MX2008000889A - Sal de etanolamina de n-(3-metoxi-5-metoxi-metilpirazin-2-il)-2-(4 -[1,3-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida. - Google Patents

Abstract

Se describen la sal de etanolamina de N-(metoxi-5-metilpirazin-2-i l)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-il]fenil)piridin-3-sulfonamida, sus sintesis y sus usos.

Description

SAL DE ETANOLAMINA DE N -(3-M ETOXI-5-METI LPI R AZI N -2- IL)-2-(4-p.3-OXADIAZOL-2-IL1FENIL)PIRIDIN-3- SULFONAMIDA Campo de la Invención La presente invención se refiere a una sal novedosa de N-(3-metoxi-5-metilpiraz¡n-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida (de aquí en adelante "Compuesto (I)). Más específicamente la invención se refiere a la sal de etanolamina del Compuesto (I) (de aquí en adelante "sal de etanolamina del Compuesto (I)"), y a composiciones farmacéuticas que la contienen. La invención además se refiere al uso de la sal de etanolamina del Compuesto (I) en la fabricación o elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento del cáncer y a métodos para tratar cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre utilizando esta sal. La invención además se refiere al uso de la sal de etanolamina del Compuesto (I) en la producción del Compuesto (I) durante la elaboración. Antecedentes de la Invención El compuesto (I) es un antagonista de endotelina. Las endotelinas son una familia de péptidos de aminoácidos de endógenos 21 que comprende tres isoformas, endotelina-1 (ET-1), endotelina-2 y endotelina-3. Las endotelinas están formadas por disociación del enlace Trp21-Val22 de sus proendotelinas correspondientes mediante una enzima que convierte la endotelina. Las endotelinas están entre los vasoconstrictores más potentes y tienen una característica de larga duración de acción. Presentan un intervalo amplio de otras actividades incluyendo proliferación celular y mitogenesis, extravasación y quimiotaxis, y también interactúan con una variedad de agentes vasoactivos distintos. Las endotelinas están liberadas de un intervalo de fuentes de células y tejidos incluyendo endotelio vascular, músculo liso vascular, riñon, hígado, útero, vías respiratorias, intestino y leucocitos. La liberación puede estimularse mediante hipoxia, esfuerzo cortante, lesión física y un amplio intervalo de hormonas y citocinas. Se han encontrado niveles elevados de endotelina en una variedad de estados de enfermedad en hombres incluyendo cánceres. Recientemente, se han identificado antagonistas del receptor de endotelina A como potencialmente de valor en el tratamiento de cáncer (Cáncer Research, 56, 663-668, Febrero 15, 1996 y Nature Medicine, Volumen 1, Número 9, Septiembre de 1999, 944-949). El cáncer afecta una población estimada en 10 millones en todo el mundo. Esta figura incluye incidencia, frecuencia y mortalidad. Más de 4.4 millones de casos de cáncer son reportados de Asia, incluyendo 2.5 millones de casos de Asia Oriental, la cual tiene la tasa más alta de incidencia en el mundo. Por comparación, Europa tiene 2.8 millones de casos, América del Norte 1.4 millones de casos, y África 627,000 casos. En el Reino Unido y los Estados Unidos, por ejemplo, más de una en tres personas desarrollaría cáncer en algún punto de su vida. La mortalidad de cáncer en los Estados Unidos está estimado considerado en aproximadamente 600,000 un año, aproximadamente uno de cada cuatro muertes, segundo solo por enfermedad cardíaca en por ciento de todas las muertes, y segundo en accidentes como causa de muerte de niños de 1-14 años de edad. La incidencia de cáncer estimada en los Estados Unidos es ahora aproximadamente 1,380,000 nuevos casos anualmente, exclusive de aproximadamente 900,000 casos de cáncer de piel no melanótico (célula basal y escamosa). El cáncer es también una causa principal de morbididad en el Reino Unido don casi 260,000 nuevos casos (excluyendo cáncer de piel sin melanoma) registrados en 1997. El cáncer es una enfermedad que afecta principalmente a gente de mayor edad, con 65% de casos que ocurren en aquellos sobre los 65. Después de la expectativa de vida promedio en el Reino Unido casi se ha doblado después de mediados del siglo diecinueve, la población en riesgo de cáncer ha crecido. Las tasas de muerte de otras causas de muerte, tales como enfermedades del corazón, han caído en años recientes mientras que las muertes de cáncer han permanecido relativamente estables. El resultado es que 1 de 3 personas serían diagnosticado con cáncer durante su tiempo de vida y 1 de 4 personas morirían de cáncer. El gente por debajo de la edad de 75, las muertes de cáncer excede las muertes de enfermedades del sistema circulatorio, incluyendo enfermedad cardíaca isquémica y apoplejía. En el 2000, hubieron 151,200 muertes de cáncer. Sobre una quinta (22 por ciento) de estas fueron de cáncer pulmonar, y una cuarta (26 por ciento) de cánceres del intestino grueso, mama y próstata. En todo el mundo, las tasas de incidencia y mortalidad de ciertos tipos de cáncer (de estómago, mama, próstata, piel y etc.) tienen amplias diferencias geográficas que son atribuidas a radical, cultural, y especialmente influencias ambientales. Existen sobre 200 tipos diferentes de cáncer pero los cuatro tipos principales son pulmón, mama, próstata y colorrectal, en cuenta durante la vida de todos los casos diagnosticados en el Reino Unido y los Estados Unidos. El cáncer de próstata es la cuarta malignidad más común entres los hombres en todo el mundo, con un estimado de 400,000 nuevos casos anualmente diagnosticados, considerando 3.9 por ciento de todos los nuevos casos de cáncer. Opciones actuales para tratar cánceres ¡ncluyen resección quirúrgica, terapia por radiación de haces externos y / o quimioterapia sistémica. Existen parcialmente exitosas en algunas formas de cáncer, pero no exitosas en otras. Existe una necesidad clara de nuevos tratamientos terapéuticos. El Compuesto (I) es ejemplificado y descrito en WO96/40681 como el Ejemplo 36. La WO96/40681 reclama los receptores de endotelina descritos en la presente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. El uso del Compuesto (I) en el tratamiento de cánceres y dolor está descrito en la WO04/018044. El Compuesto (I) tiene la siguiente estructura: Compuesto (I) En la WO04/018044 se describe un ensayo de enlace del receptor de endotelina humano. El plC50 (logaritmo negativo de la concentración del compuesto requerido para reemplazar 50% del ligando) del Compuesto (I) en el receptor ETA fue de 8.27 [8.23 - 8.32] (n = 4). El Compuesto (I) es de esta forma un antagonista de endotelina excelente. Las WO96/40681 y WO04/018044 describen, en formas generales, ciertas sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Específicamente se establece que sales adecuadas farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales con metal alcalino (como sodio, potasio o litio), metales alcalinotérreos (como calcio o magnesio), sales de amonio, y sales con bases orgánicas que producen cationes fisiológicamente aceptables, como sales con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina y morfolina. Además, se establece que sales adecuadas farmacéuticamente aceptables incluyen, sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con haluros de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y con ácidos orgánicos como ácido cítrico, ácido maleico, ácido metansulfónico y ácido p-toluensulfónico. Sin embargo, en ninguna parte en la WO6/40681 o WO04/018044 son sales específicas del Compuesto (I) descrito y en ninguna parte es el potencial de la formación de una sal de etanolamina del Compuesto (I) descrito. Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que la sal de etanolamina del Compuesto (I) es particularmente soluble comparada con la base libre del Compuesto (I) y otras sales. Los presentes inventores midieron las tasas de disolución intrínseca (IDRs) del Compuesto (I) y aquellas de la sal de sodio, sal de etanolamina, sal de amonio y solvato de N-metilpirrolidinona de la sal de amonio y se encontró que la sal de amonio (como el solvente de N-metilpirrolidinona) fue dos veces tal soluble como la base libre, la sal de amonio fue casi tres veces tan solubles, pero la sal de etanolamina fue casi siete veces más solubles que la base libre. La sal de sodio fue también más soluble que la base libre, pero la IDR exacta fue difícil de medir. Las tres sales también tuvieron estabilidades diferentes: « La sal de sodio es extremadamente difícil de convertir nuevamente al Compuesto (I) sin el uso de ácido fuerte. Éste es muy estable y la RMN de 400 MHz protones después de almacenamiento prolongado a temperatura ambiente tiene la misma resistencia y cambios químicos. • Sal de Amonio: La sal de amonio es muy soluble en agua y la solubilidad disminuye con la adición de alcohol metílico industrial (IMS). Puede cristalizarse fuera de licores de reacción de IMS acuoso. La sal es relativamente inestable y nuevamente se desproporcionaría al Compuesto (I) ya sea en madurar a temperatura ambiente durante un período prolongado o secado a vacío a 50°C durante la noche; • Sal de etanolamina: La sal de etanolamina del Compuesto (I) es extremadamente soluble en agua. También es muy soluble en N-metilpirrolidinona mientras que la sal de amonio no es. La sal de etanolamina también tiene mayor solubilidad en IMS que la sal de amonio. La sal es estable durante 2 días a 50°C ensayado por RMN. Formas más estables de un compuesto farmacéuticamente activo son de preferencia para formulación y procesar a una escala comercial. Esto es debido a la mayor estabilidad de la forma utilizada, la disminución de riesgo de convertirlo a otra forma durante procedimientos de formulación como compresión.

