DD292909A5 - Verfahren zur herstellung neuer 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridinderivate - Google Patents
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Abstract
Es wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel * worin n den Wert 3, 4, 5, 6 oder 7 hat; R1 ein Wasserstoffatom, C1-C10-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, * * * * unsubstituiertes oder substituiertes * unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, Heteroaryl oder Acyl bedeutet; R2 und R3 gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, Halogenatom, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeuten; R4, R5 und R6 gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, C1-C6-Alkyl oder Phenyl bedeuten oder worin zwei der Substituenten R4, R5 und R6 eine einfache Bindung oder C1-C3-Alkylen bilden; R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder C1-C3-Alkyl bedeuten; m den Wert 2 oder 3 hat, oder ihre Saeureadditionssalze beschrieben. Formel (I){Verfahren; Herstellung; * antipsychotisches Arzneimittel oder angstloesendes Arzneimittel und Arzneimittel fuer die Behandlung von zerebralen Insuffizienzerkrankungen}
Description
worin R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m und η die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (IV):
R18-Z (IV),
worin Z der reaktive Rest eines Alkohols ist und R18 die gleiche Bedeutung wie R1, ausgenommen ein Wasserstoffatom, besitzt, umsetzt
und gegebenenfalls eine Form der Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz davon umwandelt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridinderivate, welche psychotrope Aktivität besitzen. Die Verbindungen können in pharmazeutischen Präparaten als aktiver Bestandteil verwendet werden.
Es sind bereits einige 2-(1-Piporazinyl)-4-arylpyridinderivate und verwandte Verbindungen, welche pharmakologische Aktivitäten aufweisen, bekannt. Beispielsweise werden in der US-PS 4469696 (erste japanische Veröffentlichung [Kokai] Nr. 58-963) 2-(1-Piperazinyl)-4-arylpyridinderivate beschrieben. Die darin beschriebenen Verbindungen sind jedoch nur Verbindungen mit einer Arylgruppe oder einer 2-Furylgruppe in der 5-Stellung des Pyridinrings. Die Struktur unterscheidet sich von der der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen vollständig. Die in der obigen Literaturstelle beschriebene pharmakologische Aktivität dieser Verbindungen ist eine Lipidabsorptions-Inhibitorwirkung. Diese unterscheidet sich ebenfalls vollständig von der der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen. Aus den Versuchen der Anmelderin ist klar, daß 4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-6-methyl-2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-pyridin, welches in der obigen US-Patentschrift beschrieben wird, keine psychotrope Aktivität zeigt, d.h. es zeigt keine Inhibitorwirkung bei einem Apomorphin-induzierten Erbrechen, welches als Index für ein antipsychotisches Arzneimittel angesehen werden kann, und keine Bindungseigenschaft an Dopamin-(D2)- und Serotonin-(S2)-Rezeptoren.
Weiterhin wird berichtet, daß ein Pyridinderivat mit einer Piperazinylgruppe und einer Phenylgruppe in der 2- bzw. 4-Stellung des Pyridinrings, 2-[4-(4-Methylbenzyl)-1-piperazinylj-4-phenylpyridin, eine schwache Aktivität als antipsychotisches Arzneimittel oder als neuroleptisches Arzneimittel besitzt (vgl. US-PS 4831034, erste japanische Veröffentlichung [Kokai] Nr. 6,-48267). Jedoch unterscheidet sich die Struktur dioser Verbindung offensichtlich von der Struktur der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen insoweit, daß diese Verbindung zwischen den 5- und 6-Stellungen des Pyridinrings keinen kondensierten Ring bildet.
Die Anmelderin hat ausgedehnte Untersuchungen nach Verbindungen mit einer Aktivität auf das zentrale Nervensystem durchgeführt und gefunden, daß neue 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridinderivate der im folgenden aufgeführten Formel (I) eine ausgezeichnete psychotrope Aktivität besitzen und als anti-psychotisches Arzneimittel oder als angstlösendes Arzneimittel nützlich sind und als Arzneimittel für die Behandlung zerebraler Insuffizienzkrankheiten verwendet werden. Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-'1-Piperazinyl)-4-phonylcycloalkanopyridinderivate mit ausgezeichneter psychotroper Aktivität zur Verfugung zu stellen. Erfindungsgemäß soll weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Verfügung gestellt werden, die als antipsychotisches und angsthemmendes Mittel etc. wirkt und die Verbindung als aktiven Bestandteil enthält.
-4- 292 909 Darlegung des Wesens der Erfindung
Die neuen erfindungsgemäßen hergestellten 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridinderivate besitzen die folgende Formel (I):
R2 R3'
(D,
worin η 3,4,5,6 oder 7 bedeutet,
R1 ein Wasserstoffatom, C,-C,0-Alkyl, Cj-Ce-Alkenyl, Cr-Ce-Alkinyl, Cr-Ce-Cycloalkyl, C3-Ce-Cycloalkyl-(C,-C4)-alkyl, Hydroxy-(Cj-Cel-a'kyl, C,-C3-Alkoxy-(Cz-Ce)-alkyl, Acyloxy-(C2-Ce)-alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aroyl-fCH^l-alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, Heteroaryl oder Acyl bedeutet,
R2 und R3, die gleich oder unterschiedlich sind, je ein Wasserstoffatom, Halogenatom, C|-Ce-Alkyl, C1-C6-AIkOXy, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeuten,
R4, R6 und Re, die gleich oder unterschiedlich sind, je ein Wasserstoffatom, C1-C6-AIkVl oder Phenyl bedeuten oder zwei der Substituenten R4, R5 und Re unter Bildung einer einzigen Bindung oder C,-C3-Alkylen gebunden sind, R7 und R8, die gleich oder unterschiedlich sind, je ein Wasserstoffatom oder C,-C3-Alkyl bedeuten, η den Wert 2 oder 3 hat,
oder ein Säureadditionssalz davon.
Das Salz der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I) umfaßt Salze anorganischer Säuren (beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat etc.) und Salze organischer Säuren (beispielsweise das Maleat, Fumarat, Citrat, Oxalat, Tartrat, Lactat, Benzoat, Methansulfonat etc.). Außerdem können diese Salze gegebenenfalls in Form von Hydraten vorliegen, und somit umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls diese Hydratverbindungen.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, umfassen diese Verbindungen die Stereoisomeren, ihre Gemische und ein racemisches Gemisch. Diese fallen in der vorliegenden Anmeldung alle unter den Begriff aktive Verbindung.
In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen bedeuten die Gruppen in den Formeln die folgenden Gruppen:
„Alkyl" und „Alkylgruppe bzw. Alkylgruppierung" und „Alkylen" umfassen geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen oder Alkylengruppen.
„Alkyl" umfaßt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopontyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und ähnliche.
„Alkylen" umfaßt Methylen, Ethylen, Propylen und ähnliche.
Das „Halogenatom" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod.
„Alkoxy" umfaßt Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxv, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und ähnliche.
„Cycloalkyl" umfaßt beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und ähnliche.
„Cycloalkylalkyl" umfaßt Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl und ähnliche.
„Hydroxyalkyl" umfaßt 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 2-Hydroxybutyl und ähnliche.
„Alkoxyalkyl" umfaßt Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl und ähnliche.
„Alkenyl" umfaßt Vinyl, Allyl, 1-Propeny, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und ähnliche.
„Alkinyl" umfaßt Ethinyl, Propargyl und ähnliche.
„Aryl" umfaßt Phenyl, Naphthyl und ähnliche. „Unsubstituiertes oder substituiertes Aryl" umfaßt Arylgruppen mit keinem Substituenten oder mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogenatom, Ct-C3-Alkyl, C1-C3-AIkOXy und Trifluormethyl, und Beispiele sind Phenyl, 4-Fluorphenyl und ähnliche.
„Unsubstituiertes oder substituiertes Aroylalkyl" umfaßt Aroylalkylgruppen, worin der Aryl-Molekülteil das oben erwähnte unsubstituierte oder substituierte Aryl ist, und Beispiele sind Benzoylmethyl, p-Fluorbenzoylpropyl und ähnliche.
„Heteroaryl" umfaßt eine monocyclische oder bicyclische heterocyclische Gruppe, welche mindestens ein Heteroatom, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, beispielsweise Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Isochinolyl und ähnliche.
Der Ausdruck „Acyl" umfaßt Cp-C^AIkanoyl, (V-Ce-Cycloalkylcarbonyl, eine Benzoylgruppe, welche gegebenenfalls durch Halogen, Ci-Ca-Alkyl oder C1-C3-AIkOXy substituiert sein kann, eine Heteroarylcarbonylgruppe, worin der Heteroaryl-Molekülteil das oben erwähnte Heteroaryl ist, und Beispiele sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Cyclohexancarbonyl, Benzoyl, Benzoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, 4-Fluorbenzoyl, Furoyl, Thenoyl und ähnliche.
„Acyloxyalkyl" umfaßt Acyloxyalkylgruppen, worin die Acylgruppierung das oben erwähnte Acyl ist, und Beispiele sind 2-Acetyloxyethyl, 3-Acetoxypropyl, Benzoyloxyethyl und ähnliche.
