JP2018135270A - イミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】Toll様受容体(Toll−like Receptor; TLR)2が関与する疾患の治療剤として有用な化合物及び当該化合物を含む医薬品組成物の提供。【解決手段】式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。[式中、Aは水素原子又はC1−6アルキルを表し、Bは水素原子又はC1−6アルキルを表し、QはC6−10アリール、5〜10員のヘテロアリール等を表し、Wは式(W−1)、式(W−2)等を表し、RA、RB、RC及びRDは水素原子、C1−6アルキル等を表し、−L−REは−結合−RE、−O−RE等を表し、REは水素原子、C1−6アルキル等を表す]【選択図】 なし
Description
本発明は、Toll様受容体(Toll−like Receptor; TLR)2阻害作用を有する医薬として有用なイミダゾール誘導体及びその製薬学的に許容される塩並びにそれらを有効成分として含有する医薬組成物又は炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、眼疾患、神経変性疾患、循環器疾患、感染症等のTLR2の活性化が関与する疾患の治療剤若しくは予防剤に関する。
TLRは、微生物に対する生体の防御機構の一つである自然免疫の賦活において重要な役割を担っており、モノホスホリルリピッドA(MPL)、CPG OND等がTLRを介して免疫賦活作用を示している。ヒトで特定されている既知の13のTLRのうち、TLR1、2、4、5及び6は細菌の構成成分の認識に関連し、TLR3、7、8及び9は細胞質区画に拘束され、TLR3、7及び8はウイルスDNAの認識に関与し、TLR9は非メチル化DNAの認識に関与することが報告されている(非特許文献1)。
TLR2は、TLR1又はTLR6とヘテロダイマーを形成し、リポタンパク質やグラム陽性菌のペプチドグリカン等によって活性化されることが知られている。また、近年、種々の神経変性疾患の原因とされているα−シヌクレイン、Aβ等の異常タンパクがTLR2を活性化することが報告されている(非特許文献2、3)。
TLR2を阻害する物質としては、リン脂質化合物やベンゾトロポロン化合物が知られている(非特許文献4、5)。これらの化合物はTLR1/2リガンドであるPam3CSK4刺激によるRAW264.7細胞からのTNF−αやIL−1β産生を抑制することが報告されている。しかし、これらの化合物は、下記式(1)で表される本発明の化合物と化学構造が異なる。
Nature Immunology, 2004, 5, 987-995
Nature Communication, 2013, 4, 1562
The Journal of Immunology, 2012, 3, 1098-1107
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15, 5494
Angewandte Chemie, 2012, 124, 12412-12415
本発明が解決しようとする課題は、TLR2の活性化により特徴づけられる疾患の予防又は治療に使用するための化合物、その製造方法、当該化合物を含む組成物等を提供することにある。
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、下記式(1)で表される化合物がTLR1/2阻害活性を示すことを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式(1)で表されるイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩(以下、「本発明の化合物」と称することもある。)が提供される。すなわち、本発明は、以下のとおりである。
[項1]式(1):
[式中、
Aは、水素原子又はC1−6アルキルを表し、
Bは、水素原子又はC1−6アルキルを表し、
Qは、置換されていてもよいC6−10アリール又は置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールを表し、ここにおいて、Qはヘテロアリールで置換されているフェニルではなく、
Wは、下記式(W−1)、(W−2)、(W−3)、(W−4)又は(W−5):
{式中、
RA、RB、RC及びRDは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し、
−L−REは、−結合−RE、−CR1R2−RE、−CR1R2NR3−RE、−CR1R2O−RE、−C(O)−RE、−C(O)NR3−RE、−O−RE、−NR3−RE、−NR3CR1R2−RE、−NR3C(O)CR1R2NR4−RE、−NR3C(O)NR4−RE又は−NR3S(O)2−REを表し、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、
REは、水素原子、C1−6アルキル、下記式(E−1)又は(E−2)を表し、
(式中、
R5は、水素原子、C1−6アルキル、−C(O)R6、−C(O)NR7R8、−C(O)OR6又は−S(O)2R6を表し、
R6は、C1−6アルキルを表し、
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、
nは、0、1、2、3、4、5又は6を表し、
rは、1又は2を表し、
sは、0又は1を表し、
tは、0又は1を表す)を表し、
ここにおいて、
(I)−L−REが−結合−REであるとき、REは水素原子ではなく、
(II)REが(E−1)であるとき、−L−REは−結合−RE、−CR1R2−RE又は−C(O)−REであり、
(III)REが(E−2)であるとき、−L−REは−NR3−RE又は−NR3CR1R2−REであり、
(IV)−L−REが−O−REであるとき、REは水素原子である}を表し、
ただし、
(I’)A及びBが水素原子であり、Qが無置換フェニルであり、Wが(W−1)であり、RA、RB、RC及びRDが水素原子であるとき、−L−REは−NH2又は−CH2OHではなく、
(II’)−L−REが−NR3−REであり、R3が水素原子であるとき、REはC1−6アルキルではなく、
(III’)−L−REが−NR3−REであり、R3がC1−6アルキルであるとき、REは水素原子ではなく、
(IV’)下記式(Z−1)、(Z−2)、(Z−3)、(Z−4)、(Z−5)、(Z−6)、(Z−7)、(Z−8)、(Z−9)、(Z−10)、(Z−11)及び(Z−12)を除く]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Aは、水素原子又はC1−6アルキルを表し、
Bは、水素原子又はC1−6アルキルを表し、
Qは、置換されていてもよいC6−10アリール又は置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールを表し、ここにおいて、Qはヘテロアリールで置換されているフェニルではなく、
Wは、下記式(W−1)、(W−2)、(W−3)、(W−4)又は(W−5):
RA、RB、RC及びRDは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し、
−L−REは、−結合−RE、−CR1R2−RE、−CR1R2NR3−RE、−CR1R2O−RE、−C(O)−RE、−C(O)NR3−RE、−O−RE、−NR3−RE、−NR3CR1R2−RE、−NR3C(O)CR1R2NR4−RE、−NR3C(O)NR4−RE又は−NR3S(O)2−REを表し、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、
REは、水素原子、C1−6アルキル、下記式(E−1)又は(E−2)を表し、
R5は、水素原子、C1−6アルキル、−C(O)R6、−C(O)NR7R8、−C(O)OR6又は−S(O)2R6を表し、
R6は、C1−6アルキルを表し、
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、
nは、0、1、2、3、4、5又は6を表し、
rは、1又は2を表し、
sは、0又は1を表し、
tは、0又は1を表す)を表し、
ここにおいて、
(I)−L−REが−結合−REであるとき、REは水素原子ではなく、
(II)REが(E−1)であるとき、−L−REは−結合−RE、−CR1R2−RE又は−C(O)−REであり、
(III)REが(E−2)であるとき、−L−REは−NR3−RE又は−NR3CR1R2−REであり、
(IV)−L−REが−O−REであるとき、REは水素原子である}を表し、
ただし、
(I’)A及びBが水素原子であり、Qが無置換フェニルであり、Wが(W−1)であり、RA、RB、RC及びRDが水素原子であるとき、−L−REは−NH2又は−CH2OHではなく、
(II’)−L−REが−NR3−REであり、R3が水素原子であるとき、REはC1−6アルキルではなく、
(III’)−L−REが−NR3−REであり、R3がC1−6アルキルであるとき、REは水素原子ではなく、
(IV’)下記式(Z−1)、(Z−2)、(Z−3)、(Z−4)、(Z−5)、(Z−6)、(Z−7)、(Z−8)、(Z−9)、(Z−10)、(Z−11)及び(Z−12)を除く]
[項2]
Qが、C6−10アリール又は5〜10員のヘテロアリール(該アリール及び該ヘテロアリールは、下記(1)〜(11)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、
(1)ハロゲン
(2)水酸基
(3)シアノ
(4)ニトロ
(5)C1−8アルキル(該アルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)
(6)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)
(7)C6−10アリール
(8)−C(O)ORa
(9)−OC(O)Ra
(10)−NRaRb
(11)−NRaC(O)ORc
(12)−S(O)2NRaRc
Rbは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル、−C(O)Rf、−C(O)NRdRe又は−S(O)2Rfを表し、
Rfは、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルを表し、
Ra、Rc、Rd及びReは、互いに独立して、また、Ra、Rc、Rd又はReが複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表す、
項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Qが、C6−10アリール又は5〜10員のヘテロアリール(該アリール及び該ヘテロアリールは、下記(1)〜(11)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、
(1)ハロゲン
(2)水酸基
(3)シアノ
(4)ニトロ
(5)C1−8アルキル(該アルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)
(6)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)
(7)C6−10アリール
(8)−C(O)ORa
(9)−OC(O)Ra
(10)−NRaRb
(11)−NRaC(O)ORc
(12)−S(O)2NRaRc
Rbは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル、−C(O)Rf、−C(O)NRdRe又は−S(O)2Rfを表し、
Rfは、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルを表し、
Ra、Rc、Rd及びReは、互いに独立して、また、Ra、Rc、Rd又はReが複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表す、
項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項3]
Qが、C6−10アリール又は5〜10員のヘテロアリール(該アリール及び該ヘテロアリールは、下記(1)〜(5)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)である、
(1)ハロゲン
(2)シアノ
(3)ニトロ
(4)C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
(5)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Qが、C6−10アリール又は5〜10員のヘテロアリール(該アリール及び該ヘテロアリールは、下記(1)〜(5)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)である、
(1)ハロゲン
(2)シアノ
(3)ニトロ
(4)C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
(5)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項4]
Qが、フェニル又はピリジル(該フェニル及び該ピリジルは、下記(1)〜(5)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)である、
(1)ハロゲン
(2)シアノ
(3)ニトロ
(4)C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
(5)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Qが、フェニル又はピリジル(該フェニル及び該ピリジルは、下記(1)〜(5)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)である、
(1)ハロゲン
(2)シアノ
(3)ニトロ
(4)C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
(5)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項5]
Qが、フェニル(該フェニルは、下記(1)〜(3)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)である、
(1)ハロゲン
(2)C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
(3)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Qが、フェニル(該フェニルは、下記(1)〜(3)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)である、
(1)ハロゲン
(2)C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
(3)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項6]
Aが、水素原子又はメチルである、
項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Aが、水素原子又はメチルである、
項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項7]
Bが、水素原子又はメチルである、
項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Bが、水素原子又はメチルである、
項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項8]
Aが、水素原子である、
項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Aが、水素原子である、
