JP2015502402A - 6−アミノピリジン−3−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩、及びそれを有効成分として含有する血管新生による疾患の予防または治療用薬学組成物 - Google Patents
6−アミノピリジン−3−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩、及びそれを有効成分として含有する血管新生による疾患の予防または治療用薬学組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
紅斑と鱗屑の皮膚が特徴である乾癬も、皮膚に生じる晩成の増殖性疾患であるが、治癒されず、苦痛と奇形とを伴う。正常である場合、角質細胞が1ヶ月に一回増殖するのに比べて、乾癬患者は、少なくとも一週間に一回増殖する。このような早い増殖を行うためには、多くの血液が供給されなければならないので、血管新生が活発に起こるしかない(Folkman J,J.Invest.Dermatol.,59,pp40−48,1972)。
R1が、水素、C1〜C4のアルキルまたはフェニルのうち何れか1つであり、R2が、C1〜C16のヒドロキシアルキル、C2〜C4の(5−ヒドロキシ−トリメチルピリジン−2−イル)アルコキシ、C3〜C7のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、C1〜C4のアルキルフェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル、ベンゾ[d][1,3]−ジオキソール−5−イルまたはピリジン−2−イルのうち何れか1つであるか、またはR1とR2とが互いに連結されて、5員環〜6員環をなすヘテロ環化合物であり、R3〜R5が、それぞれ同じか異なり、水素またはC1〜C4のアルキルのうち何れか1つであり得る。
R1が、水素、C1〜C4のアルキルまたはフェニルのうち何れか1つであり、R2が、C1〜C16のヒドロキシアルキル、C2〜C4の(5−ヒドロキシ−トリメチルピリジン−2−イル)アルコキシ、C3〜C7のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、C1〜C4のアルキルフェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル、ベンゾ[d][1,3]−ジオキソール−5−イルまたはピリジン−2−イルのうち何れか1つであるか、またはR1とR2とが互いに連結されて、5員環〜6員環をなすヘテロ環化合物であり、R3〜R5が、それぞれ同じか異なり、水素またはC1〜C4のアルキルのうち何れか1つであり得る。
ピリドキシン・HCl(5g、24.31mmol)にSOCl2(30mL)とDMF(0.2mL、2.583mmol)とを加えた後、80℃で3時間還流撹拌した。反応液を室温に冷却した後、Et2O(70mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。析出された固体を減圧濾過し、フィルタリングされた固体をEt2Oで洗浄した後、乾燥させて目的化合物1(5.5g、93%)を白色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ8.42(s、1H)、4.99(s、2H)、4.96(s、2H)、2.63(s、3H)ppm。
化合物1(10g、41.23mmol)の酢酸(50mL)懸濁液に亜鉛粉末(8.08g、123.69mmol)を少量ずつ分けて入れ、130℃で2時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、反応液を減圧濾過し、10M NaOH溶液を使って濾液のpHを6に調節した。前記濾液を塩で飽和させた後、EtOAc(100mLX6)で抽出した。EtOAc溶液を飽和塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=20:1)で精製して、目的化合物2(5.2g、92%)を白色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ8.49(s、1H)、7.72(s、1H)、2.31(s、3H)、2.12(s、3H)、2.08(s、3H)ppm。
化合物2(2.5g、18.22mmol)のTHF(30mL)懸濁液に1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(DBDMH、2.5g、9.11mmol)を加えた後、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮させた後、残渣をEtOAc(500mL)と水(20mL)とで希釈し、水層をEtOAc(100mLX3)で抽出した。EtOAc溶液を飽和塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hex=1:4)で精製して、目的化合物3(3.22g、80%)を薄黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ5.56(br s、1H)、2.42(s、3H)、2.31(s、3H)、2.25(s、3H)ppm。
化合物3(6.5g、30.08mmol)のDMF(15mL)溶液にK2CO3(20.78g、150.04mmol)、塩化ベンジル(5.2mL、45.12mmol)を順に加えた後、室温で12時間撹拌した。反応液をEtOAc(700mL)で希釈し、水(20mLX10)で洗浄した。EtOAc溶液を飽和塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAC:Hex=1:20)で精製して、目的化合物4(8.9g、97%)を白色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.387.43(m、5H)、4.77(s、2H)、2.46(s、3H)、2.32(s、3H)、2.24(s、3H)ppm。
化合物4(3g、9.80mmol)、NaOtBu(1.36g、13.71mmol)、トリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム[(Pd2(DBA)3、203mg、0.20mmol]、2,2´−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1´−ビナフチル(BINAP、249mg、0.39mmol)のトルエン(30mL)溶液にベンゾフェノンイミン(1.73mL、9.80mmol)を加えた後、120℃で12時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、EtOAc(700mL)と水(10mL)とで希釈し、EtOAc溶液を飽和塩水(30mLX5)で洗浄した。MgSO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hex=1:4)で精製して、目的化合物5a−1(3.28g、83%)を黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.80(d、J=7.1Hz、2H)、7.177.48(m、13H)、4.69(s、2H)、2.29(s、3H)、2.03(s、3H)、1.91(s、3H)ppm。
メタノール(50mL)に塩化アセチル(2mL)を氷冷下で少しずつ落として溶かし、その溶液を化合物5a−1(2g、4.920mmol)のメタノール(50mL)及びTHF(5mL)混合溶液に加えた後、室温で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、反応液をEtOAc(300mL)で希釈させ、飽和NaHCO3溶液(20mLX4)で洗浄した。EtOAc溶液を飽和塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=20:1)で精製して、目的化合物5a−2(992mg、83%)を薄黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.317.45(m、5H)、4.68(s、2H)、4.25(br s、1H)、2.34(s、3H)、2.16(s、3H)、1.99(s、3H)ppm。