Esto a su vez proporciona mayor predictabilidad de las propiedades de la formulación final, como velocidad de disolución de tabletas y biodisponibilidad del ingrediente activo. Además, utilizando una forma más estable de un ingrediente activo permite mayor control sobre las propiedades físicas de la formulación. Sin embargo, una sal que es bastante estable no es deseable para fabricar a gran escala si últimamente se requiere una base libre, debido a que es difícil de convertir nuevamente a la base libre. Por consiguiente, la identificación de una forma de sal del Compuesto (I) que ha mejorado las propiedades en estado sólido es un aspecto de la presente invención. De acuerdo con la presente invención se proporciona la sal de etanolamina del Compuesto (I) en forma sustancialmente cristalina. También proporcionado en la presente es la sal de sodio del Compuesto (I) en forma sustancialmente cristalina. También proporcionado en la presente es la sal amoniacal del Compuesto (I) en forma sustancialmente cristalina.

También proporcionado en la presente es el solvato de NMP de sal amoniacal del Compuesto (I) en forma sustancialmente cristalina. De acuerdo con la presente invención se proporciona sal de etanolamina del Compuesto (I) en una forma cristalina caracterizada porque el compuesto tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 8.9° y 18° medidos utilizando radiación de CuKa. De acuerdo con la presente invención se proporciona sal de etanolamina del Compuesto (I) en una forma cristalina caracterizada porque el compuesto tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 8.9°, 10.9°, 18°, 25.5°, 15.5° y 21.7° medidos utilizando radiación de CuKa. De acuerdo con la presente invención se proporciona sal de etanolamina del Compuesto (I) en una forma cristalina caracterizada porque el compuesto tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 8.9°, 10.9°, 18°, 25.5°, 15.5°, 21.7°, 21.2°, 24.1° y 25.9° medidos utilizando radiación de CuKa. De acuerdo con la presente invención se proporciona sal de etanolamina del Compuesto (I) en una forma cristalina caracterizada porque el compuesto tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 8.9°, 10.9°, 18°, 25.5°, 15.5°, 21.7°, 21.2°, 24.1°, 25.9°, 13.9° y 35.2° medidos utilizando radiación de CuKa. También proporcionada en la presente es la sal de sodio del Compuesto (I) en una forma cristalina caracterizada porque el compuesto tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 9.3° y 7.1° medidos utilizando radiación de CuKa. También proporcionada en la presente es la sal de sodio del Compuesto (I) en una forma cristalina caracterizada porque el compuesto tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 9.3°, 7.1°, 13.8°, 26.9°, 25.5°, 19.3°, 26.1°, 26.5°, 22.5° y 17.7° medidos utilizando radiación de CuKa. También proporcionada en la presente es la sal amoniacal del Compuesto (I) en una forma cristalina caracterizada porque el compuesto tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 8.4° y 19.6° medidos utilizando radiación de CuKa. También proporcionada en la presente es la sal amoniacal del Compuesto (I) en una forma cristalina caracterizada porque el compuesto tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 8.4°, 19.6°, 24.1°, 8.8°, 13.5°, 25.7°, 12.2°, 25.2°, 17.8° y 18.2° medidos utilizando radiación de CuKa.

También proporcionada en la presente es el solvato de NMP de la sal amoniacal del Compuesto (I) en una forma cristalina caracterizada porque el compuesto tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 7.6°, 8.3° y 10.0° medidos utilizando radiación de CuKa. También proporcionada en la presente es el solvato de NMP de la sal amoniacal del Compuesto (I) en una forma cristalina caracterizada porque el compuesto tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta a 7.6°, 8.3°, 10.0°, 15.6°, 23.1°, 15.2°, 18.0°, 16.6°, 24.6° y 13.0° medidos utilizando radiación de CuKa. Donde "forma sustancialmente cristalina" se refiere a, adecuadamente está referida a más del 50% cristalina.

Particularmente ésta se refiere a más del 75% cristalina. Más particularmente ésta se refiere a más del 90% cristalina.