Unter den Verbindungen der Formel (I), die erfindungsgemäß hergestellt werden, sind bevorzugte Verbindungen solche der Formel (I), worin R' ein Wasserstoffatom, C,-C10-Alkyl, Cr-Ce-Cycloalkyl, Hydroxy-(Cz-Ce)-alkyl, C,-C3-Alkoxy-(C2-C4)-alkyl, Cr-C4-Alkanoyloxy-(Cr-Ce)-alkyl, eine BenzoyMCVAI-alkylgruppe, worin der Phenyl-Molekülteil gegebenenfalls durch Halogen, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3 substituiert sein kann, C2-C4-AIkOnVl, Cy-Cj-Alkinyl, Py.idyl, Pyrimidyl, Cj-Cs-Alkanoyl oder Furoy1bedeutet; R2 und R3, die gleich oder unterschiedlich sind, je ein Wasserstoffatom. Halogenatom, Methyl oder Methoxy bedeuten; R4, R6 und Re, die gleich oder unterschiedlich sind, je ein Wasserstoffatom oder C,-C,-Alkyl bedeuten oder worin zwei davon unter Bildung einer C,-C2-Alkylengruppe gebunden sind; R7 und R8, die gleich odor unterschiedlich sind, je ein Wasserstoffatom oder C,-C3-Alkyl bedeuten und m 2 bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
Weiter bevorzugte erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin R1 ein Wasserstoffatom, C1-C8-AIlCyI, Cj-Ce-Cycloalkyl, Hydroxy-lCj-Cel-alkyl, C,-C2-Alkoxy-(C2-C3)-alkyl, Acetyloxy-ICj-^l-alkyl, Cr-CVAIkenyl oder C2-Ca-AIkSnOyI bedeutet; R2 und R3 gleich oder unterschiedlich sind und beide ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten oder worin einer von diesen ein Wasserstoffatom und der andere ein Halogenatom, Methyl oder Methoxy bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
Mehr bevorzugt erfindungsgemäß hergbstellte Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin R2 und R3 gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder Fluoratom bedeuten, und ihre Säureadditionssalze. Besonders bevorzugt hergestellte Verbindungen sind Verbindungen der folgenden Formel (1-1):
0-1).
worin ni den Wert 3,6 oder 7 hat, '
bedeutet,
oder ihre Säureadditionssalze und der folgenden Formel (1-2):
42
52
(1-2)
N N-R
worin n2 den Wert 4 oder 5 hat,
bedeutet,
oder ein Salz davon und Verbindungen der Forme» (V-I)1 worin n2 den Wert 5 hat, R" Ci-Ce-Alkyl, Cr-Ce-Cycloalkyl oder Hydroxy-(Cr-Cs)-alkyl bedeutet; R22 und R32, die gleich oder unterschiedlich sind, je ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom, substituiertin der 2- oder 4-Stellung, bedeuten; R42, R" und R62 alle Wasserstoffatome bedeuten oder zwei von diesen unter Bildung von
(1-3).
Am meisten bevorzugt werden erfindungsgemäß Verbindungen dar folgenden Formel (1-3) hergestellt: F
33
N-R13
worin R13 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hydroxyethyl bedeutet und R33 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet, und ihre Salze.
2-(4-Methyl-4 piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexydrocycloota[blpyridin2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclooctalb]pyridin2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydiOcycloocta[b]pyridin2-{4-n-Propyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclooctit(b]pyridin2-(4-n-Propyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin2-(4-n-Butyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin2-(4-n-Pentyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclooctalb]pyridin2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin
(1) Verfahren A
worin X ein(e) Abgangsatom oder -gruppe bedeutet und R2, R3, R4, R6, R6 und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III):
worin R1, R7, R8 und m die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt.
Das Abgangsatom oder die Abgangsgruppe X bedeutet in der Formel (II) irgendein Atom oder irgendeine Gruppe, die in Form von HX bei den Reaktionsbedingungen zusammen mit dem Wasserstoffatom, das an das Stickstoffatom in der 4-Stellung der 1-substituiorten Piperazine oder Homopiperazine gebunden ist, abgespalten werden kann. Beispiele eines Abgangsatom oder einer -gruppe sind Halogenatome, Niedrigalkylthiogruppen (beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio etc.), Arylsulfonyloxygruppen (beispielsweise Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy etc.) und Alkylsulfonyloxygruppen (beispielsweise Methansulfonyloxy etc.).
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) wird in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels bei Atmosphärendruck oder unter Druck durchgeführt. Geeignete Beispiele für Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Toluol, Xylol etc.), Ketone (beispielsweise Methylethylketon etc.), Ether (beispielsweise Dioxan, Diglyme etc.), Alkohole (beispielsweise Ethanol, Isopropylalkohol, Butanol etc.), Ν,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird bevorzugt in Abwesenheit einer basischen Substanz durchgeführt. Geeignete Beispiele für basische Substanzen sind Alkalimetallcarbonate (beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat etc.), Alkalimetallhydrogencarbonate (beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat
etc.)/ tertiäre Amine (beispielsweise Triethylamin etc.). Es kann auch ein Überschuß der Verbindung der Formel (III) anstelle der basischen Substanz verwendet werden. Wenn die Verbindung der Formel (III) in Form des Hydrats vorliegt, kann das Hydrat verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von 40 bis 2000C. Die Ausgangsverbindung (III) kann gemäß dem Verfahren, wie es in den Referenzbeispielen 1 bis 34 nachstehend beschrieben wird, oder gemäß einem §' nlichen Verfahren hergestellt werden.
(2) Verfahren B
Formel
(M)1
worin R14 unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl oder Benzyloxycarbonyl bedeutet (der Substituent an dem Phenylring des Benzyls und Benzyloxycarbonyls ist ein Substituent, ausgewählt unter Niedrigalkyl. Niedrigalkoxy und einem Halogenatom) und R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m und η die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, hergestellt werden.
Die Hydrogenolyse der Verbindungen der Formel (I-4) wird üblicherweise als an sich bekannte katalytische Reduktion in einem Lösungsmittel, wie in Alkoholen (beispielsweise Ethanol etc.) bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck durchgeführt. Die Verbindungen der Formel (M) können nach dem gleichen Verfahren wie bei dem oben erwähnten Verfahren A hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (M), worin R14 Benzyloxycarbonyl bedeutet, können alternativ nach einem an sich bekannten Verfahren aus einer Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, worin R14 Methyl oder Benzyl bedeutet und gegebenenfalls eine Substituenten aufweist.
(3) Verfahren C
der Formel (1-5):
(1-5),
worin R16 Methyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl bedeutet (der Substituent an dem Phenylring von Benzyl ist ein Substituent, ausgewählt unter Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und einem Halogenatom) und R2, R3, R4, R6, R6, R7, R8, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, mit Ethylchlorcarbonat oder 1-Chlorethylchlorcarbonat unter Bildung einer Verbindung der Formel (MJ):
(1-6).
worin Rie Ethoxycarbonyl, 1-Chlorethoxycarbonyl bedeutet und R2, R3, R4, R6, R8, R7, R8, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, oder einer Verbindung der Formel (1-7):
0-7).
worin R17 Acyl bedeutet und R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8, m und η die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und anschließende Hydrolyse der Verbindung der Formel (1-6) oder (1-7) hergestellt werden.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (1-6) oder (1-7) wird üblicherweise nach einem an sich bekannten Verfahren durchgeführt, beispielsweise durch Erhitzen der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, welches mit Wasser mischbar ist, in Anwesenheit einer basischen Substanz (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid etc.) oder einer Säure (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure etc.). Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (1-6), worin Rle 1-Chlorethoxycarbonyl bedeutet, wird üblicherweise durch Erhitzen der Verbindung in Methanol durchgeführt. Die Verbindungen der Formeln (t-5) und (I-7) können nach dem gleichen Verfahren, wie es oben bei dem Verfahren A erwähnt wurde, hergestellt werden.
(4) Verfahren D
einer Verbindung der Forme! (1-8):
(1-8),
worin R\ R3, R4, R6, Re, R7, R8, m und η die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (IV):
R18-z
(IV)
worin Z der reaktive Rest eines Alkohols bedeutet und R18 die gleiche Bedeutung wie R1 besitzt, ausgenommen ein
Die Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit einer basischen Substanz durchgeführt. Die basische Substanz umfaßt die gleichen Substanzen wie sie bei dem obigen Verfahren A verwendet wurden. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von 30 bis 150eC. Die Verbindungen der Formel (l~8) können nach den gleichen Verfahren wie den oben erwähnten Verfahren A bis C hergestellt warden.
einem geeigneten Acylierungsmittel oder einem Niedrigalkylierungsmittel umgewandelt werden. Diese Reaktionen werdenüblicherweise in an sich bekannter Weise durchgeführt.
abhängig von der Art der Ausgangsverbindung, der Art der Reaktion, den Reaktionsbedingungen und ähnlichen Faktoren,erhalten. Werden die Verbindungen in Form eines Salzes erhalten, können sie in die entsprechende freie Base gemäß einem ansich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit einer basischen Substanz, wie mit einem Alkalimetallhydroxid,überführt werden. Wenn die Verbindungen in Form der freien Base erhalten werden, können sie in das entsprechende Salz nach einem an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit verschiedenen Säuren, überführt werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I) zeigen eine Inhibitorwirkung bei der Untersuchung ihrer Aktivität, eine antagonistische Wirkung bei Apomorphin-induziertem Erbrechen, eine Bindungseigenschaft gegen Dopamin-(D2)- und Serotonin-(S2)-Rezeptoren, und sie erhöhen die Wirkung der Konzentration der Gehirn-Monoamin-Metaboliten. Sie besitzen eine geringe Toxizität. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als anti-psychotisches (neuroleptisches) Arzneimittel oder als Anti-Angst-(angstlösendes) Arnzeimittel nützlich.