項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項9]
Bが、水素原子である、
項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Bが、水素原子である、
項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項10]
Wが、(W−1)である、
項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Wが、(W−1)である、
項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項11]
−L−REが、−OH、−NH2、下記式(LE−1)、(LE−2)、(LE−3)又は(LE−4)であり、
R5が、水素原子又はC1−3アルキルであり、
nが、0、1、2、3、4、5又は6であり、
rが、1又は2であり、
sが、0又は1であり、
tが、0又は1である、
項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
−L−REが、−OH、−NH2、下記式(LE−1)、(LE−2)、(LE−3)又は(LE−4)であり、
nが、0、1、2、3、4、5又は6であり、
rが、1又は2であり、
sが、0又は1であり、
tが、0又は1である、
項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項12]
−L−REが、−OHである、
項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
−L−REが、−OHである、
項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項13]
−L−REが、−NH2である、
項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
−L−REが、−NH2である、
項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項14]
項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
[項15]
項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、TLR2の活性化が関与する疾患の治療剤及び/又は予防剤。
項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、TLR2の活性化が関与する疾患の治療剤及び/又は予防剤。
[項16]
TLR2の活性化が関与する疾患が、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンBによる発熱又は腎炎である項15に記載の治療剤及び/又は予防剤。
TLR2の活性化が関与する疾患が、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンBによる発熱又は腎炎である項15に記載の治療剤及び/又は予防剤。
[項17]
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、TLR2の活性化が関与する疾患の治療及び/又は予防するための方法。
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、TLR2の活性化が関与する疾患の治療及び/又は予防するための方法。
[項18]
TLR2の活性化が関与する疾患が、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンBによる発熱又は腎炎である項17に記載の方法。
TLR2の活性化が関与する疾患が、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンBによる発熱又は腎炎である項17に記載の方法。
[項19]
TLR2の活性化が関与する疾患の治療剤及び/又は予防剤を製造するための、項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
TLR2の活性化が関与する疾患の治療剤及び/又は予防剤を製造するための、項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
[項20]
TLR2の活性化が関与する疾患が、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンBによる発熱又は腎炎である項19に記載の使用。
TLR2の活性化が関与する疾患が、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンBによる発熱又は腎炎である項19に記載の使用。
[項21]
TLR2の活性化が関与する疾患の治療及び/又は予防に使用するための、項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
TLR2の活性化が関与する疾患の治療及び/又は予防に使用するための、項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[項22]
TLR2の活性化が関与する疾患が、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンBによる発熱又は腎炎である項21に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
TLR2の活性化が関与する疾患が、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンBによる発熱又は腎炎である項21に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
本発明により、式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供することが可能になった。当該化合物又はその製薬学的に許容される塩は、TLR1/2阻害活性を有し、TLR2の活性が関与する炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、眼疾患、神経変性疾患、循環器疾患、感染症等に対する治療剤又は予防剤として有用である。
本明細書における用語について以下に説明する。
「置換されていてもよい」又は「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はない。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
「ハロゲン」とは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。ハロゲンとして、好ましくはフッ素、塩素又は臭素であり、より好ましくはフッ素又は塩素である。
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「C1−6アルキル」とは、炭素原子数が1〜6のアルキルを意味する。他の数字の場合も同様である。
「C1−8アルキル」とは、炭素原子数が1〜8の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「C1−8アルキル」として、好ましくは「C1−6アルキル」が挙げられ、より好ましくは「C1−3アルキル」が挙げられる。「C1−3アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル等が挙げられる。「C1−6アルキル」の具体例としては、例えば、前記「C1−3アルキル」の具体例に加え、ブチル、2−メチルプロピル、1−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、3−メチルブチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、ヘキシル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2-メチルペンチル、1−メチルペンチル等が挙げられる。「C1−8アルキル」の具体例としては、例えば、前記「C1−6アルキル」の具体例に加え、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
「C1−6アルコキシ」とは、前記「C1−6アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「C1−6アルコキシ」として、好ましくは「C1−4アルコキシ」が挙げられ、より好ましくは「C1−3アルコキシ」が挙げられる。「C1−3アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1−メチルエトキシ等が挙げられる。「C1−4アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「C1−3アルコキシ」の具体例に加え、ブトキシ、2−メチルプロポキシ、1−メチルプロポキシ、1,1−ジメチルエトキシ等が挙げられる。「C1−6アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「C1−4アルコキシ」の具体例に加え、ペンチロキシ、3−メチルブトキシ、2−メチルブトキシ、2,2−ジメチルプロポキシ、1−エチルプロポキシ、1,1−ジメチルプロポキシ、ヘキシロキシ、4−メチルペンチロキシ、3−メチルペンチロキシ、2−メチルペンチロキシ、1−メチルペンチロキシ、3,3−ジメチルブトキシ、2,2−ジメチルブトキシ、1,1−ジメチルブトキシ、1,2−ジメチルブトキシ等が挙げられる。
「C6−10アリール」とは、炭素原子数が6〜10の単環式又は二環式の芳香族炭化水素基を意味する。二環式の芳香族炭化水素基には、単環式の芳香族炭化水素環と非芳香族環(シクロヘキサン、ピペリジン等)とが縮環したものを含む。「C6−10アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等が挙げられる。「C6−10アリール」として、好ましくはフェニルが挙げられる。
「5〜10員のヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる1〜4個の原子を含む、5〜10個の原子で構成される単環式又は二環式の芳香族複素環基を意味する。二環式の芳香族複素環基には、単環式の芳香族複素環と芳香族環(ベンゼン、ピリジン、ピリミジン等)又は非芳香族環(シクロヘキサン、ピペリジン等)とが縮環したものを含む。「5〜10員のヘテロアリール」として、好ましくは「5〜7員のヘテロアリール」が挙げられ、より好ましくは環内に1〜3個の窒素原子を有する「5〜7員の含窒素ヘテロアリール」が挙げられ、更に好ましくはピリジル、ピリミジニル、キノリル又はイソキノリルが挙げられ、特に好ましくはピリジルが挙げられる。「5〜7員の含窒素ヘテロアリール」の具体例としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル等が挙げられる。「5〜7員のヘテロアリール」の具体例としては、例えば、前記「5〜7員の含窒素ヘテロアリール」の具体例に加え、フリル、チエニル等が挙げられる。「5〜10員のヘテロアリール」の具体例としては、例えば、前記「5〜7員のヘテロアリール」の具体例に加え、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル又は6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピニル等が挙げられる。
式(1)で表される本発明の化合物において、A、B、Q、W、RA、RB、RC、RD、RE、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、−L−RE、n、r、s及びtの好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に示す化合物の範囲に限定されるものではない。
Aとして、好ましくは水素原子、メチル又はエチルが挙げられ、より好ましくは水素原子又はメチルが挙げられる。
Bとして、好ましくは水素原子、メチル又はエチルが挙げられ、より好ましくは水素原子又はメチルが挙げられる。
Qとして、好ましくはC6−10アリール又は5〜10員のヘテロアリール(該アリール及び該ヘテロアリールは、下記(1)〜(11)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられる。
(1)ハロゲン
(2)水酸基
(3)シアノ
(4)ニトロ
(5)C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)
(6)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)
(7)−C(O)ORa
(8)−OC(O)Ra
(9)−NRaRb
(10)−NRaC(O)ORc
(11)−S(O)2NRaRc
(1)ハロゲン
(2)水酸基
(3)シアノ
(4)ニトロ
(5)C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)
(6)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)
(7)−C(O)ORa
(8)−OC(O)Ra
(9)−NRaRb
(10)−NRaC(O)ORc
(11)−S(O)2NRaRc
Qとして、より好ましくはC6−10アリール又は5〜10員のヘテロアリール(該アリール及び該ヘテロアリールは、下記(1)〜(5)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられる。
(1)ハロゲン
(2)シアノ
(3)ニトロ
(4)C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
(5)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
(1)ハロゲン
(2)シアノ
(3)ニトロ
(4)C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
(5)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
Qとして、さらに好ましくはフェニル又はピリジル(該フェニル及び該ピリジルは、下記(1)〜(5)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)が挙げられる。
(1)ハロゲン
(2)シアノ
(3)ニトロ
(4)C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
(5)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
(1)ハロゲン
(2)シアノ
(3)ニトロ
(4)C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
(5)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
Rbとして、好ましくは水素原子又はC1−6アルキルが挙げられ、より好ましくは水素原子又はC1−3アルキルが挙げられ、さらに好ましくは水素原子、メチル又はエチルが挙げられる。
Ra、Rc、Rd及びReとして、好ましくは水素原子又はC1−3アルキルが挙げられ、より好ましくは水素原子、メチル又はエチルが挙げられる。
Rfとして、好ましくはC1−3アルキルが挙げられ、より好ましくはメチル又はエチルが挙げられる。
Wとして、好ましくは(W−1)が挙げられる。
