FI94413C

FI94413C - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 2-(1-piperatsinyyli)-4-fenyylisykloalkanopyridiinijohdannaisia

Info

Publication number: FI94413C
Application number: FI901030A
Authority: FI
Inventors: Tatsuya Kon; Katsuhiko Hino; Naoki Kai; Masato Sakamoto; Makoto Oka; Kiyoshi Furukawa; Yoshiaki Ochi
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date: 1989-03-03
Filing date: 1990-03-01
Publication date: 1995-09-11
Also published as: NO900991D0; EP0385237B1; FI901030A0; RU2075478C1; NO900991L; HU204810B; HUT53361A; EP0385237A3; EP0385237A2; CA2011346A1; DE69010232D1; NO177095C; DE69010232T2; HK1005872A1; US5021421A; AU623981B2; KR0149649B1; DK0385237T3; NO177095B; KR900014358A

Description

94413

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 2-(l-pipe-ratsinyyli)-4-fenyylisykloalkanopyridiinijohdannaisia Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeutti-5 sesti aktiivisia 2-(1-piperatsinyyli)-4-fenyylisykloalkano-pyridiinijohdoksia, joilla on psykotrooppinen aktiivisuus.

Tähän mennessä on tunnettu eräitä 2-(1-piperatsinyyli)-4-aryylipyridiinijohdoksia ja lähisukuisia yhdisteitä, joilla 10 on farmakologisia aktiivisuuksia. Esimerkiksi US-patentissa n:o 4.469.696 [japanilainen ensimmäinen julkaisu (Kokai) n:o 58--963] on esitetty 2-(1-piperatsinyyli)-4-aryylipyri-diinijohdoksia. Siinä mainitut yhdisteet ovat kuitenkin vain yhdisteitä, joissa on aryyliryhmä tai 2-furyyliryhmä 15 pyridiinirenkaan 5-asemassa, ja tämä rakenne eroaa täysin esillä olevan keksinnön yhdisteiden rakenteesta. Edellä mainitussa viitteessä ilmoitettu näiden yhdisteiden farmakologinen aktiivisuus on lisäksi lipidien absorptiota ehkäisevä vaikutus, joka myös on täysin eri kuin esillä 20 olevan keksinnön yhdisteiden aktiivisuus. Käsillä olevan hakemuksen keksijöiden kokeiden perusteella on selvää, että edellä mainitussa US-patentissa esitetyllä 4,5-bis-(4-fluo-rifenyyli)-6-metyyli-2-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)pyridii-nillä ei ollut mitään psykotrooppista aktiivisuutta, so.

..25 sillä ei ole mitään ehkäisevää vaikutusta apomorfiinilla indusoituun oksentamiseen, mitä voidaan pitää merkkinä antipsykoottisesta lääkeaineesta, eikä itään sitoutumisomi-naisuutta dopamiini (D2) ja serotoniini (S2)-reseptoreihin.

30 Lisäksi pyridiinijohdoksella, jossa on piperatsinyyliryhmä ja fenyyliryhmä vastaavasti sen renkaan 2-asemassa ja 4-asemassa, so. 2-[4-(metyylibentsyyli)-1-piperatsinyyli]-4-fenyyliprydiinillä on raportoitu olevan heikko aktiivisuus antipsykoottisena lääkeaineena tai neuroleptisena lääkeai-35 neena [vrt. US-patentti n:o 4.831.034, japanilainen ensimmäinen hakemus (Kokai) n:o 63-48267]. Tämän yhdisteen rakenne on kuitenkin selvästi erilainen kuin esillä olevan 2 94413 keksinnön mukaisten yhdisteiden rakenne siinä suhteessa, että tämä yhdiste ei muodosta kondensoitua rengasta pyri-diinirenkaan 5- ja 6-asemien välille.

5 Käsillä olevan hakemuksen keksijät ovat laajasti etsineet yhdisteitä, joilla on keskushermostojärjestelmään kohdistuva aktiivisuus, ja ovat havainneet, että jäljempänä esitetyillä kaavan (I) mukaisilla uusilla 2-(1-piperatsinyyli)- 4-fenyylisykloalkanopyridiinijohdoksilla on erinomainen 10 psykotrooppinen aktiivisuus, ja että ne ovat hyödyllisiä antipsykoottisena lääkeaineena tai tuskaisuuden vastaisena lääkeaineena ja lisäksi lääkeaineena, jolla voidaan hoitaa aivojen toimintavajavuustauteja.

15 Keksinnön tavoitteena on tuoda esiin analogiamenetelmä valmistaa uusia 2-(1-piperatsinyyli)-4-fenyylisykloalkano-pyridiinijohdoksia, joilla on erinomainen psykotrooppinen aktiivisuus.

20 Keksinnön mukaan valmistetuilla uusilla 2-(1-piperatsinyyli) -4 -f enyylisykloalkanopyridiini johdoksilla on seuraava kaava (I): R2 R3 25 f| Λ1 r5 —,<ch2\i»/r7 111 §^ 30 „6 N—^r8 jossa n on 3, 4, 5, 6 tai 7, R1 on vetyatomi, C1-C10 alkyyli, C2-C6 alkenyyli, C2-C6 al-kynyyli, C3-Cg sykloalkyyli, C3-C6 sykloalkyyli-(^¢4) alkyy-35 li, hydroksi-C2-Cg alkyyli, C1-C3 alkoksi-C2-Cg alkyyli, substituoimaton tai monohalogeenisubstituoitu bentsoyyli-(Οχ-Cg alkyyli, substituoimaton tai monohalogeenisubsti- 3 94413 tuoitu fenyyli, pyridyyli, pyrimidyyli, C2-C4 alkanoyyli, bentsoyyli tai furoyyli, R2 ja R3, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi, halogeeniatomi, C^-Cg alkyyli, C^-Cg alkoksi tai 5 trifluorimetyyli, R4, R5 ja R6, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi, C1-Cg alkyyli tai fenyyli, tai kaksi ryhmistä R4, R5 ja R6 muodostavat yhdessä yksinkertaisen sidoksen tai C1-C3 alkyleenin, 10 R7 ja R8, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi, C1-C3 alkyyli, m on 2 tai 3, edellyttäen, että kun R1 on pyridyyli tai pyrimidyyli, niin m on 2 tai sen happoadditiosuola.

15 Kaavan (I) yhdisteiden suoloja ovat epäorgaanisten happojen suolat (esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodi-di, sulfaatti, fosfaatti jne.) ja orgaanisten happojen suolat (esimerkiksi maleaatti, fumaraatti, sitraatti, oksa-laatti, tartraatti, laktaatti, bentsoaatti, metaanisulfo-20 naatti jne.). Nämä suolat voivat lisäksi olla hydraatin muodossa, ja siten esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet käsittävät myös nämä hydraattiyhdisteet.

Lisäksi, kun kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisältävät asym-25 metrisiä hiiliä, näihin yhdisteisiin sisältyvät stereo-isomeerit, niiden seos ja raseeminen seos, jotka myös katsotaan aktiiviseksi yhdisteeksi esillä olevassa keksinnössä .

30 Tässä julkaisussa ja patenttivaatimuksissa tarkoittavat . kaavojen ryhmät seuraavia ryhmiä.

»

Nimitykseen "alkyyli" ja "alkyyliosa" ja "alkyleeni" sisältyy suoraketjuisia tai haaraketjuisia alkyyliryhmiä tai 35 alkyleeniryhmiä.

4 94413

Nimitykseen "alkyyli" sisältyvät metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, pentyyli, isopentyyli, neopentyyli, heksyyli, isoheksyyli, heptyyli, oktyyli, nonyyli, dekyyli ja vastaavat.

5

Nimitykseen "alkyleeni" sisältyvät metyleeni, etyleeni, propyleeni ja vastaavat.

Nimitykseen "halogeeniatomi" sisältyvät fluori, kloori, 10 bromi ja jodi.

Nimitykseen "alkoksi" sisältyvät metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, pentyylioksi, heksyyliok-si ja vastaavat.

15

Nimitykseen "sykloalkyyli" sisältyvät esimerkiksi syklopro-pyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, syklo-heptyyli ja vastaavat.

20 Nimitykseen "sykloalkyyli-alkyyli" sisältyvät syklopropyy-limetyyli, syklobutyylimetyyli, syklopentyylimetyyli ja vastaavat.

Nimitykseen "alkoksialkyyli" sisältyvät metoksimetyyli-. 25 metoksietyyli, etoksietyyli ja vastaavat.

:

Nimitykseen "alkenyyli" sisältyvät vinyyli, allyyli, 1-pro-penyyli, isopropenyyli, 1-butenyyli, 2-butenyyli ja vastaavat .

30

Nimitykseen "alkynyyli" sisältyvät etynyyli, propargyyli ja vastaavat.

Esillä olevan keksinnön mukaisista kaavan (I) yhdisteistä 35 hyvänä pidettyjä yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vetyatomi, C1_C10 alkyyli, C3-C0-syk-loalkyyli, hydroksi(C2-Cg)alkyyli, C1-C3-alkoksi(C2-C4)ai- 5 94413 kyyli, bentsoyyli(C2-C5)alkyyliryhmä, jossa fenyyliosa voi valinnaisesti olla substituoitu halogeenilla, (C2-C4)al-kenyyli, (C2-C4)alkynyyli, pyridyyli, pyrimidyyli, (C2-C4)-alkanoyyli, tai furoyyli, R2 ja R3, jotka voivat olla samo-5 ja tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi, halogeeniatomi, metyyli tai metoksi, R4, R5 ja R6, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi, (C1-C4)alkyyli, tai kaksi näistä muodostaa yhdessä (C1-C2)alkyleenin, R7 ja R8, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetyato-10 mi tai (C^yC-j) alkyyli, ja m on 2, ja näiden happoadditio-suolat.

Muita esillä olevan keksinnön mukaisia hyvänä pidettyjä yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 15 on vetyatomi, (Cj^-Cg) alkyyli, (C3-C8) sykloalkyyli, hydroksi-(C2-C6) alkyyli, (C-jyC^ alkoksi (C2-C3) alkyyli, C3-C4-alkenyy-li tai C2-C3-alkanoyyli, R2 ja R3 tarkoittavat samaa ja ovat molemmat vetyatomi tai halogeeniatomi, tai toinen niistä on vetyatomi ja toinen on halogeeniatomi, metyyli tai metoksi, 20 ja näiden happoadditiosuolat.

Vieläkin parempana pidettyjä esillä olevan keksinnön mukaan saatuja yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R2 ja R3, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, 25 ovat kukin vetyatomi tai fluoriatomi, ja näiden happoaddi-tiosuolat.

