CN104125946B - 6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐以及预防或治疗由血管新生引起的疾病的、含有上述物质作为活性成分的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及6‑氨基吡啶‑3‑醇衍生物或其药学上可接受的盐，并涉及用于预防或治疗由血管新生引起的疾病的药物组合物，所述药物组合物含有上述物质作为活性成分。由化学式1表示的6‑氨基吡啶‑3‑醇衍生物或其药学上可接受的盐可在抑制绒毛尿囊膜模型中的血管新生方面显示出优异的作用，因此，可有效地用作对由血管新生引起的疾病进行预防或治疗的药剂。

Description

6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐以及预防或 治疗由血管新生引起的疾病的、含有上述物质作为活性成分 的药物组合物
技术领域
本发明涉及6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐以及用于预防或治疗由血管新生引起的疾病的药物组合物，所述药物组合物含有上述物质作为活性成分。
背景技术
血管新生为由现存的微血管形成新的毛细血管的过程。血管新生通常在胚胎发育、组织再生、伤口愈合和黄体发育(黄体发育是雌性生殖系统的周期性变化)期间发生，并且即使在这些情况下，血管新生也是在严格控制下发生(Folkman J等，Int.Rev.Exp.Pathol.，16，第207-248页，1976)。
对于成年人来说，内皮细胞生长非常缓慢，并且相对于其它类型的细胞，内皮细胞并不能很好地分裂。血管新生发生，通常是由于血管新生促进因子的刺激，使得血管基底膜被蛋白酶分解，内皮细胞移动、增殖并分化，从而导致管腔形成和血管重建，形成新的毛细血管。
然而，在某些情况下，血管新生可能无法自主控制，而是进行病理学生长从而引起疾病。在病理状态中发生的血管新生相关疾病的实例为血管瘤、血管纤维瘤、血管畸形和心血管疾病(如动脉硬化、血管粘附、或硬皮病)；以及血管新生相关眼科疾病，其实例为角膜移植血管新生(keratoplasty angiogenesis)、血管新生性青光眼(angiogenicglaucoma)、糖尿病性视网膜病变、新生血管性角膜疾病(neovascular corneal disease)、黄斑变性、翼状胬肉、视网膜变性、晶状体后纤维组织增生和沙眼。慢性炎性疾病(如关节炎)、皮肤疾病(如痤疮、牛皮癣、毛细血管扩张、脓性肉芽肿或脂溢性皮炎)、阿尔茨海默病以及肥胖也与血管新生有关，癌症的生长和转移必须依赖于血管新生(D'Amato RJ等，Ophthalmology，102(9)，第1261-1262页，1995；Arbiser JL，J.Am.Acad.Dermatol.，34(3)，第486-497页，1996；O'Brien KD等，Circulation，93(4)，第672-682页，1996；Hanahan D等，Cell,，86，第353-364页，1996)。
特别是，在癌症的情况下，血管新生在癌症细胞的生长和转移中发挥关键作用。肿瘤生长和增殖所需的营养和氧通过新的血管供给，渗透入肿瘤中的新血管使得癌症细胞能够转移进入血液循环系统，从而引起癌症细胞转移(Folkman和Tyler，Cancer Invasionand metastasis，Biologic mechanisms and Therapy(S.B.Day著)Raven press，NewYork，第94-103页，1977；Polverini PJ，Crit.Rev.Oral.Biol.Med.，6(3)，第230-247页，1995)。癌症患者的主要死因是转移，这常常使得为提高癌症患者生存率而进行的临床化疗或免疫疗法失败。
关节炎是代表性的炎性疾病，由异常的自身免疫系统引起。然而，随着疾病发展，在关节间滑膜腔中发展出的慢性炎症诱发血管新生并破坏软骨。也就是说，诱发炎症的细胞因子有助于滑膜腔中的滑膜细胞和血管内皮细胞的增殖，并且在血管新生进行的同时，形成关节血管翳(joint pannus)(出现在软骨部位中的结缔组织)，从而破坏充当垫层的软骨(Koch AE等，Arthritis.Rheum.，29，第471-479页，1986；Stupack DG等，BrazJ.Med.Biol.Rcs.，32(5)，第578-581页，1999；Koch AE，Atrhritis.Rheum.，41(6)，第951-962页，1998)。
每年，许多眼科疾病导致全世界数以百计的人失明，并诱发血管新生(Jeffrey MI等，J.Clin.Invest.，103，第1231-1236页，1999)。此类疾病的代表性实例为黄斑变性(在老年人中出现)、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、新生血管性青光眼、以及由新血管形成导致的血管新生而引起的角膜疾病(Adamis AP等，Angiogenesis，3，第9-14页，1999)。在这些疾病中，糖尿病性视网膜病变是糖尿病并发症，通过视网膜毛细血管侵入到玻璃体中而导致失明。
牛皮癣的特征在于红色斑点和肌肤甲错，牛皮癣是一种在皮肤中发展出的慢性增生性疾病。牛皮癣不可治愈并伴随有疼痛和畸形。在正常情况下，角质细胞每月增殖一次。然而，对于牛皮癣患者而言，角质细胞至少每周增殖一次。这种快速增殖需要大量的血液，这也是血管新生活跃发生的原因(Folkman J，J.Invest.Dermatol.，59，第40-48页，1972)。
血管新生抑制剂可用作这些血管新生相关疾病的治疗剂。因此，正在对如何通过抑制血管新生来对治疗这些疾病进行积极研究。通常，向患者长期给予血管新生抑制剂，因此，血管新生抑制剂有利地需要无毒且可口服给予。因此，需要开发毒性可忽略的作为血管新生抑制剂的药物。
发明内容
技术问题
作为响应，本申请的发明人证实了各自具有特定结构的6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐具有出色的血管新生抑制作用，由此完成了本发明。
因此，本发明的目的在于提供用于预防或治疗由血管新生引起的疾病的药物组合物，所述药物组合物含有6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
技术方案
本发明提供了由下述化学式1表示的6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
其中，R1为氢、C1-C4烷基、或苯基，R2为C1-C16羟基烷基、(5-羟基-三甲基吡啶-2-基)C2-C4烷氧基、C3-C7环烷基、苄基、苯基、C1-C4烷基苯基、硝基苯基、卤代苯基、苯并[d][1,3]-二氧杂环戊烯-5-基或吡啶-2-基；或者R1和R2彼此连接形成5元环或6元环，从而形成杂环化合物；以及
R3-R5相同或不同，并各自为氢或C1-C4烷基。
同时，本发明提供了用于预防或治疗由血管新生引起的疾病的药物组合物，所述药物组合物含有由化学式1表示的6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
有益效果
本发明所述的6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐抑制鸡绒毛尿囊膜模型中由血管新生诱导物质(例如，血管内皮生长因子)处理引起的血管新生的增高，因此，6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐可能适于用作预防或治疗由血管新生引起的疾病的药物。
附图说明
图1示出了用于制备本发明实施方式所述的6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐的中间体化合物的结构式。
图2示出了本发明实施方式所述的6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐的结构式。
图3示出了化合物6a和化合物6i抑制血管新生的IC50。
图4示出了在将CAM用A549肺癌细胞孵育后，化合物6a和化合物6i对肿瘤生长和由肿瘤发生引起的血管新生的抑制作用。
图5示出了化合物6a和化合物6i对源自VEGF的ROS的清除能力的结果。
图6示出了通过用血管紧张素II(Ang II，黄斑变性风险因子)处理ARPE-19细胞系而获得的化合物6a的ROS清除能力的结果。
图7示出了通过用4-羟基壬烯醛(4-HNE，黄斑变性风险因子)处理ARPE-19细胞系而获得的化合物6a的ROS清除能力的结果。
具体实施方式
本发明提供了由下述化学式1表示的6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
其中，R1可为氢、C1-C4烷基、或苯基，R2可为C1-C16羟基烷基、(5-羟基-三甲基吡啶-2-基)C2-C4烷氧基、C3-C7环烷基、苄基、苯基、C1-C4烷基苯基、硝基苯基、卤代苯基、苯并[d][1,3]-二氧杂环戊烯-5-基或吡啶-2-基；或者R1和R2可彼此连接形成5元环或6元环，从而形成杂环化合物；以及
R3-R5可相同或不同，并可为氢或C1-C4烷基。
在一些实施方式中，在表示所述衍生物的化学式中，R1可为氢、C1-C4烷基、或苯基，R2可为C1-C6羟基烷基、(5-羟基-3,4,6-三甲基吡啶-2-基)丙氧基、C5-C6环烷基、苄基、苯基、C1-C4烷基苯基、硝基苯基、卤代苯基、苯并[d][1,3]-二氧杂环戊烯-5-基或吡啶-2-基；或者R1和R2彼此连接形成5元环或6元环，从而形成杂环化合物，并可为吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、6-吗啉代、或1H-吡咯-1-基；以及R3-R5均为甲基。
药学上可接受的盐可为由有机酸或无机酸形成的酸加成盐，所述有机酸选自于由如下物质所组成的组：草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、以及苯甲酸；所述无机酸选自于由如下物质所组成的组：盐酸、硫酸、磷酸、以及氢溴酸。
在一些实施方式中，所述衍生物或其药学上可接受的盐可选自：6-((3-羟基丙基)氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、6-(3-((5-羟基-3,4,6-三甲基吡啶-2-基)氨基)丙氧基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、6-(环己基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、6-(苄基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、2,4,5-三甲基-6-(苯基氨基)吡啶-3-醇、6-((2-异丙基苯基)氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、2,4,5-三甲基-6-((4-硝基苯基)氨基)吡啶-3-醇、6-((4-溴代苯基)氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、2,4,5-三甲基-6-(苯基氨基)吡啶-3-醇氢溴酸盐、6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、6-(二苯基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、2,4,5-三甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-醇、2,4,5-三甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-醇、2,4,5-三甲基-6-吗啉代吡啶-3-醇、2,4,5-三甲基-6-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-醇、以及2,4,5-三甲基-6-(甲基(吡啶-2-基)氨基)吡啶-3-醇。
