MX2008015794A - Preparacion de cinta novedosa. - Google Patents

Abstract

Se pretende proporcionar una preparación para la administración percutánea de la 2-(4-etil-1-piperacinil)-4-(4-fluorofenil)-5,6,7, 8,9,10-hexahidrocicloocta[b]piridina (Compuesto A), que inhibe la generación de un metabolito y es capaz de mantener de manera continua un nivel del fármaco en la sangre; de manera específica, la preparación de cinta que comprende una capa adhesiva formada en una superficie de un soporte, está especificada porque la capa adhesiva contiene (1) el Compuesto A o una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo, y (2) un adhesivo de acrílico, o (1) el Compuesto A o una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo, (2) un adhesivo de acrílico, y (3) un mejorador de la permeación.

Description

PREPARACION DE CINTA NOVEDOSA CAMPO TECNICO La presente invención se relaciona con una preparación de cinta para la absorción percutánea. Más particularmente, se relaciona con una preparación de cinta que comprende la 2-(4-etil-1 -piperacinil)-4-(4-fluorofenil)-5,6,7,8,9, 10-hexahidrocicloocta[b]piridina como un ingrediente activo, que puede mantener de manera continua la concentración en la sangre del compuesto, cuando la preparación de cinta se pone en la superficie de la piel.

TECNICA ANTECEDENTE La 2-(4-etil-1 -p¡peracin¡l)-4-(4-fluorofenil)-5,6,7,8,9, 10-hexahidrocicloocta[b]piridina (aquí posteriormente referida como "blonanserina"), que es un antagonista de la serotonina-dopamina (SDA), se describe en la JP-B-7(1995)-47574. La blonanserina es útil como un agente antisicótico puesto que tiene una afinidad más alta por el receptor D2 de la dopamina y el receptor 5-HT2 de la serotonina que el haloperidol, que es un agente antisicótico existente. Con respecto a la administración oral de la blonanserina a los animales, Michiaki Matsuda, et al., J. Pharm. Biomed. Anal., 15, 1449-1456, 1997 (aquí posteriormente referida como "Referencia 1 "), reporta el curso cronológico del nivel en la sangre de blonanserina y los metabolitos de la misma, en la presente se describe que la blonanserina administrada oralmente a animales tales como la rata, se metaboliza a un metabolito de la misma a través de un efecto de primer paso. En general, una ruta de absorción percutánea se conoce como una ruta de administración caracterizada por mantener la concentración del fármaco en la sangre de manera más continua que una ruta de administración oral, y evitando el efecto del primer paso. Además, una ruta de absorción percutánea también tiene la ventaja de que no es afectada por la dieta. Especialmente, una preparación de cinta que es una de las administraciones transdérmicas, es útil desde el punto de vista de que es fácil de verificar una administración y una interrupción. Como una preparación de absorción percutánea que comprende un agente antisicótico, ya se ha conocido una formulación transdérmica que comprende olanzapina (WO 97/09985), una formulación transdérmica que comprende risperidona (WO 96/31201 ), y una formulación transdérmica que comprende perospirona (WO 2006/025516). En general, es inusual que una administración percutánea pueda dejar una cantidad suficiente de un medicamento que penetre a la piel para ejercer la actividad del medicamento. Por lo tanto, es necesario estudiar la permeabilidad de un medicamento mismo, o considerar la adición de un agente que pueda acelerar la permeación en la piel de un medicamento. Sin embargo, es difícil prever tal permeabilidad de un medicamento o el efecto de tal agente aditivo, debido a que las características pueden cambiar fácilmente, dependiendo de la clase de medicamento. Por lo tanto, se piensa que es imposible o muy difícil desarrollar una formulación de absorción percutánea utilizando un medicamento útil como una preparación oral. Además, también es difícil prever si el efecto del primer paso puede evitarse vía la ruta percutánea, por la misma razón. Por lo tanto, es muy esperado que el agente antisicótico útil mencionado anteriormente: blonanserina, se desarrolle como una formulación de absorción percutánea desde el punto de vista de las necesidades médicas y el efecto farmacocinético. Sin embargo, se ha pensado que el desarrollo de la misma es difícil debido a que la permeabilidad de la piel de la blonanserina o el efecto de evasión para el efecto del primer paso vía la ruta percutánea no se han resuelto de manera suficiente. Por otra parte, como algunos ejemplos de una combinación de un agente antisicótico y otro medicamento, la WO 2002/053140 describe una composición que comprende un inhibidor de la recaptación de norepinefrina y un agente neuroléptico (agente antisicótico), la JP-A-2002-308801 describe una composición que comprende un inhibidor de la recaptación de la serotonina y un agente antisicótico atípico, y la JP-A-2006-505489 describe la administración simultánea de un compuesto de valproato y un agente antisicótico atípico, en donde en cada publicación, la blonanserina se ejemplifica como un agente antisicótico, y la administración percutánea se describe como una de las rutas de administración.

Sin embargo, estas publicaciones están dirigidas al tratamiento de la psicosis con una combinación de 2 clases de medicamentos, la blonanserina es sólo un ejemplo de los agentes antisicóticos que pueden agregarse a la combinación, y además, no hay un ejemplo de lo mismo. Además, estas publicaciones no describen ninguna descripción práctica sobre una composición o un efecto como una preparación de absorción percutánea. Después de todo, estas publicaciones no describieron nada sobre la blonanserina aplicada para una preparación de absorción percutánea. Por lo tanto, actualmente era imposible desarrollar una preparación de absorción percutánea que comprendiera blonanserina, basándose en estas publicaciones.

DESCRIPCION DE LA INVENCION Problemas a ser solucionados por la invención La presente invención proporciona una preparación para la administración percutánea, que comprende blonanserina, que puede inhibir la generación de un metabolito, mantener de manera continua la concentración en la sangre del fármaco.