Erityisen hyvänä pidettyjä ovat seuraavan kaavan (1-1) mukaiset yhdisteet: 30 R21 R31 35 f lii n ”'r11 6 94413 jossa n-j^ on 3, 6 tai 7, R11 on vetyatomi, C^-Cg-alkyyli, C3-C6-sykloalkyyli, hyd-roksi (C2-C4) alkyyli, C-L-^-alkoksi (C2-C3) alkyyli tai C3-al-5 kenyyli, R21 ja R31, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai fluoriatomi, 10 R71 ja R81, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai C1-C3-alkyyli, ja näiden happoadditiosuolat, sekä seuraavan kaava (1-2) mukaiset yhdisteet: 15 R22 R22 20 (I*2) <C\^"2 Vr12 r62 ^ jossa n2 on 4 tai 5, 25 R12 on vetyatomi, C1-C8-alkyyli, C3-Cg-sykloalkyyli, hydrok-si(C2-C4)alkyyli, C1-C2-alkoksi(C2-C3)alkyyli tai C3-alke-nyyli, 30 R22 ja R32, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai fluoriatomi, R42, R52 ja R62, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai C1-C4-alkyyli, tai kaksi näistä 35 yhdessä muodostaa C1-C2-alkyleenin, ja näiden happoadditiosuolat.

li 7 94413

Erityisesti vieläkin parempana pidettyjä esillä olevan keksinnön yhdisteitä ovat ne kaavan (I-1) mukaiset yhdisteet, joissa ηχ on 6, R11 on ci~Cg-alkyyli, C3-Cg-syklo-alkyyli tai hydroksi(C2-C4)alkyyli, R21 ja R1 2, jotka voivat 5 olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai fluori-atomi substituoituna 2- tai 4-asemassa, R71 ja R81 ovat kukin vetyatomi, ja näiden suolat, seka kaavan (1-2) mukaiset yhdisteet, joissa n2 on 5, R12 on C1-Cg-alkyyli, C3-Cg-sykloalkyyli tai hydroksi (C2-C4) alkyyli, R22 ja R3, jotka 10 voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi tai fluoriatomi substituoituna 2- tai 4-asemassa, R42, R52 ja R62 tarkoittavat kaikki vetyatomia, tai kaksi näistä muodostaa yhdessä C^-C^-alkyleenin, ja kolmas on vetyatomi, ja näiden happoadditiosuolat.

15

Kaikkein parhaimpana pidettyjä esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat seuraavan kaavan (1-3) mukaiset yhdisteet: P

20 II I

r^Ni4 5 6 {—ΓΊ (I~3) ^\-R13 25 ^ / : jossa R13 on metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, pentyyli tai hydroksietyyli, ja R4 on vetyatomi tai fluoriatomi, ja näiden suolat.

Yksittäiset esillä olevan keksinnön hyvänä pidettyjä yhdisteitä ovat seuraavat: 2 « 3 $ 4 2-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- 5 5.6.7.8.9.10- heksahydrosyklo-okta[blpyridiini 6 2-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-(2,4-difluorifenyyli)- 5.6.7.8.9.10- heksahydrosyklo-okta[b]pyridiini 8 94413 2-(4-etyyli-l-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- 5.6.7.8.9.10- heksahydrosyklo-okta[b]pyridiini 2-(4-etyyli-1-piperatsinyyli)-4-(2,4-difluorifenyyli)-5 5,6,7,8,9,10-heksahydrosyklo-okta[b]pyridiini 2-(4-n-propyyli-l-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- 5.6.7.8.9.10- heksahydrosyklo-okta[b]pyridiini 10 2-(4-n-propyyli-l-piperatsinyyli)-4-(2,4-fluorifenyyli)- 5.6.7.8.9.10- heksahydrosyklo-okta[b]pyridiini 2-(4-n-butyyli-l-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- 5.6.7.8.9.10- heksahydrosyklo-okta[b]pyridiini 15 2-(4-n-pentyyli-l-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- 5.6.7.8.9.10- heksahydrosyklo-okta[b]pyridiini 2-[4-(2-hydroksietyyli-l-piperatsinyyli)]-4-(4-fluorifenyy-20 li)-5,6,7,8,9,10-heksahydrosyklo-okta[b]pyridiini

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavilla menetelmillä.

25 (1) Menetelmä A

• · ·

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste: R2 R3 30 \ / r5 - R6X>^ 9 94413 5 jossa X on poistuva ryhmä ja R2, R3, R4, R5 ja R6 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: HN N-R1 (III) 10 jossa R1, R7 ja R8 ja m tarkoittavat samaa kuin edellä.

Poistuva atomi tai ryhmä X kaavassa (II) tarkoittaa mitä tahansa atomia tai ryhmää, joka voi lähteä pois X:n muodossa reaktion olosuhteissa yhdessä vetyatomin kanssa, joka on 15 sitoutunut 1-substituoitujen piperatsiinien tai homopipe-ratsiinien 4-aseman typpiatomiin. Poistuvasta atomista tai ryhmästä ovat esimerkkejä halogeeniatomit, alempi alkyyli-tioryhmät (esim. metyylitio, etyylitio, propyylitio, butyy-litio jne.), aryylisulfonyylioksiryhmät (esim. bentseeni-20 sulfonyylioksi, p-tolueenisulfonyylioksi jne.) ja alkyyli-sulfonyylioksiryhmät (esim. metaanisulfonyylioksi jne.).

Kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa tai 25 ilman mitään liuotinta ilmakehän paineessa tai alipaineessa. Liuottimesta sopivia esimerkkejä ovat aromaattiset hiilivedyt (esim. tolueeni, ksyleeni jne.), ketonit (esim. metyylietyyliketoni jne.), eetterit (esim. dioksaani, di-glyymi jne.), alkoholit (esim. etanoli, isopropyylialko-30 holi, butanoli jne.), N,N-dimetyyliformamidi, dimetyylisul-foksidi. Reaktio suoritetaan mieluummin emäksisen aineen • läsnäollessa. Emäksisistä aineista ovat sopivia esimerkkejä alkalimetallikarbonaatit (esim. natriumkarbonaatit, kalium-karbonaatti jne.), alkalimetallivetykarbonaatit (esim. nat-35 riumvetykarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti jne.), tertiää-riset amiinit (esim. trietyyliamiini jne.), mutta emäksisen aineen käyttämisen asemesta voidaan käyttää myös ylimäärää 10 94413 kaavan (III) mukaista yhdistettä. Kun kaavan (III) yhdiste on hydraattina, tätä hydraattia voidaan käyttää. Reaktio-lämpötila on tavallisesti välillä 40 - 200°C. Lähtöyhdiste (II) voidaan valmistaa jäljempänä kuvatuissa vertailuesi-5 merkeissä 1-94 esitetyllä menetelmällä tai samanlaisella menetelmällä.

(2) Menetelmä B

10 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vetyatomi, voidaan valmistaa myös saattamalla kaavan (1-5) yhdiste: R2 R3 15 4 jC (i~5) R5 -/— Π /ch2\«^7 r6 ^ ^^R8 20 jossa R15 on metyyli tai substituoimaton tai substituoitu bentsyyli (bentsyylin fenyylirenkaan substituentti on valittu alemmasta alkyylistä, alemmasta alkoksista ja halogeeniatomista) , ja R2, R3, R4, R5, R6, R7 ja R8, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan etyylikloorikar- 25 bonaatin tai 1-kloorietyylikloorikarbonaatin kanssa kaavan ·· (1-6) yhdisteeksi: -

R2 RJ

30 R4'><C \ (1-6) r5—f- n I: „6 V°^R8 35 jossa R16 on etoksikarbonyyli tai 1-kloorietoksikarbonyyli, ja R2, R3, R4, R5, R6, R7 ja R8, m ja n tarkoittavat samaa 11 94413 kuin edellä, minkä jälkeen kaavan (1-6) mukainen yhdiste hydrolysoidaan.

Kaavan (1-6) mukainen yhdiste hydrolysoidaan tavallisesti 5 tavanomaisella menetelmällä, esimerkiksi kuumentamalla yhdistettä sopivassa veden kanssa sekoittuvassa liuotti-messa, kuten etanolissa, emäksisen aineen (esim. natrium-hydroksidi, kaliumhydroksidi jne.) tai hapon (esim. suolahappo, rikkihappo jne.) läsnäollessa. Kaavan (1-6) mukaisen 10 yhdisteen, jossa R16 on 1-kloorietoksikarbonyyli, hydro-lyysi suoritetaan tavallisesti kuumentamalla yhdistettä metanolissa. Kaavan (1-5) mukainen yhdiste voidaan valmistaa samalla menetelmällä kuin edellä on mainittu menetelmässä A.

15

(3) Menetelmä C

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on jokin muu ryhmä kuin vetyatomi, substituoimaton tai monohalogeenisubstitu- 20 oitu fenyyli, pyridyyli, pyrimidyyli, C2-C4-alkanoyyli, bentsoyyli tai furoyyli, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (1-8) yhdiste: 2 3

R R

— 'l 5 Vk 7 (1-8)

<CvH2>n li/ V

N N / nh r8 ^ ~^^R®

30 R

jossa R2, R3, R4, R5, R6, R7 ja R8, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa R18-Z (IV) jossa Z on alkoholin reaktiivinen tähde, ja R18 tarkoittaa samaa kuin R1 vetyatomia, substituoimatonta tai monohalo- 35 12 94413 geenisubstituoitua fenyyliä, pyridyyliä, pyrimidyyliä, C2-C4-alkanoyyliä, bentsoyyliä tai furoyyliä lukuunottamatta.

5 Ryhmän Z esittämä alkoholin reaktiivinen tähde on esimerkiksi halogeeniatomi (esim. kloori, bromi, jodi jne.), alempi alkyylisulfonyylioksi (esim. metaanisulfonyylioksi jne.), aryylisulfonyylioksi (esim. bentseenisulfonyylioksi, p-tolueenisulfonyylioksi jne.).

10

Kaavan (1-8) yhdisteen ja kaavan (IV) yhdisteen reaktio suoritetaan tavallisesti sopivassa liuottimessa. Liuotti-mesta sopivia esimerkkejä ovat aromaattiset hiilivedyt (esim. bentseeni, ksyleeni jne.), ketonit (esim. metyy-15 lietyyliketoni jne.), eetterit (esim. dioksaani jne.), N,N-dimetyyliformamidi. Reaktio suoritetaan mieluummin emäksisen aineen läsnäollessa. Emäksisiin aineisiin kuuluvat samat aineet kuin joita edellä on käytetty menetelmässä A. Reaktiolämpötila on tavallisesti välillä 30 - 150°C. Kaavan 20 (1-8) yhdisteet voidaan valmistaa samoilla menetelmillä kuin mitä edellä on mainittu menetelmissä A ja B.

