CN116033897A - 酚衍生物 - Google Patents

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吉田耕三
北野浩之
水上雄贵
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Abstract

式(2)所示的化合物或其制药学上可接受的盐：
Figure DDA0004109160250000011
[式中，R1表示氢原子等，R2表示甲氧基等，R3表示氢原子等，R4表示任选被取代的C1‑6烷基等，m表示0、1或2，n表示0、1、2或3，L1表示‑NH‑C(＝O)‑、‑C(＝O)‑NH‑等，L2表示单键等，X表示任选被取代的苯基等，Y表示任选被取代的苯基等，此处，X与Y通过各自的环上的碳原子键合]。

Description

酚衍生物
技术领域
本发明涉及作为医药有用的酚衍生物和其制药学上可接受的盐、以及含有它们作为有效成分的医药组合物或可改善吞咽反射的吞咽障碍治疗药。
背景技术
吞咽动作由下述五个时期构成：识别食物的前期、将食物摄取至口腔内咀嚼的准备期、用舌头将食物送至咽部的口腔期、通过食物的刺激而诱发吞咽反射并将食物送至食道的咽部期、通过蠕动运动而将食物从食道送至胃的食道期。这些动作的任一者发生障碍，则不会引起顺利的吞咽动作从而引起吞咽障碍。咽部期的吞咽反射的异常、降低为由各种药剂、脑血管疾病、神经退行性疾病、和衰老所导致(非专利文献1、2)。
作为吞咽障碍的治疗法，可进行吞咽指导、康复治疗、外科的治疗。为了延迟吞咽反射，推荐选择粘性高的饮食形态。康复治疗可用作冷压刺激引起吞咽反射的方法，进行吞咽相关器官的拉伸、吞咽方式训练。随机比较试验的有效性验证均缺乏，对有效性需要进一步研究。上述的方法未奏效时研究了吞咽功能改善手术，因具有侵入性、有时也无法得到如期待的效果，因此需要慎重施行。因此寻求针对吞咽障碍可明确显示出有效性的治疗法。
作为报告有吞咽反射的改善作用的药剂，有血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂(非专利文献3)、西洛他唑(非专利文献4)、尼索拉唑(非专利文献5)、半夏厚朴汤(非专利文献6)等。它们通过使在末梢的物质P游离量上升，由此容易引起吞咽反射，其结果可期待肺炎的预防效果，但有效性不确定。因此，期待吞咽障碍的治疗药的研发。
另一方面，报告有辣椒碱、黑胡椒、薄荷醇等用作补充品的成分也改善吞咽反射。它们通过作用于瞬时受体电位(TRP)通道而使物质P游离。其中，报告有辣椒碱作为TRPV1激动剂，强力改善吞咽反射(非专利文献7)，也在售卖期待吞咽改善作用的补充品。但是，由于不是医药品等，固不常被利用。
作为TRPV1激动剂，例如，公开了专利文献1-5所述的化合物，但也报告有刺激性、全身给药引起的低体温等副作用的可能性(非专利文献8、9)。因此，期望安全性优异的TRPV1激动剂的研发。
现有技术文献
专利文献
[专利文献1]国际公开第2009/136625号
[专利文献2]国际公开第2011/058932号
[专利文献3]国际公开第201I/058933号
[专利文献4]国际公开第2002/100819号
[专利文献5]国际公开第2006/115168号
非专利文献
[非专利文献1]Nakazawa，H.等Chest.1993，103，1636-1637.
[非专利文献2]Sekizawa，K.等LANCET.1990，355，1228-1229.
[非专利文献3]Nakayama，K.等Chest.1998，113(5)，1425.
[非专利文献4]Funahashi，H.等Kyusyu Neuropsychiatry.2012，58，14-21.
[非专利文献5]Nakashima，T.等Medicine.2011，90(4)，279-283.
[非专利文献6]Iwasaki，K.等Phytomedicine.1999，6(2)，103-106.
[非专利文献7]Ebihara，T.等LANCET.1993，341，432.
[非专利文献8]Fosgerau，K.等BMC Cardiovascular Disorders.2010，10，51.
[非专利文献9]Caterina，M.等Nature.1997，389，816-824.
发明内容
发明要解决的问题
本发明的课题在于提供作为吞咽障碍的治疗药有用、改善吞咽反射且具有高安全性的化合物。
用于解决问题的手段
本发明人等进行认真研究，结果发现，下述式(1)所示的化合物具有TRPV1激动性而显示出吞咽障碍的改善作用，同时还具有类安药(Antedrug)性质，从而完成本发明。根据本发明，可提供下述式(1)所示的酚衍生物(以下有时也称为“本发明的化合物”。)。
即，本发明如下所示。
(项1)
式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐：
[化1]
Figure BDA0004109160230000031
[式中，
R1表示氢原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C1-6烷基羰基或任选被取代的C6-10芳基羰基，
R2表示甲氧基、羟基或氢原子，
R3表示氢原子、卤素原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C1-4烷氧基、任选被取代的C6-10芳基或甲酰基，
R4表示任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7脂环式基、任选被取代的C2-6烯基、任选被取代的C2-6炔基、任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的C1-6烷氧基、任选被取代的C3-7脂环式氧基、任选被取代的C6-10芳基氧基或任选被取代的4～7元的非芳基杂环基，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2或3，
L1表示-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NH-C(＝S)-、-C(＝S)-NH-、-NH-C(＝O)-CH2-、-C(＝O)-NH-CH2-、-NH-C(＝O)-CH2-CH2-、-C(＝O)-NH-CH2-CH2-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-NH-C(＝O)-O-或-O-C(＝O)-NH-，
Q表示单键、-O-、-S-、-SO2-、-NR5-或-CR6R7-，
L2表示单键或任选被取代的C1-6烷基，
X表示任选被取代的C6-10芳基或任选被取代的5～10元的杂芳基，
Y表示任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的5～10元的杂芳基、任选被取代的C3-7脂环式基或任选被取代的4～7元的非芳基杂环基，
R5、R6和R7各自独立地表示氢原子、任选被取代的C3-6脂环式基或任选被取代的C1-6烷基]。
(项2)
项1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，L1为-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝S)-、-C(＝S)-NH-、-NH-C(＝O)-CH2-、-C(＝O)-NH-CH2-、-NH-C(＝O)-CH2-CH2-、-C(＝O)-NH-CH2-CH2-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-NH-C(＝O)-O-或-O-C(＝O)-NH-。
(项3)
项1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Q为单键。
(项4)
项1～3中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X为任选被取代的苯基或任选被取代的6元的杂芳基。
(项5)
项1～4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Y为任选被取代的苯基、任选被取代的5元或6元的杂芳基、任选被取代的C3-7脂环式基或任选被取代的4～7元的非芳基杂环基。
(项6)
所示的项1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其由式(2)表示：
[化2]
Figure BDA0004109160230000041
[式中，
R1表示氢原子、C1-6烷基(该C1-6烷基任选被选自羟基、羧基和-NR11R12中的相同或不同的1～3个取代基取代)、任选被取代的C1-6烷基羰基或任选被取代的C6-10芳基羰基，
R2表示甲氧基、羟基或氢原子，
R3表示氢原子、卤素原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C1-4烷氧基、任选被取代的C6-10芳基或甲酰基，
R4表示任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7脂环式基、任选被取代的C2-6烯基、任选被取代的C2-6炔基、任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的C1-6烷氧基、任选被取代的C3-7脂环式氧基、任选被取代的C6-10芳基氧基或任选被取代的4～7元的非芳基杂环基，
此处，R4为任选被取代的4～7元的非芳基杂环基时，该非芳基杂环上的碳原子与羰基键合，
R11表示氢原子、任选被取代的C1-3烷基、甲酰基、任选被取代的C1-3烷基羰基、任选被取代的C1-4烷氧基羰基或任选被取代的C6-10芳基羰基，
R12表示氢原子或任选被取代的C1-3烷基，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2或3，
L1表示-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝S)-、-C(＝S)-NH-、-NH-C(＝O)-CH2-、-C(＝O)-NH-CH2-、-NH-C(＝O)-CH2-CH2-、-C(＝O)-NH-CH2-CH2-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-NH-C(＝O)-O-或-O-C(＝O)-NH-，
L2表示单键或任选被取代的C1-6烷基，
X表示任选被取代的苯基或任选被取代的6元的杂芳基，
Y表示任选被取代的苯基、任选被取代的5元或6元的杂芳基、任选被取代的C3-7脂环式基或任选被取代的4～7元的非芳基杂环基，
此处，X与Y通过各自的环上的碳原子键合，
其中，
1)式(W-1)所示的化合物：
[化3]
Figure BDA0004109160230000051
{式中，
R1a为氢原子或乙酰基，
L1a为-C(＝O)-NH-或-SO2-NH-}、
2)式(W-2)所示的化合物：
[化4]
Figure BDA0004109160230000061
{式中，
R1b为甲基或-CD3，
R2b为下述式(W-2A)、(W-2B)、(W-2C)、(W-2D)、或(W-2R)，
[化5]
Figure BDA0004109160230000062
(式中，*表示与O的键合位置)
R3b为下述式(W-2E)、(W-2F)、(W-2G)、(W-2H)、(W-2I)、(W-2J)、(W-2K)、(W-2L)、(W-2M)、(W-2N)、(W-2O)、(W-2P)或(W-2Q)，
[化6]
Figure BDA0004109160230000063
(式中，*表示与C＝O的键合位置)
Xb为CH或N，
Yb为CH或N，
Zb为-CH2-或-CHD-}、
3)4’-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}[1，1’-联苯基]-4-基乙酸酯、
4)2’-(2-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-4，4’，5，5’-四甲氧基[1，1’-联苯基]-2-基乙酸酯、
5)(2’-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}-4，4’，5，5’-四甲氧基[1，1’-联苯基]-2-基)甲基苯甲酸酯、
6)6-[4-甲氧基-2-(2-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}乙酰胺)苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基2，2--二甲基丙酸酯、
7)4’-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基磺酰基}[1，1’-联苯基]-4-基乙酸酯、
8)4’-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基磺酰基}[1，1’-联苯基]-4-基苯甲酸酯、
9)4’-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基磺酰基}[1，1’-联苯基]-4-基4-氯苯甲酸酯、
10)4’-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基磺酰基}[1，1’-联苯基]-4-基2-氯苯甲酸酯、
11)4’-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基磺酰基}[1，1’-联苯基]-4-基3-硝基苯甲酸酯、和
12)4’-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基磺酰基}[1，1’-联苯基]-4-基2，4-二氯苯甲酸酯除外]。
(项7)
项1～6中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R3为氢原子。
(项8)
项1～7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，m为1或2。
(项9)
项1～8中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，m为1。
(项10)
项1～9中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为氢原子。
(项11)
项1～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2为甲氧基。
(项12)
项1～11中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，L1为-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-。
(项13)
项1～12中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，L2为单键。
(项14)
项1～13中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X为下述式(A)，
[化7]
Figure BDA0004109160230000081
(式中，*表示与L1的键合位置，**表示与Q或Y的键合位置)
a为CR8或N，
b为CR9或N，
c为CR10或N，
R8、R9和R10各自独立地为氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基磺酰基、任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C1-6烷氧基。
(项15)
项1～14中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X为式(A)，
此处，(1)a为N时，b为CR9，且c为CR10，(2)b为N时，a为CR8，且c为CR10，(3)c为N时，a为CR8，且b为CR9。
(项16)
项1～14中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X为式(A)，
此处，c为CR10，(1)a为N时，b为CR9，(2)b为N时，a为CR8。
(项17)
项1～14中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X为式(A)，
此处，c为CH，(1)a为N时，b为CH，(2)b为N时，a为CH。
(项18)
项1～14中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X为式(A)，
此处，a、b和c为CH。
(项19)
项1～18中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Y为任选被取代的苯基、任选被取代的6元的杂芳基或任选被取代的C3-7脂环式基。
(项20)
项1～19中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Y为任选被取代的苯基或任选被取代的环己基。
(项21)
项1～20中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Y为下述式(B)或(C)
[化8]
Figure BDA0004109160230000091
(式中，*表示与X或Q的键合位置，**表示与L2或氧原子的键合位置)。
(项22)
项1～21中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R4为任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7脂环式基、任选被取代的C2-6烯基、任选被取代的C2-6炔基或任选被取代的C6-10芳基。
(项23)
项1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R4为任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7脂环式基或任选被取代的C6-10芳基。
(项24)
项1～23中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R4为C1-6烷基、C3-7脂环式基或C6-10芳基(该C1-6烷基、C3-7脂环式基和C6-10芳基任选被选自氟原子、氯原子、C1-6烷基、C3-7脂环式基、C6-10芳基、5元或6元的杂芳基和4～10元的非芳基杂环基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
(项25)
项1～24中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R4为甲基、乙基、异丙基、环己基、环己基甲基、苯基或苯甲基(该甲基、乙基、异丙基、环己基、环己基甲基、苯基和苯甲基任选被选自氟原子、氯原子和C1-6烷基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
(项26)
项1～25中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R4为甲基、乙基、异丙基、环己基、苯基(该甲基、乙基、异丙基、环己基和苯基任选被选自氟原子、氯原子和C1-6烷基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
(项27)
项1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其选自以下化合物：