可根据下述反应方案1中所示的制备方法制备本发明所述的由化学式1表示的6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐：
[反应方案1]
具体而言，向盐酸吡哆醇(pyridoxine hydrochloride)中加入SOCl2和二甲基甲酰胺(DMF)，然后对混合物进行回流并搅拌，从而获得化合物1。然后，向通过使化合物1悬浮在乙酸中而制备的反应溶液中加入少量锌粉，将生成物进行回流并搅拌，从而获得化合物2。然后，向通过使化合物2悬浮在四氢呋喃(THF)中而制备的反应溶液中加入1,3-二溴代-5,5-二甲基海因(dimethylhidantoin)(DBDMH)，对生成物进行搅拌，从而获得化合物3。然后，向通过使化合物3溶于DMF中而制备的反应溶液中加入K2CO3和苄基氯(PhCH2Cl)，并对生成物进行搅拌，从而获得化合物4。然后，向通过将化合物4、NaOtBu、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)和2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)溶于甲苯中而制备的反应溶液中加入胺化合物，然后对生成物进行回流并搅拌，从而获得化合物5。然后，向通过将化合物5溶于甲醇中而制备的反应溶液中加入Pd/C，并在氢气流下对生成物进行搅拌，从而获得化合物6。或者，向通过将化合物5溶于CH2Cl2中而制备的反应溶液中加入BCl3，从而获得化合物6。
同时，本发明提供了用于预防或治疗由血管新生引起的疾病的药物组合物，所述药物组合物含有由下述化学式1表示的6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[化学式1]
其中，R1可为氢、C1-C4烷基、或苯基，R2可为氢、C1-C16烷基、C1-C16羟基烷基、(5-羟基-三甲基吡啶-2-基)C2-C4烷氧基、C3-C7环烷基、苄基、苯基、C1-C4烷基苯基、硝基苯基、卤代苯基、苯并[d][1,3]-二氧杂环戊烯-5-基或吡啶-2-基；或者R1和R2可彼此连接形成5元环或6元环，从而形成杂环化合物，并可为选自如下基团中的任一种：吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、6-吗啉代和1H-吡咯-1-基；以及
R3-R5可相同或不同，并可为氢或C1-C4烷基。
在一些实施方式中，在表示所述衍生物的化学式中，R1可为氢、C1-C4烷基或苯基，R2可为氢、C6-C16烷基、C1-C6羟基烷基、(5-羟基-3,4,6-三甲基吡啶-2-基)丙氧基、C5-C6环烷基、苄基、苯基、C1-C4烷基苯基、硝基苯基、卤代苯基、苯并[d][1,3]-二氧杂环戊烯-5-基或吡啶-2-基；或者R1和R2彼此连接形成5元环或6元环，从而形成杂环化合物，并可为吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、6-吗啉代、或1H-吡咯-1-基；以及R3-R5均为甲基。
药学上可接受的盐可为由有机酸或无机酸形成的酸加成盐，所述有机酸选自于由如下物质所组成的组：草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、以及苯甲酸；所述无机酸选自于由如下物质所组成的组：盐酸、硫酸、磷酸、以及氢溴酸。
具体而言，所述衍生物或其药学上可接受的盐可选自：6-氨基-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、6-(己基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、6-(十六烷基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、6-((3-羟基丙基)氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、6-(3-((5-羟基-3,4,6-三甲基吡啶-2-基)氨基)丙氧基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、6-(环己基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、6-(苄基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、2,4,5-三甲基-6-(苯基氨基)吡啶-3-醇、6-((2-异丙基苯基)氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、2,4,5-三甲基-6-((4-硝基苯基)氨基)吡啶-3-醇、6-((4-溴代苯基)氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、2,4,5-三甲基-6-(苯基氨基)吡啶-3-醇氢溴酸盐、6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、6-(二苯基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、2,4,5-三甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-醇、2,4,5-三甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-醇、2,4,5-三甲基-6-吗啉代吡啶-3-醇、2,4,5-三甲基-6-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-醇、以及2,4,5-三甲基-6-(甲基(吡啶-2-基)氨基)吡啶-3-醇。
由血管新生引起的疾病可为选自于由如下疾病组成的组中的任一种：类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎、牛皮癣、角膜溃疡、与年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变、早产儿视网膜病变、眼科炎症、圆锥形角膜、舍格伦综合征、近视眼科肿瘤、角膜移植片排斥、异常伤口融合、骨疾病、蛋白尿、腹主动脉疾病、由创伤性关节损伤引起的退行性软骨损失、神经系统的脱髓鞘疾病、肝硬化、肾小球疾病、胚膜早破(premature rupture of the embryonic membrane)、炎性肠病、牙周病、动脉粥样硬化、再狭窄、中枢神经系统炎性疾病、阿尔茨海默病、皮肤老化、以及癌症的侵袭和转移。
本发明所述的6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐抑制鸡绒毛尿囊膜模型中由血管新生诱导物质(例如，血管内皮生长因子)处理引起的血管新生的增高，因此，6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐可能适于用作预防或治疗由血管新生引起的疾病的活性成分。
药物组合物的量和使用方法可根据剂型和目的而变化。
本发明所述的药物组合物可基于所述组合物的总重量，以0.1-50wt％的量含有6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本发明所述的药物组合物可进一步含有通常用于制备药物组合物的载体、赋形剂以及稀释剂。
载体、赋形剂和稀释剂的实例为乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸盐/酯、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。
可根据各种常规方法将本发明所述的药物组合物制备成各种剂型。例如，可将药物组合物制备成口服剂型、外用剂型、栓剂剂型、或无菌注射剂型。所述口服剂型可为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂或气雾剂。
在制备过程中，可使用稀释剂或赋形剂，例如填料、增稠剂、粘结剂、润湿剂、崩解剂、或表面活性剂。用作口服给予的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这些固体制剂可通过与上述化合物中的至少一种(例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、或明胶)进行混合而制备。
除单纯的赋形剂外，本文中还可使用润滑剂，例如硬脂酸镁和滑石。用于口服给予的液体制剂可为混悬剂、内用的液体剂、乳剂、或糖浆剂，并且除本领域中广泛使用的单纯的稀释剂(例如，水和液体石蜡)外，所述液体制剂还包含各种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。用于非口服给予的制剂包括无菌水溶液剂、非水溶剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂、或栓剂。作为非水溶剂或混悬剂，可使用丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)、或者可注射的酯(例如，油酸乙酯)。可在本文中使用的栓剂基质可包括witepsol、聚乙二醇(macrogol)、Tween61、可可脂、月桂精脂(laurin butter)或甘油明胶。
本发明所述的6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐的剂量可根据患者的年龄、性别或体重而变化，并且可为0.001-100mg/kg，例如，0.01-10mg/kg，这些范围的量可每天给予一次，或者可分成数份，然后在一天内分别给予。6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐的剂量可根据给药途径、疾病的严重程度、性别、体重、年龄等而变化。因此，剂量在任何方面都不会限制本发明的范围。
可经多种给药途径将所述药物组合物给予大鼠、小鼠、家畜、人等。所有这些给药途径都是可预期的，例如，所述组合物可口服给予、直肠给予、静脉内给予、肌肉给予、皮下给予、子宫内-硬膜下给予、或脑室内给予。
