KR20080007378A - Ｔｒｐｖ1 작용제 화합물 및 이것의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

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젠 씨. 제이미슨
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키이스 알. 블레이
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노이로제스엑스, 인코포레이티드
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Abstract

본원에는 TRPV1 작용제 화합물 및 이들의 합성 및 사용 방법이 기술된다. 구체적으로 확인된 화합물에 더하여, 캡사이신 프로드러그, 제미니 이합체, 및 뮤츄얼 프로드러그가 또한 기술된다. TRPV1 작용제 화합물의 제형은 액체, 정제, 캡슐, 겔, 크림, 에멀션, 패치 등과 같은 형태로 존재할 수도 있다. 기술된 화합물, 조성물, 또는 프로드러그를 사용하는 의학적 질병을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
TRPV1 작용제, 캡사이신, 캡사이시노이드, 뮤츄얼 프로드러그

Description

ＴＲＰＶ1 작용제 화합물 및 이것의 제조 및 사용 방법{TRPV1 AGONIST COMPOUNDS AND METHODS FOR MAKING AND USING THE SAME}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 전체가 본원에 참고로서 포함되어 있는, 2005년 4월 25일 출원된 미국 가출원 No. 60/675,027에 의거하여 우선권의 이익을 주장한다.
본원에 기술된 화합물 및 방법은 캡사이시노이드 및 이것의 관련된 에스테르(예를 들어, 지방성 에스테르, 친수성 에스테르 등), 제미니(gemini) 다이머, 및 프로드러그(예를 들어, 페길화된 프로드러그, 링커 부분을 가지거나 가지지 않는 뮤츄얼 프로드러그 등) 및 이들의 합성 및 사용 방법에 관한 것이다.
캡사이신은 칠리고추의 매운 성분이다. 이는 TRPV1(transient receptor potential vanilloid 1; 이전에는 바닐로이드 수용체 1(VR1)로서 알려짐), 리간드 개폐형(ligand-gated), 소 직경 감각 뉴런에서 바람직하게 발현되는 비선택적 양이온 채널, 특히 통증 또는 유해한 감각의 검출에서 전문화되어 있는 C-섬유에 대해 매우 선택적인 작용제이다. TRPV1은 캡사이신, 열, 및 세포밖의 산성화를 포함하는 유해한 자극에 반응하며, 이러한 자극에 동시 노출을 나타낼 것이다. (Caterina MJ, Julius D. The vanilloid receptor: a molecular gateway to the pain pathway. Annu Rev Neurosci. 2001. 24:487-517 참조). TRPV1-발현(캡사이신-민감성) 유해수용기(nociceptor)의 활성의 최초의 효과는 화끈거리는 감각, 통각과민증, 이질통증, 및 홍반이다. 그러나, 저농도 캡사이신에 장시간 노출 또는 고농도 캡사이신 또는 다른 TRPV1 작용제에 단시간 노출 후에, 소 직경 감각 축색돌기는 캡사이신 또는 열 자극을 포함하는 다양한 자극에 덜 민감하게 된다. 이 장시간 노출은 또한 감소된 통증 반응의 특징을 갖는다. 이러한 캡사이신의 후-단계 효과는 "탈민감화"로서 자주 언급되며 다양한 통증 증후군 및 다른 질병의 치료를 위한 캡사이신 제형의 개발을 위한 이론적 근거이다. (Bley KR. Recent developments in transient receptor potential vanilloid receptor 1 agonist-based therapies. Expert Opin Investig Drugs. 2004. 13(11):1445-1456 참조).
캡사이신, 캡사이시노이드 및 TRPV1 작용제는 다양한 질병의 완화에 유용할 수도 있다. 예를 들어, 이들은 신경병증성 통증(당뇨병 신경병증, 대상포진후 신경통, HIV/AIDS, 외상성 부상, 복합부위통증증후군, 삼차신경통, 지단홍통증 및 환상통과 관련된 통증을 포함), 혼합된 조직손상 및/또는 신경손상이 혼합된 병인론(예를 들어, 암)에 의해 유발된 통증, 골관절염, 섬유근육통, 허리통증, 염증성 통각과민, 음부 전정염 또는 외음통, 굴 용종 사이질방광염(sinus polyps interstitial cystitis), 신경성 또는 과민성 방광, 전립선 비대증(prostatic hyperplasia), 비염, 외과적 수술, 외상, 직장 과민, 구강 작열감 증후군, 구강 점막염, 헤르페스(또는 다른 바이러스 감염), 전립선 비대증(prostatic hypertrophy), 피부염, 소양감, 가려움, 귀울림, 건선, 사마귀, 암(특히 피부암), 두통, 및 주름을 치료하는데 사용될 수도 있다.
많은 전달 장치 및 제형이 이용가능하며 캡사이신을 전달하기 위해 개발되었다. 그러나, 많은 이들 장치 및 제형의 문제점 중 하나는 캡사이신 또는 다른 TRPV1 작용제의 투여에 관련하여 수반되는 통증(약물의 자극성에 기인하는 작열감)이다. 게다가, 많은 이들 제형 및 장치는 장시간 또는 지속되는 전달에 적합하지 않다.
따라서, 개선된 전달 장치 및 제형을 제조하는 것이 바람직하며, 이는 TRPV1 작용제의 투여와 관련된 감소된 자극성에 대한 잠재력을 가진다. 게다가, 피부 약물 동력학 및 작용 자리로 의도된 장시간의 또는 일관된 전달 능력을 개선한 개선된 전달 장치 및 제형을 제조하는 것은 바람직하다. 최종적으로, 일부 경우에 캡사이신, 캡사이시노이드 또는 다른 TRPV1에 따라서 다른 약학적으로 활성인 화합물을 전달하는 것이 바람직하다.
발명의 개요
캡사이신, 이의 유사체 및 다른 TRPV1 작용제 고유의 자극성을 최소화하거나 제거하는 한 방법은, 그것의 구조적 유도체가 신체에 전달된 후 및/또는 그것의 활성 자리에 도달한 후에 모 약물이 방출되는 것과 같이 모 분자의 화학 구조를 변형시키는 것이다. 모 약물의 화학물질 방출 속도론은 두 가지 중요한 특성으로 나눌 수도 있다: 약물학적 활성의 연장된 지속에 대한 (a) 감소 및/또는 지연된 자극 및 (b) 장시간 및 서방성. 이러한 구조적 변형은 TRPV1 작용제의 투여와 관련된 격심한 자극을 줄이기 위한 제형 또는 전달 장치에 대한 특별한 요구에 의지하여 제거 한다. 그러나, 이러한 제형 및 전달 장치 기술은 약물 전달 및/또는 환자의 안락함의 특징을 추가로 개선시키는데 사용될 수 있다.
그러므로 본원에 기술되는 캡사이신, 캡사이시노이드 또는 다른 TRPV1 작용제 화합물은 캡사이신, 캡사이시노이드, 또는 다른 TRPV1 작용제에서 속도를 조절하기 위하여 화학적으로 변형되어 효소 및/또는 가수분해 변환을 통해 생물학적으로 이용가능하다. 게다가, 캡사이신, 캡사이시노이드 또는 다른 TRPV1 작용제의 자극 및/또는 효능은 화합물이 수용체에 결합된다면, 가수분해의 특정 속도 및/또는 TRPV1에서 작용제 결합자리에 제한된 접근 및/또는 TRPV1을 활성화하는 능력을 나타낼 수 있는 유도체의 선택에 의해 조절될 수도 있다. 예를 들어, 에스테르 또는 다른 가수분해 가능한 연결기는 투여에서와 같이 캡사이신, 캡사이시노이드, 또는 구조적으로 유사한 TRPV1 작용제의 페놀 위치에 공유적으로 결합될 수도 있으며, 효소 및/또는 물은 모 약물(경우에 따라서, 캡사이신, 캡사이시노이드, 또는 다른 TRPV1 작용제)을 유리시키기 위한 연결의 가수분해를 유발할 수도 있다. 연결기는 효소 시스템 및/또는 간단한 수성 가수분해에 민감한 간단한 에스테르 또는 더 복잡한 기능기에 의해 구성될 수도 있다. 에스테르 프로드러그로, 자극은 치료 상태를 넘어서 실질적으로 지연될 수 있거나 구급약 또는 전처리 국소 마취제를 요구하지 않을 수도 있는 수준으로 감소될 수 있다.
캡사이신 또는 다른 바닐로이드의 프로드러그를 함유하는 제형은 모 약물과 유사한 필수적인 유리한 치료적 효과(들)를 생산하는 동안 잘 견뎌져야 한다. 게다가, 변형된 캡사이시노이드의 물리화학적 특성은 감소된 수소 결합 및 물에 비하여 지질로 증가된 부분에 의한 피부 흡수를 개선시킬 수도 있다. 유사한 개선점들이 다른 프로드러그의 피부 연고를 위해 주목되었다. Sloan, K.B. 1992. Topical and Ocular Drug Delivery, Marcel Dekker, New York 참조.
몇몇 약물 및 건강제품의 프로드러그는 시장에 있거나 임상적 조사의 대상이 된다. 예는 날트렉손, 케토프로펜, 에스테르 C, 에스테르 E 및 프로프라놀롤을 포함한다. 이들 제품에 대해 주장되는 이점은 개선된 내약성, 증가된 생물학적 이용가능성 및 효능을 포함한다. 캡사이신의 프로드러그는 많은 동일한 개선된 특징을 나타낼 수도 있다. 캡사이신 분자의 방향족 환의 위치 4에서 페놀 히드록실기는 물리화학적 및 약물학적 향상을 이끄는, 화학적 변형에 대한 고도로 접근가능한 표적이다. 예를 들어, 일부는 표적 약물 전달을 통제하는 것에 기여하며 약물 반응은 (1) 결합 자리 수용체, (2) 마이크로약물동력학(세포 또는 조직 부분 내 편재화), (3) 활성자리 또는 다른 조직에서 잔여 시간, (4) 신진대사 및 신장해독 속도, 및 (5) 투약 반응이다.
