 (m, 2H) , 1,4 (s, 2H) , 1,2 (s, 20 22H), 0,8 (t, 3H) , ,3c-nmr (CDClj, miljoonaosaa) : 172,8, 149,6, 131,8, 129,7, 119,9, 113,8, 111,6, 71,6, 55,7, 43,1, 41,4, 36,6, 31,7, 29,1, 27,1, 25,6, 22,5, 14,0.

. 98812 43

Esimerkki—1 N-((4-(2-aminoetoksi)-3-metoksifenyyli)metyyli)-9Z-oktadekeeniamidin synteesi ftaalimidisynteesimentelmän mukaan 5 ^ CH,N-C-(CH,),^ (CH2)7CH3 /c=c\

[O] “ H HO

^Λοη, ch2m-c(ch2)7 <ch2)7ch3 10 <jH BrCH2CH2Br\> 1 [Oi \ X^voch3 / 0 0CH-CHoBr /M L· Δ χ* */(°Οκ ^ Il o

HO

ch_n-c-(ch2)7 (ch2)7ch3

^C=CX H O

20 [o"! qH// ch2n-c-(ch2)7^ (ch2)7ch3 CCHjCHjN^JO) NH2^ [o10CH3 h/ Vh 25 0 OCH2CH2NH2 (a) N-((4-(2-bromietoksi)-3-metoksifenyyli)metyyli) 9Z-oktadekeeniamidin synteesi suoritetaan noudattaen samaa menettelyä kuin esimerkissä 2 kuvattiin.

30 (b) N-((4-(2-ftaalimidoetoksi)-3-metoksifenyyli)- metyyli)-9Z-oktakeeniamidin synteesi.

Yhdistetään mekaanisella sekoittajalla ja lämpömittarilla varustetussa 5 litran kolonnissa N-((4-(2-bro-mimetoksi) -3-metoksif enyyli) metyyli) -9Z-oktadekeeni-amidia 35 (615,5 g, 1,17 mol) ja DMF:ää. Seosta sekoitetaan ja kuu- 98812 44 mennetaan se 55 °C:seen. Seoksen muututtua homogeeniseksi lisätään kaliumftaalimidiä (270,0 g, 1,47 mol) ja seoksen lämpötila pidetään 55 °C:ssa samalla perusteellisesti sekoittaen. Reaktioliuoksesta tulee homogeenista noin 10 5 minuutin kuluttua. Sitten alkaa saostua valkeaa kiinteätä ainetta ja reaktion annetaan jatkua yön yli 55 °C:ssa. Ohutlevykromatografiän avulla (asetoni/dikloorimetaani, 6:94) todetaan, milloin lähtöaine on poistunut liuoksesta. Reaktioliuos jaetaan kolmeksi yhtä suureksi tilavuudeksi 10 ja kutakin käsitellään seuraavasti: liuos kaadetaan 4 litran dekantterilasiin ja laimennetaan sitten vedellä 3500 ml:n mittaviivaan asti. Liuoksen seistyä noin 15 minuuttia se jaetaan edelleen kahteen yhtä suureen osaan, joista kumpaakin laimennetaan 3500 ml:11a vettä. Valkea sakka 15 poistetaan suodattamalla ja pestään useaan kertaan vedellä. Kyseiset kolme erää yhdistetään ja kuivataan vakuumis-sa 90 °C:ssa 12 tunnin ajan sekä saadaan 682,25 g (98 %) hienojakoista jauhetta. Sp. 109,5-111,0 °C. 'H-nmr (CDC13 miljonaosaa). 7,8 (m, 4H), 6,8 (m, 3H), 5,8 (m, 1H), 5,3 20 (t, 2H) , 4,3 (d, 2H), 4,2 (t, 2H) , 4,1 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 2,2-2,0 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (s, 22H), 0,9 (t, 3H) , 13C-nmr (CDC13, miljoonaosaa) : 172,8, 167,9, 150,0, 147,1, 133,9, 132,5, 132,1 129,7, 123,1, 120,0, 114,9, 112,0, 66,2, 55,7, 43,2, 37,1, 36,7, 31,8, 29,3, 27,1, 25 25,7, 22,6, 14,0. IR (cm1): 3300, 1775, 1715, 1635, 1265, 1230, 1145, 1035, 1025, 720. CI-DEP-massaspektri (m/z): 591 (MH+).