Medios para solucionar el problema Los presentes inventores han estudiado de manera extensa con el fin de solucionar los problemas mencionados anteriormente, y han encontrado que la administración de la blonanserina vía una preparación de cinta que comprende un adhesivo de acrílico como un material de base, puede inhibir la generación de un metabolito de la blonanserina, y mantener de manera continua la concentración en la sangre de la blonanserina. Además, los presentes inventores también han encontrado que la permeabilidad en la piel de la blonanserina puede mejorarse utilizando un mejorador de la permeación específica, y la cantidad que se libera de blonanserina de la preparación de cinta que comprende un adhesivo de acrílico como un material de base, puede controlarse, y han logrado la presente invención. A saber, la presente invención se relaciona con una preparación de cinta que comprende una capa adhesiva formada en una superficie de un soporte, y proporcionar una preparación de cinta caracterizada en que la capa adhesiva comprende (1 ) blonanserina o una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable de la misma, y (2) un adhesivo polimérico; o (1 ) blonanserina o una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable de la misma, (2) un adhesivo polimérico, y (3) un mejorador de la permeación. Con más detalle, la presente invención proporciona las siguientes modalidades de la invención. [1] Una preparación de cinta que comprende una capa adhesiva formada en una superficie de un soporte, en donde la capa adhesiva comprende (1 ) 2-(4-etil-1 -piperacinil)-4-(4-fluorofenil)-5,6,7,8,9, 10-hexahidrocicloocta[b]piridina (aquí posteriormente referida como el "Compuesto A") o una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable de la misma, y (2) un adhesivo de acrílico. [2] Una preparación de cinta que comprende una capa adhesiva formada en una superficie de un soporte, en donde la capa adhesiva comprende (1 ) el Compuesto A o una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable de la misma, (2) un adhesivo de acrílico, y (3) un mejorador de la permeación. [3] La preparación de cinta de [1] o [2], en donde la capa adhesiva comprende el ingrediente (1 ) en una concentración de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 50% en peso del Compuesto A. [4] La preparación de cinta de cualquiera de [1] a [3], en donde el adhesivo de acrílico (2) es al menos uno seleccionado del grupo que consiste de un (co)polímero que contiene principalmente un (met)acrilato de alquilo, y un copolímero de un (met)acrilato de alquilo y un monómero funcional. [5] La preparación de cinta de cualquiera de [2] a [4], en donde el mejorador de la permeación (3) es al menos uno seleccionado del grupo que consiste de un alcohol alifático de C7-22 saturado o no saturado, adipato de diisopropilo, un triglicérido de ácido graso de cadena media, propilenglicol, ácido oleico, crotamiton, N-metil-2-pirrolidona, aceite de oliva, aceite de soya, ácido mirístico, glicerina, macrogol 200, escualano, parafina líquida, polioxietilen(160)polioxipropilen(40)glicol, éter polioxietilen-nonilfenílico, lauromacrogol, éster -monoisoestearil glicerílico, polioxietilen aceite de ricino 10 hidrogenado, miristato de isopropilo, sebacato de dietilo, sesquioleato de sorbitan, estearato de polioxilo 40, monolaurato de polietilenglicol, cera mezclada de cetanol- monoestearato de polietilenglicol, lanolina líquida, ácido láctico, ácido acético, lactato de cetilo, oleato de oleilo, 2-etilhexanoato de cetilo, acetato de n-butilo, l-mentol, metilisobutil cetona y triacetina. [6] La preparación de cinta de [5], en donde el mejorador de la permeación (3) comprende ácido láctico. [7] La preparación de cinta de cualquiera de [2] a [6], en donde la capa adhesiva comprende el mejorador de la permeación (3) en una concentración de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 50% en peso. [8] La preparación de cinta de cualquiera de [1] a [7], cuya enfermedad objetivo es la esquizofrenia. [9] La preparación de cinta de cualquiera de [1] a [8], en donde una superficie de la capa adhesiva que es el lado opuesto al soporte está cubierta con un revestimiento de desprendimiento. [10] La preparación de cinta de cualquiera de [1] a [9], en donde el adhesivo de acrílico consiste de 2 o más clases de adhesivos de acrílico. [1 1 ] La preparación de cinta de cualquiera de [1 ] a [10], que comprende además un adhesivo polimérico diferente a un adhesivo de acrílico. [12] La preparación de cinta de cualquiera de [1] a [1 1], en donde la capa adhesiva comprende además un agente antisicotico diferente al Compuesto A.

Efecto de la invención Utilizando la preparación de cinta para la absorción percutánea de la presente invención, es posible inhibir la generación de un metabolito, mantener de manera continua la concentración en la sangre de blonanserina, y mejorar además la permeabilidad de la piel de la blonanserina con un mejorador de la permeación específico.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el resultado después del curso cronológico de la concentración en la sangre después de administrar la preparación de cinta de la presente invención.

MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION La "preparación de cinta" utilizada en la presente es sinónimo de "preparación de parche". La "capa adhesiva" utilizada en la presente, significa una capa formada en un soporte, que comprende un medicamento.