RA、RB、RC及びRDとして、好ましくは水素原子、ハロゲン、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−3アルキル又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−3アルコキシが挙げられる。
REとして、好ましくは水素原子、(E−1)又は(E−2)が挙げられる。
−L−REとして、好ましくは−結合−RE、−CR1R2−RE、−O−RE、−NR3−RE又は−NR3CR1R2−REが挙げられ、さらに好ましくは−OH、−NH2、−CH2NH2、(LE−1)、(LE−2)、(LE−3)又は(LE−4)が挙げられ、特に好ましくは−OH、−NH2、−CH2NH2又は(LE−4)が挙げられる。
R1、R2、R3及びR4として、好ましくは水素原子、メチル又はエチルが挙げられる。
R5として、好ましくは水素原子、メチル又はエチルが挙げられ、より好ましくは水素原子又はメチルが挙げられ、最も好ましくは水素原子が挙げられる。
R6として、好ましくはC1−3アルキルが挙げられ、より好ましくはメチル又はエチルが挙げられる。
R7及びR8として、好ましくは水素原子、メチル又はエチルが挙げられる。
nとして、好ましくは0、1、2又は3が挙げられ、より好ましくは0、1又は2が挙げられ、さらに好ましくは0又は1が挙げられ、最も好ましくは0が挙げられる。
rとして、好ましくは1が挙げられる。
sとして、好ましくは1が挙げられる。
tとして、好ましくは1が挙げられる。
式(1)で表される化合物の一つの態様としては、以下の(A)が挙げられる。
(A)
Aが、水素原子、メチル又はエチルであり、
Bが、水素原子、メチル又はエチルであり、
Qが、C6−10アリール又は5〜10員のヘテロアリール(該アリール及び該ヘテロアリールは、下記(1)〜(11)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、
(1)ハロゲン
(2)水酸基
(3)シアノ
(4)ニトロ
(5)C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)
(6)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)
(7)−C(O)ORa
(8)−OC(O)Ra
(9)−NRaRb
(10)−NRaC(O)ORc
(11)−S(O)2NRaRc
Rbが、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル、−C(O)Rf、−C(O)NRdRe又は−S(O)2Rfであり、
Ra、Rc、Rd及びReは互いに独立して、また、Ra、Rc、Rd又はReが複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルであり、
Rfは、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルを表し、
Wが、(W−1)、(W−2)、(W−3)、(W−4)又は(W−5)であり、
RA、RB、RC及びRDが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−3アルキル又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−3アルコキシであり、
−L−REが、−OH、−NH2、−CH2NH2、(LE−1)、(LE−2)、(LE−3)又は(LE−4)であり、
R5が、水素原子又はC1−3アルキルであり、
nが、0、1、2、3、4、5又は6であり、
rが、1又は2であり、
sが、0又は1であり、
tが、0又は1である、
式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(A)
Aが、水素原子、メチル又はエチルであり、
Bが、水素原子、メチル又はエチルであり、
Qが、C6−10アリール又は5〜10員のヘテロアリール(該アリール及び該ヘテロアリールは、下記(1)〜(11)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、
(1)ハロゲン
(2)水酸基
(3)シアノ
(4)ニトロ
(5)C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)
(6)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)
(7)−C(O)ORa
(8)−OC(O)Ra
(9)−NRaRb
(10)−NRaC(O)ORc
(11)−S(O)2NRaRc
Rbが、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル、−C(O)Rf、−C(O)NRdRe又は−S(O)2Rfであり、
Ra、Rc、Rd及びReは互いに独立して、また、Ra、Rc、Rd又はReが複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルであり、
Rfは、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルを表し、
Wが、(W−1)、(W−2)、(W−3)、(W−4)又は(W−5)であり、
RA、RB、RC及びRDが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−3アルキル又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−3アルコキシであり、
−L−REが、−OH、−NH2、−CH2NH2、(LE−1)、(LE−2)、(LE−3)又は(LE−4)であり、
R5が、水素原子又はC1−3アルキルであり、
nが、0、1、2、3、4、5又は6であり、
rが、1又は2であり、
sが、0又は1であり、
tが、0又は1である、
式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
式(1)で表される化合物の一つの態様としては、以下の(B)が挙げられる。
(B)
Aが、水素原子、メチル又はエチルであり、
Bが、水素原子、メチル又はエチルであり、
Qが、C6−10アリール又は5〜10員のヘテロアリール(該アリール及び該ヘテロアリールは、下記(1)〜(5)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、
(1)ハロゲン
(2)シアノ
(3)ニトロ
(4)C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
(5)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
Wが、(W−1)、(W−2)、(W−3)、(W−4)又は(W−5)であり、
RA、RB、RC及びRDが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−3アルキル又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−3アルコキシであり、
−L−REが、−OH、−NH2、−CH2NH2又は(LE−4)であり、
R5が、水素原子又はC1−3アルキルであり、
nが、0、1、2、3、4、5又は6であり、
sが、0又は1であり、
tが、0又は1である、
式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(B)
Aが、水素原子、メチル又はエチルであり、
Bが、水素原子、メチル又はエチルであり、
Qが、C6−10アリール又は5〜10員のヘテロアリール(該アリール及び該ヘテロアリールは、下記(1)〜(5)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、
(1)ハロゲン
(2)シアノ
(3)ニトロ
(4)C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
(5)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
Wが、(W−1)、(W−2)、(W−3)、(W−4)又は(W−5)であり、
RA、RB、RC及びRDが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−3アルキル又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−3アルコキシであり、
−L−REが、−OH、−NH2、−CH2NH2又は(LE−4)であり、
R5が、水素原子又はC1−3アルキルであり、
nが、0、1、2、3、4、5又は6であり、
sが、0又は1であり、
tが、0又は1である、
式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
式(1)で表される化合物の一つの態様としては、以下の(C)が挙げられる。
(C)
Aが、水素原子又はメチルであり、
Bが、水素原子又はメチルであり、
Qが、フェニル又はピリジル(該フェニル及び該ピリジルは、下記(1)〜(5)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、
(1)ハロゲン
(2)シアノ
(3)ニトロ
(4)C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
(5)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
Wが、(W−1)、(W−2)、(W−3)、(W−4)又は(W−5)であり、
RA、RB、RC及びRDが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−3アルキル又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−3アルコキシであり、
−L−REが、−OH、−NH2、−CH2NH2又は(LE−4)であり、
R5が、水素原子であり、
nが、0であり、
sが、1であり、
tが、1である、
式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(C)
Aが、水素原子又はメチルであり、
Bが、水素原子又はメチルであり、
Qが、フェニル又はピリジル(該フェニル及び該ピリジルは、下記(1)〜(5)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、
(1)ハロゲン
(2)シアノ
(3)ニトロ
(4)C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
(5)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
Wが、(W−1)、(W−2)、(W−3)、(W−4)又は(W−5)であり、
RA、RB、RC及びRDが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−3アルキル又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−3アルコキシであり、
−L−REが、−OH、−NH2、−CH2NH2又は(LE−4)であり、
R5が、水素原子であり、
nが、0であり、
sが、1であり、
tが、1である、
式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
本発明における、「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、para−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン]、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチルアミン等の有機塩基との塩等が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。
出発化合物及び中間体の好適な塩及び医薬品原料として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩(例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、para−トルエンスルホン酸塩等)及び無機酸塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等)のような酸付加塩、アミノ酸(例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等)との塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等)及びアルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の金属塩、アンモニウム塩又は有機塩基塩(例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン塩等)等の他、当業者が適宜選択することができる。
本発明の化合物の塩を取得したい場合、本発明の化合物が塩の形で得られるときには、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときには、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常用いられる方法により塩を形成させればよい。
本発明において、式(1)で表される化合物のいずれか1つ又は2つ以上の1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、式(1)で表される化合物に包含される。本発明には、式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、本発明の化合物は、水和物及び/又は各種溶媒との溶媒和物(エタノール和物等)の形で存在することもあるので、これらの水和物及び/又は溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。さらに、本発明には、本発明の化合物(1)のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、及びあらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。
本発明の化合物の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体及び幾何異性体等が存在し得るものがある。そして、これらを含め、存在することが可能な全ての異性体及びそれらの混合物も本発明の化合物に包含される。
特に、光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から2種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。
本発明の化合物の製造方法
以下に、本発明の化合物の製造方法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。式(1)で表される化合物は、下記に示す製造法1〜3等により製造することができる。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。
以下に、本発明の化合物の製造方法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。式(1)で表される化合物は、下記に示す製造法1〜3等により製造することができる。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。
[製造法1]
本発明の化合物である化合物A−7は、例えば下記の製造法により製造することができる。
(式中、A、B、Q、RA、RB、RC、RD、RE及び−L−REは項1と同義であり、X1はハロゲンを表し、Mはボロン酸又はボロン酸エステルを表す。)
本発明の化合物である化合物A−7は、例えば下記の製造法により製造することができる。