(c) N-((4-(2-aminoetoksi)-3-metoksifenyyli)metyyli) -9Z-oktadekeeniamidin synteesi 30 Yhdistetään 4 litran dekantterilasissa N-((4-(2- ftaalimidoetoksi)-3-metoksifenyyli)metyyli)-9Z-oktadekee-niamidia (250 g, 0,424 mol) ja etanolia (2500 ml). Lietettä sekoitetaan mekaanisesti ja kuumennetaan se 60 °C:seen. Noin 45 °C:ssa liuoksesta tulee homogeenista. Lisätään 1-35 hekseeniä (20 ml) . Sitten lisätään hydratsiinihydraattia 98812 45 (106 ml 64-%lista vesiliuosta). Noin 5 minuutin kuluessa alkaa muodostua valkea sakka. Reaktioseokseen lisätään 2 tuntia kestävän reaktion aikana 500 ml etanolia haihtuneen tilavuuden korvaamiseksi. Reaktioliuos jaetaan sitten kol-5 meen saman suuruiseen osaan ja kutakin käsitellään seuraavasti: liete siirretään metyyli-tbutyylieetterin avulla (1,5 litraa) 4 litran erotussuppiloon. Lisätään vettä (1 litra) ja IN NaOH-liuosta (500 ml) ja liuosta ravistetaan voimakkaasti. Lisätään 50-%:ista NaOH-liuosta (25 ml) ja 10 ravistetaan liuosta toistamiseen. Sitten orgaanista faasia uutetaan kahdesti emäksellä käyttäen edeltävää järjestystä sekä pestään suolaliuoksella. Uute kuivataan natriumsul-faatilla ja konsentroidaan. Raakatuote liuotetaan kuumaan metyyli-t-butyylieetteriin ja annetaan sen kiteytyä. Ki-15 teet suodatetaan talteen ja kuivataan tyhjöeksikaattorissa 124,87 G:ksi tuotetta. Saadaan toinen 40,82 g:n saalis kiteitä, jolloin kokoanissaanto on 85 %. Sp. 102-106 °C. 'H-nmr (CDClj miljoonaosaa) : 1,7 (s, 3H) , 6,1 (m, 1H) , 5,3 (t, 2H) , 4,3 (d, 2H) , 3,9 (t, 3H) , 3,8 (s, 3H) , 3,0 (t, 20 2H), 2,5 (S, 2H), 2,1-1,6 (m, 4H), 1,5-1,2 (m, 2H), 1,2 (s, 22H), 0,9 (t, 3H) , 13C-nmr (CDC13, mil joonaosaa) : 172,9, 149,3, 147,2, 131,8, 129,6, 119,7, 113,5, 111,4, 70,9, 55,5, 42,9, 40,9, 36,4, 31,6, 29,0 26,9, 25,6, 22,4, 13,8. IR^.w (cm·1): 3380, 3300, 1630, 1375, 1255, 1235, 1020, 800, 25 720. CI-DEP-massaspektri (m/z): 461 (MH+).

46 98812

EsimerKK-ί—4-

N- ((4- (2"roe^yyli”2“aminopropoksi) -3-metoksifenyy-li)metyyli) -9z-oktadekeeniamidin synteesi atsiridiinimene-telmän mukaan 5 HO

CH-N-C-(CH,)7^ / 2 7 3 {O} /C CXh h o

Voch3 CH,N-C(CH,).. (CH~) 7CH, 10 I ^ I 2 2 \ / 0H >TS^ >< ch3 [oi * h

. .X^OCH

ch3 / „ 1 J / OCH2C(CH3)2NHTs 15 /Na/NH3

H O

CH2-N-C- (CH2) 7 (CH2)7CH3 ..

1 xc=c (O) *' '» \^OCK3 OCH2C(CH3)2NH2 25 Jäähauteessa jäähdytetään liuokseen 2,2-dimetyyli- atsiridiinia (5,42 g, 0,076 mol, tuotetta myy Polyscien-ces, Inc., Warrington, PA) pyridiinissä (100 ml) lisätään p-tolueenisulfonyylikloridia (21,8 g, 0,114 mol) yhtenä eränä. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 2 tunnin ajan, 30 sitä laimennetaan eetterillä (400 ml) , pestään kylmällä 10-%:isella H3P04-liuoksella (2 x 150 ml), NAHC03:n kyllästetyllä vesiliuoksella (3 x 150 ml) ja suolaliuoksella (1 x 150 ml) sekä kuivataan MgS04:llä. Haihduttamalla liuos pyöröhaihduttajassa saadaan kellertävä kiinteä aine, joka 35 kiteytetään etyyliasetaatista Halutuksi tuotteeksi, 2,2- li 98812 47 dixnetyyli-N-p-tolueenisulfonyyliatsiridiiniksi (4,48 g).

*H-nmr (CDC13) : 1,53 (s, 6H) , 2,45 (m, 5H) , 7,2-8,0 mil- joonaosaa (m, 4H, aromaattisia).