Kun menetelmillä A ja C valmistetuissa kaavan (I) yhdisteissä on rakenteessaan hydroksyyliryhmä, niin ne voidaan 25 muuntaa vastaaviksi esterijohdoksiksi tai eetterijohdoksiksi saattamalla yhdiste reagoimaan sopivan asylointiaineen tai alempi-alkylointiaineen kanssa. Nämä reaktiot suoritetaan tavallisesti tavanomaisella menetelmällä.

30 Kaavan (I) mukaiset, edellä mainituilla menetelmillä valmistetut yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa reaktio-seoksesta tavanomaisella menetelmällä.

Esillä olevan keksinnön mukaiset kaavan (I) yhdisteet 35 saadaan vapaana emäksenä tai suolana tai hydraattina riippuen lähtöyhdisteen laadusta, reaktion laadusta, reaktio-olosuhteista ja vastaavista. Kun nämä yhdisteet saadaan li 13 94413 suolana, ne voidaan muuntaa tavanomaisella menetelmällä vastaavaksi vapaaksi emäkseksi, esimerkiksi käsittelemällä ne emäksisellä aineella, kuten alkalimetallihydroksidilla. Lisäksi, kun nämä yhdisteet saadaan vapaana emäksenä, ne 5 voidaan muuntaa tavanomaisella menetelmällä vastaavaksi suolaksi, esimerkiksi käsittelemällä niitä eri hapoilla.

Esillä olevan keksinnön mukaisilla kaavan (I) yhdisteillä on tutkimusaktiivisuutta ehkäisevä vaikutus, antagonistinen 10 vaikutus apomorfiinilla indusoituun oksentamiseen, se sitoutuu dopamiinin (D2) ja serotoniinin (S2) reseptoreihin, sillä on aivojen monoamiinimetaboliittien konsentraa-tiota nostava vaikutus ja alhainen toksisuus. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat siten hyödyllisiä anti-15 psykoottisena (neuroleptisena) lääkkeenä tai tuskaisuuden vastaisena (anksiolyyttisenä) lääkkeenä.

Esillä olevan keksinnön mukaisilla kaavan (I) yhdisteillä on lisäksi erinomainen muistin heikkenemistä parantava 20 vaikutus eräissä eläinmalleissa. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat siten myös hyödyllisiä lääkkeenä, jolla voidaan hoitaa aivojen toimintavajavuuden erilaisia oireita.

25 Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on * tehokas antagonistinen vaikutus apomorfiinilla indusoituun oksentamiseen, sitoutumisominaisuus serotiini (S2) ja dopamiini <D2) reseptoreihin ja aivojen monoamiinimetaboliittien konsentraatioita nostava vaikutus, ovat esimerkik-30 si seuraavat yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

(1) 2-(4-Etyyli-1-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- 5.6.7.8.9.10- heksahydrosyklo-okta[b]pyridiini 35 (2) 2-(4-Etyyli-1-piperatsinyyli)-4-(2,4-difluorifenyyli)- 5.6.7.8.9.10- heksahydrosyklo-okta[b]pyridiini 14 94413 (3) 2-(4-Metyyli-1-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- 5.6.7.8.9.10- heksahydrosyklo-okta[b]pyridiini (4) 2-(4-Metyyli-1-piperatsinyyli)-4-(2,4-difluorifenyyli)- 5 5,6,7,8,9,10-heksahydrosyklo-okta[b]pyridiini (5) 2-(4-n-Propyyli-l-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- 5.6.7.8.9.10- heksahydrosyklo-okta[b]pyridiini 10 (6) 2 -(4-n-Butyyli-l-piperatsinyyli)-4 -(2,4-fluorifenyyli)- 5.6.7.8.9.10- heksahydrosyklo-okta[b]pyridiini (7) 2-(4-n-Pentyyli-l-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- 5.6.7.8.9.10- heksahydrosyklo-okta[b]pyridiini 15 (8) 2-[4-(2-Hydroksietyyli-l-piperatsinyyli)-4-(4-fluori-fenyyli)-5,6,7,8,9,10-heksahydrosyklo-okta[b]pyridiini (9) 2-(l-Piperatsinyyli-4-(4-fluorifenyyli)-6,7-dihydro-5H-20 1-pyrindiini (10) 2-(4-Etyyli-1-piperatsinyyli)-4-(2,4-fluorifenyyli)-6,7 -dihydro-5H-1-pyrindiini 25 (11) 2-[4-(2-Hydroksietyyli-1-piperatsinyyli)-4-(4-fluori- fenyyli)-6,7-dihydro-5H-l-pyrindiini (12) 2-(4-Etyyli-1-piperatsinyyli)-4-fenyyli-6,7,8,9-tetra-hydro-5H-syklohepta[b]pyridiini 30 . (13) 2-(4-Etyyli-l-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-syklohepta[b]pyridiini (14) 2-(4-Etyyli-l-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-35 5,6,7,8-tetrahydro-5,8-metaanikinoliini 15 94413 (15) 2-(Etyyli-1-piperatsinyyli)-4-(2,4-difluorifenyyli)- 5.6.7.8- tetrahydro-5,8-metaanikinoliini (16) 2-(4-Etyyli-1-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- 5 6,7,8,9-tetrahydro-5H-metanosyklohepta[b]pyridiini (17) 2-(4-Etyyli-l-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- 6.7.8.9- tetrahydro-5H-5,8-metanosyklohepta[blpyridiini 10 Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on erinomainen parantava vaikutus käyttäytymisen ja/tai muistin puutteellisuuksiin, jotka on indusoitu skopolamiinilla tai sykloheksimidillä, ovat esimerkiksi seuraavat yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

15 (1) 2-(1-Piperatsinyyli)-4-fenyyli-6,7-dihydro-5H-l-pyrin- diini (2) 2-(2-Piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-6,7-dihydro-20 5H-l-pyrindiini (3) 2-(1-Piperatsinyyli)-4-fenyyli-5,6,7,8-tetrahydrokino-liini 25 (4) 2-(1-Piperatsinyyli)-4 -(4-fluorifenyyli)-5,6,7,8-tetra- hydrokinoliini (5) 2-(1-Piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-6,7,8,9-tetra-hydro-5H-syklohepta[b]pyridiini 30

Tyypillisten esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologiset aktiivisuudet on havainnollistettu seuraa-vien kokeiden avulla. 1 Näissä kokeissa käytettiin vertailuna seuraavia, edellä mainitussa US-patentissa no. 4.469.696 esitettyjä yhdisteitä .

94413 16

Testiyhdiste A (esitetty esimerkissä 4): 4.5- Bis-(4-fluorifenyyli)-6-metyyli-2-(4-fenyylipiperatsi-no)-pyridiini 5

Testiyhdiste B (esitetty esimerkissä 1): 4.5- Bis-(4-metoksifenyyli)-6-metyyli-2-(4-fenyylipiperatsi-no)-pyridiini 10

Testiyhdiste C (esitetty esimerkissä 2): 4.5- Bis-(4-hydroksifenyyli)-6-metyyli-2-(4-fenyylipipe-ratsino)-pyridiini 15

Koe 1

Tutkimusaktiivisuutta ehkäisevä aktiivisuus: 20 Käytettiin viiden uroshiiren (Std-ddy-kanta, 20 25 g) ryhmää. Testatun yhdisteen oraalisesta antamisesta 10 mg/kg 2 tunnin kuluttua hiiret laitettiin yksitellen Animex-aktiivisuusmittarissa (Farad Co.) olevaan testilaatikkoon (23 x 35 x 30 cm). Aktiivisuuden laskeminen aloitettiin 25 välittömästi tämän jälkeen ja sitä jatkettiin 3 minuuttia. Yhdisteellä käsitellylle ryhmälle saatuja keskimääräisiä lukemia verrattiin vastaavan kontrolliryhmän (annostelemat-toman ryhmän) lukemiin ja laskettiin ehkäisyprosentti.

Tulokset on esitetty taulukossa 1.

30

II

17 94413

Taulukko 1 Tutkimusaktiivisuutta ehkäisevä vaikutus

Testattu Ehkäisy- Testattu Ehkäisy- 5 yhdiste_suhde (%)_yhdiste _suhde (%)

Esim. Ib* 83,7 83 53,5 " 2a 77,5 106 74,9 " 31 62,5 107 53,2 " 36 68,4 111 74,0 10 " 38 58,9 112 73,2 " 53 68,1 114 81,9 " 57 77,2 122 81,3 " 71 61,9 123 72,2 " 75 78,9 125 57,9 15 " 76 86,6 127 80,3 *) Esimerkin Ib yhdiste (jäljempänä sama)

Koe 2 20

Antagonistinen vaikutus apomorfiinilla indusoituun oksentamiseen :

Testattavien yhdisteiden vaikutus apomorfiinilla indusoi-25 tuun oksentamiseen, mikä on tunnettu neuroleptisten lääkkeiden arvioimistesti, tutkittiin käyttämällä 3-4 koiran (Beagle, 8-15 kg) ryhmää.

Jokainen koira injisoitiin subkutaanisti apomorfiini-hydro-30 kloridilla (0,3 mg/kg) kaksi tuntia testattavilla yhdisteillä käsittelyn jälkeen. Yhdisteellä käsitellyn ryhmän keskimääräisiä lukemia verrattiin vastaavan ryhmän (annos-telematon) lukemiin ja laskettiin ehkäisyprosentti. Tulokset on esitetty taulukossa 2.

35 . 94413 18

Taulukko 2 Antagonistinen vaikutus apomorfiinilla in dusoituun oksentamiseen 5 Testattu Annos Ehkäisy- Testattu Annos Ehkäisy- yhdiste_(ma/kq) suhde (%) yhdiste (mg/kg) suhde (%)

Esim. la*1 0,2 100 Esim. 73 1,0 100 "Ib 0,3 88 "76 0,3 71 " 2b 0,2 100 " 77 0,5 61 10 " 6 1,0 89 " 82 1,0 100 "7 1,0 80 "88 3,0 94 "15 3,0 100 " 112 0,2 94 " 25 3,0 100 " 114 0,2 89 " 27 3,0 47 " 116 1,0 100 15 " 29 3,0 63 " 118 0,3 94 " 36 0,5 81 " 121 0,5 93 " 37 0,3 80 " 122 0,5 100 " 75 1,0 96 " 134 1,0 100 " 56 0,5 85 A*2 3,0 11 20 " 66 1,0 95 B*2 3,0 13 "71 3,0 84 C*2 3,0 16 **) Esimerkin Ib yhdiste (jäljempänä sama) *2) US-patentissa no. 4.469.696 esitetyt yhdisteet 25

Koe 3

In vitro sitoutuminen dopamiini (D2), serotoniini (S1, S2) ja adrenaliini (a1)-reseptoreihin: 30 . Dopamiini (D2), serotoniini (S1, S2) ja adrenaliini (a1)-re septoreihin sitoutuminen määritettiin vastaavasti seuraa-villa menetelmillä: I. Creese et ai. [Eur. J. Pharmacol.

