ES2351442T3 - Sal etanolamina de n-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida. - Google Patents

Sal etanolamina de n-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida. Download PDF

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ES2351442T3 ES06755779T ES06755779T ES2351442T3 ES 2351442 T3 ES2351442 T3 ES 2351442T3 ES 06755779 T ES06755779 T ES 06755779T ES 06755779 T ES06755779 T ES 06755779T ES 2351442 T3 ES2351442 T3 ES 2351442T3
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Abstract

Sal de etanolamina de la N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4- oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida.

Description

La presente solicitud se refiere a una nueva sal de N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida (a partir de ahora "Compuesto (I)). Más específicamente la invención se refiere a la sal etanolamina de Compuesto (I) (a partir de ahora "sal de etanolamina del Compuesto (I)) y a composiciones farmacéuticas que la contienen. La invención se refiere además al uso de sal de etanolamina del Compuesto (I) en la elaboración de medicamento para uso en el tratamiento del cáncer y a métodos de tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre usando esta sal. La invención se refiere además al uso de sal de etanolamina del Compuesto (I) en la producción de Compuesto (I) durante la elaboración.
El Compuesto (I) es un antagonista de endotelina. Las endotelinas son una familia de péptidos de 21 aminoácidos endógenos que comprenden tres isoformas, endotelina-1-(ET-1), endotelina-2 y endotelina-3. Las endotelinas se forman por escisión del enlace Trp21-Val22 de sus correspondientes proendotelinas por una enzima transformadora de endotelina. Las endotelinas están entre los vasoconstrictores más potentes conocidos y tienen una larga duración característica de acción. Presentan una amplia variedad de otras actividades incluyendo la proliferación celular y mitogénesis, extravasado y quimiotaxia y también interaccionan con otros numerosos agentes vasoactivos.
Las endotelinas se desprenden de una variedad de tejidos y fuentes celulares incluyendo el endotelio vascular, el músculo liso vascular, el riñón, el hígado, el útero, las vías respiratorias, los intestinos y los leucocitos. La liberación puede estimularse por hipoxia, fuerza de cizallamiento, lesión física y una amplia variedad de hormonas y citocinas. Se han encontrado niveles elevados de endotelina en una serie de condiciones patológicas en el hombre, incluyendo los tumores malignos.
Recientemente, se han identificado antagonistas del receptor A de la endotelina como de valor potencial en el tratamiento del cáncer (Cancer Research, 56, 663-668, 15 de febrero, 1.996 y Nature Medicine, Volumen 1, Número 9, Septiembre 1.999, 944949).
El cáncer se estima que afecta a unos 10 millones de personas en el mundo. Esta cifra incluye frecuencia, prevalencia y mortalidad. Más de 4,4 millones de casos de cáncer se presentan en Asia, incluyendo 2,5 millones de casos del Este de Asia, que tiene la tasa de frecuencia más alta en el mundo. En comparación, Europa tiene 2,8 millones de casos, Norteamérica 1,4 millones de casos y África 627.000 casos.
En el Reino Unido y Estados Unidos, por ejemplo, más de una de cada tres personas desarrollará cáncer en algún momento de su vida. Se calcula que la mortalidad por cáncer en EE.UU. justifica aproximadamente 600.000 al año, aproximadamente una de cada cuatro muertes, sólo segunda después de la cardiopatía en porcentaje de todas las muertes y segunda después de los accidentes como causa de muerte de niños de 1-14 años de edad. La frecuencia estimada del cáncer en EE.UU. es ahora aproximadamente 1.380.000 nuevos casos al año, excluyendo aproximadamente 900.000 casos de cáncer de piel no melanótico (células basales y escamosas).
El cáncer también es una causa principal de morbilidad en el Reino Unido con casi 260.000 nuevos casos (excluyendo cáncer de piel de tipo no melanoma) registrados en 1.997. El cáncer es una enfermedad que afecta principalmente a la gente mayor, que se produce en el 65% de los casos en los mayores de 65. Puesto que la esperanza de vida media en el Reino Unido casi se ha duplicado desde mediados del siglo diecinueve, ha aumentado la población con riesgo de cáncer. Las tasas de muerte por otras causas de muerte, tales como la cardiopatía, han disminuido en los últimos años, mientras que las muertes por cáncer han continuado relativamente estables. El resultado es que a 1 de cada 3 personas se les diagnosticará cáncer durante su vida y 1 de cada 4 personas morirá de cáncer. En las personas menores de 75 años, las muertes por cáncer exceden a las muertes por enfermedades del sistema circulatorio, incluyendo la cardiopatía isquémica y apoplejía. En 2.000, hubo 151.200 muertes por cáncer. Aproximadamente una quinta parte (22 por ciento) de éstas fueron por cáncer de pulmón y una cuarta parte (26 por ciento) por tumores malignos del intestino grueso, mama y próstata.
En el mundo, las tasas de frecuencia y mortalidad de determinados tipos de cáncer (de estómago, mama, próstata, piel y demás) presentan grandes diferencias geográficas que se atribuyen a influencias raciales, culturales y en especial medioambientales. Hay alrededor de 200 tipos diferentes de cáncer pero los cuatro tipos principales, pulmón, mama, próstata y colorrectal, representan alrededor de la mitad de todos los casos diagnosticados en el Reino Unido y EE.UU. El cáncer de próstata es el cuarto tumor maligno más común entre los hombres en el mundo, con un cálculo de 400.000 casos nuevos diagnosticados cada año, que representan 3,9 por ciento de todos los casos nuevos de cáncer.
Las opciones actuales para tratar los tumores malignos incluyen la resección quirúrgica, la terapia con haz de radiación externo y/o la quimioterapia generalizada. Estas son parcialmente satisfactorias en algunas formas de cáncer, pero no son satisfactorias en otras. Existe una clara necesidad de nuevos tratamientos terapéuticos.
El Compuesto (I) se ejemplifica y se describe en la patente internacional WO 96/40681 como Ejemplo 36. La patente internacional WO 96/40681 reivindica los receptores de endotelina descritos en la presente memoria para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. El uso de Compuesto (I) en el tratamiento de tumores malignos y del dolor se describe en la patente internacional WO 04/018044.
El Compuesto (I) presenta la siguiente estructura:
imagen1
10 En la patente internacional WO 04/018044 se describe un ensayo de unión de receptor humano de endotelina. El pIC50 (log negativo de la concentración de compuesto requerida para desplazar el 50% del ligando) para el Compuesto (I) en el receptor ETA fue de 8,27 [8,23 8,32] (n=4). El Compuesto (I) es así un excelente antagonista de endotelina.
15 La patente internacional WO 96/40681 y la patente internacional WO 04/018044 describen, en términos generales, ciertas sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en las mismas. Específicamente, se indica que las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, por ejemplo, sales con metales alcalinos (tales como sodio, potasio o litio), metales alcalino-térreos (tales
20 como calcio o magnesio), sales de amonio y sales con bases orgánicas que dan cationes fisiológicamente aceptables, tales como sales con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina y morfolina. Además, se indica que las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con haluros de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido
25 fosfórico y con ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido maleico, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Sin embargo, en ninguna parte de la patente internacional WO 96/40681 o la patente internacional WO 04/018044 se describen sales específicas de Compuesto (I)
y en ninguna parte se describe el potencial de la formación de una sal de etanolamina del Compuesto (I).