化合物5a−2(50mg、0.206mmol)のメタノール(2mL)溶液に10%Pd/C(10mg)を加え、水素気流下の室温で3時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をメタノール(2mL)に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(Advantec JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物6a(31mg、100%)をオレンジ色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ7.44(s、1H)、4.85(s、2H)、2.16(s、3H)、2.04(s、3H)、1.91(s、3H)ppm。
化合物4(1.5g、4.90mmol)、NaOtBu(680mg、6.86mmol)、Pd2(DBA)3(101mg、0.10mmol)、BINAP(125mg、0.20mmol)のトルエン(25mL)溶液にヘキシルアミン(0.97mL、7.35mmol)を加えた後、100℃で2時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、EtOAc(500mL)と水(10mL)とで希釈し、EtOAc溶液を飽和塩水(20mLX5)で洗浄した。mgSO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hex=1:15)で精製して、目的化合物5b(1.58g、97%)を黄色の液体で得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.347.48(m、5H)、4.69(s、2H)、3.47(t、J=6.8Hz、2H)、2.43(s、3H)、2.19(s、3H)、1.99(s、3H)、1.571.65(m、2H)、1.251.35(m、6H)、0.870.92(m、3H)ppm。
化合物5b(100mg、0.306mmol)のメタノール(2mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、水素気流下の室温で5時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(2mL)に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(Advantec JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物6b(72mg、99%)を薄黄色の液体で得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ7.47(s、1H)、5.10(s、1H)、3.23(t、J=6.8Hz、2H)、2.21(s、3H)、2.05(s、3H)、1.92(s、3H)、1.501.52(m、2H)、1.27(m、6H)、0.830.86(m、3H)ppm。
化合物4(1.5g、4.90mmol)、NaOtBu(680mg、6.86mmol)、Pd2(DBA)3(101mg、0.10mmol)、BINAP(125mg、0.20mmol)のトルエン(25mL)溶液に1−ヘキサデシルアミン(1.96g、7.35mmol)を加えた後、120℃で2時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、EtOAc(500mL)と水(10mL)とで希釈し、EtOAc溶液を飽和塩水(20mLX5)で洗浄した。MgSO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=9:1)で精製して、目的化合物5c(1.42g、63%)を黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.247.49(m、5H)、4.69(s、2H)、3.44(t、J=7.0Hz、2H)、2.41(s、3H)、2.24(s、3H)、2.18(s、3H)、1.561.65(m、2H)、1.131.36(m、26H)、0.850.91(m、3H)ppm。
化合物5c(100mg、0.214mmol)のメタノール(2mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、水素気流下の室温で5時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(2mL)に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(Advantec JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物6c(73mg、90%)を薄褐色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ8.98(s、1H)、7.29(s、1H)、3.363.45(m、2H)、2.48(s、3H)、2.22(s、3H)、2.09(s、3H)、1.521.65(m、2H)、1.151.37(m、26H)、0.790.86(m、3H)ppm。
化合物4(2g、6.53mmol)、NaOtBu(906mg、9.14mmol)、Pd2(DBA)3(135mg、0.13mmol)、BINAP(166mg、0.26mmol)のトルエン(30mL)溶液に3−アミノ−1−プロパノール(0.6mL、7.83mmol)を加えた後、120℃で4時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、EtOAc(500mL)と水(10mL)とで希釈し、EtOAc溶液を飽和塩水(20mLX5)で洗浄した。MgSO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hex=1:4)で精製して、目的化合物5d−1(550mg)を黄色の固体で、化合物5d−2(630mg)を薄黄色の固体でそれぞれ得た。
5d−1:1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ7.317.48(m、5H)、5.47(t、J=5.5Hz、1H)、4.64(s、2H)、3.47(t、J=5.5Hz、2H)、3.303.40(m、2H)、2.24(s、3H)、2.11(s、3H)、1.93(s、3H)、1.641.74(m、2H)ppm。
5d−2:1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ7.307.47(m、10H)、5.49(t、J=5.4Hz、1H)、4.70(s、2H)、4.63(s、2H)、4.29(d、J=6.2Hz、2H)、3.443.51(m、2H)、2.29(s、3H)、2.24(s、3H)、2.14(s、3H)、2.10(s、3H)、2.06(s、3H)、1.94(s、3H)ppm。
化合物5d−1(100mg、0.333mmol)のメタノール(2mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、水素気流下の室温で5時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(2mL)に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(Advantec JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物6d−1(70mg、100%)を黄色の液体で得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ7.42(s、1H)、5.16(s、1H)、3.45(t、J=6.0Hz、2H)、3.31(t、J=6.4Hz、2H)、2.19(s、3H)、2.05(s、3H)、1.91(s、3H)、1.701.60(m、2H)ppm。