[工程1]
化合物A−3は、市販化合物又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる化合物A−1及び化合物A−2に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、適当なパラジウム触媒、適当なリン配位子存在下又は非存在下で反応させることにより製造することができる。塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸カリウム又は炭酸セシウムが挙げられる。パラジウム触媒としては、常法で使用される種々のパラジウム触媒を使用することができるが、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)が挙げられる。溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましく1、4−ジオキサン又はテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常、5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常、0℃〜200℃であり、好ましくは20℃〜150℃である。本工程は、マイクロウェーブ照射下でも実施可能である。
類似反応として、例えば、Journal of Organic Chemistry, 79(18), 8871-8876、Journal of Organic Chemistry, 72(22), 8543-8546等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
化合物A−3は、市販化合物又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる化合物A−1及び化合物A−2に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、適当なパラジウム触媒、適当なリン配位子存在下又は非存在下で反応させることにより製造することができる。塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸カリウム又は炭酸セシウムが挙げられる。パラジウム触媒としては、常法で使用される種々のパラジウム触媒を使用することができるが、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)が挙げられる。溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましく1、4−ジオキサン又はテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常、5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常、0℃〜200℃であり、好ましくは20℃〜150℃である。本工程は、マイクロウェーブ照射下でも実施可能である。
類似反応として、例えば、Journal of Organic Chemistry, 79(18), 8871-8876、Journal of Organic Chemistry, 72(22), 8543-8546等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
[工程2]
化合物A−3は、市販化合物又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる化合物A−4及び化合物A−5に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中で反応させることによっても製造することができる。塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸カリウム又は炭酸セシウムが挙げられる。溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはDMF又はNMPが挙げられる。また、本工程は無溶媒条件下でも実施することができる。反応時間は、通常、5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常、0℃〜200℃であり、好ましくは80℃〜180℃である。本工程は、マイクロウェーブ照射下でも実施可能である。
類似反応として、例えば、国際公開第2002/022600号、国際公開第2013/083604等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
化合物A−3は、市販化合物又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる化合物A−4及び化合物A−5に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中で反応させることによっても製造することができる。塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸カリウム又は炭酸セシウムが挙げられる。溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはDMF又はNMPが挙げられる。また、本工程は無溶媒条件下でも実施することができる。反応時間は、通常、5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常、0℃〜200℃であり、好ましくは80℃〜180℃である。本工程は、マイクロウェーブ照射下でも実施可能である。
類似反応として、例えば、国際公開第2002/022600号、国際公開第2013/083604等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
[工程3]
化合物A−7は、化合物A−3と市販化合物又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる化合物A−6に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、適当な銅触媒及び適当なリン配位子存在下で反応させることにより製造することができる。塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。銅触媒としては、有機合成反応において一般的に使用される種々の銅触媒を使用することができるが、好ましくはヨウ化銅(I)又は酸化銅(I)が挙げられる。リン配位子としては、有機合成反応において一般的に使用される種々のリン配位子を使用することができるが、好ましくは2−ジシクロヘキシルホスフィノー2’,6’−ジメトキシビフェニル、4,7−ジメトキシ−1、10−フェナントロリン又は2−ジシクロヘキシルホスフィノー2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニルが挙げられる。溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは1、4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、DMF又はNMPが挙げられる。反応時間は、通常、5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常、−78℃〜200℃であり、好ましくは80℃〜150℃である。本工程は、マイクロウェーブ照射下でも実施可能である。
類似反応として、例えば、Journal of Organic Chemistry, 69(17), 5578-5587、国際公開第2002/008199号等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
化合物A−7は、化合物A−3と市販化合物又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる化合物A−6に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、適当な銅触媒及び適当なリン配位子存在下で反応させることにより製造することができる。塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。銅触媒としては、有機合成反応において一般的に使用される種々の銅触媒を使用することができるが、好ましくはヨウ化銅(I)又は酸化銅(I)が挙げられる。リン配位子としては、有機合成反応において一般的に使用される種々のリン配位子を使用することができるが、好ましくは2−ジシクロヘキシルホスフィノー2’,6’−ジメトキシビフェニル、4,7−ジメトキシ−1、10−フェナントロリン又は2−ジシクロヘキシルホスフィノー2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニルが挙げられる。溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは1、4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、DMF又はNMPが挙げられる。反応時間は、通常、5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常、−78℃〜200℃であり、好ましくは80℃〜150℃である。本工程は、マイクロウェーブ照射下でも実施可能である。
類似反応として、例えば、Journal of Organic Chemistry, 69(17), 5578-5587、国際公開第2002/008199号等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
[製造法2]
本発明の化合物である化合物A−12は、例えば下記の製造法によっても製造することができる。
(式中、A、B、Q、RA、RB、RC及びRDは項1と同義であり、X1はハロゲンを表し、Mはボロン酸又はボロン酸エステルを表し、−L1−RE1は−NR3−RE1、−NR3CR1R2−RE1、−NR3C(O)−RE1、−NR3C(O)CR1R2NR4−RE1、−NR3C(O)NR4−RE1又は−NR3S(O)2−RE1であり、R1、R2、R3及びR4は項1と同義であり、RE1は水素原子、C1−3アルキル又は(E−2)を表す。ここにおいて、RE1が(E−2)であるとき、−L1−RE1は−NR3−RE1又は−NR3CR1R2−RE1である。)
本発明の化合物である化合物A−12は、例えば下記の製造法によっても製造することができる。
[工程4]
化合物A−9は、市販化合物又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる化合物A−8及び化合物A−1に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、反応させることにより製造することができる。塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムが挙げられる。溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはDMF又はTHFが挙げられる。反応時間は、通常、5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常、0℃〜200℃であり、好ましくは50℃〜100℃である。
類似反応として、例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(13), 6601-6610、国際公開第2000/059883号等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
化合物A−9は、市販化合物又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる化合物A−8及び化合物A−1に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、反応させることにより製造することができる。塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムが挙げられる。溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはDMF又はTHFが挙げられる。反応時間は、通常、5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常、0℃〜200℃であり、好ましくは50℃〜100℃である。
類似反応として、例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(13), 6601-6610、国際公開第2000/059883号等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
[工程5]
化合物A−10は、化合物A−9と市販化合物又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる化合物A−2に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、適当なパラジウム触媒、適当なリン配位子存在下又は非存在下反応させることにより製造することができる。塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸カリウム又は炭酸セシウムが挙げられる。パラジウム触媒としては、有機合成反応で一般的に使用される種々のパラジウム触媒を使用することができるが、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)が挙げられる。溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましく1、4−ジオキサン又はテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常、5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常、0℃〜200℃であり、好ましくは20℃〜150℃である。本工程は、マイクロウェーブ照射下でも実施可能である。
類似反応として、例えば、Journal of Organic Chemistry, 79(18), 8871-8876、Journal of Organic Chemistry, 72(22), 8543-8546等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
化合物A−10は、化合物A−9と市販化合物又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる化合物A−2に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、適当なパラジウム触媒、適当なリン配位子存在下又は非存在下反応させることにより製造することができる。塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは炭酸カリウム又は炭酸セシウムが挙げられる。パラジウム触媒としては、有機合成反応で一般的に使用される種々のパラジウム触媒を使用することができるが、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)が挙げられる。溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましく1、4−ジオキサン又はテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常、5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常、0℃〜200℃であり、好ましくは20℃〜150℃である。本工程は、マイクロウェーブ照射下でも実施可能である。