본원에 기술된 캡사이신, 캡사이시노이드 또는 다른 TRPV1 작용제와 함께, 활성화제는 프로드러그의 생전환 후에 활성 자리로 전달되거나, 또는 활성 자리에 도달된 후에 생전환이 발생하고, 또는 이러한 두 가지 생전환 형태의 결합이다. 그러므로, 본원에 기술된 캡사이신, 캡사이시노이드, 또는 다른 TRPV1 작용제는 캡사이신 또는 다른 캡사이시노이드 및 TRPV1 작용제에 대한 빠른 노출과 관련되는 자극의 폭발을 완화시키기 위해 연장된 시간에 서서히 전달될 수도 있다. 프로드러그 유도체는 합성될 수도 있어서 TRPV1 수용체에 결합되지 않고(예를 들어, 결합자리 에 제한적으로 접근하는 것에 기인함) 및/또는 결합은 유효한 TRPV1 작용을 유도하지 않는다. TRPV1에 결합에 대한 구조적 요구가 평가되었다(Walpole CS, Bevan S, Bloomfield G, Breckenridge R, James IF, Ritchie T, Szallasi A, Winter J, Wrigglesworth R. Similarities and differences in the structure-activity relationships of capsaicin and resiniferatoxin analogues. J Med Chem. 1996. 39(15):2939-2952 참조). TRPV1 리간드의 방향족 부분에서, 계획적인 구조적 변화는 TRPV1 결합 및 결과 수용체 알고리즘을 유지하기 위해 4-히드록시 및 3-메톡시기의 병렬 배치의 필요성을 증명하였다. 자유 히드록실의 치환(간단한 알킬화를 포함)은 감소된 결합을 야기한다. 본원에서 기술하는 일부의 변화에서, 발명자들은 TRPV1 결합을 차단하기 위하여 4-히드록시 위치를 불안정한 에스테르 또는 다른 가수분해가능한 기로 의도적으로 유도체화하여, 직접 자극적인 반응을 완화한다. 이러한 변화에서, 유도체 연결기는 링커 고유의 그리고 특정 성질에 의해 결정되는 조절된 방식에서 자유 캡사이신을 방출하기 위해 가수분해된다. 게다가 캡사이신 또는 캡사이시노이드의 수용체 자리 결합의 개시 시간 변화로, 실질적으로 더 많은 약물이 더 긴 지속기간에 걸쳐 서서히 그리고 일관된 방출을 위해 투여될 수도 있다. 이러한 방출 프로필은 화학적 변형을 통한 모 약물의 물리화학적 특성을 변경하는 것 없이 맞추기가 어렵다.
이러한 접근으로, 자극 및 수반하는 신경성 염증은 처리될 수 있다. 즉, 본원에 기술되는 화합물은 실질적인 치료 관련 통증이 없도록 하는 결과를 가져올 수도 있다. 유사하게, 자극은 지연 또는 감소될 수 있고, 또는 심지어 낮은 또는 무 시할 수 있는 강도로 긴 지속시간에 걸쳐있을 수 있다. 게다가, 본원에 기술되는 화합물 및 제형의 사용은 TRPV1 작용제가 투여될 때 처리 전의 국부 마취에 대한 필요를 방지할 수도 있다. 유사하게, 기술되는 화합물 및 제형의 사용은 치료 관련 통증을 조절하기 위한 강한 구조 약품에 대한 필요를 방지하거나 감소시킬 수도 있다.
따라서, 본원에서 캡사이시노이드 화합물 및 이들의 합성 및 사용 방법을 기술한다. 일부 변화에서, 화합물은 다음의 화학식을 가진다:
Figure 112007084062203-PCT00001
상기식에서 R은 수소 및 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, C2-C20 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 변화에서, R은 수소, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 및 이소부틸로 구성되는 군으로부터 명확하게 선택된다. 이제 다른 변화에서, R은 -(CH2)nCH3이고 n은, 1-19의 정수, 2-5의 정수, 6-10의 정수, 또는 11-19의 정수이다. 이러한 화합물의 제형이 또한 기술되며, 제형은 액체, 정제, 캡슐, 겔, 크림, 에멀션, 패치 등이다.
다른 화합물은 다음의 화학식을 가지는 것으로 기술된다:
Figure 112007084062203-PCT00002
상기식에서 R1은 수소 및 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 C1-C20 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, R2는 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, C1-C20 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다. R1과 R2 모두에서, 알킬기가 불포화일 때, 다른 불포화된 결합의 배열과 관계없이, 각각의 불포화 결합은 시스 또는 트랜스 배열을 가질수도 있다.
유사하게, 다른 화합물은 다음의 화학식을 가지는 것으로 기술된다:
Figure 112007084062203-PCT00003
상기식에서 R1은 그것 자체가 활성화제이다. 일부 변화에서, R1은 가바펜틴 또는 프레가발린 등과 같은 칼슘 채널 조절자/경련방지제이다. 일부 다른 변화에서, 프로드러그 부분 R1은 이부프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 살리실산, 아세틸살리실산, 딜플루니살, 페노프로펜, 에토돌락, 인도메타신, 메페남산, 나프록센, 술린닥 등과 같은 진통제/항염증제이다. R2는 치환 또는 비치환, 선형 또는 분지형, C1-C20 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다. R2가 불포화 알킬기일 때, 다른 불포화 결합과 관계없이 각각의 불포화 결합은 시스 또는 트랜스 배열일 수도 있다. 일부 변화에서, R2는 (3E)-2-메틸옥트-3-엔 또는 (3Z)-2-메틸옥트-3-엔 또는 n-옥탄이다.
유사하게, 화합물은 다음의 화학식을 가질 수도 있다:
Figure 112007084062203-PCT00004
상기식에서 R1은 프로드러그 부분이며 히드록시 포름산과 같은 링커를 통해 캡사이신에 연결되는 활성화제이다. 한 변화에서, R1은 날부핀, 펜타조신, 부토르파놀, 데조신, 부프레노르핀, 날트렉손, 레보르파놀, 모르핀, 시클로판, 레발로르판, 실라조신, 날록손, 날메펜, 날로르핀, 옥실로르판, 펜아조신, 로페르아미드, 코데인, 히드로모르폰, 에포모르핀, 노르모르핀, 에토르핀 및 트라마돌과 같은 오피오이드 수용체 작용제 또는 길항제이다. R2는 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, C1-C20 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다. R2가 불포화 알킬기일 때, 다른 불포화 결합과 관계없이, 각각의 불포화 결합은 시스 또는 트랜스 배열일 수도 있다.
일부 변화에서, R2는 (3E)-2-메틸옥트-3-엔 또는 (3Z)-2-메틸옥트-3-엔 또는 n-옥탄이다.
일부 변화에서, 프로드러그 부분은 오피오이드이다. 이것은 주변 온도에서 과량의 트레에틸아민을 적가하는 동안 섭씨 0도의 무수 디클로로메탄에서 동몰량의 TRPV1 작용제 및 오피오이드를 트리클로로메틸 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 몰 비는 최종 생성물의 더 높은 수율 및/또는 정제를 용이하게 하도록 변화될 수 있다. 모르핀과 합쳐진 캡사이신의 구조는 실시예로서 하기에 보여 지며 제한하는 것은 아니다. 다른 오피오이드는 유사한 형식으로 연결될 수 있다.
Figure 112007084062203-PCT00005
캡사이신은 위배출을 향상시키거나(Debreceni A5 Abdel-Salam OM, Figler M, Juricskay I, Szolcsanyi J, Mozsik G. Capsaicin increases gastric emptying rate in healthy human subjects measured by 13C-labeled octanoic acid breath test. J Physiol Paris. 1999. 93(5):455-460) 또는 전반적인 장 배출을 증가시킨다(Gonzalez R5 Dunkel R5 Koletzko B5 Schusdziarra V, Allescher HD. Gonzalez R5 Dunkel R, Koletzko B, Schusdziarra V, Allescher HD. Effect of capsaicin containing red pepper sauce suspension on upper gastrointestinal motillity in healthy volunteers. Dig Dis Sci. 1998. 43(6): 1165-1171). 이러한 효과는 장 배출 시간을 감소시키고 변비의 원인이 되는 오피오이드 작용제 약물의 일반적으로 인정되는 경향과 반대이다. 구강 투약 수준으로서 캡사이신 2mg/kg까지 보고된 부작용 없이 인간에게 투여되었고(Nelson AG, Glickman-Weiss E, Day R. The effect of capsaicin on the thermal and metabolic reponses of men exposed to 38℃. Wilderness Environ Med. 2000. 11(3):152-156), 본원에 기술되는 형태의 캡사이시노이드-오피오이드 뮤츄얼 프로드러그는 독특한 치료적 이점을 제공할 수 있다는 점은 상당히 그럴듯하다. 첫째로, TRPV1 작용제의 위추진(gastropropulsive) 경향 은 오피오이드 작용제의 위억제 결과를 상쇄할 수도 있고, 따라서 오피오이드 진통제의 가장 유효한(및 투약 제한) 부작용의 하나를 완화시킨다. 둘째로, 캡사이시노이드-오피오이드 작용제 뮤츄얼 프로드러그는 오피오이드 진통제와 함께 캡사이신의 공동 투여에 대한 예측을 함으로서, 남용 억제에 대한 이점을 가질수도 있다(예를 들어, 미국특허 공개 20030064122. M Goldberg et al. April 3, 2003; 미국특허 공개 20060034872. CJ Woolf. February 16, 2006 참조). 캡사이신-오피오이드 작용제 뮤츄얼 프로드러그가 씹거나 흡입함으로써 남용된다면 상기 기술한 히드록시포름산(또는 기타) 링커의 화학적 또는 신진대사적 가수분해는 캡사이시노이드를 빠르게 방출해야만 한다. 결론적으로, 구강 또는 굴에서 방출되는 캡사이시노이드의 높은 자극성은 차후의 남용을 강하게 저지한다.