Die Verbindungen der Formel (I), die erfindungsgemäß hergestellt werden, zeigen eine ausgezeichnete Verbesserungswirkung bei einigen Tierversuchen bei Gedächtnisstörungen. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls a!s Arzneimittel für die Behandlung verschiedener Symptome der zerebralen Insuffizienz nützlich. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen eine potente antagonistische Wirkung bei dem Apomorphininduzierten Erbrechen, eine Bindungseigenschaft an Serotonin-(S2)- und Dopamin-(D2)-Rezeptoren, und sie erhöhen die Wirkung auf die Konzentration von Gehirn-Monoamin-Metaboliten, und Beispiele sind die folgenden Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
(1)2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,b,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin (2)2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin
(3) 2-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-4-(4-f luorpheny 0-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclooctalblpyridin
(4) 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyc[oocta(b]pyridin
(5) 2-(4-n-Propyl-1 -piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,1 u-hexahydrocycloocta[b)pyridin (6)2-(4-n-Butyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin (7) 2-(4 n-Pentyl-1 -piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin (8)2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta|b)pyridin (9) 2-(1 -Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-1 -pyridin (10)2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-e,7-dihydro-5H-1-pyridin (11)2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piper8zinyll-4-phenyl-6,7-dihydro-5H-1-pyridin (12)2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[blpyridin (13)2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b)pyridin (14)2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methanochinolin (15)2-(4-Ethyl-1-pipdrazinyl)-4-(2,4-dif1uorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methanochinolin
(16) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-6,9-methanocyclohepta[b)pyridin(17)2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-5,8-methanocyclohepta[blpyridin
(1)2-(1-Pipefazinyl)-4-phenyl-6,7-dihydro-5H-1-pyridin
(2)2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridin
(3)2-(1-Piperazinyl)-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
(4)2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
(5)2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclophepta[b]pyridin
werden, als Vergleich verwendet:
4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-6-methyl-2-(4-phenyl-piperazino)-pyridin
4,5-Bis-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-(4-phenyl-piperazino)-pyridin
4,5-Bis-(4-hydroxyphenyl)-6-methyl-2-(4-phenylpiperazino)-pyridin
Vorsuch 1
mittleren Zählungen der mit der Verbindung behandelten Gruppe werden mit denen der entsprechenden Vergleichsgruppe (nichtdosiert) verglichen, und der Prozentgehalt der Inhibierung wird berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Inhibitorwirkur.g auf die Versuchsaktivität
| Test | Inhibitor | Test | Inhibitorver |
| verbindung | verhältnis (%) | verbindung | hältnis (%) |
| Bsp. 1b» | 83,7 | 83 | 53,5 |
| Bsp. 2 a | 77,5 | 106 | 74,9 |
| Bsp. 31 | 62,5 | 107 | 53,2 |
| Bsp. 36 | 68,4 | 111 | 74,0 |
| Bsp. 38 | 58,9 | 112 | 73,2 |
| Bsp. 53 | 68,1 | 114 | 81,9 |
| Bsp. 57 | 77,2 | 122 | 81,3 |
| Bsp.71 | 61,9 | 123 | 72,3 |
| Bsp. 75 | 78,9 | 125 | 57,9 |
| Bsp. 76 | 87,6 | 127 | 80,3 |
* Die Verbindung von Beispiel 1 b (im folgenden dieselbe)
Versuch 2
Eine Gruppe von 3 bis <4 Hunden (Beagle, 8 bis 15kg) wird zur Prüfung der Wirkungen der Testverbindungen auf das Apomorphininduzierte Erbrechen, ein bekannter Test für die Bewertung neuroleptischer Arzneimittel, verwendet.
Jeder Hund erhielt eine subkutane Injektion von Apomorphin-hydrochlorid (0,3mg/kg) zwei Stunden nach der Behandlung mit der Testverbindung. Dann wurde die Frequenz des oralen Erbrechens während 1 Stunde gezählt. Die mittleren Ergebnisse der mit der Verbindung behandelten Gruppe wurden mit jenen der entsprechenden Vergleichsgruppe (nichtdosiert) verglichen, und der Prozentgehalt der Inhibierung wurde berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.
| Testver | Dosis | Inhibitorver- | Testver- | Dosis | Inhibitorver- |
| bindung | (mg/kg) | verhältn. (%) | verbind. | (mg/kg) | verhältn. (%) |
| Bsp. 1a·1 | 0,2 | 100 | Ex. 73 | 1,0 | 100 |
| Bsp. 1b | 0,3 | 88 | Ex. 76 | 0,3 | 71 |
| Bsp. 2 b | 0,2 | 100 | Ex. 77 | 0,5 | 61 |
| Bsp. 6 | 1,0 | 89 | . Ex. 82 | 1,0 | 100 |
| Bsp. 7 | 1,0 | 80 | Ex. 88 | 3,0 | 94 |
| Bsp. 15 | 3,0 | 1C0 | Ex.112 | 0,2 | 94 |
| Bsp. 25 | 3,0 | 100 | Ex. 114 | 0,2 | 89 |
| Bsp. 27 | 3,0 | 47 | Ex. 116 | 1,0 | 100 |
| Bsp. 29 | 3,0 | 63 | Ex. 118 | 0,3 | 94 |
| Bsp. 36 | 0,5 | 81 | Ex. 121 | 0,5 | 93 |
| Bsp. 37 | 0,3 | 80 | Ex. 122 | 0,5 | 100 |
| Bsp. 43 | 1,0 | 96 | Ex. 135 | 1,0 | 100 |
| Bsp. 56 | 0,5 | 85 | A·2 | 3,0 | 11 |
| Bsp. 66 | 1,0 | 95 | B-* | 3,0 | 13 |
| Bsp. 71 | 3,0 | 84 | C»J | 3,0 | 16 |
"1 Die Verbindung von Beispiel 1 a (im folgenden dieselbe)
"2 Die Verbindungen, die in der US-PS 4469696 beschrieben sind
Versuch 3
In-vitro-Bindungseigenschaften gegenüber Dopamin-(D2)-, Serotonin-(S,, S2)- und Adrenalin-(a,(-Rezeptoren: Die Dopamin-(D2)-, Serotonin-(S,, S2)- und Adrenalin-(a,)-Rezeptor-Bindungsassays wurden entsprechend den Verfahren von I.Creese et al. (Eur. J. Pharmacol., 46,377 [1977]), S. J. Peroutka et al. (Mol. Pharmacol. 16,687 [1979]), J.E. Leysen et al. (Mol. Pharmacol., 21,301 [1982]) bzw. D. C. U'Prichard et al. (Mol. Pharmacol., 13,454 [1977]) durchgeführt.
Rohe Synaptosomen-Fraktionen wurden aus den Gehirnregionen von Ratten als Rezeptorquellen hergestellt. Die verwendeten radioaktiven Liganden waren (3H]-Spiperon-(D2), (3H]-Serotonin-(S|), (3H]-Ketanserin-(S2) und [3H|-WB-4101-(a,). Der Bindungsassay wurde durch Inkubation aliquoter Teile von Synaptosomen-Fraktion in Puffer-Lösung (Endvolumen: 1 ml), welche einen [3H]-markierten Liganden und eine Testverbindung enthielt, durchgeführt. Der Assay wurde durch schnelle Filtration durch Whatman-GF/B-Glasfaserfilter, die an einem Zellsammelgerät (cell-harvester) (Brandet) befestigt waren, beendet, und die Radioaktivität der Filter wurde mit einem Packard-Triscarb-Szintillationscounter gezählt. Die spezifische Bindung wurde als Differenz zwischen den Mengen an Radioaktivität in Anwesenheit oder Abwesenheit eines nichtmarkierten Liganden [Spiperon-(Dj), Serotonin-(Si), Methylsergid-(S2) und Prazosin-(a,)] bestimmt. Der IC60-VVert der Testverbindungen (die Konzentration, die eine 50%ige Inhibierung der spezifischen [3H]-Ligandenbindung verursacht) wird durch Probitanalyse bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.
oindungseigenschaften an Dopamin-(Dj)-, Serotonin-(S„ S2)- und Adrenalin-(ai)-Rezeptoren
| Test | D2 | - | IC60InM) | S2 | α. | 83 | - |
| verbindung | 24 | - | 9,9 | 92 | 35 | ||
| Bsp. 1 a·1 | 46 | — | 7,0 | 88 | 320 | ||
| Bsp. 1 b | 24 | 1500 | 28 | 6,9 | 120 | ||
| Bsp. 2 a | 19 | - | 7,6 | 13 | |||
| ' Bsp. 6 | 30 | 1700 | 9,5 | 4,6 | |||
| Bsp. 7 | 58 | 2900 | 19 | 530 | |||
| Bsp. 15 | 96 | 2600 | 7,7 | 94 | |||
| Bsp. 23 | 77 | - | 2,3 | 65 | |||
| Bsp. 25 | 25 | - | 14 | 380 | |||
| Bsp. 71 | 18 | 1400 | 2,4 | 1100 | |||
| Bsp. 73 | 730 | 820 | 81 | 890 | |||
| Bsp. 86 | 270 | 670 | 28 | - | |||
| Bsp. 87 | 70 | 1900 | 9,1 | > 10000 | |||
| Bsp. 88 | 300 | 4900 | 27 | ||||
| Bsp. 92 | 660 | 4100 | 62 | - | |||
| Bsp. 96 | 260 | — | 5,1 | ||||
| Bsp. 97 | 140 | - | 41 | ||||
| Bsp. 103 | > 10 000 | _ | >10000 | ||||
| A·2 | > 10 000 | - | — | ||||
| B»2 | > 10000 | - | |||||
| C·2 | |||||||
* 1 Die Verbindung von Beispiel 1 a (im folgenden dieselbe)
*2 Die Verschiebungen, die in der US-PS 4469696 beschrieben worden sind
Versuch 4 <
Erhöhte Wirkung auf die Konzentration der Gehirn-Monoamin-Metaboliten:
Eine Gruppe von 5 männlichen Mäusen (Stamm Std-ddY, 25 bis 30g) wird zur Prüfung der Wirkung der Testverbindung auf die
schnell herausgenommen, in einer 1 η Ameisensäure-Aceton-Lösung homogenisiert und in einer gekühlten Ultrazentrifuge
zentrifugiert. Der Überstand wurde durch Abblasen von N2-GaS verdampft. Dann wurde der Rückstand erneut in 0,01 η Essigsäure gelost und diese zur Bestimmung der Konzentration von Dopamin-Metaboliten, 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) und Homovanillinsäure (HVA), einem Norepinephrin-Metaboliten, 3-Methyl-4-hydroxyphenylethylenglyko! (MOPEG),und einem Serotonin-Metaboliten, 5-Hydroxyindol-3-essigsäure (5-HIAA) verwendet, wobei die Bestimmung der
angegeben.