46. 377 (1977), S.J. Peroutka et ai. [Mol. Pharmacol. 16.

35 687 (1979)], J.E. Leysen et ai. [Mol. Pharmacol., 21, 301 (1982)] ja D.C. U'Prichard et ai. [Mol. Pharmacol., .13, 454 (1977)] .

li 1* 94413

Rottien eräistä aivoalueista preparoitiin reseptorilähteik-si puhdistamattomia synaptosomijakeita. Käytetyt radioaktiiviset ligandit olivat [3H] spiperoni (D2), [3H] sero- 5 toniini (S·^ , [3H] ketanseriini (S2) ja [3H] WB-4101 (α^) .

Sitoutumismääritys suoritettiin inkuboimalla synaptosomi-fraktioeriä puskuriliuoksessa (lopputilavuus: 1 ml), joka sisälsi [3H]-leimattua ligandia ja testattavaa yhdistettä. Määritys pysäytettiin suodattamalla nopeasti solujen tallo teenottolaitteeseen (Brandel) kiinnitettyjen Whatman GF/B-lasikuitusuodattimien läpi ja suodattamilla oleva radioaktiivisuus laskettiin Packard Triscarb-tuikelaskimella.

Spesifinen sitoutuminen laskettiin radioaktiivisuusmäärien välisenä erona leimaamattoman ligandin läsnäollessa ja 15 ilman sitä (spiperoni (D2), serotoniini (), metysergidi (S2) ja pratsosiini (a1). Testattavien yhdisteiden IC50-arvo (konsentraatio, joka ehkäisi 50-prosenttisesti [3H]-ligandin spesifisen sitoutumisen) määritettiin T-analyysillä.

Tulokset on esitetty taulukossa 3.

20 » » 20 94413

Taulukko 3 Sitoutuminen dopamiini (D2), serotoniini (S1, S2) ja adrenaliini (a^)-reseptoriin 5 Testattu IC50 (nM) yhdiste_P2 S·]^_S2_αλ_

Esim. la11 24 - 9,9 83 "Ib 46 - 7,0 92 " 2a 24 - 28 88 10 " 6 19 1500 7,6 6,9 " 7 30 - 9,5 " 15 58 1700 19 35 " 23 96 2900 7,7 320 » 25 77 2600 2,3 120 15 " 71 25 - 14 13 "73 18 - 2,4 4,6 " 86 730 1400 81 530 » 87 270 820 28 94 " 88 70 670 9,1 65 20 " 92 300 1900 27 380 " 96 660 4900 62 1100 " 97 260 4100 5,1 890 " 103 140 - 41 A12 >10000 - >10000 >10000 25 B12 >10000 - - C12 >10000 li x) Esimerkin la yhdiste (jäljempänä sama) *2) US-patentissa no. 4.469.696 esitetyt yhdisteet 30 » i 21 '94413

Koe 4

Aivojen monoamiini-metaboliittien konsentraatiota nostava 5 vaikutus:

Testattavien yhdisteiden vaikutus aivojen monoamiinimeta-boliittien konsentraatioon tutkittiin käyttämällä viiden uroshiiren (Std-ddy-kanta, 25 - 30 g) ryhmää. Yleisesti 10 hyväksyttyä on, että kunkin monoamiinin lisääntyminen johtuu pääasiallisesti tämän monoamiinin reseptorin blok-kaamisesta.

Hiiret tapettiin katkaisemalla pää 2 tuntia testattavilla 15 yhdisteillä käsittelyn jälkeen. Aivot poistettiin nopeasti, homogenisoitiin IN muurahaishappo-asetoniliuokseen ja sentrifugoitiin jäähdytetyissä ultrasentrifuugissa. Super-natantti haihdutettiin puhaltamalla N2-kaasua. Sen jälkeen jäännös liuotettiin uudelleen 0,01 N etikkahappoon ja tästä 20 määritettiin sähkökemiallisella detektorilla varustetulla HPLC:lla dopamiinimetaboliittien konsentraatiot, so. 3,4-dihydroksifenyylietikkahapon (DOPAC) ja homovanilliinihapon (HVA), norepinefriinimetaboliitin, so. 3-metyyli-4-hydrok-sifenyylietyleeniglykolin (MOPEG) ja serotoniinimetabolii-25 tin, so. 5-hydroksi-indoli-3-etikkahapon (5-HIAA) konsentraatiot. Taulukossa 4 on annettu testattavien yhdisteiden vaikutus kunkin monoamiinimetaboliitin konsentraatioon prosentteina kontrollista (annostelemattomat eläimet = 100) .

30 94413

Taulukko 4 Monoamiinimetaboliittien konsentraatiota nostava vaikutus

Testattu Annos (%)

5 yhdiste_(mg/kg)_DOPAC_HVA_MOPEG 5-HIAA

Esim. lb* 1 235 212 118 102 " 2b 2 364 271 " 6 10 321 242 115 103 " 15 10 277 235 118 108 10 " 23 10 344 320 115 145 " 24 10 290 317 139 150 " 25 1 272 207 106 113 " 26 10 344 263 " 27 10 208 193 15 " 29 10 296 274 " 35 10 165 170 " 37 3 268 203 143 95 " 39 10 307 233 117 97 " 42 10 258 211 20 " 44 10 272 210 " 46 10 296 235 " 49 10 197 195 " 52 10 233 216 " 54 2 251 250 25 " 55 2 379 240 56 10 302 249 106 110 " 59 2 246 236 126 106 " 66 2 311 308 111 116 " 68 2 206 181 30 " 84 10 237 216 ... " 87 10 180 194 117 136 88 10 329 209 136 120 " 92 10 208 192 121 139 " 96 10 201 194 115 127 35 " 97 10 232 176 125 128 " 104 10 344 247 160 97 " 117 10 242 210 133 100

Taulukko 4 (jatk.) 23 94413

Testattu Annos (%)

yhdiste_(mq/kq)_DOPAC_HVA_MOPEG_5-HIAA

5 " 118 3 302 250 129 110 " 121 10 312 215 - 111 " 122 2 306 229 - 100 " 124 10 292 238 102 107 " 130 1 319 224 10 " 131 10 333 209 " 136 10 300 270 " 137 2 236 173 *) Esimerkin Ib yhdiste (jäljempänä sama) 15

Koe 5

Parantava vaikutus skopolamiinilla indusoituun, spontaani-seen vuorottelukäyttäytymisen puuttumiseen: 20

Testattavien yhdisteiden vaikutus skopolamiinilla indusoituun, vuorottelukäyttäytymisen puuttumiseen arvioitiin käyttämällä 15 - 25 uroshiiren (Std-ddY-kanta, 22 - 28 g) ryhmää T-labyrintissä. Tämä on tunnettu eläinmalli koliner-25 gisen hermostojärjestelmän vajaatoiminnasta johtuvalle muistin huononemiselle. Käytetty T-labyrintti muodostuu kantaosasta ja kahdesta haarasta, jotka ovat 25 cm pitkiä, 5 cm leveitä ja 10 cm korkeita. Kantaosan ensimmäinen 10 cm ja kummankin haaran viimeinen 10 cm on jaettu liukuovilla 30 lähtö- ja maalilaatikoiksi.

»

Testattava yhdiste ja skopolamiinihydrobromidi (1 mg/kg) annettiin jokaiselle hiirelle intraperitoneaalisesti ja 30 minuutin kuluttua spontaanisen vuorottelun testi T-laby-35 rintissä toistettiin peräkkäin 8 kertaa. Tavallisesti käsittelemättömät hiiret vuorottelevat vuorotellen kummankin maalilaatikon (oikea ja vasen) välillä, mutta skopola- 24 94413 miinilla käsitellyillä eläimillä on taipumus mennä toistuvasti samaan maalilaatikkoon. Testattujen yhdisteiden vaikutus ilmoitettiin prosentuaalisena paranemisena (täydellinen paraneminen annostelemattomien hiirten vuorottelu-5 tasolle = 100 %) . Tulokset on esitetty taulukossa 5.

Taulukko 5 Parantava vaikutus skopolamiinilla indusoi tuun spontaanisen vuorottelukäyttäytymisen puuttumiseen 10

Testattu Annos Paraneminen yhdiste_(mg/kg)_LiJ_

Esim. 86* 10,0 47,6 " 87 0,5 48,0 15 2,0 60,0 " 88 10,0 37,0 " 97 10,0 32,0 *) Esimerkin 86 yhdiste (jäljempänä sama) 20

Koe 6

Parantava vaikutus sykloheksimidillä indusoituun passiivisen välttämisreaktion unohtamiseen: 25 ··. Testattujen yhdisteiden unohtamisenvastainen vaikutus tut kittiin käyttämällä hiirille annettua sykloheksimidiä, joka on tunnettu muistinmenetystä indusoiva aine. 1 2 3 4 5 6 li 15 - 20 uroshiiren (Std-ddY-kanta, 27 - 33 g) ryhmä alis 2 tettiin passiivisen välttämisen koulutus- ja muistamisko- 3 ·’ keisiin alasastumislaitteessa (30 x 30 x 50 cm), jossa 4 oli verkkolattia ja lattian keskellä puinen tasanne 5 (4x4x4 cm). Koulutuskokeessa laitettiin jokainen hiiri 6 ensin tasanteen päälle. Kun hiiri astui alas verkkolattial-le, jalkoihin kohdistui 15 minuutin ajan sähköshokki (1 Hz, 0,5 sek., 60 VDC). Välittömästi koulutuskokeen jälkeen „ 94413 annettiin sykloheksimidiä (60 mg/kg, s.c.) ja testattavaa yhdistettä (i.p.). Muistamiskoe suoritettiin tästä 24 tunnin kuluttua ja mitattiin aika, joka kului kunkin hiiren tasanteelle asettamisesta sen verkkolattialle astumiseen 5 (alasastumis-viive). Alasastumis-viive lyheni muistamisko-keessa selvästi sykloheksimidillä käsiteltäessä (muistinmenetys) . Testattavien yhdisteiden vaikutus mitattiin prosentuaalisena paranemisena (täydellinen paraneminen annostelemattomien eläinten viivetasolle = 100 %). Tulokset 10 on esitetty taulukossa 6.