다른 변화에서, R1은 하기에 보여지는 바와 같은, 벤라팍신과 같은 항울제이다:
Figure 112007084062203-PCT00006
다른 변화에서, R1은 아세트아미노펜, 에틸 살리실레이트, 메틸 살리실레이트 또는 피록시캄과 같은 비스테로이드성 항염증제이다. 이제 다른 변화에서, R1은 케타민이다.
TRPV1 작용제를 함유하는 제미니 이합체 및 뮤츄얼 프로드러그는 또한 건선 의 치료에 유용할 수도 있다. 건선의 치료를 위한 국부적 캡사이신의 효능은 충분히 입증된다(예를 들어, Ellis CN, Berberian B, Sulica VI, Dodd WA, Jarratt MT, Katz HI, Prawer S, Krueger G, Rex IH Jr, WoIfJE. A double-blind evaluation of topical capsaicin in pruritic psoriasis. J Am Acad Dermatol. 1993. 29(3):438-442 참조). 또한 다른 국소약제가 건선을 치료하기 위해 알려지고 사용된다(Del Rosso Do JQ. Combination topical therapy for the treatment of psoriasis. J Drugs Dermatol. 2006. 5(3):232-234). 따라서, 다른 국소 건선 치료제와 조합한 캡사이신, 캡사이시노이드 또는 TRPV1 작용제는 향상된 효능을 나타낼 수도 있다. 예로써, 캡사이신 및 칼시포트리엔을 함유하는 뮤츄얼 프로드러그가 다음에 보여진다:
Figure 112007084062203-PCT00007
다른 코르티코스테로이드 및 안트랄린과 같이, TRPV1 작용제의 뮤츄얼 프로드러그 및 다른 건선치료제가 또한 기술된다.
이들 화합물을 포함하는 제형이 또한 본원에 기술된다.
본원에 기술되는 제형 및 방법에서 사용을 위한 TRPV1 작용제 프로드러그가 또한 제공된다. 한 변화에서, TRPV1 작용제 프로드러그는 프로드러그 부분의 공유적 부착에 의해 변형되는 TRPV1 작용제를 포함하며, 프로드러그 부분은 TRPV1 수용체에 캡사이신의 효과적인 결합을 일시적으로 금지한다. 다른 변화에서, TRPV1 작용제 프로드러그는 프로드러그 부분의 공유적 부착에 의해 변형되는 TRPV1 작용제를 포함하며, 프로드러그 부분은 TRPV1 작용제의 서방성을 촉진시킨다.
일부 변화에서, 프로드러그 부분은 TRPV1 작용제와 프로드러그 부분의 페놀수소의 치환에 의해 TRPV1 작용제에 부착된다. 프로드러그 부분은, 예를 들어, 아실 또는 알콕시이다. 일부 변화에서, 이는 아실이다. 이제 다른 변화에서, 프로드러그 부분은 m-PEG이다. 이러한 프로드러그의 제형이 또한 기술되며, 액체, 정제, 캡슐, 겔, 크림, 에멀션, 패치 등의 형태로 존재할 수도 있다. 즉, 프로드러그는 국소, 비경구 및 경구용으로 제형화될 수도 있다.
유사하게, 캡사이신의 제미니 이합체가 본원에 기술된다. 제미니 이합체에서 배경기술은, Hammell DC, Hamad M, Vaddi HK, Crooks PA, Stinchcomb AL. A duplex "Gemini" prodrug of naltrexone for transdermal delivery. J Control Release. 2004. 97(2):283-90 참조. 제미니 이합체를 포함하는 제형은 액체, 정제, 캡슐, 겔, 크림, 에멀션, 패치 등으로서 제형화될 수도 있다.
TRPV1 작용제를 함유하는 뮤츄얼 프로드러그가 또한 본원에 기술된다.(뮤츄얼 프로드러그의 일반적인 프로드러그에 대해, Otagiri M, Imai T, Fukuhara A. Improving the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of a drug by chemical conversion to a chimera drug. J Control Release. 1999. 62(1-2):223- 229 참조). 예를 들어, 캡사이신 및 l-멘톨을 함유하는 뮤츄얼 프로드러그가 본원에 기술된다. 뮤츄얼 프로드러그를 포함하는 제형은 액체, 정제, 캡슐, 겔, 크림, 에멀션, 패치 등과 같이 제형화될 수도 있다.
화합물, 조성물, 및 제형을 사용하는 다양한 의학적 질병 또는 증후군을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일반적으로, 이러한 방법은 화합물 또는 조성물을 국소적, 비경구적, 경점막 또는 구강으로 전달하는 단계를 포함한다. 일부 변화에서, 치료되어야 하는 의학적 질병은 통증이며, 이에 제한되는 것은 아니지만, 대상포진후 신경통, 당뇨병 신경병증, HIV-관련 신경병증, 복합부위통증 증후군, 암, 신경손상, 암 화학요법, 외음통, 외상성 신경증, 외과적 수술, 만성 근골격통증, 허리통증, 골관절염 또는 류마티스 관절염과 관련된다.
도 1은 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 포르메이트의 1H-NMR을 제공한다.
도 2는 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 포르메이트의 13C-NMR을 제공한다.
도 3은 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 포르메이트 (확장됨)의 13C-NMR을 제공한다.
도 4는 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 포르메이트의 질량 스펙트럼이다.
도 5는 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 포르메이트의 HPLC 분석이다.
도 6은 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 포르메이트의 원소분석을 제공한다.
도 7은 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 아세테이트의 1H-NMR을 제공한다.
도 8은 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 아세테이트의 13C-NMR을 제공한다.
도 9는 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 아세테이트의 질량 스펙트럼이다.
도 10은 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 아세테이트의 HPLC 분석이다.
도 11은 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 아세테이트의 원소분석을 제공한다.
도 12는 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 프로판오에이트의 1H-NMR을 제공한다.
도 13은 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 프로판오에이트의 13C-NMR을 제공한다.
도 14는 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 프로판오에이트의 질량 스펙트럼이다.
도 15는 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 프로판오에이트의 HPLC 분석이다.
도 16은 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 프로판오에이트의 원소분석을 제공한다.
도 17은 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 부탄오에이트의 1H-NMR을 제공한다.
도 18은 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 부탄오에이트의 13C-NMR을 제공한다.
도 19는 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 부탄오에이트의 질량 스펙트럼이다.
도 20은 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 부탄오에이트의 HPLC 분석이다.
도 21은 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 부탄오에이트의 원소분석을 제공한다.
도 22는 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 2,2-디메틸프로판오에이트의 1H-NMR을 제공한다.
도 23은 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 2,2-디메틸 프로판오에이트의 13C-NMR을 제공한다.
도 24는 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 2,2-디메틸프로판오에이트의 질량 스펙트럼이다.
도 25는 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 2,2-디메틸프로판오에이트의 HPLC 분석이다.
도 26은 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 2,2-디메틸프로판오에이트의 원소분석을 제공한다.
도 27은 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 옥타데카노에이트의 1H-NMR을 제공한다.
도 28은 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 옥타데카노에이트의 13C-NMR을 제공한다.
도 29는 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 옥타데카노에이트의 질량 스펙트럼이다.
도 30은 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 옥타데카노에이트의 HPLC 분석을 제공한다.
도 31은 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]- 2-메톡시페닐 옥타데카노에이트의 원소분석이다.
도 32는 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 {4-[((6E)- 8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페녹시} 포르메이트의 1H-NMR을 제공한다.
도 33은 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 {4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페녹시} 포르메이트의 13C-NMR을 제공한다.
도 34는 (1S,2S,5R)-5-메틸-2-(메틸에틸)시클로헥실 {4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 포르메이트의 1H-NMR을 제공한다.
도 35는 (1S,2S,5R)-5-메틸-2-(메틸에틸)시클로헥실 {4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 포르메이트의 13C-NMR을 제공한다.
도 36은 (1S,2S,5R)-5-메틸-2-(메틸에틸)시클로헥실 {4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 포르메이트의 질량 스펙트럼이다.
도 37은 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 2-[(2-메톡시에톡시)]메틸 부탄-1,4-디오에이트의 1H-NMR을 제공한다.
I. TRPV1 화합물
지방성 에스테르
통증 및 다른 의학적 질병에서 유용한 화합물, 제형 및 방법이 본원에 기술된다. 일부 화합물은 다음의 화학식을 가진다:
Figure 112007084062203-PCT00008
상기식에서 R1은 수소 및 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 C1-C20 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며, R2는 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, C1-C20 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다. R1과 R2 모두에서, 알킬기가 불포화일 때, 각각의 불포화 결합은 다른 불포화 결합과는 관계없이 시스 또는 트랜스 배열에 있을 수도 있다.
일부 변화에서, R1은 수소, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 및 이소부틸로 구성되는 군으로부터 구체적으로 선택된다. 이제 다른 변화에서, R1은 -(CH2)nCH3이며 n은 1-19의 정수, 2-5의 정수, 6-10의 정수, 또는 11-19의 정수이다. 일부 변화에서, R2는 (3E)-2-메틸옥트-3-엔 또는 (3Z)-2-메틸옥트-3-엔-옥탄이다. 이러한 화합물의 제형이 또한 기술되며, 제형은 액체, 정제, 캡슐, 겔, 크림, 에멀션, 패치 등이다.
캡사이신, 캡사이시노이드의 프로드러그 및 다른 TRPV1 작용제 프로드러그가 또한 기술된다. 한 변화에서, 프로드러그는 프로드러그 부분의 공유적 부착에 의해 변형되는 TRPV1 작용제를 포함하며, 프로드러그 부분은 작용제에 의한 TRPV1의 효과적인 결합 또는 활성화를 일시적으로 금지한다. 다른 변화에서, 프로드러그는 프로드러그 부분의 공유적 부착에 의해 변형되는 캡사이신, 캡사이시노이드 또는 다른 TRPV1 작용제를 포함한다. 일부 변화에서, 프로드러그는 올바닐과 같은 캡사이신 또는 캡사이시노이드를 포함한다(Hughes SR, Buckley TL, Brain SD. Olvanil: more potent than capsaicin at stimulating the efferent function of sensory nerves. Eur J Pharmacol . 1992. 219(3):481-484.). 다른 변화에서, 프로드러그는 레시니페라톡신과 같은 TRPV1 작용제를 포함한다.