Los presentes autores han encontrado sorprendentemente que la sal de etanolamina del Compuesto (I) es particularmente soluble comparado con la base libre de Compuesto (I) y otras sales. Los presentes autores midieron las velocidades de disolución intrínseca (las VDI) de Compuesto (I) y las de la sal sódica, sal de etanolamina, sal de amonio y el solvato de N-metilpirrolidinona de la sal de amonio y encontraron que la sal de amonio (como el solvato de N-metilpirrolidinona) fue dos veces tan soluble como la base libre, la sal de amonio fue casi tres veces igual de soluble, pero la sal de etanolamina fue casi diecisiete veces más soluble que la base libre. La sal sódica fue también más soluble que la base libre, pero la VDI exacta era difícil de medir.
Las tres sales presentaban también estabilidades claramente diferentes:
•
La sal sódica es extremadamente difícil de volver a convertir en Compuesto
(I) sin el uso de ácido fuerte. Es muy estable y la RMN del protón a 400 MHz después de almacenamiento prolongado al ambiente muestra que presenta la misma resistencia y desplazamientos químicos.
•
Sal de Amonio: La sal de amonio es muy soluble en agua y la solubilidad disminuye con la adición de alcohol metilado industrial AMI). Puede cristalizar en aguas de reacción de AMI acuoso. La sal es relativamente inestable y se vuelve a desproporcionar en Compuesto (I) bien en el envejecimiento a temperatura normal durante un periodo prolongado o en el secado a vacío a 50ºC durante la noche;
•
Sal de etanolamina: La sal de etanolamina del Compuesto (I) es extremadamente soluble en agua. También es muy soluble en Nmetilpirrolidinona mientras que la sal de amonio no lo es. La sal de etanolamina también presenta mayor solubilidad en AMI que la sal de amonio. La sal es estable durante 2 días a 50ºC valorado mediante RMN.
Se prefieren formas más estables de un compuesto farmacéuticamente activo para formulación y elaboración a una escala comercial. Esto se debe a la mayor estabilidad de la forma utilizada, el menor riesgo de que se convierta en otra forma durante los procedimientos de formulación tales como compresión. Esto a su vez provee mayor predicción de las propiedades de la formulación final, como velocidad de disolución de los comprimidos y biodisponibilidad del ingrediente activo. Además, el uso de una forma más estable de un ingrediente activo nos permite un mayor control de las propiedades físicas de la formulación. Sin embargo, una sal que sea demasiado estable no es deseable para elaboración a gran escala si se requiere por último una base libre, debido a que es difícil volver a convertirla en la base libre.
De acuerdo con esto, la identificación de una forma de sal de Compuesto (I) que presenta propiedades de estado sólido mejoradas es un aspecto de la presente invención.
Según la presente invención se proporciona sal de etanolamina del Compuesto
(I)
en forma sustancialmente cristalina. También se proporciona en la presente memoria sal sódica del Compuesto (I)
en forma sustancialmente cristalina. También se proporciona en la presente memoria sal amoniacal del Compuesto
(I)
en forma sustancialmente cristalina. También se proporciona en la presente memoria solvato de NMP y sal
amoniacal del Compuesto (I) en forma sustancialmente cristalina. Según la presente invención se proporciona sal de etanolamina de Compuesto
(I)
en una forma cristalina caracterizada por que el compuesto presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 8,9º, 10,9º y 18º medidos usando radiación CuKa.
Según la presente invención se proporciona sal de etanolamina de Compuesto
(I)
en una forma cristalina caracterizada por que el compuesto presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 8,9º, 10,9º, 18º, 25,5º, 15,5º y 21,7º medidos usando radiación CuKa.
Según la presente invención se proporciona sal de etanolamina del Compuesto
(I)
en una forma cristalina caracterizada por que el compuesto presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 8,9º, 10,9º , 18º, 25,5º, 15,5º, 21,7, 21,2º, 24,1º y 25,9º medidos usando radiación CuKa.
Según la presente invención se proporciona sal de etanolamina del Compuesto
(I)
en una forma cristalina caracterizada por que el compuesto presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 8,9º, 10,9º , 18º, 25,5º, 15,5º, 21,7, 21,2º, 24,1º, 25,9º, 13,9º y 35,2º medidos usando radiación CuKa.
También se proporciona en la presente memoria sal sódica del Compuesto (I) en una forma cristalina caracterizada por que el compuesto presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta 9,3º y 7,1º medidos usando radiación CuKa.
También se proporciona en la presente memoria sal sódica del Compuesto (I) en una forma cristalina caracterizada por que el compuesto presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 9,3º, 7,1º, 13,8º, 26,9º, 25,5º, 19,3º, 26,1º, 26,5º, 22,5º y 17,7º medidos usando radiación CuKa.
También se proporciona en la presente memoria sal amoniacal del Compuesto
(I)
en una forma cristalina caracterizada por que el compuesto presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 8,4º y 19,6º medidos usando radiación CuKa.
También se proporciona en la presente memoria sal amoniacal del Compuesto
(I)
en una forma cristalina caracterizada por que el compuesto presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 8,4º, 19,6º, 24,1º, 8,8º, 13,5º, 25,7º, 12,2º, 25,2º, 17,8º y 18,2º medidos usando radiación CuKa.
También se proporciona en la presente memoria solvato NMP y sal amoniacal del Compuesto (I) en una forma cristalina caracterizada por que el compuesto presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 7,6º, 8,3º y 10,0º medidos usando radiación CuKa.
También se proporciona en la presente memoria solvato NMP y sal amoniacal del Compuesto (I) en una forma cristalina caracterizada por que el compuesto presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 7,6º, 8,3º, 10,0º, 15,6º, 23,1º, 15,2º, 18,0º, 16,6º, 24,6º y 13,0º medidos usando radiación CuKa.
En el caso de que se haga referencia a "forma sustancialmente cristalina", esto se refiere convenientemente a más del 50% cristalino. En particular esto se refiere a más del 75% cristalino. Más en particular esto se refiere a más del 90% cristalino. En particular esto se refiere a más del 99% cristalino.
Los presentes autores también han encontrado que la sal de etanolamina del Compuesto (I) es útil en particular cuando se forma in situ durante la elaboración de Compuesto (I).
La etapa final de la elaboración de Compuesto (I) es una etapa de desprotección:
imagen1
en la que Pg es un grupo protector adecuado de nitrógeno; Un valor adecuado para Pg es, por ejemplo, un grupo (alcoxi C1-6)carbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo o terc
5 butoxicarbonilo; un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo. Son valores más adecuados para Pg un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o isobutoxicarbonilo. Más específicamente un valor para Pg es isobutoxicarbonilo.
Las principales impurezas presentes en esta reacción del procedimiento de elaboración son:
imagen2
La impureza 1 se genera en la reacción precedente en que el Compuesto (I) Protegido se forma en una reacción de acoplamiento mediada por paladio:
imagen1
TPPTS = sal trisódica de 3,3',3"-fosfinidin tris(ácido bencenosulfónico); Pg es un grupo protector adecuado de nitrógeno;
Esta reacción es telescopada preferiblemente en la reacción de desprotección posterior por razones de eficacia del proceso.
La impureza 2 se forma por descomposición del anillo de oxadiazol durante el proceso de desprotección.
Los presentes autores han investigado extensamente esta desprotección y han encontrado sorprendentemente que usar etanolamina para esta etapa de desprotección, formando así sal de etanolamina del Compuesto (I) in situ, conduce a ventajas del proceso particulares.