Mitataan argon-ilmakehässä KH-dispersiota (35 % 5 öljyssä, 68 mg, 0,595 mol) kuivaan pyöröpohjakolviin ja pestään n-pentaanilla (3 x 5 ml) öljyn poistamiseksi. Eristetty KH suspendoidaan sitten kuivaan DMFtään (5 ml) ja lisätään yhtenä annoksena N-vanillyylioleamidi (248 g, 0,595 mmol, joka valmistetaan kuten kuvattu US-patentissa 10 4 493 848, LaHann ja Bucwalter, julkaistu 15.1.1985, joka kokonaisuudessaan sisällytetään tähän viitteenä) ja sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään 2,2-dimetyyli-N-p-tolueenisulfonyyliatsiridiini (136 mg, 0,60 mmol) ja saatua seosta sekoitetaan 50 °C:ssa 16 tun-15 nin ajan. DMF haihdutetaan pyöröhaihduttajassa pois ja jäännös ositetaan veteen ja etyyliasetaattiin (50 ml). Orgaanista kerrosta pestään vedellä (4 x 20 ml) , kuivataan se MgS04:llä ja haihdutetaan pyöröhiahduttajassa öljyksi (400 mg), jota puhdistetaan silikageelikromatografiän 20 avulla (Chromatotron, 2 mm:n levy, eluointi 40 % etyyli-asetaatti/heksaanilla) ja saadaan p-tolueenisulfonamido-ryhmällä suojattu välituote värittömänä öljynä (140 mg, 40 %) . ‘H-nmr (CDC13) : 0,93, (3H, t) , 1,30 (29H, m), 2,05 (6H, m), 2,42 (3H, S), 3,65 (2H, s), 3,86 (3H, s), 4,38 (2H, 25 d) , 5,37 (2H, t) , 5,7 (1H, s), 6,00 (1H, lev. s), 6,77 (3H, m, aromaattisia), 7,1-7,8 miljoonaosaa (4H, m, tosyy-liaromaatteja).

p-tolueenisulfonamidoryhmällä suojatun välituotteen (2,46 g, 3,8 mmol) liuosta kuivassa THFissä (10 ml) sekoi-30 tetaan -60 °C:ssa argon-ilmakehässä ja lisätään vasta nes-teytettyä ammoniakkia 20 ml:n lopputilavuuteen. Tämän liuoksen annetaan sitten kiehua kevyesti palautusjäähdy-tyslämpötilassa käyttäen kuivajäälauhdutintä ja lisäten samalla pieniä vastaleikattuja natriumlastuja. Kun sininen 35 väri säilyy yli 5 minuutin ajan ilman natriumlisäystä, 98812 48 reaktio pysätetään lisäämällä kiinteätä ammoniumasetaattia ja liuos haihdutetaan kevyessä typpivirrassa. Sitten jäljelle jäänyt kiinteä aine ositetaan eetteriin (500 ml) ja NaOH-1luokseen (IN, 200 ml) . Orgaanista kerrosta pestään 5 vedellä (2 x 100 ml), kuivataan se Na2S04:llä ja haihdutetaan pyöröhaihduttajassa sekä saadaan epäpuhdasta N-((4-(2-metyyli-2-aminopropoksi)-3-metoksifenyyli)metyyli)-9Z-oktadekeeniamidia (1,75 g). Tätä kellertävää öljyä puhdistetaan silikageelikolonnikromatografiän avulla eluoiden 10 ensin etyyliasetaatilla ei-polaarisen epäpuhtauksien poistamiseksi ja sitten metanoli/metyleenikloridilla (50 %) amiinin saamiseksi (1,1 g, 59 %) . 'H-nmr (CDC13) : 0,90 (3H, t), 1,23 (6H, S), 1,30 (22H, s), 1,87 (2H, s), 2,10 (6H, m), 3,73 (2H, d) , 4,38 (2H, d) , 5,38 (2H, t, aikeeni), 15 5,93 (1H, lev. s), 6,83 miljoonaosaa (3H, s, aromaattinen) l3C-nmr (CDC13) : 13,77, 22,35, 25,51, 26,05, 26,88, 28,97, 31,53, 36,24, 42,74, 49,77, 55,67, 79,09, 111,86, 113,95, 119,73, 129,32, 129,56, 131,71, 147,91, 149,58, 172,76 miljoonaosaa.

20 Biologisen aktiivisuuden tutkiminen A. Karrageenanilla aiheutetun rotan käpälän turvotuksen määritys

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden tulehduksenvastaista aktiivisuutta tutkitaan karrageenilla 25 aiheutetun rotan käpälän turvotuksen määrityksen avulla.

Punnitaan urospuoliset Sprague-Dawley-rotat (Charles River Dreeding Laboratories, Inc.) ja pidetään niitä kiinteä ravinto -paastossa yön yli. Eläimet jaetaan painon (keskimäärin 145 g) mukaan 4-6:een kuusi eläintä käsittä-30 vään ryhmään siten, että kunkin ryhmän keskimääräpaino on suunnilleen sama (± 10 g).