3-{6-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]吡啶-2-基}苯基2-甲基丙酸酯(实施例1)、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基环己烷甲酸酯(实施例2)、
3’-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺][1，1’-联苯基]-4-基苯甲酸酯(实施例3)、
3’-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺][1，1’-联苯基]-4-基2-甲基丙酸酯(实施例4)、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基环己基乙酸酯(实施例5)、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基苯氧基乙酸酯(实施例6)、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基(3，5-二氟苯基)乙酸酯(实施例7)、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基(4-氟苯基)乙酸酯(实施例8)、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基(3-甲基苯基)乙酸酯(实施例9)、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基(2-氯苯基)乙酸酯(实施例10)、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基(氧杂-4-基)乙酸酯(实施例11)、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基乙酸酯(实施例12)、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基(噻吩-2-基)乙酸酯(实施例13)、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基(4-氯苯基)乙酸酯(实施例14)、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基(2-氟苯基)乙酸酯(实施例15)、
3’-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺][1，1’-联苯基]-3-基丙酸酯(实施例16)、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基2-甲基丙酸酯(实施例17)、
3’-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺][1，1’-联苯基]-3-基苯基乙酸酯(实施例18)、
2’-氟-5’-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺][1，1’-联苯基]-3-基2-甲基丙酸酯(实施例19)、
3’-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]-4’-甲氧基[1，1’-联苯基]-3-基2-甲基丙酸酯(实施例20)、
3’-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]-2’-甲氧基[1，1’-联苯基]-3-基2-甲基丙酸酯(实施例21)、
4’-氟-3’-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺][1，1’-联苯基]-3-基2-甲基丙酸酯(实施例22)、
2’-氟-3’-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺][1，1’-联苯基]-3-基2-甲基丙酸酯(实施例23)、
3’-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺][1，1’-联苯基]-3-基2-甲基丙酸酯(实施例24)、
3-{2-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]吡啶-4-基}苯基2-甲基丙酸酯(实施例25)、
3-{4-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]吡啶-2-基}苯基2-甲基丙酸酯(实施例26)、
3’-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺][1，1’-联苯基]-3-基(4-甲基苯基)乙酸酯(实施例27)、
3’-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺][1，1’-联苯基]-3-基(2-氟苯基)乙酸酯(实施例28)、
3’-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺][1，1’-联苯基]-3-基(氧杂-4-基)乙酸酯(实施例29)、
3’-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺][1，1’-联苯基]-3-基环己基乙酸酯(实施例30)、
3-{4-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]吡啶-2-基}苯基环己基乙酸酯(实施例31)、
3-{6-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]吡啶-2-基}苯基环己基乙酸酯(实施例32)、
3-{4-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]吡啶-2-基}苯基环己烷甲酸酯盐酸盐(实施例33)、
3-{6-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]吡啶-2-基}苯基环己烷甲酸酯(实施例34)、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基苯基乙酸酯(实施例35)、
反-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基苯基乙酸酯(实施例36)、
反-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基环己烷甲酸酯(实施例37)、
反-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基乙酸酯(实施例38)、
4-(2-{3-[(顺)-4-(乙酰基氧基)环己基]苯胺基}-2-氧代乙基)-2-甲氧基苯基乙酸酯(实施例39)、
4-(2-{3-[(反)-4-(乙酰基氧基)环己基]苯胺基}-2-氧代乙基)-2-甲氧基苯基乙酸酯(实施例40)、
顺-4-{4-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]吡啶-2-基}环己基乙酸酯(实施例41)、
顺-4-(3-{[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酰基}苯基)环己基乙酸酯(实施例42)、
4-[2-({2-[(顺)-4-(乙酰基氧基)环己基]吡啶-4-基}氨基)-2-氧代乙基]-2-甲氧基苯基乙酸酯(实施例43)、
3’-{[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酰基}[1，1’-联苯基]-3-基2-甲基丙酸酯(实施例44)、
3’-{[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酰基}[1，1’-联苯基]-3-基环己基乙酸酯(实施例45)、
3-(4-{[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)苯基2-甲基丙酸酯(实施例46)、
3-(6-{[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)苯基2-甲基丙酸酯(实施例47)、
反-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基2-甲基丙酸酯(实施例48)和
3-{4-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]吡啶-2-基}苯基2-甲基丙酸酯盐酸盐(实施例49)。
(项28)
项1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其选自以下化合物：
3-{6-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]吡啶-2-基}苯基2-甲基丙酸酯(实施例1)、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基环己烷甲酸酯(实施例2)、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基(3-甲基苯基)乙酸酯(实施例9)、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基(2-氯苯基)乙酸酯(实施例10)、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基乙酸酯(实施例12)、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基(2-氟苯基)乙酸酯(实施例15)、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基2-甲基丙酸酯(实施例17)、
2’-氟-5’-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺][1，1’-联苯基]-3-基2-甲基丙酸酯(实施例19)、
3’-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺][1，1’-联苯基]-3-基2-甲基丙酸酯(实施例24)、
3-{4-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]吡啶-2-基}苯基2-甲基丙酸酯(实施例26)、
3-(4-{[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)苯基2-甲基丙酸酯(实施例46)和
3-{4-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]吡啶-2-基}苯基2-甲基丙酸酯盐酸盐(实施例49)。
(项29)
医药，其含有项1～28中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
(项30)
与TRPV1相关的障碍或疾病的治疗药或预防药，其含有项1～28中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
(项31)
项30所述的治疗药或预防药，其中，与TRPV1相关的障碍或疾病为吞咽障碍。
(项32)
医药组合物，其含有项1～28中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
(项33)
项32所述的医药组合物，其用于治疗或预防与TRPV1相关的障碍或疾病。
(项34)
项32所述的医药组合物，其用于治疗或预防吞咽障碍。
(项35)
用于治疗或预防与TRPV1相关的障碍或疾病的方法，其包括对需要治疗或预防的患者给予治疗或预防上有效量的项1～28中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
(项36)
项1～28中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐的用途，其用于制造与TRPV1相关的障碍或疾病的治疗药或预防药。
(项37)
项1～28中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于与TRPV1相关的障碍或疾病的治疗或预防。
(项38)
医药组合物，其为组合项1～28中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐和1或多个其他药剂而成。
(项39)
医药组合物，其含有用于与1或多个其他药剂并用而治疗或预防与TRPV1相关的障碍或疾病的项1～28中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
本发明中，上述1或多个特征除已明示的组合外，还能以其他组合提供。此外，本发明的进一步的实施方式和优点，本领域技术人员可根据需要阅读以下详细的说明理解而得知。
发明的效果
本发明的化合物显示出TRPV1激动性，因此作为吞咽障碍的治疗药有用，所述吞咽障碍为以药剂诱发的吞咽障碍为代表的以帕金森病等神经退行性疾病为背景的吞咽障碍、脑血管疾病、因老化等各种原因导致的吞咽反射降低。
附图说明
[图1]示出试验例2的大鼠氟哌啶醇诱发吞咽障碍模型中的吞咽改善作用的图。纵轴表示吞咽次数(次)，以平均±标准误差表示。横轴表示组名(处置药剂)。
具体实施方式
以下进一步详细说明本发明。本说明书的全体中，只要没有特别规定，单数形的表达应被理解为也包括其复数形的概念。因此，只要没有特别规定，单数形的冠词(例如，英语时为″a″、″an″、″the″等)应被理解为也包括其复数形的概念。此外，只要没有特别规定，本说明书中使用的术语应被理解为以该领域中通常使用的意义使用。因此，只要没有其他定义，本说明书中使用的所有专业术语和科学技术术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。矛盾时，本说明书(包括定义)优先。
以“任选被取代的”或“被取代”定义的基团中的取代基的数只要能取代，则没有特别限制。此外，排除特别指定的情况，各基团的说明也适用于该基团为其他基团的一部分或取代基的情况。
作为“任选被取代的”中的取代基，任选被选自包含以下的取代基组α中的相同或不同的1～5个取代基取代。取代基的种类没有特别限制，取代基所键合的原子为氧原子、氮原子、硫原子时，从下述取代基中键合的原子限定为碳原子。
取代基组α为包含以下取代基的组：
1)卤素原子、
2)羟基、
3)羧基、
4)氰基、
5)C1-6烷基、
6)C2-6烯基、
7)C2-6炔基、
8)C1-6烷氧基、
9)C1-6烷基硫基、
10)C1-6烷基羰基、
11)C1-6烷基磺酰基、
(其中，5)至11)的各取代基任选被选自取代基组β的相同或不同的1～5个取代基取代)
12)C3-10脂环式基、
13)C3-10脂环式氧基、
14)C6-10芳基氧基、
15)5元或6元的杂芳基氧基、
16)4～10元的非芳基杂环氧基、
17)C3-10脂环式硫基、
18)C6-10芳基硫基、
19)5元或6元的杂芳基硫基、
20)4～10元的非芳基杂环硫基、
21)C6-10芳基、
22)5元或6元的杂芳基、
23)4～10元的非芳基杂环基、
24)C3-10脂环式羰基、
25)C6-10芳基羰基、
26)5元或6元的杂芳基羰基、
27)4～10元的非芳基杂环羰基、
28)C3-10脂环式磺酰基、
29)C6-10芳基磺酰基、
30)5元或6元的杂芳基磺酰基、
31)4～10元的非芳基杂环磺酰基、
(其中，12)至31)的各取代基任选被选自C1-6烷基和取代基组β中的相同或不同的1～5个取代基取代1
32)-NR16R17、
33)-SO2-NR10bR11b、
34)-NR10c-C(＝O)R11c、
35)-NR10d-C(＝O)OR11d、
36)-NR12a-C(＝O)NR10eR11e、
37)-NR10f-C(＝S)R11f、
38)-NR10g-C(＝S)OR11g、
39)-NR12b-C(＝S)NR10hR11h、
40)-NR10i-SO2-R11i、
41)-NR12c-SO2-NR10jR11j、
42)-C(＝O)OR10k、
43)-C(＝O)NR101R11k、
44)-C(＝O)NR10mOR111、
45)-C(＝O)NR12d-NR10nR11m、
46)-C(＝S)OR10o、
47)-C(＝S)NR10pR11n、
48)-C(＝S)NR10qOR11o、
49)-C(＝S)NR12e-NR10rR11p、
50)-C(＝NR13a)R10s、
51)-C(＝NR13b)CHO、
52)-C(＝NR13c)NR10tR11q、
53)-C(＝NR13d)NR12f-NR10uR11r、
54)-NR17c-C(＝NR13k)R17d、
55)-NR12g-C(＝NR13e)-NR10vR11s、
56)-NR14-C(＝NR13f)NR12h-NR10wR11t、
57)-OC(＝O)R10x、
58)-OC(＝O)OR10y、
59)-OC(＝O)NR10z1R11u、
60)-NR12i-NR10z2R11v、
61)-NR10z3OR11w、
62)-C(＝N-OR13a)R10s、
63)-C(＝N-OR13b)CHO、
64)-C(＝N-OR13c)NR10tR11q、
65)-C(＝N-OR13d)NR12f-NR10uR11r、和
66)-C(＝O)H，
取代基组β为包含以下取代基的组：
1)卤素原子、
2)羟基、
3)羧基、
4)氰基、
5)C3-10脂环式基、
6)C1-6烷氧基、
7)C3-10脂环式氧基、
8)C1-6烷基硫基、
9)5元或6元的杂芳基硫基、
10)C6-10芳基、
11)5元或6元的杂芳基、
12)4～10元的非芳基杂环基、
13)C1-6烷基羰基、
14)C3-10脂环式羰基、
15)C6-10芳基羰基、
16)5元或6元的杂芳基羰基、
17)4～10元的非芳基杂环羰基、
18)-NR15aR16a、
19)-SO2-NR15bR16b、
20)-NR15c-C(＝O)R16c
21)-NR17a-C(＝O)NR15dR16d、
22)-C(＝O)NR15eR16e、
23)-C(＝NR13g)R15f、
24)-C(＝NR13h)NR15gR16f、
25)-NR16g-C(＝NR13i)R15h、
26)-NR17b-C(＝NR13j)-NR15iR16h、
27)-C(＝N-OR13g)R15f、和
28)-C(＝N-OR13h)NR15gR16f
(其中，取代基组β中，5)至17)的各取代基任选被选自卤素原子、羟基、氰基、羧基和-NR18aR18b中的1～5个取代基取代)，
R13a、R13b、R13c、R13d、R13e、R13f、R13g、R13h、R13i、R13j和R13k各自独立地为氢原子、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i、R10j、R10k、R101、R10m、R10n、R10o、R10p、R10q、R10r、R10s、R10t、R10u、R10v、R10w、R10x、R10y、R10z1、R10z2、R10z3、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11k、R111、R11m、R11n、R11o、R11p、R11q、R11r、11s、R11t、R11u、R11v、R11w、R12a、R12b、R12c、R12d、R12e、R12f、R12g、R12h、R12i、R14、R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R15i、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、R16g、R16h、R17a、R17b、R17c和R17d各自独立地为氢原子或C1-6烷基(该基团任选被选自羟基、氰基、C1-6烷氧基和-NR18aR18b中的1～3个取代基取代)，