Particularmente ésta se refiere a más del 99% cristalina. Los presentes inventores también han encontrado que la sal de etanolamina del Compuesto (I) es particularmente útil cuando se forma in situ durante la fabricación del Compuesto (D- La etapa final de la fabricación del Compuesto (I) es una etapa de desprotección: Esquema 1: Etapa Final en la Elaboración del Compuesto (I) donde Pg es un grupo protector de nitrógeno adecuado. Un valor adecuado para Pg es, por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo de C?-6, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo o ter-butoxicarbonilo; un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo. Valores más adecuados para Pg son un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o isobutoxicarbonilo. Más específicamente un valor para Pg es isobutoxicarbonilo. Las impurezas principales presentes en esta reacción del proceso de elaboración son: Esquema 2: Impurezas Principales Formadas en la Reacción de Desprotección La Impureza 1 se genera en la reacción precedente en la cual el Compuesto (I) Protegido es formado en una reacción de acoplamiento mediada por paladio: Intermediario II TPPTS = sal trisódica de tris(ácido bencensulfónico) de 3, 3', 3"-fosfinidina; Pg es un grupo protector de nitrógeno adecuado. Esta reacción es de preferencia condensada en la reacción de desprotección subsecuente por razones de eficiencia de proceso. La Impureza 2 se forma por descomposición del anillo de oxadiazol durante el proceso de desprotección. Los inventores presentes han investigado extensivamente esta desprotección y encontraron sorprendentemente que utilizando etanolamina para esta etapa de desprotección, formando así la sal de etanolamina del Compuesto (I) in situ, conduce a ventajas de proceso particulares. Por ejemplo, la sal amoniacal o amoníaco ha sido utilizada para efectuar la desprotección anterior. El problema clave de utilizar amoníaco fue la solubilidad pobre de la sal de amonio del Compuesto (I) en el medio de reacción. Un encogimiento adicional fue la estabilidad limitada del Compuesto (I) a amoníaco que conduce a la formación de la Impureza 2. Una solución de la cual la sal no se cristaliza, es decir, una solución estable, es deseable en este punto por varias razones: 1. Proporcionaría una oportunidad para eliminar la Impureza 1. Esta impureza está presente en cantidades inaceptables en todos los lotes de algunas campañas de elaboración. La impureza no es reducida significativamente en la purificación final del Compuesto (I) de manera que debe ser reducida durante la etapa de desprotección. Como la impureza no es soluble particularmente, está presente como un precipitado y por lo tanto una solución estable de una sal del Compuesto (I) proporcionaría una oportunidad para eliminar esta impureza por filtración. 2. Permitiría separación de la fase orgánica después de la etapa de desprotección que lleva una fase acuosa de bajo volumen que puede agregarse en ácido acético caliente para dar una cristalización mucho más confiable para producir la forma polimórfica preferida del Compuesto (I). Si la solución que se agrega a ácido acético contiene la capa orgánica también, el volumen es mucho más grande y la cristalización más confiable. 3. Un absorbente, por ejemplo QuadraPure™ TU, podría agregarse a la solución para reducir además niveles de paladio en el Compuesto (I), debería requerir un límite de especificación de metales inferiores. Los niveles de paladio en el Compuesto (I) resultante debe ser virtualmente no detectable. Después de la adición de la solución salina del Compuesto (I) al ácido acético, los niveles de Impureza 2 en el Compuesto (I) aislado del proceso amoniacal son 0.26-0.07% contra 0.06% en el proceso de etanolamina. Los niveles de impureza generales de estos dos procedimientos son 0.75 - 0.34 % para el proceso amoniacal contra un promedio de 0.22% para el proceso de etanolamina. Debido a la alta solubilidad de la sal de etanolamina del Compuesto (I) en la fase de IMS acuosa de la mezcla de reacción, puede separarse de la fase orgánica con poco o no menos del rendimiento. La fase acuosa que contiene la sal de etanolamina del Compuesto (I) puede luego ser cargada con ácido acético acuoso caliente para cristalizar el producto. Este modo de adición asegura filtrar pobremente una forma polimórfica del Compuesto (I), referida como la Forma 3, no es generada, como Compuesto (I) es soluble en el medio de cristalización y puede equilibrarse a la forma cristalina deseada, referida como Forma I en la base de datos cristalográficos de Cambridge. [N-(3-Metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-[4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]piridin-3-sulfonamida (ZD4054 Forma 1). Acta Cristalográfica, Sección E: Reportes de Estructura en Línea (2004), E60(10), o1817-01819]. Compuesto (I) como Forma 1 se caracteriza porque el compuesto tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta en 25.2°, 11.7°, 12.2° y 13.0° medidos utilizando radiación de CuKa. Compuesto (I) como Forma 1 puede ser caracterizado además porque el compuesto tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta en 25.2°, 11.7°, 12.2°, 13.0°, 16.6°, 16.8°, 16.9°, 19.7°, 27.2° y 11.5° medidos utilizando radiación de CuKa. Compuesto (I) como Forma 3 se caracteriza porque el compuesto tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta en 5.3°, 11.8°, 10.5° y 15.7° medidos utilizando radiación de CuKa. Compuesto (I) como Forma 3 puede ser caracterizado además porque el compuesto tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta en 5.3°, 11.8°, 10.5°, 15.7°, 21.0°, 23.6°, 13.1°, 25.3°, 26.3° y 19.6° medidos utilizando radiación de CuKa. Este modo de adición, aunque factible con la sal de amonio del Compuesto (I), sufre de una variedad de desventajas: 1. La sal de amonio cristalizada es dispersada a través de ambas fases orgánica y acuosa y por lo tanto las fases podrían no ser separadas. De esta forma la masa de reacción total (opuesta justo con la fase acuosa para la reacción de etanolamina) ha sido agregada al ácido acético. Fue por lo tanto necesario más ácido acético y este volumen grande disminuye la eficiencia del proceso considerablemente. 2. La presencia de la fase orgánica y las impurezas contenidas dentro impide que la cristalización proporcione material cristalino más pobre y eliminación de impureza. Los presentes inventores investigaron bases alternativas para utilizar en la etapa de desprotección para encontrar condiciones que den mayor solubilidad del Compuesto (I). Tres bases de amina que contienen grupos hidroxilo fueron examinadas en detalle: hidróxido de colina, hidróxido de tetrabutilamonio y etanolamina. La desprotección ocurrió rápidamente cuando se utilizó ya sea hidróxido de colina o hidróxido de tetrabutilamonio.

Desafortunadamente ocurrió la descomposición significativa del Compuesto (I), aún a 20°C, conduciendo a la formación de cantidades grandes de Impureza 2. Esto lleva a pérdida de rendimiento y producto de calidad pobre es aislado.

La etanolamina completa la desprotección en 1 hora (el mismo tiempo como con amoníaco) y se proporcionó una solución estable del Compuesto (I) como su sal de etanolamina al final de la reacción. El nivel de formación de la Impureza 2 es aproximadamente similar entre el amoníaco y la etanolamina a 40°C (típicamente de 0.3 a 0.6% al final de la reacción), pero el nivel de la Impureza 2 en el sólido aislado es inferior en el proceso de etanolamina como se detalló en lo anterior probablemente debido a la cristalización mejorada. Sin embargo, el Compuesto (I) Protegido puede ser desprotegido a 20°C con etanolamina, lo cual reduce la formación de la Impureza 2 a niveles virtualmente imperceptibles al final de la reacción. Esto no es posible utilizando la desprotección amoniacal sin que ocurra reacción a esta temperatura. Para resumir, las ventajas para formar la sal de etanolamina del Compuesto (I) durante la etapa de desprotección cuando se compara con otras sales probadas, son como sigue: • Proporciona una solución estable, porque la sal no cristaliza de la solución, permitiendo un procedimiento de aislamiento mejorado. • Son niveles de impureza total inferiores. • Puede utilizarse filtración fina para filtrar la solución y reducir la menor impureza soluble (Impureza 1). • Es el potencial para agregar un absorbente de paladio a la solución para reducir la contaminación de metal. • Es descomposición limitada del Compuesto (I) Protegido y del Compuesto (I) con etanolamina. • Es una formación controlada de la "Forma 1" polimorfa cuando se carga la solución de etanolamina a ácido acético. • Es eficiencia de proceso mejorado total. Por lo tanto, en un aspecto de la invención se proporciona el uso de la sal de etanolamina del Compuesto (I) en la preparación del Compuesto (I). En un aspecto adicional de esta invención se proporciona un proceso para la preparación del Compuesto (I), el cual comprende el uso de etanolamina para desproteger el Compuesto (I) Protegido para formar el Compuesto (I). En un aspecto adicional de esta ¡nvención se proporciona un proceso para la preparación del Compuesto (I), el cual comprende el uso de etanolamina para desproteger la N-(isobutoxicarbonil)N-(3-metoxi-5-metilp¡raz¡n-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida para formar el Compuesto (I). En un aspecto adicional de esta invención se proporciona el uso de la sal de etanolamina del Compuesto (I) en la elaboración del Compuesto (I) sustancialmente en la forma de la Forma 1.