化合物5d−2(100mg、0.190mmol)のメタノール(2mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、水素気流下の室温で5時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(2mL)に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(Advantec JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物6d−2(64mg、97%)を黄色の液体で得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ7.87(br s、1H)、7.43(br s、1H)、4.23(t、J=6.3Hz、2H)、3.40(t、J=6.3Hz、2H)、2.25(s、3H)、2.21(s、3H)、2.13(s、3H)、2.09(s、3H)、2.06(s、3H)、1.85(s、3H)ppm。
化合物4(1.8g、5.91mmol)、NaOtBu(820mg、8.27mmol)、Pd2(DBA)3(122mg、0.12mmol)、BINAP(150mg、0.23mmol)のトルエン(25mL)溶液にシクロヘキシルアミン(0.81g、7.10mmol)を加えた後、120℃で2時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、EtOAc(500mL)と水(10mL)とで希釈し、EtOAc溶液を飽和塩水(20mLX5)で洗浄した。mgSO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hex=1:19)で精製して、目的化合物5e(1.73g、90%)を黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.297.48(m、5H)、4.68(s、2H)、3.924.01(m、1H)、2.38(s、3H)、2.16(s、3H)、2.042.11(m、2H)、1.95(s、3H)、1.091.77(m、8H)ppm。
化合物5e(100mg、0.308mmol)のメタノール(2mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、水素気流下の室温で5時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(2mL)に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(Advantec JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物6e(71mg、98%)を黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ7.41(s、1H)、4.51(s、1H)、3.77(s、1H)、2.19(s、3H)、2.04(s、3H)、1.90(s、3H)、1.101.66(m、10H)ppm。
化合物4(1.5g、4.90mmol)、NaOtBu(680mg、6.86mmol)、Pd2(DBA)3(101mg、0.10mmol)、BINAP(125mg、0.20mmol)のトルエン(25mL)溶液にベンジルアミン(0.8mL、7.35mmol)を加えた後、120℃で4時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、EtOAc(500mL)と水(10mL)とで希釈し、EtOAc溶液を飽和塩水(20mLX5)で洗浄した。mgSO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hex=1:15)で精製して、目的化合物5f(1.6g、97%)を黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.247.52(m、10H)、4.74(s、2H)、4.70(s、2H)、4.18(s、1H)、2.46(s、3H)、2.22(s、3H)、2.00(s、3H)ppm。
化合物5f(100mg、0.301mmol)のメタノール(2mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、水素気流下の室温で5時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(2mL)に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(Advantec JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物6f(66mg、90%)を黄色の液体で得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ7.157.34(m、5H)、5.69(t、J=5.6Hz、1H)、4.50(d、J=5.3Hz、2H)、2.17(s、3H)、2.06(s、3H)、1.97(s、3H)ppm。
化合物4(2g、6.53mmol)、NaOtBu(906mg、9.14mmol)、Pd2(DBA)3(135mg、0.13mmol)、BINAP(166mg、0.26mmol)のトルエン(30mL)溶液にアニリン(0.71mL、7.838mmol)を加えた後、120℃で2時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、EtOAc(500mL)と水(10mL)とで希釈し、EtOAc溶液を飽和塩水(20mLX5)で洗浄した。mgSO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hex=1:20)で精製して、目的化合物5g(1.94g、93%)を黄色の液体で得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.257.51(m、9H)、6.936.99(m、1H)、6.38(s、1H)、4.79(s、2H)、2.49(s、3H)、2.27(s、3H)、2.11(s、3H)ppm。
化合物5g(100mg、0.314mmol)のメタノール(2mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、水素気流下の室温で5時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(2mL)に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(Advantec JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物6g(70mg、98%)を薄黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ8.07(br s、1H)、7.53(s、1H)、7.257.28(m、2H)、7.107.16(m、2H)、6.686.73(m、1H)、2.27(s、3H)、2.13(s、3H)、2.08(s、3H)ppm。
化合物4(1.5g、4.90mmol)、NaOtBu(680mg、6.86mmol)、Pd2(DBA)3(101mg、0.10mmol)、BINAP(125mg、0.20mmol)のトルエン(25mL)溶液に2−イソプロピルアニリン(1.03mL、7.35mmol)を加えた後、120℃で2時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、EtOAc(500mL)と水(10mL)とで希釈し、EtOAc溶液を飽和塩水(20mLX5)で洗浄した。mgSO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=99:1)で精製して、目的化合物5h(1.78g、99%)を褐色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.257.49(m、7H)、7.067.13(m、1H)、6.947.01(m、1H)、5.92(s、1H)、4.77(s、2H)、3.133.24(m、1H)、2.42(s、3H)、2.23(s、3H)、2.03(s、3H)、1.32(s、3H)、1.29(s、3H)ppm。