本发明所述的6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐具有2g/kg以上的50％致死量(LC50)，由此具备安全性。因此，可将本发明所述的6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐用于本发明所述的药物组合物中。
实施例
在下文中，将对本发明的实施例进行描述。但是，所述实施例并不会限制本发明。
实施例1 4,5-双(氯代甲基)-2-甲基吡啶-3-醇盐酸盐(1)的合成
向吡哆醇·HCl(5g，24.31mmol)中加入SOCl2(30mL)和DMF(0.2mL，2.583mmol)，然后在80℃的温度下，对混合物回流并搅拌3小时。将所述反应溶液冷却至室温，然后向其中加入Et2O(70mL)，并将生成物在冰冷却下搅拌1小时。在减压下过滤沉淀固体，用Et2O洗涤过滤出的固体并进行干燥，从而获得白色固体形式的化合物1(5.5g，93％)。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),4.99(s,2H),4.96(s,2H),2.63(s,3H)ppm。
实施例2 2,4,5-三甲基吡啶-3-醇(2)的合成
将锌粉(8.08g，123.69mmol)以小份分别加入化合物1(10g，41.23mmol)的乙酸(50mL)混悬液中，然后在130℃的温度下，对混合物回流并搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，然后在减压下进行过滤，并通过使用10M NaOH溶液将残留物的pH控制在6。然后，将残留物用盐饱和，并用EtOAc(100mL×6)萃取。将EtOAc溶液用饱和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(CHCl3:MeOH＝20:1)进行纯化，从而获得白色固体形式的化合物2(5.2g，92％)。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),7.72(s,1H),2.31(s,3H),2.12(s,3H),2.08(s,3H)ppm。
实施例3 6-溴代-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇(3)的合成
向化合物2(2.5g，18.22mmol)的THF(30mL)混悬液中加入1,3-二溴代-5,5-二甲基海因(DBDMH，2.5g，9.11mmol)，然后将混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液浓缩，然后将残留物用EtOAc(500mL)和水(20mL)稀释，并使用EtOAc(100mL×3)对水层进行萃取。将EtOAc溶液用饱和盐水洗涤，随后用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(EtOAc:Hex＝1:4)进行纯化，从而获得淡黄色固体形式的化合物3(3.22g，80％)。
1H-NMR(250MHz,CHCl3-d)δ5.56(br s,1H),2.42(s,3H),2.31(s,3H),2.25(s,3H)ppm。
实施例4 3-(苄基氧基)-6-溴代-2,4,5-三甲基吡啶(4)的合成
将K2CO3(20.78g，150.04mmol)和苄基氯(5.2mL，45.12mmol)顺序地加入化合物3(6.5g，30.08mmol)的DMF(15mL)溶液中，然后将生成物在室温下搅拌12小时。将反应溶液用EtOAc(700mL)稀释，并用水(20mL×10)洗涤。将EtOAc溶液用饱和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(EtOAc:Hex＝1:20)纯化，从而获得白色固体形式的化合物4(8.9g，97％)。
1H-NMR(250MHz,CHCl3-d)δ7.387.43(m,5H),4.77(s,2H),2.46(s,3H),2.32(s,3H),2.24(s,3H)ppm。
实施例5 5-(苄基氧基)-N-(二苯基亚甲基)-3,4,6-三甲基吡啶-2-胺(5a-1)的合成
向化合物4(3g，9.80mmol)、NaOtBu(1.36g，13.71mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯[(Pd2(DBA)3，203mg，0.20mmol]和2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP，249mg，0.39mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入二苯甲酮亚胺(Benzophenon imine)(1.73mL，9.80mmol)，然后在120℃的温度下，对生成物回流并搅拌12小时。将反应溶液冷却至室温，然后用EtOAc(700mL)和水(10mL)稀释，并将EtOAc溶液用饱和盐水(30mL×5)洗涤。将生成物用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(EtOAc:Hex＝1:4)纯化，从而获得黄色固体形式的化合物5a-1(3.28g，83％)。
1H-NMR(250MHz,CHCl3-d)δ7.80(d,J＝7.1Hz,2H),7.177.48(m,13H),4.69(s,2H),2.29(s,3H),2.03(s,3H),1.91(s,3H)ppm。
实施例6 5-(苄基氧基)-3,4,6-三甲基吡啶-2-胺(5a-2)的合成
在冰冷却下，将乙酰氯(2mL)逐滴加入甲醇(50mL)中以使其溶解，并将生成的溶液加入到含有甲醇(50mL)和THF(5mL)的化合物5a-1(2g，4.920mmol)的混合溶液中，将生成物在室温下搅拌12小时。将反应溶液在减压下浓缩，然后用EtOAc(300mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(20mL×4)洗涤。将EtOAc溶液用饱和盐水(20mL)洗涤，随后用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(CHCl3:MeOH＝20:1)纯化，从而获得淡黄色固体形式的化合物5a-2(992mg，83％)。
1H-NMR(250MHz,CHCl3-d)δ7.317.45(m,5H),4.68(s,2H),4.25(br s,1H),2.34(s,3H),2.16(s,3H),1.99(s,3H)ppm。
实施例7 6-氨基-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇(6a)的合成
向化合物5a-2(50mg，0.206mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入10％Pd/C(10mg)，然后在氢气流下，将生成物于室温下搅拌3小时。将反应溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩，然后将残留物溶于甲醇(2mL)中，再将生成的溶液通过注射器式滤器(Advantec JP050AN)进行过滤并浓缩，从而获得橙色固体形式的化合物6a(31mg，100％)。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.44(s,1H),4.85(s,2H),2.16(s,3H),2.04(s,3H),1.91(s,3H)ppm。
实施例8 5-(苄基氧基)-N-己基-3,4,6-三甲基吡啶-2-胺(5b)的合成
向化合物4(1.5g，4.90mmol)、NaOtBu(680mg，6.86mmol)、Pd2(DBA)3(101mg，0.10mmol)和BINAP(125mg，0.20mmol)的甲苯(25mL)溶液中加入己胺(0.97mL，7.35mmol)，然后在100℃的温度下，对混合物回流并搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，然后用EtOAc(500mL)和水(10mL)稀释，并将EtOAc溶液用饱和盐水(20mL×5)洗涤。将生成物用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(EtOAc:Hex＝1:15)纯化，从而获得黄色液体形式的化合物5b(1.58g，97％)。
1H-NMR(250MHz,CHCl3-d)δ7.347.48(m,5H),4.69(s,2H),3.47(t,J＝6.8Hz,2H),2.43(s,3H),2.19(s,3H),1.99(s,3H),1.571.65(m,2H),1.251.35(m,6H),0.870.92(m,3H)ppm。
实施例9 6-(己基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇(6b)的合成
向化合物5b(100mg，0.306mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg)，然后在氢气流下，将生成物于室温下搅拌5小时。将反应溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶于甲醇(2mL)中，然后将生成的溶液通过注射器式滤器(Advantec JP050AN)进行过滤并浓缩，从而获得淡黄色固体形式的化合物6b(72mg，99％)。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.47(s,1H),5.10(s,1H),3.23(t,J＝6.8Hz,2H),2.21(s,3H),2.05(s,3H),1.92(s,3H),1.501.52(m,2H),1.27(m,6H),0.830.86(m,3H)ppm。
实施例10 5-(苄基氧基)-N-十六烷基-3,4,6-三甲基吡啶-2-胺(5c)的合成
向化合物4(1.5g，4.90mmol)、NaOtBu(680mg，6.86mmol)、Pd2(DBA)3(101mg，0.10mmol)和BINAP(125mg，0.20mmol)的甲苯(25mL)溶液中加入1-十六烷基胺(1.96g,7.35mmol)，然后在120℃的温度下，对混合物回流并搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，然后用EtOAc(500mL)和水(10mL)稀释，并将EtOAc溶液用饱和盐水(20mL×5)洗涤。将生成物用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(CHCl3:MeOH＝9:1)纯化，从而获得黄色固体形式的化合物5c(1.42g，63％)。
1H-NMR(250MHz,CHCl3-d)δ7.247.49(m,5H),4.69(s,2H),3.44(t,J＝7.0Hz,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.18(s,3H),1.561.65(m,2H),1.131.36(m,26H),0.850.91(m,3H)ppm。