R18a和R18b各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
作为“任选被取代的”中的取代基，优选举出下述取代基。
取代基组α优选为包含以下取代基的组：
1)卤素原子、
2)羟基、
3)羧基、
4)氰基、
5)C1-6烷基、
6)C1-6烷氧基、
7)C1-6烷基硫基、
8)C1-6烷基羰基、
(其中，5)至8)的各取代基任选被选自取代基组β的相同或不同的1～5个取代基取代)
9)C3-10脂环式基、
10)C3-10脂环式氧基、
11)C6-10芳基氧基、
12)5元或6元的杂芳基氧基、
13)4～10元的非芳基杂环氧基、
14)C3-10脂环式硫基、
15)C6-10芳基硫基、
16)5元或6元的杂芳基硫基、
17)4～10元的非芳基杂环硫基、
18)C6-10芳基、
19)5元或6元的杂芳基、
20)4～10元的非芳基杂环基、
21)C3-10脂环式羰基、
22)C6-10芳基羰基、
23)5元或6元的杂芳基羰基、
24)4～10元的非芳基杂环羰基、
(其中，9)至24)的各取代基任选被选自C1-6烷基和取代基组β中的相同或不同的1～5个取代基取代1
25)-NR10aR11a、
26)-SO2-NR10bR11b、
27)-NR10c-C(＝O)R11c、
28)-NR12a-C(＝O)NR10dR11d、
29)-NR10e-SO2-R11e、
30)-NR12b-SO2-NR10fR11f、
31)-C(＝O)NR10gR11g、
32)-C(＝NR13a)R10h、
33)-C(＝NR13b)NR10iR11h、
34)-NR11f-C(＝NR13c)R10g、
35)-NR12c-C(＝NR13d)-NR10jR11i、
36)-C(＝N-OR13a)R10h、和
37)-C(＝N-OR13b)NR10iR11h，
取代基组β优选为包含以下取代基的组：
1)卤素原子、
2)羟基、
3)氰基、
4)C3-10脂环式基、
5)C1-6烷氧基、
6)C1-6烷基硫基、
7)5元或6元的杂芳基硫基、
8)5元或6元的杂芳基、
9)4～10元的非芳基杂环基、
10)C1-6烷基羰基、
11)C3-10脂环式羰基、
12)C6-10芳基羰基、
13)5元或6元的杂芳基羰基、
14)4～10元的非芳基杂环羰基、
15)-NR15aR16a、
16)-NR15b-C(＝O)R16b、
17)-NR17a-C(＝O)NR15cR16c、
18)-C(＝O)NR15dR16d、
19)-C(＝NR13e)R15e、
20)-C(＝NR13f)NR15fR16e、
21)-NR16f-C(＝NR13g)R15g、
22)-NR17b-C(＝NR13h)-NR15hR16g、
23)-C(＝N-OR13e)R15e、和
24)-C(＝N-OR13f)NR15fR16e
(其中，取代基组β中，4)至14)的各取代基任选被选自卤素原子、羟基、氰基、羧基和-NR18aR18b中的1～5个取代基取代)，
R13a、R13b、R13c、R13d、R13e、R13f、R13g、R13h各自独立地为氢原子、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i、R10j、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R12a、R12b、R12c、R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、R16g、R17a和R17b各自独立地为氢原子或C1-6烷基(该基团任选被选自羟基、氰基、C1-6烷氧基和-NR18aR18b中的1～3个取代基取代)，
R18a、R18b各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
作为“任选被取代的”中的取代基，进一步优选举出下述取代基。
取代基组α进一步优选为包含以下取代基的组：
1)卤素原子、
2)羟基、
3)氰基、
4)C1-6烷基、
5)C1-6烷氧基、
6)C1-6烷基硫基、
7)C1-6烷基羰基、
(其中，4)至7)的各取代基任选被选自取代基组β的相同或不同的1～5个取代基取代)
8)5元或6元的杂芳基氧基、
9)4～10元的非芳基杂环氧基、
10)5元或6元的杂芳基硫基、
11)4～10元的非芳基杂环硫基、
12)C6-10芳基、
13)5元或6元的杂芳基、
14)4～10元的非芳基杂环基、
(其中，4)至14)的各取代基任选被选自C1-6烷基和取代基组β中的相同或不同的1～5个取代基取代1
15)-NR10aR11a、
16)-NR11b-C(＝O)R10b、
17)-NR12a-C(＝O)NR10cR11c、
18)-C(＝O)NR10dR11d、
19)-C(＝NR13a)R10e、
20)-C(＝NR13b)NR10fR11e、
21)-NR11f-C(＝NR13c)R10g、
22)-NR12b-C(＝NR13d)-NR10hR11g、
23)-C(＝N-OR13a)R10e、和
24)-C(＝N-OR13b)NR10fR11e，
取代基组β进一步优选为包含以下取代基的组：
1)卤素原子、
2)羟基、
3)氰基、
4)-NR15aR16a、
5)-NR15b-C(＝O)R16b、
6)-NR17a-C(＝O)NR15cR16c、
7)-C(＝O)NR15dR16d、
8)-C(＝NR13e)R15e、
9)-C(＝NR13f)NR15fR16e、
10)-NR16f-C(＝NR13g)R15g、
11)-NR17b-C(＝NR13h)-NR15hR16g
12)-C(＝N-OR13e)R15e、和
13)-C(＝N-OR13f)NR15fR16e，
R13a、R13b、R13c、R13d、R13e、R13f、R13g和R13h各自独立地为氢原子、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R12a、R12b、R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f、R15g、R15h、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、R16g、R17a和R17b各自独立地为氢原子或C1-6烷基(该基团任选被选自羟基、氰基、C1-6烷氧基和-NR18aR18b中的1～3个取代基取代)，
R18a、R18b各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
“C1-6”是指碳原子数为1～6。其他数字时也是一样，例如“C1-4”是指碳原子数为1～4。
“杂原子”是指氧原子、氮原子、硫原子等。
“卤素原子”是指除碳原子和氢原子以外的任意原子，是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。其中，优选为氟原子和氯原子。有时也将“卤素原子”称为“卤素”。
“C1-6烷基”或“C1-6烷基基团”是指碳原子数为1～6的直链状或支链状的饱和烃基。作为C1-6烷基，优选举出“C1-4烷基”，更优选举出“C1-3烷基”。作为“C1-3烷基”的具体例，例如，可举出甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等。作为“C1-4烷基”的具体例，例如，除作为前述“C1-3烷基”的具体例而举出的基团外，还可举出丁基、1、1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基等。作为“C1-6烷基”的具体例，例如，除作为前述“C1-4烷基”的具体例而举出的基团外，还可举出戊基、1、1-二甲基丙基、1、2-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、己基等。
“C2-6烯基”或“C2-6烯基基团”是指含有1个或2个以上的碳-碳双键的直链状或支链状的碳原子数2至6的不饱和烃基。作为“C2-6烯基”，优选为“C2-4烯基”。作为“C2-6烯基”的具体例，不限定于它们，例如可举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基等。
“C2-6炔基”或“C2-6炔基基团”是指具有1个或2个以上的碳碳三键的直链或支链状的碳原子数2～6的不饱和脂肪族烃基。作为“C2-6炔基”，优选为“C2-4炔基”。作为“C2-6炔基”的具体例，不限定于它们，例如可举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等。
“C3-10脂环式基”是指碳原子数3～10的单环式或二环式的1价非芳族烃环基，也包括具有部分不饱和键的基团、具有部分交联结构的基团、部分螺化的基团和具有1个或2个以上的羰基结构的基团。“脂环式基”包含环烷基、环烯基和环炔基。作为“C3-10脂环式基”，优选举出“C3-7脂环式基”、进一步优选举出“C5-6脂环式基”。作为“C5-6脂环式基”的具体例，例如，可举出环戊基、环己基等。作为“C3-7脂环式基”的具体例，例如，除作为前述“C5-6脂环式基”的具体例而举出的基团外，还可举出环丙基、环丁基、环庚基等。作为“C3-10脂环式基”的具体例，例如，除作为前述“C3-7脂环式基”的具体例而举出的基团外，还可举出环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基。
作为具有部分交联结构的“C3-10脂环式基”的具体例，例如可举出下述所示的结构等，但不限定于它们。
[化9]
Figure BDA0004109160230000251
此外，“C3-10脂环式基”中也包括芳族环和稠环的化合物。作为具体例，例如可举出下述所示的基团等。
[化10]
Figure BDA0004109160230000252
“C6-10芳基”是指碳原子数为6～10的单环式或二环式的芳族烃基。“C6-10芳基”可与前述“脂环式基”或后述“非芳基杂环基”在可能的所有位置上缩合。作为“C6-10芳基”的具体例，例如，可举出苯基、1-萘基、2-萘基等。作为“C6-10芳基”，优选举出为苯基。作为该缩环结构的具体例，例如，可举出下述所示的基团等。
[化11]
Figure BDA0004109160230000253
[化12]
Figure BDA0004109160230000261
“5～10元的杂芳基”是指包含独立选自氮原子、氧原子和硫原子中的1～4个原子的由5～10个原子构成的单环式或二环式的芳族杂环基。“5～10元的杂芳基”可与前述“脂环式基”或后述“非芳基杂环基”在可能的所有位置上缩合。作为“5～10元的杂芳基”，优选举出“6元的杂芳基”、“5元或6元的杂芳基”、“6～10元的杂芳基”或“9元或10元的杂芳基”。更优选举出“6元的杂芳基”、“5元或6元的杂芳基”。作为“6元的杂芳基”的具体例，例如，可举出吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基。作为“5元或6元的杂芳基”的具体例，例如，可举出呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基。作为“6～10元的杂芳基”的具体例，可举出吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹喔啉基、三唑并吡啶基等。作为“5～10元的杂芳基”的具体例，可举出前述“6～10元的杂芳基”和“5元或6元的杂芳基”的具体例。
作为“9元或10元的杂芳基”的具体例，可举出下述所示的结构等，但不限定于它们。
[化13]
Figure BDA0004109160230000271
[化14]
Figure BDA0004109160230000272
前述“5元或6元的杂芳基”或“5～10元的杂芳基”可形成与C5-10脂环式基的稠环结构、或与5～10元的非芳基杂环的稠环结构。作为具体例，例如，可举出下述所示的基团等。
[化15]
Figure BDA0004109160230000273
[化16]
Figure BDA0004109160230000281
[化17]
Figure BDA0004109160230000282
“4～10元的非芳基杂环基”是指除碳原子以外包含独立选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的1～2个的杂原子的由4～10个的原子构成的单环式或二环式的非芳族杂环，包括具有部分不饱和键的基团、具有部分交联结构的基团和/或部分螺化的基团。作为“4～10元的非芳基杂环基”，优选为“4～7元的非芳基杂环基”。作为“4～7元的非芳基杂环基”的具体例，例如，可举出氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。优选举出氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、和氧杂环丁基。非芳基杂环可与芳基或杂芳基形成稠环。例如，与C6-10芳基或5元或6元的杂芳基缩合时也包含在非芳基杂环中。此外，为了构成该非芳基杂环，可包含1个或2个以上的羰基、硫代羰基、亚磺酰基或磺酰基，例如，内酰胺、硫内酰胺、内酯、硫内酯、环状的酰亚胺、环状的氨基甲酸酯、环状的硫代氨基甲酸酯等环状基也包含在该非芳基杂环中。其中，羰基、亚磺酰基和磺酰基的氧原子和硫代羰基的硫原子不包括在4至10元的数(环的大小)和构成环的杂原子的数中。作为“4～10元的非芳基杂环”，优选为“4～7元的非芳基杂环”。作为“4～7元的非芳基杂环”的具体例，例如，可举出氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、高哌啶、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃等。作为“4～10元的非芳基杂环”的具体例，例如，除作为前述“4～7元的非芳基杂环”的具体例而举出的基团外，还可举出下述所示的结构的基团等。
[化18]
Figure BDA0004109160230000291
此外，作为具有部分交联和/或螺结构的“4～10元的非芳基杂环”的具体例，不限定于它们，例如，可举出下述所示的结构等。
[化19]
Figure BDA0004109160230000292
此外，作为具有部分不饱和键的“4元的非芳基杂环”的具体例，不限定于它们，例如，可举出下述所示的结构等。
[化20]
Figure BDA0004109160230000301
此外，作为具有部分不饱和键的“5元的非芳基杂环”的具体例，不限定于它们，例如，可举出下述所示的结构等。
[化21]
Figure BDA0004109160230000302
此外，作为具有部分交联结构的“5元的非芳基杂环”的具体例，不限定于它们，例如，可举出下述所示的结构等。
[化22]
Figure BDA0004109160230000303
此外，作为包含羰基、硫代羰基等的“5元的非芳基杂环”的具体例，不限定于它们，例如，可举出下述所示的结构等。
[化23]
Figure BDA0004109160230000304
此外，作为具有部分不饱和键的“6元的非芳基杂环”的具体例，不限定于它们，例如，可举出下述所示的结构等。
[化24]
Figure BDA0004109160230000305
此外，作为具有部分交联结构的“6元的非芳基杂环”的具体例，
不限定于它们，例如，可举出下述所示的结构等。
[化25]
Figure BDA0004109160230000311
“C1-6烷氧基”或“C1-6烷氧基基团”是“C1-6烷基氧基”，“C1-6烷基”部分与前述“C1-6烷基”含义相同。作为“C1-6烷氧基”，优选举出“C1-4烷氧基”，更优选举出“C1-3烷氧基”。作为“C1-3烷氧基”的具体例，例如，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基等。作为“C1-4烷氧基”的具体例，例如，除作为前述“C1-3烷基”的具体例而举出的基团外，还可举出丁氧基、1，1-二甲基乙氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基等。作为“C1-6烷氧基”的具体例，例如，除作为前述“C1-4烷基”的具体例而举出的基团外，还可举出戊氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、己氧基等。
“C3-7脂环式氧基”或“C3-7脂环式氧基基团”是指(C3-7脂环式基)-O-基，该C3-7脂环式部分与C3-7脂环式基含义相同。“C3-7脂环式氧基”包含“C3-7环烷氧基”。“环烷氧基”为“环烷基氧基”，“环烷基”部分与前述“环烷基”含义相同。作为“C3-7脂环式氧基”的具体例，例如，可举出环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“C6-10芳基氧基”的C6-10芳基部分与上述C6-10芳基含义相同。作为“C6-10芳基氧基”，优选举出“C6或C10的芳基氧基”。作为“C6-10芳基氧基”的具体例，不限定于它们，例如，可举出苯氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等。
“5元或6元的杂芳基氧基”的5元或6元的杂芳基部分与上述“5元的杂芳基”或“6元的杂芳基”含义相同。作为“5元或6元的杂芳基氧基”的具体例，不限定于它们，例如，可举出吡唑基氧基、三唑基氧基、噻唑基氧基、噻二唑基氧基、吡啶基氧基、哒唑基氧基等。
“4～10元的非芳基杂环氧基”的4～10元的非芳基杂环部分与上述“4～10元的非芳基杂环”含义相同。作为“4～10元的非芳基杂环氧基”优选“4～6元的非芳基杂环氧基”。作为“4～10元的非芳基杂环氧基”的具体例，不限定于它们，例如可举出四氢呋喃基氧基、四氢吡喃氧基、氮杂环丁烷基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基等。
“C1-6烷基硫基”的C1-6烷基部分与上述C1-6烷基含义相同。作为“C1-6烷基硫基”，优选为“C1-4烷基硫基”，更优选为“C1-3烷基硫基”。作为“C1-6烷基硫基”的具体例，不限定于它们，例如，可举出甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、异丙基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、仲丁基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、叔戊基硫基、1，2-二甲基丙基硫基等。
“C3-10脂环式硫基”或“C3-10脂环式硫基基团”是指(C3-10脂环式基)-S-基，该C3-10脂环式部分与上述C3-10脂环式基含义相同。作为“C3-10脂环式硫基”，优选为“C3-6脂环式硫基”。作为“C3-6脂环式硫基”的具体例，不限定于它们，例如，可举出环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基等。
“C6-10芳基硫基”或“C6-10芳基硫基基团”的C6-10芳基部分与上述C6-10芳基含义相同。作为“C6-10芳基硫基”，优选举出“C6或C10的芳基硫基”。作为“C6-10芳基氧基”的具体例，不限定于它们，例如，可举出苯基硫基、1-萘基硫基、2-萘基硫基等。
“5元或6元的杂芳基硫基”或“5元或6元的杂芳基硫基基团”的5元或6元的杂芳基部分与上述“5元的杂芳基”或“6元的杂芳基”含义相同。作为“5元或6元的杂芳基硫基”的具体例，不限定于它们，例如，可举出吡唑基硫基、三唑基硫基、噻唑基硫基、噻二唑基硫基、吡啶硫基、哒唑基硫基等。