| Test | Dosis | DOPAC | (%) | MOPEG | 5-HIAA |
| verbindung | (mg/kg) | 235 | HVA | 118 | 102 |
| Bsp. 1 b* | 1 | 364 | 212 | - | - |
| Bsp. 2 b | 2 | 321 | 271 | 115 | 103 |
| Bsp. 6 | 10 | 277 | 242 | 118 | 108 |
| Bsp. 15 | 10 | 344 | 235 | 115 | 145 |
| Bsp. 23 | 10 | 290 | 320 | 139 | 150 |
| Bsp. 24 | 10 | 272 | 317 | 106 | 113 |
| Bsp. 25 | 1 | 344 | 207 | - | - |
| Bsp. 26 | 10 | 208 | 263 | - | - |
| Bsp. 27 | 10 | 296 | 193 | _ | _ |
| Bsp. 29 | 10 | 165 | 274 | — | — |
| Bsp. 35 | 10 | 268 | 170 | 143 | 95 |
| Bps. 37 | 3 | 307 | 203 | 117 | 97 |
| Bsp. 39 | 10 | 258 | 233 | - | - |
| Bsp. 42 | 10 | 272 | 211 | _ | _ |
| Bsp. 44 | 10 | 296 | 210 | — | _ |
| Bsp. 46 | 10 | 197 | 235 | — | — |
| Bsp. 49 | 10 | 233 | 195 | - | - |
| Bsp. 52 | 10 | 251 | 216 | _ | _ |
| Bsp. 54 | 2 | 250 | |||
| Test | Dosis | DOPAC | (%) | MOPEG | 5-HIAA |
| verbindung | (mg/kg) | 379 | HVA | _ | _ |
| Bsp. 55 | 2 | 302 | 240 | 106 | 110 |
| Bsp. 56 | 10 | 246 | 249 | 126 | 106 |
| Bsp. 59 | 2 | 311 | 236 | 111 | 116 |
| Bsp. 66 | 2 | 206 | 308 | - | - |
| Bsp. 68 | 2 | 237 | 181 | — | - |
| Bsp. 84 | 10 | 180 | 216 | 117 | 136 |
| Bsp. 87 | 10 | 329 | 194 | 136 | 120 |
| Bsp. 88 | 10 | 208 | 209 | 121 | 139 |
| Bsp. 92 | 10 | 201 | 192 | 115 | 127 |
| Bsp. 96 | 10 | 232 | 194 | 125 | 128 |
| Bsp. 97 | 10 | 344 | 176 | 160 | 97 |
| Bsp. 104 | IO | 242 | 247 | 133 | 100 |
| Bsp.117 | 10 | 302 | 210 | 129 | 110 |
| Bsp. 118 | 3 | 312 | 250 | — | 111 |
| Bsp. 121 | 10 | 306 | 215 | - | 100 |
| Bsp. 122 | 2 | 292 | 229 | 102 | 107 |
| Bsp. 124 | 10 | 319 | 238 | _ | _ |
| Bsp. 131 | 1 | 333 | 224 | - | - |
| Bsp. 132 | 10 | 300 | 209 | - | - |
| Bsp. 137 | 10 | 236 | 270 | - | - |
| Bsp. 138 | 2 | 267 | 173 | - | - |
| Bsp. 139 | 10 | 206 | |||
* Die Verbindung von Beispiel 1 b (im folgenden diesselbe)
Versuch 5
Verbesserung der Scopolamin-induzierten Störung der spontanen Verhaltensänderung Eine Gruppe von 15 bis 25 männlichen Mäusen (Stamm Std-ddY, 22 bis 28g) wird zur Bewertung der Wirkung der Testverbindungen bei der Scopolamin-induzierten Störung der spontanen VerVialtensänderung in einem T-Labyrinth verwendet, welches ein bekanntes Tiermodell für die Gedächtnisstörung, bedingt durch Hypofunktion des cholinergen Nervensystems, ist. Das T-Labyrinth, welches verwendet wird, besteht aus einem Stamm und zwei Armen, die 25cm lang, 5 cm breit und 10 cm hoch sind. Die ersten 10cm des Stammes und die letzten 10 cm von jedem Arm sind durch Schiebetüren in Start- und Zielboxen geteilt. Eine Testverbindung und Scopolamin-hydrobromid (1 mg/kg) werden jeder Maus intraperitoneal verabreicht, und nach 30 Minuten wird ein Test mit der Aufgabe zur VerhaltensLnderung in dem T-Labyrinth kontinuierlich für 8 Versuche wiederholt. Im allgemeinen alternieren unbehandelte Mäuse jeweils (die rechte und linke) Zielboxreihe, aber Scopolamin-behandelte Tiere tendieren dazu, die gleiche Box wiederholt zu betreten. Die Wirkung der Testverbindungen wird als %-Verbesserung (vollständige Verbesserung gegenüber dem Veränderungswert der nichtdosierten Maus = 100%) angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.
Verbesserung der Scopolamin-induzierten Störung bei der spontanen Verhaltensänderung
| Testver | Dosis | Verbesserung |
| bindung | (mg/kg) | (%) |
| Bsp. 86* | 10,0 | 47,6 |
| Bsp. 87 | 0,5 | 48,0 |
| 2,0 | 60,0 | |
| Bsp. 88 | 10,0 | 37,0 |
| Bsp. 97 | 10,0 | 32,0 |
* Die Verbindung von Beispiel 86 (im folgenden dieselbe)
Versuch β
passive Verhinderungsaufgabe in einer Herabsteigevorrichtung (30cm x 30cm x 50cm) mit einem Gitterbodon und einerhölzernen Plattform (4cm x 4cm x 4cm) in der Mitte des Bodens unterworfen. In Trainingsversuchen wurde jede Maus zuerstauf die Plattform gesetzt. Wenn die Maus auf den Gitterboden herabstieg, wird ein elektrischer Schock (1 Hz, 0,5 Sekunden,60 VDC) auf die Pfoten während 15 Sekunden einwirken gelassen. Unmittelbar nach dem Trainingsversuch wurden
durchgeführt, wobei die Zeit gemessen wurde, die verging zwischen dem Zeitpunkt als jede Maus auf die Plattform gesetzt
wurde, bis sie auf den Gitterbodon herabstieg (es wurde die Herabsteige-Latenz gemessen). Die Herabsteige-Latenz in dem Retentionsversuch ist durch Behandlung mit Cycloheximid (Gedächtnislücke) wesentlich verkürzt. Die Wirkung der Testverbindungen wurde durch die %-Verbesserung (vollständige Verbesserung bis zum Latenzwert der nichtdosierten Tiere = 100%) berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben.
| Testver | Dosis | Verbesserung |
| bindung | (mg/kg) | (%) |
| Bsp. 87* | 0,5 | 48 |
| 2,0 | 77 | |
| Bsp. 88 | 2,0 | 60 |
| Bsp. 92 | 2,0 | 44 |
| 10,0 | 78 | |
| Bsp. 96 | 0,5 | 81 |
| 2,0 | 64 | |
| Bsp. 97 | 0,5 | 38 |
| 2,0 | 36 |
*) Die Verbindung von Beispiel 87 (im folgenden dieselbe) Versuch 7
Eine Gruppe von 5 männlichen Mäusen (Stamm Std-ddY, 25 bis 30g) wurde verwendet. Die Testverbindung wurden dem Testtier in Form einer 0,5%igen Tragant-Lösung oder Suspension oral verabreicht, und während 7 Tagen nach der Verabreichung der Testverbinaung wurde die Lethalität der Tiere beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 angegeben.