Sustancialmente en la forma de la Forma 1 significa que es mayor del 95% de la Forma 1 presente. En particular es mayor del 96% de la Forma 1. Particularmente es mayor del 97% de la Forma 1. En particular es mayor del 98% de la Forma 1. Particularmente es mayor del 99% de la Forma 1. En particular es mayor del 99.5% de la Forma 1. Particularmente es mayor del 99.8% de la Forma 1. En un aspecto adicional de esta invención se proporciona un proceso para la elaboración del Compuesto (I) sustancialmente en la forma de la Forma 1 la cual comprende: (i) el uso de etanolamina para desproteger el Compuesto (I) Protegido, seguido por (ii) la adición de la sal de etanolamina del Compuesto (I) a un ácido. En un aspecto adicional de esta invención se proporciona un proceso para la elaboración del Compuesto (I) sustancialmente en la forma de la Forma la cual comprende: (i) el uso de etanolamina para desproteger el Compuesto (I) Protegido, en presencia de un solvente seguido por (ii) la adición de la solución de la sal de etanolamina del Compuesto (I) resultante a un ácido. Adecuadamente el ácido es ácido acético, propiónico, fórmico, butírico o iso-butírico. Particularmente el ácido es ácido acético. Adecuadamente el ácido acético es 80% acético 20% agua. En otro aspecto el ácido acético es ácido acético glacial. Adecuadamente el solvente es un alcohol acuoso, por ejemplo metanol, etanol, iso-propanol, propanol, iso-butanol o butanol, o NMP acuoso, particularmente iso-propanol acuoso. En un aspecto adicional de esta invención se proporciona un proceso para la elaboración del Compuesto (I) sustancialmente en la forma de la Forma 1 la cual comprende: (i) el uso de etanolamina para desproteger el Compuesto (I) Protegido, seguido por (ii) la adición de la sal de etanolamina del Compuesto (I) resultante a ácido acético. En un aspecto adicional de esta invención se proporciona un proceso para la elaboración del Compuesto (I) sustancialmente en la forma de la Forma 1 la cual comprende: (i) el uso de etanolamina para desproteger el Compuesto (I) Protegido, en presencia de un solvente seguido por (ii) la adición de la solución de sal de etanolamina del Compuesto (I) resultante a ácido acético. En un aspecto adicional de esta invención se proporciona un proceso para la elaboración del Compuesto (I) sustancialmente en la forma de la Forma 1 la cual comprende: (i) el uso de etanolamina para desproteger la N-(isobutoxicarbonil)N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida, seguido por (ii) la adición de la solución resultante de sal de etanolamina del Compuesto (I) a un ácido. En un aspecto adicional de esta invención se proporciona un proceso para la elaboración del Compuesto (I) sustancialmente en la forma de la Forma 1 la cual comprende: (i) el uso de etanolamina para desproteger la N-(isobutoxicarbonil)N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida en presencia de ¡so-propanol acuoso, seguido por (ii) la adición de la solución resultante de la solución de la sal de etanolamina del Compuesto (I) a un ácido. En un aspecto adicional de esta invención se proporciona un proceso para la elaboración del Compuesto (I) sustancialmente en la forma de la Forma 1 la cual comprende: (i) el uso de etanolamina para desproteger la N-(isobutoxicarbonil)N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida en presencia de isopropanol acuoso, seguido por (ii) la adición de la sal de etanolamina del Compuesto (I) resultante a ácido acético. En un aspecto adicional de esta invención se proporciona un proceso para la elaboración del Compuesto (I) sustancialmente en la forma de la Forma 1 la cual comprende: (i) el uso de etanolamina para desproteger la N-(¡sobutox¡carbon¡l)N-(3-metoxi-5-met¡lpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida en presencia de iso- propanol acuoso, seguido por (ii) la adición de la solución de la sal de etanolamina del Compuesto (I) resultante a ácido acético. En un aspecto adicional de la presente invención puede utilizarse sal de etanolamina del Compuesto (I) en el tratamiento o profilaxis de cáncer o dolor. Por lo tanto en un aspecto adicional se proporciona una composición farmacéutica que comprende sal de etanolamina del Compuesto (I) en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión) como una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento o crema, para administración rectal o para administración nasal incluyendo una formulación atomizadora. En general las composiciones anteriores pueden prepararse de una manera convencional utilizando excipientes convencionales y de acuerdo con los métodos generalmente conocidos en el arte de la tecnología de formulación. En un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de la sal de etanolamina del Compuesto (I) como un medicamento.

Por lo tanto de acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona sal de etanolamina del Compuesto (I), para uso en el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la presente invención, se proporciona sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica de este aspecto de la invención se proporciona un método para tratar cáncer que comprende administrar una cantidad efectiva de sal de etanolamina del Compuesto (I), a un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende sal de etanolamina del Compuesto (I), en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona sal de etanolamina del Compuesto (I), en la reducción de la proliferación anormal en una célula cancerosa o que induce diferenciación de una célula cancerosa en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso en la reducción de la proliferación anormal en una célula cancerosa o que induce diferenciación de una célula cancerosa en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona un método para reducir la proliferación anormal en una célula cancerosa o que induce diferenciación de una célula cancerosa que comprende administrar una cantidad efectiva de sal de etanolamina del Compuesto (I), a un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la ¡nvención se proporciona una composición que comprende sal de etanolamina del Compuesto (I), en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en la reducción de la proliferación anormal en una célula cancerosa o que induce diferenciación de una célula cancerosa en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I), en la inducción de apoptosis en una célula cancerosa en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso en la inducción de apoptosis en una célula cancerosa en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona un método de inducción de apoptosis en una célula cancerosa que comprende administrar una cantidad efectiva de sal de etanolamina del Compuesto (I), a un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende sal de etanolamina del Compuesto (I), en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en la inducción de apoptosis en una célula cancerosa en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I), como un agente anti-angiogénico y de dirección vascular en vasos sanguíneos que complementan una célula cancerosa en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso como un agente anti-angiogénico y de dirección vascular en vasos sanguíneos que complementan una célula cancerosa en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