Seuraavana aamuna kullekin eläimelle annetaan 5 ml vettä suun kautta mahaletkun avulla käpälän turpoamisen edesauttamiseksi. 30 minuuttia myöhemmin eläimille anne-35 taan testiyhdistettä ja sijoitetaan ne sitten kukin omaan 98812 49 häkkiinsä. Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on liuotettu tislattuun deionisoituun veteen, joka sisältää 1 ekvivalentin IN etikkahappoa, ja liuosta annetaan mahalet-kun avulla 1 ml:n tilavuus.

5 Tunnin kuluttua testiyhdisteen antamisesta eläimet sijoitetaan muovipidikkeeseen ja annetaan ruiskeena 50 μΐ l-%:ista (w/w) karrageenanliuosta 0,9-%:isessa suolaliuoksessa vasemman takakäpälän sisäpinnalle. Molempien takakä-pälien käpälätilavuus (ajankohtana 0) määritetään siirto-10 järjestelmällä ja digitaalinäytöllä varustetun elohopea-syrjäytys laitteen avulla karrageenanruiskeen antamisen jälkeen. Neljän tunnin kuluttua karrageenanruiskeen annosta käpälätilavuudet määritetään toistamiseen.

Tulokset ilmaistaan testiryhmän prosentuaalisena 15 käpälän tilavuuden kasvun inhibitiona kontrolliryhmään verrattuna käyttäen yhtälöä: (C - T a..n)/C x 100 = prosentuaalinen inhibitio jossa C on keskimääräinen karrageenanilla indusoitua turpoamista edeltävän ja sen jälkeisen käpälätilavuuden vä-20 linen erotus, ja Ta..n on käpälän turpoamisessa käsitellyillä eläimillä (a..n) ilmennyt ero. Tällaiset poikkeamat määritetään yksisuuntaisella varianssianalyysilla.

Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen, N-((4-(2 aminoetoks i) - 3 -metoks i f enyy 1 i) metyy li)- 9 Z-okt adekeen i -25 amidin, tulehduksenvastainen aktiivisuus oli seuraava:

Annos fmg/koi Inhibitio-% 25 53,5 50 73,7 100 64,9 30 200 61,4 B. Kuumalevvkoe ivrsiiää käyttäen

Saatu lämmönturtumisen turtuminen määritetään jyrsi jä-kuumalevykokeen avulla (RHP, engl. rodent hot plate 35 test). RHP-järjestelmä on suunniteltu kiputoteamiskynnystä 50 98812 korottavien aineiden tunnistukseen ja arviointiin. Perinteisesti tätä menetelmää on käytetty lähinnä opioni(narkoottisten) analgeettien kuten morfiinin arvioinnissa. Kuumetta alentavat analgeetit kuten aspiriini tai asetami-5 nofeeni osoittavat vain vähäistä aktiivisuutta RHPjärjes-telmässä, ellei niitä anneta myrkyllisiä määriä.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden arvioimiseksi käytetään tullessaan 100-125 gramman painoisia urospuolisia Sprague-Dawley-rottia. Eläimet majoite-10 taan pareittain ruostumattomasta teräksestä valmistettuihin häkkeihin ja ruokitaan valmisteella Purina Rat Chow sekä vesijohtovedellä ad libium. Eläimiä pidetään kiinteä ravinto -paastossa koepäivää edeltävä iltapäivä ja ravinto palautetaan 5 tunnin kuluttua käsittelystä. Eläimiä, joita 15 ei annostella mahaletkun avulla, ei pidetä paastossa.

Laite turruttavan aktiivisuuden arvioimiseksi koostuu eristetystä kuparikuumalevystä, jonka pinta pidetään 55 ± 0,5 °C:eisena kiertävän vesihaudeveden avulla. Eläimen pitämiseksi tietyllä kuumalevypinnan alueella käyte-20 tään lasiastiaa (korkeus 30 cm, halkaisija 20 cm), josta on pohja irrotettu. Annostelun jälkeen - eläin asetetaan levylle astian avoimen yläpäädyn kautta ja kello käynnistetään eläimen koskettaessa levyä. Kello pysäytetään jompaan kumpaan seuraavista kahdesta visuaalisesti todetta-25 vasta loppupisteestä: (1) kumman tahansa takakäpälän nuoleminen tai pureminen tai (2) hyppiminen. Mikäli hyppy ei ole tuloksekas, mutta kumpikin takakäpälä irtoaa levyn pinnasta hyppy-yrityksessä, tämä katsotaan hypyksi. Kello pysäytetään loppupisteessä ja eläin poistetaan välittömäs-30 ti kuumalevyltä. Merkitään muistiin eläimen ensimmäisen kosketuksen levyyn ja loppupisteen välinen aika (viive). Määrityksessä käytetään 60 sekunnin katkaisuaikaa, jolloin mikäli loppupistettä ei saavuteta 60 sekunnissa, eläin poistetaan kuumalevyltä ja lukemaksi merkitään yli 60 se-35 kuntia.