实施例11 6-(十六烷基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇(6c)的合成
向化合物5c(100mg，0.214mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg)，然后在氢气流下，将生成物于室温下搅拌5小时。将反应溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶于甲醇(2mL)中，然后将生成的溶液通过注射器式滤器(Advantec JP050AN)进行过滤并浓缩，从而获得浅褐色固体形式的化合物6c(73mg，90％)。
1H-NMR(250MHz,CHCl3-d)δ8.98(s,1H),7.29(s,1H),3.363.45(m2H),2.48(s,3H),2.22(s,3H),2.09(s,3H),1.521.65(m,2H),1.151.37(m,26H),0.790.86(m,3H)ppm。
实施例12和实施例13 3-((5-(苄基氧基)-3,4,6-三甲基吡啶-2-基)氨基)丙烷-1-醇(5d-1)和5-(苄基氧基)-N-(3-((5-(苄基氧基)-3,4,6-三甲基吡啶-2-基)氧基)丙基)-3,4,6-三甲基吡啶-2-胺(5d-2)的合成
向化合物4(2g，6.53mmol)、NaOtBu(906mg，9.14mmol)、Pd2(DBA)3(135mg，0.13mmol)和BINAP(166mg，0.26mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入3-氨基-1-丙醇(0.6mL，7.83mmol)，然后在120℃的温度下，对混合物回流并搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，然后用EtOAc(500mL)和水(10mL)稀释，并将EtOAc溶液用饱和盐水(20mL×5)洗涤。将生成物用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(EtOAc:Hex＝1:4)纯化，从而获得黄色固体形式的化合物5d-1(550mg)和淡黄色固体形式的化合物5d-2(630mg)。
5d-1:1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.317.48(m,5H),5.47(t,J＝5.5Hz,1H),4.64(s,2H),3.47(t,J＝5.5Hz,2H),3.303.40(m,2H),2.24(s,3H),2.11(s,3H),1.93(s,3H),1.641.74(m,2H)ppm。
5d-2:1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.307.47(m,10H),5.49(t,J＝5.4Hz,1H),4.70(s,2H),4.63(s,2H),4.29(d,J＝6.2Hz,2H),3.443.51(m,2H),2.29(s,3H),2.24(s,3H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),2.06(s,3H),1.94(s,3H)ppm。
实施例14 6-((3-羟基丙基)氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇(6d-1)的合成
向化合物5d-1(100mg，0.333mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg)，然后在氢气流下，将生成物于室温下搅拌5小时。将反应溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶于甲醇(2mL)中，然后将生成的溶液通过注射器式滤器(Advantec JP050AN)进行过滤并浓缩，从而获得黄色液体形式的化合物6d-1(70mg，100％)。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.42(s,1H),5.16(s,1H),3.45(t,J＝6.0Hz,2H),3.31(t,J＝6.4Hz,2H),2.19(s,3H),2.05(s,3H),1.91(s,3H),1.701.60(m,2H)ppm。
实施例15 6-(3-((5-羟基-3,4,6-三甲基吡啶-2-基)氨基)丙氧基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇(6d-2)的合成
向化合物5d-2(100mg，0.190mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg)，然后在氢气流下，将生成物于室温下搅拌5小时。将反应溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶于甲醇(2mL)中，然后将生成的溶液通过注射器式滤器(Advantec JP050AN)进行过滤并浓缩，从而获得黄色液体形式的化合物6d-2(64mg，97％)。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.87(br s,1H),7.43(br s,1H),4.23(t,J＝6.3Hz,2H),3.40(t,J＝6.3Hz,2H),2.25(s,3H),2.21(s,3H),2.13(s,3H),2.09(s,3H),2.06(s,3H),1.85(s,3H)ppm。
实施例16 5-(苄基氧基)-N-环己基-3,4,6-三甲基吡啶-2-胺(5e)的合成
向化合物4(1.8g，5.91mmol)、NaOtBu(820mg，8.27mmol)、Pd2(DBA)3(122mg，0.12mmol)和BINAP(150mg，0.23mmol)的甲苯(25mL)溶液中加入环己胺(0.81g，7.10mmol)，然后在120℃的温度下，对混合物回流并搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，然后用EtOAc(500mL)和水(10mL)稀释，并将EtOAc溶液用饱和盐水(20mL×5)洗涤。将生成物用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(EtOAc:Hex＝1:19)纯化，从而获得黄色固体形式的化合物5e(1.73g，90％)。
1H-NMR(250MHz,CHCl3-d)δ7.297.48(m,5H),4.68(s,2H),3.924.01(m,1H),2.38(s,3H),2.16(s,3H),2.042.11(m,2H),1.95(s,3H),1.091.77(m,8H)ppm。
实施例17 6-(环己基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇(6e)的合成
向化合物5e(100mg，0.308mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg)，然后在氢气流下，将生成物于室温下搅拌5小时。将反应溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶于甲醇(2mL)中，然后将生成的溶液通过注射器式滤器(Advantec JP050AN)进行过滤并浓缩，从而获得黄色固体形式的化合物6e(71mg，98％)。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.41(s,1H),4.51(s,1H),3.77(s,1H),2.19(s,3H),2.04(s,3H),1.90(s,3H),1.101.66(m,10H)ppm。
实施例18 N-苄基-5-(苄基氧基)-3,4,6-三甲基吡啶-2-胺(5f)的合成
向化合物4(1.5g，4.90mmol)、NaOtBu(680mg，6.86mmol)、Pd2(DBA)3(101mg，0.10mmol)和BINAP(125mg，0.20mmol)的甲苯(25mL)溶液中加入苄基胺(0.8mL，7.35mmol)，然后在120℃的温度下，对混合物回流并搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，然后用EtOAc(500mL)和水(10mL)稀释，并将EtOAc溶液用饱和盐水(20mL×5)洗涤。将生成物用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(EtOAc:Hex＝1:15)纯化，从而获得黄色固体形式的化合物5f(1.6g，97％)。
1H-NMR(250MHz,CHCl3-d)δ7.247.52(m,10H),4.74(s,2H),4.70(s,2H),4.18(s,1H),2.46(s,3H),2.22(s,3H),2.00(s,3H)ppm。
实施例19 6-(苄基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇(6f)的合成
向化合物5f(100mg，0.301mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg)，然后在氢气流下，将生成物于室温下搅拌5小时。将反应溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶于甲醇(2mL)中，然后将生成的溶液通过注射器式滤器(Advantec JP050AN)进行过滤并浓缩，从而获得黄色液体形式的化合物6f(66mg，90％)。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.157.34(m,5H),5.69(t,J＝5.6Hz,1H),4.50(d,J＝5.3Hz,2H),2.17(s,3H),2.06(s,3H),1.97(s,3H)ppm。
实施例20 5-(苄基氧基)-3,4,6-三甲基-N-苯基吡啶-2-胺(5g)的合成
向化合物4(2g，6.53mmol)、NaOtBu(906mg，9.14mmol)、Pd2(DBA)3(135mg，0.13mmol)和BINAP(166mg，0.26mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入苯胺(0.71mL，7.838mmol)，然后，在120℃的温度下，对混合物回流并搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，然后用EtOAc(500mL)和水(10mL)稀释，并将EtOAc溶液用饱和盐水(20mL×5)洗涤。将生成物用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(EtOAc:Hex＝1:20)纯化，从而获得黄色液体形式的化合物5g(1.94g，93％)。