Por ejemplo, se había usado amoníaco para efectuar la desprotección anterior. El problema clave de usar amoníaco fue la deficiente solubilidad de la sal de amonio del Compuesto (I) en el medio de reacción. Una restricción más fue la estabilidad limitada del Compuesto (I) en amoníaco conduciendo a la formación de Impureza 2. Es deseable en este punto por diversas razones una disolución en que la sal no cristaliza, es decir, una disolución estable:
1.
Proporcionaría una oportunidad para retirar Impureza 1. Esta impureza estaba presente en cantidades inaceptables en todos los lotes de algunas campañas de elaboración. La impureza no se reduce significativamente en la purificación final de Compuesto (I) así que debe reducirse durante la etapa de desprotección. Como la impureza no es particularmente soluble está presente como precipitado y por lo tanto una disolución estable de una sal de Compuesto (I) proporcionaría una oportunidad para retirar esta impureza por filtración.
2.
Permitiría la separación de la fase orgánica después de la etapa de desprotección conduciendo a una fase acuosa de bajo volumen que se puede añadir a ácido acético caliente para dar una cristalización mucho más fiable para producir la forma polimórfica preferida de Compuesto (I). Si la disolución que se tiene que añadir a ácido acético contiene la capa orgánica también, el volumen es mucho mayor y la cristalización es menos fiable.
3.
Un absorbente, por ejemplo QuadraPure™ TU, se podía añadir a la disolución para reducir además los niveles de paladio en el Compuesto (I) debería requerir un límite inferior de especificación de metales. Los niveles de paladio en el Compuesto (I) resultante pueden ser prácticamente indetectables.
A continuación de la adición de la disolución de sal de Compuesto (I) al ácido acético, los niveles típicos de Impureza 2 en Compuesto (I) aislado del proceso del amoníaco son 0,26-0,07% frente a 0,06% en el proceso de la etanolamina. Los niveles totales de impurezas de estos dos procedimientos son 0,75 -0,34% para el procedimiento del amoníaco frente a un promedio de 0,22% para el proceso de la etanolamina.
Debido a la alta solubilidad de la sal de etanolamina del Compuesto (I) en la fase AMI acuosa de la mezcla de reacción, se puede separar de la fase orgánica con poca o ninguna pérdida de rendimiento. La fase acuosa que contiene sal de etanolamina del Compuesto (I) se puede verter después en ácido acético acuoso caliente para cristalizar el producto. Este modo de adición asegura una forma polimórfica filtrada de manera deficiente de Compuesto (I), referida como Forma 3, no se genera, ya que el Compuesto (I) es soluble en el medio de cristalización y se puede equilibrar a la forma cristalina deseada, referida como Forma 1 en la base de datos cristalográfica de Cambridge. [N-(3-Metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2il)fenil]piridin-3-sulfonamida (ZD4054 Forma 1). Acta Cristalográfica, Sección E: Informes de Estructura Online (2.004), E60 (10) o 1.817-o 1.819].
El Compuesto (I) como Forma 1 se caracteriza por que el compuesto presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que contiene al menos con valores 2-theta a 25,2º, 11,7º, 12,2º y 13,0º medidos usando radiación CuKa.
El Compuesto (I) como Forma 1 se puede caracterizar además por que el compuesto presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que contiene al menos picos con valores 2-theta a 25,2º, 11,7º, 12,2º, 13,0º, 16,6º, 16,8º, 16,9º, 19,7º, 27,2º y 11,5º medidos usando radiación CuKa.
El Compuesto (I) como Forma 3 se caracteriza por que el compuesto presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que contiene al menos picos con valores 2-theta a 5,3º, 11,8º, 10,5º y 15,7º medidos usando radiación CuKa.
El Compuesto (I) como Forma 3 se puede caracterizar además por que el compuesto presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que contiene al menos picos con valores 2-theta a 5,3º, 11,8º, 10,5º, 15,7º, 21,0º, 23,6º, 13,1º, 25,3º, 26,3º y 19,6º medidos usando radiación CuKa.
Este modo de adición, aunque factible con sal de amonio del Compuesto (I), adolece de una serie de desventajas:
1. La sal de amonio cristalizada se dispersa por las fases tanto la orgánica como la acuosa y las fases por lo tanto no se podían separar. Así la masa total de reacción (en vez de justo la fase acuosa para la reacción de la etanolamina) se tenía que añadir al ácido acético. Se requería por lo tanto más ácido acético y este gran volumen disminuye la eficacia del procedimiento considerablemente.
2. La presencia de la fase orgánica e impurezas contenidas en ella dificulta la cristalización proporcionando material cristalino y eliminación de impurezas más deficiente. Los presentes autores investigaron bases alternativas para usar en la etapa de
desprotección para encontrar condiciones que diesen mayor solubilidad del Compuesto (I). Se examinaron con detalle tres bases de amina que contienen grupos hidroxilo: hidróxido de colina, hidróxido de tetrabutilamonio y etanolamina.
La desprotección tuvo lugar rápidamente cuando se usaron o hidróxido de colina o hidróxido de tetrabutilamonio. Desafortunadamente tuvo lugar descomposición significativa de Compuesto (I), incluso a 20ºC, llevando a la formación de grandes cantidades de Impureza 2. Esto llevó a pérdida de rendimiento y deficiente calidad del producto que se tenía que aislar.
La etanolamina completó la desprotección en 1 hora (el mismo tiempo que con amoníaco) y proporcionó una disolución estable de Compuesto (I) como su sal de etanolamina al final de la reacción. El nivel de formación de Impureza 2 es más o menos similar entre el amoníaco y la etanolamina a 40ºC (típicamente 0,3 a 0,6% al final de la reacción), pero el nivel de Impureza 2 en el sólido aislado es menor en el proceso de la etanolamina como se detalló anteriormente probablemente debido a la cristalización mejorada. Sin embargo, se puede desproteger el Compuesto (I) Protegido a 20ºC con etanolamina, que reduce la formación de Impureza 2 a niveles prácticamente indetectables al final de la reacción. Esto no es posible usando la desprotección de amoníaco ya que no tiene lugar reacción a esta temperatura.
Para resumir, las ventajas de formar sal de etanolamina de Compuesto (I) durante la etapa de desprotección cuando se compara con otras sales ensayadas, son como sigue:
•
proporciona una disolución estable, por que la sal no cristaliza de la disolución, permitiendo un procedimiento de aislamiento mejorado.
•
Hay niveles de impurezas totales inferiores.
•
Se puede usar filtración de finos para filtrar la disolución y reducir la impureza menos soluble (Impureza 1).
•
Hay el potencial para añadir absorbente de paladio a la disolución para reducir la contaminación de metales.
•
Hay una descomposición limitada de Compuesto (I) Protegido y Compuesto
(I) con etanolamina.
•
Hay una formación controlada de la "Forma 1" polimórfica cuando la disolución de etanolamina se vierte en ácido acético.
• Hay eficacia total del procedimiento mejorada. Por lo tanto en un aspecto de la invención, se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I) en la preparación de Compuesto (I).
En otro aspecto de esta invención se proporciona un procedimiento para la preparación de Compuesto (I), que comprende el uso de etanolamina para desproteger Compuesto (I) Protegido para formar Compuesto (I).
En otro aspecto de esta invención se proporciona un procedimiento para la preparación de Compuesto (I) que comprende el uso de etanolamina para desproteger N-(isobutoxicarbonil) N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil) piridin-3-sulfonamida para formar Compuesto (I).
En otro aspecto de esta invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I) en la elaboración de Compuesto (I) sustancialmente en la forma de Forma 1.