化合物5h(100mg、0.277mmol)のメタノール(2mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、水素気流下の室温で5時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(2mL)に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(Advantec JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物6h(72mg、96%)を黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ7.19(d、J=7.4Hz、1H)、6.777.01(m、4H)、3.113.22(m、1H)、2.20(s、3H)、2.13(s、3H)、2.02(s、3H)、1.17(s、3H)、1.14(s、3H)ppm。
化合物4(2.18g、7.12mmol)、NaOtBu(987mg、9.96mmol)、Pd2(DBA)3(147mg、0.14mmol)、BINAP(177mg、0.28mmol)のトルエン(25mL)溶液に4−ニトロアニリン(1.03mL、7.35mmol)を加えた後、120℃で6時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、EtOAc(500mL)と水(10mL)とで希釈し、EtOAc溶液を飽和塩水(20mLX5)で洗浄した。mgSO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3 only)で精製して、目的化合物5i(2.36g、91%)を黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ8.12(dd、J=7.2、1.9Hz、2H)、7.357.46(m、7H)、6.50(s、1H)、4.77(s、2H)、2.46(s、3H)、2.24(s、3H)、2.15(s、3H)ppm。
化合物5i(100mg、0.275mmol)、ペンタメチルベンゼン(122.4mg、0.825mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に1M BCl3(0.55mL、0.55mmol)溶液を氷冷下で滴加した後、30分さらに撹拌した。反応液にCHCl3:MeOH=9:1溶液(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=9:1)で精製して、目的化合物6i(56mg、74%)を黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ8.86(s、1H)、8.44(s、1H)、8.03(d、J=9.1Hz、2H)、7.21(d、J=9.1Hz、2H)、2.31(s、3H)、2.15(s、3H)、2.10(s、3H)ppm。
化合物4(1.5g、4.90mmol)、NaOtBu(680mg、6.86mmol)、Pd2(DBA)3(101mg、0.10mmol)、BINAP(125mg、0.20mmol)のトルエン(25mL)溶液に4−ブロモアニリン(869mg、4.90mmol)を加えた後、120℃で6時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、EtOAc(500mL)と水(10mL)とで希釈し、EtOAc溶液を飽和塩水(20mLX5)で洗浄した。mgSO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hex=1:9)で精製して、目的化合物5j(1.23g、63%)を黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.257.48(m、9H)、6.02(s、1H)、4.74(s、2H)、2.42(s、3H)、2.22(s、3H)、2.09(s、3H)ppm。
化合物5j(100mg、0.251mmol)、ペンタメチルベンゼン(112mg、0.755mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に1M BCl3(0.5mL、0.503mmol)溶液を氷冷下で滴加した後、30分さらに撹拌した。反応液にCHCl3:MeOH=9:1溶液(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=9:1)で精製して、目的化合物6j(75mg、97%)を黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ8.44(br s、1H)、7.99(s、1H)、7.30(d、J=8.9Hz、2H)、7.19(d、J=8.9Hz、2H)、2.30(s、3H)、2.16(s、3H)、2.09(s、3H)ppm。
化合物5j(100mg、0.251mmol)のMeOH及びTHF(1:1)(2mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、水素気流下の室温で5時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(2mL)に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(Advantec JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物6g−HBr(76mg、98%)を黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ9.63(br s、1H)、8.82(br s、1H)、7.257.31(m、2H)、6.927.02(m、3H)、2.44(s、3H)、2.32(s、3H)、2.17(s、3H)ppm。
化合物4(1.5g、4.90mmol)、NaOtBu(680mg、6.86mmol)、Pd2(DBA)3(101mg、0.10mmol)、BINAP(125mg、0.20mmol)のトルエン(25mL)溶液に3,4−(メチレンジオキシ)アニリン(1.01g、7.35mmol)を加えた後、120℃で2時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、EtOAc(500mL)と水(10mL)とで希釈し、EtOAc溶液を飽和塩水(20mLX5)で洗浄した。mgSO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hex=1:9)で精製して、目的化合物5k(1.57g、88%)を褐色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.337.47(m、5H)、7.17(d、J=2.0Hz、1H)、6.616.72(m、2H)、5.89(s、3H)、4.73(s、2H)、2.41(s、3H)、2.20(s、3H)、2.07(s、3H)ppm。
化合物5k(100mg、0.276mmol)のメタノール(2mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、水素気流下の室温で5時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(2mL)に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(Advantec JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物6k(75mg、100%)を褐色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ7.33(s、1H)、7.11(s、1H)、6.71(s、2H)、5.87(s、2H)、2.24(s、3H)、2.10(s、3H)、2.05(s、3H)ppm。
化合物4(1.5g、4.90mmol)、NaOtBu(680mg、6.86mmol)、Pd2(DBA)3(101mg、0.10mmol)、BINAP(125mg、0.20mmol)のトルエン(25mL)溶液にジフェニルアミン(829mg、4.90mmol)を加えた後、120℃で6時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、EtOAc(500mL)と水(10mL)とで希釈し、EtOAc溶液を飽和塩水(20mLX5)で洗浄した。mgSO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hex=1:9)で精製して、目的化合物5l(695mg、36%)を褐色の液体で得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.357.49(m、5H)、7.177.23(m、5H)、6.896.96(m、5H)、4.83(s、2H)、2.42(s、3H)、2.21(s、3H)、1.94(s、3H)ppm。