| Testver | Dosis | Zahl der toten Tiere |
| bindung | (mg/kg) | Zahl der Testtiere |
| Bsp. 1a» | 500 | 0/5 |
| Bsp. 1 b | 500 | 0/5 |
| Bsp. 2 b | 500 | 0/5 |
| Bsp. 6 | 500 | 0/5 |
| Bsp. 25 | 500 | 0/5 |
| Bsp. 76 | 500 | 0/5 |
*) Die Verbindung von Beispiel 1 a (im folgenden dieselbe)
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können entweder auf oralem Weg, parenteralem Weg oder intrarektalem Weg verabreicht werden. Bevorzugt werden sie auf oralem Weg verabreicht. Die Dosis der Verbindungen kann in Abhängigkeit von der Art der Verbindungen, den Verabreichungswegen, der Schwere der Krankheit und dem Alter des Patienten variieren, sie liegt aber normalerweise im Bereich von 0,01 bis 50 mg/kg/Tag, bevorzugt 0,01 bis 5 mg/kg/Tag. Die orfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden gewöhnlich in Form üblicher pharmazeutischer Präparate imGemisch mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln verabreicht. Die pharmazeutisch annehmbarenTräger oder Verdünnungsmittel sind die üblichen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, die mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen nicht reagieren. Geeignete Beispiele für Träger oder Verdünnungsmittel sind Lactose, Glucose, Mannit, Sorbit, Dextrin, Cyclodextrin, Stärke, Saccharose, Magnesiummetasilicataluminat, synthetisches Aluminiumsilicat, kristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, Calciumcarboxymethylcellulose, Ionenaustauschern, Methylcellulose, Gelatine, Acacia, Pullulan, Hydroxypropylcellulose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylrnethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, leichtes Kieselsäureanhydrid, Magnesiumstearat, Talk, Tragant, Bentonit, Veegum, Carboxyvinyl-Polymeres, Titanoxid, Sorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Glycerin, Glycerinfettsäureester, wasserfreies Lanolin, Glycerogelatino, Polysorbat, Macrogol, Pflanzenöl, Wachs, Propylenglykol, Wasser und ähnliche.Die pharmazeutischen Präparate umfassen Tabletten, Kapseln, Granulate, feine Granulate, Pulver, Sirupe, Suspensionen, Injektionen, Supposit.orien und ähnliche. Diese Präparate können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die flüssigen Präparate können in solcher Form vorliegen, daß sie in Wasser oder einem anderen üblichen Medium gelöst oder suspendiert sind, wenn sie verwendet werden. Dio Tabletten, Granulate und feinen Granulate können in an sich bekannter Weise mit einem Beschichtungsmittel beschichtet sein. Die Injektionen werden üblicherweise durch Auflösen der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung in Wasser, aber gelegentlich auch in einer physiologisch annehmbaren Salz-Lösung oder Glucose-Lösung, die gegebenenfalls ein Puffer oder ein Konservierungsmittel enthält, hergestellt. Die pharmazeutischen Präparate können ebenfalls andere pharmazeutisch aktive Verbindungen enthalten.
Die folgenden Bezugsbeispiele, Beispiele und Herstellungsbeispiele erläutern die Erfindung und sollen keine Beschränkung sein. Die Verbindungen werden durch Elementaranalyse, Massenspektrum, IR-Spektrum, UV-Spektrum, NMR-Spektrum und ähnliche Werte identifiziert.
| Me: | Methyl |
| Et: | Ethyl |
| t-Bu: | tert.-Butyl |
| Ph: | Phenyl |
| A: | Ethanol |
| AC: | Acetonitril |
| AT: | Aceton |
| CF: | Chloroform |
| D: | N,N-Dimethylformamid |
| E: | Diethylether |
| EA: | Ethylacetat |
| HX: | Hexan |
| IP: | Isopropylalkohol |
| M: | Methanol |
| MC: | Methylenchlorid |
| PE: | Petroiether |
| T: | Toluol |
| W: | Wasser |
Das in Klammern beim Schmelzpunkt in den folgenden Bezugsbeispielen und Beispielen angegebene Lösungsmittel bedeutet das Lösungsmittel für die Umkristallisation.
Herstellung von 4-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(1 H)-chinolinon:
Ein Gemisch aus Benzoylacetonitril (25g), Cyclohexanon (25g) und 75%iger Polyphosphorsäure (250g) wird bei 5O0C30 Minuten und weiter bei 1100C 1,5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegossen, und dazu wird Diethylether (300ml) zugegeben. Das Gemisch wird gerührt, und die ausgefallenen Kristalle werden abriltriert. Die Kristalle werden aus N,N-Dimethylformamid/Ethanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung (27g), Fp. 285 bis 2880C, erhalten wird.
Auf gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 1 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien
verwendet werden, werden die in den folgenden Tabellen 8 und 9 aufgeführten Verbindungen erhalten. Tabelle 8
(CH2)n
| Bezugs | η | R2 | R3 | Schmelzpunkt | Lösungsmittel f. d. |
| beispiel | (0C) | Umkristallisation | |||
| 2 | 3 | H | H | 221-223 | M |
| 3 | 3 | 4-F | H | >58-265 | M |
| 4 | 3 | 3-F | H | Ü34-235 | A |
| 5 | 3 | 2-F | H | 210-212 | A-W |
| 6 | 3 | 4-OMe | H . | 243-245 | M |
| 7 | 3 | 4-F | 2-F | 235-245 | A |
| 8 | 4 | 4-F | H | 287-288 | D-A |
| 9 | 4 | 3-F | H | 253-255 | A |
| 10 | 4 | 2-F | H | 174-176 | M |
| 11 | 4 | 4-OMe | H | 233-242 | M |
| 12 | 5 | H | H | 280-281 | M |
| 13 | 5 | 4-F | H | 245-246 | M |
| 14 | 5 | 3-F | H | 273-275 | M |
| 15 | 5 | 2-F | H | 251-252 | A-W |
| 16 | 5 | 4-OMe | H | 258-260 | M |
| 17 | 5 | 2-OMe | H | 245-247 | A |
| Ίδ | 5 | 4-Me | H | 253-258 | M |
-15- 292 909 Tabelle 8 (Fortsetzung)
| Bezugs | η | RJ | R3 | Schmelzpunkt | Lösungsmittel f.d. |
| beispiel | (0C) | Umkristallisation | |||
| 19 | 5 | 4-CI | H ' | 251-255 | D-W |
| 20 | 5 | 2-CI | H | 262-263 | &-W |
| 21 | 5 | 4-F | 2-F | 233-235 | A |
| 22 | 6 | H | H | 265-266 | M |
| 23 | 6 | 4-F | H | 235^238 | IP |
| 24 | 6 | 3-F | H | 260-270 | A |
| 25 | 6 | 2-F | H | 245-247 | IP |
| 26 | 6 | 4-F | 3-F | 255-261 | M |
| 27 | G | 4-F | 2-F | 240-243 | M |
| 28 | 6 | 6-F | 2-F | 254-256 | A |
| 29 | 6 | 4-OMe | H | 267-271 | M |
| 30 | 6 | 4-Me | H | 265-275 | A |
| 31 | 6 | 4-CI | H | 284-287 | M |
| 32 | 6 | 3-CI | H | 248-250 | A |
| 33 | 6 | 4-Br | H | 286-292 | M |
| 34 | 7 | 4-F | H | 241-243 | EA |
Bezugs-w\ beisp. [j Y
R2 R3
Schmelzpunkt Lösungsmittel f.d. (0C) kristallisation
35 Me
H H
36 Me FH
XX
37 /\^ F H
Me
38 Me Me'
40 Me
Me
F H
275 -
270 - 275
255 -
278 -
39 Me FH 266 -
Me Me
Tabelle 9 (Fortsetzung)
öezugsbeisp.
R2 R3
Schmelzpunkt Lösungsmittel f.d. Um-(0C) kristallisation
41 t-Bu
H H
272 - 276
42 Ph
F H
273 - 277
H H
F H
220 - 225 263 - 274
IP
>300
Herstellung von 4-(4-Fluorphenyl)-1,5/6,7,8,9-hexahydro-2H-6,9-methanoxyclohepta[b]pyridin-2-on:
Bicyclo[3.2.1 Joctan-2-on (2g) und4-Fluorbenzoylacetonitril (2,6g) werden in 1,1,2,2-Tetrachlorethan (5ml) gelöst, und dazu wird 75%ige Polyphosphorsäure (25g) gegeben. Das Gemisch wird bei 80°C 30 Minuten, bei 100°C 1 Stunde und weiter bei 1300C 30 Minuten gerührt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegossen und mit Kaliumcarbonat neutralisiert.
Die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit Wasser und Ethy lacetat gewaschen. Das entstehende Material wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt (2,7g), Fp. > 3000C, erhält.
Bezugsbelsplol 48
Herstellung von 4-(4-Fluorphenyl)-1,5,6,7,8,9-hexahydro-iH-5,8-methanocyclohepta[b]pyridin-2-on:
Auf gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 47 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangmaterialien verwendet wurden, wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Bezugsbeispiel 49
Herstellung von 2-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin:
Ein Gemisch aus4-(4-Fluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-(1 H)-chinolin (18,7g) und Phenylphosphonsäuredichlorid (29ml) wird bei 170°C 1 Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Chloroform (200ml) gelöst, und das Gemisch wird tropfenweise zu Eis-Wasser unter Rühren im Verlauf von etwa 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird durch tropfenweise Zugabe von konz. wäßrigem Ammoniak dazu alkalisch gemacht. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Isopropanol/Petrolether umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt (15,1 g), Fp. 111 bis 112°C, erhalten wird.
Auf gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 49 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, werden die Verbindungen, die in den Tabellen 10 und 11 aufgeführt sind, hergestellt.