Sustancialmente en la forma de Forma 1 significa que hay más del 95% de Forma 1 presente. En particular hay más del 96% de Forma 1. En particular hay más del 97% de Forma 1. En particular hay más del 98% de Forma 1. En particular hay más del 99% de Forma 1. En particular hay más del 99,5% de Forma 1. En particular hay más del 99,8% de Forma 1.
En otro aspecto de esta invención se proporciona un procedimiento para la elaboración de Compuesto (I) sustancialmente en la forma de Forma 1 que comprende:
(i) el uso de etanolamina para desproteger Compuesto (I) Protegido, seguido por:
(ii) la adición de la sal de etanolamina del Compuesto (I) resultante a un ácido.
En otro aspecto de esta invención se proporciona un procedimiento para la elaboración de Compuesto (I) sustancialmente en la forma de Forma 1 que comprende:
(i) el uso de etanolamina para desproteger Compuesto (I) Protegido, en presencia de un disolvente seguido por:
(ii) la adición de la disolución de sal de etanolamina del Compuesto (I)
resultante a un ácido. Convenientemente el ácido es ácido acético, propiónico, fórmico, butírico o isobutírico. En particular el ácido es ácido acético. Convenientemente el ácido acético es 80% acético 20% agua. En otro aspecto el ácido acético es ácido acético glacial.
Convenientemente el disolvente es un alcohol acuoso, por ejemplo metanol, etanol, iso-propanol, propanol, iso-butanol o butanol o NMP acuoso, en particular isopropanol acuoso.
En otro aspecto de esta invención se proporciona un procedimiento para la elaboración de Compuesto (I) sustancialmente en la forma de Forma 1 que comprende:
(i)
el uso de etanolamina para desproteger Compuesto (I) Protegido, seguido por
(ii)
la adición de la sal de etanolamina del Compuesto (I) resultante a ácido acético.
En otro aspecto de esta invención se proporciona un procedimiento para la elaboración de Compuesto (I) sustancialmente en forma de Forma 1 que comprende:
(i)
el uso de etanolamina para desproteger Compuesto (I) Protegido, en presencia de un disolvente seguido por
(ii)
la adición de la disolución de sal de etanolamina del Compuesto (I) resultante a ácido acético
En otro aspecto de esta invención se proporciona un procedimiento para la elaboración de Compuesto (I) sustancialmente en forma de Forma 1 que comprende:
(i)
el uso de etanolamina para desproteger N-(isobutoxicarbonil) N-(3-metoxi-5metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil) piridin-3-sulfonamida, seguido por
(ii)
la adición de la disolución resultante de sal de etanolamina del Compuesto
(I)
a un ácido.
En otro aspecto de esta invención se proporciona un procedimiento para la elaboración de Compuesto (I) sustancialmente en forma de Forma 1 que comprende:
(i)
el uso de etanolamina para desproteger N-(isobutoxicarbonil) N-(3-metoxi-5metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil) piridin-3-sulfonamida en presencia de isopropanol acuoso, seguido por
(ii)
la adición de la disolución resultante de disolución de sal de etanolamina del Compuesto (I) a un ácido. En otro aspecto de esta invención se proporciona un procedimiento para la
elaboración de Compuesto (I) sustancialmente en forma de Forma 1 que comprende:
(i) el uso de etanolamina para desproteger N-(isobutoxicarbonil) N-(3-metoxi-5metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil) piridin-3-sulfonamida, seguido por
(ii) la adición de la sal de etanolamina del Compuesto (I) resultante a ácido acético. En otro aspecto de esta invención se proporciona un procedimiento para la
elaboración de Compuesto (I) sustancialmente en forma de Forma 1 que comprende:
(i)
el uso de etanolamina para desproteger N-(isobutoxicarbonil) N-(3-metoxi-5metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil) piridin-3-sulfonamida en presencia de isopropanol acuoso, seguido por
(ii)
la adición de la disolución de sal de etanolamina del Compuesto (I) resultante a ácido acético. En otro aspecto de la presente invención se puede usar sal de etanolamina del
Compuesto (I) en el tratamiento o la profilaxis de cáncer o de dolor.
Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende la sal de etanolamina del Compuesto (I) junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo, como un comprimido o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión intravenosa), como una disolución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como una pomada o crema, para administración rectal o administración intranasal, incluyendo una formulación para pulverización nasal. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de una manera convencional usando excipientes convencionales y según métodos conocidos en general en la técnica de la tecnología de las formulaciones.
En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I) como medicamento.
Por lo tanto según este aspecto de la presente invención, se proporciona sal de etanolamina del Compuesto (I), para su utilización en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Según otra característica de la presente invención, se proporciona sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Según una característica más de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende sal de etanolamina del Compuesto (I), junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otro aspecto de la invención se proporciona una sal de etanolamina del Compuesto (I), para uso en la reducción de la proliferación anormal de una célula cancerosa o inducir diferenciación de una célula cancerosa en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otro aspecto de la invención se proporciona la utilización de sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para su utilización en la reducción de la proliferación anormal de una célula cancerosa o induciendo diferenciación de una célula cancerosa en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende sal de etanolamina del Compuesto (I), junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para su utilización en la reducción de la proliferación anormal de una célula cancerosa o induciendo diferenciación de una célula cancerosa en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I), en la inducción de muerte celular programada en una célula cancerosa en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso en la inducción de muerte celular programada en una célula cancerosa en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Según una característica más de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende sal de etanolamina del Compuesto (I), junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en la inducción de muerte celular programada en una célula cancerosa en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otro aspecto de la invención se proporciona una sal de etanolamina del Compuesto (I) para uso como agente antiangiogénico y de reconocimiento vascular en vasos sanguíneos que suministran una célula cancerosa en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso como agente antiangiogénico y de reconocimiento vascular en vasos sanguíneos que suministran una célula cancerosa en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende la sal de etanolamina del Compuesto (I), junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para su utilización como agente antiangiogénico y de reconocimiento vascular en vasos sanguíneos que suministra una célula cancerosa en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Por la terminología "agente de reconocimiento vascular" debe sobreentenderse que la zona de actuación de la sal de etanolamina del Compuesto (I) estaría en el propio sistema vascular en lugar de en el tumor.
En otro aspecto de la invención se proporciona una sal de etanolamina del Compuesto (I) para uso como agente antiangiogénico en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso como agente antiangiogénico en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende sal de etanolamina del Compuesto (I), junto con junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso como agente antiangiogénico en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otro aspecto de la invención se proporciona una sal de etanolamina del Compuesto (I), para uso como inhibidor de metástasis ósea y un inhibidor de invasión en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso como inhibidor de metástasis ósea y un inhibidor de invasión en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Según una característica más de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende sal de etanolamina del Compuesto (I), junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso como inhibidor de metástasis ósea y un inhibidor de invasión en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otro aspecto de la invención se proporciona una sal de etanolamina del Compuesto (I), para uso como inhibidor de metástasis ósea en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso como inhibidor de metástasis ósea en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Según una característica más de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende sal de etanolamina del Compuesto (I), junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso como inhibidor de metástasis ósea en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otro aspecto de la invención se proporciona una sal de etanolamina del Compuesto (I), para uso en la prevención de metástasis ósea en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso en la prevención de metástasis ósea en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende sal de etanolamina del Compuesto (I), junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en la prevención de metástasis ósea en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otro aspecto de la invención se proporciona una sal de etanolamina del Compuesto (I), para uso en el tratamiento de metástasis ósea en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de metástasis ósea en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende sal de etanolamina del Compuesto (I), junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de metástasis ósea en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles en la inhibición, tratamiento y/o prevención de metástasis ósea, como se describe en la presente memoria, en la que la metástasis ósea es como resultado de cáncer renal, de tiroides, de pulmón, de mama o de próstata.