일부 변화에서, 프로드러그 부분은 TRPV1 작용제와 프로드러그 부분의 페놀수소의 치환에 의해 TRPV1 작용제에 부착된다. 프로드러그 부분은, 예를 들어, 아실 또는 알콕시일 수도 있다. 일부 변화에서, 이는 아실이다. 다른 프로드러그는 다음의 화학식에 의해 기술될 수도 있다:
Figure 112007084062203-PCT00009
상기식에서 R1은 수소 및 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 C1-C20 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고 R2는 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 C1-C20 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다. R1과 R2 모두에서, 알킬기가 불포화일 때, 각각의 불포화 결합은 다른 불포화 결합과는 관계없이 시스 또는 트랜스 배열일 수도 있다.
프로드러그 부분을 가지는 TRPV1 작용제의 공유적 연결은 R1 및 R2의 구조에서 독립적이다.
일부 변화에서, R1은 아실 또는 알콕시이다. 이러한 화합물을 포함하는 제형이 또한 기술된다. 다른 변화에서, R1은 m-PEG이다. 이제 다른 변화에서, R1은 캡사이신이며 따라서 캡사이신의 "제미니" 이합체를 형성한다. R2는 치환 또는 비치환 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, C1-C20 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다. R1과 R2 모두에서, 알킬기가 불포화일 때, 각각의 불포화 결합은 다른 불포화 결합과 관계없이 시스 또는 트랜스 배열에 있을 수도 있다. 일부 변화에서, R2는 (3E)-2-메틸옥트-3-엔 또는 (3Z)-2-메틸옥트-3-엔 또는 n-옥탄이다. 이러한 분자 중 어떤 것은 액체, 정제, 캡슐, 겔, 크림, 에멀션, 패치 등을 포함하는 다양한 약학적으로 허용가능한 제형에 포함될 수도 있다.
일부 변화에서, 레시니페라톡신의 페놀수소는 프로드러그 부분으로 치환된다. 프로드러그 부분은, 예를 들어, 아실 또는 알콕시일 수도 있다. 일부 변화에서, 이는 아실이다. 다른 프로드러그는 다음의 화학식에 의해 설명될 수도 있다:
Figure 112007084062203-PCT00010
상기식에서 R1은 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 C1-C20 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 변화에서, R1은 아실 또는 알콕시이다. 다른 변화에서, R1은 m-PEG이다. 이제 다른 변화에서, R1은 캡사이신이다. 이러한 화합물을 포함하는 제형이 또한 기술된다. 이들 분자 중 어떤 것은 액체, 정제, 캡슐, 겔, 크림, 에멀션, 패치 등을 포함하는 다양한 약학적으로 허용가능한 제형에 포함될 수도 있다.
친수성 에스테르
캡사이신, 캡사이시노이드, 또는 다른 TRPV1 작용제의 페놀 히드록실은 TRPV1 수용체와 상호작용하기 위한 그것의 능력을 전달하는 동안 유효한 수성 용해도를 전하기 위해 폴리히드록실화된 기능기와 함께 에스테르화될 수도 있다. 에스테르기는 단쇄 알코올 또는 폴리올일 수도 있고 또 다르게는 생체내에서 캡사이신의 유리를 위해 충분한 신진대사 또는 가수분해 불안정을 가지는 장쇄 유도체일 수도 있다. 장쇄 에스테르 유도체의 예는 가수분해 가능한 연결기의 공유적 연결에 의해 형성될 수도 있는 캡사이신의 폴리에틸렌 글리콜 결합이다. 기능화된 폴리에틸렌 글리콜과 같은 것은 숙신산염 말단 PEG 또는 활성화된 말단의 카르복실기를 가지는 PEG이다. 이러한 유도체는 캡사이신의 페놀 히드록실로 활성화된 에스테르를 형성할 수 있다. 다른 말단의 카르복실화된 PEG 유도체는 하나 이상의 메틸렌 기 및 글루타르산염을 함유하는 PEG의 직접 카르복시메틸화를 포함한다.
페길화된 캡사이신, 캡사이시노이드, 또는 다른 TRPV1 작용제는 더 높은 수성 용해도를 가질 수도 있고 활성자리에 직접 투여에 의해 국부 조직에 캡사이신의 조절된 전달을 제공할 수도 있다. PEG 결합 에스테르는 직접 활성자리에서 캡사이신을 유리시키는 투여를 가수분해한다. 이것은 잠재적인 전신 노출을 최소화하는, 캡사이신, 캡사이시노이드, 또는 다른 TRPV1 작용제의 편재된 전달을 야기한다.
본원에 기술되는 친수성 에스테르의 물리적 및 화학적 특성은 또한 가수분해의 속도, 약물동력학 및 약력학을 조절하기 위해 변형될 수도 있다. 예를 들어, 제형에서 개선은, 리포좀을 사용함으로써 폴리에틸렌 글리콜 결합 캡사이신을 가능하게 할 수도 있다.
캡사이신의 페길화는 수용체 자리 결합의 요구되는 원소로 보여지는 캡사이신의 페놀 히드록실을 점유함으로써 PEG 사슬의 입체 장애에 기인하는 TRPV1 수용체에 캡사이신의 결합을 감소시킬 수도 있다. 약물동력학 활성을 유도하기 위한 캡사이신을 위하여, PEG 부분은 자유 캡사이신을 유리하여 우선 가수분해되어야 한다. 그런까닭에, 자유 캡사이신과 관련되는 자극 및 독성은 신진대사적 활성에 앞서 초래되지 않는다.
제미니 이합체
표적 조직에 캡사이신, 캡사이시노이드, 또는 다른 TRPV1 작용제의 전달 및 투여는 카르보닐 다리를 통해 페놀 히드록실기를 공유적으로 연결하는 것에 의한 신규 프로드러그로 변환에 의해 유효하게 변형될 수도 있고 R2 및 R3의 구조와 독립적이다. 하기의 구조식은 이러한 형태의 이합체를 나타낸다:
Figure 112007084062203-PCT00011
상기식에서 R2 및 R3는 독립적으로 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, C1-C2O 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다. R2와 R3는 모두, 알킬기가 불포화일 때, 각각의 불포화 결합은 다른 불포화 결합과 관계없이 시스 또는 트랜스 배열일 수도 있다. 일부 변화에서, R2 단독으로 또는 R2와 R3는 모두 (3E)-2-메틸옥트-3-엔 또는 (3Z)-2-메틸옥트-3-엔 또는 n-옥탄이다.
날트렉손의 이중 제미니 이합체는 시험관내 연구에서 빠른 가수분해를 보여주며, 수용체 플루이드에 오직 모노머만을 전달한다(Hammell DC, Hamad M, Vaddi HK, Crooks PA, Stinchcomb AL. A duplex "Gemini" prodrug of naltrexone for transdermal delivery. J Control Release. 2004. 97(2):283-90 참조). 시험관내 침투 데이터는 수용체 플루이드에서 날트렉손의 2배 더 높은 수준이 제공되는 이합체의 인간 피부에 대한 피부 연고를 제안하였다. 캡사이신 제미니 이합체는 페놀 히드록실을 통해 두 개의 캡사이신 분자와 캡사이신의 중복 제미니 다이머를 제조하기 위한 포스겐을 반응시키는 동일한 합성 과정에 따라 제조되었다. 이러한 분자는 또한 개선된 피부 흡수와 자유 캡사이신을 유리시키기 위한 피부에서 차후의 가수분해를 증명할 수도 있다.
상기에서 주목한 바와 같이, TRPV1의 제미니 이합체는 또난 연기되거나 감소된 자극을 야기할 수도 있다. 히드록실기의 자유 접근을 함에 따라, TRPVQ 결합이 요구되며, 이러한 화합물은 이합체 연결이 가수분해됨에 따라 이러한 시간까지 TRPV1에서 약학적으로 불활성이 되도록 기대된다.
뮤츄얼 프로드러그
본 발명의 한 다른 측면은 l-메탄올(또는 어떤 다른 활성화제) 및 캡사이신(또는 어떤 다른 적당한 TRPV1 작용제)와 같은 두 가지 활성화제를 동시에 전달하는 듀얼 프로드러그 가능성이다. 예를 들어, l-메탄올은 국소 또는 국부 마취제로서 사용되며, 또한 TRPM8로서 알려진 차가운 수용체의 선택적인 작용제이다. Jordt SE, McKemy DD, Julius D. Lessons from peppers and peppermint: the molecular logic of thermosensation. Curr Opin Neurobiol . 2003. 13(4):487-492 참조. 많은 만성 통증 증후군에서, TRPV1 작용제를 가지는 C-섬유 및 TRPM8 작용제를 가지는 Aδ-섬유의 동시 활성은 유해수용기(nociceptor) 탈민감화의 과정동안 더 적은 통증을 만드는 것으로 예측된다. Anand P. Capsaicin and menthol in the treatment of itch and pain: recently cloned receptors provide the key. Gut. 2003. 52(9): 1233-5 참조. 캡사이신 및 l-메탄올 프로드러그가 하기에 보여진다:
Figure 112007084062203-PCT00012
헬리코박터 파이로리(Helicobacter Pylori) 감염의 사용과 함께, 위에서 과량의 산 분비, 위 점막 혈류에서의 감소, 에탄올, 흡연 및 스트레스, 통증을 치료하기 위한 과량의 COX 억제제 사용 및 염증은 위미란 및 궤양을 형성하는데 책임이 있는 것으로 생각된다. 또한 과량의 캡사이신 섭취는 TRPV1에 의해 형성되는 잠재적인 논란의 관점에서 위궤양을 촉진시킬수 있는 것으로 때때로 인식된다. 사실, 궤양 환자는 종종 캡사이신 섭취를 제한하거나 피하도록 권장된다. 그러나, 최근 수행된 연구는 캡사이신은 자극하는 것이 아니라 실제로 산 분비를 억제하고, 알칼리성 점액을 분비하고, 위 점액 혈류를 자극하는 것으로 드러났다. 캡사이신은 위 내의 구심성 신경 및 상처의 원인이 되는 약제에 대한 보호를 위한 신호를 자극하여 작용한다. 유행병학적 조사는 위궤양이 칠리 고추 섭취가 낮은 것으로 보고한 모집단에서 더 흔하다는 것을 제안하였다. 모든 이러한 요인는 캡사이신 또는 다른 TRPV1 작용제가 궤양을 예방하거나 치료하는데 실질적으로 도움을 준다는 견해를 지지한다. Satyanarayana MN. Capsaicin and gastric ulcers. Crit Rev Food Sci Nutr. 2006. 46(4):275-328 참조. 따라서, 캡사이신의 뮤츄얼 프로드러그 및 COX 억제제는 COX 억제제 단독보다 위 미란의 더 낮은 비율을 나타낼 수도 있다. 실시예의 방법에 의해 제한하는 것은 아니며, 캡사이신 및 나프록센의 뮤츄얼 프로드러그는 하기에 보여진다:
Figure 112007084062203-PCT00013
캡사이신 및 COX 억제제의 뮤츄얼 프로드러그는 특히 만성투약으로, 감소된 위장 염증 및 손상을 나타낼 수도 있다. 유사한 관찰은 히스타민 수용체 길항제와 조합된 COX 억제제의 뮤츄얼 프로드러그로 제조되었다(Fukuhara A, Imai T, Otagiri M. Stereoselective disposition of flurbiprofen from a mutual prodrug with a histamine H2-antagonist to reduce gastrointestinal lesions in the rat. Chirality. 1996. 8(7):494-502).