(CH2Jn
| Bezugs | η | R2 | R3 | Schmelzpunkt | Lösungsmittel f.d. |
| beispiel | CC) | Umkristallisation | |||
| 50 | 3 | H | H | 86-87 | IP-PE |
| 51 | 3 | 4-F | H | 144-146 | A |
| 52 | 3 | 3-F | H | 55-57 | IP |
| 53 | 3 | 2-F | . H | Öl | — |
| 54 | 3 | 4-OMe | H | Öl | _ |
| 55 | 3 | 4-F | 2-F | Öl | - |
| 56 | 4 | H | H | 86-88 | A |
| 57 | 4 | 3-F | H | 84-86 | A |
| 58 | 4 | 2-F | H | 84-85 | IP-PE |
| 59· | 4 | 4-OMe | H | 104-106 | A |
| 60 | 5 | H | H | 71-72 | IP |
| 61 | 5 | 4-F | H | 84-85 | PE |
| 62 | 5 | 3-F | H | Öl | — |
| 63 | 5 | 2-F | H | 89-90 | A |
| 64 | 5 | 4-OMe | H | 75-76 | A |
| 65 | 5 | 4-Me | H | , 66-67 | A |
| 66 | 5 | 4-CI | H | 117-118 | MC-HX |
| 67 | 5 | 4-F | 2-F | 55-56 | IP |
| 68 | 6 | H | H | 96-97 | IP-PE |
| 69 | 6 | 4-F | H | 136-137 | A |
| 70 | 6 | 3-F | H | 110-111 | A |
| 71 | 6 | 2-F | H | 81-82 | IP |
| 72 | 6 | 4-F | 3-F | 137-138 | A |
| 73 | 6 | 4-F | 2-F | 74-75 | IP |
| 74 | 6 | 6-F | 2-F | 83-84 | IP |
| 75 | 6 | 4-OMe | H | 147-150 | MC-HX |
| 76 | 6 | 4-Me | H | 142-143 | M |
| 77 | 6 | 4-CI | H | 183-185 | Cf^-T |
| 78 | 6 | 3-CI | H | 100-101 | A |
| 79 | β | 4-Br | H | Öl | _ |
| 80 | 7 | 4-F | H | 60-68 | E |
Bezugs-W \ beisp. Il
3 Schmelzpunkt Lösungsmittel f.d. Uml ("C) kristallisation
81 Me 82 Me
84 Me Me
85 t-Bu 86 Ph
87 Me
Me Me
H H
F H
94 -
94 -
74 -
H 102 -
H H 109 -
H 159 -
83 -IP
IP
MC-HX
CF-A
IP
Tabelle 11 (Fortsetzung)
Bezugs- W beisp·.
Schmelzpunkt Lösungsmittel f.d. Um-
("C) kristallisation
88 Me
Me
89 90 91 92 93 94
<2X
H H
F H
F F
H H
F H
63-65
74 -
Öl
F H 132 -
öl
92 IP-PE
IP
MC-HX
MC-HX
fdlöst. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Extrakt wird' Jurch Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit fctr>ylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, überwasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert.
.'a) Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt (1,2g), Fp. 123 bis 1240C, erhalten wird.
Dieses Produkt, das gemäß (a) oben erhalten wurde, wird in die folgenden Salze durch Behandlung des Produktes mit den unterschiedlichen Säuren überführt.
(b) Dimaleat, Fp. 165 bis 1670C (Ethanol)
(c) Dihydrochlorid · Ά-Hydrat, Fp. 215 bis 2220C (Aceton)
(d) Fumarat, Fp. 228 bis 23O0C (Ethanol)
(e) Citrat, Fp. 184 bis 187'C (Ethanol)
wäßriger Kaliumcarbonat-Lösung gelöst. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfatgetrocknet und bei verringertem Druck konzentriert.
(a) Der Rückstand wird in Toluol gelöst und der Siiicagel-Säulenchromatographie unterworfen. Die mit Toluol und einem Gemisch aus Toluol/Ethylacetat (1:1) eluierten Fraktionen werden gesammelt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt (5,5g), Fp. 124 bis 1250C, erhalten wird.
(b) Das gemäß (a) oben erhaltene Produkt wird mit einer Lösung aus Maleinsäure in Ethanol behandelt, wobei das Dimaleat des gewünschten Produkts, Fp. 133 bis 135°C (Ethanol), erhalten wird.
Ein Gemisch aus 2-Chlor-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (1,0g), N-Ethylpiperazin (1,2g) und Kaliumiodid (0,66g) wird bei 17O0C15 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch in Chloroform und 5%iger wäßriger Kaliumcarbonat-Lösung gelöst. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsuflat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der entstehende ölige Rückstand wird der basischen Aluminiumoxid-Säulenchromatographie unterworfen. Die mit Toluol und einem Gemisch aus Toluol und Ethylacetat (9:1) eluierten Fraktionen werden gesammelt und mit einer Lösung von Maleinsäure in Ethanol behandelt. Das entstehende Maleatprodukt wird aus Ethanol/Ethylacetat umkristallisiert, wobei das Dimaleat des gewünschten Produkts (0,45g), Fp. 139 bis 1420C, erhalten wird.
Beispiele 4 bis 77
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, werden die in den Tabellen 12 und 13 aufgeführten Verbindungen erhalten.
• Q
| Bsp. | η | R2 | R3 | R1 | Q | 2° | I | H2O | Fp. | Umkrj | stall. | A |
| H2O | (0C) | LösungsiTi. | A | |||||||||
| 4 | 3 | H | H | Et | 2/3 Maleat | 2o | H2O | 132 - | 136 | A | ||
| 5 | 3 | H | H | CH2CH2OH | Maleat | 178 - | 183 | M | ||||
| 6 | 3 | 4-F | H | Et | Dimaleat | 164 - | 166 | A | ||||
| 7 | 3 | 4-F | H | CH9CH0OH | \ Fumarat | 207 - | 210 | A | ||||
| 8 | 3 | 3-F | H | Et | Dimaleat | 124 - | 126 | A | ||||
| 9 | 3 | 3-F | H | CH2CH2OH | Maleat Λ Η | 182 - | 185 | A | ||||
| 10 | 3 | 2-F | H | Et | Maleat- -1/5 | 189 - | 191 | A | ||||
| 11 | 3 | 2-F | H | CH2CH2OH | Maleat ·\ H | 186 - | 188 | M | ||||
| 12 | 3 | 4-OMe | H | Et | Dimaleat | 174 - | 176 | A | ||||
| 13 | 3 | 4-OMe | H | CH2CH2OH | Dioxalat | 183 - | 187 | A | ||||
| 14 | 4 | H | H | CH2CH2OH | Dimaleat | 129 - | 131 | A | ||||
| 15 | 4 | 4-F | H | Et | Dimaleat | 146 - | 148 | M | ||||
| 16 | 4 | 4-F | H | CH2CH2OH | Dimaleat | 149 - | 151 | M | ||||
| 17 | 4 | 3-F | H | Et | Dimaleat | 133 - | 136 | A | ||||
| 18 | 4 | 3-F | H | CH2CH2OH | Dioxalat | 180 - | 182 | A | ||||
| 19 | 4 | 2-F | H | Et | Dimaleat | 148 - | 150 | A | ||||
| 20 | 4 | 2-F | H | CH2CH2OH | Dioxalat -\ | 169 - | 172 | A | ||||
| 21 | 4 | 4-OMe | H | Et | Dimaleat | 179 - | 181 | IP | ||||
| 22 | 4 | 4-OMe | H | CH2CH2OH | Dioxalat ·J | 160 - | 165 | A | ||||
| 23 | 5 | H | H | Et | Dimaleat | 150 - | 152 | A | ||||
| 24 | 5 | H | H | CH2CH2OH | \ Fumarat | 142 - | 144 | A | ||||
| 25 | 5 | 4-F | H | Et | Dimaleat | 150 - | 152 | A | ||||
| 26 | 5 | 4-F | H . | CH2CH2OH | 1.7 Oxalat. | 180 - | 182 | |||||
| 27 | 5 | '3-F | H | Et | Dimaleat | 138 - | 140 | |||||
- fortgesetzt -
| η | Tabelle 12 | R3 | (Fortsetzung) | Q | H2O | I | 2° | - J- 292 909 | IP | |
| R1 | A-M | |||||||||
| 5 | R2 | H | Maleate·i | • i H2O | M | |||||
| Bsp. | . 5 | H | CH2CH2OH | Oxalat | •1/10 H | Fp. Umkrist.- | MC-A | |||
| 5 | 3-F | H | Et | \ Fumarat | (°C) Lösungsm. | A | ||||
| 28 | 5 | 2-F | H | CH2CH2OH | - | J H2O | 155 - 158 | A-M | ||
| 29 | 5 | 2-F | H | Et | Dimaleat | 231 - 234 | A | |||
| 30 | 5 | 4-Cl | H | Et | Fumarat ·· | ·* H2° | 163 - 164 | IP | ||
| 31 | 5 | 4-OMe | H | CH2CH2OH | Dimaleat | 150 - 151 | M | |||
| 32 | 5 | 4-OMe | H | Et | Dimaleat | • 162 - 164 | A | |||
| 33 | 6 | 4-Me | H | CH2CH2OH | Fumarat | 190 - 195 | A-AT | |||
| 34 | 6 | 4-Me | H | Et | Dimaleat | 180 - 183 | M | |||
| 35 | 6 | H | H | CH2CH2OH | - | 151 - 153 | A-AT | |||
| 36 | 6 | 4-F | H | -O | - | 236 - 238 | M-AT | |||
| 37 | 6 | 4-F | H | 135 - 137 | A | |||||
| 38 | 6 | 4-F | H | - | 167 - 168 | A | ||||
| 39 | 6 | 4-F | H | iO | Dimaleat | 165 - 167 | CF-IP | |||
| 40 | 6 | 4-F | H | Et | Fumarat | 156 - 157 | CF-A | |||
| 41 | 6 | 3-F | H | Et | - | 206 - 208 | IP | |||
| 42 | 6 | 2-F | H | Et | - | 153 - 155 | M | |||
| 43 | 6 | 4-Cl | H | CH2CH2OH | - | 201 - 204 | A | |||
| 44 | 6 | 4-Cl | H | Et | Oxalat | 133 - 135 | MC-HX | |||
| 45 | 6 | 3-Cl | H | CH2CH2OH | - | 156 - 158 | A-E | |||
| 46 | 6 | 3-Cl | H | Et | - | 114 - 115 | A | |||
| 47 | 6 | 4-Br | H | Et | HCl-3/4 H | 210 - 212 | A | |||
| 48 | 6 | 4-OMe | H | CH2CH2OH | Dimaleat | 134 - 136 | A | |||
| 49 | 6 | 4-OMe | H | Et | Oxalat | 113 - 114 | AC | |||
| 50 | 6 | 4-Me | 2-F | CH2CH2OH | Dioxalat | 153 - 156 | AC | |||
| 51 | 6 | 4-Me | 3-F' | CH2CHjOH | - | 163 - 164 | A-E | |||
| 52 | 6 | 4-F | 2-F | Et | - | 207 - 209 | ||||
| 53 | 7 | 4-F | H | Et | Fumarat | 20 169 - 172 | ||||
| 54 | '6-F | Et | 105 - 106 | |||||||
| 55 | 4-F | 104 - 105 | ||||||||
| 56 | 184 - 189 | |||||||||
Tabelle 13 R2
Fp. Umkri.st.-(0C) Lösungsm.