li 98812 51

Eläimiä testataan kuumalevyllä ennen annostusta. Kokeessa saatu tulos merkitään koetta edeltäväksi eli poh-javiiveeksi. Tavallisesti eläimet annostellaan mahaletkun avulla käyttäen ranskalaiseen katetriin, koko 8, yhdistet-5 tyä 1 ml:n lasiruiskua. Annostilavuus on 5 ml/kg. Joissain tapauksissa eläimet annostellaan joko ihonalaisen tai las-kimonsisäisen ruiskeen avulla. Käytettäessä ihonalaista annostusta yhdistetään 1 ml:n tuberkuliiniruisku 25 kaliiperin 5/8” neulaan ja ruiske annetaan ihon alle niskan tai 10 selän alueelle. Yhdisteen antamiseksi laskimonsisäisesti 1 ml:n tuberkuliiniruisku yhdistetään 25 kaliiperin 3/4” siipi-infuusiolaitteeseen ja ruiske annetaan häntälaski-moon. Ihonalaisesti tai laskimonsisäisesti annettavat annostilavuus on 1 ml/kg. Viiveet merkitään muistiin taval-15 lisesti 1,5, 3,5 ja 24 tunnin kuluttua käsittelystä. Laskimonsisäisesti annosteltaessa saatavat ajat ovat huomattavasti lyhyempiä.

Suun kautta annettujen keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden keskimääräiset viiveet on esitetty 20 taulukoissa I, II ja III. Suun kautta annetulle kodeiini-fosfaatille saadut keskimääräiset viiveet on esitetty taulukossa IV. Nämä viiveet osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat vaikuttavia ja tehokkaita kivuntuntoa turruttavia aineita, jolloin N-((4-(2-amino-25 etoksi)-3-metoksifenyyli)metyyli)-9Z-oktadekeeniamidi on vähintään yhtä vaikutuksekas ja tehokas kuin tunnettu opiaatti kodeiini.

52 98812

TAULUKKO I

N-((4-(2-aminoetoksi) -3-metoksifenyyli)metyyli) -9Z-oktade-keeniamidi, annos1

Keskimääräiset viiveajat - ennen annosta ja tunteina sen 5 jälkeen (sek) (mg/kg) Ennen 1,5 tuntia 3 tuntia 5 tuntia 24 tuntia 0 7,3 10,4 9,5 8,8 8,4 75 8,9 21,8 18,9 18,7 11,2 150 9,0 30,6 18,9 15,0 11,5 10 300 7,8 30,7 22,6 21,0 16,5 'suun kautta, 8 eläintä/annosteluryhmä

TAULUKKO II

N- (9Z-oktadekenyyli) -4- (2-aminoetoksi) -3-metoksifenyyli-15 asetamidi, annos1

Keskimääräiset viiveajat - ennen annosta ja tunteina sen jälkeen (sek) (mg/kg) Ennen 1,5 tuntia 3 tuntia 5 tuntia 24 tuntia 0 8,6 10,2 9,7 8,9 7,7 20 10 7,9 6,7 15,3 13,5 9,1 25 7,7 10,5 11,2 10,8 8,0 50 7,6 24,5 12,2 10,6 15,9 100 7,8 16,4 13,4 11,9 21,5 'suun kautta, 8 eläintä/annosteluryhmä

II

98812 53

TAULUKKO III

N-((4-(2-aminoetoksi)-3-metoksifenyyli)metyyli)nonaani-amidi, 'annos

Keskimääräiset viiveajat - ennen annosta ja tunteina sen 5 jälkeen (sek) (mg/kg) Ennen 3 tuntia 5 tuntia 24 tuntia 0 6,1 6,4 6,5 6,8 50 6,3 7,5 7,2 8,1 100 5,9 9,9 10,2 12,3 10 200 6,8 10,8 16,4 22,0 300 6,1 14,1 14,6 20,3 'suun kautta, 8 eläintä/annosteluryhmä

TAULUKKO IV

15 Kodeiinifosfaatti, annos1

Keskimääräiset viiveajat - ennen annosta ja tunteina sen jälkeen (sek) (mg/kg) Ennen 1 tuntia 2 tuntia 4 tuntia 0 7,3 6,9 6,6 6,2 20 50 7,0 8,7 6,4 6,5 100 7,4 8,5 8,9 6,0 200 6,9 16,9 21,0 11,7 400 6,7 26,5 28,4 24,6 'suun kautta, 8 eläintä/annosteluryhmä 25 C. Hiiren vatsakouristusmääritvs

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden paikallisesti puuduttavaa vaikutusta tutkitaan hiiren vat-30 sakouristusmäärityksen avulla. Tätä määritystä kuvataan artikkelissa Hendershot ja Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 125 (1959) 237-240, sekä kirjassa Methods in 54 98812

Narcotics Research, Ehrenpreis ja Neidle, toim., (Marcel Dekker, Inc., New York, 1975) ss. 64-65, joissa kummassakin lähteessä esitetyt tiedot kokonaisuudessaan sisällytetään tähän viitteinä.