게다가, 증거는 가바펜틴의 국소 또는 국부 투여가 통증 관리에 유용할 수도 있음을 나타낸다(Carlton SM, Zhou S. Attenuation of formalin-induced nociceptive behaviors following local peripheral injection of gabapentin. Pain. 1998. 76(1-2):201-207.). 따라서, 미국에서 국소 가바펜틴은 많은 약물을 합성하는데 이용할 수 있다(예를 들어, http://www.drugsandthings.com/Pain Management.html#Shingles%20Formula). 따라서 가바펜틴 또는 프레가발린과 캡사이신(또는 어떤 다른 TRPV1 작용제)의 조합은 만성 통증 신드롬의 치료에서 특히 유용함을 나타낼 수도 있다. 실시예의 방법으로 제한하는 것은 아니며, 캡사이신 및 가바펜틴 뮤츄얼 프로드러그가 하기에 보여진다:
Figure 112007084062203-PCT00014
II. 제형
본원에 기술되는 TRPV1 작용제는 경구, 비경구(근육내, 복강내, 정맥내, 또는 피하 주사), 국소(수동적 또는 전기이온 영동치료, 또는 초음파치료 또는 엘렉트로포레이션을 사용), 점막 전층성 병변(예를 들어, 비강, 질, 직장, 또는 혀밑), 폐(예를 들어, 건조 분말 흡입을 통함), 또는 구강 경로 투여 또는 생체부식성 삽입물 사용으로 투여될 수 있고 각 경로 투여에 적합한 투약 형태로 제형화될 수 있다.
국소
상기 기술되는 TRPV1 작용제는 국소 투여를 위해 사용될 수도 있으며 활성의 표적 자리는 피부 및/또는 표피에서 발견되는 피부의 유해수용기이다. 그러므로, 크림, 겔, 패치 또는 연고는 국소투여를 위해 의도되는 농후제 및 침투 강화제를 포함하는 약학적 부형제로 제조될 수도 있다. 조성물은, 예를 들어, TRPV1 작용제의 약 0.01 내지 약 20중량%의 범위에 있을 수도 있다. 대표적인 침투 강화제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함하는 본원에 기술되는 제형을 가지는 사용에 유용할 수도 있다: d-피페르톤 및 올레산; l-멘톤 및 올레산; l-멘톤 및 에틸 올레이트; l-멘톤 및 벤질알코올; 에틸렌 글리콜 및 l-멘톤; 벤질 알코올 및 올레일알코올; l-멘톤 및 세틸알코올; 1,3-부탄디올 및 올레산; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 l-멘톤; 에틸렌 글리콜 및 올레산; 이소프로필 미리스테이트; 올레일 알코올 및 1-3, 부탄디올; l-멘톤 및 이소프로필 부티레이트; l-멘톤 및 1,3-부탄디올; n-헥산 및 올레산; 멘톤 및 메탄올; 메틸노넨산 및 n-헥산; 올레일 알코올 및 프로필렌 글리콜; 메틸노넨산 알코올 및 디메틸아세트아미드, 스테아릴 알코올, 올레일 알코올, 리놀레일 알코올, 리놀렌일 알코올, 카프릴린산, 데실 알코올, 라오릴 알코올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 에톡시디글리콜, 디프로필렌글리콜, 글리세롤, 프로판디올, 부탄디올, 펜탄디올, 헥산트리올 2-라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 세틸알코올, 카프린산, 라우린산, 미리스틴산, 스테아린산, 올레산, 카프릴산, 발레르산, 헵타논산, 펠라곤산, 카프론산, 이소발레르산, 네오펜타논산, 트리메틸헥사논산, 네오데카논산, 이소스테아르산, 네오헵타논산, 네오노나논산, 이소프로필 n-데카노에이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 n-부티레이트, 에틸발레레이트, 메틸프로피오네이트, 디에틸세바케이트, 에틸 올레에이트, 이소프로필 n-헥사노에이트, 이소프로필 미리스테이트, 우레아, 디메틸아세트아미드, 디에틸톨루아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸옥트아미드, 디메틸데크아미드, 1-헥실-4-메톡시카르보닐-2-피롤리돈, 1-라우릴-4-카르복시-2-피롤리돈, 1-메틸-4-카르복시-2-피롤리돈, 1-알킬-4-이미다졸린-2-온, 1-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 1-라우릴-2-피롤리돈, 1-헥실-4-카르복시-2-피롤리돈, 1-메틸-메톡시카르보닐-2-피롤리돈, 1-라우릴-4-메톡시카르보닐-2-피롤리돈, 디메틸설폭시드, 데실메틸설폭시드, N-코코알킬피롤리돈, N-디메틸아미노프로필피롤리돈, N-탈로우알킬피롤리돈, N-시클로헥실피롤리돈, 1-파르네실아자시크로헵탄-2-온, 1-제라닐제라닐아자시클로헵탄-2-온, -(2-히드록시에틸)-2-피롤리돈의 지방산 에스테르, 1-제라닐아자시클로헵탄-2-온, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온(Azone®), 1-(3,7-디메틸옥틸)아자시클로헵탄-2-온, 1-제라닐아자시클로헥산-2-온, 1-(3,7,11-트리메틸도데실)아자시클로헵탄-2-온, 1-제라닐아자시클로펜탄-2,5-디온, 1-파르네실아자시클로펜탄-2-온, 벤질 알코올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 옥탄올, 노난올, 데칸올, 에탄올, 2-부탄올, 2-펜탄올, 프로판올, 디에탄올아민, 트리에탄올아민; 헥사메틸렌라우르아미드 및 이것의 유도체, 벤즈알코늄 클로라이드, 라우릴산 나트륨, 라우릴황산 나트륨; 세틸피리디늄 클로라이드, 시트르산, 숙신산, 살리실산, 살리실레이트 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드; 옥타데실트리메틸암모늄 클로라이드; 도데실트리메틸암모늄 클로라이드, 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드, Span 20, Span 40, Span 60, Span 80, Span 85, Poloxamer231, Poloxamer182, Poloxamer184), Brij30, Brij35, Brij93, Brij96, Span 99, Myrj45, Myrj51, Myrj52, Miglyol 840, 글리콜릭, 타우로콜산의 나트륨염, 레시틴, 콜산나트륨, 데스옥시콜린산, D-리모넨, α-피넨, β-카렌, α-테르피네올, 테르피넨-4-올, 카르볼, 카르본, 플레곤, 피페리톤, 일랑일랑, 멘톤, 아니스, 케노포듐, 유칼립투스, 리모넨 옥시드, α-피넨 옥시드, 시클로펜텐 옥시드, 1,8-시네올, 시클로헥센 옥시드, N-헵탄, N-옥탄, N-노난, N-데칸, N-운데칸, N-도데칸, N-트리데칸, N-테트라데칸, N-헥사데칸, 에센셜 오일(예를 들어, 티트리 오일), 및 상기 어떤 것의 혼합물.
연고는 4가지의 인정되는 분류로부터 선택되는 통상적인 연고기제를 전형적으로 함유한다: 유성기제; 유화가능한 기제; 에멀션 기제; 및 수용성 기제. 로션은 마찰없이 피부 또는 점막 표면에 적용되는 제조이며, 활성화제를 포함하는 고체 입자에서 전형적으로 액체 또는 반액체 제조이고, 물 또는 알코올 기제에서 존재한다. 로션은 보통 고체의 형태로 존재하며, 바람직하게는 본 목적을 위해 , 수중유 형태의 액체 에멀션을 포함한다. 당업계에서 공지된 바와 같은, 크림은, 수중유 또는 유중수의 점성 액체 또는 반고체 에멀션이다. 전형적인 제형은 또는 겔형태, 예를 들어, 반고체, 현탁액형 시스템, 또는 용액의 형태에서 존재할 수도 있다. 이제 국소 용도의 다른 형태는 패치일 수 있다. 패치는 마이크로저장기, 모놀리식, 또는 액체 저장기와 같은 다양한 형태이다. 모든 이러한 패치 형태는 활성 성분의 하나로서 본 발명의 분자로 제조될 수 있다.