En otro aspecto de la invención se proporciona un método para proporcionar un agente anti-angiogénico y de dirección vascular en vasos sanguíneos que complementan una célula cancerosa que comprende administrar una cantidad efectiva de sal de etanolamina del Compuesto (I), a un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende sal de etanolamina del Compuesto (I), en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso como un agente anti-angiogénico y de dirección vascular en vasos sanguíneos que complementan una célula cancerosa en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Por el término "agente de dirección vascular" es para ser entendido que el sitio de acción de la sal de etanolamina del Compuesto (I) sería sobre la vasculatura misma más bien que el tumor. En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de la sal de etanolamina del Compuesto (I), como un agente anti-angiogénico en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de la sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso como un agente anti-angiogénico en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona un método para proporcionar un efecto anti-angiogénico que comprende administrar una sal de etanolamina del Compuesto (I), a un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal de etanolamina del Compuesto (I), en asociación con un diluyente o un portador farmacéuticamente aceptable para uso como un agente anti-angiogénico en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I), como un inhibidor de metástasis ósea y un inhibidor de invasión en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso como un inhibidor de la metástasis ósea y un inhibidor de invasión en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona un método para inhibir la metástasis ósea y para inhibir la invasión que comprende administrar una cantidad efectiva de sal de etanolamina del Compuesto (I), a un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende la sal de etanolamina del Compuesto (I), en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso como un inhibidor de la metástasis ósea y un inhibidor de la invasión en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I), como un inhibidor de la metástasis ósea en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso como un inhibidor de la metástasis ósea en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona un método para inhibir la metástasis ósea que comprende administrar una cantidad efectiva de la sal de etanolamina del Compuesto (I), a un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende la sal de etanolamina del Compuesto (I), en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso como un inhibidor de la metástasis ósea en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de la sal de etanolamina del Compuesto (I), en la prevención de la metástasis ósea en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de la sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso en la prevención de la metástasis ósea en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona un método para prevenir la metástasis ósea que comprende administrar una cantidad efectiva de la sal de etanolamina del Compuesto (I), a un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende la sal de etanolamina del Compuesto (I), en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en la prevención de la metástasis ósea en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de sal de etanolamina del Compuesto (I), en el tratamiento de la metástasis ósea en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de la sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de la metástasis ósea en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona un método para tratar la metástasis ósea que comprende administrar una cantidad efectiva de la sal de etanolamina del Compuesto (I), a un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende la sal de etanolamina del Compuesto (I), en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de la metástasis ósea en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención, se proporciona la inhibición, el tratamiento y / o la prevención de la metástasis ósea, como se describe en la presente, en donde las metástasis óseas son como un resultado del cáncer renal, tiroides, pulmón, mama o próstata. En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de la sal de etanolamina del Compuesto (I), en la prevención o tratamiento de dolor asociado con la producción de endotelina-1 elevada en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de la sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento de dolor asociado con la producción de endotelina-1 elevada en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona un método para tratar el dolor asociado con la producción de endotelina-1 elevada que comprende administrar una cantidad efectiva de la sal de etanolamina del Compuesto (I), a un animal de sangre caliente tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende la sal de etanolamina del Compuesto (I), en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en la prevención o tratamiento del dolor asociado con la producción de endotelina-1 elevada en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de la sal de etanolamina del Compuesto (I), en la prevención o tratamiento del dolor en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de la sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento del dolor en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona un método para tratar el dolor que comprende administrar una cantidad efectiva de la sal de etanolamina del Compuesto (I), a un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de la sal de etanolamina del Compuesto (I), en la prevención o tratamiento del dolor asociado con la estimulación del receptor de ETA en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona el uso de la sal de etanolamina del Compuesto (I), en la elaboración de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento del dolor asociado con la estimulación del receptor de ETA en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En otro aspecto de la invención se proporciona un método para tratar el dolor asociado con la estimulación del receptor ETA que comprende administrar una cantidad efectiva de la sal de etanolamina del Compuesto (I), a un animal de sangre caliente tal como el hombre. Donde el cáncer es referido a, particularmente se refiere a cáncer esofágico, mieloma, hepatocelular, pancreático, cáncer cervical, tumor de Ewing, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovarios, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón -cáncer de pulmón sin células pequeñas (NSCLC), y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) - cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, linfoma y leucemia. Más particularmente se refiere a cáncer de próstata. Además, más particularmente se refiere a SCLC, NSCLC, cáncer colorrectal, cáncer de ovarios y/o cáncer de mama. Además, más particularmente se refiere a SCLC. Además, más particularmente se refiere a NSCLC. Además, más particularmente se refiere a cáncer colorrectal. Además, más particularmente se refiere a cáncer de ovarios. Además, más particularmente se refiere a cáncer de mama. Además, más particularmente se refiere a cáncer de vejiga, cáncer esofágico, cáncer gástrico, melanoma, cáncer cervical y/o cáncer renal. Además se refiere a cáncer de endometrio, hepático, estómago, tiroides, rectal y/o mama. En otro aspecto de la invención, el cáncer es no melanoma. En otra modalidad de la invención, particularmente el cáncer está en un estado metastático, y más particularmente el cáncer produce metástasis al hueso. En una modalidad adicional de la invención, particularmente el cáncer está en un estado metastático, y más particularmente el cáncer produce metástasis de piel. En una modalidad adicional de la invención, particularmente el cáncer está en un estado metastático, y más particularmente el cáncer produce metástasis linfático. En una modalidad adicional de la invención, el cáncer esta en un estado no metastático. Es para ser entendido que cuando el cáncer está en un estado metastático, esa sal de etanolamina del Compuesto (I) actúa en tanto el sitio de tumor primario como la metástasis mediante la prevención, tratamiento e inhibición de la metástasis. En un aspecto de la invención, donde el dolor se refiere a, este es dolor asociado con niveles de endotelina-1 elevados. En otro aspecto de la invención este es un dolor asociado con la estimulación del receptor de ETA que resulta de las situaciones donde se ha presentado la inactivación de ETB que conduce a la estimulación anormal de ETA y/o elevación de los niveles de endotelina-1. Particularmente este es un dolor asociado con cáncer. Más particularmente es dolor asociado con cáncer de próstata. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende la sal de etanolamina del Compuesto (I), en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para uso en la prevención o tratamiento de dolor asociado con la estimulación del receptor de ETA en un animal de sangre caliente tal como el hombre. Adicionalmente, la sal de etanolamina del Compuesto (I) se espera sea útil en el tratamiento y/o profilaxis de dolor de diferentes orígenes y causas, incluyendo agudos así como estados de dolor crónicos. Ejemplos son el dolor causado por trauma tisular o cáncer químico, mecánico, radiación (incluyendo quemadura solar), térmico (incluyendo quemaduras), infeccioso o inflamatorio, dolor pos-operativo, dolor pos-parto, el dolor asociado con condiciones articulares (tales como artritis reumatoide y osteoartritis), dolor asociado con condiciones dentales (tales como caries dentales y gingivitis), dolor miofacial y lumbalgia, dolor asociado con trastornos óseos (tales como osteoporosis, hipercalcemia de malignidad y enfermedad de Paget) y el dolor asociado con lesiones y esguinces por deportes. También podrían ser tratadas o prevenidas condiciones de dolor neuropáticos de origen central o periférico con la sal de etanolamina del Compuesto (I). Ejemplos de estas condiciones de dolor son dolor asociado con neuralgia del trigénimo, dolor asociado con neuralgia posherpética (PHN), dolor asociado con mono/poli-neuropatía diabética, dolor asociado con trauma nerviosa, dolor asociado con lesión de la médula espinal, dolor asociado con post-ataque central, dolor asociado con esclerosis múltiple y dolor asociado con la enfermedad de Parkinson. Otros estados de dolor de origen visceral tales como el causado por úlcera, dismenorrea, endometriosis, síndrome del color irritable, dispepsia, etc., podrían también ser tratados o prevenidos con la sal de etanolamina del Compuesto (I). Un aspecto adicional de la invención es utilizar la sal de etanolamina del Compuesto (I) para el tratamiento oral de estados de dolor neuropático o central. Experimental La invención será ahora ilustrada por los siguientes Ejemplos no limitantes. Eiemplo 1 Formación de Solución del Compuesto (I) Protegido Un recipiente de 1 litro con un agitador de sobrecabeza y condensador de reflujo se fijó y se insertó con nitrógeno. A éste se cargó agua (340 ml), [(2-cloropiridin-3-il)sulfonil](3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)carbamato de isobutilo (106 mmol; 48.5 g), ácido [4-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]borónico (Intermediario 2; 164 mmol; 31.8 g), Pd(OAc)2 (5.85 mmol; 1.31 g), [sal 3, 3', 3"-fospinidin-tris(ácido bencensulfónico)trisódico] 30% de solución en agua (17.6 mmol; 28.4 ml; 33.3 g) y alcohol isopropílico (146 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 12 minutos y luego se agregó N-metilmorfolina (293 mmol; 29.6 g). La mezcla de reacción se calentó luego a 83°C durante 90 minutos. Después de mantener a 83°C durante 5 horas se agregó tolueno (340 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 60°C y se mantuvo durante 45 minutos. La mezcla de reacción se filtró luego a través de un filtro de 1 µm y se lavó el sólido con tolueno (48.5 ml). Los filtrados se separaron y se descargó la fase acuosa no deseada. La capa de tolueno contiene una solución del Compuesto (I) Protegido. Eiemplo 2 Formación del Compuesto (I) utilizando etanolamina La capa orgánica anterior del Ejemplo 1 se ajustó a 42°C y se agregaron alcohol isopropílico (114 ml), agua (170 ml) y etanolamina (28.2 ml) y se agitó a 42°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 20°C y la fase acuosa inferior se separó y filtró a través de un filtro de 1 µm. La fase acuosa se cargó luego durante 40 minutos a una solución agitada de ácido acético (141 g) y agua (33.5 g) a 50°C y luego se enfrió a 20°C durante 60 minutos. El producto se aisló por filtración y se lavó con una mezcla de alcohol isopropílico (48.5 ml) y agua (48.5 ml) y luego alcohol isopropílico (48.5 ml). El producto se secó durante la noche en un horno de vacío a 55°C. Peso 43.08 g, Resistencia = 100%, rendimiento del 86.7%. RMN 1H (400 MHz, DMSO-dß) 9.87 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.81 (1H, d), 8.52 (1H, d), 7.98 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.62 (1H, dd), 7.41 (1H, bs), 3.80 (3H, s), 2.23 (3H, s). Espectro de Masas MH + 425.1036 (C19H17N6O4S calculado 425.1032). Eiemplo 3 Formación del Compuesto (I) utilizando amoníaco Un matraz de 150 ml con un agitador de sobrecabeza se fijó y se insertó con nitrógeno. A este se cargó una solución del Compuesto (I) Protegido (Ejemplo 1; 15.3 mmol; 8.00 g), agua (20.0 ml) y alcohol metílico industrial (9.20 ml) y la solución bifásica se calentó a 60°C. Se agregó una solución de amoníaco al 33% (137 mmol; 8.05 ml) y la mezcla de reacción se mantuvo a 60°C durante 3 horas. La solución se enfrió a 20°C y se agregó durante 17 minutos una solución premezclada de ácido acético (14.0 ml) y agua (4.56 ml). El producto se lavó con alcohol metílico industrial:agua 1:1 (17 ml), seguido por alcohol metílico industrial (9.60 ml). El producto se secó durante la noche en un horno de vacío a 55°C. Peso 5.38 g, Resistencia = 96.7%, rendimiento = 81.2%. Eiemplo 4 Sal de Etanolamina del Compuesto (I) El Compuesto (I) (13.5 g a 100% p/p, 30.6 mmol, 1.00 equiv. en mol), agua (4 ml) y alcohol metílico industrial (60 ml) se agitaron a 25°C. Se agregó etanolamina (2.0 ml, 2.03 g, 33.2 mmol, 1.09 equiv. en mol). La mezcla se calentó a reflujo (79°C), se agregó agua (0.1 ml) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 15 minutos para dar una solución. La solución agitada se dejó enfriar a 20°C durante 3 horas, tiempo durante el cual se cristalizó un sólido blanco. La mezcla agitada se enfrió de 0 a 1°C durante 10 minutos y se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos. El sólido se extrajo por filtración en una toba de vidrio bajo succión y el matraz de cristalización y la toba se lavaron con tres lavados sucesivos con alcohol metílico industrial (3 x 2 ml). El sólido se secó en la toba durante 3 horas. Rendimiento = 12.00 g, 81.6%. RMN 1H (400 MHz, d6 DMSO) 9.36 (1H, s), 8.60-8.61 (1H, dd), 8.36-8.38 (1H, dd), 7.73 (3H, bs), 7.83-7.93 (4H, q), 7.42-7.46 (1H, dd), 7.08 (1H, s), 5.07 (1H; bs), 3.64 (3H, s), 3.57 (2H, bt), 2.84 (2H, t), 2.09 (3H, s).