5 Määrityksissä käytetään urospuolisia noin 20 gram man painoisia CF-l-hiiriä (Charles River Breeding Laboratories, Inc.), joita pidetään kiinteä ravinto -paastossa yön yli. Testiyhdisteet preparoidaan suun kautta (p.o.) tai ihonalaisesti (s.c.) annettaviksi, jolloin kyseisen 10 keksinnön mukaiset yhdisteet liuotetaan happamaksi tehtyyn (IN etikkahapolla) tislattuun deionisoituun veteen siten, että haluttu annos voidaan antaa 20 gramman painoiselle hiirelle 0,2 ml:ssa.

1,5 tunnin kuluttua testiyhdisteen, N-( (4-(2-amino-15 etoksi)-3-metoksifenyyli)metyyli)-9Z-oktadekeeniamidin, antamisesta (p.o. tai s.c.) annetaan vatsaontelon sisäisenä (i.p.) ruiskeena 0,02 %:sta fenyylikinonia (2,5 mg/kg) määrä 0,25 ml/20 gramman painoinen hiiri. Alkaen 10 minuutin kuluttua i.p. fenyylikinoniruiskeen annosta lasketaan 20 seuraavan 10 minuutin ajan hiiren koko ruumiin kattavia kouristuksia. Prosentuaalinen puudutusvaikutus lasketaan tässä määrityksessä seuraavasti: (kpl kouristuksia, kontrolli)-(kpl kouristuksia, annostus) 25 - x 100 kpl kouristuksia, kontrolli

Suun kautta tai ihonalaisesti annetulle annokselle keksinnön mukaisesti valmistettua N- ((4- (2-aminoetoksi) -3' 30 metoksifenyyli)metyyli-9Z-oktadekeeniamidia saadut vasteet on esitetty taulukossa V ja vastaavasti taulukossa VI.

Suun kautta tai ihonalaisesti annetulle annokselle N-va-nillyylioleamidia, joka julkistetaan US-patentissa 4 493 848, LaHann ja Puckwalter, julkaistu 15.1.1985, saadut 35 vasteet on esitetty taulukossa VII ja vastaavasti VIII. N-vanillyylioleamidin puuduttava vaikutus määritetään ajan-

II

98812 55 kohtana 3 tuntia annoksen jälkeen eikä 1,5 tuntia annoksen jälkeen, koska tämän yhdisteen maksimaalinen puuduttava vaikutus ilmenee ensin mainittuna ajankohtana.

Keksinnön mukaisesti valmistettu N-((4-(2-amino-5 etoksi)-3-metoksifenyyli)metyyli)-9Z-oktadekeeniamidi on fenyylirenkaan 2-aminoetoksisubstituenttia lukuunottmatta rakenteellisesti samankaltainen kuin N-vanillyylioleamidi. Kuitenkin suun kautta annettuun N-vanillyylioleamidiin verrattuna keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste osoitit) taa suun kautta annettuna huomattavasti suurempaa puudu- tuskykyä annettuna huomattavasti pienempänä annoksena.

TAULUKKO V

Oraalinen annosvaste N-( (4-(2-aminoetoksi)-3-metoksifenyy-15 li)metyyli-9Z-oktadekeeniamidille

Annos (rog/kg)_Puutumis-% 10 55,8 25 71,7 75 88,3 20 150 95,5 300 93,2

TAULUKKO VI

Subkutaani annosvaste N-((-4-(2-aminoetoksi)-3-metoksife-25 nyyli)metyyli-9Z-oktadekeeniamidille

Annos (mg/kg)_Puutumis-% 1 22,3 2 -13,7 4 34,3 30 8 57,8 10 91,4 100 99,0 56 98812

TAULUKKO VII

Oraalinen annosvaste N-vanillyyliioleamidille‘

Annos (mg/kg) Puutumis-% (3 tuntia 100 36 annoksen 5 200 60 jälkeen)2 400 79 ‘Julkaistu US-patentissa 4 493 848, LaHann ja Buckwalter, julkaistu 15.1.1985 10 Maksimaalisen puudutusvaikutuksen ajankohta

TAULUKKO VIII

Subkutaaniannosvaste N-vanillyylioleamidille'

Annos (mg/kg) Puutumis-% (3 tuntia 15 0,75 35,4 annoksen 1,5 62,8 jälkeen)2 2,25 76,1 ‘Julkaistu US-patentissa 4 493 848, LaHann ja Buckwalter, 20 julkaistu 15.1.1985

Maksimaalisen puudutusvaikutuksen ajankohta.