類似反応として、例えば、Journal of Organic Chemistry, 79(18), 8871-8876、Journal of Organic Chemistry, 72(22), 8543-8546等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
[工程6]
化合物A−11は、化合物A−10に、種々の金属触媒存在下、適当な溶媒中、還元条件下に附すことにより製造することができる。金属触媒としては、パラジウム、白金、鉄、スズ等が挙げられる。還元条件下としては、水素雰囲気下、塩化アンモニウム存在下、塩酸存在下、酢酸存在下等が挙げられる。溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはメタノール、エタノール、THF、水等が挙げられる。反応時間は、通常、5分〜48時間であり、好ましくは1時間〜24時間である。反応温度は、通常、0℃から100℃であり、好ましくは20℃〜80℃である。
化合物A−11は、化合物A−10に、種々の金属触媒存在下、適当な溶媒中、還元条件下に附すことにより製造することができる。金属触媒としては、パラジウム、白金、鉄、スズ等が挙げられる。還元条件下としては、水素雰囲気下、塩化アンモニウム存在下、塩酸存在下、酢酸存在下等が挙げられる。溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはメタノール、エタノール、THF、水等が挙げられる。反応時間は、通常、5分〜48時間であり、好ましくは1時間〜24時間である。反応温度は、通常、0℃から100℃であり、好ましくは20℃〜80℃である。
[工程7]
化合物A−12は、化合物A−11に、種々の塩基存在化、適当な溶媒中、種々のアルキルハライドを反応させることにより製造することができる。本アルキル化の工程において使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、LDA等が挙げられる。本アルキル化の工程において使用されるアルキル化剤としては、ヨウ化アルキル、臭化アルキル、塩化アルキル等が挙げられる。本アルキル化の工程において使用される溶媒は、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはDMF、DMSO、THF、1,4−ジオキサン等が挙げられる。本アルキル化の工程の反応時間は、通常、5分〜48時間であり、好ましくは1時間〜24時間である。本アルキル化の工程の反応温度は、−78℃〜100℃であり、好ましくは0℃〜80℃である。
化合物A−12は、化合物A−11に、種々の塩基存在化、適当な溶媒中、種々のアルキルハライドを反応させることにより製造することができる。本アルキル化の工程において使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、LDA等が挙げられる。本アルキル化の工程において使用されるアルキル化剤としては、ヨウ化アルキル、臭化アルキル、塩化アルキル等が挙げられる。本アルキル化の工程において使用される溶媒は、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはDMF、DMSO、THF、1,4−ジオキサン等が挙げられる。本アルキル化の工程の反応時間は、通常、5分〜48時間であり、好ましくは1時間〜24時間である。本アルキル化の工程の反応温度は、−78℃〜100℃であり、好ましくは0℃〜80℃である。
また、別法として、化合物A−12は、化合物A−11に、種々の還元剤、適当な溶媒中、種々のアルキルアルデヒドを反応させること(還元的アミノ化)によっても製造することができる。本還元的アミノ化の工程において使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。本還元的アミノ化の工程において使用されるアルデヒドとしては、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド等が挙げられる。本還元的アミノ化の工程において使用される溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはトルエン、THF、ジクロロメタン等が挙げられる。本還元的アミノ化の工程の反応時間は、通常、5分〜48時間であり、好ましくは1時間〜24時間である。本還元的アミノ化の工程の反応温度は、通常、−78℃〜100℃であり、好ましくは0℃〜80℃である。
さらに、別法として、化合物A−12は、化合物A−11に、種々の縮合剤及び/又は塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中、種々のカルボン酸、酸クロリド、イソシアネート、カルバモイルクロリド、スルホニルクロリド等と反応させることによっても製造することができる。本工程において使用される塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸ナトリウムが挙げられる。本工程において使用される縮合剤としては、好ましくは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。本工程において使用される溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは、DMF、THF、ジクロロメタン等が挙げられる。本工程の反応時間は、通常、5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。本工程の反応温度は、通常、−78℃〜200℃であり、好ましくは−78℃〜80℃である。
[製造法3]
本発明の化合物である化合物A−16は、例えば、下記の製造法によっても製造することができる。
(式中A、B、Q、RA、RB、RC及びRDは項1と同義であり、X1はハロゲンを表し、−L2−RE2は−結合−RE2、−C(O)O−RE2、−O−RE2を表し、RE2は水素原子又はC1−3アルキルを表す。)
本発明の化合物である化合物A−16は、例えば、下記の製造法によっても製造することができる。
[工程8]
化合物A−14は、市販化合物又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる化合物A−13に、種々の縮合剤及び/又は塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中、種々のカルボン酸、酸クロリド等と反応させることにより製造することができる。本工程において使用される塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸ナトリウムが挙げられる。本工程において使用される縮合剤は、有機合成反応で一般的に使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後述で例示される溶媒等から適宜選択される。本工程の反応時間は、通常、5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。本工程の反応温度は、通常、−78℃〜200℃であり、好ましくは−78℃〜80℃である。
また、化合物A−14は、化合物A−13を、適当な溶媒中、無水酢酸及びギ酸と反応させることによっても製造することができる。本工程において使用される溶媒は、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはトルエン、THF等が挙げられる。本工程の反応時間は、通常、5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。本工程の反応温度は、通常、−78℃〜200℃であり、好ましくは20℃〜100℃である。
本工程の類似反応としては、例えば、Journal of the American Chemical Society, 130(7), 2234-2245、国際公開第2008/057468号等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
化合物A−14は、市販化合物又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる化合物A−13に、種々の縮合剤及び/又は塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中、種々のカルボン酸、酸クロリド等と反応させることにより製造することができる。本工程において使用される塩基としては、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸ナトリウムが挙げられる。本工程において使用される縮合剤は、有機合成反応で一般的に使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後述で例示される溶媒等から適宜選択される。本工程の反応時間は、通常、5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。本工程の反応温度は、通常、−78℃〜200℃であり、好ましくは−78℃〜80℃である。
また、化合物A−14は、化合物A−13を、適当な溶媒中、無水酢酸及びギ酸と反応させることによっても製造することができる。本工程において使用される溶媒は、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはトルエン、THF等が挙げられる。本工程の反応時間は、通常、5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。本工程の反応温度は、通常、−78℃〜200℃であり、好ましくは20℃〜100℃である。
本工程の類似反応としては、例えば、Journal of the American Chemical Society, 130(7), 2234-2245、国際公開第2008/057468号等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
[工程9]
化合物A−15は、化合物A−14と市販化合物又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる化合物A−4を、種々の塩基存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。本工程において使用される塩基は、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはDMF又はTHFである。本工程の反応時間は、通常、5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。本工程の反応温度は、通常、−78℃〜200℃であり、好ましくは20℃〜100℃である。
本工程の類似反応としては、例えば、国際公開第2009/073777号、国際公開第2011/016559号等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
化合物A−15は、化合物A−14と市販化合物又は市販化合物から当業者に公知の方法若しくはそれに準じた方法によって合成することができる化合物A−4を、種々の塩基存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。本工程において使用される塩基は、後述で例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはDMF又はTHFである。本工程の反応時間は、通常、5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。本工程の反応温度は、通常、−78℃〜200℃であり、好ましくは20℃〜100℃である。
本工程の類似反応としては、例えば、国際公開第2009/073777号、国際公開第2011/016559号等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
[工程10]
化合物A−16は、化合物A−15を、適当な溶媒中、種々のアンモニウム源と反応させることにより製造することができる。アンモニウム源としては、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム等が挙げられるが、好ましくは酢酸アンモニウムが挙げられる。溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは酢酸である。反応時間は、通常、5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常、0℃〜200℃であり、好ましくは80℃〜130℃である。
本工程の類似反応としては、例えば、国際公開第2011/016559号、国際公開第2011/007756号等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
化合物A−16は、化合物A−15を、適当な溶媒中、種々のアンモニウム源と反応させることにより製造することができる。アンモニウム源としては、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム等が挙げられるが、好ましくは酢酸アンモニウムが挙げられる。溶媒としては、後述で例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくは酢酸である。反応時間は、通常、5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は、通常、0℃〜200℃であり、好ましくは80℃〜130℃である。
本工程の類似反応としては、例えば、国際公開第2011/016559号、国際公開第2011/007756号等に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
前記で説明した製造法は、Wが(W−1)である化合物の製造を例に記載したが、これらの製造法はWが(W−1)である化合物の合成に限ったものではない。前記で説明した製造法に準じて、Wが(W−2)、(W−3)、(W−4)及び(W−5)である化合物も同様に合成することができる。
前記で説明した製造法で用いている原料又は中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法、若しくはそれに準じた方法によって合成することができる。
前記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ類;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ類;水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;ナトリウムメトキシド、ナトリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類;ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩基類;トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)等の有機塩基類等が挙げられる。
前記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;アセトン、メチルケトン等のケトン類;塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類;テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類;ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類;酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類;N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)等のアミド類;ジメチルスルホキシド(DMSO)等のスルホキシド類;アセトニトリル等のニトリル類等が挙げらる。これらの溶媒は単独又は2種類以上混合して用いることができる。また、反応の種類によっては、ジアザビシクロウンデセン(DBU)等の有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