57 Me
59 Me
63 Ph
H Et
Dimaleat
58 Me H CH9CH9OH Dimaleat 138 - 140 A
140 - 141 A
F Et Dioxalat · i Η-,Ο 126 - 127 A
60 Me F CH2CH2OH Fumarat
61 t-Bu H Et 62 t-Bu H CH2CH2OH -
F Et
F Et
Fumarat Dimaleat
160 - 161 A
130 - 131 A
162 - 163 A
212 - 215 M-A
141 - 142 IP
Me
- fortgesetzt -
Tabelle 13 (Fortsetzung)
R2 R1 Fp. Umkrist.-(0C) LSsungsm.
65
Me
67 Me Me
Me Me
Me
F CH2CH2OH Dimaleat -\ H2O 120 - 122 A
66 Me F Et
Fumarat
F CH2CH2OH HCl
68 Me F Et
Me Me 209 - 211 M-A
200 - 203 A-E
• 107 - 108 IP
69 Me F CH2CH2OH Dioxalat · \ H2O 125 - 126 A
F Et
Fumarat 203 - 204 A
H Et Dimaleat -\ H2O 173 - 176 A
H CH7CH7OH Dimaleat
F Et
Dimaleat 140 - 142 A
163 - 169 IP
- fortgesetzt -
-26- 292Tabelle 13 (Fortsetzung)
Bsp. W\/ Fp. ümkrist.-
R2 R-I- Q (0C) Lösungstn.
F CH2CH2OH Dimaleat 159 - 161 A
75 F Et Fumarat 234 - 236 M-A
76 _^v ^ F Et Fumarat 216 - 219 M-A
77 /-Tsv/ F Et Fumarat -i H2O 226 - 230 M-A
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, werden die folgenden Verbindungen erhalten:
2-(4-Methyl-1-homopiperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridin-maleat, Fp. 187 bis 189°C (Ethanol)).
2-(4-Butanoyl-1-homopiperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridin, öliges Produkt.
2-(4-methyl-1-homopiperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin-dimaleat, Fp. 141 bis 143°C (Ethanol).
2-(4-Benzoyl-1-homopiperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-iiexahydrocycloocta(blpyridin, öliges Produkt.
2-[4-(2-Methoxyethyl)-1-piperazinyll-4-(4-fluorphenvl)-5,e,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[blpyridin-dimaIeat, Fp. 119 bis 1200C (Acetonitril).
2-(3-Methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b)pyridin, Fp. 138bis141°C(lsopropylalkohol/ Hexan).
2-(3,5-Dimethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[bIpyridin · Vj-Fumarat, Fp. 262 bis 2660C (Zers.) (Methanol).
2-(i-Homopiperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b)pyridin-maleat, Fp. 198 bis 2000C (Ethanol).
Herstellung von 2-(1-Piperazinyl)-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin:
Ein Gemisch aus 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Fp. 105 bis 1070C; 2,1 g), erhalten auf gleiche
Weise wie im Beispiel 3, Chlorethylchlorformiat (0,86g) und Methylenchlorid (40ml) wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert, und Methanol (40 ml wird zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch
wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt und bei verringertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Diethylether gewaschen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wird eine Lösung von Maleinsäure in Ethanol gegeben. Das entstehende Maleatprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei das Dima'.eat des gewünschten Produkts (1,2g), Fp. 150 bis 1510C, erhalten wird.
werden, werden die in den Tabellen 14 und 15 erhaltenen Verbindungen hergestellt.
N-H · Q
| Bsp. | η | R2 | R3 | Q | Schmelz | Lösungsm. |
| punkt | für die | |||||
| (0C) | Umkrist. | |||||
| 87 | 3 | H | H | Maleat | 175-179 | A |
| 88 | 3 | 4-F | H | Dimaleat t | 152-155 | A |
| 89 | 3 | 3-F | H | Maleat | 176-179 | A |
| 90 | 3 | 2-F | H | Maleat | 186-188 | A |
| 91 | 3 | 4-OMe | H | Dimaleat | 148-149 | A |
| 92 | 4 | 4-F | H | Dimaleat · 1A H2O | 143-145 | A |
| 93 | 4 | 3-F | H | Dimaleat-1AH2O | 148-151 | A |
| 94 | 4 | 2-F | H | Dimaleat | 136-137 | A |
| 95 | 4 | 4-OMe | H | Dioxalat-'AH2O | 210-213 | M |
| 96 | 5 | H | H | Maleat | 173-176 | A |
| 97 | 5 | 4-F | H | Dimaleat | 144-147 | A |
| 98 | 5 | 3-F | H | Maleat | 173-175 | A |
| 99 | 5 | 2-F | H | Maleat | 173-180 | A |
| 100 | 5 | 4-CI | H | Maleat ·*/4 H2O | 176-178 | M-A |
| 101 | 5 | 4-OMe | H | Dimaleat | 133-137 | IP |
| 102 | 5 | 4-ME | H | Dimaleat -3AH2O | 95-97 | IP |
| 103 | 6 | H | H | Dimaleat-1AH2O | 124-127 | A |
| 104 | 6 | 4-F | H | Maleat | 186-190 | A |
| 105 | 6 | 4-Me | H | Fumarat | 218-221 | A |
| 106 | 6 | 4-F | 2-F | V2Fumarat-'/2H2O | 177-179 | A |
Y^ N N N-H · Q
Bsp. W Y
Schmelz- Lösungsm. punkt für dje (0CJ Umkrist.
107
108 Me
109 Me
110 t-Bu
H Dimaleat
H2O
147 - 149
H 3/2 Oxalat -i H2O 178 - 181
F \ Fumarat -1/10 H2O 181 - 186
H Maleat
207 - 208
Herstellung von 2-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-4-(4-f luorphenyl)-6,7-dihydro-5 H-1 -pyridin:
Ein Gemisch aus 2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-1 -pyridin (2g), 37%iger wäßriger Formaldehyd-Lösung (0,66g), Ameisensäure (0,68g) und Wasser (15ml) wird 20 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wird eine Lösung aus Maleinsäure in Ethanol gegeben, und das entstehende Maleatprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei das Maleat der gewünschten Verbindung erhalten wird. Fp. 135 bis 1370C.
Beispiele 112 bis 117
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 111 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet
worden, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin-dimaleat, Fp. 136 bis 1380C (Ethanol).
2-(4-Mothyl-1-piperazinyl)-4-(4-methylphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[blpyrimidin-dimaleat, Fp. 152 bis 1540C
(Ethanol
Beispiel 11Λ
2-{4-MethyM-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7.8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin, Fp. 132 bis 133°C (Ethanol).
2-(4-Methyl-1-p.oerazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-dimaleat, Fp. 161 bis 1640C (Ethanol).
2-(3,4-Dimethyl-1-pipqrazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin-fumarat · 'A-Hydrat, Fp. 173 bis
175°C(Ethanol/Diethylb!her).
2-(cis-3,5-Dimethyl-4-methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6/7,8,9,10-hexahydrocyclooctalb]pyridin-fumarat, Fp. 208 bis210°C(Methanol/Ethanol).
Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wird eine Lösung aus Maleinsäure in Ethanol zugegeben, und das entstehende Maleatprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei das Dimaleat der gewünschten Verbindung (0,6g), Fp. 149 bis 1520C, erhalten wird.
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 118 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, werden die in der folgenden Tabelle 16 angegebenen Verbindungen erhalten.