El "% en peso" que se describe apenas en las presentes reivindicaciones y en la descripción, significa el % en peso por 100% del peso total de la capa adhesiva sin ningún solvente, que se obtiene vía sequedad y otro método. (1 ) Compuesto A o una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo El Compuesto A de la invención, es decir, la 2-(4-etil-1 -piperacinil)-4-(4-fluorofenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[b]pirid¡na (el nombre general es "blonanserina"), tiene la siguiente fórmula química: que es un antagonista de la serotonina-dopamina como se mencionó anteriormente, y se está desarrollando como un agente antisicótico. El Compuesto A puede formarse como una base libre o una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo. La sal de adición de ácido orgánico incluye, por ejemplo, un formiato, un acetato, un lactato, un adipato, un citrato, un tartrato, un metansulfonato, un fumarato y un maleato, y la sal de adición de ácido inorgánico incluye, por ejemplo, un clorhidrato, un sulfato, un nitrato y un fosfato, pero no están limitados a los mismos. Además, el Compuesto A o una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo puede ser un solvato, es decir, un hidrato o un solvato diferente a un hidrato. El Compuesto A o una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo, mencionado anteriormente, puede prepararse de acuerdo con, por ejemplo, el método descrito en la JP-B-7(1995)-47574 o un método similar al mismo. El Compuesto A preparado o la sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo, puede opcionalmente molerse mediante un procedimiento convencional. El "Compuesto A o la sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo", que está comprendido en la preparación de cinta de la presente invención, puede estar contenido, por 100% en peso de la capa adhesiva, generalmente, en aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 50% en peso del Compuesto A, de manera preferida en aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 40% en peso del Compuesto A, y de manera más preferida en aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 30% en peso del Compuesto A; o de manera preferida en aproximadamente 0.5% a aproximadamente 50% en peso del Compuesto A, de manera más preferida en aproximadamente 0.5% a aproximadamente 40% en peso del Compuesto A, y además de manera más preferida en aproximadamente 0.5% a aproximadamente 30% en peso del Compuesto A; pero depende del área de la preparación de cinta. El "en peso del Compuesto A" utilizado en la presente, significa que el peso del ingrediente (1 ) no contiene el peso del ácido de la sal o el agua del cristal en el caso de que el Compuesto A esté formado como una forma de sal o una forma de hidrato. (2) Adhesivo de acrílico El adhesivo polimérico que se utiliza generalmente como un material de base de una preparación de cinta incluye, por ejemplo, un adhesivo de silicón, un adhesivo de caucho, un adhesivo de acrílico, etc. El adhesivo de silicón en la presente, incluye un adhesivo que comprende como un ingrediente principal, un caucho de silicón, tal como polidimetilsiloxano y difenilsiloxano, y el adhesivo de caucho de la presente incluye, por ejemplo, caucho natural, caucho de poliisopropileno, poliisobutileno, copolímero de estireno-butadieno, copolímero de estireno-isopropileno, copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno, etc. La presente invención está caracterizada en que se ha encontrado que una preparación de cinta que utiliza especialmente un adhesivo de acrílico seleccionado de los adhesivo poliméhcos mencionados anteriormente, puede inhibir la generación de un metabolito del Compuesto A, y mantener de manera continua la concentración en la sangre del Compuesto A. El adhesivo de acrílico incluye un (co)polímero compuesto principalmente de (met)acrilato de alquilo; por ejemplo, un polímero compuesto principalmente de acrilato de alquilo, un polímero compuesto principalmente de metacrilato de alquilo, un copolímero compuesto principalmente de acrilato de alquilo, un copolímero compuesto principalmente de metacrilato de alquilo, un copolímero compuesto principalmente de acrilato de alquilo y metacrilato de alquilo. El (co)polímero de la presente puede ser un copolímero compuesto de 2 o más clases de los (met)acrilatos de alquilo mencionados anteriormente, o un copolímero compuesto de un (met)acrilato de alquilo y un monómero funcional que puede copolimerizarse con un (met)acrilato de alquilo. El "(met)acrilato" en la presente significa "acrilato o metacrilato", o "acrilato y/o metacrilato", y el "(co)polímero" significa "polímero o copolímero", o "polímero y/o copolímero". El (met)acrilato de alquilo denota, por ejemplo, un (met)acrilato de alquilo que se prepara esterificando el ácido (met)acrílico con una cadena de alquilo de CM8 lineal o ramificada, e incluye, por ejemplo, (met)acrilato de metilo, (met)acrilato de butilo, (met)acrilato de hexilo, (met)acrilato de octilo, (met)acrilato de nonilo, (met)acrilato de decilo, etc. El monómero funcional incluye, por ejemplo, un monómero que tiene un grupo hidroxi (por ejemplo, (met)acrilato de hidroxietilo), un monómero que tiene un grupo carboxilo (por ejemplo, maleato de butilo y ácido crotónico), un monómero que tiene un grupo amida (por ejemplo (met)acrilamida), un monómero que tiene un grupo amino (por ejemplo, aminoacrilato de dimetilo), un monómero que tiene un anillo de pírrolidona (por ejemplo, N-vinil-2-pirrolidona), etc. El adhesivo de acrílico de la presente invención puede ser un adhesivo único o una combinación de 2 o más adhesivos. Además, puede ser una mezcla con otro adhesivo. El "otro adhesivo" incluye, por ejemplo, un adhesivo de silicón, un adhesivo de caucho, etc. Los ejemplos del adhesivo de acrílico incluyen, de manera no exclusiva, un "POLYTHICK 410-SA" comercialmente disponible de Sanyo Chemical Industries, Ltd., "Oribain BPS-4849-40" de TOYO INK, "DURO-TAK 87-2194" y "DURO-TAK 387-2516" de National Starch and Chemical Co., etc. La cantidad del adhesivo de acrílico a ser agregado es el resto de la capa adhesiva del cual el Compuesto A o una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo, el siguiente mejorador de la permeación, y cada uno de los ingredientes aditivos opcionales para la formulación se sustraen, que es una cantidad indispensable para completar la capa adhesiva. Por ejemplo, cuando la capa adhesiva comprende el Compuesto A en 10% en peso y un mejorador de la permeación en 10% en peso, el contenido de un adhesivo de acrílico es de aproximadamente 80% en peso. La propiedad de adherencia del adhesivo de acrílico de la presente significa un adhesivo sólo suficientemente intenso para ser utilizado como una preparación de cinta farmacéutica, es decir, se pretende que se ponga fácilmente en la piel, y no haya problema para retirarlo. Además, es posible agregar opcionalmente un agente de curado al mismo, con el fin de proporcionar una propiedad de adhesión apropiada para la piel. El agente de curado en la presente incluye, por ejemplo, un "POLYTHICK SC-75" comercialmente disponible de Sanyo Chemical Industries, Ltd., "BHS8515" de ???? ???, etc. La cantidad del agente de curado a ser agregado sólo tiene que elegirse para adaptarse a la propiedad del adhesivo, por ejemplo, aproximadamente 0.001 partes a aproximadamente 0.05 partes en peso por 1 parte en peso del adhesivo. (3) Mejorador de la permeación En la presente invención, se ha encontrado que al agregar un mejorador de la permeación específico al adhesivo de acrílico mencionado anteriormente, puede mejorar además la permeabilidad de la piel del Compuesto A. El mejorador de la permeación preferido utilizado en la presente incluye, de manera no exclusiva, un alcohol alifático de C7-22 saturado o no saturado, tal como alcohol oleílico, alcohol laurílico y decanol, adipato de diisopropilo, triglicérido de ácido graso de cadena media, propilenglicol, ácido oleico, crotamiton, N-metil-2-pirrolidona (NMP), aceite de oliva, aceite de soya, ácido mirístico, glicerina, macrogol 200, escualano, parafina líquida, polioxietilen(160)polioxipropilen(40)glicol, éter polioxietilen-nonilfenílico, lauromacrogol, éster a-monoisoestearil glicerílico, polioxietilen aceite de ricino 10 hidrogenado, miristato de isopropilo, sebacato de dietilo, sesquioleato de sorbitan, estearato de polioxilo 40, monolaurato de polietilenglicol, cera mezclada de cetanol- monoestearato de polietilenglicol, lanolina líquida, ácido láctico, ácido acético, lactato de cetilo, oleato de oleilo, 2-etilhexanoato de cetilo, acetato de n-but¡lo, l-mentol, metilisobutil cetona, triacetina, etc., y el preferido especialmente es el ácido láctico. El mejorador de la permeación de la presente invención puede ser uno solo o una combinación de 2 o más mejoradores de la permeación, y especialmente se prefiere un mejorador de la permeación que comprende ácido láctico. El mejorador de la permeación que está comprendido en la preparación de cinta de la presente invención está contenido, por 100% en peso de la capa adhesiva, generalmente, en aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 50% en peso, de manera preferida en aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 40% en peso, y de manera más preferida en aproximadamente 0.3% a aproximadamente 40% en peso.