비경구
캡사이신, 캡사이시노이드, 및 대부분의 TRPV1 작용제는 수성 용액에 잘 녹지 않는다. 본원에 이들 분자의 프로드러그가 기술되며, 개선된 수성 용해도, 또한 다른 유리한 특성을 전하도록 제조되었다. 이러한 화합물은 정맥내 또는 근육내 주사로 또는 통증, 염증 및/또는 질병(예를 들어, 관절염)의 부위로 직접 점액주사로 의도되는 수성 현탁액 또는 용액에서 적합하도록 제형화될 수도 있다. 제형은 선택적으로 주사를 위한 물, 염수, 또는 다른 멸균 매질을 가지는 적당한 완충액 및 안정화 부형제를 포함할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 본 발명에 따르는 제제는 멸균수 및 비멸균 용액, 현탁액, 또는 에멀션을 포함한다. 비수성 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일, 옥수수 오일과 같은 식물성 오일, 젤라틴, 에틸 올레이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르이다. 이러한 투약 형태는 또한 보존, 습윤, 에멀션화, 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 이들은 예를 들어, 방사선조사 또는 가열에 의해, 멸균제를 조성물로 포함함으로써, 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해 멸균될 수도 있다.
패치
상기 기술된 TRPV1 작용제는 패치로 제형화될 수도 있다. 패치 디자인은 점착성 기질층(adhesive matrix), 마이크로액체 저장소 또는 다층성 저장소에서 약물을 포함할 수도 있다. 방향족 프로드러그는 바람직한 상태로서 오일에서 존재할 수도 있다. 방향족 프로드러그는 바람직한 상태로서 오일 형태에서 존재할 수도 있다. 이러한 기질은 패치에서 직접 제형화될 수도 있으며 마이크로저장소를 형성할 수도 있다. 다른 조성물은 점착성 기질층에서 나노- 또는 마이크로입자화된 현탁액을 포함할 수도 있다.
경구
본원에 기술되는 캡사이신, 캡사이시노이드 및 TRPV1 작용제 화합물은 또한 구강으로 전달될 수도 있고, 구강 제형은 장코팅을 포함할 수도 있다. 친지질성 또는 친수성 친유성 밸런스(Hydrophilic Lipophilic Balance(HLB))와 같은 또 다른 물리화학적 특성은 조직 흡수를 생략하여 유도체 형태의 생물학적 이용가능성을 개선시킬 수도 있다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 미립을 포함한다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스, 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성의 약학적으로 허용가능한 담체와 전형적으로 혼합된다. 이러한 투약 형태는 또한, 정상 실행으로서, 불활성 희석제 이외의 추가적인 기질, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트와 같은 평활제(lubricating, agent)를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제, 투약 형태의 경우에서 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 상기 기술된 바와 같은, 정제 및 알약은 추가적으로 장코팅으로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽, 선택적으로 물과 같이 당업계에서 흔히 사용되는 비활성 희석제를 함유하는 엘릭시르를 포함한다. 이러한 불활성 희석제에 더하여, 본원에 기술되는 액체 투약 형태는 또한 습윤제, 에멀션화제 및 현탁제 및 당미제, 향미제 및 부향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
점막
경구 생물학적이용가능성과 유사하게, 점막 전달 방법은 방광 점적주사 또는 경구 점막과 같은 투여를 위한 개선된 실행을 증명할 수도 있다. 이러한 제형은 크림, 겔, 연고 또는 오일/물 에멀션을 포함할 수도 있다. 직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 좌약이며, 추가로 활성 기질, 코코아 버터 또는 좌약 왁스와 같은 부형제를 함유할 수도 있다. 비강 또는 혀밑 투여를 위한 조성물은 당업계에서 공지된 표준 부형제와 함께 제조될 수도 있다.
III. 사용 방법
통증 및 다른 의학적 질병을 치료하는 방법이 또한 기술된다. 일반적으로, 이들 방법은 다양한 의학적 질환 또는 병의 어떤 하나를 치료하기 위한 이전에 기술한 피부, 경피, 국부 또는 전신으로 전달하는 화합물 및 프로드러그(즉, TRPV1 작용제)를 포함한다. 일부 변화에서, 원치않는 질환은 통증이다. 예를 들어, 통증은 신경통, 당뇨병 신경병증, HIV-관련 신경병증, 복합 부위 통증 증후군, 암, 신경손상, 암화학요법, 외음통, 외상, 외과적 수술, 만성 근골격 통증, 허리통증, 골관절염 또는 류마티스 관절염과 관련이 있을 수도 있다. 다른 변화에서, 치료되어야하는 질환은 이에 제한되는 것은 아니지만, 건선, 외음부소양증, 가려움, 암, 전립선 비대증, 주름, 굴염, 비염, 탈모, 또는 다모증을 포함한다.
본 발명의 조성물에서 활성 성분의 투약은 사용된 투약 형태에 의존하여 다양할 수도 있다. 그러나, 모든 예에서, 활성 성분의 양은 적당한 투약 형태가 획득되는 것과 같을 것이다. 선택되는 투약은 원하는 치료적 효과, 투여경로, 원하는 치료기간에 의존한다. 일반적으로 매일 체중의 0.001 내지 30mg/kg의 투약 수준이 포유동물에 투여된다.
다음의 실시예는 오로지 설명의 목적을 위한 것이며, 후술하는 청구항의 범위를 제한하고자 하는 의도는 아니다.
실시예 1 : (4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 포르메이트)의 합성
(4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 포르메이트)의 제조:
Figure 112007084062203-PCT00015
포름산(0.53 mL, 13.8 mmol; Aldrich) 및 1-(3-디메틸아미오프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI) (2.26 g, 11.8 mmol; BACHEM) 다음에 DMAP(180 mg; Aldrich)를 무수 디클로로메탄(20 mL; Aldrich)에서 캡사이신(1.2 g, 3.93 mmol; Torcan Chemical LTD)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 질소하에서 교반하였고, 더 많은 디클로로메탄(Fisher Scientific)으로 희석하고, 염수로 세척하고(Fisher Scientific), dried over MgSO4 (Spectrum)로 건조시키고, 농축건조시켰다. 획득한 정제하지 않은 생성물을 실리카겔 컬럼(Sorbent)에 넣었다. 컬럼을 헥산(Fisher Scientific) 내 30% 에틸 아세테이트(Fisher Scientific)로 희석하였다. 1.3g의 생성물을 맑은 오일로서 획득하였으나, 이 생성물의 NMR은 약 5-6%의 캡사이신이 존재하는 것으로 나타났다. 따라서, 이 생성물은 다시 상기 반응을 시켰다. 이후에, 1.05g의 4-[((6E)-S-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메티옥시페닐 포르메이트를 맑은 오일로서 80.2% 수율로 얻었다. 1H-NMR 및 13C-NMR는 원하는 구조와 일치하였다(도 1, 도 2 및 도 3 참조). 생성물의 질량 스펙트럼 분석은 원하는 구조와 일치하였다(도 4 참조). 생성물의 HPLC 분석은 96.7%(AUC) 순도를 보였다(도 5 참조). 생성물의 원소 분석(도 6)은 소량의 물이 생성물에 대부분 흡수되는 것을 나타냈다. C19H27NO4에 대한 계산치: C, 68.44; H, 8.16; N, 4.20. 실측치: C, 67.93; H, 8.21; N, 4.20.
Figure 112007084062203-PCT00016
실시예 2: (4-[((6E)-8- 메틸논 -6- 엔오일아미노 ) 메틸 ]-2- 메톡시페닐 아세테이트)의 합성
(4-[(((5E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 아세테이트)의 제조:
Figure 112007084062203-PCT00017
15mL의 디클로로메탄에서 캡사이신 용액(1 당량)을 빙욕으로 냉각시켰다. 이 염화산(1.5 당량; Aldrich), 다음에 트리에틸아민(2 당량; Aldrich)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 다른 한 시간동안 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였고, 염수로 세척한 후, 수성 HCl 용액(Fisher Scientific), 염수, 포화 수성 NaHCO3 용액(Aldrich), 및 염수로 연속하여 희석하였고, MgSO4로 건조시켜, 농축건조하였다. 획득한 정제하지 않은 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣었다(용리액으로서 헥산에서 30% 에틸 아세테이트).
크로마토그래피 후에, 1.0g의 생성물을 백색 고체로서 얻었다. 얻은 생성물을 헥산과 함께 가루화하여 86.0% 수율로 백색고체로서 0.94 g의 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 아세테이트를 얻었다. 1H-NMR 및 13C-NMR은 원하는 구조와 일치하였다(도 7 및 8). 생성물의 질량 스펙트럼 분석은 원하는 구조와 일치하였다(도 9). 생성물의 HPLC 분석은 98.0% (AUC) 순도를 보였다(도 10). 생성물의 원소분석(도 11)은 또한 원하는 구조와 일치하였다: C20H29NO4에 대한 계산치: C, 69.14; H, 8.41; N, 4.03. 실측치: C, 69.06; H, 8.39; N, 4.06.
실시예 3: (4-[(((5E)-8- 메틸논 -6- 엔오일아미노 ) 메틸 ]-2- 메톡시페닐 프로판 오에이트)의 합성
(4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 프로판오에이트)의 제조:
Figure 112007084062203-PCT00018
15mL의 디클로로메탄에서 캡사이신의 용액(1 당량)을 빙욕으로 냉각시켰다. 염화산(1.5 당량; Aldrich), 후에 트리에틸아민(2 당량; Aldrich)을 이 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 그 후 다른 한 시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 더 많은 디클로로메탄으로 희석하였고, 염수로 세척한 후 수성 HCl 용액(Fisher Scientific), 염수, 포화 수성 NaHCO3 용액(Aldrich), 및 염수로 연속하여 희석하였고, MgSO4로 건조시키고, 농축건조시켰다. 획득한 정제하지 않은 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣었다(용리액으로서 헥산에서 30% 에틸 아세테이트).
크로마토그래피 후에, 1.09g의 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 프로판오에이트를 연한 황색 오일로서 94.0% 수율로 얻었다. 1H-NMR 및 13C-NMR는 원하는 구조와 일치하였다(도 12 및 13). 생성물의 질량 스펙트럼 분석은 원하는 구조와 일치하였다(도 14). 생성물의 HPLC 분석은 99.6% (AUC) 순도를 보여주었다(도 15). 생성물의 원소분석(도 16)은 또한 원하는 구조와 일치하였다: C21H31NO4에 대한 계산치: C, 69.78; H, 8.64; N, 3.87. 실측치: C, 69.56; H, 8.74; N, 3.92.