En otro aspecto de la invención se proporciona una sal de etanolamina del Compuesto (I), para uso en la prevención o el tratamiento del dolor asociado a la producción elevada de endotelina 1 en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso en la prevención o el tratamiento del dolor asociado a la producción elevada de endotelina 1 en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende sal de etanolamina del Compuesto (I) junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en la prevención o tratamiento del dolor asociado a la producción elevada de endotelina 1 en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otro aspecto de la invención se proporciona una sal de etanolamina del Compuesto (I), para uso en la prevención o el tratamiento del dolor en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso en la prevención o el tratamiento del dolor en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otro aspecto de la invención se proporciona una sal de etanolamina del Compuesto (I), para uso en la prevención o el tratamiento del dolor asociado a la estimulación del receptor de ETA en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento del dolor asociado a la estimulación del receptor de ETA en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Cuando se hace referencia al cáncer, se refiere en particular al cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular, pancreático, cervical, tumor de Ewing, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC, por sus siglas en inglés) y cáncer de pulmón microcítico (SCLC, por sus siglas en inglés) -cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, linfoma y leucemia. Más en particular, se refiere al cáncer de próstata. Además, más en particular, se refiere al SCLC, NSCLC, cáncer colorrectal, cáncer de ovario y/o cáncer de mama. Además, más en particular se refiere a SCLC. Además, más en particular se refiere a NSCLC. Además, más en particular se refiere a cáncer colorrectal. Además, más en particular se refiere a cáncer de ovario. Además, más en particular se refiere a cáncer de mama. Además, más en particular se refiere a cáncer de vejiga, cáncer esofágico, cáncer gástrico, melanoma, cáncer cervical y/o cáncer renal. Además, se refiere a cáncer de endometrio, hígado, estómago, tiroides, rectal y/o cerebral. En otro aspecto de la invención, el cáncer no es melanoma. En otra realización de la invención, en particular el cáncer está en un estado metastásico y más en particular el cáncer produce metástasis ósea. En una realización adicional de la invención, en particular el cáncer está en un estado metastásico y más en particular el cáncer produce metástasis en la piel. En una realización adicional de la invención, en particular el cáncer está en un estado metastásico y más en particular el cáncer produce metástasis linfática. En una realización adicional de la invención, el cáncer está en un estado no metastásico.
Se tiene que entender que cuando el cáncer está en un estado metastásico, esa sal de etanolamina del Compuesto (I) actúa tanto en el sitio del tumor primario como en la metástasis mediante prevención, tratamiento e inhibición de la metástasis.
En un aspecto de la invención, en el caso de que se haga referencia al dolor, este es dolor asociado a niveles elevados de endotelina 1. En otro aspecto de la invención este es dolor asociado a la estimulación del receptor de ETA que resulta de situaciones en que ha tenido lugar la regulación hacia abajo de ETB que conduce a la estimulación anormal de ETA y/o a la elevación de los niveles de endotelina 1. En particular este es dolor asociado al cáncer. Más en particular es dolor asociado a cáncer de próstata.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende sal de etanolamina del Compuesto (I) junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en la prevención o el tratamiento del dolor asociado a la estimulación del receptor ETA en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
Adicionalmente, se espera que la sal de etanolamina del Compuesto (I) sea útil en el tratamiento y/o la profilaxis del dolor de diferentes orígenes y causas, incluyendo estados de dolor agudos así como crónicos. Los ejemplos son dolor causado por química, mecánica, radiación (incluyendo quemadura de sol), térmica (incluyendo quemaduras), traumatismo o cáncer de tejido infeccioso o inflamatorio, dolor posoperatorio, dolor posparto, el dolor asociado a afecciones articulares (tales como artritis reumatoide y artrosis), dolor asociado a afecciones dentales (tales como caries dental y gingivitis), dolor miofascial y lumbalgia, dolor asociado a trastornos óseos (tales como osteoporosis, hipercalcemia de tumor maligno y enfermedad de Paget) y el dolor asociado a lesiones deportivas y esguinces.
También se podían tratar o prevenir afecciones con dolor neuropático de origen central o periférico con sal de etanolamina del Compuesto (I). Los ejemplos de estas afecciones con dolor son dolor asociado a con neuralgia del trigémino, dolor asociado a neuralgia posherpética (PHN, por sus siglas en inglés), dolor asociado a mono/polineuropatía diabética, dolor asociado a traumatismo nervioso, dolor asociado a lesión de la médula espinal, dolor asociado a post-apoplejía central, dolor asociado a esclerosis múltiple y dolor asociado a enfermedad de Parkinson.
También se podían tratar o prevenir otros estados de dolor de origen visceral tales como los causados por úlcera, dismenorrea, endometriosis, síndrome del intestino irritable, dispepsia etc. con sal de etanolamina del Compuesto (I).
Un aspecto adicional de la invención es usar sal de etanolamina del Compuesto (I) para tratamiento oral de estados de dolor neuropático o central. Parte Experimental
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes Ejemplos no limitantes.
Ejemplo I
Formación de Disolución de Compuesto (I) Protegido
Se montó un recipiente de 1 litro con un agitador superior y condensador de reflujo y se puso en atmósfera inerte con nitrógeno. A esto se vertió agua (340 ml), [(2-cloropiridin-3-il)sulfonil](3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)carbamato de isobutilo (106 mmoles; 48,5 g), ácido [4-(1,3,4-oxadiazol-2-il) fenil]borónico (Compuesto intermedio 2; 164 mmoles; 31,8 g), Pd(OAc)2 (5,85 mmoles; 1,31 g), disolución al 30% de TPPTS [sal trisódica del 3, 3', 3"-fospinidintris(ácido bencenosulfónico)] en agua (17,6 mmoles; 28,4 ml; 33,3 g) y alcohol isopropílico (146 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 20ºC durante 12 minutos y después se añadió N-metilmorfolina (293 mmoles; 32,3 ml; 29,6 g). Después se calentó la mezcla de reacción a 83ºC durante 90 minutos. Después de mantenimiento a 83ºC durante 5 horas se añadió tolueno (340 ml) y se dejó enfriar la mezcla de reacción a 60ºC y se mantuvo durante 45 min. Después se filtró la mezcla de reacción por un filtro de 1 µm y se lavó el sólido con tolueno (48,5 ml). Los líquidos filtrados se separaron y se vació la fase acuosa no deseada. La capa de tolueno contiene una disolución de Compuesto (I) Protegido.