Capa adhesiva La capa adhesiva de la presente preparación de cinta puede contener un ingrediente farmacéuticamente aceptable para una preparación farmacéutica, que se utiliza ordinariamente para preparar una preparación de cinta siempre que no haya una inconveniencia particular. En cuanto al ingrediente para la preparación farmacéutica, cualesquier ingredientes que no proporcionen un mal efecto en la preparación y que tengan la necesidad de ser formulados, están disponibles, que incluyen, por ejemplo, un agente estabilizante, un adherente, un plastificante, un sabor, un relleno, etc. Además, cualquier ingrediente farmacéutico activo diferente al Compuesto A puede estar comprendido en la capa adhesiva, que incluye, por ejemplo, un agente antisicótico tal como haloperidol, clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol. El agente estabilizante de la presente incluye, de manera no exclusiva, por ejemplo, ácido ascórbico, alginato de sodio, alginato de propilenglicol, dibutilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, acetato de tocoferol, tocoferol, galato de propilo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de butilo, parahidroxibenzoato de propilo, parahidroxibenzoato de metilo, 2-mercaptobencimidazol, etc. El adherente en la presente incluye, de manera no exclusiva, por ejemplo, goma de éster, glicerina, éster de glicerol de colofonia hidrogenada, resina de petróleo, colofonia, polibuteno, etc. El plastificante en la presente incluye, de manera no exclusiva, por ejemplo, polibuteno, parafina líquida, glicerina, ésteres de glicerol de ácidos grasos, etc. El sabor en la presente incluye, de manera no exclusiva, por ejemplo, dl-mentol, aceite de naranja, aceite de Menta, aceite de limón, aceite de rosa, etc. El relleno en la presente incluye, de manera no exclusiva, por ejemplo, óxido de titanio, óxido de zinc, almidón injertado con acrilato 100, etc.

Preparación de cinta de la presente invención La preparación de cinta de la presente invención tiene la capa adhesiva mencionada anteriormente formada en un lado (superficie) de un soporte, y opcionalmente tiene un revestimiento de desprendimiento cubierto en la superficie de la capa adhesiva, que es el lado opuesto del soporte. Al momento de utilizar la preparación de cinta, el revestimiento de desprendimiento se desprende, y la capa adhesiva de la preparación de cinta se pone en la piel para la administración percutánea. El soporte de la preparación de cinta no está limitado particularmente, siempre que un medicamento no sea o sea difícilmente penetrable en el material del mismo, y no haya o haya poca influencia en la liberación de un medicamento, y un soporte elastificado o no elastificado es aceptable. El soporte incluye, de manera no exclusiva, por ejemplo, una película de resina tal como etil celulosa, nylon, tereftalato de polietileno (PET), poliéster, polipropileno, etc., o una combinación de los mismos. Y una tela no tejida tal como PET puede cubrirse en el lado en donde la capa adhesiva no se forma. La superficie del soporte en donde la capa adhesiva se forma puede tratarse de manera preferida con, por ejemplo, descarga de corona, plasma, oxidación, procesamiento de grietas finas, procesamiento sandmat. La preparación de cinta de la presente invención puede prepararse mediante un procedimiento convencional. Por ejemplo, puede prepararse de acuerdo con el "Manual para el desarrollo de formulación transdérmica", producido bajo la supervisión de Mitsuo Matsumoto (1985, véase la sección de la preparación de la formulación del yeso). La formulación de yeso descrita en el texto significa lo mismo que la preparación de cinta definida en la presente.

Por ejemplo, la presente preparación de cinta puede prepararse como sigue: una solución de mezcla del Compuesto A o una sal de adición de ácido del mismo, y un adhesivo de acrílico; un ingrediente opcional para la formulación tal como un mejorador de la permeación y un agente de curado; y un solvente orgánico se mezclan para preparar una mezcla de la capa adhesiva. La mezcla se pone en una superficie de un soporte o un revestimiento de desprendimiento, que se seca para eliminar el solvente orgánico para preparar una capa adhesiva. Y un revestimiento de desprendimiento o un soporte se pone en el lado opuesto de la capa adhesiva antes/después del secado. El espesor de la capa adhesiva dada es de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 400 µ?t?, y de manera preferida de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 200 pm. Sin embargo, el espesor de la capa adhesiva no está limitado al intervalo mencionado anteriormente, es decir, más o menos del intervalo también pretende estar dentro del intervalo de la presente invención. El revestimiento de desprendimiento cubierto en la superficie de la capa adhesiva puede seleccionarse de una variedad de materiales, que tienen una capa de desprendimiento que tiene un desempeño de separación en su superficie e incluye, por ejemplo, un revestimiento de papel, una película de plástico, etc., que se trata con una resina de silicón u otro tratamiento, pero no está limitado a esto.

La preparación de cinta de la presente invención puede prepararse de la manera mencionada anteriormente para ajustar el tamaño de la misma, adecuado para la dosis deseada, o puede cortarse para adaptarse al tamaño/forma deseada. La preparación de cinta puede ser más grande que el tamaño deseado que se utiliza realmente para pacientes, o puede ser más pequeño que éste. En este caso, es posible cortar opcionalmente la preparación de cinta o poner el número apropiado de las preparaciones de cinta en la piel cuando la preparación de cinta se administra. El sitio corporal en el que se coloca incluye, de manera no exclusiva, por ejemplo, brazo, hombro, cuello, espalda, cintura, abdomen, pecho, cadera, pierna, etc. La preparación de cinta de la presente invención puede empacarse con un panfleto en donde se describe la información de la preparación de cinta, y ponerse en el mercado. El panfleto puede describirse en un empaque o puede incluirse en un empaque tal como un inserto del empaque. La "información de la preparación de cinta" en la presente incluye, por ejemplo, una información tal como "puede utilizarse para tratar la esquizofrenia", y "debe utilizarse para tratar la esquizofrenia".