式(1)で表される本発明の化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離又は精製することができる。それらの方法としては、例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー(例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー若しくは分取液体クロマトグラフィー)又は再結晶等が挙げられる。
再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒;ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒;アセトン等のケトン系溶媒;ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒;ヘキサン等の炭化水素系溶媒;ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)1巻等に記載された方法等を用いることができる。また、本発明の化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法等の分光学的手法、及び/又は質量分析法により容易に行える。
再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒;ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒;アセトン等のケトン系溶媒;ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒;ヘキサン等の炭化水素系溶媒;ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)1巻等に記載された方法等を用いることができる。また、本発明の化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法等の分光学的手法、及び/又は質量分析法により容易に行える。
また、前記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ、水酸基、カルボニル、ハロゲン等を足がかりに種々の側鎖を伸張すること、及びその際に必要に応じて前記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換及び側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法(例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.(1999)等を参照)によって行うことができる。
式(1)で表される本発明の化合物には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明の化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては、例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式(1)で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中(例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒;ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;アセトニトリル等の非プロトン系溶媒又は前記溶媒から選択される2種以上の混合溶媒)、光学活性な酸(例えば、マンデル酸、N−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸;酒石酸、o−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸;カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸等)を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式(1)で表される本発明の化合物又はその中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン(例えば、1−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン)を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
塩を形成させる温度としては、−50℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは0℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約0.5〜約2.0当量の範囲、好ましくは1当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中(例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒;ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒;酢酸エチル等のエステル系溶媒;トルエン等の炭化水素系溶媒;アセトニトリル等の非プロトン系溶媒又は前記溶媒から選択される2種以上の混合溶媒)で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
本発明の化合物は、TLR2の活性化が関与する疾患の治療剤及び/又は予防剤として有用である。なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人(患者)に対して本発明の化合物を有効成分として投与する行為である。
前記のTLR2の活性化が関与する疾患としては、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンBによる発熱又は腎炎が挙げられる。
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与、直腸内投与又は点眼投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物1kg体重当たり約0.01〜1000mg、より好ましくは約0.1〜500mgを1〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物1kg体重当たり約0.01mg〜300mg、より好ましくは約1mg〜100mgを投与することができる。
本発明の化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、ハップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
添加剤としては、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもIUPAC命名法に従うものではない。
明細書の記載を簡略化するために、参考例、実施例及び試験例において、以下に示すような略号を用いることもある。
Me:メチル
Et:エチル
Pr:ノルマルプロピル
iPr:イソプロピル
Pen:ノルマルペンチル
Oct:ノルマルオクチル
Ph:フェニル
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
DMF:N、N−ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
DIBALH:水素化ジイソブチルアルミニウム
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
TFA:トリフルオロ酢酸
Me:メチル
Et:エチル
Pr:ノルマルプロピル
iPr:イソプロピル
Pen:ノルマルペンチル
Oct:ノルマルオクチル
Ph:フェニル
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
DMF:N、N−ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
DIBALH:水素化ジイソブチルアルミニウム
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
TFA:トリフルオロ酢酸
NMRに用いられる記号としては、sは一重線、dは二重線、ddは二重線の二重線、tは三重線、tdは三重線の二重線、qは四重線、mは多重線、brは幅広い、brsは幅広い一重線、brmは幅広い多重線及びJは結合定数を意味する。
高速液体クロマト質量分析計;LCMSの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値[MS(m/z)]をMH+で、保持時間をRt(分)で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をA又はBで付記する。
測定条件A
MS detector:ACQUITY SQD
HPLC:ACQUITY UPLC
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1×50 mm
流速:0.75mL/min
測定波長:254nm
移動層:A液 0.05%ギ酸水溶液
B液 アセトニトリル
タイムプログラム:
ステップ 時間(分)
1 0.0−1.3 A液:B液=90:10〜1:99
2 1.3−1.5 A液:B液=1:99
3 1.5−2.0 A液:B液=90:10
MS detector:ACQUITY SQD
HPLC:ACQUITY UPLC
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1×50 mm
流速:0.75mL/min
測定波長:254nm
移動層:A液 0.05%ギ酸水溶液
B液 アセトニトリル
タイムプログラム:
ステップ 時間(分)
1 0.0−1.3 A液:B液=90:10〜1:99
2 1.3−1.5 A液:B液=1:99
3 1.5−2.0 A液:B液=90:10
測定条件B
検出機器:島津 LCMS−2020
カラム:Phenomenex Kinetex(1.7μm C18,50 mm×2.10 mm)
流速:0.5mL/min
測定波長:254nm
移動層:A液 0.05% TFA水溶液
B液 アセトニトリル
タイムプログラム:
ステップ 時間(分)
1 0.0−1.7 A液:B液=90:10〜1:99
2 1.7−1.9 A液:B液=1:99
3 1.9−3.0 A液:B液=90:10
検出機器:島津 LCMS−2020
カラム:Phenomenex Kinetex(1.7μm C18,50 mm×2.10 mm)
流速:0.5mL/min
測定波長:254nm
移動層:A液 0.05% TFA水溶液
B液 アセトニトリル
タイムプログラム:
ステップ 時間(分)
1 0.0−1.7 A液:B液=90:10〜1:99
2 1.7−1.9 A液:B液=1:99
3 1.9−3.0 A液:B液=90:10
a)4−ブロモ−1−[2−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール(化合物Q1)の製造
4−ブロモ−1H−イミダゾール(26g)のDMF(150mL)溶液に、0℃にて水素化ナトリウム(60% in oil)(7.2g)を加え、0℃にて30分撹拌した。反応液に0℃にて3−フルオロ−4−ニトロベンゾトリフルオリド(25g)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ペンタン:酢酸エチル)で精製することにより化合物Q1(22g)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=336/0.97(測定条件:A)
4−ブロモ−1H−イミダゾール(26g)のDMF(150mL)溶液に、0℃にて水素化ナトリウム(60% in oil)(7.2g)を加え、0℃にて30分撹拌した。反応液に0℃にて3−フルオロ−4−ニトロベンゾトリフルオリド(25g)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ペンタン:酢酸エチル)で精製することにより化合物Q1(22g)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=336/0.97(測定条件:A)
b)2−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)アニリン(参考例1)の製造
化合物Q1(18g)のTHF/MeOH/H2O(180mL/120mL/60mL)溶液に、鉄(30g)及び塩化アンモニウム(14g)を加えた。反応液を100℃で3時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応液をセライト濾過後、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−水で分液抽出した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより参考例1(15g)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=306/0.96(測定条件:A)
化合物Q1(18g)のTHF/MeOH/H2O(180mL/120mL/60mL)溶液に、鉄(30g)及び塩化アンモニウム(14g)を加えた。反応液を100℃で3時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応液をセライト濾過後、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−水で分液抽出した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより参考例1(15g)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=306/0.96(測定条件:A)
参考例2
4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール
2−ブロモ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(3.0g)をホルムアミド(15g)に加えた。反応液を180℃で2時間撹拌した後、0℃に冷却した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することにより参考例2(1.7g)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=213/0.51(測定条件:A)
4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール
LC/MS:[M+H]+/Rt=213/0.51(測定条件:A)
参考例3
1−[2−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−メチルウレア