Ejemplo 2
Formación de Compuesto (I) usando etanolamina
Se ajustó la capa orgánica anterior del Ejemplo 1 a 42ºC y se añadieron alcohol isopropílico (114 ml), agua (170 ml) y etanolamina (28,2 ml) y se agitó a 42ºC durante 90 min. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a 20ºC y se separó la fase acuosa inferior y se filtró por un filtro de 1 µm. Después se vertió la fase acuosa durante 40 min a una disolución agitada de ácido acético (141 g) y agua (33,5 g) a 50ºC y después se enfrió a 20ºC durante 60 min. Se aisló el producto por filtración y se lavó con una mezcla de alcohol isopropílico (48,5 ml) y agua (48,5 ml) y después alcohol isopropílico (48,5 ml). El producto fue secado en una estufa al vacío toda la noche a 55'C. Peso 43,08 g, Resistencia = 100%, rendimiento del 86,7%. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 9,87 (1H, s), 9,14 (1H, s), 8,81 (1H, d), 8,52 (1H, d), 7,98 (2H, d), 7,65 (2H, d), 7,62 (1H, dd), 7,41 (1H, sa), 3,80 (3H, s), 2,23 (3H, s). Espectro de Masas MH+ 425,1036 (C19H17N6O4S calculado 425,1032). Ejemplo 3 Formación de Compuesto (I) usando amoníaco
Se montó un matraz de 150 ml con un agitador superior y se puso en atmósfera inerte con nitrógeno. En este se vertió disolución de disolución de Compuesto (I) Protegido (Ejemplo 1; 15,3 mmoles; 8,00 g), agua (20,0 ml) y alcohol metilado industrial (9,20 ml) y se calentó la disolución bifásica a 60ºC. Se añadió disolución de amoníaco acuoso al 33% (137 mmoles; 8,05 ml) y se mantuvo la mezcla de reacción a 60ºC durante 3 horas. Se enfrió la disolución a 20ºC y se añadió una disolución premezclada de ácido acético (14,0 ml) y agua (4,56 ml) durante 17 min. Se lavó el producto con alcohol metilado industrial:agua 1:1 (17 ml), seguido por alcohol metilado industrial (9,60 ml). Se secó el producto en una estufa al vacío toda la noche a 55ºC. Peso= 5,38 g, Resistencia = 96,7%, rendimiento del 81,2%. Ejemplo 4 Sal de Etanolamina del Compuesto (I)
Se agitó Compuesto (I) (13,5 g al 100% p/p, 30,6 mmoles, 1,00 equiv. mol), agua (4 ml) y alcohol metilado industrial (60 ml) a 25ºC. Se añadió etanolamina (2,0 ml, 2,03 g, 33,2 mmoles, 1.09 equiv. mol). Se calentó la mezcla para hacerla hervir a reflujo (79ºC), se añadió agua (0,1 ml) y se mantuvo la mezcla a reflujo durante 15 minutos para dar una disolución. Se dejó enfriar la disolución agitada a 20ºC durante 3 horas, tiempo durante el que cristalizó un sólido blanco. Se enfrió la mezcla agitada a 0 a 1ºC durante 10 minutos y se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos. Se separó el sólido por filtración en una placa de vidrio poroso con succión y se lavaron el matraz de cristalización y la placa de vidrio poroso con tres lavados sucesivos con alcohol metilado industrial (3 x 20 ml). Se secó el sólido en la placa de vidrio poroso durante 3 horas. Rendimiento = 12,00 g, 81,6%. RMN de 1H (400 MHz, d6 DMSO) 9,36 (1H, s), 8,60-8,61 (1H, dd), 8,36-8,38 (1H, dd), 7,73 (3H, sa), 7,837,93 (4H c), 7,42-7,46 (1H, dd), 7,08 (1H, s), 5,07 (1H, sa), 3,64 (3H, s), 3,57 (2H, ta), 2,84 (2H, t), 2,09 (3H, s).
Ejemplo de Referencia 1
Sal Sódica del Compuesto (I)
Todas las operaciones se realizaron en atmósfera inerte de nitrógeno. Se disolvieron con agitación acetato de paladio (0,4061 g al 100% p/p, 1,08 mmoles, 0,05 equiv. mol) y sal trisódica de 3,3',3"-fospinidintris (ácido bencenosulfónico) (3,26 g, 5,56 mmoles, 0,15 equiv. mol) en agua (35 ml). Se añadió la disolución amarilla resultante a una suspensión acuosa agitada de ácido [4-(1,3,4-oxadiazol-2il)fenil]borónico (Compuesto intermedio 2; 10 g, 52,63 mmoles, 1,40 equiv. mol) y [(2-cloropiridin-3-il)sulfonil](3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)carbamato de isobutilo (15,65 g, 37,71 mmoles, 1,00 equiv. mol) en una mezcla de xileno (100 ml), alcohol metilado industrial (50 ml) y trietilamina (17 ml, 121,96 mmoles, 3,23 equiv. mol). Se enjuagó el recipiente de reposición de catalizador con agua (5 ml) y se añadió esta disolución a la mezcla de reacción. La mezcla se calentó a reflujo (80ºC) durante 24 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 30ºC y se filtró por un papel de filtro de fibra de vidrio de 1 µm con succión. Se dejó que los líquidos filtrados de las dos fases se sedimentaran y se separó la fase acuosa inferior. Se lavaron el matraz de reacción y el filtro con xileno (20 ml) y se usaron estos líquidos filtrados para volver a extraer la fase acuosa inferior. Se dejó que sedimentaran los líquidos filtrados de las dos fases y se separó la fase acuosa inferior y se vertió. Se añadió alcohol metilado industrial (20 ml) a las fases orgánicas combinadas y se dejó enfriar la mezcla con agitación a 16ºC. Se añadió disolución de metóxido de sodio en metanol (11 ml de una disolución al 25% p/p, 48,13 mmoles, 1,28 equiv. mol) a la mezcla que contenía la temperatura a 16 a 19ºC. La mezcla de reacción se agitó a 17 a 19ºC durante 2 horas. Se ajustó el pH a 5-6 por adición de ácido acético glacial (4,5 ml, 78,54 mmoles, 2,08 equiv. mol) a la mezcla agitada seguido por agua (38 ml) a 18 a 26ºC. La mezcla agitada se calentó a 40ºC y después se dejó enfriar a 20ºC durante 3 horas. Se separó por filtración el sólido blanco resultante en una placa de vidrio poroso con succión. Se lavaron el matraz y el filtro con dos porciones sucesivas de alcohol metilado industrial (2 x 25 ml) y se vaciaron los líquidos filtrados combinados. Se secó el producto sobre el filtro durante 15 horas. Rendimiento =16,23 g (78,2% teórico, corrigiendo por la resistencia). RMN de 1H (400 MHz, d6 DMSO) 9,35 (1H, s), 8,59-8,60 (1H, dd), 8,36-8,38 (1H, dd), 7,867,92 (4H c), 7,41-7,45 (1H, dd), 7,08 (1H, s), 3,63 (3H, s), 2,09 (3H, s).