Eiemplo de Referencia 1 Sal Sódica del Compuesto (I) Todas las operaciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno. Acetato de paladio (0.4061 g a 100% p/p, 1.08 mmol, 0.05 equiv. en mol) y sal (3, 3', 3"-fospinidin-tris(ácido bencensulfónico)trisódica (3.26 g, 5.56 mmol, 0.15 equiv. en mol) se disolvieron con agitación en agua (35 ml). La solución amarilla resultante se agregó a una suspensión agitada de ácido [4-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]borónico (Intermediario 2; 10 g, 52.63 mmol, 1.40 equiv. en mol) y [(2-cloropiridin-3-il)sulfonil](3-metoxi-5-metilpirazin-2-¡l)carbamato de isobutilo (15.65 g, 37.71 mmol, 1.00 equiv. en mol) en una mezcla de xileno (100 ml), alcohol metílico industrial (50 ml) y trietilamina (17 ml, 121.96 mmol, 3.23 equiv. en mol). El recipiente de recuperación catalítico se enjuagó con agua (5 ml) y esta solución se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla agitada se calentó a reflujo (80°C) durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 30°C y se filtró a través de un papel filtro de fibra de vidrio de 1 µm bajo succión. Los filtrados de dos fases se dejaron asentar y la fase acuosa inferior se separó. El matraz de reacción y el filtro se lavaron con xileno (20 ml) y estos filtrados se utilizaron para re-extraer la fase acuosa inferior. Los filtrados de dos fases se dejaron asentar y la fase acuosa inferior se separó y descargó, se agregó alcohol metílico industrial (20 ml) a las fases orgánicas combinadas y la mezcla se enfrió con agitación a 16°C. Se agregó a la mezcla una solución de metóxido de sodio en metanol (11 ml de una solución al 25% p/p, 48.13 mmol, 1.28 equiv. en mol) que mantiene la temperatura de 16 a 19°C. La mezcla de reacción se agitó de 17 a 19°C durante 2 horas. Se ajustó el pH a 5-6 mediante la adición de ácido acético glacial (4.5 ml, 78.54 mmol, 2.08 equiv. en mol) a la mezcla agitada seguido por agua (38 ml) de 18 a 26°C. La mezcla agitada se calentó a 40°C se dejó luego enfriar a 20°C durante 3 horas. El sólido blanco resultante se extrajo por filtración en una toba de vidrio bajo succión. El matraz y el filtrado se lavaron con dos porciones sucesivas de alcohol metílico industrial (2 x 25 ml) y los filtrados combinados se descargaron. El producto se secó en el filtro durante 15 horas. Rendimiento = 16.23 g (78.2% de teoría, que corrige para la resistencia). RMN 1H (400 MHz, d6 DMSO) 9.35 (1H, s), 8.59-8.60 (1H, dd), 8.36-8.38 (1H, dd), 7.86-7.92 (4H, q), 7.41-7.45 (1H, dd), 7.08 (1H, s), 3.63 (3H, s), 2.09 (3H, s). Eiemplo de Referencia 2 Sal de Amonio del Compuesto (I) El Compuesto (I) (9.62 g a 100% p/p, 22.67 mmol, 1.00 equiv. en mol), alcohol metílico industrial (26 ml) y una solución acuosa de amoníaco (13 ml de una solución al 35% p/p, 235.53 mmol, 10.39 equiv. en mol) se agitaron a 25°C. La mezcla se calentó de 50 a 52°C y se mantuvo a esta temperatura durante horas, tiempo durante el cual se cristalizó un sólido blanco. Se agregaron xileno y agua a la mezcla agitada de tal manera que se mantuvo la temperatura de 50 a 52°C y esta temperatura se mantuvo durante 1 hora. La mezcla de dos fases se filtró a través de un papel filtro de fibra de vidrio de 1 µm bajo succión a 50°C. El matraz de disolución y el filtro se lavaron con una solución de alcohol metílico industrial (5 ml) y agua (5 ml) a 50°C. Los filtrados combinados se agitaron de 50 a 52°C durante 15 minutos. La solución de dos fases se dejó enfriar a 22°C durante 18 horas, tiempo durante el cual se cristalizó un sólido blanco. Se filtró el sólido blanco en una tuba de vidrio y el matraz de cristalización y el filtro se lavaron con alcohol metílico industrial (13 ml), luego agua (13 ml) y finalmente alcohol metílico industrial (13 ml) y se descargaron los filtrados. El sólido blanco se secó en la toba durante 2 horas. Rendimiento = 7.47 g (69% de teoría corregida para resistencia). RMN 1H (400 MHz, d6 DMSO) 9.36 (1H, s), 8.60-8.61 (1H, dd), 8.37-8.39 (1H, dd), 7.82-7.93 (4H, q), 7.43-7.46 (1H, dd), 7.13 (4H, bs), 7.08 (1H, s), 3.63 (3H, s), 2.09 (3H, s). Eiemplo de Referencia 3 Solvato de N-metilpirrolidinona de Sal de Amonio del Compuesto (I) Sal de Amonio del Compuesto (I) (Ejemplo de Referencia 2; 15.96 g a 100% p/p, 36.16 mmol, 1.00 equiv. en mol), se agitó con una solución acuosa de amoníaco (19 ml de una solución al 35% p/p, 344.24 mmol, 9.52 equiv. en mol), agua (190 ml) y N-metilpirrolidinona (70 ml) a 25°C. La mezcla se calentó a 65°C y se mantuvo a esta temperatura durante 15 minutos para dar una solución. La solución se dejo enfriar lentamente a 12°C durante 15 horas hasta cristalizar el producto. La suspensión agitada se enfrió a 1°C durante 19 horas. El sólido se extrajo por filtración y se lavó con tres lavados sucesivos de alcohol metílico industrial (3 x 50 ml) y los filtrados se descargaron. El sólido se secó con aire en la toba durante 3 horas. Rendimiento = 16.66 g, 83.3%. RMN 1H (400 MHz, d6 DMSO) 9.35 (1H, s), 8.59-8.60 (1H, dd), 8.36-8.38 (1H, dd), 7.84-7.93 (4H, q), 7.42-7.45 (1H, dd), 7.07 (1H, s), 7.06 (4H, bs), 3.63 (3H, s), 2.09 (3H, s). Velocidad de Disolución Intrínseca Las velocidades de disolución intrínseca de las cuatro formas de sales preparadas anteriormente fueron comparadas con el Compuesto (I) en amortiguador de pH 6.5, se determinaron por comparación. La velocidad de disolución intrínseca se determinó utilizando una sonda de UV óptica de fibra, midiendo 260 nm, con un aparato de disolución SOTAX. Cada uno de los recipientes (pots) en el lote de disolución se llenó con 500 ml de amortiguador de pH 6.5 y se calentó a 37°C. Se pesaron 50 mg de cada compuesto por triplicado. Cada una de estas muestras se colocaron en un tinte de 4 mm y se comprimió a 3.51 kg/cm2 (50 psi) durante 5 minutos para producir discos adecuados. Estos discos fueron colocados luego en el baño de disolución y la absorbancia de UV se midió a intervalos regulares. Se prepararon estándares en aproximadamente concentraciones de 20 µg/ml en amortiguador de pH 6.5. Los exámenes de los estándares antecedentes y correspondientes fueron tomados y se produjo una verificación de recuperación estándar. Resultados: Velocidades de Disolución Intrínsecas a Los discos caen en pedazos rápidamente durante el experimento. Experimentos subsecuentes en compresión superior fuerzan para ayudar la compactación del disco del compuesto sin mejorar esta observación. Por lo tanto los resultados reportados en este caso se toman de los pocos minutos iniciales del experimento y deben ser interpretados como un sobre-estimado del IDR verdadero de la Sal de Sodio del Compuesto (I). Datos dß XRPD en Sales y Polimorfos Los diagramas de difracción de polvo de rayos X de la Sal de Etanolamina del Compuesto (I), Forma 1 del Compuesto (I), Forma 3 del Compuesto (I), Sal Sódica del Compuesto (I), Sal de Amonio del Compuesto (I) y Solvato de NMP de Sal de Amonio del Compuesto (I) se determinaron montando una muestra del material cristalino en montajes de discos de cristal de silicio simple de Siemens (SSC) y extender fuera la muestra en una capa delgada con la ayuda de un portaobjeto para microscopio. La muestra se hace girar a 30 revoluciones por minuto (para mejorar estadísticas de conteo) y se irradia con rayos X generados por un tubo de foco de cobre fino largo operado a 40 kV y 40 mA con una longitud de onda de 1.5406 Angstroms utilizando un difracciómetro de rayos X de polvo de Bruker D5000 (Bruker AXS, Banner Lañe Coventry CV4 9GH). La fuente de rayos X colimados se hizo pasar a través de ranura de divergencia variable automática fija en V20 y la radiación reflejada se dirigió a través de una ranura antidispersión de 2 mm y una ranura detectora de 0.2 mm. La muestra se expuso durante 1 segundo por 0.02 grados de incremento 2-theta (modo de examen continuo) sobre el intervalo de 2 grados a 40 grados 2-theta en el modo theta-theta. El instrumento se equipó con un contador de centelleo como detector. El control y captura de datos fue por medio de una Estación de trabajo Dell Optiplex 686 NT 4.0 que opera con software Diffract + . Se recolectaron datos sobre el intervalo de 2-theta 2 - 40°, en incrementos de 2-theta 0.02° con 4s por incremento. La persona experta está enterada que puede obtenerse un diagrama de difracción de polvo de rayos X que tiene uno o más errores de medición dependiendo de las condiciones de medición (tales como equipo, preparación muestra o máquina utilizada). En particular, es generalmente conocido que intensidades en un diagrama de difracción de polvo de rayos X fluctúan dependiendo de las condiciones de medición y preparación de muestra. Por ejemplo, la persona experta realizará que la intensidad relativa de picos puede ser afectada por, por ejemplo, granos arriba de 30 mieras en tamaño y relaciones de aspecto no unitarias, que pueden afectar el análisis de las muestras. La persona experta también realizará que la posición de reflexiones puede ser afectada por la altura exacta en el cual la muestra se asienta en el difractómetro y la calibración cero del difractómetro. La planicidad de la superficie de la muestra puede también tener un efecto pequeño. Después una persona experta en la técnica apreciará que los datos del diagrama de difracción en la presente no son para ser construidos como absolutos (para información adicional véase Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introducción a Difractometría de Polvo de Rayos X' (Introduction to X-Ray Powder Diffractometry) John Wiley & Sons, 1996). Por lo tanto, debe ser entendido que la forma cristalina de la Sal de Etanolamina del Compuesto (I), Forma 1 del Compuesto (I), Forma 3 del Compuesto (I), Sal Sódica del Compuesto (I), Sal de Amonio del Compuesto (I) y solvato de NMP de Sal de Amonio del Compuesto (I) no está limitada a los cristales que proporcionan diagramas de difracción de polvo de rayos X idénticos a los diagramas de difracción de polvo de rayos X mostrado en las Figuras 1 a 6 y cualesquiera cristales que proporcionan diagramas de difracción de polvo de rayos X sustancialmente iguales como se muestran en las Figuras 1 a 6 caen dentro del alcance de la presente invención. Una persona experta en la técnica de difracción de polvo de rayos X es capaz de juzgar la identidad sustancial de los diagramas de difracción de polvo de rayos X.