Taulukko 6 Parantava vaikutus sykloheksimidillä indu soituun passiivisen välttämisreaktion unohtamiseen 15

Testattu Annos Paraneminen yhdiste_(ma/kg)_LU_

Esim. 87* 0,5 48 2.0 77 20 " 88 2,0 60 "92 2,0 44 10,0 78 " 96 0,5 81 2.0 64 25 " 97 0,5 38 2.0 36 *) Esimerkin 87 yhdiste (jäljempänä sama) 30 Koe 7 Akuutti toksisuus Käytettiin ryhmää, jossa oli viisi uroshiirtä (Std-ddy-kanta, 25 - 30 g). Testattava yhdiste annettiin oraalisesti testieläimelle 0,5-prosenttisena traganttiliuoksena 35 tai -suspensiona ja tarkkailtiin eläinten kuolleisuutta 7 päivää testattavan yhdisteen antamisesta. Tulokset on esitetty taulukossa 7.

26

Taulukko 7 Akuutti toksisuus 94413

Testattu Annos Kuolleiden eläinten määrä 5 yhdiste_(mg/kg)_Testattujen eläinten määrä

Esim. la* 500 0/5 " Ib 500 0/5 " 2b 500 0/5 " 6 500 0/5 10 " 25 500 0/5 " 76 500 0/5 *) Esimerkin la yhdiste (jäljempänä sama) 15 Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa joko oraalista tietä, parenteraalista tietä tai rektaalista tietä, mutta mieluummin oraalisesti. Yhdisteiden annos voi vaihdella riippuen yhdisteistä, antamistavoista, taudin vakavuudesta ja potilaiden iästä, mutta tavallisesti se on välillä 20 0,01 - 50 mg/kg/päivä, mieluummin 0,01 - 5 mg/kg/päivä.

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan tavallisesti tavanomaisena farmaseuttisena valmisteena seoksena tavanomaisen farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai 25 laimentimen kanssa. Tähän farmaseuttisesti hyväksyttävään ** kantajaan tai laimentimeen sisältyvät tavanomaiset farma seuttisesti hyväksyttävät kantajat tai laimentimet, jotka eivät reagoi esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa. Kantajasta tai laimentimesta sopivia esimerkkejä 30 ovat laktoosi, glukoosi, mannitoli, sorbitoli, dekstriini, syklodekstriini, tärkkelys, sakkaroosi, magnesiummetasili-kaattialuminaatti, synteettinen alumiinisilikaatti, kiteinen selluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, hydroksi-propyylitärkkelys, kalsiumkarboksimetyyliselluloosa, ionin-35 vaihtohartsi, metyyliselluloosa, gelatiini, akaasia, pullu-laani, hydroksipropyyliselluloosa, vähän substituoitu hydroksipropyyliselluloosa, hydroksimetyyliselluloosa, li 27 9 4 4 1 3 polyvinyylipyrrolidoni, polyvinyylialkoholi, kevyt piihap-pohydridi, magnesiumstearaatti, talkki, tragantti, pento-niitti, veegum, karboksivinyylipolyraeeri, titaanioksidi, sorbitaanirasvahappoesteri, natriumlauryylisulfaatti, 5 glyseriini, glyseriinirasvahappoesteri, vedetön lanoliini, glyserogelatiini, polysorbaatti, makropol, kasvisöljy, vaha, polypropyleeniglykoli, vesi ja vastaavat. Farmaseuttisia valmisteita ovat tabletit, kapselit, rakeet, hienojakoiset rakeet, jauheet, siirapit, suspensiot, ruiskeet, 10 lääkepuikot ja vastaavat. Nämä valmisteet voidaan tehdä tavanomaisella menetelmällä. Nestemäiset valmisteet voivat olla muodossa, jossa ne on liuotettu tai suspendoitu käytettävään veteen tai mihin tahansa muuhun tavanomaiseen mediumiin. Tabletit, rakeet ja hienojakoiset rakeet voivat 15 olla päällystetyt tavanomaisella päällystysaineella. Ruiskeet valmistetaan tavallisesti liuottamalla esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste veteen, mutta joskus myös fysiologiseen suolaliuokseen tai glukoosilluokseen, johon valinnaisesti laitetaan mukaan puskuria tai säilytysainetta.

20 Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös muita farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteitä.

Esillä olevaa keksintöä on havainnollistettu seuraavien vertailuesimerkkien ja esimerkkien avulla, mutta keksin-25 töä ei tule pitää näihin rajoittuvina. Yhdisteet identifioidaan alkuaineanalyysin, massaspektrin, IR-spektrin, UV-spektrin, NMR-spektrin ja vastaavan avulla.

Vertailuesimerkeissä ja esimerkeissä voi olla aika ajoin 30 käytetty seuraavia lyhennelmiä.

Me : metyyli

Et : etyyli t-Bu : tertiäärinen butyyli 35 Ph : fenyyli A : etanoli AC : asetonitriili 2β 94413 AT : asetoni CF : kloroformi D : N,N-dimetyyliformamidi E : dietyylieetteri 5 EA : etyyliasetaatti HX : heksaani IP : isopropyylialkoholi M : metanoli MC : metyleenikloridi 10 PE : petrolieetteri T : tolueeni W : vesi

Liuotin, joka on esitetty suluissa sulamispisteen yhteydes-15 sä seuraavissa vertailuesimerkeissä ja esimerkeissä, tarkoittaa uudelleenkiteyttämiseen käytettyä liuotinta.

Vertailuesimerkki 1 20 4-fenyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-kinolinonin valmistus:

Bentsoyyliasetonitriilin (25 g), sykloheksaanin (25 g) ja 75-prosenttisen polyfosforihapon (250 g) seosta sekoitetaan 30 minuuttia 50°C:ssa ja edelleen 110°C:ssa 1,5 tun-25 tia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadetaan jääve-teen ja tähän lisätään dietyylieetteriä (300 ml). Seosta sekoitetaan ja saostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla. Kiteet kiteytetään uudelleen N,N-dimetyyliformami-dietanolista, jolloin saadaan haluttu yhdiste (27 g), 30 sp. 285 - 288°C.

• ·

Vertailuesimerkit 2-46

Seuraavissa taulukoissa 8 ja 9 esitetyt yhdisteet saadaan 35 vertailuesimerkissä 1 kuvatulla tavalla paitsi, että käytetään vastaavia lähtöaineita.

Taulukko 8 29 944 13

! rSZ

iC*2>n L x* v y n xo

--^ H

10

Vert. Sulamispiste Uudelleenkiteytyksen esim. n R2 R3_(°C)_liuotin_

2 3 H H 221-223 M

3 3 4 -F H 258-265 M

15 4 3 3-F H 234-235 A

5 3 2-F H 210-212 A-W

6 3 4-OMe H 243-245 M

7 3 4-F 2 -F 235-245 A

8 4 4-F H 287-288 D-A

20 9 4 3-F H 253-255 A

10 4 2-F H 174-176 M

11 4 4-OMe H 239-242 M

12 5 H H 280-281 M

13 5 4 -F H 245-246 M

25 14 5 3-F H 273-275 M

v . 15 5 2-F H 251-252 A-W

16 5 4-OMe H 258-260 M

17 5 2-OMe H 245-247 A

18 5 4-Me H 253-258 M

30 19 5 4-Cl H 251-255 D-W

20 5 2-Cl H 262-263 D-W

21 5 4 -F 2-F 233-235 A

22 6 H H 265-266 M

23 6 4 -F H 235-238 IP

35 24 6 3 -F H 260-270 A

25 6 2-F H 245-247 IP

26 6 4 -F 3 -F 255-261 M

30 94413

Taulukko 8 (jatk.)

Vert. Sulamispiste Uudelleenkiteytyksen esim. n__R2_(°C)_liuotin_

5 27 6 4-F 2-F 240-243 M

28 6 6-F 2-F 254-256 A

29 6 4-OMe H 267-271 M

30 6 4-Me H 265-275 A

31 6 4-Cl H 284-287 M

10 32 6 3-Cl H 248-250 A

33 6 4-Br H 286-292 M

34 7 4-F H 241-243 EA

Taulukko 9 15 R2 6, W Jv

20 II I

H

Vert. W'v' Sulamispiste Uudelleenkitey- esim.__R2 R3_(°C)_tvksen liuotin 25 Me

35 H H 275-279 M

Me

36 F H 270-275 M

·;

37 k/k F H 255-257 M

Me

35 38 ΜβΧ^Χ F H 278-284 M

3i 94413

Taulukko 9 (jatk.)

Vert. W>slf Sulamispiste Uudelleenkitey- esim._Y^_R2 R3_(°C)_tvksen liuotin 5 z

39 F H 266-267 M

Me

Me 40 F H - 10

Me-^Me

41 t-Bu H H 272-276 M

XX

15 42 Ph F H 273-277 M

XX

43 H H 220-225 IP

. CC

44 F H 263-274 A

CC

„ " OC ' ' - (Vf

46 F H >300 M

Vertailuesimerkki 47 30 4 -{4 - fluoritenyyli)-1,5,6,7,8,9-heksahydro-2H-6,9-metano-syklohepta[b]pyridiini-2-onin valmistaminen.

Bisyklo[3.2.1]oktan-2-onia (2 g) ja 4-fluoribentsoyyliase-35 tonitriiliä (2,6 g) liuotetaan 1,1,2,2-tetrakloorietaaniin (5 ml) ja tähän lisätään 75-prosenttista polyfosforihappoa (25 g). Seosta sekoitetaan 80°C:ssa 30 minuuttia, 100°C:ssa 32 94413 1 tunti ja vielä 30 minuuttia 130°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadetaan jääveteen ja neutraloidaan kaliumkarbonaatilla. Saostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla ja pestään peräkkäin vedellä ja etyyliasetaa-5 tiliä. Kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan haluttu tuote (2,7 g), sp. >300°C.

Vertailuesimerkki 48 10 4-(4-fluorifenyyli)-1,5,6,7,8,9-heksahydro-2H-5,8-metano- syklohepta[b]pyridin-2-onin valmistaminen:

Haluttu yhdiste saadaan samalla tavoin kuin vertailuesimer-kissä 47 paitsi, että käytetään vastaavia lähtöaineita.

15

Vertailuesimerkki 49 2-kloori-4-(4 - fluorifenyyli)-5,6,7,8-tetrahydrokinoliinin valmistus: 20 4-(4-fluorifenyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-2(1H)-kinolinonin (18,7 g) ja fenyylifosfonihappodikloridin (29 ml) seosta sekoitetaan 1 tunti 170°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos liuotetaan kloroformiin (200 ml) ja seos lisätään 25 tipoittain ja samalla sekoittaen jääveteen noin 30 minuutin ·· aikana. Seos tehdään alkaliseksi lisäämällä siihen tipoit tain väkevää vesipitoista ammoniakkia. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natrium-sulfaatilla ja väkevöidään alipaineessa. Jäännös kiteyte-30 tään uudelleen isopropanolipetrolieetteristä, jolloin saadaan haluttu tuote (15,1 g), sp. 111 - 112°C.

f

Vertailuesimerkit 50 - 94 1

Taulukoissa 10 ja 11 esitetyt yhdisteet saadaan samalla tavoin kuin vertailuesimerkissä 49 paitsi, että käytetään vastaavia lähtöyhdisteitä.