“4～10元的非芳基杂环硫基”或“4～10元的非芳基杂环硫基基团”的4～10元的非芳基杂环部分与上述“4～10元的非芳基杂环基”含义相同。作为“4～10元的非芳基杂环硫基”，优选为“4～6元的非芳基杂环硫基”。作为“4～10元的非芳基杂环硫基”的具体例，不限定于它们，例如可举出四氢吡喃硫基、哌啶基硫基等。
“C1-6烷基羰基”或“C1-6烷基羰基基团”是指被上述“C1-6烷基”取代的羰基。作为“C1-6烷基羰基”，优选为“C1-4烷基羰基”或“C1-3烷基羰基”。作为“C1-6烷基羰基”的具体例，但不限定于它们，例如可举出乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
“C1-6烷氧基羰基”或“C1-6烷氧基羰基基团”是指被上述“C1-6烷氧基”取代的羰基。作为“C1-6烷氧基羰基”，优选为“C1-4烷氧基羰基”或“C1-3烷氧基羰基”。作为“C1-6烷氧基羰基”的具体例，但不限定于它们，例如可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等。
“C3-10脂环式羰基”或“C3-10脂环式羰基基团”是指被上述“C3-10脂环式基”取代的羰基。作为“C3-10脂环式羰基”，优选为“C3-6脂环式羰基”。作为“C3-10脂环式羰基”的具体例，但不限定于它们，例如可举出环丙基羰基、环戊基羰基等。
“C6-10芳基羰基”或“C6-10芳基羰基基团”是指被上述“C6-10芳基”取代的羰基。作为“C6-10芳基羰基”，优选为“C6或C10的芳基羰基”。作为“C6-10芳基羰基”的具体例，但不限定于它们，例如可举出苯甲酰基、1-萘基羰基、2-萘基羰基等。
“5元或6元的杂芳基羰基”或“5元或6元的杂芳基羰基基团”是指被上述“5元或6元的杂芳基”取代的羰基。作为“5元或6元的杂芳基羰基”的具体例，但不限定于它们，例如可举出吡唑基羰基、三唑基羰基、噻唑基羰基、噻二唑基羰基、吡啶羰基、哒唑基羰基等。
“4～10元的非芳基杂环羰基”或“4～10元的非芳基杂环羰基基团”是指被上述“4～10元的非芳基杂环基”取代的羰基。作为“4～10元的非芳基杂环羰基”，优选为“4～6元的非芳基杂环羰基”。作为“4～10元的非芳基杂环羰基”的具体例，但不限定于它们，例如可举出氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基等。
“C1-6烷基磺酰基”或“C1-6烷基磺酰基基团”是指被上述“C1-6烷基”取代的磺酰基。作为“C1-6烷基磺酰基”，优选为“C1-4烷基磺酰基”。作为“C1-6烷基磺酰基”的具体例，但不限定于它们，例如可举出甲基磺酰基、丙酰基磺酰基、丁酰基磺酰基等。
“C3-70脂环式磺酰基”或“C3-10脂环式磺酰基基团”是指被上述“C3-10脂环式基”取代的磺酰基。作为“C3-10脂环式磺酰基”，优选为“C3-6脂环式磺酰基”。作为“C3-10脂环式磺酰基”的具体例，但不限定于它们，例如可举出环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基等。
“C6-10芳基磺酰基”或“C6-10芳基磺酰基基团”是指被上述“C6-10芳基”取代的磺酰基。作为“C6-10芳基磺酰基”，优选为“C6或C10的芳基磺酰基”。作为“C6-10芳基磺酰基”的具体例，但不限定于它们，例如可举出苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基等。
“5元或6元的杂芳基磺酰基”或“5元或6元的杂芳基磺酰基基团”是指被上述“5元或6元的杂芳基”取代的磺酰基。作为“5元或6元的杂芳基磺酰基”的具体例，不限定于它们，例如可举出吡唑基磺酰基、三唑基磺酰基、噻唑基磺酰基、噻二唑基磺酰基、吡啶基磺酰基、哒唑基磺酰基等。
式(1)或式(2)所示的本发明的化合物中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n、L1、L2、Q、X和Y的优选方式如下所示，但本发明的技术的范围不限定于下述所列举的化合物的范围。
作为R1的优选方式，可举出氢原子。
作为R2的优选方式，可举出甲氧基。
作为R3的优选方式，可举出氢原子。
作为R4的优选方式，可举出C1-6烷基、C3-7脂环式基或C6-10芳基(该C1-6烷基、C3-7脂环式基和C6-10芳基任选被选自氟原子、氯原子、C1-6烷基、C3-7脂环式基、C6-10芳基、5元或6元的杂芳基和4～10元的非芳基杂环基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
作为R4的更优选方式，可举出甲基、乙基、异丙基、环己基、环己基甲基、苯基或苯甲基(该甲基、乙基、异丙基、环己基、环己基甲基、苯基和苯甲基任选被选自氟原子、氯原子和C1-6烷基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
作为R4的进一步优选方式，可举出甲基、乙基、异丙基、环己基或苯基(该甲基、乙基、异丙基、环己基和苯基任选被选自氟原子、氯原子和C1-6烷基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
作为R5、R6和R7的优选方式，可举出氢原子、C3-6脂环式基或C1-6烷基(该C3-6脂环式基和C1-6烷基任选被选自卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、C3-10脂环式基、C6-10芳基和4～6元的非芳基杂环基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
作为R8、R9和R10的优选方式，可举出氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
作为R11的优选方式，可举出氢原子、C1-3烷基、甲酰基、C1-3烷基羰基、C1-4烷氧基羰基或C6-10芳基羰基(该C1-3烷基、C1-3烷基羰基、C1-4烷氧基羰基和C6-10芳基羰基任选被选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、C3-7脂环式基、C3-10脂环式氧基、C6-10芳基、4～10元的非芳基杂环基、4～10元的非芳基杂环氧基、C6-10芳基氧基、5元或6元的杂芳基和5元或6元的杂芳基氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
作为R12的优选方式，可举出氢原子或C1-3烷基(该C1-3烷基任选被选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、C3-7脂环式基、C3-10脂环式氧基、C6-10芳基、4～10元的非芳基杂环基、4～10元的非芳基杂环氧基、C6-10芳基氧基、5元或6元的杂芳基和5元或6元的杂芳基氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
作为m的优选方式，可举出1或2。
作为m的更优选方式，可举出1。
作为n的优选方式，可举出0、1、2或3。
作为n的更优选方式，可举出0、1或2。
作为n的进一步优选方式，可举出0或1。
作为L1的优选方式，可举出-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝S)-、-C(＝S)-NH-、-NH-C(＝O)-CH2-、-C(＝O)-NH-CH2-、-NH-C(＝O)-CH2-CH2-、-C(＝O)-NH-CH2-CH2-、-NH-C(＝O)-O-或-O-C(＝O)-NH-。
作为L1的更优选方式，可举出-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-。
作为L2的优选方式，可举出单键。
作为Q的优选方式，可举出单键。
作为X的优选方式，可举出C6-10芳基或5～10元的杂芳基(该C6-10芳基和5～10元的杂芳基任选被选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、C3-7脂环式基、C3-10脂环式氧基、C6-10芳基、4～10元的非芳基杂环基、4～10元的非芳基杂环氧基、C6-10芳基氧基、5元或6元的杂芳基和5元或6元的杂芳基氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
作为X的更优选方式，可举出苯基或6元的杂芳基(该苯基和6元的杂芳基任选被选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、C3-7脂环式基、C3-10脂环式氧基、C6-10芳基、4～10元的非芳基杂环基、4～10元的非芳基杂环氧基、C6-10芳基氧基、5元或6元的杂芳基和5元或6元的杂芳基氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
作为X的进一步优选方式，可举出下述式(A1)、(A2)和(A3)。
[化26]
Figure BDA0004109160230000361
(式中，*表示与L1的键合位置，**表示与Q或Y的键合位置)
作为Y的优选方式，可举出C6-10芳基、5～10元的杂芳基或C3-7脂环式基(该C6-10芳基、5～10元的杂芳基和C3-7脂环式基任选被选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、C3-7脂环式基、C3-10脂环式氧基、C6-10芳基、4～10元的非芳基杂环基、4～10元的非芳基杂环氧基、C6-10芳基氧基、5元或6元的杂芳基和5元或6元的杂芳基氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
作为Y的更优选方式，可举出苯基或环己基(该苯基和环己基任选被选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、C3-7脂环式基、C3-10脂环式氧基、C6-10芳基、4～10元的非芳基杂环基、4～10元的非芳基杂环氧基、C6-10芳基氧基、5元或6元的杂芳基和5元或6元的杂芳基氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
作为Y的进一步优选方式，可举出下述式(B)、(C)。
[化27]
Figure BDA0004109160230000362
(式中，*表示与X或Q的键合位置，**表示与L2或氧原子的键合位置)
作为式(1)所示的化合物的1个方式，可举出以下的(A)。
(A)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R1为氢原子，
R2为甲氧基，
R3为氢原子，
R4为C1-6烷基、C3-7脂环式基或C6-10芳基(该C1-6烷基、C3-7脂环式基和C6-10芳基任选被选自氟原子、氯原子、C1-6烷基、C3-7脂环式基、C6-10芳基、5元或6元的杂芳基和4～10元的非芳基杂环基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
m为0、1或2，
n为0、1、2或3，
L1为-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝S)-、-C(＝S)-NH-、-NH-C(＝O)-CH2-、-C(＝O)-NH-CH2-、-NH-C(＝O)-CH2-CH2-、-C(＝O)-NH-CH2-CH2-、-NH-C(＝O)-O-或-O-C(＝O)-NH-，
L2为单键或任选被取代的C1-6烷基，
Q为单键，
X为C6-10芳基或5～10元的杂芳基(该C6-10芳基和5～10元的杂芳基任选被选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、C3-7脂环式基、C3-10脂环式氧基、C6-10芳基、4～10元的非芳基杂环基、4～10元的非芳基杂环氧基、C6-10芳基氧基、5元或6元的杂芳基和5元或6元的杂芳基氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
Y为C6-10芳基、5～10元的杂芳基或C3-7脂环式基(该C6-10芳基、6元的杂芳基和C3-7脂环式基任选被选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、C3-7脂环式基、C3-10脂环式氧基、C6-10芳基、4～10元的非芳基杂环基、4～10元的非芳基杂环氧基、C6-10芳基氧基、5元或6元的杂芳基和5元或6元的杂芳基氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
此处，X与Y通过各自的环上的碳原子键合。
作为式(1)所示的化合物的1个方式，可举出以下的(B)。
(B)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R1为氢原子，
R2为甲氧基，
R3为氢原子，
R4为C1-6烷基、C3-7脂环式基或C6-10芳基(该C1-6烷基、C3-7脂环式基和C6-10芳基任选被选自氟原子、氯原子、C1-6烷基、C3-7脂环式基、C6-10芳基、5元或6元的杂芳基和4～10元的非芳基杂环基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
m为1或2，
n为0、1、2或3，
L1为-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-，
L2为单键，
Q为单键，
X为C6-10芳基或5～10元的杂芳基(该C6-10芳基和5～10元的杂芳基任选被选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、C3-7脂环式基、C3-10脂环式氧基、C6-10芳基、4～10元的非芳基杂环基、4～10元的非芳基杂环氧基、C6-10芳基氧基、5元或6元的杂芳基和5元或6元的杂芳基氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
Y为C6-10芳基、5～10元的杂芳基或C3-7脂环式基(该C6-10芳基、5～10元的杂芳基和C3-7脂环式基任选被选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、C3-7脂环式基、C3-10脂环式氧基、C6-10芳基、4～10元的非芳基杂环基、4～10元的非芳基杂环氧基、C6-10芳基氧基、5元或6元的杂芳基和5元或6元的杂芳基氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
此处，X与Y通过各自的环上的碳原子键合。
作为式(1)所示的化合物的1个方式，可举出以下的(C)。
(C)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R1为氢原子，
R2为甲氧基，
R3为氢原子，
R4为C1-6烷基、C3-7脂环式基或C6-10芳基(该C1-6烷基、C3-7脂环式基和C6-10芳基任选被选自氟原子、氯原子、C1-6烷基、C3-7脂环式基、C6-10芳基、5元或6元的杂芳基和4～10元的非芳基杂环基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
m为1，
n为0、1、2或3，
L1为-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-，
L2为单键，
Q为单键，
X为苯基或6元的杂芳基(该苯基和6元的杂芳基任选被选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、C3-7脂环式基、C3-10脂环式氧基、C6-10芳基、4～10元的非芳基杂环基、4～10元的非芳基杂环氧基、C6-10芳基氧基、5元或6元的杂芳基和5元或6元的杂芳基氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
Y为苯基或环己基(该苯基和环己基任选被选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、C3-7脂环式基、C3-10脂环式氧基、C6-10芳基、4～10元的非芳基杂环基、4～10元的非芳基杂环氧基、C6-10芳基氧基、5元或6元的杂芳基和5元或6元的杂芳基氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
此处，X与Y通过各自的环上的碳原子键合。
作为式(1)所示的化合物的1个方式，可举出以下的(D)。
(D)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R1为氢原子，
R2为甲氧基，
R3为氢原子，
R4为C1-6烷基、C3-7脂环式基或C6-10芳基(该C1-6烷基、C3-7脂环式基和C6-10芳基任选被选自氟原子、氯原子、C1-6烷基、C3-7脂环式基、C6-10芳基、5元或6元的杂芳基和4～10元的非芳基杂环基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
m为1，
n为0、1、2或3，
L1为-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-，
L2为单键，
Q为单键，
X为苯基或吡啶基基(该苯基和吡啶基基任选被选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、C3-7脂环式基、C3-10脂环式氧基、C6-10芳基、4～10元的非芳基杂环基、4～10元的非芳基杂环氧基、C6-10芳基氧基、5元或6元的杂芳基和5元或6元的杂芳基氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
Y为苯基或环己基(该苯基和环己基任选被选自卤素原子、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、C3-7脂环式基、C3-10脂环式氧基、C6-10芳基、4～10元的非芳基杂环基、4～10元的非芳基杂环氧基、C6-10芳基氧基、5元或6元的杂芳基和5元或6元的杂芳基氧基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
此处，X与Y通过各自的环上的碳原子键合。
作为式(1)所示的化合物的1个方式，可举出以下的(E)。
(E)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R1为氢原子，
R2为甲氧基，
R3为氢原子，
R4为C1-6烷基、C3-7脂环式基或C6-10芳基(该C1-6烷基、C3-7脂环式基和C6-10芳基任选被选自氟原子、氯原子、C1-6烷基、C3-7脂环式基、C6-10芳基、5元或6元的杂芳基和4～10元的非芳基杂环基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
m为1，
n为0、1、2或3，
L1为-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-，
L2为单键，
Q为单键，
X为下述式(A)，
[化28]
Figure BDA0004109160230000401
(式中，*表示与L1的键合位置，**表示与Y的键合位置)
a为CR8或N，
b为CR9或N，
c为CR10或N，
R8、R9和R10各自独立地为氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
Y为下述式(B)或(C)，
[化29]
Figure BDA0004109160230000411
(式中，*表示与X的键合位置，**表示与氧原子的键合位置)。