化合物5l(100mg、0.253mmol)のMeOH及びTHF(1:1)(2mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、水素気流下の室温で5時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(2mL)に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(syringe filter)(Advantec JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物6l(68mg、87%)を黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ7.167.22(m、4H)、6.796.98(m、6H)、2.28(s、3H)、2.13(s、3H)、1.91(s、3H)ppm。
化合物4(1.5g、4.90mmol)、NaOtBu(680mg、6.86mmol)、Pd2(DBA)3(101mg、0.10mmol)、BINAP(125mg、0.20mmol)のトルエン(25mL)溶液にピロリジン(0.40mL、4.90mmol)を加えた後、120℃で4時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、EtOAc(500mL)と水(10mL)とで希釈し、EtOAc溶液を飽和塩水(20mLX5)で洗浄した。mgSO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hex=1:9)で精製して、目的化合物5m(1.04g、71%)を黄色の液体で得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.337.48(m、5H)、4.71(s、2H)、3.36(t、J=6.7Hz、4H)、2.41(s、3H)、2.18(s、3H)、2.14(s、3H)、1.851.93(m、4H)ppm。
化合物5m(100mg、0.337mmol)のメタノール(2mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、水素気流下の室温で10時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(2mL)に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(Advantec JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物6m(70mg、100%)を桃色の液体で得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ8.04(br s、1H)、3.23(t、J=6.5Hz、4H)、2.27(s、3H)、2.10(s、6H)、1.781.84(m、4H)ppm。
化合物4(2g、6.53mmol)、NaOtBu(906mg、9.14mmol)、Pd2(DBA)3(135mg、0.13mmol)、BINAP(166mg、0.26mmol)のトルエン(30mL)溶液にN−メチルピペラジン(0.73mL、6.53mmol)を加えた後、120℃で6時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、EtOAc(500mL)と水(10mL)とで希釈し、EtOAc溶液を飽和塩水(20mLX5)で洗浄した。mgSO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=20:1)で精製して、目的化合物5n(918mg、43%)を黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.327.47(m、5H)、4.71(s、2H)、3.07(t、J=4.7Hz、4H)、2.55(br s、4H)、2.41(s、3H)、2.33(s、3H)、2.16(s、3H)、2.14(s、3H)ppm。
化合物5n(100mg、0.307mmol)のメタノール(2mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、水素気流下の室温で2時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(2mL)に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(Advantec JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物6n(72mg、99%)を黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ2.87(t、J=4.7Hz、4H)、2.50(t、J=1.9Hz、4H)、2.27(s、3H)、2.25(s、3H)、2.08(s、6H)ppm。
化合物4(2g、6.53mmol)、NaOtBu(906mg、9.14mmol)、Pd2(DBA)3(135mg、0.13mmol)、BINAP(166mg、0.26mmol)のトルエン(30mL)溶液にモルホリン(0.59mL、6.53mmol)を加えた後、120℃で5時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、EtOAc(500mL)と水(10mL)とで希釈し、EtOAc溶液を飽和塩水(20mLX5)で洗浄した。mgSO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hex=1:9)で精製して、目的化合物5o(1.38g、67%)を黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.337.47(m、5H)、4.72(s、2H)、3.83(t、J=4.6Hz、4H)、3.03(t、J=4.6Hz、4H)、2.42(s、3H)、2.17(s、3H)、2.16(s、3H)ppm。
化合物5o(100mg、0.320mmol)のメタノール(2mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、水素気流下の室温で2時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(2mL)に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(Advantec JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物6o(71mg、99%)を黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ3.69(t、J=4.5Hz、4H)、2.83(t、J=4.6Hz、4H)、2.27(s、3H)、2.10(s、3H)、2.08(s、3H)ppm。
化合物4(2g、6.53mmol)、NaOtBu(906mg、9.14mmol)、Pd2(DBA)3(135mg、0.13mmol)、BINAP(166mg、0.26mmol)のトルエン(30mL)溶液にピロール(0.45mL、6.53mmol)を加えた後、120℃で12時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、EtOAc(500mL)と水(10mL)とで希釈し、EtOAc溶液を飽和塩水(20mLX5)で洗浄した。mgSO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:Hex=1:9)で精製して、目的化合物5p(1.43g、75%)を薄黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ7.367.50(m、5H)、6.96(t、J=2.1Hz、2H)、6.30(t、J=2.1Hz、2H)、4.82(s、2H)、2.49(s、3H)、2.27(s、3H)、2.14(s、3H)ppm。