Taulukko 10 33 94413 rIjTV3 = X/

OS

10

Vert. Sulamispiste Uudelleenkiteytyksen esim. n R2__(°C)_liuotin_

50 3 H H 86- 87 IP-PE

15 51 3 4-F H 144-146 A

52 3 3-F H 55- 57 IP

53 3 2-F H öljy 54 3 4-OMe H öljy 55 3 4 -F 2 -F öljy

20 56 4 4-F H 86- 88 A

57 4 3-F H 84- 86 A

58 4 2-F H 84- 85 IP-PE

59 4 4-OMe H 104-106 A

60 5 H H 71- 72 IP

25 61 5 4 - F H 84- 85 PE

62 5 3-F H öljy

63 5 2-F H 89- 90 A

64 5 4-OMe H 75- 76 A

65 5 2-Me H 66- 67 A

30 66 5 4-Cl H 117-118 MC-HX

67 5 4-F 2-F 55- 56 IP

68 6 H H 96- 97 IP-PE

69 6 4 -F H 136-137 A

70 6 3-F H 110-111 A

35 71 6 2-F H 81- 82 IP

72 6 4 -F 3-F 137-138 A

73 6 4 -F 2-F 74- 75 IP

Taulukko 10 (jatk.) 34 9 4 4 1 3

Vert. Sulamispiste Uudelleenkiteytyksen esim. n_R2_R2_(°C)_liuotin_

5 74 6 6-F 2-F 83- 84 IP

75 6 4-OMe H 147-150 MC-HX

76 6 4-OMe H 142-143 M

77 6 4-Cl H 183-185 CF-T

78 6 3-Cl H 100-101 A

10 79 6 4-Br H öljy

80 7 4 -F H 60-68 E

Taulukko 11 15 R2 6,

«A

20 ιΛιΑοι

Vert. WVj' Sulamispiste Uudelleenkitey- 25 esim.__R2 R3_(°C)_tvksen liuotin

Me

81 H H 94- 95 M

LA

Me

30 82 F H 94_ 95 M

83 QC F H 74- 75 M

Me 3 5 Me

84 F H 102-104 MC-HX

35 94413

Taulukko 11 (jatk.)

Vert. Wx[j^ Sulamispiste Uudelleenkitey- esim._Y^_R2 R3_(°C)_tvksen liuotin 5 t-Bu

85 H H 109-110 A

XX

Ph

86 F H 159-162 CF-A

Me

87 | Π F H 83-84 IP

Me

Me 15 88 i F H - £

Me-^Me

89 H H 63- 65 IP-PE

20 (K

90 F H 74- 76 IP

a 91 ^fs/ F F öljy

OC

92 F H 132-135 MC-HX

30 93 (XX H H öljy 36

Esimerkki 1 94413 2-(4-etyyli-l-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- 6.7.8.9.10- heksahydrosyklo-okta[b]pyridiinin valmistus: 5 2-kloori-4-(4-fluorifenyyli)-5,6,7,8,9,10-heksahydrosyklo-okta [b]pyridiinin (2,0 g), N-etyylipiperatsiinin (2,4 g) ja kaliumjodidin (1,1 g) seosta sekoitetaan 5 tuntia 170°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos liuotetaan 10 etyyliasetaattiin ja veteen. Orgaaninen kerros pestään vedellä ja uutetaan 5-prosenttisella suolahapolla. Uute tehdään alkaliseksi kaliumkarbonaatilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöidään alipaineessa.

15 (a) Jäännös kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan haluttu tuote (1,2 g), sp. 123-124°C.

Edellä kohdassa (a) näin saatu tuote muunnetaan seuraaviksi 20 suoloiksi käsittelemällä tuote eri hapoilla.

(b) Dimaleaatti, sp. 165-167°C (etanoli) (c) Dihydrokloridi-1/2 hydraatti, sp. 215-222°C (asetoni) 25 (d) Fumaraatti, sp. 228-230°C (etanoli) (e) Sitraatti, sp. 184-187°C (etanoli) 30 Esimerkki 2 2-(4-etyyli-l-piperatsinyyli)-4-(2,4-difluorifenyyli)- 6.7.8.9.10- heksahydro-okta[b] pyridiinin valmistus: 1 2-kloori-4-(2,3-difluorifenyyli)-5,6,7,8,9,10-heksahydro- syklo-okta[b]pyridiinin (10 g), N-etyylipiperatsiinin (11 g) ja kaliumjodidin (5,4 g) seosta sekoitetaan 5 tuntia 37 9 4 4 1 3 170°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos liuotetaan kloroformiin ja 5-prosenttiseen kaliumkarbonaatin vesiliuokseen. Orgaaninen liuos pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöidään alipaineessa.

5 (a) Jäännös liuotetaan tolueenin ja pylväskromatografoidaan silikageelillä. Tolueenilla ja tolueenin ja etyyliasetaatin (1:1) seoksella eluoidut jakeet otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin saadaan 10 haluttu tuote (5,5 g), sp. 124-125°C.

(d) Edellä kohdassa (a) saatu tuote käsitellään maleiiniha-pon liuoksella etanolissa, jolloin saadaan halutun tuotteen dimaleaatti, sp. 133-135°C (etanoli).

15

Esimerkki 3 2-(4-etyyli-l-piperatsinyyli)-4-fenyyli-5,6,7,8-tetrahydro-kinoliinin valmistus: 20 2-kloori-4-fenyyli-5,6,7,8-tetrahydrokinoliinin (1,0 g) N-etyylipiperatsiinin (1,2 g), ja kaliumjodidin (0,66 g) seosta sekoitetaan 15 tuntia 170°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos liuotetaan kloroformiin ja 5-prosenttiseen ^25 kaliumkarbonaatin vesiliuokseen. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöidään alipaineessa. Saatu öljy pylväskromatografoidaan emäksisellä alumiinioksidilla. Tolueenilla ja tolueenin ja etyyliasetaatin (9:1) seoksella eluoidut jakeet otetaan 30 talteen ja käsitellään maleiinihapon etanoliliuoksella.

... Saatu maleaattituote kiteytetään uudelleen etanoli-etyyli- ** asetaatista, jolloin saadaan halutun tuotteen dimaleaatti (0,45 g) , sp. 13 9-142°C.

94413

Esimerkit 4-77

Taulukoissa 12 ja 13 esitetyt yhdisteet saadaan esimerkissä 3 kuvatulla tavalla paitsi, että käytetään vastaavia lähtö-5 aineita.

Taulukko 12 R2 10 N*^r3 (CH2)n ! J ΓΛ , n-r1 · q 15 ^^ X'

Sp. Uud.kit.

esim, n R2_R3 R1_Q_(°C) liuotin

4 3 H H Et % Maleaatti 132-136 A

20 5 3 H H CH2CH20H Maleaatti 178-183 A

6 3 4-F H Et Dimaleaatti 164-166 A

7 3 4-F H CH2CH2OH H Fumaraatti 207-210 M

8 3 3-F H Et Dimaleaatti 124-126 A

9 3 3-F H CH2CH2OH Maleaatti.M H20 182-185 A

25 10 3 2-F H Et Maleaatti.1/5 H20 189-191 A

..--: 11 3 2-F H CH2CH2OH Maleaatti.M H20 186-188 A

12 3 4-OMe H Et Dimaleaatti 174-176 A

13 3 4-OMe H CH2CH2OH Dioksalaatti 183-187 M

14 4 H H CH2CH20H Dimaleaatti 129-131 A

30 15 4 4-F H Et Dimaleaatti 146-148 A

16 4 4-F H CH2CH2OH Dimaleaatti 149-151 A

17 4 3-F H Et Dimaleaatti 133-136 M

18 4 3-F H CH2CH2OH Dioksalaatti 180-182 M

19 4 2-F H Et Dimaleaatti 148-150 A

35 20 4 2-F H CH2CH2OH Dioksalaatti.MH20 186-188 A

21 4 4-OMe H Et Dimaleaatti 179-181 A

22 4 4-Ome H CH2CH2OH Dioksalaatti.HH20 160-165 A

Taulukko 12 (jatk.) 39 94413

23 5 H H Et Dimaleaatti 150-152 IP

24 5 H H CH2CH2OH * Fumaraatti 142-144 A

5 25 5 4-F H Et Dimaleaatti 150-152 A

26 5 4-F H CH2CH2OH 1.7 Oksalaatti 180-182 A

27 5 3-F H Et Dimaleaatti 138-140 A

28 5 3-F H CH2CH2OH Maleaatti.* H20 155-158 IP

29 5 2-F H Et Oksalaatti 231-234 A-M

10 30 5 2-F H CH2CH2OH * Fumaraatti. *H20 163-164 M

31 5 4-Cl H Et - 150-151 MC-A

32 5 4-OMe H Et Dimaleaatti 162-164 A

3(3 5 4-OMe H CH2CH2OH Fumaraatti . * H20 190-195 A-M

34 5 4-Me H Et Dimaleaatti 180-183 A

15 35 5 4-Me H CH2CH2OH Dimaleaatti.* H20 151-153 IP

36 6 H H Et Fumaraatti 236-238 M

37 6 4-F H CH2CH2OH Dimaleaatti 135-137 A

38 6 4 -F H - 167-168 A-AT

20-----'

39 S 4-F H -O 165-167 M

JÖ

40 6 4-F H "Sr _ 156-157 A-AT

25 41 6 4 -F H -'"Sr - 206-208 M-AT

42 6 3-F H Et Dimaleaatti 153-155 A

43 6 2 -F H Et Fumaraatti 201-204 A

44 6 4-Cl H Et - 133-135 CF-IP

30 45 6 4-Cl H CH2CH2OH - 156-158 CF-A

46 6 3-Cl H Et - 114-115 IP

47 6 3- Cl H CH2CH2OH Oksalaatti 210-212 M

48 6 4-Br H Et - 134-136 A

49 6 4-OMe H Et - 113-114 MC-HX

35 50 6 4-OMe H CH2CH2OH HCl’* H20 153-156 A-E

51 6 4-Me H Et Dimaleaatti 163-164 A

52 6 4-Me H CH2CH2OH Oksalaatti 207-209 A

,ο 94413

Taulukko 12 (jatk.)