1H-NMR(250MHz,CHCl3-d)δ7.257.51(m,9H),6.936.99(m,1H),6.38(s,1H),4.79(s,2H),2.49(s,3H),2.27(s,3H),2.11(s,3H)ppm。
实施例21 2,4,5-三甲基-6-(苯基氨基)吡啶-3-醇(6g)的合成
向化合物5g(100mg，0.314mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg)，然后在氢气流下，将生成物于室温下搅拌5小时。将反应溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶于甲醇(2mL)中，然后将生成的溶液通过注射器式滤器(Advantec JP050AN)进行过滤并浓缩，从而获得淡黄色固体形式的化合物6g(70mg,98％)。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ8.07(br s,1H),7.53(s,1H),7.257.28(m,2H),7.107.16(m,2H),6.686.73(m,1H),2.27(s,3H),2.13(s,3H),2.08(s,3H)ppm。
实施例22 5-(苄基氧基)-N-(2-异丙基苯基)-3,4,6-三甲基吡啶-2-胺(5h)的合成
向化合物4(1.5g，4.90mmol)、NaOtBu(680mg，6.86mmol)、Pd2(DBA)3(101mg，0.10mmol)和BINAP(125mg，0.20mmol)的甲苯(25mL)溶液中加入2-异丙基苯胺(1.03mL，7.35mmol)，然后在120℃的温度下，对混合物回流并搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，然后用EtOAc(500mL)和水(10mL)稀释，并将EtOAc溶液用饱和盐水(20mL×5)洗涤。将生成物用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(CHCl3:MeOH＝99:1)纯化，从而获得褐色固体形式的化合物5h(1.78g，99％)。
1H-NMR(250MHz,CHCl3-d)δ7.257.49(m,7H),7.067.13(m,1H),6.947.01(m,1H),5.92(s,1H),4.77(s,2H),3.133.24(m,1H),2.42(s,3H),2.23(s,3H),2.03(s,3H),1.32(s,3H),1.29(s,3H)ppm。
实施例23 6-((2-异丙基苯基)氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇(6h)的合成
向化合物5h(100mg，0.277mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg)，然后在氢气流下，将生成物于室温下搅拌5小时。将反应溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶于甲醇(2mL)中，然后将生成的溶液通过注射器式滤器(Advantec JP050AN)进行过滤并浓缩，从而获得黄色固体形式的化合物6h(72mg，96％)。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.19(d,J＝7.4Hz,1H),6.777.01(m,4H),3.113.22(m,1H),2.20(s,3H),2.13(s,3H),2.02(s,3H),1.17(s,3H),1.14(s,3H)ppm。
实施例24 5-(苄基氧基)-3,4,6-三甲基-N-(4-硝基苯基)吡啶-2-胺(5i)的合成
向化合物4(2.18g，7.12mmol)、NaOtBu(987mg，9.96mmol)、Pd2(DBA)3(147mg，0.14mmol)和BINAP(177mg，0.28mmol)的甲苯(25mL)溶液中加入4-硝基苯胺(1.03mL,7.35mmol)，然后在120℃的温度下，对混合物回流并搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温，然后用EtOAc(500mL)和水(10mL)稀释，并将EtOAc溶液用饱和盐水(20mL×5)洗涤。将生成物用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(仅CHCl3)纯化，从而获得黄色固体形式的化合物5i(2.36g，91％)。
1H-NMR(250MHz,CHCl3-d)δ8.12(dd,J＝7.2,1.9Hz,2H),7.357.46(m,7H),6.50(s,1H),4.77(s,2H),2.46(s,3H),2.24(s,3H),2.15(s,3H)ppm。
实施例25 2,4,5-三甲基-6-((4-硝基苯基)氨基)吡啶-3-醇(6i)的合成
在冰冷却下，将1M BCl3(0.55mL，0.55mmol)溶液逐滴加入到化合物5i(100mg，0.275mmol)和五甲基苯(122.4mg，0.825mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中，然后将混合物搅拌30分钟。向反应溶液中加入CHCl3:MeOH＝9:1溶液(1mL)，然后将生成物在室温下搅拌1小时。将生成的反应溶液在减压下浓缩，并将残留物通过柱层析(CHCl3:MeOH＝9:1)纯化，从而获得黄色固体形式的化合物6i(56mg，74％)。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.44(s,1H),8.03(d,J＝9.1Hz,2H),7.21(d,J＝9.1Hz,2H),2.31(s,3H),2.15(s,3H),2.10(s,3H)ppm。
实施例26 5-(苄基氧基)-N-(4-溴代苯基)-3,4,6-三甲基吡啶-2-胺(5j)的合成
向化合物4(1.5g，4.90mmol)、NaOtBu(680mg，6.86mmol)、Pd2(DBA)3(101mg，0.10mmol)和BINAP(125mg，0.20mmol)的甲苯(25mL)溶液中加入4-溴代胺(869mg，4.90mmol)，然后在120℃的温度下，对混合物回流并搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温，然后用EtOAc(500mL)和水(10mL)稀释，并将EtOAc溶液用饱和盐水(20mL×5)洗涤。将生成物用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(EtOAc:Hex＝1:9)纯化，从而获得黄色固体形式的目标化合物5j(1.23g,63％)。
1H-NMR(250MHz,CHCl3-d)δ7.257.48(m,9H),6.02(s,1H),4.74(s,2H),2.42(s,3H),2.22(s,3H),2.09(s,3H)ppm。
实施例27 6-((4-溴代苯基)氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇(6j)的合成
在冰冷却下，将1M BCl3(0.5mL，0.503mmol)溶液逐滴加入到化合物5j(100mg，0.251mmol)和五甲基苯(112mg，0.755mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中，然后将混合物搅拌30分钟。向反应溶液中加入CHCl3:MeOH＝9:1溶液(1mL)，然后将生成物于室温下搅拌1小时。将生成的反应溶液在减压下浓缩，并将残留物通过柱层析(CHCl3:MeOH＝9:1)纯化，从而获得黄色固体形式的化合物6j(75mg，97％)。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ8.44(br s,1H),7.99(s,1H),7.30(d,J＝8.9Hz,2H),7.19(d,J＝8.9Hz,2H),2.30(s,3H),2.16(s,3H),2.09(s,3H)ppm。
实施例28 2,4,5-三甲基-6-(苯基氨基)吡啶-3-醇氢溴酸盐(6g-HBr)的合成
向化合物5j(100mg，0.251mmol)的MeOH和THF(1:1)(2mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg)，并在氢气流下，将混合物于室温下搅拌5小时。将反应溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶于甲醇(2mL)中，然后将生成的溶液通过注射器式滤器(AdvantecJP050AN)进行过滤并浓缩，从而获得黄色固体形式的化合物6g-HBr(76mg，98％)。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ9.63(br s,1H),8.82(br s,1H),7.257.31(m,2H),6.927.02(m,3H),2.44(s,3H),2.32(s,3H),2.17(s,3H)ppm。
实施例29 N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-(苄基氧基)-3,4,6-三甲基吡啶-2-胺(5k)的合成
向化合物4(1.5g，4.90mmol)、NaOtBu(680mg，6.86mmol)、Pd2(DBA)3(101mg，0.10mmol)和BINAP(125mg，0.20mmol)的甲苯(25mL)溶液中加入3,4-(亚甲基二氧基)苯胺(1.01g，7.35mmol)，然后在120℃的温度下，对混合物回流并搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，然后用EtOAc(500mL)和水(10mL)稀释，并将EtOAc溶液用饱和盐水(20mL×5)洗涤。将生成物用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(EtOAc:Hex＝1:9)纯化，从而获得褐色固体形式的化合物5k(1.57g，88％)。
1H-NMR(250MHz,CHCl3-d)δ7.337.47(m,5H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),6.616.72(m,2H),5.89(s,3H),4.73(s,2H),2.41(s,3H),2.20(s,3H),2.07(s,3H)ppm。
实施例30 6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇(6k)的合成
向化合物5k(100mg，0.276mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg)，然后在氢气流下，将生成物于室温下搅拌5小时。将反应溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶于甲醇(2mL)中，然后将生成的溶液通过注射器式滤器(Advantec JP050AN)进行过滤并浓缩，从而获得褐色固体形式的化合物6k(75mg,100％)。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.33(s,1H),7.11(s,1H),6.71(s,2H),5.87(s,2H),2.24(s,3H),2.10(s,3H),2.05(s,3H)ppm。