CM 3 o 2-Theta - Escala Figura 1 Tabla 1: Distinguir picos más picos muy intensos (en orden de intensidad) para la Forma 3 del Compuesto (I) XRPD de la Sal Sódica del Compuesto (I) 20 30 4 2-Theta - Escala Figura 2 Tabla 2: Distinguir picos más picos muy intensos (en orden de intensidad) para la Sal Sódica del Compuesto (I) XRPD de la Sal de Etanolamina del Compuesto (I) 3 10 20 30 4 2-Theta - Escala Figura 3 Tabla 3: Distinguir picos más picos muy intensos (en orden de intensidad) para la Sal de Etanolamina del Compuesto (I) XRPD de la Sal de Amonio del Compuesto (I) 3 10 20 30 2-Theta - Escala Figura 4 Tabla 4: Distinguir picos más picos muy intensos (en orden de intensidad) para la Sal de Amonio del Compuesto (I) XRPD del solvato de NMP de la sal de Amonio del Compuesto ül 3 10 20 30 4 2-Theta - Escala Figura 5 Tabla 5: Distinguir picos más picos muy intensos (en orden de intensidad) para el solvato de NMP de la sal de Amonio del Compuesto (I) XRPD de la Forma 1 del Compuesto (I) 2-Theta - Escala Figura 6 Tabla 6: Distinguir picos más picos muy intensos (en orden de intensidad) para la Forma 1 del Compuesto (I) Intermediarios Intermediario 1 2-(4-Bromofenil)-1.3.4-oxadiazol A una suspensión de hidrazida de ácido 4-bromobenzoico (200 g) en alcohol metílico industrial (700 ml) se agregó trietilortoformato (309 ml), alcohol metílico industrial (100 ml) y ácido sulfúrico (0.8 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0-5°C y se cristalizó el producto. El producto se aisló, se lavó y secó hasta producir 2-(4-bromofenil)-1 ,3,4-oxadiazol (186.1 g, 89.9%). Espectro de RMN 400 MHz: (DMSOd6) 9.35 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.81 (d, 1H); Espectro de Masa MH+ 224.9663 (calculado utilizando 79-Br) Encontrado 224.9701.