Farmaseuttisten koostumusten valmistus Valmiste A

25 Valmistetaan suun kautta annettava koostumus yhdis tämällä seuraavat aineosat: N-((4-(2-aminoetoksi)-3-metoksifenyyli)metyyli-9Z-oktadekeeniamidi 1,0 kg seesamiöljy 6,50 1 30 Oktadekeeniamidi liuotetaan seesamiöljyyn sonikoin- nin avulla ja pakataan sitten pehmeisiin gelatiinikapse-leihin alalla tunnettujen menetelmien mukaan. Tällaista hoitoa tarvitsevalle 60 kg:n painoiselle ihmispotilaalle annetaan kaksi tällaista, 225 mg koostumusta sisältävää li 98812 57 kapselia ja todetaan kivun lievittymistä ja tulehduksen laantumista.

Suun kautta annettavia kapseleita voidaan valmistaa myös yhdistämällä seuraavat aineosat: 5 N-((4-(2-aminoetoksi)-3-metoksifenyyli)metyyli- 9Z-oktadekeeniamidi 100 mg laktoosi 50 mg mikrokitinen selluloosa 50 mg

Valmiste B

10 Valmistetaan suun kautta annettava koostumus yhdis tämällä seuraavat aineosat: N-(9Z-oktadekenyyli)-4-(2-aminoetoksi)-3-metoksi-fenyyliasetamidi 250 mg propyleeniglykoli 1 800 mg 15 etyylialkoholi 175 ml tislattu vesi 75 ml keinotekoinen kirsikkamauste 10 ml FD & C Red nro 40 0,2 g

Edellä luetellut aineosat yhdistetään siirapiksi ja 20 pakataan steriileissä olosuhteissa 175 ml:n pulloihin. Täysikasvuiselle, 70 kg:n painoiselle henkilölle annetaan yksi teelusikallinen tätä koostumusta ja todetaan tulehduksen laantumista ja kivun lievittymistä.

Valmiste C

25 Valmistetaan suun kautta annettava koostumus yhdis tämällä seuraavat aineosat: N-(9Z-oktadekenyyli)-4-(2-aminoetoksi)-3-metoksi-fenyyliasetamidi 4 g propyleeniglykoli 100 ml 30 etyylialkoholi 100 ml

Oktadekeeniamidi liuotetaan muut aineosat käsittävään liuokseen. Sivelemällä 0,4 ml saatavaa nestettä 80 cm2 suuruiselle alueelle 60 kg:n painoisen henkilön kyynärvarressa tuotetaan noin kaksi päivää kestävä paikallinen puu-35 dutusvaikutus. Todetaan vain vähäistä ihoärsytystä tai sitä ei todettu lainkaan.

58 98812

Valmiste D

Valmistetaan tabletteja tavanomaisten menettelyiden mukaan, kuten sekoittamalla ja puristamalla suoraan tableteiksi seuraavista aineosista: 5 Aineosa mq/tabletti N-((4-(2-aminoetoksi)-3-metoksi- fenyyli)metyyli)nonaaniamidi 100 mikrokiteinen selluloosa 100 natrontärkkelysglykolaatti 30 10 magnesiumstearaatti 5

Annetaan suun kautta yksi tabletti kahdesti päivässä yleispuudutusvaikutuksen tuottamiseksi kipulääkettä tarvitsevalle potilaalle.

Valmiste E

15 Valmistetaan seuraavat ruiskeena annettavat koostu mukset :

Aineosa Paino-%

Koostumus 1: N-((4-(2-aminoetoksi)-3-metoksifenyyli)-20 metyyli)-9Z-oktadekeeniamidi 0,05 % etikkahapon (1,30 %) vesiliuos 95,45 % dekstroosi 4,50 %

Koostumus 2: N-((4-(2-aminoetoksi)-3-metoksifenyyli)-25 metyyli)-9Z-oktadekeeniamidi 0,05 % natriumasetaatin (1,18 %) vesiliuos 85,95 % etikkahapon (2,0 %) vesiliuos 10,00 % bentsyylialkoholi 4,00 %

Koostumus 3: 30 N-((4-(2-aminoetoksi)-3-metoksifenyyli)- metyyli)nonaaniamidi 0,05 % propyleeniglykoli 99,95 %

Koostumus 4: N-(9Z-oktadekeenyyli)-4-(2-aminoetoksi)-3-35 metoksifenyyliasetamidi 0,05 % polyetyleeniglykoli/propyleeniglykoli (1:3) 99,95 % li 98812 59

Ruiskuttamalla 0,05 ml koostumusta 2 ennen 3. pos-kihampaan poistamiseksi suoritettua kirurgista toimenpidettä saadaan toimenpiteen saadaan toimenpiteen suoritta-misajaksi paikallispuudutus sekä pitkäaikainen toimenpi-5 teen jälkeinen paikallinen puudutusvaikutus. Samankaltaisia edullisia paikallisia puudutusvaikutuksia saadaan kyllästämällä toimenpiteen sijaintialue koostumuksella 1, 3 tai 4 välittömästi leikkauksen jälkeen leikkauskohtakivun pitkäaikaiseksi lievittämiseksi.