EJEMPLO Aquí posteriormente, la presente invención se ilustra además mediante los Ejemplos, Ejemplos Comparativos, Experimentos, etc., pero no debe interpretarse como que está limitada los mismos. El "%" descrito en los siguientes Ejemplos y así sucesivamente significa "% en peso", a menos que se indique de otra manera. Como un apoyo de la invención, se utilizó en la presente una película de tereftalato de polietileno que tiene un espesor de 25 pm (hecha por FUJIMORI KOGYO CO..LTD.). Se utilizó en la presente un revestimiento de desprendimiento, Bynasheet 64S-018B (hecho por FUJIMORI KOGYO CO., LTD.).

EJEMPL0 1 Una preparación de cinta de la presente invención 22.018 g de un adhesivo de acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. (residuo con la evaporación: 38% en peso)), 0.044 g de un agente de curado (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. (residuo con la evaporación: 75% en peso)) y 6 mi de acetato de etilo se mezclaron. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener al Compuesto A en una concentración del 16%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 pm. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, se laminó un revestimiento de desprendimiento en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte, para preparar una preparación de cinta.

EXPERIMENTO 1 Experimento de la absorción percutánea Una rata SD macho de seis semanas de edad se anestesió, y se depiló la espalda de la misma. La preparación de cinta del Ejemplo 1 que tenía un cuadrado de 5 cm X 5 cm se colocó a la espalda depilada de la rata, y la sangre se recolectó de manera cronológica y se dividió en suero. El suero se probó con LC/MS/MS, y por lo tanto, las concentraciones en suero del Compuesto A y la siguiente forma de N óxido y la forma de N-desetilo que son metabolitos del mismo se midieron de manera cronológica. Los resultados se muestran en la Figura 1. Se encontró que la cantidad administrada era de aproximadamente 6.5 mg/kg probando la cantidad residual del Compuesto A en la preparación de cinta después del uso. forma de N óxido forma de N-desetilo El curso del nivel en la sangre del Compuesto A y la forma de N óxido y la forma de N-desetilo que son metabolitos del mismo en el caso del Compuesto A administrado oralmente a la rata, ya se ha reportado (Referencia 1 ). De acuerdo con la Figura 5 en el documento Referencia 1 , la relación de cada metabolito (aproximadamente en la Cmax) contra el Compuesto A (3 mg/kg, p.o.), se calculó como de aproximadamente 0.40 en la forma de N óxido y de aproximadamente 0.10 en la forma de N-desetilo. De la concentración en la sangre del Compuesto A a las 10 horas después de la administración en el Ejemplo 1 , que estaba alrededor del máximo de la concentración en la sangre del mismo, se encontró que la relación de cada metabolito contra el Compuesto A era de 0.029 en la forma de N óxido y 0.043 en la forma de N-desetilo (véase la Figura 1 ). De este resultado, se ha encontrado que la administración percutánea del Compuesto A vía la preparación de cinta de la presente invención, puede hacer a la producción de ambos metabolitos marcadamente reducida en comparación con la administración oral. El resultado indica que la presente preparación de cinta tiene una actividad para inhibir marcadamente la producción de los metabolitos (evitando marcadamente el efecto del primer paso), en comparación con la administración oral.

CUADRO 1 EJEMPLO 2 4.77 g de un adhesivo de acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 10.0 mg de un agente de curado (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) y 1 .2 mi de acetato de etilo se mezclaron. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A, de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 9%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 pm. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO 3 4.48 g de un adhesivo de acrílico (Oribain BPS-4849-40, TOYO INK (residuo con la evaporación: 40% en peso)), 0.16 g de un agente de curado (Oribain BHS-8515, TOYO INK (residuo con la evaporación: 30% en peso)) y 1 .2 mi de acetato de etilo se mezclaron. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 9%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 pm. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO 4 4.04 g de un adhesivo de acrílico (DURO-TAK 87-2194, National Starch and Chemical Co. (residuo con la evaporación: 45% en peso)) y 1.2 mi de acetato de etilo se mezclaron. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 9%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 pm. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO 5 4.39 g de un adhesivo de acrílico (DURO-TAK 387-2516, National Starch and Chemical Co. (residuo con la evaporación: 41 .5% en peso)) y 1 .2 mi de acetato de etilo se mezclaron. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 9%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 pm. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO COMPARATIVO 1 0.50 g de un copolímero de bloque de estíreno-isopreno-estireno (QUINTAC 3421 , ZEON CORPORATION), 0.42 g de parafina líquida, 0.40 g de polibuteno (HV-300, NIPPON OIL CORPORATION), 0.50 g de una resina de hidrocarbono saturada alicíclica (ARKON P-100, ARAKAWA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) y 3.0 mi de acetato de etilo se agregaron de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 9%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 µ??. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO COMPARATIVO 2 0.50 g de poliisobutileno (Oppanol B-100, BASF), 0.42 g de parafina líquida, 0.40 g de polibuteno (HV-300, NIPPON OIL CORPORATION), 0.50 g de una resina de hidrocarbono saturada alicíclica (ARKON P-100, ARAKAWA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) y 10 mi de hexano se mezclaron. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 9%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 m. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EXPERIMENTO 2 Experimento de la permeabilidad de la piel en la rata Utilizando la piel abdominal de una rata sin pelo de 6 semanas de edad, cada permeabilidad de la piel de las preparaciones de cinta de los Ejemplos 2 a 5 y los Ejemplos Comparativos 1 a 2. A saber, la piel de una rata sin pelo se ajustó a una celda de difusión in vitro horizontal que tiene un área penetrable de 1 .33 cm2, y el lado receptor se cargó con 3 mi de una mezcla de polietilenglicol 200 (macrogol 200) y una solución de amortiguador de fosfato (2:1 ), mientras que cada preparación se colocó en el lado donador (n = 4). La solución receptora se calentó a 37°C, y se agitó con un agitador. 24 después de empezar el experimento, el Compuesto A en la solución receptora se probó con cromatografía líquida de alto rendimiento (columna: YMC A312 ODS 5 m (6 mmcp X 150 mm; YMC), fase móvil: 0.01 mol/l de una solución de dodecilsulfato de sodio en agua (pH 2.4 ajustado con ácido fosfórico):acetonitrilo:metanol (2:5:3), temperatura de la columna: 40°C, velocidad de flujo: 1 .0 ml/minuto) para medir la cantidad perneada de cada preparación. Los resultados se muestran en el Cuadro 2.