化合物5p(100mg、0.342mmol)のメタノール(2mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、水素気流下の室温で一晩撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(2mL)に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(Advantec JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物6p(69mg、100%)を黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ8.79(s、1H)、6.90(t、J=2.0Hz、2H)、6.15(t、J=2.0Hz、2H)、2.34(s、3H)、2.18(s、3H)、2.00(s、3H)ppm。
化合物4(2g、6.53mmol)、NaOtBu(906mg、9.14mmol)、Pd2(DBA)3(135mg、0.13mmol)、BINAP(166mg、0.26mmol)のトルエン(30mL)溶液に2−(メチルアミノ)ピリジン(0.68mL、6.53mmol)を加えた後、120℃で12時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、EtOAc(500mL)と水(10mL)とで希釈し、EtOAc溶液を飽和塩水(20mLX5)で洗浄した。mgSO4で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=50:1)で精製して、目的化合物5q(1.78g、81%)を黄色の液体で得た。
1H−NMR(250MHz、CHCl3−d)δ8.178.20(m、1H)、7.307.48(m、6H)、6.556.58(m、1H)、6.11(d、J=8.5Hz、1H)、4.82(s、2H)、3.40(s、3H)、2.47(s、3H)、2.23(s、3H)、1.98(s、3H)ppm。
化合物5q(100mg、0.299mmol)のメタノール(2mL)溶液に10%Pd/C(20mg)を加え、水素気流下の室温で10時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール(2mL)に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター(Advantec JP050AN)を使って濾過し、濃縮して目的化合物6q(72mg、98%)を黄色の固体で得た。
1H−NMR(250MHz、DMSO−d6)δ9.48(br s、1H)、8.07(d、J=4.2Hz、1H)、7.567.66(m、1H)、6.80(t、J=6.0Hz、1H)、6.40(d、J=8.6Hz、2H)、3.33(s、3H)、2.40(s、3H)、2.23(s、3H)、1.98(s、3H)ppm。
生体内試験上(in vivo)での血管新生抑制効果を確認するために、絨毛尿膜(chorioallantoic membrane、CAM)分析を実施した(Nguyen M et al.,Microvascular Res.,47,pp31−40,1994)。
ニワトリの有精卵を、温度37℃、相対湿度55%に保持しながら培養させて、10日目に気嚢(air sac)部位に皮下注射針(hypodermic needle、緑十字医療工業、韓国)を用いて最初の小さな穴を開け、窓(window)を出す有精卵の平らな部位に二番目の穴を開けた。
最初の穴である気嚢部位の穴を通じて空気を抜くことによって、絨毛尿膜(CAM)が有精卵の殻から分離になるようにして、その部位を回転研摩機(grinding wheel、Multipro 395JA,Dremel,Mexico)で切断して窓を作った。
次いで、ワットマンフィルターディスク(whatman filter disk #1、whatman社,USA)に酢酸コルチゾン(cortisone acetate)3mg/mlを処理して乾燥させた後、血管内皮成長因子(VEGF)は、20ng/CAMの濃度で濡らした。
作っておいた窓を通じてフィルターディスクを血管上に載せ、実施例の化合物をそれぞれジメチルスルホキシド(DMSO)で溶かして、リン酸緩衝溶液(PBS)で希釈して、各濃度別に処理した。
化合物処理3日後、フィルターディスクが載せられたCAM部分を取り外して、リン酸緩衝溶液を用いて洗った後、立体顕微鏡(Stemi SV6 stereomicroscope、Carl Zeiss,Germany)とImage−Pro Plussoftware(Media Cybernetics;Silver Spring、MD,USA)とを用いてイメージを撮影して、血管枝の個数を測定し、資料を分析した。
その結果、下記表1のように、VEGFに誘導された新生血管形成の増加が、本発明による化合物の処理によって濃度依存的に減少することを確認することができた。特に、化合物6aの血管新生抑制効果をSU4312、バチマスタット(batimastat)及びα−トコフェロールと比較した結果、化合物6aは、このような化合物より低濃度で血管新生を抑制することができる優れた血管新生抑制効果を表わした。また、化合物6d−2、6g、6k、6l、及び6mも、優れた血管新生抑制効果を表わした。
また、化合物6a及び6iを濃度別にCAMに処理して、IC50を求めた結果、図3のように、それぞれ2nMと1.8nMであった。
ニワトリの有精卵を培養させた9日目に実験例1と同様に窓を作り、ディスク(disc)の代わりに、A549肺癌細胞をマトリゲル(matrigel)と1:1で混合し、化合物6a及び6iを処理して、1.5X106細胞/CAMの密度で接種させた。接種5日後、腫瘍が形成されたCAM部分を取り外して、リン酸緩衝溶液を用いて洗った後、立体顕微鏡(Stemi SV6 stereomicroscope、Carl Zeiss,Germany)とImage−Pro Plus software(Media Cybernetics;Silver Spring、MD,USA)とを用いてイメージを撮影して、血管枝の個数を測定し、資料を分析した。
その結果、図4のように、濃度別化合物6a及び6iの処理によって腫瘍形成による血管新生を抑制し、腫瘍の成長も抑制した。
VEGFに誘導されたHUVEC細胞内ROSの消去能を測定するために、DCF−DA(2´,7´−dichlorofluorescein diacetate)を利用した。DCF−DAは、細胞内ROSの存在時に、蛍光のDCFに酸化して、緑色の蛍光を表わす。0.2%ゼラチンコーティングされた8−well platesに1X105の濃度でHUVECを分周した後、24時間培養した。化合物6aまたは6iを3時間前処理し、VEGFに15分間誘導した後、PBS(pH7.4)で3回洗浄した後、10μMのDCF−DAをEBM−2培地に入れて、雌牛で30分間処理した。再びPBSで3回洗浄し、細胞内蛍光の程度を蛍光顕微鏡を使って測定した。
その結果、図5のように、化合物6aまたは6iを処理した場合、VEGFに比べて、細胞内蛍光の程度が著しく減少したことを確認することができる。
以前実験例3と同じ方法で実験を行うが、黄斑変性の危険因子である4−ヒドロキシノネナール(4−hydroxynonenal;4−HNE)またはアンジオテンシンII(angiotensin II;Ang II)をARPE−19(adult retinal pigment epithelium−19)細胞株に処理して、化合物6aのROS消去能を観察した。
その結果、図6及び図7のように、化合物6aを処理した場合、対照群に比べて、細胞内蛍光の程度が著しく減少したことを確認することができる。黄斑変性の危険因子である4−HNEまたはAng IIは、ARPE細胞でROS発生を通じて細胞損傷を引き起こして、究極的に、ブルッフ膜の損傷及び血管新生を引き起こし、黄斑変性及び失明をもたらすが、前記の実験結果に基づいて、化合物6aが4−HNE及びAng IIのROS発生を強力に抑制することによって、黄斑変性の治療効果があると確認された。
雄性Balb/cマウスに化合物6aを0.5%メチルセルロース溶液にそれぞれ懸濁して、0.5g/kg、1g/kg及び2g/kgの容量で1回単回経口投与し、7日間マウスの生存率及び体重を調査した。
このような投与後、動物の斃死有無、臨床症状、体重変化を観察し、血液学的検査と血液生化学的検査とを実施し、部検して肉眼で腹腔臓器と胸腔臓器との異常有無を観察した。