Claims (4)

60 98812

1. Menetelmä tulehduksenvastaisinä tai analgeetti-sinä aineina tehokkaiden β-aminoetyylisubstituoitujen fe-5 nyyliyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (I) CH2-W-X-R 10 ^^0CH3 (i)

0-CR22-CR22-NH2 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja amidien valmistamiseksi, jossa kaavassa 15 0 0 W-X on -NH-C- tai -C-NH-, R on haarautumaton 8 hiiliatomia sisältävä alkyy-liryhmä tai haarautumaton 17 tai 18 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä, ja 20 kukin R2 on muista riippumatta vety tai metyyli, tunnettu siitä, että (a) β-halogeenietoksifenyyliyhdisteen muodostamiseksi saatetaan fenoliyhdiste, jolla on kaava

25 CH2-W-X-R £ OCHn l 3 OH 30 jossa W-X ja R ovat edellä määritellyt, reagoimaan vi-sinaalisen dihalogenidin kanssa, jolla on kaava Hal-CR22-CR22-Hal * 35 li 98812 61 jossa Hal on halogeeni, edullisesti bromi, ja kukin R2 on edellä määritelty, minkä jälkeen saatu β-halogeenietoksifenyyliyhdiste saatetaan reagoimaan atsidisuolan kanssa B-atsidoetoksifenyyliyhdis-5 teen muodostamiseksi, minkä jälkeen atsidoradikaali pelkistetään, edullisesti SnCl2:lla, aminoryhmäksi kaavan I mukaisen β-aminoetoksifenyyliyhdis-teen muodostamiseksi, tai (b) β-halogeenietoksifenyyliyhdisteen muodostami-10 seksi saatetaan fenoliyhdiste, jolla on kaava ch2-w-x-r (oL

15 N^OCHj OH jossa W-X ja R ovat edellä määritellyt, reagoimaan visi-naalisen dihalogenidin kanssa, jolla on kaava 20 Hal-CR22-CR22-Hal jossa Hai on halogeeni, edullisesti bromi, ja kukin R2 on edellä määritelty, minkä jälkeen 25 saatu B-halogeenietoksifenyyliyhdiste saatetaan reagoimaan ftaalimidisuolan kanssa B-ftaalimidoetoksife-nyyliyhdisteen muodostamiseksi, minkä jälkeen saatu β-ftaalimidoetoksifenyyliyhdiste saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa ftaalimidoryhmän poistami-30 seksi ja kaavan I mukaisen B-aminoetoksifenyyliyhdisteen muodostamiseksi, tai (c) N-substituoidun B-aminoetoksifenyyliyhdisteen muodostamiseksi saatetaan fenoliyhdiste, jolla on kaava 62 98812 CH 2—W— X—R ώ OH jossa W-X ja R ovat edellä määritellyt, reagoimaan atsiri-diiniyhdisteen kanssa, jolla on kaava 10 ιοί-®--

0 N-' 15 jossa kukin R2 on edellä määritelty, minkä jälkeen N-substituentti poistetaan N-substituoidusta B-ami-noetoksifenyyliyhdisteestä pelkistämällä, edullisesti metallisella natriumilla nestemäisessä ammoniakissa, kaavan I mukaisen B-aminoetoksifenyyliyhdisteen muodostamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(9Z-oktade-kenyyli)-4-(2-aminoetoksi)-3-metoksifenyyliasetamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai amidi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan N-((4-(2-araino-etoksi)-3-metoksifenyyli)metyyli)-9Z-oktadekeeniamidi tai N-((4-(2-aminoetoksi) -3-metoksifenyyli)metyyli) nonaaniami-di tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai amidi .

4. Substituoidut fenyyliyhdisteet, tunnetut siitä, että niillä on kaava CH2-W-X-R 35 (Pl \^οοη3 I 2 2

0-CR 2-CR 2-A li 98812 63 jossa O 0 W-X on -NH-C- tai -C-NH-, A on halogeeni, radikaali -N3 tai ftaalimido, edullisesti bromi, -N3 tai ftaalimido, 5. on haarautumaton 8 hiiliatomia sisältävä alkyy- liryhmä tai haarautumaton 17 tai 18 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä, ja kukin R2 on muista riippumatta vety tai metyyli. 64 98812 Patervtkrav