CUADRO 2 Todas las preparaciones de cinta (Ejemplos 2 a 5) que comprenden un adhesivo de acrílico exhibieron una excelente permeabilidad de la piel, en comparación con las preparaciones que comprenden un adhesivo de caucho (copolímero de bloque de estireno-isopreno-estireno (Ejemplo Comparativo 1 ) y poliisobutileno (Ejemplo Comparativo 2).

EJEMPLO 6 4.25 g de un adhesivo de acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 9.0 mg de un agente de curado (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) y 1 .2 mi de acetato de etilo se agregaron a un recipiente. También se agregó a los mismos, alcohol oleílico como un mejorador de la permeación, de manera que la capa adhesiva debía contener alcohol oleílico en 10%, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 9%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 pm. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLOS 7 A 42 Las preparaciones de cintas mostradas en el Cuadro 3 se prepararon utilizando una variedad de mejoradores de la permeacion mostrados en el Cuadro 3 en lugar del alcohol oleílico en el Ejemplo 6.

CUADRO 3 Mejorador de la permeacion (Contenido en la capa adhesiva:% en peso) Ejemplo 7 alcohol laurílico (10) Ejemplo 8 decanol (10) Ejemplo 9 adipato de diisopropilo (10) Ejemplo 10 triglicérido de ácido graso de cadena media (10) Ejemplo 1 1 propilenglicol (10) Ejemplo 12 ácido oleico (10) Ejemplo 13 crotamiton (10) Ejemplo 14 N-metil-2-pirrolidona (NMP) (10) Ejemplo 15 aceite de oliva (10) Ejemplo 16 aceite de soya (10) Ejemplo 17 ácido mirístico (10) Ejemplo 18 glicerina (10) Ejemplo 19 macrogol 200 (10) Ejemplo 20 escualano (10) Ejemplo 21 parafina líquida (10) Ejemplo 22 polioxietilen(160)polioxipropilen(40)glicol (10) Ejemplo 23 éter polioxietilen-nonilfenílico (10) Ejemplo 24 lauromacrogol (10) Ejemplo 25 éster a-monoisoestearil glicerílico (10) Ejemplo 26 polioxietilen aceite de ricino 10 hidrogenado (10) Ejemplo 27 miristato de isopropilo (10) Ejemplo 28 sebacato de dietilo (10) Ejemplo 29 sesquioleato de sorbitan (10) Ejemplo 30 estearato de polioxilo 40 (10) Ejemplo 31 monolaurato de polietilenglicol (10) cera mezclada de cetanol- monoestearato de Ejemplo 32 polietilenglicol (10) Ejemplo 33 lanolina líquida (10) Ejemplo 34 ácido láctico (10) Ejemplo 35 ácido acético (10) Ejemplo 36 lactato de cetilo (10) Ejemplo 37 oleato de oleílo (10) Ejemplo 38 2-etilhexanoato de cetilo (10) Ejemplo 39 acetato de n-butilo (10) Ejemplo 40 l-mentol (10) Ejemplo 41 metilisobutil cetona (10) Ejemplo 42 triacetina (10) EJEMPLO 43 3.72 g de un adhesivo de acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 7.0 mg de un agente de curado (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) y 1.2 mi de acetato de etilo se agregaron al recipiente. También se agregaron a los mismos, alcohol oleílico y N-metil-2-pirrolidona, de manera que la capa adhesiva debía contener alcohol oleílico en 10% y N-metil-2-pirrolidona en 10%, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 9%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 µ?t?. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO 44 4.72 g de un adhesivo de acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 9.0 mg de un agente de curado (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) y 1 .2 mi de acetato de etilo se agregaron a un recipiente. También se agregó ácido láctico a los mismos, de manera que la capa adhesiva debía contener ácido láctico en 1 %, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 9%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 µ?t?. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO 45 4.51 g de un adhesivo de acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 9.0 mg de un agente de curado (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) y 1 .2 mi de acetato de etilo se agregaron a un recipiente. También se agregó ácido láctico a los mismos, de manera que la capa adhesiva debía contener ácido láctico en 5%, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 9%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 pm. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO 46 3.88 g de un adhesivo de acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 8.0 mg de un agente de curado (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) y 1 .2 mi de acetato de etilo se agregaron a un recipiente. También se agregó ácido láctico a los mismos, de manera que la capa adhesiva debía contener ácido láctico en 10%, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 16%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 pm. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 A 90 mg del Compuesto A se le agregó una solución de amortiguador de fosfato (pH 7.2), de manera que la concentración del Compuesto A debería ser de 18% en peso, para proporcionar una mezcla de los mismos.

EXPERIMENTO 3 Utilizando la misma manera que el Experimento 2, cada permeabilidad de la piel de las preparaciones de cinta de los Ejemplos 6 a 46 y la mezcla del Ejemplo de Referencia 1 se probó. Los resultados se muestran en el Cuadro 4.