その結果、あらゆる動物で特記すべき臨床症状や斃死された動物はなく、体重変化、血液検査、血液生化学検査、剖検所見などでも、毒性変化は観察されていない。
以上の結果、本発明の化合物は、マウスで2g/kgまで毒性変化を表わさず、したがって、経口投与中間致死量(LD50)は、2g/kg以上である安全な物質と判断された。
化合物6a 20mg、乳糖100mg、及びタルク10mgを混合し、気密布に充填して散剤を製造した。
化合物6a 20mg、トウモロコシ澱粉100mg、乳糖100mg、及びステアリン酸マグネシウム2mgを混合した後、通常の錠剤の製造方法によって打錠して、錠剤を製造した。
化合物6a 10mg、トウモロコシ澱粉100mg、乳糖100mg、及びステアリン酸マグネシウム2mgを混合した後、通常のカプセル剤の製造方法によって、前記の成分を混合し、ゼラチンカプセルに充填して、カプセル剤を製造した。
化合物6a 10mg、注射用滅菌蒸留水適量及びpH調節剤適量を混合した後、通常の注射剤の製造方法によって1アンプル当たり(2ml)、前記の成分含量で製造した。
化合物6a 10mg、PEG−4000 250mg、PEG−400 650mg、白色ワセリン10mg、パラオキシ安息香酸メチル1.44mg、パラオキシ安息香酸プロピル0.18mg、及び残量の精製水を混合した後、通常の軟膏剤の製造方法によって軟膏剤を製造した。
Claims (9)
- 下記化学式1で表される6−アミノピリジン−3−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩:
R1が、水素、C1〜C4のアルキルまたはフェニルのうち何れか1つであり、R2が、C1〜C16のヒドロキシアルキル、C2〜C4の(5−ヒドロキシ−トリメチルピリジン−2−イル)アルコキシ、C3〜C7のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、C1〜C4のアルキルフェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル、ベンゾ[d][1,3]−ジオキソール−5−イルまたはピリジン−2−イルのうち何れか1つであるか、またはR1とR2とが互いに連結されて、5員環〜6員環をなすヘテロ環化合物であり、
R3〜R5が、それぞれ同じか異なり、水素またはC1〜C4のアルキルのうち何れか1つである。 - 前記誘導体は、R1が、水素、C1〜C4のアルキルまたはフェニルのうち何れか1つであり、R2が、C1〜C6のヒドロキシアルキル、(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)プロポキシ、C5〜C6のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、C1〜C4のアルキルフェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル、ベンゾ[d][1,3]−ジオキソール−5−イルまたはピリジン−2−イルのうち何れか1つであるか、またはR1とR2とが互いに連結されて、5員環〜6員環をなすヘテロ環化合物であって、ピロリジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、6−モルホリノまたは1H−ピロール−1−イルのうち何れか1つであり、R3〜R5が、いずれもメチルであることを特徴とする請求項1に記載の6−アミノピリジン−3−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
- 前記薬剤学的に許容可能な塩は、シュウ酸、マイレン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、及び安息香酸からなる群から選択された有機酸であるか、または塩酸、硫酸、リン酸、及び臭化水素酸からなる群から選択された無機酸によって形成される酸付加塩の形態であることを特徴とする請求項1または2に記載の6−アミノピリジン−3−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
- 前記誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、
6−((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2,4,5−トリメチルピリジン−3−オール[6−((3−Hydroxypropyl)amino)−2,4,5−trimethylpyridin−3−ol]と、
6−(3−((5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)アミノ)プロポキシ)−2,4,5−トリメチルピリジン−3−オール[6−(3−((5−Hydroxy−3,4,6−trimethylpyridin−2−yl)amino)propoxy)−2,4,5−trimethylpyridin−3−ol]と、
6−(シクロヘキシルアミノ)−2,4,5−トリメチルピリジン−3−オール[(6−(Cyclohexylamino)−2,4,5−trimethylpyridin−3−ol]と、
6−(ベンジルアミノ)−2,4,5−トリメチルピリジン−3−オール[6−(Benzylamino)−2,4,5−trimethylpyridin−3−ol]と、
2,4,5−トリメチル−6−(フェニルアミノ)ピリジン−3−オール[2,4,5−Trimethyl−6−(phenylamino)pyridin−3−ol]と、
6−((2−イソプロピルフェニル)アミノ)−2,4,5−トリメチルピリジン−3−オール[6−((2−Isopropylphenyl)amino)−2,4,5−trimethylpyridin−3−ol]と、
2,4,5−トリメチル−6−((4−ニトロフェニル)アミノ)ピリジン−3−オール[2,4,5−Trimethyl−6−((4−nitrophenyl)amino)pyridin−3−ol]と、
6−((4−ブロモフェニル)アミノ)−2,4,5−トリメチルピリジン−3−オール[6−((4−bromophenyl)amino)−2,4,5−trimethylpyridin−3−ol]と、
2,4,5−トリメチル−6−(フェニルアミノ)ピリジン−3−オール水素酸塩[2,4,5−Trimethyl−6−(phenylamino)pyridin−3−ol hydrobromide]と、
6−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−2,4,5−トリメチルピリジン−3−オール[6−(Benzo[d][1,3]dioxol−5−ylamino)−2,4,5−trimethylpyridin−3−ol]と、
6−(ジフェニルアミノ)−2,4,5−トリメチルピリジン−3−オール[6−(Diphenylamino)−2,4,5−trimethylpyridin−3−ol]と、
2,4,5−トリメチル−6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−オール[2,4,5−Trimethyl−6−(pyrrolidin−1−yl)pyridin−3−ol]と、
2,4,5−トリメチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−オール[2,4,5−Trimethyl−6−(4−methylpiperazin−1−yl)pyridin−3−ol]と、
2,4,5−トリメチル−6−モルホリノピリジン−3−オール[2,4,5−Trimethyl−6−morpholinopyridin−3−ol]と、
2,4,5−トリメチル−6−(1H−ピロール−1−イル)ピリジン−3−オール[2,4,5−Trimethyl−6−(1H−pyrrol−1−yl)pyridin−3−ol]と、
2,4,5−トリメチル−6−(メチル(ピリジン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−オール[2,4,5−Trimethyl−6−(methyl(pyridin−2−yl)amino)pyridin−3−ol]と、