实施例31 5-(苄基氧基)-3,4,6-三甲基-N,N-二苯基吡啶-2-胺(5l)的合成
向化合物4(1.5g，4.90mmol)、NaOtBu(680mg，6.86mmol)、Pd2(DBA)3(101mg，0.10mmol)和BINAP(125mg，0.20mmol)的甲苯(25mL)溶液中加入二苯基胺(829mg，4.90mmol)，然后在120℃的温度下，对混合物回流并搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温，然后用EtOAc(500mL)和水(10mL)稀释，并将EtOAc溶液用饱和盐水(20mL×5)洗涤。将生成物用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(EtOAc:Hex＝1:9)纯化，从而获得棕色固体形式的化合物5l(695mg，36％)。
1H-NMR(250MHz,CHCl3-d)δ7.357.49(m,5H),7.177.23(m,5H),6.896.96(m,5H),4.83(s,2H),2.42(s,3H),2.21(s,3H),1.94(s,3H)ppm。
实施例32 6-(二苯基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇(6l)的合成
向化合物5l(100mg，0.253mmol)的MeOH和THF(1:1)(2mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg)，并在氢气流下，将混合物于室温下搅拌5小时。将反应溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶于甲醇(2mL)中，然后将生成的溶液通过注射器式滤器(AdvantecJP050AN)进行过滤并浓缩，从而获得黄色固体形式的化合物6l(68mg，87％)。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ7.167.22(m,4H),6.796.98(m,6H),2.28(s,3H),2.13(s,3H),1.91(s,3H)ppm。
实施例33 3-(苄基氧基)-2,4,5-三甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶(5m)的合成
向化合物4(1.5g，4.90mmol)、NaOtBu(680mg，6.86mmol)、Pd2(DBA)3(101mg，0.10mmol)和BINAP(125mg,0.20mmol)的甲苯(25mL)溶液中加入吡咯烷(0.40mL，4.90mmol)，然后，在120℃的温度下，对混合物回流并搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，然后用EtOAc(500mL)和水(10mL)稀释，并将EtOAc溶液用饱和盐水(20mL×5)洗涤。将生成物用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(EtOAc:Hex＝1:9)纯化，从而获得黄色固体形式的化合物5m(1.04g，71％)。
1H-NMR(250MHz,CHCl3-d)δ7.337.48(m,5H),4.71(s,2H),3.36(t,J＝6.7Hz,4H),2.41(s,3H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),1.851.93(m,4H)ppm。
实施例34 2,4,5-三甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-醇(6m)的合成
向化合物5m(100mg，0.337mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg)，然后在氢气流下，将生成物于室温下搅拌10小时。将反应溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶于甲醇(2mL)中，然后将生成的溶液通过注射器式滤器(Advantec JP050AN)进行过滤并浓缩，从而获得粉红色液体形式的化合物6m(70mg,100％)。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ8.04(br s,1H),3.23(t,J＝6.5Hz,4H),2.27(s,3H),2.10(s,6H),1.781.84(m,4H)ppm。
实施例35 1-(5-(苄基氧基)-3,4,6-三甲基吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(5n)的合成
向化合物4(2g，6.53mmol)、NaOtBu(906mg，9.14mmol)、Pd2(DBA)3(135mg，0.13mmol)和BINAP(166mg，0.26mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入N-甲基哌嗪(0.73mL，6.53mmol)，然后在120℃的温度下，对混合物回流并搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温，然后用EtOAc(500mL)和水(10mL)稀释，并将EtOAc溶液用饱和盐水(20mL×5)洗涤。将生成物用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(CHCl3:MeOH＝20:1)纯化，从而获得黄色固体形式的化合物5n(918mg,43％)。
1H-NMR(250MHz,CHCl3-d)δ7.327.47(m,5H),4.71(s,2H),3.07(t,J＝4.7Hz,4H),2.55(br s,4H),2.41(s,3H),2.33(s,3H),2.16(s,3H),2.14(s,3H)ppm。
实施例36 2,4,5-三甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-醇(6n)的合成
向化合物5n(100mg，0.307mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg)，然后在氢气流下，将生成物于室温下搅拌2小时。将反应溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶于甲醇(2mL)中，然后将生成的溶液通过注射器式滤器(Advantec JP050AN)进行过滤并浓缩，从而获得黄色固体形式的化合物6n(72mg，99％)。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ2.87(t,J＝4.7Hz,4H),2.50(t,J＝1.9Hz,4H),2.27(s,3H),2.25(s,3H),2.08(s,6H)ppm。
实施例37 4-(5-(苄基氧基)-3,4,6-三甲基吡啶-2-基)吗啉(5o)的合成
向化合物4(2g，6.53mmol)、NaOtBu(906mg，9.14mmol)、Pd2(DBA)3(135mg，0.13mmol)和BINAP(166mg，0.26mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入吗啉(0.59mL，6.53mmol)，然后在120℃的温度下，对混合物回流并搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，然后用EtOAc(500mL)和水(10mL)稀释，并将EtOAc溶液用饱和盐水(20mL×5)洗涤。将生成物用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(EtOAc:Hex＝1:9)纯化，从而获得黄色固体形式的目标化合物5o(1.38g，67％)。
1H-NMR(250MHz,CHCl3-d)δ7.337.47(m,5H),4.72(s,2H),3.83(t,J＝4.6Hz,4H),3.03(t,J＝4.6Hz,4H),2.42(s,3H),2.17(s,3H),2.16(s,3H)ppm。
实施例38 2,4,5-三甲基-6-吗啉代吡啶-3-醇(6o)的合成
向化合物5o(100mg，0.320mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg)，然后在氢气流下，将生成物于室温下搅拌2小时。将反应溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶于甲醇(2mL)中，然后将生成的溶液通过注射器式滤器(Advantec JP050AN)进行过滤并浓缩，从而获得黄色固体形式的化合物6o(71mg，99％)。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ3.69(t,J＝4.5Hz,4H),2.83(t,J＝4.6Hz,4H),2.27(s,3H),2.10(s,3H),2.08(s,3H)ppm。
实施例39 3-(苄基氧基)-2,4,5-三甲基-6-(1H-吡咯-1-基)吡啶(5p)的合成
向化合物4(2g，6.53mmol)、NaOtBu(906mg，9.14mmol)、Pd2(DBA)3(135mg，0.13mmol)和BINAP(166mg，0.26mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入吡咯(0.45mL，6.53mmol)，然后在120℃的温度下，对混合物回流并搅拌12小时。将反应溶液冷却至室温，然后用EtOAc(500mL)和水(10mL)稀释，并将EtOAc溶液用饱和盐水(20mL×5)洗涤。将生成物用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(EtOAc:Hex＝1:9)纯化，从而获得淡黄色固体形式的目标化合物5p(1.43g，75％)。
1H-NMR(250MHz,CHCl3-d)δ7.367.50(m,5H),6.96(t,J＝2.1Hz,2H),6.30(t,J＝2.1Hz,2H),4.82(s,2H),2.49(s,3H),2.27(s,3H),2.14(s,3H)ppm。
实施例40 2,4,5-三甲基-6-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-醇(6p)的合成