실시예 4: (4-[((6E)-8- 메틸논 -6- 엔오일아미노 ) 메틸 ]-2- 메톡시페닐 부탄오에이트 )
(4-[((5E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 부탄오에이트)의 제조:
Figure 112007084062203-PCT00019
15mL의 디클로로메탄에서 캡사이신(1 당량)의 용액을 빙욕으로 냉각시켰다. 이 염화산 용액(1.5 당량; Aldrich)에, 다음에 트리에틸아민(2 당량; Aldrich)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 그 후 다른 한 시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 더 많은 디클로로메탄으로 희석하였고, 염수로 세척하였고, 후에 희석한 수성 HCl 용액, 염수, 포화 수성 NaHCO3 용액(Aldrich), 및 염수로 연속하여 희석하였고, MgSO4로 건조시키고, 농축건조시켰다. 획득한 정제하지 않은 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣었다(용리액으로서 헥산에서 30% 에틸 아세테이트).
15mL의 디클로로메탄에서 캡사이신(1 당량)의 용액을 빙욕으로 냉각시켰다. 이것에 염화산(1.5 당량) 다음에 트리에틸아민(2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였고, 그 후 다른 한 시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 더 많은 디클로로메탄으로 희석하였고, 염수로 세척하였고, 수성 HCl 용액, 염수, 포화 수성 NaHCO3 용액, 및 염수로 연속하여 희석하였고, MgSO4로 건조시키고, 농축건조시켰다. 획득한 정제하지 않은 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣었다(용리액으로서 헥산에서 30% 에틸 아세테이트).
크로마토그래피 후에, 1.18 g의 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 부탄오에이트를 96.0% 수율로 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR 및 13C-NMR은 원하는 구조와 일치하였다(도 17 및 18). 생성물의 질량 스펙트럼 분석은 원하는 구조와 일치하였다(도 19). 생성물의 HPLC 분석은 98.9% (AUC) 순도를 보였다(도 20). 생성물의 원소분석(도 21)은 또한 원하는 구조와 일치하였다: C22H33NO4에 대한 계산치: C, 70.37; H, 8.86; N, 3.73. 실측치: C, 70.29; H, 8.90; N, 3.75.
실시예 5: (4-[((6E)-8- 메틸논 -6- 엔오일아미노 ) 메틸 ]-2- 메톡시페닐 2,2- 디메틸프로판오에이트 )의 합성
(4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 2,2-디메틸프로판오에이트)의 제조:
Figure 112007084062203-PCT00020
15mL의 디클로로메탄에서 캡사이신의 용액을 빙욕으로 냉각시켰다. 이 염화산(1.5 당량; Aldrich)에, 다음에 트리에틸아민(2 당량; Aldrich)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 그 후 다른 한 시간 동안 실온으로 가온하 였다. 반응 혼합물을 더 많은 디클로로메탄으로 희석하였고, 염수로 세척한 후 수성 HCl 용액(Fisher Scientific), 염수, 포화 수성 NaHCO3 용액(Aldrich), 및 염수로 연속하여 희석시켰고, MgSO4로 건조시키고, 농축건조시켰다. 획득한 정제하지 않은 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣었다(용리액으로서 헥산에서 30% 에틸 아세테이트).
15mL의 디클로로메탄에서 캡사이신(1 당량)의 용액을 빙욕으로 냉각시켰다. 이 첨가한 염화산(1.5 당량)에, 다음에 트리에틸아민(2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였고, 그 후 다른 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 더 많은 디클로로메탄으로 희석하였고, 염수로 세척한 후, 수성 HCl 용액, 염수, 포화된 수성 NaHCO3 용액, 및 염수로 연속하여 희석하였고, MgSO4로 건조시키고 농축건조시켰다. 획득한 정제하지 않은 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 넣었다(용리액으로서 헥산에서 30% 에틸 아세테이트).
크로마토그래피 후에, 1.18g의 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 2,2-디메틸프로판오에이트를 92.5% 수율의 맑은 오일로서 얻었다. 1H-NMR 및 13C-NMR는 원하는 구조와 일치하였다(도 22 및 23). 생성물의 질량 스펙트럼 분석은 원하는 구조와 일치하였다(도 24). 생성물의 HPLC 분석은 99.6% (AUC) 순도를 보였다(도 25). 생성물의 원소분석(도 26)은 또한 원하는 구조와 일치하였다: C23H35NO4에 대한 계산치: C, 70.92; H, 9.06; N, 3.60. 실측치: C, 70.63; H, 9.22; N, 3.65.
실시예 6: (4-[((6E)-8- 메틸논 -6- 엔오일아미노 ) 메틸 ]-2- 메톡시페닐 옥타데카 노에이트)의 합성
(4-[(((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 옥타데카노에이트)의 제조:
Figure 112007084062203-PCT00021
15mL의 디클로로메탄에서 캡사이신의 용액(1 당량)을 빙욕으로 냉각시켰다. 염화산(1.5 당량; Aldrich), 다음에 트리에틸아민(2 당량; Aldrich)을 이 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였고, 그 후 다른 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 더 많은 디클로로메탄으로 희석하였고, 염수로 세척한 후, 수성 HCl 용액(Fisher Scientific), 염수, 포화 수성 NaHCO3 용액(Aldrich), 및 염수로 연속하여 희석하였고, MgSO4로 건조시키고, 농축건조시켰다. 획득한 정제하지 않은 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣었다(용리액으로서 헥산에서 30% 에틸 아세테이트).
15mL의 디클로로메탄에서 캡사이신의 용액(1 당량)을 빙욕으로 냉각시켰다. 이에 염화산(1.5 당량) 후에, 트리에틸아민(2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였고, 그 후 다른 1시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 더 많은 디클로로메탄으로 희석시켰고, 염수로 세척한 후, 수성 HCl 용액, 염 수, 포화 수성 NaHCO3 용액, 및 염수로 연속하여 희석하였고 MgSO4로 건조시키고, 농축건조시켰다. 획득한 정제하지 않은 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 넣었다(용리액으로서 헥산에서 30% 에틸 아세테이트).
크로마토그래피 후에, 1.27g의 4-[((6E)-8-메틸논-6-엔오일아미노)메틸]-2-메톡시페닐 옥타데카노에이트를 97.0% 수율에서 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR 및 13C-NMR는 원하는 구조와 일치하였다(도 27 및 도 28). 생성물의 질량 스펙트럼 분석은 원하는 구조와 일치하였다(도 29). 생성물의 HPLC 분석은 100.0%(AUC) 순도를 보였다(도 30). 생성물의 원소분석(도 31)은 또한 원하는 구조와 일치하였다: C36H61NO4에 대한 계산치: C, 75.61; H, 10.75; N, 2.45. 실측치; C, 75.60; H, 10.79; N, 2.44.
실시예 7: 모노페길화된 캡사이신과 같은 거대분자 결합의 합성
캡사이신 또는 캡사이시노이드의 폴리에틸렌 글리콜 가수분해가능한 에스테르 결합은 방향족 히드록실기와 적절한 활성화된 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 반응에 의해 제조될 수도 있다. 한 이러한 실시예는 하기 보여지는 바와 같이 캡사이신을 가지는 mPEG 숙신아미드의 에스테르화이다.
Figure 112007084062203-PCT00022
10mL의 무수 디클로로메탄에서 캡사이신(160 mg, 0.5 mmol) 및 폴리(에틸렌그릴콜)(n)모노메틸 에테르 모노(숙신이미딜 숙시네이트)에스테르(평균 MW= 1900, 1.0 g, 0.5 mmol)의 용액에 주변 온도에서 트리에틸아민(100mg, 1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 반응의 완료를 나타내었다(TLC 조건: DCM에서 10% 메탄올). 148 mg의 디이소프로필 에틸 아민(1.1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 반응의 진행을 보여주지 않았다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였고, 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고, 농축건조시켰다. 획득한 정제하지 않은 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르로 분말화하였고 반응하지않은 캡사이신을 제거하였다. 여과물로부터 수집한 백색 고체를 소량의 DCM에 용해시키고 실리카겔 컬럼에 장약하였다. 컬럼을 DCM에서 5-10% 메탄올로 용리시켰다. 순수한 생성물을 함유한 부분(TLC에 의해 단일 스팟으로서 표시됨)을 합치고 농축건조시켜 395 mg의 페길화된 캡사이신(40% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 일부 불순물을 따라 주요 성분으로서 생성물을 함유한 더 많은 부분이 있었다. 획득된 페길화된 캡사이신의 1H-NMR은 원하는 구조와 일치하였다(도 37 참조)
폴리에틸렌 글리콜 유도체는 다양한 사슬 길이 및 분산에서 Nektar Transforming Therapeutics, San Carlos, CA로부터 이용가능하다.
실시예 8: 4-[((6E)-8- 메틸논 -6- 엔오일아미노 ) 메틸 ]-2-메톡시페닐{4-[((6E)-8-메 틸 논-6- 엔오일아미노 ) 메틸 ]-2- 메톡시페녹시 } 포르메이트 ( 캡사이신의 제미니 이합체 )의 합성
연결된 캡사이신 분자의 합성은 다음과 같을 수도 있다.
Figure 112007084062203-PCT00023
무수 디클로로메탄(20mL)에서 캡사이신(1.0g, 3.3mmol)의 용액을 빙욕으로 0℃로 냉각시켰다. 이것에 0℃ 트리클로로메틸 클로로포르메이트(162 mg, 0.82 mmol)를 첨가한 후, 트리에틸아민(1.98g, 19.6 mmol)을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 질소하에서 1시간 동안 0℃에서 교반하였고, 다른 2시간 동안 주변 온도로 가온시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(DCM)으로 희석하였고, 5% 수성 K2CO3 용액, 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고, 농축건조시켰다. 획득한 정제하지 않은 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산에서 40%-80% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 0.9 g의 캡사이신의 제미니 이합체(86.5% 수율) 를 백색고체로서 얻었다. 캡사이신의 획득한 제미니 이합체의 1H-NMR 및 13C-NMR은 원하는 구조와 일치하였다(도 32, 도 33 참조).