CUADRO 4 Cantidad permeada del Compuesto A en un experimento de la permeabilidad de 24 horas Ejemplos de Referencia/Ejemplo (pg/cm2/24 Ejemplos de Referencia/Ejemplo (pg/cm2/24 (Mejorador de la permeación) horas) (Mejorador de la permeación) horas) Ejemplo de referencia 1 0.082 Ejemplo 26 (polioxietilen aceite de ricino 0.477 0 hidrogenado) Ejemplo 6 (alcohol oleílico) 0.601 Ejemplo 27 (miristato de isopropilo) 0.578 Ejemplo 7 (alcohol laurílico) 0.603 Ejemplo 28 (sebacato de dietilo) 0.432 Ejemplo 8 (decanol) 0.370 Ejemplo 29 (sesquioleato de sorbitan) 0.445 Ejemplo (adipato de diisopropilo) 0.504 Ejemplo 30 (estearato de polioxilo 40) 0.420 Ejemplo 10 (triglicérido de ácido graso 0.367 Ejemplo 31 (monolaurato de 0.436 de cadena media) polietilenglicol) 0.537 Ejemplo 1 l(propilenglicol) Ejemplo 32 (cera mezclada de 0.480 cetanol- monoestearato de polietilenglicol) Ejemplo 12 (ácido oleico) 0.427 Ejemplo 33 (lanolina líquida) 0.400 Ejemplo 13 (crotamiton) 1.218 Ejemplo 34 (ácido láctico) 8.100 Ejemplo 14 (N-metil-2-pirrolidona) 0.406 Ejemplo 35 (ácido acético) 0.588 Ejemplo 5 (aceite de oliva) 0.931 Ejemplo 36 (lactato de cetilo) 0.574 Ejemplo 16 (aceite de soya) 0.560 Ejemplo 37 (oleato de oleilo) 0.565 Ejemplo 17 (ácido mirístico) 0.446 Ejemplo 38 (2-etilhexanoato de cetilo) 0.345 Ejemplo 18 (glicerina) 0.455 Ejemplo 39 (acetato de n-butilo) 0.408 Ejemplo 19 (macrogol 200) 0.290 Ejemplo 40 (l-mentol) 0.886 Ejemplo 20 (escualano) 0.386 Ejemplo 41 (metilisobutil cetona) 0.289 Ejemplo 21 (parafina líquida) 0.296 Ejemplo 42 (triacetina) 0.379 Ejemplo 22 (polioxietilen(160)- 0.412 Ejemplo 43 (alcohol oleílico + NMP) 0.696 polioxipropilen(40)glicol) Ejemplo 23 (éter polioxietilen- 0.406 Ejemplo 44 (ácido láctico al 1 %) 0.734 nonilfenílico) Ejemplo 24 (lauromacrogol) 0.545 Ejemplo 45 (ácido láctico al 5%) 1.396 Ejemplo 25 (éster a-monoisoestearil 0.522 Ejemplo 46 (ácido láctico al 10% + 3.121 glicerílico) Compuesto A al 16%) O) Todas las preparaciones de cinta mostradas en el Cuadro 4 que comprenden un mejorador de la permeación específico en cada Ejemplo, exhibieron una excelente permeabilidad de la piel en comparación con la preparación de cinta del Ejemplo 2, que se preparó de la misma manera, pero que le falta un mejorador de la permeación (véase el Cuadro 2, cantidad permeada: 0.280 g/cm2/24 horas). Especialmente, utilizando el ácido láctico como un mejorador de la permeación, se exhibió que la permeabilidad de la piel del Compuesto A se mejoró marcadamente. Aquí posteriormente, el efecto en que las cantidades del Compuesto A y el mejorador de la permeación afectan la permeabilidad y así sucesivamente, se estudió utilizando ácido láctico como un mejorador de la permeación.

EJEMPLO 47 4.46 g de un adhesivo de acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 9.0 mg de un agente de curado (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) y 1.2 mi de acetato de etilo se agregaron a un recipiente. También se agregó ácido láctico a los mismos, de manera que la capa adhesiva debía contener ácido láctico en 10%, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 5%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 pm. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO 48 4.19 g de un adhesivo de acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 8.0 mg de un agente de curado (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) y 1 .2 mi de acetato de etilo se agregaron a un recipiente. También se agregó ácido láctico a los mismos, de manera que la capa adhesiva debía contener ácido láctico en 10%, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 10%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 pm. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO 49 3.67 g de un adhesivo de acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 7.0 mg de un agente de curado (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) y 1 .2 mi de acetato de etilo se agregaron a un recipiente. También se agregó ácido láctico a los mismos, de manera que la capa adhesiva debía contener ácido láctico en 10%, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 20%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 pm. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO 50 3.15 g de un adhesivo de acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 6.0 mg de un agente de curado (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) y 1 .2 mi de acetato de etilo se agregaron a un recipiente. También se agregó ácido láctico a los mismos, de manera que la capa adhesiva debía contener ácido láctico en 10%, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 30%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 pm. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO 51 2.62 g de un adhesivo de acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 5.0 mg de un agente de curado (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) y 1.2 mi de acetato de etilo se agregaron a un recipiente. También se agregó ácido láctico a los mismos, de manera que la capa adhesiva debía contener ácido láctico en 10%, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 40%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 pm. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO 52 2.10 g de un adhesivo de acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 4.0 mg de un agente de curado (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) y 1 .2 mi de acetato de etilo se agregaron a un recipiente. También se agregó ácido láctico a los mismos, de manera que la capa adhesiva debía contener ácido láctico en 10%, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 50%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 pm. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EXPERIMENTO 4 Utilizando la misma manera que el Experimento 2, c< permeabilidad de la piel de las formulaciones de los Ejemplos 47 a 52 probó. Los resultados se muestran en el Cuadro 5.

CUADRO 5 Todas las preparaciones de cinta preparadas en cada Ejemplo en donde el contenido del Compuesto A es 5% a 50%, exhibieron una excelente permeabilidad de la piel, y la propiedad de mejorar la alta permeación se mantuvo con un mejorador de la permeación.

EJEMPLO 53 4.70 g de un adhesivo de acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 9.0 mg de un agente de curado (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) y 1 .2 mi de acetato de etilo se agregaron a un recipiente. También se agregó ácido láctico a los mismos, de manera que la capa adhesiva debía contener ácido láctico en 0.3%, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 10%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 pm. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO 54 4.70 g de un adhesivo de acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 9.0 mg de un agente de curado (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) y 1.2 mi de acetato de etilo se agregaron a un recipiente. También se agregó ácido láctico a los mismos, de manera que la capa adhesiva debía contener ácido láctico en 0.5%, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 10%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 µ??. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO 55 4.46 g de un adhesivo de acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 9.0 mg de un agente de curado (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) y 1 .2 mi de acetato de etilo se agregaron a un recipiente. También se agregó ácido láctico a los mismos, de manera que la capa adhesiva debía contener ácido láctico en 5%, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 10%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 µ??. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO 56 4.19 g de un adhesivo de acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 8.0 mg de un agente de curado (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) y 1 .2 mi de acetato de etilo se agregaron a un recipiente. También se agregó ácido láctico a los mismos, de manera que la capa adhesiva debía contener ácido láctico en 10%, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 10%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 pm. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO 57 3.67 g de un adhesivo de acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 7.0 mg de un agente de curado (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) y 1 .2 mi de acetato de etilo se agregaron a un recipiente. También se agregó ácido láctico a los mismos, de manera que la capa adhesiva debía contener ácido láctico en 20%, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 10%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 µ??. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO 58 3.15 g de un adhesivo de acrílíco (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 6.0 mg de un agente de curado (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) y 1 .2 mi de acetato de etilo se agregaron a un recipiente. También se agregó ácido láctico a los mismos, de manera que la capa adhesiva debía contener ácido láctico en 30%, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 10%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 µ?t?. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO 59 2.62 g de un adhesivo de acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 5.0 mg de un agente de curado (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) y 1 .2 mi de acetato de etilo se agregaron a un recipiente. También se agregó ácido láctico a los mismos, de manera que la capa adhesiva debía contener ácido láctico en 40%, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 10%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 pm. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO 60 2.10 g de un adhesivo de acrílico (POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd.), 4.0 mg de un agente de curado (POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) y 1 .2 mi de acetato de etilo se agregaron a un recipiente. También se agregó ácido láctico a los mismos, de manera que la capa adhesiva debía contener ácido láctico en 50%, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 10%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 pm. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EXPERIMENTO 5 Utilizando la misma manera que el Experimento 2, cada permeabilidad de la piel de las formulaciones de los Ejemplos 53 a 60 se probó. Los resultados se muestran en el Cuadro 6.