作为式(1)所示的化合物的1个方式，可举出以下的(F)。
(F)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R1为氢原子，
R2为甲氧基，
R3为氢原子，
R4为甲基、乙基、异丙基、环己基、环己基甲基、苯基或苯甲基(该甲基、乙基、异丙基、环己基、环己基甲基、苯基和苯甲基任选被选自氟原子、氯原子和C1-6烷基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
m为1，
n为0、1、2或3，
L1为-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-，
L2为单键，
Q为单键，
X为下述式(A1)、(A2)或(A3)，
[化30]
Figure BDA0004109160230000412
(式中，*表示与L1的键合位置，**表示与Y的键合位置)
Y为下述式(B)或(C)，
[化31]
Figure BDA0004109160230000413
(式中，*表示与X的键合位置，**表示与氧原子的键合位置)。
作为式(1)所示的化合物的1个方式，可举出以下的(G)。
(G)
化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R1为氢原子，
R2为甲氧基，
R3为氢原子，
R4为甲基、乙基、异丙基、环己基、苯基(该甲基、乙基、异丙基、环己基和苯基任选被选自氟原子、氯原子和C1-6烷基中的相同或不同的1～3个取代基取代)，
m为1，
n为0、1、2或3，
L1为-NH-C(＝O)-，-C(＝O)-NH-，
L2为单键，
Q为单键，
X为下述式(A1)、(A2)或(A3)，
[化32]
Figure BDA0004109160230000421
(式中，*表示与L1的键合位置，**表示与Y的键合位置)
Y为下述式(B)或(C)，
[化33]
Figure BDA0004109160230000422
(式中，*表示与X的键合位置，**表示与氧原子的键合位置)。
作为“制药学上可接受的盐”，可举出酸加成盐和碱加成盐。例如，作为酸加成盐，可举出盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐、或柠檬酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机酸盐。此外，作为碱加成盐，可举出钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、钡盐、铝盐等无机碱盐、或三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇[三(羟基甲基)甲基胺]、叔丁基胺、环己基胺、二环己基胺、N，N-二苯甲基乙基胺等有机碱盐。进而，作为“制药学上可接受的盐”，还可举出与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、或谷氨酸等碱性氨基酸或酸性氨基酸的氨基酸盐。
原料化合物和中间体的适合的盐和作为医药品原料可接受的盐为常用的无毒性盐，作为它们，本领域技术人员可适当选择有机酸盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐或对甲苯磺酸盐等)和无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等)之类的酸加成盐、与氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸或谷氨酸等)的盐、碱金属盐(例如钠盐或钾盐等)和碱土金属盐(例如钙盐或镁盐等)等金属盐、铵盐、或有机碱盐(例如三甲基胺盐、三乙基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐或N，N’-二苯甲基乙二胺盐等)等及其他盐。
要获取本发明的化合物的盐时，本发明的化合物以盐的形式获得的情况下，直接精制即可，此外，以游离形式获得的情况下，溶解或悬浮在适当的有机溶剂中，加入酸或碱而利用通常的方法形成盐即可。
本发明中，式(1)所示的化合物也包括式(1)所示的化合物的任1个或2个以上的1H转化为2H(D)而得的氘转化体。
本发明中包含式(1)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐。此外，本发明的化合物有时以水合物和/或与各种溶剂的溶剂合物(乙醇合物等)的形式存在，因此这些水合物和/或溶剂合物也包括在本发明的化合物内。进而，本发明还包括本发明的化合物(1)的所有互变异构体、存在的所有立体异构体、和所有形式的晶形、以及它们的混合物。
本发明的化合物(1)中，可以存在基于光学活性中心的光学异构体、基于因分子内旋转的束缚而产生的轴性或面性手性的对映异构体、其他的立体异构体、互变异构体、和几何异构体等，包括这些的所有可能的异构体和它们的混合物也包含在本发明的范围内。
特别地，光学异构体、对映异构体可以分别以外消旋体的形式，或使用光学活性的起始原料、中间体时以光学活性体的形式获得。根据需要，在下述制造法的适当的阶段，通过使用光学活性柱的方法、分级结晶法等公知的分离方法将对应的原料、中间体或最终产品的外消旋体物理性地或化学性地拆分为它们的光学对映体。具体而言，例如非对映体法中，通过使用光学活性拆分剂的反应而由外消旋体形成2种非对映体。该不同的非对映体一般物理性质不同，因此可通过分级结晶等公知的方法进行拆分。
以下对本发明的化合物的制造方法进行评述，本发明的化合物的制造法不限定于它们。
本发明的化合物不限定于这些，例如，可通过下述记载的制造法制造。这些制造法可基于熟识有机合成化学的人的知识而进行适当改良。下述制造法中，用作原料的化合物只要不妨碍反应，可使用它们的盐。
下述制造法中，即使未具体说明保护基的使用，也可以在反应条件下改变反应点以外的任意官能团时、或不适合实施反应后的处理时，根据需要保护反应点以外的官能团，并在反应结束后或进行一系列反应后进行去保护，由此得到目标化合物。作为这些过程中使用的保护基，可使用文献(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“Protective Group inOrganicSynthesis”，3rd Ed.，John Wiley and Sons，inc.，New York(1999))等中记载的通常的保护基。此外，保护基的导入和去除可利用有机合成化学中常用的方法(例如上述文献所述的方法等)或基于它们的方法而进行。
下述制造法中的起始原料和中间体可作为市售品而购买、或可通过公知文献记载的方法或由公知化合物基于公知的方法合成而获得。此外，这些起始原料和中间体只要不妨碍反应，可使用它们的盐。
下述制造法中的中间体和目标化合物也可通过将这些官能团适当转化而转化为本发明中包含的另一化合物。此时的官能团的转化可利用有机合成化学中常用的方法(例如，R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，2ndEd.，John Wiley andSons，inc.，New York(1999)记载的方法等)或基于它们的方法而进行。
下述制造法中的非活性溶剂是指与反应中使用的原料、试剂、碱、酸、催化剂、配体等(以下有时也称为″反应中使用的原料等″)不反应的溶剂。此外，各步骤中使用的溶剂即使与反应中使用的原料等反应时，只要进行目标反应而得到目标化合物，则可用作非活性溶剂。
式(1)所示的本发明的化合物例如可通过下述的制造法1～5制造。
制造法1
式(1)所示的化合物中，式[A1]所示的化合物例如可通过下述的制造方法制造。
[化34]
Figure BDA0004109160230000451
(式中，R41与R42相同或不同地为R4，L3为-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-，R2、R3、R4、X和Y与项1含义相同。)
[步骤1-1：缩合反应]
化合物a5可通过使化合物a1在各种缩合剂和/或碱的存在下或非存在下、在适当的溶剂中与化合物a2反应而制造。作为缩合剂，可以使用在常规方法中所使用的各种缩合剂，优选举出丙基膦酸酐或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺(包含盐酸盐)。作为碱，可从下述例示的碱等中适当选择，优选举出二异丙基乙基胺或三乙基胺。作为溶剂，可从下述例示的溶剂等中适当选择，优选举出四氢呋喃、二甲基甲酰胺或氯仿。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃、优选为0℃～100℃。
[步骤1-2：缩合反应]
化合物a5可通过使化合物a3在各种缩合剂和/或碱的存在下或非存在下、在适当的溶剂中与化合物a4反应而制造。作为缩合剂，可以使用在常规方法中所使用的各种缩合剂，优选举出丙基膦酸酐或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺(包含盐酸盐)。作为碱，可从下述例示的碱等中适当选择，优选举出二异丙基乙基胺或三乙基胺。作为溶剂，可从下述例示的溶剂等中适当选择，优选举出四氢呋喃、二甲基甲酰胺或氯仿。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃、优选为0℃～100℃。
[步骤1-3：偶联反应]
化合物a8可通过使化合物a5在催化剂和碱存在下与化合物a6或a7发生偶联而制造。作为催化剂，可举出钯等过渡金属、其盐、其络合物、聚合物等担载于载体的物质。作为碱，可从下述例示的碱等中适当选择，优选举出碳酸钠、碳酸钾等。作为溶剂，可从下述例示的溶剂等中适当选择，优选举出1，2-二甲氧基乙烷和水的混合溶剂。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃、优选为20℃～150℃。反应温度通常为0℃～200℃、优选为0℃～100℃。
[步骤1-4：缩合反应]
化合物a12可通过使化合物a8在各种缩合剂和/或碱的存在下或非存在下、在适当的溶剂中与化合物a9、a10或a11反应而制造。作为缩合剂，可以使用在常规方法中所使用的各种缩合剂，优选举出1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺(包含盐酸盐)。作为碱，可从下述例示的碱等中适当选择，优选举出二异丙基乙基胺或三乙基胺。作为溶剂，可从下述例示的溶剂等中适当选择，优选举出四氢呋喃、二甲基甲酰胺或氯仿。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃、优选为0℃～100℃。
[步骤1-5：脱苯甲基反应]
化合物A1可通过使化合物a12在催化剂存在下发生还原而制造。作为还原剂，例如可使用氢、甲酸铵等甲酸的盐、肼。作为催化剂，可举出钯、镍、铑、钴、铂等过渡金属、其盐、其络合物、聚合物等担载于载体的物质。作为溶剂，可从下述例示的溶剂等中适当选择，优选举出乙酸乙酯、乙醇或甲醇。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃、优选为0℃～100℃。
化合物a1可使用市售品，或根据公知的方法例如ACS Chem Neurosci.2018，9，587-602等中记载的方法制造。
化合物a3可使用市售品，或根据公知的方法例如Nature Commun.2018，9，4123等中记载的方法制造。
制造法2
式(1)所示的化合物中，式[A2]所示的化合物例如可通过下述的制造方法制造。
[化35]
Figure BDA0004109160230000471
(式中，R41与R42相同或不同，为R4，L3为-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-，R2、R3、R4、X和Y与项1含义相同。)
[步骤2-1：脱苯甲基反应]
化合物a13可通过使化合物a8在催化剂存在下发生还原而制造。作为还原剂，例如可使用氢、甲酸铵等甲酸的盐、肼。作为催化剂，可举出钯、镍、铑、钴、铂等过渡金属、其盐、其络合物、聚合物等担载于载体的物质。作为溶剂，可从下述例示的溶剂等中适当选择，优选举出乙酸乙酯、乙醇或甲醇。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃、优选为0℃～100℃。
[步骤2-2：缩合反应]
化合物a14可通过使化合物a13在各种缩合剂和/或碱的存在下或非存在下、在适当的溶剂中与化合物a9、a10或a11反应而制造。作为缩合剂，可以使用在常规方法中所使用的各种缩合剂，优选举出丙基膦酸酐或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺(包含盐酸盐)。作为碱，可从下述例示的碱等中适当选择，优选举出二异丙基乙基胺或三乙基胺。作为溶剂，可从下述例示的溶剂等中适当选择，优选举出四氢呋喃、二甲基甲酰胺或氯仿。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃、优选为0℃～100℃。
[步骤2-3：脱酰基反应]
化合物A2可通过使化合物a14在适当的溶剂中与各种碱反应而制造。作为碱，可从下述例示的碱等中适当选择，优选举出氨。作为溶剂，可从下述例示的溶剂等中适当选择，优选举出2-丙醇或四氢呋喃。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃、优选为0℃～100℃。
制造法3
式[a13]所示的化合物例如可通过下述的制造方法制造。
[化36]
Figure BDA0004109160230000481
(式中，Y1为具有不饱和键的C3-10脂环式基，Y2为C3-10脂环式基，L3为-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-，R2、R3和X与项1含义相同，a15、a16和a17表示Y1上的羰基被缩醛保护的化合物。)
[步骤3-1：偶联反应]
化合物a17可通过使化合物a5在催化剂和碱存在下与化合物a15或a16发生偶联而制造。作为催化剂，可举出钯等过渡金属、其盐、其络合物、聚合物等担载于载体的物质。作为碱，可从下述例示的碱等中适当选择，优选举出碳酸钠、碳酸钾等。作为溶剂，可从下述例示的溶剂等中适当选择，优选举出1，2-二甲氧基乙烷和水的混合溶剂。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃、优选为20℃～150℃。反应温度通常为0℃～200℃、优选为0℃～100℃。
[步骤3-2：脱缩醛反应]
化合物a18可使化合物a17在适当的溶剂中与各种酸反应而制造。作为酸，可举出盐酸、三氟乙酸、乙酸、硫酸等。作为溶剂，可从下述例示的溶剂等中适当选择，优选举出四氢呋喃或丙酮。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃、优选为0℃～100℃。
[步骤3-3：脱苯甲基反应]
化合物a19可通过使化合物a18在催化剂存在下发生还原而制造。作为还原剂，例如可使用氢、甲酸铵等甲酸的盐、肼。作为催化剂，可举出钯、镍、铑、钴、铂等过渡金属、其盐、其络合物、聚合物等担载于载体的物质。作为溶剂，可从下述例示的溶剂等中适当选择，优选举出乙酸乙酯、乙醇或甲醇。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃、优选为0℃～100℃。
[步骤3-4：还原反应]
化合物a13可通过使化合物a19在催化剂和/或碱存在下使用还原剂进行还原而制造。此外，仅使用还原剂也可进行该反应。作为还原剂，例如可使用氢、甲酸钠等甲酸的盐、肼、硼氢化钠或氢化三仲丁基硼锂等。作为催化剂，可举出钌、钯、镍、铑、钴、铂等过渡金属、其盐、其络合物、聚合物等担载于载体的物质。作为碱，可从下述例示的碱等中适当选择，优选举出叔丁醇钾、氢氧化钾、三乙基胺。作为溶剂，可从下述例示的溶剂等中适当选择，优选举出四氢呋喃、2-丙醇、乙醇、甲醇或二甲基甲酰胺。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为-80℃～200℃、优选为-80℃～100℃。更优选为0℃～100℃。
制造法4
式(1)所示的化合物中，式[A3]所示的化合物例如可通过下述的制造方法制造。
[化37]
Figure BDA0004109160230000501
(式中，R41与R42相同或不同，为R4，L3为-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-，R1、R2、R3、R4、X和Y与项1含义相同。)
[步骤4-1：缩合反应]
化合物a22可通过使化合物a20在各种缩合剂和/或碱的存在下或非存在下、在适当的溶剂中与化合物a2反应而制造。作为缩合剂，可以使用在常规方法中所使用的各种缩合剂，优选举出丙基膦酸酐或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺(包含盐酸盐)。作为碱，可从下述例示的碱等中适当选择，优选举出二异丙基乙基胺或三乙基胺。作为溶剂，可从下述例示的溶剂等中适当选择，优选举出四氢呋喃、二甲基甲酰胺或氯仿。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃、优选为0℃～100℃。
[步骤4-2：缩合反应]
化合物a22可通过使化合物a21在各种缩合剂和/或碱的存在下或非存在下、在适当的溶剂中与化合物a4反应而制造。作为缩合剂，可以使用在常规方法中所使用的各种缩合剂，优选举出丙基膦酸酐或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺(包含盐酸盐)。作为碱，可从下述例示的碱等中适当选择，优选举出二异丙基乙基胺或三乙基胺。作为溶剂，可从下述例示的溶剂等中适当选择，优选举出四氢呋喃、二甲基甲酰胺或氯仿。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃、优选为0℃～100℃。
[步骤4-3：偶联反应]
化合物a23可通过使化合物a22在催化剂和碱存在下与化合物a6或a7发生偶联而制造。作为催化剂，可举出钯等过渡金属、其盐、其络合物、聚合物等担载于载体的物质。作为碱，可从下述例示的碱等中适当选择，优选举出碳酸钠、碳酸钾等。作为溶剂，可从下述例示的溶剂等中适当选择，优选举出1，2-二甲氧基乙烷和水的混合溶剂。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃、优选为20℃～150℃。反应温度通常为0℃～200℃、优选为0℃～100℃。
[步骤4-4：缩合反应]
化合物A3可通过使化合物a23在各种缩合剂和/或碱的存在下或非存在下、在适当的溶剂中与化合物a9、a10或a11反应而制造。作为缩合剂，可以使用在常规方法中所使用的各种缩合剂，优选举出1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺(包含盐酸盐)。作为碱，可从下述例示的碱等中适当选择，优选举出二异丙基乙基胺或三乙基胺。作为溶剂，可从下述例示的溶剂等中适当选择，优选举出四氢呋喃、二甲基甲酰胺或氯仿。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃、优选为0℃～100℃。
化合物a20可使用市售品，或根据公知的方法例如ACS Chem Neurosci.2018，9，587-602等中记载的方法制造。
化合物a21可使用市售品，或根据公知的方法例如Nature Commun.2018，9，4123等中记载的方法制造。
制造法5
式[a23]所示的化合物例如可通过下述的制造方法制造。
[化38]
Figure BDA0004109160230000521
(式中，Y1为具有不饱和键的C3-10脂环式基，Y2为C3-10脂环式基，L3为-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-，R1、R2、R3和X与项1含义相同，a15、a16和a24表示Y1上的羰基被缩醛保护的化合物。)