2−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)アニリン(0.30g)のジクロロメタン(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.27mL)及びトリホスゲン(0.15g)を加えた。反応液を室温で一時間撹拌した後、0℃にて2mol/Lのメチルアミン−THF溶液(1.5mL)を加えた。反応液を室温で一時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテル−ヘキサン(1:1)混合溶媒で洗浄することにより参考例3(0.23g)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=363/0.87(測定条件:A)
1−[2−(4−ブロモ−1H−イミダゾール−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−メチルウレア
LC/MS:[M+H]+/Rt=363/0.87(測定条件:A)
a)N−[2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ホルムアミド(化合物Q2)の製造
無水酢酸(9.5mL)をギ酸(11mL)に加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(1.9g)のTHF(33mL)溶液を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、0℃に冷却した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより化合物Q2(1.5g)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=220/0.83(測定条件:A)
無水酢酸(9.5mL)をギ酸(11mL)に加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(1.9g)のTHF(33mL)溶液を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、0℃に冷却した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより化合物Q2(1.5g)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=220/0.83(測定条件:A)
b)N−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{2−オキソ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ホルムアミド(化合物Q3)の製造
化合物Q2(0.50g)のDMF(23mL)溶液に、0℃にて水素化ナトリウム(60% in oil)(0.12g)及び2−ブロモ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(xxg)を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより化合物Q3(0.41g)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=406/1.14(測定条件:A)
化合物Q2(0.50g)のDMF(23mL)溶液に、0℃にて水素化ナトリウム(60% in oil)(0.12g)及び2−ブロモ−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(xxg)を加えた後、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより化合物Q3(0.41g)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=406/1.14(測定条件:A)
c)1−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール(参考例4)の製造
化合物Q3(0.23g)の酢酸(0.57mL)溶液に酢酸アンモニウム(0.22g)を加えた。反応液を還流加熱条件下、1時間撹拌し、0℃に冷却した。反応液に1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより参考例4(0.15g)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=387/1.21(測定条件:A)
化合物Q3(0.23g)の酢酸(0.57mL)溶液に酢酸アンモニウム(0.22g)を加えた。反応液を還流加熱条件下、1時間撹拌し、0℃に冷却した。反応液に1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより参考例4(0.15g)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=387/1.21(測定条件:A)
参考例5
4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}ベンゾニトリル
参考例2(0.17g)のDMF(6.7mL)溶液に、0℃にて、水素化ナトリウム(60% in oil)(32mg)を加え、0℃にて30分撹拌した。反応液に0℃にて2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(0.13g)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより参考例5(0.18g)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=382/1.15(測定条件:A)
4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}ベンゾニトリル
LC/MS:[M+H]+/Rt=382/1.15(測定条件:A)
参考例6
4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}安息香酸
参考例2(0.36g)のDMF(4.2mL)溶液に、メチル 2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(0.60g)、炭酸セシウム(2.1g)及びヨウ化銅(I)(81mg)を加えた。反応液を窒素雰囲気下、130℃にて3時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することにより参考例6(0.30g)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=401/1.05(測定条件:A)
4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}安息香酸
LC/MS:[M+H]+/Rt=401/1.05(測定条件:A)
参考例7
メチル 4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}ベンゾエート
参考例6(60mg)を塩化チオニル(5mL)に加えた。反応液を80℃で1時間撹拌したのち、塩化チオニルを減圧留去した。得られた残渣にMeOH(5mL)を加え、室温で30分撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより参考例7(40mg)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=415/1.21(測定条件:A)
メチル 4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}ベンゾエート
LC/MS:[M+H]+/Rt=415/1.21(測定条件:A)
実施例1
4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}アニリン
参考例1(3.0g)のDMF/H2O(40mL/10mL)溶液に(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(2.8g)、炭酸カリウム(2.7g)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(300mg)を加えた。反応液を窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した後、冷却した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層の溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ペンタン:酢酸エチル)で精製することにより実施例1(2.1g)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=372/1.17(測定条件:A)
4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}アニリン
LC/MS:[M+H]+/Rt=372/1.17(測定条件:A)
実施例38
1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニル]ウレア
参考例3を用いて、実施例1の合成法に準じた方法により、実施例38を得た
LC/MS:[M+H]+/Rt=429/1.11(測定条件:A)
1−メチル−3−[4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニル]ウレア
LC/MS:[M+H]+/Rt=429/1.11(測定条件:A)
実施例39
4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール1−イル}フェノール
参考例4(80mg)のクロロホルム(4.0mL)溶液に、0℃にて、1mol/Lの三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1.0mL)を加えた。反応液を60℃で2時間撹拌した後、0℃に冷却した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することにより実施例39(10mg)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=373/1.10(測定条件:A)
4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール1−イル}フェノール
LC/MS:[M+H]+/Rt=373/1.10(測定条件:A)
実施例40
4−ニトロ−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}アニリン
参考例2(0.12g)のNMP(1.1mL)溶液に、2−ブロモー4−ニトロアニリン(0.12g)、炭酸セシウム(0.28g)、酸化銅(I)(8.1mg)及び4,7−ジメトキシー1,10−フェナントロリン(0.027mg)を加えた。反応液をマイクロウェーブ照射下、180℃にて1時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより実施例40(30mg)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=349/1.05(測定条件:A)
4−ニトロ−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}アニリン
LC/MS:[M+H]+/Rt=349/1.05(測定条件:A)
実施例41
1−[4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニル]メチルアミン
参考例5(50mg)のCHCl3/MeOH(5mL/5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(55%wet)(50mg)を加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した後、セライト濾過し、メタノールで洗浄した。得られたろ液の溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をクロロホルムで洗浄することにより実施例41(30mg)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=386/0.72(測定条件:A)
1−[4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニル]メチルアミン
LC/MS:[M+H]+/Rt=386/0.72(測定条件:A)
実施例42
N−メチル−4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}ベンズアミド
参考例6(30mg)を塩化チオニル(5mL)に加えた。反応液を80℃で1時間撹拌したのち、塩化チオニルを減圧留去した。得られた残渣に2mol/Lのメチルアミン−THF溶液(5mL)を加え、室温で30分撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することにより実施例42(20mg)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=414/1.03(測定条件:A)
N−メチル−4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}ベンズアミド
LC/MS:[M+H]+/Rt=414/1.03(測定条件:A)
実施例43
[4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニル]メタノール
参考例7(30mg)のTHF(1mL)溶液に、0℃にて、1mol/LのDIBALH−ヘキサン溶液(0.22mL)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した後、飽和ロッシェル塩水溶液を加えた。反応液を室温でさらに1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより実施例43(15mg)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=387/1.10(測定条件:A)
[4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニル]メタノール
LC/MS:[M+H]+/Rt=387/1.10(測定条件:A)
実施例44
N,N−ジメチル−2−[4−(4−メチルフェニル)−1H−イミダゾール−1イル]アニリン
実施例2(0.10g)のDMF(0.80mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60% in oil)(48mg)を加えた。反応液を0℃で10分撹拌した後、ヨウ化メチル(0.13mL)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)で精製することにより実施例44(30mg)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=278/0.91(測定条件:A)
N,N−ジメチル−2−[4−(4−メチルフェニル)−1H−イミダゾール−1イル]アニリン
LC/MS:[M+H]+/Rt=278/0.91(測定条件:A)
実施例45
N2−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニル]グリシンアミド