向化合物5p(100mg，0.342mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg)，然后在氢气流下，将生成物于室温下搅拌过夜。将反应溶液过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物溶于甲醇(2mL)中，然后将生成的溶液通过注射器式滤器(Advantec JP050AN)进行过滤并浓缩，从而获得黄色固体形式的化合物6p(69mg，100％)。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),6.90(t,J＝2.0Hz,2H),6.15(t,J＝2.0Hz,2H),2.34(s,3H),2.18(s,3H),2.00(s,3H)ppm。
实施例41 5-(苄基氧基)-N,3,4,6-四甲基-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺(5q)的合成
向化合物4(2g，6.53mmol)、NaOtBu(906mg，9.14mmol)、Pd2(DBA)3(135mg，0.13mmol)和BINAP(166mg，0.26mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入2-(甲基氨基)吡啶(0.68mL，6.53mmol)，然后在120℃的温度下，对混合物回流并搅拌12小时。将反应溶液冷却至室温，然后用EtOAc(500mL)和水(10mL)稀释，并将EtOAc溶液用饱和盐水(20mL×5)洗涤。将生成物用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析(CHCl3:MeOH＝50:1)纯化，从而获得黄色液体形式的化合物5q(1.78g，81％)。
1H-NMR(250MHz,CHCl3-d)δ8.178.20(m,1H),7.307.48(m,6H),6.556.58(m,1H),6.11(d,J＝8.5Hz,1H),4.82(s,2H),3.40(s,3H),2.47(s,3H),2.23(s,3H),1.98(s,3H)ppm。
实施例42 2,4,5-三甲基-6-(甲基(吡啶-2-基)氨基)吡啶-3-醇(6q)的合成
向化合物5q(100mg，0.299mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg)，然后在氢气流下，将生成物于室温下搅拌10小时。将反应溶液过滤，并在减压下将滤液浓缩。将残留物溶于甲醇(2mL)中，然后将生成的溶液通过注射器式滤器(Advantec JP050AN)进行过滤并浓缩，从而获得黄色固体形式的化合物6q(72mg，98％)。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δ9.48(br s,1H),8.07(d,J＝4.2Hz,1H),7.567.66(m,1H),6.80(t,J＝6.0Hz,1H),6.40(d,J＝8.6Hz,2H),3.33(s,3H),2.40(s,3H),2.23(s,3H),1.98(s,3H)ppm。
实验实施例1 通过绒毛尿囊膜(CAM)分析来检测血管新生的抑制作用
为检测体内血管新生的抑制作用，进行了CAM分析(Nguyen M等，MicrovascularRes.，47，第31-40页，1994)。
将母鸡的受精蛋在37℃的温度和55％的相对湿度下进行孵化，在孵化后的第10天，通过使用皮下注射针(Greencross Medical Science Corp，韩国)在气室部位穿刺，从而形成第一孔，然后在受精蛋的平面部位(planar site)(在该处形成窗)穿刺，从而形成第二孔。
通过气室部位的第一孔移除空气，从而能够使绒毛尿囊膜(CAM)与受精蛋的壳分离，并通过使用砂轮(Multipro 395JA，Dremel，Mexico)切割这一部位，从而形成窗。
然后，用3mg/ml乙酸可的松对whatman滤纸片(#1，whatman Co.，USA)进行处理，随后干燥，然后用浓度为20ng/CAM的血管内皮生长因子(VEGF)将其润湿。
通过所述窗，将滤纸片置于血管上，然后用各自溶于二甲基亚砜(DMSO)并用磷酸缓冲液(PBS)稀释成不同浓度的化合物进行处理。
在用化合物处理3天后，将其上放置的滤纸片与CAM部位相分离，然后用磷酸缓冲液进行洗涤，并通过使用体视显微镜(Stemi SV6stereomicroscope，Carl Zeiss，德国)和image-Pro Plus软件(Media Cybernetics；Silver Spring，MD，USA)获得其图像，从而对血管分支的数量进行计数，并对获得的结果进行分析。
如下表1中所示，结果证实了，由于用本发明所述的化合物进行处理，源自VEGF的新生性血管新生的增加发生浓度依赖性的降低。特别是，化合物6a的血管新生抑制作用与SU4312、巴马司他(batimastat)和α-生育酚相当，并且比较结果显示，相比其它化合物，化合物6a甚至在低浓度时也显示出出色的血管新生抑制作用。化合物6d-2、化合物6g、化合物6k、化合物6l和化合物6m也显示出出色的血管新生抑制作用。
表1
用各种浓度的化合物6a和化合物6i处理CAM，并对其IC50进行测量。如图3中所示，结果为2nM和1.8nM。
实验实施例2 对源自肿瘤发生的血管新生和肿瘤生长的抑制作用
对母鸡的受精蛋进行孵化，在第9天，以与实验实施例1相同的方式形成窗，作为滤纸片的替代，将A549肺癌细胞与基质胶以1:1的比例进行混合，然后将细胞用化合物6a和化合物6i进行处理，并以1.5×106细胞/CAM的浓度进行孵育。在孵育5天后，将发展出肿瘤的CAM部位分离，并用磷酸缓冲液进行洗涤，然后通过使用体视显微镜(StemiSV6stereomicroscope，Carl Zeiss，德国)和image-Pro Plus软件(Media Cybernetics；Silver Spring，MD，USA)获得其图像，从而对血管分支的数量进行计数，并对结果进行分析。
如图4中所示，结果证实了，由于用不同浓度的化合物6a和化合物6i进行处理，源自肿瘤发生的血管新生被抑制，肿瘤生长也被抑制。
实验实施例3 对HUVEC细胞中源自VEGF的活性氧簇(ROS)的清除能力的测量
使用DCF-DA(2',7'-二氯代荧光素二乙酸酯)，以对HUVEC细胞中源自VEGF的ROS的清除能力进行测量。当ROS存在于细胞中时，DCF-DA被氧化成荧光DCF，从而发出绿色荧光。将浓度为1×105的HUVEC涂至0.2％明胶包被的8孔板上，然后孵育24小时。将细胞用化合物6a或化合物6i预处理3小时，然后用VEGF处理15分钟，再用PBS(pH7.4)洗涤3次，然后向EBM-2培养基中加入10μM的DCF-DA，将所述EBM-2培养基在黑暗环境中放置30分钟。然后，用PBS洗涤细胞3次，并通过使用荧光显微镜对胞内荧光度进行测量。
如图5中所示，结果是相比于VEGF，当用化合物6a或化合物6i进行处理时，细胞在胞内荧光度方面显示出大幅降低。
实验实施例4 对源自黄斑变性风险因子的ROS的清除能力的测量
除了用4-羟基壬烯酸(4-HNE)或血管紧张素II(Ang II)(均为黄斑变性风险因子)对ARPE-19(成人视网膜色素上皮细胞-19)进行处理外，进行与实验实施例3所使用的相同实验，从而鉴定化合物6a的ROS清除能力。
如图6和图7中所示，结果是相比于对照，当用化合物6a进行处理时，胞内荧光度大幅降低。黄斑变性风险因子4-HNE或Ang II由于在ARPE细胞内生成ROS，引起细胞损伤，最终引起布鲁赫膜(Bruch's membrane)损坏以及血管新生，从而诱发黄斑变性和失明。这些实验结果显示出，化合物6a强烈地抑制了4-HNE和Ang II的ROS生成，从而有效地治疗了黄斑变性。
实验实施例5 毒性试验
分别以0.5g/kg、1g/kg和2g/kg的剂量向雄性Balb/c小鼠口服给予一次悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中的化合物6a，然后，对小鼠的存活率和体重测量7天。
在给予后，对小鼠的死亡、临床症状和体重变化进行分析，并进行血液学检查和血液生化检查。然后，对小鼠进行解剖，并对腹腔器官和胸腔器官的异常进行检查。
检查结果显示出，所有的动物均无区别性的临床症状或者均未死亡，并且甚至体重变化、血液检查、血液生化检查和解剖结果均未示出毒性变化。
如上文所述，本发明所述的化合物以高达2g/kg剂量在小鼠中并未显示出任何毒性变化。由于所述化合物具有2g/kg以上的口服给予致死剂量(LD50)，因此，所述化合物被认为是安全物质。
在下文中，将对含有化合物6a的组合物制剂的制备实施例进行描述。但是，制备实施例并不会限制本发明，并在本文中仅为了说明的目的而提供。
制备实施例1 制备散剂剂型
将20mg化合物6a、100mg乳糖和10mg滑石混合，并用混合物填充密封袋，从而制备散剂剂型。
制备实施例2 制备片剂剂型
将20mg化合物6a、100mg玉米淀粉、100mg乳糖和2mg硬脂酸镁混合，然后根据常规的片剂制备方法，将混合物压片，从而形成片剂剂型。
制备实施例3 制备胶囊剂剂型
将10mg化合物6a、100mg玉米淀粉、100mg乳糖和2mg硬脂酸镁混合，然后根据常规的胶囊剂制备方法，将组分混合。用生成物填充明胶胶囊，从而制备胶囊剂剂型。
制备实施例4 制备可注射液体剂型
将10mg化合物6a、适量可注射无菌蒸馏水和适量pH控制剂(controller)混合，然后根据常规的可注射剂的制备方法，制备每1安瓿瓶(2ml)含有上述剂量的可注射液体剂剂型。
制备实施例5 制备软膏剂剂型
将10mg化合物6a、250mg PEG-4000、650mg PEG-400、10mg白凡士林、1.44mg对羟基苯甲酸甲酯、0.18mg对羟基苯甲酸丙酯和余量的纯净水混合，然后根据常规的软膏剂制备方法，制备软膏剂剂型。
应当理解的是，本文所述的示例性实施方式应当仅以描述意义来考虑，而并非是为了限定的目的。因此，本发明的实质范围由所述的权利要求书及其等同物限定。

Claims (4)

1.包含由下述化学式1表示的6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的组合物在制备用于预防或治疗与年龄相关的黄斑变性的药物中的用途：
[化学式1]
其中，
R1为氢或C1-C4烷基，R2为氢、C1-C16烷基或硝基苯基；以及
R3-R5相同或不同，并各自为氢或C1-C4烷基。
2.如权利要求1所述的用途，其中，在表示所述衍生物的所述化学式中，R1为氢或C1-C4烷基，R2为氢、C6-C16烷基或硝基苯基；以及R3-R5均为甲基。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中，所述药学上可接受的盐为来自有机酸或无机酸的酸加成盐，所述有机酸选自于由如下物质所组成的组：草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、以及苯甲酸；所述无机酸选自于由如下物质所组成的组：盐酸、硫酸、磷酸、以及氢溴酸。