[步骤5-1：偶联反应]
化合物a24可通过使化合物a22在催化剂和碱存在下与化合物a15或a16发生偶联而制造。作为催化剂，可举出钯等过渡金属、其盐、其络合物、聚合物等担载于载体的物质。作为碱，可从下述例示的碱等中适当选择，优选举出碳酸钠、碳酸钾等。作为溶剂，可从下述例示的溶剂等中适当选择，优选举出1，2-二甲氧基乙烷和水的混合溶剂。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃、优选为20℃～150℃。反应温度通常为0℃～200℃、优选为0℃～100℃。
[步骤5-2：脱缩醛反应]
化合物a25可通过使化合物a24在适当的溶剂中与各种酸反应而制造。作为酸，可举出盐酸、三氟乙酸、乙酸、硫酸等。作为溶剂，可从下述例示的溶剂等中适当选择，优选举出四氢呋喃或丙酮。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃、优选为0℃～100℃。
[步骤5-3：氢化反应]
化合物a26可通过使化合物a25在催化剂存在下还原而制造。作为还原剂，例如可使用氢、甲酸铵等甲酸的盐、肼。作为催化剂，可举出钯、镍、铑、钴、铂等过渡金属、其盐、其络合物、聚合物等担载于载体的物质。作为溶剂，可从下述例示的溶剂等中适当选择，优选举出乙酸乙酯、乙醇或甲醇。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃、优选为0℃～100℃。
[步骤5-4：还原反应]
化合物a23可通过使化合物a26在催化剂和/或碱存在下使用还原剂进行还原而制造。此外，仅使用还原剂也可进行该反应。作为还原剂，例如可使用氢、甲酸钠等甲酸的盐、肼、硼氢化钠或氢化三仲丁基硼锂等。作为催化剂，可举出钌、钯、镍、铑、钴、铂等过渡金属、其盐、其络合物、聚合物等担载于载体的物质。作为碱，可从下述例示的碱等中适当选择，优选举出叔丁醇钾、氢氧化钾、三乙基胺。作为溶剂，可从下述例示的溶剂等中适当选择，优选举出四氢呋喃、2-丙醇、乙醇、甲醇或二甲基甲酰胺。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为-80℃～200℃、优选为-80℃～100℃。更优选为0℃～100℃。
上述的各制造法的各步骤中使用的碱应根据反应、原料化合物的种类等而适时选择，例如，可举出碳酸氢钠、碳酸氢钾之类的碳酸氢碱类、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯之类的碳酸碱类、氟化钾、氟化铯之类的金属氟化物、氢化钠、氢化钾之类的金属氢化物类、氢氧化钠、氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物、甲醇钠、叔丁醇钠之类的碱金属烷氧化物类、丁基锂、二异丙基氨基锂、(双三甲基甲硅烷基)氨基锂之类的有机金属碱类、三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)之类的有机碱类。
上述的各制造法的各步骤中所使用的溶剂应根据反应、原料化合物的种类等而适时选择，例如，可举出甲醇、乙醇、2-丙醇之类的醇类、丙酮、甲基酮之类的酮类、二氯甲烷、氯仿之类的卤化烃类、四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷之类的醚类、甲苯、苯、二甲苯之类的芳族烃类、己烷、庚烷之类的脂肪族烃类、乙酸乙酯、乙酸丙酯之类的酯类、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮之类的酰胺类、二甲基亚砜(DMSO)之类的亚砜类、乙腈之类的腈类，这些溶剂可以单独或混合2种类以上使用。此外，根据反应的种类，也可以使用有机碱类作为溶剂。
式(1)所示的本发明的化合物或其中间体可以利用本领域技术人员公知的方法分离、精制。例如，可举出提取、分配、再沉淀、柱色谱(例如，硅胶柱色谱、离子交换柱色谱或分取液相色谱)或重结晶等。
作为重结晶溶剂，例如，可使用甲醇、乙醇或2-丙醇等醇系溶剂、二乙基醚等醚系溶剂、乙酸乙酯等酯系溶剂、苯或甲苯等芳族烃系溶剂、丙酮等酮系溶剂、二氯甲烷或氯仿等卤素系溶剂、己烷等烃系溶剂、二甲基甲酰胺或乙腈等非质子系溶剂、水、或它们的混合溶剂等。作为其他的精制方法，可使用实验化学讲座(日本化学会编、丸善)1卷等中记载的方法等。此外，本发明的化合物的分子结构的确定可参照源自各自的原料化合物的结构，通过核磁共振法、红外吸收法、圆二色光谱分析法等分光学的手法、和质谱法容易地进行。
此外，上述制造方法中的中间体或最终产物也可通过适当转化其官能团、并且特别是从氨基、羟基、羰基、卤素原子等伸展各种侧链、以及此时根据需要进行下述保护、脱保护，从而导入至本发明中所包含的其它化合物。官能团的转化和侧链的伸展可通过通常进行的一般方法(例如，参照Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，JohnWiley&Sons Inc.(1999)等)进行。
作为氨基的保护基，例如，可使用烷基羰基(例如，乙酰基、丙酰基)、甲酰基、苯基羰基、烷基氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、苯基氧基羰基、芳基烷基氧基羰基(例如，苯甲基氧基羰基)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、甲苯磺酰基、苯甲基。
作为羧基的保护基，例如，可使用烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基)、苯基、苯甲基、三苯甲基、甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)。
作为羟基的保护基，例如，可使用甲基、叔丁基、烯丙基、取代的甲基(例如，甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基)、乙氧基乙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三苯甲基、芳基烷基(例如，苯甲基)、烷基羰基(例如，乙酰基、丙酰基)、甲酰基、苯甲酰基、芳基烷基氧基羰基(例如，苯甲基氧基羰基)、甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)。
羰基的保护可以将羰基转化为脂环缩酮(二甲基酮、二乙基酮等)或环状缩酮(1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二氧杂环己烷等)而进行。
式(1)所示的本发明的化合物或其制药学上可接受的盐中有产生不对称的情况或具有不对称碳的取代基的情况，在这种化合物中存在光学异构体。本发明的化合物中也包含这些各异构体的混合物、分离而得的物质，可根据通常的方法制造。
作为制造方法，例如，可举出使用具有不对称点的原料的方法、或在中间的阶段导入不对称的方法。例如，光学异构体时，使用光学活性的原料、或在制造步骤的适当阶段进行光学拆分等，由此可得到光学异构体。作为光学拆分法，例如，式(1)所示的化合物或其中间体具有碱性官能团时，可举出在不活性溶剂中(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂、二乙基醚等醚系溶剂、乙酸乙酯等酯系溶剂、甲苯等烃系溶剂、乙腈等非质子系溶剂、或选自上述溶剂的2种以上的混合溶剂)，使用光学活性的酸(例如，扁桃酸、N-苯甲基氧基丙氨酸、乳酸等单羧酸、酒石酸、邻二亚异丙基酒石酸、苹果酸等二羧酸、樟脑磺酸、溴樟脑磺酸等磺酸)而形成盐的非对映体法。
式(1)所示的本发明的化合物或器中间体具有羧基等酸性官能团时，也可通过使用光学活性的胺(例如1-苯基乙基胺、奎宁、奎尼丁、辛可尼丁、辛可宁、马钱子碱等有机胺)来形成盐，由此进行光学拆分。
作为形成盐的温度，选自-50℃至溶剂的沸点的范围、优选为选自0℃至沸点的范围、更优选为选自室温至溶剂的沸点的范围。为了提高光学纯度，优选为暂时将温度提高至溶剂的沸点附近。滤取所析出的盐时，可根据需要冷却而提高收率。光学活性的酸或胺的使用量适合为相对于基质为约0.5～约2.0当量的范围、优选为1当量左右的范围。也可根据需要将晶体在不活性溶剂中(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂；二乙基醚等醚系溶剂；乙酸乙酯等酯系溶剂；甲苯等烃系溶剂；乙腈等非质子系溶剂；或选自上述溶剂的2种以上的混合溶剂)进行重结晶而得到高纯度的光学活性的盐。此外，也可根据需要将光学拆分得到的盐利用通常的方法用酸或碱处理而以游离体形式获得。
以上说明的各种制造法中的原料、中间体中，未特别重新记载其制造法的物质，可使用市售化合物、或由市售化合物通过本领域技术人员公知的方法、或基于其的方法进行合成。
“与TRPV1相关的障碍或疾病”是指因TRPV1表达的神经细胞的活动的亢进而产生的障碍或疾病，例如，可举出吞咽障碍、疼痛、皮肤疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、泌尿器官系统疾病、糖尿病、肥胖症等。疼痛可举出神经障碍性疼痛、带状疱疹后神经痛、变形性膝关节症所引起的疼痛等。皮肤疾病可举出皮癣、异位性皮肤炎、原发性多汗症、脱毛症等。作为呼吸系统疾病，可举出咳嗽、哮喘等。作为消化系统疾病，可举出急性胃炎、急性胃粘膜病变、大便失禁等。作为泌尿器官系统疾病，可举出膀胱炎、膀胱过度活动症等。作为“与TRPV1相关的障碍或疾病”，优选为吞咽障碍。
本发明提供用于治疗或预防吞咽障碍的含有本发明的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的医药组合物。“吞咽障碍”是指因疾病、老化等而导致饮料食物的咀嚼、吞咽变得困难的状态。具体而言，可举出吞咽协调障碍、吞咽困难、吞咽障碍、吞咽痛、无法吞咽、环咽肌功能障碍等。此外，包括由脑梗塞、脑出血等脑血管疾病、帕金森病、ALS等神经退行性疾病、阿尔茨海默病等痴呆症等引起的吞咽障碍。此外，还包括因镇痛药、抗精神病药、抗组胺药、抗胆碱药等治疗药引起的吞咽功能降低的情况。
本发明的化合物的对吞咽障碍的效果能够以吞咽障碍模型动物的吞咽功能作为指标进行评价。报告有与人类的吞咽障碍同样地、老龄动物、脑梗塞模型动物、帕金森病模型动物等中也产生吞咽障碍，可用这些模型进行评价。(Dysphagia(2014)29：61-67、Dysphagia.2015Jun；30(3)：328-42、Dysphagia.2013Mar；28(1)：95-104)。
应予说明，本发明中，“预防”是指对未发病或呈现轻度症状的健康人给予本发明的有效成分的行为，例如，目的在于防止疾病的发生。“治疗”是指对经医生诊断为已发病的人(患者)给予本发明的有效成分的行为。
作为本发明的化合物的给药途径，可经口给药、非经口给药或直肠给药中任一者，其一日给药量根据化合物的种类、给药方法、患者的症状·年龄等而不同。例如，经口给药时通常为人类或哺乳动物每1Kg可分1～数次给药约为0.01～1000mg、更优选为约0.1～500mg。静注等非经口给药时通常为例如，人类或哺乳动物每1Kg给药约0.01mg～300mg、更优选为约0.01mg～100mg。
本发明的化合物可通过经口给药或非经口给药、直接或使用适当的剂型制成制剂而给药。剂型例如可举出片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液剂、悬浮剂、注射剂、贴剂、敷剂等，并不限定于此。制剂可使用药学上可接受的添加剂利用公知的方法制造。添加剂根据目的可使用赋形剂、崩解剂、结合剂、流动化剂、润滑剂、包衣剂、溶解剂、溶解辅助剂、增粘剂、分散剂、稳定剂、甜味剂、香料等。具体而言，例如，可举出乳糖、甘露醇、晶体纤维素、低取代度羟基丙基纤维素、玉米淀粉、部分α化淀粉、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、硬脂酸镁、富马酸硬脂基钠、聚乙二醇、丙二醇、氧化钛、滑石等。
本发明的化合物可以与可能改善吞咽功能的药剂并用，可为了治疗或预防吞咽障碍而给予。作为帕金森病中的L-Dopa制剂、制剂封入体筋炎中的免疫球蛋白、尼曼-匹克病C型中的葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂的美格鲁特(Miglustat)、和可能改善吞咽反射的药物，可举出ACE抑制剂、西洛他唑、尼索拉唑、半夏厚朴汤等。本发明中，将能与本发明化合物并用的药物简称为其他药剂。
本发明化合物和并用药剂的给药时间没有限定，可将它们对给药对象同时给药，也可具有时间差地给药。此外，也可以制成本发明化合物和并用药剂的合剂。并用药剂的给药量可以临床上使用的用量为基准适当选择。此外，本发明化合物和并用药剂的配比可根据给药对象、给药途径、对象疾病、症状、组合等而适当选择。例如给药对象为人时，相对于本发明化合物1重量份，可使用并用药剂0.01～100重量份。此外，作为抑制其副作用的目的，可与止吐剂、睡眠导入剂、抗痉挛药等药剂(并用药剂)组合使用。
本说明书中″或″在可采用″至少1个以上″文章中列举的事项时使用。″或者″也相同。本说明书中明确记载″2个值的范围内″时，其范围内也包括2个值本身。
本说明书中引用的科学文献、专利、专利申请等参考文献以其全体与各自具体记载的内容相同程度地在本说明书中作为参考并引用。
以上，为了容易理解，示出优选的实施方式来说明本发明。以下，基于实施例说明本发明，但上述说明和以下的实施例仅以例示的目的而提供，不以限定本发明的目的而提供。因此，本发明的范围不限定于本说明书中具体记载的实施方式和实施例，仅被专利权利要求书限定。
实施例
以下通过参考例、实施例和试验例进一步具体地说明本发明，但本发明不限定于此。此外，以下的参考例和实施例中显示的化合物名不必须依据IUPAC命名法命名。
为了简化说明书的记载，参考例、实施例和实施例中的表中有时使用以下所示的简写。作为用作取代基的简写，pin表示频那醇。作为NMR中所用的符号，s表示单峰、d表示双峰、dd表示双二重峰、t表示三重峰、q表示四重峰、m表示多重峰、br表示宽幅、brs表示宽幅的单峰和J表示偶合常数。
高效液相色谱质谱仪；LCMS的测定条件如下所述，所观察的质谱的值[MS(m/z)]用MH+表示、保留时间用Rt(分钟)表示。
测定条件
检测机器：ACQUITY(注册商标)SQ detector(Waters公司)
HPLC：ACQUITY UPLC(注册商标)SYSTEM
柱：Waters ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7um，2.1mm×30mm)
溶剂：
A液；0.05％甲酸/H2O、B液；乙腈
梯度条件：
0.0-1.3分钟(线性梯度，B 10％至95％)
1.3-1.5分钟(B 10％)
流速：0.8ml/分钟
UV：220nm和254nm
柱温：40℃
参考例1
2-[4-(苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基]-N-(6-溴吡啶-2-基)乙酰胺
[化39]
Figure BDA0004109160230000581
向4-苯甲基氧基-3-甲氧基苯基乙酸(4.0g)和6-溴吡啶-2-胺(2.8g)的1，2-二甲氧基乙烷溶液(30ml)中加入N，N-二异丙基乙基胺(5.1ml)和50％丙基膦酸酐·乙酸乙酯溶液(10.5ml)，在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入水后，用乙酸乙酯提取。将所得有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，将所生成的固体用二乙基醚洗涤，由此得到参考例1(4.0g)。
LC-MS，m/z；427.08(M+H)+ESI，Rt；1.071(min)
参考例2
2-[4-(苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基]-N-[6-(3-羟基苯基)吡啶-2-基]乙酰胺盐酸盐
[化40]
Figure BDA0004109160230000591
向2-[4-(苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基]-N-(6-溴吡啶-2-基)乙酰胺(8.61g)、3-羟基苯基硼酸(3.06g)、碳酸钾(5.57g)的1，2-二甲氧基乙烷(200ml)/水(40ml)溶液中加入二氯双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)钯(II)(0.71g)，加热回流2小时。将反应液浓缩后，加入乙酸乙酯，将有机层用水、饱和食盐水洗涤。加入活性炭，用硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，向所生成的粗产物中加入四氢呋喃(100ml)。然后，加入4mol/L的氯化氢·环戊基甲基醚溶液(30ml)，在室温条件下搅拌30分钟。将反应液浓缩后，将所得固体用二乙基醚洗涤，由此得到参考例2(8.58g)。
LC-MS，m/z；441.25(M+H)+ESI，Rt；0.998(min)
实施例1和参考例3
3-{6-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]吡啶-2-基}苯基2-甲基丙酸酯
[化41]
Figure BDA0004109160230000592
a)3-(6-{2-[4-(苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基]乙酰胺}吡啶-2-基)苯基2-甲基丙酸酯(参考例3)的制造
向2-[4-(苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基]-N-[6-(3-羟基苯基)吡啶-2-基]乙酰胺盐酸盐(1.0g)和三乙基胺(0.791m1)的四氢呋喃(23ml)溶液中加入异丁酰基氯(0.263ml)，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取后，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到参考例3的粗产物。
LC-MS，m/z；511.34(M+H)+ESI，Rt；1.234(min)
b)3-{6-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]吡啶-2-基}苯基2-甲基丙酸酯(实施例1)的制造
向3-(6-{2-[4-(苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基]乙酰胺}吡啶-2-基)苯基2-甲基丙酸酯(1.159g)的乙酸乙酯溶液(30ml)中加入钯-活性碳(Pd20％)(1.0g)，在氢氛围下在室温下搅拌5小时。将反应液进行氮置换后，进行硅藻土过滤，减压浓缩，对由此得到的残渣加入己烷，得到粗产物的固体。将所得固体从2-丙醇中重结晶，由此得到实施例1(352mg)。
LC-MS，m/z；421.2(M+H)+ESI，Rt；0.993(min)
1H-NMR(400MHz，CD30D)δ：8.07(1H，d，J＝8.0Hz)，7.91(1H，dd，J＝1.4，7.8Hz)，7.83-7.79(2H，m)，7.61(1H，d，J＝7.2Hz)，7.48(1H，t，J＝7.8Hz)，7.14-7.10(1H，m)，6.97(1H，d，J＝2.0Hz)，6.81(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，6.76(1H，d，J＝7.6Hz)，3.86(3H，s)，3.67(2H，s)，2.86(1H，p，J＝6.9Hz)，1.33(6H，d，J＝6.8Hz).