からなる群から選択されたことを特徴とする請求項1または2に記載の6−アミノピリジン−3−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。 - 下記化学式1で表される6−アミノピリジン−3−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する血管新生による疾患の予防または治療用薬学組成物:
R1が、水素、C1〜C4のアルキルまたはフェニルのうち何れか1つであり、R2が、水素、C1〜C16のアルキル、C1〜C16のヒドロキシアルキル、C2〜C4の(5−ヒドロキシ−トリメチルピリジン−2−イル)アルコキシ、C3〜C7のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、C1〜C4のアルキルフェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル、ベンゾ[d][1,3]−ジオキソール−5−イルまたはピリジン−2−イルのうち何れか1つであるか、またはR1とR2とが互いに連結されて、5員環〜6員環をなすヘテロ環化合物であって、ピロリジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、6−モルホリノまたは1H−ピロール−1−イルのうち何れか1つであり、
R3〜R5が、それぞれ同じか異なり、水素またはC1〜C4のアルキルのうち何れか1つである。 - 前記誘導体は、R1が、水素、C1〜C4のアルキルまたはフェニルのうち何れか1つであり、R2が、水素、C6〜C16のアルキル、C1〜C6のヒドロキシアルキル、(5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)プロポキシ、C5〜C6のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、C1〜C4のアルキルフェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル、ベンゾ[d][1,3]−ジオキソール−5−イルまたはピリジン−2−イルのうち何れか1つであるか、またはR1とR2とが互いに連結されて、5員環〜6員環をなすヘテロ環化合物であって、ピロリジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、6−モルホリノ、または1H−ピロール−1−イルのうち何れか1つであり、R3〜R5が、いずれもメチルであることを特徴とする請求項5に記載の血管新生による疾患の予防または治療用薬学組成物。
- 前記薬剤学的に許容可能な塩は、シュウ酸、マイレン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、及び安息香酸からなる群から選択された有機酸であるか、または塩酸、硫酸、リン酸、及び臭化水素酸からなる群から選択された無機酸によって形成される酸付加塩の形態であることを特徴とする請求項5または6に記載の血管新生による疾患の予防または治療用薬学組成物。
- 前記誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、
6−アミノ−2,4,5−トリメチルピリジン−3−オール[6−Amino−2,4,5−trimethylpyridin−3−ol]と、
6−(ヘキシルアミン)−2,4,5−トリメチルピリジン−3−オール[6−(Hexylamino)−2,4,5−trimethylpyridin−3−ol]と、
6−(ヘキサデシルアミノ)−2,4,5−トリメチルピリジン−3−オール[6−(Hexadecylamino)−2,4,5−trimethylpyridin−3−ol]と、
6−((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)−2,4,5−トリメチルピリジン−3−オール[6−((3−Hydroxypropyl)amino)−2,4,5−trimethylpyridin−3−ol]と、
6−(3−((5−ヒドロキシ−3,4,6−トリメチルピリジン−2−イル)アミノ)プロポキシ)−2,4,5−トリメチルピリジン−3−オール[6−(3−((5−Hydroxy−3,4,6−trimethylpyridin−2−yl)amino)propoxy)−2,4,5−trimethylpyridin−3−ol]と、
6−(シクロヘキシルアミノ)−2,4,5−トリメチルピリジン−3−オール[(6−(Cyclohexylamino)−2,4,5−trimethylpyridin−3−ol]と、
6−(ベンジルアミノ)−2,4,5−トリメチルピリジン−3−オール[6−(Benzylamino)−2,4,5−trimethylpyridin−3−ol]と、
2,4,5−トリメチル−6−(フェニルアミノ)ピリジン−3−オール[2,4,5−Trimethyl−6−(phenylamino)pyridin−3−ol]と、
6−((2−イソプロピルフェニル)アミノ)−2,4,5−トリメチルピリジン−3−オール[6−((2−Isopropylphenyl)amino)−2,4,5−trimethylpyridin−3−ol]と、
2,4,5−トリメチル−6−((4−ニトロフェニル)アミノ)ピリジン−3−オール[2,4,5−Trimethyl−6−((4−nitrophenyl)amino)pyridin−3−ol]と、
6−((4−ブロモフェニル)アミノ)−2,4,5−トリメチルピリジン−3−オール[6−((4−bromophenyl)amino)−2,4,5−trimethylpyridin−3−ol]と、
2,4,5−トリメチル−6−(フェニルアミノ)ピリジン−3−オール水素酸塩[2,4,5−Trimethyl−6−(phenylamino)pyridin− 3−ol hydrobromide]と、
6−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−2,4,5−トリメチルピリジン−3−オール[6−(Benzo[d][1,3]dioxol−5−ylamino)−2,4,5−trimethylpyridin−3−ol]と、
6−(ジフェニルアミノ)−2,4,5−トリメチルピリジン−3−オール[6−(Diphenylamino)−2,4,5−trimethylpyridin−3−ol]と、
2,4,5−トリメチル−6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−オール[2,4,5−Trimethyl−6−(pyrrolidin−1−yl)pyridin−3−ol]と、
2,4,5−トリメチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−オール[2,4,5−Trimethyl−6−(4−methylpiperazin−1−yl)pyridin−3−ol]と、
2,4,5−トリメチル−6−モルホリノピリジン−3−オール[2,4,5−Trimethyl−6−morpholinopyridin−3−ol]と、
2,4,5−トリメチル−6−(1H−ピロール−1−イル)ピリジン−3−オール[2,4,5−Trimethyl−6−(1H−pyrrol−1−yl)pyridin−3−ol]と、
2,4,5−トリメチル−6−(メチル(ピリジン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−オール[2,4,5−Trimethyl−6−(methyl(pyridin−2−yl)amino)pyridin−3−ol]と、
からなる群から選択されたことを特徴とする請求項5または6に記載の血管新生による疾患の予防または治療用薬学組成物。 - 前記血管新生による疾患は、リウマチ性関節炎、骨関節炎、敗血症性関節炎、乾癬、角膜潰瘍、老化と関連した黄斑変性、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未成熟網膜症、眼科炎症、円錐角膜、シェーグレン症候群、近視眼科腫瘍、角膜移植拒否、異常創傷癒合、骨疾患、タンパク尿症、腹部大動脈瘤疾患、外傷性関節損傷による退行性軟骨損失、神経系の髄鞘脱落疾患、肝硬変、腎糸球体疾患、胚胎膜の未成熟破裂、炎症性腸疾患、歯根膜疾患、動脈硬化症、再狭窄症、中枢神経系の炎症疾患、アルツハイマー疾患、皮膚老化及び癌の浸潤と転移とからなる群から選択された何れか1つであることを特徴とする請求項5または6に記載の血管新生による疾患の予防または治療用薬学組成物。
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