Intermediario 2 Ácido r4-(1.3.4-oxadiazol-2-il)fenillborónico Una solución de metil-litio (8% p/p en dietoximetano) (65 ml) se agregó a una suspensión de 2-(4-bromofenil)-1 ,3,4-oxadiazol (Intermediario 1; 40 g) en tetrahidrofurano (THF) (415 ml) a -65°C. Después de una hora se agregó luego una solución de n-butil-litio (2.5M en hexanos) (78 ml) a -65°C. Después de una hora, se agregó luego triisopropilborato (90 ml) manteniendo la mezcla de reacción a -65°C. La mezcla de reacción se mantuvo a -65°C durante una hora y luego se calentó a -20°C y sumergido en una mezcla de ácido acético (28 ml) en agua (222 ml). El sólido resultante se aisló, se lavó con THF y agua, y se secó para producir el compuesto del título (28.96 g @ 95.1% p/p, 82%); Espectro de RMN 400MHz: (DMSOd6) 8.00 (s, 4H), 8.31 (s, 2H), 9.35 (s, 1H); Espectro de Masa MH+ 191.0628 (calculado utilizando 11-B) Encontrado 191.0633.

Claims (31)

1. REIVINDICACIONES 1. Sal de etanolamina de N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1, 3, 4-oxadiazol-2-il] fe nil)piridin-3-sul fonamida.
2. 2. La sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además el compuesto está en forma sustancialmente cristalina.
3. 3. La sal de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque además el compuesto tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta en 8.9°, 10.9° y 18° medidos utilizando radiación de CuKa.
4. 4. La sal de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque además el compuesto tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta en 8.9°, 10.9°, 18°, 25.5°, 15.5° y 21.7° medidos utilizando radiación de CuKa.
5. 5. La sal de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque además el compuesto tiene un diagrama de difracción de polvo de rayos X que contiene al menos picos con valores 2-theta en 8.9°, 10.9°, 18°, 25.5°, 15.5°, 21.7°, 21.2°, 24.1° y 25.9° medidos utilizando radiación de CuKa.
6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado por un diagrama de difracción de rayos X esencialmente como se define en la Tabla 3 y/o en la Figura 3.
7. 7. Un proceso para la preparación de N-(3-metoxi-5- metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida, caracterizado porque comprende el uso de etanolamina para desproteger un compuesto de fórmula (II): OD donde Pg es un grupo protector de nitrógeno adecuado.
8. 8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Pg es isobutoxicarbonilo.
9. 9. Un proceso para la elaboración de N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida sustancialmente en la forma de la Forma 1, caracterizado porque comprende: (i) el uso de etanolamina para desproteger un compuesto de fórmula (II): di) donde Pg es un grupo protector de nitrógeno adecuado; seguido por (ii) la adición de la sal de etanolamina de N-(3-metox¡-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridin-3-sulfonamida a un ácido.
10. 10. El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Pg es isobutoxicarbonilo.
11. 11. El proceso de conformidad con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, caracterizado porque el ácido es ácido acético.
12. 12. El uso de la sal de conformidad con la reivindicación 1 en la preparación de N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4-[1, 3, 4-oxadiazol-2-il] fe nil)piridin-3-sul fonamida.
13. 13. El uso de la sal de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-(4- [1 , 3, 4-oxadiazol-2-il] fe ni I )pirid i n-3-sul fonamida sustancialmente en la forma de la Forma 1.
14. 14. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende la sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
15. 15. El uso de la sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 como un medicamento.
16. 16. El uso de la sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
17. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde el cáncer es cáncer esofágico, mieloma, hepatocelular, pancreático, cáncer cervical, tumor de Ewing, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovarios, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón sin células pequeñas (NSCLC), y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) -cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, linfoma y leucemia.
18. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde el cáncer es cáncer de próstata.
19. 19. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16-18 en donde el cáncer está en un estado metastático.
20. 20. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16-18 en donde el cáncer está en un estado no metastático.
21. 21. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde el cáncer es cáncer renal, tiroides, pulmón, mama o próstata es decir que produce metástasis ósea.
22. 22. Un método para tratar cáncer, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de la sal de conformidad con la reivindicación 1, a un animal de sangre caliente tal como el hombre.
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el cáncer es cáncer esofágico, mieloma, hepatocelular, pancreático, cáncer cervical, tumor de Ewing, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovarios, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón sin células pequeñas (NSCLC), y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) - cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, linfoma y leucemia.
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el cáncer es cáncer de próstata.
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el cáncer está en un estado metastático.
26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el cáncer está en un estado metastático.
27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el cáncer está en un estado metastático.
28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el cáncer está en un estado no metastático.
29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el cáncer está en un estado no metastático.
30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el cáncer está en un estado no metastático.
31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el cáncer es cáncer renal, tiroides, pulmón, mama o próstata es decir que produce metástasis ósea.