参考例4
N-{[4-(苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基]甲基}-3-溴苯甲酰胺
[化42]
Figure BDA0004109160230000601
向(4-(苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)甲烷胺盐酸盐(5.0g)和3-溴苯甲酸(3.95g)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鎓盐(6.8g)的二甲基甲酰胺溶液(36ml)中加入N，N-二异丙基乙基胺(6.87ml)，在室温条件下搅拌24小时。向反应液中加入水后，用乙酸乙酯提取。将所得有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。将所得粗产物用硅胶柱色谱(溶出液；己烷∶乙酸乙酯)精制，将所得固体用己烷洗涤，由此得到参考例4(8.0g)。
LC-MS，m/z；426.13(M+H)+ESI，Rt；1.029(min)
参考例5
N-{[4-(苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基]甲基}-3’-羟基[1，1’-联苯基]-3-甲酰胺
[化43]
Figure BDA0004109160230000611
将N-{[4-(苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基]甲基}-3-溴苯甲酰胺(3.0g)、3-羟基苯基硼酸(1.65g)、(1，1-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(0.575g)、碳酸铯(4.59g)加入1，2-二甲氧基乙烷(70ml)/水(7ml)溶液，在100℃下搅拌5小时。将反应液进行硅藻土过滤，加入乙酸乙酯，将有机层用水、饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，将所得粗产物用硅胶柱色谱(溶出液；己烷：乙酸乙酯)精制，将所得固体用己烷/乙酸乙酯＝10：1溶液洗涤，由此得到参考例5(2.62g)。
LC-MS，m/z；440.30(M+H)+ESI，Rt；0.955(min)
参考例6～8
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(3-(4-氧代环己基)苯基)乙酰胺
[化44]
Figure BDA0004109160230000612
a)2-[4-(苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基]-N-[3-(1，4-二氧螺环[4.5]癸-7-烯-8-基)苯基]乙酰胺(参考例6)的制造
向2-(4-(苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基)-N-(3-溴苯基)乙酰胺(500mg)、1，4-二氧螺环[4，5]癸-7-烯-8-苯基硼酸频那醇酯(343mg)、碳酸钾(486mg)的1，2-二甲氧基乙烷(5ml)/水(1ml)溶液中加入二氯双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)钯(II)(42mg)，进行3小时加热回流。将反应液浓缩后，加入氯仿，将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，将所得参考例6的粗产物(693mg)直接用于下一反应。
LC-MS，m/z；486.37(M+H)+ESI，Rt；1.058(min)
b)2-[4-(苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基]-N-(4’-氧代-2’，3’，4’，5’-四氢[1，1’-联苯基]-3-基)乙酰胺(参考例7)的制造
向2-[4-(苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基]-N-[3-(1，4-二氧螺环[4.5]癸-7-烯-8-基)苯基]乙酰胺的粗产物(693mg)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入5mol/L盐酸(30ml)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入水后，用乙酸乙酯提取。将所得有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。将所得参考例7的粗产物(570mg)直接用于下一反应。
LC-MS，m/z；442.31(M+H)+ESI，Rt；0.982(min)
c)2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(3-(4-氧代环己基)苯基)乙酰胺(参考例8)的制造
向2-[4-(苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基]-N-(4’-氧代-2’，3’，4’，5’-四氢[1，1’-联苯基]-3-基)乙酰胺的粗产物(570mg)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入钯-活性碳(Pd 20％)(250mg)，在氢氛围下、在室温下搅拌7小时。将反应液进行氮置换后，进行硅藻土过滤，减压浓缩，对由此得到的残渣加入二乙基醚，滤取析出的固体，由此得到参考例8(202mg)。
LC-MS，m/z；354.14(M+H)+ESI，Rt；0.678(min)
参考例9
N-{3-[(顺)-4-羟基环己基]苯基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺
[化45]
Figure BDA0004109160230000621
相对二氯双(三苯基膦)(1，2-乙二胺)钌(II)(492mg)的2-丙醇(115ml)溶液，加入叔丁醇钾(2.92g)和四氢呋喃(115ml)。接着加入参考例8(2.3g)，在氢氛围下、在室温下搅拌5.5小时。将反应液进行氮置换后，进行硅藻土过滤，减压浓缩。将所得残渣溶于乙酸乙酯，用1mol/L盐酸、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。将溶剂减压馏去后，将所得残渣用硅胶柱色谱(溶出液；己烷：乙酸乙酯)精制，得到参考例9(1.2g)。
LC-MS，m/z；356.3(M+H)+ESI，Rt；0.683(min)
参考例10
N-{3-[(反)-4-羟基环己基]苯基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺
[化46]
Figure BDA0004109160230000631
相对2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-N-(3-(4-氧代环己基)苯基)乙酰胺(500mg)的四氢呋喃(14ml)溶液，加入硼氢化钠(107mg)。在室温下搅拌1.5小时后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取，将所得有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。将所得残渣用甲基叔丁基醚精制，得到参考例10(276mg)。
LC-MS，m/z；356.2(M+H)+ESI，Rt；0.632(min)
参考例11
4-[2-(3-{(顺)-4-[(环己烷羰基)氧基]环己基}苯胺基)-2-氧代乙基]-2-甲氧基苯基环己烷甲酸酯
[化47]
Figure BDA0004109160230000632
相对N-{3-[(顺)-4-羟基环己基]苯基}-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺(1.0g)、三乙基胺(1.6m1)的四氢呋喃(14m1)溶液，加入环己烷羰基氯(1.1m1)。在室温下搅拌4天后，向反应液中加入水，用氯仿提取，将所得有机层用水、饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩，将所得残渣用硅胶柱色谱(溶出液；己烷：乙酸乙酯)精制，将所得固体用己烷洗涤，由此得到参考例11(1.05g)。
LC-MS，m/z；576.39(M+H)+ESI，Rt；1.436(min)
参考例12
3’-羟基-N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基][1，1’-联苯基]-3-甲酰胺
[化48]
Figure BDA0004109160230000641
向N-{[4-(苯甲基氧基)-3-甲氧基苯基]甲基}-3’-羟基[1，1’-联苯基]-3-甲酰胺(250mg)的乙酸乙酯(10ml)-乙醇(10ml)溶液中加入钯-活性碳(Pd 20％)(50mg)，在氢氛围下、在室温下搅拌4小时。将反应液进行氮置换后，进行硅藻土过滤，减压浓缩，将由此得到的残渣用硅胶柱色谱(溶出液；己烷：乙酸乙酯)精制，由此得到参考例18(171mg)。
LC-MS，m/z；350.2(M+H)+ESI，Rt；0.684(min)
参考例13～19
使用对应的原料化合物，利用与参考例12相同的方法，得到表1所示的化合物。
[表1]
Figure BDA0004109160230000651
实施例2
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基环己烷甲酸酯
[化49]
Figure BDA0004109160230000661
相对4-[2-(3-{(顺)-4-[(环己烷羰基)氧基]环己基}苯胺基)-2-氧代乙基]-2-甲氧基苯基环己烷甲酸酯(0.91g)的2-丙醇(330ml)溶液，加入28～30％氨水(110ml)。在室温下搅拌1天后，向反应液中加入1mol/L盐酸，用乙酸乙酯提取，将所得有机层用水、饱和食盐水洗涤。然后，用硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩，将得到的固体用二乙基醚洗涤，从乙腈中重结晶，由此得到实施例2(469mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.45(1H，t，J＝1.8Hz)，7.39-7.35(1H，m)，7.22(1H，t，J＝7.6Hz)，6.97(1H，d，J＝8.0Hz)，6.94(1H，d，J＝1.2Hz)，6.78(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.75(1H，d，J＝8.0Hz)，5.04(1H，s)，3.86(3H，s)，3.57(2H，s)，2.63-2.54(1H，m)，2.42-2.33(1H，m)，2.00-1.89(4H，m)，1.85-1.63(9H，m)，1.55-1.43(2H，m)，1.43-1.25(3H，m).
LC-MS，m/z；466.3(M+H)+ESI，Rt；1.134(min)
实施例49
3-{4-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]吡啶-2-基}苯基2-甲基丙酸酯盐酸盐
[化50]
Figure BDA0004109160230000662
相对3-{4-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]吡啶-2-基}苯基2-甲基丙酸酯(2.5g)的乙酸乙酯(50ml)/四氢呋喃(10ml)的混合溶液，加入4mol/L的氯化氢·乙酸乙酯溶液(10ml)，在室温条件下搅拌。将反应液浓缩后，将所得固体用二乙基醚洗涤，由此得到实施例49(1.97g)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.51(1H，d，J＝6.4Hz)，8.22(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86(1H，d，J＝6.4Hz)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.63-7.58(2H，m)，7.29(1H，dd，J＝2.6，7.8Hz)，6.94(1H，d，J＝1.6Hz)，6.81-6.75(2H，m)，3.86(3H，s)，3.70(2H，s)，2.87(1H，p，J＝7.0Hz)，1.33(6H，d，J＝7.2Hz).