CUADRO 6 Todas las preparaciones de cinta preparadas en cada Ejemplo en donde el contenido de un mejorador de la permeación: ácido láctico es 0.3% a 50%, exhibieron una excelente permeabilidad de la piel.

EJEMPLO 61 3.99 g de un adhesivo de acrílico (Oribain BPS-4849-40, TOYO INK), 0.14 g de un agente de curado (Oribain BHS-8515, TOYO INK) y 1.2 mi de acetato de etilo se agregaron a un recipiente. También se agregó ácido láctico a los mismos, de manera que la capa adhesiva debía contener ácido láctico en 10%, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 9%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 pm. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO 62 3.60 g de un adhesivo de acrílico (DURO-TAK 87-2194, National Starch and Chemical Co.) y 1 .2 mi de acetato de etilo se agregaron a un recipiente. También se agregó ácido láctico a los mismos, de manera que la capa adhesiva debía contener ácido láctico en 10%, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 9%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 pm. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EJEMPLO 63 3.90 g de un adhesivo de acrílico (DURO-TAK 387-2516, National Starch and Chemical Co.) y 1.2 mi de acetato de etilo se agregaron a un recipiente. También se agregó ácido láctico a los mismos, de manera que la capa adhesiva debía contener ácido láctico en 10%, y la mezcla se mezcló. A la mezcla, se le agregó el Compuesto A de manera que la capa adhesiva debía contener el Compuesto A en 9%, y la mezcla dada se agitó bien. La mezcla se colocó de manera plana en un soporte, de manera que el espesor de la capa adhesiva después del secado debía ser de aproximadamente 50 pm. Y a continuación se secó a temperatura ambiente durante una semana. A continuación, un revestimiento de desprendimiento se laminó en el lado opuesto de la capa adhesiva al soporte para preparar una preparación de cinta.

EXPERIMENTO 6 Utilizando la misma manera que el Experimento 2, cada permeabilidad de la piel de las formulaciones de los Ejemplos 61 a 63 se probó. Los resultados se muestran en el Cuadro 7.

CUADRO 7 Todas las preparaciones de cinta preparadas en los Ejemplos 61 a 63, en donde el Compuesto A y el mejorador de la permeacion se ajustaron en una cantidad constante y el tipo de adhesivo de acrílico se varió, exhibieron una excelente permeabilidad de la piel, y además la permeabilidad de la piel del Compuesto A se mejoró agregando un mejorador de la permeacion incluso cuando el adhesivo de acrílico se varió ampliamente.

Aplicabilidad industrial La preparación de cinta de la presente invención puede hacer posible inhibir la generación de un metabolito, mantener de manera continua la concentración en sangre de la blonanserina, y además, mejorar la permeabilidad de la piel de la blonanserina con un mejorador de la permeacion específico. Por lo tanto, la presente invención es una preparación de cinta preferida de manera práctica.

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Una preparación de cinta que comprende una capa adhesiva formada en una superficie de un soporte, en donde la capa adhesiva comprende (1 ) la 2-(4-etil-1 -piperacinil)-4-(4-fluorofenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[b]piridina (aquí posteriormente referida como el "Compuesto A") o una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable de la misma, y (2) un adhesivo de acrílico.

2. - La preparación de cinta de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la capa adhesiva comprende además (3) un mejorador de la permeación.

3. - La preparación de cinta de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque la capa adhesiva comprende el ingrediente (1 ) en una concentración de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 50% en peso del Compuesto A.

4. - La preparación de cinta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque el adhesivo de acrílico (2) es al menos uno seleccionado del grupo que consiste de un (co)polímero que contiene principalmente un (met)acrilato de alquilo, y un copolímero de un (met)acrilato de alquilo y un monómero funcional.

5.- La preparación de cinta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizada además porque el mejorador de la permeación (3) es al menos uno seleccionado del grupo que consiste de un alcohol alifático de C7-22 saturado o no saturado, adipato de diisopropilo, un triglicérido de ácido graso de cadena media, propilenglicol, ácido oleico, crotamiton, N-metil-2-pirrolidona, aceite de oliva, aceite de soya, ácido mirístico, glicerina, macrogol 200, escualano, parafina líquida, polioxietilen(160)polioxipropilen(40)glicol, éter polioxietilen-nonilfenílico, lauromacrogol, éster a-monoisoestearil glicerílico, polioxietilen aceite de ricino 10 hidrogenado, miristato de isopropilo, sebacato de dietilo, sesquioleato de sorbitan, estearato de polioxilo 40, monolaurato de polietilenglicol, cera mezclada de cetanol monoestearato de polietilenglicol, lanolina líquida, ácido láctico, ácido acético, lactato de cetilo, oleato de oleilo, 2-etilhexanoato de cetilo, acetato de n-butilo, l-mentol, metilisobutil cetona y t acetina.

6.- La preparación de cinta de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el mejorador de la permeación (3) comprende ácido láctico.

7.- La preparación de cinta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizada además porque la capa adhesiva comprende el mejorador de la permeación (3) en una concentración de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 50% en peso.

8.- La preparación de cinta de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque la enfermedad objetivo es la esquizofrenia.