53 6 4-F 2-F CH2CH2OH Dioksalaat.1/10H20 169-172 A

54 6 4-F 3-F Et - 105-106 AC

5 55 6 2-F 2-F Et - 104-105 AC

56 7 4-F H Et Fumaraatti 184-189 A-C

Taulukko 13 10 R2 15 K 1

Y 14 nN^_N-R1 · Q

Vert. W'vf^ Sp. Uud.kit.

esim. _R2 R1_Q_(°C) liuotin 20 Me

57 ^ Ft: Dimaleaatti 138-140 A

Me

58 H CH2CH2°H Dimaleaatti 14 0-141 A

Me

59 W F Et Dioksalaatti.MH-,0 126-127 A

Ui

Me

30 60 F CH2CH2°H Fumaraatti 160-161 A

: t-Bu

61 H Et ~ 130-131 A

35 t-Bu

62 W H CH,CH90H - 162-163 A

Li

II

41 94413

Taulukko 13 (jatk.)

Vert. W>sjj^ Sp. Uud.kit.

esim. Y^·_R2 R1_Q_(°C) liuotin

Ph

5 63 F Et Fumaraatti 212-215 M-A

64 F Et Dimaleaatti 141-142 IP

Me

10 65 /^^y F CH2CH2OH Dimaleaatti .¾ H20 120-122 A

ζ*

Me

66 Sy^y F Et Fumaraatti 209-211 M-A

.» ”OC

Me

67 MeXXC F CH2CH2°H HC1 200-203 A-E

Me

20 68 m F Et - 107-108 IP

Me

69 m F CH2CH2°H Dimaleaatti·* H2° 125-126 A

·· 25 Me

Me

70 f I F Et Fumaraatti 203-204 A

Me^Me

71 XXX H Et Dimaleaatti. M H20 173-176 A

72 F CH9CH90H Dimaleaatti 140-142 A

Ia

35 73 y^y F Et Dimaleaatti 163-169 IP

oc

74 yr^y F CH9CH90H Dimaleaatti 159-161 A

Ci 42 94413

Taulukko 13 (jatk.)

Vert. Sp. Uud.kit.

esim. _R2 R1_Q_(°C) liuotin

5 75 F Et Fumaraatti 234-236 M-A

76 <SC F Et Fumaraatti 216-219 M-A

77 /"TV" F Et Fumaraatti .¾ H90 226-230 M-A

10 Cdl

Esimerkit 78 - 85

Seuraavat yhdisteet saadaan esimerkissä 3 kuvatulla tavalla paitsi, että käytetään vastaavia lähtöaineita.

15 (Esimerkki 78) 2-(4-Metyyli-1-homopiperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-syklohepta[b]pyridiinimaleaatti, 20 sp. 187-189°C (etanoli) (Esimerkki 79) 2-(4-Butanoyyli-1-homopiperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-25 6,7,8,9-tetrahydro-5H-syklohepta[b]pyridiini, öljymäinen tuote (Esimerkki 80) 2-(4-Metyyli-1-homopiperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-30 5,6,7,8,9,10-heksahydrosyklo-okta[b]pyridiinimaleaatti, sp. 141-143°C (etanoli) (Esimerkki 81) 35 2-(4-Bentsoyyli-l-homopiperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- 5,6,7,8,9,10-heksahydrosyklo-okta[b]pyridiini, öljymäinen tuote

I

(Esimerkki 82) 43 94413 2-[4-(2-Metoksietyyli)-1-homopiperatsinyyli]-4-(4-fluorifenyy-li)-5,6,7,8,9,10-heksahydrosyklo-okta[b]pyridiinimaleaatti, 5 sp. 119-120°C (asetonitriili) (Esimerkki 83)

2-(3-Metyyli-1-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-10 5,6,7,8,9,10-heksahydrosyklo-okta[b]pyridiini, sp. 138-141°C

(isopropyylialkoholi-heksaani) (Esimerkki 84) 15 2-(3,5-Dimetyyli-1-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- 5,6,7,8,9,10-heksahydrosyklo-okta[b]pyridiini-1/2, fumaraatti, sp. 262-266°C (hajoaa) (metanoli) (Esimerkki 85) 20 2 -(1-Homopiperatsinyyli)-4 -(4 - fluorifenyyli)-5,6,7,8,9,10-heksahydrosyklo-okta [b] pyridiinimaleaatti , sp. 198-200°C (etanoli) 25 Esimerkki 86 2-(1-Piperatsinyyli)-4-fenyyli-5,6,7,8 -tetrahydrokinoliinin valmistus: 3 0 2-(4-Bentsyyli-1-piperatsinyyli)-4 - fenyyli- 5,6,7,8-tetrahyd- .. rokinoliinin (sp. 105 - 107°C, 2,1 g), joka oli saatu samalla tavoin kuin esimerkissä 3, kloorietyyliklooriformaatin (0,86 g) ja metyleenikloridin (40 ml) seosta refluksoidaan 1 tunti. Reaktioseos väkevöidään alipaineessa ja jäännökseen 35 lisätään metanolia (40 ml). Seosta refluksoidaan 30 minuuttia ja väkevöidään alipaineessa. Saatu jäännös liuotetaan veteen, pestään dietyylieetterillä, neutraloidaan kaliumkarbonaatilla 44 9 4 4 1 3 ja uutetaan kloroformilla. Uute pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan pois alipaineessa. Jäännökseen lisätään maleiinihapon etanoliliuosta. Saatu maleaattituote kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin 5 saadaan halutun tuotteen dimaleaatti (1,2 g), sp. 150-151°C.

Esimerkit 87 - 110

Taulukoissa 14 ja 15 esitetyt yhdisteet saadaan esimerkissä 10 86 kuvatulla tavalla paitsi, että käytetään vastaavia lähtö aineita .

taulukko 14 15 R2 R3

20 <CH2)n JLJL/ V

^/ N _^N-H · Q

Sp. Uud.kit.

esim, n R2 R3_Q_(°C) liuotin

25 87 3 H H Maleaatti 132-136 A

• 88 3 4-F H Dimaleaatti 152-155 A

89 3 3-F H Maleaatti 176-179 A

90 3 2-F H Maleaatti 186-188 A

91 3 4-OMe H Dimaleaatti 148-149 A

30 92 4 4-F H Dimaleaatti.XA H20 143-145 A

93 4 3-F H Dimaleaatti.M H20 148-151 A

. · 94 4 2-F H Dimaleaatti 136-137 A

95 4 4-OMe H Dioksalaatti.X H20 210-213 M

96 5 H H Maleaatti 173-176 A

35 97 5 4-F H Dimaleaatti 144-147 A

98 5 3-F H Maleaatti 173-175 A

99 5 2-F H Maleaatti 173-180 A

Taulukko 14 (jatk.) 45 94413

Sp. Uud.kit.

esim, n R2 R3_Q_(°C) liuotin

100 5 4-Cl H Maleaatti.M H20 176-178 M-A

5 101 5 4-Ome H Dimaleaatti 133-137 IP

102 5 4-Me H Dimaleaatti.% H20 95- 97 IP

103 6 H H Dimaleaatti.¼ H20 124-127 A

104 6 4-F H Maleaatti 186-190 A

105 6 4-Me H Fumaraatti 218-221 A

10 106 6 4-F 2-F ½ Fumaraatti.% H20 177-179 A

Taulukko 15 R2 0 Ηγ^

\-H · Q

20 \__/ W'n/ Sp. Uud.kit.

esim. yA_R2_q_(°C) liuotin 25

..... 107 H Dimaleaatti .M H20 147-149 A

Me 108 H 3^2 °ksaiaatti'^ h2° 178-181 a Me

: 109 F ** Fumaraatti. 1/10 H20 126-127 A

t-Bu

35 110 H ^ Maleaatti 207-208 A

2-(4-Metyyli-1-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-6,7-di- hydro-5H-l-pyrindiinin valmistus:

Esimerkki 111 46 94413 5 2-(1-Piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-6,7-dihydro-5H-l-pyrindiinin (2 g), 37-prosenttisen vesipitoisen formaldehydi-liuoksen (0,66 g), muurahaishapon (0,68 g) ja veden (15 ml) seosta refluksoidaan 20 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen 10 reaktioseos tehdään alkaliseksi natriumhydroksidin laimealla vesiliuoksella ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja väke-vöidään alipaineessa. Jäännökseen lisätään maleiinihapon etanoliliuosta ja saatu maleaattituote kiteytetään uudelleen 15 etanolista, jolloin saadaan halutun yhdisteen maleaatti, sp. 135-137°C.

Esimerkit 112 - 117 20 Seuraavat yhdisteet saadaan esimerkissä 111 kuvatulla tavalla paitsi, että käytetään vastaavia lähtöaineita.

(Esimerkki 112) 25 2-(4-Metyyli-l-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- 5.6.7.8.9.10- heksahydrosyklo-okta[b]pyridiinimaleaatti, sp. 136-138°C (etanoli) (Esimerkki 113) 30 2-(4-Metyyli-l-piperatsinyyli)-4-(4-metyylifenyyli)- 5.6.7.8.9.10- heksahydrosyklo-okta[b]pyridiinimaleaatti, sp. 152-154°C (etanoli) li (Esimerkki 114) 47 94413 2-(4-Metyyli-l-piperatsinyyli)-4-(2,4-difluorifenyyli)- 5.6.7.8.9.10- heksahydrosyklo-okta[b]pyridiini, sp. 132-133°C 5 (etanoli) (Esimerkki 115)

2-(4-Metyyli-l-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-6-metyyli-10 5,6,7,8-tetrahydrokinoliini-dimaleaatti sp. 161-164°C

(etanoli) (Esimerkki 116) 15 2-(3,4-Dimetyyli-l-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- 5.6.7.8.9.10- heksahydrosyklo-okta[b]pyridiini-fumaraatti-1/4 hydraatti sp. 173-175°C (etanoli-dietyylieetteri) (etanoli) 20 (Esimerkki 117) 2-(cis-3,5-Dimetyyli-4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-(4-fluori-fenyyli)-5,6,7,8,9,10-heksahydrosyklo-oksa[b]pyridiinifumaraatti, sp. 208-210°C (metanoli-etanoli) -- 25 f · · ,

Esimerkki 118 2-(4-n-Propyyli-1-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)- 5.6.7.8.9.10- heksahydrosyklo-okta[b]pyridiinin valmistus: 30 j' 2 -(1-Piperatsinyyli)-4 -(4-fluorifenyyli)-5,6,7,8,9,10-heksa hydrosyklo-okta [b] pyridiinin (1,4 g), n-propyylibromidin (0,56 g), kalsiumkarbonaatin (0,68 g), kaliumjodidin (0,1 g) ja metanolin (50 ml) seosta refluksoidaan 15 tuntia, reak-35 tioseos väkevöidään alipaineessa ja tähän lisätään vettä. Seos uutetaan etyyliasetaatilla, pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan pois alipai- 48 94413 neessa. Jäännökseen lisätään maleiinihapon etanoliliuosta ja saatu maleaattituote kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan halutun yhdisteen dimaleaatti (0,6 g), sp. 149-152°C.