4.选自如下的衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与年龄相关的黄斑变性的药物中的用途：6-氨基-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、6-(己基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、6-(十六烷基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、6-((3-羟基丙基)氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、6-(3-((5-羟基-3,4,6-三甲基吡啶-2-基)氨基)丙氧基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、6-(环己基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、6-(苄基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、2,4,5-三甲基-6-(苯基氨基)吡啶-3-醇、6-((2-异丙基苯基)氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、2,4,5-三甲基-6-((4-硝基苯基)氨基)吡啶-3-醇、6-((4-溴代苯基)氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、2,4,5-三甲基-6-(苯基氨基)吡啶-3-醇氢溴酸盐、6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、6-(二苯基氨基)-2,4,5-三甲基吡啶-3-醇、2,4,5-三甲基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-醇、2,4,5-三甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-醇、2,4,5-三甲基-6-吗啉代吡啶-3-醇、2,4,5-三甲基-6-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-醇、以及2,4,5-三甲基-6-(甲基(吡啶-2-基)氨基)吡啶-3-醇。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9889139B2 (en) * 2011-12-21 2018-02-13 Research Cooperation Foundation Of Yeungnam University Method of treating inflammatory bowel disease comprising administering a pharmaceutical composition comprising a 6-aminopyridin-3-ol compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient to a subject
NZ707366A (en) 2012-11-07 2018-11-30 Karus Therapeutics Ltd Novel histone deacetylase inhibitors and their use in therapy
KR101612179B1 (ko) * 2013-04-19 2016-04-12 영남대학교 산학협력단 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물
AU2014264370B2 (en) 2013-05-10 2017-12-14 Karus Therapeutics Ltd Novel histone deacetylase inhibitors
GB201419264D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
GB201419228D0 (en) 2014-10-29 2014-12-10 Karus Therapeutics Ltd Compounds
EP3404020B1 (en) * 2016-01-14 2022-11-30 Research Cooperation Foundation of Yeungnam University Pyridinol derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutical composition containing same as active ingredient
KR20180083994A (ko) * 2017-01-13 2018-07-24 영남대학교 산학협력단 피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR102245670B1 (ko) * 2018-04-03 2021-04-29 영남대학교 산학협력단 신규한 6-헤테로아릴아미노-2,4,5-트라이메틸피리딘-3-올 화합물, 또는 이를 포함하는 염증성 장질환 및 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004004720A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 Astex Technology Limited 3-`(hetero) arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
WO2010086646A1 (en) * 2009-01-28 2010-08-05 Karus Therapeutics Limited Scriptaid isosteres and their use in therapy

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2065340T3 (es) * 1987-11-20 1995-02-16 Schering Corp Oxetanos y tetrahidrofuranos tri- y tetra-sustituidos y compuestos intermedios para los mismos.
JP2006519236A (ja) * 2003-02-27 2006-08-24 アボット・ラボラトリーズ 複素環式キナーゼ阻害剤
US7129252B2 (en) * 2003-06-16 2006-10-31 Guoqing P Chen Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
US20050176727A1 (en) * 2004-02-05 2005-08-11 Teodzyj Kolasa Oximes and hydrazones that are useful in treating sexual dysfunction
JP5097539B2 (ja) * 2004-05-07 2012-12-12 アムジエン・インコーポレーテツド タンパク質キナーゼ調節剤および使用方法
KR101328273B1 (ko) * 2004-12-28 2013-11-14 키넥스 파마슈티컬즈, 엘엘씨 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
US8367669B2 (en) 2005-06-15 2013-02-05 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
KR20100033419A (ko) * 2007-07-19 2010-03-29 메타볼렉스, 인코포레이티드 당뇨병 및 대사 장애의 치료를 위한 ｒｕｐ3 또는 ｇｐｒ119 수용체의 작용제로서 ｎ-아자시클릭 치환된 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸 유도체
JP5419582B2 (ja) * 2009-07-31 2014-02-19 シプロ化成株式会社 マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤及びこれに用いるピリジルアゾベンゼン誘導体
EP2536690B1 (en) * 2010-02-19 2018-08-08 Arizona Board Of Regents Multifunctional radical quenchers and their use
MX2012013465A (es) * 2010-05-17 2013-12-02 Array Biopharma Inc Lactamas sustituidas con piperidinilo como moduladores de gpr119.
ES2683314T3 (es) * 2011-12-08 2018-09-26 Industry-Academic Cooperation Foundation Yeungnam University Composición farmacéutica que comprende derivados de piridinol bicíclicos para prevenir o tratar enfermedades causadas por la angiogénesis
KR101612179B1 (ko) * 2013-04-19 2016-04-12 영남대학교 산학협력단 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004004720A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 Astex Technology Limited 3-`(hetero) arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
WO2010086646A1 (en) * 2009-01-28 2010-08-05 Karus Therapeutics Limited Scriptaid isosteres and their use in therapy

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CID23292067，CID17819954，CID23145495，CID23145410，CID23145727，CID44395801，CID46318049;online compound summary;《PubChemCompound》;20100721;1-4 *
EMOXYPINE AS AN INHIBITOR OF ANGIOGENESIS;Sologub A. A.等;《Bulletin of Experimental Biology and Medicine》;19921231;第114卷(第6期);第1872-1830页 *

Also Published As

Publication number Publication date
US9452159B2 (en) 2016-09-27
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