LC-MS，m/z；421.3(M+H)+ESI，Rt；0.707(min)
实施例3～48
使用对应的原料化合物，利用与实施例1、2和49相同的方法，得到表2所示的化合物。
[表2]
Figure BDA0004109160230000671
Figure BDA0004109160230000681
Figure BDA0004109160230000691
Figure BDA0004109160230000701
Figure BDA0004109160230000711
Figure BDA0004109160230000721
Figure BDA0004109160230000731
试验例
以下示出本发明的代表化合物的药理试验结果，说明针对该化合物的药理作用，但本发明不限定于这些试验例。
试验例1：使用人TRPV1一过性表达细胞的激动性评价
(1)人TRPV1一过性表达细胞的作制
制作人TRPV1一过性表达细胞，供于培养。具体而言，作为宿主细胞，使用HEK293细胞(cat#CCL-82.2、ATCC)。通过导入插入有TRPV1基因(GenBank NP-542435.2)的哺乳类细胞表达pcDNA3.1载体(cat#v790-20、Invitrogen)，一过性地表达人TRPV1和水母发光蛋白(アポエクオリン)。
培养基使用包含10％灭活胎牛血清(cat#10270-106、Thermo FisherScientific)的Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium(DMEM)培养基(cat#11550-043、Thermo Fisher Scientific)，利用组织培养用皿(cat#3020-100、Iwaki)进行培养。培养中，每2-3天通过包含10％2.5g/1-胰蛋白酶/1mol/L EDTA溶液、酚红(cat#32777-44、Nacalai Tesque)的PBS处理回收细胞，进行传代培养。
从传代起3天后，在约80％融合状态下用10％胰蛋白酶-PBS处理而回收细胞，利用含10％胎牛血清的DMEM培养基以达到4000细胞/35μl/孔的方式悬浮，接种384孔板(cat#353962、FALCON)。
接种第二天，添加Viviren(cat#E6492、Promega)以使达到终浓度4.5μ M/HBSS(cat#14065-056、Thermo Fisher Scientific)/90mM HEPES(cat#17514-15、NacalaiTesque)/0.1％BSA(cat#01281-84、Nacalai Tesque)(15μl/孔)、离心后，在室温、遮光下静置2小时。
(2)试验化合物的制备
对于试验化合物，制作最终浓度的1000倍浓度的二甲基亚砜溶液，将该溶液用Hanks/20mmol/L HEPES/0.1％BSA(cat#01281-84、Nacalai Tesque)制备为最终浓度的10倍浓度。
(3)TRPV1激动性评价
基于TRPV1激动剂刺激的发光信号的检测使用FDSS7000(浜松ホトニクス)。向添加有细胞和发光基质的孔板中添加试验化合物。测定添加试验化合物后的发光信号(中心波长：465nm)而算出Rlu(Max-Min)。将代表化合物的TRPV1激动活性的数据示于表3和4。
[表3]
Figure BDA0004109160230000751
[表4]
Figure BDA0004109160230000752
如上表所示，本发明的化合物在TRPV1激动性评价试验中具有TRPV1激动活性。特别是，实施例1、2、9、10、15、17、19、24、26和46显示出更强的TRPV1激动活性。
试验例2：大鼠氟哌啶醇诱发吞咽障碍模型中的吞咽改善作用的评价
本试验是评价药物的吞咽障碍改善作用的试验。氟哌啶醇会因多巴胺D2受体的抑制而引起吞咽反射的降低，因此不仅可用作基于抗精神病药等的药剂诱发的吞咽障碍的模型，还可用作以帕金森病等神经退行性疾病作为背景的吞咽障碍的模型、以及吞咽反射降低的其他吞咽障碍的模型。对Crl：CD(SD)雄性大鼠(一组8只、8周龄、体重280～310g：到货时)给予氟哌啶醇。具体而言，使用带有23G注射针(テルモ株式会公司)的聚丙烯制一次性注射筒(テルモ株式会公司)，在背部皮下给药。给药液量基于给药日最近的体重以5ml/kg算出，给药次数为1天2次(间隔12±2小时)，进行7天计14次制作模型。在给药第7天的第二天上午测定吞咽次数。动物使用带有25g注射针(テルモ株式会公司)的聚丙烯制一次性注射筒(テルモ株式会公司)，在腹腔内给予麻醉药[给药液量：基于当天的体重以2.3ml/kg算出。含有氯胺酮(90mg/kg)、甲苯噻嗪(10mg/kg)]。导入麻醉后，用电推剪刀对动物的下颚进行剪毛，在保温为37℃的加热垫上以仰卧位保持固定，以保持四肢不动。在动物的口中1次插入大鼠用探头，将探头的前端固定在咽部。保持该状态，同时注射0.1ml的受试物质给药液。注射后，将由吞咽反射而诱发的1次吞咽动作计为吞咽1次。每1例测定2次，算出第1次测定和第2次测定的平均值。应予说明，媒介使用0.01％乙醇。将结果示于图1。
试验例3：基于饮水的味觉厌恶性的评价
本试验为评价药物的味觉厌恶性的试验。将Crl：CD(SD)大鼠(一组8只、到货时8周龄)在家笼中饲养，通过在给水瓶中添加受试物质溶液，由此进行试验。每笼准备2个给水瓶，分别填充媒介(含0.05％乙醇的灭菌水)和受试物质溶液，饲养一夜，测定其间的饮水量。由2个给水瓶的合计饮水量算出饮用受试物质的比例，进行味觉厌恶性的评价。饮用受试物质的比例越大则味觉厌恶性越小，可评价为受试物质的刺激性小。将结果示于表5。
[表5]
％媒介 辣椒碱 实施例12 实施例2 实施例26 实施例1
Vehicle 100 100 100 100 100
0.3μM 71 - - - -
1μM 13 103 94 113 90
3μM 9 31 80 86 66
10μM - 22 71 55 35
试验例4：S9代谢稳定性评价试验
在将肝脏S9组分用磷酸缓冲液稀释而得的反应溶液中添加化合物，在37℃下开始培养(最终化合物浓度10nM、最终容量300μL)。培养15分钟后，将反应液添加至乙腈，从而停止反应，进行离心分离。将上清用过滤器过滤后，使用LC/MS/MS测定化合物量。由所得化合物量算出开始反应15分钟后相对于反应开始前(0分钟)的化合物量的残存率。将结果示于表6。
[表6]
实施例 残存率(％) 实施例 残存率(％)
1 ＜1 2 1
3 ＜1 4 ＜1
5 90 6 1
7 100 8 89
9 88 10 67
11 91 12 2
13 89 14 11
15 69 16 ＜1
17 ＜1 18 ＜1
19 ＜1 20 ＜1
21 ＜1 22 ＜1
23 ＜1 24 ＜1
25 ＜1 26 ＜1
27 ＜1 28 ＜1
29 ＜1 30 ＜1
31 ＜1 32 2
33 ＜1 34 ＜1
44 ＜1 45 ＜1
46 ＜1 47 ＜1
试验例5：正常大鼠中的吞咽亢进作用的评价
本试验为评价药物的吞咽功能亢进作用的试验。报告有对正常大鼠使用包含NaCl的水而诱发吞咽反射，则吞咽次数得到抑制，使用包含NaCl的溶剂评价吞咽功能的亢进。对Crl：CD(SD)雄性大鼠(一组7～8只、8～9周龄、体重280～310g：到货时)导入麻醉后，用电推剪刀对动物的下颚进行剪毛，在保温为37℃的加热垫上以仰卧位保持固定，以保持四肢不动。在动物的口中插入大鼠用探头，将探头的前端固定在咽部。在该状态下，使用注入泵以12ml/h给予10秒受试物质给药液，测定给药开始至30秒的吞咽动作。应予说明，媒介使用包含1％乙醇、0.1％Tween80的生理食盐水。将结果示于表7。与溶剂投予组相比较，辣椒碱(capsaicin)、实施例12、实施例2、实施例49中吞咽次数明显增加(Dunnett检测：*表示P＜0.05、**表示P＜0.01、***表示P＜0.001)。
[表7]
平均 标准误差
媒介 3.1 0.8
辣椒碱 14.1* 2.7
实施例 19.4** 2.7
实施例 17.8*** 3.3
实施例1 7.6 2.5
实施例49 15.0* 3.1
试验例6：正常大鼠中的吞咽亢进作用的脱敏相关的评价
TRPV1激动剂已知通过高用量且重复作用而诱发TRPV1的脱敏。使用与试验例5相同的方法，研究诱发对于正常大鼠吞咽功能的药物的脱敏的作用。对Crl：CD(SD)雄性大鼠(一组7～8只、8～9周龄、体重280～310g：到货时)导入麻醉后，用电推剪刀对动物的下颚进行剪毛，在保温为37℃的加热垫上以仰卧位保持固定，以保持四肢不动。在动物的口中插入大鼠用探头，将探头的前端固定在咽部。在该状态下，使用注入泵以12ml/h给予10秒钟受试物质给予液，测定给药开始至30秒钟的吞咽动作。然后，在约5分钟后实施相同的试验，实施重复计5次的评价。应予说明，媒介使用包含1％乙醇、0.1％Tween80的生理食盐水。将结果示于表8。对于辣椒碱，与给药第1次相比，给药第4次和第5次吞咽次数显著减少(Dunnett检测：**表示P＜0.01)。另一方面，实施例49中未观察到显著差异。
[表8]
Figure BDA0004109160230000781
试验例7：正常大鼠中的眼刺激性试验相关的评价
报告有TRPV1激动剂具有刺激性，通过对眼给予TRPV1激动剂溶液而诱发擦拭行为。使用正常大鼠对化合物的刺激性进行研究。将Crl：CD(SD)雄性大鼠(一组5只、8周龄、体重271～320g)在无麻醉下固定，使用微量移液器向右眼滴加10μL。立即送回观察笼内，观察1分钟擦拭行为。将擦拭行为的次数示于表9。对于辣椒碱，在30μM以上的浓度下擦拭行为显著增加(Dunnett检测∶*表示P＜0.05、**表示P＜0.01)。另一方面，实施例12、实施例2、实施例1、实施例49中未观察到显著差异。
[表9]
Figure BDA0004109160230000791
如以上所说明，本发明的化合物为强力的TRPV1激动剂，在用作吞咽障碍模型的氟哌啶醇诱发吞咽障碍动物模型中显示出吞咽反射的改善作用。通过对多巴胺D2受体进行拮抗，从而降低的吞咽反射得到改善，因此作为因抗精神病药等的给予而引起的药剂诱发性吞咽障碍、和帕金森病等神经退行性疾病、以及吞咽反射降低的脑血管疾病、因老化而引起的吞咽障碍等的治疗药有用。
工业实用性
本发明的化合物显示出TRPV1激动性，因此作为吞咽障碍的治疗药有用，所述吞咽障碍为以药剂诱发的吞咽障碍为代表的以帕金森病等神经退行性疾病为背景的吞咽障碍、脑血管疾病、因老化等各种原因导致的吞咽反射降低的吞咽障碍。

Claims (33)

1.式(2)所示的化合物或其制药学上可接受的盐，
[化1]
Figure FDA0004109160220000011
[式中，
R1表示氢原子、C1-6烷基(该C1-6烷基任选被选自羟基、羧基和-NR11R12中的相同或不同的1～3个取代基取代)、任选被取代的C1-6烷基羰基或任选被取代的C6-10芳基羰基，
R2表示甲氧基、羟基或氢原子，
R3表示氢原子、卤素原子、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C1-4烷氧基、任选被取代的C6-10芳基或甲酰基，
R4表示任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7脂环式基、任选被取代的C2-6烯基、任选被取代的C2-6炔基、任选被取代的C6-10芳基、任选被取代的C1-6烷氧基、任选被取代的C3-7脂环式氧基、任选被取代的C6-10芳基氧基或任选被取代的4～7元的非芳基杂环基，
此处，R4为任选被取代的4～7元的非芳基杂环基，该非芳基杂环上的碳原子与羰基键合，
R11表示氢原子、任选被取代的C1-3烷基、甲酰基、任选被取代的C1-3烷基羰基、任选被取代的C1-4烷氧基羰基或任选被取代的C6-10芳基羰基，
R12表示氢原子或任选被取代的C1-3烷基，
m表示0、1或2，
n表示0、1、2或3，
L1表示-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝S)-、-C(＝S)-NH-、-NH-C(＝O)-CH2-、-C(＝O)-NH-CH2-、-NH-C(＝O)-CH2-CH2-、-C(＝O)-NH-CH2-CH2-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、-NH-C(＝O)-O-或-O-C(＝O)-NH-，
L2表示单键或任选被取代的C1-6烷基，
X表示任选被取代的苯基或任选被取代的6元的杂芳基，
Y表示任选被取代的苯基、任选被取代的5元或6元的杂芳基、任选被取代的C3-7脂环式基或任选被取代的4～7元的非芳基杂环基，
此处，X与Y通过各自的环上的碳原子键合，
其中，
1)式(W-1)所示的化合物：
[化2]
Figure FDA0004109160220000021
{式中，
R1a为氢原子或乙酰基，
L1a为-C(＝O)-NH-或-SO2-NH-}、
2)式(W-2)所示的化合物：
[化3]
Figure FDA0004109160220000022
{式中，
R1b为甲基或-CD3，
R2b为下述式(W-2A)、(W-2B)、(W-2C)、(W-2D)、或(W-2R)，
[化4]
Figure FDA0004109160220000023
(式中，*表示与O的键合位置)
R3b为下述式(W-2E)、(W-2F)、(W-2G)、(W-2H)、(W-2I)、(W-2J)、(W-2K)、(W-2L)、(W-2M)、(W-2N)、(W-2O)、(W-2P)或(W-2Q)，
[化5]
Figure FDA0004109160220000031
(式中，*表示与C＝O的键合位置)
Xb为CH或N，
Yb为CH或N，
Zb为-CH2-或-CHD-}、
3)4’-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}[1，1’-联苯基]-4-基乙酸酯、
4)2’-(2-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-4，4’，5，5’-四甲氧基[1，1’-联苯基]-2-基乙酸酯、
5)(2’-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基}-4，4’，5，5’-四甲氧基[1，1’-联苯基]-2-基)甲基苯甲酸酯、
6)6-[4-甲氧基-2-(2-{4-[2-(哌啶一1-基)乙氧基]苯基}乙酰胺)苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基2，2-二甲基丙酸酯、
7)4’-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基磺酰基}[1，1’-联苯基]-4-基乙酸酯、
8)4’-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基磺酰基}[1，1’-联苯基]-4-基苯甲酸酯、
9)4’-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基磺酰基}[1，1’-联苯基]-4-基4-氯苯甲酸酯、
10)4’-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基磺酰基}[1，1’-联苯基]-4-基2-氯苯甲酸酯、
11)4’-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基磺酰基}[1，1’-联苯基]-4-基3-硝基苯甲酸酯、和
12)4’-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基磺酰基}[1，1’-联苯基]-4-基2，4-二氯苯甲酸酯除外]。
2.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R3为氢原子。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，m为1或2。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，m为1。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为氢原子。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2为甲氧基。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，L1为-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，L2为单键。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X为下述式(A)，
[化6]
Figure FDA0004109160220000041
(式中，*表示与L1的键合位置，**表示与Y的键合位置)
a为CR8或N，
b为CR9或N，
c为CR10或N，
R8、R9和R10各自独立地为氢原子、卤素原子、氰基、C1-6烷基磺酰基、任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C1-6烷氧基。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X为式(A)，
此处，(1)a为N时，b为CR9，且c为CR10，(2)b为N时，a为CR8，且c为CR10，(3)c为N时，a为CR8，且b为CR9。
11.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X为式(A)，
此处，c为CR10，(1)a为N时，b为CR9，(2)b为N时，a为CR8。
12.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X为式(A)，
此处，c为CH，(1)a为N时，b为CH，(2)b为N时，a为CH。
13.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X为式(A)，
此处，a、b和c为CH。
14.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Y为任选被取代的苯基、任选被取代的6元的杂芳基或任选被取代的C3-7脂环式基。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Y为任选被取代的苯基或任选被取代的环己基。
16.根据权利要求1～15中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，Y为下述式(B)或(C)，
[化7]
Figure FDA0004109160220000051
式中，*表示与X的键合位置，**表示与L2或氧原子的键合位置。
17.根据权利要求1～16中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R4为任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7脂环式基、任选被取代的C2-6烯基、任选被取代的C2-6炔基或任选被取代的C6-10芳基。
18.根据权利要求1～17中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R4为任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7脂环式基或任选被取代的C6-10芳基。
19.根据权利要求1～18中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R4为C1-6烷基、C3-7脂环式基或C6-10芳基(该C1-6烷基、C3-7脂环式基和C6-10芳基任选被选自氟原子、氯原子、C1-6烷基、C3-7脂环式基、C6-10芳基、5元或6元的杂芳基和4～10元的非芳基杂环基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
20.根据权利要求1～19中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R4为甲基、乙基、异丙基、环己基、环己基甲基、苯基或苯甲基(该甲基、乙基、异丙基、环己基、环己基甲基、苯基和苯甲基任选被选自氟原子、氯原子和C1-6烷基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
21.根据权利要求1～20中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R4为甲基、乙基、异丙基、环己基、苯基(该甲基、乙基、异丙基、环己基和苯基任选被选自氟原子、氯原子和C1-6烷基中的相同或不同的1～3个取代基取代)。
22.根据权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其选自以下化合物：
3-{6-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]吡啶-2-基}苯基2-甲基丙酸酯、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基环己烷甲酸酯、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基(3-甲基苯基)乙酸酯、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基(2-氯苯基)乙酸酯、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基乙酸酯、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基(2-氟苯基)乙酸酯、
顺-4-{3-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]苯基}环己基2-甲基丙酸酯、
2’-氟-5’-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺][1，1’-联苯基]-3-基2-甲基丙酸酯、
3’-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺][1，1’-联苯基]-3-基2-甲基丙酸酯、
3-{4-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]吡啶-2-基}苯基2-甲基丙酸酯
3-(4-{[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)苯基2-甲基丙酸酯、和
3-{4-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰胺]吡啶-2-基}苯基2-甲基丙酸酯盐酸盐。
23.医药，其含有权利要求1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
24.与TRPV1相关的障碍或疾病的治疗药或预防药，其含有权利要求1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
25.根据权利要求24所述的治疗药或预防药，其中，与TRPV1相关的障碍或疾病为吞咽障碍。
26.医药组合物，其含有权利要求1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
27.根据权利要求26所述的医药组合物，其用于治疗或预防与TRPV1相关的障碍或疾病。
28.根据权利要求26所述的医药组合物，其用于治疗或预防吞咽障碍。
29.用于治疗或预防与TRPV1相关的障碍或疾病的方法，其包括对需要治疗或预防的患者给予治疗或预防上有效量的权利要求1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
30.权利要求1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐的用途，其用于制造与TRPV1相关的障碍或疾病的治疗药或预防药。
31.根据权利要求1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于与TRPV1相关的障碍或疾病的治疗或预防。
32.医药组合物，其为组成权利要求1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐和1或多个其他药剂而成。
33.医药组合物，其含有用于与1或多个其他药剂并用而治疗或预防与TRPV1相关的障碍或疾病的权利要求1～22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
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