実施例1(0.16g)のクロロホルム(4.3mL)溶液に、0℃にて、トリエチルアミン(0.12mL)及び2−クロロアセチルクロリド(39uL)を加えた。反応液を50℃にて2時間撹拌した後、室温に戻した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に2mol/Lのメチルアミン−THF溶液(5mL)を加え、50℃にて2時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することにより実施例45(60mg)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=448/1.17(測定条件:A)
N2−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニル]グリシンアミド
LC/MS:[M+H]+/Rt=448/1.17(測定条件:A)
実施例46
N−[4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニル]グリシンアミド
対応する原料化合物を用いて、実施例45の合成法に準じた方法により、実施例46を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=429/0.66(測定条件:A)
N−[4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}フェニル]グリシンアミド
LC/MS:[M+H]+/Rt=429/0.66(測定条件:A)
実施例47
N−(ピペリジン−4−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}アニリン
4−ホルミル−N−Cbz−ピペラジン(12mg)をTFA(0.5mL)に加え、40℃で5分撹拌した。反応液に実施例1(19mg)を加え、40℃で5分撹拌した後に、水素化ホウ素ナトリウム(1.9mg)を加え、40℃で15分撹拌した。反応液を0℃に冷却した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にMeOH(1mL)を加え、10%パラジウム炭素(55%wet)(20mg)を加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した後、セライト濾過し、メタノールで洗浄した。得られたろ液の溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム:メタノール)で精製することにより実施例47(5.0mg)を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=469/0.85(測定条件:A)
N−(ピペリジン−4−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}アニリン
LC/MS:[M+H]+/Rt=469/0.85(測定条件:A)
実施例48
4−メチル−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}アニリン
対応する原料化合物を用いて、実施例47の合成法に準じた方法により、実施例48を得た。
LC/MS:[M+H]+/Rt=415/1.39(測定条件:B)
4−メチル−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−1−イル}アニリン
LC/MS:[M+H]+/Rt=415/1.39(測定条件:B)
以下に、本発明の化合物の代表化合物について、薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例の範囲に限定されるものではない。
試験例1:TLR2レポーターアッセイによる阻害活性評価
評価にはHuman TLR2 NF−kB/SEAP Stable Reporter Cell Line(novusbio、catalog.NBP2−26274)の細胞を用いた。評価化合物は100% DMSOにて評価濃度×1000倍に調整し、細胞培地にて100倍希釈した。
細胞を96 well plateに5.5×105 cell/mLの濃度で90μL播種した。調整した化合物10μLを96 well plateに添加した。30分CO2インキュベータにて静置後、TLR1/2リガンドであるPam3CSK4を10μL添加した。リガンドの最終濃度はPam3CSK4は3ng/mLになるように調整した。リガンド添加後CO2インキュベータにて20時間静置した。pNPP(Invitrogen、catalog.002212)を50μL加えた後15分静置した。4mol/mL NaOHを50μL加え、405nm吸光度にて測定した。
阻害活性はDMSOのみを添加したウェルの発光量を100%阻害、Pam3CSK4のみを添加したウェルの発光量を0%阻害とした場合の、本発明の化合物30μmol/L(表内に別途濃度の記載がある場合はその濃度)での阻害率を算出した。結果を下表に示す。
評価にはHuman TLR2 NF−kB/SEAP Stable Reporter Cell Line(novusbio、catalog.NBP2−26274)の細胞を用いた。評価化合物は100% DMSOにて評価濃度×1000倍に調整し、細胞培地にて100倍希釈した。
細胞を96 well plateに5.5×105 cell/mLの濃度で90μL播種した。調整した化合物10μLを96 well plateに添加した。30分CO2インキュベータにて静置後、TLR1/2リガンドであるPam3CSK4を10μL添加した。リガンドの最終濃度はPam3CSK4は3ng/mLになるように調整した。リガンド添加後CO2インキュベータにて20時間静置した。pNPP(Invitrogen、catalog.002212)を50μL加えた後15分静置した。4mol/mL NaOHを50μL加え、405nm吸光度にて測定した。
阻害活性はDMSOのみを添加したウェルの発光量を100%阻害、Pam3CSK4のみを添加したウェルの発光量を0%阻害とした場合の、本発明の化合物30μmol/L(表内に別途濃度の記載がある場合はその濃度)での阻害率を算出した。結果を下表に示す。
以上で説明したように、式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、TLR2レポーターアッセイにおいてTLR1/2阻害活性を示す。したがって、式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、TLR2の活性化が関与する炎症性疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、眼疾患、神経変性疾患、循環器疾患、感染症等に対する治療剤及び/又は予防剤として有用である。
Claims (22)
- 式(1):
Aは、水素原子又はC1−6アルキルを表し、
Bは、水素原子又はC1−6アルキルを表し、
Qは、置換されていてもよいC6−10アリール又は置換されていてもよい5〜10員のヘテロアリールを表し、ここにおいて、Qはヘテロアリールで置換されているフェニルではなく、
Wは、下記式(W−1)、(W−2)、(W−3)、(W−4)又は(W−5):
RA、RB、RC及びRDは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルキル又は1〜5個のフッ素で置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し、
−L−REは、−結合−RE、−CR1R2−RE、−CR1R2NR3−RE、−CR1R2O−RE、−C(O)−RE、−C(O)NR3−RE、−O−RE、−NR3−RE、−NR3CR1R2−RE、−NR3C(O)CR1R2NR4−RE、−NR3C(O)NR4−RE又は−NR3S(O)2−REを表し、
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、
REは、水素原子、C1−6アルキル、下記式(E−1)又は(E−2)を表し、
R5は、水素原子、C1−6アルキル、−C(O)R6、−C(O)NR7R8、−C(O)OR6又は−S(O)2R6を表し、
R6は、C1−6アルキルを表し、
R7及びR8は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、
nは、0、1、2、3、4、5又は6を表し、
rは、1又は2を表し、
sは、0又は1を表し、
tは、0又は1を表す)を表し、
ここにおいて、
(I)−L−REが−結合−REであるとき、REは水素原子ではなく、
(II)REが(E−1)であるとき、−L−REは−結合−RE、−CR1R2−RE又は−C(O)−REであり、
(III)REが(E−2)であるとき、−L−REは−NR3−RE又は−NR3CR1R2−REであり、
(IV)−L−REが−O−REであるとき、REは水素原子である}を表し、
ただし、
(I’)A及びBが水素原子であり、Qが無置換フェニルであり、Wが(W−1)であり、RA、RB、RC及びRDが水素原子であるとき、−L−REは−NH2又は−CH2OHではなく、
(II’)−L−REが−NR3−REであり、R3が水素原子であるとき、REはC1−6アルキルではなく、
(III’)−L−REが−NR3−REであり、R3がC1−6アルキルであるとき、REは水素原子ではなく、
(IV’)下記式(Z−1)、(Z−2)、(Z−3)、(Z−4)、(Z−5)、(Z−6)、(Z−7)、(Z−8)、(Z−9)、(Z−10)、(Z−11)及び(Z−12)を除く]
- Qが、C6−10アリール又は5〜10員のヘテロアリール(該アリール及び該ヘテロアリールは、下記(1)〜(11)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)であり、
(1)ハロゲン
(2)水酸基
(3)シアノ
(4)ニトロ
(5)C1−8アルキル(該アルキルは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)
(6)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のハロゲンで置換されていてもよい)
(7)C6−10アリール
(8)−C(O)ORa
(9)−OC(O)Ra
(10)−NRaRb
(11)−NRaC(O)ORc
(12)−S(O)2NRaRc
Rbは、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル、−C(O)Rf、−C(O)NRdRe又は−S(O)2Rfを表し、
Rfは、複数ある場合はそれぞれ独立して、C1−6アルキルを表し、
Ra、Rc、Rd及びReは、互いに独立して、また、Ra、Rc、Rd又はReが複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表す、
項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Qが、C6−10アリール又は5〜10員のヘテロアリール(該アリール及び該ヘテロアリールは、下記(1)〜(5)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)である、
(1)ハロゲン
(2)シアノ
(3)ニトロ
(4)C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
(5)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Qが、フェニル又はピリジル(該フェニル及び該ピリジルは、下記(1)〜(5)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)である、
(1)ハロゲン
(2)シアノ
(3)ニトロ
(4)C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
(5)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Qが、フェニル(該フェニルは、下記(1)〜(3)からなる群から選択される、同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)である、
(1)ハロゲン
(2)C1−6アルキル(該アルキルは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
(3)C1−6アルコキシ(該アルコキシは、1〜5個のフッ素で置換されていてもよい)
請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Aが、水素原子又はメチルである、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Bが、水素原子又はメチルである、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Aが、水素原子である、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Bが、水素原子である、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Wが、(W−1)である、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - −L−REが、−OHである、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - −L−REが、−NH2である、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、TLR2の活性化が関与する疾患の治療剤及び/又は予防剤。
- TLR2の活性化が関与する疾患が、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンBによる発熱又は腎炎である請求項15に記載の治療剤及び/又は予防剤。
- 治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、TLR2の活性化が関与する疾患の治療及び/又は予防するための方法。
- TLR2の活性化が関与する疾患が、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンBによる発熱又は腎炎である請求項17に記載の方法。
- TLR2の活性化が関与する疾患の治療剤及び/又は予防剤を製造するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
- TLR2の活性化が関与する疾患が、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンBによる発熱又は腎炎である請求項19に記載の使用。
- TLR2の活性化が関与する疾患の治療及び/又は予防に使用するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
- TLR2の活性化が関与する疾患が、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、発作、腎臓炎症、嚢胞性線維症、糖尿病性腎症、敗血症、粘膜炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、にきび、歯周病、ブドウ膜炎、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、心臓血管疾患、乾癬、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、虚血・再潅流傷害、細菌感染症、ウィルス感染症、マイコプラズマ関連疾患、帯状疱疹後神経痛、脳損傷、脳梗塞、神経変性疾患、外傷性障害、ハンセン病、アンホテリシンBによる発熱又は腎炎である請求項21に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
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-
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