5 Esimerkit 119 - 126

Seuraavassa taulukossa 16 esitetyt yhdisteet saadaan esimerkissä 118 kuvatulla tavalla paitsi, että käytetään vastaavia lähtöaineita.

10

Taulukko 16

F

cb 20 ^ ^

Uud.kit.

Esim. n__Q_Sp . (°C) liuotin

119 3 -(CH2)3OH Maleaatti 174-178 A

25 Me

*: 120 3 -CH Maleaatti 215-218 A

^ Me Me

121 6 -CH Dimaleaatti 154-155 A

3 0 ^ Me

122 6 -CH2)3CH3 - 89- 90 A

123 6 -CH2)4CH3 Maleaatti 213-217 A-M

124 6 -CH2)5CH3 Maleaatti 196-197 A

125 6 -CH2CH=CH2 K H2 0 109-110 AC

35 126 6 -CH2C=CH - 75- 77 HX

li 2-(4-n-Propyyli-1-piperat s inyyli)-4-(2,4-difluorifenyyli)- 5,6,7,8,9,10-heksahydrosyklo-okta[b]pyridiinin valmistus: 49

Esimerkki 127 94413 5

Haluttu tuote saadaan esimerkissä 118 kuvatulla tavalla paitsi, että käytetään vastaavia lähtöaineita, sp. 108-109°C (etanoli).

10 Esimerkki 128 2- [4-(2-furoyyli)-1-piperatsinyyli]-4-fenyyli-5,6,7,8-tetra-hydrokinoliinin valmistus: 15 2-(1-Piperatsinyyli)-4-fenyyli-5,6,7,8-tetrahydrokinoliinin (1,2 g), 2-furaanikarboksyylihapon (0,46 g), kloroformin (40 ml) ja 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidi-hydrokloridin (0,79 g) seosta sekoitetaan 2 tuntia 25°C:ssa. Reaktioseos pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natrium-20 sulfaatilla ja liuotin tislataan pois alipaineessa. Jäännös liuotetaan tolueeniin ja pylväskromatografoidaan silikageelil-lä. Tolueenilla ja tolueenin ja etyyliasetaatin (9:1) eluoidut jakeet otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan haluttu tuote (0,4 g), sp. 128-130°C.

25

Esimerkki 129 2-[4-(2-furoyyli)-1-piperatsinyyli]-4-(4-fluorifenyyli-6,7-dihydro-5H-l-pyrindiinin valmistus: 30

Esimerkissä 128 kuvatulla tavalla paitsi, että käytetään vastaavia lähtöaineita, saadaan haluttu tuote, sp. 165-166°C (etanoli).

5 2-(2-Etyyli-1-piperatsinyyli)-4-(2,4-difluorifenyyli-6,7,8,9- tetrahydro-5H-syklohepta[b]pyridiinin valmistus: 50

Esimerkki 130 94413

Esimerkissä 3 kuvatulla tavalla paitsi, että käytetään vastaavia lähtöaineita, saadaan halutun tuotteen oksalaatti 1/2-hydraatti, sp. 225-227°C (metanoli).

10 Esimerkki 131 2-(4-Etyyli-1-piperatsinyyli)-4-(2,4-difluorifenyyli-6,7-dihy-dro-5H-l-pyrindiinin valmistus: 15 Esimerkissä 3 kuvatulla tavalla paitsi, että käytetään vastaavia lähtöaineita, saadaan halutun tuotteen maleaatti sp. 195-196°C (etanoli).

Esimerkki 132 20 2-(4-Syklopropyyli-l-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli- 5.6.7.8.9.10- heksahydrosyklo-okta[b]-pyridiinin valmistus:

Esimerkissä 3 kuvatulla tavalla paitsi, että käytetään vas-25 taavia lähtöaineita, saadaan haluttu tuote sp. 125-128°C (etanoli).

Esimerkki 133 30 2-[4-(4-Fluorifenyyli)-1-piperatsinyyli]-4-(4-fluorifenyyli)- 5.6.7.8.9.10- heksahydrosyklo-okta[b]-pyridiinin valmistus:

Esimerkissä 3 kuvatulla tavalla paitsi, että käytetään vastaavia lähtöaineita, saadaan haluttu tuote sp. 130-131°C 35 (metanoli).

I;

Esimerkki 134 51 94413 2-(4-Etyyli-l-piperatsinyyli]-4-(2,4-difluorifenyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-5,8-metanokinoliinin valmistus : 5

Esimerkissä 3 kuvatulla tavalla paitsi, että käytetään vastaavia lähtöaineita, saadaan halutun tuotteen oksalaatti.

1/2 hydraatti, sp. 234-238°C (etanoli).

10 Esimerkki 135 2-(cis-3,5-Dimetyyli-4-metyyli-l-piperatsinyyli)-4-(4-fluori-fenyyli)-6,7-dihydro-5H-l-pyrindiinin valmistus: 15 Esimerkissä 111 kuvatulla tavalla paitsi, että käytetään vastaavia lähtöaineita, saadaan halutun tuotteen fumaraatti.

1/4 hydraatti, sp. 204-208°C (metanoli-etanoli).

Esimerkki 136 20 2-{4-[3-(4-fuoribentsoyyli)-propyyli]-1-piperatsinyyli}-4-(4-fluorifenyylifenyyli)-6,7-dihydro-5H-l-pyrindiinin valmistus:

Esimerkissä 118 kuvatulla tavalla paitsi, että käytetään vas-25 taavia lähtöaineita, saadaan haluttu tuote, sp. 115-116°C (etanoli).

Esimerkki 137 30 2-[4-(3-hydroksipropyyli)-1-piperatsinyyli]-4-(4 - fluorifenyy- ; lifenyyli)-5,6,7,8,9,10-heksahydrosyklo-okta[b]pyridiinin valmistus:

Esimerkissä 118 kuvatulla tavalla paitsi, että käytetään vas-35 taavia lähtöaineita, saadaan halutun tuotteen dioksalaatti.

1/4 hydraatti, sp. 136-138°C (metanoli).

Claims

52 94413

1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 2-{l-pipe-ratsinyyli)-4-fenyylisykloalkanopyridiinijohdannaisia, joilla 5 on kaava (I) R2 R3

10 R< V1 5 7 (I» R -¥ 1 ,(CH2\m/R7 <CH2)n <>-R R6 ' ^'''"R8 15 jossa n on 3, 4, 5, 6 tai 7, R1 on vetyatomi, C1-C10 alkyyli, C2-Cg alkenyyli, C2-C6 alky-20 nyyli, C3-C8 sykloalkyyli, C3-C6 sykloalkyyli-(^-C4)alkyyli, hydroksi-C2-Cg alkyyli, C^-C-j alkoksi-C2-Cg alkyyli, substitu-oimaton tai monohalogeenisubstituoitu bentsoyyli-(C1-C6 alkyyli, substituoimaton tai monohalogeenisubstituoitu fenyyli, pyridyyli, pyrimidyyli, C2-C4 alkanoyyli, bentsoyyli tai 25 furoyyli, R2 ja R3, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi, halogeeniatomi, C^-Cg alkyyli, C1-C6 alkoksi tai trifluorimetyyli, R4, R5 ja R6, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat 30 kukin vetyatomi, C1-C6 alkyyli tai fenyyli, tai kaksi ryhmistä R4, R5 ja R6 muodostavat yhdessä yksinkertaisen sidoksen tai C^-C^ alkyleenin, R7 ja R8, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi, C^-C-j alkyyli, 35. on 2 tai 3, edellyttäen, että kun R1 on pyridyyli tai pyrimidyyli, niin m on 2 tai sen happoadditiosuola, tunnet -t u siitä, että I: '9441“ 53 (a) kaavan (II) mukainen yhdiste: R2 R3 R A (II) r5-Υη j ossa X on poistuva atomi tai ryhmä ja R2/ r3 ' r4 ' r5> r6 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: HN '"N-R1 (III) j ossa R1, R7, R8 ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, (b) siinä tapauksessa, että R1 on vetyatomii saatetaan kaavan (1-5) mukainen yhdiste: R2 R3 r4 J R5 -Υη (CH?) (1-5) (CH2)n L R nv_\<Y''r15 r6 a, 54 94413 jossa R15 on metyyli tai substituoimaton tai substituoitu bentsyyli (bentsyylin fenyylirenkaan substituentti on valittu alemmasta alkyylistä, alemmasta alkoksista tai halogeeniatomista), ja R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan etyylikloorikarbonaatin tai 1-kloorietyyli-karbonaatin kanssa niin, että saadaan kaavan (1-6) mukainen yhdiste: R2 R3 K r5 —/(ch2w^r7 (16> <CH2>n LA/ 16 A. / N XN N-Rlb R6 ^ ^\r8 jossa r R16 on etoksikarbonyyli tai 1-kloorietoksikarbonyyli ja R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan (1-6) yhdiste hydrolysoidaan, tai (c) siinä tapauksessa, että R1 on jokin muu kuin vetyatomi, substituoimaton tai monohalogeenisubstituoitu fenyyli, pyri-dyyli, pyrimidyyli, C2-C4-alkanoyyli, bentsoyyli tai furoyyli, saatetaan kaavan (1-8) mukainen yhdiste R2 R3 (1-8) R5 -1--f ] ,<CH2>m/R7 fCR2)n L-A/ Jr R6 -^-R8 II 55 94413 jossa R2, R3, R4, R8, R8, R7, R8, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa: R18 - Z (IV) jossa Z on alkoholin reaktiivinen tähde, ja R18 tarkoittaa samaa kuin R1 vetyatomia, substituoimatonta tai monohalogeenisubsti-tuoitua fenyyliä, pyridyyliä, pyrimidyyliä, C2-C4-alkanoyylia, bentsoyyliä tai furoyyliä lukuunottamatta, ja valinnaisesti muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste happo-additiosuolakseen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-etyyli-l-piperatsinyyli)-4-(4- fluorifenyyli)-5,6,7,8,9,10-heksahydrosyklo-okta[b]pyridiiniä tai sen happoadditiosuolaa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-etyyli-l-piperatsinyyli)-4-(2,4-difluorifenyyli)-5,6,7,8,9,10-heksahydrosyklo-okta[b]pyridiiniä tai sen happoadditiosuolaa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(4-n-propyyli-l-piperatsinyyli)-4-(4-fluorifenyyli)-5,6,7,8,9,10-heksahydrosyklo-okta[b]pyri -diiniä tai sen happoadditiosuolaa. 1 · se 94413