Ejemplo de Referencia 2
Sal de Amonio del Compuesto (I)
Se agitó Compuesto (I) (9,62 g al 100% p/p, 22,67 mmoles, 1,00 equiv. mol), alcohol metilado industrial (26 ml) y una disolución acuosa de amoníaco (13 ml de una disolución al 35% p/p, 235,53 mmoles, 10,39 equiv. mol) a 25ºC. Se calentó la mezcla a 50 a 52ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 15 horas, tiempo durante el cual cristalizó un sólido blanco. Se añadieron xileno y agua a la mezcla agitada de manera que la temperatura se mantuvo a 50 a 52ºC y se mantuvo esta temperatura durante 1 hora. Se filtró la mezcla de las dos fases por un papel de filtro de fibra de vidrio de 1 µm con succión a 50ºC. Se lavaron el matraz de disolución y el filtro con una disolución de alcohol metilado industrial (5 ml) y agua (5 ml) a 50ºC. Se agitaron los líquidos filtrados combinados a 50 a 52ºC durante 15 minutos. Se dejó enfriar la disolución de las dos fases a 22ºC durante 18 horas, tiempo durante el cual cristalizó un sólido blanco. Se filtró el sólido blanco en una placa de vidrio poroso y se lavaron el matraz de cristalización y el filtro con alcohol metilado industrial (13 ml), después agua (13 ml) y finalmente alcohol metilado industrial (13 ml) y se vaciaron los líquidos filtrados. Se secó el sólido blanco en la placa de vidrio poroso durante 2 horas. Rendimiento = 7,47g (69% de teórico corregido por la resistencia). RMN de 1H (400 MHz, d6 DMSO) 9,36 (1H, s), 8,60-8,61 (1H, dd), 8,37-8,39 (1H, dd), 7,82-7,93 (4H c), 7,43-7,46 (1H, dd), 7,13 (4H, sa), 7,08 (1H, s), 3,63 (3H, s), 2,09 (3H, s). Ejemplo de Referencia 3 Solvato de N-metilpirrolidinona y Sal de Amonio del Compuesto (I)
Se agitó sal de Amonio del Compuesto (I) (Ejemplo de Referencia 2; 15,96 g al 100% p/p, 36,16 mmoles, 1,00 equiv. mol), con una disolución acuosa de amoníaco (19 ml de una disolución al 35% p/p, 344,24 mmoles, 9,52 equiv. mol), agua (190 ml) y N-metilpirrolidinona (70 ml)a 25ºC. Se calentó la mezcla a 65ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 15 minutos para dar una disolución. Se dejó enfriar después lentamente la disolución a 12ºC durante 15 horas para cristalizar el producto. La suspensión acuosa agitada enfrió a 1 ºC durante 19 horas. Se separó por filtración el sólido y se lavó con tres lavados sucesivos de alcohol metilado industrial (3 x 50 ml) y se vaciaron los líquidos filtrados. Se secó al aire el sólido en la placa de vidrio poroso durante 3 horas. Rendimiento = 16,66 g, 83,3%. RMN de 1H (400 MHz, d6 DMSO) 9,35 (1H, s), 8,59-8,60 (1H, dd), 8,36-8,38 (1H, dd), 7,84-7,93 (4H c), 7,42-7,45 (1H, dd), 7,07 (1H, s), 7,06 (4H, sa), 3,63 (3H, s), 2,09 (3H, s).
Velocidad de Disolución Intrínseca
5 Se determinó para comparación la velocidad de disolución intrínseca de las cuatro formas de sales preparadas anteriormente, se comparó con Compuesto (I) en tampón de pH 6,5.
Se determinó la velocidad de disolución intrínseca usando una sonda UV de fibra óptica, midiendo a 260 nm, con un aparato de disolución SOTAX. Se cargó cada 10 uno de los crisoles en el lote de disolución con 500 ml de tampón de pH 6,5 y se calentó a 37ºC. Se pesaron por triplicado 50 mg de cada compuesto. Cada una de estas muestras se puso en un colorante de 4 mm y se comprimió a 345 kPa ( 50 psi) durante 5 minutos para producir discos adecuados. Estos discos se pusieron después en el baño de disolución y se midió la absorbancia UV a intervalos regulares. Se
15 prepararon patrones a concentraciones de aproximadamente 20 µg/ml en tampón de pH 6,5. Se tomaron barridos del fondo y los correspondientes patrones y se realizó una comprobación de la recuperación de los patrones.
Resultados: Velocidades de Disolución Intrínseca
Compuesto
IDR (mg/min/cm2)
Compuesto (I)
0,05
Sal Sódica del Compuesto (I)
1,37a
Sal de Etanolamina del Compuesto (I)
0,84
Sal de Amonio del Compuesto (I)
0,14
(Solvato de N-metilpirrolidinona) y Sal de Amonio del Compuesto (I)
0,10
a Los discos se deshicieron rápidamente durante el experimento. Los experimentos posteriores a fuerzas de compresión mayores para favorecer la compactación de los discos del compuesto no mejoraron esta observación. Por lo tanto, el resultado indicado en este caso se toma de los minutos iniciales del experimento y se deberían interpretar como una sobrevaloración del verdadero IDR de la Sal Sódica del Compuesto (I).
20 Datos de XRPD en Sales y Polimórficos
Se determinaron los patrones de difracción de polvo de rayos X de la Sal de Etanolamina del Compuesto (I), Forma 1 del Compuesto (I), Forma 3 del Compuesto (I), Sal Sódica del Compuesto (I), Sal de Amonio del Compuesto (I) y solvato de NMP y Sal de Amonio del Compuesto (I) montando una muestra del material cristalino en láminas soporte de cristal de silicio sólo Siemens (SSC, por sus siglas en inglés) y extendiendo la muestra en una capa fina con la ayuda de un portaobjeto. Se centrifugó la muestra a 30 revoluciones por minuto (para mejorar la estadística del cómputo) y se irradió con rayos X generados por un tubo de foco hiperfino de cobre que funcionaba a 40 kV y 40 mA con una longitud de onda de 1,5406 Angstroms usando un difractómetro de rayos X de polvo Bruker D5000 (Bruker AXS, Banner Lane Coventry CV4 9GH). Se hizo pasar la fuente de rayos X colimada por un conjunto de rendijas de divergencia variables automáticas a V20 y se dirigió la radiación reflejada por una rendija antidispersión de 2 mm y una rendija del detector de 0,2 mm. La muestra se expuso durante 1 segundo por un incremento de 2-theta de 0,02 grados (modo de barrido continuo) por el intervalo 2-theta de 2 grados a 40 grados en modo theta-theta. El instrumento estaba equipado con un contador de centelleo como detector. El control y captura de datos se hizo mediante una estación de trabajo Dell Optiplex 686 NT 4.0 funcionando con software Diffract+. Se recogieron datos por el intervalo 2-theta 2 -40º, en incrementos de 2-theta 0,02º con 4 s por incremento.
El experto sabe que puede obtenerse un patrón de difracción de rayos X de polvo con uno o más errores de medición, dependiendo de las condiciones de medición (como los equipos, la preparación de la muestra o las máquinas utilizadas). En particular, se sabe en general que las intensidades en un patrón de difracción de rayos X de polvo pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medición y de la preparación de la muestra. Por ejemplo, el experto se dará cuenta de que la intensidad relativa de los picos puede verse afectada, por ejemplo, por granos con un tamaño superior a 30 micrómetros y relaciones entre dimensiones no unitarias, que puede afectar al análisis de las muestras. El experto también se dará cuenta de que la posición de las reflexiones puede verse afectada por la altura precisa en la que yace la muestra en el difractómetro y la calibración cero del difractómetro. La planaridad de la superficie de la muestra puede también tener un pequeño efecto. Por lo tanto un experto en la materia apreciará que los datos de los patrones de difracción presentados en la presente memoria no se tienen que interpretar como absolutos (para más información véase Jenkins, R & Snyder, R. L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons, 1.996). Por lo tanto, se entenderá que la forma cristalina de la Sal de Etanolamina del Compuesto (I), Forma 1 del Compuesto (I), Forma 3 del Compuesto (I), Sal Sódica del Compuesto (I), Sal de Amonio del Compuesto (I) y solvato NMP y Sal de Amonio del Compuesto (I) no está limitada a los cristales que proporcionan patrones de difracción de rayos X de polvo idénticos a los
5 patrones de difracción de polvo de rayos X mostrados en las Figuras 1 a 6 y cualquier cristal que proporcione patrones de difracción de rayos X de polvo sustancialmente iguales a los mostrados en las Figuras 1 a 6 está dentro del alcance de la presente invención. El experto en la técnica de difracción de rayos X de polvo puede juzgar la identidad sustancial de los patrones de difracción de rayos X de polvo.