실시예 9: (1S,2S,5R)-5- 메틸 -2-( 메틸에틸 ) 시클로헥실 {4-[((6E)-8- 메틸논 -6-엔오일아미노) 메틸 -2- 메티옥시페닐 포르메이트 ( 캡사이신 l -메탄올 뮤츄얼 프로드러 그)의 합성
Figure 112007084062203-PCT00024
무수 디클로로메탄(10mL)에서 캡사이신(0.7 g, 2.3mmol) 및 (-)-멘틸 클로로포르메이트(0.5 g, 2.3 mmol)의 용액에 주변 온도에서 트리에틸아민(0.45g, 4.5 mmol)을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하혔다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(DCM)으로 희석하였고, 5% 수성 K2CO3 용액으로 세척하였고, MgSO4로 건조시켰고, 농축건조시켰다. 획득한 정제하지 않은 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 헥산에서 30%-50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 0.98g의 캡사이신 l-메탄올 뮤츄얼 프로드러그(87% 수율)를 맑은 점성의 오일로서 얻었다. 획득한 캡사이신 l-메탄올 뮤츄얼 프로드러그의 1H-NMR 및 13C- NMR는 원하는 구조와 일치하였다(도 34, 도 35 참조). 생성물의 질량 스펙트럼 분석은 원하는 구조와 일치하였다(도 36).
V. 분석
첨부된 도면은 본원에 기술된 다양한 화합물의 다양한 1H- 및 13C-NMR 스펙트럼, 질량 스펙트럼, HPLC 분석, 및 원소분석을 보여준다.
HPLC 방법: Altima C18, 5 마이크론, 250 x 4.6 mm 컬럼. 이동상 A: 0.1% TFA 함유 물. 이동상 B: 아세토니트릴에서 0.1% TFA. 주사 부피: 20 μL. 샘플 농도: 10 mL의 아세토니트릴에서 5 mg. 유속: 1 ml/분. HPLC 컬럼은 주변온도에서 사용하였다.
1 H- 및 13 C-NMR 분석: 1H- 및 13C-NMR 스펙트럼은 500 MHz FT-NMR 스펙트로미터(Varian Instruments Anova)를 사용하여 얻었다.

Claims (59)

  1. 하기의 화학식의 화합물:
    Figure 112007084062203-PCT00025
    상기식에서 R1은 수소 및 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, C1-C20 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고 R2는 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 C1-C2O 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1은 수소 및 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, C1-C10 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 및 이소부틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서 R1은 -(CH2)nCH3이고 n은 1-19의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, n은 2-5의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서, n은 6-10의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서, n은 11-19의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 3 항에 있어서, R2는 (3E)-2-메틸옥트-3-엔, (3Z)-2-메틸옥트-3-엔, 및 n-옥탄으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서 R2는 -(CH2)nCH3이고 n은 1-19의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, n은 2-5의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서, n은 6-10의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서, n은 11-19의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 8 항에 있어서, R2는 (3E)-2-메틸옥트-3-엔인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 8 항에 있어서, R2는 (3Z)-2-메틸옥트-3-엔인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 8 항에 있어서, R2는 n-옥탄인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 액체, 정제, 캡슐, 겔, 크림, 에멀션 또는 패치인, 제1항의 화합물을 포함하는 제형.
  17. 하기의 화학식의 화합물:
    Figure 112007084062203-PCT00026
    상기식에서 R은 수소 및 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, C2-C20 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.
  18. 제 17 항에 있어서, R은 아실인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 17 항에 있어서, R은 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 액체, 정제, 캡슐, 겔, 크림, 에멀션 또는 패치인, 제17항의 화합물을 포함하는 하는 제형.
  21. 하기의 화학식의 화합물:
    Figure 112007084062203-PCT00027
    상기식에서 R은 수소 및 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 C2-C20 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.
  22. 제 21 항에 있어서, R은 아실인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 21 항에 있어서, R은 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 액체, 정제, 캡슐, 겔, 크림, 에멀션 또는 패치인, 제21항의 화합물을 포함하는 제형.
  25. 하기의 화학식의 화합물:
    Figure 112007084062203-PCT00028
    상기식에서 R은 수소 및 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, C2-C20 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.
  26. 제 25 항에 있어서, R은 아실인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 25 항에 있어서, R은 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 액체, 정제, 캡슐, 겔, 크림, 에멀션 또는 패치인, 제21항의 화합물을 포함하는 제형.
  29. 프로드러그 부분의 공유적 부착에 의해 변형되는 TRPV1 작용제를 포함하며, 프로드러그 부분이 TRPV1 수용체의 결합 또는 활성화를 억제하는 것을 특징으로 하는 TRPV1 작용제 프로드러그.
  30. 제 29 항에 있어서, TRPV1 작용제는 캡사이시노이드인 것을 특징으로 하는 TRPV1 작용제 프로드러그.
  31. 제 29 항에 있어서, TRPV1 작용제는 캡사이신인 것을 특징으로 하는 TRPV1 작용제.
  32. 제 29 항에 있어서, TRPV1 작용제는 노니브아미드인 것을 특징으로 하는 TRPV1 작용제 프로드러그.
  33. 제 29 항에 있어서, TRPV1 작용제는 시바미드인 것을 특징으로 하는 TRPV1 작용제 프로드러그.
  34. 제 29 항에 있어서, TRPV1 작용제는 오르바닐인 것을 특징으로 하는 TRPV1 작용제 프로드러그.
  35. 제 29 항에 있어서, 프로드러그 부분은 TRPV1 작용제와 프로드러그 부분의 페놀 수소의 치환에 의해 TRPV1 작용제에 부착되는 것을 특징으로 하는 TRPV1 작용제 프로드러그.
  36. 제 35 항에 있어서, 프로드러그 부분은 아실 또는 알콕시인 것을 특징으로 하는 TRPV1 작용제 프로드러그.
  37. 제 36 항에 있어서, 프로드러그 부분은 아실인 것을 특징으로 하는 TRPV1 작용제 프로드러그.
  38. 액체, 정제, 캡슐, 겔, 크림, 에멀션 또는 패치인, 제29항의 TRPV1 작용제 프로드러그를 포함하는 제형.
  39. 제 1 항의 화합물을 포함하는 패치.
  40. 제 17 항의 화합물을 포함하는 패치.
  41. 제 21 항의 화합물을 포함하는 패치.
  42. 제 25 항의 화합물을 포함하는 패치.
  43. 제 29 항의 TRPV1 작용제 프로드러그를 포함하는 패치.
  44. 프로드러그 부분의 공유적 부분에 의해 변형되는 캡사이신을 포함하며, 프로드러그 부분이 캡사이신의 서방성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 캡사이신 프로드러그.
  45. 제 44 항에 있어서, 프로드러그 부분은 캡사이신과 프로드러그 부분의 페놀 수소의 치환에 의해 캡사이신에 부착되는 것을 특징으로 하는 캡사이신 프로드러그.
  46. 제 44 항에 있어서, 프로드러그 부분은 m-PEG인 것을 특징으로 하는 프로드러그.
  47. 적어도 하나의 다른 화합물에 공유적으로 연결된 캡사이신을 포함하며, 적어도 하나의 다른 화합물이 통증을 치료할 수 있는 것을 특징으로 하는 뮤츄얼 프로드러그.
  48. 제 47 항에 있어서, 적어도 하나의 다른 화합물은 l-메탄올인 것을 특징으로 하는 뮤츄얼 프로드러그.
  49. 제 47 항에 있어서, 적어도 하나의 다른 화합물은 COX 억제제인 것을 특징으로 하는 뮤츄얼 프로드러그.
  50. 제 47 항에 있어서, 적어도 하나의 다른 화합물은 오피오이드 진통제인 것을 특징으로 하는 뮤츄얼 프로드러그.
  51. 액체, 정제, 캡슐, 겔, 크림, 에멀션 또는 패치인, 제47항의 뮤츄얼 프로드러그를 포함하는 제형.
  52. TRPV1 작용제의 제미니 이합체를 포함하는 조성물.
  53. 제 52 항에 있어서, TRPV1 작용제는 캡사이시노이드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  54. 제 52 항에 있어서, TRPV1 작용제는 캡사이신인 것을 특징으로 하는 조성물.
  55. 제 52 항에 있어서, 제미니 이합체는 두 개의 다른 TRPV1 작용제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  56. 액체, 정제, 캡슐, 겔, 크림, 에멀션 또는 패치인, 제 52 항의 조성물을 포함하는 제형.
  57. 제1항의 화합물, 제17항의 화합물, 제21항의 화합물, 제25항의 화합물, 제29항의 프로드러그, 제44항의 프로드러그, 제47항의 뮤츄얼 프로드러그, 또는 제52항의 조성물을 국소, 피부, 경피 또는 전신으로 전달하는 것을 포함하는 통증을 치료하는 방법.
  58. 제 52 항에 있어서, 치료되어야 하는 의학적 질병이, 통증, 특히 대상포진후 신경통, 당뇨병 신경병증, HIV-관련 신경병증, 복합부위통증 증후군, 암, 신경손상, 암 화학요법, 외음통, 외상성 신경증, 외과적 수술, 만성 근골격통증, 허리통증, 골관절염 또는 류마티스 관절염과 관련되는 통증인 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 52 항에 있어서, 치료되어야 하는 의학적 질병이 건선, 외음부소양증, 가려움, 암, 대장 폴립, 전립선 비대증, 주름, 굴염, 비염, 탈모, 또는 다모증으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020077027188A 2005-04-25 2006-04-25 Ｔｒｐｖ1 작용제 화합물 및 이것의 제조 및 사용 방법 KR20080007378A (ko)

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