N-RJ
| Bsp. | η | R1 | Q | Fp. (0C) | Lösungsm. e.d. Um- kristall. | A |
| 119 | 3 | -(CH2J3OH | Maleat | 174 - | 178 | A |
| 120 | 3 | /Me -CH | Maleat | 215 - | 218 | A |
| 121 | 6 | /Me -CH | Dimaleat | 154 - | 155 | A |
| 122 | 6 | -(CH2J3CH3 | - | 89 - | 90 | A-M |
| 123 | 6 | -(CH2)4CH3 | Maleat | 213 - | 217 | A |
| 124 | 6 | -(CH2J5CH3 | Maleat | 196 - | 197 | AC |
| 125 | 6 | -CH2CH=CH2 | i h2o | 109 - | 110 | HX |
| 126 | 6 | -CH2C=CH | — | 75 - | 77 |
Herstellung von 2-(4-n-Propyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclooctalb]-pyridin:
wurden, wird das gewünschte Produkt erhalten. Fp. 108 bis 109°C (Ethanol).
Herstellung von 2-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)-4-phenyl-5,6,7,8,-tetrahydrochinolin:
Ein Gemisch aus 2-(1-Piperazinyl)-4-phenyl-5..6,7,8-tetrahydrochinolin (1,2g), 2-Furancarbonsäure (0,46g), Chloroform (40ml)
und i-O-Dimethylaminopropyli-a-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,79g) wird bei 250C 2 Stunden gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen. Die mit Toluol und Toluol/Ethylacotat (9:1) eluierten Fraktionen werden gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt (0,4 g), Fp. 128 bis 1300C, erhalten wird.
Herstellung von 2-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyll-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridin:
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 128 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wird das gewünschte Produkt, Fp. 165 bis 166°C (Ethanol), hergestellt.
Herstellung von 2-(4-Ethyl-1 -piperazinyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]pyridin: 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-methoxyphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin (1,3g) wird in 48%iger Bromwasserstoffsäure (10ml) gelöst, und das Gemisch wird bei 120°C 2 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen wird Wasser zugegeben, und das Gemisch wird mit 1 η wäßriger Natriumhydroxid-Lösung und Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt (0,6g), Fp. 250 bis 2530C, erhalten wird.
Herstellung von 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridin:
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wird das Oxalat · '/2-Hydrat des gewünschten Produktes, Fp. 225 bis 227"C (Methanol), erhalten.
Herstellung von 2-(4-Ethyl-1 -piperazinyl)-4-(2,4-dif luorphenyl)-6,7-dihydro-5 H-1 -pyridin:
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wird das Maleat des gewünschten Produktes, Fp. 195 bis 196°C (Ethanol), erhalten.
Herstellung von 2-(4-Cyclopropyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]-pyridin:
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wird das gewünschte Produkt, Fp. 125 bis 1280C (Ethanol), erhalten.
Herstellung von 2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta(b]-pyridin:
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wird das gewünschte Produkt, Fp. 130 bis 1310C (Methanol), erhalten.
Herstellung von 2-(4-Ethyl-1 -piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methanochinolin:
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wird das Oxalat · V2-Hydrat des gewünschten Produkts, Fp. 234 bis 2380C (Ethanol), erhalten.
Herstellung von 2-(cis-3,5-Dimethyl-4-methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridin:
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 111 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wird da3 Fumarat 'A-Hydrat des gewünschten Produkts, Fp. 204 bis 2080C (Methanol/Ethanol), erhalten.
Herstellung von 2-{4-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-1 -piperazinyl}-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-1 -pyridin:
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 118 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wird das gewünschte Produkt, Fp. 115 bis 1160C (Ethanol), erhalten.
Herstellung von 2-(4-(3-Hydroxypropyl)-1-piperaziny!]-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin:
Auf gleiche Weiss wie im Beispiel 118 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wird das Dioxalat · 'A-Hydrat des gewünschten Produkts, Fp. 136 bis 1380C (Methanol), erhalten.
Herstellung von 2-[4-(2-Acetoxyethyl)-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta(bI-pyridin:
Ein Gemisch aus 2-|4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclooctalb)pyridin (1,5g), Essigsäureanhydrid (0,6g), Triethylamin (0,7g) und Ethylacetat (30ml) wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Toluol gelöst, und das Gemisch wird der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen. Die Fraktionen, die mit Toluol und Toluol/Ethylacetat (1:1) Muiert werden, werden gesammelt, und dazu wird eine Lösung aus Maleinsäure in Ethanol gegeben. Das entsprechende Mf ,leatprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei das Maleat des gewünschten Produkts (0,65g), Fp. 187 bis 191 °C, erhalten wird.
werden, wird das gewünschte Produkt, Fp. 109 bis 110"C (Methylenchlorid/Hexan), erhatten.
Die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten der erfindungsgsmäß hergestellten Verbindungen wird durch die folgenden Herstellungsbeispiele erläutert.
Herstellungsbeispiel 1 Herstellung von Kapseln:
2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridin-dimaleat 5 g
Lactose 10 g
kristalline Cellulose 25 g
leichtes Kieselsäureanhydrid 0,5 g
Nach einem üblichen Verfahren werden die obigen Bestandteile vermischt und granuliert, und das so gebildete Granulat wird in Kapseln (1000 Kapseln) abgepackt, wobei Kapseln, die 100 mg Granulat pro Kapsel enthalten, hergestellt werden.
Herstellungsbeispiel 2 Herstellung von Tabletten:
Bestandteile Menge 2-{4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclooctalblpyridin-dimaleat 5 g
Lactose 30 g ,
kristalline Cellulose 30 g Hydroxypropylcellulose 5 g
niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose 10 g
Die obigen Bestandteile werden gemäß einem üblichen Verfahren gemischt und granuliert, und das so erhaltene Granulat wird mit leichtem Kieselsäureanhydrid und Magnesiumstearat vermischt, und das Gemisch wird tablettiert, wobei Tabletten, die denaktiven Bestandteil in einer Menge von 5mg pro Tabletten enthalten, erhalten werden.
Herstellungsbelsplel 3 Herstellung von Pulver:
Bestandteile Menge 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclooctalblpyridin-dimaleat 5 g
Lactose 300 g Hydroxypropylcellulose 20 g
Die obigen Bestandteile werden in an sich bekannter Weise vermischt, granuliert und gesiebt, und das so erhaltene Granulat wird mit einer geeigneten Menge an leichtem Kieselsäureanhydrid unter Pulverbildung (100 Verreibungen) vermischt.
Herstellungsbafsplel 4 Herstellung von Injektionen:
Bestandteile Menge 2-(4-Ethy! i-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclooctalblpyridin-dimaleat 5 g
D-Sorbit 45 g
1 η wäßrige Lösung von Maleinsäure oder Natriumhydroxid q. s.
destilliertes Wasser für die Injektion q. s.
insgesamt 1000 ml
Der obige Bestandteil und D-Sorbit werden mit destilliertem Wasser für die Injektion vermischt, und dazu wird eine 1 η wäßrige Lösung von Maleinsäure oder Natriumhydroxid zur Einstellung der Lösung auf pH 4,0 gegeben. Die Lösung wird durch ein Membranfilter (Porengröße: 0,22 μηι) filtriert und in Ampullen (Inhalt: 10ml) abgefüllt. Die Ampulle wird durch Schmelzen versiegelt und mit Hochdruckdampf bei 1210C 20 Minuten sterilisiert, wobei Injektions-Lösungen erhalten werden.
2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycro· octa[b)pyridin-dimaleat 5 g
D-Mannit 45 g
1 η wäßrige Lösung von Maleinsäure oder Natriumhydroxid q. s.
destilliertes Wasserfürdielnjektion q.s.
insgesamt 1000 ml
Dei obige aktive Bestandteil und D-Mannit werden mit destilliertem Wasser für die Injektion vermischt, und dazu wird eine 1 η wäß- ige Lösung von Maleinsäure oder Natriumhydroxid zur Einstellung der Lösung auf pH 4,0 zugegeben. Die Lösung wird durch ein Membranfilter (Porengröße: 0,22μηη) filtriert und in Fläschchen (Inhalt: 10ml) abgefüllt. Die Fläschchen werden mit einem Gummistopfen halbwegs abgedichtet und der Lyophilisierung unterworfen, d.h. vorgefroren, primäre Trocknung bei -50°C, sekundäre Trocknung bei -2O0C und End-Trocknung bei 2O0C. Nach dem vollständigen Abdichten mit dem Gummistopfen in einer Kammer werden die Fläschchen mit einer Flip-off-Kappe bedeckt, wobei das lyophilisierte Präparat erhalten wird.
Claims (2)
- (1-5)worin R15 Methyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl bedeutet (wobei der Substituent an dem Phenylring von Benzyl ein Substituent, ausgewählt aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und
Halogenatom, ist) und R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m und η die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit Ethylchlorcarbonat oder 1-Chlorethylchlorcarbonat unter Bildung einer Verbindung der Formel (I-6):(I-6)worin R16 Ethoxycarbonyl oder 1-Chlorethoxycarbonyl bedeutet und R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8, m und η die oben gegebenen Definitionen besitzen, oder einer Verbindung der Formel (I-7):R2(I-7)worin R17 Acyl bedeutet und R2, R3, R4, R6, R6, R7, R8, m und η die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und anschließend die Verbindung der Formel (I-6) oder (I-7) hydrolysiert oder (d) im Falle, daß R1 eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, die Verbindung der Formel(1-4),worin R14 ein unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl oder Benzyloxycarbonyl bedeutet (der
Substituent an dem Phenylring von Benzyl und Benzyloxycarbonyl ist ein Substituent, ausgewähltunter Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Halogenatom) und R2, R3, R4, R5, R6, R7, m und η die zuvorgegebenen Bedeutungen besitzen, der Hydrogenolyse unterwirft,(c) im Falle von Verbindungen, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Verbindung der Formel - ,2 R3(I-8), 5
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