10
XRPD de la Forma 3 del Compuesto (I)
imagen1
5 Tabla 1: Distinguiendo picos más los picos más intensos (en orden de intensidad) para la Forma 3 del Compuesto (I)
Ángulo 2-Theta (2�)
Intensidad Relativa
11,8
MF
10,5
MF
15,7
MF
21,0
MF
23,6
MF
13,1
F
25,3
M
26,3
M
19,6
M
5,3
M
XRPD de Sal Sódica del Compuesto (I)
imagen1
5 Tabla 2: Distinguiendo picos más los picos más intensos (en orden de intensidad) para Sal sódica del Compuesto (I)
Ángulo 2-Theta (2�)
Intensidad Relativa
9,3
MF
13,8
MF
26,9
F
25,5
F
7,1
F
19,3
F
26,1
F
26,5
F
22,5
M
17,7
M
XRPD de Sal de Etanolamina del Compuesto (I)
imagen1
Tabla 3: Distinguiendo picos más los picos más intensos (en orden de intensidad) para Sal de Etanolamina del Compuesto (I)
Ángulo 2-Theta (2�)
Intensidad Relativa
25,5
MF
15,5
MF
21,7
MF
18,0
MF
10,9
F
21,2
F
24,1
F
25,9
F
13,9
F
35,2
F
8,9
M
XRPD de Sal de Amonio del Compuesto (I)
imagen1
Tabla 4: Distinguiendo picos más los picos más intensos (en orden de intensidad) para de Amonio del Compuesto (I)
Ángulo 2-Theta (2�)
Intensidad Relativa
8,4
MF
19,6
M
24,1
M
8,8
M
13,5
M
25,7
M
12,2
M
25,2
M
17,8
D
18,2
D
XRPD de solvato de NMP y Sal de Amonio del Compuesto (I)
imagen1
Tabla 5: Distinguiendo picos más los picos más intensos (en orden de intensidad) para NMP y sal de Amonio del Compuesto (I)
Ángulo 2-Theta (2�)
Intensidad Relativa
15,6
MF
7,6
MF
23,1
MF
15,2
MF
18,0
M
8,3
M
16,6
M
24,6
M
13,0
M
31,4
D
10,0
D
XRPD de la Forma 1 del Compuesto (I)
imagen1
Tabla 6: Distinguiendo picos más los picos más intensos (en orden de intensidad) para la Forma 1 del Compuesto (I)
Ángulo 2-Theta (2�)
Intensidad Relativa
25,2
MF
11,7
MF
12,2
F
13,0
F
16,6
M
16,8
M
16,9
M
19,7
M
27,2
M
11,5
M
Compuestos Intermedios Compuesto Intermedio 1
2-(4-Bromofenil)-1,3,4-oxadiazol
A una suspensión de 4-bromobenzol hidrazida (200 g) en alcohol metilado industrial (700 ml) se añadió ortoformiato de trietilo (309 ml), alcohol metilado industrial (100 ml) y ácido sulfúrico (0,8 ml). Se calentó la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción a 0-5ºC y cristalizó el producto. Se aisló el producto, se lavó y se secó para proporcionar 2-(4-bromofenil)1,3,4-oxadiazol (186,1 g, 89,9%). Espectro RMN a 400 MHz: (DMSOd6) 9,35 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,81 (d, 1H); Espectro de Masas MH+ 224,9663 (calc. usando Br -79) Encontrado 224,9701. Compuesto Intermedio 2 Ácido [4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]borónico
Se añadió una disolución de metillitio (8% p/p en dietoximetano) (65 ml) a una suspensión de 2-(4-bromofenil)-1,3,4-oxadiazol (Compuesto intermedio 1; 40 g) en tetrahidrofurano (THF) (415 ml) a -65ºC. Después de una hora se añadió después una disolución de n-butillitio (2,5 M en hexanos) (78 ml) a -65ºC. Después de una hora, se añadió después borato de triisopropilo (90 ml)) manteniendo la mezcla de reacción a -65ºC. Se mantuvo la mezcla de reacción a -65ºC durante una hora y después se calentó a -20ºC y se sumergió en una mezcla de ácido acético (28 ml) en agua (222 ml). Se aisló el sólido resultante, se lavó con THF y agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (28,96 g @ 95,1% p/p, 82%); Espectro RMN a 400 MHz: (DMSOd6) 8,00 (s, 4H), 8,31 (s, 2H), 9,35 (s, 1H); Espectro de Masas MR+ 191,0628 (calc. usando B-11) Encontrado 191,0633.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Sal de etanolamina de la N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida.
  2. 2. La sal según la reivindicación 1, caracterizada además por que el 5 compuesto está en forma sustancialmente cristalina.
  3. 3. La sal según la reivindicación 2, caracterizada además por que el compuesto presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 8,9º, 10,9º y 18º medidos usando radiación CuKa.
  4. 4. La sal según la reivindicación 3, caracterizada además por que el
    10 compuesto presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 8,9º, 10,9º, 18º, 25,5º, 15,5º y 21,7º medidos usando radiación CuKa,
  5. 5. La sal según la reivindicación 4, caracterizada además por que el compuesto presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que contiene al
    15 menos picos con valores 2-theta a 8,9º, 10,9º, 18º, 25,5º, 15,5º, 21,7º, 21,2º, 24,1º y 25,9º medidos usando radiación CuKa.
  6. 6. Un compuesto según la reivindicación 5, caracterizado por un patrón de
    difracción de rayos X esencialmente como se define en la Figura 3 y/o en la Tabla 3: Tabla 3
    Ángulo 2-Theta (2�)
    Intensidad Relativa
    25,5
    MF
    15,5
    MF
    21,7
    MF
    18,0
    MF
    10,9
    F
    21,2
    F
    24,1
    F
    25,9
    F
    13,9
    F
    35,2
    F
    8,9
    M
  7. 7. Un procedimiento para la preparación de N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida que comprende el uso de etanolamina para desproteger un compuesto de fórmula (II):
    imagen1
    donde Pg es un grupo protector adecuado de nitrógeno;
  8. 8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que Pg es isobutoxicarbonilo.
  9. 9. Un procedimiento para la elaboración de N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2
    10 (4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida sustancialmente en la forma de Forma 1 que comprende:
    (i) el uso de etanolamina para desproteger un compuesto de fórmula (II):
    imagen2
    donde Pg es un grupo protector adecuado de nitrógeno; seguido por (ii) la 15 adición de la sal de etanolamina de la N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida resultante a un ácido.
  10. 10.
    El procedimiento según la reivindicación 9, en el que Pg es isobutoxicarbonilo.
  11. 11.
    El procedimiento según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que el ácido es ácido acético.
  12. 12.
    El uso de la sal según la reivindicación 1, en la preparación de N-(3metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida.
  13. 13.
    El uso de la sal según la reivindicación 1 en la preparación de N-(3-metoxi5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida sustancialmente en la forma de Forma 1.
  14. 14.
    Una composición farmacéutica que comprende la sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  15. 15.
    La sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso como medicamento.
  16. 16.
    El uso de la sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
  17. 17.
    La utilización según la reivindicación 16, en la que el cáncer, es cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular, pancreático, cervical, tumor de ewing, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de pulmón microcítico, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, linfoma y leucemia.
  18. 18.
    El uso según la reivindicación 16, en el que el cáncer es cáncer de próstata.
  19. 19.
    El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 16-18, en el que el cáncer está en un estado metastásico.
  20. 20.
    El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 16-18, en el que el cáncer está en un estado no metastásico.
  21. 21.
    El uso según la reivindicación 16, en el que el cáncer es renal, de tiroides, de pulmón, de mama o de próstata, que está produciendo metástasis ósea.
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